CZ282139B6 - Způsob výroby přípravku s dieteticko-preventivním a léčebným účinkem na bázi vaječných l-O-alkyl-2-acyl-fosfatidylethanolaminů - Google Patents
Způsob výroby přípravku s dieteticko-preventivním a léčebným účinkem na bázi vaječných l-O-alkyl-2-acyl-fosfatidylethanolaminů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282139B6 CZ282139B6 CZ95831A CZ83195A CZ282139B6 CZ 282139 B6 CZ282139 B6 CZ 282139B6 CZ 95831 A CZ95831 A CZ 95831A CZ 83195 A CZ83195 A CZ 83195A CZ 282139 B6 CZ282139 B6 CZ 282139B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phospholipids
- alkyl
- pnae
- phosphatidylethanolamines
- egg
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- -1 phosphatidylethanolamine phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 claims abstract description 17
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 claims description 15
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 claims description 13
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 10
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 10
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 5
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- PSYGBOABGWIDHH-UCNYNZSPSA-N [(2r)-1-[2-(hexadecanoylamino)ethoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-3-hexadecoxypropan-2-yl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)O[C@H](COCCCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OCCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PSYGBOABGWIDHH-UCNYNZSPSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CEVVUBCHWNKKNN-VDLQPGGRSA-N 1-O-octadecyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC CEVVUBCHWNKKNN-VDLQPGGRSA-N 0.000 claims description 2
- YVYMBNSKXOXSKW-UHFFFAOYSA-N 1-Palmitoyl-2-hydroxy-sn-glycero-3-PE Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP(O)(=O)OCCN YVYMBNSKXOXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 101100190856 Rauvolfia serpentina PNAE gene Proteins 0.000 claims 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 6
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 abstract description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N [2-(hexadecylsulfanylmethyl)-3-methoxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCSCC(COC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 2
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N (R)-edelfosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- NOVZJYYJYIFXJC-MZMPXXGTSA-N 2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)O[C@H](CO)COP(O)(=O)OCCN NOVZJYYJYIFXJC-MZMPXXGTSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 235000015440 Berlandiera lyrata Nutrition 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000831576 Chlorophthalmus acutifrons Species 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 238000010352 biotechnological method Methods 0.000 description 1
- 235000020055 borovička Nutrition 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 229950006905 ilmofosine Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- HXYVTAGFYLMHSO-UHFFFAOYSA-N palmitoyl ethanolamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCO HXYVTAGFYLMHSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 235000014786 phosphorus Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004223 radioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000010686 shark liver oil Substances 0.000 description 1
- 229940069764 shark liver oil Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002476 tumorcidal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu výroby přípravku s dieteticko-preventivním a léčebným účinkem na bázi vaječných alkyl-fosfolipidů (1-0-alkyl-2-acyl-fosfatidylethanolaminů). Přípravek lze použít k prevenci a therapii nádorových onemocnění, zvláště k prevenci nádorových metastáz do jater i jiných orgánů. Biologicky účinný ester-fosfolipid, 1-0-oktadecyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-palmitoyl) ethanolamin (t.j. plasmanyl-(N-acyl)-ethanolamin), který je v přípravku obsažen, byl připraven semisyntetickou metodou, která spočívá v N-acylaci vaječných fosfolipidů kyselinou palmitovou za přítomnosti carbonyldiimidazolu při 40 až 45 .sup.o.n.C. K extrakci vaječných fosfolipidů ze žloutků byl použit n-butanol a po zahuštění extraktu ve vaku při 45 .sup.o.n.C byly fosfolipidy sraženy v přebytku acetonu při -5.sup.o.n.C až +5 .sup.o.n.C.
ŕ
Description
(57) Anotace:
Způsob výroby přípravku s dieteticko-preventivním a léčebným účinkem na bázi vaječných l-0-alkyl-2acyl-fosfatidylethanolamlnů, který spočívá v N-acylaci izolovaných vaječných fosfatidylethanolaminových fosfolipidů samostatně nebo ve směsi s fosfatidylenolinem kyselinou palmitovou za přítomnosti karbonyldiimidazolu a pyridinu v toluenovém roztoku při teplotě od 40 do 45 °C za vzniku N-acylovaných fosfatidylethanolaminů, které obsahují 1-0-oktadecyl-2-oledyl-SN-glycero-3-fosfo-(N-palmitoyl)ethanolamin, který má selektivní protinádorové účinky. K extrakci vaječných fosfolipidů ze žloutků lze použít s výhodou n-butanol a po zahuštění extraktu ve vaku při 45 °C se fosfolipldy sráží v přebytku acetonu při -5 °C. Přípravek se aplikuje perorálně a je zcela netoxický pro organismus 1 při dlouhodobém denním užívání Jako dietetikum.
Způsob výroby přípravku s dieteticko-preventivním a léčebným účinkem na bázi vaječných l-0-alkyl-2-acyl-fosfatidylethanolaminů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby nového přípravku s dieteticko-preventivním a léčebným účinkem na bázi přírodních alkyl-fosfolipidů.
Preparát byl izolován z biologického materiálu (žloutků slepičích vajec), ve kterém je obsažen prekurzor biologicky účinného alkyl-fosfolipidu, l-alkyl-2-acyl-fosfatidylethanolamin.
Byla vypracována semisyntetická metoda, která spočívá v acilaci izolovaných vaječných fosfolipidů kyselinou palmitovou za přítomnosti karbonyldiimidazolu, čímž se získá nový alkylfosfolipid s velmi výrazným protinádorovým účinkem, l-0-oktadecyl-2-oleoyl-sn-glycero-3fosfo-(N-palmitoyl)ethanolamin (PNAE(s)), který je netoxický pro normální fyziologické buňky lidského organismu a selektivně lyžuje buněčné membrány nádorových buněk (J. Kára a sp., Cs. patentč. 275396, 1987).
Alkyl-fosfolipidy jsou v posledních deseti letech předmětem intenzivního studia, zvláště s objevem jejich protinádorového účinku. V rostlinných zdrojích nebyly alkyl-fosfolipidy zjištěny. Kromě toho jsou živočišné i rostlinné fosfolipidy zdrojem nasycených a nenasycených mastných kyselin a fosforu. Fosfolipidy jsou jednou ze základních součástí organismu a jsou proto doplňkem racionální výživy.
Dosavadní stav techniky
Protinádorové a radioprotektivní účinky přírodních etherlipidů byly objeveny švédskými autory již v roce 1958 (A. Brohult, Nátuře (Lond.), 181, 1484, 1958). Bylo zjištěno, že alkyl-glyceroly, obsažené voleji zjater grónských žraloků, mají klinicky prokázaný ochranný účinek proti leukopenii. způsobené gama-zářením, a inhibují růst experimentálních nádorů (Hallgren B.: Ether Lipids, Biochemical and Biomedical Aspects (Mangold Η. K., Paltauf F., edit.) str. 261275, Academie Press, New York 1983.
Na další souvislosti mezi biologií nádorů a ether-lipidy upozornily práce F. Snydera a spolupracovníků v USA objevem vysoké koncentrace ether-fosfolipidů v membránách nádorových buněk a nepřítomnosti enzymu v nádorových buňkách, štěpícího etherovou vazbu v molekule ether-fosfolipidů (O-alkylglycerolmonooxygenázy) (Soodsma J. F., Piantadosi C., Snyder F., Cancer Res., 30, 309-311, 1970; Snyder F.: Ether Lipids Chemistry and Biology, Acadamic Press, New York 1972).
V roce 1967 byla realizována syntéza analogů alky 1-lysolecithinu (Arnold D., Weltzien H. U., Westphal O., Liebigs Ann. Chem., 709, 234, 1967). Významný protinádorový účinek na experimentálních modelech in vivo byl zjištěn u syntetického analogu lysofosfatidylcholinu, 1-0oktadecyl-2-methoxy-rac-glycero-3-fosfocholinu (preparát ET-I8-OCH3). Tyto práce ukázaly, že přítomnost 1-0-alkyl-etherové skupiny v molekule fosfolipidů je nezbytnou podmínkou pro protinádorový účinek ether-fosfolipidu (Berdel W. E., Blut, 44, 71-78, 1982; Berdel W. E., Bausert W. R. E., Fink U., Rastetter J. and Munder P. G., Anticancer Res., 1, 345-352, 1981; Berdel E. E., Andreesen R., Munder P. G., in Phospholipids and Cellular Regulation, vol. II, str. 41-73, (J. F. Kuo, edit.), CRC Press lne., Florida 1985).
Další syntetické deriváty alkyl-lysofosfatidylcholinu s protinádorovým účinkem byly prezentovány na Prvním mezinárodním sympoziu Ether Lipids in Oncology, konaném
- 1 CZ 282139 B6 v Góttingen (NSR) v roce 1986 (Lipids, 22, No. 11, str. 787-924, 1987). Klinicky se osvědčuje zejména syntetický thioether-derivát fosfatidylcholinu, preparát BM 41.440 (Ilmofosin) t.j. 1hexadecylmercapto-2-methoxymethyl-rac-glycero-3-fosfocholin. Perorální aplikací tohoto thioether-fosfolipidu pacientům po dobu 12 - 15 týdnů bylo dosaženo odstranění nádorových metastáz z jater u šesti pacientů (Herrmann D. B. J. et al., Lipids 22, 962 - 966, 1987; Herrmann D. B. J. et al., Beitráge zur Onkologie, vol. 37, (Eckhardt S., Holzner J. H., Nagel G. A., edit.), str. 224, Karger, Basel 1989).
Tato velmi zajímavá oblast použití ether-fosfolipidů byla dosud omezena jen na syntetická analoga alkyl-lysofosfatidylcholinu. Nedávno jsme však publikovali výsledky, které svědčí o tom, že také přírodní ether-fosfolipidy, odvozené od l-0-alkyl-2-acyl-fosfatidylethanolaminu, neboli plasmanyl-(N-acyl)ethanolaminy (PNAE), izolované z ptačích i savčích ischemických tkání, mají velmi selektivní a významný protinádorový účinek a jsou netoxické pro normální fyziologické buňky (Kára J., Borovička M., Liebel V., Smolíková J., Ubik K., Neoplasma, 33, 187 - 203, 1986; Kára J., Liebl V., Pelzbauer Z.: Highlights of Modem Biochemistry, Proceedings of the 14th Intemational Congress of Biochemistry, Prague, Czechoslovakia, 10-15 July 1988, Vol. 2, 1459-1474, 1989). Nový netoxický alkyl-fosfolipid se selektivním protinádorovým účinkem, plasmanyl-(N-acyl)ethanolamin (PNAE), byl izolován z ischemické tkáně slepičích embryí a z protinádorového biopreparátu cACPL (crude anticancer phospholipids). Tento biopreparát byl lyofilizovaný, žlutý prášek, připravený ze žloutků slepičích vajec, obsahujících ischemická kuřecí embrya. Biopreparát cACPL se vyráběl v letech 1988-1990 pro klinické zkoušky (výrobce fa BIOINTER a.s., Praha) podle našeho patentu (J. Kára et al. Čs. patent č. 276477, 1989). Při dlouhodobém perorálním podávání biopreparátu cACPL (3 x denně 2 gramy po dobu nejméně 2 měsíce) bylo dosaženo podstatné zlepšení klinického stavu zvláště u pacientů s nádorovými metastázami v játrech, současně také s analgetickým účinkem, takže pacienti nepociťovali bolesti a bylo možno zastavit denní dávky morfia.
První preparáty z oplozených slepičích vajec, zvané Cancerolyt, byly empiricky připraveny M. Borovičkou a zkoušeny na experimentálních nádorech již v roce 1967. Chemický charakter komponenty s protinádorovým účinkem, obsažené v biopreparátu, nebyl však v té době znám.
V roce 1982 jsme zahájili další výzkum protinádorových účinků tohoto biopreparátu. Výsledkem byl objev nového alkyl-fosfolipidu, který byl identifikován jako l-0-oktadecyl-2-oleoyl-snglycero-3-fosfo-(N-palmitoyl)ethanolamin. Tento nový alkyl-fosfolipid působí selektivně cytolyticky na lidské nádorové buňky v tkáňových kulturách a způsobuje destrukci buněčných membrán nádorových buněk, jak bylo potvrzeno experimentálními důkazy s použitím rastrovací elektronové mikroskopie (Kára J., Liebl V., Pelzbauer Z.: Highlights of Modem Biochemistry, Vol. 2, 1459-1474, 1989). Permeabilita buněčných membrán normálních fyziologických buněk nebyla za stejných podmínek změněna.
Chemická struktura alkyl-fosfolipidu PNAE byla potvrzena jednak semisyntézou (Kára J., Liebl V., Dědková V., Bejšovcová L., Čs. patent č. 275396, 1987), jednak německými autory, kteří použili k parciální syntéze alkyl-fosfolipidu PNAE biotechnologickou metodu metabolismu syntetických alkyl-etherů glycerolu v tkáňových kulturách rostlinných buněk (Apte S. S., Weber N„ Mangold Η. K., FEBS Letters 256, 104-106, 1990).
Experimentálním studiem jsme získali také důležitý nový poznatek, že protinádorová aktivita preparátu PNAE(s) in vivo na modelech experimentálních nádorů je zvyšována kalciovými ionty. Tumoricidní účinek preparátu PNAE(s), aplikovaného intraperitoneálně. myším C57B1/10 se sarkomem Mcll, je velmi významně zvýšen současnou perorální aplikací kalcium glukonátu v pitné vodě (Kára J., Konovalova A. L., Krasnova M. A., Liebel V., Bejšovcová L., Neoplasma 40,213 -217, 1993).
-2CZ 282139 B6
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je způsob výroby přípravku s dieteticko-preventivním a léčebným účinkem na bázi přírodních alkyl-fosfolipidů, spočívající vtom, že izolované fosfatidylethanolaminové fosfolipidy, samostatně nebo ve směsi s fosfatidylcholinem, ze žloutků neoplodněných slepicích vajec, které obsahují prekurzor l-0-oktadecyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfo-ethanolamin, jsou acylovány kyselinou palmitovou v přítomnosti karbonyldiimidazolu v ekvimolámím poměru v toluenovém roztoku a v přítomnosti pyridinu při teplotě od 40 °C do 45 °C. Získané Nacylované fosfatidylethanolaminy, které obsahují alkyl-fosfolipid s význačným selektivním protinádorovým účinkem, který byl chemicky charakterizován jako 1 -0-oktadecyl-2-oleoyl-snglycero-3-fosfo-(N-palmitoyl)ethanolamin (zkráceně PNAE(s)), se izolují po odpaření rozpouštědel na rotační vakuové odparce při 45 °C vysrážením v přebytku acetonu při teplotách od-15°C do +5 °C.
Ve výhodném provedení se výchozí fosfatidylethanolaminové fosfolipidy, obsahující prekurzor l-0-oktadecyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfo-ethanolamin, připraví ze žloutků neoplodněných slepicích vajec tak, že se nejdříve izoluje směs fosfolipidů a neutrálních lipidů extrakcí nativních nebo zmražených žloutků n-butanolem při 20 °C až 37 °C a po oddělení bílkovin filtrací a zahuštění extraktu ve vakuu při teplotě do 45 °C se fosfolipidy oddělí od neutrálních lipidů srážením v přebytku acetonu při teplotě od -5 °C do +5 °C a z oddělených fosfolipidů se dále izolují preparativní chromatografií fosfatidylethanolaminy, oddělené od fosfatidylcholinu na koloně silikagelu v soustavě n-butanol: voda, gradient od 5 % H?O do 10 % H?O v n-butanolu.
Ve výhodném provedení se vlastní účinná látka, t.j. l-0-oktadecyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfo(N-palmitoyl)ethanoIamin, obsažený v N-palmitoyl-fosfatidylethanolaminové frakci fosfolipidů, převede do finální lékové formy přípravku smísením se sušenými vaječnými žloutky z normálních slepičích vajec ve hmotnostním poměru 1 : 1 nebo 1 : 4, pro perorální použití.
Po předcházející chromatografické purifikaci alkyl-fosfolipidu PNAE(s) se připraví léková forma PNAE(s) ve formě injekcí nebo čípků.
Ve výhodném provedení se připraví perorální léková forma alkyl-fosfolipidu PNAE(s) ve formě suspenze v rostlinném oleji a také pro zevní aplikaci na kůži k prevenci a terapii kožních nádorů.
Ve výhodném provedení se ze směsi fosfatidylethanolaminů s fosfatidylcholinem neizolují fosfatidylethanolaminy, ale směs fosfolipidů se acyluje přímo kyselinou palmitovou za přítomnosti karbonyldiimidazolu. Vzniklá směs N-acylovaných fosfatidylethanolaminů a fosfatidylcholinu obsahuje biologicky účinný alkylfosfolipid PNAE(s) se selektivním protinádorovým účinkem. Tato směs v suspenzi v rostlinném oleji se aplikuje perorálně ve formě želatinových kapslí.
Chemické charakteristiky, infračervené spektrum, chromatografické hodnoty Rf v různých systémech rozpouštědel a také protinádorová účinnost na experimentálních myších nádorech i na tkáňových kulturách lidských nádorových buněk potvrzují shodnost vlastností alkyl-fosfolipidu PNAE(s) s vlastnostmi přírodního alkyl-fosfolipidu PNAE, který jsme dříve izolovali a charakterizovali (J. Kára a spolupracovníci, Neoplasma 33, 187-205, 1986).
Na základě našeho experimentálního studia farmakokinetiky a metabolismu alkyl-fosfolipidu 10-oktadecyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-uC-palmitoyl)ethanolaminu, který se kumuluje hlavně v játrech myší při. opakovaných intravenózních dávkách (Kára J., Zimakova I. N., Serebrjakova A. E., Dědková V., Zolotarjov A. E., J. Cancer Res. Clin. Oncology, 120, 662-667, 1994), je možno indikovat použití semisyntetického alkyl-fosfolipidu PNAE(s) k prevenci vzniku nádorových metastáz v játrech u pacientů, operovaných na kolorektální karcinomy. Netoxičnost, selektivní protinádorový účinek a farmakokinetika alkyl-fosfolipidu PNAE(s) tomuto
- j CZ 282139 B6 preventivnímu použití perorálního přípravku v klinice ideálně vyhovují. Prevence vzniku lidských nádorů je jedním z hlavních úkolů onkologie.
Ve srovnání s biopreparátem cACPL, připravovaným podle našeho patentu č. 276477 z oplodněných slepicích vajec, má nový přípravek tyto přednosti:
1/ Obsah protinádorového alkyl-fosfolipidu PNAE(s) v přípravku je standardní a definovaný a je řádově vyšší nežli obsah přírodního alkyl-fosfolipidu PNAE v biopreparátu cACPL.
2/ Semisyntetický přípravek není kontaminován bakteriemi. Při této technologii se slepičí vejce vůbec neinkubují při 37 °C, a proto zde nehrozí pomnožení bakteriální mikroflóry. Sušené vaječné žloutky, které jsou použity pro perorální formu přípravku, jsou před sušením sterilizovány pasterizací.
3/ Vyšší účinnost proti nádorovým buňkám, čistota a netoxičnost perorálního přípravku indikují jeho dieteticko-preventivní použití k prevenci nádorových metastáz do jater zvláště u pacientů po operaci kolorektálního karcinomu. Tento netoxický přípravek vzhledem ke svému celosystémovému působení v organismu by mohl umožnit prevenci vzniku lidských nádorů i v jiných orgánech, (plíce, mozek, mízní uzliny, močový měchýř). Přípravek je možno použít léčebně také v kombinaci s imunoterapií a hypertermií.
Vynález může být poměrně snadno realizován v průmyslové výrobě. Celý technologický postup je jednoduchý, bezodpadový a zdravotně nezávadný z hlediska hygieny provozu. Bližší podrobnosti vyplývají z příkladu provedení, který způsob podle vynálezu pouze ilustruje, ale nijak neomezuje.
Příklad provedení vynálezu
1. Extrakci celkových lipidů (t.j. neutrálních lipidů a fosfolipidů) ze zmrazených vaječných žloutků slepičích vajec (např. výrobek fy. BONECO a.s., Benešov u Prahy), lze s výhodou provést s použitím n-butanolu. Toto rozpouštědlo je pro výrobní účely z hygienických a ekologických důvodů vhodnější, nežli obvykle používaná směs chloroformu a methylalkoholu podle Folcha. Sražené bílkoviny se odfiltrují a fosfolipidy se oddělí od neutrálních lipidů po oddestilování n-butanolu v rotační vakuové odparce (při teplotě 45 °C až 50 °C) vysrážením fosfolipidů v přebytku acetonu při teplotě -15 °C až +5 °C.
2. K rozdělení a izolaci fosfolipidů PE (fosfatidylethanolaminy) a PC (fosfatidylcholin) je možno s výhodou použít chromatografické dělení na vrstvě silikagelu v preparativní koloně promýváním n-butanolem se stoupajícím gradientem H2O v butanolu (od 5 % H2O do 10 % H2O v n-butanolu). Ze silikagelové vrstvy se eluují nejdříve zbytky neutrálních lipidů se stopou cholesterolu bezvodým n-butanolem, pak fosfatidylethanolaminy (PE) v gradientu 5 % H2O až 10 % H2O v n-butanolu, a nakonec fosfatidylcholin (vaječný lecithin), který je na silikagel pevněji vázán. Použití n-butanolu k tomuto preparativnímu dělení a izolaci PE fosfolipidů je technologicky výhodné také pro snadnou regeneraci n-butanolu destilací v rotační vakuové odparce. Vaječný lecithin (PC) je výhodným vedlejším produktem uvedeného dělení fosfolipidů.
3. Fosfatidylethanolaminové fosfolipidy (PE) z vaječných žloutků, obsahující molekulární species 1 -0-alkyl-2-acyl-PE, l-0-alkenyl-2-acyl-PE a 1-, 2-diacyl-PE, se použijí kN-acylaci kyselinou palmitovou a karbonyldiimidazolem v ekvimolámím poměru v přítomnosti bezvodého pyridinu v toluenovém roztoku při teplotě 45 °C po dobu šesti hodin. N-acylace fosfatidylethanolaminů probíhá za uvedených podmínek s výtěžkem 95 % až 100 % teorie. Produkt této syntézy, t.j. N-palmitoyl-fosfatidylethanolaminové fosfolipidy (zkráceně N-acylPE), obsahující alkyl-fosfolipid PNAE(s), se izoluje po odpaření toluenu a pyridinu ve vakuové
-4CZ 282139 B6 rotační odparce vnášením koncentrovaného roztoku odparku v toluenu po částech do přebytku acetonu při -5 °C za stálého míchání. Sražené N-acyl-PE fosfolipidy se ponechají v acetonu při teplotě -15 °C (mrazící box) několik hodin (přes noc), izolují se odstředěním nebo filtrací při nízké teplotě (-5 °C) a vysuší se odpařením zbytků acetonu ve vakuové rotační odparce. Účinnost N-acylace se průběžně kontroluje chromatografií alikvotu N-acyl-PE na tenké vrstvě silikagelu a detekcí fosfolipidů na chromatogramu 5%-ním roztokem kyseliny fosfomolybdenové v ethylalkoholu (spray chromatogramu a zahřátí na 80 °C v sušárně).
4. Příprava perorální formy preparátu se provede smícháním a homogenizací N-acyl-PE fosfolipidů se sušenými vaječnými žloutky, sterilizovanými pasterizací a sušenými sprejováním do horkého vzduchu, v různých hmotnostních poměrech (od 1 : 1 do 1 : 4). Směs se plní do želatinových kapslí pro perorální použití.
Příklad 2: N-acylace směsi fosfolipidů PE a PC
Fosfolipidy PE a PC se extrahují z vaječných žloutků n-butanolem a srazí se bezvodým acetonem, jak uvedeno v bodě 1 (příklad 1). Směs fosfolipidů PE. a PC v toluenovém roztoku se N-acyluje kyselinou palmitovou v přítomnosti karbonyldiimidazolu a pyridinu, jak bylo uvedeno v bodě 3 (příklad 1). Fosfolipidy N-acyl-PE ve směsi s PC se izolují po odpaření toluenu a pyridinu ve vakuové rotační odparce srážením v přebytku acetonu při -5 °C, jak bylo uvedeno v bodě 3 (příklad 1). Získaná směs fosfolipidů N-acyl-PE a PC může být použita k přípravě perorálního preparátu suspendováním fosfolipidů v rostlinném oleji s použitím ultrazvukové vodní lázně. Uvedená suspenze fosfolipidů v rostlinném oleji se plní do želatinových kapslí pro perorální použití.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby přípravku s dieteticko-preventivním a léčebným účinkem na bázi přírodních alkyl-fosfolipidů, vyznačující se tím, že izolované fosfatidylethanolaminové fosfolipidy samostatně nebo ve směsi s fosfatidylcholinem ze žloutků neoplodněných slepičích vajec, které obsahují prekurzor l-0-oktadecyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfo-ethanolamin, jsou acylovány kyselinou palmitovou v přítomnosti karbonyldiimidazolu v ekvimolámím poměru v toluenovém roztoku a v přítomnosti pyridinu při teplotě od 40 °C do 45 °C po dobu šesti hodin; získané N-acylované fosfatidylethanolaminy, které obsahují alkyl-fosfolipid s význačným selektivním protinádorovým účinkem, který byl chemicky charakterizován jako l-0-oktadecyl-2oleoyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-palmitoyl)ethanolamin, zkráceně PNAE(s), se izolují po odpaření rozpouštědel na rotační vakuové odparce při 45 °C vysrážením v přebytku acetonu při teplotách od-15°C do +5 °C.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že výchozí fosfatidylethanolaminové fosfolipidy, obsahující prekurzor l-0-oktadecyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfo-ethanolamin. se připraví ze žloutků neoplodněných slepičích vajec tak, že se nejdříve izoluje směs fosfolipidů a neutrálních lipidů extrakcí nativních nebo zmražených žloutků n-butanolem při 20 °C až 37 °C a po oddělení bílkovin filtrací a zahuštěním extraktu ve vakuu při teplotě do 45 °C se fosfolipidy oddělí od neutrálních lipidů srážením v přebytku acetonu při teplotě od -5 °C do +5 °C a z oddělených fosfolipidů se dále izolují preparativní chromatografií fosfatidylethanolaminy, oddělené od fosfatidylcholinu na koloně silikagelu v soustavě n-butanol : voda, gradient od 5 % H2O do 10 % H2O v n-butanolu.- 5 CZ 282139 B6
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se vlastní účinná látka, t.j. 10-oktadecyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-palmitoyl)ethanolamin, obsažený v N-palmitoylfosfatidylethanolaminové frakci fosfolipidů, převede do finální lékové formy přípravku smísením se sušenými vaječnými žloutky z normálních slepičích vajec ve hmotnostním poměru 1 : 1 nebo 1 : 4, pro perorální použití.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se připraví léková forma účinné látky PNAE(s) ve formě injekcí nebo čípků, po předcházející chromatografické purifíkaci alkyl-fosfolipidu PNAE(s).
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se připraví perorální léková forma účinné látky PNAE(s) ve formě suspenze v rostlinném oleji a také pro zevní aplikaci na kůži k prevenci a terapii kožních nádorů.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ze směsi fosfatidylethanolaminů s fosfatidylcholinem neizolují fosfatidylethanolaminy, ale směs fosfolipidů se acyluje přímo kyselinou palmitovou za přítomnosti karbonyldiimidazolu; vzniklá směs N-acylovaných fosfatidylethanolaminů a fosfatidylcholinu obsahuje biologicky účinný alkyl-fosfolipid PNAE(s) se selektivním protinádorovým účinkem.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ95831A CZ282139B6 (cs) | 1995-04-03 | 1995-04-03 | Způsob výroby přípravku s dieteticko-preventivním a léčebným účinkem na bázi vaječných l-O-alkyl-2-acyl-fosfatidylethanolaminů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ95831A CZ282139B6 (cs) | 1995-04-03 | 1995-04-03 | Způsob výroby přípravku s dieteticko-preventivním a léčebným účinkem na bázi vaječných l-O-alkyl-2-acyl-fosfatidylethanolaminů |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ83195A3 CZ83195A3 (en) | 1996-10-16 |
| CZ282139B6 true CZ282139B6 (cs) | 1997-05-14 |
Family
ID=5462319
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ95831A CZ282139B6 (cs) | 1995-04-03 | 1995-04-03 | Způsob výroby přípravku s dieteticko-preventivním a léčebným účinkem na bázi vaječných l-O-alkyl-2-acyl-fosfatidylethanolaminů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ282139B6 (cs) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10493086B2 (en) | 2016-06-29 | 2019-12-03 | Machavert Pharmaceuticals Llc | Phospholipid compositions |
| CZ308596B6 (cs) * | 2017-04-03 | 2020-12-23 | Ústav molekulární genetiky AV ČR, v. v. i. | Deriváty fosfolipidů a jejich použití jako léčiva |
-
1995
- 1995-04-03 CZ CZ95831A patent/CZ282139B6/cs unknown
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10493086B2 (en) | 2016-06-29 | 2019-12-03 | Machavert Pharmaceuticals Llc | Phospholipid compositions |
| US11433085B2 (en) | 2016-06-29 | 2022-09-06 | Machavert Pharmaceuticals, Llc | Phospholipid compositions |
| US12263181B2 (en) | 2016-06-29 | 2025-04-01 | Machavert Pharmaceuticals Llc | Phospholipid compositions |
| CZ308596B6 (cs) * | 2017-04-03 | 2020-12-23 | Ústav molekulární genetiky AV ČR, v. v. i. | Deriváty fosfolipidů a jejich použití jako léčiva |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ83195A3 (en) | 1996-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Dittmer et al. | The isolation of a new lipid, triphosphoinositide, and monophosphoinositide from ox brain | |
| US4372949A (en) | Treatment of cancer with carcinostatic and immunostimulating agent containing lysophospholipid and phospholipid | |
| CN1200036A (zh) | 含有磷脂混合物并具有抗细胞程序死亡活性的组合物 | |
| KR101862570B1 (ko) | 사포닌 흡수 증진을 위한 난황레시틴 기반 홍삼 함유 조성물의 제조방법 및 그 조성물 | |
| JPH0597878A (ja) | エルシル−、ブラシジル−およびネルボニル誘導体、その製造方法、それを含有する腫瘍および原虫によるおよび菌類による疾患に対抗するための医薬および自己免疫疾患および骨髄障害の治療のための医薬およびその医薬の製造方法 | |
| AU675116B2 (en) | Method for extracting sphingomyelin from phospholipid con taining fat concentrate | |
| RU2289625C2 (ru) | Способ получения чистых фосфатидов и их применение в области косметики, фармацевтики и питания | |
| CZ282139B6 (cs) | Způsob výroby přípravku s dieteticko-preventivním a léčebným účinkem na bázi vaječných l-O-alkyl-2-acyl-fosfatidylethanolaminů | |
| US6635456B2 (en) | Procedure for the preparation of pure phosphatides with phospholipase D | |
| WO1989004314A1 (en) | Anti-viral compounds and compositions containing them | |
| JPS6336792A (ja) | 酵素によるリン脂質の製造方法 | |
| WO1994018949A1 (en) | Lecithin fractions and dilutions, methods for their preparation and pharmacological uses thereof | |
| RU2066189C1 (ru) | Способ получения комплекса липидов и комплекса аминокислот и пептидов | |
| RU2153328C2 (ru) | Способ получения липосом | |
| JP2584602B2 (ja) | デセン酸・グリセロリン脂質複合体及びその製造方法並びに食品組成物 | |
| Hirsch | Studies on egg-yolk growth factors for tubercle bacilli | |
| US3966915A (en) | Treatment of heart diseases | |
| KR102120165B1 (ko) | 난황레시틴 기반 홍삼 및 석류 함유 조성물의 제조방법 | |
| EP3606534B1 (en) | Phospholipid derivatives and their use as medicaments | |
| Kára et al. | Pharmacokinetics and metabolism of a new antitumor semisynthetic ether phospholipid, 14C-labeled plasmanyl-(N-acyl) ethanolamine, in mice bearing sarcoma Mc11 | |
| JC et al. | The isolation of a new lipid, triphosphoinositide, and monophosphoinositide from ox brain. | |
| JP3072302B2 (ja) | 血圧降下作用を有する窒素を含有しない燐脂質類似化合物の製造方法 | |
| CN105732701A (zh) | 一种从生物材料制造以缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的物质的生产方法 | |
| Kulikov et al. | Synthesis of an analogue of the phospholipid platelet activation factor from a natural ethanolamine plasmalogen | |
| KITAGAWA et al. | Chemical Studies on Cellular Components of Hemophilus pertussis II. Isolation of Toxic Lipopolysaccharide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic |