CN105732701A - 一种从生物材料制造以缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的物质的生产方法 - Google Patents
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Abstract
一种从生物材料制造以缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的物质的生产方法，包括：(a)以脂肪族烃类溶剂和水溶性酮类溶剂的混合溶剂对生物材料进行提取处理；(b)以脂肪族烃类溶剂和水溶性酮类溶剂的混合溶剂对上述(a)工序中得到的不溶部分进行洗净处理，得到粗制缩醛磷脂的工序；(c)对上述(a)工序中得到的可溶部分进行处理之后得到粗制缩醛磷脂的工序；(d)甘油磷脂水解酶磷脂酶与上述(b)工序中得到的粗制缩醛磷脂作用得到缩醛磷脂的工序；(e)使甘油磷脂水解酶磷脂酶与上述(C)工序中得到的粗制缩醛磷脂作用得到缩醛磷脂的工序。本发明制备的药物有效成分缩醛磷脂纯度高，且缩醛磷脂为包含在生物组织中的成分，故该制剂安全性非常高。
Description
技术领域
本发明涉及一种以缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的物质的生产方法及该方法制造的药物，更详细地说，涉及一种以由生物组织提取的缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的物质的生产方法及该方法制造的药物。
背景技术
近年来，特别是在先进国家中，罹患神经疾病的人数逐渐增加。人们认为急剧发展的高龄化社会、多种压力是神经疾病的原因。即推测为，随着年龄的增长，脑功能衰退，再加上某些因素，罹患阿尔茨海默病等痴呆症的人增多。还认为，因现代社会中所存在的各种压力，导致罹患精神分裂症、抑郁症的人增多。
一直认为，脑神经细胞对脑功能做大贡献。例如，在上述的神经疾病中，虽然各自原因不同，但是可观察到脑神经细胞的硬化、萎缩、死亡或减少等各种变化。因此，人们期待可通过阻止这样的脑神经细胞的变化来进行防止神经疾病发展的治疗。例如，在专利文献1中记载了，Dictyosterol具有神经细胞受到损伤时维持生存、以及促进神经突起的发芽和伸展的作用，暗示了其可用于神经疾病的治疗。此外，在专利文献2中，暗示了缩醛磷脂(磷脂酰乙醇胺)具有抑制神经细胞死亡的效果。
人们还期待，通过使脑神经细胞新生，可以得到与阻止如上述那样的脑神经细胞的变化的效果相比更优异的治疗效果。近年来，逐渐表明，即使在包括人类的许多哺乳类的成体中，也发生着神经细胞的新生。人们认为，特别是海马齿状回中的神经细胞的新生对阿尔茨海默病、帕金森病之类的神经变性疾病的再生疗法的开发做很大贡献。例如已有报道，抑郁症的治疗药氟西汀(fluoxetine)在3～4周内增加脑神经细胞数(非专利文献1)，推测为，该情况有助于该治疗药的抗抑郁效果。
缩醛磷脂作为细胞膜结构组分，参与细胞融合、离子转运及胆固醇运输，同时保持膜稳定性。研究发现，缩醛磷脂酰乙醇胺合成缺陷能影响细胞内胆固醇运输，使胞吞、胞吐等一系列膜动力学功能发生改变。溶血缩醛磷脂能诱导血小板活化因子(plateletactivatingfactor，PAF)生成，PAF在各种刺激引起细胞应答中具有信息传递作用。缩醛磷脂烯醚键使其对氧化应激敏感性高于相应酯键甘油磷酸酯，这种键的敏感度归因于缩醛磷脂与氧作用使内皮和血液脂蛋白质免受损害。因此，缩醛磷脂可作为质膜重要抗氧化剂，也可作为清除剂保护其它磷脂、脂蛋白分子免受氧化反应。研究表明，缩醛磷脂对大鼠肝癌CBRH-7919细胞生长有显著抑制作用，呈现剂量依赖性，且缩醛磷脂乙醇胺作用尤为显著，诱导凋亡可能是缩醛磷脂产生抗癌作用机制之一。动物实验中，摄入缩醛磷脂的患病实验鼠记忆和学习能力下降势头得到遏制，因此认为缩醛磷脂具有防止神经细胞死亡的作用。
但是，为了从食品、动物组织中提取出相对大量的缩醛磷脂，现有技术中的每一种方法都需要复杂的步骤。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2001-31572号公报
专利文献2：日本特开2004-26803号公报
非专利文献
非专利文献1：ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences2006103：8233-8238
发明内容
发明要解决的课题
基于上述事实，本发明的目的在于提供一种以简单的操作能够良好地从生物材料制造以缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的物质的生产方法及该方法制造的药物。
缩醛磷脂通常是指甘油骨架的1位具有藉由乙烯基醚键的长链烯基的甘油磷脂。以下表示缩醛磷脂的通式。
CH2O-CH＝CHR1——(sn-1)
1
CH-O-CO-R2——(sn-2)
1
CH2OPO3-X
式中，R1和R2表示脂肪族烃基。R1通常为碳数1～20的脂肪族烃基，例如可以举出十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、二十烷基等。R2通常为来自脂肪酸残基的脂肪族烃基，例如可以举出十八碳二烯酰基、十八碳三烯酰基、二十碳四烯酰基、二十碳五烯酰基、二十二碳四烯酰基、二十二碳五烯酰基、二十二碳六烯酰基等。另外，式中，X表示极性基团。X优选为-CH3CH3NH2、-CH3CH3N+(CH3)3、-CH3CH2(NH2)COOH、或者X优选为X上结合有H的化合物(H-X)为肌醇或甘油的基团。
特别是，上式中X为氨基乙基(-CH3CH3NH2)的乙醇胺缩醛磷脂、和X为三甲基氨基乙基(-CH3CH3N+(CH3)3)的胆碱缩醛磷脂在自然界存在的缩醛磷脂中是主要的。作为本发明的以缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的物质中所含有的缩醛磷脂，也特别优选该2种缩醛磷脂。即，本发明的以缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的物质优选含有乙醇胺缩醛磷脂和/或胆碱缩醛磷脂作为缩醛磷脂。
本发明中所用的缩醛磷脂优选由生物组织提取。在此的生物组织是生物中含有缩醛磷脂的组织。作为用于提取缩醛磷脂的生物，例如可以举出动物和微生物。作为微生物，优选为厌氧性细菌，特别优选为例如肠内细菌的氨基酸球菌(Acidaminococcaceae)科的细菌等。在细菌的情况下，“生物组织”为细菌本身。作为动物，优选为牛脑、猪心等。
作为哺乳类，从供给稳定性和安全性的两方面考虑，优选为家畜，例如可以举出牛、猪、马、羊、山羊等。在哺乳类的情况下，作为主要的含有缩醛磷脂的组织，可以举出皮肤、脑、肠、心脏、生殖器等，可以由这些组织提取缩醛磷脂。另外，作为鸟类，可以举出鸡、家鸭、鹑、鸭、雉、鸵鸟、火鸡等。如果还考虑获得难易程度、成本方面以及入口的抗拒感等，特别优选从以往用于食用的广泛流通于市场的鸡。作为鸟类组织没有特别限制，但优选使用例如鸟肉(特别是鸟胸肉)、鸟皮、鸟的内臟等。另外，也可以将2种以上的生物的不同组织组合使用。
在本发明中，作为由生物组织提取的缩醛磷脂，特别优选使用由鸟类组织提取的缩醛磷脂。其中，对于从以往作为食用的鸟类(食用鸟类)而言，安全性得到确认，容易进行稳定供给，因此优选。最优选为鸡。
本发明包含以下的项中所述的主题。
项1.一种从生物材料制造以缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的物质的生产方法，其特征在于，包括：(a)以脂肪族烃类溶剂和水溶性酮类溶剂的混合溶剂对生物材料进行提取处理，分离为不溶部分和可溶部分的工序；(b)以脂肪族烃类溶剂和水溶性酮类溶剂的混合溶剂对上述(a)工序中得到的不溶部分进行洗净处理，得到粗制缩醛磷脂的工序；(c)对上述(a)工序中得到的可溶部分进行溶剂除去处理之后，以水溶性酮类溶剂进行洗净处理而得到粗制缩醛磷脂的工序；(d)使甘油磷脂水解酶磷脂酶与上述(b)工序中得到的粗制缩醛磷脂作用，对混合存在的缩醛磷脂群进行水解处理之后，利用溶剂萃取法得到纯度90％以上的缩醛磷脂的工序；(e)使甘油磷脂水解酶磷脂酶与上述(C)工序中得到的粗制缩醛磷脂作用，对混合存在的缩醛磷脂群进行水解处理之后，利用溶剂萃取法得到纯度40％以上的缩醛磷脂的工序；
项2.
根据项1所述的从生物材料制造以缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的物质的生产方法，其中，所述生物材料为家禽类。
项3.
根据项1所述的从生物材料制造以缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的物质的生产方法，其中，脂肪族烃类溶剂为正己烷。
项4.
根据项1所述的从生物材料制造以缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的物质的生产方法，其中，水溶性酮类溶剂为丙酮。
项5
根据项1-4中任意一项所述的从生物材料制造以缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的物质的生产方法，其中，所述缩醛磷脂中含有乙醇胺缩醛磷脂和胆碱缩醛磷脂。
项6.
根据项5所述的从生物材料制造以缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的物质的生产方法，其中，所述缩醛磷脂的90质量％以上是乙醇胺缩醛磷脂和胆碱缩醛磷脂。
项7.
根据项5或项6所述的从生物材料制造以缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的物质的生产方法，其中，所述缩醛磷脂含有乙醇胺缩醛磷脂和胆碱缩醛磷脂(乙醇胺缩醛磷脂∶胆碱缩醛磷脂)的质量比为(1∶5)～(1∶0.01)。
项8
一种以缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的药物，其特征在于：根据项1-7所述方法制造。
项9
根据项8所述的以缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的药物，其用于治疗或预防伴有脑神经细胞的硬化、萎缩、死亡或减少的神经疾病。
项10.
根据项8或项9所述的以缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的药物，其含有缩醛磷脂和药学上可接受的的载体或食品卫生学上可接受的载体。
该发明提取和精制方法是包括以下的步骤(1)～(3)的方法。
(1)从生物组织提取物中除去中性脂质和鞘脂的步骤
(2)对经过步骤(1)处理的提取物进行水解处理的步骤
(3)从经过步骤(2)的提取物中除去二酰基型甘油磷脂分解物的步骤
根据该提取和精制方法，可以分解·除去二酰基型甘油磷脂，因此可以进一步提高缩醛磷脂的纯度，从该方面考虑也是优选的。这样得到的提取物可优选用作含有缩醛磷脂的生物组织提取物。
需要说明的是，以下将“由生物组织提取的缩醛磷脂”也记载为“生物组织提取缩醛磷脂”。
提取时，优选利用水或有机溶剂(例如选自由甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、丙酮和己烷组成的组中的至少1种)、或者含水有机溶剂来进行提取。含水有机溶剂的含水率(v/v％)没有特别限制，例如可以为10～90％。其中，优选用乙醇或含水乙醇来提取。此外，供于提取的鸟类组织可以为生的，也可以预先实施某种处理。例如，可以为预先进行干燥处理和/或脱油处理的鸟类组织。
可以利用冷浸、温浸等浸渍法、渗滤法等进行。作为优选的一例，可以列举如下方法：向鸡胸肉加入乙醇，在30℃以上进行静置或搅拌60分钟以上，优选在40℃以上进行静置或搅拌180分钟以上。例如，对经干燥处理的鸡胸肉1kg，使用乙醇例如为1～10L、优选为1～6L、更优选为2～4L来进行。
所得到的有机溶剂提取液优选在浓缩干固后供于水解处理步骤。浓缩干固可以按照公知的方法来进行，例如可以使用蒸发器来进行。这样得到有机溶剂提取物(有机溶剂提取干固物)。该有机溶剂提取干固物中浓缩含有缩醛磷脂等脂质。
进而优选的是，对该有机溶剂提取干固物，例如用丙酮进行离心处理后回收沉淀，进一步用己烷/丙酮混合溶剂进行离心处理后回收液层。
通过将这样得到的液层浓缩干固，可以得到磷脂质浓缩干固物。通过将该磷脂浓缩干固物供于水解处理步骤，对二酰基型磷脂进行水解，可以良好地浓缩缩醛磷脂。
作为这样的水解处理，例如可以举出利用磷脂酶A1(PLA1)的处理。PLA1对二酰基型磷脂中的sn-1脂肪酸和甘油骨架的结合部进行特异性水解。另一方面，缩醛磷脂由于其sn-1是醚键，因而不受PLA1的作用。因此，通过用PLA1进行处理，二酰基型甘油磷脂被分解，而缩醛磷脂不被分解。如果利用PLA1进行处理，则二酰基型甘油磷脂分解成游离脂肪酸和溶血磷脂。通过用PLA1，将与缩醛磷脂共存的二酰基型甘油磷脂转换成溶血体，除去游离脂肪酸和溶血磷脂，可以精制缩醛磷脂。
另外，水解反应后，可以进行酶的失活处理。优选的是，水解反应后，通过使温度上升至70℃左右来进行该处理。
这样，可以得到二酰基型甘油磷脂被分解的处理液(水解处理液)。通过在该水解处理液中，例如加入2～3倍量的己烷，进行离心处理后回收液层，可除去鞘脂。
本发明的有益效果为：利用本发明的以缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的药物，可以使脑神经细胞(特别是歯状回的脑神经细胞)新生、增加。因此，还认为，利用该药物，可以进行各种神经疾病的治疗。可认为，特别是对治疗和/或预防可观察到脑神经细胞的硬化、萎缩、死亡或减少等的神经疾病(例如阿尔茨海默病、抑郁症、精神分裂症和痴呆症等)，发挥优异的效果。此外，本发明的药物尤其能使歯状回的脑神经细胞新生。人们认为，歯状回是负责记忆的海马的一个区域，其在向海马输入信息方面发挥着重要的作用，因此认为，本发明的药物还发挥这样的效果：改善和治疗记忆障碍、或提高学习记忆等学习能力。
另外，本发明的药物有效成分为缩醛磷脂，缩醛磷脂为大量包含在生物组织中的成分，因此认为，在使用由从以往作为食用的生物组织提取的缩醛磷脂的情况下，该制剂几乎没有产生副作用等担忧，安全性非常高。
附图说明
图1表示利用HPLC-ELSD对由鸡皮碎末提取的高纯度缩醛磷脂含有物进行分析而得到的色谱图。plPE表示乙醇胺缩醛磷脂，plPC表示胆碱缩醛磷脂。
具体实施方式
为了便于理解，下面结合实施例对本发明做进一步具体说明：
一种以缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的物质的生产方法：
其中：所用生物组织为产蛋废鸡皮
plPC、plPE的含义如下所示。
plPC：缩醛磷脂型磷脂酰胆碱
plPE：缩醛磷脂型磷脂酰乙醇胺
其步骤如下：
(1)鸡皮碎末的脱油和从其冻结干燥品提取·分离总脂质
将从产蛋废鸡的生皮得到的鸡皮碎末进行脱油浓缩，将其以通常方法冷冻干燥，用于总脂质的提取。
(2)用磷脂酶A1(PLA1)对(1)中制得的提取物进行水解。缩醛磷脂由于其sn-1是醚键，因而不受PLA1的作用。因此，通过用PLA1进行处理，二酰基型甘油磷脂被分解，而缩醛磷脂不被分解。如果利用PLA1进行处理，则二酰基型甘油磷脂分解成游离脂肪酸和溶血磷脂。通过用PLA1，将与缩醛磷脂共存的二酰基型甘油磷脂转换成溶血体，除去游离脂肪酸和溶血磷脂。
(3)从废鸡皮由来的总脂质提取粗[plPE+plPC]
从10g总脂质中分离0.38g粗[plPE+plPC](收率3.8％)。以上述条件对该粗[plPE+plPC]进行HPLC分析，得知纯度为36％。
(4)以酶处理和提取方法从1g粗制品得到0.5g精制plPE(收率50％)，以上述条件进行纯度分析的结果，得知为95％。
这样提取和精制后的生物组织提取缩醛磷脂能够优选用作本发明药物的有效成分。
另外，已知，存在于脑的主要的缩醛磷脂为乙醇胺缩醛磷脂，而胆碱缩醛磷脂几乎不存在。因此可以说，含有胆碱缩醛磷脂的生物组织提取缩醛磷脂能够优选用于脑神经细胞新生是完全意想不到的。
将本发明方法制得的物质在医药领域中使用的情况下，该制剂(以下也记载为“本发明涉及的医药剂”)可以仅由缩醛磷脂形成，也可以为配合有其他成分的医药组合物。例如，在本发明涉及的医药剂中，向作为有效成分的缩醛磷脂中，可根据需要配合药学上可接受的基剂、载体、添加剂(例如赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、溶剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、除臭剂、表面活性剂、保湿剂、保存剂、pH调节剂、增稠剂等)等。另外，剂型也没有特别限制，可以利用常规方法将有效成分及其他成分混合，制成例如片剂、包衣片剂、散剂、颗粒剂、细粒剂、胶囊剂、丸剂、液剂、悬浮剂、乳剂、凝胶剂、咀嚼剂、软片剂等制剂。
上述实施例只是对本发明技术方案的举例说明或解释，而不应理解为对本发明技术方案的限制，显然，本领域的技术人员可对本发明进行各种修改和变型而不脱离本发明的精神和范围。倘若这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也包含这些修改和变型在内。
Claims (10)
1.一种从生物材料制造以缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的物质的生产方法，其特征在于，包括：(a)以脂肪族烃类溶剂和水溶性酮类溶剂的混合溶剂对生物材料进行提取处理，分离为不溶部分和可溶部分的工序；(b)以脂肪族烃类溶剂和水溶性酮类溶剂的混合溶剂对上述(a)工序中得到的不溶部分进行洗净处理，得到粗制缩醛磷脂的工序；(c)对上述(a)工序中得到的可溶部分进行溶剂除去处理之后，以水溶性酮类溶剂进行洗净处理而得到粗制缩醛磷脂的工序；(d)使甘油磷脂水解酶磷脂酶与上述(b)工序中得到的粗制缩醛磷脂作用，对混合存在的缩醛磷脂群进行水解处理之后，利用溶剂萃取法得到纯度90％以上的缩醛磷脂的工序；(e)使甘油磷脂水解酶磷脂酶与上述(C)工序中得到的粗制缩醛磷脂作用，对混合存在的缩醛磷脂群进行水解处理之后，利用溶剂萃取法得到纯度40％以上的缩醛磷脂的工序。
2.根据权利要求1所述的从生物材料制造以缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的物质的生产方法，其特征在于：所述生物材料为家禽类。
3.根据权利要求1所述的从生物材料制造以缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的物质的生产方法，其特征在于：所述脂肪族烃类溶剂为正己烷。
4.根据权利要求1所述的从生物材料制造以缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的物质的生产方法，其特征在于：所述水溶性酮类溶剂为丙酮。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的从生物材料制造以缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的物质的生产方法，其特征在于：所述缩醛磷脂中含有乙醇胺缩醛磷脂和胆碱缩醛磷脂。
6.根据权利要求5所述的从生物材料制造以缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的物质的生产方法，其特征在于：所述缩醛磷脂的90质量％以上是乙醇胺缩醛磷脂和胆碱缩醛磷脂。
7.根据权利要求5或6所述的从生物材料制造以缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的物质的生产方法，其特征在于：所述缩醛磷脂含有乙醇胺缩醛磷脂和胆碱缩醛磷脂的质量比为(1∶5)～(1∶0.01)。
8.一种以缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的药物，其特征在于：根据项1-7所述方法制造。
9.根据项8所述的以缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的药物，其特征在于：用于治疗或预防伴有脑神经细胞的硬化、萎缩、死亡或减少的神经疾病。
10.根据项8或项9所述的以缩醛磷脂为有效成分的治疗脑神经疾病的药物，其特征在于：含有缩醛磷脂和药学上可接受的的载体或食品卫生学上可接受的载体。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160706 |