KR900007311B1 - 지속성 방출 고형 제형의 제조방법 - Google Patents

지속성 방출 고형 제형의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR900007311B1
KR900007311B1 KR1019830005160A KR830005160A KR900007311B1 KR 900007311 B1 KR900007311 B1 KR 900007311B1 KR 1019830005160 A KR1019830005160 A KR 1019830005160A KR 830005160 A KR830005160 A KR 830005160A KR 900007311 B1 KR900007311 B1 KR 900007311B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
tablet
release
layer
sustained
drug
Prior art date
Application number
KR1019830005160A
Other languages
English (en)
Other versions
KR840006765A (ko
Inventor
에이. 조글리오 마이클
Original Assignee
메렐 다우 파마슈티컬스 인코포레이티드
게리 디이. 스트리트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메렐 다우 파마슈티컬스 인코포레이티드, 게리 디이. 스트리트 filed Critical 메렐 다우 파마슈티컬스 인코포레이티드
Publication of KR840006765A publication Critical patent/KR840006765A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR900007311B1 publication Critical patent/KR900007311B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Abstract

내용 없음.

Description

지속성 방출 고형 제형의 제조방법
본 발명은 활성 성분을 0차 방출시켜 지속성 방출 제형으로 적합한 신규의 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
오랜 동안, 환자의 편의와 약물의 최적 효율을 고려할때 지속성 약학 제형이 바람직하다고 믿어져 왔다. 지속성 작용 제형의 경우, 원하는 생물학적 효과가 나타나기에 충분한 약제 수준에 신속히 도달되며, 그대로 유지된다. 지속성-작용 제형은 초기에는 바람직한 치료학적 범위의 상한선을 초과하기도 하는 약제량을 제공하며 그 뒤에는 통상적인 제형보다는 오랜시간 바람직한 치료학적 범위내의 약제를 제공하는 장시간-작용 제형과는 구별되어야 한다. 후자의 경우에 현재 시판되고 있는, 소위 지속성-작용 제형은 실제로는 장시간 작용·제형이며 단지 바람직한 지속성 방출 효과를 모방한 것이다[L.Lochman. H A. Liebermanand J L. konig. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy. Lea and Febiger. 1970. page 409].
전통적으로는, 약학 제형에서 활성 성분은 균일하게 분포되어 있다. 약물의 방출이 주로 확산 또는 침식에 의해 이루어지는 지속성-방출 고형 제형의 경우, 균일한 농도에 의해 비-직선형, 즉 비-0차, 방출 패턴이 유도된다. 침식계에서, 용해에 노출된 면적이 시간이 경과됨에 따라 감소되고, 그에 의해 약물-방출속도가 감소된다. 확산이 주된 방출 기전인 시스템에서, 방출 속도는 제형과 용해 환경간의 약물 농도 구배에 관련된다. 시스템으로부터 약물이 고갈되면 구배가 감소하며 이는 방출 속도의 감소를 야기한다. 본 출원인은 확산 또는 침식 효과를 상쇄하는 수단으로 비-균일 농도를 사용할 수 있음을 밝혀냈다.
본 발명에 따라, 핵정 및 하나 이상의 동심성 피복층(enveloping layer) 또는 압착 제피로 이루어지며, 약제의 농도가 핵정에서 최고이고 각 외피층(outer layer)에서 차차 감소하는 고형 제형을 제조하므로써 약제의 바람직한 방출이 달성된다. 약제 분포가 그러한 고형 제형은 활성 성분의 분포가 균일한 선행 기술에 또한 고형 제형은 비-직선형 방출을 피할 수 있다. 본 발명에 따른 제형이 침식됨에 따라, 유효 표면적이 감소하나, 핵정중의 보다 높은 약물 농도가 약물-방출 속도의 감소를 상쇄시켜 준다. 본 제형이 주로 확산에 의해 약물을 방출하는 경우, 균일하지 않은 분포가, 균일한 약물 분포를 나타내는 확산 제형에서는 피할수 없는 구배 감소를 배제한다.
본 발명에 이르러, 핵정 및 하나 이상의 동심성 지속적-방출 피복충 또는 압축 제피를 가지며, 약제의 농도가 핵정에서 가장 높고 외피층에서 차차 감소하는 고형 제형은 활성 성분을 거의 0차로 방출시킴이 밝혀졌다. 핵정 또는 특정한 층에서의 약제량은 다음 식에 의해 결정된다.
Figure kpo00001
상기식에서, DL은 핵정 또는 특정한 층 내의 약제량이며, DT는 정제의 약제의 총량이며, RD는 필요한 약제량을 구하고자 하는 핵정 또는 피복층의 미분 반경이고 RT는 정제의 반경이다.
고형 제형에는, 본 명세서에서, 압축 정제, 성형 정제, 환제 및 압출 좌제가 포함된다. 압출 정제가 제조의 용이성 및 소비자 기호 때문에 바람직하다.
본 고형 제형은 중심 핵정 및 하나 이상의 동심성 지속성-방출 외층 또는 압축 제피를 갖는다. 두께가 극소로 얇은 지속성-방출층 무한개가 존재하는 것이 이상적이나, 실제적인 이유에서, 주로 현재 이용할 수 있는 정제기의 제한 때문에 10개가 상한선이 된다. 예를들어, 마네스티 비코타(Manesty Machines Limited)에 의해 3회의 별도 과립화 공정으로부터 3중 압축 정제를 제조할 수 있으며 3중 압축 정제를 회전시키는 장치를 이용하여 4번째 제피를 입힐 수 있다. 본 발명의 바람직한 고형 제형은 핵정과 1 내지 4개의 피복층을 함유하는 정제이다. 핵정 및 한개의 피복층을 갖는 정제가 보다 바람직하다.
본 출원인은 또한 지속성 방출 이외의 다른 여러가지 목적을 달성하기 위해 하나 이상의 외피층을 사용할 수 있음을 고려한다. 예를들어, 정제를 제피 처리하여 습기로부터 성분을 보호하고, 불쾌한 맛을 감추고, 외관을 개선하고, 장용피 같이 약물 작용 부위를 조절하고, 신속한 작용 개시에 이어 0차 지속성 방출을 제공하기 위한 신속-용해 피복층을 제공할 수 있다. 이들 임의의 층은 슈거 코팅, 필름 코팅, 압축 코팅 및 이 분야에 알려진 다른 방법에 의해 형성될 수 있다. 바람직한 태양에서, 신속-용해, 비-지속성 방출 외피층은 신속한 작용 개시에 필요한 약제를 함유하며, 수개의 지속성-방출 내층 및 핵정은 추가량의 약제를 함유하거나 임의로는 그의 지속성 방출 작용이 비-지속성 방출 외피층의 약제의 효과를 증강시키는 두번째 약제를 함유한다. 예를들어, 본 발명의 바람직한 정제는 핵정 및 3개의 의피층으로 이루어지는데, 신속-용해성, 최외피층은 항히스타민제인 테르페나딘을, 지속성-방출 핵정 및 내층은 기관지 확장제인 슈도에페드린 하이드로클로라이드를 함유한다.
핵정 및 피복층은 어떤 두께일 수도 있으나 1인치 두께를 초과하는 고형 제형은 소비자 입장에서는 극히 바람직하지 못하다. 매우 얇은 층을 다수 갖는 것이 매우 바람직하나, 실제적 제한 때문에 이러한 목표는 달성되기 매우 힘들다. 예를들어, 현행 정제 기술에서는 두께가 1/32인치 미만인 압축-제피층은 제외된다. 압출 고형 제형의 경우 두께 1mm 미만의 층은 가질 수 없다. 본 발명에서는 중심 핵정상 두께가 약 3/32인치인 1 내지 4개의 압출 제피층이 바람직하다.
본 발명의 신규 제형은 친수성 겔이 물과 접촉되어 팽창하여 약제의 방출을 지연시키는 능력에 근거한다. 본 명세서에서, 친수성 겔은 물과 접촉시 겔화되어 외부 표면으로부터 중심으로 서서히 팽화하여 결과적으로 팽화된 매트릭스로부터 약물의 확산 또는 침식이 이루어지는, 그러한 물질이다. 이러한 특성을 갖는 물질은 약학 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다. 본 발명에 사용하기 적절한 친수성 겔의 예로는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카복시에틸렐룰로스, 카복시메틸 하이드록시에틸셀룰로스, 디알데히드와 가교_결합된 메틸셀룰토스, 카보폴
Figure kpo00002
, 글리옥살, 포름알데히드 또는 글루타르알데히드와 가교-결합된 폴리비닐 알콜, 폴리(N-비닐-2-1롤리돈), 폴리(하이드록시알킬 메타크릴레이트), 2-하이드록시-에틸 메타크릴레이트의 에스테르, 아쿠아킵스
Figure kpo00003
같은 아크릴레이트, N-비닐 락탐, 굳리트
Figure kpo00004
같은 폴리아크릴산, 시아나머
Figure kpo00005
같은 폴리 아크릴아미드, 말레산 무수물과 스티렌의 공중합체, 말레산 무수물과 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 이소부틸렌의 공중합체, 가교 결합된 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드, 인덴무수물 중합체, 전분 그라프트 중합체, 폴리 글루칸 가교-결합된 디에스테르, 가교-결합된 폴리아크릴아미드, 및 카라제닌, 알기네이트 고무, 구아르 고무 및 캐롭 고무와 같은 천연 고무가 있다. 또한, 본 발명에서는 특정한 방출속도를 위해서 친수성 겔 혼합물의 사용을 고려한다.
그러나, 후술하는 본원의 수학적 표현이 약제의 적절한 양을 결정하는데 유용하려면 핵정 및 지속성-방출 피복층에 동일한 친수성 겔 또는 그의 혼합물을 사용해야 한다. 물론, 핵정 및 피복층에 대해 다른 친수성 겔 및 그 혼합물을 신중히 선택하여, 약제의 방출이 실질적으로 0차인 정제를 제조할 수도 있다. 그러나, 그런 경우 본원의 수학적 표현으로는 핵정 및 피복층에 사용될 약제의 양을 예측할 수 없다. 본 발명에서는, HPMC, 특히 점도가 4000센티포이스인 HPMC가 친수성 겔로서 바람직하다. 또한 점도가 4000센티포이스인 HPMC 1부 및 점도가 100센티포이스인 HPMC 3부를 함유하는 친수성 겔 혼합물도 바람직하다.
본 정제는 약제 및 친수성 겔 이외에도 한가지 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제를 붕괴시키는 정제붕해제를 제외한 다른 어떤 약학 부형제라도 사용할 수 있다. 본 정제에 사용하기 적절한 부형제로는 락토스, 댁스트로스, 만니톨, 솔비톨, 젤라틴, 아카시아, 디칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트 또는 모노칼슘 포스페이트 같은 희석제: 슈크로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈 같은 결합제; 스테아르산, 아연, 칼슘 또는 마그네슘 스테아레이트, 또는 탈크 같은 활탁제, FD C색상 등과 같은 착색제 및 향미제가 있다. 본 발명의 수행에 있어, 핵정 또는 지속성 방출층 중의 약제량은 전술된 식에 의해 구해지며 친수성 겔의 양은 원하는 방출 속도에 의해 결정된다. 약학적 부형제의 양은 핵정 또는 층을 위해 요구되는 총중량을 제공하기에 필요한 대로 변화된다. 필요로 하는 총 중량은 이 분유 전문가라면 쉽게 결정할 수 있는 양이며, 이는 핵정 또는 층의 체적 및 물질의 압축성에 좌우된다. 본 발명의 바람직한 정제 제형에서, 핵정 및 피복층이 필요로 하는 총 중량을 채우는데 희석제로 만니톨 및 락토스를 사용한다. 또한 모든 압축 정제제형의 경우 활탁제로 아연 스테아레이트를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 고형 제형에 사용하기 적절한 약제에는 고형 제형으로 제형화할 수 있으며 지속성 방출 투여가 바람직한 약물 또는 약물의 혼합물이 포함된다. 적절한 약물 물질 및 그의 적응증은 다음과 같다: 아세트아미노펜(해열제): 아미노필린(평활근 이완제); 아미트리프틸렌 HCl(항우울제): 베타메타손 포스페이트(당성피질성 스테로이드군): 브롬페니라민 말리에이트(항히스타민제) ; 부페닌 HCl(말초 혈관 확장제) ; 카브에타펜탄 시트레이트(진해제): 카보크로멘 HCl(관상 혈관 확장제) ; 클로르페니라민 말리에이트(항히스타민제): 클로르프로마진 HCl(안정제) ; 콜로니딘 HCl(혈압 강하제); 코데인 포스페이트(진해제) ; 디에틸프로피온 HCl(식욕 감퇴제) ; 디하이드로 에르고타민 메실레이트(뇌혈관 확장제) ; 덱스트로메토르판 HBr(진해제) ; 디필린(기관지 확장제) : 에르고타민 타트레이트(혈관 수축제) ; 펜플루라민 HC1(식욕감퇴제) : 페리틴(빈혈 치료제) ; 푸로세미드(이뇨성 혈압 강하제) ; 헵타미놀 HCl(강심제) : 하이드로퀴니딘 HCl(부정맥 치료제) : 이부프로펜(소염제) ; 이미프라민 HCl(항우울제) ; 인도메타신(소염제) : 이속스슈프린 HCl(혈관 확장제) : 이소솔비드 디니트레이트(관상 혈관 확장제) : 메트포르민 HC1(혈당 강하제): 멜퍼론(신경 이완제) ; 메트스코폴라민 브로마이드(진경제) : 노스코핀 HCl(진해제) : 옥셀라딘 시트레이트(진해제) : 파파베린 HCl(평활근 이완제 및 뇌혈관 확장제) ; 펜타조신 HCl(진통제) ; 페닐에프린 HCl(교감 신경 효능성 혈관 수축제) ; 페닐프로판올아민 HCl(교감 신경 효능성 기관지 확장제) ; 염화칼륨(저칼륨증 치료의 칼륨 공급원); 프로카인아미드 HCl(부정맥 치료제) : 프로프라놀롤 HCl(베타 수용체 차단제, 고혈압 및 부정맥 치료제) ; 슈도에페드린 HC1(기관지 확장제 및 말초 혈관 수축제) ; 테오필린(평활근 이완제, 기관지 확장제 및 심근 자극제) ; 테르부탈린 설페이트(기관지 확장제) ; 테르페나딘(항히스타민제) ; 및 트리헥시페니딜 HCI(파킨슨씨병 치료제), 테르부탈린, 슈도에페드린 HCl, 테르페나딘,멜퍼론 및 4-에틸-1,3-디하이드로-5-(4-피리디닐카보닐)-2H-이미다졸-2-온이 바람직한 약물 물질이다.
어떤 약물 물질도 지속성 방출에 의해 투여할 수 있으나, 여러가지 이유로, 어떤 약물 물질은 지속성 방출 제형으로 투여될때 통상적인 투여 형태에 비해 거의 또는 전혀 이점이 없는 수가 있다. 예를들어, 다음과 같은 경우에는 지속성 방출 투여가 금기이거나 그 효과가 의심스럽다 ; a) 클로르프로마진 및 티오리다진 같은 생물학적 반감기가 오랜(즉,10시간 이상) 약물 ; b) 프로판텔린 브로마이드 같은 4급 암모늄 화합물 등과 같이 능동 수송에 의해 흡수되는 약물 ; c) 페니실린 및 세팔로스포린 같은 항생제; d) 리토드린, 살리실아미드 또는 리도카인과 같이 1차 통과 간 대사 및/또는 소화관 벽에서의 대사에 의해 파괴되는 약물 ; 및 자연적으로 지속적으로 방출되는 약물, 예를들어 클로르프로마진 및 티오리다진 같이 체내 지방조직에 흡수되어 혈액 중으로 서서히 방출되는 약제.
본 발명의 고형 제형으로 제형화할 수 있는 약제량은 제형의 크기와 핵정에 필요한 대량의 약제에 관한 제한 때문에, 약 500mg의 약제를 초과할 수 없다. 본원에서는 300mg 이하의 약제를 함유하는 제형이 바람직하다. 300mg을 초과하는 양의 약제를 함유하는 본 발명의 제형은 원통형에서 난형 또는 캡슐 형태로의 변화를 요하는데, 제형중 핵정 내에 고농도의 약제를 함유하기 위함이다. 원칙적로, 본 발명의 제형으로 제형화할 수 있는 약제량의 하한선은 없다. 그러나, 본 발명에서는 적어도 0.lmg의 약제를 함유하는 제형이 바람직하다.
본 정제로부터의 약제 방출 속도는, 정제 침식 또는 확산에 의하든, 약제 농도, 친수성 겔 및 그 농도에 의해 결정된다. 압축 정제에 있어 압축력 같은 그밖의 인자는 거의 영향을 미치지 않는다. 방출 속도와 약제 농도간의 관계는 비례 관계이며, 즉 약제 농로가 2배로 되면 방출 속도도 마찬가지로 2배가 된다. 주어진 제형에서 친수성 겔 농도를 감소시키면, 약제의 방출 속도가 세미-로그적으로 증가한다. 즉, 주어진 친수성 겔의 농도를 절반으로 감소시키고 나머지 조건은 모두 동일한 제형의 경우, 약제의 방출 속도는 약 1.25란 인자에 의해 증가된다. 따라서, 약제 농도, 친수성 겔 농도 및 친수성 겔의 종류를 신중히 선택하므로써, 방출 속도를 광범위하게 변화시킬 수 있다.
본 발명의 지속성 제형에서는 약제 농도 뿐 아니라 친수성 겔 및 그 농도에 따라 1시간 내지 2일, 바람직하게는 4 내지 24시간, 보다 바람직하게는 8 내지 12시간동안 약제의 실질적인 0차 방출이 이루어진다. 약제의 0차 방출을 보장하려면, 핵정 및 지속성 방출 피복층의 친수성 겔 농도가 본질적으로 일정해야 한다.
본 발명의 고형 제형의 형태는 어떠한 형태든 무방하나, 후술되는 본원의 수학적 표현을 사용함에 있어, 적어도 개념적으로, 제형의 형태는 원통형에 상응하며 제형의 중심을 통해 원통높이 축 및 방사상 축에 해당하는 선을 지적할 수 있어야 한다. 예를들어, 전형적인 양블록성 원형 정제에 있어, 높이 축은 한쪽의 블록 표면의 중심에서 정제의 중심을 통해 반대 쪽에 이른다. 반경축은 높이 축의 정제 중심에서 원형 가장자리에 이른다. 캡슐 형태의 고형 제형에서, 높이 축 및 반경 축은 원통형 고체와 유사하게 쉽게 징의될 수 있다.
핵정 또는 층에 사용될 약제량을 결정함에 있어, 이를 따라 핵정 또는 층의 미분 반경을 측정하게 될 반경 축을 선택하는 것이 필요하다. 고형 제형의 형태가 원통형의 반경 축에 해당되는 축을 쉽게 결정할 수 없을 때에는 다소의 시행 착오가 필요할 수도 있다.
핵정 및 외피층에 사용될 약제량을 구하는데, 본 출원인은 이론적 개념에 근거하여 수학적 표현을 유도하였다. 이러한 표현의 유도가 원통형 고체 형태를 갖는 고형 제형 및 침식에 의해 약제를 방출하는 고형 제형을 기준하고 있으나, 결과 유도된 표현은 여러가지 헝태의 제형 및 침식 뿐 아니라 확산에 의해 약제를 방출하는 제형의 경우에도 유용하다는 것이 밝혀졌다.
본 명세서에서, 주어진 제형의 미분 반경은 반경축을 따라 측정한 핵정 또는 특정 외층의 두께이다. 따라서, 핵정의 경우, 미분 반경은 정제의 중심에서 핵정의 외부 가장자리까지 반경 축을 따라 측정한 거리이다. 특정 외피층의 미분 반경은 반경 축을 따라 그 층의 안쪽 가장 자리에서 바깥쪽 가장자리에 이르는 거리이다. 정제형태가, 반경 축을 따라 구한 결과가 축의 방향에 따라 달라지는 경우, 미분 반경으로 평균 값을 사용한다. 예를들어 주상 고체 정제의 경우, 반경 축의 길이는 축이 정제 가장자리의 모서리, 정제 가장자리의 면 또는 이 사이 지점에 이르냐에 따라 달라진다.
본 발명의 고형 제형의 핵정 또는 피복층에 사용될 약제량을 결정하는데, 다음의 수학적 표현이 유도되었다:
Figure kpo00006
상기식에서, DL은 핵정 또는 특정한 층 내의 약제량이며, DT는 정제의 지속성 방출 부위 내의 약제의 총량이고, RD는 필요한 약제량을 결정해 주는 핵정 또는 피복층의 미분 반경이며, RT는 정제의 지속성-방출부위의 반경이다.
상기 표현이 침식 및 확산에 의해 약제를 방출하는 고형 제형에 일반적으로 적용되나, 약제를 전적으로, 또는 거의, 확산에 의해 방출하는 제형의 경우를 위해 두번째 표현이 유도되었다. 확산 방정식은 다음과 같다:
Figure kpo00007
상기식에서, DL,DT및 RT는 상기 침식에 관한 식에서와 같으며 RSD는 평방 미분 반경이다. 특정한 지속성 방출층 또는 핵정의 평방 미분 반경은, 정제의 반경 축을 따라 측정한, 정제의 지속적 방출 부위 외부표면에서 특정한 층의 안쪽 가장자리(핵정의 경우에는 정제의 중심)까지의 거리를 제곱한 값과 정제의 지속적 방출 부위 외피 표면에서 특정층의 바깥 가장자리까지의 거리(최의층의 경우에는 0)를 제곱한 값의 차이이다. 불규칙 형태의 제형 경우에는 평균 값을 이용해야 한다. 후자의 식이 이론적으로는 확산 제형의 경우에 보다 잘 들어 맞지만, 본원에서는 본 발명의 모든 고형 제형을 위한 양을 계산하는데 전자의 침식 표현이 모두 바람직하다.
핵정 및 지속성 방출 층내의 약제 분포가 상기 언급된 수학적 표현에 의해 결정되는 본 발명 정제는 실질적으로 0차 패턴에 의해 약제를 방출시킨다. 즉, 본 발명 정제에서 단위 시간당 방출되는 약제량은 약제가 모두 방출될때까지 거의 일정하게 유지된다. 통상적으로는 방출이 실질적으로 일정한 반면에, 경우에 따라서는 초기 약제 방출이 1차 방식에 따르는 수도 있다. 즉, 처음에는, 바람직한 0-차 방출 패턴에 보다 가까운 그 뒤의 시간중 단위 시간당 방출되는 양보다 다량의 약제가 단위 시간당 방출된다. 방출된 약제의 과량을 "덤핑되었다"한다. 이러한 덤핑 효과는 정제의 친수성 겔이 팽화하여 장벽을 생성하여 약제의 방출을 지연시키기 이전 및 그 도중의 시간 중에 나타난다. 통상적으로는, 이런 덤핑 시기가 수시간을 넘지 않으며, 일반적으로 약 1시간을 넘지 않는다.
이런 덤핑 효과를 감소하거나 제거하는 것이 바람직한 경우에는, 본 명세서의 수학적 표현에 의해 예상되는 약제 분포 패턴에 변형을 가하는 것이 필요하다. 덤핑된 약제는 지속적 방출 최외층으로부터 유래하므로, 전형적으로는, 지속적 방출 최외피층으로 부터 일부의 약제를 내층 또는 핵정으로 옮김으로써 본 발명정제에 의해 달성되는 약제의 실질적인 0차 방출은 일정한 방출에 보다 가깝게 접근하며 초기의 약제 덤핑은 무시할만한 양으로 감소될 수 있다. 바람직하게는, 이는 일부 약제를 지속적 방출 최외층으로부터 바깥에서 2번째 지속성 방출층으로 옮기므로써 또는 단지 한개의 지속성 방출층을 갖는 정제 경우에는, 약제 일부를 지속성 방출 층에서 핵정으로 옮기므로써 달성된다.
덤핑 효과를 감소시키기 위해 지속적 방출 최외피층에서 옮겨야 할 약제량은 "덤핑"되는 약제량과 대략 맞먹는다. 처음 1시간 동안에 덤핑되는 약제는 모두 지속성 방출 최외피층에서 방출된 것으로 간주되므로, 덤핑된 약제의 양은 처음 1시간 동안에 방출된 약제의 양과 그후의 1시간 중에 방출된 양의 차이와 거의 같다.
다음 실시예는 여러가지 고형 제형의 제조를 위한 상기 언급한 수학적 표현의 사용을 설명한다.
실시예 1
두개의 피복층을 갖는 원통형 제형 경우의 계산 실례
활성 성분 50mg
미분 반경
핵정 1/4 인치
중간층 1/4인치
외피층 1/2인치
따라서 RT=1인치.
침식 방정식을 핵정에 적용하면:
Figure kpo00008
중간층의 경우에는 :
Figure kpo00009
외피층의 경우에는 :
Figure kpo00010
실시예 2
두개의 피복층을 갖는 캡슐형 정제 경우의 계산 실례
본 실시예 정제는 장축이 9/16인치이며 반경 축은 7/64인치인 핵정을 갖는다. 중간층의 장축은 21/32인치이며 반경 축을 따라 정제 중심으로부터 층의 바깥 가장 자리에 이르는 거리는 5/32이다. 외피층의 장축길이는 3/4인치이며 반경 축을 따라 정제 중심에서 바깥 가장자리에 이르는 거리는 13/64인치이다. 약제의 총양은 500mg이다. 반경 축을 따라 측정한 전 반경은 13/64인치이다.
침식 방정식을 핵정에 대해 적용할때 : 미분 반경은 핵정의 반경축 길이와 같은 7/64인치이다.
Figure kpo00011
중간층의 경우 : 미분 반경은 중간층의 반경 축 길이와 핵정의 반경 축 길이의 차이인 3/64인치이다.
Figure kpo00012
외피층의 경우 : 미분 반경은 외층과 중간 층의 반경 축 길이의 차이인 3/64인치이다.
Figure kpo00013
실시예 3
2개의 피복층을 갖는1-(4-플루오로페닐) -4 -(4-메틸-1-피페리디닐) -1-부타논 하이드로클로라이드 지속성 방출 정제
정제조성
총 활성 성분 50mg
친수성 겔 18% HPMC4000cps
활탁제 1.5% 아연 스테아레이트
충진제 만니톨(필요한 중량을 채운다)
미분 반경
핵정 1/4인치
중간층 3/32인치
외피층 3/32인치
침식 방정식을 사용하여:
활성 성분의 분포
핵정 28.6mg
중간층 10,7mg
외피층 10,7mg
적절한 처방은 다음과 같다:
Figure kpo00014
제조 방법
1. 핵정, 중간층 및 외피층의 과립을 상기 처방에 따라 통상적 과립 제조 방법에 의해 제조한다.
2. 먼저 상기 언급된 핵정의 각 성분을 혼합하여 과립화된 과립을 압착하여 핵정을 제 조한다.
3. 언급된 중간층 조성의 과립을 제조하여 핵정과 혼합한 후, 압착기 상에서 압착하여 핵정 상에 중간층을 압축 코팅한다.
4. 단계 3에서 제조한 한개의 중간층을 갖는 정제상에 압착기 상에서 압축하여 외피층을 코팅하여, 2개의 중간 및 외피층을 갖는 정제를 제조한다.
실시예 3과 유사한 과정에 따라 다음 실시예 4 내지 6의 제형을 제조할 수 있다.
실시예 4
2개의 피복층을 갖는 멜퍼론 캡슐형 정제
정제 조성
활성 멜퍼론 50mg
친수성 겔 HPMC 4000cps, 18%/층
활탁제 아연 스테아레이트 1.5%/층
충진제 락토스(필요한 중량을 채운다)
미분반경
핵정 0.095인치
중간층 0.025인치
외피층 0.0375인치
총반경 0.1575인치
따라서, 필요한 과립은 다음과 같다:
Figure kpo00015
실시예 5
2개의 피복층을 갖는 멜퍼론 압출 좌제
조성
활성 멜퍼론 50mg/제형
친수성 겔 HPMC D-50 40%/층
부형제 글리세린, 겔 중량의 10%
물 필요한 중량을 채운다.
미분반경
핵정 3mm
중간층 3mm
외피층 3mm
따라서, 필요한 멜퍼론의 양은 다음과 같다.
핵정 16.67mg
중간층 16.67mg
외피층 16.67mg
따라서, 필요한 처방은 다음과 같다:
Figure kpo00016
실시예
테르부탈린 설페이트 구강정 제형
정제 조성
테르부탈린 설페이트 2mg/정제
친수성 겔 HPMC 4000cps 18%/층
활탁제 아연 스테아레이트 1.5%/층
충진제 만니톨(필요한 중량을 채운다)
미분반경
핵정 1/16인치
중간층 1/32인치
외피층 1/32인치
따라서, 필요한 처방은 다음과 같다:
Figure kpo00017
실시예 7
2개의 피복층을 갖는 정제 경우에 확산식을 이용한 계산 실례
정제
활성 성분 50mg
총반경 1인치
미분반경
액정 1/4인치
중간층 1/4인치
외피층 1/2인치
평방 미분 반경
핵정의 경우 : 반경 축을 따라 측정한 정제의 외피 표면에서 정제 중심까지의 거리는 1인치이며 외피 표면에서 핵정의 바깥 가장자리 까지의 거리는 3/4인치이다.
따라서, RSD(1)2-(3/4)2=7/16평방 인치 마찬가지로, 중간층에 대해 구한 결과:
RSD=(3/4)2-(1/2)2=5/16
외피층에 대해서는
RSD=(1/2)2-O=1/4
따라서, 활성 성분의 분포는 다음과 같이 계산된다:
핵정의 경우 :
Figure kpo00018
내층의 경우
Figure kpo00019
외피층의 경우
Figure kpo00020

Claims (18)

  1. 핵정 및 하나 이상의 지속성-방출 피복층은 필수적으로 약제, 친수성겔 및 부형제의 혼합물로 이루어지며, 핵정 및 각각의 지속성-방출 피복층 내의 친수성 겔의 농도는 필수적으로 일정하고 핵정 또는 특정한 지속성-방출층 내의 약제량은 하기 식에 의해 결정되는 핵정 및 하나 이상의 지속성 방출 피복층으로 구성된 정제를 제조함을 특징으로 하여, 약제를 거의 0차 방출하는 약제학적 정제를 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    상기식에서, DL은 핵정 또는 특정한 지속성-방출층 내의 약제량이며, DT는 정제의 지속성-방출 부위내의 총 약제량이고, RD필요한 약제량을 결정해 주는 핵정 또는 피복층의 미분 반경이며, RT는 정제의 지속성-방출 부위의 반경이다.
  2. 제1항에 있어서, 정제가 1개의 피복층을 갖는 방법
  3. 제2항에 있어서, 친수성 겔이 하이드록시프로필 메틸셀룰로스인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 점도가 4000 센티포이스인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 약제가 테르부탈린인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 약제가 테르페나딘인 방법.
  7. 제2항에 있어서, 약제가 슈도에페드린 하이드로클로라이드인 방법.
  8. 제2항에 있어서, 정제가 비-지속성 방출 외피층을 갖는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 비-지속성 방출 외피층 내의 약제가 테르페나딘이며 핵정 및 지속성-방출 피복층 내의 약제가 슈도에페드린 하이드로클로라이드인 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 정제가 2 내지 4개의 피복층을 갖는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 친수성 겔이 하이드록시프로필 메틸셀룰로스인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 점도가 4000 센티포이스인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 약제가 테르부탈린인 방법.
  14. 제10항에 있어서, 약제가 테르페나딘인 방법.
  15. 제10항에 있어서, 약제가 슈도에페드린 하이드로클로라이드인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 정제가 2개의 지속성 방출 피복층을 갖는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 정제가 비-지속성 방출 외피층을 갖는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 비-지속성 방출 외피층 내의 약제는 테르페나딘이며 지속성-방출 피복층 및 핵정내의 약제는 슈도에페드린 하이드로클로라이드인 방법.
KR1019830005160A 1982-11-01 1983-10-31 지속성 방출 고형 제형의 제조방법 KR900007311B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43810082A 1982-11-01 1982-11-01
US438100 1982-11-01
US438,100 1982-11-01
US53612883A 1983-09-27 1983-09-27
US536,128 1983-09-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR840006765A KR840006765A (ko) 1984-12-03
KR900007311B1 true KR900007311B1 (ko) 1990-10-08

Family

ID=27031546

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019830005160A KR900007311B1 (ko) 1982-11-01 1983-10-31 지속성 방출 고형 제형의 제조방법

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0111144B1 (ko)
KR (1) KR900007311B1 (ko)
AU (1) AU554377B2 (ko)
CA (1) CA1220137A (ko)
DE (1) DE3368011D1 (ko)
DK (1) DK499183A (ko)
ES (1) ES8607008A1 (ko)
GR (1) GR78740B (ko)
IE (1) IE56182B1 (ko)
IL (1) IL70071A (ko)
NO (1) NO163356C (ko)
NZ (1) NZ206094A (ko)
PH (1) PH20332A (ko)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE33994E (en) * 1983-08-16 1992-07-14 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical delivery system
US4749576A (en) * 1984-05-10 1988-06-07 Ciba-Geigy Corporation Active agent containing hydrogel devices wherein the active agent concentration profile contains a sigmoidal concentration gradient for improved constant release, their manufacture and use
US4624848A (en) * 1984-05-10 1986-11-25 Ciba-Geigy Corporation Active agent containing hydrogel devices wherein the active agent concentration profile contains a sigmoidal concentration gradient for improved constant release, their manufacture and use
CA1239034A (en) * 1984-08-17 1988-07-12 Kelly L. Smith Delivery system
EP0297650A1 (en) * 1987-06-26 1989-01-04 Duphar International Research B.V Compositions with controlled zero-order delivery rate and method of preparing these compositions
US5219575A (en) * 1987-06-26 1993-06-15 Duphar International Research B.V. Compositions with controlled zero-order delivery rate and method of preparing these compositions
CN1053570C (zh) * 1987-10-07 2000-06-21 默尔多药物公司 哌啶子基链烷醇的药用组合物-减充血剂复方的制备方法
US4996061A (en) * 1987-10-07 1991-02-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol-decongestant combination
US4999226A (en) * 1988-06-01 1991-03-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for piperidinoalkanol-ibuprofen combination
US5085865A (en) * 1989-04-12 1992-02-04 Warner-Lambert Company Sustained release pharmaceutical preparations containing an analgesic and a decongestant
US5198227A (en) * 1990-01-22 1993-03-30 Mcneil-Ppc, Inc. Dual subcoated simulated capsule medicament
KR100337985B1 (ko) * 1993-06-14 2002-11-23 얀센 파마슈티카 엔.브이. 아스테미졸및슈도에페드린의서방성필름-코팅정제
US5484607A (en) * 1993-10-13 1996-01-16 Horacek; H. Joseph Extended release clonidine formulation
US5451409A (en) * 1993-11-22 1995-09-19 Rencher; William F. Sustained release matrix system using hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose polymer blends
US5393765A (en) * 1993-12-13 1995-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions with constant erosion volume for zero order controlled release
DE19608423A1 (de) * 1996-03-05 1997-09-11 Merck Patent Gmbh Implantate mit phasenweiser Arzneistoffabgabe
US5948437A (en) * 1996-05-23 1999-09-07 Zeneca Limited Pharmaceutical compositions using thiazepine
EP0811374A1 (en) 1996-05-29 1997-12-10 Pfizer Inc. Combination dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine
US6197340B1 (en) 1998-05-28 2001-03-06 Medical Research Institute Controlled release lipoic acid
DE10031043A1 (de) 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR100402053B1 (ko) * 2000-09-28 2003-10-17 한국화학연구원 항생제의 서방성 임플란트 제제
CA2464653C (en) 2001-10-29 2011-10-18 Therics, Inc. System for manufacturing controlled release dosage forms, such as a zero-order release profile dosage form manufactured by three-dimensional printing
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US20090087490A1 (en) 2007-06-08 2009-04-02 Addrenex Pharmaceuticals, Inc. Extended release formulation and method of treating adrenergic dysregulation
KR101572336B1 (ko) 2010-12-22 2015-11-26 퍼듀 퍼머 엘피 케이싱된 탬퍼 저항성 제어 방출 투여 형태
CN103327969A (zh) 2010-12-23 2013-09-25 普渡制药公司 抗篡改固体口服剂型
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
US10702548B2 (en) 2015-03-04 2020-07-07 Joelle Michele Forbes Compositions and methods for treating drug addiction

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1139869A (en) * 1966-01-06 1969-01-15 Moore Medicinal Products Ltd Improvements in or relating to tablets
US3965255A (en) * 1974-05-01 1976-06-22 E. E. Eljim Ecology Ltd. Controlled drug releasing preparations
SE418247B (sv) * 1975-11-17 1981-05-18 Haessle Ab Sett att framstella kroppar med reglerad frigoring av en aktiv komponent
US4122157A (en) * 1977-03-04 1978-10-24 Richardson-Merrell Inc. Nitrofurantoin sustained release tablet
GB2042888B (en) * 1979-03-05 1983-09-28 Teijin Ltd Preparation for administration to the mucosa of the oral or nasal cavity
US4291015A (en) * 1979-08-14 1981-09-22 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator

Also Published As

Publication number Publication date
IL70071A (en) 1987-12-31
IE832543L (en) 1984-05-01
IL70071A0 (en) 1984-01-31
EP0111144A1 (en) 1984-06-20
NO163356B (no) 1990-02-05
GR78740B (ko) 1984-10-02
AU554377B2 (en) 1986-08-21
NO833961L (no) 1984-05-02
PH20332A (en) 1986-12-02
NO163356C (no) 1990-05-16
DK499183D0 (da) 1983-10-31
KR840006765A (ko) 1984-12-03
DE3368011D1 (en) 1987-01-15
ES526901A0 (es) 1986-06-16
IE56182B1 (en) 1991-05-08
ES8607008A1 (es) 1986-06-16
CA1220137A (en) 1987-04-07
NZ206094A (en) 1986-10-08
AU2080383A (en) 1984-05-10
DK499183A (da) 1984-05-02
EP0111144B1 (en) 1986-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900007311B1 (ko) 지속성 방출 고형 제형의 제조방법
US6033685A (en) Tablet for the controlled release of active agents
CA2082740C (en) Controlled release device
US3402240A (en) Medicinal tablet and process of making same
US4309405A (en) Sustained release pharmaceutical compositions
US4309404A (en) Sustained release pharmaceutical compositions
EP0742712B1 (en) Bilayered amoxycillin tablets
RU2141822C1 (ru) Новые гранулы для регулируемого высвобождения и фармацевтические препараты, содержащие такие гранулы
US6242004B1 (en) Bioadhesive tablets
MXPA96005646A (en) Preparation of nifedipine of release prolong
JPH09221416A (ja) 医薬錠剤およびその製造方法
JPH061716A (ja) 活性成分の長期放出性を有する投薬形
CA2217226A1 (en) Controlled release formulation for water soluble drugs in which a passageway is formed in situ
WO2000010537A1 (en) Timed release tablet comprising naproxen and pseudoephedrine
KR20010062542A (ko) 안정한 서방출형의 경구 투여용 조성물
JPH07223970A (ja) 消化管内適所放出製剤
EA026335B1 (ru) Снижение флуктуаций опиоидов в крови
EP1019029B1 (en) Monolithic system containing one or more drugs, consisting of three layers with different release mechanisms
JP2004143175A (ja) 薬物の経口投与用徐放性組成物
EP0700285B1 (en) A drug delivery composition for alpha-adreno receptor blocking agents
EP0126453B1 (en) Controlled release tablet
JPS5995214A (ja) 活性成分の不均質分布をもつ持効性固体適量形式
Sirkiä et al. Development and biopharmaceutical evaluations of a new press-coated prolonged-release salbutamol sulphate tablet in man
CA2123332C (en) Controlled release formulation of diltiazem hydrochloride
AU8919898A (en) Timed release tablet comprising naproxen and pseudoephedrine

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee