KR900000672B1

KR900000672B1 - 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR900000672B1
Application number: KR1019860010263A
Authority: KR
Inventors: 디.클라크 로빈; 엠.무코프스키 조세프; 치우 팡-팅; 오.가드너 죤; 버거 자콥
Original assignee: 신텍스(유.에스.에이)인코포레이티드; 알란 엠.크루바이너
Priority date: 1985-12-02
Filing date: 1986-12-02
Publication date: 1990-02-02
Also published as: DK576986D0; IL80824A0; KR870006042A; HU197312B; FI864893A; CN86108089A; FI864893A0; AU5363090A; EP0229944A2; AU6584986A; US4667038A; AU598772B2; DK576986A; HUT43043A; NO864818D0; NO864818L; EP0229944A3; PL262734A1

Abstract

내용 없음.

Description

테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 및 이의 제조방법

본 발명은 칼슘 경로 차단제로서 심장혈관계 질병의 치료에 유용한 일반식(1)의 신규한 3-(4-시아노-4-페닐알킬)테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.

상기 식에서 R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알콕시이고 : R₃및 R₄는 각각 독립적으로 저급알킬이며 : R₅및 R₆는 각각 -OCH₃이거나, 함께 -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-를 형성한다.

또한, 본 발명은 상기한 유도체 또는 염을 함유하는 약제학적 조성물, 및 협심증, 고혈압 및 울혈성 심부전증을 포함한 심장혈관계 질병을 치료하기 위한 이의 용도, 및 본 발명 화합물의 신규한 제조방법 및 이에 따른 신규한 중간체에 관한 것이다.

베라파밀 N-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-시아노-4-(프로프-2-일)부틸]-N-(3,4-디메톡시펜에틸)-N-메틸아민 등의 특정한 칼슘 경로 차단제로 공지되어 있다.(참고 : 미합중국 특허 제3,261,859호). 베라피밀은 널리 보급되어 상업적으로 성공하였지만, 작용 시간이 짧아 하루에 3 내지 4회 투여해야 한다. 또한, 이는 심장을 억제하며, 심장의 전도를 감소시킨다. 본 발명의 화합물은 베라파밀보다 작용 시간이 길며 심장을 덜 억제하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물을 경구투여시 활성이 있으며, 후하중(after load)과 전하중(preload)을 감소시키는 반면, 관상혈류를 증가시킨다. 또한, 본 발명의 화합물은 심박도 수를 증가시키지 않고 심장 속도압생성을 증가시킨다. 본 발명의 화합물은 유효 농도에서 A-V전도의 병리학적인 연장을 일으키지 않으며, 적립성 혈압강하증을 일으키지 않는다. 본 발명의 화합물은 보측 유도된 협심증 형태에서 ECG ST-분절 융기를 감소시킨다.

본 명세서 및 첨부된 특허청구의 범위에서 사용하는 바와 같이, 달리 정의하지 않는한, 용어들은 다음과 같이 정의된다.

용어 ＂저급알킬＂은 불포화되지 않고 탄소와 수소만으로 구성된 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄상 1가(一價) 치환체를 가리킨다. 저급알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 및 3-펜틸이다.

용어 ＂저급알콕시＂는 RO-형태(여기서, R는 상기에서 정의한 바와 같은 저급알킬이다)를 가리킨다.

용어 ＂알칸올＂은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등과 같은 저급알킬 알콜을 가리킨다.

본 명세서에서 사용하는 용어 ＂할로＂는 클로로, 브로모 및 요오드를 가리킨다.

용어 ＂아릴＂은 탄소와 수소만으로 구성된 탄소수 6 내지 12의 방향족 라디칼을 가리킨다. 아릴그룹의 예는 페닐, 나프틸등이다.

용어 ＂아실화제＂는, 예를 들어 HO-를 CH₂COO-로 전환시키기 위해 하이드록시그룹에 RC(O)-형태(여기서, R는 저급알킬이다)의 라디칼을 가하기에 유용한 화합물을 가리킨다. 아실화제에는 아세트산 무수물 및 아세틸 클로라이드 등의 아세틸화제가 포함된다. 당해 정의의 범주 내에서 기타의 아실화제에는 프로파노일 클로라이드, 부티노일 브로마이드, 3-메틸 부티노일 클로라이드 등의 아실 할라이드와 아실 무수물이 포함된다.

용어 ＂아실 무수물＂은 일반식R_aC(O)-O-C(O)R_b(여기서, R_a및 R_b는 독립적으로 각각 저급 알칼이다)의 화합물을 가리키며, 전형적으로 2개의 저급알킬 카복실산을 축합시켜 생성한다.

아실 무수물의 예는 포름산 무수물, 아세트산 무수물, 포름산-아세트산 무수물, 포름산-펜타노산 무수물, 및 펜타노산-펜탄노산 무수물이다.

용어 ＂귀금속 촉매＂는 활성성분이 주로 백금, 팔라듐, 오스뮴 등의 귀금속인 촉매를 가리킨다. 이러한 촉매들은 통상적으로 촉매적 수소화, 가수소분해, 및 유사한 반응을 실행하는데 사용한다.

용어 ＂촉매적 양＂은 촉매작용을 위해, 예를 들어, 수율 또는 반응속도를 상당히 증가시키기 위해 가해야 하는 촉매의 양을 가리킨다. 촉매작용의 특성 때문에＂촉매적 양＂은 반응과 사용하는 촉매에 따라 다양하게 변할 것이다. 그러나 특정한 촉매 및 반응에 대해, 당해분야의 통상적인 숙련가는 일상적인 실험을 통해 촉매적 양을 결정할 수 있을 것이다.

용어 ＂포름알데하이드원(formaldehyde source)＂은 반응 혼합물에 포름알데하이드를 공급하기 위해 사용할 수 있는 화합물 및 포름알데하이드를 가리킨다, 예를 들어, 파라포름알데하이드는 용액에서 분해되어 포름알데하이드를 생성하며, 따라서 당해 정의 내에서 포름알데하이드원이다. 또한, 포름말린이 당해 정의의 범위에 포함된다.

용어 ＂파라포름알데하이드＂는 중합된 포름알데하이드(CH₂O_n)를 가리킨다. 파라포름알데하이드는 통상적으로 구입할 수 있으며, 화학반응에서 포름알데하이드원으로 사용한다.

용어 ＂붕소계(boron-based)환원제＂는 수소화붕소나트륨, 디보란, 및 유사한 알킬보론 환원제를 가리킨다.

용어 ＂금속성 염기＂는 나트륨, 수소화나트륨, 라네이 니켈, 칼륨 3급-부톡사이드, 수소화 알루미늄 리튬, 나트륨아미드 등의 금속계 염기를 가리킨다.

용어 ＂보호그룹＂은 본 발명 화합물을 제조하는 동안 하이드록시 또는 카보닐 그룹이 불필요하게 반응하는 것을 막기 위해 사용하는 그룹을 가리킨다. 보호그룹의 예는 벤질 에테르, 케탈(예를 들어, 아세토나이드), 및 에스테르이다, 보호그룹은 제법에 사용하는 반응조건과 다른 조건하에서 이상적으로 쉽게 가하고 제거할 수 있다. 예를 들어, 3급-부틸 카보네이트 에스테르는 일반식(1)의 화합물을 제조하는데 사용된 SN₂반응조건하에서는 안정하지만, 포름산 및 포름산-아세트산 무수물을 사용하여 쉽게 치환된다.

용어 ＂약제학적으로 허용되는 염＂은 바람직한 약물학적 활성이 있고 생물학적으로 또는 다른 식으로 바람직한 본 발명 화합물의 염을 가리킨다. 이러한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산 등의 무기산, 또는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, P-톨루엔술포산 등의 유기산으로 형성된 산 부가염이다.

본 명세서에서 사용하는 용어 ＂치료＂는 포유동물, 특히 인체의 질병 치료를 모두 포함하며 다음을 포함한다; (i) 질병에 걸릴 수 있지만 아직 질병이 있는 것으로 진단되지 않은 대상의 질병을 예방하거나; (ii) 질병을 억제, 즉 질병의 진전을 정지시키거나; (iii) 질병을 제거, 즉 질병을 절감한다.

일반식(1)의 화합물은 IUPAC명명법의 변형된 형태를 사용하여 이소퀴놀린의 유도체로서 명명하고 번호를 붙인다. 예를 들어, 하기의 화합물은 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노-부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로 명명한다.

일반식(1)의 화합물은 2개의 비대칭 탄소원자. C₃및 C₄(상기 식에서, 각각 *과 **로 표시했다)를 가지며, 따라서 부분입체 이성체로 존재할 수 있다. 본 명세서에서 일반식(1) 화합물의 개개 이성체는 때때로 ＂순서규칙＂으로 불리는 IUPAC R-S규약을 사용하여 명명한다. R-S규약에 대한 설명은 예를 들어, 문헌[참고 : A.Streitwieser, Jr.＆ C.Heathcock, ＂Introduction to organic chemistry＂(Macmillan Pub Co., New York, 1976),Pages 110-114]에 기술되어 있다. 부분 입체 이성체는 (3R,4'S), (3R,4'R), (3S,4'S) 또는 (3S,4'R)로 적절하게 나타낼 것이다. 예를 들어, 상기에서 예시한 화합물은 (3R,4'S)이다. 적합한 경우, 화합물의 광학활성은 화합물의 용액이 편광판을 회전하는 방향을 가리키는 (+), (-), 또는 (±)로 나타낼 수 있다.

본 발명의 일면은 일반식(1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염에 관한 것이다.

상기 식에서, R₁및 R₂는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알콕시이고, R₃및 R₄는 서로 독립적으로 저급 알킬이며, R₅및 R₆는 각각 -OCH₃이거나, 함께 -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-를 형성한다.

본 발명의 다른 면은 일반식(1)의 화합물들의 혼합물이다.

본 발명의 또 다른 면은 일반식(1)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 부형제로 이루어진 약제학적 조성물이다.

본 발명의 또 다른 면은 칼슘 경로차단에 의해 치료가 가능한 심장혈관계 질병(이러한 질병에는 협심증, 고혈압, 및 울혈성 심부전증이 포함된다)을 치료하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 면은 일반식(1)의 화합물을 제조하는 신규한 방법이다.

본 발명의 또 다른 면은 일반식(1)의 화합물을 제조하는데 유용한 일반식(2)의 중간체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

상기 식에서, R₁, R₂, R₄, R₅및 R₆는 상기에서 정의한 바와 같다.

본 발명의 또 다른 면은 일반식(2)의 중간체를 제조하는데 유용한 일반식(8)의 중간체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

본 발명의 또 다른 면은 일반식(1)의 화합물를 제조하는데 유용한 일반식(29)의 화합물 및 이의 산 부가염이다.

[화학식 6]

상기 식에서, R₁, R₂, R₃,R₄, R₅및 R₆는 상기에서 정의한 바와 같다.

본 발명의 또 다른 면은 일반식(1)의 화합물를 제조하는데 유용한 일반식(34)의 화합물 및 이의 산 부가염이다.

상기 식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, 및 R₆는 상기에서 정의한 바와 같다.

본 발명의 또 다른 면은 일반식(1)의 화합물을 제조하는데 유용한 일반식(39)의 화합물 및 이의 산 부가염이다.

상기 식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆는 상기에서 정의한 바와 같다.

본 발명의 또 다른 면은 일반식(1)의 화합물을 제조하는데 유용한 일반식(37) 또는 (38)의 화합물 및 이의 산 부가염이다.

상기 식에서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알콕시이고; R₃및 R₄는 각각 독립적으로 저급알킬이며; R₅및 R₆는 각각 -OCH₃이거나, 함께 -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-를 형성하고, Z는 하이드록시 또는 옥소이다.

본 발명의 일면은 일반식(1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염이다.

상기 식에서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알콕시이고 : R₃및 R₄는 각각 독립적으로 저급알킬이며 : R₅및 R₆는 각각 -OCH₃이거나, 함께 -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-를 형성한다.

본 발명의 바람직한 화합물은 R₄가 이소프로필인 화합물이다. 바람직한 화합물은 R₃가 메틸인 화합물이며, 이중에서 R₁및 R₂가 각각 수소이고, 특히 R₅및 R₆가 각각 -OCH₃이며, 특히 이들이 페닐 그룹의 3 및 4위치에 존재하는 화합물이다. 본 발명 화합물의 바람직한 태양은 (3S,4'S) 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노 부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 화합물이다.

본 발명 화합물의 바람직한 또 다른 태양은 (3S, 4S')3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,34-테트라하이드로 이소퀴놀린 염산염 화합물이다.

본 발명의 또 다른 일면은 일반식(1)의 화합물들의 혼합물이다. 부분입체 이성체들의 라세미 혼합물이 바람직하다. 본 발명 혼합물의 바람직한 태양은 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 (3S,4'S), (3S,4'R), (3R,4'S) 및 (3R,4'R)이성체들의 혼합물이다. 본 발명 혼합물의 바람직한 또 다른 태양은 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소-프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 염산염의 (3S,4'S), (3S,4'R),(3R,4'S), 및 (3R,4'R)이성체들의 혼합물이다. 바람직한 또 다른 태양은 (3S,4'S) 및 (3S,4'R) 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 대략 등몰 혼합물이다.

본 발명의 또 다른 면은 일반식(1)의 화합물 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하여 칼슘 경로 차단제를 사용하여 치료 가능한 심장혈관계 질병을 치료하는 방법이며, 이러한 질병에는 협심증, 고혈압, 및 울혈성 심부전증이 포함된다.

본 발명의 또 다른 면은 포름산, 포름알데하이드원, 및 일반식(3)의 화합물의 혼합물을 70 내지 110℃에서 1 내지 24시간 동안 가열하여 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법이다.

상기 식에서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알콕시이고; R₄는 저급알킬이며, R₅및 R₆는 각각 -OCH₃이거나, 함께 -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂-를 형성한다.

본 발명의 바람직한 제조방법은 R₁및 R₂가 각각 수소이고, R₄가 프로프-2-일이며, R₅및 R₆가 각각-OCH₃인 방법이다. 바람직한 방법은 상기의 혼합물을 약 80℃에서 2 내지 8시간 동안 가열하는 방법이다. 이 중에서 아실화제(바람직하게는 아세트산 무수물), 촉매적 양의 염기(바람직하게는 4-메틸아미노 피리딘), 및 일반식(8)의 화합물을 불활성 용매중에서 혼합하여 첫 번째 생성물을 형성한 다음; 첫 번째 생성물, 첫 번째 알칸올(바람직하게는 2-프로판올), 불활성 용매(바람직하게는 디클로로메탄), 및 붕소계환원제(바람직하게는 수소화붕소나트륨)의 혼합물을 반응시켜 두번째 생성물을 수득하고; 두번째 생성물, 포름산 암모늄, 귀금속 촉매(바람직하게는 5% Pd/C), 및 두번째 알칸올(바람직하게는 메탄올)의 혼합물을 30 내지 60℃에서 가열하여 일반식(2)의 화합물을 수득하는 방법이다.

상기 식에서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알콕시이고 : R₄는 저급알킬이며, R₅및 R₆는 각각 -OCH₃이거나, 함께 -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-를 형성한다.

세번째 저금알킬올(바람직하게는 2-프로판올), 촉매적양의 플루오라이드염(바람직하게는 불화칼륨), 일반식(4)의 화합물, 및 일반식(7)의 화합물을 40 내지 65℃에서 가열하여 일반식(8)의 화합물을 수득하는 방법이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 면은 일반식(29)의 화합물 및 이의 산 부가염이다.

상기 식에서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알콕시이고, R₃및 R₄는 각각 독립적으로 저급알킬이며, R₅및 R₆는 각각 -OCH₃이거나, 함께 -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-를 형성한다.

R₁및 R₂가 각각 수소이고, R₃가 메틸이며, R₄가 이소프로필인 화합물이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 면을 일반식 (34)의 화합물 및 이의 산 부가염이다.

R₁및 R₂가 각각 수소이고, R₃가 메틸이며, R₄가 이소프로필은 화합물이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 면은 일반식 (39)의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 면은 일반식(37) 또는 (38)의 화합물 및 의의 부가염이다.

상기 식에서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알콕시이고 : R₃및 R₄는 각각 독립적으로 저급알킬이며, R₅및 R₆는 각각 -OCH₃이거나, 함께 -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-를 형성하고, Z는 하이드록시 또는 옥소이다. R₁및 R₂가 각각 수소이고, R₃가 메틸이며, R₄가 이소프로필인 화합물이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 면은 고혈압, 울혈성 심부전증, 협심증, 편두통 및 혈관경련성 질병(vasospastic disorders)과 같은 심장혈관계 질병의 치료, 특히 포유류의 고혈압 치료에 유용한, 일반식(1) 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염의 치료적으로 유효한 량과 약제학적으로 허용되는 비독성 담체와의 혼합물로 이루어진 약제학적 조성물에 관한 것이다. 치료법적 유효량은 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여시, 상기에서 정의한 바와 같은 치료를 달성하기에 충분한 양이다. 따라서 제형내의 약제의 양은 전체 제형을 기준으로 약 5 내지 약 95중량%의 약제 및 약 5 내지 95중량%의 부형제로 변화시킬 수 있다. 약제가 약 10 내지 약70중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.

약제학적 조성물을 제조하기에 유용한 약제학적인 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 따라서 조성물은 정제, 필, 캡슐, 분제, 서방성 제제, 용액, 현탁액, 엘릭서, 에어로졸 등의 형태를 취할 수 있다. 담체는 석유, 동물성, 식물성, 또는 합성원을 포함한 각종 오일(예를 들어, 땅콩유, 두유, 광유, 참깨유 등)중에서 선택할 수 있다. 물, 염수, 수성 덱스트로즈, 및 글리콜은 특히 주사용 용액에 바람직한 액체 담체이다. 적합한 약제학적 부형제에는 전분, 셀룰로즈, 탈크, 글루코오즈, 락토오즈, 슈크로즈, 젤라틴, 맥아 쌀, 밀가루, 초크, 실리카겔, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 모노스테아르산글리콜, 염화나트륨, 무수 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물 에탄올 등이 포함된다. 기타의 적합한 약제학적 담체 및 이들의 제형은 문헌[참고 : E. W. Martin, ＂Remingston's Pharmaceutical Sciences＂]에 기술되어 있다.

본 발명의 또 다른 면은 일반식(1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 포유동물, 특히 인체에 투여하여 포유류(특히 인체)의 고혈압, 울혈성 심부전증, 협심증, 및 혈관경련성 질병과 같은 심장혈관계 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

상기에서 기술한 본 발명의 치료 방법의 실행에 있어서, 치료적으로 유효한 양의 일반식(1)의 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 당해분야에 공지된 통상적이고 허용되는 방법을 통해 단독으로 투여하거나, 다른 화합물 또는 본 발명의 화합물 또는 기타의 약제학적 시약과 혼합하여 투여한다. 따라서 이러한 화합물 또는 조성물은 경구, 전신계(예를 들어, 경피 비강내 또는 좌약식 투여) 또는 비경구(예를 들어, 근육내, 피하 및 정맥내) 투여할 수 있고, 상기에서 자세히 기술된 정제, 용액, 현탁액, 에어로졸 등을 포함한 고체 또는 액체 투여형태로 투여할 수 있다. 일반식(1)의 화합물을 경구투여하는 것이 바람직하다.

제형은 지속적으로 치료하기 위해 단일용량 형태로 투여하거나, 특별히 증상을 제거할 필요가 있을때 임의로 단일용량 형태로 투여할 수 있다.

혈압강화 활성을 측정하기 위해 자발적 고혈압성 래트(SHR) 평가시험을 이용한다[참조 : J. Roba, et al., Arch, Int, Phrmacodyn., 200, 182(1972)]. 본 발명의 화합물은 SHR 평가시험에서 혈압강화 활성을 나타낸다.

심장혈관계 활성에 대하여 허용되는 기타의 시험에는 래트 대동맥 조각 분석 시험, 초음파 2차원 심장 공명 기록법 및 마취된 개 분석시험이 있다[참조 : P.Gueret. M.D., et al., Circulation 62(6), 1308(1980), 및 M. Tripp, American J, of Phusiology. 232(2), H173(1977)]. 또한 본 발명의 화합물은 이러한 평가에서 양성 활성을 나타낸다.

당해분야의 숙련인이 일정하게 결정할 수 있는 모든 요인, 치료할 상태의 심한 정도, 대상의 연령 등등을 고려할 뿐만 아니라 전술한 사항을 고려하여, 이에 따라 유효한 투여량을 넓은 범위에 걸쳐 변화시킬 수 있다. 일반적으로 치료적으로 유효한 양의 범위는 1일당 약 0.1 내지 약 10㎎/㎏, 특히 0.7 내지 약 7㎎/㎏이고, 바람직하게는 예를 들어 혈압강하용으로 1일당 약 0.8 내지 약 1.5㎎/㎏이다. 즉, 다른 표현으로 체중이 평균 70㎏인 성인에 대해, 이에 따른 치료적 유효량은 바람직한 태양으로 1일당 약 50 내지 약 500㎎이고, 바람직하게는 1일당 60 내지 100㎎이다.

본 발명의 화합물은 반응도식 I 내지 X에 예시되어 있는 방법으로 제조할 수 있다. 반응도식 I는 일반식(1)의 화합물을 제조하는 바람직한 방법을 설명한다. 반응도식II는 통상적으로 이용할 수 있는 출발물질로부터 광학적으로 순수한 부분입체 이성체를 제조하는 방법을 설명한다. 반응도식 III 내지 X는 본 발명의 화합물을 제조하는 다른 방법을 설명한다.

단계 1 :

단계 2 :

단계 3 :

단계 4 :

단계 5 :

단계 6 :

단계 7 :

단계 8 :

단계 9 :

단계 10 :

단계 1 :

단계 2 :

단계 3 :

단계 4 :

단계 5 :

단계 6 :

단계 7 :

단계 8 :

단계 9a :

단계 9b :

단계 1 :

단계 2 :

단계 3 :

단계 4 :

단계 5 :

단계 1 :

단계 2 :

단계 3 :

단계 4 :

단계 5 :

단계 6 :

단계 7 :

단계 1 :

단계 2 :

단계 3 :

단계 4 :

단계 5 :

단계 6 :

단계 1 :

단계 2 :

단계 3 :

단계 4 :

단계 5 :

단계 6 :

단계 1 :

단계 1 :

단계 2 :

단계 3 :

단계 : 1

상기 도식에서 Ac는 아세틸(CH₃CO-)이고, LDA는 리튬 디이소프로필아미드이며, DMAP는 4-디메틸아미노피리딘이고, X는 할로이며, Y는 -CN 또는 -COOR이고, Ts는 토실(p-톨루엔-술포닐)이며, DAB는 디시아밀보란이고, Ms는 메실(메틸술포닐)이며, Me는 메틸(CH₃-)이고, Et는 에틸이며, i-Pr는 이소프로필이고, t-Bu는 3급-부틸이며 ψ는 페닐이고, R는 각각 독립적으로 저급알킬이며, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆는 상기에서 정의한 바와 같다.

반응도식 I에 따라. 일반식(2)의 임의로 치환된 디메톡시벤즈알데하이드, 니트로메탄 및 촉매적 양의 아세트산암모늄(디메톡시벤즈알데하이드당 약 10mol%)을 약 70 내지 100℃에서 약 2 내지 6시간 동안 가열한다. 생성물을 물과 이소프로판올 (약 7 : 1)의 혼합물로 침전시켜 일반식(3)의 니트로스티렌 유도체를 수득한다(단계 1). 예를 들어, 3,4-디메톡시벤즈알데하이드를 아세트산암모늄과 니트로메탄으로 처리하여 3,4-디메톡시-β-니트로스티렌(일반식 3)을 수득한다. 또한 시판용 3,4-디메톡시-β-니트로스티렌을 구입할 수 있다.

이어서, 니트로스티렌 유도체(일반식 3)를 약 -10 내지 +10℃로 냉각시키고, 실리카겔로 처리한 다음, 1.5 내지 4당량의 붕소계 환원제(예를 들어, 수소화붕소나트륨)를 사용하여, -10 내지 +10℃에서 20 내지 60분 동안 2-프로판올과 불활성 용매(예를 들어, 디클로로매탄)로 환원시켜 일반식(4)의 니트로페닐 에탄 유도체를 수득한다(단계 2). 예를 들어, 3,4-디메톡시-β-니트로스티렌(일반식 3)을 0 내지 10℃에서 20분 동안 2-프로판올과 디클로로에탄 중의 실리카로 처리한 다음, 1.5 당량의 수소화붕소나트륨을 사용하여 5℃에서 30분 동안 환원시켜 2-(3,4-디메톡시페닐)니트로에탄(일반식 4)을 수득한다.

이어서 임의로 치환된 페닐아세토니트릴 또는 저급알킬 페닐아세트산 에스테르를 극성, 비양성자성 용매중의 강한 금속성 염기를 사용하여ω-할로프로피온알데하이드 아세탈로 알킬화한다. 우선, 극성 비야성자성 용매중의 1당량의 강한 금속성 염기(예를 들어, 수소화나트륨)를 15 내지 21℃에서 25 내지 50분에 걸쳐 가하여 목적하는 페닐아세토니트릴 유도체 또는 저급알킬 페닐아세트산 에스테르 유도체를 탈양성자화한다. 이어서 생성된 혼합물을 1 내지 3시간 동안 교반한 다음, 약 1당량의 3-클로로프로피온알데하이드 디에틸아세탈을 가하여 일반식(5)의 유도체를 수득한다(단계 3). 예를 들어, 디메틸포름아미드(DMF)에 용해된 2-(3,4-디메톡시페닐)아세토니트릴을 18 내지 20℃에서 30분에 걸쳐 수소화나트륨에 가하고, 1시간 동안 교반한 다음, DMF에 용해된 3-클로로프로피온알데하이드 디에틸아세탈로 처리하여 2-(3,3-디에톡시프로필)-2-(3,4-디메톡시페닐)아세토니트릴(일반식 5)을 수득한다.

이어서 생성된 일반식(5)의 아세탈 유도체를 극성, 비양성자성 용매중의 강한 금속성 염기 및 촉매적양의 요오드다이드원(예를 들어, 2-요오드프로판 또는 요오드화나트륨)을 사용하여, 약 10 내지 40℃에서 2 내지 18시간 동안 약 1당량의 알킬할라이드로 알킬화한 다음, 충분한 빙수로 처리하여 과량의 염기를 분해시키고, 일반식(6)의 디알킬화 유도체를 수득한다. 예를 들어, DMF에 용해된 2-(3,3-디에톡시프로필)-2-(3,4-디메톡시페닐)아세토니트릴(일반식 5)을 20℃에서 약간 몰과량의 2-클로로프로판(및 0.1 내지 50mol%의 2-요오드프로판)으로 처리하고, 10분 동안 교반한 다음, 광유에 용해된 1당량의 수소화나트륨으로 처리하고, 이어서 40℃까지 서서히 가열한다. 200ml의 빙수를 가한 후, 생성물을 정제하여 2-(3,3-디에톡시프로필)-2-(프로프-2-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)아세토니트릴(일반식 6)을 수득한다.

이어서 생성된 일반식(6)의 아세탈 유도체를 진한 양성자성 산과 극성 용매를 사용하여 30 내지 60℃에서 5 내지 60분 동안 가수분해한다. 예를 들어, 2-(3,3-디에톡시프로필)-2-(프로프-2-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)아세토니트릴(일반식 6)을 진한 염산과 함께 THF/물(3 : 1)중에서 15분 동안 55℃에서 가열하여 1-(i-프로필)-1-(3,4-디메톡시페닐)-1-시아노부탄알(일반식 7)을 수득한다. Y가 -COOR인 일반식(6)의 화합물은 이러한 공정의 반응 조건하에서 비누화할 수 있으나, 적절한 저급 알칸올을 사용하여 쉽게 재에스테르화할 수 없다. 예를 들어, 1-(i-프로필)-1-(3,4-디메톡시페닐)-1-(카복시메틸)부탄알을 산 촉매 작용하에 메탄올로 처리하여 1-(i-프로필)-1-(3,4-디메톡시페닐)-1-(카보메톡시메틸)부탄알(일반식 7)을 수득한다.

이어서 생성된 일반식(7)의 중간체을 알콜 용매중에서 촉매적 양(약 0.1 내지 5mol%)의 플루오라이드염, 예를 들어 불화칼륨, 및 염기의 존재하에 40 내지 65℃에서 12 내지 60시간 동안 일반식(4)의 중간체로 축합시켜 일반식(8)의 디아릴 니트로헥산올을 수득한다(단계 6). 예를 들어, 2-프로판올 중에서 촉매적 양의 불화칼륨을 사용하여 1-(프로필-2-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)-1-시아노부탄알(일반식 7)을 2-(3,4-디메톡시페닐)니트로에탄(일반식 4)과 반응시켜 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(프로프-2-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산-3-올(일반식 8)을 수득한다.

이어서 생성된 일반식 (8)의 니트로헥산올 중간체를 불활성의 비양성자성 극성 용매중에서 아실화제[예를 들어, 아세트산 무수물 및 촉매적 양의 디메틸아미노피리딘(DMAP), 또는 아세틸 클로라이드]로 20 내지 120분 동안 아실화하여 일반식(9)의 니트로헥산올 아실레이트를 수득한단(단계 7). 예를 들어, 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(프로필-2-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산-3-올(일반식 8)을 디클로로메탄 중에서 아세트산 무수물 및 DMAP와 40분 동안 혼합하여 O-아세틸-9)을 수득한다.

이어서 생성된 일반식(9)의 니트로헥산올 아세테이트를 2°또는 3°알칸올에 용해된 붕소계 환원제(예를 들어, 수소화붕소나트륨)를 사용하여 25 내지 80℃에서 3 내지 15시간 동안 환원시켜 일반식(10)의 니트로헥산 유도체를 수득한다. 예를 들어, o-아세틸-1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(i-프로필)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산-3-올(일반식 9)을 2-프로판올에 용해된 수소화붕소나트륨과 함께 3 내지 15시간 동안 환류하에 가열하여 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(프로필-2-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산(일반식 10)을 수득한다.

이어서 일반식(10)의 중간체를, 예를 들어, 30 내지 60℃에서 Pd/C촉매를 사용하여, 알콜에 용해된 포름산 암모늄으로 30분 내지 48시간 동안 처리하여 일반식(11)의 아민으로 환원시킨다.(단계 9). 예를 들어, 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(프로프-2-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산 (일반식 10)을 5% Pd/C상에서 메탄올에 용해된 포름산암모늄(HCO₂NH₄)과 함께 약 24시간 동안 환류하에 가열하여 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-아미노-6-시아노-(i-프로필)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산 (일반식 11)을 생성한다.

이어서 일반식(11)의 중간체를 페환시키고, 아민을 포름알데하이드원(예를 들어, 포름알데히이드, 포르말린, 파라포름알데하이드 등등) 및 포름산과 70 내지 110℃에서 1 내지 24시간 동안 반응시킴으로써 메틸화하여 일반식(1)의 테트라하이드로이소퀴놀린을 수득한다(단계 10). 예를 들어, 파라포름알데하이드 및 포름산과 함께 80 내지 100°에서 2 내지 8시간 동안 가열하여 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (일반식 1)을 라세미 혼합물로서 수득한다.

Y가 -COOR인 일반식(11)의 화합물은 상술한 폐환/메틸화 단계 후에 추가의 단계 에 따라 일반식(1)의 화합물로 전환시킨다. 에스테르[＂일반식(11.1)＂]는 통상적인 조건하에서 예를 들어, 염산과 같은 묽은 수성무기산으로 처리하여 비누화할 수 있고, 생성된 카복실산[＂일반식(11.2)＂]은 산 또는 아실 할라이드를 암모니아로 처리하여 상응하는 아미드[＂일반식(11.3)＂]로 전환시킬 수 있다. 다른 방법으로, 에스테르를 아미드로 직접 전환시킬 수 있다[참고 : J, March, ＂Advanced Organic Chemistry.＂ 3rd Ed., (Wiley-Interscience, New York, 1985), 375 및 본 명세서에서 참고로 기재한 당해 문헌에 제시된 참고문헌]. 이어서 생성된 일반식(11.3)의 아미드는, 예를 들어, 오산화인, 포르포릴 클로라이드, 오염화인, 사염화탄소-Pψ₃, 헥사메틸포스포르트리아미드(HMPT). 트리플루오로아세트산 무수물-피리딘, 트리메틸실릴 폴리포스페이트, 티오닐 클로라이드 등등을 사용하여 탈수시켜 일반식(1)의 니트릴로 전환시킨다. 예를 들어, 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-(포름아미도)부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 에테르에 용해된 오산화인과 함께 가열하여 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (일반식 1)을 수득한다. 다른 방법으로, 일반식(11.2)의 산은 이의 암모늄 염과 상술한 탈수제 중의 하나를 함께 가열하여 일반식(1)의 화합물로 직접 전환시킬 수 있다[참고 : J. March, ＂Advanced Organic Chemistry.＂3rd. Ed., (Wiley-Interscience, New York, 1985), pp. 932-933 및 본 명세서에서 참고로 기재한 당해 문헌에 제시된 참고 문헌]. 경우에 따라, 일반식(1)의 화합물로 전환시키기 전에 일반식(11.2)의 중간체의 광학적 이성체들은, 예를 들어, 광학적으로 활성인 염기로 분별 결정화하여 분할할 수 있다. 광학적으로 활성인 적합한 염기에는 신코니딘. 퀴니딘, 스크리크린, 브루신, 모르핀, d-α-펜에틸아민, 1-아르기닌, 데하이드로비에틸아민, 신코니신, 1-2-아미노-1-프로판올, d-암페타민, 글루코사민, 코네신, 아나바신, N-알킬-D-글루카민 등의 광학적으로 활성인 아민이 포함된다.

다른 방법으로, 화합물(11.1)의 에스테르 그룹은 2당량의 디메틸알루미늄 아미드로 처리하여 시아노 그룹으로 직접 전환시킬 수 있다[참조 : S, Weinreb, et al., Tetrahedron Lett., 4907(1979)]. 당해 반응은 적합한 비양성자성 탄화수소 용매, 바람직하게는 크실렌과 같은 고비점 용매중에서 수행한다. 디클로로메탄에 용해된 2당량의 디메틸알루미늄 아미드(Me₂AINH₂)를 적합한 용매에 용해된 일반식(11.1)의 에스테르 용액에 가하고, 80 내지 170℃에서, 바람직하게는 환류하는 크실렌 중에서 약 30분 내지 약 20시간 동안 가열한다. 반응후, TLC를 수행한다. 예를 들어, 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-(카보메톡시)부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(일반식 11.1)을 환류하는 크실렌 중에서 디메틸알루미늄아미드(Me₂ALNH₂)와 함께 약 15시간 동안 가열하여 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (일반식 1)을 수득한다.

일반식(1)의 유리염기는 경우에 따라 염기를 알콜 등의 적합한 용매에 용해시킨 다음, 적합한 산으로 처리하여 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (일반식 1)을 이소프로판올에 용해시킨 다음, 염산 가스를 용액속으로 발포시킨다. 이어서 용액을 에테르로 포화시켜 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염을 침전시킨다.

요약하면, 일반식(1)의 화합물은 Y가 -CN인 일반식(11)의 화합물, 포름알데하이드원, 및 포름산의 혼합물의 70 내지 110℃에서 1 내지 24시간 동안 가열하여 반응도식 I을 통해 제조할 수 있다. 또한, 임의로 광학적으로 분할된 일반식(11.3)의 아미드 또는 임의로 광학적으로 분할된 일반식(11.2)의 산의 암모늄 염을 적합한 탈수제(예를 들어, 오산화인, 포스포릴 클로라이드, 오염화인, 사염화탄소-Pψ₃, HMPT, 트리플루오로 아세트산 무수물-피리딘, 트리메틸실릴 폴리포스페이트, 또는 티오닐 클로라이드)로 탈수시켜 일반식(1)의 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 일반식(1)의 화합물은 일반식(11.1)의 에스테르를 디메틸알루미늄 아미드(Me₂ALNH₂)로 처리하여 제조할 수 있다.

특이한 광학 이성체들은 반응도식II에 예시된 방법으로 제조할 수 있다. L-3,4-디메톡시페닐-알라닌올(식 12) 또는 다른 적합한 페닐아미노프로판올 유도체는 문헌[참고 : A. W. Schrecker ＆ J.L. Hartwell. J. Am, Chem Soc., 79,3827(1957)]에 기술된 바와 같이 제조한다. 이어서 디-3급-부틸디카보네이트와 반응시켜 아미노 그룹을 보호하여 일반식(13)의 카바메이트 유도체를 수득한다(단계 1). 예를 들어, 1-3,4-디메톡시페닐알라닌을 일반식(12)을 테트라하이드로푸란(THF)중에서 디-3급-부틸디카보네이트와 함께 1시간 동안 환류하에 가열하여 3-(3,4-디메톡시페닐)-L-2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로판-1-올(일반식 13)을 수득한다.

이어서 하이드록시 그룹을 적합한 이탈 그룹으로, 예를 들어, 토실레이트로 전환시킨다(단계 2). 예를 들어, 3-(3,4-디메톡시페닐)-L-2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로판-1-올(일반식 13)을 P-톨루엔술포닐 클로라이드 및 피리딘에 용해된 촉매적 양의 DMAP와 2일 동안 실온에 교반하여 3-(3,4-디메톡시페닐)-L-2-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-토실옥시프로판(일반식 14)을 수득한다.

이어서 일반식(14)의 토실레이트를 불활성 용매에 요해된 비닐 마그네슘 브로마이드 및 요오드화 구리로 처리하여 일반식(15)의 상응하는 펜트-1-엔 유도체를 수득한다(단계 3). 예를들어, 3-(3,4-디메톡시페닐)-L-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-토실옥시프로판(일반식 14)을 THF에 용해된 비닐마그네슘 브로마이드 및 요오드화구리 -70℃에서 1/2시간 동안 처리한 다음, 0℃까지 가온하여 5-(3,4-디메톡시페닐)-L-4-(3급-부톡시카보닐아미노)펜트-1-엔(일반식 15)을 수득한다.

이어서 생성된 펜텐 유도체를, 예를 들어, 적합한 불활성 용매에 용해된 DAB와 반응시켜 펜탄올 유도체로 전환시킨다(단계 4). 예를 들어, 0℃에서 THF에 용해된 DAB에 5-(3,4-디메톡시페닐)-L-4-(3급-부톡시카보닐아미노)펜트-1-엔(일반식 15)을 가하고, 20℃에서 1/2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 수산화나트륨 및 과산화수소수로 1/2시간 동안 처리하여 5-(3,4-디메톡시페닐)-L-4-(3급-부톡시카보닐아미노)펜탄-1-올(일반식 16)을 수득한다.

이어서 펜탄올 유도체를, 예를 들어 메실레이트로 전환시킨 다음, 메실레이트를 요오드화나트륨으로 처리하여 일반식(17)의 펜틸 요오드다이드 유도체로 전환시킨다.(단계 5). 예를 들어, 5-(3,4-디메톡시페닐)-L-4-(3급-부톡시카보닐아미노)펜탄-1-올(일반식16)을 0℃에서 디클로로메탄에 용해된 Net₃및 메탄술포닐 클로라이드로 10분 동안 처리한다. 생성물을 분리하고 아세톤에 요해시킨 다음, 요오드화나트륨과 함께 1/2시간 동안 환류하에 가열하여 5-(3,4-디메톡시페닐)-L-4-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-요오드펜탄(일반식 17)을 수득한다.

적합한 2-(치환된 페닐)-2-알칼아세토니트릴(일반식 6a)을 불활성 용매에 용해된 강한 염기(예를 들어, LDA)로 처리한 다음, 일반식(17)의 요오드펜탄 유도체와 반응시켜 일반식(18)의 아미노헥산 유도체를 형성한다(단계 6). 예를 들어, (±)-2-(i-프로필)-2-(3,4-디메톡시페닐)아세토니트릴(일반식 6a)을 -70℃에서 THF에 용해되 LDA로 탈양성자화한 다음, 5-(3,4-디메톡시페닐)-L-4-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-요오드펜탄(일반식 17)과 반응시켜 1-(3,4-디메톡시페닐)-L-(2-3급-부톡시카보닐아미노)-(±)-6-시아노-6-(i-프로필)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산(일반식 18)을 수득한다.

이어서 생성된, 보호된 아미노헥산 유도체를 일반식(19)의 프로밀아미노 헥산 유도체로 전환시킨다(단계 7), 예를 들어, 18)을 먼저 포름산으로 처리한 다음, 포름산-아세트산 무수물로 처리하여 1-(3,4-디메톡시페닐)-L-2-(포르밀 아미노)-(±)-6-시아노-6-(ⅰ-프로필)-6-(3,4-디메톡시 페닐)헥산(일반식 19)을 수득한다. 이어서 (+) 및 (-)이성체들을 용매로서 에틸 아세테이트를 사용하여 중압 크로마토그라피로 분리할수 있다 (-)이성체인 1-(3,4-디페톡시페닐)-L-2-(포르밀아미노)-(-)-6-시아노-6-(i-프로필)6-(3,4-디메톡시페닐)헥산(일반식 19)이 먼저 용출된 다음, 1-(3,4-디메톡시페닐)-L-2-(포르밀아미노)-(+)-6-시아노-6-(i-프로필)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산(일반식 19B)이 용출된다.

이어서 프로밀아미노헥산 유도체를, 예를 들어, 포스포릴 클로라이드로 처리한 다음, 수소화붕소나트륨으로 처리하여 일반식(20)의 테트라하이드로이소퀴놀린으로 폐환시킨다.(단계 8). 예를 들어, 1-(3,4-디메톡시페닐)-L-2-(포르밀아미노)-(-)-6-시아노-6-(i-프로필)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산(일반식 19A)을 메틸 시아나이드(CH₃CN)에 용해된 포스포릴 클로라이드로 처리한 다음, 에탄올에 용해된 수소화붕소 나트륨과 반응시켜 L-(-)-3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(일반식 20A)을 수득한다.

이어서 생성된 일반식(20)의 이소퀴놀린 유도체를, 예를 들어, 포름산에 용해된 파라포름알데하이드를 사용하여 N-알킬화하여 일반식(1)의 화합물을 수득한다, 예를 들어, 포름산에 용해된 파라포름알데하이드와 반응시켜 L-(-)-3-[4-(3,4-디메톡시페닐 0-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (일반식 1)을 수득한다. 다른 방법으로, 강한 염기 및 R₃-L(여기서, L은 토실 등의 적절한 이탈그룹이다)형태의 알칼화제를 사용하여 일반식(19)의 중간체를 알킬화할 수 있다. 예를 들어, LDA 및 프로필토실레이트와 반응시켜 수득한다.

다른 방법으로, 본 발명의 화합물은 반응도식 III의 공정을 통해 제조할 수 있다. 첫번째 단계 에서, 일반식(6a)의 유도체(참조 : 반응도식 II)를 적합한 비양성자성 용매에 용해된 강한 염기를 사용하여 1,3-디할로프로판으로 알킬화하여 일반식(21)의 유도체를 수득한다(단계 1). 예를 들어, 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소프로필아세토니트릴을 톨루엔에 용해된 나트륨 아미드, 및 1-브로모-3-클로로프로판으로 처리하여 2-(3,4-디메톡시페닐-2-이소프로필-2-(3-클로로프로필)아세토니트릴(일반식 21)을 수득한다.

이어서 일반식(21)의 클로로 유도체를 적합한 염으로 처리하여 일반식(22)의 요오드 유도체로 전환시킨다(단계 2). 예를 들어, 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소프로필-2-(3-클로로프로필)아세토니트릴(일반식 21)을 환류하에 아세톤에 용해된 요오드화나트륨으로 처리하여 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소프로필-2-(3-요오드프로필)아세토니트릴(일반식 22)을 수득한다.

이어서 일반식(22)의 요오드 유도체를 강한 염기의 존재하에 3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산 유도체(페닐의 2 및/또는 5위치에서 임의로 치환된)와 반응시켜 일반식(23)의 유도체를 생성한다(단계 3). 예를 들어, 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소프로필-2-(3-요오도프로필)아세토니트릴(일반식 22)을 THF에 용해된 리튬 디이소프로필아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 및 3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산과 반응시켜 1-(3,4-디메톡시페닐)-6-시아노-6-(i-프로필)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산-2-오산(일반식 23)을 수득한다.

이어서 일반식(23)의 유도체를, 예를 들어 디페닐포스포릴 아지드 및 염기로 처리한 다음, 수소화붕소나트륨으로 처리하여 일반식(19)의 포름아미드 유도체로 전환시킨다. 예를 들어, 23)을 THF에 용해된 트리에틸아민 및 디페닐포스포닐 아지드로 처리한 다음, 디메톡시에탄에 용해된 수소화붕소나트륨과 반응시켜 19)을 수득한다. 일반식(19)의 중간체는 용출제로서 에탈아세데이트-헥산(4 : 1)을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피에 의해 부분입체 이성체 쌍으로 분할될 수 있다. 일반식(19)의 중간체는 반응도식 II의 공정중의 단계 8 및 9에 의해 일반식(1)의 화합물로 전환될 수 있다. 일반식(1)의 유리 염기는, 경우에 따라 염기를 알콜 등의 적합한 용매에 용해시키고, 적절한 산으로 처리하여 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, L-(-)-3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로소퀴놀린(일반식 1)을 이소프로판올에 용해시키고, 염산 가스를 용액 속으로 발포시킨다. 이어서 용액을 에테르로 포화시켜 L-(-)-3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로소퀴놀린, 염산염을 침전시킨다.

다른 방법으로, 본 발명의 화합물은 반응도식 IV의 공정을 통해 제조할 수 있다. 첫번째 단계 에서 벤즈알데하이드 유도체를 실온에서 디클로메탄에 용해된 에틸 글리시네이트 염산염, Et₃N, 및 황산마그네슘으로 처리하여 일반식(24)의 이민 에스테르를 수득한다(단계 1). 예를 들어, 3,4-디메톡시벤즈알데하이드를 에틸글리시네이트 염산염, Et₃N 및 황산마그네슘의 디클로로메탄 용액에 현탁시키고, 20℃에서 교반하여 1-(카보에톡시)메틸이미노메틸-3,4-디메톡시벤젠(일반식 24)을 수득한다.

이어서 생성된 일반식(24)의 이민을 적합한 강염기를 사용하여 탈양성자화하고, 일반식(22)의 화합물과 반응시켜 일반식(25)의 화합물을 수득한다(단계 2). 예를 들어, 1-(카보에톡시)메틸이미노메틸-3,4-디메톡시벤젠(일반식 24)을 -78℃에서 THF/HM PA에 용해된 LiNiPr₂의 용액에 현탁시킨 다음, 2-(3,4-디메톡시페닐)2-이소프로필-2-(3-요오도프로필)아세토니트릴(일반식 22)과 반응시켜 N-[1-카보에톡시-5-(3,4-디메톡시페닐)-5-시아노-5-(이소프로필)펜틸]이미노메틸-3,4-디메톡시벤젠(일반식 25)을 수득한다.

이어서 생성된 일반식(25)의 이민을 약 15℃ 내지 환류온도에서 적합한 용매, 예를 들어, 아세토니트릴 또는 아세톤 중에서 일반식 R₃-L(여기서, L은 적합한 이탈그룹, 예를 들어, 요오드 또는 알킬술포네이트이다)의 화합물로 N-알킬화하여 일반식(26)의 이미늄 화합물을 수득한다(단계 3). 예를 들어, 25)을 메틸 요오드다이드 또는 디메틸 설페이트와 함께 아세톤에 용해시키고, 환류하에 가열하여 N-메틸-N-[1-카보에톡시-5-(3,4-디메톡시페닐)-5-시아노-5-(이소프로필)펜틸]-N-(3,4-디메톡시벤질)이미늄 요오드다이드 또는 메틸 설포네이트(일반식 26)을 수득한다.

이어서 생성된 일반식(26)의 이미늄염을 수소화하여 일반식(27)의 아민을 수득한다(단계 4). 예를 들어, 요오드다이드 (일반식 26)를 0 내지 25℃에서 메탄올에 용해된 수소화붕소나트륨으로 처리하여 N-[1-카보에톡시-5-(3,4-디메톡시페닐)-5-시아노-5-(프로프-2-일)펜틸]-N-(3,4-디메톡시벤질)-N-메틸아민(일반식 27)을 수득한다.

이어서 생성된 일반식(27)의 에스테르-아민을 일반식(28)의 알콜로 환원시킨다(단계 5). 예를 들어, 27)을 환류온도에서 3급-부탄올에 용해된 수소화붕소나트륨의 용액에 현탁시킨다. 이어서 메탄올을 서서히 가하여 28)을 수득한다.

이어서 생성된 일반식(27)의 에스테르-아민을 일반식(28)의 알콜로 환원시킨다(단계 5). 예를 들어, 27)을 환류온도에서 3급-부탄올에 용해된 수소화붕소나트륨의 용액에 현탁시킨다. 이어서 메탄올을 서서히 가하여 N-[1-하이드록시-6-(3,4-디메톡시페닐)-6-시아노-6-(프로프-2-일)헥스-2-일]-N-(3,4-디메톡시벤질)-N-메틸아민(일반식 28)을 수득한다.

이어서 일반식(28)의 알콜을 일반식(29)의 클로라이드로 전환시킨다(단계 6). 예를 들어, 28)을 0 내지 25℃에서 에테르에 현탁시키고, 무수 염산 가스를 발포시킨다. 이어서 디클로로메탄에 용해된 티오닐 클로라이드의 용액을 가하여 N-[1-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)-6-시아노-6-(프로프-2-일)헥스-2-일]-N-(3,4-디메톡시벤질)-N-메틸암모늄 클로라이드(일반식 29)을 수득한다. 암모늄클로라이드(일반식 29)을 0℃에서 디클로메탄에 현탁시키고, 1.5mol의 AlCl₃와 2시간 동안 교반하여 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(일반식 1)을 수득한다.

다른 방법으로, 본 발명의 화합물은 반응도식 V의 공정에 따라 제조할 수 있다. 먼저 적합한 도파유도체, 예를 들어, 3-(3,4-디메톡시페닐)-2-아미노프로피온산을 선택한다. 이어서 반응도식 I의 단계 10처럼 이러한 유도체를 폐환시키고, 70 내지 110℃에서 포름알데하이드원(예를 들어, 포름알데하이드, 포르말린, 파라포름알데하이드 등) 및 포름산으로 1 내지 24시간 동안 처리함으로써 N-메틸화하여 일반식(30)의 테트라하이드로이소퀴놀린을 수득한다(단계 1). 예를 들어, 3-(3,4-디메톡시페닐)-2-아미노프로피온산을 파라포름알데하이드 및 포르산과 함께 80 내지 100℃에서 2 내지 8시간 동안 가열하여 3-카복시-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(일반식 30)을 수득한다.

이어서 생성된 일반식(30)의 테트라하이드로 이소퀴놀린 유도체를 표준방법에 의해 적합한 저급 알칼올로 에스테르화하여 일반식(31)의 테트라하이드로이소퀴놀린 에스테르를 수득한다(단계 2). 예를 들어, 3-카복시-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(일반식 30)을 에탄올에 용해된 염산으로 처리하여 3-카보에톡시 -6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(일반식 31)을 수득한다.

이어서 생성된 일반식(31)의 에스테르를 강염기의 존재하에 일반식(22)의 요오드알칸(참고 : 반응도식 III, 단계 2)으로 처리하여 일반식(32)의 알킬화된 테트라하이드로이소퀴놀린 에스테르를 수득한다. 예를 들어, 3-카보에톡시-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(일반식 31)을 -70℃에서 THF에 용해된LDA의 용액에 가하고, 5 내지 60분, 바람직하게는 약 10분 동안 방치한다. 이러한 혼합물에 THF에 용해된 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소프로필-2-(3-요오도프로필)아세토니트릴(일반식 22)을 가하고, 생성된 혼합물을 약 0℃로 가온한다. 이어서 혼합물을, 예를 들어, 묽은 염산으로 산성화한 다음, 생성물을 추출하고 정제하고 3-카보에톡시-3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (일반식 32)을 수득한다.

이어서 생성된 일반식(33)의 염을 탈카복실화하여 일반식(34)의 디하이드로이소퀴놀리늄염을 수득한다(단계 5). 예를 들어, 3-카복시-3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리늄 클로라이드 (일반식33) 을 Et₃N으로 처리한 다음, 포스포릴클로라이드로 처리하여 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로이소퀴놀리늄 클로라이드(일반식 34) 을 수득하다.

이어서 일반식(34)의 디하이드로이소퀴놀리늄염을 수소화하여 일반식(1)의 화합물을 수득한다(단계 6). 이러한 반응은 적합한 수소화제, 바람직하게는 수소화붕소유도체, 특히 수소화붕소나트륨을 사용하여 행한다. 사용되는 용매는 저급 알칸올, 특히 메탄올이 바람직하다. 반응은 약 -10 내지 50℃, 바람직하게는 약 0℃에서 약 10분 내지 약 3시간, 바람직하게는 1시간에 걸쳐 행한다. 예를 들어,3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로이소퀴놀리늄 클로라이드(일반식 34)를 0℃에서 메탄올에 현탁시킨 다음 약 1시간 동안 수소화붕소나트륨으로 처리하여 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (일반식 1)을 수득한다.

또한, 본 발명의 화합물은 반응도식 VII에 예시된 공정에 따라 제조할 수 있다. 먼저 일반식(27)의 에스테르를 진한 염산으로 처리하여 일반식(35)의 암모늄염으로 전환시킨다.(단계 1). 예를 들어, N-[1-카보에톡시-5-(3,4-디메톡시페닐)-5-시아노-5-(프로프-2-일)펜틸]-N-(3,4-디메톡시페닐)-N-메틸아민 (일반식 27)을 6N의 염산중에서 35℃에서 가열하여 N-[1-복시-5-(3,4-디메톡시페닐)-5-시아노-5-(프로프-2-일)펜틸]-N-(3,4-디메톡시벤질)-N-메틸-암모늄 클로라이드(일반식35)을 생성한다.

이어서 생성된 일반식(35)의 암모늄염을 일반식(36)의 아실 클로라이드로 전환시킨다(단계 2). 예를 들어, N-[1-카복시-5-(3,4-디메톡시페닐)-5-시아노-5-(프로프-2-일)펜틸]-N-(3,4-디메톡시벤질)-N-메틸-암모늄 클로라이드(일반식 35)를 에테르에 용해된 오염화인으로 처리하여 N-[1-클로로카보닐-5-(3,4-디메톡시페닐)-5-시아노-5-(프로프-2-일)펜틸]-N-(3,4-디메톡시벤질)-N-메틸암모늄 클로라이드를 수득한다.(일반식 36).

이어서 일반식(36)의 아실 클로라이드를 프리델-크래프츠(Fridel-Crafts)아실화조건하에 폐환하여 일반식(37)의 테트라하이드로 이소퀴놀리논 유도체를 제조한다(단계 3), 예를 들어, N-[1-클로로카보닐-5-(3,4-디메톡시페닐)-5-시아노-5-(프로프-2-일)펜틸]-N-(3,4-디메톡시벤질)-N-메틸암모늄 클로라이드를(일반식36)를 디클로로메탄중에서 1 내지 1.5당량의 루이스 산, 예를 들어, 염화알루미늄과 -10 내지 약 50℃에서 반응시켜 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리늄 클로라이드(일반식 37)을 수득한다.

이어서 일반식(37)의 염을 저급 알칸올 용매에 용해된 적합한 수소화붕소 수소화제를 사용하여 일반식(38)의 알콜로 환원시킨다(단계 4). 예를 들어, 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리늄 클로라이드(일반식 37)를 0 내지 25℃의 온도에서 메탄올에 용해된 수소화붕소나트륨으로 처리하여 4-하이드록시-3-[4-93,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드록이소퀴놀린(일반식 38)을 수득한다.

이어서 일반식(38)의 알콜로부터 물분자를 제거하여 일반식(39)의 1,2-디하이드로이소퀴놀린 유도체를 제조한다(단계 5). 예를 들어, 4-하이드록시-3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 수성 염산으로 처리한 다음, 수산화나트룸과 반응시켜 3-[4-3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2-디하이드로이소퀴놀린 (일반식 39)을 수득한다.

또한, 일반식(34)의 화합물을 수산화나트륨 또는 탄산나트륨 등의 적합한 염기로 처리하여 일반식 (39)의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로이소퀴놀리늄 클로라이드(일반식 34)를 수성 수산화난트륨으로 처리하여 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2-디하이드로이소퀴놀린 (일반식 39)을 수득한다.

이어서 생성된 일반식(39)의 화합물을 수소화하여 일반식(1)의 화합물을 수득한다. 이러한 수소화는 수소화붕소나트룸을 사용하여 행할 수 있다. 사용하는 용매는 저급 알칸올, 특히 메탄올이 바람직하다. 반응은 약 -10 내지 50℃, 바람직하게는 약 0℃에서 약 10분 내지 약 3시간, 바람직하게는 1시간에 걸쳐 행한다. 다른 방법으로, 에탄올에 용해된 Pd/C의 불균질 촉매, 또는 윌킨슨 촉매(Wikinson's Catalyst). RhCl(Pφ₃)₃등의 균질 촉매와 수소를 사용할 수 있다. 반응은 약 0 내지 200℃, 바람직하게는 약 25 내지 60℃에서 약 0.5 내지 100기압, 바람직하게는 약 3기압의 압력에서 20분 내지 24시간, 바람직하게는 약 6시간 동안 행할수 있다. 적합한 용매에는 극성유기용매. 예를 들어, 저급 알칸올, 특히 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로판올이 포함된다. 기질에 대한 촉매의 비율은 전형적으로 약 1 : 1000이다. 따라서, 예를 들어, 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2-디하이드로이소퀴놀린(일반식 39)을 3기압에서 이소프로판올에 용해된 RhCl(Pφ₃)₃의 용액에 가한 다음, 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열한다. 생성물을 정제하여 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (일반식 1)을수득한다. 다른방법으로, 수소화 촉매를 사용하여 적절한 키랄 배위자(chiral ligand), 예를 들어, 통상적으로 ＂DiPAMP＂로 약칭하는 1,2-비스[p-(2-메톡시피닐)-p-페닐포스피닐]에탄으로 이중결합을 입체 선택적으로 수소화할 수 있다. [참고 : Knowles, Acc, Chem Res. 16,106-112(1983) 및 본 명세서에서 참고로 기재한 당해 문헌에 제시된 참고문헌], 따라서 예를 들어, 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,-디하이드로이소퀴놀린 (일반식39)을 3기압의 수소하에서 이소프로판올에 용해된 Rh(DiPAMP)₂의 용액에 가하고, 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열한다. 생성물을 정제하여 광학적을 활성인 3-[4-(3,4-디메톡시페닐) -4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(일반식 1)을 수득한다.

다른 방법으로, 반응도식 VII에 예시되어 있는 바와 같이, 일반식(37)의 암모늄염을 NaCNBH₃및 요오드화아연으로 환원시켜 일반식(1)의 화합물을 직접제조할 수 있다. 이러한 반응은 0 내지 100℃, 바람직하게는 약 20℃에서 1,1-디클로로에탄 등의 적절한 할로겐화 탄화수소 용매중에서 약 2 내지 36시간, 바람직하게는 약 20시간 동안 행한다[참고 : C.K.Lau, et al., J Org.Chem., 51,3038-3043(1986)]. 따라서, 예를 들어, 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리늄 클로라이드(일반식 37)를 1,1-디클로로에탄에 용해된 NaCNBH₃및 요오드화아연의 용액에 가하고, 주위 온도에서 20시간 동안 교반하여 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (일반식 1)을 수득한다.

다른 방법으로, 반응도식 VIII에 예시되어 있는 바와 같이, 일반식(38)의 알콜을 NaCNBH₃및 요오드화아연으로 환원시켜 일반식(1)의 화합물을 직접 제조할 수 있다. 이러한 환원반응은 반응도식 VII에서와 같은 조건하에서 행한다. 따라서 예를 들어, 4-하이드록시-3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(일반식 38)을 1,1-디클로로에탄에 용해된 NaCNBH₃및 요오드화아연의 용액에 가하고, 주위 온도에서 20시간 동안 교반하여 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (일반식 1)을 수득한다.

또한 일반식(1)의 화합물은 반응도식 IX에 따라 제조할 수 있다. 일반식(19)의 화합물을 포스포릴클로라이드를 사용한 다음, 탄산나트륨을 사용하여 일반식(40)의 3,4-디하이드로이소퀴놀린으로 폐환시킨다(단계 1). 예를 들어, 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(포르밀아미노)-6-시아노-6-(i-프로필)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산(일반식 19)을 Et₂O에 용해된 포스포릴 클로라이드로 처리한 다음, 수성 탄산나트륨 중에서 교반하여 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린(일반식 40) 수득한다.

이어서 일반식(40)의 디하이드로이소퀴놀린 유도체를 일반식 R₃-L의 화합물을 사용하여 알킬화하여 일반식(41)의 3,4-디하이드로이소퀴놀리늄 유도체를 수득한다(단계 2). 예를들어, 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-시아노부틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로 이소퀴놀린(일반식 40)을 메틸 요오드다이드와 아세톤에 용해시키고, 환류하에 가열하여 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀리늄요오다이드(일반식 41)를 수득한다.

이어서 생성된 일반식(41)의 화합물을 수소화하여 일반식(1)의 화합물을 수득한다. 이러한 수소화 반응은 수소화붕소나트륨을 사용하여 행하는 것이 바람직하다. 사용하는 용매는 저급 알칸올, 특히 메탄올이 바람직하다. 반응은 약 -10 내지 50℃, 바람직하게는 약 0℃에서 약 10분 내지 약 3시간, 바람직하게는 1시간에 걸쳐 행한다. 예를들어, 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀리늄 요오다이드(일반식 41)를 0℃에서 메탄올에 현탁시킨다음, 약 1시간 동안 수소화붕소나트륨으로 처리하여 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(일반식 1)을 수득한다.

다른 방법으로, 일반식(1)의 화합물은 반응도식 I의 공정에서 단계 4를 생략하고 행하여 제조할 수 있다(반응도식 X). 따라서 R₄가 수소인 일반식(6) 내지 (11)의 화합물로 단계 (5) 내지 (10)을 행한다. R₄가 수소인 일반식(11)의 화합물을 ＂일반식(42)＂로 표시한다. 최종 알킬화는 디클로로메탄 등의 비양성자성 용매중에서 LDA, 부틸리튬, 또는 수소화나트륨 등의 탈양성자성가영기를 사용하여 수행한다. 예를 들어, 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(일반식 42)을 디클로로메탄에 용해된 수소화나트륨의 용액에 현탁시킨 다음, 2-브로모프로판을 처리하여 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(일반식 1)을 수득한다.

다음의 제조실시예 및 실시예는 본 발명을 더욱 설명하려는 것이며, 이러한 범주내에 제한하려는 것이 아니다.

[제조실시예 1]

[일반식(3)의 중간체]

(A) 알드리히 케미칼사(Aldrich chemical Co.)제품의 3,4-디메톡시벤즈알데하이드[일반식(2), 100g, 0.60mol], 암모늄 아세테이트(10g, 알드리히사 제품), 및 니트로메탄(800ml)의 혼합물을 증기욕에서 2,5시간 동안 가열한다. 이어서 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이소프로판올(500ml)와 혼합한 다음 물(3.51)에 천천히 가하여 생성물인 3,4-디메톡시-β-니트로스티렌[일반식(3),114g, 융점; 142 내지 143℃]을 침전시킨다.

(B) 유사하게 3,4-디메톡시벤즈알데하이드 대신에 3,4,5-드리메톡시벤즈알데하이드, 2,3,4-트리메톡시벤즈알데하이드, 2,3,4,5-테트라메톡시벤즈 알데하이드, 3,4-디메톡시-2,5-디에톡시벤즈알데하이드, 또는 3,4-디메톡시-2,5-디펜톡시벤스알데하이드를 사용하고 상기 (A)의 방법을 수행하여 다음 화합물들을 제조한다. 3,4,5-트리메톡시페닐-β-니트로스티렌 : 2,3,4,5-테트라메톡시페닐-β-니트로스티렌 : 2,3,4,5-테트라메톡시페닐-β-니트로스티렌 : 3,4-디메톡시-2,5-디에톡시페닐-β니트로스티렌 : 및 3,4-디메톡시-2,5-디펜톡시페닐-β-니트로스티렌.

[제조실시예 2]

[일반식(4)의 중간체]

(A) 3,4-디메톡시-β-니트로스티렌[일반식(3), 140g, 0.67mol 3℃], 메틸렌 클로라이드(3.2l), 및 이소프로판올(2.0l)의 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 실리카겔(1.32㎏, 70 내지 230mesh, EM 시약)로 처리한다. 5℃에서 20분 동안 교반한후, 수소화붕소나트룸[88.6g. 2,34mol, 알파케미칼스사 제품(Alfa Chemicals)]을 30분에 걸쳐 가한 다음, 5℃에서 30분 동안 추가로 교반한다. 이어서 반응혼합물을 10% 수성염산(280ml)을 가하여 급냉시킨다. 실리카 겔을 여과 제거하고, 디클로로메탄으로 세척(매회 150ml씩 2회)한다. 혼합한 여과액을 물(1.0l)로 세척한 다음 염수(1.0l)로 세척한다. 진공중에서 유기층을 제거하여 2-(3,4-디메톡시페닐)-1-니트로에탄[일반식(4), 132g, 융점 : 50 내지 52℃]을 방치시키면 고체화하는 담황색 오일로서 수득한다.

(B) 유사하게, 3,4-디메톡시-β-니트로스티렌 대신에 제조실시예 1(B)에서 제조한 화합물들을 사용하고 상기(A)의 방법을 수행하여 다음 화합물들을 제조한다 : 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-니트로에탄 : 2-(2,3,4,-트리메톡시페닐)-1-니트로에탄 : 2-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)-1-니트로에탄 : 2-(3,4-디메톡시-2,5-디메톡시페틸)-1-니트로에탄 : 및 2-(3,4-디메톡시-2,5-디펜톡시페닐)-1-니트로에탄

[제조실시예 3]

[일반식(5)의 중간체]

(A) 첨가 펀낼내의 디메틸포름아미드(DMF, 200mol)에 용해된 2-(3,4-디메톡시페닐)아세토니트릴[일반식(5), 55g, 0.31mol, 알드리히사 제품]의 혼합물을 18 내지 20℃에서 DMF(50ml)에 용해된 수소화나트륨(50%의 광유중 수소화나트륨, 15.84g, 0,33mol)의 혼합물에 30분에 걸쳐 가한다. 1시간 동안 교반한 후, DMF(50ml)에 용해된 3-클로프로판올 디에틸아세탈(53ml, 0.316mol, 알드리히사 제품)의 용액을 가히고, 약 3시간 동안 교반하여 다음 단계 에서 추가로 처리하지 않고 사용하는 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3,3-디메톡시프로필)아세토니트릴(일반식 5)을 수득한다.

(B) 유사하게, 2-(3,4-디메톡시페닐)아세토니트릴 대신에 2-니트릴로에틸벤조-1,4-디옥산 또는 2-니트릴로에틸벤조-1,3-디옥솔을 사용하고 상기(A)의 방법을 수행하여 다음 화합물들을 제조한다 : 2-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-(3,3-디에톡시프로필)-아세토니트릴 : 및 2-(1,4-벤조디옥솔-2-일)-2-(3,3-디에톡시프로필)-이세토니트릴.

[제조실시예 4]

[일반식(6)의 중간체]

(A) 상기 제조실시예 3(A)에서 생성된 생성물의 혼합물에 DMF(50ml)에 용해된 2-클로프로판(39.5ml, 0.43mol) 및 2-요오드프로판(0.04ml)용액의 분획을 가한다. 10분 동안 교반한 후, 광유에 용해된 수소화나트륨의 혼합물(50%, 15.9g, 0.33mol)을 가하고, 생성된 혼합물을 40℃까지 가열한 다음, 18시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수(200ml)를 가한다. 헥산(500ml)으로 혼합물을 추출하여 광유를 제거한 다음, 버린다. 수성 DMF층을 물(800ml)로 희석시키고, 에틸 아세티이트로 추출(매회 500ml씩 3회)한다. 에틸 아세테이트 추출액을 증발시켜 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3,3-디에톡시프로필-2-이소프로필아세토니트릴[97.6g, 비점 : 164 내지 166℃/0.2 mmHG, MS : m/e 349 (M+)]을 오일로서 수득한다.

(B) 유사하게, 2- 클로로프로판 대신에 메틸클로라이드, 클로로에탄, 2-클로부탄, 또는 3-브로모펜탄을 사용하고 상기(A)의 방법을 수행하여 다음 화합물들을 제조한다 : 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3,3-디에톡시프로필)-2-메틸아세토니트릴 : 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3,3-디에톡시프로필)-2-에틸아세토니트릴 : 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3,3-디에톡시프로필)-2-(부트-2-일)아세토니트릴 : 및 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3,3-디에톡시프로필)-2-(펜트-3-일)아세토니트릴.

(C) 유사하게, 출발물질 대신에 제조실시예 3(B)에서 제조한 화합물들을 사용하고 상기 (A),(B)의 방법을 수행하여 다음 화합물들을 제조한다 : 2-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-(3,3,-디에톡시프로필)-2-메틀아세토니트릴 : 2-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-(3,3,-디에톡시프로필)-2-에틸아세토니트릴 : 2-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-(3,3,-디에톡시프로필)-2-이소프로필아세토니트릴 : 2-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-(3,3,-디에톡시프로필)-2-(부트-2-일)아세토니트릴 : 2-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-(3,3,-디에톡시프로필)-2-(펜트-3-일)아세토니트릴 : 2-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-(3,3,-디에톡시프로필)-2-메틸아세토니트릴 : 2-(1,4-벤조디옥솔-2-일)-2-(3,3,-디에톡시프로필)-2-에틸아세토니트릴 : 2-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-(3,3,-디에톡시프로필)-2-이소프로필아세토니트릴 : 2-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-(3,3,-디에톡시프로필)-2-(부트-2-일)아세토니트릴 : 및 2-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-(3,3,-디에톡시프로필)-2-(펜트-3-일)아세토니트릴.

[제조실시예 5]

[일반식(7)의 중간체]

(A) 55℃에서 THF(1.4l) 및 물 (550ml)에 용해된 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3,3-디에톡시프로필)-2-이소프로필아세토 니트릴(97.6g, 0.28mol)의 용액을 제조한다. 이어서 진한 염산(66ml)을 15분에 걸쳐 가하고, 혼합물을 30분 동안 추가로 교반한다. 이어서 진공중에서 THF를 제거하고, 수성의 잔여분을 디클로로메탄(1.3l) 및 물(500ml)로 추출한다. 유기층을 분리하고, 포화 수성 탄화수소나트륨(500ml)으로 세척한다음, 증발시켜 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3-옥소프로필)-2-이소프로필아세토 니트릴[일반식(7), 71.7g, MS : m/e 275(M+)]을 두꺼운 오일로서 수득한다.

(B) 유사하게, 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3,3-디에톡시프로필)-2-이소프로필아세토 니트릴 대신에 제조실시예 4(B)에서 제조한 화합물들을 사용하고 상기(A)의 방법을 수행하여 다음 화합물들을 제조한다 : 2-(3-옥소프로필)-2-(3,4-디메톡시피닐)-2-메틸아세토 니트릴 : 2-(3-옥소프로필)-2-(3,4-디메톡시피닐)-2-에틸아세토 니트릴 : 2-(3-옥소프로필)-2-(3,4-디메톡시피닐)-2-(부트-2-일)아세토 니트릴 : 2-(3-옥소프로필)-2-(3,4-디메톡시피닐)-2-(펜트-3-일)아세토 니트릴 : 2-(3-옥소프로필)-2-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-메틸아세토 니트릴 : 2-(3-옥소프로필)-2-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-에틸아세토 니트릴 : 2-(3-옥소프로필)-2-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-이소프로필아세토 니트릴 : 2-(3-옥소프로필)-2-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-(부트-2-일)아세토 니트릴 : 2-(3-옥소프로필)-2-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-(펜트-3-일)아세토 니트릴 : 2-(3-옥소프로필)-2-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-메틸아세토 니트릴 : 2-(3-옥소프로필)-2-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-에틸아세토 니트릴 : 2-(3-옥소프로필)-2-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-이소프로필아세토 니트릴 : 2-(3-옥소프로필)-2-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-(부트-2-일)아세토 니트릴 : 및 2-(3-옥소프로필)-2-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-(펜트-3-일)아세토 니트릴.

[제조실시예 6]

[일반식(8)의 중간체]

(A) 2-프로판올(2.0l)에 용해된 2-(3,4-디메톡시페닐)-1-니트로에탄[일반식(4), 135g, O.64mol], 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3-옥소프로필)-2-이소프로필아세토 니트릴(식 (7), 156g, 0.57mol) 및 불화칼륨(19.3g, 무수물, 알드리히사 제품)의 혼합물을 약 40시간 동안 50 내지 55℃로 가열한다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공중에서 이소프로판올을 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄(1.6l)에 용해시키고 셀라이트(50g)를 통해 여과한다. 여과액을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 추출(매회 500ml 씩 2회)하고, 유기층을 증발시킨 다음, 에틸 아세테이트-헥산(1 : 1)으로 생성물을 재결정화하여 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(i-플필)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산-3-올(일반식 8) 205g, 융점 : 171 내지 173℃, MS : m/e 486(M+)]을 수득한다.

(B) 유사하게, 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3-옥소프로필)-2-이소프로필아세토 니트릴 대신에 제조실시예 5(B)에서 제조한 화합물들을 사용하고 상기(A)이 방법을 수행하여 다음 화합물들을 제조한다 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(메틸)-6-(3,4-메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(에틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(부트-2-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(펜트-3-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥속-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(메틸)-6-(3,4-메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(에틸)-6-(3,4-메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(프로프-2-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(부트-2-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(펜트-3-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(메틸)-6-(3,4-메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,4-벤조다옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(에틸)-6-(3,4-메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(프로프-2-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(부트-2-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산-3-올 : 및 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(펜트-3-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산-3-올.

(C) 유사하게, 2-(3,4-디메톡시페닐)-1-니트로에탄[일반식(4)] 대신에 제조실시예 2(B)에소 제조한 화합물들을 사용하고 상기(A-B)의 방법을 수행하여 다음 화합물들을 제조한다 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(메틸)-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(에틸)-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(프로프-2-일)-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(부트-2-일)-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(펜트-3-일)-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(메틸)-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(에틸)-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(프로프-2-일)-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(부트-2-일)-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(펜트-3-일)-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(메틸)-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(에틸)-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(프로프-2-일)-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : 및 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(부트-2-일)-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(펜트-3-일)-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(메틸)-6-(2,3,4-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(에틸)-6-(2,3,4-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-(프로프-2-일)-6-(2,3,4-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : -(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(부트-2-일)-6-(2,3,4-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(펜트-3-일)-6-(2,3,4-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(메틸)-6-(2,3,4-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(에틸)-6-(2,3,4-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(프로프-2-일)-6-(2,3,4-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(부트-2-일)-6-(2,3,4-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(펜트-3-일)-6-(2,3,4-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(메틸)-6-(2,3,4-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(에틸)-6-(2,3,4-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(프로프-2-일)-6-(2,3,4-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(부트-2-일)-6-(2,3,4-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(펜트-3-일)-6-(2,3,4-트리메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(3,4-디메톡시페)-2-니트로-6-시아노-6-(에틸)-6-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(3,4-디메톡시페)-2-니트로-6-시아노-6-(프로프-2-일)-6-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(3,4-디메톡시페)-2-니트로-6-시아노-6-(부트-2-일)-6-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(3,4-디메톡시페)-2-니트로-6-시아노-6-(펜트-3-일)-6-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(메틸)-6-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(에틸)-6-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(프로프-2-일)-6-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(부트-2-일)-6-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(펜트-3-일)-6-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(메틸)-6-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(에틸)-6-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(프로프-2-일)-6-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(부트-2-일)-6-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(펜트-3-일)-6-(2,3,4,5-테트라메톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(메틸)-6-(3,4,-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(에틸)-6-(3,4,-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(부트-2-일)-6-(3,4,-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(펜트-3-일)-6-(3,4,-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(메틸)-6-(3,4,-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(에틸)-6-(3,4,-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(프로프-2-일)-6-(3,4,-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(부트-2-일)-6-(3,4,-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(펜트-3-일)-6-(3,4,-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(메틸)-6-(3,4-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(에틸)-6-(3,4-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(프로프-2-일)-6-(3,4-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(부트-2-일)-6-(3,4-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(펜트-3-일)-6-(3,4-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(메틸)-6-(3,4,-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(에틸)-6-(3,4,-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(프로프-2-일)-6-(3,4,-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(부트-2-일)-6-(3,4,-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(펜트-3-일)-6-(3,4,-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(메틸)-6-(3,4,-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(에틸)-6-(3,4,-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(프로프-2-일)-6-(3,4,-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(부트-2-일)-6-(3,4,-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(펜트-3-일)-6-(3,4,-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(메틸)-6-(3,4-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(에틸)-6-(3,4-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(프로프-2-일)-6-(3,4-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(부트-2-일)-6-(3,4-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)헥산-3-올 : 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(펜트-3-일)-6-(3,4-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)헥산-3-올.

[제조실시예 7]

[일반식(9)의 중간체]

(A)디클로메탄(700ml)에 용해된 75g, 0.154mol), 4-디메틸아미노피리딘(＂DMAP＂, 1.5g, 알드리히사 제품), 및 아세트산 무수물(23ml)의 혼합물을 40분 동안 환류하에 가열하여, 분리하지 않고 다음 단계 에서 사용하는 수득한다.

(B) 유사하게 대신에 제조실시예 (B-C)에서 제조한 화합물들을 사용하고 상기(A)의 방법을 수행하여 다음화합물들을 제조한다 :

[조실시예 8]

[일반식(10)의 중간체]

(A) 제조 실시예 7(A)에서 제조한 함유하는 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이소프로판올(350ml)로 희석한다. 25℃에서 고체수소화 붕소나트륨(15g,0.4mol)을 15분에 걸쳐 가한다. 이어서 혼합물을 15시간 동안 환류(약 40℃)하에 가열한 다음, 5℃로 냉각시킨다. 10% 염산 용액(30ml)을 천천히 가한 다음, 물(100ml)을 가한다. 유기층을 추출하고, 포화 수성 염화암모늄(200ml) 및 포화수성 탄산수소나트륨(200ml)으로 세척한다. 유기층을 58.7g, 융점 : 107 내지 110℃, MS : m/e 470(M+)]을 담황색 고체로서 수득한다.

(B) 유사하게, 대신에 제조 실시예 7(B)에서 제조한 화합물들을 사용하고 상기 (A)의 방법을 수행하여 다음 화합물들을 제조한다 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(메틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(에틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(부트-2-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(펜트-3-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(메틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(에틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(프로프-2-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(부트-2-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산 : 1-(3,3-벤조디옥솔-2-일)-2-니트로-6-시아노-6-(메틸)-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(에틸)-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(메틸)-6-(2,3,4-트리메톡시페닐)헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(에틸)-6-(2,3,4-트리메톡시페닐)헥산 :

[제조실시예 9]

[일반식(11)의 중간체]

(A) 0.125mol) 및 에탄올(950ml)]의 혼합물을 플라스크에 가하고, 산소를 배출시켜 제거한다. 질수 대기하에 촉매인 5% 탄소중 팔라듐 [50%, 물, 19g, 엔겔하드사(Engelhard Co.) 제품]을 가한다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 고체 HCO2NH(65g, 알드리히사 제품)을 가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 48시간 동안 천천히 50℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 셀라이트(50g)를 통해 여과한다. 고체를 메탄올(50ml)로 세척하고, 여과액을 진공중에서 농축시킨 다음, 생성된 고체를 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 포화수성 염화 암모늄(500ml) 및 포화 수성 탄산수소나트륨(300ml)으로 추출하고, 유기층을 증발시켜 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-아미노-6-시아노-6-(i-프로필)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산 [일반식 (11), 52.3g,MS : m/e 440(M+)]을 담황색 오일로서 수득한다.

(B) 유사하게, 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-니트로-6-시아노-6-(i-프로필) -6-(3,4-디메톡시페닐)헥산 대신에 제조 실시예 8(B)에서 제조한 화합물들을 사용하고 상기(A)의 방법을 수행하여 다음 화합물들을 제조한다 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-아미노-6-시아노-6-(메틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-아미노-6-시아노-6-(에틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-아미노-6-시아노-6-(부트-2-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-아미노-6-시아노-6-(펜트-3-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산 : 1-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-아미노-6-시아노-6-(메틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산 : 1-(1,3-벤조디옥산-2-일)-2-아미노-6-시아노-6-(에틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산 : 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-아미노-6-시아노-6-(메틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산 : 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-아미노-6-시아노-6-(에틸)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-아미노-6-시아노-6-(메틸)-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-아미노-6-시아노-6-(에틸)-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-아미노-6-시아노-6-(메틸)-6-(2,3,4-트리메톡시페닐)헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-아미노-6-시아노-6-(에틸)-6-(2,3,4-트리메톡시페닐)헥산 :

[제조실시예 10]

[일반식(13)의 중간체]

(A) L-3,4-디메톡시페닐알라닌올[일반식(12)]을 문헌[참고 : A.W. Schrecker ＆ J.L. Hartwell. J. Amer. chem. Soc., 79. 3827(1957)]에 기술된 방법으로 제조한다.

THF(400ml)에 용해된 L-3,4-디메톡시페닐알라닌올[일반식(12), 23.3g, 110mmol]의 용액을 디-3급-부틸디카보네이트(24.0g, 1100mmol)와 혼합하고, 생성된 용액을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 이어서 감암하에 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 잔류물을 실리카겔을 통해 여과시킨다. 이어서 여과액을 증발시켜 L-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로판-1-올[일반식(13), 32.4g, 융점 : 92 내지 93℃,

=-19.6°(메탄올)]을 수득한다.

C₁₆H₂₅NO₅에 대한 원소분석

계산치 : C; 61.72, H; 8.09, N; 4.50

실측치 : C; 61.62, H; 8.13, N; 4.47

(B) 유사하게, L-3,4-디메톡시페닐알라닌올 대신에 D-3,4-디메톡시페닐알라닌올, L-3,4,5-드리메톡시페닐알라닌올, D-3,4,5-트리메톡시페닐알라닌올, L-3,4-디메톡시-2,5-디에톡시페닐알라닌올, L-3,4-디메톡시-2,5-디에톡시페닐알라닌올, L-3,4-디메톡시-2,5-디펜톡시페닐알라닌올, 또는 D-3,4-디메톡시-2,5-디펜톡시페닐알라닌올을 사용하고 상기(A)의 방법을 수행하여 다음 화합물들을 제조한다 : D-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-프로판-1-올; L-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로판-1-올; D-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로판-1-올; D-3-(3,4-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로판-1-올; L-3-(3,4-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로판-1-올; D-3-(3,4-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-프로판-1-올.

[제조실시예 11]

[일반식(14)의 중간체]

(A) 피리딘(100ml)에 용해된 L-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로판-1-올[일반식(13), 32.4g, 104mmol], p-톨루엔술포닌 클로라이드(29.8g, 156mmol), 및 DMAP(0.63g)의 용액을 실온에서 2일 동안 교반한다. 이어서 생성된 혼합물을 에테르로 희석하고, 수성 황산구리 및 물로 세척한 다음, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시킨다. 중압 크로마토그라피(30% 에틸 아세테이트-헥산)로 잔류물을 정제하여 L-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-토실옥시프로판[일반식(14), 융점 : 146 내지 148℃,

=-15.4°(CHCl₃)]을 수득한다.

C₂₃H₃₁NO₇S에 대한 원소분석

계산치 : C; 59,34. H; 6.71, N; 3.01

계산치 : C; 59,37. H; 6.73, N; 2.98

(B) 유사하게, L-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로판-1-올 대신에 상기 제조실시예 10(B)에서 제조한 화합물들을 사용하고 상기 (A)의 방법을 수행하여 다음 화합물들을 제조한다 : D-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-토실옥시프로판; L-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-토실옥시프로판; D-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-토실옥시프로판; L-3-(3,4-디메톡시-2.5-디에톡시페닐)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-토실옥시프로판; D-3-(3,4-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-토실옥시프로판; L-3-(3,4-디메톡시-2,5-디펜톡시페닐)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-토실옥시프로판; 및 D-3-(3,4-디메톡시-2,5-디펜톡시페닐)-2-(3급부톡시카보닐아미조)-1-토실옥시프로판.

[제조실시예 12]

[일반식(15)의 중간체]

(A) 비닐 마그네슘 브로마이드(1.6M의 THF용액 37.3ml)을 THF(65ml)에 현탁시킨 요오드화구리(5.8g, 29,8mmol)의 -5℃현탁액에 가한다. 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, THF(80ml)에 용해된 L-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3급-부토ㄷㄱ시카보닐아미노)-1-토실옥시프로판[일반식(14), 4.6g, 9.9mmol]의 용액을 천천히 가한다. 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온한다. 생성된 혼합물을 수성 염화암모늄에 붓고 에테르로 추출한다. 황산마그네슘 상에서 유기층을 건조시키고, 증발시킨 다음, 중압 크로마토그라피로 잔류물을 정제하여 L-5-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)펜트-1-엔[일반식(15), 2.0g 융점 : 91 내지 92℃ [α]D²⁵=-20.9°(메탄올)]을 수득한다.

C₁₈H₂₇NO₄에 대한 원소분석

계산치 : C; 67.26, H; 8.47, N; 4.36

계산치 : C; 67.33, H; 8.49, N; 4.32

(B) 유사하게, L-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-토실옥시프로판 대신에 상기 제조실시예 11(B)에서 제조한 화합물들을 사용하고 상기(A)의 방법을 수행하여 다음 화합물들을 제조한다 : D-5-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)펜트-1-엔; L-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3급 -부톡시카보닐아미노)펜트-1-엔; D-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)펜트-1-엔; L-5-(3,4-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)펜트-1-엔; D-5-(3,4-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)-4- (3급-부톡시카보닐아미노)펜트-1-엔; L-5-(3,4-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)펜트-1-엔 : 및 D-5-(3,4-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)펜트-1-엔.

[제조실시예 13]

[일반식(16)의 중간체]

(A) THF(10ml)에 용해된 L-5-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)멘트-1-엔[일반식(15), 1.6g, 5mmol]의 용액을 THF(25ml)에 용해된 디시아밀보란(7.5mmol)의 0℃용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시킨 다음, 3N 수산화나트륨(1,7ml) 및 30% 과산화수소(1.7ml)을 차례로 가한다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 에테르로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척한다. 에테르를 증발시키고, 에테르/헥산으로 잔류물을 재결정화하여 D-5-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)펜탄-1-올[일반식(16), 1.2g. 융점 : 73 내지 75℃ [α]_D ²⁵=+89°(메탄올)]을 수득한다.

C₁₈H₂₉NO₅에 대한 원소분석

계산치 : C; 63.69, H; 8.61, N; 4.13

계산치 : C; 63.58, H; 8.64, N; 4.06

(B) 유사하게, L-5-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3급-부톡시카보닐아미노) 펜트-1-엔 대신에 제조실시예 12(B)에서 제조한 화합물들을 사용하고 상기 (A)의 방법을 수행하여 다음 화합물들을 제조한다 : L-5-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)펜탄-1-올; L-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)펜탄-1-올; D-5-(3,4,5-트리디메톡시페닐)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)펜탄-1-올, L-5-(3,4-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)펜탄-1-올; D-5-(3,4-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)펜탄-1-올; L-5-(3,4-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)펜탄-1-올; 및 D-5-(3,4-디메톡시-2,5-디펜톡시페닐)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)펜탄-1-올.

[제조실시예 14]

[일반식(17)의 중간체]

(A) 디클로로메탄(15ml)에 용해된 D-5-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)펜탄-1-올[일반식(16), 1.0g 2.98mmol] 및 트리에틸아민(1.3ml)의 용액을 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드(0.26ml, 3.3mmol)를 가한다. 10분후, 혼합물을 물에 가하고, 유기층을 분리한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 디클로로메탄을 증발시키고, 생성된 흰색 고체를 아세톤(10ml)에 용해시킨다. 요오드화나트룸(3g)을 가하고, 혼합물을 30분 동안 환류하에 가열한다. 이어서 혼합물을 물에 붓고, 에테르로 추출한 다음, 에테르를 수성 황산수소나트륨, 물, 및 염수로 세척한다. 이어서 에테르층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 즉시 사용되는 조 D-5-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-요오드펜탄[일반식(17)]을 수득한다.

(B) 유사하게, D-5-(3,4-디메톡페닐)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)펜탄-1-올 대신에 제조실시예 13(B)에서 제조한 화합물들을 사용하고 상기 (A)의 방법을 수행하여 다음 화합물들을 제조한다 : L-5-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-요오드펜탄; L-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-요오드펜탄; D-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-요오드펜탄; L-5-(3,4-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-요오드펜탄; D-5-(3,4-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-요오드펜탄; L-5-(3,4-디메톡시-2,5-(디펜톡시페닐)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-요오드펜탄.

[제조실시예 15]

[일반식(18)의 중간체]

(A) THF(5ml)에 용해된 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소프로필아세토니트릴[일반식(6a), 1.3g, 6mmol]의 용액을 THF(20ml)에 용해된 리튬 디이소프로필아미도(LDA, 6mmol)의 -70℃용액에 가한다. -70℃에서 10분후, THF(5ml)에 용해된 조 L-5-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-요오도펜탄[일반식(17), 약 3mmol]의 용액을 가하고, 생성된 혼합물을 0℃로 가온한다. 수성 염산을 가하고, 혼합물을 에테르로 추출한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 증발시키고, 중압 크로마토그라피(30% 에틸아세티이트-헥산)로 잔류물을 정제하여 (2R)-1-(3,4-디메톡시페닐)-2-3급-부톡시카보닐아미노-6-시아노-6-(i-프로필)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산[일반식(18), 400mg]을 수득한다.

(B) 유사하게, D-5-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-요오드펜탄 대신에 제조실시예 14(B)에서 제조한 화합물들을 사용하고 상에구에구.기 (A)의 방법을 수행하여 다음 화합물들을 제조한다. (2S)-1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-6-시아노-6-(i-프로필)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산; (2R)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)시아노-(3급-부톡시카보닐아미노)-6-시아노-6-(i-프로필)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산; (2S)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-6-시아노-6-(i-프로필)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산; (2R)-1-(3,4-디메톡시-2,5-디에톡시페닐)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-6-시아노-6-(i-프로필)-6-(3,4-디에톡시페닐)헥산; (2S)-1-(3,4-디케톡시-2,5-디메톡시페닐)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-6-시아노-6-(i-프로필)-6-3,4-디메톡시페닐)헥산; (2R)-1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-6-시아노-6-(i-프로필)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산; 및 (2S)-10(3,4-디메톡시-2,5-디펜톡시페닐)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-6-시아노-6-(i-프로필)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산.

[제조실시예 16]

[일반식(19)의 중간체]

(A) 포름산(5ml)에 용해된 (2R)-1-(3,4-디메톡시페닐)-2-3-급부톡시카보닐아미노-6-시아노-6-(i-프로필)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산(식(18),400mg)의 용액을 15분 동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 포름산-아세트산 무수물(2ml)로 처리한다. 에테르를 가하고, 혼합물을 물, 수성탄산수소닐트륨, 및 염수로 세척한 다음, 용액을 황산나트륨상에서 건조시킨다. 에테르를 증발시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 중압 크로마토그라피로 잔류물을 정제한다. 첫번째 용출성분은 (2R,6S)-1-(3,4-디메톡시페닐)-2-포르밀아미노-6-시아노-6-(i-프로필)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산[일반식(19A),180mg,

=-4.3°(에탄올)]이다. 두 번째 용출성분은 (2R,6R)-1-(3,4-디메톡시페닐)-2-포르밀아미노-6-시아노-6-(i-프로필)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산[일반식(19B),40mg,

=+2.3°(메탄올)]이다.

(B) 유사하게, (2R)-1-(3,4-디메톡시페닐)-2-3급-부톡시카보닐아미노-6-시아노-6-(i-프로필)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산 대싱네 제조실시예 15(B)에서 제조한 화합물들을 사용하고 상기 (A)의 방법을 수행하여 다음 화합물들을 제조한다; (2R,6R)-1-(3,4-디메톡시페닐)-2-포르밀아미노-6-시아노-6-(i-프로필)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산; (2R,6S)-1-(3,4-디메톡시페닐)-2-포르밀아미노-6-시아노-6-(i-프로필)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산; (2R,6R)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-포르밀아미노-6-시아노-6-(i-프로필)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산; (2R,6S)-1-(3,4,5-트리메톡시디메톡시페닐)-2-포르밀아미노-6-시아노-6-(i-프로필)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산[일반식(19A),180mg,디메톡시페닐)-2-포르밀아미노-6-시아노-6-(i-프로필)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산[일반식(19A),180mg,[일반식(19A),180mg,[일반식(19A),180mg,대신에 제조실시예 15(B)에서 제조한 화합물들을 사용하고 상기(A)의 방법을 수행하여 다음 화합물들을 제조한다 : 및

[제조실시예 17]

[일반식(20)의 중간체]

(A) 포스포릴 클로라이드(PLCl3,2.3ml)를 아세토니트릴(75ml)에 용해된 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에테르에 요해시킨 다음, 차거운 수성 수산화암모늄으로 추출한다. 에테르를 증발시키고, 잔류물을 에탄올(100ml)에 용해시킨 다음, 수소화붕소나트륨(0.5g)을 가한다. 이어서 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 물에 가한 다음 염산으로 산성화하고, 에테르로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건주시킨 다음, 무색의 오일로 될 때까지 증발시켜 수득한다.

(B) 유사하게, 대신에 제조실시예16(B)에서 제조한 화합물들을 사용하고 상기(A)의 방법을 수행하여 다음 화합물들을 제조한다.

[제조실시예 18]

[일반식(21)의 중간체]

(A) 툴루엔에 용해된 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소프로필아세토니트릴(식6a)의 용액을 툴루엔에 용해된 나트륨 아미드(1.5당량)에 천천히 가하고, 생성된 혼합물을 80 내지 90℃로 1시간 동안 가온한다. 이어서 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 1-브로모-3-클로로프로판(2당량)을 천천히 가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 주의하여 빙수에 붓고, CH₂Cl₂로 추출한 다음, 진공 증류하여 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소프로필-2-(3-클로로프로필)아세토니트릴[일반식(21), 비점 : 160내지 165°/0.05mmHg]을 수득한다.

(B) 유사하게 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소프로필아세토니트릴 대신에 제조실시예 3(B-C)에서 제조한 화합물들을 사용하고 상기(A)의 방법을 수행하여 다음 화합물들을 제조한다 : 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-2-(3-클로로프로필)아세토니트릴 : 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸-2-(3-클로로프로필)아세토니트릴 : 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-(부트-2-일)-2-(3-클로로프로필)아세토니트릴 : 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-(펜트-3-일)-2-(3-클로로프로필)아세토니트릴 : 2-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-메틸-2-(3-클로로프로필)아세토니트릴 : 2-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-에틸-2-(3-클로로프로필)아세토니트릴 : 2-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-2-이소프로필-2-(3-클로로프로필)아세토니트릴 : 2-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-이소프로필-2-(3-클로로프로필)아세토니트릴 : 2-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-(부트-2-일)-2-(3-클로로프로필)아세토니트릴 : 2-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-(펜트-3-일)-2-(3-클로로프로필)아세토니트릴.

[제조실시예 19]

[일반식(22)의 중간체]

(A) 요오드화나트룸(30g), 및 아세톤(250ml)의 용액을 12시간 동안 환류하에 가열한다. 이어서 혼합물을 여과하고, 아세톤을 증발시킨 다음, 잔류물을 에테르와 물사이에 분배한다. 유기층을 수성 아황산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 두꺼운 오일로서 수득한다.

(B) 유사하게, 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소프로필-2-(3-클로로프로필)아세토니트릴 대신에 제조실시예 18(B)에서 제조한 화합물들을 사용하고 상기(A)의 방법을 수행하여 다음 화합물들을 제조한다 : 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-2-(3-클로로프로필)아세토니트릴 : 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸-2-(3-클로로프로필)아세토니트릴 : 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-(부트-2-일)-2-(3-클로로프로필)아세토니트릴 : 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-(펜트-3-일)-2-(3-클로로프로필)아세토니트릴 : 2-(1.3-벤조디옥솔-2-일)-2-메틸-2-(3-클로로프로필)아세토니트릴 : 2-(1.3-벤조디옥솔-2-일)-2-에틸-2-(3-클로로프로필)아세토니트릴 : 2-(1.3-벤조디옥솔-2-일)-2-(부트-2-일)-2-(3-클로로프로필)아세토니트릴 : 2-(1.3-벤조디옥솔-2-일)-2-(펜트-3-일)-2-(3-클로로프로필)아세토니트릴 : 2-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-메틸-2-(3-클로로프로필)아세토니트릴 : 2-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-에틸-2-(3-클로로프로필)아세토니트릴 :

[제조실시예 20]

[일반식(23)의 중간체]

(A) 헥산(91.8ml,147mmol)에 용해된 n-부틸리튬의 1.6M용액을 THF(480ml)에 용해된 디아소프로필아민(21ml,150mmol)의 -20℃용액에 가한다. 헥사메틸포스포르아미드(56ml)를 가하고, 혼합물을 -20℃에서 유지하면서 THF(75ml)에 요해된 3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산(15.1g,72mmol)의 용액을 가한다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, -50℃RK지 냉각시킨다. 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소프로필-2-(3-요오드프로필)아세토니트릴[일반식(22), 27.9g,72mmol]의 용액을 가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하면서 tlfdhsRK지 가온한다. 생성된 혼합물을 물에 가하고, 염산으로 산성화한 다음, 에테르로 3회추출한다. 유기층을 수성 아황산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 두꺼운 오일로서 수득한다.

(B) 유사하게, 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소프로필-2-(3-요오드프로필)아세토니트릴 대신에 제조실시예 19(B)에서 제조한 화합물들을 사용하고 상기(A)의 방법을 수행하여 다음 화합물들을 제조한다 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-카복시-6-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-6-시아노헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-카복시-6-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-6-시아노헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-카복시-6-(3,4-디메톡시페닐)-6-(부트-2-일)-6-시아노헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-카복시-6-(3,4-디메톡시페닐)-6-(펜트-3-일)-6-시아노헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-카복시-6-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-6-메틸-6-시아노헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-카복시-6-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-6-에틸-6-시아노헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-카복시-6-(1,4-벤조디옥산-2-일)-6-메틸-6-시아노헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-카복시-6-(1,4-벤조디옥산-2-일)-6-메틸-6-시아노헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-카복시-6-(1,4-벤조디옥산-2-일)-6-메틸-6-시아노헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-카복시-6-(1,4-벤조디옥산-2-일)-6-에틸-6-시아노헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-카복시-6-(3,4-디메톡시페닐)-6-(펜트-3-일)-6-시아노헥산.

[제조실시예 21]

[반응도식III의 방법에 의한 일반식(19)의 중간체의 제조]

(A) 트리에틸아민(5.9ml), 디페닐포스포릴 아지드(7.6ml,35mmol), 및 톨루엔 (200ml)의 혼합물을 환류온도까지 가열하고 15분 동안 환류하에 유지한다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 디메톡시에탄(DME,200ml)에 용해시킨다. 용액을 빙욕에서 냉각시키고 수소화붕소나트륨(1.6g)을 천천히 가한다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 진공중에서 농축시킨 다음, 수성 염산(5%)과 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 증발시켜 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-포르밀아미노-6-시아노-6-(i-프로필)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산(식919), 20.6g)을 두꺼운 오일의 부분입체이성체 혼합물로서 수득한다.

(B) 유사하게, 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-카복시-6-시아노-(i-프로필)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산 대신에 제조 실시예 20(B)에서 제조한 화합물들을 사용하고 상기(A)의 방법을 수행하여 다음 화합물들을 제조한다.

1-(3,4-디메톡시페닐)-2-프로밀아미노-6-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-6-시아노헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-프로밀아미노-6-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-6-시아노헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-포르밍라미노-6-(3,4-디메톡시페닐)-6-(부트-2-일)-6-시아노헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-포르밀아미노-6-(3,4-디메톡시페닐)-6-(펜트-3-일)-6-시아노헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-포르밀아미노-6-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-6-메틸-6-시아노헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-포르밀아미노-6-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-6-에틸-6-시아노헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-포르밀아미노-6-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-6-이소프로필-6-시아노헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-포르밀아미노-6-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-6-(부트-2-일)-6-시아노헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-포르밀아미노-6-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-6-(펜트-3-일)-6-시아노헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-포르밀아미노-6-(1,4-벤조디옥산-2-일)-6-메틸-6-시아노헥산 : 1-3,4-디메톡시페닐)-2-포르밀아미노-6-(1,4-벤조디옥산-2-일)-6-에틸-6-시아노헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-포르밀아미노-6-(1,4-벤조디옥산-2-일)-6-이소프로필-6-시아노헥산 : 1-(3,4-디메톡시페닐-2-포르밀아미노-6-(1,4-벤조디옥산-2-일)-6-(부트-2-일)-6-시아노헥산 : 및 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-포르밀아미노-6-(1,4-벤조디옥산-2-일)-6-(펜트-3-일)-6-시아노헥산.

[실시예 1]

[반응도식 I의 방법에 의한 일반식(1)의 화합물의 제조]

(A) 파라포름알데하이드(27g, 알드리히사 제품) 및 포름산(97%,380ml)의 혼합물을 85 내지 95℃에서 4 내지 5시간 동안 가열한다. 진공 증류하여 대부분의 포름산을 제거하고, 잔류물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 이세테이트(700ml) 및 물(300ml)로 희석시킨다. 포화된 염수(300ml)를 주의하여 가하고, 생성된 혼합물을 염수(300ml)로 추출한다. 이어서 유기층을 분리하고 약 100ml로 농축시킨다. 생성된 혼합물을 실리카 겔 관(300g 실리카 겔)에 가하고 에틸 아세테이트로 용출시킨다. 500ml의 용출액을 모은 후, 잔여분을 아세톤으로 용출시킨다. 생성물 분획을 수거한 다음, 증발시켜 라세미성 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린[일반식(1), 53.7g, MS=m/e 466M+)]을 두꺼운 오일로서 수득한다.

(B) 유사하게 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-아미노-6-시아노-6-(i-프로필)-6-(3,4-디메톡시페닐)헥산 대신에 제조실시예 9(B)에서 제조한 화합물들을 사용하고 상기(A)의 방법을 수행하여 다음 화합물들을 제조한다 : 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-메틸-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린: 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-에틸-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(부트-2-일)-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린: 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(펜트-3-일)-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-4-메틸-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-4-에틸-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린: 3-[4-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-4-(프로프-2-일)-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-4-(부트-2-일)-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2, 3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-4-(펜트-3-일)-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린: 3-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일)-4-메틸-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일)-4-에틸-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일)-4-(프로프-2-일)-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린: 3-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일)-4-(부트-2-일)-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일)-4-(펜트-3-일)-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린: 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-메틸-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-에틸-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시-N-메틸 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(부트-2-일)-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린: 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(펜트-3-일)-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 :

3-[4-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-4-메틸-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린

:3-[4-(1,3-벤조디옥솔-2-일 )-4-에틸-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린: 3-[4-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-4-(프로프-2-일)-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-4-(부트-2-일)-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-4-(펜트-3-일)-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일)-4-메틸-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일)-4-에틸-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일)-4-(프로프-2-일)-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일)-4-(부트-2-일)-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일)-4-(펜트-3-일)-4-시아노부틸]-6,7, 8-트리메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린: 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-메틸-4-시아노부틸]-5,6,7-트리메톡시-N-메틸1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-메틸-4-시아노부틸]-5,6,7-트리메톡시-N-메틸-1,2,3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-에틸-4-시아노부틸]-5,6, 7-트리메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린: 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(부트-2-일)-4-시아노부틸]-5,6,7-트리메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(펜트-3-일)-4-시아노부틸]-5,6,7-트리메톡시 -N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-4-메틸-4-시아노부틸]-5,6,7-트리메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4 -(1,3-벤조디옥솔-2-일)-4-에틸-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-4-(프로프-2-일)-4-시아노부틸 ]-5,6,7-트리메톡시-N-메틸-1,2,3

-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-4-(부트-2-일)-4-시아노부틸]-5,6,7-트리메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-4-(펜트-3-일)-4-시아노부틸]-5,6,7-트리메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일)-4-메틸-4-시아노부틸]-5,6,7-트리메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일)-4-에틸-4-시아노부틸]-5,6,7-트리메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일)-4-(프로프 -2-일)-4-시아노부틸]-5,6,7-트리메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일)-4-(부트-2-일)-4-시아노부틸]-5,6,7-트리메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일)-4-(펜트-3-일)-4-시아노부틸]-5,6,7-트리메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-메틸-4-시아노부틸]-5,6,7,8-테트라메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-에틸-4-시아노부틸]-5,6,7,8-테트라메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(부트-2-일)-4-시아노부틸]-5,6,7,8-테트라메톡시-N-메틸-1,2,3,4 -테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(펜트-3-일)-4-시아노부틸]-5,6,7,8-테트라메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-4-메틸-4-시아노부틸]-5,6,7,8-테트라메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-4-에틸-4-시아노부틸]-5,6, 7,8-테트라메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 :

3-[4-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-4-(프로프-2-일)-4-시아노부틸]-5,6,7,8-테트라메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-4-(부트-2-일)-4-시아노부틸 ]-5,6,7,8-테트라메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-4-(펜트-3-일)-4-시아노부틸]-5,6,7,8-테트라메톡시-N-메틸-1,2, 3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일)-4-메틸-4-시아노부틸 ]-5,6,7,8-테트라메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린:3-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일)-4-에틸-4-시아노부틸]-5,6,7,8-테트라메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린:3-[4-(1,4-2-일)-4-(프로프-2-일)-4-시아노부틸]-5,6,7,8-테트라메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린:3-[4-(1,4-디옥산-2-)-4-(부트-2-일)-4-시아노부틸]-5,6,7,8-테트라메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일)-4-(펜트-3-일)-4-시아노부틸]-5,6,7,8-테트라메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-메틸-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-에틸-4-시아노부틸 ]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(부트-2-일)-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(펜트-2-일)-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-4-메틸-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-4-에틸-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-4-(프로프-2-일)-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-4-(부트-2-일)-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-4-(펜트-3-일)-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일)-4-메틸-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시-N-메틸-1,2, 3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일)-4-에틸-4-시아노부틸] -6,7-디메톡시-5,8-디에톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1, 4-벤조디옥산-2-일)-4-(프로프-3-일)-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일)-4-(부트-2-일)-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일)-4-(펜트-3-일)-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시 -5,8-디에톡시-N-메틸-

1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(3,4-디메톡시페닐 )-4-메틸-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디펜톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린:3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-에틸-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디펜톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 :

3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(부트-2-일)-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디펜톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-(펜트-3-일)-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디펜톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,3-벤조디옥 솔-2-일)-4-메틸-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디펜톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-4-에틸-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디펜톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-4-(프로프-2-일)-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디펜톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린: 3-[4-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-4-(부트-2-일)-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디펜톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,3-벤조디옥솔-2-일)-4-(펜트-3-일)-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디펜톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일)-4-메틸-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디펜톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일)-4-에틸-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디펜톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일)-4-(프로프-2-일)-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디펜톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,4-벤조

좀2-일)-4-(부트-2-일)-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디펜톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 3-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일)-4-(펜트-3-일)-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디펜톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린.

[실시예 2]

[반응도식 II의 방법에 의한 일반식(1)의 화합물의 제조]

(A) (3R,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린[일반식)20A), 약 5g], 포르말린(20ml) 및 포름산(25ml)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하고, 물에 가한다, 생성된 혼합물을 수산화암모늄으로 염기성화하고 에테르로 3회 추출한다. 유기 추출액을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 조(3R,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린[(-)-1A]을 수득한다.

조 유리염기를 에탄올에 용해시키고, 염산으로 산성화한 다음, 결정화가 시작될 지 에테르를 가하여 (3R,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린·염산염, 융점: 110 내지 113℃,

=-24.4°(메탄올)]을 수득한다.

C₂₈H₃₉CIN₂O₄·0.5H₂O에 대한 원소 분석

계산치 : C; 65.74, H; 7.78, N; 5.48

실측치 : C; 65.69, H; 7.89, N; 5.46

(B) 유사하게, (3R,4'S)-3-[4-(3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린대신에 제조실시예 17(B)에서 제조한 화합물들을 사용하고 상기(A)의 방법을 수행하여 다음 화합물들을 제조한다: (3S,4'S)-3-[4-(3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시페닐-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린·염산염 : (3R,4'R)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시페닐-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린·염산염 : (3R,4'S)-3-[4-(3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시페닐-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린·염산염 : (3S,4'R)-3-[4-(3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시페닐-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린·염산염 : (3S,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시페닐-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린·염산염 : (3R,4'R)-3-[4-(3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시페닐-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린·염산염 : (3R,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시페닐-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린·염산염 : (3S,4'R)-3-[4-(3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시페닐-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린·염산염 : (3S,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시페닐-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린·염산염 : (3R,4'R)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5.8-디펜톡시페닐-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린·염산염 : (3R,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필 -4-시아노부틸]-6,7-디메톡시5,8-디펜톡시페닐-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린·염산염 : (3S,4'R)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디펜톡시페닐N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린·염산염 : (3S,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디펜톡시페닐-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린·염산염.

[실시예 3]

[반응도식II의 방법에 의한 일반식(1)의 화합물의 제조]

(A) THF(200ml)에 용해된 (3R,4'S)-3-[4-(3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린[일반식(20A), 약 5g], LDA(1당량) 및 프로필토실레이트(1.5당량)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물에 가한다. 생성된 혼합물을 염산으로 산성화하고 에테르로 3회 추출한다. 유기 추출액을 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 응발시켜 조(3R,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린((-)-(1A)을 수득한다.

(B) 유사하게, 에틸토실레이트, 이소프로필토실레이트, 부실토실레이트, 또는 2-펜틸토실레이트를 사용하고 상기(A)의 방법을 수행하여 다음 화합물들을 제조한다: (3R,4'S)-3-[4(-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3R,4'S)-3-[4-(3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-(2-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3R,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 및 (3R,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-펜트-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,

(C) 유사하게, (3R,4'S)-3-[4-(3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 대신에 제조실시예 17(B)에서 제조한 화합물들을 사용하고 상기(A-B)의 방법을 수행하여 다음 N-알킬 화합물들을 제조한다 : (3S,4'S)-3-[4-(3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필 -4-시아노부틸]-6,7-디메톡시페닐-N-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3R,4'R)-3-[4-(3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시페닐-N-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3R,4'S)-3-[4-(3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시페닐-N-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린: (3S,4'R)-3-[4-(3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시페닐-N-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3S,4'S)-3-[4-(3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시페닐-N-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3R,4'R)-3-[4-(3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시페닐-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3R,4' S)-3-[4-(3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시페닐-N-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3S,4'R)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시페닐-N-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3S,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시페닐-N-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3R,4'R)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8 -디펜톡시페닐-N-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3R,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디펜톡시페닐-N-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3R,4'R)-3-[4-(3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필 -4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디펜톡시페닐-N-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3S,4'S)-3-[4-(3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디펜톡시페닐-N-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 :

(3S,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시페닐-(N-프로프-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3R,4'R)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시페닐-(N-프로프-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3R,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시페닐-(N-프로프-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3S,4' R)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시페닐-(N-프로프-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3S,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시페닐-(N-프로프-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3R,4'R)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시페닐-(N-프로프-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3R,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시페닐-(N-프로프-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3S, 4'R)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시페닐-(N-프로프-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3S,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시페닐-(N-프로프-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3R,4'R)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에펜시페닐-(N-프로프-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3R,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필 -4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에펜시페닐-(N-프로프-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3S,4'R)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에펜시페닐-(N-프로프-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3S,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에펜시페닐-(N-프로프-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3S,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에펜시페닐-(N-프로프-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3S,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시페닐-N-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3R,4'R)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시페닐-N-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀

(3R,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시페닐-N-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3S,4'R)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필 -4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시페닐-N-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3S,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시페닐-N-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3R,4'R)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시페닐-N-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3R,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시페닐-N-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3S,4'R)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시페닐-N-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린: (3S,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시페닐-N-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3R,4'R)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필 -4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디펜톡시페닐-N-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3R,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디펜톡시페닐-N-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3S,4'R)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디펜톡시페닐-N-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3S,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디펜톡시페닐-N-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3S,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시페닐-(N-펜트-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3R,4'R)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시페닐-(N-펜트-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린: (3R,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시페닐-(N-펜트-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3S,4'R)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시페닐-(N-펜트-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3S,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7,8-트리메톡시페닐-(N-펜트-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3R,4'R)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시페닐-(N-펜트-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3R,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시페닐-(N-펜트-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3S,4'R)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시페닐-(N-펜트-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3S,4'S) -3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디에톡시페닐-(N-펜트-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3R,4'R)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디펜톡시페닐-(N-펜트-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3R,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디펜톡시페닐-(N-펜트-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : (3S,4'R)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디펜톡시페닐-(N-펜트-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 : 및 (3S,4'S)-3-[4-3,4-디메턱시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-5,8-디펜톡시페닐-(N-펜트-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린.

[실시예 4]

[일반식(1)의 화합물의 염]

(A) 유리염기인 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린[일반식(1), 15g,0.032mol]을 70℃에서 이소프로판올(70ml)에 용해시키고, 이소프로판올(5.6,ml)에 용해된 6M의 염산을 천천히 가한다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액이 흐려질EO(포화될 때)까지 에테르 (40ml)를 가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 생성된 고체를 수고하고, 에테르-이소프로판올(1 : 1,50ml)로 완전히 세척한 다음, 진공하에 50℃에 건조시켜 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린·염산염[식(1)염산염 13.7g 융점:115 내지 120℃]을 백색 분말로서 수득한다.

(B) 유사하게, 실시예1(B)에서 제조한 화합물들을 사용하고 상기 (A)의 방법을 수행하여 상응하는 염산염들을 제조한다.

(C) 유사하게, 염산 대신에 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸미르산, 주석산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 또는 p-톨루엔술폰산을 사용하고 상기 (A-B)의 방법을 수행하여 상응하는 염들을 제조한다.

[실시예 5]

[제형]

다음 실시예는 일반식(1)의 활성 화합물, 예를 들어 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-시아노-4-이소프로필부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(일반식 1)을 함유하는 대표적인 약제학적 제형의 제조방법을 설명한다.

활성 화합물을 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 트윈 80에 용해시킨다. 이어서, 교반하면서 충분한 양의 0.9% 염수용액을 가하여 정맥내투여용 용액을 100ml 제조한 다음, 막의 두께가 0.2μ인 필터를 통해 여과하고, 멸균 조건하에서 포장한다.

상기의 성분들을 무수 혼합시키고, 캠슐당 약 100㎎의 활성 화합물을 함유하는 #0 캡슐에 넣는다.

[실시예 6]

[자발적 고혈압성 쥐 분석시험]

미리 훈련된 자발적 고혈압성의 수컷 성장 쥐 24마리를 평균 수축 혈압이 대략 같은 6그룹(그룹당 4마리)으로 나눈다. 이어서 2일 동안의 화합물 차단방법으로 6그룹을 동시에 관찰한다. 시험 화합물을 각 그룹에 무작위로 할당한다. 다섯 그룹은 잠재적 혈압강하제를 투여하고 하나의 억제그룹은 비히클(물 및 트윈80-풀리솔베이트 80)만을 투여한다.

약을 투여할 첫째날로부터 약 17시간 전에 쥐 우리에서 먹이를 제거한다. 첫째날 아침에 1그룹의 쥐 4마리에 균질기를 사용하여 체중 10g당 0.1ml의 용액이 투여되는 농도로(2 내지 3방울의 트윈 80을 사용하여) 물에 용해/현탁시킨 25mg/kg의 일반식(1)의 화합물을 (유동식으로)경구투여한다. 투여한지 4 1/2시간 후, 먹이를 다시 우리안에 넣어 쥐들이 2 내지 1/2시간 동안 먹도록 한 후에 먹이를 다시 제거한다. 둘째날 아침에 상술한 바와 같이 쥐에게 경구투여한다. 약을 투여한 후 즉시 쥐들을 다시 긴장시키고 가열한 방(30±1.0℃)에 4시간 동안 놓아둔다. 둘째날의 관찰이 끝날때 일상의 먹이를 다시 제공한다.

수축 혈압(즉, 첫번째 맥박이 나타날 때의 압력)을 광전자 변환기를 사용하여 기록한다. 자동으로 300mmHg로 팽창된 다음, 수축되는 펌프에 의해 팽창되는 꼬리 수감으로(수평 그룹에서) 쥐 3마리의 꼬리 동맥을 동시에 채운다. 압력 커브 및 꼬리 맥박을 동시에 MFE 기록기로 감지한다. 화합물을 투여한지 1,2,3 및 4시간 후에 수평 그룹의 각 쥐에 대해 4개의 연속적인(30초 간격으로)결과를 기록한다. 다음의 수평 그룹들을 같은 방법으로 자동적으로 시험한다.

각 관찰 시간에서 각 쥐의 평균 수축 혈압(SBP)을 계산한다. 변동시험을 한가지 방법으로 분석하여 각 관찰 시간에서 약을 투여한 각 그룹의 쥐의 SBP를 억제그룹(비히클만 투여)의 쥐의SBPdhk 비교한다. 특정 관찰 시간에서 p 0.05를 나타내는 데이터는 화합물이 상당한 혈압강하 활성을 나타내는 것을 나타내는 것으로 생각된다. 네 번의 관찰 시간 모두에서 억제값으로부터 혈압을 20mmHg 또는 그 이상 상당히 감소시키는 화합물은 더 한층 시험할 가치가 있는 것으로 생각된다. 이러한 경우에 심박도수를 계산하고 오운네트(Ounnet)시험으로 억제 심박도수값으로부터의 상당한 변화에 대해 시험한다. 이러한 심박도수값은 p 0.05일 때 비히콜만으로 처리한 억제그룹의 심박도수와 상당히 다른 것으로 생각된다. 본 발명의 화합물은 당해 시험에서 양성 혈압강하 활성을 나타낸다. 예를 들어, 실시예 1(A)의 화합물의 결과는 다음과 같다.

[표 1]

수축 혈압 (mmHg±표준 오차)

[실시예 7]

[쥐의 대동맥 조각 분석시험]

4마리의 스프라그-도우리(Sprague-Dawley) 쥐[250 내지 300g, 빈틴 및 킹맨(Bantin ＆ Kingman)으로부터 수득된 쥐]를 자궁 경부의 탈구로 치사시킨다. 가슴의 대동맥을 짤리 제거하고 부수의 결합조직을 주의하여 제거한다. 대동맥을 폭이 2 내지 3mm이고 길이가30mm인 나선형 조각들로 절단한다. 조각들은 95% 산소 및 5% 이산화탄소로 동맥혈화하고, 37℃에서, 변형된 크랩스 용액 10ml를 함유하는 조직욕에 수직으로 배치한다.

조각에 1g의 초기 장력을 가한다. 이러한 시스템을 1시간 동안 평행시키고, 이동안 조각들을 6회 세척한다. 이어서 조각들을 염화바륨(10-3M)또는 페닐에프린(10-7M)으로 수축시키고, 정상 반응상태에 도달하게 한다. 이어서 조각들에 본 발명 화합물의 농도를 단계 적으로 증가시켜 가하고, 벡크만 R 611 디노그라프 기록기의 그라스 FT 03(Grass FT 03) 변환기를 사용하여 반응을 기록한다. 당해 본석시험에서 본 발명 화합물이 칼숨 경로 차단제로서 혈관완화 활성이 높은 것으로 증명된다.

염화바륨 및 페닐에프린(PE)으로 수축된 조각들에 대한 실시예 1(A)의 화합물의pEC₅₀(-log EC₅₀)은 다음과 같다 : pEC₅₀(Ba⁺⁺)=6.25± 및 pEC₅₀(PE)=6.38± 0.13. EC₅₀은 바륨 또는 페닐에프린으로 수축된쥐의 대동맥 조각을 50% 이완시키는 화합물의 농도이다.

[실시예 8]

[칼슘 차단 조직 선택성]

4마리의 뉴질랜드산 백색의 수컷 토끼[2.5 내지 3.5kg, 엘코호른(Elkhorn)]를 펜토바르탈 나트륨(50㎎/㎏, 귀의 정맥을 통한 정맥내 주사)을 사용하여 치사시키고 빨리 목을 자른다. 뇌를 빨리 제거하여 95% 산소 5%이산화탄소를 동맥혈화한, 변형된 크렙스 완충액의 용기에 넣는다. 두개골 기부의 동맥을 절개하여 분리된 동맥혈화한 완충제의 용기에 넣는다. 귀의 중간부분으로부터 각 토끼의 중심 귀 동맥 부분을 제거하고 동맥혈화한 완충액 용기에 넣는다. 두개골 기부 및 귀 동맥을 주의하여 세척하고 홍단면이 원형이 되게 자른다. 두개골 기부 동맥 고리는 길이가 약 3mm이다. 귀 동맥 고리는 길이가 약 2mm이다. 95% 산소 및 5% 이산화탄소의 기체 혼합물로 동맥혈화하고, 37℃에서 변형된 크렙스 용액을 10ml를 함유하는 조직욕에 고리들을 홀더로 끼운다.

두개골 기부 및 귀 동맥 고리 모두에 0.5g의 초기 장력을 가한다. 이러한 시스템을 1시간 동안 평행시키고, 이 동안 고리들을 6회 세척한다. 이어서 고리들을 염화칼륨으로 처리하여 대략 1g수축시키고, 정상 반응상태에 도달하게 한다. 이어서 고리에 본 발명 화합물의 농도를 단계 적으로 증가시켜 가하고, 백크만 R611 디노그라프 기록기의 스타탐 UC-2(Statham UC-2)변환기를 사용하여 반응을 기록한다. 당해 분석 시험에서 본 발명 화합물의 혈관 완하활성이 높고, 뇌동맥에 대한 우수한 선택성이 있는 것으로 증명된다.

실시예 1(A)의 화합물에 대한 시험 : pEC₅₀(두개골 기부)=6.97±0.01, pEC₅₀(귀) =6.57±0.08. 따라서, 이 화합물은 귀 동맥보다. 두개골 기부 동맥에 대해 2.8배 더 선택적이다.

실시예 1(A)의 화합물은 쥐에서＞1000㎎/㎏의 경구 LD₅₀값을 갖는다.

[실시예 9]

[정맥내 개 관찰]

[마취된 정상 긴장성 동몰]

펜토바르비탈로 마취된 가슴을 절개한 잡종개에서 라세미 화합물 3-[4-(3,4-디메톡시페늘)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린은 0.1 내지 0.5㎎/㎏의 투여량으로 동맥 혈압, 심박도수 및 속도압 생성에서 투여량 의존성 감소를 나타낸다. 관상 혈류는 증가된다.

[심근 기능의 2차원 심장 공명 기록분석]

펜토바르비탈로 마취된 가슴이 페쇄된 잡종 개에서, 실시예 1(A)의 화합물의 정맥내 투여로 좌심실 방출분획 및 충돌 부피의 증가와 함께 좌심실 말단-수축 및 말단-확장 부피에서 현저한 투여량 의존성 감소를 나타낸다. 또한, 전신계 혈관의 저향력에서 감소와 함께 수축, 확장, 및 평균 혈압에서 감소가 명백하다. 당해 화합물의 관상 혈관 지연효과 및 속도압 생성에서 감소와 함께 화합물의 이러한 혈관 동력학적 측면으로 이 화합물은 협심증의 치료에 잠재적으로 우수한 후보가 된다.

[실시예 10]

다음 화합물들을 하기 표에서 지적된 방법을 사용하여 제조한다.

[표 2]

일반식(1) : R₁, R₂=수소

Claims

일반식(1)의 화합물 또는 악제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.

상기 식에서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알콕시이고 : R₃및 R₄는 각각 독립적으로 저급 알킬이며 : R₅및 R₆는 각각 -OCH₃이거나, 함께 -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-를 형성한다.
제1항에 있어서, R₄가 이소프로필인 화합물.
제2항에 있어서, R₃가 메틸인 화합물.
제3항에 있어서, R₁및 R₂가 각각 수소인 화합물.
제4항에 있어서, R₅및 R₆가 각각 -OCH₃일 화합물.
제5항에 있어서, 일반식(1)의 화합물이 3-[4-(3,4-디메톡시페닐)- 4-이소프로필-4-시아노부틸]6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린인 화합물.
제5항에 있어서, C₃에서 입체화학(stereochemistry)이 S인 화합물.
제7항에 있어서, 일반식(1)의 화합물이 (3S,4'S)-3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린인 화합물.
포름산, 파라포름알데하이드 및 일반식(11)의 화합물의 혼합물을 70 내지 110℃에서 1내지 24시간 동안 가열함을 특징으로 하여, 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.

상기 식에서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알콕시이고, R₄는 저급 알킬이며, R₅및 R₆는 각각 -OCH₃이거나, 함께 -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-를 형성한다.
제9항에 있어서, 혼합물을 약 90℃에서 가열하는 방법.
제9항에 있어서, 사용된 일반식(11)의 화합물이, 불활성 용매중에서 아실화제, 촉매량의 염기 및 일반식(8)의 화합물을 혼합하여 첫번째 생성물을 형성시키고, 이 첫번째 생성물, 첫번째 알칸올 및 붕소계 환원제의 혼합물을 25 내지 45℃에서 가열하여 두 번째 생성물을 수득한 다음, 이 두번째 생성물, 포름산암모늄, 귀금속 촉매 및 두번째 알칸올의 혼합물을 30 내지 60℃에서 가열함으로써 수득된 것인 방법.

[일반식 8]

상기 식에서, R₁, R₂, R₄, R₅및 R₆은 제9항에서 정의한 바와 같다.
제11항에 있어서, 사용된 일반식(8)의 화합물이, 세번째 저급 알칸올, 촉매량의 플루오라이드염, 일반식(4)의 화합물 및 일반식(7)의 화합물의 혼합물을 40 내지 65℃에서 가열함으로써 수득된 것인 방법.

상기 식에서, R₁, R₂, R₄, R₅및 R₆은 제9항에서 정의한 바와 같다.
삼장혈관용 약제를 제조하는 유용한 일반식(11)의 화합물,

상기 식에서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알콕시이고, R₄는 저급 알킬이며, R₅및 R₆는 각각 -OCH₃이거나, 함께 -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-를 형성한다.
심장혈관용 약제를 제조하는데 유용한 일반식(8)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.

상기 식에서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알콕시이고, R₄는 저급 알킬이며, R₅및 R₆는 각각 -OCH₃이거나, 함께 -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-를 형성한다.
일반식(29)의 화합물 및 이의 산 부가염.

상기 식에서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알콕시이고, R₄는 각각 독립적으로 저급 알킬이며, R₅및 R₆는 각각 -OCH₃이거나, 함께 -OCH|₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-를 형성한다.
제15항에 있어서, R₁및 R₂가 각각 수소이고, R₃는 메틸이며, R₄는 이소프로필인 화합물.
일반식(34) 또는 (39)의 화합물.

상기 식에서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알콕시이고, R₄는 각각 독립적으로 저급 알킬이며, R₅및 R₆는 각각 -OCH₃이거나, 함께 -OCH|₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-를 형성한다.
제17항에 있어서, R₁및 R₂가 각각 수소이고, R₃는 메틸이며, R₄는 이소프로필인 화합물.
일반식(37) 또는 (38)의 화합물 및 이의 산 부가염.

상기 식에서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알콕시이고; R₃및 R₄는 각각 독립적으로 저급 알킬이며; R₅및 R₆는 각각 -OCH₃이거나, 함께 -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-를 형성하고; Z는 HO- 또는 0=이다.
제19항에 있어서, R₁및 R₂가 각각 수소이고, R₃는 메틸이며, R₄는 이소프로필인 화합물.
일반식(11)의 화합물 또는 이의 산 부가염을 포름산 및 포름알데하이드 원의 존재하에서 폐환시킴을 특징으로하여, 일반식(1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.

상기 식에서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알콕시이고; R₃및 R₄는 각각 독립적으로 저급 알킬이며; R₅및 R₆는 각각 -OCH₃이거나, 함께 -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-를 형성한다.
제21항에 있어서,3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-이소프로필-4-시아노부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 화합물 또는 약제학적으로 혀용되는 이의 염을 제조하는 방법.
약제학적으로 허용되는 담체, 및 유효량의 하기 일반식(1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 함유함을 특징으로 하는 협심증, 고혈압 또는 울혈성 심부전증 치료에 유용한 약제학적 조성물.

상기 식에서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알콕시이고 : R₃및 R₄는 각각 독립적으로 저급 알킬이며 : R₅및 R₆는 각각 -OCH₃이거나, 함께 -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-를 형성한다.
제23항에 있어서, 일반식(1)의 화합물이(라세미)3-[4-(3,4-디메톡시페닐)-4-시아노-4-이소프로필부틸]-6,7-디메톡시-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 약제학적 조성물.
일반식(20A)의 화합물을 일반식 R30L의 저급 알킬 알킬화제에 의해 또는 포름알데하이드 원 및 포름산에 의해 알킬화시킴을 특징으로하여, 일반식(1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.

상기 식에서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알콕시이고 : R₃및 R₄는 각각 독립적으로 저급 알킬이며 : R₅및 R₆는 각각 -OCH₃이거나, 함께 -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-를 형성하고, L은 할로겐, 또는 저급 알킬술포닐옥시 또는(C₆-C₁₂)아릴술포닐옥시 등의 술포닐옥시 같은 이탈그룹이다.
일반식(34)의 화합물을 화원시킴을 특징으로 하여, 일반식(1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.

상기 식에서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알콕시이고; R₃는 저급 알킬, 특히 메틸이며; R₄는 저급 알킬이고; R₅및 R₆는 각각 -OCH₃이거나, 함께 -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-를 형성하며; 점선은 위치 1과 2 또는 2와 3사이의 이중결합을 나타낸다.
일반식(37)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여, 일반식(1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.

상기 식에서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알콕시이고; R₃는 저급 알킬, 특히 및 R₄는 각각 독립적으로 저급 알킬이며; R₅및 R₆는 각각 -OCH₃이거나, 함께 -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-를 형성하고; Hal은 클로로, 브로모 또는 요오드이다.
일반식(38)의 화합물을 화원시킴을 특징으로 하여, 일반식(1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.

상기 식에서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알콕시이고; R₃및 R₄는 각각 독립적으로 저급 알킬이며; R₅및 R₆는 각각 -OCH₃이거나, 함께 -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-를 형성한다.
제21항에 있어서, 일반식(1)의 화합물을 이의 산 부가염으로 전환시키는 단계 를 포함하는 방법.
제21항에 있어서, 일반식(1)의 화합물의 산 부가염을 이의 다른 산 부가염으로 전환시키는 단계 를 포함하는 방법.