HU197312B - Process for producing tetrahydroisoquinoline derivatives and pharmaceuticals comprising such active ingredient - Google Patents

Process for producing tetrahydroisoquinoline derivatives and pharmaceuticals comprising such active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU197312B
HU197312B HU864957A HU495786A HU197312B HU 197312 B HU197312 B HU 197312B HU 864957 A HU864957 A HU 864957A HU 495786 A HU495786 A HU 495786A HU 197312 B HU197312 B HU 197312B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dimethoxyphenyl
formula
isopropyl
dimethoxy
cyano
Prior art date
Application number
HU864957A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43043A (en
Inventor
D Robin Clark
Fang-Ting Chiu
M Joseph Muchowski
O John Gardner
Jacob Berger
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/803,464 external-priority patent/US4613606A/en
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of HUT43043A publication Critical patent/HUT43043A/hu
Publication of HU197312B publication Critical patent/HU197312B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 3-(4-ciano- 4-fenil-alkil)-tetrahidroizokinolin-szál— mázé kok és hatóanyagként ezeket a vegyületeket vagy ezeknek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A gyógyszerkészítmények kardiovaszkuláris rendellenességek, így például angina, magas vérnyomás és pangásos szívelégtelenség kezelésére használhatók.
Ismeretesek bizonyos más kalcium-antagonista készítmények is, mint például a verapamil, N-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-ciano-4-prop-2-il)-butil]-N-(3,4-dimetoxi-fenetil)-N-metilamin (3 261 859 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Bár a verapamil a kereskedelemben igen széles körben elterjedt, hatása igen rövid ideig tart és ezért napi háromszori vagy négyszeri kezelésre van szükség, továbbá kardiodepressziv hatást fejt ki és csökkenti a szív-ingerület átvezetését is.
Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek kevésbé kardiodepresszivek és ugyanakkor hatásuk tovább tart, mint a verapamilé. A találmányunk szerinti vegyületek orális kezelés mellett hatásosak és csökkentik az elő- és utóterhelést, miközben a koronária véráramlását fokozzák. A találmány szerinti vegyületek növelik a szívösszehúzódás erejét, anélkül azonban, hogy növelnék a Bziv-frekvenciát. E vegyületek hatásos koncentrációk mellett a pitvar-kamrai átvezetésben kóros elhúzódást és ortosztatikus hipotenziót nem idéznek elő. A találmány szerinti vegyületek stimulált angina modellben az EKG-ST szakasz elevációját csökkentik.
A találmány leírásában és az igénypontokban használt kifejezések alatt - hacsak ettől eltérő jelentést nem adunk meg - az alábbi jelentéseket értjük:
A .rövidszénláncú alkilcsoport’ egyenes vagy elágazó szénláncú, egyvegyértékü, kizárólag szén- és hidrogénatomokból álló, telítetlenséget nem tartalmazó, 1-5 szénatomszámú helyettesítőt jelent. Ilyenek a metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport, izobutilcsoport, szek-butil-csoport, terc-butil-csoport, n-pentilcsoport és 3-pentil-csoport.
A .rövidszénláncú alkoxicsoport’ R0általános képletű csoportot jelent, ahol az R jelentése a fent megadott rövidszénláncú alkilcsoport.
Az .alkanolcsoport kifejezés alatt rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó alkoholokat értünk, ilyen a metil-alkohol, etil-alkohol, propil-alkohol, izopropil-alkohol és butil-alkohol.
A .halogén kifejezés klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.
Az ,arilcsoporC 6-12 szénatomos, kizárólag szén- és hidrogénatomot tartalmazó aromás csoportot jelent, ilyen a fenilcsoport és naftilcsoport.
Az .acilezőszer’ kifejezés alatt olyan vegyületeket értünk, amelyek valamely, RC(O) - általános képletnek megfelelő csoportot (ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport) képesek hidroxilcsoportnak átadni, például a hidroxilcsoportnak acetil-oxi-csoporttá történő átalakításához. Az acilezőszerek az acetilezőszereket is magukban foglalják, ilyen például az ecetsavanhidrid és az acetil-klorid. Ugyancsak az acilezőszerek közé sorolandók az acil-arihidridek és acil-halogenidek is, például a propánod-klorid, butanoil-bromid, 3-metil-butanoil-klorid.
Az .acil-anhidrid ’ kifejezés alatt az RaC(O)-O-C(O)Rb általános képletű vegyületeket értjük, ahol az Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport, és amely vegyületek két rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó karbonsav kondenzációjával állíthatók elő. Acil-anhidridek például a hangyasav-anhidrid, ecetsavanhidrid, (ecetsav-hangyasav)anhidrid, (hangyasav-valeriánsavjanhidrid és (valeriánsav-valeriánsavjanhidrid.
A .nemesfém-katalizátor· kifejezés alatt aktív komponensként elsősorban valamilyen nemesfémet, például platinát, palládiumot, ozmiumot és hasonlókat tartalmazó katalizátorokat értjük. Ezeket a katalizátorokat a gyakorlatban általában a katalitikus hidrogénezés, hidrogenolízis és hasonló reakciók során használjuk.
A .katalitikus mennyiség’ kifejezés a katalitikus hatás kifejtéséhez, például a reakció hozamának vagy sebességének jelentős mértékű növeléséhez szükséges katalizátormennyiséget jelenti. A reakció természetének megfelelően ez a .katalitikus mennyiség’ a reakciótól és a használt katalizátortól függően rendkívül különböző lehet. Mégis, adott katalizátor és reakció esetén a szakember rutin kísérletek segítségével meg tudja határozni a katalitikus mennyiséget.
A .formaldehid-forrás’ kifejezés formaldehidet és a reakcióelegyhez formaldehidet szolgáltató vegyületeket jelent. Például a paraformaldehid oldatban elbomlik és formaldehid keletkezik, igy a fenti meghatározás értelmében formaldehid-forrásként szolgál. Ugyancsak ezen meghatározás körébe tartozik a formaiin is.
A .paraformaldehid’ kifejezés alatt a (CH20)n általános képlettel ábrázolható polimerizált formaldehidet értjük. A paraformaldehid a kereskedelemben kapható és kémiai reakcióban formaldehid-forrásként használható.
A .bór tartalmú redükálószer’ kifejezés alatt nálrium-bór-hidridet, diboránt és hasonló bór-alkil-redukálószereket értünk.
A .fém-bázis kifejezés alatt fémtartalmú bázisokat értünk, ilyenek a nátrium, nátrium-hidrid, Raney-nikkel, kálium-terc-butoxid, litium-alumínium-hidrid, nátrium-amid és hasonlók
A .gyógyászatilag elfogadható sók' kifejezés alatt az adott vegyületeknek a kívánt gyógyászati hatással rendelkező olyan sóit értjük, amelyek biológiai vagy más szempontból nem kívánatos tulajdonságokat nem mutatnak. Ezek a sók szervetlen savakkal, példóul hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval alkotott savaddiciós sók vagy szerves savakkal, például ecetsavval, propionsawal, glikolsavval, piroszólösavval, malonsavval, borostyánkősavval, citromsavval, almasavval, maleinsawal, fumársawal, borkősawal, citromsavval, benzoesawal, fahéjsawal, mandulasavval, metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval és hasonlókkal alkotott savaddíciós sók.
A .kezelés kifejezés alatt az emlősök, különösen az emberek betegségének bármilyen módon való kezelését értjük, beleértve az alábbiakat:
- a betegség megelőzése oly módon, hogy a betegségre való hajlam kialakulását akadályozzuk meg, bár a betegséget magát még nem állapították meg;
- a betegség megakadályozása, vagyis a betegség kifejlődésének fékezése;
- a betegség enyhítése, vagyis a betegség visszafejlődésének előidézése.
Az (I) általános képletű vegyületeket a IUPÁC-nómenklatura módosított változatának felhasználásával izokinolinszsr mázé kokként számoztuk és neveztük el. Például az (la) képletű vegyület elnevezése: 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin.
Az (I) általános képletű vegyületeknek két asszimetriacentruinuk van, a Ca és C*’ szénatomnál, ezeket az általános képletben egy illetve két csillaggal jelöljük, és így ezek a vegyületek diasztereomerek is lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek egyes izomerjeit a IUPAC-nómenklatura olykor szekvencia-szabálynak hívott R-S konvenciója szerint neveztük el. Az R-S konvenció leírását például az A. Streitwieser, Jr. és C. Heathcock: .Introduction to Organie Chemistry (Macmillan Pub. Co. New York, 1976) című könyv 110-114. oldalain találhatjuk meg. A diasztereomereket a megfelelő (3R,4’S), (3R,4'R), (3S,4'S) vagy (3S,4’R) jelöléssel nevezzük el. Ez a jelölés például az (la) képletű vegyületnél (3R,4’S), Ahol szükséges, a vegyületek optikai aktivitását (+), (-) vagy (±) jelöléssel adjuk meg, annak megfelelően, hogy az adott vegyület a poláros fény síkját milyen irányba forgatja el.
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új vegyületek, ahol Rí és Rz egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy röviszénláncú alkoxiesoportot,
R3 és R* egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoportot, míg az
Rs és Re 3- és 4-helyzetű metoxicsoportot képvisel, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására.
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek keverékének előállítására is.
A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat, továbbá segédanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is.
A találmányunk szerinti (I) általános képletű vegyületeknek, amely képletben Rí és Rz egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkoxiesoportot jelentenek, Ra és Rt jelentése egymástól függetlenül röviszénláncú alkilcsoport és Rs és Rí 3illetőleg 4-helyzetű metoxicsoportot jelent, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak egyik csoportját képviselik az Rt helyén izopi-opilcsoportot tartalmazó vegyületek. Igen előnyösek az Ra helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületek is. Előnyös csoportot képviselnek továbbá azok a vegyületek, amelyekben Rí és Rz mindegyike hidrogénatomot jelent. Igen előnyösnek talált vegyület továbbá a (3S,4’S)3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin. Másik igen előnyösnek talált vegyület a (3S,4’S)3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid.
Az (I) általános képletű vegyületek találmányunk szerinti elegyeinek egyik előnyös csoportját képezik a diasztereomerek racém elegyei. Előnyös képviselőnek tekinthető a 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin (3S,4’S), (3S,4’R), (3R,4’S) és (3R,4'R) izomerjeinek keveréke. Egy másik előnyös képviselőnek tekinthető a 3-[4-(3,4- dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butilJ-6,7- dimetoxi-N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid (3S,4’S), (3S,4’R), (3R,4’S) és (3R,4’R) izomerjeinek keveréke. Ugyancsak előnyös képviselő a 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropiI-4-ciano-butil]-6,7-dímetoxí-N-mef.il-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin (3S,4’S) és |3S,4’R) izomerjeinek hozzávetőlegesen ekvimoláris keveréke.
A fentiek szerint a hatóanyagként valamely gyógyászatilag hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet és gyógyászatilag elfogadható vivóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények kardiovaszkuláris rendellenességek, így angina, magas vérnyomás és pangásos szívelégtelenség kezelésére használhatók.
A találmány szerinti (la) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók eló, hogy formaldehid, valamely formaldehid-forrás és valamely, a (XI1) általános képletű vegyület, (ebben a képletben Rí és Rz egy-37 mástól függetlenül hidrogénatomot vagy rővidszénláncú alkoxicsoportot, Rí rövidszénláncú aíkilcsoportot jelent és Rs illetve Re 3illetöleg 4-helyzetü metoxicsoportot jelent) keverékét 70-110 °C közötti hőmérsékleten,
1-24 óra hosszat melegítjük. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezésénél a (XI’) általános képletű, az Rí és R2 helyén hidrogénatomot, R4 helyén prop-2-il-csoportót és Rs valamint R6 helyén metoxicsoportot tartalmazó kiindulási vegyületet használunk. A reakciót előnyösen oly módon hajtjuk végre, hogy az elegyet 2-8 óra hosszal 80 °C-on melegítjük. A (XI*) általános képletnek megfelelő fenti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy valamely acilezőszert (előnyösen ecetsavanhídrídet), katalitikus mennyiségű bázist (előnyösen 4-dimetilainino-piridint) és valamely a (VIII’) általános képletű vegyületet (ebben a képletben Rí és Rz egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent, R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és Rs valamint R6 3- illetőleg 4-helyzetű metoxiesoport) egy inért oldószerben elkeverünk. Az így kapott első reakcióterméket, továbbá valamely megfelelő alkanolt (előnyösen 2-propanolt), egy inért oldószert (előnyösen diklór-metánt) és valamely bórtartalmú redukálószert (előnyösen nátrium-bór-hidridet) reagáltatunk, igy á második reakciótermékhez jutunk.
Ezt az elegyet ammónium-formiáttal, nemesfém-katalizátorral (előnyösen 5% palládiumot tartalmazó szénnel) és valamely megfelelő második alkanollal (előnyösen metanollal) 3060 °C-on melegítjük. A (VIII’) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy harmadik alkanol (előnyösen 2-propanol), valamely, katalitikus mennyiségű fluorid-só (előnyösen kálium-fluorid), valamely (IV) általános képletű vegyület és valamely (VII) általános képletű (a képletben R2 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot, R4 rövidszénláncú aíkilcsoportot jelent és Rs valamint R6
3-illetőleg 4-helyzetű metoxicsoportot jelent) vegyület elegyét 40-65 °C-on melegítjük.
A találmány körébe tartozik továbbá az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik egyikét nem-toxikus vivőanyag és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyag kíséretében hatóanyagként hatásos mennyiségben tartalmazó, különösen emberek és emlős állatok kardiovaszkuláris megbetegedéseinek, például magas vérnyomás, pangásos szívelégtelenség, angina, migrén és vazoszpasztikus rendellenességek, különösen a magas vérnyomás gyógykezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítása is. A terápiásán hatékony mennyiség azt a mennyiséget jelenti, amely az emlősök gyógykezelése során elegendő ahhoz, hogy a fentiek szerint alkalmazott kezelés hatékony legyen. Ennek megfelelően a gyógyszerkészítmény hatóanyagtartalma 5 és 95 tömegX között változhat és a segédanyagok mennyisége 95-5 tőmeg% lehet. A gyógyszerkészítmény hatóanyagtartalma előnyösen 10-70 tömegX.
A gyógyszerkészítmények előállításához szilárd és folyékony vivőanyagokat használhatunk. A gyógyszerkészítmények lehetnek tabletták, pirulák, kapszulák, porok, nyújtott hatású készítmények, oldatok, szuszpenziók, elixirek, aeroszolok stb. A vivőanyagok különböző olajok, beleértve az állati, növényi és ásványi olaj eredetű vagy szintetikus olajokat, mint a mogyoróolaj, szójaolaj, ásványolaj, szézámolaj stb. Folyékony vivőanyagként, különösen injekciós oldatok készítéséhez, a viz, fiziológiás sóoldat, vizes dextróz-oldat és glikolok ajánlatosak. Gyógyászatilag elfogadható segédanyagok a keményítő, cellulóz, talkum, glükóz, laktóz, szacharóz, zselatin, maláta, rizs, liszt, krétapor, szilikagél., magnézium-sztearát, nátrium-sztearát, glicerin-monosztearét, nátrium-klorid, tejpor, glicerin, propilén-glikol, víz, etanol stb. Egyéb, gyógyászatilag alkalmas vivőanyagokat az E.W. Martin: .Remington’s Pharmaceutical Sciences' című kézikönyv ismertet.
A találmány szerinti vegyületek terápisan hatékony mennyiségét vagy ezen vegyületek valamelyikét hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket a gyakorlatban szokásos, önmagában ismert és elfogadható módon adjuk be. A kezeléshez a találmány szerinti vegyületek egyikét vagy ezek egymással vagy más gyógyászati anyagokkal való kombinációját használhatjuk. A vegyületek vagy kompozíciók beadása történhet orálisan, szisztémiásan (azaz bőrén keresztül, intranazálisan vagy kúp formájában) vagy parenterálisan (azaz iritramuszkulárisan, szubkután vagy intravénásán). A beadáshoz felhasználhatunk szilárd vagy folyékony gyógyszerkészítményeket, így tablettákat, oldatokat, szuszpenziókat, aeroszolokat stb. E gyógyszerkészítményeket fentebb részletesen tárgyaltunk. A találmányunk szerinti (I) általános képletű vegyületeket előnyösen orálisan adjuk be,
A gyógyszerkészítményeket adagolási egységek alakjában készíthetjük a folyamatos kezelés vagy az esetenkénti alkalmazás megkönnyítésére.
A spontán magas vérnyomású patkányokon végzett teszt (Spontaneously Hypertensive Rat, röviden SHR) az antihipertenzív hatás meghatározáséra szolgáló, elfogadott vizsgálati mószer [J, Roba és munkatársai: Arch. Int. Pharmacodyn., 200, 182 (1972)]. A találmány szerinti vegyületek az SHR teszt alapján antihipertenzív hatást mutatnak.
A találmány szerinti vegyületek a kardiovaszkuláris aktivitás megállapítására szolgáló kipreparált. patkány aorta-tesztek (strip-assays), az ultrahangos kétdimenziós echokardiográfos és érzéstelenített kutya-tesztek [például a P. Gueret és munkatársai:
Circulation, 62(6), 1308 (1980); M. Tripp:
American J. of Physiology, 232(2), H172 (1977)] során is pozitív aktivitást mutattak.
A fentiekre való tekintettel, valamint figyelembe véve a kezelni kívánt beteg állapotának súlyosságát, életkorát stb., amely tényezőket a szakember rutinszerű kísérletekkel meghatározhat, a hatékony adag széles határok között változhat. Általában a hatóanyag terápiásán hatékony mennyisége napi 0,1-10 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,77 mg/kg testtömeg. A vérnyomás csökkentésére például előnyös napi adag 0,8-1,5 mg/kg testtömeg. Másképpen kifejezve, egy átlagos, 70 kg -testtömegü felnőtt személy számára a terápiásán hatékony mennyiség napi 50500 mg/kg testtömeg, előnyösen napi 60100 mg/kg testtömeg.
A találmányunk szerinti vegyületek előállítására szolgáló módszereket az (A), (B), (C), és (K) reakcióvázlatok szemléltetik. Az (A) reakcióvazlat az Rs helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek találmányunk szerinti legelőnyösebb előállítási módját ábrázolja. A (B) reakcióvázlat az optikailag tiszta diasztereomereknek a kereskedelemben kapható kiindulási anyagokból történő előállítási módját szemlélteti, a (C) és (K) reakcióvázlat pedig a találmány szerinti vegyületek előállításának egyéb változatait mutatja be.
A reakcióvázlatokban az Ac acetilcsoportot jelent, a DMAP jelölés 4-dimetil-amino-piridint, X halogénatomot, Y -CN vagy -COOR csoportot, Ts tozilcsoportot (p-toluolszulfonilcsoportot), DAB disiamil-boránt [bisz(l,2-dimetil-propil)-borén], Ms mezilcsoportot. -(metil-szulfonilcsoportot), Me metilcsoportot, Et etilcsoportot, i-Pr izopropilcsoportot, t-Bu terc-butilcsoportot és Ph feniiesoportot jelent. Az R jelek jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport, Rj, R2, R3, Ré, Rs és Re jelentése megegyezik a találmány leírásában megadottal.
Az (A) reakcióvázlat szerint egy kívánt esetben helyettesített (II) általános képletű dimetoxi-benzaldehidet, nitro-metánt és katalitikus mennyiségű (dimetoxi-benzaldehidre számítva mintegy 10 mól%) ammónium-acetátot 70-100 °C-on 2-6 óra hosszat melegítünk. A keletkező terméket víz és izopropanol 7:1 arányú elegyéből kicsapjuk és így a (III) általános képletnek megfelelő nitro-sztirol származékot kapjuk (1. lépés). Ha például
3,4-dimetoxi-benzaldehidet ammónium-acetáttal és nitro-metánnal reagáltatunk, termékként a (III) általános képletnek megfelelő 3,4-dimetoxi-/3-nitro-sztirolt kapjuk. A 3,4-dimetoxi-/3-nitro-sztirol a kereskedelemben is beszerezhető.
A (III) általános képletű nitro-sztirol-származékot ezután -10 °C és +10 “C közötti hőmérsékletre hűtjük, szílikagéllel kezeljük, majd 2-propanol és valamely inért oldószer, például diklór-metán eíegyében -10 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten 20-60 percig
1,5-4 mólekvivalens mennyiségű börtartalmú redukálószerrel, például nátrium-bör-hidriddel redukáljuk, ily módon a megfelelő (IV) általános képletű l-nitro-2-fenil-etán-származékhoz jutunk (2. lépés). így például, ha a (III) általános képletnek megfelelő 3,4-dimetoxi-6-nitro-sztirolhoz diklór-metánt, 2-propanolt és szilikagélt adunk és az elegyet 20 percig 0-10 “C-on tartjuk, majd 1,5 mólekvivaltns mennyiségű nátrium-bór-hidrid dél 5 °C-on 30 percig redukáljuk, termékként a megfelelő (IV) általános képletű 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-nitro-etánt kapjuk.
Ezután egy kívánt esetben helyettesített fenil-acetonitrilt vagy az észtercsoportjában rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó fenil- acetil-észtert valamely poláros, aprotikus oldószerben egy erős fémbázis jelenlétében egy ω-halogén-propionaldehid-acetáttal reagáltatunk. A kívánt fenil-acetonitril-szárinazékot vagy a rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó fenil-acetilésztert először egy poláros, aprotikus oldószerben 15-21 °C-on 2530 percig valamely, ekvimoláris mennyiségű erős fémbázissal, például nátrium-hidriddel deprotonáljuk. Ezután a reakcióelegyet 1-3 óra hosszat keverjük és ekvimoláris mennyiségű 3-klór-propionaldehid-dietil-acetált adunk hozzá. így az (V) általános képletnek megfelelő vegyületet állítjuk elő (3. lépés). Ha például 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetonitril dimetilformamidos elegyét 18-20 “C-on 30 perc alatt nátrium-hidridhez adjuk, majd 1 óra hosszat tartó keverés utón dimetil-formamidban 3-klór-propionaldehid-dimetil-acetóttal reagáltatjuk, ez esetben termékként az (V) általános képletnek megfelelő 2-(3,3-dietoxi-propil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetonitrilt kapjuk.
A keletkezett (V) általános képletű acetáíszármazékot valamely erős fémbézis és katalitikus mennyiségű jódforrás, például 2-jód-propán vagy nátrium-jodid jelenlétében, egy poláros aprotikus oldószerben 10-40 °Cor 2-18 óra hosszat ekvimoláris mennyiségű alkil-halogeniddel alkilezzük, majd a feleslegben lévő bázis elbontásához elegendő menynyiségű jeges vizet adunk hozzá. így a megfelelő (VI) általános képletű alkilezett termékhez jutunk (4. lépés). Ha például kiindulási anyagként 2-(3,3-dietoxi-propil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetonitrilt használunk és ennek dimetil-formamidos oldatát 20 °C-on csekély feleslegben alkalmazott 2-klór-propánnal (és 0,1-5 mól% 2-jód-propánnal) reagáltatjuk, majd 10 percig tartó keverés után ekvimoláris mennyiségű nátrium-hidrid ásványolajjal készített elegyét adjuk hozzá és a hőmérsékletet lassan 40 “C-ra emeljük, majd 200 ml jeges vizet adunk hozzá, ebben az esetben tisztítás után a (VI) általános képletnek megfelelő 2-(3,3-dietoxi-propil)-2-(prop- 2—il )-2-( 3,4 - dimetoxi-fenil )-acetonitrilhez jutunk.
-511
A (VI) általános képletnek megfelelő, kapott acetál-köztiterméket poláros olószerben 30-60 °C-on, 5-60 percig tömény protikus savval hidrolizáljuk (5. lépés). Ha például a (VI) általános képletnek megfelelő 2-{3,3-dietoxi-propil)-2-(prop-2-il,-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetonltrilt 55 °C-on tetrahidrofurán és viz 3:1 arányú elegyében 15 percig tömény sósavval melegítjük, termékként a megfelelő (VII) általános képletű l-(izopropil)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-l-ciano-butanalt kapjuk. Az Y helyén -COOR csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek a fenti reakciókörülmények között hidrolizálódhatnak, azonban a megfelelő rövidszénláncú alkanollal újraészterezhetők. igy az l-(izopropil)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-l-(metoxi-karbonil)-butanol savkatalizátor jelenlétében metanollal való reagáltatás útján a (VII) általános képletnek megfelelő l-(izopropil)-l-(3,4-dinietoxi-fenil)-l-(metoxi-karboni]-metil)-butanollá észterezhető.
A kapott (VII) általános képletű köztiterméket valamely katalitikus mennyiségű (0,1-5 mól%) fluorid-só, például kálium-fluorid és valamely alkoholban oldott bázis jelenlétében 40-65 °C-on, 12-60 óra hosszat egy (IV) általános képletű köztiterniékkel kondenzáljuk és igy a (VIII) általános képletű diaril-nitro-hexanolhoz jutunk (6. lépés), így például a (VII) általános képletnek megfelelő 1~( prop-2-il )-1-(3,4-dimeloxi-fenil)-l-ciano-butanolt katalitikus mennyiségű kálium- fluorid jelenlétében 2-propanolban oldott 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-nitro-etánnal reagáltatva a (VIII) általános képletű l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-(prop-2-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexan-3-ol keletkezik.
A kapott (VIII) általános képletű nitro-hexanol acilezőszerrel, például ecetsavanhidriddel és katalitikus mennyiségű dimetil-amino-piridinnel vagy acetil-kioriddal valamely inért, aprotikus, poláros olószerben 20-120 percig történő acilezése útján a (IX) általános képletű nitro-hexanol-acilátot kapjuk (7. lépés), igy például a (VIII) általános képletű l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-(prop-2-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexan-3-ol ecetsavanhidriddel és diklór-metánban oldott 4-dimetil-amino-piridinnel 40 percig történő keverése útján a (IX) általános képletű O-acetil-1- (3,4-dimetoxi-fen il )-2- nitro-6-ciano-6-(prop-2-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexan-3-olhoz jutunk.
A kapott (IX) általános képletű nitro-hexanol-acetátot bórtartalmú redukálószerrel, például alkanolban 25-80 °C-on, 3-15 óra hosszat nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, így a (X) általános képletnek megfefelő nitro-hexán-származékot kapjuk (8. lépés). így például a (IX) általános képletű 0-acetil-l- (3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-(izopropil )-6-( 3,4-dímetoxí-fenil)-hexan-3-ol nátrium-bór-hidrid 2-propanollal készített elegyével visszafolyató hűtő alkalmazásával 3-15 óra hosszat történő melegítése útján a (X) általános képletnek megfelelő l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nít.ro-6-ciano-(prop-2-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán állítható elő.
A kapott, (X) általános képletű köztiterméket ezután a (XIc) általános képletű aminná redukáljuk. A redukciót elvégezhetjük például ammónium-formiát alkoholos oldatával palládium-szén katalizátor jelenlétében, 3060 °C-on, 30 perctől 48 óra hosszat tartó reakció útján (9. lépés), igy például, ha a (X) általános képletű l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-(prop-2-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexánt visszafolyató hűtő alkalmazásával 5%-os pa’ládium-szén katalizátor jelenlétében 24 óra hosszat, ammónium-formiáttal reagáltatunk, akkor a megfelelő (XI) általános képletű l-(3,4-dimetoxi-feni])-2-amino-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexánhoz jutunk.
A kapott, (XI) általános képletű köztiterméket ciklizáljuk és az aminocsoportot valamely formaldehid-forrással (például formaldehiddel, formalinnal, paraformaldehiddel stb.) és hangyasavval 70-110 °C-on 1-24 óra hosszat *.őrténö reagáltatás útján metilezzük, így a megfelelő (Ib) általános képletű tetrahidroizol inolinhoz jutunk (10. lépés). Ha például a kiindulási anyagként alkalmazott (XI) általános képletű l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-amino-6-ciano-6-(prop-2-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexánt. 80-100 °C-on paraformaldehiddel és hangyasavval 2-8 óra hosszat melegítjük, a megfelelő (I) általános képletű 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopjOpil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin racém keverékét kapjuk.
Az Y helyén -COOR csoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületeket a fent ismertetett ciklizálás és metilezés után az alábbi reakcióval lehet a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké alakítani. A (Xla) általános képletű észterek normál körülmények között, például híg vizes savakkal, mint sósavval hidrolizálhatók és a kapott (Xlb) általános képletű szabad karbonsavak vagy annak halogenidjei ammóniával történő reagáltatás útján a megfelelő (XIc) általános képletű amidokká alakíthatók. Eljárhatunk úgy is, hogy az észtereket közvetlenül a megfelelő amidokká konvertáljuk (J. March: .Advanced Organic Chemistry', Wiley-Interscience, New York, 3. kiadás (1985), 375. oldal). A kapott (XIc) általános képletű amidokat valamely vizelvonószerrel, például foszfor(V)-oxiddal, foszforil(V)-kloriddal, foszfor(V)-kloriddal, széntetraklorid és trifenilfoszfor elegyével, hexametil-foszforsav-triamiddal, trifluor-ecetsavanhidrid és piridin elegyével, trimetil-szilil-polifoszfáttal, szulfiniRlVi-kloriddal és hasonlókkal dehidratálva a megfelelő (IV) általános képletű nitrilekké alakítjuk. így például a 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-jzopropil-4-{formamido)-butil]6,7-diinetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokino7
-613 lint foszfor(V)-oxiddal éterben történő melegítés útján az (I) általános képletnek megfelelő 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l ,2,3,4-Letrahidroizokinolinná alakíthatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a (Xlb) általános képletnek megfelelő szabad savat közvetlenül alakítjuk át a megfelelő (la) általános képletű vegyületté oly módon, hogy a sav ammónium-sóját a fenti dehidratálószerek egyikével melegítjük (J. March: .Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, New York, 3. kiadás, 932933. oldalak). Kívánt esetben a (Xlb) általános képletnek megfelelő köztitermék optikai izomerjeit például egy optikailag aktív bázissal történő frakcionálás útján az (Ib) általános képletű vegyületté való átalakítást megelőzően rezolváljuk. Ilyen optikailag aktiv bázisok az optikailag aktív aminok, mint például a cinkonidin, kinidin, strichnin, brucin, morfin, d-oC-fenetil-ainin, 1-arginin, cinkonicin, 2-amino-1-propanol, d-amfetamin, glükóz-amin, konesszin, anabazin, N-alkil-D-glükamin stb.
A (Xla) általános képletű vegyület észtercsoportjának közvetlenül cianocsoporttá történő átalakítását úgy is elvégezhetjük, hogy 2 mólekvivalens mennyiségű dimetil-aluminium-amiddal végezzük a reakciót (S. Weinreb és munkatársai, Tetrahedron Letters, 4907 /1979/). A reakciót egy alkalmas, előnyösen magas forráspontú aprotikus szénhidrogén-oldószerben, például xilolban végezzük. Az alkalmasan megválasztott oldószerben oldott (Xla) általános képletű észterhez 2 ekvimoláris mennyiségű dimetil-alumínium-amid diklór-metánnal készített oldatát adjuk és az elegyet 80-170 °C-on, előnyösen a xilol visszafolyási hőmérsékletén 30 perc és 20 óra közötti időtartamig melegítjük. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követjük. így például, ha a (Xla) általános képletnek megfelelő 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-(metoXÍ-karbonil)-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint xilolban oldott dimetil-alunpnium-amiddal 15 óra hoszszat a xilol visszafolyási hőmérsékletén melegítjük, az (I) általános képletű 3—[4—(3,4—dimetoxi—fenil)—4—izopropil—4—eia.no—butil]—6,7—di— metoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint kapjuk.
Az (I) általános képletű szabad bázisok kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sókká alakíthatók oly módon, hogy a bázist megfelelő oldószerben, igy például valamely alkoholban oldjuk és egy alkalmas savval reagáltatjuk. Ha például az (I) általános képletnek megfelelő 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butÍl]-6,7-dimetoxi-N-inet.il-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint izopropanolban oldjuk és sósavgázt buborékoltatunk át az oldaton, majd éterrel telitjük, akkor termékként a 3-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil)-6,7-dimetoxi-N-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid csapódik ki.
A fentieket összegezve, az (Ib) általános képletű vegyületek az (A) reakcióvázlat szerint oly módon állíthatók elő, hogy az Y helyén cianocsoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületeket valamely formaldehid- forrással és hangyasavval 70-110 °C-on 124 óra hosszat melegítjük. Az (la) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (XIc) általános képletű, kívánt esetben optikailag rezolvált amidot vagy egy kivánt esethen optikailag rezolvált (Xlb) általános képletű sav ammónium-sóját alkalmas dehidratálószerrel, például foszfor(V)-oxiddal, foszforil(V)-kloriddal, foszfor(V)-kloriddal, hexametil-foszforsav-triamiddal, trimetil-szilil-polifoszfáttal, tionil-kloriddal, szén-tetraklorid és trifenil-foszfin elegyével, trifluor-ecetsavanhidrid és piridin elegyével vagy hasonlókkal dehidratéljuk. Az (Ib) általános képletű vegyületek előállítása történhet a (Xla) általános képletű észterek dimetil-alunűnium-amiddal történő reagáltatása útján is.
Az egyes optikai izomerek előállítási módját a (Π) reakcióvázlat szemlélteti. A (XII) általános képletű L,-3,4-dimetoxi-fenil-alaninol vagy más megfelelő fenil-amino-propanolszármazékok előállítását az A.W. Schrecker és J.I. Hartwell, J. Am. Chem. Soc., 79, 3827 (1957) közleményben ismertetik. Az aminocsoportot ezután di-terc-butil-dikarbonáttal történő reakció útján védöcsoporttal látjuk el. ily módon a (XIII) általános képletű karbamát-származékokhoz jutunk (1. lépés). Ha például a (XII) általános képletű L-3,4-dimetoxi-fenil-alaninolt tetrahidrofuránban a viszszafolyás hőmérsékletén 1 óra hosszat di-(terc-butil)-dikarbonáttal forraljuk, akkor a (X'II) általános képletű 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-L-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propán-l-oi keletkezik.
A hidroxilcsoportot ezután alkalmas védőcsoporttal látjuk el, igy például toziláttá alakítjuk (2. lépés). Ha például a (XIII) általános képletű 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-L-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propán-l-olt szobahőmérsékleten 2 napig p-toluolszulfonil-kloriddal és piridinben oldott katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridinnel keverjük, akkor a (XIV) általános képletű 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-L-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-toziloxi-propán keletkezik.
A (XIV) általános képletű tozilátot ezután inért oldószerben vinil-magnézium-bromiddal és réz(I)-jodiddal kezelve a megfelelő (XV) általános képletű pent-l-én származékok keletkeznek (3. lépés). így például, ha a (XIV) általános képletnek megfelelő 3—(3,4—di— m<toxi-fenil)-L-2-(terc-butoxi-karbonil-aminc)-l-toziloxi-propánt tetrahidrofuránban -70 °C-on vinil-magnézium-bromiddal és réz(I)-jodiddal fél óra hosszat reagáltatjuk, mr.jd az elegyet hagyjuk 0 °C-ra felmelegedni, ez esetben a (XV) általános képletnek megfelelő 5-(3>4-dimetoxi-fenil)-L-4-(terc-buLo\i-karbonil-ainino)-pent-l-én keletkezik.
-715
A kapott terméket ezután a megfelelő pentazol-származékká alakítjuk. Ez történhet például bisz(l,2-dimetil-propil)-boránnal inért oldószerben (4. lépés), fgy például, ha a (XV) általános képletnek megfelelő 5-(3,4-dimetoxi-fenil)-L-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pent-l-ént 0 °C-on tetrahidrofuránban oldott bisz(l,2-dimetU-propil)-boránhoz adjuk és 20 °C-on fél óra hosszat keverjük, majd nátriumhidroxiddal és hidrogénperoxiddal szobahőmérsékleten fél óra hosszat reagáltatjuk, akkor a (XVI) általános képletnek megfelelő 5-(3,4-dimetoxi-fenil)-L-4-(terc-butoxikarbonil-amino)-pentán-l-ol keletkezik.
A ’pentanol-származékot ezután a (XVII) általános képletnek megfelelő pentil- jodid-származékká alakítjuk. Ez például oly módon történhet, hogy a pentanol-származékot előbb meziláttá alakítjuk, majd nátrium-jodidot adunk hozzá (5. lépés). így például, ha a (XVI) általános képletnek megfelelő 5—(3,4—dimetoxi—fenil)-L—4—(tere—butoxi—kar bonil—amino)—pentán—1—olt 0 °C-on 10 percig trietil -aminnal és diklór-metánban oldott metán -szulfonil-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott terméket elkülönítjük, acetonban oldjuk és a visszafolyás hőmérsékletén fél óra hoszszat nátrium-jodiddal forraljuk, a kapott termék a (XVII) általános képletnek megfelelő
5-(3,4-dimetoxi-fenil)-L-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-jód-pentán.
A (VIA) általános képletnek megfelelő 2-(helyettesített fenil)-2-alkil-acetonitrilt erős bázissal, például litium-diizopropil-amiddal valamely inért oldószerben reagáltatjuk, majd a (XVII) általános képletnek megfelelő jód-pentán-származékot adjuk hozzá, akkor a megfelelő (XVIII) általános képletű amino-hexán-szérmazék keletkezik (6. lépés). Például, ha a (VIA) általános képletnek megfelelő (+)-2-izopropil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetonitrilt -70 °C-on litium-diizopropil-amiddal tetrahidrofuránban deprotonáljuk, majd a (XVII) általános képletnek megfelelő 5-(3,4-dimetoxi-fenil)-L-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-jód-pentánnal reagáltatjuk, akkor a megfelelő (XVIII) általános képletű l-(3,4-dimetoxi-fenil)-L-(2-terc-butoxi-karbonil-amino)-(±)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexánhoz jutunk.
A kapott védett amino-hexán-származékot a (XIX) általános képletű formil-amino-származékká alakítjuk (7. lépés), fgy például a (XVIII) általános képletnek megfelelő 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-L-(2-terc-butoxi-karbonil-amino)-(±)-6-ciano-6-(izopropil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexánt előbb hangyasavval, majd (ecetsav-hangyasav)anhidriddel reagáltatva a megfelelő (XIX) általános képletű 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-L-(formil-amino)-(±)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)hexánhoz jutunk. A (+) és (-) izomereket közepes nyomású kromatográfiás módszerrel, oldószerként etil-acetát alkalmazásával különíthetjük el.
A (XIXA) általános képletnek megfelelő (-) izomer, az l-(3,4-dimetoxi-fenil)-L-2-(formil-amino)-(-)-6-ciano-6-izopropil-6-(314-dimetoxi-fenil)-hexán eluálódik először és ezt követi a (XIXB) általános képletnek megfelelő l-(3,4-dimetoxi-fenil)-L-2-(formil-amino)-(+)-6-cÍano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenll)-hexán.
A forinil-amino-hexán-származékot ezután például előbb foszfor (V)-kloriddal, majd nátrium-bór-hidriddel történő reagáltatás útján (XX) általános képletű tetrahidroizokinolinná ciklizáljuk (8. lépés). így például a (XIXA) általános képletnek megfelelő 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-L-2-(formil-amino)-(-)-6-ciano-6 -izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexánt metil-cianidban oldott foBzforil(V)-kloriddal reagáltatjuk, majd etanolban oldott nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, ily módon a (XXA) általános képletnek megfelelő L-(-)-3-[4-(3,4-dimetoxi-feni))-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin keletkezik.
A (XX) általános képletnek megfelelő fenti izokinolin-származékot például hangyasavban oldott paraformaldehiddel történő reagáltatás útján N-alkilezzük, így a megfelelő (I) általános képletű vegyület keletkezik. Ha például a (XXA) általános képletnek megfelelő L- (-)-3-(4-( 3,4-dimetoxi-fenil)-4-izoprop il-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint hangyasavban oldott paraformaldehiddel történő reagáltatásával az (I) általános képletnek megfelelő L-(-)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin keletkezik. Az alkilezést úgy is elvégezhetjük, hogy a (XIX) általános képletnek megfelelő köztiterméket egy erős bázis és valamely az L helyén egy alkalmas kilépő csoportot, például tozilcsoportot tartalmazó R3-L általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk. igy például a (XXA) általános képletnek megfelelő L-(-)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-b u til]—6,7-dimetoxi-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolint litium-diizopropil-amiddal és propil-toziláttal reagáltatva a megfelelő (I) általános képletű L-(-)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-propil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolinhoz jutunk.
A találmány szerinti vegyületeket a (C) reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk. Az első lépésben a (B) reakcióvázlatban előforduló (VIA) általános képletnek megfelelő származékot egy erős bázissal valamely alkalmas aprotikus oldószerben 1,3-dihalogén-propánnal alkilezzük, ily módon a (XXI) általános képletnek megfelelő származékhoz jutunk (1. lépés). így például a 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-izopropil-acetonitrilt toluolban nátrium-amiddal és l-bróm-3-klór-propánnal reagáltatva, termékként 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-izcpropil-2- {3- klór-propil )-acetonitrilt kapunk.
’ 9
-817
A (XXI) általános képletnek megfelelő klórszármazékot ezután egy megfelelő sóval reagáltatva a megfelelő (XXII) általános képletű jódszarmazékká alakítjuk. Ha például a (XXI) általános képletnek megfelelő 2—(3,4—di— 5 metoxi-fenil)-2-izopropil-2-(3-klór-propil)-acetonitrilt a visszafolyás hőmérsékletén acetonban nátrium-jodiddal reagáltatjuk, akkor a megfelelő (XXII) általános képletű 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-izopropil-2-(3-jód-pro- 10 pil)-acetonitrilhez jutunk.
A fenti (XXII) általános képletnek megfelelő jódszármazékot ezt követően valamely, kívánt esetben a fenilcsoport 2- és/vagy 5-helyzetében helyettesített 3-(3,4-dinietoxi- 15 -fenil)-propionsav-származékkal egy erős bázis jelenlétében reagáltatjuk, így a megfelelő (XXIII) általános képletű származék keletkezik (3. lépés). így például a (XXII) általános képletnek megfelelő 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2- 20 -izopropil-2-(3-jód-propil)-acetonitrilt litium-diizopropil-amiddal, hexametil-foszforsav-amiddal és 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsav tetrahidrofurános oldatával reagáltatva, a megfelelő (XXIII) általános képletű 1 —(3,4—di— 25 metoxi-fenil)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán-2-sav keletkezik.
A kapott (XXIII) általános képletnek megfelelő származékot például difenil-foszforil-aziddal és bázissal, majd nátrium-bőr- 30 -hidriddel reagáltatva a megfelelő (XIX) általános képletű formamidszármazékká alakítjuk.
Így például a (XXIII) általános képletnek megfelelő l-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-ciano-6-izopropil-6- (3,4- dimetoxi-fenil )-hexán- 2- savat 35 tetrahidrofuránban oldott trietil-aminnal és difenil-foszforil-aziddal, majd dimetoxi-etánban oldott nátrium-bór-hidriddel reagáltatva a megfelelő (XIX) általános képletű l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(formil-aniino)-6-ciano-6-izo- 40 propil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexánhoz jutunk.
A (XIX) általános képletnek megfelelő köztitermékek szilikagélen történő kromatográfiával diasztereomer párokra különíthetők el. Eluálószerként etil-acetát és hexán 4:1 ará- 45 nyú elegyét használhatjuk. A (XIX) általános képletű köztiterméket a (B) reakcióvázlat 89. lépései szerint (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók.
Az (I) általános képletű szabad bázisok 50 kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sókká alakíthatók. Ez történhet oly módon, hogy a bázist alkalmas oldószerben, például valamely alkoholban oldjuk, majd a megfelelő savval reagáltatjuk. igy például az (I) álta- 55 lános képletnek megfelelő L-(-)-3-[4-(3,4-dímetoxi-fenil)-4-izopropil-4-cÍano-butil)-6,7-dimetoxi-N-inetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint izopropanolban oldjuk és az oldaton sósavgázt buborékoltatunk át, majd az oldatot 60 éterrel telítjük. A keletkezett L- {-)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-cianobutil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid csapadék formájában kiválik.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az (A) reakcióvázlat szerint oly módon is, hogy a 4. lépést elhagyjuk, vö.: (K) reakcióvázlat. Ebben az esetben az 5-10, lépéseket az R* helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI)—(XI) általános képletek szerinti vegyületekkel hajtjuk végre. Az R* helyén hidrogénatomot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületeket a (XLII) általános képlettel jelöljük. Az utolsó alkilezést valamilyen erős, proton-elvonó bázis, például litium-diizopropil-amid, butil-lítium vagy nátrium-hidrid segítségével valamilyen aprotikus oldószerben, például diklór-metánban végezzük el. igy például a (XLII) általános képletnek megfelelő 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-ciano-butil)-6,7-dimetoxi-N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint nátrium-hidrid diklór-metános oldatában szuszpendáljuk·, majd 2-bróm-propánt adunk hozzá, ily módon az (I) általános képletnek megfelelő 3-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolinhoz jutunk.
Találmányunkat az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy találmányunkat ezekre a példákra korlátoznánk.
1. köztitei'mék-előállítási példa (III) általános képletű köztitermék, előállítása
A) 100 g (0,60 mól), a (II) általános képletnek megfelelő 3,4-dimetoxi-benzaldehid (amely az Aldrich Chemical Co. cégtől szerezhető be), 10 g ammónium-acetát (Aldrich) és 800 ml nitro-metán elegyét 2,5 óra hosszat vízfürdőn melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, 500 ml izopropanolt adunk hozzá és lassan 3,5 1 vízhez adjuk, amikoris a (III) általános képletnek megfelelő 3,4-dimetoxi-£- nitro-sztiroí válik ki termékként. Hozam: 114 g; op.:142-143 °C.
B) Az A) pontban ismertetett módszer szerint járunk el, de kiindulási anyagként
3.4.5- trimetoxi-benzaldehidet, 2,3,4-trimetoxí-benzaldehidet, 2,3,4,5-tetrametoxi-benzaldehidet, 3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-benzaldehidet vagy 3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-benzaldehidet használunk a 3,4-dimetoxi-benzaldehid helyett. Ily módon az alábbi termékekhez jutunk:
3.4.5- trimetoxi-fenil-jS-nitro-sztírol,
2.3.4- trimetoxi-fenil-/3-nitro sztiroí,
2.3.4.5- te tr am e toxi - f e nil -0- ni tro- s ztir ol,
3.4- dimetoxi-fenil-2,5-dietoxi-fenil-B-nitro-sztirol és
3.4- dimetoxi-fenil-2,5-dipentoxi-fenil-/3-nitro-sztirol.
-919
2, köztitermék előállítási példa (IV) általános képletű köztitermékek elő állítása
A) 140 g (0,67 mól), a (III) általános képletnek megfelelő 3,4-dÍmetoxi-/3-nitro-sztirol, 3,2 1 metilén-klorid és 2,0 1 izopropanol elegyét 5 °C-ra lehűtjük és 1,32 kg szilikagéllel (70-230 szitafinomság, az EM Reagents cég gyártmánya) kezeljük. 20 percig 5 °C-on keverjük, majd 30 perc alatt 88,6 g (2,34 mól, Alfa Chemicals) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá és 5 °C-on újabb 30 percig keverjük. 280 ml 10%-os vizes sósav hozzáadásával a reakciót leállítjuk, a szilikagélt leszűrjük és 2-szer 150-150 ml diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szűrletet 1,0 1 vízzel, majd 1,0 1 nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves terméket bepárlás útján elkülönítjük. Ily módon a (IV) általános képletnek megfelelő, 132 g 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-l-nitro-etánt kapunk halványsárga olajos termék formájában, amely állás közben megszilárdul. Op.: 50-52 °C.
B) Az A) szakaszban leírtakhoz hasonlóan végezzük el a reakciót, de a 3,4-dimetoxi-β-nitro-sztirol helyett az 1. köztitermék-elóállitási példa B) szakasza szerint előállított vegyületeket használjuk kiindulási anyagokként. Termékként az alábbi vegyületeket kapjuk:
2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-l-nitro-etán,
2-(2,3,4-trimetoxi-feni])-l-nitr»-etán,
2-(2,3,4,5-tetrametoxi-fenil)-l-nitro-etén,
2-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-l-nitro-etán,
2-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)-l-nitro-etan.
3. kőztitermék-előállltási példa (V) általános képletű köztitermékek előállítása
A) 55 g (0,31 mól), (V) általános képletű
2- (3,4-dimetoxi-fenil)-acetonitril (Aldrich) és 200 ml dimetil-formamid elegyét csepegtető tölcsérrel 15,84 g nátrium-hidrid (0,33 mól), 50% nátrium-hidridet tartalmazó ásványolaj 50 ml dimetil-formamiddal készített elegyéhez adjuk 30 perc alatt 18-20 °C-on. Egy óra hosszat tartó keverés után 53 ml (0,316 mól)
3- klór-propanol-dietil-acetál (Aldrich) dimetil-formamidos oldatát adjuk hozzá és 3 óra hosszat keverjük.
A kapott (V) általános képletű 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(3,3-dietil-propil)-acetonitrilt további kezelés nélkül a következő reakciólépéshez használjuk fel.
4. köztitermék-előállitási példa (VI) általános képletű köztitermékek előállítása
A) A 3. köztitermék-előállitási példa A) szakasza szerint kapott reakcióelegyhez
39,5 ml ÍO,43 mól) 2-klór-propán és 0,04 ml
2-jód-propán 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatát hozzáöntjük. 10 percig tartó keverés után 15,9 g (0,33 mól) nátrium-hidrid 50%-os ásványolajos szuszpenzióját adjuk hozzá és a kapott elegyet 40 °C-on 18 óra hosszat keverjük. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 200 ml jeges vizet adunk hozzá, majd az ásványolaj eltávolítása céljából 500 ml hexánnal extraháljuk. A vizes dimetil-formamidos fázist 800 ml vízzel hígítjuk és 500-500 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az etil-acetátos extrakt.um bepárlása után olajos termékként 97,6 g 2-(3,4-drnetoxi- fenil)-2-(3,3-dietoxi-propil)-2-izopropil-acetonitrilt kapunk. Forráspontja
164-166 °C/26,6 Pa. Tömegspektrum: m/e 349 (M+).
B) Az A) szakaszban ismertetett eljáráshoz hasonlóan végezzük a reakciót, de a 2-klór-propán helyett metil-kloridot, etil-kloridot 2- klór-butánt vagy 3-bróm-pentánt használunk, ezen az úton a következő vegyületeket kapjuk:
2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(3|3-dietoxi-propil)-2-metil-acetonitril,
2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(3,3-dietoxi-propil)-2-etil-acetonitril,
2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(3,3-dietoxi-propil)-2-(but-2-il)-acetonitril,
2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(3,3-dietoxi-propil)-2-(perit-3- il)-acetonitril.
5. köztitermék-előállitási példa (VII) általános képletű köztitermékek előállítása
A) 97,6 g (0,28 mól) 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(3,3-dietoxi-propil)-2-izopropil-acetonitrilt 1,4 1 tetrahidrofurán és 550 ml víz elegyében 55 °C-on oldunk, majd az oldathoz 15 perc alatt 66 ml tömény sósavat adunk és további 30 percig keverjük. Ezt követően a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradt vizes fázist 1,3 1 diklór-metánnal illetőleg 500 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, 500 ml vizes, telített náf.rium-hidrogén-karbonáttal mossuk és bepároljuk. Sűrű olajos termék alakjában
71,1 g (VIT) általános képletű 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2- (3-oxo-propil)-2-izopropil-acetonitrilt kapunk. Tőmegspektrum: m/e 275 (M+).
-1021
B) Az A) szakaszban ismertetett eljárást alkalmazzuk, de a 2-(3,4-dimetoxí-fenil)-2-(3,3-dietoxi-propil)-2-izopropil-acetonitril helyett a 4. köztitermék-előállitási példa B) szakasza szerint előállított vegyületeket használjuk, így az alábbi termékekhez jutunk:
2-(3-oxo-propil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-acetonitril,
2-(3-oxo-propil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-etil-acetonitril,
2-(3-oxo-propil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(but-2-il)-acetonitril,
2-(3-oxo-propil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(pent-3-il)-acetonitril,
6. köztitermék-előállitási példa (VIII) általános képletű köztitermékek előállítása
A) 135 g (0,64 mól) a (IV) általános képletű 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-l-nitro-etán, 156 g (0,57 mól) (VII) általános képletű 2-(3,4-dimetoxi-fenil )-2-( 3-oxo-propil )-2-izopropil-acetonitril és 19,3 g vízmentes kálium-jodid (Aldrich) 2-propanollal készített oldatát 5055 °C-on 40 óra hosszat melegítjük, ezt követően szobahőmérsékletre hütjük és az izopropanolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 1,6 1 dimetil-kloridban oldjuk és 50 g celiten szűrjük. A szűrletet 500-500 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal kétszer extraháljuk, a szerves fázist bepároljuk, majd a maradékot etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyéből átkristályositjuk. 205 g (VIII) általános képletű l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexan-3-olt kapunk. Op.: 171-173 °C, tömegspektrum: m/e 486 (M+).
Β) A (VII) általános képletű 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(oxo-propil)-2-izopropil-acetonitril helyett az 5. köztitermék-előállitási példa B) szakasza szerint előállított vegyületeket használva, az A, szakaszban ismertetett eljárás szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-metil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexan-3-ol, l-(3,4-dimetoxi-feniI)-2-nitro-6-ciano-6-etil-6-{3,4-dimetoxi-fenil)-hexan-3-ol, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-(but-2-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexan-3-ol, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-(pent-3-il)-6-(3,4-dimetoxi-feniI)-hexan-3-ol,
7. köztitermék-előállitási példa (IX) általános képletű köztitermékek előállítása
A) 75 g (0,154 mól), a (VIII) általános képletnek megfelelő l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán-3-ol, 1,5 g 4-dimetil-amino-piridin 12 (Aldrich) és 23 ml ecetsavanhidrid elegyét 40 percig a visszafolyés hőmérsékletén forraljuk, így a (IX) általános képletnek megfelelő l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-3-acetoxi-6-ciano- 6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexánhoz jutunk, amelyet izolálás nélkül használunk fel a következő lépéshez.
B) A jelen példa A) szakasza szerint járunk el, de az l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexan-3-ol helyett a 6. köztitermék-előállitási példa B) szakasza szerint előállított vegyületeket használjuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk:
l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-3-acetoxi-6-ciano-6-metil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-3-acetoxi-6-ciano-6-etil-6-(3,4-dimetoxi-fenn)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-3-acetoxi-6-ciano-6-(but-2-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-3-acetoxi-6-ciano-6-(pent-3-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán.
8. köztitermék-előállitási eljárás (X) általános képletű köztitermékek előállítása
A) A (IX) általános képletnek megfelelő l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-3-acetoxi-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexánt tartalmazó, a 7, köztitermék előállítási példa A) szakaszában kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 35 ml izopropanollal hígítjuk. 25 °C-on 15 perc alatt 15 g (0,4 mól) szilárd nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, majd az elegyet 15 óra hosszat viszszafolyatás közben forraljuk, azután 5 °C-ra hűtjük. 30 ml 10%-os sósav-oldatot adunk lassan hozzá, ezt követően pedig 100 ml vizet. A szerves terméket extraháljuk, 200 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldattal, majd 200 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist bepárolva 58,7 g l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro- 6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexánt kapunk halványsárga szilárd anyag alakjában. Olvadáspont: 107-110 °C.
tömegspektrum: m/e 470 (M+).
B) A jelen példa A) szakasza szerint járunk el, azonban az l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-3-acetoxi-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-diinetoxi-fenil)-hexán helyett a 7. köztitermék-előállitási példa B) szakasza szerint előállított vegyületeket használjuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk:
l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-metil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-etil-6-(3,4-dimetoxi-feníl)-hexén, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-(but-2-il)-6-(3,4-dimeLoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-(pent-3-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán,
-1123 l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-metil-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-etil-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxÍ-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-(prop-2-il)-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitiO-6-ciano-6-(but-2-il)-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-(pent-3-il)-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitiO-6-ciano-6-metil-6-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-etil-6-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-(prop-2-il )-6-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-hexán,
1-(3,4-d imetoxi-f enil )-2-nitro- 6-ciano-6-(but-2-il)-6-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-(pent-3-il)-6-(2,3,4-trimetoxi-feni])-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-metil-6-(2,3,4,5-tetrametoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-etil-6- (2,3,4,5-tetrametoxi-fenil )-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro- 6-ciano-6~(prop-2-il)-6-(2,3,4,5-tetrametoxi-fenil)- hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-(but-2-il)-6-(2,3,4,5-tetrametoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-(pent-3-ii)-6-(2,3,4,5-tetrametoxi- fenii)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-metil-6-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-diraetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-etil-6-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-(but-2-il)-6-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-(pent-3-il)-6-(3,4-dinietoxi-2,5-dietoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-metil-6-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-etil-6-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi- fenii )-2-nitro-6-ciano-6-(prop-2-il)-6-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-(but-2-il)-6-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)-hexán,
9. köztitermék-előállitási példa (XI) általános képletű köztitermékek előállítása
A) 58,7 g (0,125 mól), a (X) általános képletnek megfelelő l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán és 950 ml metanol elegyét lombikba tesszük és az oxigén eltávolítása céljából vákuum alá helyezzük. Nitrogénáramba 19 g 5%-os palládiumos aktivszén katalizátort (50% viz, Engelhard Co.) adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, ezután 65 g szilárd ammónium-formiátot adunk hozzá és az elegyet 1 óra hosszat keverjük. Ezt követően lassan 50 °C-ra melegítjük az elegyet és 48 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 50 g celiten keresztül szűrjük. A szilárd terméket 50 ml metanollal mossuk, a szürletet vákuumban bepároljuk és a kapott szilárd anyagot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot 500 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldattal és 300 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk és igy 52,3 g, a (XI) általános képletnek megfelelő l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-amino-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexánt kapunk halványsárga olajos termék alakjában. Tömegspektrum: m/e 440 (M+).
B) A jelen példa A) szakaszában ismertetett módon járunk el, azonban az 1—(3,4—dimetoxi—fe nil)—2—nitro—6—ciano—6—izopropil—6— -(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán helyett a 8. köztitermék-elóállitási példa B) szakasza szerint előállított vegyületeket használjuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk:
l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-amino-6-ciano-6-metil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexén, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-amino-6-ciano-6-etil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-amino-6-ciano-6-(but-2-il)-6-;3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-annno-6-ciano-6-(pent-3-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexén, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-amino-6-ciano-6-metil-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-amino-6-ciano-6-etil-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil (-hexán,
1- (3,4- d i metoxi-fenil)-2-aminó-6-ciano-6-(prop-2-il)-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-amino-6-ciano-6-(but-2-il)-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-amino-6-ciano-6-(pent-3-il)-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-hexén, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-amino-6-ciano-6-metil-6-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-hexán,
1- (3,4- d imetoxi-fenil)-2-amino-6-ciano-6-etil-6-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-amino-6-ciano-6-(prop-2-il)-6-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-amino-6-ciano-6-(but-2-11)-6- (2,3,4-trimetoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-amino-6-ciano-6-(pent-3-il)-6-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-amino-6-ciano-6-metil-6-(2,3,4,5-tetrametoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-amino-6-ciano-6-etil-6-(2,3,4,5-tetrametoxi-fenil)-hexán,
- (3,4- d imetoxi-f enil)-2-amino-6-ciano-6-(prop-2-il )-6-( 2,3,4,5-tetrametoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-amino-6-ciano-6-(but—2—il )-6-(2,3,4,5-tetrametoxi-fenil (-hexán, 1-(3,4-0 imetoxi-f enil )-2-amino-6-ciano-6-(pent-3-il)-6-(2,3,4,5-tetrametoxi-fenil)-hexán,
-1225
1-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-amino-6-ciano-6- metil-6-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-amino-6-ciano-6-etil-6-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-amino-6-ciano-6-(but-2-il)-6-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-amino-6-ciano-6-(pent-3-il)-6-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-hexán,
10. köztitermék-előállitási példa (XIII) általános képletű vegyületek előállítása
A) 23,3 g (110 mól), a A.W. Sc.hrecker és J.L. Hartwell, J. Amer. Chem. Soc., 79, 3827 (1957) közleményben ismertetett módszerrel előállított (XII) általános képletű L-3,4-dimetoxi-fenil-alaninol és 400 ml tetrahidrofurán oldatét 24,0 g (110 mmól) di-(terc-butil)-dikarbonéttal elegyítjük, a kapott oldatot 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen bepároljuk és igy termékként
32,4 g, a (XIII) általános képletnek megfelelő L-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propán-l-olt kapunk. Olvadáspont: 92-93 °C. [oC]25, = -19,6° (metanol).
ElemzésiDadatok: C16H25NO5 képlet alapján számított C 61,72%, H 8,09%, N 4,50%, talált C 61,62%, H 8,13%, N 4,47%.
•B) A jelen példa A) szakaszában leírtakhoz hasonló módon járunk el, azonban L-3,4-dimetoxi-fenil-alaninol helyett D-3,4-dlmetoxi-fenil-alaninolt, L-3,4,5-trimetoxi-fenil-alaninolt, D-3,4,5-trimetoxi-fenil-alaninolt, L-3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil-alaninolt, D-3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil-alaninoIt, L-3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil-alaninolt használunk. Az alábbi termékeket kapjuk:
D-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propan-l ol,
L-3- (3,4,5-trimetoxi-f enil )-2- (terc-b u toxi-karbonil-amino )-propan- l-ol,
D-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino )-propan- l-ol,
L—3—(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil )-2-( te rc-butoxi-karbonil-amino)-propan-l-ol,
D-3-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-f enil )-2-( terc-butoxi-karbonil-amino)-propan-l-ol,
L-3-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propan-l-ol,
D-3-(3,4-dímetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)-2-(tere-butoxi-karbonil-amino)-propan-l-ol.
11. köztitermék-előállitási példa (XIV) általános képletű köztitermékek előállítása
A) 32,4 g (104 mmól) (XIII) általános képletű L-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(terc-bu14 toxi-karbonil-amino)-propan-l-ol, 29,8 g (156 nimól) p-toluolszulfonil-klorid és 0,63 g
4-dimetil-amino-piridin 100 ml píridinnel készített oldatát, szobahőmérsékleten 2 napig keverjük. A kapott elegyet éterrel hígítjuk, vizes réz(II)-szulfát-oldattal, majd vizzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfát-, tál szárítjuk, ezután bepároljuk. A maradékot közepes nyomású kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként 30% etilacetátot tartalmazó hexánt használunk. A kapott termék a (XIV) általános képletnek megfelelő L-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-toziloxi-propán; [ο(]ξ5, '. = -15,4° (triklór-metán).
Elemzési adatok: a C23H31NO7S képlet alapján számitott C 59,34%, H 6,71%, N 3,01%, talált C 59,37%, H 6,73%, N 2,98%.
B) A jelen példa A) szakaszában leirt módon járunk el, azonban az L-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propan-l-ol helyett a 10. köztitermék-előállít.ási példa B) szakaszában előállított vegyületeket használjuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk:
D-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-1-toziloxi-propán, L-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-toziloxi-propán, D-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-ami no)-1 -toz iloxi-propán,
L- 3-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-2-(terc- ii u toxi-kar bonil-amino)- 1-toziloxi-propán,
D- 3-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-toziloxi-propán, L~3-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)-2-(terc-bu toxi-kar bonil-ami no)-l-toziloxi-propán,
D -3-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-toziloxi-propán.
12. köztitermék-előállitási példa (XV) általános képletű köztitermékek előállítása
A) 37,3 ml 1,6 mólos tetrahidrofurános vinil-magnézium-bromid-oldatot 5,8 g (29,8 mmól) réz(I)-jodid 75 ml tetrahidrofuránnal készített, -5 °C-os szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet -70 °C-ra hűtjük és 4,6 g (9,9 mmól), a (XIV) általános képletnek megfelelő L-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-toziloxi-propán 80 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát lassan hozzáadjuk. Az elegyet 30 percig -70 °C-on keverjük, majd hagyjuk 0 °C-ra felmelegedni. A kapott elegyet vizes ammónium-kloridba öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, a maradékot pedig közepes nyomású kromatográfiás' módszerrel tisztítjuk. 2,0 g, a (XV) általános képletnek megfelelő L-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pent-l-ént kapunk.
-1327
Olvadáspontja 91-92 °C. [o(]*5 ·. = -20,9° (metanol).
Elemzési adatok: C18H27NO4 számított C 67,26%, II 8,47%, N 4,36%, talált C 67,33%, H 8,49%, N 4,32%.
B) A jelen példa A) szakaszában leírt módon járunk el, azonban az L-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-toziloxi-propén helyett a 11. kóztitermék-előállítási példa B) szakasza szerint előállított vegyületeket használjuk. Az alábbi termékeket kapjuk:
D-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pent-l-én,
L-5-(3,4-trimetoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pent-l-én,
D-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pent-l-én,
L-5-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pent-l-én,
D-5-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pent-l-én,
L-5-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pent-l-én
D-5-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pent-l-én.
13. köztitermék-előállítási példa (XVI) általános képletű köztitermék előállítása
A) 1,6 g (5 mmól) (XV) általános képletű
L-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pent-l-én 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 7,5 mmól bisz(l,2-dimetil-propil)-borán 25 ml tetrahidrofuránnal készített és O'°C-ra hűtött oldatához adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, 0'°C-ra hűtjük és 1,7 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot, ezt követően 1,7 ml 30%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, éterrel hígítjuk és vízzel illetőleg nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az étert elpárologtatjuk és a maradékot éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 1,2 g, a (XVI) általános képletnek megfelelő D-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pentan-l-olt kapunk. Olvadáspontja 73-75 °C. [oC].^5 = +0,89° (metanol).
Elemzési adatok: C18H29NO5 számított C 63,69%, H 8,61%, N 4,13%, talált C 63,58%, H 8,64%, N 4,06%.
B) A jelen A) szakaszában leirt módon járunk el, azonban az L-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pent-l-en helyett a 12. köztitermék-előállítási példa B) szakasza szerint előállított vegyületeket használjuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk: L-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pentan-l-ol,
L-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pental-l-ol,
D-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pentan-l-ol,
L-5-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pentan-l-ol,
D-5-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pentan-l-ol,
L-5-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pentan-l-ol,
D-5-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pentan-l-ol.
14, köztitermék-előállítási példa (XVfl) általános képletű köztitermékek előállítása
A) 1,0 g (2,98 mmól) (XVI) általános képletű D-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(terc-buLoxi-karbonil-amino)-pentan-ol és 1,3 ml trietil-amin 15 ml diklór-metánnal készült oldatát lehűtjük, majd 0,26 ml (3,3 mmól) metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. 10 perc után az elegyet vízbe öntjük, a szerves fázist elkülönítjük és magnézium-szulfáttal szárítjuk. A diklór-metánt elpárologtatjuk és a fehér, szilárd maradékot 10 ml acetonban oldjuk. 3 g nátrum-jodidot adunk hozzá, majd az elegyet 30 percig a visszafolyás hőmérsékletén forraljuk. Ezt követően az elegyet vízbe öntjük, éterrel extraháljuk, az éteres fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az éteres fázist ezután magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Termékként a (XVII) általános képletnek megfelelő D-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-jód-pentánt kapjuk nyers formában, amelyet azonnal felhasználunk.
B) A jelen példa A) szakaszában leírt módon járunk el, azonban a D-5-(3,4-dimetoxi-fenik,-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pentan-l-ol helyett a 13. köztitermék-előállítási példa A) szakasza szerint előállított vegyületeket használjuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk:
L-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-jód-pentán,
L-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-jód-pentán,
D-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-jód-pentán,
L-5-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-jód-pentán,
D-5-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-jód-pentán,
L-5-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-jód-pentán, 1 D-5-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)-4-(terc-butox>-karbonil-amino)-l-jód-pentán.
-1429
15. köztitermék-elöállítási példa (XVIII) általános képletű köztitermékek előállítása
A) 1,3 g (6 mmól) (Via) általános képletű
2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-izopropil-acetonitril ml tetrahidrofuránnal készült oldatát mmól lítium-diizopropil-amid 20 ml tetrahidrofuránnal készült -70 “C-os oldatához adjuk. 10 perc elteltével -70 “C-on a (XVII) általános képletű nyers L-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil)-l-jód-pentán (mintegy 3 mmól) 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk az elegyhez és az elegy hőmérsékletét hagyjuk 0 “C-ra felmelegedni. Ezután vizes sósavat adunk hozzá és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és nátrium-klorid-oidattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk és a maradékot közepes nyomású kromatográfiás módszerrel (30% etil-acetátot tartalmazó hexán) tisztítjuk. 400 mg, ο (XVIII) általános képletnek megfelelő (2R)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(terc-buloxi-karbonil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexánt kapunk.
B) A jelen példa A) szakaszában leírt módon járunk el, azonban D-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-jód-pentán helyett a 14. köztitermék-elöállítási példa B) szakasza szerint előállított vegyületeket használjuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk:
(2S)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, (2R)-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, (2S)-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-diraetoxi-fenil)-hexán, (2R)-l-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, (2S )-1-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, (2R)-l-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6- (3,4- dimetoxi-f enil)-hexán, (2S)-l-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán.
16, köztitermék-előállítási példa (XIX) általános képletű köztitermékek előállítása
A) 400 mg (XVIII) általános képletű (2R)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán 5 ml hangyasavval készült oldatét 15 percig visszafolyatás közben for16 raljuk. Az elegyet bepároljuk és a maradékot 2 ml (ecetsav-hangyasav)anhidriddel kezeljük. Étert adunk hozzá, majd az elegyet vizzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal illetőleg nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután az oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az étert elpárologtatjuk és a maradékot közepes nyomású kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, amikor is eluálószerként etil-acetátot használunk. Elsőként 180 mg, (XIXA) általános képletnek megfelelő (2R,6S )-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(formil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán eluálódik. FoC}^*. - -4,30 (metanol).
Második komponensként 40 mg (XIXB) általános képletű (2R,6R)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2(formíI-amíno)-6-ciano-6-izopropii-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán eluálódik. [oC]:25 t = +2,3° (metanol).
B) A jelen példa A) szakaszában leírtakhoz hasonló módon járunk el, azonban a (2R)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán helyett a 15. köztitermékelöállítási példa B) szakasza szerint előállított vegyületeket használjuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk:
(25,6R)l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(formil-amino)-6-ciano-6-izopropi]-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, (23.65) -l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(formil-amino,-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexén, (2R,6R)-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2-(formil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexén, (2R,6S)-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2-(formil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)~ -hexán, (2S,6R)-l-{3,4,5-trimetoxi-fenil)-2-(formil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, (25.65) -l-(3,4,5-triroetoxi-fenil)-2-(formil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)~ -hexán, (2R,6R)-l-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-2-(formil-amino)-6-ciano-6-izopropil-2-(3,4-dimetoxi-f enil )-hexán, (2R,6S)-l-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-2-(formil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dinietoxi-fenil)-hexán, (2S,6R)-l-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-2-(formil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, (2S,6S )-1-(3,4-dimetoxi-2,5-dietoxi-fenil)-2- (formil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-feni!)-hexán, (2R,6R)-l-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)_2- (formil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-di1 inetoxi-fenil)-hexán, (2R,6S)-l-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)-2- (formil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenii)-hexán, í 2S,6R)-1-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenii )-21
-1531
- (f ormil-amino )-6-ciano-6-i zopropil-6- (3,4-dimetoxi-fenil )-hexán, (2S,6S)-l-(3,4-dimetoxi-2,5-dipentoxi-fenil)-2-(formil-amino)-6-ciano-6-izopropíl-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán.
17. köztitermék-előállitási példa (XX) általános képletű kőztítermékek előállítása
A) 2,3 ml foszforigV)-kloridot adunk
5,1 g (11 mmól) (XIXA) általános képletű (2R,6S )-1-(3,4-dimetoxi-fenil )-2-( forniil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán 75 ml acetonitrillel készült oldatához és az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A keverés végeztével a kapott elegyet bepároljuk és a maradékot éterben oldjuk, majd hideg, vizes ammönium-hidroxid-oldattal extraháljuk. Az étert ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml etanolban oldjuk és 0,5 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, vízbe öntjük, sósavval megsavanyitjuk, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és végül bepároljuk. A (XXA) általános képletnek megfelelő (3R, 4’S )-3-(4-(3,4-dimetoxi-fenil )-4-ízopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint kapunk színtelen, olajos anyag alakjában.
B) A jelen példa A) szakaszában leirt modor) járunk el, azonban a (2R,6S)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(formil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán helyett a 16. köztitermék-előállitási példa B) szakasza szerint előállított vegyületeket használjuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk:
(3S, 4’S )-3-(4-(3,4-dimeto xi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-feníl-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-Ízopropil-4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-fenil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R, 4’S )-3-(4- (3,4-dimetoxi-fenil)-4-lzop ropil-4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-fenil-l,2,3,4-tetrahi d roizokinolin, (3S,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butilJ-6,7,8-trimetoxi-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3S,4’S )-3-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7,8- trimetoxi-fenil-l, 2,3,4— -tetrahidroizokinolin, (3R,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R,4'S)-3-[4-(3l4-dimetoxi-fenÍl)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3S,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-Ízopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3S, 4 ’S )-3-(4-(3,4-dimetoxi-feni])-4-izopropil-4-ciano-butil)-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinoIin, (3R,4'R)-3-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R,4'S)-3-[4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3S,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-1,2,3,4-tetrahid roizokinolin, (3S,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil)-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin.
C) A fenti A) szakaszban leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő az alábbi racém vegyületeket is:
3-(4-( 3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]~6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin, op.: 162-163 °C.
18. köztitermék-előállitási példa (XXI) általános képletű köztitermékek előállítása
A) A (Via) általános képletnek megfelelő
2-(3,4-dimeloxi-fenil)-2-izopropil-acetonitril toluolos oldatát lassan 1,5 mólekvivalens mennyiségű nátrium-amid toluolos oldatához adjuk és a kapott elegyet 1 óra hosszat 8090 °C-on melegítjük, majd ezt kővetően 15 °C-ra hűtjük és lassan 2 mólekvivalens mennyiségű l-bróm-3-klór-propánt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd óvatosan jeges vízbe öntjük, diklór-metánnal extraháljuk és vákuumban desztilláljuk. Termékként a (XXI) általános képletnek megfelelő 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-izopropil-2-(3-klór-propil)-acetonitrilt kapjuk. Forráspontja 160-165 °C/6,65 Pa.
B) A jelen példa A) szakaszában leírt módon járunk el, azonban a 2-(3,4-dimetoxi-fenii)-2-izopropil-acetonitril helyett a 3.
köztitermék-előállitási példa A) és B) szakaszai szerint előállított vegyületeket használjuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk:
2-(3,4-dímetoxi-fenil)-2-metil-2-(3-klór-propil)-ace tonitril, : 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-etil-2-(3-klór-propil)-acetonitril,
2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(but-2-il)-2-(3-klór-propil)-ace tonitril,
2-(3,4-dimetoxi-fenil )-2-(pent-3-il )-2-(3-klór! -propil)-acetonitril,
19. köztitermék-előállitási példa 1 (XXII) általános képletű köztitermékek előállítása
A) 21,4 g (72 mmól), a (XXII) általános képletnek megfelelő 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-izopropil-2-(3-klór-propil)-acetonitril, 30 g i
-1633 nátrium-jodid és 250 ml aceton oldatát a visszafolyatás hőmérsékletén 12 óra hosszat forraljuk. Az elegyet ezután szűrjük, az acetont elpárologtatjuk és a maradékot éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vizes nátrium-szulfit-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. Sűrű olaj alakjában a (XXII) általános képletnek megfelelő 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-izopropil-2-(3-jód-propil)-acetonitrilt kapjuk.
B) A jelen példa A) szakaszában leírt módon járunk el, azonban a 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-izopropil-2-(3-klór-propil)-acetonitril helyett a 18. köztitermék-előállltési példa B) szakasza szerint előállított vegyületeket használjuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk:
2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-2-(3-jód-propil)-acetonitril,
2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-etil-2-(3-jód-propil)acetonitril,
2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(but-2;-il)-2-(3-jód-propil)-acetonitril,
2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(pent-3-il)-2-(3-jód-propil )-aceton itril,
20. köztitermék-előállitási példa (XXIII) általános képletű köztitermékek előállítása
A) 21 ml (150 mmól) diizopropil-amin 480 ml tetrahidrofuránnal készített és -20 °C hőmérsékletre hütött oldatához 91,8 ml (147 mmól) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. A -20 °C hőmérsékleten tartott elegyhez 56 ml hexametil-foszforsav-amidot, majd 15,1 g (72 mmól) 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsav 75 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd -50 °C-ra hűtjük. 27,9 g (72 mmól) (XXII) általános képletű 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-izopropil-2-(jód-propil)-acetonitril-oldatot adunk hozzá, az elegyet 12 óra hosszat keverjük és eközben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A kapott elegyet vízbe öntjük, sósavval megsavanyitjuk és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vizes nátrium-szulfit-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bépároljuk. Sűrű olajos anyag alakjában 31 g (XXIII) általános képletű l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-karboxi-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexánt kapunk.
B) A jelen példa A) szakaszában leírt módon járunk el, azonban a 2-(3,4-dimetoxi-feni])-2-izopropi]-2-(3-jód-propil)-acetonitril helyett a 19. köztitermék-előállitási példa B) szakasza szerint előállított vegyületeket használjuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk: l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-karboxi-6-(3,4-dimetoxi- fenil)- 6- metil-6-ciano-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-karboxi-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-etil-6-ciano-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-karboxi-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(but-2-il)-6-ciano-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-karboxi-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(pent-3-il)-6-ciano-hexán,
21. köztitermék-előállitási példa (XIX) általános képletű köztitermékek előállítása (C) reakcióvázlat szerint
A) 16,6 g (35 mmól) l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-karboxi-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimctoxi-fenil)-hexán, 5,9 ml trietil-azid, 7,6 ml (35 mmól) difenil-foszforil-amin és 200 ml toluol elegyét a visszafolyás hőmérsékletére melegítjük és 15 percig ezen a hőmérsékleten forraljuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 200 ml dimetoxi-etánban oldjuk. Az.oldatot jeges fürdőben lehűtjük és 1,6 g nátrium-bór-hidridet adunk lassan hozza, majd 1 óra hosszat keverjük. Ezt követően vákuumban betöményitjük, majd 5%-os vizes sósav és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Sűrű olajos anyag alakjában 20,6 g (XIX) általános ké pletű 1- (3,4 - dimetoxi-fenil )-2- (formil-amino)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán diasztereomer-elegyét kapjuk.
B) A jelen példa A) szakaszában leírt módon járunk el, azonban l-(3,4-dimetoxi-feni:)-2-karboxi-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán helyett a 20. köztitermék—előállítási példa B) szakaszéban ismertetett módon előállított vegyületeket használjuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk:
l-(3,4-dimeloxi-fenil)-2-(formil-amino)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-metil-ciano-hexán, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(formil-amino)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-etil-6-ciano-hexán, ' l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(formil-amino)-6-(3,4-cimetoxi-fenil)-6-(but-2-il)-6-ciano-hexán,
1- (3,4- d inietoxi-f enil )-2- (formil-amino)-6-(3,4-eimetoxi-fénil)-6-(pent-3-i))-6-cÍano-hexón,
1. példa (I) általános képletű vegyületek előállítása az (A) reakció vázlat szerint
A) 52,3 g (0,12 mól), a (XI) általános képletnek megfelelő l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-6mino-6-ciano-6-izopropil-6- (3,4-dimetoxi-fenil)-hexán, 27 g paraforroaldehid (Aldrich) és 380 ml 97%-os hangyasav elegyét 85-95 °C-on
4-5 óra hosszat melegítjük. A hangyasav zömét vákuumban történő desztilláció utján eltávolítjuk és a maradékot szobahőmérsékletre hűtjük, majd 700 ml etil-acetáttal és 300 ml
-1735 vízzel hígítjuk. 300 ml telített nátrium-klorid-oldatot adunk óvatosan hozzá. A szerves fázist elkülönítjük és bepároljuk 100 ml térfogatra. A kapott elegyet 300 g szilikagélt tartalmazó oszlopra visszük és etil-acetáttal eluáljuk. 500 ml eluátum összegyűjtése után a maradékot acetonnal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Maradékként az (I) általános képletnek megfelelő, racém 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-nietíl-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint kapjuk, sűrű olaj alakjában. Tömegspektrum: m/e 466 (M+).
B) A jelen példa A) szakaszában leírtakhoz hasonló módon járunk el, azonban az 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-amino-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán helyett a 9. köztitermék-elöállítási példa B) szakasza szerint előállított vegyületeket használjuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk:
3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin,
3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-etil-4-ciano-bu til ]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokínolin,
3-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(but-2-il)-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin,
3-[4-(3>4-dimetoxi-fenil)-4-(pent-3-il)-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin,
3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-nietil-4-ciano-butill-SjT^-trimetoxi-N-metil-l^^rí-tetrahidroizokinolin,
3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-etil-4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin,
3-[4-{3,4-dimetoxi-fenil)-4-(bul-2-il)-4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin,
3-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(pent-3-il)-4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin,
3-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-4-ciano-butil ]-5,6,7-trimetoxi-N-metil-1,2,3,4-tetrah id roizokinolin,
3-[4-(3,4-dímetoxí-fenil)-4-etil-4-ciano-butil]-5,6,7-trimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin,
3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(but-2-il)-4-ciano-butil]-5,6,7-trimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin,
3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(pent-3-iI)-4-ciano-butil]-5,6,7-trimetoxi-N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin,
3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-4-ciano-butíl]-5,6,7,8-tetrametoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin,
3-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-etil-4-ciano-butil(-5,6,7,8-tetrametoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin,
3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(but-2-il)-4-ciano-butil]-5,6,7,8-tetrametoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin,
3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(pent-3-il)-4-ciano-butil]-5,6,7,8-tetrametoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahid roizoki noli n,
3-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-N-metil-l,2,3,4-telrahid roizoki nolin,
3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-etil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin,
3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(but-2-il)-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin,
3-[4-(3,4~dimetoxi-fenil)~4-(pent-3-il)-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-N-metil-1,2,3,4-te trahidroizokinolin,
3-(4-(3,4-d imetoxi-fenil)-4-metil-4-ciano-butil J—6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-N-metil-l, 2,3,4- tetrahi d roizok i nolin,
3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-etil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrah i d roizok i nol i η,
3-(4-(3,4-dimetoxi-fenil )-4-(but-2-il )-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin,
3-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(pent-3-il)-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin,
2. példa (I) általános képletű vegyületek előállítása a
B) reakcióvázlat szerint g (XXA) általános képletű (3R,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 20 ml formalin és 25 ml hangyasav elegyét .100 °C-on 1 óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vízbe öntjük. A kapott elegyet ammónium-hidroxiddal meglúgositjuk és éterrel háromszor extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Az (la) általános képletnek megfelelő nyers (3R,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]~6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin (-)izomerjét kapjuk.
A nyers bázist etanolban oldjuk, sósavval megsavanyítjuk és étert adunk hozzá mindaddig, amíg a kristályosodás megindul. Az (la) általános képletnek megfelelő tiszta (3R,4 ’S )-(4-( 3,4-dimetoxi-f enil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi- N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid (-)-izomerjét kapjuk. Olvadáspontja 110-113 °C. [o£]26 =
-24,4° (metanol). D
Elemzési adatok: C8H39CIN2O4 · 0,5 HzO alapján számított C 65,74%, H 7,78%, N 5,48%, talált C 65,69%, H 7,89%, N 5,46%.
B) A jelen példa A) szakaszában leírt módon járunk el, azonban a (3R,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-bu19
-1837 til ]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin helyett a 17. köztitermék-előállitási példa B) szakasza szerint előállított vegyületeket használjuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk: (3S,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-fenil-N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin ' HCl, (3R,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-fenil-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokino)in '· HCl, (3R,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropÍl-4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-fenil-N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin · HCl, (3S,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-fenil-N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin · HCl, (3S,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-fenil-N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin · HCl, (3R,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-fenil-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin · HCl, (3R,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-fenil-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin · HCl, (3S,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropll-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-feniI-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin · HCl, (3S,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-fenil-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin · HCl, (3R,4’R)-3-[4~(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin · HCl, (3R,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin HCl, (3R,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-feníl-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinoIin · HCl, (3S,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin · HCl.
C) A fenti A) szakaszban leírthoz hasonló módon állítjuk elő az alább felsorolt vegyületeket is:
(3S,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil~l,2,3,4-tetrahidroizokinolin · HCl. op. 155-157 °C; (oC]p5 = +43,7°; (c = 0,32, MeOH); (3S,4*R,-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropiI-4-ciano-butíl]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolín HCl. op. 108-110 °C; [o£]p5 - +25,8°; (c = 0,28, MeOH);
(3R,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin · HCl. op. 155-157 °C; [o£]“ = 42,5°; (c = 0,28, MeOH);
D) A fenti A) szakaszban leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő az alábbi racém vegyületeket:
3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-5,6,7-trimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin · HCl, op. 80-86 °C; 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-jzopropil-4-ciano20 — butil J—6,7,8- trimetoxi-N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin · HCl, op 99-101 °C.
3, példa (I) általános képletű vegyűletek előállítása a
B) reakcióvázlat szerint
A) 5 g (XXA) általános képletű (3R,4’S)-3-(4-(3,4-dimet.oxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-bu til]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 1 ekvimoláros mennyiségű lítium-diizopropil-amid és 1,5 ekvimoláris mennyiségű propil-tozilát elegyét 70 °C-on 1 óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vízbe öntjük. A kapott elegyet sósavval megsavanyítjuk és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vizes nátri20 u m-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldat.tal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. Az (lb) általános képletnek megfelelő nyers (3R,4’S )-3-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil25 -4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-propil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin (-)-izomerjét kapjuk.
B) A jelen példa A) szakaszában leírt módon járunk el, azonban etil-tozilátot, izopropil-tozilátot, butil-tozilátot vagy 2-pentil30 -tozilátot használunk. Az alábbi vegyületeket kapjuk:
(3R,4’S)-3-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-etil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R14’S)-3-[4-(3,4-dÍmetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-(2-propil)- 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R,4’S)-3-(4-(3,4-dimetoxÍ-fenil)-4-izopropil~4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-butil-l,2,3,440 -tetrahidroizokinolin, (3R,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil~4-ciano~butil]-6,7-dimetoxi-N-pent-2-il-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin.
C) A jelen példa A) és B) szakaszai sze45 rint járunk el, azonban a (3R,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin helyett a 17. köztitermék-előállítási példa B) szakasza szerint előállított vegyületeket használ50 juk.
Az alábbi vegyületeket kapjuk: (3S,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-feníl-N-etil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-cÍano-butil]-6,7,8-trimetoxi-fenÍl-N-etil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-izopropil-4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-fenil-N-etil60 -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3S,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-fe nil-N-etil-1,2,3,4-tetrahidiOÍzokinolin, (3S,4’S )-3-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil65
-1939
-4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-fenil-N-etil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3S,4’S)-3-[4-(3,4-dinietoxi-fenil)-4-izopiOpil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-feriil-N-etil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R,4’S)-3-[4-(3,4-din)eloxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-fenil-N-etil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3S,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopiOpil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-fenil-N-etil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3S,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-fenilN-etil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-N-etil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R,4’S)-3-[4-(3,4-dinietoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-feníl-N-etil-1,2,3,4-tetrahid roizok inolin, (3S,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5)8-dipentoxi-fenil-N-etil-1,2,3,4-tetrahid roizok inolin, (3S,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-N-etil-1,2,3,4-tetrahid roizok inolin, (3S,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dinieloxi-fenil-(N-prop-2-il )-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-fenil-(N-prop-2-il )-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R,4’S)-3-[4-(3,4-dinietoxi-fenil)-4-izopropi]-4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-fenil-(N-prop—2—il )-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3S,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-fenil-(N-prop—2—il)—1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R,4'R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimeLoxi-5,8-dietoxi-fenil-(N-prop-2-il )-1,2,3,4-tetrahid roizok inolin, (3R,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-fenil-(N-prop-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3S,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-fenil-(N-prop-2-il )-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3S,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-fenil-(N-prop-2-il)-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxí-5,8-dipentoxi-fenil-(N-prop-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-(N-prop-2-il)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3S,4’R)-3-[4-(3,4-dinietoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-(N-prop-2-il )-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3St4'S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-(N-prop-2-il)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3S,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-fenil-N-butil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-cinno-butil 1-6,7,8-trimetoxi-fenil-N-butil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R,4’S)-3-[4-(3,4-dinietoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-but.il]-617,8-trimetoxi-fenil-N-butil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3S,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-fenil-N-butil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3S,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-fenil-N-butil-1,2,3,4 -tetrahidroizokinolin, (3R,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-fenil-N- hu til-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R,4'S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-niano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-fenil-N-butil-1,2,3,4 -tetrahidroizokinolin, (3S,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-fenil-N-but.il-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3S,4’S)-3-{4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-N-butil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R,4'R)-3~[4-(3,4-dimeloxi-fenil)-4-izopropil-4-ciario-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-N-butil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-N-butil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3S,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-N-butil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3S,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimet.oxi-5,8-dipentoxi-fenil-N-butil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3S,4’S)--3-r4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-fenil-(N-pent-2-il)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R,4’R)--3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-cianc-butil]-6,7,8-trinietoxi-fenil-(N-pent—2—il)—1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-fenil-(N-pent-2-il )-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3S,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-fenil-(N-pent-2-il)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3S,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropi]-4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-fenil-(N-pent-2-il)-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R,4’R)- 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-fenil-(N-pent-2-il)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R ,4 ’S)- 3-f4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-din]etoxi-5,8-dietoxi-fenil-(N-pent-2-il )-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3S,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-fenil-(N-pent-2-il )-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3S,4,S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-fenil-(N-pent-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-2041
-4-cÍano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-(N-pent-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R,4'S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-diinetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-(N-pent-2-il)~ 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3S,4’R)-3-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-(N-pent-2-il )-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3S,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-(N-pent-2-il)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin.
4. példa (I) általános képletű vegyületek sóinak előállítása
A) 15 g (0,032 mól), az (1) általános képletnek megfelelő 3-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin szabad bázist 70 °C-on 70 ml izopropanolban lassan oldunk és sósav 5,6 ml izopropanollal készített 6 mólos oldatát adjuk hozzá. Ezt kővetően szobahőmérsékletre hűtjük és 40 ml étert adunk hozzá, amig az oldat zavarossá nem válik (telítődik), majd az elegyet éjszakán át keverjük. A keletkezett szilárd anyagot öszszegyűjtjük, 50 m) éter és izopropanol 1:1 arányú elegyével gondosan mossuk, majd vákuumban 50 °C-on szárítjuk. Fehér por alakjában 13,7 g (I) általános képletű 3-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7- dini® toxi-N-metil- 1,2,3,4-Letrahidroizokinolin-hidrokloridot kapunk.
B) A jelen példa A) szakaszában leírt, módon járunk el, azonban az 1. példa B) szakasza szerint előállított vegyületeket, használjuk, ily módon a megfelelő vegyületek hidrogén-kloridsóit állítjuk elő.
C) A jelen példa A) illetőleg B) szakaszéban leírt módon járunk el, azonban a sóképzéshez hidrogén-klorid helyett az alábbi savakat használjuk: hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, malonsav, borostyánkósav, almasav, maleinsav, fumársav, borkösav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etanszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav.
5. példa
Az alábbiakban valamely (I) általános képletű hatóanyagot, például 3-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-ciano-4-izopropil-butil]-6,7-dimetoxi-N- metil-1,2,3,4- tetrahi d roizokinoli nt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását mutatjuk be.
Intravénásán befecskendezhető gyógyszerkészítmény
Hatóanyag 0,01 g propilénglikol 20,0 g
polietilén-glikol 400 20,0 g
Tween 80 1,0 g
0,9%-os nátrium-
-klorid-oldat 100,0 ml-ig
A hatóanyagot propilénglikol, polietilénglikol 400 és Tween 80 elegyében oldjuk, majd annyi 0,9%-os nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, hogy az oldat térfogata 100 ml legyen. Az oldatot 0,2 mikron pórusméretű membránszürőn szűrjük és steril körülmények között ampullákba töltjük.
Tabletta
Hatóanyag 25,0 sr magnézium-sztearát 0,2 sr előzselatinozott keményítő 74,8 sr
A fenti komponenseket szárazon összekeverjük és 100 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákba töltjük.
6. példa
Spontán hipertenziv patkány teszt
Előzetesen szoktatott 24 felnőtt, spontán hipertenziv patkányt 4-4 állatból álló hat, nagyjából azonos közepes szisztolés vérnyomáséi csoportra osztottuk. A hat csoportot ezután egyidejűleg 2 napos hatástani vizsgálatnak vetettük alá.
A vizsgálandó anyagokat randomizálással jelöltük ki az egyes csoportok számára. 5 csoport potenciálisan antihipertenziv anyagokat kapott és 1 kontroli-csoportnak csak vivőanyagot (Tween 80 - poliszorbát 80) adtunk be.
A beadagolás első napja előtt mintegy 17 órával a patkányok ketreceiből eltávolitottuk a táplálékot. Az első nap reggelén az egyik 4 patkányból álló csoportot gyomorszonda segítségével 25 mg/kg (I) általános képletű vegyület vizes oldatával vagy diszperziójával kezeltük, amelyet homogenizátorral, 2-3 csepp Tween 80 felhasználáséval készítettünk, olyan koncentrációban, hogy az állat 10 g testtömegre számítva 0,1 ml oldatot (ill. szuszpenziót) kapjon. 4,5 órával a beadagolás után a táplálékot visszatettük a ketrecekbe és a patkányokat 2 és fél óra hosszat enni hagytuk, majd a táplálékot ismét elvettük. A második nap reggelén a patkányokat ismét a fent leírt módon orálisan kezeltük. Közvetlenül a kezelés után a patkányokat mozgástgétló ketrecekbe tettük és 4 órai időre 30 ± 1,0 °C-os fűtött kamrákba helyeztük. A normál etetést a második vizsgalati nap végén visszaállítottuk,
A szisztolés vérnyomást (azaz az első pulzus megjelenésekor mért nyomást) fotoelektromos jelátalakítóval regisztráltuk. Egy horizontális csoportba tartozó 3 patkány farkcsonti artériáját egyidejűleg 39,9 kP-ra automatikusan felfújt farok-mandzsettával elzártuk, majd a madzsetta nyomását ismét le-2143 eresztettük. A nyomás-görbét és a farokpulzust egy MFE kijelzőn párhuzamosan regisztráltuk. A beadás után 1, 2, 3, és 4 órával egy adott horizontális csoport mindegyik patkányánál 30 másodpercenként 4 egymást 5 követő nyomot regisztráltunk. A további horizontális csoportokat automatikusan hasonló módon vizsgáltuk.
Mindegyik patkány minden egyes megfigyelési időponthoz tartozó átlagos szisztolés 10 vérnyomását kiszámítottuk és az egyes dózis-csoportok állatainál mindegyik megfigyelési időpontban mért értékeket egy variancía-teszt egyirányú analízise alapján összehasonlítottuk a csak vivőanyaggal kezelt IS kontroli-csoport állatainál mért értékeket. A bármely megfigyelési időpontban p £ 0,05 értéket mutató adatokat a vegyület szignifikáns antihipertenzív aktivitásaként értékeltük. A kontroli-csoporthoz képest 2,6 kPa vagy ennél nagyobb mértékű szignifikáns vérnyomás-csökkenést okozó vegyületeket továbhi vizsgálatra érdemesnek ítéltük meg. Ezekben az esetekben kiszámítottuk a szívfrekvenciát és Ounnet teszt alkalmazásával vizsgáltuk, hogy van-e szignifikáns különbség a kontroli-csoport szivfrekvencia értékeihez képest; p £ 0,05 esetén a csupán vivőanyaggal kezelt kontrollok szívfrekvencia értékeihez képest mutatkozó eltérést szignifikánsnak tekintettük. A találmány szerinti vegyületek ebben a tesztben pozitív antihipertenziv aktivitást mutatnak. Például az 1. példa A) szakasza szerint előállított vegyülettel végzett vizsgálatok az alábbi táblázatban összefoglalt eredményeket mutatták:
Szisztolés vérnyomás (kPa ± standard hiba
V'eg’yüfeí Vivőanyag
l.A) példa óva
28,5 ± 1,3 19,0 i 1,0 óra
30,7 ± 1,3
21..4 í 1,3 óra
26,7 + 2,2
20,1 ± 1,0
7. példa
Kipreparált patkány-aorta-csíkkal végzett teszt
Négy, a Bautin és Kingman cégtől beszerzett 250-300 g-os hím Sprague-Dawley 30 patkányt a nyak eltörésével leöltjük. A mellkasi aortát gyorsan kivettük és az adventitialis (külső) kötőszövetet eltávolítottuk. Az aortát 2-3 mm széles és 30 mm hosszú spirális csíkokká vágtuk fel. A csíkokat függőié- 35 ges helyzetben egy 10 ml módosított Krebs-oldatot tartalmazó 37 °C hőmérsékletű szövet-fürdőbe helyeztük és 95% oxigént és 5% széndioxidot tartalmazó gázkeverékkel szellőztettük. 40
A csikókra 1 g kezdeti feszítést alkalmaztunk. A rendszert 1 óra hosszat hagytuk egyensúlyba jönni, miközben a csíkokat hatszor mostuk. Ezután a csíkokat 10*3 mólos bárium-klorid-oldattal vagy 10_1 mólos fe- 45 nilefrin-oldattal zsugorítottuk és hagytuk, hogy a reakció egy állandó szintre álljon be.
A csíkokat ezt követően lépcsőzetesen növekvő koncentrációjú, találmányunk szerinti vegyületekkel kezeltük és a reagálást Grass °θ Ft 03 fotoelektromos jelátalakítóval mértük és Beckman R 611 Dynographon regisztráltuk. A találmány szerinti vegyületek e vizsgalat sorén kalciumantagonistaként nagy vazorelaxáns aktivitást mutattak. 55
Az 1. példa A) szakasza szerint előállított vegyület bárium-kloriddal és fenilefrinnel kezelt csíkokon mért pF.Cso (-lóg ECso) értékei:
pECso (Ba++) - 6,52+0,11 6θ pECso (fenilefrin) = 6,38±0,13.
Az ECso-érték a vegyületnek azt a koncentrációját jelenti, amely a barin msóval vagy fenilefrinnel kezelt kipreparált palkény-aorta-csíkon 50%-os relaxációt okoz. ^5
8. példa
Kalcium-antagonista hatás szöveti szelektivitása
Négy 2,5-3,5 kg-os hím újzélandi fehér (Elkhoi’ii) nyulat fül-vénába adagolt 50 mg/kg pentobarbitál-nátriummal leöltünk és gyorsan lefejeztük az állatokat. Az agyukat gyorsan eltávolítottuk és módosított Krebspuffert tartalmazó edénybe helyeztük, és 95% oxigén és 5% szén-dioxid elegyével szellőztettük a fürdőt. A baziláris artériát kioperáltuk és egy külön szellőztetett pufferoldatot tartalmazó edénybe helyeztük. Mindegyik nyúl fülének közepéből kivágtuk a központi fül-artéria egy szakaszét és egy szellőztetett pufferoldatot tartalmazó edénybe helyeztük. A baziláris és füli artériákat gondosan megtisztítottuk és keresztmetszeti gyűrűkre vágtuk. A baziláris artéria-gyűrűk mintegy 3 mm, a fül-artéria gyűrűk 2 mm hosszúak voltak. A gyűrűket 10 ml 37 °C-os módosított Krebs-oldatot tartalmazó szövetfürdőbe tettük és 95% oxigén és 5% szén-dioxid elegyével szellőztettük.
Mind a baziláris, mind a füli artériagyűrűkre 0,5 g kezdeti feszítést alkalmaztunk. A rendszereket 1 óra hosszat hagytuk egyensúlyba jönni, miközben a gyűrűket hatszor mostuk. A gyűrűket ezután 1 g feszítőerő eléréséig kálium-kloriddal kezeltük és hagytuk, hogy a reakció egy állandó szintre álljon be. A gyűrűket a találmányunk szerinti vegyületek fokozatosan növekvő koncentrációjú oldataival kezeltük, a reagálást Statham UC-2 fotoelektromos jelátalakítóval mértük és Beckman R611 Dynographon regisztráltuk. A találmány szerinti vegyületek a fenti vizsgalat során nagy vazorelaxáns aktivitást és az agyi artéria irányában jó szelektivitást mutattak.
-2245 1
Az 1. példa A) szakasza szerint előállított vegyület pECso értékei az alábbiak:
pECso (baziláris): 6,97 ± 0,01 pECso (fül): 6,57 ± 0,08
A fenti vegyület 2,8-szor szelektívebb a baziláris, mint a füli artériával szemben.
Az 1. példa A) szakasza szerint előállított vegyület patkányon mért LDso értéke > 1000 mg/kg.
9. példa
Intravénás kutya-kisérlet érzéstelenített normális vérnyomáséi állatokon Pentobarbitallal érzéstelenített nyílt mellkasú korcs kutyákon fi racém 3—[4—{3,-l— -dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidiOÍzokinolin a 0,1-0,5 mg/kg adagolási tartományban az adagoktól függő mértékben csökkentette az aortás vérnyomást, a pulzusszámot a pulzus-vérnyomás szorzatot. A koszorúér-véráramlás növekedett.
A szívizom-funkció kétdimenziós ecbo-kardiogréfiés analízise
Pentobarbitallal érzéstelenített zárt mellkasú korcs kutyákat az 1. példa A) szakasza szerint előállított vegyülettel való intravénás kezelése szembetűnő, dózistól függő bal-kamra vég-szisztolés és vég-diasztolés térfogat-csökkenést okozott, továbbá növelte a kilővelő szakaszt és az érlökés térfogatát. Ugyancsak tapasztaltuk a szisztolés, a diasztolés és az átlagos vérnyomás, ezenkívül az érrendszer ellenállásának csökkenését is. Ez a hemodinámiss hatás-profil, valamint a koszorúér-tágító és pulzus-vérnyomás szorzatot csökkentő hatás alkalmassá teszi a vegyületet az angina pectoris kezelésére.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ebben a képletben Rl és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot,
    R3 és R< egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoportot,
    Rs és R6 3- és 4-helyzetű metoxicsoportot képvisel - és optikai izomerjeik, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) R3 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol Rí, Rí, R4, Rs és Re jelentése ' egyezik a fent megadottal - előállítása esetén valamely (XI’) általános képletű vegyületet vagy ennek savaddíciós sóját hangyasav és valamely formaldehidet szolgáltató vegyület jelenlétében cíklizáljuk: vagy
    12 46
    b) valamely (XXA) általános képletű vegyületet - ahol Rí, R2, R4, Rs és R6 jelentése egyezik a fent megadottal - egy Rs-L általános képletű alkilezőszerrel ebben a képletben Rs jelentése egyezik a fent megadottal, L pedig egy kilépő csoportot, célszerűen halogénatomot, szulfonil-oxi-csoportot, előnyösen rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi-csoportot vagy 6-12 szénatomos aril-szulfonil-oxicsoportot képvisel - vagy pedig hangyasavval és valamely formaldehidet szolgáltató vegyülettel, előnyösen vizes formaldehidoldattal (formaiinnal) reagáltatunk; és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyike szerint kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk át:
    és/vagy kívánt esetben a kapott savaddíciós sót valamely más savaddíciós sóvá alakítjuk át:
    és/vagy kívánt esetben egy savaddíciós só alakjában kapott (I) általános képletű vegyületet a megfelelő (I) általános képletű szabad bázissá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti bármelyik eljárás az R4 helyén izopropilcsoportot tartalmazó (I) általános képletú vegyületek ahol Rí, R2, R3, Rs és R6 jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás az R4 helyén izopropilcsoportot és R3 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol Rí, Rz, Rs és Rí jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - elöárítésára, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-buti: ]-6,7-dimetoxi-N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. vagy 4. igénypont szerinti eljárás a 3-helyzetű szénatomon S-konfigurációjú (1) általános képletű vegyületek - ahol Rí, R2, Ra, Γί4, ΓΪ5 és Re jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal - különösen a 4. igénypontban megadott vegyület előállításéra, azzal jellemezve, hogy az előállítani kívánt vegyületnek megfelelő sztereokémiái konfigurációjú kiindulási vegyületet a'kalmazu nk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizálást hangyasav, paraformaldehid és valamely (IX’) általános képletű vegyület - ahol Rí, R2, R4, Rs és Re jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - elegyének 70-110 °C hőmérsék-2347 létén 1-24 óra hosszat történő melegítése útján végezzük.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizálási reakciót 90 °C körüli hőmérsékleten folytatjuk le.
  8. 8. Az 1. igényponL szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy (XI1) általános képletű kiindulási vegyületként valamely (Vili*, általános képletű nitro-hexanolnak - ahol Rí, R2, Rí, Rs és Rg jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - inért oldószerben valamely acilezőszerrel és valamely katalitikus mennyiségű bázissal való reagáltatása útján kapott (IX) általános képletű acilát. - ahol Rí, R2, Rí,· Rs és R6 jelentése a fentivel egyező R acilcsoportot, Y pedig cianocsoportot képvisel - valamely bórtartalmú redukálószerrel 25-45 °C hőmérsékleten történő melegítése, a kapott (X) általános képletű nitro-hexánszármazék - ahol Rí, Π2, Rí, Rs és Re jelentése a fentivel egyező - ammónium-formiáttal valamely nemesfém-katalizátor jelenlétében történő melegítése útján előállított {XI') általános képletű vegyületet alkalmazunk.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként valamely (IV) általános képletű vegyület - ahol Rí és R2 jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - valamely (VII) általános képletű vegyülettel - ahol Rí, Rs és Re jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - valamely katalitikus mennyiségű fluorid-só jelenlétében 40-65 °C hőmérsékleten történő reagáltatása útján kapott (VIII) ál5 talános képletű nitro-hexanolnak a 9. igénypont szerinti eljárással történő átalakítása útján kapott (XI’) általános képletű vegyületet - ahol Rí, Rz, Rí, Rs és R6 jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - al10 kalmazzunk.
  10. 10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az előző igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet 15 ahol Rí, R2, Rj, Rí, Rs és Πβ jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy más, az (I)
    20 általános képletű vegyülettel szinergetikus hatást. nem mutató gyógyszerészeti segédanyaggal való összekeverés útján gyógyszerkészít mennyé alakítjuk.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, az25 zal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítményben (I) általános képletű vegyületként 3—[4— -(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil)-6,7-dimetoxÍ-N-nietil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint vagy ennek gyógyászati szempontból
    30 elfogadható sóját alkalmazzuk.
    10 lap képletekkel
HU864957A 1985-12-02 1986-12-01 Process for producing tetrahydroisoquinoline derivatives and pharmaceuticals comprising such active ingredient HU197312B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/803,464 US4613606A (en) 1985-12-02 1985-12-02 Tetrahydroisoquinoline derivatives
US06/909,659 US4667038A (en) 1985-12-02 1986-09-22 Tetrahydroisoquinoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43043A HUT43043A (en) 1987-09-28
HU197312B true HU197312B (en) 1989-03-28

Family

ID=27122597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864957A HU197312B (en) 1985-12-02 1986-12-01 Process for producing tetrahydroisoquinoline derivatives and pharmaceuticals comprising such active ingredient

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4667038A (hu)
EP (1) EP0229944A3 (hu)
KR (1) KR900000672B1 (hu)
CN (1) CN86108089A (hu)
AU (2) AU598772B2 (hu)
DK (1) DK576986A (hu)
FI (1) FI864893A (hu)
HU (1) HU197312B (hu)
IL (1) IL80824A0 (hu)
NO (1) NO864818L (hu)
PL (1) PL262734A1 (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5948820A (en) * 1994-08-22 1999-09-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and pharmaceutical use thereof
PT778263E (pt) * 1994-08-22 2002-06-28 Mitsubishi Pharma Corp Composto de benzeno e sua utilizacao farmaceutica
BR0306811A (pt) * 2002-01-11 2004-10-26 Sankyo Co Composto, éster farmacologicamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e métodos para prevenção ou tratamento de doenças autoimunes, da artrite reumatóide e da rejeição causada pelo transplante de vários órgãos em um mamìfero
AU2005215320B2 (en) 2004-02-24 2008-04-17 Sankyo Company, Limited Amino alcohol compound
KR100870576B1 (ko) * 2008-08-27 2008-11-27 울산대학교 산학협력단 퇴행성질환 및 염증질환에 대한 예방치료 효과를 갖는 7-하이드록시-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1154810B (de) * 1961-04-01 1963-09-26 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile
DE1802804A1 (de) * 1968-10-12 1970-06-11 Knoll Ag 1-[3'-Cyan-3'-(2'',3''-dimethoxyphenyl)-4'-methylpentyl]-2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin
US4613606A (en) * 1985-12-02 1986-09-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Tetrahydroisoquinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK576986D0 (da) 1986-12-01
IL80824A0 (en) 1987-03-31
KR870006042A (ko) 1987-07-08
FI864893A (fi) 1987-06-03
CN86108089A (zh) 1987-09-16
FI864893A0 (fi) 1986-12-01
AU5363090A (en) 1990-09-13
EP0229944A2 (en) 1987-07-29
AU6584986A (en) 1987-06-04
US4667038A (en) 1987-05-19
AU598772B2 (en) 1990-07-05
KR900000672B1 (ko) 1990-02-02
DK576986A (da) 1987-06-03
HUT43043A (en) 1987-09-28
NO864818D0 (no) 1986-12-01
NO864818L (no) 1987-06-03
EP0229944A3 (en) 1987-10-21
PL262734A1 (en) 1988-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0389352B1 (fr) Dérivés fluoro-4 benzoiques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FI70406B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva karbazolyl-(4)-oxi-propanolamin-derivat
FI79841C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla aminotetralinderivat.
US4490374A (en) 5,6-Dialkoxy-3,4-optionally substituted-2(1H)quinazolinones, composition and method of use
JP4108129B2 (ja) Ｅａａアンタゴニストとしてのテトラヒドロキノリン誘導体
CA2750089A1 (fr) Nouveau procede de synthese de l&#39;ivabradine et de ses sels d&#39;addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
US5082847A (en) Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
HU205755B (en) Process for producing benozpyrane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
EP0351255B1 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0589971A1 (en) Compounds
SK282378B6 (sk) Liečivo, ľavotočivý enantiomér derivátu dimetylbenzofuránu alebo dimetylbenzopyránu, spôsob a medziprodukty na jeho výrobu farmaceutický prostriedok
HU197312B (en) Process for producing tetrahydroisoquinoline derivatives and pharmaceuticals comprising such active ingredient
CS269989B2 (en) Method of 3-(4-cyano-4-phenylalkyl)tetrahydroisoquinoline derivatives production
EP2487158A1 (fr) Nouveau procédé de synthèse de l&#39;ivabradine et de ses sels d&#39;addition à un acide pharmaceutiquement acceptable
US4461895A (en) Dibenzo(de,g)quinolines
US4771047A (en) Benzazepine derivatives
JPS58116434A (ja) 置換されたフエノキシアルカノ−ルアミン類及びフエノキシアルカノ−ル−シクロアルキルアミン類
US4631283A (en) Ortho substituted dihydroxy-2(1H)quinazolinone-1-alkanoic acids
FR2558835A1 (fr) Derives d&#39;hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant
US4810712A (en) Bicyclic lactams, processes for their use, and formulations containing these compounds
US4634713A (en) Antihypertensive 3-(ureidocyclohexyleneamino)propane-1,2-diol derivatives
US5641886A (en) Process for preparation of N-tert.butyl-decahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-phthalimidobutyl]-(4AS,8AS)-isoquinoline-3(S)-carboxamide
AP899A (en) Indole derivatives useful in therapy.
FI86849C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara azepinonderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter
FI83213C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1-cyklohexyl-3,4-dihydroisokinolinderivat, vilka foerkortar laengden av alkoholinducerad narkos.

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628