KR20240028979A - Trex1의 조절제 - Google Patents

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아론 커핀
마리-마거릿 자블록키
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데이빗 제이. 게린
윌리엄 티. 맥엘로이
제니퍼 엘. 로크닉
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콘스텔레이션 파마슈티칼스, 인크.
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물이 제공되며, 이는 TREX1과 관련된 다양한 병태를 치료하는 데 유용하다.

Description

TREX1의 조절제
관련 특허
본 출원은 2021년 4월 26일자로 출원된 미국 가특허 63/179,723의 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
자기가 아닌 것에 대해 선천적으로 인식하며 잠재적인 위험을 감지하고 예방하는 면역계와 관련된 암에 대한 잠재적인 면역 요법이 필요하다. 암 세포는 정상 세포와 항원적으로 상이하며, 암 세포는 바이러스 감염과 유사하게 면역계에 경고하는 위험 신호를 방출한다. 손상-관련 분자 패턴(damage-associated molecular pattern)(DAMP) 및 병원체-관련 분자 패턴(pathogen-associated molecular pattern)(PAMP)을 포함하는 이러한 신호는 선천성 면역계를 추가로 활성화하여, 다양한 위협으로부터 숙주를 보호한다 [Front. Cell Infect. Microbiol. 2012, 2, 168].
이소성으로 발현된(ectopically expressed) 단일 가닥 DNA(single stranded DNA)(ssDNA) 및 이중 가닥 DNA(double stranded DNA)(dsDNA)는 공지된 PAMP 및/또는 DAMP이며, 이들은 핵산 센서인 고리형 GMP-AMP 합성효소(cyclic GMP-AMP synthase)(cGAS)에 의해 인식되고 있다 (Nature 2011, 478, 515-518). 세포질 DNA를 감지하면, cGAS는, 인터페론 유전자(STING)의 ER 막관통 어댑터 단백질 자극제의 효력있는 2차 전달자이며 활성제인 고리형 디뉴클레오티드 2',3'-cGAMP의 생성을 촉매한다 [Cell Rep. 2013, 3, 1355-1361]. STING 활성화는 TBK1을 통한 IRF3의 인산화를 촉발하여, 이는, 선천성 면역의 활성화 및 적응 면역의 개시의 전제 조건인, I형 인터페론 생성 및 인터페론 자극 유전자(interferon stimulated gene)(ISG)의 활성화를 유발한다. 따라서, I형 인터페론의 생성은 선천성 면역과 적응 면역 사이의 핵심 가교(bridge)를 구성한다 [Science 2013, 341, 903-906].
과량의 I형 IFN은 숙주에 해롭고 자가면역을 유도할 수 있으므로, I형 IFN-매개성 면역 활성화를 억제하는 음성 피드백 메커니즘이 존재한다. 3 프라임 복구 엑소뉴클레아제 I(three prime repair exonuclease I)(TREX1)은 이소성으로 발현된 ssDNA 및 dsDNA의 제거를 담당하는 3'-5' DNA 엑소뉴클레아제이므로, cGAS/STING 경로의 핵심 억제인자이다 [PNAS 2015, 112, 5117-5122].
I형 인터페론 및 다운스트림 전-염증성 사이토카인 반응은 면역 반응의 발생(development) 및 이의 효과성(effectiveness)에 있어서 중요하다. I형 인터페론은, 수지상 세포 및 대식세포가 T 세포에 대한 항원을 흡수하고 처리하고 제시하고 교차-제시하는 능력, 및 CD40, CD80 및 CD86과 같은 공동-자극 분자의 상향-조절을 유도함으로써 T 세포를 자극하는 이의 효능(potency)을 향상시킨다 [J. Exp. Med. 2011, 208, 2005-2016]. I형 인터페론은 또한 자체 수용체에 결합하여, 적응 면역에 관여하는 세포의 활성화에 기여하는 인터페론 반응성 유전자를 활성화한다 [EMBO Rep. 2015, 16, 202-212].
치료적 관점에서, I형 인터페론, 및 I형 인터페론 생성을 유도할 수 있는 화합물은 사람 암의 치료에 사용할 가능성이 있다 [Nat. Rev Immunol. 2015, 15, 405-414]. 인터페론은 사람 종양 세포 증식을 직접 저해할 수 있다. 또한, I형 인터페론은 선천성 면역계와 적응 면역계 둘 다로부터의 세포의 활성화를 촉발함으로써 항종양 면역을 향상시킬 수 있다. 중요하게는, PD-1 차단의 항종양 활성은 기존의 종양내 T 세포를 필요로 한다. 면역항암제-미반응성 종양(cold tumor)을 면역항암제-반응성 종양(hot tumor)으로 전환시켜 자발적인 항종양 면역을 이끌어냄으로써, I형 IFN-유도 요법은 항-PD-1 요법에 반응하는 환자의 풀(pool)을 확장할 뿐만 아니라 항-PD1 요법의 효과성(effectiveness)을 향상시킬 가능성이 있다.
사람 및 마우스 유전 연구는, TREX1 저해가 전신 전달 경로에 순응할 수 있으므로 TREX1 저해 화합물이 항종양 요법 치료 환경에서 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다. TREX1은 방사선 치료에 반응하는 암세포의 제한된 면역원성을 결정하는 핵심 결정인자이다 [Trends in Cell Biol., 2017, 27 (8), 543-4; Nature Commun., 2017, 8, 15618]. TREX1은 유전독성 스트레스에 의해 유도되며, 항암 약물에 대한 신경교종 및 흑색종 세포의 보호에 관여한다 [Biochim. Biophys. Acta, 2013, 1833, 1832-43]. STACT-TREX1 요법은 여러 뮤린 암 모델에서 강력한 항종양 효능을 보여준다 [Glickman et al, Poster P235, 33rd Annual Meeting of Society for Immunotherapy of Cancer, Washington DC, Nov. 7-11, 2018]. (TREX1) 발현은 시험관내 자궁경부암 세포 성장 및 생체내 질환 진행과 관련이 있다 [Scientific Reports 1019, 9, 351]. 종양학 이외에도, 항바이러스 요법에 유용한 IFN 경로의 효능제에 대한 지원도 존재하며, 예를 들어, STING 효능제는 IFN 경로의 자극 및 ISG의 상향조절을 통해 B형 간염 바이러스에 대한 선천적 항바이러스 면역 반응을 유도하고 [Antimicrob. Agents Chemother. 2015, 59:1273-1281] TREX1은 HIV 1형에 대한 선천성 면역 반응을 저해한다 [Nature Immunology, 2010, 11(11), 1005].
화학식 I의 화합물 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물이 본원에 제공된다.
Figure pct00001
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 본원에 개시된 바와 같다. 개시된 화합물 및 조성물은 TREX1을 조절하며, 예를 들어, 암의 치료와 같은 다양한 치료적 적용에 유용하다.
하나의 측면에서, 개시된 화합물은 현저한 동력학적 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 표 9를 참조한다.
1. 화합물에 관한 일반적인 설명
제1 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다.
여기서,
R1은 할로, 수소, (C1-C4)알킬, 또는 할로(C1-C4)알킬이고;
R2는 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬ORa, -(C1-C4)알킬SRa, 또는 -(C1-C4)알킬NRbRc이고;
Ra는 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -COORb, 및 -C(O)NRbRc로부터 선택되고;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, (C1-C4)알킬, 또는 할로(C1-C4)알킬이고;
R5는 페닐, 5 내지 7원 헤테로아릴, 또는 5 내지 7원 헤테로사이클릴이며, 이들은 각각 R7로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R6은 5 내지 7원 헤테로아릴 또는 5 내지 7원 헤테로사이클릴이며, 이들은 각각 R8로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, (C1-C4)알킬, (C1-C4)듀테로알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, -(C1-C4)알킬ORa, -(C1-C4)알킬SRa, -(C1-C4)알킬NRbRc, -(C1-C4)알킬-시아노, -(C1-C4)알킬C(O)NRbRc, 시아노, -[(C1-C4)알킬(4 내지 7원 헤테로사이클릴)], -(4 내지 7원 헤테로사이클릴), -[(C1-C4)알킬(C3-C5)사이클로알킬], -C(O)NRbRc, -CORb, 및 -COORb로부터 선택되며, 여기서, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릴 및 (C3-C5)사이클로알킬은 할로, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, COORb, -C(O)NRbRc, 및 -CORb로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 임의로 치환된다.
2. 정의
하이픈(-)은, 여러 부착점을 가질 수 있는 화학 기를 설명하기 위해 사용될 때, 정의된 변수에 대한 기의 부착점을 지정한다. 예를 들어, -NHC(O)ORa 및 -NHC(S)ORa는 당해 기에 대한 부착점이 질소 원자 상에 생성됨을 의미한다.
용어 "할로" 및 "할로겐"은 불소(플루오로, -F), 염소(클로로, -Cl), 브롬(브로모, -Br), 및 요오드(요오도, -I)로부터 선택되는 원자를 지칭한다.
용어 "알킬"은, 단독으로 사용되거나 "할로알킬" 등과 같은 더 큰 모이어티의 일부로 사용될 때, 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 별도로 규정되지 않는 한, 알킬 기는 통상적으로 탄소수가 1 내지 4이며, 즉, (C1-C4)알킬이다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로 사용될 때, "할로듀테로알킬" 등과 같은 용어 "듀테로알킬"은 수소 원자 중 하나 이상이 중수소에 의해 대체될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 별도로 규정되지 않는 한, 듀테로알킬 기는 통상적으로 탄소수가 1 내지 4이며, 즉, -CD4 또는 -CHD3과 같은 (C1-C4)듀테로알킬이다.
"알콕시"는 -O-알킬로 표시되는 산소 연결 원자를 통해 부착된 알킬 라디칼을 의미한다. 예를 들어, "(C1-C4)알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로프록시 및 부톡시를 포함한다.
용어 "할로알킬"은 할로겐이 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로부터 독립적으로 선택되는 모노, 폴리 및 퍼할로알킬 기를 포함한다.
"할로알콕시"는, 예를 들어, -OCHF2 또는 -OCF3과 같이 산소 원자를 통해 다른 모이어티에 부착된 할로알킬 기이다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12원(예를 들어, 5 내지 7원) 방향족 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 모노사이클릭 헤테로아릴은, 예를 들어, 티에닐, 푸라닐, 피롤일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아지닐, 테트라지닐, 옥사디아졸릴, 티아졸일, 이소티아졸릴, 티아디아졸일, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 등을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 모노사이클릭 헤테로아릴 환이 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 환에 융합되어 있는 기를 포함한다. 비제한적인 예는 인돌릴, 이미다조피리디닐, 벤족사졸일, 벤조옥소디아졸일, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리디닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐을 포함한다. 명시되는 경우, 헤테로아릴 기 상의 임의의 치환체는 임의의 치환 가능한 위치에 존재할 수 있으며, 예를 들어, 헤테로아릴이 부착되는 위치를 포함할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 12원 (예를 들어, 5 내지 7원) 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환을 의미한다. 헤테로사이클릴 환은 임의의 헤테로원자나 탄소 원자의 펜던트 기에 부착되어 안정적인 구조를 만들 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 모노사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 모르폴리닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 및 테트라하이드로피리미디닐을 비제한적으로 포함한다. 명시되는 경우, 헤테로사이클릴 기 상의 임의의 치환체는 임의의 치환 가능한 위치에 존재할 수 있으며, 예를 들어, 헤테로사이클릴이 부착되는 위치를 포함할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
용어 "사이클로알킬"은, 별도로 규정되지 않는 한, 3 내지 10개의 탄소 환 원자(예를 들어, 3 내지 5개의 탄소 환 원자)를 갖는 사이클릭 탄화수소를 지칭한다. 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 및 사이클로옥틸을 비제한적으로 포함한다. 명시되는 경우, 사이클로알킬 기 상의 임의의 치환체는 임의의 치환 가능한 위치에 존재할 수 있으며, 예를 들어, 사이클로알킬이 부착되는 위치를 포함할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
개시된 화합물은 다양한 입체이성체 형태로 존재한다. 입체이성체는 이의 공간 배열만 상이한 화합물이다. 거울상이성체(enantiomer)는 거울상(mirror image)들이 중첩될 수 없는 입체이성체들의 쌍이며, 가장 일반적으로, 이는 키랄 중심으로 작용하는 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함하기 때문이다. "거울상이성체"는 서로 거울상이며 중첩될 수 없는 분자들의 쌍 중 하나를 의미한다. 부분입체이성체는 2개 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 입체이성체이다. "R" 및 "S"는 하나 이상의 키랄 탄소 원자 주위의 치환체의 배열을 나타낸다.
"라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 등몰량의 2개의 거울상이성체의 화합물을 의미하며, 이러한 혼합물은 광학 활성을 나타내지 않으며, 즉, 이는 편광 면을 회전시키지 않는다.
개시된 화합물의 입체화학이 구조에 의해 명명되거나 묘사되는 경우, 상기 명명되거나 묘사된 입체이성체는 다른 모든 입체이성체에 대해 적어도 60중량%, 70중량%, 80중량%, 90중량%, 99중량% 또는 99.9중량% 순수하다. 다른 모든 입체이성체에 대한 순수한 중량 퍼센트는 나머지 입체이성체의 중량에 대한 하나의 입체이성체의 중량의 비이다. 단일 거울상이성체가 구조에 의해 명명되거나 또는 묘사되는 경우, 상기 명명되거나 묘사된 거울상이성체는 적어도 60중량%, 70중량%, 80중량%, 90중량%, 99중량% 또는 99.9중량% 광학적으로 순수하다. 광학 순도 중량 퍼센트는 거울상이성체의 중량 + 이의 광학 이성체의 중량에 대한 거울상이성체의 중량의 비이다.
개시된 화합물의 입체화학이 구조에 의해 명명되거나 묘사되며 상기 명명되거나 묘사된 구조가 하나 이상의 입체이성체를 (예를 들어, 부분입체이성체 쌍에서와 같이) 포함하는 경우, 포함되는 입체이성체 중 하나 또는 포함되는 입체이성체들의 임의의 혼합물이 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 상기 명명되거나 묘사된 입체이성체의 입체이성체 순도는 다른 모든 입체이성체에 대해 적어도 60중량%, 70중량%, 80중량%, 90중량%, 99중량% 또는 99.9중량% 순수한 것으로 이해되어야 한다. 이러한 경우 입체이성체 순도는, 명칭 또는 구조에 포함된 입체이성체 혼합물의 총 중량을 모든 입체이성체 혼합물의 총 중량으로 나누어, 판정한다.
개시된 화합물이 입체화학을 나타내지 않고도 구조에 의해 명명되거나 묘사되며 화합물이 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 상기 명칭 또는 구조는 상응하는 광학 이성체가 없는 화합물의 하나의 거울상이성체, 화합물의 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 광학 이성체에 비해 하나의 거울상이성체가 풍부한 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
개시된 화합물이 입체화학을 나타내지 않고도 구조에 의해 명명되거나 묘사되며 예를 들어 화합물이 하나 이상의 키랄 중심(예를 들어, 2개 이상의 키랄 중심)을 갖는 경우, 상기 명칭 또는 구조는 다른 입체이성체가 없는 하나의 입체이성체, 입체이성체들의 혼합물, 또는 하나 이상의 입체이성체가 다른 입체이성체(들)에 비해 풍부한 입체이성체들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 상기 명칭 또는 구조는 다른 입체이성체가 없는 하나의 입체이성체, 입체이성체들의 혼합물, 또는 하나 이상의 부분입체이성체가 다른 부분입체이성체(들)에 비해 풍부한 입체이성체의 혼합물을 포함할 수 있다.
용어 "TREX1"은 사람에서 TREX1 유전자에 의해 암호화되는 효소인 3개의 프라임 복구 엑소뉴클레아제 1 또는 DNA 복구 엑소뉴클레아제 1을 지칭한다 [Mazur DJ, Perrino FW (Aug 1999). "Identification and expression of the TREX1 and TREX2 cDNA sequences encoding mammalian 3'-->5' exonucleases". J Biol Chem. 274 (28): 19655-60. doi:10.1074/jbc.274.28.19655. PMID 10391904; Hoss M, Robins P, Naven TJ, Pappin DJ, Sgouros J, Lindahl T (Aug 1999). "A human DNA editing enzyme homologous to the Escherichia coli DnaQ/MutD protein". EMBO J. 18 (13): 3868-75. doi:10.1093/emboj/18.13.3868. PMC 1171463. PMID 10393201]. 상기 유전자는 사람 세포에서 주요 3'→5' DNA 엑소뉴클레아제를 암호화한다. 상기 단백질은 사람 DNA 폴리머라제에 대한 교정 기능을 제공할 수 있는 비진행성(non-processive) 엑소뉴클레아제이다. 이는 또한 SET 복합체의 구성요소이며, 그랜자임 A-매개성 세포 사멸 동안 틈이 생긴(nicked) DNA의 3' 말단을 급속 분해하는 역할을 한다. 기능적 TREX1이 결여된 세포는 만성 DNA 손상 관문 활성화, 및 내인성 단일-가닥 DNA 기질의 핵외 축적을 나타낸다. TREX1 단백질은, 일반적으로, 비정상적인 복제 중간체를 처리하여 생성된 단일-가닥 DNA 폴리뉴클레오타이드 종에 작용하는 것으로 보인다. TREX1의 이러한 작용은 DNA 손상 관문 신호전달을 약화시키며, 병리학적 면역 활성화를 방지한다. TREX1은 세포 고유의 항바이러스 감시 기능으로서 내인성 레트로요소의 역전사된 단일-가닥 DNA를 대사하여, 효력있는 I형 IFN 반응을 유발한다. TREX1은 HIV-1이 세포질에서 바이러스 cDNA를 분해함으로써 세포질 감시를 회피하도록 돕는다.
용어 "TREX2"는 사람에서 TREX2 유전자에 의해 암호화되는 효소인 3개의 프라임 복구 엑소뉴클레아제 2를 지칭한다. 상기 유전자는 3'에서 5'로의 엑소뉴클레아제 활성을 갖는 핵 단백질을 암호화한다. 암호화된 단백질은 이중-가닥 DNA 파손 복구에 참여하며, DNA 폴리머라제 델타와 상호작용할 수 있다. 이러한 활성을 갖는 효소는 DNA 복제, 복구 및 재조합에 관여한다. TREX2는, 각질형성세포에서 주로 발현되며 UVB-유도성 DNA 손상에 대한 표피 반응에 기여하는 3'-엑소뉴클레아제이다. TREX2의 생화학적 및 구조적 특성은 TREX1과 동일하지는 않지만 TREX1과 유사하다. 상기 2개 단백질은 이량체 구조를 공유하며, 거의 동일한 kcat 값으로 시험관내에서 ssDNA 및 dsDNA 기질을 처리할 수 있다. 그러나, 효소 동역학, 구조적 도메인, 및 세포내 분포와 관련된 몇 가지 특징은, TREX2를 TREX1로부터 구별한다. TREX2는 TREX1에 비해 시험관내에서 DNA 기질에 대해 10-배 더 낮은 친화도를 나타낸다. TREX1과는 달리, TREX2는 단백질-단백질 상호작용을 매개할 수 있는 COOH-말단 도메인이 부족하다. TREX2는 세포질과 핵 모두에 국부화되어 있는 반면, TREX1은 소포체에서 발견되며, 그랜자임 A-매개성 세포 사멸 동안 또는 DNA 손상 후에 핵으로 동원된다.
용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 치료를 요하는 포유동물, 예를 들어, 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이 등), 가축(예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 염소 등) 및 실험 동물(예를 들어, 래트, 마우스, 기니피그 등)을 의미한다. 통상, 대상체는 치료를 요하는 사람이다.
용어 "저해하다", "저해" 또는 "저해하는"은 생물학적 활성 또는 공정의 기준 활성(baseline activity)의 저하를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 개시된 바와 같은 질환 또는 장애, 또는 이들의 하나 이상의 증상의 발병을 역전, 완화, 지연시키거나 또는 이의 진행을 저해하는 것을 지칭한다. 일부 측면에서, 치료, 즉, 치료적 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후에 투여될 수 있다. 다른 측면에서, 치료는 증상 부재하에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료, 즉, 예방적 치료는 (예를 들어, 증상의 병력을 고려하여 및/또는 특정 유기체 또는 기타 감수성 인자에 대한 노출을 고려하여) 증상의 발병 전에 감수성인 개체에게 투여될 수 있다. 또한, 치료는, 예를 들어 증상의 재발을 지연시키기 위해, 증상이 해소된 후에도 지속될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 무독성 담체, 보조제 또는 비히클을 지칭한다. 본원에 개시된 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클은 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들어 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
의약에 사용하기 위해, 본원에 개시된 화합물의 염은 무독성 "약제학적으로 허용되는 염"을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염 형태는 약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다. 본원에 개시된 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 예를 들어 무기 산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산 및 황산) 및 유기 산(예를 들어, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산)의 염을 포함한다. 카복실산과 같은 산성 기를 갖는 본 교시의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염기(들)를 갖는 약제학적으로 허용되는 염기성 염을 형성할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염은, 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 금속염(예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염) 및 알칼리 토금속염(예를 들어, 마그네슘 및 칼슘 염)을 포함한다. 4급 암모늄 기를 갖는 화합물은 또한 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 퍼클로레이트 등과 같은 반대음이온(counteranion)을 포함한다. 이러한 염의 다른 예는 하이드로클로라이드, 하 이드로브로마이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 벤조에이트, 및 글루탐산과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함한다.
용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 대상체의 목적하는 또는 유익한 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 본원에 개시된 화합물의 양, 예를 들어, 체중 1kg당 0.01 내지 100mg/day의 투여량을 지칭한다.
3. 화합물
제2 양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다.
Figure pct00003
여기서, 변수들은 화학식 I에 대해 전술된 바와 같다.
제3 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R1은 수소이고, 나머지 변수들은 화학식 I 또는 화학식 II에 대해 전술된 바와 같다.
제4 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R2는 (C1-C4)알킬이고, 나머지 변수들은 화학식 I 또는 화학식 II 또는 제3 양태에 대해 전술된 바와 같다.
제5 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R3은 할로, 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, 나머지 변수들은 화학식 I 또는 화학식 II 또는 제3 또는 제4 양태에 대해 전술된 바와 같다. 대안적으로, 제5 양태의 일부로서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R3은 수소이고, 나머지 변수들은 화학식 I 또는 화학식 II 또는 제3 또는 제4 양태에 대해 전술된 바와 같다.
제6 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R4는 수소, (C1-C4)알킬, 또는 할로(C1-C4)알킬이고, 나머지 변수들은 화학식 I 또는 화학식 II 또는 제3, 제4, 또는 제5 양태에 대해 전술된 바와 같다. 대안적으로, 제6 양태의 일부로서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R4는 (C1-C4)알킬 또는 할로(C1-C4)알킬이고, 나머지 변수들은 화학식 I 또는 화학식 II 또는 제3, 제4, 또는 제5 양태에 대해 전술된 바와 같다. 대안적으로, 제6 양태의 일부로서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R4는 (C1-C4)알킬이고, 나머지 변수들은 화학식 I 또는 화학식 II 또는 제3, 제4, 또는 제5 양태에 대해 전술된 바와 같다.
제7 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R5는 페닐 또는 5 내지 7원 헤테로아릴이며, 이들은 각각 R7로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 나머지 변수들은 화학식 I 또는 화학식 II 또는 제3, 제4, 제5, 또는 제6 양태에 대해 전술된 바와 같다. 대안적으로, 제7 양태의 일부로서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R5는 페닐 또는 피리딜이며, 이들은 각각 R7로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 나머지 변수들은 화학식 I 또는 화학식 II 또는 제3, 제4, 제5, 또는 제6 양태에 대해 전술된 바와 같다. 대안적으로, 제7 양태의 일부로서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R5는 R7로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 페닐이고, 나머지 변수들은 화학식 I 또는 화학식 II 또는 제3, 제4, 제5, 또는 제6 양태에 대해 전술된 바와 같다.
제8 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R6은 R8로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로아릴이고, 나머지 변수들은 화학식 I 또는 화학식 II 또는 제3, 제4, 제5, 제6, 또는 제7 양태에 대해 전술된 바와 같다. 대안적으로, 제8 양태의 일부로서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R6은, R8로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 임의로 치환된, 피리디닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 또는 피라지닐이고, 나머지 변수들은 화학식 I 또는 화학식 II 또는 제3, 제4, 제5, 제6, 또는 제7 양태에 대해 전술된 바와 같다. 대안적으로, 제8 양태의 일부로서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R6은, R8로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 임의로 치환된, 피라졸릴, 피리미디닐, 또는 피라지닐이고(이들은 R8로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다), 나머지 변수들은 화학식 I 또는 화학식 II 또는 제3, 제4, 제5, 제6, 또는 제7 양태에 대해 전술된 바와 같다. 대안적으로, 제8 양태의 일부로서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R6은 R8로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 피라졸릴이고(이들은 R8로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 임의로 치환된다), 나머지 변수들은 화학식 I 또는 화학식 II 또는 제3, 제4, 제5, 제6, 또는 제7 양태에 대해 전술된 바와 같다. 대안적으로, 제8 양태의 일부로서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R6은 R8로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 피리미디닐이고(이들은 R8로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 임의로 치환된다), 나머지 변수들은 화학식 I 또는 화학식 II 또는 제3, 제4, 제5, 제6, 또는 제7 양태에 대해 전술된 바와 같다. 대안적으로, 제8 양태의 일부로서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R6은 R8로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 피라지닐이고(이들은 R8로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 임의로 치환된다), 나머지 변수들은 화학식 I 또는 화학식 II 또는 제3, 제4, 제5, 제6, 또는 제7 양태에 대해 전술된 바와 같다.
제9 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록실, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬ORa, 시아노, -(C1-C4)알킬NRbRc, -[(C1-C4)알킬(4 내지 7원 헤테로사이클릴)], -[(C1-C4)알킬(C3-C5)사이클로알킬], -(C1-C4)알킬NRbRc, -(C1-C4)알킬-시아노, -(4 내지 7원 헤테로사이클릴), -C(O)NRbRc, 및 -CORb로부터 선택되며, 여기서, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릴 및 (C3-C5)사이클로알킬은 할로, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, COORb, -C(O)NRbRc, 및 -CORb로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 임의로 치환되고, 나머지 변수들은 화학식 I 또는 화학식 II 또는 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 또는 제8 양태에 대해 전술된 바와 같다.
제10 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R7은 할로, (C1-C4)알킬, 하이드록실, 할로(C1-C4)알킬, 시아노, 및 -C(O)NRbRc로부터 선택되고, 나머지 변수들은 화학식 I 또는 화학식 II 또는 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 또는 제9 양태에 대해 전술된 바와 같다. 대안적으로, 제10 양태의 일부로서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R7은 할로 및 시아노로부터 선택되고, 나머지 변수들은 화학식 I 또는 화학식 II 또는 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 또는 제9 양태에 대해 전술된 바와 같다.
제11 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R8은 할로, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬ORa, -(C1-C4)알킬NRbRc, -[(C1-C4)알킬(4 내지 7원 헤테로사이클릴)], -[(C1-C4)알킬(C3-C5)사이클로알킬], -(C1-C4)알킬-시아노, -(4 내지 7원 헤테로사이클릴), -(C1-C4)알킬NRbRc, 및 -CORb로부터 선택되며, 여기서, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릴 및 (C3-C5)사이클로알킬은 할로, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, COORb, -C(O)NRbRc, 및 -CORb로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 임의로 치환되고, 나머지 변수들은 화학식 I 또는 화학식 II 또는 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 또는 제10 양태에 대해 전술된 바와 같다. 대안적으로, 제11 양태의 일부로서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R8은 할로, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬ORa, -(C1-C4)알킬NRbRc, -[(C1-C4)알킬(옥세타닐)], -[(C1-C4)알킬(모르폴리닐)], -[(C1-C4)알킬(피페리지닐)], -[(C1-C4)알킬사이클로프로필], -(C1-C4)알킬-시아노, -(4 내지 7원 헤테로사이클릴, 예를 들어 옥세타닐), -(C1-C4)알킬NRbRc, 및 -CORb로부터 선택되며, 여기서, 상기 모르폴리닐, 피페리지닐, 및 사이클로프로필은 할로, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, COORb, -C(O)NRbRc, 및 -CORb로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 임의로 치환되고, 나머지 변수들은 화학식 I 또는 화학식 II 또는 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 또는 제10 양태에 대해 전술된 바와 같다. 다른 대안에서, 제11 양태의 일부로서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R8은 할로, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬ORa, -(C1-C4)알킬NRbRc, -[(C1-C4)알킬(모르폴리닐)], -[(C1-C4)알킬(피페리지닐)], -[(C1-C4)알킬사이클로프로필], -(C1-C4)알킬-시아노, -(4 내지 7원 헤테로사이클릴, 예를 들어 옥세타닐), -(C1-C4)알킬NRbRc, 및 -CORb로부터 선택되며, 여기서, 상기 모르폴리닐, 피페리지닐, 및 사이클로프로필은 할로, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, COORb, -C(O)NRbRc, 및 -CORb로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 임의로 치환되고, 나머지 변수들은 화학식 I 또는 화학식 II 또는 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 또는 제10 양태에 대해 전술된 바와 같다.
제12 양태에서, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다.
Figure pct00004
여기서,
R2는 (C1-C4)알킬이고;
R4는 (C1-C4)알킬이고;
R5는 R7로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이고,
R6은 R8로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 피라졸릴, 피리미디닐 또는 피라지닐이고;
R7은 할로, 할로(C1-C4)알킬, 또는 시아노이고;
R8은 할로, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬ORa, -(C1-C4)알킬-시아노, 시아노, -[(C1-C4)알킬(4 내지 7원 헤테로사이클릴)], -(4 내지 7원 헤테로사이클릴), -[(C1-C4))알킬(C3-C5)사이클로알킬]이고, 여기서, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릴 및 (C3-C5)사이클로알킬은 할로, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 및 할로(C1-C4)알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 임의로 치환되고;
Ra는 (C1-C4)알킬 또는 할로(C1-C4)알킬이다.
제13 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물에서, 존재하는 경우, 적어도 하나의 R7, 및 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, 적어도 하나의 R7은 오르토 위치에 있고, 나머지 변수들은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 또는 제11 양태에 대해 전술된 바와 같다.
제15 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물에서, 존재하는 경우, R7, 및 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R7은 클로로 또는 시아노이고, 나머지 변수들은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 또는 제11 양태에 대해 전술된 바와 같다.
또한, 본원에 개시된 양태들 중 어느 하나를 포함하는 화학식 I, 화학식 II, 및 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 2) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.
화학식 I의 화합물은 실시예에 추가로 설명되어 있으며 본 개시내용에 포함되어 있다. 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 중성 형태도 포함된다.
4. 용도, 제형화 및 투여
본원에 개시된 화합물 및 조성물은 일반적으로 TREX1 활성의 조절에 유용하다. 일부 측면에서, 본원에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물은 활성 TREX1을 저해한다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물은 TREX1 기능과 관련된 장애의 치료에 유용하다. 따라서, TREX1 기능과 관련된 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 치료적 유효량으로 투여함을 포함하는, TREX1 기능과 관련된 장애의 치료 방법이 본원에 제공된다. 또한, TREX1 기능과 관련된 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 용도가 본원에 제공된다. 또한, TREX1 기능과 관련된 장애의 치료에 사용하기 위한, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물은 암 치료에 유용하다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물에 의해 치료되는 암은 결장암, 위암, 갑상선암, 폐암, 백혈병, 췌장암, 흑색종, 다발성 흑색종, 뇌암, CNS 암, 신장암, 전립선암, 난소암, 백혈병 및 유방암으로부터 선택된다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물에 의해 치료되는 암은 폐암, 유방암, 췌장암, 결장직장암, 및 흑색종으로부터 선택된다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 약제학적 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 본원에 개시된 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액막내, 흉골내, 경막내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 일부 양태에서, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다. 본원에 개시된 약제학적 조성물의 멸균 주사 가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다.
일부 측면에서, 약제학적 조성물은 경구 투여된다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 양생법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전신건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 및 치료 중인 특정 질환의 치료 의사의 판단 및 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 조성물 내 본원에 개시된 화합물의 양은 또한 약제학적 조성물 내의 특정 화합물에 의존할 것이다.
실시예
다음의 대표적인 실시예는 본 개시내용을 예시하는 것을 돕기 위한 것으로, 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되지 않으며 그와 같이 해석되지 않아야 한다.
사용된 일반적인 출발 물질은 달리 언급되지 않는 한 상업적 공급원으로부터 얻거나 또는 다른 예에서 제조하였다.
하기 약어들은 지시된 의미를 갖는다:
ACN 아세토니트릴
Ag(Phen)2OTf Silver(1+), 비스(1,10-페난트롤린-κN1,κN10)-,(T-4)-,1,1,1-트리플루오로메탄설포네이트
AIBN 아조비스이소부티로니트릴
BOC t-부틸옥시카보닐
CDI 카보닐디이미다졸
Cs2CO3 탄산세슘
DBU 1,8-디아자비사이클로운데크-7-엔
DCC 1,3-디사이클로헥실카보디이미드
DEA 디에틸아민
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 또는 CH2Cl2 디클로로메탄
DIAD 디이소프로필 아조디카복실레이트
DIBAL 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드
DIPEA 또는 DIEA N,N-디이소프로필에틸아민, 후니그 염(Hunig's base)으로도 알려짐.
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMAD 디메틸 아세틸렌디카복실레이트
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DME 1,2-디메톡시에탄
DMP 데스-마틴 페리오디난
DMSO 디메틸 설폭사이드
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
DPPP 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판
Dtbbpy 4,4'-디-/e/7-부틸-2,2'-디피리딜
EDC 또는 EDCI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
FA 포름산
HATU(9-(7-아자벤조트리아졸-l-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
HOAt 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 또는 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
IPA 이소프로필아민
iPrMgCl 이소프로필마그네슘 클로라이드
KHMDS 칼륨 헥사메틸디실라잔
K2CO3 탄산칼륨
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LiBr 브롬화리튬
LiCl 염화리튬
LiHMDS 또는 LHMDS 리튬 헥사메틸디실라잔
LiOH 수산화리튬
MCPBA 메타-클로로퍼벤조산
MeI 또는 CH3I 메틸 요오다이드
MeOH 메탄올
MnO2 산화망간(IV)
MsO 메탄풀포네이트 메실레이트
MTBE 메틸 t-부틸 에테르
n-BuLi n-부틸리튬
Na2CO3 탄산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NaH 수소화나트륨
NaHMDS 나트륨 헥사메틸디실라잔
NaOH 수산화나트륨
NBS N-브로모석신이미드
NH4Cl 염화암모늄
NMM 4-메틸모르폴린
NMP N-메틸피롤리돈
PCC 피리디늄 클로로크로메이트
PDC 피리디늄 디크로메이트
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd(dtbpf)Cl2 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
rt 실온
SPhos Pd 3G (2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐) [2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트
T3P 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
TfO 트리플루오로메탄설포네이트 트리플레이트
THF 테트라하이드로푸란
TMSCl 트리메틸실릴 클로라이드
토니 시약 II(Togni Reagent II) 1-트리플루오로메틸-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온
반응의 진행은 종종 TLC 또는 LC-MS에 의해 모니터링하였다. LC-MS는 하기 방법들 중 하나를 사용하여 기록하였다.
LCMS 방법-1:
Figure pct00005
LCMS 방법-2:
Figure pct00006
LCMS 방법-3:
Figure pct00007
LCMS 방법-4:
Figure pct00008
LCMS 방법-5:
Figure pct00009
LCMS 방법-6:
Figure pct00010
NMR을, 달리 언급하지 않는 한, 참조로 사용된 용매 피크를 갖는 Varian Inova 400 또는 500MHz 분광계에서 또는 내부 참조로서 사용된 TMS 피크를 갖는 Bruker 300 또는 400MHz 분광계에서, 실온에서 기록하였다.
본원에 개시된 화합물은 하기 방법 및 반응식을 사용하여 제조할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 사용된 모든 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하다.
일반적인 방법 A.
Figure pct00011
핵심 중간체 2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)벤조니트릴의 합성
Figure pct00012
단계 1: 2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)벤조니트릴:
톨루엔:에탄올:물(7:3:4, 28ml)의 혼합물 중의 2-(브로모메틸)벤조니트릴(2.0g, 10.20mmol), (1-메틸-1H-피라졸-5-일)보론산(1.28g, 10.20mmol) 및 탄산나트륨(2.16g, 20.40mmol)의 혼합물을 아르곤 가스로 20분 동안 퍼징하였다. 상기 반응 혼합물에, Pd(PPh3)4(0.589g, 0.51mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 10분 동안 퍼징하였다. 상기 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 상기 반응 혼합물을 물(30mL)로 희석하고 EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 상기 조악한 화합물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (0. 450g, 22%).
LCMS: m/z 198.1 [M++1].
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 3.77 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 5.85 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 6.8, 0.8Hz, 1H).
일반적인 방법 B.
Figure pct00013
핵심 중간체 1,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸의 합성
Figure pct00014
단계 1: 1,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸:
디옥산(60mL) 중의 4-브로모-1,3-디메틸-1H-피라졸(3.0g, 17.14mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(8.67g, 34.42mmol) 및 탄산세슘(13.92g, 42.85mmol)의 혼합물을 20분 동안 아르곤 가스로 퍼징하였다. Pd(dppf)Cl2(1.25g, 1.71mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 10분 동안 퍼징하였다.
상기 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 상기 반응 혼합물을 셀라이트 층으로 여과하고 여액을 EtOAc(3×50mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 상기 조악한 화합물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (1.40g, 36%).
LCMS: m/z 223.3 [M++1].
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.07 (s, 12H), 1.32 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.94 (s, 1H).
단계 2: 2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조니트릴:
톨루엔:에탄올:물(7:3:4, 20mL)의 혼합물 중의 2-(브로모메틸)벤조니트릴(1.23g, 6.27mmol), 1,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.39g, 6.27mmol) 및 탄산나트륨(1.33g, 12.6mmol)의 혼합물을 20분 동안 아르곤 가스로 퍼징하였다. Pd(PPh3)4(0.363g, 0.315mmol)를 첨가하고, 10분 동안 퍼징하였다. 상기 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 상기 반응 혼합물을 셀라이트 층으로 여과하고 셀라이트 층을 EtOAc(3×50mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 상기 조악한 화합물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (0.785g, 59%).
LCMS: m/z 212.3 [M++1].
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.07 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.65 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6Hz, 1H).
핵심 중간체 2-((3,5-디메틸-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조니트릴의 합성:
Figure pct00015
단계 1: 4-브로모-3,5-디메틸-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1H-피라졸:
디클로로메탄(70mL) 중의 4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸(7g, 40.0mmol)의 빙냉 용액에 TEA(7.23ml, 52.0mmol)를 질소 분위기하에 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에, 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드(10.76g, 44.0mmol)를 0℃에서 분획으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 실온에서 추가 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 상기 반응 혼합물을 물(100mL)로 급랭(quenching)시키고 디클로로메탄(2×150mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(70mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 상기 조악한 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LCMS: m/z 385.1 [M++2].
1H NMR (400MHz, CDCl 3 ): δ 2.24 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 7.82 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.4Hz, 2H).
단계 2: 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((4-(트리플루오로메틸) 페닐)설포닐)-1H-피라졸:
디옥산(50mL) 중의 4-브로모-3,5-디메틸-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1H-피라졸(5.0g, 13.0mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(6.62g, 26.0mmol) 및 탄산세슘(10.62g, 32.6mmol)의 혼합물을 20분 동안 아르곤 가스로 퍼징하였다. Pd(dppf)Cl2(0.954g, 1.30mmol)를 첨가하고, 퍼징을 또 다른 10분 동안 지속하였다. 상기 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 상기 반응 혼합물을 셀라이트 층으로 여과하고 여액을 EtOAc(3×50mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 상기 조악한 화합물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (1.80g, 31%).
LCMS m/z: 431.3 [M++1].
1H NMR (400MHz, CDCl 3 ): δ 1.29 (s, 12H), 2.32 (s, 3H), 2.71 (s, 3H) 7.80 (d, J = 8.0 Hz 2H), 8.12 (d, J = 8.4Hz, 2H).
단계 3: 2-((3,5-디메틸-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조니트릴:
3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1H-피라졸(15g, 34.86mmol), 2-(브로모메틸)벤조니트릴(6.83g, 34.86mmol) 및 탄산나트륨(9.22g, 87.15mmol)의 혼합물을 톨루엔:에탄올:물(7:3:3, 195ml)과 합하고, 상기 용액을 20분 동안 아르곤 가스로 퍼징하였다. Pd(PPh3)4(2.013g, 1.74mmol)를 첨가하고, 퍼징을 또 다른 10분 동안 지속하였다. 상기 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 상기 반응 혼합물을 셀라이트 층으로 여과하고 여액을 EtOAc(3×70mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 상기 조악한 화합물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (8.5g, 58%).
LCMS m/z: 420.16 [M++1].
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 2.06 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.2Hz, 1H) 7.82 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.4Hz, 2H).
표 1의 하기 핵심 중간체를 전술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
3-시아노-N,N-디메틸-4-((1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00025
단계 1: 메틸 4-(브로모메틸)-3-시아노벤조에이트:
DCM(80mL) 중의 메틸 3-시아노-4-메틸벤조에이트(8.00g, 45.71mmol)의 교반된 용액에 NBS(8.95g, 50.28mmol) 및 2,2-아조비스이소부티로니트릴(2.25g, 13.71mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 4시간 동안 교반하고 이 시점에서 이를 실온으로 냉각시키고 물로 희석하였다. 생성물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (50% EtOAc/헥산). 생성물이 함유된 분획들을 수집하고 진공하에 농축하여 목적하는 생성물을 황색 오일로 제공하였다 (8.1g, 70% 수율).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
단계 2: tert-부틸 4-(2-시아노-4-(메톡시카보닐)벤질)-1H-피라졸-1-카복실레이트:
디옥산(90mL) 중의 메틸 4-(브로모메틸)-3-시아노벤조에이트(8.90g, 35.2mmol), (1-(tert-부톡시카보닐)-1H-피라졸-4-일)보론산(8.95g, 42.2mmol) 및 K3PO4(14.9g, 70.4mmol)의 혼합물에 Pd(dtbpf)Cl2(2.29g, 3.52mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열하고 2시간 동안 교반하고 이 시점에서 이를 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 이어서 상기 물질을 물로 희석하고 생성물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (98% DCM/석유 에테르). 생성물이 함유된 분획들을 수집하고 진공하에 농축하여 목적하는 생성물을 황색 오일로 제공하였다 (7.5g, 62% 수율).
ESI-MS m/z: m/z 283.3 [M-Boc+MeCN+H]+
단계 3: 2-[(2-시아노페닐)(페닐)메톡시]-5-메톡시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드:
THF(30mL) 및 물(6mL)에 용해된 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(메톡시카보닐)벤질)-1H-피라졸-1-카복실레이트(3.0g, 8.80mmol)의 0℃ 용액에 LiOH·H2O(0.961g, 22.8mmol)를 분획으로 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하고 이 시점에서 이를 진공하에 농축하였다. 이어서, 생성된 수용액을 HCl(2M)에 의해 pH 3으로 산성화시키고 상기 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 단리시키고 (0% → 100% 아세토니트릴/물(0.1% FA) 분획-함유 생성물을 합하고 농축하여 생성물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (1.97g, 99% 수율).
ESI-MS m/z: m/z 228.1 [M+H]+
단계 4: 4-((1H-피라졸-4-일)메틸)-3-시아노-N,N-디메틸벤즈아미드:
DMF(20mL) 중의 4-((1H-피라졸-4-일)메틸)-3-시아노벤조산(1.97g, 8.68mmol), 디메틸아민 하이드로클로라이드(7.07g, 86.8mmol eq) 및 HATU(5.02g, 13.2mmol)의 0℃ 교반된 용액에 후니그 염(17.05g, 132.2mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이 시점에서 상기 혼합물을 물로 희석하고 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하여 목적하는 생성물을 제공하였으며 (1.50g) 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
ESI-MS m/z: m/z 255.2 [M+H]+
단계 5: 3-시아노-N,N-디메틸-4-((1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤즈아미드:
DCM(35mL) 중의 4-((1H-피라졸-4-일)메틸)-3-시아노-N,N-디메틸벤즈아미드(3.40g, 13.4mmol) 및 Na2CO3(2.84g, 26.8mmol)의 혼합물에 DCM(10mL) 중의 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드(4.25g, 17.4mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 빙수로 붓고 생성물을 DCM으로 추출하였다. 상기 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (2:1 DCM/EtOAc). 생성물이 함유된 분획들을 수집하고 진공하에 농축하여 목적하는 생성물을 백색 고체로 제공하였다 (5.6g, 90% 수율)
ESI-MS m/z: m/z 463.1 [M+H]+
2-((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸)벤조니트릴 및 5-(2-브로모벤질)-1-메틸-1H-테트라졸의 합성:
단계 1: 5-(2-브로모벤질)-2H-테트라졸:
DMF(150mL) 중의 2-(2-브로모페닐)아세토니트릴(15g, 76.9mmol), NaN3(10.0g, 153.9mmol) 및 NH4Cl(8.23g, 153.9mmol)의 혼합물을 130℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 상기 반응 혼합물을 빙냉수(30mL)로 붓고 EtOAc(2×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 조악한 표제 화합물을 수득하였다 (17.3g, 94%). 상기 조악한 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LCMS: m/z 239.0 [M+1], 241.0 [M+2].
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 4.39 (s, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.0Hz, 1H), 16.20 (bs, 1H).
단계 2: 5-(2-브로모벤질)-2-메틸-2H-테트라졸(위치이성체 1) 및 5-(2-브로모벤질)-1-메틸-1H-테트라졸(위치이성체 2):
아세토니트릴(170mL) 중의 5-(2-브로모벤질)-2H-테트라졸(17.3g, 72.36mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(11.2ml, 79.59mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물에, 메틸 요오다이드(5.40ml, 86.8mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 상기 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 상기 조악한 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (7.5g (위치이성체 1), 및 8.6g (위치이성체 2), 87.91%).
위치이성체 1: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 4.35 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.6Hz, 1H).
위치이성체 2: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 3.97 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 7.16 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.8Hz, 1H).
단계 3a: 2-((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸)벤조니트릴:
DMF(10mL) 중의 5-(2-브로모벤질)-2-메틸-2H-테트라졸(위치이성체 1)(1g, 3.9mmol) 및 CuCN(1.76g, 19.8mmol)의 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 상기 반응 혼합물을 빙냉수(30mL)로 붓고 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 EtOAc(2×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 상기 조악한 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (0.350g, 44%).
위치이성체 1: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 4.34 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 7.39 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6Hz, 1H).
단계 3b: 2-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)벤조니트릴:
DMF(10mL) 중의 5-(2-브로모벤질)-1-메틸-1H-테트라졸(위치이성체 2)(1g, 3.98mmol) 및 CuCN(1.76g, 19.8mmol)의 혼합물을 130℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 상기 반응 혼합물을 빙냉수(30mL)로 붓고 상기 반응 혼합물을 여과하였다. 이어서, 여액을 EtOAc(2×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 상기 조악한 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (0.180g, 23%).
위치이성체 2: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 4.09 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.65 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.6Hz, 1H).
2-((5,6-디메틸피라진-2-일)메틸)벤조니트릴의 합성:
Figure pct00027
단계 1: 에틸 5,6-디메틸피라진-2-카복실레이트:
에탄올(80mL) 중의 5,6-디메틸피라진-2-카복실산(8.0g, 52.5mmol)의 교반된 용액에 농축 H2SO4(3.5ml)을 0℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 용매를 반응 혼합물로부터 증발시켰다. 상기 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(30mL)로 급랭시키고 EtOAc(2×30mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 조악한 표제 화합물을 수득하였다. 상기 조악한 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LCMS: m/z 180.8 [M+].
단계 2: (5,6-디메틸피라진-2-일)메탄올:
에탄올(60mL) 중의 에틸 5,6-디메틸피라진-2-카복실레이트(6.0g, 33.3mmol)의 교반된 용액에, NaBH4(2.5g, 66.6mmol)를 0℃에서 분획으로 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 용매를 증발시켰다. 상기 조악한 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (3.3g, 72%).
LCMS: m/z 130.8 [M+].
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.45 (s, 6H), 4.54 (d, J = 4.0Hz, 2H), 5.47 (t, J = 3.6Hz, 1H), 8.34 (s, 1H).
단계 3: 5-(브로모메틸)-2,3-디메틸피라진:
DCM(32mL) 중의 5,6-디메틸피라진-2-일)메탄올(3.2g, 23.0mmol) 및 사브롬화탄소(8.4g, 3mmol)의 교반된 용액에 PPh3(6.68g, 25.0mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 용매를 증발시켰다. 상기 조악한 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (3.0g, 65%).
LCMS: m/z 201.8 [M+1].
단계 4: 2-((5,6-디메틸피라진-2-일)메틸)벤조니트릴:
2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴(0.120g, 0.6mmol), 5-(브로모메틸)-2,3-디메틸피라진(0.205g, 0.9mmol), 디옥산(1.5ml) 및 탄산세슘(0.205g, 0.9mmol)의 현탁액을 아르곤 가스로 20분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf)(0.043g, 0.06mmol)를 첨가하고, 퍼징을 또 다른 10분 동안 지속하였다. 상기 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 상기 반응 혼합물을 셀라이트 층으로 여과하고 EtOAc(3×60ml)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 상기 조악한 화합물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (0.045g, 33%).
LCMS: m/z 224.0 [M+1].
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.41-2.44 (m, 6H), 4.27 (s, 2H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.65 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.27 (s, 1H).
2-((3,6-디메틸피라진-2-일)메틸)벤조니트릴의 합성:
Figure pct00028
단계 1: (3,6-디메틸피라진-2-일)메탄올:
메탄올(100mL) 중의 황산제일철 7수화물(25.74g, 92.6mmol)의 교반된 용액에 2,5-디메틸피라진(10g, 92.6mmol) 및 황산(50mL)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에, 물 중의 30% 과산화수소(70mL)를 빙냉하에 조심스럽게 첨가하고 교반을 4시간 동안 지속하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 상기 반응 혼합물의 pH를 수산화나트륨 수용액을 사용하여 12로 조정하고 EtOAc(4×300mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(500mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 상기 조악한 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (3.5g, 27%).
LCMS: m/z 139.12 [M+1].
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.43 (s, 6H), 5.56 (d, J = 5.6Hz, 2H), 5.24 (t, J = 5.6Hz, 1H), 8.03 (s, 1H).
단계 2: 3-(클로로메틸)-2,5-디메틸피라진:
DCM(35mL) 중의 (3,6-디메틸피라진-2-일)메탄올(3.5g, 25.4mmol)의 교반된 용액에 SOCl2(6.0ml, 50.7mmol)를 0℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 용매를 진공하에 증발시켜 조악한 표제 화합물을 수득하였다 (3.35g). 상기 조악한 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LCMS: m/z 157.05 [M+1].
단계 3: 2-((3,6-디메틸피라진-2-일)메틸)벤조니트릴:
1,4-디옥산(40mL) 중의 3-(클로로메틸)-2,5-디메틸피라진(3.5g, 22.4mmol), 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴(7.70g, 33.7mmol) 및 Cs2CO3(18.22g, 56.1mmol)의 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. SPhosPdG3(0.919g, 0.2mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 상기 반응 혼합물을 빙냉수(100mL)로 붓고 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 상기 조악한 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (2.65g, 52%).
LCMS: m/z 223.8 [M+1].
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.35 (s, 6H), 4.34 (s, 2H), 7.30(d, J = 6.0Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.63 (t, J = 6.8Hz, 1H), 7.84 (d, J = 11.4Hz, 1H), 8.28 (s, 1H).
N-{4-[(2-시아노페닐)메틸]-1-메틸피라졸-3-일}-N-메틸아세트아미드의 합성:
Figure pct00029
단계 1: tert-부틸 N-(4-브로모-1-메틸피라졸-3-일)카바메이트
THF(5mL) 중의 4-브로모-1-메틸피라졸-3-아민(0.500g, 2.84mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(1.86g, 8.52mmol)의 교반된 용액에 4-디메틸아미노피리딘(0.035g, 0.28mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃로 가열하고 4시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시키고 물(40mL)로 희석하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 물질을 EtOH(10mL)에 용해시키고 여기에 NaOH(H2O 중의 20% w/w, 2mL)를 실온에서 적가하였다. 교반 후 실온에서 2시간 동안 상기 혼합물을 물(40mL)로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 상기 조악한 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1:1 EtOAc/석유 에테르) 목적하는 생성물을 오프화이트색 고체로 제공하였다 (0.200g, 25% 수율).
ESI-MS m/z: 276.1 [M+H]+
단계 2 tert-부틸 N-[1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-3-일]카바메이트
DME(5mL) 중의 (tert-부틸 N-(4-브로모-1-메틸피라졸-3-일)카바메이트)(0.500g, 1.81mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론(0.690g, 2.72mmol)의 용액에 칼륨 아세테이트(0.355g, 3.62mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(132.5mg, 0.18mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃로 가열하고 2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 상기 조악한 물질을 C18 크로마토그래피로 정제하여 (40분 내에 10% → 90% MeCN/H2O) 생성물을 오프화이트색 고체로 제공하였다 (0.290g, 49% 수율)
ESI-MS m/z 324.1 [M+H]+
단계 3: tert-부틸 (4-(2-시아노벤질)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)카바메이트
100mL 환저 플라스크에 (tert-부틸 N-[1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-3-일]카바메이트)(4.5g, 13.92mmol), 1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(0.91g, 1.39mmol) 및 제삼인산칼륨(8.87g, 41.77mmol)을 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 DME(10mL) 및 H2O(2mL)에 용해시키고 생성된 혼합물을 60℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 상기 생성물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 EtOAc/석유로 용리하여 목적하는 생성물을 황색 오일로 제공하였다 (2.2g, 48 %수율)
ESI-MS m/z 313.1[M+H]+
단계 4: tert-부틸 N-{4-[(2-시아노페닐)메틸]-1-메틸피라졸-3-일}-N-메틸카바메이트
40mL 바이알에 (tert-부틸 (4-(2-시아노벤질)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)카바메이트)(1g, 3.20mmol), 탄산세슘 (2.61g, 8.00mmol), 요오도메탄(0.50g, 3.52mmol, 1.1equiv) 및 DMF(10mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고 H2O로 희석하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 상기 조악한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, EtOAc/석유 에테르(1:2)로 용리하여 목적하는 생성물을 담황색 오일로 제공하였다 (0.600g, 57% 수율).
ESI-MS m/z 271.0[M+H-tBu]+
단계 5: 2-{[1-메틸-3-(메틸아미노)피라졸-4-일]메틸}벤조니트릴
DCM(6mL) 중의 (tert-부틸 N-{4-[(2-시아노페닐)메틸]-1-메틸피라졸-3-일}-N-메틸카바메이트)(350mg, 1.07mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(3mL)을 0℃에서 분획으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 진공하에 농축하였다. 생성된 물질을 H2O로 희석하고, pH 9가 달성될 때까지 여기에 NaHCO3(Sat)를 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고 상기 유기 층을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하여 목적하는 생성물을 담황색 고체로 제공하였다 (0.210g, 86% 수율).
ESI-MS m/z 227.0 [M+H]+
단계 6: N-{4-[(2-시아노페닐)메틸]-1-메틸피라졸-3-일}-N-메틸아세트아미드
DCM(5mL) 중의 2-{[1-메틸-3-(메틸아미노)피라졸-4-일]메틸}벤조니트릴(0.420g, 1.86mmol) 및 N,N 디이소프로필 에틸 아민(0.600mg, 4.64mmol)의 교반된 용액에 아세틸 클로라이드(0.160g, 2.04mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서2시간 동안 교반하고 0℃로 냉각시키고 물로 급랭시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조악한 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, EtOAc/석유 에테르 (1:2)로 용리하여 생성물을 담황색 고체로 제공하였다 (380mg, 76% 수율).
ESI-MS m/z 269.1[M+H]+
반응식 A.
Figure pct00030
실시예 1
2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드의 합성
Figure pct00031
단계 1: 에틸 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트:
THF 중의 1M NaHMDS(7.8ml, 7.8mmol) 의 교반된 용액에 DMF(4ml) 중의 2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)벤조니트릴(1.23g, 6.3mmol)을 -78℃에서 15분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. DMF(6mL) 중의 에틸 2-(1-브로모에틸)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트(1g, 3.1mmol)를 -78℃에서 15분 동안 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 확인함), 상기 반응 혼합물을 aq. NH4Cl(10mL)의 포화 용액으로 급랭시키고 EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 상기 조악한 화합물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (1.17g, 73%).
이성체-1(D1) _LCMS: m/z 436.6 [M+1].
이성체-1(D2) _LCMS: m/z 436.6 [M+1].
단계 2: 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실산:
메탄올:THF:물(1:1:1, 35mL) 중의 에틸 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트(1.17g, 2.7mmol)의 교반된 용액에 수산화나트륨(0.128g, 3.2mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 확인함), 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 물(15mL)로 희석하고 EtOAc(3×15mL)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 수성 층을 1N HCl에 의해 pH 2 내지 3으로 산성화시키고 EtOAc(3×15mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(40mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조악한 표제 화합물을 수득하였다 (0.980g). 상기 조악한 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
이성체-1(D1) _LCMS: m/z 408.2 [M++1].
이성체-1(D2) _LCMS: m/z 408.2 [M++1].
단계 3: 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)-N-(이속사졸-4-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드:
DMF(5mL) 중의 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실산(0.980g, 2.4mmol)의 교반된 용액에 HATU(1.36g, 3.6mmol) 및 이속사졸-4-아민(0.262g, 3.1mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DIPEA(1.25ml, 7.2mmol)를 여기에 첨가하고 상기 반응 혼합물을 또 다른 1시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 상기 반응 혼합물을 물(40mL)로 희석하고 수성 층을 EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 상기 조악한 화합물을 콤비-플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (0.6g, 53%). 부분입체이성체 혼합물(600mg)을 Prep HPLC로 분리하여, 2가지 분리된 부분입체이성체를 D1(220mg) 및 D2(240mg)로 수득하였다.
이성체-1 (D1) _LCMS: : m/z 474.3 [M++1].
이성체-1 (D2) _LCMS: : m/z 474.3 [M++1].
이성체-1 (D1): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (d, J = 6.4Hz, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.16-4.23 (m, 1H), 5.16 (d, J = 10.8Hz, 1H), 6.66 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 10.49 (s, 1H).
이성체-1 (D2): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (d, J = 6.4Hz, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.16-4.20 (m, 1H), 5.14 (d, J = 10.8Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.42 (bs, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 10.47 (s, 1H).
키랄 HPLC 방법:
표제 화합물의 부분입체이성체들을 키랄 SFC로 분해하여 [D1: (CHIRALPAK IC(250*21)mm, 5u; 헥산 중의 MeOH:IPA(50:50) + 0.1% DEA)] 및 [D2: (CHIRALPAK IC(250*21)mm, 5u; 헥산 중의 MeOH:IPA(50:50) + 0.1% DEA)] 거울상순수 화합물을 제공하였다.
키랄 HPLC: FR-1 (이성체-1; D1E1): RT=12.45; FR-2 (이성체-2; D1E2) RT=14.04; FR-3 (이성체-3; D2E1): RT=4.02; FR-4 (이성체-4; D2E2): RT=4.13.
단계 4: 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드:
DMF(0.3mL) 중의 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)-N-(이속사졸-4-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(0.030g, 0.06mmol)의 용액에, 브롬화리튬(0.055g, 0.6mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 가열하고 130℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 확인함), 상기 반응 혼합물을 RP Gold 컬럼 상에 부하하고, 아세토니트릴과 물 중의 0.1% 포름산을 사용하여 정제하여, 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (0.006g, 20%).
이성체-1 (D1E1) LCMS: m/z 458.3 [M+-1].
이성체-2 (D1E2) LCMS: m/z 460.4 [M++1].
이성체-3 (D2E1) LCMS: m/z 458.3 [M+-1].
이성체-4 (D2E2) LCMS: m/z 458.4 [M+-1].
이성체-1_ D1E1: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.35 (d, J = 6.0Hz, 3H), 3.54 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.12-4.16 (m, 1H), 5.21 (d, J = 10.8Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.43 (s, 1H) 7.58-7.64 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.85 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 11.27 (s, 1H).
이성체-2_ D1E2: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.35 (d, J = 6.4Hz, 3H), 3.54 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.12-4.16 (m, 1H), 5.21 (d, J = 10.8Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.2Hz, 1H) 7.58-7.63 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.85 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 11.27 (s, 1H).
이성체-3_ D2E1: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.13 (d, J = 6.0Hz, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.11-4.16 (m, 1H), 5.22 (d, J = 10.8Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 11.14 (s, 1H).
이성체-4_ D2E2: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.15 (d, J = 6.4Hz, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.11-4.16 (m, 1H), 5.22 (d, J = 10.8Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.21 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 11.13 (s, 1H).
HPLC: FR-1 (이성체-1; D1E1): RT = 4.45 (97%); FR-2 (이성체-2; D1E2): RT = 4.46 (97%); FR-3 (이성체-3; D2E1): RT =4.54 (98%); FR-4 (이성체-4; D2E2): RT =4.55 (96%).
표 2의 하기 화합물을 반응식 A에 개시된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00032
Figure pct00034
Figure pct00035
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Figure pct00037
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Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
반응식 B.
실시예 9
2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드의 합성
Figure pct00077
단계 1: 에틸 2-[1-(2-시아노페닐)-1-(1H-피라졸-4-일)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트:
DCM(100mL) 중의 2-[1-[1-(tert-부톡시카보닐)피라졸-4-일]-1-(2-시아노페닐)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트)(7.00g, 13.4mmol)의 0℃ 교반된 용액에 TFA(30mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하고 이 시점에서 이를 진공하에 농축하고, 이어서 0℃로 냉각시키고 포화 NaHCO3(sat.)에 의해 pH 8로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(4×100mL)로 추출하고 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (EtOAc로 용리함). 생성물이 함유된 분획들을 수집하고 용매를 진공하에 제거하여 목적하는 생성물을 황색 고체로 제공하였다 (5.10g, 90% 수율).
ESI-MS m/z: m/z 422.2 [M+H]+
단계 2: 에틸 2-[1-(2-시아노페닐)-1-[1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트:
DMF(5mL) 중의 에틸 2-[1-(2-시아노페닐)-1-(1H-피라졸-4-일)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트(0.600g, 1.4mmol)의 0℃ 교반된 용액에 2-브로모에틸 메틸 에테르(0.396g, 2.85mmol)를 첨가한 다음 K2CO3(0.590g, 4.3mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가열하고 3시간 동안 교반하고 이 시점에서 생성물로의 전환을 LCMS에 의해 관찰하였다. 상기 반응물을 0℃로 냉각시키고 물로 급랭시키고, 이어서 상기 생성물을 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(3×20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 반응 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (10% EtOAc/석유 에테르) 분획-함유 생성물을 합하고 농축하여 생성물을 황색 고체로 수득하였다 (0.450g, 65% 수율).
ESI-MS m/z: m/z 480.2 [M+H]+
단계 3: 2-(2-[4-[(하이드록실리티오)카보닐]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-2-일]-1-[1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일]프로필)벤조니트릴:
MeOH(8mL) 및 물(1mL)에 용해된 에틸 2-[1-(2-시아노페닐)-1-[1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트(0.450g, 0.9mmol)의 용액에 LiOH·H2O(0.079g, 1.9mmol)를 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 이 시점에서 이를 진공하에 농축하여 목적하는 생성물을 황색 고체로 제공하였으며 (0.490g) 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
ESI-MS m/z: m/z 452.2 [M+H]+
단계 4: 2-[1-(2-시아노페닐)-1-[1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드:
DMF(5mL) 중의 (2-(2-[4-[(하이드록실리티오)카보닐]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-2-일]-1-[1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일]프로필)벤조니트릴)(0.500g, 1.1mmol) 및 1,2-옥사졸-4-아민 하이드로클로라이드(0.267g, 2.2mmol)의 교반된 용액에 HATU(0.842g, 2.2mmol)를 첨가한 다음 DIPEA(0.286g, 2.2mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이 시점에서 이를 물(100mL)로 희석하고 생성물을 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 유기 층을 수집하고 합하고, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을 prep-TLC로 정제하고 (50% EtOAc/석유 에테르), 상기 생성물을 황색 고체로 단리하였다 (0.481g, 84% 수율).
ESI-MS m/z:517.2 [M+H]+
부분입체이성체들의 분리를 역상 C18 크로마토그래피를 사용하여 당해 단계에서 수행하였다: 컬럼 Ultimate XB-C18 컬럼, 16 um, 50*250 mm; 15% → 55% 아세토니트릴/물 (0.1% FA), 45분 이내; 유속: 65mL/min.
피크 1_D1 160mg의 백색 고체를 함유하였다.
피크 2_D2 195mg의 백색 고체를 함유하였다.
상기 물질의 거울상이성체들을 Prep-키랄-HPLC에 의해 분리하였다:
D1: 컬럼: NB-Lux 5um i-셀룰로스-5, 2.12*25cm, 5μm; 이동 상 A: Hex:MTBE=1:1 (0.5% 2M NH3-MEOH), 이동 상 B: EtOH-HPLC; 유속: 20mL/min; 구배: 30% B → 30% B, 30분 이내.
피크 1 (이성체-1_D1E1): RT 9.69min; 백색 고체가 수득됨 (50mg)
피크 2 (이성체-2_D1E2): RT 11.45min; 백색 고체가 수득됨 (47mg)
D2: 컬럼: CHIRALPAK IA, 2*25cm, 5um; Hex:MTBE=1:1 (0.5% 2M NH3-MEOH), 이동 상 B: EtOH-HPLC; 유속:20mL/min; 구배: 20% B → 20% B, 10분 이내).
피크 1 (이성체-3_D2E1): RT 6.68min; 백색 고체가 수득됨 (70mg)
피크 2 (이성체-4_D2E2): RT 8.25min; 백색 고체가 수득됨 (68mg)
반응식 B, 단계 5: 2-[1-(2-시아노페닐)-1-[1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-하이드록시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드:
DMF(3ml)에 용해된 2-[1-(2-시아노페닐)-1-[1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드(0.050mg, 0.1mmol)의 용액에 LiBr(0.017mg, 0.2mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 95℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였으며 이 시점에서 생성물로의 완전한 전환은 LCMS에 의해 관찰하였고 이어서 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
이성체-1_D1E1: 생성물이 백색 고체로 단리됨 (0.026g, 54% 수율)
ESI-MS m/z: 504.3 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.24 (brs, 1H), 10.63 (brs, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 3H), 7.21 (t, J = 7.6Hz, 1H), 4.99 (d, J = 11.0Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.3Hz, 2H), 4.09 - 4.05 (m, 1H), 3.76 (t, J = 5.3Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.5Hz, 3H).
이성체-2_D1E2: 생성물이 백색 고체로 단리됨 (0.028g, 61% 수율)
ESI-MS m/z: 504.3 [M+H]+; >95% ee
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.25 (brs, 1H), 10.60 (brs, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 2H), 7.62 - 7.53 (m, 3H), 7.21 (t, J = 7.6Hz, 1H), 5.00 (d, J = 11.0Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.3Hz, 2H), 4.09- 4.05 (m, 1H), 3.66 (t, J = 5.3Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.5Hz, 3H).
이성체-3_D2E1: 오프화이트색 고체가 단리됨 (0.051g, 78% 수율)
ESI-MS m/z: 504.3 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4): δ 11.24 (s, 1H), 10.46 (brs, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.97-7.78 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.6, 1.1Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.85 (d, J = 10.6Hz, 1H), 4.07-4.04 (m, 3H), 3.49-3.43 (m, 5H), 3.05 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.5Hz, 3H).
이성체-4_D2E2: 오프화이트색 고체가 단리됨 (0.051g, 78% 수율)
ESI-MS m/z: 504.3 [M+H]+; >95% ee
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4): δ 11.24 (s, 1H), 10.49 (brs, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.6, 1.1Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.85 (d, J = 10.6Hz, 1H), 4.07-4.04 (m, 3H), 3.49-3.43 (m, 5H), 3.05 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.5Hz, 3H).
표 3의 하기 화합물을 전술된 반응식 B 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
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Figure pct00108
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Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
실시예 31
2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드의 합성
Figure pct00159
단계 1: (2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드).
DCM(4mL) 중의 tert-부틸 4-(2-(4-(1-(2-시아노페닐)-2-(5-하이드록시-4-(이속사졸-4-일카바모일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)프로필)-1H-피라졸-1-일)에틸)피페라진-1-카복실레이트(0.102g, 0.2mmol)의 0℃ 교반된 용액에 TFA(2mL)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하고 이 시점에서 이를 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
이성체-1_D1E1: 황색 고체가 단리됨 (0.069g, 80% 수율)
ESI-MS m/z: 558.3 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4): δ 9.20 (s, 1H), 8.78 (s, 1H),8.53 (s, 0.42H) 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.7Hz, 1H), 5.17 (d, J = 11.1Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.1Hz, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.04 (s, 4H), 2.80 (t, J = 6.1Hz, 2H), 2.59 (s, 4H), 1.36 (d, J = 6.6Hz, 3H).
이성체-2_D1E2: 황색 고체가 단리됨 (0.075g, 88% 수율)
ESI-MS m/z: 558.3 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4): δ 9.19 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.4Hz, 1H), 5.16 (d, J = 11.1Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.1Hz, 2H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.04 (s, 4H), 2.80 (t, J = 6.1Hz, 2H), 2.59 (s, 4H), 1.36 (d, J = 6.6Hz, 3H).
이성체-3_D2E1: 황색 고체가 단리됨 (0.101g, 91% 수율)
ESI-MS m/z: 558.3 [M+H]+; 98% ee
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.16 (s, 0.58H), 8.03 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 2H), 7.46 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.72 (d, J = 10.8Hz, 1H), 4.12 - 3.72 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 2.97-2.91 (m, 4H), 2.79-2.76 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.40 - 2.20 (m, 4H), 1.08 (d, J = 6.5Hz, 3H).
이성체-4_D2E2: 황색 고체가 단리됨 (0.104 g 91% 수율)
ESI-MS m/z: 558.3 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.24 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.72 (d, J = 10.8Hz, 1H), 4.08 - 3.78 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 2.98-2.93 (m, 4H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 4H), 1.08 (d, J = 6.5Hz, 3H).
실시예 32
2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드의 합성
Figure pct00160
단계 1: 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드:
DCM(3mL) 및 MeOH(1mL) 중의 (2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드)(0.069mg, 0.1mmol)의 0℃ 교반된 용액에 DIPEA(0.080mg, 0.6mmol) 및 파라포름알데히드(0.112mg, 1.24mmol)를 첨가한 다음 NaBH3CN(23.3mg, 0.4mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하고 이 시점에서 상기 조악한 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
이성체-1_D1E1: 백색 고체가 단리됨 (0.005g, 7% 수율)
ESI-MS m/z: 572.3 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d): δ 11.61 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 5H), 5.07 (d, J = 11.2Hz, 1H), 4.26-4.22 (m, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.13-3.07 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 3H), 2.89 (s, 5H), 2.73 (s, 4H), 1.34 (d, J = 6.6Hz, 3H).
이성체-2_D1E2: 백색 고체가 단리됨 (0.010g, 11% 수율)
ESI-MS m/z: 572.3 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d): δ 9.45 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 5H), 5.06 (d, J = 11.2Hz, 1H), 4.23-4.20 (t, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.80-2.76 (m, 4H), 2.68-2.61 (m, 5H), 2.51 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.6Hz, 3H).
이성체-3_D2E1: 백색 고체가 단리됨 (0.035g, 31% 수율)
ESI-MS m/z: 572.3 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d): δ 9.79 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.39 (s, 0.65H), 7.76 -7.73 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.40 (d, J = 10.3Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.3Hz, 2H), 3.63 (s, 4H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.58-2.53 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.9Hz, 3H).
이성체-4_D2E2: 백색 고체가 단리됨 (0.027g, 23% 수율)
ESI-MS m/z: 572.4 [M+H]+; >97% ee
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d): δ 9.79 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.39 (s, 0.74H), 7.74 (d, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.39 (d, J = 10.3Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.3Hz, 2H), 3.63 (s, 4H), 2.86-2.75 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.59-2.57 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.8Hz, 3H).
실시예 33
2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드의 합성
Figure pct00161
단계 1: 에틸 2-[1-[1-(2-브로모에틸)피라졸-4-일]-1-(2-시아노페닐)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트:
DMF(20mL) 중의 에틸 2-[1-(2-시아노페닐)-1-(1H-피라졸-4-일)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트(2.0g, 4.8mmol) 및 K2CO3(2.0g, 14.3mmol)의 교반된 용액에 디브로모에탄(20mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75℃로 가열하고 16시간 동안 교반하고 이 시점에서 목적하는 생성물로의 전환을 LCMS에 의해 관찰하였다. 이어서 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(50mL)과 물(100mL)로 희석하였다. 이어서 상기 용액을 추가의 EtOAc(3×50mL)로 추출하고 합한 유기 층을 물(3×50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (80% EtOAc/석유 에테르) 분획-함유 생성물을 합하고 농축하여 생성물을 황색 고체로 수득하였다 (1.25g, 50% 수율).
ESI-MS m/z: 528.2/530.3 [M+H]+
단계 2: 에틸 2-[1-(2-시아노페닐)-1-[1-[2-(디메틸아미노)에틸]피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트:
DMF(8mL) 중의 에틸 2-[1-[1-(2-브로모에틸)피라졸-4-일]-1-(2-시아노페닐)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트(500.0mg, 0.9mmol), KI(157.1mg, 0.9mmol), K2CO3(392.3mg, 2.8mmol)의 교반된 용액에 디메틸아민(14.2mL, 14.2mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 40℃로 가열하고 밤새 교반하고 이 시점에서 목적하는 생성물로의 전환을 LCMS에 의해 관찰하였다. 이어서 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물을 첨가하였다. 생성물을 EtOAc(3×50mL)로 추출하고 합한 유기 층을 물(3×20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (25% EtOAc/석유 에테르) 분획-함유 생성물을 합하고 농축하여 생성물을 황색 고체로 수득하였다 (0.410g, 88% 수율).
ESI-MS m/z: 493.2 [M+H]+
단계 3: 리티오 2-[1-(2-시아노페닐)-1-[1-[2-(디메틸아미노)에틸]피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트:
MeOH(8mL)과 물(1mL)에 용해된 에틸 2-[1-(2-시아노페닐)-1-[1-[2-(디메틸아미노)에틸]피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트(0.520g, 1.1mmol)의 용액에 LiOH·H2O(0.089g, 2.1mmol)를 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 이 시점에서 이를 진공하에 농축하여 목적하는 생성물을 황색 고체로 제공하였으며 (0.550g) 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
ESI-MS m/z: 465.2 [M+H]+
단계 4: 2-[1-(2-시아노페닐)-1-[1-[2-(디메틸아미노)에틸]피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드:
DMF(5mL) 중의 리티오 2-[1-(2-시아노페닐)-1-[1-[2-(디메틸아미노)에틸]피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트(0.550g, 1.2mmol) 및 1,2-옥사졸-4-아민 하이드로클로라이드(0.282g, 2.3mmol)의 교반된 용액에 HATU(0.889g, 2.3mmol)를 첨가하고 DIPEA(0.302g, 2.2mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이 시점에서 이를 물(100mL)로 희석하고 생성물을 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 상기 유기 층을 수집하고 합하고, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을 prep-TLC로 정제하고 (65% EtOAc/석유 에테르), 상기 생성물을 황색 고체로 단리하였다 (0.500g, 81% 수율).
ESI-MS m/z: 531.2 [M+H]+
부분입체이성체들의 분리를 역상 C18 크로마토그래피를 사용하여 당해 단계에서 수행하였다: 컬럼 Ultimate XB-C18 컬럼, 16um, 50*250mm; 15% → 60% 아세토니트릴/물(0.1% FA), 30분 이내; 유속: 65mL/min.
피크 1_D1 175mg의 오프화이트색 고체 함유.
피크 2_D2 135mg의 오프화이트색 고체 함유.
상기 물질의 거울상이성체들을 Prep-키랄-HPLC에 의해 분리하였다:
D1: 컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SC, 2*25cm, 5um; 이동 상 A: Hex:MTBE=1:1 (0.5% 2M NH3-MeOH), 이동 상 B: EtOH-HPLC; 유속: 20mL/min; 구배: 50% B → 50% B, 9분 이내.
피크 1 (이성체-1_D1E1): RT 5.39min; 오프화이트색 고체가 수득됨 (78mg)
피크 2 (이성체-2_D1E2): RT 6.67min; 오프화이트색 고체가 수득됨 (70mg)
D2: 컬럼: CHIRALPAK IA, 2*25cm, 5um; Hex:MTBE=1:1 (0.5% 2M NH3-MeOH), 이동 상 B: EtOH-HPLC; 유속: 20mL/min; 구배: 10% B → 10% B, 22분 이내).
피크 1 (이성체-3_D2E1): RT 12.43min; 백색 고체가 수득됨 (43mg)
피크 2 (이성체-4_D2E2): RT 17.59min; 백색 고체가 수득됨 (45mg)
단계 5: 2-[1-(2-시아노페닐)-1-[1-[2-(디메틸아미노)에틸]피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-하이드록시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드:
DMF(3ml)에 용해된 2-[-1-(2-시아노페닐)-1-[1-[2-(디메틸아미노)에틸]피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-에톡시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드(0.063g, 0.1mmol)의 용액에 LiBr(0.206g, 2.4mmol)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 95℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 생성물로의 완전한 전환은 LCMS에 의해 관찰하였으며 이어서 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
이성체-1_D1E1: 오프화이트색 고체가 단리됨 (0.018g, 29% 수율)
ESI-MS m/z: 517.4 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.25 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 1H), 4.90 (d, J = 11.0Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.62 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.33 - 1.11 (m, 3H).
이성체-2_D1E2: 오프화이트색 고체가 단리됨 (0.014g, 21% 수율)
ESI-MS m/z: 517.4 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.26 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 1H), 4.89 (d, J = 10.8Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.62 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.24 - 1.16 (m, 3H).
이성체-3_D2E1: 오프화이트색 고체가 단리됨 (0.010g, 24% 수율)
ESI-MS m/z: 517.4 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.43 (br s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.85 (d, J = 10.6Hz, 1H), 3.96 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.90 -3.83 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.47-2.42 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.01 (d, J = 6.3Hz, 3H).
이성체-4_D2E2: 오프화이트색 고체가 단리됨 (0.012g, 26% 수율)
ESI-MS m/z: 517.3 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.42 (br s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.85 (d, J = 10.6Hz, 1H), 3.96 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.90 -3.83 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.47-2.42 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.02 (d, J = 6.3Hz, 3H).
실시예 34
2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드의 합성
Figure pct00162
단계 1: 에틸 2-[1-(1-{3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]프로필}피라졸-4-일)-1-(2-시아노페닐)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트:
DMF(4ml) 중의 에틸 2-[1-(2-시아노페닐)-1-(1H-피라졸-4-일)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트(0.200g, 0.5mmol) 및 K2CO3(0.131g, 1.0mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸 N-(3-브로모프로필)카바메이트(169.5mg, 0.7mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가열하고 4시간 동안 교반하고 이 시점에서 목적하는 생성물로의 전환을 LCMS에 의해 관찰하였다. 이어서 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (EtOAc/석유 에테르). 분획-함유 생성물을 합하고 농축하여 생성물을 황색 고체로 수득하였다 (0.135g, 49% 수율)
ESI-MS m/z: 579.3 [M+H]+
단계 2: 2-[1-(1-{3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]프로필}피라졸-4-일)-1-(2-시아노페닐)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실산:
MeOH(4mL)과 물(20mL)에 용해된 에틸 2-[1-(1-{3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]프로필}피라졸-4-일)-1-(2-시아노페닐)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트(1.5g, 2.6mmol)의 용액에 LiOH·H2O(0.218g, 5.2mmol)를 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 이 시점에서 상기 혼합물을 HCl(aq)에 의해 pH 4로 조정하였다. 생성물을 DCM으로 추출하고, 생성된 유기 층을 수집하고 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하여 목적하는 생성물을 황색 고체로 제공하였으며 (1.3g) 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
ESI-MS m/z: 551.3 [M+H]+
단계 3: tert-부틸 N-(3-{4-[1-(2-시아노페닐)-2-{5-메톡시-1-메틸-4-[(1,2-옥사졸-4-일)카바모일]-6-옥소피리미딘-2-일}프로필]피라졸-1-일}프로필)카바메이트:
EtOAc(15ml) 중의 2-[1-(1-{3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]프로필}피라졸-4-일)-1-(2-시아노페닐)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실산(1.1g, 2.0mmol), DIPEA(1.03g, 8.0mmol) 및 1,2-옥사졸-4-아민(0.20g, 2.4mmol)의 교반된 용액에 T3P(1.27g, 4.00mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이 시점에서 이를 물로 희석하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 단리하였다 (10% → 80% 아세토니트릴/물 (0.1% FA)). 분획-함유 생성물을 합하고 농축하여 생성물을 담황색 고체로 제공하였다 (1.0g, 81% 수율)
ESI-MS m/z: 617.3 [M+H]+
부분입체이성체들의 분리를 역상 C18 크로마토그래피를 사용하여 당해 단계에서 수행하였다: 컬럼 Sunfire Prep C18 OBD 컬럼, 19*100mm, 5μm 10nm; 53% → 85% MeOH/물 (0.05% FA), 30분 이내; 유속: 25mL/min.
피크 1_D1 330mg의 오프화이트색 고체 함유.
피크 2_D2 415mg의 오프화이트색 고체 함유.
상기 물질의 거울상이성체들을 Prep-키랄-HPLC에 의해 분리하였다:
D1: 컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SC, 2*25cm, 5um; 이동 상 A: Hex:MTBE=1:1 (0.5% 2M NH3-MeOH), 이동 상 B: EtOH-HPLC; 유속: 20mL/min; 구배: 10% B → 10% B 44분 이내.
피크 1 (이성체-1_D1E1): RT 29.55min; 백색 고체가 수득됨 (125mg)
피크 2 (이성체-2_D1E2): RT 37.67min; 백색 고체가 수득됨 (120mg)
D2: 컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25cm, 5um; Hex:MTBE=1:1 (10mM NH3-MeOH), 이동 상 B: EtOH-HPLC; 유속: 20mL/min; 구배: 30% B → 30% B, 12.5분 이내).
피크 1 (이성체-3_D2E1): RT 4.87min; 백색 고체가 수득됨 (145mg)
피크 2 (이성체-4_D2E2): RT 7.78min; 백색 고체가 수득됨 (148mg)
단계 4: tert-부틸 N-(3-{4-[(1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-2-{5-메톡시-1-메틸-4-[(1,2-옥사졸-4-일)카바모일]-6-옥소피리미딘-2-일}프로필]피라졸-1-일}프로필)카바메이트:
DMF(5mL)에 용해된 tert-부틸 N-(3-{4-[(1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-2-{5-메톡시-1-메틸-4-[(1,2-옥사졸-4-일)카바모일]-6-옥소피리미딘-2-일}프로필]피라졸-1-일}프로필)카바메이트(0.125g, 0.2mmol)의 용액에 LiBr(0.264g, 3.0mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 95℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 생성물로의 완전한 전환은 LCMS에 의해 관찰하였으며 이어서 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 단리하였다 (10% → 80% 아세토니트릴/물 (0.1% FA)). 분획-함유 생성물을 합하고 합하고 진공하에 농축하여 생성물을 담황색 고체로 제공하였다 (0.100g, 80% 수율).
ESI-MS m/z: 603.3 [M+H]+
단계 5: 2-[1-(2-시아노페닐)-1-{1-[3-(디메틸아미노)프로필]피라졸-4-일}프로판-2-일]-5-하이드록시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드
DCM(2mL) 중의 tert-부틸 N-(3-{4-[1-(2-시아노페닐)-2-{5-하이드록시-1-메틸-4-[(1,2-옥사졸-4-일)카바모일]-6-옥소피리미딘-2-일}프로필]피라졸-1-일}프로필)카바메이트(0.100g, 0.2mmol)의 0℃ 교반된 용액에 TFA(0.5mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하고 이 시점에서 Boc 탈보호를 완결하고, 이어서 상기 반응물을 진공하에 농축하였다. 이어서, 생성된 조악한 물질을 DCM(2mL) 및 MeOH(1mL)에 용해시키고 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.064g, 0.5mmol) 및 파라포름알데히드(0.120mg, 1.3mmol)를 첨가한 다음 NaBH3CN (0.021g, 0.33mmol)를 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이 시점에서 물(0.2mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 조악한 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
이성체-1_D1E1: 담황색 고체가 단리됨 (0.012g, 12% 수율).
ESI-MS m/z: 531.2 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.95 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.78 - 7.80 (m, 2H), 7.63 - 7.49 (m, 3H), 7.29 - 7.13 (m, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.17 - 3.96 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.29-2.27 (m, 3H), 2.24-2.20 (m, 5H), 1.92 - 1.90 (m, 2H), 1.31 (d, 3H).
이성체-2_D1E2: 오프화이트색 고체가 단리됨 (0.009g, 10% 수율)
ESI-MS m/z: 531.1 [M+H]+; >97% ee
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.96 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.78 - 7.80 (m, 2H), 7.63 - 7.49 (m, 3H), 7.29 - 7.13 (m, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.17 - 3.96 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.29-2.27 (m, 3H), 2.24-2.20 (m, 5H), 1.92 - 1.90 (m, 2H), 1.31 (d, 3H).
이성체-3_D2E1: 오프화이트색 고체가 단리됨 (0.012g, 12% 수율)
ESI-MS m/z: 531.0 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.33 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.03- 8.01 (m,1H), 7.93 - 7.76 (m, 2H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.15 - 3.93 (m, 3H), 2.83 - 2.82 (s, 2H), 2.73 - 2.72 (m, 6H), 1.98 - 1.96 (m, 2H), 1.24 (d, 3H).
이성체-4_D2E2: 오프화이트색 고체가 단리됨 (0.014g, 10% 수율)
ESI-MS m/z: 531.1 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.33 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.03- 8.01 (m,1H), 7.93 - 7.76 (m, 2H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.15 - 3.93 (m, 3H), 2.83 - 2.82 (s, 2H), 2.73 - 2.72 (m, 6H), 1.98 - 1.96 (m, 2H), 1.24 (d, 3H).
실시예 35
2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드의 합성
Figure pct00163
단계 1: 에틸 2-[1-(1-{2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}피라졸-4-일)-1-(2-시아노페닐)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트:
DMF(2ml) 중의 에틸 2-[1-(2-시아노페닐)-1-(1H-피라졸-4-일)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트(0.100g, 0.2mmol) 및 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란(0.170mg, 0.7mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(0.098mg, 0.7mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃로 가열하고 밤새 교반하고 이 시점에서 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 물로 세척하였다. 생성물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을 prep-TLC로 정제하고, 상기 생성물을 황색 고체로 단리하였다 (0.090g, 65% 수율).
ESI-MS m/z: 580.3 [M+H]+.
단계 2: 리티오 2-[1-(1-{2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}피라졸-4-일)-1-(2-시아노페닐)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트:
MeOH(5mL)과 물(1mL)에 용해된 에틸 2-[1-(1-{2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}피라졸-4-일)-1-(2-시아노페닐)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트(0.300g, 0.5mmol)의 용액에 LiOH·H2O(0.033g, 0.8mmol)를 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 이 시점에서 이를 진공하에 농축하여 목적하는 생성물을 황색 고체로 제공하였으며 (0.280g) 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
ESI-MS m/z: 552.4 [M-Li+H]+
단계 3: 2-[1-(1-{2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}피라졸-4-일)-1-(2-시아노페닐)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드:
DMF(5mL) 중의 리티오 2-[1-(1-{2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}피라졸-4-일)-1-(2-시아노페닐)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트(0.280g, 0.5mmol) 및 1,2-옥사졸-4-아민 하이드로클로라이드(0.090g, 0.75mmol)의 교반된 용액에 HATU(0.477g, 1.3mmol)를 첨가한 다음 DIPEA(0.260g, 2.01mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이 시점에서 이를 물(100mL)로 희석하고 생성물을 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 상기 유기 층을 수집하고 합하고, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하고 (10% → 80% 아세토니트릴/물 (0.1% FA)) 분획-함유 생성물을 합하고 농축하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (0.200g, 64% 수율)
ESI-MS m/z: 618.3 [M+H]+
단계 4: 2-[1-(2-시아노페닐)-1-[1-(2-하이드록시에틸)피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드:
THF(10mL) 중의 2-[1-(1-{2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}피라졸-4-일)-1-(2-시아노페닐)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드(0.700mg, 1.1mmol)의 교반된 용액에 aq. HCl(2mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고 이 시점에서 생성물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다.
ESI-MS m/z: 504.2 [M+H]+
부분입체이성체들의 분리를, 당해 단계에서, 역상 크로마토그래피를 사용하여 수행하였다: 컬럼 Xselect CSH F-페닐 OBD 컬럼, 19*250, 5um; 61% → 65% MeOH/물 (0.1% FA), 10분 이내; 유속: 25mL/min.
피크 1_D1 210mg의 오프화이트색 고체 함유.
피크 2_D2 160mg의 오프화이트색 고체 함유.
상기 물질의 거울상이성체들을 Prep-키랄-HPLC에 의해 분리하였다:
D1: 컬럼: NB_Lux 5um i-셀룰로스-5, 2.12*25cm, 5μm; 이동 상 A: Hex:MTBE=1:1 (0.5% 2M NH3-MeOH), 이동 상 B: EtOH-HPLC; 유속: 20mL/min; 구배: 20% B → 20% B, 24분 이내.
피크 1 (이성체-1_D1E1): RT 16.75min; 백색 고체가 수득됨 (85mg)
피크 2 (이성체-2_D1E2): RT 20.2min; 백색 고체가 수득됨 (86mg)
D2: 컬럼: CHIRAL ART Amylose-SA, 2*25cm, 5μm; Hex:MTBE=1:1 (0.5% 2M NH3-MeOH), 이동 상 B: EtOH-HPLC; 유속: 20mL/min; 구배: 20% B → 20% B, 11분 이내).
피크 1 (이성체-3_D2E1): RT 2.00min; 백색 고체가 수득됨 (58mg)
피크 2 (이성체-4_D2E2): RT 6.00min; 백색 고체가 수득됨 (25mg)
단계 5: 2-[1-(2-시아노페닐)-1-[1-(2-하이드록시에틸)피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-하이드록시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드:
DMF(3ml)에 용해된 2-[1-(2-시아노페닐)-1-[1-(2-하이드록시에틸)피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드(0.085mg, 0.2mmol)의 용액에 LiBr(0.220mg, 2.5mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 95℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 생성물로의 완전한 전환은 LCMS에 의해 관찰하였으며 이어서 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
이성체-1_D1E1: 백색 고체가 단리됨 (0.025g, 30% 수율).
ESI-MS m/z: 490.2 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.18 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.65 - 7.50 (m, 3H), 7.21 (t, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.71 (q, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.33 (d, 3H).
이성체-2_D1E2: 백색 고체가 단리됨 (0.026g, 30% 수율)
ESI-MS m/z: 490.2 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.18 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.65 - 7.51 (m, 3H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.11 (t, 3H), 3.71 (q, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.33 (d, 3H).
이성체-3_D2E1: 백색 고체가 단리됨 (0.020g, 35% 수율)
ESI-MS m/z: 490.2 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.23 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.73 (t, 1H), 4.10 - 3.91 (m, 3H), 3.54 (q, 2H), 3.46 (s, 3H), 1.16 (d, 3H).
이성체-4_D2E2: 백색 고체가 단리됨 (0.021g, 34% 수율)
ESI-MS m/z: 490.2 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.23 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.88 - 7.74 (m, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.73 (t, 1H), 4.10 - 3.91 (m, 3H), 3.54 (q, 2H), 3.46 (s, 3H), 1.16 (d, 3H).
실시예 36
2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드의 합성
Figure pct00164
단계 1: 에틸 2-[1-(2-시아노페닐)-1-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트:
DMF(20mL) 중의 에틸 2-[1-(2-시아노페닐)-1-(1H-피라졸-4-일)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트)(2.0g, 4.8mmol)의 용액에 2,2-디메틸옥시란(0.7g, 9.5mmol) 및 K2CO3(2.0g, 14.2mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 이어서 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 역상 크로마토그래피로 정제하고 (15% → 60% 아세토니트릴/물 (0.1% FA) 분획-함유 생성물을 합하고 농축하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (1.4g, 60% 수율)
ESI-MS m/z: 494.3 [M+H]+
단계 2: 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실산:
THF(7mL) 중의 에틸 2-[1-(2-시아노페닐)-1-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트(1.4g, 2.8mmol)의 교반된 용액에 H2O(7mL) 중의 LiOH·H2O(0.2g, 5.7mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 이 시점에서 이를 진공하에 농축하여 목적하는 생성물을 담황색 고체로 제공하였으며 (0.900g) 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
ESI-MS m/z: 466.1 [M+H]+
단계 3: 2-[1-(2-시아노페닐)-1-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드:
DMF(15mL) 중의 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실산(0.900g, 1.9mmol) 및 1,2-옥사졸-4-아민 하이드로클로라이드(0.276g, 2.3mmol)의 교반된 용액에 HATU(1.5g, 3.8mmol)를 첨가한 다음 DIPEA(0.987g, 7.6mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이 시점에서 이를 물(100mL)로 희석하고 생성물을 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 상기 유기 층을 수집하고 합하고, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하고 (15% → 65% 아세토니트릴/물 (0.1% FA)) 분획-함유 생성물을 합하고 농축하여 생성물을 담황색 고체로 제공하였다 (0.726g, 72% 수율).
ESI-MS m/z: 532.1 [M+H]+
부분입체이성체들의 분리를 역상 C18 크로마토그래피를 사용하여 당해 단계에서 수행하였다: 컬럼 Welch Ultimate AQ-C18 컬럼, 50*250, 5um; 15% → 65% MeOH/물 (0.1% FA), 30분 이내; 유속: 25mL/min.
피크 1_D1 285mg의 오프화이트색 고체 함유.
피크 2_D2 171mg의 오프화이트색 고체 함유.
상기 물질의 거울상이성체들을 Prep-키랄-HPLC에 의해 분리하였다:
D1: 컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB, 2*25cm, 5μm; 이동 상 A: Hex:MTBE=1:1 (0.5% 2M NH3-MeOH), 이동 상 B: EtOH-HPLC; 유속: 20mL/min; 구배: 10% B → 10% B, 34분 이내.
피크 1 (이성체-1_D1E1): RT 20.82min; 백색 고체가 수득됨 (121mg)
피크 2 (이성체-2_D1E2): RT 27.14min; 백색 고체가 수득됨 (108mg)
D2: 컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25cm, 5μm; Hex:MTBE=1:1 (0.5% 2M NH3-MeOH), 이동 상 B: EtOH-HPLC; 유속: 20mL/min; 구배: 30% B → 30% B, 10.5분 이내).
피크 1 (이성체-3_D2E1): RT 5.43min; 백색 고체가 수득됨 (80mg)
피크 2 (이성체-4_D2E2): RT 7.78min; 백색 고체가 수득됨 (81mg)
단계 4: 2-[1-(2-시아노페닐)-1-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-하이드록시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드:
DMF(5mL)에 용해된 2-[1-(2-시아노페닐)-1-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드(0.121mg, 0.2mmol)의 용액에 LiBr(0.395mg, 4.6mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 95℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 생성물로의 완전한 전환은 LCMS에 의해 관찰하였으며 이어서 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
이성체-1_D1E1: 오프화이트색 고체가 단리됨 (0.077g, 65% 수율)
ESI-MS m/z: 518.3 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.19 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 3H), 7.23-7.19 (m, 1H), 5.05-5.02 (d, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.34-1.33 (d, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.99 (s, 3H).
이성체-2_D1E2: 오프화이트색 고체가 단리됨 (0.077g, 73% 수율)
ESI-MS m/z: 518.3 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.19 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 3H), 7.23-7.19 (m, 1H), 5.05-5.02 (d, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.34-1.33 (d, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.99 (s, 3H).
이성체-3_D2E1: 백색 고체가 단리됨 (0.046g, 59% 수율)
ESI-MS m/z: 518.3 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.25 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.85-4.83 (d, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.21-1.19 (d, 3H), 0.84-0.82 (d, 6H).
이성체-4_D2E2: 백색 고체가 단리됨 (0.044g, 56% 수율)
ESI-MS m/z: 518.3 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.25 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.85-4.83 (d, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.21-1.19 (d, 3H), 0.84-0.82 (d, 6H).
실시예 37
2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드의 합성
Figure pct00165
단계 1: 에틸 2-[1-(2-시아노페닐)-1-[1-(2-메톡시-2-메틸프로필)피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트:
DMF(20mL) 중의 에틸 2-[1-(2-시아노페닐)-1-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트(2.0g, 4.1mmol)의 0℃ 교반된 용액에 수소화나트륨(0.2g, 8.1mmol)을 분획으로 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후 요오도메탄(0.7g, 4.9mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 이어서 1시간 동안 교반하였다. sat. NH4Cl(aq., 40mL)을 첨가하여 상기 반응물을 급랭시키고 생성물을 EtOAc(3×15mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(3×20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 상기 조악한 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하고 (20% → 60% 아세토니트릴/물 (0.1% FA)) 분획-함유 생성물을 합하고 농축하여 생성물을 담황색 고체로 제공하였다 (1.6g, 78% 수율).
ESI-MS m/z: 508.3 [M+H]+
단계 2: 2-[1-(2-시아노페닐)-1-[1-(2-메톡시-2-메틸프로필)피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트:
THF(10mL) 중의 에틸 2-[1-(2-시아노페닐)-1-[1-(2-메톡시-2-메틸프로필)피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트(1.6g, 3.15mmol)의 교반된 용액에 H2O(10mL) 중의 LiOH·H2O(0.3g, 6.3mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 이 시점에서 상기 혼합물을 HCl(aq)에 의해 pH 5로 조정하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고 생성된 유기 층을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 상기 조악한 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하고 (10% → 50% 아세토니트릴/물 (0.1% FA)) 분획-함유 생성물을 합하고 농축하여 생성물을 담황색 고체로 제공하였다 (0.843g, 55% 수율).
ESI-MS m/z: 480.3 [M+H]+
단계 3: 2-[1-(2-시아노페닐)-1-[1-(2-메톡시-2-메틸프로필)피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드:
DMF(15mL) 중의 2-[1-(2-시아노페닐)-1-[1-(2-메톡시-2-메틸프로필)피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트(0.843g, 1.8mmol) 및 1,2-옥사졸-4-아민 하이드로클로라이드(0.254g, 2.1mmol)의 교반된 용액에 HATU(1.3g, 3.5mmol)를 첨가한 다음 DIPEA(0.909g, 7.0mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이 시점에서 이를 물(100mL)로 희석하고 생성물을 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 상기 유기 층을 수집하고 합하고, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하고 (20% → 65% 아세토니트릴/물 (0.1% FA)) 분획-함유 생성물을 합하고 농축하여 생성물을 담황색 고체로 제공하였다 (0.722g, 75% 수율).
ESI-MS m/z: 546.2 [M+H]+
부분입체이성체들의 분리를 역상 C18 크로마토그래피를 사용하여 당해 단계에서 수행하였다: 컬럼 Welch Ultimate AQ-C18 컬럼, 50*250, 5um; 15% → 60% MeOH/물 (0.1% FA), 30분 이내; 유속: 25mL/min.
피크 1_D1 324mg의 담황색 고체 함유.
피크 2_D2 250mg의 담황색 고체 함유.
상기 물질의 거울상이성체들을 Prep-키랄-HPLC에 의해 분리하였다:
D1: 컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB, 2*25cm, 5μm; 이동 상 A: Hex:MTBE=1:1 (10mM NH3-MeOH), 이동 상 B: EtOH-HPLC; 유속: 20mL/min; 구배: 30% B → 30% B, 8분 이내.
피크 1 (이성체-1_D1E1): RT 4.63min; 담황색 고체를 수득하였다 (105mg)
피크 2 (이성체-2_D1E2): RT 6.13min; 담황색 고체를 수득하였다 (118mg)
D2: 컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25cm, 5μm; Hex:MTBE=1:1 (0.5% 2M NH3-MeOH), 이동 상 B: EtOH-HPLC; 유속: 20mL/min; 구배: 30% B → 30% B, 13.5분 이내).
피크 1 (이성체-3_D2E1): RT 6.62min; 담황색 고체를 수득하였다 (95mg).
피크 2 (이성체-4_D2E2): RT 10.61min; 담황색 고체를 수득하였다 (100mg).
단계 4: 2-[1-(2-시아노페닐)-1-[1-(2-메톡시-2-메틸프로필)피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-하이드록시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드:
DMF(5mL)에 용해된 2-[1-(2-시아노페닐)-1-[1-(2-메톡시-2-메틸프로필)피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드(0.105mg, 0.2mmol)의 용액에 LiBr(0.334g, 3.8mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 95℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 생성물로의 완전한 전환은 LCMS에 의해 관찰하였으며 이어서 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
이성체-1_D1E1: 오프화이트색 고체가 단리됨 (0.055g, 54% 수율).
ESI-MS m/z: 532.2 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.19 (s, 1H), 10.48(s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 3H), 7.22-7.19 (m, 1H), 5.03-5.00 (d, 1H), 4.09-4.08 (m, 3H), 3.61(s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.34-1.32 (d, 3H), 1.05-1.02 (d, 6H).
이성체-2_D1E2: 오프화이트색 고체가 단리됨 (0.064g, 55% 수율)
ESI-MS m/z: 532.2 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.19 (s, 1H), 10.48(s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 3H), 7.22-7.19 (m, 1H), 5.03-5.00 (d, 1H), 4.09-4.08 (m, 3H), 3.61(s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.34-1.32 (d, 3H), 1.05-1.02 (d, 6H).
이성체-3_D2E1: 백색 고체가 단리됨 (0.037g, 39% 수율)
ESI-MS m/z: 532.2 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.25 (s, 1H), 10.49(s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.85-7.79(m, 2H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.86-4.83 (d, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.22-1.20(d, 3H), 0.83-0.81 (d, 6H).
이성체-4_D2E2: 백색 고체가 단리됨 (0.045g, 46% 수율)
ESI-MS m/z: 532.2 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.25 (s, 1H), 10.49(s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.85-7.79(m, 2H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.86-4.83 (d, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.22-1.20(d, 3H), 0.83-0.81 (d, 6H).
실시예 38
2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드의 합성
단계 1: 에틸 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트:
아세토니트릴(10mL) 중의 에틸 2-[1-(2-시아노페닐)-1-(1H-피라졸-4-일)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트(1.0g, 2.4mmol) 및 KF(0.21g, 3.6mmol)의 0℃ 교반된 혼합물에 디에틸(브로모디플루오로메틸)포스포네이트(0.95g, 3.6mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하고 이 시점에서 상기 반응물을 H2O로 희석하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하여 목적하는 생성물을 수득하였으며 (1.20g) 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
ESI-MS m/z: 572.2 [M+H]+
단계 2: 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실산:
THF(15mL) 중의 에틸 2-[1-(2-시아노페닐)-1-[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트(1.7g, 3.6mmol)의 0℃ 교반된 용액에 H2O(3mL) 중의 LiOH·H2O(0.23g, 5.4mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하고 이 시점에서 상기 혼합물을 HCl(aq)에 의해 pH 5로 조정하고 생성물을 DCM으로 추출하였다. 생성된 유기 층을 H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하여 목적하는 생성물을 담황색 고체로 제공하였으며 (0.920g) 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
ESI-MS m/z: 441.1 [M+H]+
단계 3: 2-[1-(2-시아노페닐)-1-[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드:
DMF(12mL) 중의 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실산(1.23g, 2.73mmol) 및 1,2-옥사졸-4-아민 하이드로클로라이드(0.361g, 3.0mmol)의 0℃ 교반된 용액에 HATU(1.35g, 3.6mmol)를 첨가한 다음 DIPEA(1.77g, 13.7mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반하고 이 시점에서 이를 역상 크로마토그래피로 정제하고 (0% → 100% 아세토니트릴/물 (0.1% FA)) 분획-함유 생성물을 합하고 농축하여 생성물을 담황색 고체로 제공하였다 (1.20g, 85% 수율)
ESI-MS m/z: 510.4 [M+H]+
부분입체이성체들의 분리를 역상 C18 크로마토그래피를 사용하여 당해 단계에서 수행하였다: 컬럼 XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5μm; 34% → 37% MeOH/물 (10mM NH4HCO3), 8분 이내; 유속: 25mL/min.
피크 1_D1 700mg의 담황색 고체 함유.
피크 2_D2 300mg의 담황색 고체 함유.
상기 물질의 거울상이성체들을 Prep-키랄-HPLC에 의해 분리하였다:
D1: 컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SC, 2*25cm, 5μm; 이동 상 A: Hex:MTBE=1:1 (0.5% 2 mM NH3-MeOH), 이동 상 B: EtOH-HPLC; 유속: 20mL/min; 구배: 10% B → 10% B, 13분 이내.
피크 1 (이성체-1_D1E1): RT 8.37min; 담황색 고체를 수득하였다 (285mg)
피크 2 (이성체-2_D1E2): RT 10.82min; 담황색 고체를 수득하였다 (260mg)
D2: 컬럼: CHIRALPAK ID, 2*25cm, 5μm; Hex:MTBE=1:1 (0.1% DEA), 이동 상 B: EtOH-HPLC; 유속: 20mL/min; 구배: 30% B → 30% B, 4분 이내).
피크 1 (이성체-3_D2E1): RT 1.45min; 담황색 고체를 수득하였다 (145mg)
피크 2 (이성체-4_D2E2): RT 2.51min; 담황색 고체를 수득하였다 (110mg)
단계 4: 2-[(1-(2-시아노페닐)-1-[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-하이드록시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드:
DMF(5mL)에 용해된 2-[(1-(2-시아노페닐)-1-[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드(0.145mg, 0.3mmol)의 용액에 LiBr(0.494g, 5.7mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 95℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 생성물로의 완전한 전환은 LCMS에 의해 관찰하였으며 이어서 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
이성체-1_D1E1: 백색 고체가 단리됨 (0.141g, 50% 수율)
ESI-MS m/z: 496.1 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.99 - 7.80 (m, 3H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.33 (d, 3H).
이성체-2_D1E2: 백색 고체가 단리됨 (0.093g, 36% 수율)
ESI-MS m/z: 496.1 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.23-4.20 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.33 (d, 3H).
이성체-3_D2E1: 백색 고체가 단리됨 (0.052g, 36% 수율)
ESI-MS m/z: 496.1 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.24 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.10 - 7.78 (m, 4H), 7.63 - 7.49 (m, 3H), 4.98 (d, 1H), 4.09-4.06 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 1.18 - 1.16 (m, 3H).
이성체-4_D2E2: 백색 고체가 단리됨 (0.047g, 44% 수율)
ESI-MS m/z: 496.1 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.23 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.62 - 7.48 (m, 3H), 5.01 (d, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.17 (d, 3H).
실시예 39
2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드의 합성
Figure pct00167
단계 1: 1-(트리페닐메틸)이미다졸-4-일보론산:
THF(200mL) 중의 4-요오도-1-(트리페닐메틸)이미다졸(6.6g, 15mmol)의 교반된 용액에 클로로(이소프로필)마그네슘(9mL, 177mmol)을 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고 이 시점에서 트리메틸 보레이트(2.36g, 22.7mmol)를 5분에 걸쳐 0℃에서 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하고 이 시점에서 이를 0℃로 다시 냉각시키고, sat. 염화암모늄(aq.)(50mL)을 첨가하여 급랭시켰다. 생성물을 EtOAc(2×100mL)로 추출하고 상기 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하여 목적하는 생성물을 오프화이트색 고체로 제공하였으며 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
ESI-MS m/z: 572.2 [M+H]+
단계 2: 2-(1H-이미다졸-4-일메틸)벤조니트릴:
1,2-디메톡시에탄(50mL) 및 물(10mL) 중의 2-(브로모메틸)벤조니트릴(2.0g, 10mmol) 및 (1-(트리페닐메틸)이미다졸-4-일보론산)(4.7g, 13mmol)의 교반된 혼합물에 제삼인산칼륨 수화물(4.33g, 20mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II)(0.532g, 0.8mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열하고 2시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 물로 세척하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고 상기 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 HPLC 실리카 겔 컬럼으로 정제하고 (10% → 100% 아세토니트릴/물) 분획-함유 생성물을 합하고 농축하여 생성물을 황색 오일로 제공하였다 (1.20g, 64% 수율).
ESI-MS m/z: 184.2 [M+H]+
단계 3: tert-부틸 4-[(2-시아노페닐)메틸]이미다졸-1-카복실레이트:
DCM 중의 2-(1H-이미다졸-4-일메틸)벤조니트릴(1.2g, 6.55mmol)의 0℃ 교반된 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(2.86g, 13mmol)를 첨가한 다음 4-디메틸아미노피리딘 (0.08g, 0.7mmol) 및 DIPEA(2.54g, 19.7mmol)를 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하고 이 시점에서 이를 0℃로 냉각시키고 물로 급랭시켰다. 생성물을 DCM(3×30mL)으로 추출하고 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 반응 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (0-50% EtOAc/석유 에테르) 분획-함유 생성물을 합하고 농축하여 생성물을 황색 오일로 제공하였다 (0.801g, 43% 수율).
ESI-MS m/z: 284.2 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.91 (d, J = 7.7, 1.4Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.7Hz, 1.4Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.18 (d, J = 1.0Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.9Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 1.37 (s, 9H).
단계 4: (에틸 2-{1-[1-(tert-부톡시카보닐)이미다졸-4-일]-1-(2-시아노페닐)프로판-2-일}-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트):
DMF(3mL) 및 1,2-디메톡시에탄(6mL) 중의 (tert-부틸 4-[(2-시아노페닐)메틸]이미다졸-1-카복실레이트)(0.830g, 2.9mmol), 에틸 2-(1-브로모에틸)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트(0.935g, 2.9mmol)의 -65℃ 교반된 용액에 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(0.87mL, 3.8mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 40분 동안 -65℃에서 교반하고 이 시점에서 목적하는 생성물의 형성을 LCMS에 의해 관찰하였으며 이 시점에서 상기 반응물을 -65℃에서 sat. 염화암모늄 (aq.)으로 급랭시켰다. 생성물을 EtOAc(3×100mL)로 추출하고 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 HPLC 실리카 겔 컬럼으로 정제하고 (10% → 100% 아세토니트릴/물) 분획-함유 생성물을 합하고 농축하여 생성물을 황색 고체로 수득하였다 (0.502g, 33% 수율).
ESI-MS m/z: 522.3 [M+H]+
단계 5: 에틸 2-[1-(2-시아노페닐)-1-(1H-이미다졸-4-일)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트:
DCM(10mL) 중의 에틸 2-{1-[1-(tert-부톡시카보닐)이미다졸-4-일]-1-(2-시아노페닐)프로판-2-일}-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트(0.810g, 1.6mmol)의 교반된 용액에. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고 TFA(3mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 실온에서 교반한 다음 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 반응 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (3% MeOH/DCM) 분획-함유 생성물을 합하고 농축하여 생성물을 황색 고체로 수득하였다 (0.610g, 93% 수율).
ESI-MS m/z: 422.2 [M+H]+
단계 6: 에틸 2-[1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸이미다졸-4-일)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트:
DCM(5mL) 중의 에틸 2-[1-(2-시아노페닐)-1-(1H-이미다졸-4-일)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트(0.410g, 1.0mmol)의 교반된 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(0.173mg, 1.2mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 이 시점에서 목적하는 생성물로의 전환을 LCMS에 의해 관찰하였다. 이어서 상기 반응물을 0℃로 냉각시키고 H2O로 급랭시켰다. 생성물을 DCM(3×30mL)으로 추출하고 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 prep-TLC로 정제하여 (50% EtOAc/석유 에테르) 생성물을 황색 고체로 수득하였다 (0.310g, 70% 수율).
ESI-MS m/z: 436.2 [M+H]+
단계 7: 2-[1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸이미다졸-4-일)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트
MeOH(5mL) 및 물(1mL)에 용해된 에틸 2-[1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸이미다졸-4-일)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트(0.310g, 0.7mmol)의 용액에 LiOH·H2O(0.060g, 1.4mmol)를 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 이 시점에서 이를 진공하에 농축하여 목적하는 생성물을 황색 고체로 제공하였으며 (0.330g) 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
ESI-MS m/z: 408.1 [M+H]+
단계 8: 2-[1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸이미다졸-4-일)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드:
DMF(5mL) 중의 2-[1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸이미다졸-4-일)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실산(0.270g, 0.7mmol) 및 1,2-옥사졸-4-아민 하이드로클로라이드(0.067g, 0.8mmol)의 교반된 용액에 N,N 디이소프로필에틸 아민(0.257g, 2.0mmol)을 적가한 다음 2,4,6-트리프로필-2,4,6-트리옥소-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난(0.422mg, 1.3mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이 시점에서 이를 물(20mL)로 희석하고 생성물을 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 상기 유기 층을 수집하고 합하고, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을 prep-TLC로 정제하고 (7% MeOH/DCM), 상기 생성물을 황색 고체로 단리하였다 (0.305g, 97% 수율).
ESI-MS m/z: 474.2 [M+H]+
부분입체이성체들의 분리를 역상 C18 크로마토그래피를 사용하여 당해 단계에서 수행하였다: 컬럼 Xselect CSH F-페닐 OBD, 5 um, 19*250 mm; 17% → 24% 아세토니트릴/물 (0.1% FA), 10분 이내; 유속: 25mL/min.
피크 1_D1 95mg의 오프화이트색 고체 함유.
피크 2_D2 85mg의 오프화이트색 고체 함유.
상기 물질의 거울상이성체들을 Prep-키랄-HPLC에 의해 분리하였다:
D1: 컬럼: Chiralpak IE, 2*25cm, 5um; 이동 상 A: Hex:MTBE=1:1 (0.1% TFA), 이동 상 B: EtOH-HPLC; 유속: 20mL/min; 구배: 40% B → 40% B, 10.5분 이내
피크 1 (이성체-1_D1E1): RT 5.27min; 오프화이트색 고체가 수득됨 (40mg)
피크 2 (이성체-2_D1E2): RT 7.11min; 오프화이트색 고체가 수득됨 (42mg)
D2: 컬럼: CHIRALPAK IE, 2*25cm, 5um; Hex:MTBE=1:1 (0.5% 2M NH3-MeOH), 이동 상 B:MeOH-HPLC; 유속: 20mL/min; 구배: 30% B → 30% B, 12분 이내).
피크 1 (이성체-3_D2E1): RT 5.24min; 백색 고체가 수득됨 (45mg)
피크 2 (이성체-4_D2E2): RT 6.8min; 백색 고체가 수득됨 (40mg)
단계 9: 2-[1-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸이미다졸-4-일)프로판-2-일]-5-하이드록시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드:
DMF(2mL)에 용해된 2-[(1-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸이미다졸-4-일)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드(0.040g, 0.084mmol)의 용액에 LiBr(0.147g, 1.7mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 95℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 생성물로의 완전한 전환은 LCMS에 의해 관찰하였으며 이어서 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
이성체-1_D1E1: 오프화이트색 고체가 단리됨 (0.016g, 41% 수율)
ESI-MS m/z: 460.0 [M+H]+; 90% ee
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 13.46 (brs, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0Hz, 1H), δ 7.89 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.7, 1.3Hz, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.6Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.9Hz, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.6Hz, 3H)
이성체-2_D1E2: 오프화이트색 고체가 단리됨 (0.010g, 26% 수율)
ESI-MS m/z: 460.0 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 13.58 (brs, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.6Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.7Hz, 1H), 4.36 - 4.18 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.6Hz, 3H).
이성체-3_D2E1: 오프화이트색 고체가 단리됨 (0.009g, 21% 수율)
ESI-MS m/z: 460.0 [M+H]+; >96% ee
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 13.70 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.40 (d, J = 10.4Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 10.7, 6.6Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.6Hz, 3H).
이성체-4_D2E2: 오프화이트색 고체가 단리됨 (0.006g, 14% 수율)
ESI-MS m/z: 460.0 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 13.65 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.99 - 7.86 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.40 (d, J = 10.4Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 10.6, 6.5Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.6Hz, 3H).
반응식 C.
Figure pct00168
실시예 40
2-(3-(2-시아노페닐)-1,1,1-트리플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드의 합성
Figure pct00169
단계 1: 2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조니트릴:
톨루엔:에탄올:물(7:3:4, 350mL)의 혼합물 중의 2-(브로모메틸)벤조니트릴(25.0g, 127.51mmol), (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산(16.05g, 127.5mmol) 및 탄산나트륨(27.0g, 255.1mmol)의 혼합물을 20분 동안 아르곤 가스로 퍼징하였다. Pd(PPh3)4(7.36g, 6.4mmol)를 첨가하고, 퍼징을 또 다른 10분 동안 지속하였다. 상기 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 상기 반응 혼합물을 셀라이트 층으로 여과하고 여액을 EtOAc(3×500mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수(500mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 상기 조악한 화합물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (20g, 79%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 3.76 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.47 (d, J = 10.4Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6Hz, 1H).
단계 2: 에틸 2-(2-(2-시아노페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트:
THF(32.75ml, 32.8mmol) 중의 1M LiHMDS의 용액을 질소 분위기하에 -78℃로 냉각시키고, DMF(25ml) 중의 2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조니트릴(5.1g, 26.2mmol)을 -78℃에서 적가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. DMF(20mL) 중의 에틸 2-(브로모메틸)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트(4.0g, 13.1mmol)를 -78℃에서 적가하고 10분 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 확인함), 물(100mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc(2×250mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(200mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조악한 생성물을 아세토니트릴과 물 중의 0.1% 포름산을 사용하여 RP 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물(0.52g, 9%)을 담황색 고체로 제공하였다.
LCMS: m/z 422.2 [M++1].
1H NMR (400MHz, DMSO): δ 1.28 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.49-3.52 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.71-3.73 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.26 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.92-4.96 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H).
단계 3: 에틸 2-(3-(2-시아노페닐)-1,1,1-트리플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트:
THF(13ml) 중의 에틸 2-(2-(2-시아노페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트(1.3g, 3.1mmol)의 용액을 질소 분위기하에 -78℃로 냉각시켰다. 여기에, THF(6.17ml, 6.2mmol) 중의 1M LiHMDS를 -78℃에서 적가하고 35분 동안 교반하였다. 토니 시약 II 60wt.%(1.56g, 4.9mmol)를 -78℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 -50℃에서 10분 동안 교반한 다음 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함) 물(50mL)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 EtOAc(2×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축하였다. 조악한 생성물을 아세토니트릴과 물 중의 0.1% 포름산을 사용하여 RP 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물(1.19g, 78%)을 황색 고체로 제공하였다.
이성체-1 (D1)_LCMS: m/z: 490.2 [M++1].
이성체-2 (D2)_LCMS: m/z: 490.2 [M++1].
단계 4: 2-(3-(2-시아노페닐)-1,1,1-트리플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-N-(이속사졸-4-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드:
톨루엔(12ml) 중의 에틸 2-(3-(2-시아노페닐)-1,1,1-트리플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트(1.2g, 2.5mmol), 이속사졸아민(0.314g, 3.7mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리메틸 알루미늄 용액(2.45ml, 톨루엔 중의 2M, 4.9mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사하에 가열하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 확인함), 포화 수성 중탄산나트륨(20mL)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 상기 조악한 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 라세믹 혼합물을 제공하였다 (1.19g, 조악함).
부분입체이성체 혼합물(1.19g)을 역상-HPLC을 사용하여 분리하여 2가지 분리된 부분입체이성체를 D1(0.150g) 및 D2(0.150g)로 수득하였다.
이성체-1 (D1)_LCMS: m/z: 528.0 [M++1].
이성체-2 (D2)_LCMS: m/z: 528.3 [M++1].
이성체-1 (D1): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 3.70 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.33 ((d, J = 11.2Hz, 1H), 5.36-5.46 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.62-7.66 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.73 (s,1H), 9.25 (s, 1H), 10.45 (s, 1H).
이성체-2 (D2): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 3.61 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.28 (bs, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.77-7.84 (m, 2H), 8.30 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.75 (s,1H), 9.34 (s, 1H), 10.72 (s, 1H).
키랄 HPLC 방법:
표제 화합물의 부분입체이성체들을 키랄 SFC로 분해하여 [D1: (CHIRALPAK IH (250*21)mm, 5u; 액체 CO2 중의 메탄올 + 0.1% DEA)] 및 [D2: (CHIRALPAK IC(250*4.6)mm, 액체 CO2 중의 IPA:ACN(50:50) + 0.1% DEA] 거울상순수 화합물을 제공하였다.
키랄 HPLC: FR-1 (이성체-1; D1E1): RT=11.25 (97%); FR-2 (이성체-2; D1E2): RT=14.03 (99%); FR-3 (이성체-3; D2E1): RT= 4.44 (95%); FR-4 (이성체-4; D2E2): RT=4.91 (100%).
단계 5: 2-(3-(2-시아노페닐)-1,1,1-트리플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드:
질소 분위기하에 DMF(0.6mL) 중의 2-(3-(2-시아노페닐)-1,1,1-트리플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-N-(이속사졸-4-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(0.06g, 0.1mmol)의 용액에 브롬화리튬(0.097g, 1.1mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사하에 가열하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 확인함), 상기 반응 혼합물을 RP Gold 컬럼 상에 부하하고, 아세토니트릴과 물 중의 0.1% 포름산을 사용하여 정제하여, 순수한 표제 화합물(0.028g, 48%)을 제공하였다. 주의: 탈메틸화를 위한 전술된 절차는 남아 있는 3개 이성체에 대해 이어진다.
이성체-1_(D1E1)_LCMS: m/z 514.1 [M++1].
이성체-2_(D1E2)_LCMS: m/z 514.6 [M++1].
이성체-3_(D2E1)_LCMS: m/z 514.2 [M++1].
이성체-4_(D2E2)_LCMS: m/z 514.5 [M++1].
이성체-1_ D1E1: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 3.69 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.35-5.47 (m, 1H), 5.50 (d, J = 11.2Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.64-7.67 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 11.57 (s, 1H).
이성체-2_ D1E2: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 3.69 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.35-5.47 (m, 1H), 5.50 (d, J = 11.2Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.94 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 11.57 (s, 1H).
이성체-3_ D2E1: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 3.63 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 5.29-5.35 (m, 1H), 5.50 (d, J = 11.2Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.51 (t, J = 7.6Hz, 1H),7.57 (s, 1H), 7.80 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 11.30 (s, 1H).
이성체-4_ D2E2: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 3.63 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 5.25-5.34 (m, 1H), 5.47 (d, J = 11.2Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.51 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.80 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 11.29 (s, 1H).
HPLC: FR-1 (이성체-1; D1E1): RT = 4.60 (99%); FR-2 (이성체-2; D1E2): RT = 4.60 (99%); FR-3 (이성체-3; D2E1): RT = 4.79 (99%); FR-4 (이성체-4; D2E2): RT = 4.79 (99%).
표 4의 하기 화합물을 전술된 반응식 C 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
반응식 D.
Figure pct00176
표 5의 하기 화합물을 전술된 반응식 D 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
실시예 44
2-(1-(2-클로로페닐)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드의 합성
Figure pct00189
단계 1: (2-클로로페닐)(2-메틸피리미딘-5-일)메탄올
무수 THF(500mL) 중의 5-브로모-2-메틸피리미딘 (100g, 578.0mmol)의 용액을 i-PrMgCl.LiCl(533.5ml, THF 중의 1.3M, 693.6mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, 무수 THF(500mL) 중의 2-클로로벤즈알데히드(105.6g, 751.4mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 10% NH4Cl 수용액(1000mL)을 천천히 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2×1000mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(500mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 상기 조악한 화합물을 컬럼-크로마토그래피를 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물(26g, 19%)을 제공하였다.
LCMS: m/z 235.1 [M++1].
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.59 (s, 3H), 6.03 (d, J = 3.6Hz, 1H), 6.40 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 7.6Hz and 1.6Hz, 1H), 8.60 (s, 2H).
단계 2: (2-클로로페닐)(2-메틸피리미딘-5-일)메탄온:
피리디늄 클로로크로메이트(50.51g, 234.4mmol)를 무수 DCM(500mL) 중의 (2-클로로페닐)(2-메틸피리미딘-5-일)메탄올(50g, 213.1mmol)의 용액에 질소 분위기하에 실온에서 분획으로 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc(3×100mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 조악한 생성물을 컬럼-크로마토그래피를 사용하여 정제하여 (n-헥산: EtOAc) 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (30g, 60%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.75 (s, 3H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 3H), 8.96 (s, 2H).
단계 3: (E 및 Z)-3-(2-클로로페닐)-2-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)아크릴로니트릴:
THF(90mL) 중의 디에틸 (1-시아노에틸)포스포네이트를 n-BuLi(n-헥산 중의 2.3M)(47.5ml, 109.6mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, THF(80mL) 중의 (2-클로로페닐)(2-메틸피리미딘-5-일)메탄온(17g, 73.1mmol)을 -78℃에서 적가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 물 중의 10% NH4Cl 용액(150mL)을 천천히 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2×250mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(150mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조악한 생성물을 컬럼-크로마토그래피를 사용하여 정제하여 (n-헥산: EtOAc) 표제 화합물(9.6g, 48%)을 E 및 Z 이성체의 혼합물로 제공하였다.
LCMS: m/z 270.2 [M++1]
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.91 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 7.50-7.64 (m, 8H), 8.61 (s, 2H), 8.70 (s, 2H).
단계 4: 3-(2-클로로페닐)-2-메틸-3-(2-메틸-1,2-디하이드로피리미딘-5-일)프로판니트릴:
(E 및 Z)-3-(2-클로로페닐)-2-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)아크릴로니트릴(10g, 37.1mmol), 무수 THF(100mL) 및 MeOH(100mL)의 용액에 마그네슘 금속(9.01g, 370.7mmol) 및 NH4Cl(0.982g, 18.5mmol)을 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc(2×50mL)로 세척하고 이어서 여액을 감압하에 농축하였다. 상기 잔류물을 물(50mL)로 취하고 EtOAc(2×200mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여 조악한 표제 화합물을 수득하였다 (10.4g). 상기 조악한 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LCMS: m/z = 273.2 [M+]
단계 5: 3-(2-클로로페닐)-2-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판니트릴:
아세토니트릴(196mL) 중의 3-(2-클로로페닐)-2-메틸-3-(2-메틸-1,2-디하이드로피리미딘-5-일)프로판니트릴(19.6g, 71.56mmol)의 용액에, MnO2(9.33g, 107.4mmol)를 실온에서 질소 대기하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 24시간 동안 환류하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트를 EtOAc(3×100mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 조악한 표제 화합물을 수득하였다. 조악한 생성물을 컬럼-크로마토그래피를 사용하여 정제하여 (n-헥산: EtOAc) 순수한 표제 화합물(10.1g, 51%, 2개 단계)을 부분입체이성체의 혼합물로 제공하였다.
이성체-1 (D1)_LCMS: m/z 272.3 [M++1]
이성체-1 (D2) _LCMS: m/z 272.3 [M++1]
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 1.20-1.26 (m, 6H), 2.58 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.12-4.20 (m, 2H), 4.64 (d, J = 11.6Hz, 2H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 4H), 7.75 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.78 (s, 2H).
단계 6: 3-(2-클로로페닐)-N-하이드록시-2-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판이미드아미드:
에탄올 (10mL) 중의 3-(2-클로로페닐)-2-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판니트릴(1g, 3.67mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.384g, 5.51mmol)의 혼합물을 Na2CO3(0.292g, 2.75mmol)에 첨가하고 반응 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 확인함), 상기 반응 혼합물을 농축하고, 물(20mL)로 희석하고 EtOAc(2×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조악한 표제 화합물을 수득하였다 (2g). 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
이성체-1 (D1) _LCMS: m/z 304.9 [M++1]
이성체-1 (D2) _LCMS: m/z 304.9 [M++1]
단계 7: 디메틸 2-((E 및 Z)-3-(2-클로로페닐)-N'-하이드록시-2-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일) 프로판이미드아미도)말리에이트:
클로로포름(54mL) 중의 3-(2-클로로페닐)-N-하이드록시-2-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판이미드아미드(5.4g 조악함, 17.71mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 여기에, 디메틸 아세틸렌디카복실레이트(3.77g, 26.6mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 확인함) 상기 반응 혼합물을 농축하고 조악한 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-헥산: EtOAc) 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (1.6g, 20%, 2개 단계).
이성체-1 (D1) _LCMS: m/z 447.3 [M++1]
이성체-1 (D2) _LCMS: m/z 447.3 [M++1]
단계 8: 메틸 2-(1-(2-클로로페닐)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트:
디메틸 2-((E 및 Z)-3-(2-클로로페닐)-N'-하이드록시-2-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판이미드아미도)말리에이트(3.4g, 7.6mmol)을 o-자일렌(34mL)에 용해시키고 180℃에서 마이크로파로 1시간 동안 가열하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 확인함), 상기 반응 혼합물을 농축하였다. 상기 조악한 잔류물을 셀라이트 상에 놓고 아세토니트릴과 물 중의 0.1% 포름산을 사용하여 RP Gold 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 부분입체이성체-1(0.520g) 및 부분입체이성체-2(0.300g)를 고체로 제공하였다 (총 0.820g, 26%).
이성체-1 (D1) _LCMS: m/z 415.3 [M++1]
이성체-2 (D2) _LCMS: m/z 415.3 [M++1]
이성체-1 (D1) _1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.09 (d, J = 6.4Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.73-3.79 (m, 4H), 4.85 (d, J = 12.0Hz, 1H), 7.14-7.17 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.70 (s, 2H), 10.17 (bs, 1H), 12.93 (s, 1H).
이성체-2 (D2) _1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.14 (d, J = 6.4Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.78-3.85 (m, 4H), 4.79 (d, J = 12.0Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.46-7.47 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.52 (s, 2H), 10.25 (bs, 1H), 12.89 (s, 1H).
단계 9: 메틸 2-(1-(2-클로로페닐)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트:
DMSO(4.2mL) 중의 메틸 2-(1-(2-클로로페닐)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트(0.420g, 1.0mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 여기에, 마그네슘 메톡사이드 용액(3.27ml, 메탄올 중의 6 내지 10%, 3.0mmol)을 0℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하여 메탄올을 제거하고, 0℃로 냉각시키고 메틸 요오다이드(0.31ml, 5.1mmol)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 확인함), 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 1N HCl(1mL)을 첨가하여 급랭시켰다. 생성물을 EtOAc(2×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 상기 조악한 화합물을 아세토니트릴과 물 중의 0.1% 포름산을 사용하여 RP Gold 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물(0.071g, 16%)을 고체로 제공하였다.
메틸 2-(1-(2-클로로페닐)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트의 부분입체이성체-2를 사용하여 동일한 공정을 수행하였다 (270mg).
부분입체이성체-2에 대한 단리된 생성물은 (0.073g, 26%)이었다.
이성체-1 (D1) _LCMS: m/z 429.3 [M++1]
이성체-2 (D2) _LCMS: m/z 429.2 [M++1]
이성체-1 (D1) _1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.08 (d, J = 6.4Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.21-4.30 (m, 1H), 4.97 (d, J = 11.2Hz, 1H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.20-7.29 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.87 (s, 2H), 10.11 (s, 1H).
이성체-2 (D2) _1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (d, J = 6.4Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.22-4.26 (m, 1H), 5.08 (d, J = 11.2Hz, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 8.04-8.14 (m, 1H), 8.68 (s, 2H), 10.25 (bs, 1H).
단계 10: 메틸 2-(1-(2-클로로페닐)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판-2-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트:
DMF(0.7mL) 중의 메틸 2-(1-(2-클로로페닐)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트(0.070g, 0.2mmol)의 교반된 용액에 탄산세슘(0.106g, 0.3mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 상기 현탁액에, 메틸 요오다이드(0.02ml, 0.3mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 상기 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석하고 수성 층을 EtOAc(2×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 상기 조악한 화합물을 콤비-플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (0.051g, 70%).
메틸 2-(1-(2-클로로페닐)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트의 부분입체이성체-2를 사용하여 동일한 공정을 수행하였다 (70mg). 부분입체이성체-2에 대한 단리된 생성물은 (0.051g, 70%)이었다.
이성체-1 (D1) _LCMS: m/z 443.6 [M++1]
이성체-2 (D2) _LCMS: m/z 443.5 [M++1]
이성체-1 (D1) _1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.10 (d, J = 6.4Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.30-4.35 (m, 1H), 4.95 (d, J = 11.2Hz, 1H), 7.12 (t, J = 6.8Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.88 (s, 2H).
이성체-2 (D2) _1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.13 (d, J = 6.4Hz, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.27-4.32 (m, 1H), 5.03 (d, J = 11.2Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 8.08 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.64 (s, 2H).
단계 11: 2-(1-(2-클로로페닐)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판-2-일)-N-(이속사졸-4-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드:
메탄올:THF:물(1:1:1, 1.5mL) 중의 메틸 2-(1-(2-클로로페닐)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판-2-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트(0.050g, 0.1mmol)의 교반된 용액에 수산화나트륨(0.0049g, 0.1mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 확인함) 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조악한 잔여물을 제공하였다. 상기 조악한 화합물을 디클로로메탄(3×5mL)으로 분쇄(trituration)하고 고압하에 건조시켜 나트륨 2-(1-(2-클로로페닐)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판-2-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트(0.053g)를 수득하였다. 상기 조악한 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
DMF(0.5mL) 중의 나트륨 2-(1-(2-클로로페닐)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판-2-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트(0.053g, 0.1mmol)의 교반된 용액에 HATU(0.067g, 0.2mmol) 및 이속사졸-4-아민(0.012g, 0.2mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DIPEA(0.06ml, 0.351mmol)를 실온에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 상기 반응 혼합물을 물(10mL)로 희석하고 수성 층을 EtOAc(2×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 상기 조악한 화합물을 콤비-플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (0.044g, 80%).
메틸 2-(1-(2-클로로페닐)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판-2-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트의 부분입체이성체-1을 사용하여 동일한 공정을 수행하였다 (60mg). 부분입체이성체-1에 대한 단리된 생성물은 고체였다 (0.040g, 57%).
이성체-1 (D1) _LCMS: m/z 495.3 [M++1]
이성체-2 (D2) _LCMS: m/z 495.3 [M++1]
이성체-1 (D1) _1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.17 (d, J = 6.8Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.37-4.42 (m, 1H), 5.24 (d, J = 11.6Hz, 1H), 7.10 (t, J = 6.8Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.92 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.25 (s, 1H).
이성체-2 (D2)_ 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.19 (d, J = 6.4Hz, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.31-4.35 (m, 1H), 5.05 (d, J = 11.2Hz, 1H), 7.31 (t, J = 6.8Hz, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 8.08 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.62 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 10.63 (s, 1H).
키랄 HPLC 방법:
표제 화합물의 부분입체이성체들을 키랄 SFC로 분해하여 [D1: (CHIRALPAK IB-N(250*21)mm, 5u; 헥산 중의 MeOH:IPA(50:50) + 0.1% DEA)] 및 [D2: (CHIRALPAK IB-N(250*21)mm, 5u; 헥산 중의 IPA + 0.1% DEA)] 거울상순수 화합물을 제공하였다.
키랄 HPLC: FR-1 (이성체-1; D1E1): RT=10.51; FR-2 (이성체-2; D1E2): RT=12.02; FR-3 (이성체-3; D2E1): RT=14.13; FR-4 (이성체-4; D2E2): RT=16.86.
단계 12: 2-(1-(2-클로로페닐)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드:
DMF(0.2mL) 중의 2-(1-(2-클로로페닐)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판-2-일)-N-(이속사졸-4-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(0.014g, 0.03mmol)의 용액에 브롬화리튬(0.024g, 0.3mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 가열하고 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 확인함), 상기 반응 혼합물을 RP Gold 컬럼 상에 부하하고, 아세토니트릴과 물 중의 0.1% 포름산을 사용하여 정제하여, 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (0.003g, 22%).
이성체-1_ (D1E1) LCMS: m/z 481.7 [M++1].
이성체-2_ (D1E2) LCMS: m/z 481.3 [M++1].
이성체-3_ (D2E1) LCMS: m/z 481.3 [M++1].
이성체-4_ (D2E2) LCMS: m/z 481.3 [M++1].
이성체-1_ D1E1: 1H NMR (400MHz, MeOD): δ 1.26 (bs, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.24 (bs, 1H), 5.48 (bs, 1H), 7.10-7.26 (m, 3H), 7.64 (bs, 1H), 8.68-8.90 (m, 3H), 9.17 (s, 1H).
이성체-2_ D1E2: 1H NMR (400MHz, MeOD): δ 1.28 (d, J = 8.8Hz, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.26 (bs, 1H), 5.48 (bs, 1H), 7.11-7.26 (m, 3H), 7.64 (bs, 1H), 8.80-8.91 (m, 3H), 9.21 (bs, 1H).
이성체-3_ D2E1: 1H NMR (400MHz, MeOD): δ 1.41 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.26 (bs, 1H), 5.32 (d, J = 11.2Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.94 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.80 (s, 1H), 9.26 (s, 1H).
이성체-4_ D2E2: 1H NMR (400MHz, MeOD): δ 1.35 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.20 (bs, 1H), 5.37 (d, J = 11.2Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.94 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.64-7.68 (m, 3H), 9.22 (s, 1H).
HPLC: FR-1 (이성체-1; D1E1): RT =4.52 (98%); FR-2 (이성체-2; D1E2): RT =4.52 (100%); FR-3 (이성체-3; D2E1): RT =4.59 (100%); FR-4 (이성체-4; D2E2): RT =4.59 (99%).
실시예 148 2-(2-(2-시아노페닐)-1,1-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드의 합성
Figure pct00190
단계 1: 에틸 2-(2-(2-시아노페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트:
2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조니트릴(10g, 50.7mmol) 및 DMF:THF(100ml, 1:1)의 용액을 -78℃에서 냉각시켰다. 생성된 용액에, LiHMDS(76.10ml, THF 중의 1M, 76.1mmol)를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에, DMF(50mL) 중의 에틸 2-(브로모메틸)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트(15.40g, 50.7mmol)를 -78℃에서 15분 동안 적가하였다. 상기 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 상기 반응 혼합물을 물(200mL)로 급랭시키고 EtOAc(3×250mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(150mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 상기 조악한 화합물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (2.1g, 10%).
LCMS: m/z 422.2 [M++1].
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.28 (t, J = 6.4Hz, 3H), 3.49-3.51 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.70-3.73 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.24 (q, J = 6.0Hz, 2H), 4.93 (t, J = 3.2Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.2Hz, 1H), 8.86 (t, J = 8.0Hz, 2H).
단계 2: 에틸 2-(2-(2-시아노페닐)-1-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트:
에틸 2-(2-(2-시아노페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트(1.1g, 2.6mmol) 및 THF(20mL)의 용액을 -78℃에서 질소 가스 대기하에 냉각시켰다. 생성된 용액에, LiHMDS(3.91ml, THF 중의 1M, 3.9mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(10mL) 중의 N-플루오로-N-(페닐설포닐)벤젠설폰아미드(0.823g, 2.6mmol)의 용액을 -78℃에서 15분 동안 적가하였다. 상기 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 상기 반응 혼합물을 물(20mL)로 급랭시키고 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 상기 조악한 화합물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (0.7g, 61%).
LCMS: m/z 440.20 [M++1].
단계 3: 에틸 2-(2-(2-시아노페닐)-1,1-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트:
LiHMDS(2.39ml, THF 중의 1M, 2.4mmol)를 THF(20mL) 중의 에틸 2-(2-(2-시아노페닐)-1-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트(0.7g, 1.6mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 15분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(10mL) 중의 N-플루오로-N-(페닐설포닐)벤젠설폰아미드(0.5g, 1.6mmol)의 용액을 -78℃에서 15분 동안 적가하였다. 상기 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 상기 반응 혼합물을 물(20mL)로 급랭시키고 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 상기 조악한 화합물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (0.6g, 82%).
LCMS: m/z 458 [M++1].
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.29 (t, J = 6.4Hz, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.28 (q, J = 6.8Hz, 2H), 5.62 (t, J = 3.2Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.77-7.84 (m, 3H).
단계 4: 2-(2-(2-시아노페닐)-1,1-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-N-(이속사졸-4-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드:
에틸 2-(2-(2-시아노페닐)-1,1-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트(0.6g, 1.31mmol), 이속사졸 아민(0.165g, 2.0mmol) 및 톨루엔(10mL)의 용액을 0℃에서 냉각시켰다. 생성된 용액에, 트리메틸 알루미늄(1.31ml, 톨루엔 중의 2M, 2.6mmol)을 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 가열하고 1시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 확인함), 상기 반응 혼합물을 RP Gold 컬럼 상에 부하하고, 아세토니트릴과 물 중의 0.1% 포름산을 사용하여 정제하여, 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (0.170g, 26%).
LCMS: m/z 496.0 [M++1].
키랄 HPLC 방법: 표제 화합물의 부분입체이성체들을 키랄 SFC로 분해하여 [FR1 및 FR:2 (CHIRALCEL OX-H (250*21mm; 5u; 액체 CO2 + 메탄올 중의 0.1% DEA (75:25)] 거울상이성체 순수 화합물을 제공하였다.
이성체-1_LCMS: m/z 496.2 [M++1].
이성체-2_LCMS: m/z 496.3 [M++1].
키랄 HPLC: FR-1 (이성체-1): RT=5.28; FR-2 (이성체-2): RT=5.70.
단계 5: 2-(2-(2-시아노페닐)-1,1-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드:
브롬화리튬(0.104g, 1.2mmol)을 2-(2-(2-시아노페닐)-1,1-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-N-(이속사졸-4-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(0.060g, 1.2mmol) 및 DMF(1.2mL)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사하에 가열하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 확인함), 상기 반응 혼합물을 RP Gold 컬럼 상에 부하하고, 아세토니트릴과 물 중의 0.1% 포름산을 사용하여 정제하여, 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (0.039g, 66%).
이성체-1_LCMS: m/z 482.51 [M++1].
이성체-2_LCMS: m/z 482.51 [M++1].
이성체-1: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.63 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.87-5.96 (m, 1H), 7.51 (t, J = 2.4Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.28 (s,1H).
이성체-2-: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.63 (s, 3H), 3.75 (S, 3H), 5.87-5.96 (m, 1H), 7.51 (t, J = 2.4Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.28 (s,1H).
HPLC: FR-1 (이성체-1): RT = 4.59 (100%); FR-2 (이성체-2): RT = 4.59 (100%).
실시예 149 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-1-에틸-N-(이속사졸-4-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드의 합성:
Figure pct00191
단계 1: 2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조니트릴:
1,2-디메톡시에탄:물의 혼합물(180ml, 7:3) 중의 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠(10.0g, 51.0mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(10.65g, 51.0mmol) 및 탄산칼륨(14.09g, 102.4mmol)의 혼합물을 20분 동안 아르곤 가스로 퍼징하였다. 여기에, 테트라키스(2.94g, 2.6mmol)를 첨가하고, 퍼징을 또 다른 10분 동안 지속하였다. 상기 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 상기 반응 혼합물을 셀라이트 층으로 여과하고 여액을 EtOAc(3×250mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수(300mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 상기 조악한 화합물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (6g, 60%).
LCMS: m/z 197.91[M++1].
단계 2: 에틸 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-1-에틸-5-메톡시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트:
LiHMDS(7.5ml, THF 중의 1M, 7.5mmol)의 용액을 -78℃로 질소 분위기하에 냉각시켰다. 여기에, DMF(4ml) 중의 2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조니트릴(0.88g, 4.5mmol)의 용액을 -78℃에서 15분의 기간 동안 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 또 다른 10분 동안 교반하였다. DMF(6mL) 중의 에틸 2-(1-브로모에틸)-1-에틸-5-메톡시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트(1g, 3.0mmol)를 -78℃에서 15분 동안 적가하였다. 반응을 완결한 후에(30분), 반응 혼합물을 aq. NH4Cl(10mL) 포화 용액으로 급랭시키고 EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 상기 조악한 화합물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 부분적으로 순수한 생성물을 제공하였으며 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
이성체-1 (D1)_LCMS: m/z: 450.4[M++1].
이성체-2 (D2)_LCMS m/z: 450.3 [M++1].
단계 3: 나트륨 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-1-에틸-5-메톡시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트:
수산화나트륨(0.46g, 1.166mmol)을 에틸 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-1-에틸-5-메톡시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트(0.350g, 0.777mmol) 및 메탄올:THF:물(8ml, 1:1:1)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 확인함), 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조악한 표제 화합물을 수득하였으며 (0.370g) 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
이성체-1 (D1)_LCMS: m/z: 422.24 [M++1].
이성체-2 (D2)_LCMS: m/z: 422.30 [M++1].
단계 4: 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-1-에틸-N-(이속사졸-4-일)-5-메톡시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드:
DMF(3.5mL) 중의 나트륨 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-1-에틸-5-메톡시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트(0.35g, 0.8mmol)의 교반된 용액에 HATU(0.450g, 1.2mmol), 이속사졸-4-아민(0.079g, 1.0mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, DIPEA(0.35ml, 2.0mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 또 다른 1시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 상기 반응 혼합물을 물(10mL)로 희석하고 수성 층을 EtOAc(3×10mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 상기 조악한 화합물을 콤비-플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (0.15g).
부분입체이성체 혼합물(0.15g)을 역상-HPLC을 사용하여 분리하여 2가지 분리된 부분입체이성체를 D1(0.09g) 및 D2(0.05g)로 수득하였다.
이성체-1 (D1)_LCMS: m/z: 488.6 [M++1].
이성체-2 (D2)_LCMS: m/z: 488.7 [M++1].
키랄 HPLC 방법: 표제 화합물의 부분입체이성체들을 키랄 HPLC로 분해하여 [D1: (CHIRALPAK IB-N(250*21)mm, 5u; n-헥산 중의 0.1% DEA + IPA:ACN(70:30) 중의 0.1% DEA] [D2: (Chiralpak IC (250*21.0)mm, 5u; 액체 이산화탄소(Liq. CO2) + 프로판-2-올:아세토니트릴(50:50) 중의 0.1% DEA] 거울상순수 화합물을 제공하였다.
키랄 HPLC: FR-1 (이성체-1; D1E1): RT=7.50 (99%); FR-2 (이성체-2; D1E2): RT=8.13 (100%); FR-3 (이성체-3; D2E1): RT= 4.64(100%); FR-4 (이성체-4; D2E2): RT= 6.07 (100%).
단계 5: 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-1-에틸-N-(이속사졸-4-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드:
브롬화리튬(0.106g, 1.23mmol)을 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-1-에틸-N-(이속사졸-4-일)-5-메톡시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(0.040g, 0.1mmol) 및 DMF(0.5mL)의 교반된 용액에 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사하에 가열하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 확인함), 상기 반응 혼합물을 RP Gold 컬럼 상에 부하하고, 아세토니트릴과 물 중의 0.1% 포름산을 사용하여 정제하여, 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (0.020g, 51%).
이성체-1_(D1E1)_LCMS: m/z 474.3 [M++1].
이성체-2_(D1E2)_LCMS: m/z 474.3 [M++1].
이성체-3_(D2E1)_LCMS: m/z 474.3 [M++1].
이성체-4_(D2E2)_LCMS: m/z 474.3 [M++1].
이성체-1_ D1E1: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.23 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.0Hz, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.06 -4.09 (m, 2H), 4.17-4.19 (m, 1H), 5.04 (d, J = 6.4Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 11.23 (s, 1H).
이성체-2_ D1E2: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.23 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.0Hz, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.00 -4.09 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 5.05 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 11.23 (s, 1H).
이성체-3_ D2E1: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.23 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.0Hz, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.05 -4.09 (m, 2H), 4.15-4.19 (m, 1H), 5.04 (d, J = 6.4Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 11.24 (s, 1H).
이성체-4_ D2E2: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.25 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.0Hz, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.09 -4.11 (m, 2H), 4.1-4.22 (m, 1H), 5.05 (d, J = 6.4Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 11.24 (s, 1H).
HPLC: FR-1 (이성체-1; D1E1): RT = 4.53 (100%); FR-2 (이성체-2; D1E2): RT = 4.53 (95%); FR-3 (이성체-3; D2E1): RT = 4.50 (99%); FR-4 (이성체-4; D2E2): RT = 4.53 (100%).
실시예 150
Figure pct00192
단계 1: 에틸 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-1-이소프로필-5-메톡시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트:
THF(14.19ml, 14.2mmol) 중의 1M LiHMDS의 용액을 -78℃로 질소 가스 대기하에 냉각시켰다. 여기에, DMF(4ml) 중의 2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조니트릴(1.0g, 5.1mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 또 다른 10분 동안 교반하고 DMF(6mL) 중의 에틸 2-(1-브로모에틸)-1-이소프로필-5-메톡시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트(1.17g, 3.4mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 완결한 후에(30분), 상기 반응 혼합물을 aq. NH4Cl(20mL) 포화 용액으로 급랭시키고 EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 상기 조악한 화합물을 콤비-플래쉬를 사용하여 정제하여 부분적으로 순수한 표제 생성물을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
이성체-1 (D1)_LCMS: m/z: 464.0 [M++1].
이성체-2 (D2)_LCMS: m/z: 464.0 [M++1].
단계 2: 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-1-이소프로필-5-메톡시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실산:
에틸 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-1-이소프로필-5-메톡시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트(0.700g, 1.5mmol) 및 메탄올:THF:물(1:1:1, 10.5mL)의 교반된 용액에 수산화나트륨(0.090g, 2.26mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 확인함), 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조악한 표제 생성물을 수득하였으며 (0.6g, 84%) 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
이성체-1 (D1)_LCMS: m/z: 436.4 [M++1].
이성체-2 (D2)_LCMS: m/z: 436.4 [M++1].
단계 3: 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-1-이소프로필-N-(이속사졸-4-일)-5-메톡시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드:
DMF(4.2mL) 중의 나트륨 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-1-이소프로필-5-메톡시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트(0.420g, 0.9mmol)의 교반된 용액에 HATU(0.419g, 1.1mmol), 이속사졸-4-아민(0.143g, 1.2mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, DIPEA(0.31ml, 1.8mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 또 다른 1시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 모니터링함), 상기 반응 혼합물을 물(10mL)로 희석하고 수성 층을 EtOAc(3×10mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 상기 조악한 화합물을 콤비-플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (0.15g, 32%).
부분입체이성체 혼합물(0.15g)을 역상-HPLC을 사용하여 분리하여 2가지 분리된 부분입체이성체를 D1(0.10g) 및 D2(0.05g)로 수득하였다.
이성체-1 (D1)_LCMS: m/z: 502.0 [M++1].
이성체-2 (D2)_LCMS: m/z: 502.0[M++1].
키랄 HPLC 방법: 표제 화합물의 부분입체이성체들을 키랄 HPLC로 분해하여 [D1: (CHIRALPAK IB-N (250*21)mm, 5u; 헥산 중의 프로판-2-올:아세토니트릴 (70:30) + 0.1% DEA)] [D2: (CHIRALPAK IB-N (250*21)mm, 5u; 헥산 중의 프로판-2-올 + 0.1% DEA)] 거울상순수 화합물을 제공하였다.
키랄 HPLC: FR-1 (이성체-1; D1E1): RT=6.45(99%); FR-2 (이성체-2; D1E2): RT=8.13(100%); FR-3 (이성체-3; D2E1): RT= 9.03(96%); FR-4 (이성체-4; D2E2): RT= 9.91(95%).
단계 4: 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-1-이소프로필-N-(이속사졸-4-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드:
브롬화리튬(0.130g, 1.49mmol)을 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-1-이소프로필-N-(이속사졸-4-일)-5-메톡시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(0.050g, 0.1mmol) 및 DMF(0.5mL)의 용액에 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사하에 가열하였다. 반응을 완결한 후에 (TLC로 확인함), 상기 반응 혼합물을 RP Gold 컬럼 상에 부하하고, 아세토니트릴과 물 중의 0.1% 포름산을 사용하여 정제하여, 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (0.027g, 100%).
이성체-1_(D1E1)_LCMS: m/z 488.3 [M++1].
이성체-2_(D1E2)_LCMS: m/z 488.3 [M++1].
이성체-3_(D2E1)_LCMS: m/z 488.3 [M++1].
이성체-4_(D2E2)_LCMS: m/z 488.3 [M++1].
이성체-1_ D1E1: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.34 (d, J = 5.6Hz, 3H), 1.50 (d, J = 5.6Hz, 3H), 1.56 (d, J = 6.0Hz, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.24-4.28 (m, 1H), 4.94-4.97 (m, 1H), 5.10 (d, J = 10.8Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.57-7.63 (m, 3H), 7.76 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 11.02 (s, 1H).
이성체-2_ D1E2: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.34 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.49 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.54 (d, J = 6.4Hz, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.22-4.28 (m, 1H), 4.92-4.95 (m, 1H), 5.10 (d, J = 10.8Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 3H), 7.75 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 11.02 (s, 1H).
이성체-3_ D2E1: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.15 (d, J = 5.2Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.0Hz, 3H), 1.51 (d, J = 4.8Hz, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.80-4.90 (m, 1H), 5.01 (d, J = 10.0Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.49 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.02-8.03 (m, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 10.96 (s, 1H).
이성체-4_ D2E2: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.15 (d, J = 6.0Hz, 3H), 1.29 (d, J = 4.4Hz, 3H), 1.51 (d, J = 5.6Hz, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.80-4.90 (m, 1H), 5.01 (d, J = 10.4Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.49 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.02-8.03 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 10.96 (s, 1H).
HPLC: FR-1 (이성체-1; D1E1): RT = 4.70 (97%); FR-2 (이성체-2; D1E2): RT = 4.79 (98%); FR-3 (이성체-3; D2E1): RT = 4.89 (99%); FR-4 (이성체-4; D2E2): RT = 4.91 (100%).
실시예 151
Figure pct00193
단계 1: 에틸 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트
LHMDS(48.0mL) 중의 실리카 황산(SSA, 24.2mg) 및 에틸 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트(2.00g, 4.8mmol)의 혼합물을 환류하에(125℃) 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 DCM을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 생성된 물질을 DCM(2.7mL)에 용해시키고, 리튬 비스((트리플루오로메틸)설포닐)아미드(24.8mg, 0.08mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 진탕한 후에, 3, 3-디메틸-1-(트리플루오로메틸)-1,3-디하이드로-1l3-벤조[d][1,2]요오다옥솔(1.43g, 4.3mmol)을 첨가한 다음 1,1,1-트리플루오로-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드(146.0mg, 0.5mmol)를 첨가하였다. 이어서 상기 생성된 투명한 용액을 35℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축하고, 상기 잔류물을, 디클로로메탄/EtOAc(2:1)으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물을 황색 고체로 수득하였다 (650mg, 27% 수율)
ESI-MS m/z 490.2 [M+H]+.
단계 2: 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실산
THF(10mL) 중의 에틸 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트(0.650g, 1.3mmol)의 교반된 용액에 물(2mL) 중의 LiOH·H2O(0.084g, 2.0mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 이 시점에서 상기 혼합물을 진공하에 농축하고 생성물을 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
ESI-MS m/z 462.2 [M+H]+.
단계 3: 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-N-(이속사졸-4-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
DMF(6mL) 중의 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실산(0.560g, 1.2mmol) 및 1,2-옥사졸-4-아민 하이드로클로라이드(0.160g, 1.3mmol)의 교반된 용액에 HATU(0.597g, 1.6mmol)를 첨가한 다음 DIPEA(0.781g, 6.1mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이 시점에서 이를 물(50mL)로 희석하고 생성물을 EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 상기 유기 층을 수집하고 합하고, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하고 (0% → 100% MeCN/H2O) 분획-함유 생성물을 합하고 농축하여 생성물을 오프화이트색 고체로 수득하였다 (0.520g, 81% 수율).
ESI-MS m/z 528.2 [M+H]+.
부분입체이성체들의 분리를, 당해 단계에서, 역상 크로마토그래피를 사용하여 수행하였다: 컬럼: XB-페닐 10um; 70% → 80% MeOH/물 (0.1% NH4HCO3), 40분 이내.
피크 1_D1 340mg의 백색 고체 함유.
피크 2_D2 114mg의 백색 고체 함유.
상기 물질의 거울상이성체들을 Prep-키랄-HPLC에 의해 분리하였다:
D1: 컬럼: CHIRALPAK IC-3, 2*25cm, 5μm; 이동 상 A: Hex:MTBE=1:1 (0.5% 2M NH3-MeOH), 이동 상 B: EtOH-HPLC; 유속: 20mL/min; 구배: 5% B → 5% B, 22.5분 이내.
피크 1 (이성체-1_D1E1): RT 13.60min; 백색 고체가 수득됨 (152mg)
피크 2 (이성체-2_D1E2): RT 17.82min; 백색 고체가 수득됨 (150mg)
D2: CHIRALPAK ID-3, 2*25cm, 5μm; 이동 상 A: Hex:MTBE=1:1 (0.5% 2M NH3-MeOH), 이동 상 B:IPA-HPLC; 유속: 20mL/min; 구배: 25% B → 25% B, 25분 이내.
피크 1 (이성체-3_D2E1): RT 4.25min; 백색 고체가 수득됨 (51mg).
피크 2 (이성체-4_D2E2): RT 13.24min; 백색 고체가 수득됨 (53mg).
단계 4: 2-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
DMF(7.5mL)에 용해된 1-(2-시아노페닐)-1-(1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-N-(이속사졸-4-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(0.372g, 4.3mmol)의 용액에 LiBr(0.372g, 4.3mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 95℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 생성물로의 완전한 전환은 LCMS에 의해 관찰하였으며 이어서 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
이성체-1_D1E1: 백색 고체가 단리됨 (0.061g, 41% 수율).
ESI-MS m/z: 514.2 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.19 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.27 (t, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.34 (d, 3H).
이성체-2_D1E2: 백색 고체가 단리됨 (0.090g, 61% 수율)
ESI-MS m/z: 514.2 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.27 (t, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.34 (d, 3H).
이성체-3_D2E1: 백색 고체가 단리됨 (0.024g, 47% 수율)
ESI-MS m/z: 514.2 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.23 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 3H), 7.51 (t, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 1.16 (d, 3H).
이성체-4_D2E2: 백색 고체가 단리됨 (0.019g, 38% 수율)
ESI-MS m/z: 514.2 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.22 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 3H), 7.51 (t, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 1.16 (d, 3H).
실시예 152
Figure pct00194
단계 1: 에틸 2-[1-(2-클로로페닐)-1-(하이드라진카보닐)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트
DMF(16mL) 중의 2-(2-클로로페닐)-3-[4-(에톡시카보닐)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-2-일]부탄산(1.6g, 3.9mmol) 및 HATU(2.98g, 7.8mmol)의 0℃ 교반된 혼합물에 하이드라진(19.5mL, THF 중의 1mol/L) 및 DIPEA(1.52g, 11.7mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 물/얼음(20mL)을 첨가하여 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3×60mL)로 추출하고 합한 유기 층을 물(3×20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조악한 생성물 혼합물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
ESI-MS m/z: 423.0 [M+H]+.
단계 2: (에틸 2-1-(2-클로로페닐)-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트)
자일렌 (18mL) 및 아세트산(3mL) 중의 에틸 2-[1-(2-클로로페닐)-1-(하이드라진카보닐)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트(2.17g, 5.1mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트(1.52g, 10.2mmol)의 교반된 용액에 메틸아민(5.48mL, THF 중의 1mol/L)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 140℃로 가열하고 2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시키고 빙수(20mL)로 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 DCM/메탄올(10/1, 3×50mL)로 추출하고 합한 유기 층을 물(3×20mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 부분입체이성체들의 정제 및 분리를 당해 단계에서 역상 크로마토그래피 (10% → 50% MeCN/물, 10분 이내의 유속)를 사용하여 수행하였다.
ESI-MS m/z: 426.0 [M+H]+.
피크 1_D1 174mg의 담황색 고체 함유.
피크 2_D2 422mg의 짙은 황색 고체 함유.
단계 3: 리튬 2-(1-(2-클로로페닐)-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트
MeOH(2mL) 중의 에틸 2-1-(2-클로로페닐)-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트(0.174g, 0.4mmol)의 교반된 용액에 H2O(0.40mL) 중의 LiOH·H2O(0.033g, 0.8mmol)를 0℃에서 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 이 시점에서 상기 반응물을 진공하에 농축하고 생성된 조악한 물질을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 2-(1-(2-클로로페닐)-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)-N-(이속사졸-4-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
DMF(5mL) 중의 리튬 2-(1-(2-클로로페닐)-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트(0.174g, 0.410mmol) 및 1,2-옥사졸-4-아민 하이드로클로라이드(0.069g, 0.8mmol)의 교반된 용액에 HATU(0.234g, 0.6mmol)를 첨가한 다음 DIPEA(0.265g, 2.1mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이 시점에서 이를 물(100mL)로 희석하고 생성물을 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 상기 유기 층을 수집하고 합하고, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을 prep-TLC로 정제하여 (DCM/MeOH 15:1) 생성물을 진한 황색 고체로 제공하였다 (0.120g, 59% 수율).
ESI-MS m/z: 484.0 [M+H]+.
상기 물질의 거울상이성체들을 Prep-키랄-HPLC에 의해 분리하였다:
D1: 컬럼: ChiralPAK ID-3, 4.6*50mm, 3μm; 이동 상 A: Hex:MTBE=1:1 (0.1% DEA), 이동 상 B: EtOH-HPLC; 유속: 1mL/min; 구배: 30% B
피크 1 (이성체-1_D1E1): RT 1.44min; 담황색 고체를 수득하였다 (82mg)
피크 2 (이성체-2_D1E2): RT 2.13min; 담황색 고체를 수득하였다 (72mg)
D2: 컬럼: ChiralPAK ID-3, 4.6*50mm, 3μm; 이동 상 A: Hex:MTBE=1:1 (0.1% DEA), 이동 상 B: EtOH-HPLC; 유속: 1mL/min; 구배: 30% B
피크 1 (이성체-1_D1E1): RT 1.24min; 담황색 고체를 수득하였다 (102mg)
피크 2 (이성체-2_D1E2): RT 1.98min; 담황색 고체를 수득하였다 (87mg)
단계 5: 2-[1-(2-클로로페닐)-1-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일]-5-하이드록시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드
DMF(4.5mL)에 용해된2-(1-(2-클로로페닐)-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)-N-(이속사졸-4-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(0.087mg, 0.2mmol)의 용액에 LiBr(0.312mg, 3.6mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 95℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 생성물로의 완전한 전환은 LCMS에 의해 관찰하였으며 이어서 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
이성체-1_D1E1: 생성물이 백색 고체로 단리됨 (0.012g, 14% 수율)
ESI-MS m/z: 469.8 [M+H]+; >98% ee
이성체-2_D1E2: 생성물이 백색 고체로 단리됨 (0.011g, 16% 수율)
ESI-MS m/z: 469.8 [M+H]+; >95% ee
이성체-3_D2E1: 오프화이트색 고체가 단리됨 (0.019g, 19% 수율)
ESI-MS m/z: 469.8 [M+H]+; >98% ee
이성체-4_D2E2: 오프화이트색 고체가 단리됨 (0.014g, 15% 수율)
ESI-MS m/z: 469.1 [M+H]+; >95% ee
이성체-1_ D1E1: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 1.39 (d, 3H).
이성체-2_ D1E2: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 4.31.4.26 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 1.39 (d, 3H).
이성체-3_ D2E1: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.56 - 7.54 (m, 1H),7.41 - 7.33 (m, 2H), 5.38 (d, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 1.16 (d, 3H).
이성체-4_ D2E2: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 5.37 (d, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 1.16 (d, 3H).
실시예 155
Figure pct00195
단계 1: 3-벤질-2-이소시아노피리딘
1,2-디메톡시에탄(50mL) 및 물(10mL) 중의 3-(브로모메틸)-2-이소시아노피리딘(5.00g, 25.4mmol), 탄산칼륨(7.01g, 50.75mmol) 및 페닐 보론산(3.71g, 30.5mmol)의 교반된 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.88g, 0.8mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃로 가열하고 1.5동안 교반하고 이 시점에서 이를 실온으로 냉각하고 EtOAc(3×40mL)로 추출하였다. 상기 유기 층을 합하고 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을, 석유/EtOAc(6:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물을 황색 고체로 수득하였다 (4.8g, 97% 수율).
ESI-MS m/z 194.9 [M+H]+.
단계 2: 3-[브로모(페닐)메틸]피리딘-2-카보니트릴
DCM(50mL) 중의 (3-벤질피리딘-2-카보니트릴)(5.25g, 27.0mmol) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(5.29g, 1.1mmol)의 교반된 용액에 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(1.33g, 8.1mmol)을 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고 교반하에 청색광에 노출시켰다. 1시간 후에 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을, 석유 에테르/EtOAc(1:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물을 황색 고체로 수득하였다 (6.65g, 90% 수율)
ESI-MS m/z 272.7 [M+H]+.
단계 3: 3-[2-[4-(에톡시카보닐)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리딘-2-일]-1-페닐프로필]-2-이소시아노피리딘
100mL 3구 환저 플라스크에 아연 분말(1.69g, 25.86mmol) 및 DMA(10mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 65℃에서 아르곤 대기하에 교반하였다. 상기 혼합물에 디브로모에탄(0.55g, 2.91mmol) 및 클로로트리메틸실란(0.63g, 5.8mmol)을 5분에 걸쳐 65℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 30분 동안 65℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 -5℃로 냉각시키고 DMA(10mL) 중의 3-[브로모(페닐)메틸]피리딘-2-카보니트릴(5.31g, 19.4mmol) 및 에틸 6-(1-브로모에틸)-3-메톡시-1-메틸-2-옥소피리딘-4-카복실레이트(2.04g, 6.4mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시키고 포화 염화암모늄으로 급랭시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을, 석유 에테르(40%-60%) 중의 EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물을 오렌지색 오일로 제공하였다 (1.9g, 22% 수율).
ESI-MS m/z 432.8 [M+H]+.
단계 4: 리티오 2-[1-(2-시아노피리딘-3-일)-1-페닐프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트
MeOH(20mL) 중의 에틸 2-[1-(2-시아노피리딘-3-일)-1-페닐프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트(1.8g, 4.2mmol)의 교반된 용액에 H2O(4mL) 중의 LiOH·H2O(0.35g, 8.3mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 이 시점에서 상기 혼합물을 진공하에 농축하고 생성물을 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
ESI-MS m/z 405.2 [M+H-Li]+.
단계 5: 2-[1-(2-시아노피리딘-3-일)-1-페닐프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드
DMF(20mL) 중의 리티오 2-[1-(2-시아노피리딘-3-일)-1-페닐프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트(1.92g, 4.7mmol) 및 1,2-옥사졸-4-아민 하이드로클로라이드(0.79g, 9.4mmol)의 교반된 용액에 HATU(2.67g, 7.0mmol)를 첨가한 다음 DIPEA(3.02g, 23.4mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이 시점에서 이를 물(50mL)로 희석하고 생성물을 EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 상기 유기 층을 수집하고 합하고, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고 (1:1 EtOAc/석유 에테르) 분획-함유 생성물을 합하고 생성물을 담황색 고체로 제공하였다 (0.880g, 39% 수율).
ESI-MS m/z: 470.8 [M+H]+
부분입체이성체들의 분리를, 당해 단계에서, 역상 크로마토그래피를 사용하여 수행하였다: 컬럼: Xselect CSH F-페닐 OBD, 19*250, 5um; 45% → 60% MeOH/물 (0.1% FA), 5분 이내; 유속: 25mL/min.
피크 1_D1 270mg의 백색 고체 함유.
피크 2_D2 259mg의 백색 고체 함유.
상기 물질의 거울상이성체들을 Prep-키랄-HPLC에 의해 분리하였다:
D1: 컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB, 2*25cm, 5μm; 이동 상 A: Hex:MTBE=1:1 (0.5% 2M NH3-MeOH), 이동 상 B: EtOH-HPLC; 유속: 20mL/min; 구배: 30% B → 30% B, 9.5분 이내.
피크 1 (이성체-1_D1E1): RT 6.38min; 백색 고체가 수득됨 (131mg)
피크 2 (이성체-2_D1E2): RT 7.49min; 백색 고체가 수득됨 (132mg)
D2: CHIRAL ART 셀룰로스-SB, 2*25cm, 5μm; 이동 상 A: Hex:MTBE=1:1 (0.5% 2M NH3-MeOH), 이동 상 B: EtOH-HPLC; 유속: 20mL/min; 구배: 25% B → 25% B, 10분 이내.
피크 1 (이성체-3_D2E1): RT 5.64min; 백색 고체가 수득됨 (101mg).
피크 2 (이성체-4_D2E2): RT 6.43min; 백색 고체가 수득됨 (106mg).
단계 6: 2-[1-(2-시아노피리딘-3-일)-1-페닐프로판-2-일]-5-하이드록시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드
DMF(6.5mL)에 용해된 (2-[1-(2-시아노피리딘-3-일)-1-페닐프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드(0.131g, 0.28mmol)의 용액에 LiBr(0.484g, 5.6mmol)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 95℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 생성물로의 완전한 전환은 LCMS에 의해 관찰하였으며 이어서 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
이성체-1_D1E1: 백색 고체가 단리됨 (0.052g, 40% 수율).
ESI-MS m/z: 457.0 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.42 - 8. 40 (m, 2H), 7.73 - 7. 71 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.41 - 7.28 (m, 1H), 5.26 (d, 1H), 4.28 (dq, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.25 (d, 3H).
이성체-2_D1E2: 백색 고체가 단리됨 (0.068g, 53% 수율)
ESI-MS m/z: 457.0 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.10 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.42 - 8.40 (m, 2H), 7.73 - 7.71 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 5.26 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.25 (d, 3H).
이성체-3_D2E1: 백색 고체가 단리됨 (0.041g, 47% 수율)
ESI-MS m/z: 457.1 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, DMSO-d6 δ 11.19 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.71 - 8.67 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 4H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.30 (d, 3H).
이성체-4_D2E2: 백색 고체가 단리됨 (0.049g, 47% 수율)
ESI-MS m/z: 457.1 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.20 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.69 - 8.67 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 4H), 7.10 (t, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.30 (d, 3H).
실시예 156
Figure pct00196
t-Bu 보호된 카복실산을 사용하여 D1 이성체를 수득하였다.
Bn 보호된 카복실산을 사용하여 D2 이성체를 수득하였다.
단계 1: 에틸 2-[1-(2-클로로페닐)-1-(하이드라진카보닐)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트
DMF(2mL) 중의 2-(2-클로로페닐)-3-[4-(에톡시카보닐)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-2-일]부탄산(0.200g, 0.5mmol) 및 N,N,N,N-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.465g, 1.2mmol)의 교반된 혼합물에 하이드라진(1.00mL, 20.6mmol)을 -5℃에서 첨가한 다음 DIPEA(189.67mg, 1.5mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 -5℃에서 교반하고, 이어서 0℃로 가온하고 물로 급랭시켰다. 생성물을 EtOAc(3×100mL)로 추출하고 합한 유기 층을 물(3×100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조악한 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
ESI-MS m/z 423.0 [M+H]+.
단계 2: 에틸 2-[1-(2-클로로페닐)-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트
40mL 바이알에 에틸 2-[1-(2-클로로페닐)-1-(하이드라진카보닐)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트(1.22g, 2.885mmol) 및 트리에틸 오르토아세테이트(0.94mg, 0.006mmol)를 첨가한 다음 아세트산과 자일렌(1:6)의 혼합물(7.00mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 140℃로 가열하고 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고 진공 건조하였다. 조악한 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 짙은 황색 오일로 제공하였다 (0.300g, 25% 수율).
ESI-MS m/z 447.1 [M+H]+.
단계 3: 2-[1-(2-클로로페닐)-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실산
MeOH/물(5:1, 5mL) 중의 3(에틸 2-[1-(2-클로로페닐)-1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트(0.300g, 1.2mmol)의 교반된 용액에 LiOH·H2O(0.056g, 2.3mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 이 시점에서 상기 혼합물을 진공하에 농축하고 생성물을 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
ESI-MS m/z 419.1 [M+H]+.
단계 4: 5(2-[1-(2-클로로페닐)-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드
DMF(4.5mL) 중의 2-[1-(2-클로로페닐)-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리미딘-4-카복실산(0.385g, 0.9mmol) 및 1,2-옥사졸-4-아민 하이드로클로라이드(0.116g, 1.4mmol)의 교반된 용액에 HATU(0.699g, 1.8mmol)를 첨가한 다음 DIPEA(0.594g, 4.6mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이 시점에서 이를 물(50mL)로 희석하고 생성물을 EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 상기 유기 층을 수집하고 합하고, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고 (1:1 EtOAc/석유 에테르) 분획-함유 생성물을 합하고 농축하여 생성물을 진한 황색 고체로 수득하였다 (0.300g, 78% 수율).
ESI-MS m/z: 485.1 [M+H]+
상기 물질의 거울상이성체들을 Prep-키랄-HPLC에 의해 분리하였다:
D1: 컬럼: CHIRALPAK IC-3, 4.6*50mm 3um; 이동 상 A: Hex:MTBE 1:1 (0.1% DEA), 이동 상 B: EtOH-HPLC; 유속: 1mL/min; 구배: 30% B → 30% B
피크 1 (이성체-1_D1E1): 백색 고체가 수득됨 (158mg)
피크 2 (이성체-2_D1E2): 백색 고체가 수득됨 (108mg)
D2: CHIRALPAK IF-3, 4.6*50mm,3.0um; 이동 상 A: Hex:MTBE=1:1 (0.5% 2M NH3-MeOH), 이동 상 B: EtOH-HPLC; 유속: 20mL/min; 구배: 25% B → 25% B, 10분 이내.
피크 1 (이성체-3_D2E1): 백색 고체가 수득됨 (96mg).
피크 2 (이성체-4_D2E2): 백색 고체가 수득됨 (93mg).
단계 5: 2-(1-(2-클로로페닐)-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
DMF(5.0mL)에 용해된 2-[1-(2-클로로페닐)-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일]-5-메톡시-1-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일)-6-옥소피리미딘-4-카복스아미드(0.096g, 0.2mmol)의 용액에 LiBr(0.258g, 3mmol)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 95℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 생성물로의 완전한 전환은 LCMS에 의해 관찰하였으며 이어서 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 생성된 조악한 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
이성체-1_D1E1: 백색 고체가 단리됨
ESI-MS m/z: 471.1 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.36 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.7Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 5.49 (d, J = 10.8Hz, 1H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.8Hz, 3H)
이성체-2_D1E2: 백색 고체가 단리됨
ESI-MS m/z: 471.1 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.36 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.7Hz, 1H), 7.48 - 7.27 (m, 2H), 5.49 (d, J = 10.8Hz, 1H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.10 (d, J = 6.8Hz, 2H).
이성체-3_D2E1: 백색 고체가 단리됨 (0.041g, 47% 수율)
ESI-MS m/z: 471.2 [M+H]+; >98% ee
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 11.42 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.7, 1.8Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 1.5Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 5.54 (d, J = 9.1Hz, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.7Hz, 3H).
이성체-4_D2E2: 백색 고체가 단리됨 (0.049g, 47% 수율)
ESI-MS m/z: 471.2 [M+H]+; >95% ee
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 11.42 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.7, 1.8Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 1.5Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 5.54 (d, J = 9.1Hz, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.8Hz, 3H).
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
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Figure pct00229
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Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
hTREX1 생화학 검정
반대 가닥에 형광단-소광제 쌍을 보유하는 맞춤형 dsDNA 기질의 분해를 측정하는 형광 분석을 통해, 화합물 효능을 평가하였다. dsDNA의 분해는 자유 형광단을 방출하여 형광 신호를 생성한다. 구체적으로, 반응 완충액(50mM Tris, 150mM NaCl, 2mM DTT, 0.1mg/mL BSA, 0.01%(w/v) Tween-20, 5mM MgCl2, pH 7.4) 중의 7.5μL의 N-말단 His-Tev 태깅된 전장 사람 TREX1(대장균에서 발현되고 실내(house)에서 정제됨)을, DMSO 중에 10개 포인트 용량-반응으로 다양한 농도의 화합물(150nL)이 이미 함유되어 있는 384-웰 Black ProxiPlate Plus(PerkinElmer)에 첨가하였다. 상기 플레이트를 25℃에서 4시간 동안 항온처리(incubation)하였다. 반응 완충액 중의 7.5μL의 dsDNA 기질(가닥 A: 5' TEX615/GCT AGG CAG 3'; 가닥 B: 5' CTG CCT AGC/IAbRQSp(Integrated DNA Technologies))을 첨가하여, 반응을 개시하였다. 최종 농도는 1.0% DMSO(v/v)이 있는 반응 완충액 중에서 4pM TREX1, 60nM dsDNA 기질이었다. 25℃에서 18시간 후에, 2μL의 500mM EDTA를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 상기 중단된 반응의 최종 농도는 17μL 체적에서 3.5pM TREX1, 53nM DNA 및 59mM EDTA이었다. 실온에서 5분 항온처리한 후, 플레이트를 EnVision 플레이트 리더(PerkinElmer)에서 판독하여, 570nm 광으로 여기한 후에 615nm에서 형광을 측정하였다. 비선형 최소 제곱 4 매개변수 핏(non-linear least square four parameter fit) 및 Genedata 또는 GraphPad Prism(GraphPad Software, Inc.)를 사용하여, EDTA에 의해 사전중단된 대조군 웰(100% 저해) 및 저해제가 없는(0% 저해) 대조군에 대해 615nm에서 측정된 형광을 비교하여, IC50 값을 계산하였다.
mTREX1 생화학 검정
반대 가닥에 형광단-소광제 쌍을 보유하는 맞춤형 dsDNA 기질의 분해를 측정하는 형광 분석을 통해, 화합물 효능을 평가하였다. dsDNA의 분해는 자유 형광단을 방출하여 형광 신호를 생성한다. 구체적으로, 반응 완충액(50mM Tris, 150mM NaCl, 2mM DTT, 0.1mg/mL BSA, 0.01%(w/v) Tween-20, 5mM MgCl2, pH 7.4) 중의 7.5μL의 N-말단 His-Tev 태깅된 전장 마우스 TREX1(대장균에서 발현되고 실내에서 정제됨)을, DMSO 중에 10개 포인트 용량-반응으로 다양한 농도의 화합물(150nL)이 이미 함유되어 있는 384-웰 Black ProxiPlate Plus(PerkinElmer)에 첨가하였다. 상기 플레이트를 25℃에서 4시간 동안 항온처리하였다. 반응 완충액 중의 7.5μL의 dsDNA 기질(가닥 A: 5' TEX615/GCT AGG CAG 3'; 가닥 B: 5' CTG CCT AGC/IAbRQSp(Integrated DNA Technologies))을 첨가하여, 반응을 개시하였다. 최종 농도는 1.0% DMSO(v/v)이 있는 반응 완충액 중에서 6pM TREX1, 60nM dsDNA 기질이었다. 25℃에서 18시간 후에, 2μL의 500mM EDTA를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 상기 중단된 반응의 최종 농도는 17μL 체적에서 5.3pM TREX1, 53nM DNA 및 59mM EDTA이었다. 실온에서 5분 항온처리한 후, 플레이트를 EnVision 플레이트 리더(PerkinElmer)에서 판독하여, 570nm 광으로 여기한 후에 615nm에서 형광을 측정하였다. 비선형 최소 제곱 4 매개변수 핏 및 Genedata 또는 GraphPad Prism(GraphPad Software, Inc.)를 사용하여, EDTA에 의해 사전중단된 대조군 웰(100% 저해) 및 저해제가 없는(0% 저해) 대조군에 대해 615nm에서 측정된 형광을 비교하여, IC50 값을 계산하였다.
hTREX2 생화학 검정
반대 가닥에 형광단-소광제 쌍을 보유하는 맞춤형 dsDNA 기질의 분해를 측정하는 형광 분석을 통해, 화합물 효능을 평가하였다. DsDNA의 분해는 자유 형광단을 방출하여 형광 신호를 생성한다. 구체적으로, 반응 완충액(50mM Tris, 150mM NaCl, 2mM DTT, 0.1mg/mL BSA, 0.01%(w/v) Tween-20, 5mM MgCl2, pH 7.4) 중의 7.5μL의 N-말단 His-Tev 태깅된 사람 TREX2(잔여물 M44-A279, 대장균에서 발현되고 실내에서 정제됨)을, DMSO 중에 10개 포인트 용량-반응으로 다양한 농도의 화합물(150nL)이 이미 함유되어 있는 384-웰 Black ProxiPlate Plus(PerkinElmer)에 첨가하였다. 상기 플레이트를 25℃에서 4시간 동안 항온처리하였다. 반응 완충액 중의 7.5μL의 dsDNA 기질(가닥 A: 5' TEX615/GCT AGG CAG 3'; 가닥 B: 5' CTG CCT AGC/IAbRQSp(IDT))을 첨가하여, 반응을 개시하였다. 최종 농도는 1.0% DMSO(v/v)이 있는 반응 완충액 중에서 50pM TREX2, 60nM dsDNA 기질이었다. 25℃에서 18시간 후에, 2μL의 500mM EDTA를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 상기 중단된 반응 혼합물의 최종 농도는 17μL 체적에서 44pM TREX2, 53nM DNA 및 59mM EDTA이었다. 실온에서 5분 항온처리한 후, 플레이트를 EnVision 플레이트 리더(PerkinElmer)에서 판독하여, 570nm 광으로 여기한 후에 615nm에서 형광을 측정하였다. 비선형 최소 제곱 4 매개변수 핏 및 Genedata 또는 GraphPad Prism(GraphPad Software, Inc.)를 사용하여, 정지 완충액에 의해 사전중단된 대조군 웰(100% 저해) 및 저해제가 없는(0% 저해) 대조군에 대해 615nm에서 측정된 형광을 비교하여, IC50 값을 계산하였다.
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
hTREX1 HCT116 세포 검정
HCT116 이중 세포(Invivogen, 미국 캘리포니아주 샌디에고)는 사람 HCT116 결장직장 암종 세포주로부터 유래된다. SEAP 및 루시퍼라제 리포터 유전자의 안정적인 통합을 위해 세포가 선택되었으며, 이러한 발현은 각각 NF-KB/AP1 및 STAT1/STAT2에 대한 5개의 직렬 반응 요소의 제어하에 있다. 세포주를 사용하여 배양 배지에서 분비된 Lucia 루시퍼라제의 활성을 측정함으로써 I형 인터페론 유도 및 후속 신호전달을 모니터링하였다.
HCT116 세포를 10% FBS 및 25mM Hepes(pH 7.2 내지 7.5)가 보충된 100uL DMEM 내에 세포 40,000개/웰로 96-웰 플레이트(들)에 플레이팅하였다. 밤새 침강시킨 후에, 1ug/mL pBR322/BstNI 제한 소화물(New England Biolabs, 미국 매사추세츠주 입스위치)을 제품 설명서 권장 사항에 따라 Lipofectamine LTX(ThermoFisher, 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드)로 형질감염시키기 전에, 세포를 TREX1i로 4시간 동안 처리하였다 (최대 DMSO 분획은 0.1%이었다). 간략하게, Lipofectamine LTX(0.35uL/웰)를 OptiMEM(5uL/웰)로 희석하였다. Plus 시약(0.1uL/100ng DNA)을 첨가하기 전에 pBR322/BstNI(100ng/웰)를 OptiMEM(5uL/웰)에서 희석시켰다. 실온에서 5분 동안 항온처리한 후에, DNA 혼합물을 희석된 Lipofectamine LTX와 적가 혼합하였다. 추가로 10분 동안 항온처리한 후에, 형질감염 혼합물(10uL/웰)을 세포에 첨가하였다. 세포 배양 배지로부터 Lucia 루시퍼라제 활성을 모니터링하기 전에 세포를 37℃에서 48시간 동안 유지하였다.
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
TREX1 동력학적 검정
비오티닐화된 TREX1 저해제("프로브(probe)")에 결합된 단백질의 비율을 측정하는 한 쌍의 TR-FRET 검정을 사용하여 화합물 결합 동력학을 평가하였다.
결합(association)
반응 완충액(50mM Tris, 150mM NaCl, 2mM DTT, 0.1mg/mL BSA, 0.01%(w/v) Tween-20, 5mM MgCl2, pH 7.4) 중의, Eu-W1024-anti-6xHis("Eu"; PerkinElmer)와 복합체화된, N-말단 His-Tev 태깅된 전장 사람 TREX1(대장균에서 발현되고 실내에서 정제됨)을 반응 완충액 중에서 동일 체적의 시험 화합물과 조합하고, 이를 25℃에서 항온처리하였다. 당해 단계에서의 농도는 1nM TREX1/Eu 복합체와 4가지 농도의 화합물(100% DMSO 중의 10mM 스톡으로부터 희석됨)이었다. 규정된 시점에서, 18μL의 상기 혼합물을 철회시키고, 최종 농도는 1μM 프로브가 되도록 2μL 프로브와 조합하였다. 30초 동안 항온처리한 후에, 18μL를 철회시키고, 최종 농도가 1.5μM SA-APC가 되도록 2μL 스트렙타비딘-알로피코시아닌("SA-APC"; PerkinElmer)과 조합하였다. 이어서 15μL의 상기 혼합물을 즉시 384-웰 Black ProxiPlate Plus(PerkinElmer)로 옮기고 EnVision 플레이트 리더(PerkinElmer)에서, 판독하여 337nm 레이저 광으로 여기시킨 후 615nm 및 665nm에서 형광을 측정하였다. 최종 농도는 0.8nM TREX1/Eu 복합체, 0.9μM 프로브, 및 1.5μM SA-APC이었다.
해리(dissociation)
반응 완충액(50mM Tris, 150mM NaCl, 2mM DTT, 0.1mg/mL BSA, 0.01%(w/v) Tween-20, 5mM MgCl2, pH 7.4) 중의, Eu-W1024-anti-6xHis("Eu"; PerkinElmer)와 복합체화된, N-말단 His-Tev 태깅된 전장 사람 TREX1(대장균에서 발현되고 실내에서 정제됨)을 반응 완충액 중에서 동일 체적의 시험 화합물과 조합하였다. 당해 단계에서의 농도는 100nM TREX1/Eu 복합체와 100nM 시험 화합물(100% DMSO 중의 10mM 스톡으로부터 희석됨)이었다. 25℃에서 적어도 1시간의 평형 기간 이후에, 1μM 프로브를 함유하는 반응 완충액에 상기 혼합물을 100-배 희석시키고, 이를 25℃에서 항온처리하였다. 규정된 시점에서, 36μL의 상기 반응 혼합물을 철회시키고, 최종 농도는 1.5μM SA-APC가 되도록 4μL 스트렙타비딘-알로피코시아닌("SA-APC"; PerkinElmer)와 조합하였다. 이어서 15μL의 상기 혼합물을 즉시 384-웰 Black ProxiPlate Plus(PerkinElmer)의 복제 웰로 옮기고 EnVision 플레이트 리더(PerkinElmer)에서 판독하여, 337nm 레이저 광으로 여기시킨 후 615nm 및 665nm에서 형광을 측정하였다.
데이터 분석
발광된 광의 비율이 665nm/615nm인 TR-FRET 신호는, 낮은 신호(효소 또는 시험 화합물 없음) 및 높은 신호(시험 화합물 없음) 대조군으로 정규화됨으로써, 시험 화합물에 결합된 효소 분획으로 전환되었다. 결합 및 해리 실험으로부터의 데이터는 속도 상수를 직접 계산하는 Kintek Explorer 소프트웨어를 사용하여 전세계적으로 맞춰져 있다.
Kintek Explorer 인용:
Johnson, K. A., Simpson, Z. B., and Blom, T. (2009) Global Kinetic Explorer: A new computer program for dynamic simulation and fitting of kinetic data. Analytical Biochemistry 387, 20-29. http://dx.doi.org/10.1016/j.ab.2008.12.024
Johnson, K. A., Simpson, Z. B., and Blom, T. (2009) FitSpace Explorer: An algorithm to evaluate multi-dimensional parameter space in fitting kinetic data. Analytical Biochemistry 387, 30-41. http://dx.doi.org/10.1016/j.ab.2008.12.025
Figure pct00257
본 발명자는 다수의 양태를 설명하였지만, 기본 실시예는 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하는 다른 양태를 제공하기 위해 변경될 수 있음이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범주는 예로서 특정 양태보다는 청구범위에 의해 정의되어야 함을 이해할 것이다.
본 출원의 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고 문헌(문헌, 허여된 특허, 공개된 특허 출원, 및 계류 중인 특허 출원 포함)의 내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 명시적으로 원용된다. 달리 정의되지 않는 한, 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에게 일반적으로 알려진 의미를 부여한다.

Claims (32)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

    여기서,
    R1은 할로, 수소, (C1-C4)알킬, 또는 할로(C1-C4)알킬이고;
    R2는 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬ORa, -(C1-C4)알킬SRa, 또는 -(C1-C4)알킬NRbRc이고;
    Ra는 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -COORb, 및 -C(O)NRbRc로부터 선택되고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, (C1-C4)알킬, 또는 할로(C1-C4)알킬이고;
    R5는 페닐, 5 내지 7원 헤테로아릴, 또는 5 내지 7원 헤테로사이클릴이며, 이들은 각각 R7로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    R6은 5 내지 7원 헤테로아릴 또는 5 내지 7원 헤테로사이클릴이며, 이들은 각각 R8로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, (C1-C4)알킬, (C1-C4)듀테로알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, -(C1-C4)알킬ORa, -(C1-C4)알킬SRa, -(C1-C4)알킬NRbRc, -(C1-C4)알킬-시아노, -(C1-C4)알킬C(O)NRbRc, 시아노, -[(C1-C4)알킬(4 내지 7원 헤테로사이클릴)], -(4 내지 7원 헤테로사이클릴), -[(C1-C4)알킬(C3-C5)사이클로알킬], -C(O)NRbRc, -CORb, 및 -COORb로부터 선택되며, 여기서, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릴 및 (C3-C5)사이클로알킬은 할로, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, COORb, -C(O)NRbRc, 및 -CORb로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 (C1-C4)알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로, 수소 또는 (C1-C4)알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로 또는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소, (C1-C4)알킬, 또는 할로(C1-C4)알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 (C1-C4)알킬 또는 할로(C1-C4)알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 (C1-C4)알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 페닐 또는 5 내지 7원 헤테로아릴이며, 이들은 각각 R7로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 페닐 또는 피리디닐이며, 이들은 각각 R7로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R5는, R7로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R6은, R8로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 피리디닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 또는 피라지닐이며, 이들은 각각 R8로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R6은, R8로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된, 피라졸릴, 피리미디닐, 또는 피라지닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R6은, R8로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 피라졸릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R6은, R8로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 피리미디닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R6은, R8로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 피라지닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록실, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬ORa, 시아노, -(C1-C4)알킬NRbRc, -[(C1-C4)알킬(4 내지 7원 헤테로사이클릴)], -[(C1-C4)알킬(C3-C5)사이클로알킬], -(C1-C4)알킬NRbRc, -(C1-C4)알킬-시아노, -(4 내지 7원 헤테로사이클릴), -C(O)NRbRc, 및 -CORb로부터 선택되며, 여기서, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릴 및 (C3-C5)사이클로알킬은 할로, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, COORb, -C(O)NRbRc, 및 -CORb로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 할로, (C1-C4)알킬, 하이드록실, 할로(C1-C4)알킬, 시아노, 및 -C(O)NRbRc로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 할로 및 시아노로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 할로, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬ORa, -(C1-C4)알킬NRbRc, -[(C1-C4)알킬(4 내지 7원 헤테로사이클릴)], -[(C1-C4)알킬(C3-C5)사이클로알킬], -(C1-C4)알킬-시아노, -(4 내지 7원 헤테로사이클릴), -(C1-C4)알킬NRbRc, 및 -CORb로부터 선택되며, 여기서, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릴 및 (C3-C5)사이클로알킬은 할로, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, COORb, -C(O)NRbRc, 및 -CORb로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 할로, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬ORa, -(C1-C4)알킬NRbRc, -[(C1-C4)알킬(모르폴리닐)], -[(C1-C4)알킬(피페리지닐)], -[(C1-C4)알킬사이클로프로필], -(C1-C4)알킬-시아노, -(4 내지 7원 헤테로사이클릴), -(C1-C4)알킬NRbRc, 및 -CORb로부터 선택되며, 여기서, 상기 모르폴리닐, 피페리지닐, 및 사이클로프로필은 할로, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, COORb, -C(O)NRbRc, 및 -CORb로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

    여기서,
    R2는 (C1-C4)알킬이고;
    R4는 (C1-C4)알킬이고;
    R5는 R7로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이고,
    R6은, R8로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된, 피라졸릴, 피리미디닐 또는 피라지닐이고;
    R7은 할로, 할로(C1-C4)알킬, 또는 시아노이고;
    R8은 할로, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬ORa, -(C1-C4)알킬-시아노, 시아노, -[(C1-C4)알킬(4 내지 7원 헤테로사이클릴)], -(4 내지 7원 헤테로사이클릴), -[(C1-C4))알킬(C3-C5)사이클로알킬]이고, 여기서, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릴 및 (C3-C5)사이클로알킬은 할로, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 및 할로(C1-C4)알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 임의로 치환되고;
    Ra는 (C1-C4)알킬 또는 할로(C1-C4)알킬이다.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R7은, 존재하는 경우, 오르토 위치에 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R7은, 존재하는 경우, 클로로 또는 시아노인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  28. 제1항에 있어서,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-3-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-3-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-3-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-3-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(3-시아노피리딘-4-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(3-시아노피리딘-4-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(3-시아노피리딘-4-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(3-시아노피리딘-4-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(3-시아노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-시아노페닐)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(3-시아노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-시아노페닐)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(3-시아노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-시아노페닐)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(3-시아노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-시아노페닐)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노-4-(디메틸카바모일)페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노-4-(디메틸카바모일)페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노-4-(디메틸카바모일)페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노-4-(디메틸카바모일)페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2,6-디시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2,6-디시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2,6-디시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2,6-디시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-모르폴리노에틸)-1l4,2l2-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    tert-부틸 4-(2-(4-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-2-(5-하이드록시-4-(이속사졸-4-일카바모일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)프로필)-1H-피라졸-1-일)에틸)피페라진-1-카복실레이트,
    tert-부틸 4-(2-(4-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-2-(5-하이드록시-4-(이속사졸-4-일카바모일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)프로필)-1H-피라졸-1-일)에틸)피페라진-1-카복실레이트,
    tert-부틸 4-(2-(4-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-2-(5-하이드록시-4-(이속사졸-4-일카바모일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)프로필)-1H-피라졸-1-일)에틸)피페라진-1-카복실레이트,
    tert-부틸 4-(2-(4-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-2-(5-하이드록시-4-(이속사졸-4-일카바모일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)프로필)-1H-피라졸-1-일)에틸)피페라진-1-카복실레이트,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노-4,5-디플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노-4,5-디플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노-4,5-디플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노-4,5-디플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(5-클로로-2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(5-클로로-2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(5-클로로-2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(5-클로로-2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(4-클로로-2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(4-클로로-2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(4-클로로-2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(4-클로로-2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((2R,3S)-3-(2-시아노페닐)-1,1,1-트리플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((2S,3R)-3-(2-시아노페닐)-1,1,1-트리플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((2S,3S)-3-(2-시아노페닐)-1,1,1-트리플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((2R,3R)-3-(2-시아노페닐)-1,1,1-트리플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((2R,3S)-3-(2-시아노페닐)-3-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((2S,3R)-3-(2-시아노페닐)-3-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((2S,3S)-3-(2-시아노페닐)-3-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((2R,3R)-3-(2-시아노페닐)-3-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((2S,3S)-3-(2-시아노-5-플루오로페닐)-3-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((2R,3R)-3-(2-시아노-5-플루오로페닐)-3-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((2S,3R)-3-(2-시아노-5-플루오로페닐)-3-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((2R,3S)-3-(2-시아노-5-플루오로페닐)-3-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    (R)-2-(2-(2-시아노페닐)-1,1-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    (S)-2-(2-(2-시아노페닐)-1,1-디플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(3-시아노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2,5-디플루오로페닐)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(3-시아노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2,5-디플루오로페닐)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(3-시아노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2,5-디플루오로페닐)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(3-시아노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2,5-디플루오로페닐)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(옥사졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(옥사졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(옥사졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(옥사졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(4-시아노-2-메틸-1l2,2l4-피라졸-3-일)-1-(2-시아노페닐)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(4-시아노-2-메틸-1l2,2l4-피라졸-3-일)-1-(2-시아노페닐)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(4-시아노-2-메틸-1l2,2l4-피라졸-3-일)-1-(2-시아노페닐)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(4-시아노-2-메틸-1l2,2l4-피라졸-3-일)-1-(2-시아노페닐)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(6-메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(6-메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(6-메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(6-메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(3-시아노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(3-시아노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(3-시아노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(3-시아노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(3-시아노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(3-시아노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(3-시아노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(3-시아노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노-5-(디메틸카바모일)페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노-5-(디메틸카바모일)페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노-5-(디메틸카바모일)페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노-5-(디메틸카바모일)페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-(1-(2-시아노페닐)-1-(1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노-4-하이드록시페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노-4-하이드록시페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노-4-하이드록시페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노-4-하이드록시페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(5,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(5,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(5,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(5,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(3,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(3,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(3,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(3,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(2-메틸피리미딘-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(2-메틸피리미딘-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(2-메틸피리미딘-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(2-메틸피리미딘-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
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    2-((1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
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    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
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    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(3-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
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    2-((1S,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
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    2-((1R,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
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    2-((1R,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(5-시아노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(5-시아노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(5-시아노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(5-시아노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
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    2-((1R,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
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    2-((1R,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
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    2-((1S,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-시아노-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
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    2-((1S,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-시아노-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
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    2-((1R,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-(1-시아노-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-(1-시아노-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-(1-시아노-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(3,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(3,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(3,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(3,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(3,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(3,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(3,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(3,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(3,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(3,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(3,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(3,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(3,5-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(3,5-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(3,5-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(3,5-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(5,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(5,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(5,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(5,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(5,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(5,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(5,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(5,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(5,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(5,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(5,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(5,6-디메틸피라진-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(3-플루오로-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(3-플루오로-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(3-플루오로-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(3-플루오로-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노-5-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(3-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(3-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(3-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(3-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(4-에틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(4-에틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(4-에틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(4-에틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(4-이소프로필-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(4-이소프로필-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(4-이소프로필-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(4-이소프로필-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(5-시아노-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(5-시아노-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(5-시아노-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(5-시아노-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(5-카바모일-1H-피라졸-1-일)-1-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(5-카바모일-1H-피라졸-1-일)-1-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(5-카바모일-1H-피라졸-1-일)-1-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(5-카바모일-1H-피라졸-1-일)-1-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-1-에틸-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-1-에틸-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-1-에틸-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-1-에틸-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-1-이소프로필-N-(이속사졸-4-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-1-이소프로필-N-(이속사졸-4-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-1-이소프로필-N-(이속사졸-4-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-1-이소프로필-N-(이속사졸-4-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노피리딘-3-일)-1-페닐프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노피리딘-3-일)-1-페닐프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노피리딘-3-일)-1-페닐프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노피리딘-3-일)-1-페닐프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드, 및
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
    로부터 선택된 화합물; 또는 상기 화합물들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염.
  29. 화합물로서,
    2-((1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(2H-인다졸-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(2H-인다졸-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-클로로페닐)-1-(2H-인다졸-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-클로로페닐)-1-(2H-인다졸-2-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-3-(N-메틸아세트아미도)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-3-(N-메틸아세트아미도)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1R,2S)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-3-(N-메틸아세트아미도)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드,
    2-((1S,2R)-1-(2-시아노페닐)-1-(1-메틸-3-(N-메틸아세트아미도)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-일)-5-하이드록시-N-(이속사졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
    로부터 선택된 화합물; 또는 상기 화합물들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  31. 대상체에서 TREX1의 저해에 반응성인 질환을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제30항에 따른 조성물을 치료적 유효량으로 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 질환은 암인, 방법.
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