KR20240001207A - 막관통 프로테아제, 세린 6(TMPRSS6) iRNA 조성물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

막관통 프로테아제, 세린 6(TMPRSS6) iRNA 조성물 및 이의 사용 방법 Download PDF

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에이미 엠. 디튼
존 마이클 간스너
제임스 디. 매키닌치
마크 케이. 슐러겔
벤자민 피. 가핑켈
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알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 막관통 프로테아제, 세린 6(TMPRSS6) 유전자를 표적화하는 RNAi 제제, 예를 들어 이중 가닥 RNA(dsRNA) 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 RNAi 제제를 사용하여 TMPRSS6 유전자의 발현을 억제하는 방법 및 TMPRSS6-연관 장애, 예를 들어, 철분 과다와 연관된 장애 및/또는 비효과적인 적혈구생성 장애, 예를 들어 유전성 혈색소 침착증, β-지중해빈혈(예: 중증 β-지중해빈혈 및 중간형 β-지중해빈혈), 진성 적혈구증가증, 골수이형성 증후군, 선천성 적혈구형성이상 빈혈증, 피루브산 키나아제 결핍증, 적혈구생성 포르피린증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 또는 프리드라이히 운동실조를 예방하고 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

막관통 프로테아제, 세린 6(TMPRSS6) iRNA 조성물 및 이의 사용 방법
관련 출원
본 출원은 2021년 4월 26일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/179,607호 및 2021년 11월 11일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/278,227호에 대한 우선권의 이익을 주장한다. 이전 출원의 각각의 전문은 본원에 참조로 통합된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자식으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 본원에 그 전체가 참조로서 통합된다. 2022년 4월 18일자로 생성된 상기 ASCII 사본은 파일명이 121301_15420_SL.TXT이며, 크기는 673,291 바이트이다.
마트립타아제-2로도 알려진 TMPRSS6(막관통 프로테아제, 세린 6)은 II형 세린 프로테아제이다. 이는 주로 간에서 발현되지만, 신장에서도 높은 수준의 TMPRSS6 mRNA가 발견되며, 낮은 수준으로 자궁에서 검출되고 훨씬 더 적은 양으로 많은 다른 조직에서 검출된다(Beliveau 등의 문헌[2019, Cell Chemical Biology 26, 1559-1572]). TMPRSS6은 헵시딘 발현의 조절을 통해 철의 항상성에 있어서 중요한 역할을 한다. 간 유래 펩티드 호르몬인 헵시딘은 전신 철 항상성의 핵심 조절자로서 알려져 있으며, 이의 불균형한 생산은 다양한 철 장애의 발병 원인이 된다. 헵시딘은 장에서 식이 철이 흡수되는 것을 차단하고, 대식세포와 간세포로부터 철이 방출되는 것을 차단함으로써 기능한다(Ganz T.의문헌[2011, Blood , vol. 117, 17, 4425-4433]). 헵시딘 유전자 발현은 BMP-공수용체 헤모주벨린(HJV)에 의해 매개되는 BMP/SMAD 의존적 신호 전달 캐스케이드를 통해 철에 반응하여 자극될 수 있다. TMPRSS6은 BMP 공수용체 HJV를 절단함으로써 헵시딘의 BMP 매개 상향조절을 억제하여, 헵시딘 수준의 하향 조절을 유발하는 BMP 신호 전달, SMAD의 핵으로의 전위, 및 헵시딘 전사 활성화를 방지한다(Finberg, K.E. 등의 문헌[2010, Blood 115, 3817-3826]; Wang, C.Y. 등의 문헌[2014 Front. Pharmacol. 5, 114]).
따라서, TMPRSS6를 억제하면 헵시딘 수준이 증가하므로, TMPRSS6의 억제는 철분 과다 및 부적절하게 낮은 헵시딘과 연관된 장애 또는 철 제한이 바람직한 장애에 대한 매력적인 약리학적 표적이 된다. 지중해빈혈, 혈색소 침착증, 및 특정 유형의 골수이형성 증후군(MDS)과 같은 다수의 장애는 철 수준 증가를 특징으로 하는 병태인 철분 과다와 연관이 있다. 철분 과다는 다양한 조직에서 과도한 철 침착을 초래할 수 있고, 궁극적으로 조직 및 기관 손상으로 이어질 수 있다. 또한, 철 제한은 진성 적혈구증가증과 같은 특정 장애에서 바람직하다.
철분 과다와 연관된 장애 및 철 제한이 바람직한 장애(예: 진성 적혈구증가증)에 대한 현재의 치료는 신체로부터 철이 풍부한 혈액을 제거하는 치료법인 정맥절개술(phlebotomy) 또는 방혈(venesection); 비장절제술; 철 킬레이트화 요법; 및 식이요법을 포함한다. 그러나, 이러한 치료가 항상 효과적인 것은 아니다. 따라서, 당업계에는 철 과부화와 연관된 장애를 가진 대상체를 위한 대안적인 치료에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 막관통 프로테아제, 세린 6(TMPRSS6)을 암호화하는 유전자의 RNA 전사체의 RNA-유도성 침묵화 복합체(RISC)-매개 절단에 영향을 미치는 iRNA 조성물을 제공한다. TMPRSS6 유전자는 세포, 예를 들어 인간 대상체와 같은 대상체 내의 세포 내에 존재할 수 있다. 본 발명은 또한, TMPRSS6 유전자의 발현을 억제하기 위해 및/또는 TMPRSS6 유전자의 발현을 억제하거나 감소시키는 것으로 부터 이익을 얻게 될 대상체, 예를 들어 TMPRSS6-연관 장애, 예를 들어 철분 과다 연관 장애 및/또는 지중해빈혈(예: β-지중해빈혈), 혈색소 침착증, 골수이형성 증후군(MDS), 또는 진성 적혈구증가증과 같은 비효과적인 적혈구생성 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체를 치료하기 위해 본 발명의 iRNA 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 세포 내에서 막관통 프로테아제, 세린 6(TMPRSS6)의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 리보핵산(dsRNA)을 제공하며, 여기서 상기 dsRNA는 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 안티센스 가닥은 TMPRSS6을 암호화하는 mRNA에 대한 상보성 영역을 포함하고, 상보성 영역은 표 2~7 중 어느 하나의 안티센스 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 비해 0, 1, 2, 또는 3개 이하만큼 상이한 적어도 15개, 예를 들어 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다.
일 구현예에서, dsRNA 제제는 그의 전체 길이에 걸쳐 표 2~7 중 어느 하나의 센스 가닥의 뉴클레오티드 서열 중 임의의 하나에 대해 적어도 85%, 예를 들어 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 뉴클레오티드 서열 동일성을 갖는 연속 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 그의 전체 길이에 걸쳐 표 2~7 중 어느 하나의 안티센스 가닥의 뉴클레오티드 서열 중 임의의 하나에 대해 적어도 85%, 예를 들어 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 뉴클레오티드 서열 동일성을 갖는 연속 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다.
일 구현예에서, dsRNA 제제는 표 2~7 중 어느 하나의 센스 가닥의 뉴클레오티드 서열 중 임의의 하나와 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개, 예를 들어 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 21개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥 및 표 2~7 중 어느 하나의 안티센스 가닥의 뉴클레오티드 서열 중 임의의 하나와 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개, 예를 들어 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 21개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다.
일 구현예에서, dsRNA 제제는 표 2~7 중 어느 하나의 센스 가닥의 뉴클레오티드 서열 중 임의의 하나와 2개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개, 예를 들어 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 21개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥 및 표 2~7 중 어느 하나의 안티센스 가닥의 뉴클레오티드 서열 중 임의의 하나와 2개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개, 예를 들어 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 21개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다.
일 구현예에서, dsRNA 제제는 표 2~7 중 어느 하나의 센스 가닥의 뉴클레오티드 서열 중 임의의 하나와 1개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개, 예를 들어 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 21개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥 및 표 2~7 중 어느 하나의 안티센스 가닥의 뉴클레오티드 서열 중 임의의 하나와 1개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개, 예를 들어 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 21개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다.
일 구현예에서, dsRNA 제제는 표 2~7 중 어느 하나의 센스 가닥의 뉴클레오티드 서열 중 임의의 하나로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이로 이루어진 센스 가닥 및 표 2~7 중 어느 하나의 안티센스 가닥의 뉴클레오티드 서열 중 임의의 하나로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이로 이루어진 안티센스 가닥을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 세포에서 막관통 프로테아제, 세린 6(TMPRSS6)의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 리보핵산(dsRNA)을 제공하며, 여기서 상기 dsRNA는 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 센스 가닥은 서열번호 1의 뉴클레오티드의 뉴클레오티드 서열 187~210; 227~254; 322~363; 362~390; 398~420; 404~429; 410~435; 439~461; 443~467; 448~474; 460~483; 466~488; 496~519; 519~542; 526~548; 557~593; 641~671; 652~676; 687~713; 725~762; 757~794; 886~908; 921~951; 956~987; 1051~1082; 1233~1269; 1279~1313; 1313~1341; 1327~1351; 1415~1439; 1447~1480; 1464~1486; 1486~1509; 1559~1589; 1571~1595; 1579~1609; 1707~1735; 1738~1764; 1806~1828; 1864~1886; 1934~1966; 1967~1991; 2008~2031; 2015~2043; 2042~2072; 2287~2311; 2297~2354; 2336~2361; 2360~2384; 2416~2438; 2481~2510; 2496~2527; 2526~2558; 2665~2693; 2693~2719; 2707~2729; 2799~2821; 2851~2874; 2971~2999; 2981~3006; 및 3155~3195 중 어느 하나와 3개 이하, 예를 들어 3, 2, 1, 또는 0개의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 15개의, 예를 들어 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 21개의 연속 뉴클레오티드를 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 2의 상응하는 뉴클레오티드와 3개 이하, 예를 들어 3, 2, 1, 또는 0개의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 세포에서 막관통 프로테아제, 세린 6(TMPRSS6)의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) 제제를 제공하며, 여기서 dsRNA 제제는 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 센스 가닥은 서열번호 1의 뉴클레오티드의 뉴클레오티드 서열 230~252, 324~346, 560~578, 560~582, 2338~2360, 3163~3185, 3169~3191, 및 3172~3194 중 어느 하나와 3개 이하, 예를 들어 3, 2, 1, 또는 0개의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 15개, 예를 들어 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 21개의 연속 뉴클레오티드를 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 2의 상응하는 뉴클레오티드 서열과 3개 이하, 예를 들어 3, 2, 1, 또는 0개의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 15개, 예를 들어 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 21개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 세포에서 막관통 프로테아제, 세린 6(TMPRSS6)의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) 제제를 제공하며, 여기서 dsRNA 제제는 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 센스 가닥은 서열번호 1의 뉴클레오티드의 뉴클레오티드 서열 560~578, 2338~2360, 및 3169~3191 중 어느 하나와 3개 이하, 예를 들어 3, 2, 1, 또는 0개의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 15개, 예를 들어 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 21개의 연속 뉴클레오티드를 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 2의 상응하는 뉴클레오티드 서열과 3개 이하, 예를 들어 3, 2, 1, 또는 0개의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 15개, 예를 들어 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 21개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 AD-1556360, AD-1571158, AD-1571033, AD-1554875, AD-1571160, AD-1555117, AD-1554911, 및 AD-1556915로 이루어진 군으로부터 선택된 이중체의 안티센스 가닥 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나와 3개 이하, 예를 들어 3, 2, 1, 또는 0개의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 15개, 예를 들어 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 21개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 AD-1556360, AD-1571158, 및 AD-1571033으로 이루어진 군으로부터 선택된 이중체의 안티센스 가닥 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나와 3개 이하, 예를 들어 3, 2, 1, 또는 0개의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 15개, 예를 들어 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 21개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다.
일부 구현예에서, dsRNA 제제는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드를 포함한다.
일 구현예에서, 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드; 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 변형을 포함하거나; 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 변형을 포함한다.
일 구현예에서, 센스 가닥의 모든 뉴클레오티드는 변형을 포함하고; 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오티드는 변형을 포함하거나; 센스 가닥의 모든 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오티드는 변형을 포함한다.
일 구현예에서, 변형 뉴클레오티드 중 적어도 하나는 데옥시-뉴클레오티드, 3’-말단 데옥시티미딘(dT) 뉴클레오티드, 2’-O-메틸 변형 뉴클레오티드, 2’-플루오로 변형 뉴클레오티드, 2’-데옥시-변형 뉴클레오티드, 잠김 뉴클레오티드, 잠김 해제된 뉴클레오티드, 입체적으로 제한된 뉴클레오티드, 구속된 에틸 뉴클레오티드, 무염기 뉴클레오티드, 2’-아미노-변형 뉴클레오티드, 2’-O-알릴-변형 뉴클레오티드, 2’-C-알킬-변형 뉴클레오티드, 2’-하이드록실-변형 뉴클레오티드, 2’-메톡시에틸 변형 뉴클레오티드, 2’-O-알킬-변형 뉴클레오티드, 모르폴리노 뉴클레오티드, 포스포라미데이트, 뉴클레오티드를 포함하는 비-천연 염기, 테트라하이드로피란 변형 뉴클레오티드, 1,5-안하이드로헥시톨 변형 뉴클레오티드, 시클로헥세닐 변형 뉴클레오티드, 포스포로티오에이트기를 포함하는 뉴클레오티드, 메틸포스포네이트기를 포함하는 뉴클레오티드, 5’-포스페이트를 포함하는 뉴클레오티드, 5’-포스페이트 모방체를 포함하는 뉴클레오티드, 열 불안정화 뉴클레오티드, 글리콜 변형 뉴클레오티드(GNA), 2’ 포스페이트를 포함하는 뉴클레오티드, 및 2-O-(N-메틸아세트아미드) 변형 뉴클레오티드; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 뉴클레오티드 상에서의 변형은 LNA, HNA, CeNA, 2'-메톡시에틸, 2'-O-알킬, 2'-O-알릴, 2'-C-알릴, 2'-플루오로, 2'-데옥시, 2’-하이드록실, 및 글리콜; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 변형 뉴클레오티드 중 적어도 하나는 데옥시-뉴클레오티드, 2'-O-메틸 변형 뉴클레오티드, 2'-플루오로 변형 뉴클레오티드, 2'-데옥시-변형 뉴클레오티드, 글리콜 변형 뉴클레오티드(GNA), 예를 들어 Ggn, Cgn, Tgn, 또는 Agn, 2’ 포스페이트를 갖는 뉴클레오티드, 예를 들어 G2p, C2p, A2p 또는 U2p 및 비닐-포스포네이트 뉴클레오티드; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 변형 뉴클레오티드는 3'-말단 데옥시티미딘 뉴클레오티드(dT)의 짧은 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, dsRNA 제제는 추가로 적어도 하나의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 결합을 포함한다. 일부 구현예에서, dsRNA 제제는 6~8개 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 결합을 포함한다. 일 구현예에서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오티드 간 결합은 하나의 가닥의 3'-말단에 존재한다. 선택적으로, 가닥은 안티센스 가닥이다. 또 다른 구현예에서, 가닥은 센스 가닥이다. 관련 구현예에서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오티드 간 결합은 하나의 가닥의 5'-말단에 존재한다. 선택적으로, 가닥은 안티센스 가닥이다. 또 다른 구현예에서, 가닥은 센스 가닥이다. 또 다른 구현예에서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오티드 간 결합은 하나의 가닥의 5'- 및 3'-말단 모두에 존재한다. 선택적으로, 가닥은 안티센스 가닥이다. 또 다른 구현예에서, 가닥은 센스 가닥이다.
이중 가닥 영역은 길이가 19~30개의 뉴클레오티드 쌍; 길이가 19~25개의 뉴클레오티드 쌍; 길이가 19~23개의 뉴클레오티드 쌍; 길이가 23~27개의 뉴클레오티드 쌍; 또는 길이가 21~23개의 뉴클레오티드 쌍일 수 있다.
일 구현예에서, 각각의 가닥은 독립적으로 길이가 30개 이하의 뉴클레오티드이다.
일 구현예에서, 센스 가닥은 길이가 21개 뉴클레오티드이고 안티센스 가닥은 길이가 23개 뉴클레오티드이다.
상보성 영역은 길이가 적어도 17개의 뉴클레오티드; 길이가 19 내지 23개의 뉴클레오티드; 또는 길이가 19개의 뉴클레오티드일 수 있다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 가닥은 적어도 1개 뉴클레오티드의 3’ 오버행을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 가닥은 적어도 2개 뉴클레오티드의 3’ 오버행을 포함한다.
일 구현예에서, dsRNA 제제는 리간드를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 리간드는 dsRNA 제제의 센스 가닥의 3’ 말단에 접합된다.
일 구현예에서, 리간드는 dsRNA 제제의 센스 가닥의 5’ 말단에 접합된다.
일 구현예에서, 리간드는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 유도체이다.
일 구현예에서, 리간드는 1가, 2가, 또는 3가 분지형 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체이다.
일 구현예에서, 리간드는 다음이다:
.
일 구현예에서, dsRNA 제제는 다음의 개략도에 도시된 것과 같이 리간드에 접합되고,
식 중, X는 O 또는 S이다.
일 구현예에서, X는 O이다.
일 구현예에서, dsRNA 제제는 다음의 개략도에 도시된 것과 같이 리간드에 접합된다:
일 구현예에서, dsRNA 제제는 적어도 하나의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오티드 간 결합을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오티드 간 결합은 하나의 가닥, 예를 들어 안티센스 가닥 또는 센스 가닥의 3'-말단에 존재한다.
또 다른 구현예에서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오티드 간 결합은 하나의 가닥, 예를 들어 안티센스 가닥 또는 센스 가닥의 5'-말단에 존재한다.
일 구현예에서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오티드 간 결합은 하나의 가닥의 5'- 및 3'-말단 모두에 존재한다. 일 구현예에서, 가닥은 안티센스 가닥이다.
일 구현예에서, 이중체의 안티센스 가닥의 5'-말단의 1 위치에서 염기쌍은 AU 염기쌍이다.
일 구현예에서, 센스 가닥은 5’- GACGCCACGCAUGCUGUGUGU -3’(서열번호 119)의 뉴클레오티드 서열과 0, 1, 2, 또는 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 17개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다.
일 구현예에서, 센스 가닥은 5’- GACGCCACGCAUGCUGUGUGU -3’(서열번호 119)의 뉴클레오티드 서열과 0, 1, 2, 또는 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 19개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다.
일 구현예에서, 센스 가닥은 5’- GACGCCACGCAUGCUGUGUGU -3’(서열번호 119)의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일 구현예에서, 안티센스 가닥은 5’- ACACACAGCAUGCGUGGCGUCAC -3’ (서열번호 245)의 뉴클레오티드 서열과 0, 1, 2, 또는 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 17개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다.
일 구현예에서, 안티센스 가닥은 5’- ACACACAGCAUGCGUGGCGUCAC -3’ (서열번호 245)의 뉴클레오티드 서열과 0, 1, 2, 또는 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 19개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다.
일 구현예에서, 안티센스 가닥은 5’- ACACACAGCAUGCGUGGCGUCAC -3’ (서열번호 245)의 뉴클레오티드 서열과 0, 1, 2, 또는 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 21개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다.
일 구현예에서, 안티센스 가닥은 5’- ACACACAGCAUGCGUGGCGUCAC -3’ (서열번호 245)의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일 구현예에서, 센스 가닥은 5’- GACGCCACGCAUGCUGUGUGU -3’(서열번호 119)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고 안티센스 가닥은 5’- ACACACAGCAUGCGUGGCGUCAC -3’ (서열번호 245)의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 센스 가닥은 5’- gsascgccacGfCfAfugcugugugu-3’ (서열번호 371)의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하, 예를 들어 0, 1, 2, 또는 3개의 변형된 뉴클레오티드만큼 상이하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2′-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2′-플루오로 A, G, C, 및 U이고; s는 포스포로티오에이트 연결이다.
일 구현예에서, 안티센스 가닥은 5’- asdCsacdAcdAgcaudGcGfuggcgucsasc -3’ (서열번호 497)의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하, 예를 들어 0, 1, 2, 또는 3개의 변형된 뉴클레오티드만큼 상이하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2′-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2′-플루오로 A, G, C, 및 U이고; dA, dG, 및 dC는 각각 2’-데옥시아데노신-3’-포스페이트, 2’-데옥시구아노신-3’-포스페이트, 및 2’-데옥시시티딘-3’-포스페이트이고; s는 포스포로티오에이트 연결이다.
일 구현예에서, 센스 가닥은 5’- gsascgccacGfCfAfugcugugugu-3’ (서열번호 371)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 5’- asdCsacdAcdAgcaudGcGfuggcgucsasc -3’ (서열번호 497)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2′-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2′-플루오로 A, G, C, 및 U이고; dA, dG, 및 dC는 각각 2’-데옥시아데노신-3’-포스페이트, 2’-데옥시구아노신-3’-포스페이트, 및 2’-데옥시시티딘-3’-포스페이트이고; s는 포스포로티오에이트 연결이다.
일 구현예에서, 센스 가닥은 5’- gsascgccacGfCfAfugcuguguguL96 -3’ (서열번호 371)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 5’- asdCsacdAcdAgcaudGcGfuggcgucsasc -3’ (서열번호 497)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2′-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2′-플루오로 A, G, C, 및 U이고; dA, dG, 및 dC는 각각 2’-데옥시아데노신-3’-포스페이트, 2’-데옥시구아노신-3’-포스페이트, 및 2’-데옥시시티딘-3’-포스페이트이고; s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데칸오일)]-4-하이드록시프롤린올이다.
일 구현예에서, 센스 가닥은 5’- gsascgccacGfCfAfugcugugugu -3’ (서열번호 371)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 5’- asdCsacdAcdAgcaudGcGfuggcgucsasc -3’ (서열번호 497)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2′-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2′-플루오로 A, G, C, 및 U이고; dA, dG, 및 dC는 각각 2’-데옥시아데노신-3’-포스페이트, 2’-데옥시구아노신-3’-포스페이트, 및 2’-데옥시시티딘-3’-포스페이트이고; s는 포스포로티오에이트 연결이고, 센스 가닥의 3’-말단은 다음 개략도에 도시된 것과 같이 리간드에 접합되며:
식 중 X는 O이다.
일 구현예에서, 센스 가닥은 5’- CCUUUGGAAUAAAGCUGCCUU -3’(서열번호 844)의 뉴클레오티드 서열과 0, 1, 2, 또는 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 17개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다.
일 구현예에서, 센스 가닥은 5’- CCUUUGGAAUAAAGCUGCCUU -3’(서열번호 844)의 뉴클레오티드 서열과 0, 1, 2, 또는 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 19개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다.
일 구현예에서, 센스 가닥은 5’- CCUUUGGAAUAAAGCUGCCUU -3’(서열번호 844)의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일 구현예에서, 안티센스 가닥은 5’- AAGGCAGCUUUAUUCCAAAGGGC -3’ (서열번호 1868)의 뉴클레오티드 서열과 0, 1, 2, 또는 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 17개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다.
일 구현예에서, 안티센스 가닥은 5’- AAGGCAGCUUUAUUCCAAAGGGC -3’ (서열번호 1868)의 뉴클레오티드 서열과 0, 1, 2, 또는 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 19개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다.
일 구현예에서, 안티센스 가닥은 5’- AAGGCAGCUUUAUUCCAAAGGGC -3’ (서열번호 1868)의 뉴클레오티드 서열과 0, 1, 2, 또는 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 21개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다.
일 구현예에서, 안티센스 가닥은 5’- AAGGCAGCUUUAUUCCAAAGGGC -3’(서열번호 1868)의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일 구현예에서, 센스 가닥은 5’- CCUUUGGAAUAAAGCUGCCUU -3’(서열번호 844)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 5’- AAGGCAGCUUUAUUCCAAAGGGC -3’(서열번호 1868)의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 센스 가닥은 5’- cscsuuugGfaAfUfAfaagcugccuu -3’ (서열번호 2095)의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하, 예를 들어 0, 1, 2, 또는 3개의 변형된 뉴클레오티드만큼 상이하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2′-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2′-플루오로 A, G, C, 및 U이고; s는 포스포로티오에이트 연결이다.
일 구현예에서, 안티센스 가닥은 5’- asAfsggdCa(G2p)cuuuauUfcCfaaaggsgsc -3’ (서열번호 2324)의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하, 예를 들어 0, 1, 2, 또는 3개의 변형된 뉴클레오티드만큼 상이하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2′-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2′-플루오로 A, G, C, 및 U이고; G2p는 구아노신-2’-포스페이트이고; s는 포스포로티오에이트 연결이다.
일 구현예에서, 센스 가닥은 5’- cscsuuugGfaAfUfAfaagcugccuu -3’(서열번호 2095)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 5’- asAfsggdCa(G2p)cuuuauUfcCfaaaggsgsc -3’(서열번호 2324)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2’-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2’-플루오로 A, G, C, 및 U이고; G2p는 구아노신-2’-포스페이트이고; s는 포스포로티오에이트 연결이다.
일 구현예에서, 센스 가닥은 5’- cscsuuugGfaAfUfAfaagcugccuuL96 -3’(서열번호 2095)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 5’- asAfsggdCa(G2p)cuuuauUfcCfaaaggsgsc -3’(서열번호 2324)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2’-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2’-플루오로 A, G, C, 및 U이고; G2p는 구아노신-2’-포스페이트이고; s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미노데칸오일)]-4-하이드록시프롤린올이다.
일 구현예에서, 센스 가닥은 5’- cscsuuugGfaAfUfAfaagcugccuu -3’(서열번호 2095)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 5’- asAfsggdCa(G2p)cuuuauUfcCfaaaggsgsc -3’(서열번호 2324)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2’-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2’-플루오로 A, G, C, 및 U이고; G2p는 구아노신-2’-포스페이트이고; s는 포스포로티오에이트 연결이고, 센스 가닥의 3’-말단은 다음 개략도에 도시된 것과 같이 리간드에 접합되며:
식 중 X는 O이다.
일 구현예에서, 센스 가닥은 5’- UCACCUGCUUCUUCUGGUU-3’(서열번호 1686)의 뉴클레오티드 서열과 0, 1, 2, 또는 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 17개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다.
일 구현예에서, 센스 가닥은 5’- UCACCUGCUUCUUCUGGUU-3’(서열번호 1686)의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일 구현예에서, 안티센스 가닥은 5’- AACCAGAAGAAGCAGGUGA-3’ (서열번호 1790)의 뉴클레오티드 서열과 0, 1, 2, 또는 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 17개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다.
일 구현예에서, 안티센스 가닥은 5’- AACCAGAAGAAGCAGGUGA-3’(서열번호 1790)의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일 구현예에서, 센스 가닥은 5’- UCACCUGCUUCUUCUGGUU-3’(서열번호 1686)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 5’- AACCAGAAGAAGCAGGUGA -3’(서열번호 1790)의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 센스 가닥은 5’-UfcAfcCfuGfcUfuCfuUfcUfgGfsusUf -3’ (서열번호 1974)의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하, 예를 들어 0, 1, 2, 또는 3개의 변형된 뉴클레오티드만큼 상이하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2′-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2′-플루오로 A, G, C, 및 U이고; s는 포스포로티오에이트 연결이다.
일 구현예에서, 안티센스 가닥은 5’- asAfscCfaGfaAfgAfaGfcAfgGfusGfsa -3’ (서열번호 )의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하, 예를 들어 0, 1, 2, 또는 3개의 변형된 뉴클레오티드만큼 상이하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2′-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2′-플루오로 A, G, C, 및 U이고; s는 포스포로티오에이트 연결이다.
일 구현예에서, 센스 가닥은 5’- UfcAfcCfuGfcUfuCfuUfcUfgGfsusUf-3’(서열번호 2203)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 5’- asAfscCfaGfaAfgAfaGfcAfgGfusGfsa -3’(서열번호 )의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2’-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2’-플루오로 A, G, C, 및 U이고; s는 포스포로티오에이트 연결이다.
일 구현예에서, 센스 가닥은 5’- Q191sUfcAfcCfuGfcUfuCfuUfcUfgGfsusUf -3’(서열번호 1974)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 5’- asAfscCfaGfaAfgAfaGfcAfgGfusGfsa -3’(서열번호 2203)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2’-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2’-플루오로 A, G, C, 및 U이고; s는 포스포로티오에이트 연결이고, Q191은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데칸오일]-(S)-피롤리딘-3-올-포스포로티오에이트 (p-C12-(GalNAc-알킬)3)이다.
일 구현예에서, 센스 가닥은 5’- UfcAfcCfuGfcUfuCfuUfcUfgGfsusUf -3’(서열번호 1974)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 5’- asAfscCfaGfaAfgAfaGfcAfgGfusGfsa -3’(서열번호 2203)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2’-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2’-플루오로 A, G, C, 및 U이고; s는 포스포로티오에이트 연결이고, 센스 가닥의 5’-말단은 다음 개략도에 도시된 것과 같이 리간드에 접합된다:
또 다른 구현예에서, RNAi 제제는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 본원의 RNAi 제제 각각의 “약학적으로 허용가능한 염”은 나트륨 염, 칼슘 염, 리튬 염, 칼륨 염, 암모늄 염, 마그네슘 염, 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 당업자는, RNAi 제제가 다중양이온성 염으로서 제공될 때, 임의 변형된 포스포디에스테르 백본 및/또는 임의의 다른 산성 변형(예: 5’-말단 포스폰산염 기)의 유리 산성 기 당 하나의 양이온을 갖는 다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 길이가 “n”개의 뉴클레오티드인 올리고뉴클레오티드는 n-1개의 임의 변형된 포스포디에스테르를 함유하므로, 길이가 21개의 뉴클레오티드인 올리고뉴클레오티드가 최대 20개의 양이온(예를 들어, 20개의 나트륨 양이온)을 갖는 염으로서 제공될 수 있다. 유사하게, 길이가 21 nt인 센스 가닥 및 길이가 23 nt인 안티센스 가닥을 갖는 RNAi 제제는 최대 42개의 양이온(예를 들어, 42개의 나트륨 양이온)을 갖는 염으로서 제공될 수 있다. RNAi 제제가 또한 5’-말단 포스페이트 또는 5’-말단 비닐포스포네이트 기를 포함하는 선행 예에서, RNAi 제제는 최대 44개의 양이온(예를 들어, 44개의 나트륨 양이온)을 갖는 염으로서 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 임의의 dsRNA 제제를 함유하는 세포 및 본 발명의 임의의 dsRNA 제제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물은 비완충 용액, 예를 들어, 식염수 또는 물 중의 dsRNA 제제를 포함할 수 있거나, 본 발명의 약학적 조성물은 완충 용액, 예를 들어, 아세테이트, 시트레이트, 프로라민, 카보네이트, 또는 포스페이트, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 완충 용액; 또는 포스페이트 완충 식염수(PBS) 중의 dsRNA 제제를 포함할 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 세포에서 막관통 프로테아제, 세린 6(TMPRSS6) 유전자의 발현을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 세포를 본 발명의 임의의 dsRNA 중 어느 하나 또는 본 발명의 약학적 조성물 중 어느 하나와 접촉시켜, 세포에서 TMPRSS6 유전자의 발현을 억제하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 세포는 대상체, 예를 들어 인간 대상체, 예를 들어 막관통 프로테아제 세린 6(TMPRSS6)-연관 장애, 예컨대 철분 과다와 연관된 장애 및/또는 비효과적인 적혈구생성 장애, 예를 들어 유전성 혈색소 침착증, β-지중해빈혈(예: 중증 β-지중해빈혈 및 중간형 β-지중해빈혈), 진성 적혈구증가증, 골수이형성 증후군, 선천성 적혈구형성이상 빈혈증, 피루브산 키나아제 결핍증, 적혈구생성 포르피린증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 또는 프리드라이히 운동실조증을 가진 대상체 내의 세포이다.
일부 구현예에서, TMPRSS6-연관 장애는 β-지중해빈혈이다. 일 구현예에서, TMPRSS6-연관 장애는 중증 β-지중해빈혈이다. 또 다른 구현예에서, TMPRSS6-연관 장애는 중간형 β-지중해빈혈이다. 일부 구현예에서, TMPRSS6-연관 장애는 진성 적혈구증가증이다.
소정의 구현예에서, TMPRSS6 발현은 적어도 약 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%만큼 억제된다. 일 구현예에서, TMPRSS6의 발현을 억제하는 단계는 대상체의 혈청에서 TMPRSS6 단백질 수준을 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%만큼 감소시킨다.
소정의 구현예에서, 세포를 dsRNA 제제와 접촉시키는 단계는 헵시딘의 발현을 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%만큼 증가시킨다. 일 구현예에서, 헵시딘의 발현을 증가시키는 단계는 대상체의 혈청에서 헵시딘 단백질 수준을 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%만큼 증가시킨다.
일 양태에서, 본 발명은 막관통 프로테아제, 세린 6(TMPRSS6) 발현의 감소가 이익이 되는 장애를 장애를 가진 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명의 dsRNA 중 어느 하나 또는 본 발명의 약학적 조성물 중 어느 하나의 치료적 유효량을 대상체에게 투여함으로써, TMPRSS6 발현의 감소가 이익이 되는 장애를 가진 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 막관통 프로테아제, 세린 6(TMPRSS6) 발현의 감소가 이익이 되는 장애를 가진 대상체에서 하나 이상의 증상을 예방하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명의 dsRNA 중 어느 하나 또는 본 발명의 약학적 조성물 중 어느 하나의 예방적 유효량을 대상체에게 투여함으로써, TMPRSS6 발현의 감소가 이익이 되는 장애를 가진 대상체에서 하나 이상의 증상을 예방하는 단계를 포함한다.
소정의 구현예에서, 장애는 막관통 프로테아제, 세린 6(TMPRSS6)-연관 장애, 예를 들어 철분 과다와 연관된 장애 및/또는 비효과적인 적혈구생성 장애, 예를 들어 유전성 혈색소 침착증, β-지중해빈혈(예: 주요 β-지중해빈혈 및 중간 β-지중해빈혈), 진성 적혈구증가증, 골수이형성 증후군, 선천성 적혈구형성이상 빈혈증, 피루브산 키나아제 결핍증, 적혈구생성 포르피린증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 또는 프리드라이히 운동실조증이다.
일부 구현예에서, TMPRSS6-연관 장애는 β-지중해빈혈이다. 일 구현예에서, TMPRSS6-연관 장애는 중증 β-지중해빈혈이다. 또 다른 구현예에서, TMPRSS6-연관 장애는 중간 β-지중해빈혈이다. 일부 구현예에서, TMPRSS6-연관 장애는 진성 적혈구증가증이다.
소정의 구현예에서, 대상체에게 dsRNA를 투여하면 대상체에서 철 수준, 페리틴 수준, 및/또는 트랜스페린 포화 수준이 감소하고/하거나 TMPRSS6 단백질 축적이 감소한다. 일부 구현예에서, 대상체에게 dsRNA를 투여하면 대상체에서 헤모글로빈 수준 및/또는 적혈구용적률 수준이 증가한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 TMPRSS6의 발현을 억제하는 방법을 또한 제공한다. 상기 방법은 본원에 제공된 dsRNA 중 어느 하나의 치료적 유효량을 대상체에게 투여함으로써, 대상체에서 TMPRSS6의 발현을 억제하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 대상체는 인간이다.
일 구현예에서, dsRNA 제제는 약 0.01mg/kg 내지 약 50mg/kg의 투여량으로 대상체에게 투여된다.
일 구현예에서, dsRNA 제제는 대상체에게 피하 투여되거나 정맥내 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상체의 샘플(들)에서 TMPRSS6의 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 대상체 샘플(들)에서 TMPRSS6의 수준은 혈액, 혈청, 또는 간 샘플(들)에서 TMPRSS6 단백질의 수준이다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상체의 샘플(들)에서 철 및/또는 헵시딘의 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다.
소정의 구현예에서, 본 발명의 방법은 추가 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법은 철 킬레이트제, 예를 들어 데페리프론, 데페록사민, 및 데페라시록스를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 dsRNA 중 어느 하나 또는 본 발명의 약학적 조성물 중 어느 하나, 및 임의로 사용 지침을 포함하는 키트를 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은, 세포에서 TMPRSS6의 발현을 억제하는 데 효과적인 양으로 본 발명의 이중 가닥 RNAi 제제와 세포를 접촉시킴으로써 세포에서 TMPRSS6 유전자의 발현을 억제하는 방법을 수행하기 위한 키트를 제공한다. 상기 키트는 RNAi 제제 및 사용 지침, 및 임의로 RNAi 제제를 대상체에게 투여하기 위한 수단을 포함한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 dsRNA 제제 중 어느 하나의 안티센스 가닥을 포함하는 RNA-유도성 침묵화 복합체(RISC)를 제공한다.
도 1은 시노몰구스 원숭이를 대상으로 생체 내에서 본원에 개시된 dsRNA 제제의 효능을 결정하기 위한 연구 계획을 도시한 개략도이다.
도 2는 표시된 dsRNA 이중체를 3 mg/kg 또는 10 mg/kg의 투여량으로 1회 피하 투여하고, 투여 후 21, 22, 57, 및 85일차에 시노몰구스 원숭이(n=3마리/군)에게 남아 있는 혈청 TMPRSS6 mRNA의 백분율을 보여주는 그래프이다. TMPRSS6 mRNA 수준은 대조군으로서 PBS를 투여한 시노몰구스 원숭이로부터 수득한 대조군 수준에 대해 상대적으로 도시되어 있다.
도 3은 표시된 dsRNA 이중체를 3 mg/kg 또는 10 mg/kg의 투여량으로 1회 피하 투여하고, 투여 후 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71, 78, 및 85일차에 시노몰구스 원숭이(n=3마리/군)에게 남아 있는 혈청 철 수준을, 사전 투여량 수준의 백분율로서 보여주는 그래프이다.
도 4는 표시된 dsRNA 이중체를 3 mg/kg 또는 10 mg/kg의 투여량으로 1회 피하 투여하고, 투여 후 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71, 78, 및 85일차에 시노몰구스 원숭이(n=3마리/군)에게 남아 있는 트랜스페린 포화 수준(%)을 보여주는 그래프이다.
본 발명은 막관통 프로테아제, 세린 6(TMPRSS6) 유전자의 RNA 전사체의 RNA-유도성 침묵화 복합체(RISC)-매개 절단에 영향을 미치는 iRNA 조성물을 제공한다. 해당 유전자는 세포, 예를 들어 인간과 같은 대상체 내 세포 내에 존재할 수 있다. 이들 iRNA의 사용은 포유류에서 상응하는 유전자(TMPRSS6)의 mRNA의 표적화된 분해를 가능하게 한다.
본 발명의 iRNA는 다른 포유류 종의 TMPRSS6 오솔로그(orthologs)에 보존된 유전자의 일부를 포함하여, 인간 막관통 프로테아제, 세린 6(TMPRSS6) 유전자를 표적화하도록 설계되었다. 이론에 얽매이고자 하는 의도는 아니지만, 이들 iRNA의 전술한 특성 및 특이적 표적 부위 또는 특이적 변형의 조합 또는 하위조합은 본 발명의 iRNA에 개선된 효능, 안정성, 효과, 내구성 및 안전성을 부여하는 것으로 사료된다.
따라서, 본 발명은 TMPRSS6 유전자의 RNA 전사체의 RNA-유도성 침묵화 복합체(RISC)-매개 절단에 영향을 미치는 iRNA 조성물을 사용해 막관통 프로테아제, 세린 6(TMPRSS6)-연관 장애, 예를 들어 철분 과다와 연관된 장애 및/또는 비효과적인 적혈구생성 장애, 예를 들어 유전성 혈색소 침착증, β-지중해빈혈(예: 주요 β-지중해빈혈 및 중간 β-지중해빈혈), 진성 적혈구증가증, 골수이형성 증후군, 선천성 적혈구형성이상 빈혈증, 피루브산 키나아제 결핍증을 치료하고 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 iRNA는 길이가 최대 약 30개 이하의 뉴클레오티드인, 예를 들어, 길이가 19~30, 19~29, 19~28, 19~27, 19~26, 19~25, 19~24, 19~23, 19~22, 19~21, 19~20, 20~30, 20~29, 20~28, 20~27, 20~26, 20~25, 20~24, 20~23, 20~22, 20~21, 21~30, 21~29, 21~28, 21~27, 21~26, 21~25, 21~24, 21~23, 또는 21~22개의 뉴클레오티드인 영역을 갖는 RNA 가닥(안티센스 가닥)을 포함하며, 이 영역은 TMPRSS6 유전자의 mRNA 전사체의 적어도 일부에 대해 실질적으로 상보적이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 이중가닥 RNAi 제제의 가닥 중 하나 또는 둘 다는 길이가 최대 66개의 뉴클레오티드, 예를 들어 길이가 36~66, 26~36, 25~36, 31~60, 22~43, 27~53개의 뉴클레오티드이며, 적어도 19개 연속 뉴클레오티드의 영역은 TMPRSS6 유전자의 mRNA 전사체의 적어도 일부에 대해 실질적으로 상보적이다. 일부 구현예에서, 더 긴 길이의 안티센스 가닥을 갖는 이러한 iRNA 제제는, 예를 들어 길이가 20~60개의 뉴클레오티드인 제2 RNA 가닥(센스 가닥)을 포함할 수 있고, 여기서 센스 및 안티센스 가닥은 18~30개의 연속 뉴클레오티드로 이루어진 이중체를 형성한다.
본 발명의 iRNA의 사용은 포유류에서 상응하는 유전자(TMPRSS6 유전자)의 mRNA의 표적화된 분해를 가능하게 한다. 시험관 내 검정을 사용하여, 본 발명자들은 TMPRSS6 유전자를 표적으로 하는 iRNA가 강력하게 RNAi를 매개하여, TMPRSS6 유전자의 발현을 상당히 억제할 수 있음을 입증하였다. 따라서, 이들 iRNA를 포함하는 방법 및 조성물은 TMPRSS6-연관 장애, 예를 들어 철분 과다와 연관된 장애 및/또는 비효과적인 적혈구생성 장애, 예를 들어 유전성 혈색소 침착증, β-지중해빈혈(예: 주요 β-지중해빈혈 및 중간 β-지중해빈혈), 진성 적혈구증가증, 골수이형성 증후군, 선천성 적혈구형성이상 빈혈증, 피루브산 키나아제 결핍증, 적혈구생성 포르피린증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 또는 프리드라이히 운동실조를 가진 대상체를 치료하는 데 유용하다.
따라서, 본 발명은 TMPRSS6 유전자의 RNA 전사체의 RNA-유도성 침묵화 복합체(RISC)-매개 절단에 영향을 미치는 iRNA 조성물을 사용해, TMPRSS6 유전자의 발현을 억제하거나 감소시키는 것이 이익이 되는 장애를 가진 대상체, 예를 들어 막관통 프로테아제, 세린 6(TMPRSS6)-연관 장애, 예컨대 철분 과다와 연관된 장애 및/또는 비효과적인 적혈구생성 장애, 예를 들어 유전성 혈색소 침착증, β-지중해빈혈(예: 주요 β-지중해빈혈 및 중간 β-지중해빈혈), 진성 적혈구증가증, 골수이형성 증후군, 선천성 적혈구형성이상 빈혈증, 피루브산 키나아제 결핍증을 가진 대상체를 치료하기 위한 방법 및 병용 요법을 제공한다.
본 발명은 또한, TMPRSS6 유전자의 발현을 억제하거나 감소시키는 것이 이익이 되는 장애를 가진 대상체, 예를 들어 철분 과다와 연관된 장애 및/또는 비효과적인 적혈구생성 장애, 예를 들어 유전성 혈색소 침착증, β-지중해빈혈(예: 주요 β-지중해빈혈 및 중간 β-지중해빈혈), 진성 적혈구증가증, 골수이형성 증후군, 선천성 적혈구형성이상 빈혈증, 피루브산 키나아제 결핍증, 적혈구생성 포르피린증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 또는 프리드라이히 운동실조를 가진 대상체에서 적어도 하나의 증상을 예방하기 위한 방법을 제공한다.
다음의 상세한 설명은 TMPRSS6 유전자의 발현을 억제하는 iRNA를 함유하는 조성물을 제조하고 사용하는 방법뿐만 아니라 TMPRSS6 유전자의 발현의 억제 및/또는 감소가 이익이 되는 대상체, 예를 들어 TMPRSS6-연관 장애에 취약하거나 이로 진단받은 대상체를 치료하기 위한 조성물, 용도, 및 방법도 개시한다.
I. 정의
본 발명이 보다 용이하게 이해될 수 있도록 하기 위해, 먼저 특정 용어를 정의한다. 또한, 파라미터의 값 또는 값의 범위가 인용될 때마다, 인용된 값의 중간 값 및 범위가 또한 본 발명의 일부로 의도된다는 점에 유의해야 한다.
단수형 관사(“a” 및 “an”)는 본 명세서에서 관사의 문법적인 대상 중 하나 또는 하나 이상(즉, 적어도 하나)을 지칭한다. 예로서, “일 요소”는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소, 예를 들어, 복수의 요소를 의미한다.
용어 "포함하는(including)"은 본 명세서에서 문구 “~을 포함하지만, 이에 제한되지 않는”을 의미하기 위해 사용되고 이와 상호교환적으로 사용된다.
용어 "또는"은 본 명세서에서 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 이상, 용어 “및/또는”을 의미하기 위해 사용되고 이와 상호교환적으로 사용된다. 예를 들어, “센스 가닥 또는 안티센스 가닥”은 “센스 가닥 또는 안티센스 가닥, 또는 센스 가닥 및 안티센스 가닥”으로 이해된다.
용어 “약”은 본 명세서에서 당업계의 통상적인 허용 오차 범위 내에 있음을 의미하기 위해 사용된다. 예를 들어, “약”은 평균으로부터 약 2 표준 편차로서 이해될 수 있다. 특정 구현예에서, 약은 ±10%를 의미한다. 특정 구현예에서, 약은 ±5%를 의미한다. 약이 일련의 수 또는 범위 앞에 존재하는 경우, “약”은 일련의 또는 범위 내의 각각의 수를 수식할 수 있는 것으로 이해된다.
수 또는 일련의 수들 앞의 용어 “적어도”, “초과”, 또는 “이상”은 용어 “적어도”에 근접한 수, 및 문맥으로부터 분명해지듯이 논리적으로 포함될 수 있는 모든 후속 수 또는 정수를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 핵산 분자 내 뉴클레오티드의 수는 정수이어야 한다. 예를 들어, “21개 뉴클레오티드 핵산 분자의 적어도 19개 뉴클레오티드”는 19, 20, 또는 21개 뉴클레오티드가 표시된 특성을 가짐을 의미한다. 적어도가 일련의 수 또는 범위 앞에 존재하는 경우, “적어도”는 일련의 또는 범위 내의 각각의 수를 수식할 수 있는 것으로 이해한다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같이, “미만” 또는 “이하”는 문구에 인접한 값으로 이해되고, 논리적으로 더 낮은 값 또는 정수는 문맥상 논리적으로 0에 인접한 값으로 이해한다. 예를 들어, “2개 미만의 뉴클레오티드”의 오버행을 갖는 이중체는 2, 1, 또는 0개 뉴클레오티드 오버행을 갖는다. “미만”이 일련의 수 또는 범위 앞에 존재하는 경우, “미만”은 일련의 또는 범위 내의 수 각각을 수식할 수 있는 것으로 이해된다. 본 명세서에서 사용되는 것과 같이, 범위는 상한 및 하한 모두를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같이, 검출 방법은 존재하는 분석물의 양이 방법의 검출 수준 미만인 결정을 포함할 수 있다.
지정된 표적 부위와 센스 또는 안티센스 가닥에 대한 뉴클레오티드 서열 사이에 모순이 있는 경우, 지정된 서열이 우선된다.
서열과 전사체 상의 그 지정된 부위 또는 다른 서열 사이에 모순이 있는 경우, 본 명세서에 인용된 뉴클레오티드 서열이 우선된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “TMPRSS6”과 상호 교환적으로 사용되는 “막관통 프로테아제, 세린 6”은 II형 형질막 세린 프로테아제(TTSP) 유전자 또는 단백질을 지칭한다. TMPRSS6은 마트립타아제-2, IRIDA(철 불응성 철 결핍성 빈혈증), 막관통 프로테아제 세린 6, II형 막관통 세린 프로테아제 6, 및 막-결합 모자이크 세린 프로테아제 마트립타아제-2로도 알려져 있다. TMPRSS6은 대략 899개 아미노산의 길이를 갖는 세린 프로테아제 II형 막관통 단백질이다. TMPRSS6은 다수의 도메인, 예를 들어 짧은 엔도 도메인, 막관통 도메인, 성게 정자 단백질/엔테로펩티다아제 도메인/아그린(SEA) 도메인, 2개의 보체 인자/성게 배아 성장 인자/BMP 도메인(CUB), 3개의 LDL-R 클래스 a 도메인(LDLa), 및 보존된 His-Asp-Ser 트라이어드(HDS)를 갖는 트립신-유사 세린 프로테아제 도메인을 함유한다.
인간 TMPRSS6 mRNA 전사체의 서열은 예를 들어 GenBank 수탁 번호 GI: 1755203660 (NM_153609.4; 서열번호 1; 역상보체, 서열번호 2)에서 확인할 수 있다. 마우스 TMPRSS6 mRNA의 서열은 예를 들어 GenBank 수탁 번호 GI: 125656151 (NM_027902.2 ; 서열번호 3; 역상보체, 서열번호 4)에서 확인할 수 있다. 랫트 TMPRSS6 mRNA의 서열은 예를 들어 GenBank 수탁 번호 GI: 194474097 (NM_001130556.1; 서열번호 5; 역상보체, 서열번호 6)에서 확인할 수 있다. 필리핀 원숭이 TMPRSS6 mRNA의 서열은 예를 들어 GenBank 수탁 번호 GI: 982272225 (XM_005567384.2; 서열번호 7; 역상보체, 서열번호 8)에서 확인할 수 있다. 마카크 원숭이 TMPRSS6 mRNA의 서열은 예를 들어 GenBank 수탁 번호 GI: 1622838152 (XM_015150283.2; 서열번호 9; 역상보체, 서열번호 10)에서 확인할 수 있다.
TMPRSS6 mRNA 서열의 추가적인 예는 공개적으로 이용 가능한 데이터베이스, 예를 들어 GenBank, UniProt, OMIM 및 마카크 원숭이(Macaca) 게놈 프로젝트 웹사이트를 통해 쉽게 이용 가능하다.
TMPRSS6에 대한 추가 정보는 예를 들어, www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/?term=TMPRSS6에서 확인할 수 있다.
전술한 GenBank 수탁번호 및 유전자 데이터베이스 번호 각각의 내용이 본 출원을 제출한 날짜를 기준으로 본원에 참조로서 통합된다.
본원에 사용된 것과 같은 용어 TMPRSS6은 또한 SNP 데이터베이스에 제공된 변이체를 포함하는 TMPRSS6 유전자의 변이를 지칭한다. TMPRSS6 유전자 내에서 수많은 서열 변이가 확인되었는데, 이는 예를 들어, NCBI dbSNP 및 UniProt에서 확인할 수 있으며(예를 들어, www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/?term=TMPRSS6 참조), 이들의 전문은 본 출원을 제출한 날짜를 기준으로 본원에 참조로서 통합된다.
본원에 사용된 "표적 서열"은 1차 전사 생성물의 RNA 처리 생성물인 mRNA를 포함하는 TMPRSS6 유전자의 전사 동안 형성된 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열의 연속 부분을 지칭한다. 일 구현예에서, 서열의 표적 부분은 TMPRSS6 유전자의 전사 동안 형성된 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열 부분에서 또는 그 부분 근처에서 iRNA-유도성 절단을 위한 기질로 작용하기에 적어도 충분히 길 것이다.
표적 서열은 길이가 약 19~36개의 뉴클레오티드, 예를 들어, 길이가 약 19~30개의 뉴클레오티드일 수 있다. 예를 들어, 표적 서열은 길이가 약 19~30개의 뉴클레오티드, 19~30, 19~29, 19~28, 19~27, 19~26, 19~25, 19~24, 19~23, 19~22, 19~21, 19~20, 20~30, 20~29, 20~28, 20~27, 20~26, 20~25, 20~24, 20~23, 20~22, 20~21, 21~30, 21~29, 21~28, 21~27, 21~26, 21~25, 21~24, 21~23, 또는 21~22개의 뉴클레오티드일 수 있다. 특정 구현예에서, 표적 서열은 길이가 19~23개의 뉴클레오티드, 선택적으로 길이가 21~23개의 뉴클레오티드이다. 위에서 언급된 범위 및 길이의 중간 범위 및 길이가 또한 본 개시내용의 일부로 고려된다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같이, 용어 "서열을 포함하는 가닥"은 표준 뉴클레오티드 명명법을 사용하여 지칭된 서열에 의해 기술된 뉴클레오티드의 사슬을 포함하는 올리고뉴클레오티드를 지칭한다.
“G,” “C,” “A,” “T,” 및 “U”는 일반적으로 염기로서 각각 구아닌, 시토신, 아데닌, 티미딘 및 우라실을 함유하는 뉴클레오티드를 각각 의미한다. 그러나, 용어 "리보뉴클레오티드" 또는 "뉴클레오티드"는 또한 하기에 추가로 상세히 설명되는 것과 같이 변형 뉴클레오티드, 또는 대용 대체 모이어티(예를 들어, 표 1 참조)를 지칭할 수 있음이 이해될 것이다. 통상의 기술자는 구아닌, 시토신, 아데닌, 및 우라실이 이러한 대체 모이어티를 보유하는 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드의 염기쌍 형성 특성을 실질적으로 변경하지 않고 다른 모이어티에 의해 대체될 수 있음을 잘 알고 있다. 예를 들어, 비제한적으로, 이노신을 그 염기로 포함하는 뉴클레오티드는 아데닌, 시토신, 또는 우라실을 함유하는 뉴클레오티드와 염기쌍을 형성할 수 있다. 따라서, 우라실, 구아닌, 또는 아데닌을 함유하는 뉴클레오티드는 본 발명에서 특징화된 dsRNA의 뉴클레오티드 서열에서, 예를 들어 이노신을 함유하는 뉴클레오티드에 의해 대체될 수 있다. 또 다른 예에서, 올리고뉴클레오티드의 어느 곳에서나 아데닌 및 시토신은 각각 구아닌 및 우라실로 대체되어 표적 mRNA와 G-U 워블 염기쌍을 형성할 수 있다. 이러한 대체 모이어티를 함유하는 서열은 본 발명에서 특징화된 조성물 및 방법에 적합하다.
본 명세서에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "iRNA", "RNAi 제제", "iRNA 제제", "RNA 간섭 제제"는 본 명세서에 정의된 용어와 같은 RNA를 함유하고, RNA-유도성 침묵화 복합체(RISC) 경로를 통한 RNA 전사체의 표적화된 절단을 매개하는 제제를 지칭한다. iRNA는 RNA 간섭(RNAi)으로 알려진 공정을 통해 mRNA의 서열-특이적 분해를 지시한다. iRNA는 세포에서, 예를 들어 포유동물 대상체와 같은 대상체의 세포에서 TMPRSS6 유전자의 발현을 조절(예: 억제)한다.
일 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 표적 RNA 서열, 예를 들어, TMPRSS6 표적 mRNA 서열과 상호작용하여 표적 RNA의 절단을 유도하는 단일 가닥 RNA를 포함한다. 이론에 얽매이고자 하는 것 없이 세포 내로 도입된 긴 이중 가닥 RNA는 다이서(Dicer)로 알려진 III형 엔도뉴클레아제에 의해 siRNA로 분해되는 것으로 여겨진다(Sharp 등의 문헌[(2001) Genes Dev. 15:485]). 리보뉴클레아제 III형 효소인 다이서는 dsRNA를 특징적인 2개의 염기 3’ 오버행을 갖는 19~23개 염기쌍의 짧은 간섭 dsRNA로 처리한다(Bernstein 등의 문헌[(2001) Nature 409:363]). 그 다음 siRNA는 하나 이상의 헬리카제가 siRNA 이중체를 푸는 RNA-유도성 침묵화 복합체(RISC)로 혼입되어, 상보적 안티센스 가닥이 표적 인식을 유도할 수 있도록 한다(Nykanen 등의 문헌[(2001) Cell 107:309]). 적절한 표적 mRNA에 결합하면, RISC 내의 하나 이상의 엔도뉴클레아제는 표적을 절단하여 침묵을 유도한다(Elbashir 등의 문헌[(2001) Genes Dev. 15:188]). 따라서, 일 양태에서, 본 발명은 세포 내에서 생성되고 RISC 복합체의 형성을 촉진하여 표적 유전자, 즉 TMPRSS6 유전자의 침묵에 영향을 미치는 단일 가닥 RNA(siRNA)에 관한 것이다. 따라서, 용어 "siRNA"는 또한 전술한 것과 같은 iRNA를 지칭하도록 본 명세서에서 사용된다.
특정 구현예에서, RNAi 제제는 표적 mRNA를 억제하기 위해 세포 또는 유기체 내로 도입되는 단일 가닥 siRNA(ssRNAi)일 수 있다. 단일 가닥 RNAi 제제는 RISC 엔도뉴클레아제, 아르고너트(Argonaute) 2에 결합하고, 이는 이어서 표적 mRNA를 절단한다. 단일 가닥 siRNA는 일반적으로 15~30개 뉴클레오티드이고 화학적으로 변형된다. 단일 가닥 siRNA의 설계 및 시험은 미국 특허번호 제8,101,348호 및 Lima 등의 문헌[(2012) Cell 150:883~894]에 기술되어 있고, 이의 각각의 전문은 본원에 참조로서 통합된다. 본 명세서에 기술된 임의의 안티센스 뉴클레오티드 서열은 본 명세서에 기술된 것과 같거나 Lima 등의 문헌[(2012) Cell 150:883~894]에 기술된 방법에 의해 화학적으로 변형된 것과 같은 단일 가닥 siRNA으로서 사용될 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 발명의 조성물, 용도, 및 방법에 사용하기 위한 “iRNA”는 이중 가닥 RNA이고, 본 명세서에서 “이중 가닥 RNA 제제”, “이중 가닥 RNA(dsRNA) 분자”, “dsRNA 제제” 또는 “dsRNA”로 지칭된다. 용어 “dsRNA”는 2개의 역평행 및 실질적으로 상보적인 핵산 가닥을 포함하는 이중체 구조를 갖는 리보핵산 분자의 복합체를 지칭하고, 표적 RNA, 즉, TMPRSS6 유전자에 대해 “센스” 및 “안티센스” 배향을 가는 것으로 지칭된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이중 가닥 RNA(dsRNA)는 본 명세서에서 RNA 간섭 또는 RNAi로 지칭되는 전사후 유전자-침묵 매커니즘을 통해 표적 RNA, 예를 들어 mRNA의 분해를 촉발한다.
일반적으로, dsRNA 분자의 각 가닥의 뉴클레오티드의 대부분은 리보뉴클레오티드지만, 본 명세서에서 상세히 기술된 것과 같이, 각각 또는 양쪽 가닥은 또한 하나 이상의 비-리보뉴클레오티드, 예를 들어, 데옥시리보뉴클레오티드 또는 변형 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용된 것과 같은 “iRNA”는 화학적 변형을 갖는 리보뉴클레오티드를 포함할 수 있고; iRNA는 다수의 뉴클레오티드에서 실질적인 변형을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 것과 같이, 용어 "변형 뉴클레오티드"는 변형 당 모이어티, 변형 뉴클레오티드 간 결합, 또는 변형 뉴클레오염기, 또는 이의 임의의 조합을 독립적으로 갖는 뉴클레오티드를 지칭한다. 따라서, 용어 변형 뉴클레오티드는, 예를 들어 뉴클레오시드 간 결합, 당 모이어티 또는 뉴클레오염기에 대한 작용기 또는 원자의 치환, 추가, 또는 제거를 포괄한다. 발명의 제제에 사용하기에 적합한 변형은 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 모든 유형의 변형을 포함한다. siRNA 유형의 분자에 사용된 것과 같은 임의의 이러한 변형은 본 명세서 및 청구범위의 목적을 위해 “iRNA” 또는 “RNAi 제제”에 의해 포괄된다.
본 개시의 특정 구현예에서, 데옥시-뉴클레오티드가 RNAi 제제에 존재하는 경우, 이를 포함시키는 것은 변형 뉴클레오티드를 구성하는 것으로서 간주될 수 있다.
이중체 영역은 RISC 경로를 통해 바람직한 표적 RNA의 특이적 분해를 허용하는 임의의 길이일 수 있고, 길이가 약 19 내지 36개의 염기쌍, 예를 들어 길이가 약 19~30개의 염기쌍, 예를 들어 길이가 약 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 또는 36개의 염기쌍, 예컨대 길이가 약 19~30, 19~29, 19~28, 19~27, 19~26, 19~25, 19~24, 19~23, 19~22, 19~21, 19~20, 20~30, 20~29, 20~28, 20~27, 20~26, 20~25, 20~24, 20~23, 20~22, 20~21, 21~30, 21~29, 21~28, 21~27, 21~26, 21~25, 21~24, 21~23, 또는 21~22개의 염기쌍 범위일 수 있다. 특정 구현예에서, 이중체 영역은 길이가 19~21개의 염기쌍, 예를 들어, 길이가 21개의 염기쌍이다. 위에서 언급된 범위 및 길이의 중간 범위 및 길이는 또한 본 개시내용의 일부로 고려된다.
이중체 구조를 형성하는 2개의 가닥은 하나의 더 큰 RNA 분자의 상이한 부분일 수 있거나, 이들은 별개의 RNA 분자일 수 있다. 2개의 가닥이 하나의 더 큰 분자의 일부이고, 따라서 이중체 구조를 형성하는 하나의 가닥의 3'-말단과 별개의 다른 가닥의 5'-말단 사이에 뉴클레오티드의 연속된 사슬에 의해 결합되어 있는 경우, 결합 RNA 사슬은 "헤어핀 루프"로서 지칭된다. 헤어핀 루프는 적어도 하나의 쌍을 형성하지 않는 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 헤어핀 루프는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 23개 이상의 쌍을 형성하지 않는 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 헤어핀 루프는 10개 이하의 뉴클레오티드일 수 있다. 일부 구현예에서, 헤어핀 루프는 8개 이하의 쌍을 형성하지 않는 뉴클레오티드일 수 있다. 일부 구현예에서, 헤어핀 루프는 4~10개의 쌍을 형성하지 않는 뉴클레오티드일 수 있다. 일부 구현예에서, 헤어핀 루프는 4~8개의 뉴클레오티드일 수 있다.
dsRNA의 실질적으로 상보적인 2개의 가닥이 별개의 RNA 분자에 의해 포함된 경우, 이들 분자는 그럴 필요는 없지만 공유 결합될 수 있다. 2개의 가닥이 이중체 구조를 형성하는 하나의 가닥의 3'-말단과 별개의 다른 가닥의 5'-말단 사이에 뉴클레오티드의 연속적인 사슬 이외의 수단에 의해 공유적으로 결합되어 있는 경우, 결합 구조가 "링커"로 지칭된다. RNA 가닥은 동일하거나 상이한 수의 뉴클레오티드를 가질 수 있다. 염기쌍의 최대 수는 dsRNA의 최단 가닥에서 이중체 내에 존재하는 임의의 오버행을 제외한 뉴클레오티드의 수이다. 이중체 구조 이외에, RNAi는 하나 이상의 뉴클레오티드 오버행을 포함할 수 있다. RNAi 제제의 일 구현예에서, 적어도 하나의 가닥은 적어도 1개 뉴클레오티드의 3’ 오버행을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 가닥은 적어도 2개 뉴클레오티드, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15개 뉴클레오티드의 3’ 오버행을 포함한다. 다른 구현예에서, RNAi 제제의 적어도 하나의 가닥은 적어도 1개 뉴클레오티드의 5’ 오버행을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 하나의 가닥은 적어도 2개 뉴클레오티드, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15개 뉴클레오티드의 5’ 오버행을 포함한다. 또 다른 구현예에서, RNAi 제제의 하나의 가닥의 3’ 및 5’ 말단 둘 모두는 적어도 1개 뉴클레오티드의 오버행을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 iRNA 제제는 dsRNA이며, 이의 각각의 가닥은 표적 RNA 서열, 예를 들어, TMPRSS6 유전자와 상호작용하여 표적 RNA의 절단을 유도하는 19~23개 뉴클레오티드를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 iRNA는 표적 RNA 서열, 예를 들어, TMPRSS6 표적 mRNA 서열과 상호작용하여 표적 RNA의 절단을 유도하는 24~30개 뉴클레오티드의 dsRNA이다.
본원에서 사용되는 것과 같이, 용어 "뉴클레오티드 오버행"은 이중 가닥 iRNA의 이중체 구조로부터 돌출된 적어도 하나의 쌍을 형성하지 않는 뉴클레오티드를 지칭한다. 예를 들어, dsRNA의 하나의 가닥의 3'-말단이 다른 가닥의 5'-말단을 넘어 확장되거나, 또는 그 반대의 경우에 뉴클레오티드 오버행이 존재한다. dsRNA는 적어도 하나의 뉴클레오티드의 오버행을 포함할 수 있고; 대안적으로, 오버행은 적어도 2개 뉴클레오티드, 적어도 3개 뉴클레오티드, 적어도 4개 뉴클레오티드, 적어도 5개 뉴클레오티드 또는 그 이상을 포함할 수 있다. 뉴클레오티드 오버행은 데옥시뉴클레오티드/뉴클레오시드를 포함하는 뉴클레오티드/뉴클레오시드 유사체를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 오버행(들)은 센스 가닥, 안티센스 가닥, 또는 이들의 임의의 조합 상에 있을 수 있다. 또한, 오버행의 뉴클레오티드(들)는 dsRNA의 안티센스 또는 센스 가닥의 5'-말단, 3'-말단 또는 양쪽 말단 상에 존재할 수 있다.
일 구현예에서, dsRNA의 안티센스 가닥은 3’-말단 또는 5’-말단에서 오버행된, 1~10개 뉴클레오티드, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 뉴클레오티드를 갖는다. 일 구현예에서, dsRNA의 센스 가닥은 3’-말단 또는 5’-말단에서 오버행된, 1~10개 뉴클레오티드, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 뉴클레오티드를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 오버행에서 하나 이상의 뉴클레오티드는 뉴클레오시드 티오포스페이트로 대체된다.
특정 구현예에서, dsRNA의 안티센스 가닥은 3’-말단 또는 5’-말단에서 오버행된, 1~10개 뉴클레오티드, 예를 들어, 0~3, 1~3, 2~4, 2~5, 4~10, 5~10 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 뉴클레오티드를 갖는다. 일 구현예에서, dsRNA의 센스 가닥은 3’-말단 또는 5’-말단에서 오버행된, 1~10개 뉴클레오티드, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 뉴클레오티드를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 오버행 내의 하나 이상의 뉴클레오티드는 뉴클레오시드 티오포스페이트로 대체된다.
특정 구현예에서, dsRNA의 안티센스 가닥은 3’-말단 또는 5’-말단에서 돌출된 1~10개 뉴클레오티드, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 뉴클레오티드를 갖는다. 특정 구현예에서, 센스 가닥 또는 안티센스 가닥, 또는 둘 모두 상의 오버행은 10개 뉴클레오티드보다 더 긴, 예를 들어, 길이가 1~30개의 뉴클레오티드, 2~30개의 뉴클레오티드, 10~30개의 뉴클레오티드, 10~25개의 뉴클레오티드, 10~20개의 뉴클레오티드, 또는 10~15개의 뉴클레오티드보다 연장된 길이를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 연장된 오버행은 이중체의 센스 가닥 상에 존재한다. 특정 구현예에서, 연장된 오버행은 이중체의 센스 가닥의 3’ 말단 상에 존재한다. 특정 구현예에서, 연장된 오버행은 이중체의 센스 가닥의 5’ 말단 상에 존재한다. 특정 구현예에서, 연장된 오버행은 이중체의 안티센스 가닥 상에 존재한다. 특정 구현예에서, 연장된 오버행은 이중체의 안티센스 가닥의 3’ 말단 상에 존재한다. 특정 구현예에서, 연장된 오버행은 이중체의 안티센스 가닥의 5’ 말단 상에 존재한다. 특정 구현예에서, 연장된 오버행에서 하나 이상의 뉴클레오티드는 뉴클레오시드 티오포스페이트로 대체된다. 특정 구현예에서, 오버행은 오버행이 생리학적 조건 하에서 안정한 헤어핀 구조를 형성할 수 있도록 자체 상보적인 부분을 포함한다.
“둔화(blunt)” 또는 “둔화 말단(blunt end)”은 이중 가닥 RNA 제제의 그 말단에 짝을 형성하지 않는 뉴클레오티드가 없음을, 즉, 뉴클레오티드 오버행이 없음을 의미한다. “둔화 말단” 이중 가닥 RNA 제제는 그 전체 길이에 걸친 이중 가닥으로, 즉, 분자의 양 말단에 뉴클레오티드 오버행이 없다. 본 발명의 RNAi 제제는 하나의 말단에 뉴클레오티드 오버행이 없거나(즉, 하나의 오버행 및 하나의 둔화 말단을 갖는 제제) 어느 한 말단에 뉴클레오티드 오버행이 없는 RNAi 제제를 포함한다. 가장 흔하게, 그러한 분자는 그 전체 길이에 걸친 이중 가닥일 것이다.
용어 “안티센스 가닥” 또는 “가이드 가닥”은 iRNA, 예를 들어, dsRNA의 가닥을 지칭하며, 이는 표적 서열, 예를 들어, TMPRSS6 mRNA에 실질적으로 상보적인 영역을 포함한다.
본원에 사용된 용어 “상보성 영역”은 서열, 예를 들어 본원에 정의된 표적 서열, 예컨대, TMPRSS6 뉴클레오티드 서열에 실질적으로 상보적인 안티센스 가닥 상의 영역을 지칭한다. 상보성 영역이 표적 서열에 완전히 상보적이지 않은 경우, 미스매치는 분자의 내부 또는 말단 영역에 존재할 수 있다. 일반적으로, 가장 허용되는 미스매치는 말단 영역, 예를 들어, iRNA의 5'- 또는 3'-말단의 5, 4, 또는 3개 뉴클레오티드 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 이중 가닥 RNA 제제는 안티센스 가닥 내에 뉴클레오티드 미스매치를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 이중 가닥 RNA 제제의 안티센스 가닥은 표적 mRNA와 4개 이하의 미스매치를 포함하는데, 예를 들어, 안티센스 가닥은 표적 mRNA와 4, 3, 2, 1, 또는 0개 미스매치를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 안티센스 가닥 이중 가닥 RNA 제제는 센스 가닥과 4개 이하의 미스매치를 포함하고, 예를 들어, 안티센스 가닥은 센스 가닥과 4, 3, 2, 1, 또는 0개 미스매치를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 이중 가닥 RNA 제제는 센스 가닥 내에 뉴클레오티드 미스매치를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 이중 가닥 RNA 제제의 센스 가닥은 안티센스 가닥과 4개 이하의 미스매치를 포함하고, 예를 들어, 센스 가닥은 안티센스 가닥과 4, 3, 2, 1, 또는 0개 미스매치를 포함한다. 일부 구현예에서, 뉴클레오티드 미스매치는, 예를 들어, iRNA의 3'-말단으로부터 5, 4, 3개 뉴클레오티드 내에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 뉴클레오티드 미스매치는, 예를 들어, iRNA 제제의 3’-말단 뉴클레오티드 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 미스매치(들)는 씨드 영역 내에 있지 않다.
따라서, 본 명세서에 기술된 RNAi 제제는 표적 서열에 대해 하나 이상의 미스매치를 함유할 수 있다. 일 구현예에서, 본 명세서에 기술된 RNAi 제제는 3개 이하의 미스매치(즉, 3, 2, 1, 또는 0개 미스매치)를 함유한다. 일 구현예에서, 본 명세서에 기술된 RNAi 제제는 2개 이하의 미스매치를 함유한다. 일 구현예에서, 본 명세서에 기술된 RNAi 제제는 1개 이하의 미스매치를 함유한다. 일 구현예에서, 본 명세서에 기술된 RNAi 제제는 0개의 미스매치를 함유한다. 특정 구현예에서, RNAi 제제의 안티센스 가닥이 표적 서열에 대해 미스매치를 함유하는 경우, 미스매치는 선택적으로 상보성 영역의 5'-말단 또는 3'-말단으로부터 마지막 5개 뉴클레오티드 내에 있는 것으로 제한될 수 있다. 예를 들어, 그러한 구현예에서, 23개 뉴클레오티드 RNAi 제재의 경우, TMPRSS6 유전자의 영역에 상보적인 가닥은 일반적으로 중앙 13개 뉴클레오티드 내에 임의의 미스매치를 함유하지 않는다. 본 명세서에 기술된 방법 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여, 표적 서열에 대해 미스매치를 함유하는 RNAi 제제가 TMPRSS6 유전자의 발현을 억제하는 데 효과적인지를 결정할 수 있다. TMPRSS6 유전자의 발현을 억제하는데 있어서 미스매치를 갖는 RNAi 제제의 효능의 고려는 중요하며, 특히 TMPRSS6 유전자 내 상보성의 특정 영역이 집단 내 다형성 서열 변화를 갖는 것으로 공지된 경우 그러하다.
본 명세서에서 사용된 용어 "센스 가닥" 또는 "패신저 가닥"은 그 용어가 본 명세서에 정의된 것과 같은 안티센스 가닥의 영역에 실질적으로 상보적인 영역을 포함하는 iRNA의 가닥을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같이, “실질적으로 모든 뉴클레오티드는 변형되는”은 대부분 변형되지만 전부 변형되지는 않으며, 5, 4, 3, 2, 또는 1개 이하의 미변형 뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같이, 용어 "절단 영역"은 절단 부위에 바로 근접하여 위치하는 영역을 지칭한다. 절단 부위는 절단이 일어나는 표적 상의 부위이다. 일부 구현예에서, 절단 영역은 절단 부위의 어느 하나의 말단 상에 있고 이에 바로 인접한 3개의 염기를 포함한다. 일부 구현예에서, 절단 영역은 절단 부위의 어느 하나의 말단 상에 있고 이에 바로 인접한 2개의 염기를 포함한다. 일부 구현예에서, 절단 부위는 구체적으로 안티센스 가닥의 뉴클레오티드 10 및 11에 의해 결합되는 부위에서 발생하며, 절단 영역은 뉴클레오티드 11, 12 및 13을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 “상보적”은 제2 뉴클레오티드 서열과 관련하여 제1 뉴클레오티드 서열을 설명하는 데 사용될 때, 당업자에 의해 이해될 수 있는 것과 같이, 제1 뉴클레오티드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드의 제2 뉴클레오티드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드와 특정한 조건 하에서 이중체 구조를 혼성화하고 형성하는 능력을 지칭한다. 이러한 조건은, 예를 들어, 엄격한 조건일 수 있으며, 여기서 엄격한 조건은 다음을 포함할 수 있다: 400mM NaCl, 40mM PIPES pH 6.4, 1mM EDTA, 세척 후 12~16시간 동안 50℃ 또는 70℃(예를 들어, Sambrook, 등의 문헌[(1989) “Molecular Cloning: A Laboratory Manual”, Cold Spring Harbor Laboratory Press]). 유기체 내에서 직면할 수 있는 생리학적으로 관련된 조건과 같은 다른 조건들이 적용될 수 있다. 당업자는 혼성화된 뉴클레오티드의 궁극적인 적용에 따라 2개 서열의 상보성 시험에 가장 적합한 조건들의 세트를 결정할 수 있을 것이다.
iRNA 내의, 예를 들어, 본 명세서에 기술된 것과 같은 dsRNA 내의 상보적인 서열은, 하나 또는 둘 모두의 뉴클레오티드 서열의 전체 길이에 걸쳐 제2 뉴클레오티드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드에 대한 제1 뉴클레오티드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드의 염기쌍 형성을 포함한다. 그러한 서열은 본 명세서에서 서로에 대해 “완전한 상보적”인 것으로 지칭될 수 있다. 그러나, 제1 서열이 본 명세서의 제2 서열과 관련하여 “실질적으로 상보적”인 것으로 언급되는 경우, 2개의 서열은 완전히 상보적일 수 있거나, 이들은 최대 30개 염기쌍의 이중체에 대한 혼성화 시, 하나 이상, 그러나 일반적으로 5, 4, 3, 또는 2개 이하의 미스매칭된 염기쌍을 형성할 수 있는 한편, 이들의 궁극적인 적용, 예를 들어, 시험관 내 또는 생체 내 유전자 발현의 억제와 가장 관련된 조건 하에서 혼성화하는 능력은 유지한다. 그러나, 2개의 올리고뉴클레오티드가 혼성화 시, 하나 이상의 단일 가닥 오버행을 형성하도록 설계된 경우, 그러한 오버행은 상보성 결정과 관련하여 미스매치로서 간주되지 않을 것이다. 예를 들어, 보다 긴 올리고뉴클레오티드가 보다 짧은 올리고뉴클레오티드에 완전히 상보적인 21개 뉴클레오티드의 서열을 포함하는, 길이가 21개의 뉴클레오티드인 하나의 올리고뉴클레오티드 및 길이가 23개의 뉴클레오티드인 또 다른 올리고뉴클레오티드를 포함하는 dsRNA는 본 명세서에 기술된 목적을 위해 “완전히 상보적”인 것으로 지칭될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "상보적" 서열은 또한 혼성화하는 이들의 능력과 관련하여 위의 요건이 충족되는 한, 비-왓슨-크릭(non-Watson-Crick) 염기쌍 또는 비-천연 및 변형 뉴클레오티드로부터 형성된 염기쌍을 포함하거나 이들로부터 전적으로 형성될 수 있다. 이러한 비-왓슨-크릭 염기쌍은 G:U 워블(Wobble) 또는 후그슈타인(Hoogsteen) 염기쌍 형성을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
이들 사용의 문맥으로부터 이해되는 것과 같이, 본 명세서의 용어 “상보적인”, “완전한 상보적인”, 및 “실질적으로 상보적인”은 dsRNA의 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이, 또는 2개의 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 사이, 예컨대 이중 가닥 RNA 제제의 안티센스 가닥과 표적 서열 사이의 염기 매칭과 관련해 사용될 수 있다.
본원에 사용된 것과 같이, 메신저 RNA(mRNA)의 “적어도 일부에 실질적으로 상보적"인 폴리뉴클레오티드는 관심 대상의 mRNA(예를 들어, TMPRSS6 유전자를 암호화하는 mRNA)의 연속 부분에 실질적으로 상보적인 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 예를 들어, 폴리뉴클레오티드는 서열이 TMPRSS6 유전자를 암호화하는 mRNA의 비-중단 부분에 실질적으로 상보적인 경우 TMPRSS6 mRNA의 적어도 일부에 상보적이다.
따라서, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 안티센스 폴리뉴클레오티드는 표적 TMPRSS6 서열에 완전히 상보적이다. 다른 구현예에서, 본 명세서에 개시된 안티센스 폴리뉴클레오티드는 표적 TMPRSS6 서열에 실질적으로 상보적이고, 서열번호 1, 3, 5, 7, 또는 9 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열의 동등한 영역, 또는 서열번호 1, 3, 5, 7, 또는 9 중 어느 하나의 단편에 대해 전체 길이에 걸쳐 적어도 80% 상보적인, 예컨대 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99% 상보적인 연속 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 안티센스 폴리뉴클레오티드는 표적 TMPRSS6 서열의 단편에 실질적으로 상보적이고, 서열번호 1의 뉴클레오티드 187~210; 227~254; 322~363; 362~390; 398~420; 404~429; 410~435; 439~461; 443~467; 448~474; 460~483; 466~488; 496~519; 519~542; 526~548; 557~593; 641~671; 652~676; 687~713; 725~762; 757~794; 886~908; 921~951; 956~987; 1051~1082; 1233~1269; 1279~1313; 1313~1341; 1327~1351; 1415~1439; 1447~1480; 1464~1486; 1486~1509; 1559~1589; 1571~1595; 1579~1609; 1707~1735; 1738~1764; 1806~1828; 1864~1886; 1934~1966; 1967~1991; 2008~2031; 2015~2043; 2042~2072; 2287~2311; 2297~2354; 2336~2361; 2360~2384; 2416~2438; 2481~2510; 2496~2527; 2526~2558; 2665~2693; 2693~2719; 2707~2729; 2799~2821; 2851~2874; 2971~2999; 2981~3006; 및 3155~3195의 군으로부터 선택된 서열번호 1의 단편에 대해 전체 길이에 걸쳐 적어도 80% 상보적인, 예컨대 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99% 상보적인 연속 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 안티센스 폴리뉴클레오티드는 표적 TMPRSS6 서열의 단편에 실질적으로 상보적이고, 서열번호 1의 뉴클레오티드 230~252, 324~346, 560~578, 560~582, 2338~2360, 3163~3185, 3169~3191, 및 3172~3194의 군으로부터 선택된 서열번호 1의 단편에 대해 전체 길이에 걸쳐 적어도 80% 상보적인, 예컨대 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99% 상보적인 연속 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 안티센스 폴리뉴클레오티드는 표적 TMPRSS6 서열의 단편에 실질적으로 상보적이고, 서열번호 1의 뉴클레오티드 560~578, 2338~2360, 및 3169~3191의 군으로부터 선택된 서열번호 1의 단편에 대해 전체 길이에 걸쳐 적어도 80% 상보적인, 예컨대 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99% 상보적인 연속 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, 본원에 개시된 안티센스 폴리뉴클레오티드는 표적 TMPRSS6 서열에 실질적으로 상보적이고, 표 2~7 중 어느 하나의 센스 가닥 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나, 또는 표 2~7 중 어느 하나의 센스 가닥 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나의 단편에 대해 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 80% 상보적인, 예컨대 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 100% 상보적인 연속 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시의 RNAi 제제는 표적 TMPRSS6 서열과 궁극적으로 동일한 안티센스 폴리뉴클레오티드에 실질적으로 상보적인 센스 가닥을 포함하고, 여기서 센스 가닥 폴리뉴클레오티드는 서열번호 2, 4, 6, 8, 또는 10의 뉴클레오티드 서열과 동등한 영역, 또는 서열번호 2, 4, 6, 8, 또는 10 중 어느 하나의 단편에 대해 전체 길이에 걸쳐 적어도 80% 상보적인, 예컨대 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 100% 상보적인 연속 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 발명의 iRNA는 표적 TMPRSS6 서열에 대해 궁극적으로 상보적인 안티센스 폴리뉴클레오티드에 실질적으로 상보적인 센스 가닥을 포함하고, 여기서 센스 가닥 폴리뉴클레오티드는 표 2~7 중 어느 하나의 안티센스 가닥 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나, 또는 표 2~7 중 어느 하나의 안티센스 가닥 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나의 단편에 대해 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 80% 상보적인, 예컨대 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 100% 상보적인 연속 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
소정의 구현예에서, 센스 및 안티센스 가닥은 이중체 AD-1556360, AD-1571158, AD-1571033, AD-1554875, AD-1571160, AD-1555117, AD-1554911, 및 AD-1556915 중 어느 하나로부터 선택된다.
소정의 구현예에서, 센스 및 안티센스 가닥은 이중체 AD-1556360, AD-1571158, 및 AD-1571033 중 어느 하나로부터 선택된다.
일반적으로, “iRNA”는 화학적 변형을 갖는 리보뉴클레오티드를 포함한다. 이러한 변형은 본 명세서에 개시되거나 당업계에 공지된 모든 유형의 변형을 포함할 수 있다. dsRNA 분자에 사용된 것과 같은 임의의 이러한 변형은 본 명세서 및 청구범위의 목적을 위해 “iRNA”에 의해 포괄된다.
본 개시의 특정 구현예에서, 데옥시-뉴클레오티드가 RNAi 제제 내에 존재하는 경우에, 이를 포함하는 것은 변형된 뉴클레오티드를 구성하는 것으로 간주될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물에 사용하기 위한 제제는 안티센스 억제 메커니즘을 통해 표적 mRNA를 억제하는 단일-가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드 분자이다. 단일-가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드 분자는 표적 mRNA 내의 서열에 상보적이다. 단일-가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드는 mRNA에 대한 염기쌍 형성 및 번역 기계를 물리적으로 방해함으로써 화학량론적 방식으로 번역을 억제할 수 있다(Dias, N. 등의 문헌[(2002) Mol Cancer Ther 1:347~355] 참조). 단일-가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드 분자는 길이가 약 14 내지 약 30개의 뉴클레오티드일 수 있고, 표적 서열에 상보적인 서열을 가질 수 있다. 예를 들어, 단일-가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드 분자는 본 명세서에 기술된 안티센스 서열 중 어느 하나와 적어도 약 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 이상의 인접 뉴클레오티드인 서열을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는, dsRNA와 같은 "iRNA와 세포를 접촉시키는 것"이라는 문구는 임의의 가능한 수단에 의해 세포를 접촉시키는 것을 포함한다. iRNA와 세포의 접촉은 iRNA와 시험관내 세포를 접촉시키는 것 또는 iRNA와 생체내 세포를 접촉시키는 것을 포함한다. 접촉은 직접적으로 또는 간접적으로 수행될 수 있다. 따라서, 예를 들어, iRNA는 방법을 수행하는 개체에 의해 세포와 물리적 접촉에 놓일 수 있거나, 대안적으로, iRNA는 후속적으로 세포와 접촉하도록 허용하거나 이를 야기하는 상황에 놓일 수 있다.
시험관 내에서 세포와 접촉시키는 것은, 예를 들어 세포를 iRNA와 함께 인큐베이션함으로써 수행될 수 있다. 생체내 세포와의 접촉은, 예를 들어, iRNA를 세포가 위치한 조직 내로 또는 이의 부근에 주사하여, 또는 iRNA를 또 다른 영역, 예를 들어, 혈류 또는 피하 공간 내로 주사하여 접촉될 세포가 위치한 조직에 제제가 후속적으로 도달하도록 함으로써 수행될 수 있다. 예를 들어, iRNA는 iRNA를 관심 부위(예: 간)으로 유도하는 리간드, 예를 들어 GalNAc를 함유하거나 이에 결합될 수 있다. 시험관내 및 생체내 접촉 방법의 조합 또한 가능하다. 예를 들어, 세포를 시험관 내에서 iRNA와 접촉시킨 다음 대상체 내로 이식할 수도 있다.
특정 구현예에서, iRNA와 세포를 접촉시키는 것은 세포 내로의 흡수(uptake 또는 absorption)를 촉진하거나 초래함으로써 "iRNA를 세포 내로 도입" 또는 "전달하는 것"을 포함한다. iRNA의 흡수 또는 취득은 비보조 확산 또는 활성 세포 과정을 통해, 또는 보조제 또는 보조 장치에 의해 일어날 수 있다. iRNA를 세포 내로 도입하는 것은 시험관내 또는 생체내에서 도입하는 것일 수 있다. 예를 들어, 생체내 도입을 위해, iRNA는 조직 부위 내로 주사되거나 전신 투여될 수 있다. 세포 내로의 시험관내 도입은 전기천공 및 지질감염과 같은 당업계에 공지된 방법을 포함한다. 추가의 접근법은 본 명세서 하기에 기술되어 있거나 당업계에 공지되어 있다.
용어 “지질 나노입자” 또는 “LNP”는 핵산 분자, 예를 들어, iRNA 또는 iRNA가 전사되는 플라스미드와 같은 약학적 활성 분자를 캡슐화하는 지질 층을 포함하는 소포이다. LNP는, 예를 들어, 미국 특허번호 제6,858,225호, 제6,815,432호, 제8,158,601호 및 제8,058,069호에 기술되어 있고, 이의 전문은 본원에 참조로서 통합된다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같이, “대상체”는 영장류(예컨대, 인간, 비-인간 영장류, 예를 들어, 원숭이 및 침팬지), 비-영장류(예컨대, 소, 돼지, 말, 염소, 토끼, 양, 햄스터, 기니피그, 고양이, 개, 랫트 또는 마우스), 또는 내인성으로 또는 이종성으로 표적 유전자를 발현하는 조류를 포함하는 포유류와 같은 동물이다. 일 구현예에서, 대상체는 인간, 예컨대 TMPRSS6 발현의 감소가 이익이 되는 질환 또는 장애에 대해 치료를 받거나 평가를 받는 인간, TMPRSS6 발현의 감소가 이익이 되는 질환 또는 장애의 위험이 있는 인간; TMPRSS6 발현의 감소가 이익이 되는 질환 또는 장애를 가진 인간; 또는 본원에 기술된 것과 같은 TMPRSS6 발현의 감소가 이익이 되는 질환 또는 장애에 대해 치료를 받는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 여성이다. 다른 구현예에서, 대상체는 남성이다. 일 구현예에서, 대상체는 성인 대상체이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 소아 대상체이다.
본원에서 사용되는 것과 같이, 용어 “치료(treating 또는 treatment)”는 유익하거나 바람직한 결과, 예컨대 대상체에서 TMPRSS6-연관 장애의 적어도 하나의 징후 또는 증상을 감소시키는 것을 지칭한다. 치료는 또한 원하지 않는 TMPRSS6 발현과 관련된 하나 이상의 징후 또는 증상의 감소; 원하지 않는 TMPRSS6 활성화 또는 안정화 정도의 감소; 원하지 않는 TMPRSS6 활성화 또는 안정화의 경감 또는 일시적 억제를 포함한다. “치료”는 또한 치료의 부재 하에 예상되는 생존률과 비교하여 생존률을 연장시키는 것을 의미할 수 있다. 대상체에서 TMPRSS6의 수준 또는 질환 마커 또는 증상의 맥락에서, “저하(lower)”는 그러한 수준에 있어서의 통계적으로 유의한 감소를 지칭한다. 감소는, 예를 들어, 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, %, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 이상일 수 있다. 특정 구현예에서, 감소는 적어도 20%이다. 특정 구현예에서, 감소는 질환 마커, 예를 들어 단백질 또는 유전자 발현 수준에 있어서 적어도 50%의 감소이다. 대상체의 TMPRSS6 수준의 맥락에서, “저하”는 그러한 장애가 없는 개체의 경우에 정상 범위 이내로서 허용되는 수준까지의 감소이다. 특정 구현예에서, “저하”는 질환을 앓고 있는 대상체에 대한 마커 또는 증상의 수준과 개체에 대한 정상 범위 내에서 허용되는 수준 사이 차이의 감소, 예를 들어 비만인 개체와 정상 범위 내에서 허용되는 체중을 갖는 개체 사이 체중의 감소의 수준이다.
본원에서 사용되는 것과 같이, TMPRSS6 유전자의 발현 감소에 의해 치료되거나 경감될 수 있는 질환, 장애, 또는 이의 병태와 관련하여 사용될 때의 “예방(preventing 또는 prevention)”은 대상체에서 이러한 질환, 장애, 또는 병태와 관련된 증상, 예를 들어 철 수준의 상승 또는 철 조절장애(iron dysregulation)와 같은 원하지 않는 또는 과도한 TMPRSS6 발현 증상이 발생할 가능성을 감소시키는 것을 지칭한다. 철 수준의 상승 또는 철 조절장애가 발생할 가능성은, 예를 들어 철 수준의 상승 또는 철 조절장애에 대한 하나 이상의 위험 인자를 가진 개체에서 철 수준의 상승 또는 철 조절장애가 발생하지 않거나, 동일한 위험 인자를 가졌지만 본원에 기술된 것과 같은 치료를 받지 않는 집단에 비해 덜 심각한 철 수준의 상승 또는 철 조절장애가 발생할 때 감소된다. 질환, 장애, 또는 병태가 발생하지 않는 것, 또는 그러한 질환, 장애, 또는 병태와 연관된 증상의 발생이 (예를 들어 해당 질환 또는 장애에 대한 임상적으로 허용되는 척도를 이용했을 때 적어도 약 10%만큼) 감소하는 것, 또는 증상의 출현이 (예를 들어 수일, 수주, 수개월, 또는 수년만큼) 지연되는 것은 효과적인 예방으로 간주된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “막관통 프로테아제, 세린 6-연관 질환” 또는 “TMPRSS6-연관 질환”은 TMPRSS6 유전자 발현 또는 TMPRSS6 단백질 생산에 의해 야기되거나 이와 연관된 질환 또는 장애이다. 용어 “TMPRSS6-연관 질환”은 TMPRSS6 유전자 발현, 복제, 또는 단백질 활성의 감소가 이익이 되는 질환, 장애, 또는 병태를 포함한다.
일부 구현예에서, TMPRSS6-연관 질환은 철분 과다와 연관된 장애, 철 수준 상승을 특징으로 하는 병태, 또는 철 조절장애이다. 철분 과다는, 예를 들어 유전적 병태, 식단에 의한 철 흡수 상승, 또는 과량의 철의 정맥내 주사를 포함하는 비경구 투여된 과량의 철, 및 수혈에 의한 철분 과다에 의해 야기될 수 있다.
일부 구현예에서, TMPRSS6-연관 질환은 비효과적인 적혈구생성 장애이다. 비효과적인 적혈구생성은 제핵 적혈구의 비생산적인 합성과 함께 적혈구 전구 세포의 수가 비정상적인 증가하여, 빈혈 및 저산소증을 초래하는 것이다. 특히, 적혈구의 증가가 상응하는 적혈구 세포의 증가로 이어지지 못한다. 결과적으로, 철 흡수는 스트레스에 반응하여 여전히 증가되지만, 철은 더 많은 적혈구를 생성하는 데 사용하기보다는 기관에 침착된다.
일부 구현예에서, TMPRSS6-연관 장애는 다음을 포함지만 이에 한정되지는 않는다: 유전성 혈색소 침착증, 특발성 혈색소 침착증, 원발성 혈색소 침착증, 이차 혈색소 침착증, 중증 소아 혈색소 침착증, 신생아 혈색소 침착증, 철아구성 빈혈, 용혈성 빈혈, 적혈구생성이상 빈혈, 겸상 적혈구 빈혈, 헤모글로빈병증, 지중해빈혈(예: β-지중해빈혈 및 α-지중해빈혈), 진성 적혈구증가증, 골수이형성 증후군, 선천성 적혈구형성이상 빈혈증, 피루브산 키나아제 결핍증, 만성 간 질환, 만발성 포르피린증, 적혈구생성 포르피린증, 무트랜스페린혈증, 유전성 티로신혈증, 뇌간신 증후군, 특발성 폐 혈철소증, 신장 혈철소증.
일부 구현예에서, TMPRSS6 연관 장애는 과량의 철의 경구 투여, 철분 과다 수혈, 과량의 철의 정맥내 주사와 연관된 장애를 포함한다.
다른 구현예에서, TMPRSS6-연관 장애는 또한 철분 과다와 관련이 있거나 이에 의해 유발될 수 있는 증상을 갖는 장애를 포함한다. 이러한 증상은 간 질환(간경변증, 암), 심장 마비 또는 심부전, 당뇨병, 골관절염, 골다공증, 대사 증후군, 갑상선기능저하증, 생식선 저하증, 및 일부 경우에는 조기 사망의 위험 증가를 포함한다. 일 구현예에서, TMPRSS6-연관 장애는 철분 과다 및/또는 철 기능장애와 연관된 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 프리드라이히 운동실조, 간질, 및 다발성 경화증을 포함한다. TMPRSS6을 표적화하는 iRNA, 예를 들어 표 2~7 중 어느 하나에 기술된 iRNA를 투여하면 이들 증상 중 하나 이상을 치료하거나, 철 수준 증가에 의해 악화되는 질환 또는 장애의 발생 또는 진행을 예방할 수 있다.
일 구현예에서, TMPRSS6-연관 장애는 β-지중해빈혈이다. β-지중해빈혈은 베타-글로빈 사슬 합성의 유전적 결핍을 특징으로 하는 유전성 장애의 군 중 어느 하나이다. 동형접합 상태에서, 베타 지중해빈혈(“중증 지중해빈혈”)은 중증 수혈 의존성 빈혈을 야기한다. 이형접합 상태에서, 베타 지중해빈혈 형질(“경미한 지중해빈혈”)은 경증 내지 중등도의 소적혈구성 빈혈을 야기한다. “중간형 지중해빈혈”은 대상체에서 경미한 β-지중해빈혈의 경미한 증상과 중증 β-지중해빈혈의 중간쯤에 해당하는 질환의 임상적 중증도를 야기하는 β-지중해빈혈이다. 지중해빈혈을 검출하고 진단하는 데 도움이 되는 몇 가지 실험실 검사, 예를 들어 적혈구 세포의 수 및 헤모글로빈의 수를 결정하기 위한 전혈구 계수, 혈액 도말 검사, 헤모글로빈 전기영동, 유전자 시퀀싱, 또는 철, 페리틴, 불포화 철 결합 능력, 총 철 결합 능력, 또는 트랜스페린 포화도를 조사하기 위한 철 검사를 사용할 수 있다. 적혈구에 존재하는 헤모글로빈의 유형 및 상대량은 지중해빈혈의 또 다른 지표이다. β-지중해빈혈은 베타 및 알파 헤모글로빈 사슬 형성의 균형을 약화시키고 헤모글로빈 성분을 경미하게 증가시킨다. 따라서, 중증 β-지중해빈혈에 걸린 개체는 일반적으로 더 큰 백분율의 Hb F를 갖는다. 경미한 β-지중해빈혈에 걸린 개체는 일반적으로 Hb A2의 분획이 상승한다.
일 구현예에서, β-지중해빈혈은 중증 지중해빈혈이다. 또 다른 구현예에서, β-지중해빈혈은 중간형 지중해빈혈이다.
일부 구현예에서, TMPRSS6-연관 장애는 진성 적혈구증가증이다. 진성 적혈구증가증은 골수가 과도한 적혈구를 생성하게 하는 일종의 혈액암이다. 이들 과도한 세포는 일반적으로 혈관을 두껍게 만드는데, 이는 환자에게 혈전이 더 쉽게 발생하도록 만들고, 뇌졸중 또는 심장마비와 같은 다른 합병증이 더 쉽게 발생하도록 만든다. 진성 적혈구증가증을 검출하고 진단하는 데 도움이 되는 몇 가지 검사, 예를 들어 전혈구 계수, 혈액 도말 검사, 에리트로포이에틴 수준 검사, 골수 흡인 또는 생검, 또는 유전자 시퀀싱이 수행될 수 있다.
본원에서 사용된 것과 같이, “치료적 유효량”은 TMPRSS6-연관 질환을 가진 대상체에게 투여되었을 때, (기존 질환 또는 질환의 하나 이상의 증상을 감소, 완화, 또는 유지함으로써) 질환의 치료를 수행하기에 충분한 RNAi 제제의 양을 포함하는 것으로 의도된다. “치료적 유효량"은 RNAi 제제, 제제가 투여되는 방식, 질환 및 그 중증도 및 치료 받을 대상체의 병력, 연령, 체중, 가족력, 유전적 구성, 경우에 따라 선행된 또는 병용되는 치료의 유형 및 기타 개별 특징에 따라 달라질 수 있다.
본원에서 사용된 것과 같이, “예방적 유효량”은 TMPRSS6-연관 장애를 가진 대상체에게 투여되었을 때, 질환 또는 질환의 하나 이상의 증상을 예방하거나 완화시키기에 충분한 RNAi 제제의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 질환의 완화는 질환 과정을 늦추거나 후기-발병 질환의 중증도를 감소시키는 것을 포함한다. “예방적 유효량"은 RNAi 제제, 제제가 투여되는 방식, 질환의 위험 정도 및 치료 받을 환자의 병력, 연령, 체중, 가족력, 유전적 구성, 경우에 따라 선행된 또는 병용되는 치료의 유형 및 기타 개별 특징에 따라 달라질 수 있다.
“치료적 유효량” 또는 “예방적 유효량”은 또한 합리적인 이득/위험 비율로 임의의 치료에 적용 가능한 일부 바람직한 효과를 생성하는 RNAi 제제의 양을 포함한다. 본 발명의 방법에 사용되는 iRNA는 그러한 치료에 적용 가능한 합리적인 이득/위험 비율을 생성하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다.
“약학적으로 허용 가능한”이란 말은 본원에서 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사람 대상체 및 동물 대상체의 조직과 접촉한 상태로 사용하기에 적합하며, 합리적인 이득/위험 비율에 상응하는 화합물, 물질(염을 포함), 조성물, 또는 투여 형태를 지칭하도록 사용된다.
본원에서 사용되는 “약학적으로 허용 가능한 담체”란 말은 대상 화합물을 하나의 기관 또는 신체의 한 부분에서 또 다른 기관 또는 신체의 다른 부분으로 전달하거나 운반하는 데 관여하는, 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물, 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고형 필러, 희석제, 부형제, 제조 보조제(예를 들어, 윤활제, 탈크 마그네슘, 스테아린산 칼슘 또는 아연, 또는 스테아르산), 또는 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분과 호환성이며 치료 받는 대상체에게 해를 끼치지 않는다는 관점에서 "허용 가능"해야만 한다. 이러한 담체는 당업계에 공지되어 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 주사에 의한 투여를 위한 담체를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 “샘플”은 대상체로부터 분리된 유사한 체액, 세포 또는 조직뿐만 아니라 대상체 내에 존재하는 체액, 세포 또는 조직의 집합체를 포함한다. 생물학적 유체의 예는 혈액, 혈청 및 장액, 혈장, 뇌척수액, 안액, 림프, 소변, 타액 등을 포함한다. 조직 샘플은 조직, 기관, 또는 국소 영역 유래의 샘플을 포함할 수 있다. 예를 들어, 샘플은 특정 기관, 기관의 일부 또는 해당 기관 내의 체액 또는 세포로부터 유래할 수 있다. 특정 구현예에서, 샘플은 간(예를 들어, 전체 간 또는 간의 특정 부문 또는 예를 들어, 간세포와 같은 간 내 특정 유형의 세포)으로부터 유래할 수 있다. 일부 구현예에서, “대상체로부터 유래된 샘플”은 대상체로부터 수득된 소변을 지칭한다. “대상체로부터 유래된 샘플”은 대상체로부터의 혈액 또는 혈액 유래 혈청 또는 혈장을 지칭할 수 있다.
II. 본 발명의iRNA
본 발명은 TMPRSS6 유전자의 발현을 억제하는 iRNA를 제공한다. 특정 구현예에서, iRNA는 세포에서, 예를 들어 TMPRSS6-연관 장애, 예를 들어 철분 과다와 연관된 장애 및/또는 비효과적인 적혈구생성 장애, 예를 들어 유전성 혈색소 침착증, β-지중해빈혈(예: 중증 β-지중해빈혈 및 중간형 β-지중해빈혈), 진성 적혈구증가증, 골수이형성 증후군, 선천성 적혈구형성이상 빈혈증, 피루브산 키나아제 결핍증, 적혈구생성 포르피린증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 또는 프리드라이히 운동실조가 발생하기 쉬운 인간과 같은 대상체 내의 세포에서 TMPRSS6 유전자의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) 분자를 포함한다. dsRNAi 제제는 TMPRSS6 유전자의 발현에서 형성된 mRNA의 적어도 일부에 상보적인 상보성 영역을 갖는 안티센스 가닥을 포함한다. 상보성 영역은 길이가 약 19~30개의 뉴클레오티드(예를 들어, 길이가 약 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 또는 19개의 뉴클레오티드)이다.
TMPRSS6 유전자를 발현하는 세포와의 접촉된 후, iRNA는 예를 들어 PCR 또는 분지형 DNA(bDNA)-기반 방법에 의해, 또는 예를 들어 웨스턴 블롯팅 또는 유세포측정 기술을 사용하는 면역형광 분석과 같은 단백질-기반 방법에 의해 검정했을 때, TMPRSS6 유전자(예를 들어, 인간, 영장류, 비-영장류, 또는 랫트 TMPRSS6 유전자)의 발현을 적어도 약 50%만큼 억제한다. 특정 구현예에서, 발현의 억제는 본 명세서에 제공된 적절한 유기체 세포주에서 본 명세서의 예에 제공된 qPCR 방법에 의해, 예를 들어, 10nM 농도의 siRNA를 사용하여 결정된다. 특정 구현예에서, 생체 내 발현의 억제는 인간 유전자를 발현하는 설치류, 예를 들어, 인간 표적 유전자를 발현하는 마우스 또는 AAV-감염 마우스 내 인간 유전자의 녹다운에 의해, 예를 들어, RNA 발현 최하점에서, 예를 들어, 3 mg/kg의 1회 투여량으로 투여될 때 결정된다.
dsRNA는 상보적인 2개의 RNA 가닥을 포함하는데, 이들은 dsRNA가 사용될 조건 하에 혼성화되어 이중체 구조를 형성한다. dsRNA의 하나의 가닥(안티센스 가닥)은 표적 서열과 실질적으로 상보적이고, 일반적으로 완전히 상보적인 상보성 영역을 포함한다. 표적 서열은 TMPRSS6 유전자의 발현 동안에 형성된 mRNA의 서열로부터 유래될 수 있다. 다른 가닥(센스 가닥)은 안티센스 가닥에 상보적인 영역을 포함하여, 2개의 가닥은 적합한 조건 하에서 조합되는 경우 혼성화하여 이중체 구조를 형성한다. 본 명세서의 다른 곳에 기술되고 당업계에 공지된 것과 같이, dsRNA의 상보적 서열은 별개의 올리고뉴클레오티드 상에 존재하는 것과는 달리, 단일 핵산 분자의 자체-상보적 영역으로서 또한 함유될 수 있다.
일반적으로, 이중체 구조는 길이가 15 내지 30개의 염기쌍, 예를 들어 길이가 15~29, 15~28, 15~27, 15~26, 15~25, 15~24, 15~23, 15~22, 15~21, 15~20, 15~19, 15~18, 15~17, 18~30, 18~29, 18~28, 18~27, 18~26, 18~25, 18~24, 18~23, 18~22, 18~21, 18~20, 19~30, 19~29, 19~28, 19~27, 19~26, 19~25, 19~24, 19~23, 19~22, 19~21, 19~20, 20~30, 20~29, 20~28, 20~27, 20~26, 20~25, 20~24, 20~23, 20~22, 20~21, 21~30, 21~29, 21~28, 21~27, 21~26, 21~25, 21~24, 21~23, 또는 21~22개의 염기쌍이다. 특정 구현예에서, 이중체 구조는 길이가 18 내지 25개의 염기쌍, 예를 들어, 길이가 18~25, 18~24, 18~23, 18~22, 18~21, 18~20, 19~25, 19~24, 19~23, 19~22, 19~21, 19~20, 20~25, 20~24, 20~23, 20~22, 20~21, 21~25, 21~24, 21~23, 21~22, 22~25, 22~24, 22~23, 23~25, 23~24 또는 24~25개의 염기쌍, 예를 들어, 길이가 19~21개의 염기쌍이다. 위에서 언급된 범위 및 길이의 중간 범위 및 길이는 또한 본 개시내용의 일부로 고려된다.
유사하게, 표적 서열에 대한 상보성 영역은 길이가 15 내지 30개의 뉴클레오티드, 예를 들어, 길이가 15~29, 15~28, 15~27, 15~26, 15~25, 15~24, 15~23, 15~22, 15~21, 15~20, 15~19, 15~18, 15~17, 18~30, 18~29, 18~28, 18~27, 18~26, 18~25, 18~24, 18~23, 18~22, 18~21, 18~20, 19~30, 19~29, 19~28, 19~27, 19~26, 19~25, 19~24, 19~23, 19~22, 19~21, 19~20, 20~30, 20~29, 20~28, 20~27, 20~26, 20~25, 20~24, 20~23, 20~22, 20~21, 21~30, 21~29, 21~28, 21~27, 21~26, 21~25, 21~24, 21~23, 또는 21~22개의 뉴클레오티드, 예를 들어, 길이가 19~23개의 뉴클레오티드 또는 길이가 21~23개의 뉴클레오티드이다. 위에서 언급된 범위 및 길이의 중간 범위 및 길이는 또한 본 개시내용의 일부로 고려된다.
일부 구현예에서, 이중체 구조는 길이가 19 내지 30개의 염기쌍이다. 유사하게, 표적 서열에 대한 상보성 영역은 길이가 19 내지 30개의 뉴클레오티드이다.
일부 구현예에서, dsRNA는 길이가 약 19 내지 약 23개의 뉴클레오티드, 또는 길이가 약 25 내지 약 30개의 뉴클레오티드이다. 일반적으로, dsRNA는 다이서 효소에 대한 기질로서 작용하기에 충분히 길다. 예를 들어, 길이가 약 21~23개의 뉴클레오티드보다 긴 dsRNA가 다이서에 대한 기질로 작용할 수 있다는 것이 당업계에 널리 공지되어 있다. 당업자가 또한 인지하는 것과 같이, 절단을 위해 표적화된 RNA의 영역은 가장 흔히 보다 큰 RNA 분자, 종종 mRNA 분자의 일부일 것이다. 관련되는 경우, mRNA 표적의 "일부"는 그것이 RNAi-지시된 절단(즉, RISC 경로를 통한 절단)을 위한 기질이 되도록 하기에 충분한 길이의 mRNA 표적의 연속 서열이다.
당업자는 또한 이중체 영역, 예를 들어, 약 19 내지 약 30개 염기쌍, 예를 들어, 약 19~30, 19~29, 19~28, 19~27, 19~26, 19~25, 19~24, 19~23, 19~22, 19~21, 19~20, 20~30, 20~29, 20~28, 20~27, 20~26, 20~25, 20~24, 20~23, 20~22, 20~21, 21~30, 21~29, 21~28, 21~27, 21~26, 21~25, 21~24, 21~23, 또는 21~22개 염기쌍의 이중체 영역이 dsRNA의 주요 기능적 부분임을 인지할 것이다. 따라서, 일 구현예에서, 절단을 위해 원하는 RNA를 표적으로 하는, 예를 들어 15~30개 염기쌍의 기능성 이중체로 가공되는 정도로, RNA 분자 또는 30개 초과의 염기쌍의 이중체 영역을 갖는 RNA 분자의 복합체는 dsRNA이다. 따라서, 당업자는 일 구현예에서, miRNA가 dsRNA임을 인지할 것이다. 또 다른 구현예에서, dsRNA는 자연적으로 발생하는 miRNA가 아니다. 또 다른 구현예에서, TMPRSS6 유전자 발현을 표적화하는데 유용한 iRNA 제제는 더 큰 dsRNA의 절단에 의해 표적 세포에서 생성되지 않는다.
본원에 기술된 dsRNA는 하나 이상의 단일 가닥 뉴클레오티드 오버행, 예를 들어, 1~4, 2~4, 1~3, 2~3, 1, 2, 3, 또는 4개 뉴클레오티드를 추가로 포함할 수 있다. 적어도 하나의 뉴클레오티드 오버행을 갖는 dsRNA는 이들의 둔화-말단 대응체에 비해 우수한 억제 특성을 가질 수 있다. 뉴클레오티드 오버행은 데옥시뉴클레오티드/뉴클레오시드를 포함하는 뉴클레오티드/뉴클레오시드 유사체를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 오버행(들)은 센스 가닥, 안티센스 가닥, 또는 이들의 임의의 조합 상에 있을 수 있다. 또한, 오버행의 뉴클레오티드(들)는 dsRNA의 안티센스 또는 센스 가닥의 5'-말단, 3'-말단 또는 양쪽 말단 상에 존재할 수 있다.
dsRNA는 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 이중 가닥 RNAi 화합물은 2단계 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 첫번째로, 이중 가닥 RNA 분자의 개별 가닥은 별도로 제조된다. 이어서, 성분 가닥이 어닐링된다. siRNA 화합물의 개별 가닥은 용액상 또는 고체상 유기 합성 또는 둘 모두를 사용하여 제조될 수 있다. 유기 합성은 비천연 또는 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 가닥이 용이하게 제조될 수 있다는 이점을 제공한다. 유사하게, 본 발명의 단일 가닥 올리고뉴클레오티드는 용액상 또는 고체상 유기 합성 또는 둘 모두를 사용하여 제조될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명의 dsRNA는 적어도 2개의 뉴클레오티드 서열, 센스 서열 및 안티센스 서열을 포함한다. 센스 가닥은 표 2~7 중 어느 하나에 제공된 서열 군으로부터 선택되고, 센스 가닥의 상응하는 안티센스 가닥은 표 2~7 중 어느 하나의 서열 군으로부터 선택된다. 본 양태에서, 2개의 서열 중 하나는 2개의 서열 중 다른 하나에 상보적이고, 서열 중 하나는 TMPRSS6 유전자의 발현에서 생성된 mRNA의 서열에 실질적으로 상보적이다. 이와 같이, 본 양태에서, dsRNA는 2개의 올리고뉴클레오티드를 포함할 것이고, 여기서 하나의 올리고뉴클레오티드는 표 2~7 중 어느 하나에서 센스 가닥으로서 기술되고, 제2 올리고뉴클레오티드는 표 2~7 중 어느 하나에서 센스 가닥의 상응하는 안티센스 가닥으로서 기술된다.
특정 구현예에서, dsRNA의 실질적으로 상보적인 서열은 별개의 올리고뉴클레오티드 상에 함유된다. 또 다른 구현예에서, dsRNA의 실질적으로 상보적인 서열은 단일 올리고뉴클레오티드 상에 함유된다.
일 구현예에서, 안티센스 가닥은 표 2~7 중 어느 하나의 안티센스 가닥 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나와 0, 1, 2, 또는 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 15개, 예를 들어 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다.
예를 들어 표 3 또는 5의 서열은 변형되었거나 접합된 서열로서 기술되지는 않았지만, 본 발명의 iRNA의 RNA, 예를 들어, 본 발명의 dsRNA는 표 2~7 중 어느 하나에 제시된 서열 중 어느 하나를 포함할 수 있으며, 이는 변형되지 않거나, 접합되지 않거나, 또는 본 명세서에 기술된 것과 상이하게 접합된 것임을 이해할 것이다. 즉, 본 발명은 표 2~7의 dsRNA로서, 본원에 기술된 것과 같이 변형되지 않았거나, 접합되지 않았거나, 변형되었거나, 접합된 dsRNA를 포함한다.
당업자는 약 20 내지 23개 염기쌍, 예를 들어, 21개 염기쌍의 듀플렉스 구조를 갖는 dsRNA가 RNA 간섭을 유도하는데 특히 효과적인 것으로 환영받고 있음을 잘 알고 있다(Elbashir 등의 문헌[EMBO 2001, 20:6877~6888]). 그러나, 다른 당업자들은 더 짧거나 더 긴 RNA 이중체 구조 또한 효과적일 수 있음을 밝혀냈다(Chu 및 Rana의 문헌[(2007) RNA 14:1714~1719]; Kim 등의 문헌[(2005) Nat Biotech 23:222~226]). 전술한 구현예에서, 표 2~7 중 어느 하나에 제공된 올리고뉴클레오티드 서열의 특성에 의해, 본원에 기술된 dsRNA는 길이가 최소 21개 뉴클레오티드인 적어도 하나의 가닥을 포함할 수 있다. 표 2~7 중 어느 하나의 서열 중 어느 하나의 서열의 하나의 말단 또는 양 말단 상에서 단지 몇 개의 뉴클레오티드를 뺀 서열을 갖는 더 짧은 이중체가 전술한 dsRNA와 비교했을 때 유사하게 효과적일 수 있음을 합리적으로 예상할 수 있다. 따라서, 표 2~7 중 어느 하나의 서열 중 어느 하나로부터 유래된 적어도 19, 20개, 또는 그 이상의 연속 뉴클레오티드로 이루어진 서열을 갖고, TMPRSS6 유전자의 발현을 억제하는 능력이 전체 서열을 포함하는 dsRNA에 비해 약 5, 10, 15, 20, 25, 또는 30% 이하만큼 상이한 dsRNA는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 고려된다.
또한, 표 2~7에 제공된 RNA는 TMPRSS6 전사체에서 RISC-매개 절단에 민감한 부위(들)를 식별한다. 이와 같이, 본 발명은 추가적으로 이들 부위 중 하나 내에서 표적으로 하는 iRNA를 특징으로 한다. 본원에서 사용되는 것과 같이, iRNA가 해당 특정 부위 내 어느 곳에서던지 전사체의 절단을 촉진하는 경우, iRNA는 RNA 전사체의 특정 부위 내를 표적화하는 것으로 일컬어진다. 이러한 iRNA는 일반적으로 TMPRSS6 유전자에서 선택된 서열에 인접한 영역으로부터 취해진 추가 뉴클레오티드 서열에 결합된, 표 2~7 중 어느 하나에 제공된 서열 중 어느 하나로부터 적어도 약 19개의 연속 뉴클레오티드를 포함할 것이다.
III. 본 발명의 변형된 iRNA
특정 구현예에서, 본 발명의 iRNA, 예를 들어 dsRNA의 RNA는 변형되지 않고, 예를 들어 당업계에 공지되고 본원에 기술된 화학적 변형 또는 접합을 포함하지 않는다. 다른 구현예에서, 본 발명의 iRNA의 RNA, 예를 들어 dsRNA는는 화학적으로 변형되어 안정성 또는 기타 이로운 특징을 증진시킨다. 본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명의 iRNA의 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 변형된다. 본 발명의 다른 구현예에서, iRNA의 모든 뉴클레오티드 또는 iRNA의 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 변형되고, 즉, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 미변형 뉴클레오티드가 iRNA의 가닥 내에 존재한다.
본 발명에 포함된 핵산은 당업계에서 잘 확립된 방법, 예컨대 본원에 참조로서 통합된 Beaucage, S.L.(Edrs.) 등의 문헌[“Current protocols in nucleic acid chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, USA]에 기술된 것과 같은 방법들에 의해 합성되거나 변형될 수 있다. 변형은, 예를 들어, 말단 변형, 예를 들어 5’-말단 변형(인산화, 접합, 역위 결합) 또는 3’-말단 변형(접합, DNA 뉴클레오티드, 역위 결합, 등); 염기 변형, 예를 들어 안정화 염기, 불안정화 염기, 또는 파트너의 확장된 레퍼토리와 염기쌍을 형성하는 염기와의 대체, 염기(무염기 뉴클레오티드), 또는 접합된 염기의 제거; 당 변형(예를 들어, 2’-위치 또는 4’-위치에서) 또는 당의 대체; 또는 포스포디에스테르 결합의 변형 또는 대체를 포함하는 골격 변형을 포함한다. 본원에 기술된 구현예에 유용한 iRNA의 특정 예는 변형된 백본을 함유하거나 천연 뉴클레오티드 간 결합을 함유하지 않는 RNA를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 변형된 백본을 갖는 RNA는 백본에서 인 원자를 갖지 않는 것들을 특히 포함한다. 본 명세서의 목적을 위해서 그리고 당업계에서 때로 언급되는 것과 같이, 이들의 뉴클레오시드 간 골격 내 인 원자를 갖지 않는 변형 RNA는 또한 올리고뉴클레오시드인 것으로 고려될 수 있다. 일부 구현예에서, 변형 iRNA는 이의 뉴클레오시드 간 골격 내 인 원자를 가질 것이다,
변형 RNA 골격은, 예를 들어, 포스포로티오에이트, 키랄 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포트리에스테르, 아미노알킬포스포트리에스테르, 메틸 및 3'-알킬렌 포스포네이트 및 키랄 포스포네이트를 포함하는 다른 알킬 포스포네이트, 포스피네이트, 3’-아미노 포스포라미데이트 및 아미노알킬포스포라미데이트를 포함하는 포스포라미데이트, 티오노포스포라미데이트, 티오노알킬포스포네이트, 티오노알킬포스포트리에스테르, 및 정상적인 3’-5’ 결합을 갖는 보라노포스페이트, 이들의 2’-5’-결합 유사체, 및 인접한 뉴클레오시드 단위의 쌍이 3’-5’에서 5’-3’ 또는 2’-5’에서 5’-2’로 결합되는 역극성을 갖는 것들을 포함한다. 다양한 염, 혼합 염 및 유리산 형태가 또한 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 제제는 유리산 형태로 존재한다. 본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 제제는 염 형태로 존재한다. 일 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 제제는 나트륨 염 형태로 존재한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 제제가 나트륨 염 형태로 존재하는 경우, 나트륨 이온은 제제에 존재하는 실질적으로 모든 포스포디에스테르 및/또는 포스포로티오에이트 기에 대한 역이온으로서 제제에 존재한다. 실질적으로 모든 포스포디에스테르 및/또는 포스포로티오에이트 결합이 나트륨 역이온을 갖는 제제는 나트륨 역이온 없이 5, 4, 3, 2, 또는 1개 이하의 포스포디에스테르 및/또는 포스포로티오에이트 결합을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 제제가 나트륨 염 형태로 존재하는 경우, 나트륨 이온은 제제에 존재하는 모든 포스포디에스테르 및/또는 포스포로티오에이트 기에 대한 역이온으로서 제제에 존재한다.
전술한 인-함유 결합의 제조를 교지하는 대표적인 미국 특허는 미국 특허 번호 제3,687,808호; 제4,469,863호; 제4,476,301호; 제5,023,243호; 제5,177,195호; 제5,188,897호; 제5,264,423호; 제5,276,019호; 제5,278,302호; 제5,286,717호; 제5,321,131호; 제5,399,676호; 제5,405,939호; 제5,453,496호; 제5,455,233호; 제5,466,677호; 제5,476,925호; 제5,519,126호; 제5,536,821호; 제5,541,316호; 제5,550,111호; 제5,563,253호; 제5,571,799호; 제5,587,361호; 제5,625,050호; 제6,028,188호; 제6,124,445호; 제6,160,109호; 제6,169,170호; 제6,172,209호; 제6, 239,265호; 제6,277,603호; 제6,326,199호; 제6,346,614호; 제6,444,423호; 제6,531,590호; 제6,534,639호; 제6,608,035호; 제6,683,167호; 제6,858,715호; 제6,867,294호; 제6,878,805호; 제7,015,315호; 제7,041,816호; 제7,273,933호; 제7,321,029호; 및 미국 특허번호 RE39464호를 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 이의 각각의 전문이 본원에 참조로서 통합된다.
그 안에 인 원자를 포함하지 않는 변형 RNA 골격은 단쇄 알킬 또는 시클로알킬 뉴클레오시드 간 결합, 혼합 헤테로원자 및 알킬 또는 시클로알킬 뉴클레오시드 간 결합, 또는 하나 이상의 단쇄 헤테로원자 또는 헤테로시클릭 뉴클레오시드 간 결합에 의해 형성된 골격을 갖는다. 이들은 (부분적으로 뉴클레오시드의 당 부분으로부터 형성된) 모르폴리노 결합; 실록산 골격; 설파이드, 설폭사이드 및 설폰 골격; 포름아세틸 및 티오포름아세틸 골격; 메틸렌 포름아세틸 및 티오포름아세틸 골격; 알켄 함유 골격; 설파메이트 골격; 메틸렌이미노 및 메틸렌하이드라지노 골격; 설포네이트 및 설폰아미드 골격; 아미드 골격을 갖는 것들; 및 혼합 N, O, S, 및 CH2 성분 부분을 갖는 기타를 포함한다.
앞서 말한 올리고뉴클레오시드의 제조를 교지하는 대표적인 미국 특허는 미국 특허번호 제5,034,506호; 제5,166,315호; 제5,185,444호; 제5,214,134호; 제5,216,141호; 제5,235,033호; 제5,64,562호; 제5,264,564호; 제5,405,938호; 제5,434,257호; 제5,466,677호; 제5,470,967호; 제5,489,677호; 제5,541,307호; 제5,561,225호; 제5,596,086호; 제5,602,240호; 제5,608,046호; 제5,610,289호; 제5,618,704호; 제5,623,070호; 제5,663,312호; 제5,633,360호; 제5,677,437호; 및 제5,677,439호를 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로서 통합된다.
적합한 RNA 모사체가 본 명세서에 제공된 iRNA에 사용하기 위해 고려되며, 뉴클레오티드 단위의 당 및 뉴클레오시드 간 결합, 즉, 골격 둘 모두가 신규 기로 대체된다. 염기 단위는 적당한 핵산 표적 화합물과의 혼성화를 위해 유지된다. 우수한 혼성화 특성을 갖는 것으로 나타난 RNA 모사체인 하나의 그러한 올리고머 화합물은 펩티드 핵산(PNA)으로서 지칭된다. PNA 화합물에서, RNA의 당 골격은 아미드 함유 골격, 특히 아미노에틸글리신 골격으로 대체된다. 뉴클레오염기는 보유되고 직접적으로 또는 간접적으로 골격의 아미드 부분의 아자 질소 원자에 결합된다. PNA 화합물의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허는 미국 특허번호 제5,539,082호; 제5,714,331호; 및 제5,719,262호를 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로서 통합된다. 본 발명의 iRNA에 사용하기에 적합한 추가 PNA 화합물이, 예를 들어, Nielsen 등의 문헌[Science, 1991, 254, 1497-1500]에 기술되어 있다.
본 발명에서 특징화된 일부 구현예는 포스포로티오에이트 골격을 갖는 RNA 및 헤테로원자 골격을 갖는 올리고뉴클레오시드, 그리고 특히 위에서 참조된 미국 특허번호 제5,489,677호의--CH2--NH--CH2-, --CH2--N(CH3)--O--CH2--[메틸렌(메틸이미노) 또는 MMI 골격으로 공지됨], --CH2--O--N(CH3)--CH2--, --CH2--N(CH3)--N(CH3)--CH2-- 및 --N(CH3)--CH2--CH2-- 및 위에서 참조된 미국 특허번호 제5,602,240호의 아미드 골격을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 특징화된 RNA는 위에서 참조된 미국 특허번호 제5,034,506호의 모르폴리노 골격 구조를 갖는다. 천연 포스포디에스테르 골격은 O-P(O)(OH)-OCH2-로 나타낼 수 있다.
변형 RNA는 또한 하나 이상의 치환된 당 모이어티를 함유할 수 있다. iRNA, 예를 들어, 본 명세서에서 특징화된 dsRNA는 2’-위치에서 하기 중 하나를 포함할 수 있다: OH; F; O-, S-, 또는 N-알킬; O-, S-, 또는 N-알케닐; O-, S- 또는 N-알키닐; 또는 O-알킬-O-알킬로, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환되거나 치환되지 않은 C1 내지 C10 알킬 또는 C2 내지 C10 알케닐 및 알키닐일 수 있다. 예시적인 적합한 변형은 O[(CH2)nO] mCH3, O(CH2).nOCH3, O(CH2)nNH2, O(CH2) nCH3, O(CH2)nONH2, 및 O(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2를 포함하고, 여기서, n 및 m은 1 내지 약 10이다. 다른 구현예에서, dsRNA는 2’ 위치에서 하기 중 하나를 포함한다: C1 내지 C10 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알크아릴, 아르알킬, O-알크아릴 또는 O-아르알킬, SH, SCH3, OCN, Cl, Br, CN, CF3, OCF3, SOCH3, SO2CH3, ONO2, NO2, N3, NH2, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알크아릴, 아미노알킬아미노, 폴리알킬아미노, 치환된 실릴, RNA 절단 군, 리포터 군, 삽입제, iRNA의 약동학 성질을 개선시키기 위한 군, 또는 iRNA의 약력학 성질을 개선시키기 위한 군, 및 유사한 성질을 갖는 기타 치환체. 일부 구현예에서, 변형은 2'-메톡시에톡시(2'-O--CH2CH2OCH3, 또한 2'-O-(2-메톡시에틸) 또는 2'-MOE로 공지됨)(문헌참조: Martin 등, Helv. Chim. Acta, 1995, 78:486~504), 즉, 알콕시-알콕시 기를 포함한다. 또 다른 예시적인 변형은 본 명세서의 하기 실시예에 기술된 것과 같은, 2'-디메틸아미노옥시에톡시, 즉, 2'-DMAOE로도 공지된 O(CH2)2ON(CH3)2 기, 및 2'-디메틸아미노에톡시에톡시(당업계에 2'-O-디메틸아미노에톡시에틸 또는 2'-DMAEOE로도 공지됨), 즉, 2'-O--CH2--O--CH2--N(CH3)2이다. 추가의 예시적인 변형은 다음을 포함한다: 5'-Me-2'-F 뉴클레오티드, 5'-Me-2'-OMe 뉴클레오티드, 5'-Me-2'-데옥시뉴클레오티드(이 세 패밀리의 R 및 S 이성체 모두); 2'-알콕시알킬; 및 2'-NMA(N-메틸아세트아미드).
기타 변형은 2'-메톡시(2'-OCH3), 2'-아미노프로폭시(2'-OCH2CH2CH2NH2), 2'-플루오로(2'-F)를 포함한다. 유사한 변형은 또한 iRNA의 RNA 상의 다른 위치, 특히 3' 말단 뉴클레오티드 상의 당의 3' 위치 또는 2'-5' 결합된 dsRNA 및 5' 말단 뉴클레오티드의 5' 위치에서 이루어질 수 있다. iRNA는 또한 펜토푸라노실 당 대신에 시클로부틸 모이어티와 같은 당 모사체를 가질 수 있다. 이러한 변형된 당 구조의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허는 미국 특허번호 제4,981,957호; 제5,118,800호; 제5,319,080호; 제5,359,044호; 제5,393,878호; 제5,446,137호; 제5,466,786호; 제5,514,785호; 제5,519,134호; 제5,567,811호; 제5,576,427호; 제5,591,722호; 제5,597,909호; 제5,610,300호; 제5,627,053호; 제5,639,873호; 제5,646,265호; 제5,658,873호; 제5,670,633호; 및 제5,700,920호를 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 이 중 일부가 본 출원에 공통적으로 통합된다. 이전 문헌의 각각의 전문이 본원에 참조로서 통합된다.
iRNA는 또한 뉴클레오염기(종종 당업계에서 단순히 “염기”로서 지칭됨) 변형 또는 치환을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 것과 같이, “미변형” 또는 “천연” 뉴클레오염기는 퓨린 염기 아데닌(A) 및 구아닌(G), 및 피리미딘 염기 티민(T), 시토신(C) 및 우라실(U)을 포함한다. 변형 뉴클레오염기는 합성 및 천연 뉴클레오염기, 예컨대 데옥시티미딘(dT), 5-메틸시토신(5-me-C), 5-하이드록시메틸 시토신, 크산틴, 하이포크산틴, 2-아미노아데닌, 6-메틸 및 아데닌 및 구아닌의 기타 알킬 유도체, 2-프로필 및 아데닌 및 구아닌의 기타 알킬 유도체, 2-티오우라실, 2-티오티민 및 2-티오시토신, 5-할로우라실 및 시토신, 5-프로피닐 우라실 및 시토신, 6-아조 우라실, 시토신 및 티민, 5-우라실(슈도우라실), 4-티오우라실, 8-할로, 8-아미노, 8-티올, 8-티오알킬, 8-하이드록실 아날 기타 8-치환 아데닌 및 구아닌, 5-할로, 특히 5-브로모, 5-트리플루오로메틸 및 기타 5-치환 우라실 및 시토신, 7-메틸구아닌 및 7-메틸아데닌, 8-아자구아닌 및 8-아자아데닌, 7-데아자구아닌 및 7-다아자아데닌 및 3-데아자구아닌 및 3-데아자아데닌을 포함한다. 추가 뉴클레오염기는 미국 특허 제3,687,808호에 개시된 것들, Herdewijn, P.(ed.)의 문헌[Modified Nucleosides in Biochemistry, Biotechnology and Medicine, Wiley-VCH, 2008]에 개시된 것들, Kroschwitz, J. L,(ed.)의 문헌[The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering, 페이지 858-859, John Wiley & Sons, 1990]에 개시된 것들, Englisch 등의 문헌[Angewandte Chemie, International Edition, 1991, 30, 613]에 개시된 것들, Sanghvi, Y S. 및 Crooke, S. T.와 Lebleu, B.(Ed.)의 문헌[Chapter 15, dsRNA Research and Applications, 페이지 289-302, CRC Press, 1993]에 개시된 것들을 포함한다. 이들 뉴클레오염기 중 일부는 특히 발명에서 특징화된 올리고머 화합물의 결합 친화도를 증가시키는데 유용하다. 이들은 2-아미노프로필아데닌, 5-프로피닐우라실 및 5-프로피닐시토신을 포함하는 5-치환 피리미딘, 6-아자피리미딘 및 N-2, N-6 및 0-6 치환 퓨린을 포함한다. 5-메틸시토신 치환은 예시적인 염기 치환이며, 이는 특히 2'-O-메톡시에틸 당 변형과 조합될 때, 핵산 이중체 안정성을 0.6~1.2℃만큼 증가시키는 것으로 나타났다(Sanghvi, Y. S., Crooke, S. T. 및 Lebleu, B.(Eds.)의 문헌[dsRNA Research and Applications, CRC Press, Boca Raton, 1993, pp. 276~278]).
전술한 변형 뉴클레오염기뿐만 아니라 다른 변형 뉴클레오염기의 특정 제조를 교지하는 대표적인 미국 특허는 전술된 미국 특허번호 제3,687,808호, 제4,845,205호; 제5,130,30호; 제5,134,066호; 제5,175,273호; 제5,367,066호; 제5,432,272호; 제5,457,187호; 제5,459,255호; 제5,484,908호; 제5,502,177호; 제5,525,711호; 제5,552,540호; 제5,587,469호; 제5,594,121호, 제5,596,091호; 제5,614,617호; 제5,681,941호; 제5,750,692호; 제6,015,886호; 제6,147,200호; 제6,166,197호; 제6,222,025호; 제6,235,887호; 제6,380,368호; 제6,528,640호; 제6,639,062호; 제6,617,438호; 제7,045,610호; 제7,427,672호; 및 제7,495,088호를 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 이의 각각의 전문은 본원에 참조로서 통합된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 RNAi 제제는 또한 하나 이상의 이환식 당 모이어티를 포함하도록 변형될 수 있다. “이환식 당”은 인접하든 인접하지 않든, 2개의 탄소의 가교에 의해 형성된 고리에 의해 변형된 푸라노실 고리이다. “이환식 뉴클레오시드”(“BNA”)는 인접하든 인접하지 않든, 당 고리의 2개의 탄소 원자의 가교에 의해 형성된 고리를 포함하는 당 모이어티를 가져 이환식 고리 시스템을 형성하는 뉴클레오시드이다. 특정 구현예에서, 가교는 당 고리의 4’-탄소 및 2’-탄소를, 선택적으로는 2’-비환식 산소 원자를 통해 결합한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 제제는 하나 이상의 잠김 핵산(LNA)을 포함할 수 있다. 잠김 핵산은 변형 리보스 모이어티를 갖는 뉴클레오티드이고, 여기서 리보스 모이어티는 2’ 및 4’ 탄소를 결합하는 여분의 가교를 포함한다. 다시 말해, LNA는 4'-CH2-O-2' 가교를 포함하는 이환식 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오티드이다. 본 구조는 3’-엔도 구조 형태에서 리보스를 효과적으로 “잠근다”. siRNA로의 잠김 핵산의 첨가는 혈청에서 siRNA 안정성을 증가시키고 오프-표적 효과를 감소시키는 것으로 나타났다(Elmen, J. 등의 문헌[(2005) Nucleic Acids Research 33(1):439~447]; Mook, OR. 등의 문헌[(2007) Mol Canc Ther 6(3):833~843]; Grunweller, A. 등의 문헌[(2003) Nucleic Acids Research 31(12):3185~3193]). 본 발명의 폴리뉴클레오티드에 사용하기 위한 이환식 뉴클레오시드의 예는 4'와 2' 리보실 고리 원자 사이에 가교를 포함하는 뉴클레오시드를 비제한적으로 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 안티센스 폴리뉴클레오티드 제제는 4′에서 2′로의 가교를 포함하는 하나 이상의 이환식 뉴클레오시드를 포함한다.
잠김 뉴클레오시드는 구조식(입체화학 생략)으로 나타낼 수 있고,
여기서 B는 뉴클레오염기 또는 변형 뉴클레오염기이고, L은 2’-탄소를 리보오스 고리의 4’-탄소에 결합하는 결합기이다. 이러한 4′에서 2′로 가교된 이환식 뉴클레오시드의 예는 4′-(CH2)-O-2′(LNA); 4′-(CH2)-S-2′; 4′-(CH2)2-O-2′(ENA); 4′-CH(CH3)-O-2′(또한 “제한된 에틸” 또는 “cEt”로도 지칭됨) 및 4′-CH(CH2OCH3)-O-2′(및 이의 유사체; 예를 들어, 미국 특허 제7,399,845호를 참조함); 4′-C(CH3)(CH3)-O-2′(및 이의 유사체; 예를 들어, 미국 특허 제8,278,283호를 참조함); 4′-CH2-N(OCH3)-2′(및 이의 유사체; 예를 들어, 미국 특허 제8,278,425호를 참조함); 4′-CH2-O-N(CH3)-2′(예를 들어, 미국 공개번호 제2004/0171570호를 참조함); 4′-CH2-N(R)-O-2′, 여기서 R은 H, C1-C12 알킬, 또는 질소 보호기이고(예를 들어, 미국 특허번호 제7,427,672호를 참조함); 4′-CH2-C(H)(CH3)-2′(예를 들어, Chattopadhyaya 등의 문헌[J. Org. Chem., 2009, 74, 118~134]); 및 4′-CH2-C(-CH2)-2′(및 이의 유사체; 예를 들어, 미국 특허 제8,278,426호를 참조함)를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 이전 문헌의 각각의 전문은 본원에 참조로서 통합된다.
잠김 핵산 뉴클레오티드의 제조를 교시하는 추가의 대표적인 미국 특허 및 미국 공개는 다음을 포함하되 이들로 한정되지는 않으며: 미국 특허 제6,268,490호; 제6,525,191호; 제6,670,461호; 제6,770,748호; 제6,794,499호; 제6,998,484호; 제7,053,207호; 제7,034,133; 제7,084,125호; 제7,399,845호; 제7,427,672호; 제7,569,686호; 제7,741,457호; 제8,022,193호; 제8,030,467호; 제8,278,425호; 제8,278,426호; 제8,278,283호; 미국 특허 공개번호 제2008/0039618호; 및 미국 특허 공개 제2009/0012281호로, 이의 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
예를 들어 α-L-리보푸라노스 및 β-D-리보푸라노스를 포함하는 하나 이상의 입체화학적 당 구성을 갖는 임의의 전술한 이환식 뉴클레오시드가 제조될 수 있다(WO 99/14226를 참조함).
iRNA의 RNA는 또한 하나 이상의 제한된 에틸 뉴클레오티드를 포함하도록 변형될 수 있다. 본원에 사용된 것과 같이, "구속된 에틸 뉴클레오티드" 또는 "cEt"는4'-CH(CH3)-O-2' 가교를 포함하는 이환식 당 모이어티를 포함하는 잠김 핵산이다(즉, L은 전술한 구조식에 있음). 일 구현예에서, 제한된 에틸 뉴클레오티드는 본 명세서에서 "S-cEt"로 지칭되는 S 형태로 존재한다.
본 발명의 iRNA는 또한 하나 이상의 “형태적으로 제한된 뉴클레오티드”(“CRN”)를 포함할 수 있다. CRN은 리보스의 C2' 및 C4' 탄소 또는 리보스의 C3 및 -C5' 탄소를 결합하는 링커를 갖는 뉴클레오티드 유사체이다. CRN은 리보스 고리를 안정한 형태로 잠그고 mRNA에 대한 혼성화 친화성을 증가시킨다. 링커는 안정성과 친화성을 위한 최적의 위치에 산소를 배치하여 리보스 고리 퍼커링을 감소시키기에 충분한 길이이다.
전술된 CRN의 특정 제조를 교시하는 대표적인 공개 공보는 미국 공개번호 제2013/0190383호; 및 PCT 공개 WO 2013/036868을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로서 통합된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 iRNA는 UNA(잠김 해제된 핵산) 뉴클레오티드인 하나 이상의 단량체를 포함한다. UNA는 잠김 해제된 비환형 핵산이고, 여기서 당의 임의의 결합은 제거되어 잠김 해제된 “당” 잔기를 형성한다. 일례에서, UNA는 또한 C1'-C4’ 사이의 결합(즉, C1’과 C4’ 탄소 사이의 공유 탄소-산소-탄소 결합)이 제거된 단량체를 포괄한다. 또 다른 예에서, 당의 C2'-C3' 결합(즉, C2'와 C3' 탄소 사이의 공유 탄소-탄소 결합)이 제거되었다(문헌[Nuc. Acids Symp. Series, 52, 133~134 (2008)] 및 Fluiter 등의 문헌[Mol. Biosyst., 2009, 10, 1039] 참조).
UNA의 제조를 교시하는 대표적인 미국 공개 공보는 미국 특허번호 제8,314,227호; 및 미국 특허 공개번호 제2013/0096289호; 제2013/0011922호; 및 제2011/0313020호를 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 이의 각각의 전문이 본원에 참조로서 통합된다.
RNA 분자의 말단에 대한 잠재적인 안정화 변형은 N-(아세틸아미노카프로일)-4-하이드록시프롤리놀(Hyp-C6-NHAc), N-(카프로일-4-하이드록시프롤리놀(Hyp-C6), N-(아세틸-4-하이드록시프롤리놀(Hyp-NHAc), 티미딘-2'-O-데옥시티미딘(에테르), N-(아미노카프로일)-4-하이드록시프롤리놀(Hyp-C6-아미노), 2-도코사노일-우리딘-3'-포스페이트, 역 2'-데옥시-변형 리보뉴클레오티드, 예컨대 역 dT(idT), 역 dA(idA), 및 역 무염기성 2'-데옥시리보뉴클레오티드(iAb) 및 기타를 포함할 수 있다. 이 변형의 개시내용은 WO 2011/005861에서 찾을 수 있다.
일 실시예에서, 올리고뉴클레오티드의 3’ 또는 5’ 말단 말단은 역 dT(idT), 역 dA(idA), 또는 역 무염기성 2’-데옥시리보뉴클레오티드(iAb)와 같은 역 2’-데옥시-변형 리보뉴클레오티드에 결합된다. 하나의 특정예에서, 역 2’-데옥시-변형 리보뉴클레오티드는 본 명세서에 기술된 센스 가닥의 3’ 말단과 같은 올리고뉴클레오티드의 3’ 말단에 결합되고, 여기서 결합은 3’-3’ 포스포디에스테르 결합 또는 3’-3’-포스포로티오에이트 결합을 통해 이루어진다.
또 다른 실시예에서, 센스 가닥의 3’ 말단은 3’-3’-포스포로티오에이트 결합을 통해 역 무염기성 리보뉴클레오티드(iAb)에 결합된다. 또 다른 실시예에서, 센스 가닥의 3’ 말단은 3’-3’-포스포로티오에이트 결합을 통해 역 dA(idA)에 결합된다.
일 특정예에서, 역 2’-데옥시-변형 리보뉴클레오티드는 본 명세서에 기술된 센스 가닥의 3’ 말단과 같은 올리고뉴클레오티드의 3’ 말단에 결합되고, 여기서 결합은 3’-3’ 포스포디에스테르 결합 또는 3’-3’-포스포로티오에이트 결합을 통해 이루어진다.
또 다른 실시예에서, 센스 가닥의 3’-말단 뉴클레오티드는 역 dA(idA)이고, 3’-3’-결합(예를 들어, 3’-3’-포스포로티오에이트 결합)을 통해 선행 뉴클레오티드에 결합된다.
본 발명의 iRNA의 뉴클레오티드의 기타 변형은 iRNA의 안티센스 가닥 상의 5’ 포스페이트 또는 5’ 포스페이트 모방체, 예를 들어, 5’-말단 포스페이트 또는 포스페이트 모방체를 포함한다. 적합한 포스페이트 모방체는, 예를 들어, 미국 공개번호 제2012/0157511호에 개시되어 있고, 이의 전문은 본원에 참조로서 통합된다.
A. 본 발명의 모티프를 포함하는 변형 iRNA
본 발명의 특정 양태에서, 본 발명의 이중 가닥 RNA 제제는, 예를 들어, 이의 각각의 전문이 본원에 참조로서 통합된, WO2013/075035에 개시된 것과 같은 화학적 변형을 갖는 제제를 포함한다. 본 명세서 및 WO2013/075035에서 알 수 있듯이, 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 하나 이상의 모티프는 특히 절단 부위에서 또는 이의 부근에서 dsRNAi 제제의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥으로 도입될 수 있다. 일부 구현예에서, dsRNAi 제제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 다르게는 완전히 변형될 수 있다. 이들 모티프의 도입은 경우에 따라 센스 또는 안티센스 가닥의 변형 패턴을 방해한다. dsRNAi 제제는 예를 들어, 센스 가닥 상에서 선택적으로 GalNAc 유도체 리간드와 접합될 수 있다.
보다 구체적으로, 이중 가닥 RNA 제제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 dsRNAi 제제의 적어도 하나의 가닥의 절단 부위의 또는 그 부근의 3개의 연속 뉴클레오티드 상에 3개의 동일한 변형의 하나 이상의 모티프를 갖도록 완전히 변형될 때, dsRNAi 제제의 유전자 침묵 활성이 관찰되었다.
따라서, 본 발명은 표적 유전자(즉, TMPRSS6 유전자)의 발현을 생체내 억제할 수 있는 이중 가닥 RNA 제제를 제공한다. RNAi 제제는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함한다. RNAi 제제의 각각의 가닥은, 예를 들어, 길이가 17~30개의 뉴클레오티드, 길이가 25~30개의 뉴클레오티드, 길이가 27~30개의 뉴클레오티드, 길이가 19~25개의 뉴클레오티드, 길이가 19~23개의 뉴클레오티드, 길이가 19~21개의 뉴클레오티드, 길이가 21~25개의 뉴클레오티드, 또는 길이가 21~23개의 뉴클레오티드일 수 있다.
센스 가닥 및 안티센스 가닥은 통상적으로 이중체 이중 가닥 RNA("dsRNA")를 형성하며, 이는 본원에서 "dsRNAi 제제"로도 지칭된다. dsRNAi 제제의 이중체 영역은, 예를 들어, 길이가 27~30개의 뉴클레오티드 쌍, 길이가 19~25개의 뉴클레오티드 쌍, 길이가 19~23개의 뉴클레오티드 쌍, 길이가 19~21개의 뉴클레오티드 쌍, 길이가 21~25개의 뉴클레오티드 쌍, 또는 길이가 21~23개의 뉴클레오티드 쌍일 수 있는 이중체 영역일 수 있다. 또 다른 예에서, 이중체 영역은 길이가 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 및 27개의 뉴클레오티드로부터 선택된다.
특정 구현예에서, dsRNAi 제제는 하나 또는 둘 모두의 가닥의 3’-말단, 5’-말단, 또는 둘 모두의 말단에서 하나 이상의 오버행 영역 또는 캡핑 군을 함유할 수 있다. 오버행은 독립적으로 길이가 1~6개의 뉴클레오티드, 예를 들어, 길이가 2~6개의 뉴클레오티드, 길이가 1~5개의 뉴클레오티드, 길이가 2~5개의 뉴클레오티드, 길이가 1~4개의 뉴클레오티드, 길이가 2~4개의 뉴클레오티드, 길이가 1~3개의 뉴클레오티드, 길이가 2~3개의 뉴클레오티드, 또는 길이가 1~2개의 뉴클레오티드일 수 있다. 특정 구현예에서, 오버행 영역은 위에서 제공된 것과 같이 연장된 오버행 영역을 포함할 수 있다. 오버행은 한 가닥이 다른 가닥보다 길거나 동일한 길이의 두 가닥이 엇갈려서 생긴 결과일 수 있다. 오버행은 표적 mRNA와 미스매치를 형성할 수 있거나 이것은 표적화된 유전자 서열에 상보적일 수 있거나 또 다른 서열일 수 있다. 제1 및 제2 가닥은 또한, 예를 들어, 추가 염기에 의해 결합되어 헤어핀을 형성하거나, 다른 비염기 링커에 의해 결합될 수 있다.
특정 구현예에서, dsRNAi 제제의 오버행 영역에서의 뉴클레오티드는 각각 독립적으로 2’-당 변형된 것, 예컨대 2’-F, 2’-O-메틸, 티미딘(T), 2`-O-메톡시에틸-5-메틸우리딘(Teo), 2’-O-메톡시에틸아데노신(Aeo), 2’-O-메톡시에틸-5-메틸시티딘(m5Ceo), 및 이의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 변형 또는 미변형 뉴클레오티드일 수 있다.
예를 들어, TT는 어느 한 가닥의 어느 한 말단에 대해 오버행 서열일 수 있 다. 오버행은 표적 mRNA와 미스매치를 형성할 수 있거나 이것은 표적화된 유전자 서열에 상보적일 수 있거나 또 다른 서열일 수 있다.
dsRNAi 제제의 센스 가닥, 안티센스 가닥 또는 가닥 둘 모두에서 5'- 또는 3'- 오버행은 인산화될 수 있다. 일부 구현예에서, 오버행 영역(들)은 2개의 뉴클레오티드 사이에 포스포로티오에이트를 갖는 2개의 뉴클레오티드를 함유하고, 여기서 2개의 뉴클레오티드는 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, 오버행은 센스 가닥, 안티센스 가닥, 또는 둘 모두의 가닥의 3’-말단에 존재한다. 일부 구현예에서, 이 3’-오버행은 안티센스 가닥에 존재한다. 일부 구현예에서, 이 3’-오버행은 센스 가닥에 존재한다.
dsRNAi 제제는 그 전체 안정성에 영향을 미치지 않으면서 RNAi의 간섭 활성을 강화할 수 있는 단일 오버행만을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단일 가닥 오버행은 센스 가닥의 3'-말단 또는, 대안적으로 안티센스 가닥의 3'-말단에 위치할 수 있다. RNAi는 안티센스 가닥의 5'-말단(즉, 센스 가닥의 3'-말단) 또는 그 반대로 위치한 둔화 말단을 가질 수 있다. 일반적으로, dsRNAi 제제의 안티센스 가닥은 3’-말단에서 뉴클레오티드 오버행을 갖고, 5’-말단은 둔화 말단이다. 이론에 의해 국한되고자 하는 것 없이, 안티센스 가닥의 5’-말단에서 및 안티센스 가닥의 3’-말단 오버행에서 비대칭 둔화 말단은 RISC 공정으로 로딩되는 가이드 가닥을 선호한다.
특정 구현예에서, dsRNAi는 길이가 19개의 뉴클레오티드인 이중 둔화-말단이고, 여기서 센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치 7, 8, 9에 있는 3개의 연속 뉴클레오티드 상에 3개의 2'-F 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함한다. 안티센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치 11, 12, 및 13에 있는 3개의 연속 뉴클레오티드 상에 3개의 2'-O-메틸 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함한다.
또 다른 구현예에서, dsRNAi 제제는 길이가 20개의 뉴클레오티드인 이중 둔화-말단이고, 여기서 센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치 8, 9, 및 10에 있는 3개의 연속 뉴클레오티드 상에 3개의 2'-F 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함한다. 안티센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치 11, 12, 및 13에 있는 3개의 연속 뉴클레오티드 상에 3개의 2'-O-메틸 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함한다.
또 다른 구현예에서, dsRNAi 제제는 길이가 21개의 뉴클레오티드인 이중 둔화-말단이고, 여기서 센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치 9, 10, 및 11에 있는 3개의 연속 뉴클레오티드 상에 3개의 2'-F 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함한다. 안티센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치 11, 12, 및 13에 있는 3개의 연속 뉴클레오티드 상에 3개의 2'-O-메틸 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함한다.
특정 구현예에서, dsRNAi 제제는 21개 뉴클레오티드 센스 가닥 및 23개 뉴클레오티드 안티센스 가닥을 포함하고, 여기서 센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치 9, 10, 및 11에 있는 3개의 연속 뉴클레오티드 상에 3개의 2'-F 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함하고; 안티센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치 11, 12, 및 13에 있는 3개의 연속 뉴클레오티드 상에 3개의 2'-O-메틸 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함하고, RNAi 제제의 하나의 말단은 둔화인 한편, 다른 말단은 2개의 뉴클레오티드 오버행을 포함한다. 일 구현예에서, 2개의 뉴클레오티드 오버행은 안티센스 가닥의 3’-말단에 존재한다.
2개의 뉴클레오티드 오버행이 안티센스 가닥의 3’-말단에 존재하는 경우, 말단 3개의 뉴클레오티드 사이에 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 결합이 있을 수 있고, 여기서 3개의 뉴클레오티드 중 2개는 오버행 뉴클레오티드이고, 3번째 뉴클레오티드는 오버행 뉴클레오티드 옆에 쌍을 형성한 뉴클레오티드이다. 일 구현예에서, RNAi 제제는 추가로 센스 가닥의 5’-말단 및 안티센스 가닥의 5’-말단 둘 모두에서 말단 3개의 뉴클레오티드 사이에 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 결합을 갖는다. 특정 구현예에서, 모티프의 일부인 뉴클레오티드를 포함하는 dsRNAi 제제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드이다. 특정 구현예에서, 각각의 잔기는 독립적으로, 예를 들어, 교호(alternating) 모티프에서 2’-O-메틸 또는 3’-플루오로로 변형된다. 임의로, dsRNAi 제제는 리간드(예컨대, GalNAc3)를 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, dsRNAi 제제는 센스 및 안티센스 가닥을 포함하고, 여기서 센스 가닥은 길이가 25~30개의 뉴클레오티드 잔기이고, 5' 말단 뉴클레오티드(위치 1)에서 시작하여 제1 가닥의 위치 1 내지 23은 적어도 8개 리보뉴클레오티드를 포함하고; 안티센스 가닥은 길이가 36~66개의 뉴클레오티드 잔기이고, 3' 말단 뉴클레오티드에서 시작하여 센스 가닥의 위치 1~23과 쌍을 형성하는 위치에 적어도 8개의 리보뉴클레오티드를 포함하여 이중체를 형성하고; 안티센스 가닥의 적어도 3' 말단 뉴클레오티드는 센스 가닥과 쌍을 형성하지 않고, 최대 6개의 연속 3' 말단 뉴클레오티드는 센스 가닥과 쌍을 형성하지 않아 1~6개 뉴클레오티드의 3' 단일 가닥 오버행을 형성하고; 안티센스 가닥의 5' 말단은 센스 가닥과 쌍을 형성하지 않는 10~30개 연속 뉴클레오티드를 포함하여, 10~30개 뉴클레오티드 단일 가닥 5’ 오버행을 형성하고; 적어도 센스 가닥 5’ 말단 및 3’ 말단 뉴클레오티드는 센스 및 안티센스 가닥이 최대 상보성을 위해 정렬되는 경우 안티센스 가닥의 뉴클레오티드와 염기쌍을 형성하여, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 실질적으로 이중체된 영역을 형성하고; 안티센스 가닥은 이중 가닥 핵산이 포유류 세포 내로 도입되는 경우 표적 유전자 발현을 감소시키기 위해 안티센스 가닥 길이의 적어도 19개 리보뉴클레오티드를 따라 표적 RNA에 충분히 상보적이고; 센스 가닥은 3개의 연속 뉴클레오티드 상에 3개의 2’-F 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함하며, 여기서 모티프의 적어도 하나는 절단 부위에서 또는 그 부근에서 일어난다. 안티센스 가닥은 절단 부위에 또는 그 부근에 있는 3개의 연속 뉴클레오티드 상에 3개의 2'-O-메틸 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함한다.
특정 구현예에서, dsRNAi 제제는 센스 및 안티센스 가닥을 포함하고, 여기서 dsRNAi 제제는 5' 말단으로부터 위치 11, 12, 13에 있는 3개의 연속 뉴클레오티드 상에 3개의 2'-O-메틸 변형의 적어도 하나의 모티프와 적어도 25 내지 최대 29개 뉴클레오티드인 길이를 갖는 제1 가닥 및 최대 30개 뉴클레오티드인 길이를 갖는 제2 가닥을 포함하고; 제1 가닥의 3' 말단 및 제2 가닥의 5' 말단은 둔화 말단을 형성하고 제2 가닥은 제1 가닥보다 이의 3' 말단에서 1~4개 뉴클레오티드가 더 길고, 이중체 영역은 길이가 적어도 25개의 뉴클레오티드이고, 제2 가닥은 RNAi 제제가 포유류 세포 내로 도입되는 경우 표적 유전자 발현을 감소시키기 위해 제2 가닥 길이의 적어도 19개 뉴클레오티드를 따라 표적 mRNA에 충분히 상보적이고, dsRNAi 제제의 다이서 절단이 제2 가닥의 3'-말단을 포함하는 siRNA를 생성하여 포유류에서 표적 유전자의 발현을 감소시킨다. 선택적으로로, dsRNAi 제제는 추가로 리간드를 포함한다.
특정 구현예에서, dsRNAi 제제의 센스 가닥은 3개의 연속 뉴클레오티드 상에서 3개의 동일한 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함하고, 여기서 모티프 중 하나는 센스 가닥 내 절단 부위에서 일어난다.
특정 구현예에서, dsRNAi 제제의 안티센스 가닥은 또한 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함하고, 여기서 모티프 중 하나는 안티센스 가닥 내 절단 부위에 또는 그 부근에서 일어난다.
길이가 19~23개의 뉴클레오티드인 이중체 영역을 갖는 dsRNAi 제제의 경우, 안티센스 가닥의 절단 부위는 통상적으로 5'-말단으로부터 10, 11 및 12 위치 주변에 있다. 따라서 3개의 동일한 변형의 모티프는 안티센스 가닥의 9, 10, 11 위치; 10, 11, 12 위치; 11, 12, 13 위치; 12, 13, 14 위치; 또는 13, 14, 15 위치에 일어날 수 있고, 계수는 안티센스 가닥의 5'-말단에서 첫 번째 뉴클레오티드에서 시작하거나, 계수는 안티센스 가닥의 5'-말단에서 이중체 영역 내 첫 번째 쌍을 형성하는 뉴클레오티드에서 시작한다. 안티센스 가닥 내 절단 부위는 또한 5’-말단으로부터 dsRNAi 제제의 이중체 영역의 길이에 따라 변화할 수 있다.
RNAi 제제의 센스 가닥은 가닥의 절단 부위에서 3개의 연속 뉴클레오티드 상에 3개의 동일한 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함할 수 있고; 안티센스 가닥은 가닥의 절단 부위에서 또는 그 부근에서 3개의 연속 뉴클레오티드 상에 3개의 동일한 변형의 적어도 하나의 모티프를 가질 수 있다. 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 dsRNA 이중체를 형성할 때, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 센스 가닥 상의 3개의 뉴클레오티드 중 하나의 모티프와 안티센스 가닥 상의 3개의 뉴클레오티드 중 하나의 모티프가 적어도 하나의 뉴클레오티드 중복을 갖도록 정렬될 수 있고, 즉, 센스 가닥 내 모티프의 3개의 뉴클레오티드 중 적어도 하나는 안티센스 가닥 내 모티프의 3개의 뉴클레오티드 중 적어도 하나와 염기쌍을 형성한다. 대안적으로, 적어도 2개의 뉴클레오티드는 중복될 수 있거나, 모든 3개의 뉴클레오티드는 중복될 수 있다.
일부 구현예에서, dsRNAi 제제의 센스 가닥은 3개의 연속 뉴클레오티드 상에 3개의 동일한 변형의 하나 초과의 모티프를 포함할 수 있다. 제1 모티프는 가닥의 절단 부위에 또는 그 부근에 존재할 수 있고, 다른 모티프는 윙(wing) 변형일 수 있다. 본원에서 용어 "윙 변형"은 동일한 가닥의 절단 부위에 또는 그 부근에 모티프로부터 분리된 가닥의 또 다른 부분에 존재하는 모티프를 지칭한다. 윙 변형은 첫 번째 모티프에 인접하거나 적어도 하나 이상의 뉴클레오티드에 의해 분리된다. 모티프가 서로 바로 인접해 있는 경우, 모티프의 화학적 작용은 서로 구별되며, 모티프가 하나 이상의 뉴클레오티드에 의해 분리되어 있는 경우, 화학적 작용은 동일하거나 상이할 수 있다. 2개 이상의 윙 변형이 존재할 수 있다. 예를 들어, 2개의 윙 변형이 존재하는 경우, 각각의 윙 변형은 절단 부위에 또는 그 부근에 있는 첫 번째 모티프에 대해 하나의 말단에서 발생하거나 리드(lead) 모티프의 어느 한 측면 상에서 발생한다.
센스 가닥과 마찬가지로, dsRNAi 제제의 안티센스 가닥은 3개의 연속 뉴클레오티드 상에 3개의 동일한 변형의 하나 초과의 모티프를 포함할 수 있으며, 모티프 중 적어도 하나는 가닥의 절단 부위에 또는 그 부근에서 발생한다. 이러한 안티센스 가닥은 또한 센스 가닥에 존재할 수 있는 윙 변형과 유사한 정렬로 하나 이상의 윙 변형을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, dsRNAi 제제의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의윙 변형은 통상적으로 가닥의 3’-말단, 5’-말단, 또는 양 말단에 첫 번째 하나 또는 두 개의 말단 뉴클레오티드를 포함하지 않는다.
다른 구현예에서, dsRNAi 제제의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 윙 변형은 통상적으로 가닥의 3’-말단, 5’-말단, 또는 양 말단에서 이중체 영역 내에 첫 번째 하나 또는 두 개의 쌍을 형성하는 뉴클레오티드를 포함하지 않는다.
dsRNAi 제제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 각각 적어도 하나의 윙 변형을 포함하는 경우, 윙 변형은 이중체 영역의 동일한 말단 상에 있을 수 있고, 1, 2 또는 3개 뉴클레오티드의 중첩을 가질 수 있다.
dsRNAi 제제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 각각 적어도 2개의 윙 변형을 포함하는 경우, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 정렬되어 하나의 가닥에서 각각 두 개의 변형이 1, 2 또는 3개 뉴클레오티드의 중첩을 갖는 이중체 영역의 하나의 말단 상에 있고; 하나의 가닥에서 각각 두 개의 변형이 1, 2 또는 3개 뉴클레오티드의 중첩을 갖는 이중체 영역의 다른 말단 상에 있고; 하나의 가닥에서 두 개의 변형이 리드 모티프의 양측 상에 있으며, 이중체 영역에 1, 2 또는 3개 뉴클레오티드의 중첩을 갖는다.
일부 구현예에서, 모티프의 일부인 뉴클레오티드를 포함하는 dsRNAi 제제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오티드는 변형될 수 있다. 각각의 뉴클레오티드는 동일하거나 상이한 변형으로 변형될 수 있으며, 이는 비-결합 포스페이트 산소 중 하나 또는 둘 모두 또는 결합 포스페이트 산소 중 하나 이상의 하나 이상의 변경; 리보스 당의 성분, 예를 들어, 리보스 당의 2'-하이드록실의 변경; 포스페이트 모이어티를 "데포스포" 링커로 대량 대체; 천연 발생 염기의 변형 또는 대체; 및 리보스-포스페이트 골격의 대체 또는 변형을 포함할 수 있다.
핵산은 서브유닛의 중합체이므로, 많은 변형, 예를 들어, 염기, 또는 포스페이트 모이어티의 변형, 또는 포스페이트 모이어티의 비-결합 O의 변형이 핵산 내에서 반복되는 위치에서 발생한다. 일부 경우에, 변형은 핵산 내의 모든 대상체 위치에서 발생하지만, 많은 경우에 그렇지 않을 것이다. 예로서, 변형은 3'- 또는 5' 말단 위치에서만 발생할 수 있고, 말단 영역 내, 예를 들어, 말단 뉴클레오티드 상의 위치에서 또는 가닥의 마지막 2, 3, 4, 5, 또는 10개 뉴클레오티드에서만 발생할 수 있다. 변형은 이중 가닥 영역, 단일 가닥 영역 또는 둘 모두에서 발생할 수 있다. 변형은 RNA의 이중 가닥 영역에서만 발생할 수 있거나 RNA의 단일 가닥 영역에서만 발생할 수 있다. 예를 들어, 비-결합 O 위치에서 포스포로티오에이트 변형은 한쪽 또는 양쪽 말단에서만 발생할 수 있고, 말단 영역 내, 예를 들어, 말단 뉴클레오티드 상의 위치에서 또는 가닥의 마지막 2, 3, 4, 5, 또는 10개 뉴클레오티드에서만 발생할 수 있거나, 이중 가닥 및 단일 가닥 영역, 특히 말단에서 발생할 수 있다. 5’- 말단 또는 말단들은 인산화될 수 있다.
예를 들어, 안정성을 향상시키거나, 오버행에 특정 염기를 포함하거나, 변형 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 대리물을 단일 가닥 오버행에, 예를 들어, 5’- 또는 3’-오버행에, 또는 둘 모두에 포함하는 것이 가능할 수 있다. 예를 들어, 오버행에 퓨린 뉴클레오티드를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 일부 구현예에서 3' 또는 5' 오버행의 염기 모두 또는 일부는, 예를 들어, 본 명세서에 기술된 변형으로 변형될 수 있다. 변형은, 예를 들어, 당업계에 공지된 변형을 갖는 리보스 당의 2' 위치에서의 변형의 사용, 예를 들어, 데옥시리보뉴클레오티드, 2'-데옥시-2'-플루오로(2'-F) 또는 뉴클레오염기의 리보당 대신 변형 2'-O-메틸의 사용, 및 포스페이트 군에서의 변형, 예를 들어, 포스포로티오에이트 변형의 사용을 포함할 수 있다. 오버행은 표적 서열과 상동성일 필요는 없다.
일부 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 각각의 잔기는 LNA, CRN, cET, UNA, HNA, CeNA, 2'-메톡시에틸, 2'-O-메틸, 2'-O-알릴, 2’-C-알릴, 2'-데옥시, 2'-하이드록실, 또는 2'-플루오로로 독립적으로 변형된다. 가닥은 하나 초과의 변형을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 각각의 잔기는 2’-O-메틸 또는 2’-플루오로로 독립적으로 변형된다.
적어도 2개의 상이한 변형은 통상적으로 센스 가닥 및 안티센스 가닥 상에 존재한다. 그러한 2개의 변형은 2’-O-메틸 또는 2’-플루오로 변형, 또는 기타일 수 있다.
특정 구현예에서, Na 또는 Nb는 교호 패턴의 변형을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "교호 모티프”는 하나 이상의 변형을 갖는 모티프를 지칭하며, 각각의 변형은 한 가닥의 교호 뉴클레오티드 상에서 발생한다. 교호 뉴클레오티드는 하나 걸러 뉴클레오티드 당 하나 또는 3개 뉴클레오티드 당 하나 또는 유사한 패턴을 지칭할 수 있다. 예를 들어, A, B 및 C 각각이 뉴클레오티드에 대한 하나의 유형의 변형을 나타내는 경우, 교호 모티프는 “ABABABABABAB…,” “AABBAABBAABB…,” “AABAABAABAAB…,” “AAABAAABAAAB…,” “AAABBBAAABBB…,” 또는 “ABCABCABCABC…,” 등일 수 있다.
교호 모티프에 포함된 변형의 유형은 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, A, B, C, D 각각이 뉴클레오티드 상에 한 가지 유형의 변형을 나타내는 경우, 교호 패턴, 즉, 다른 모든 뉴클레오티드 상의 변형은 동일할 수 있지만, 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 각각은 “ABABAB…”, “ACACAC…” “BDBDBD…” 또는 “CDCDCD…,” 등과 같은 교호 모티프 내 변형 중 몇 가지 가능성으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNAi 제제는 전환한 안티센스 가닥 상의 교호 모티프에 대한 변형 패턴에 비해 센스 가닥 상의 교호 모티프에 대한 변형 패턴을 포함한다. 전환(shift)은 센스 가닥의 뉴클레오티드의 변형 군이 안티센스 가닥의 뉴클레오티드의 상이하게 변형된 군에 상응하도록 할 수 있고 그 반대의 경우도 마찬가지일 수 있다. 예를 들어, 센스 가닥이 dsRNA 듀플렉스 내 안티센스 가닥과 쌍을 형성하는 경우, 센스 가닥 내 교호 모티프는 가닥의 5’에서 3'로 "ABABAB"로 시작할 수 있고, 안티센스 가닥 내 교호 모티프는 듀플렉스 영역 내 가닥의 5’에서 3'로 "BABABA"로 시작할 수 있다. 또 다른 예로서, 센스 가닥 내 교호 모티프는 가닥의 5’에서 3’로 “AABBAABB”로 시작할 수 있고, 안티센스 가닥 내 교호 모티프는 이중체 영역 내 가닥의 5’에서 3’로 “BBAABBAA”로 시작할 수 있어 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이의 변형 패턴의 완전하거나 부분적인 전환이 있다.
일부 구현예에서, dsRNAi 제제는 센스 가닥 상의 2’-O-메틸 변형 및 2’-F 변형의 교호 모티프의 패턴을 포함하고, 이는 초기에 안티센스 가닥 상의 2’-O-메틸 변형 및 2’-F 변형의 교호 모티프의 변형에 대해 전환을 갖고, 초기에 즉, 센스 가닥 상의 2’-O-메틸 변형 뉴클레오티드는 안티센스 가닥 상의 2’-F 변형 뉴클레오티드와 염기쌍을 형성하고, 그 반대도 마찬가지이다. 센스 가닥의 1 위치는 2’-F 변형으로 시작할 수 있고, 안티센스 가닥의 1 위치는 2’-O-메틸 변형으로 시작할 수 있다.
센스 가닥 또는 안티센스 가닥에 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 하나 이상의 모티프를 도입하는 것은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥에 존재하는 초기 변형 패턴을 방해한다. 센스 또는 안티센스 가닥에 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 하나 이상의 모티프를 도입함으로써 센스 또는 안티센스 가닥의 변형 패턴의 이러한 방해는 표적 유전자에 대한 유전자 침묵 활성을 향상시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 모티프가 임의의 가닥에 도입될 때, 모티프 옆의 뉴클레오티드의 변형은 모티프의 변형과 상이한 변형이다. 예를 들어, 모티프를 포함하는 서열의 부분은 “...NaYYYNb...”이며, 여기서 “Y”는 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 모티프의 변형을 나타내고, “Na” 및 “Nb”는 Y의 변형과 상이한 모티프 “YYY” 옆의 뉴클레오티드에 대한 변형을 나타내며, 여기서 Na 및 Nb는 동일하거나 상이한 변형일 수 있다. 대안적으로, 윙 변형이 존재할 때 Na 또는 Nb가 존재하거나 부재할 있다.
iRNA는 추가로 적어도 하나의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오티드 간 연결을 포함할 수 있다. 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오티드 간 연결 변형은 가닥의 임의의 위치의 센스 가닥, 안티센스 가닥, 또는 두 가닥 모두의 임의의 뉴클레오티드 상에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 뉴클레오티드 간 연결 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 모든 뉴클레오티드에서 발생할 수 있고; 각각의 뉴클레오티드 간 연결 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 교호 패턴으로 발생할 수 있고; 센스 가닥 또는 안티센스 가닥은 교호 패턴으로 뉴클레오티드 간 연결 변형 둘 모두를 포함할 수 있다. 센스 가닥 상의 뉴클레오티드 간 연결 변형의 교호 패턴은 안티센스 가닥과 동일하거나 상이할 수 있고, 센스 가닥 상의 뉴클레오티드 간 연결 변형의 교호 패턴은 안티센스 가닥 상의 뉴클레오티드 간 연결 변형의 교호 패턴에 상대적인 전환을 가질 수 있다. 일 구현예에서, 이중-가닥 RNAi 제제는 6-8개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 5’-말단에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결을 포함하고 3’-말단에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결을 포함하고, 센스 가닥은 5’-말단 또는 3’-말단에서 적어도 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결을 포함한다.
일부 구현예에서, dsRNAi 제제는 오버행 영역에 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오티드 간 연결 변형을 포함한다. 예를 들어, 오버행 영역은 2개의 뉴클레오티드 사이에 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오티드 간 연결을 갖는 2개의 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 뉴클레오티드 간 연결 변형은 또한 오버행 뉴클레오티드를 이중체 영역 내의 말단 쌍을 형성하는 뉴클레오티드와 연결하기 위해 만들어질 수 있다. 예를 들어, 적어도 2, 3, 4개, 또는 모든 오버행 뉴클레오티드는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오티드 간 연결을 통해 연결될 수 있고, 선택적으로, 오버행 뉴클레오티드를 오버행 뉴클레오티드 옆에 있는 쌍을 형성하는 뉴클레오티드와 연결하는 추가의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오티드 간 연결이 있을 수 있다. 예를 들어, 말단 3개의 뉴클레오티드 사이에 적어도 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결이 있을 수 있고, 여기서 3개의 뉴클레오티드 중 2개는 오버행 뉴클레오티드이고, 세 번째는 오버행 뉴클레오티드 옆의 쌍을 형성하는 뉴클레오티드이다. 이들 말단 3개의 뉴클레오티드는 안티센스 가닥의 3’-말단, 센스 가닥의 3’-말단, 안티센스 가닥의 5’-말단, 또는 안티센스 가닥의 5’-말단에 있을 수 있다.
일부 구현예에서, 2개 뉴클레오티드 오버행이 안티센스 가닥의 3’-말단에 있고, 말단 3개의 뉴클레오티드 사이의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결이 있을 수 있고, 여기서 3개의 뉴클레오티드 중 2개는 오버행 뉴클레오티드이고, 3번째 뉴클레오티드는 오버행 뉴클레오티드 옆에 쌍을 형성하는 뉴클레오티드이다. 선택적으로, dsRNAi 제제는 추가로 센스 가닥의 5’-말단 및 안티센스 가닥의 5’-말단 둘 모두에서 말단 3개의 뉴클레오티드 사이에 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결을 갖는다.
일 구현예에서, dsRNAi 제제는 이중체 내에서 표적과 미스매치(들), 또는 이들의 조합을 포함한다. 미스매치는 오버행 영역 또는 이중체 영역에서 발생할 수 있다. 염기쌍은 해리 또는 용융을 촉진하는 경향에 따라 순위가 매겨질 수 있다(예를 들어, 특정 쌍형성의 결합 또는 해리의 자유 에너지에 따라 가장 간단한 접근법은 개별 쌍을 기준으로 쌍을 검사하는 것이지만, 다음 이웃 또는 유사한 검정이 또한 사용될 수 있다). 해리를 촉진시키는 측면에서: A:U는 G:C 보다 바람직하고; G:U는 G:C 보다 바람직하고; I:C는 G:C 보다 바람직하다(I=이노신). 미스매치, 예를 들어, 비-정준형 또는 정준형 이외의 쌍형성(본 명세서의 다른 곳에 기술된 것과 같이)은 정준형(A:T, A:U, G:C) 쌍형성 보다 바람직하고; 범용 염기를 포함하는 쌍형성은 정준형 쌍형성보다 바람직하다.
특정 구현예에서, dsRNAi 제제는 이중체의 5’-말단에서 안티센스 가닥의 해리를 촉진하기 위해, 하기를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 이중체 영역 내에서 처음 1, 2, 3, 4, 또는 5개 염기쌍 중 적어도 하나를 포함한다: A:U, G:U, I:C, 및 미스매치쌍, 예를 들어, 비-정준형 또는 정준형 쌍형성 이외의 것 또는 범용 염기를 포함하는 쌍.
특정 구현예에서, 안티센스 가닥 내 5’-말단으로부터 이중체 영역 내의 1 위치에 있는 뉴클레오티드는 A, dA, dU, U, 및 dT로부터 선택된다. 대안적으로, 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 이중체 영역 내의 처음 1, 2, 또는 3개 염기쌍 중 적어도 하나는 AU 염기쌍이다. 예를 들어, 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 이중체 영역 내의 처음 염기쌍은 AU 염기쌍이다.
또 다른 구현예에서, 센스 가닥의 3’-말단에서의 뉴클레오티드는 데옥시티미딘(dT)이거나 안티센스 가닥의 3’-말단에서의 뉴클레오티드는 데옥시티미딘(dT)이다. 예를 들어, 데옥시티미딘 뉴클레오티드의 짧은 서열, 예를 들어, 센스, 안티센스, 또는 두 가닥 모두의 3’-말단 상의 2개의 dT 뉴클레오티드가 있다.
특정 구현예에서, 센스 가닥 서열은 식 I로 나타낼 수 있으며:
5' np-Na-(X X X )i-Nb-Y Y Y -Nb-(Z Z Z )j-Na-nq 3' (I)
식 중:
i 및 j는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p 및 q는 각각 독립적으로 0~6이고;
각각의 Na는 독립적으로 0~25개 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타내고, 각각의 서열은 적어도 2개의 상이하게 변형 뉴클레오티드를 포함하고;
각각의 Nb는 독립적으로 0~10개의 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타내고;
각각의 np 및 nq는 독립적으로 오버행 뉴클레오티드를 나타내고;
여기서 Nb 및 Y는 동일한 변형을 갖지 않고;
XXX, YYY, 및 ZZZ 각각은 독립적으로 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 하나의 모티프를 나타낸다. 일 구현예에서, YYY는 모두 2’-F 변형 뉴클레오티드이다.
일부 구현예에서, Na 또는 Nb는 교호 패턴의 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, YYY 모티프는 센스 가닥의 절단 부위에 또는 이의 부근에서 존재한다. 예를 들어, dsRNAi 제제가 길이가 17~23개의 뉴클레오티드인 이중체 영역을 갖는 경우, YYY 모티프는 센스 가닥의 절단 부위에 또는 그 부근에서 발생할 수 있고(예를 들어, 위치 6, 7, 8; 7, 8, 9; 8, 9, 10; 9, 10, 11; 10, 11, 12; 또는 11, 12, 13에서 발생할 수 있음), 계수는 제1 뉴클레오티드로부터, 5’-말단으로부터 시작하거나; 선택적으로, 계수는 이중체 영역 내 제1 쌍형성 뉴클레오티드에서 5’-말단으로부터 시작한다.
일 구현예에서, i는 1이고 j는 0이거나, i는 0이고 j는 1이거나, i 및 j 둘 모두는 1이다. 센스 가닥은 따라서 다음 식으로 나타낼 수 있다:
5' np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3' (Ib);
5' np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq 3' (Ic); 또는
5’ np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3’ (Id).
센스 가닥을 식 (Ib)로 나타내는 경우, Nb는 0~10, 0~7, 0~5, 0~4, 0~2, 또는 0개의 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 각각의 Na는 독립적으로 2~20, 2~15 또는 2~10개의 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낼 수 있다.
센스 가닥을 식 (Ic)로 나타내는 경우, Nb는 0~10, 0~7, 0~10, 0~7, 0~5, 0~4, 0~2, 또는 0개의 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 각각의 Na는 독립적으로 2~20, 2~15 또는 2~10개의 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낼 수 있다.
센스 가닥을 식 (Id)로 나타내는 경우, 각각의 Nb는 독립적으로 0~10, 0~7, 0~5, 0~4, 0~2, 또는 0개의 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 일 구현예에서, Nb는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 각각의 Na는 독립적으로 2~20, 2~15, 또는 2~10개의 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낼 수 있다.
X, Y 및 Z 각각은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
다른 구현예에서, i는 0이고, j는 0이고, 센스 가닥은 하기 식으로 나타낼 수 있다:
5’ np- Na -YYY- Na-nq 3’ (Ia).
센스 가닥을 식 (Ia)로 나타내는 경우, 각각의 Na는 독립적으로 2~20, 2~15, 또는 2~10개의 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낼 수 있다.
일 구현예에서, RNAi의 안티센스 가닥 서열은 식 (II)로 나타낼 수 있으며:
5' nq’-Na′-(Z’Z′Z′)k-Nb′-Y′Y′Y′-Nb′-(X′X′X′)l-N′a-np′ 3' (II)
식 중:
k 및 l는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p’ 및 q’는 각각 독립적으로 0~6이고;
각각의 Na’는 독립적으로 0~25개의 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타내고, 각각의 서열은 적어도 2개의 상이하게 변형 뉴클레오티드를 포함하고;
각각의 Nb’는 독립적으로 0~10개의 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타내고;
각각의 np’ 및 nq’는 독립적으로 오버행 뉴클레오티드를 나타내고;
여기서 Nb’ 및 Y’는 동일한 변형을 갖지 않고;
X′X′X′, Y′Y′Y′, 및 Z′Z′Z′는 각각 독립적으로 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 하나의 모티프를 나타낸다.
일부 구현예에서, Na’ 또는 Nb’는 교호 패턴의 변형을 포함한다.
Y′Y′Y′ 모티프는 안티센스 가닥의 절단 부위에 또는 그 부근에 존재한다. 예를 들어, dsRNAi 제제가 길이가 17~23개의 뉴클레오티드인 이중체 영역을 갖는 경우, Y′Y′Y′ 모티프는 안티센스 가닥의 위치 9, 10, 11; 10, 11, 12; 11, 12, 13; 12, 13, 14; 또는 13, 14, 15에서 발생할 수 있고, 계수는 제1 뉴클레오티드로부터, 5’-말단으로부터 시작하거나; 선택적으로, 계수는 이중체 영역 내 제1 쌍형성 뉴클레오티드에서 5’-말단으로부터 시작한다. 일 구현예에서, Y′Y′Y’ 모티프는 위치 11, 12, 13에서 발생한다.
특정 구현예에서, Y′Y′Y′ 모티프는 모든 2’-OMe 변형 뉴클레오티드이다.
특정 구현예에서, k는 1이고 l은 0이거나, k는 0이고 l은 1이거나, k 및 l 둘 모두는 1이다.
안티센스 가닥은 따라서 하기의 식으로 나타낼 수 있다:
5' nq’-Na′-Z′Z′Z′-Nb′-Y′Y′Y′-Na′-np’ 3' (IIb);
5' nq’-Na′-Y′Y′Y′-Nb′-X′X′X′-np’ 3' (IIc); 또는
5' nq’-Na′- Z′Z′Z′-Nb′-Y′Y′Y′-Nb′- X′X′X′-Na′-np’ 3' (IId).
안티센스 가닥을 식 (IIb)로 나타내는 경우, Nb ’은 0~10, 0~7, 0~10, 0~7, 0~5, 0~4, 0~2, 또는 0개의 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 각각의 Na’는 독립적으로 2~20, 2~15 또는 2~10개의 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다.
안티센스 가닥을 식 (IIc)로 나타내는 경우, Nb’는 0~10, 0~7, 0~10, 0~7, 0~5, 0~4, 0~2, 또는 0개의 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 각각의 Na’는 독립적으로 2~20, 2~15 또는 2~10개의 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다.
안티센스 가닥을 식 (IId)로 나타내는 경우, 각각의 Nb’는 0~10, 0~7, 0~10, 0~7, 0~5, 0~4, 0~2, 또는 0개의 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 각각의 Na’는 독립적으로 2~20, 2~15 또는 2~10개의 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 일 구현예에서, Nb는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
또 다른 구현예에서, k는 0이고 l는 0이고, 안티센스 가닥은 하기 식으로 나타낼 수 있다:
5' np’-Na’-Y’Y’Y’- Na’-nq’ 3' (Ia).
안티센스 가닥을 식 (IIa)로 나타내는 경우, 각각의 Na’는 독립적으로 2~20, 2~15 또는 2~10개의 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다.
X’, Y’ 및 Z’ 각각은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
센스 가닥 및 안티센스 가닥의 각각의 뉴클레오티드는 LNA, CRN, UNA, cEt, HNA, CeNA, 2'-메톡시에틸, 2'-O-메틸, 2'-O-알릴, 2’-C-알릴, 2'-하이드록실, 또는 2'-플루오로로 독립적으로 변형될 수 있다. 예를 들어, 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 각각의 뉴클레오티드는 독립적으로 2’-O-메틸 또는 2’-플루오로로 변형된다. 각각의 X, Y, Z, X′, Y′ 및 Z′는 특히 2’-O-메틸 변형 또는 2’-플루오로 변형을 나타낼 수 있다.
일부 구현예에서, dsRNAi 제제의 센스 가닥은 이중체 영역이 21개 뉴클레오티드인 경우에 가닥의 9, 10, 및 11 위치에서 존재하는 YYY 모티프를 포함할 수 있고, 계수는 5’-말단으로부터 제1 뉴클레오티드로부터 시작하거나, 선택적으로, 계수는 5’-말단으로부터 이중체 영역 내에서 제1 쌍형성 뉴클레오티드에서 시작하고; Y는 2’-F 변형을 나타낸다. 센스 가닥은 추가로 이중체 영역의 반대 말단에 윙 변형으로서 XXX 모티프 또는 ZZZ 모티프를 포함할 수 있고; XXX 및 ZZZ는 각각 독립적으로 2’-OMe-변형 또는 2’-F 변형을 나타낸다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 가닥의 위치 11, 12, 13에서 존재하는 Y’Y’Y’ 모티프를 포함할 수 있고, 계수는 5’-말단으로부터 제1 뉴클레오티드로부터 시작하거나, 임의로, 계수는 5’-말단으로부터 이중체 영역 내에서 제1 쌍형성 뉴클레오티드에서 시작하고; Y’는 2’-O-메틸 변형을 나타낸다. 안티센스 가닥은 추가로 이중체 영역의 반대 말단에 윙 변형으로서 X’X’X’ 모티프 또는 Z’Z’Z’ 모티프를 포함할 수 있고; X’X’X’ 및 Z’Z’Z’는 각각 독립적으로 2’-OMe-변형 또는 2’-F 변형을 나타낸다.
위의 식 (Ia), (Ib), (Ic), 및 (Id) 중 어느 하나에 의해 나타낸 센스 가닥은 이중체를 형성하고, 여기서 안티센스 가닥은 각각 식 (IIa), (IIb), (IIc), 및 (IId) 중 어느 하나에 의해 나타낸다.
따라서, 발명의 방법에 사용하기 위한 dsRNAi 제제는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함할 수 있고, 각각의 가닥은 14 내지 30개 뉴클레오티드를 갖고, iRNA 이중체는 하기 식 (III)에 의해 표시되며:
센스: 5' np -Na-(X X X)i -Nb- Y Y Y -Nb -(Z Z Z)j-Na-nq 3'
안티센스: 3' np ’-Na ’-(X’X′X′)k-Nb ’-Y′Y′Y′-Nb ’-(Z′Z′Z′)l-Na ’-nq ’ 5'
(III)
식 중:
i, j, k, 및 l는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p, p′, q, 및 q′는 각각 독립적으로 0~6이고;
각각의 Na 및 Na ’는 독립적으로 0~25개의 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타내고, 각각의 서열은 적어도 2개의 상이하게 변형된 뉴클레오티드를 포함하고;
각각의 Nb 및 Nb ’는 독립적으로 0~10개의 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드를 나타내고;
여기서, 각각의 np’, np, nq’, 및 nq는 이의 각각이 존재하거나 존재하지 않을 수 있고, 독립적으로 오버행 뉴클레오티드를 나타내고;
XXX, YYY, ZZZ, X’X’X’, Y’Y’Y’ 및 Z’Z’Z’는 각각 독립적으로 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 하나의 모티프를 나타낸다.
일 구현예에서, i는 0이고 j는 0이거나; i는 1이고 j는 0이거나; i는 0 이고 j는 1이거나; i 및 j 둘 모두는 0이거나; i 및 j 둘 모두는 1이다. 또 다른 구현예에서, k는 0이고 l는 0이거나; k는 1이고 l는 0이고; k는 0이고 l는 1이거나; k 및 I 둘 모두는 0이거나; k 및 I 둘 모두는 1이다.
iRNA 이중체를 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 예시적인 조합은 하기 식을 포함한다:
5’ Np - Na -Y Y Y -Na-nq 3’
3’ np ’-Na ’-Y′Y′Y′ -Na ’nq ’ 5’
(IIIa)
5' np -Na -Y Y Y -Nb -Z Z Z -Na-nq 3'
3’ np ’-Na ’-Y′Y′Y′-Nb ’-Z′Z′Z′-Na ’nq ’ 5’
(IIIb)
5' np-Na- X X X -Nb -Y Y Y - Na-nq 3'
3’ np ’-Na ’-X′X′X′-Nb ’-Y′Y′Y′-Na ’nq ’ 5’
(IIIc)
5' np -Na -X X X -Nb-Y Y Y -Nb- Z Z Z -Na-nq 3'
3' np ’-Na ’-X′X′X′-Nb ’-Y′Y′Y′-Nb ’-Z′Z′Z′-Na-nq ’ 5'
(IIId)
dsRNAi 제제를 식 (IIIa)로 나타내는 경우, 각각의 Na는 독립적으로 2~20, 2~15, 또는 2~10개의 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다.
dsRNAi 제제를 식 (IIIb)로 나타내는 경우, 각각의 Nb는 독립적으로 1~10, 1~7, 1~5, 또는 1~4개의 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 각각의 Na는 독립적으로 2~20, 2~15 또는 2~10개의 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다.
dsRNAi 제제를 식 (IIIc)로 나타내는 경우, 각각의 Nb, Nb’는 독립적으로 0~10, 0~7, 0~10, 0~7, 0~5, 0~4, 0~2, 또는 0개의 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 각각의 Na는 독립적으로 2~20, 2~15 또는 2~10개의 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다.
dsRNAi 제제를 식 (IIId)로 나타내는 경우, 각각의 Nb, Nb’는 독립적으로 0~10, 0~7, 0~10, 0~7, 0~5, 0~4, 0~2, 또는 0개의 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 각각의 Na, Na ’는 독립적으로 2~20, 2~15 또는 2~10개의 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 각각의 Na, Na’, Nb, 및 Nb ’는 독립적으로 교호 패턴의 변형을 포함한다.
식 (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), 및 (IIId)의 X, Y, 및 Z 각각은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
dsRNAi 제제를 식 (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), 및 (IIId)로 나타내는 경우, Y 뉴클레오티드 중 적어도 하나는 Y’ 뉴클레오티드 중 하나와 염기쌍을 형성할 수 있다. 대안적으로, Y 뉴클레오티드 중 적어도 2개는 상응하는 Y’ 뉴클레오티드와 염기쌍을 형성하거나; Y 뉴클레오티드 중 3개 모두는 상응하는 Y’ 뉴클레오티드와 염기쌍을 형성한다.
dsRNAi 제제를 식 (IIIb) 또는 식 (IIId)로 나타내는 경우, Z 뉴클레오티드 중 적어도 하나는 Z’ 뉴클레오티드 중 하나와 염기쌍을 형성할 수 있다. 대안적으로, Z 뉴클레오티드 중 적어도 2개는 상응하는 Z’ 뉴클레오티드와 염기쌍을 형성하거나; Z 뉴클레오티드 중 3개 모두는 상응하는 Z’ 뉴클레오티드와 염기쌍을 형성한다.
dsRNAi 제제를 식 (IIIc) 또는 식 (IIId)로 나타내는 경우, X 뉴클레오티드 중 적어도 하나는 X’ 뉴클레오티드 중 하나와 염기쌍을 형성할 수 있다. 대안적으로, X 뉴클레오티드 중 적어도 2개는 상응하는 X′ 뉴클레오티드와 염기쌍을 형성하거나; X 뉴클레오티드 중 3개 모두는 상응하는 X′ 뉴클레오티드와 염기쌍을 형성한다.
특정 구현예에서, Y 뉴클레오티드 상에서의 변형은 Y’ 뉴클레오티드 상에서의 변형과 상이하거나, Z 뉴클레오티드 상에서의 변형은 Z’ 뉴클레오티드 상에서의 변형과 상이하거나, X 뉴클레오티드 상에서의 변형은 X’ 뉴클레오티드 상에서의 변형과 상이하다.
특정 구현예에서, dsRNAi 제제를 식 (IIId)로 나타내는 경우, Na 변형은 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로 변형이다. 또 다른 구현예에서, RNAi 제제를 식 (IIId)로 나타내는 경우, Na 변형은 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로 변형이고, np′ >0이고 적어도 하나의 np′는 인접 뉴클레오티드에 포스포로티오에이트 결합을 통해 결합된다. 또 다른 구현예에서, RNAi 제제를 식 (IIId)로 나타내는 경우, Na 변형은 2-O-메틸 또는 2-플루오로 변형이고, np′>0이고 적어도 하나의 np′는 인접 뉴클레오티드에 포스포로티오에이트 결합을 통해 결합되고, 센스 가닥은 2가 또는 3가 분지형 링커(후술됨)를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체에 접합된다. 다른 구현예에서, RNAi 제제를 식 (IIId)로 나타내는 경우, Na 변형은 2-O-메틸 또는 2-플루오로 변형이고, np′ >0이고 적어도 하나의 np′는 인접 뉴클레오티드에 포스포로티오에이트 결합을 통해 결합되고, 센스 가닥은 적어도 하나의 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 센스 가닥은 2가 또는 3가 분지형 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체에 접합된다.
일부 구현예에서, dsRNAi 제제를 식 (IIIa)로 나타내는 경우, Na 변형은 2-O-메틸 또는 2-플루오로 변형이고, np′ >0이고 적어도 하나의 np′는 인접 뉴클레오티드에 포스포로티오에이트 결합을 통해 결합되고, 센스 가닥은 적어도 하나의 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 센스 가닥은 2가 또는 3가 분지형 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체에 접합된다.
일부 구현예에서, dsRNAi 제제는 식 (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), 및 (IIId)로 나타낸 적어도 2개의 이중체를 함유하는 다량체이고, 여기서 이중체는 링커에 의해 결합된다. 링커는 절단가능하거나 절단가능하지 않을 수 있다. 선택적으로, 다량체는 추가로 리간드를 포함한다. 이중체 각각은 동일한 유전자 또는 2개의 상이한 유전자를 표적화할 수 있거나; 이중체 각각은 2개의 상이한 표적 부위에서 동일한 유전자를 표적화할 수 있다.
일부 구현예에서, dsRNAi 제제는 식 (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), 및 (IIId)로 나타낸 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 이중체를 함유하는 다량체이고, 여기서 이중체는 링커에 의해 연결된다. 링커는 절단가능하거나 절단가능하지 않을 수 있다. 선택적으로, 다량체는 추가로 리간드를 포함한다. 이중체 각각은 동일한 유전자 또는 2개의 상이한 유전자를 표적화할 수 있거나; 이중체 각각은 2개의 상이한 표적 부위에서 동일한 유전자를 표적화할 수 있다.
일 구현예에서, 식 (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), 및 (IIId) 중 적어도 하나로 나타낸 2개의 dsRNAi 제제는 5’ 말단, 및 3’ 말단의 하나 또는 둘 모두에서 서로 연결되고, 선택적으로 리간드에 접합된다. 제제의 각각은 동일한 유전자 또는 2개의 상이한 유전자를 표적화할 수 있거나; 제제의 각각은 2개의 상이한 표적 부위에서 동일한 유전자를 표적화할 수 있다.
특정 구현예에서, 발명의 RNAi 제제는 2’-플루오로 변형을 함유하는 적은 수의 뉴클레오티드, 예를 들어, 2’-플루오로 변형을 갖는 10개 이하의 뉴클레오티드를 함유할 수 있다. 예를 들어, RNAi 제제는 2’-플루오로 변형을 갖는 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0개 뉴클레오티드를 함유할 수 있다. 특정 구현예에서, 발명의 RNAi 제제는 2’-플루오로 변형을 갖는 10개 뉴클레오티드, 예를 들어, 센스 가닥에서 2’-플루오로 변형을 갖는 4개 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥에서 2’-플루오로 변형을 갖는 6개 뉴클레오티드를 함유한다. 또 다른 특정 구현예에서, 발명의 RNAi 제제는 2’-플루오로 변형을 갖는 6개 뉴클레오티드, 예를 들어, 센스 가닥에서 2’-플루오로 변형을 갖는 4개 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥에서 2’-플루오로 변형을 갖는 2개 뉴클레오티드를 함유한다.
다른 구현예에서, 발명의 RNAi 제제는 2’-플루오로 변형을 함유하는 매우 낮은 수의 뉴클레오티드, 예를 들어, 2’-플루오로 변형을 함유하는 2개 이하의 뉴클레오티드를 함유할 수 있다. 예를 들어, RNAi 제제는 2’-플루오로 변형을 갖는 0개의 뉴클레오티드 중 2개, 1개를 함유할 수 있다. 특정 구현예에서, RNAi 제제는 2’-플루오로 변형을 갖는 2개 뉴클레오티드, 예를 들어, 센스 가닥에서 2-플루오로 변형을 갖는 0개 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥에서 2’-플루오로 변형을 갖는 2개 뉴클레오티드를 함유할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 다량체 iRNA가 다양한 공개 문헌에 기술되어 있다. 이러한 공개 문헌은 WO2007/091269, 미국 특허 제7,858,769호, WO2010/141511, WO2007/117686, WO2009/014887, 및 WO2011/031520를 포함하고, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
특정 구현예에서, 본 개시내용의 조성물 및 방법은 본 명세서에 기술된 것과 같은 RNAi 제제의 비닐 포스포네이트(VP) 변형을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 발명의 5’-비닐 포스포네이트 변형 뉴클레오티드는 하기의 구조를 가지며:
식 중 X는 O 또는 S이고;
R은 수소, 하이드록시, 플루오로, 또는 C1-20알콕시(예를 들어, 메톡시 또는 n-헥사데실옥시)이고;
R5'은 =C(H)-P(O)(OH)2이고, C5' 탄소와 R5' 사이의 이중 결합은 E 또는 Z 배향(예를 들어, E 배향)으로 있고;
B는 뉴클레오염기 또는 변형된 뉴클레오염기이고, 선택적으로 여기서 B는 아데닌, 구아닌, 시토신, 티민 또는 우라실이다.
본 발명의 비닐 포스포네이트는 발명의 dsRNA의 안티센스 또는 센스 가닥에 부착될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 비닐 포스포네이트는, 선택적으로, dsRNA의 안티센스 가닥의 5' 말단에서 dsRNA의 안티센스 가닥에 부착된다.
비닐 포스포네이트 변형은 또한 본 발명의 조성물 및 방법을 위해 고 려된다. 예시적인 비닐 포스포네이트 구조는 선행하는 구조를 포함하며, 여기서 R5'는 =C(H)-OP(O)(OH)2이고, C5' 탄소와 R5' 사이의 이중 결합은 E 또는 Z 배향(예를 들어, E 배향)이다.
하기에서 더 상세히 기술된 것과 같이, 하나 이상의 탄수화물 모이어티의 iRNA로의 접합을 함유하는 iRNA는 iRNA의 하나 이상의 성질을 최적화할 수 있다. 많은 경우에, 탄수화물 모이어티는 iRNA의 변형된 서브유닛에 부착될 것이다. 예를 들어, iRNA의 하나 이상의 리보뉴클레오티드 서브유닛의 리보스 당은 또 다른 모이어티, 예를 들어, 탄수화물 리간드가 부착된 비-탄수화물(예컨대, 환형) 캐리어로 대체될 수 있다. 서브유닛의 리보스 당이 그렇게 대체된 리보뉴클레오티드 서브유닛은 본 명세서에서 리보스 대체 변형 서브유닛(RRMS)으로 지칭된다. 환형(cyclic) 담체는 탄소환식 고리 시스템일 수 있고, 즉 모든 고리(ring) 원자는 탄소 원자 또는 헤테로환형(heterocyclic) 고리 시스템이고, 즉 하나 이상의 고리 원자는 헤테로원자, 예를 들어 질소, 산소, 황일 수 있다. 환형 담체는 단환식(monocyclic) 고리 시스템일 수 있거나, 2개 이상의 고리, 예를 들어, 융합된 고리를 함유할 수 있다. 환형 캐리어는 완전히 포화된 고리 시스템일 수 있거나, 이것은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다.
리간드는 담체를 통해 폴리뉴클레오티드에 부착될 수 있다. 캐리어는 (i) 적어도 하나의 "골격 부착점", 예컨대 2개의 "골격 부착점" 및 (ii) 적어도 하나의 "테더링 부착점"을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 "골격 부착점"은 작용기, 예를 들어, 하이드록실 기, 또는 일반적으로 이를 위해 이용가능한 결합을 지칭하고, 이는 골격, 예를 들어, 리보핵산의 포스페이트, 또는 변형 포스페이트, 예를 들어 황 함유 골격으로의 캐리어의 혼입에 적합하다. 일부 구현예에서 "테더링 부착점"(TAP)은 선택된 모이어티를 연결하는, 환형 캐리어의 구성 고리 원자, 예를 들어, 탄소 원자 또는 헤테로원자(골격 부착점을 제공하는 원자와 구별됨)를 지칭한다. 모이어티는 예를 들어, 탄수화물, 예를 들어, 단당류, 이당류, 삼당류, 사당류, 올리고사카라이드, 또는 폴리사카라이드일 수 있다. 임의로, 선택된 모이어티는 환형 캐리어로의 삽입 테더에 의해 연결된다. 따라서, 환형 캐리어는 종종 작용기, 예를 들어, 아미노 기를 포함하거나, 일반적으로 또 다른 화학적 실체, 예를 들어, 구성 고리에 대한 리간드의 혼입 또는 테더링에 적합한 결합을 제공할 것이다.
iRNA는 캐리어를 통해 리간드에 접합될 수 있으며, 여기서 캐리어는 환형 기 또는 비환형(acyclic) 기일 수 있다. 일 구현예에서, 환형 기는 피롤리디닐, 파라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, [1,3]디옥솔란, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 피리다지노닐, 테트라하이드로푸릴, 및 데칼린으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 비환형 기는 세리놀 골격 또는 디에탄올아민 골격이다.
i. 열 불안정화 변형
특정 구현예에서, dsRNA 분자는 안티센스 가닥의 시드 영역에 열 불안정화 변형을 혼입시킴으로써 RNA 간섭에 대해 최적화될 수 있다. 본원에서 사용되는 것과 같이, "시드 영역"은 참조된 가닥의 5' 말단의 위치 2~9 또는 참조된 가닥의 5' 말단의 위치 2~8을 의미한다. 예를 들어, 열 불안정화 변형은 안티센스 가닥의 시드 영역에 혼입되어 오프-타겟 유전자 침묵을 감소시키거나 억제할 수 있다.
용어 "열 불안정화 변형(들)"은 dsRNA이 그러한 변형(들)을 갖지 않는 dsRNA의 전체 용융 온도(Tm)보다 낮은 Tm을 갖도록 하는 변형(들)을 포함한다. 예를 들어, 열 불안정화 변형(들)은 dsRNA의 Tm을 1~4℃ 예컨대 1, 2, 3 또는 4℃만큼 감소시킬 수 있다. 또한, 용어 "열 불안정화 뉴클레오티드"는 하나 이상의 열 불안정화 변형을 포함하는 뉴클레오티드를 지칭한다.
안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 계수하여 처음 9개 뉴클레오티드 위치 내 이중체의 적어도 하나의 열 불안정화 변형을 포함하는 안티센스 가닥을 갖는 dsRNA가 오프-표적 유전자 침묵 활성을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5' 영역의 처음 9개 뉴클레오티드 위치 내 이중체의 적어도 하나(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개 이상)의 열 불안정화 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중체의 하나 이상의 열 불안정화 변형(들)은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 위치 2~9, 예컨대 위치 4~8에 위치한다. 일부 추가의 구현예에서, 이중체의 열 불안정화 변형(들)은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 위치 6, 7 또는 8에 위치한다. 또 일부 추가의 구현예에서, 이중체의 열 불안정화 변형은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 위치 7에 위치한다. 일부 구현예에서, 이중체의 열 불안정화 변형은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부 위치 2, 3, 4, 5 또는 9에 위치한다.
iRNA 제제는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 각각의 가닥은 14 내지 40개 뉴클레오티드를 갖는다. RNAi 제제는 식 (L)로 나타낼 수 있고:
식 (L)에서, B1, B2, B3, B1', B2', B3', 및 B4'는 각각 독립적으로 2'-O-알킬, 2'-치환 알콕시, 2'-치환 알킬, 2'-할로, ENA, 및 BNA/LNA로 이루어진 군으로부터 선택된 변형을 함유하는 뉴클레오티드이다. 일 구현예에서, B1, B2, B3, B1', B2', B3', 및 B4'는 각각 2'-OMe 변형을 함유한다. 일 구현예에서, B1, B2, B3, B1', B2', B3', 및 B4'는 각각 2'-OMe 또는 2'-F 변형을 함유한다. 일 구현예에서, B1, B2, B3, B1', B2', B3', 및 B4' 중 적어도 하나는 2'-O-N-메틸아세트아미도(2'-O-NMA, 2'O-CH2C(O)N(Me)H) 변형을 함유한다.
C1은 안티센스 가닥의 시드 영역에 대향하는 부위(즉, 안티센스 가닥의 5'-말단의 위치 2~8 또는 안티센스 가닥의 5'-말단의 위치 2~9에)에 위치하는 열 불안정화 뉴클레오티드이다. 예를 들어, C1은 안티센스 가닥의 5'-말단의 위치 2~8에서 뉴클레오티드와 쌍을 이루는 센스 가닥의 위치에 있다. 일 예에서, C1은 센스 가닥의 5'-말단으로부터 위치 15에 있다. C1 뉴클레오티드는 무염기성 변형; 이중체에서 반대 뉴클레오티드를 갖는 미스매치; 및 당 변형, 예컨대 2'-데옥시 변형 또는 비환형 뉴클레오티드, 예를 들어, 잠김 해제된 핵산(UNA) 또는 글리세롤 핵산(GNA) 또는 2'-5'-결합 리보뉴클레오티드("3'-RNA")를 포함할 수 있는 열 불안정화 변형을 갖는다. 일 구현예에서, C1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 열 불안정화 변형을 갖고: i) 안티센스 가닥 내 반대 뉴클레오티드와의 미스매치; ii) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 무염기 변형:
; 및 iii) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 당 변형:
, 여기서 B는 변형 또는 미변형 않은 뉴클레오염기이고, R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, OR3, 또는 알킬이고; R3은 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 당이다. 일 구현예에서, C1에서의 열 불안정화 변형은 G:G, G:A, G:U, G:T, A:A, A:C, C:C, C:U, C:T, U:U, T:T, 및 U:T로 이루어진 군으로부터 선택된 미스매치이고; 선택적으로, 미스매치 쌍 내의 적어도 하나의 뉴클레오염기는 2'-데옥시 뉴클레오염기이다. 일 예에서, C1에서의 열 불안정화 변형은 GNA 또는 이다.
T1, T1', T2', 및 T3'은 각각 독립적으로 뉴클레오티드에 2'-OMe 변형의 입체 벌크 이하인 입체 벌크를 제공하는 변형을 포함하는 뉴클레오티드를 나타낸다. 입체 벌크는 변형의 입체 효과의 합을 지칭한다. 뉴클레오티드의 변형의 입체 효과를 결정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 변형은 뉴클레오티드의 리보스 당의 2' 위치에 있을 수 있거나, 비-리보스 뉴클레오티드, 비환형 뉴클레오티드, 또는 리보스 당의 2' 위치와 유사하거나 동등한 뉴클레오티드의 골격에 대한 변형일 수 있고, 뉴클레오티드에 2'-OMe 변형의 입체 벌크보다 이하인 입체 벌크를 제공한다. 예를 들어, T1, T1', T2', 및 T3'은 DNA, RNA, LNA, 2'-F, 및 2'-F-5'-메틸로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일 구현예에서, T1은 DNA이다. 일 구현예에서, T1'은 DNA, RNA 또는 LNA이다. 일 구현예에서, T2'는 DNA 또는 RNA이다. 일 구현예에서, T3'은 DNA 또는 RNA이다.
n1, n3, 및 q1은 독립적으로 길이가 4 내지 15개의 뉴클레오티드이다.
n5, q3, 및 q7은 독립적으로 길이가 1~6개의 뉴클레오티드(들)이다.
n4, q2, 및 q6은 독립적으로 길이가 1~3개의 뉴클레오티드(들)이고; 대안적으로, n4는 0이다.
q5는 독립적으로 길이가 0~10개의 뉴클레오티드(들)이다.
n2 및 q4는 독립적으로 길이가 0~3개의 뉴클레오티드(들)이다.
대안적으로, n4는 길이가 0~3개의 뉴클레오티드(들)이다.
일 구현예에서, n4는 0일 수 있다. 일 실시예에서, n4는 0이고, q2 및 q6은 1이다. 또 다른 예에서, n4는 0이고, q2 및 q6은 1이고, 센스 가닥의 위치 1~5 내에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5'-말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 계수함)을 포함한다.
일 구현예에서, n4, q2, 및 q6은 각각 1이다.
일 구현예에서, n2, n4, q2, q4, 및 q6은 각각 1이다.
일 구현예에서, C1은 센스 가닥이 길이가 19~22개의 뉴클레오티드인 경우, 센스 가닥의 5' 말단의 위치 14~17에 있고, n4는 1이다. 일 구현예에서, C1은 센스 가닥의 5'-말단의 위치 15에 있다.
일 구현예에서, T3'은 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 위치 2에서 시작한다. 일 실시예에서, T3'은 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 위치 2에 있고, q6은 1과 같다.
일 구현예에서, T1'은 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 위치 14에서 시작한다. 일 실시예에서, T1'은 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 위치 14에 있고, q2은 1과 같다.
예시적인 구현예에서, T3'은 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 위치 2에서 시작하고, T1'은 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 위치 14에서 시작한다. 일 실시예에서, T3'은 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 위치 2에서 시작하고, q6은 1과 같고, T1'은 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 위치 14에서 시작하고, q2는 1과 같다.
일 구현예에서, T1' 및 T3'는 길이가 11개의 뉴클레오티드에 의해 분리된다(즉, T1' 및 T3' 뉴클레오티드를 계수하지 않음).
일 구현예에서, T1'은 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 위치 14에 있다. 일 실시예에서, T1'은 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 위치 14에 있고, q2는 1과 같고, 변형은 2' 위치 또는 비-리보스 내 위치에 있고, 비환형 또는 골격은 2'-OMe 리보스보다 덜 입체적인 벌크를 제공한다.
일 구현예에서, T3'은 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 위치 2에 있다. 일 실시예에서, T3'은 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 위치 2에 있고, q6은 1과 같고, 변형은 2' 위치 또는 비-리보스 내 위치에 있고, 비환형 또는 골격은 2'-OMe 리보스 보다 덜 하거나 동등한 입체적인 벌크를 제공한다.
일 구현예에서, T1은 센스 가닥의 절단 부위에 있다. 일 실시예에서, T1은 센스 가닥이 길이가 19~22개의 뉴클레오티드인 경우, 센스 가닥의 5' 말단으로부터 위치 11에 있고, n2는 1이다. 예시적인 구현예에서, T1은 센스 가닥이 길이가 19~22개의 뉴클레오티드인 경우, 센스 가닥의 5' 말단으로부터 위치 11에 있는 센스 가닥의 절단 부위에 있고, n2는 1이다.
일 구현예에서, T2'는 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 위치 6에서 시작한다. 일 실시예에서, T2'는 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 위치 6~10에 있고, q4는 1이다.
예시적인 구현예에서, T1은, 예를 들어, 센스 가닥이 길이가 19~22개의 뉴클레오티드인 경우, 센스 가닥의 5' 말단으로부터 위치 11에 있는 센스 가닥의 절단 부위에 있고, n2는 1이고; T1'는 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 위치 14에 있고, q2는 1과 같고, T1'에 대한 변형은 리보스 당의 2' 위치에 또는 비-리보스 내의 위치에 있고, 비환형 또는 골격은 2'-OMe 리보스 보다 덜 입체적인 벌크를 제공하고; T2'는 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 위치 6~10에 있고, q4는 1이고; T3'는 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 위치 2에 있고, q6는 1과 같고, T3'에 대한 변형은 2' 위치에 또는 비-리보스 내 위치에 있고, 비환형 또는 골격은 2'-OMe 리보스 보다 덜 하거나 동등한 입체적인 벌크를 제공한다.
일 구현예에서, T2'는 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 위치 8에서 시작한다. 일 실시예에서, T2'는 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 위치 8에서 시작하고, q4는 2이다.
일 구현예에서, T2'는 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 위치 9에서 시작한다. 일 실시예에서, T2'는 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 위치 9에 있고, q4는 1이다.
일 구현예에서, B1'은 2'-OMe 또는 2'-F이고, q1은 9이고, T1'은 2'-F이고, q2는 1이고, B2'는 2'-OMe 또는 2'-F이고, q3은 4이고, T2'는 2'-F이고, q4는 1이고, B3'은 2'-OMe 또는 2'-F이고, q5는 6이고, T3'은 2'-F이고, q6은 1이고, B4'는 2'-OMe이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5'-말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 인터뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 계수함)을 포함한다.
일 구현예에서, n4는 0이고, B3은 2'-OMe이고, n5는 3이고, B1'은 2'-OMe 또는 2'-F이고, q1은 9이고, T1'은 2'-F이고, q2는 1이고, B2'는 2'-OMe 또는 2'-F이고, q3은 4이고, T2'는 2'-F이고, q4는 1이고, B3'은 2'-OMe 또는 2'-F이고, q5는 6이고, T3'은 2'-F이고, q6은 1이고, B4'는 2'-OMe이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5' 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 계수함)을 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2'-OMe 또는 2'-F이고, n1은 8이고, T1은 2'-F이고, n2는 3이고, B2는 2'-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2'OMe이고, n5는 3이고, B1'은 2'-OMe 또는 2'-F이고, q1은 9이고, T1'는 2'-F이고, q2는 1이고, B2'는 2'-OMe 또는 2'-F이고, q3은 4이고, T2'는 2'-F이고, q4는 2이고, B3'는 2'-OMe 또는 2'-F이고, q5는 5이고, T3'는 2'-F이고, q6는 1이고, B4'는 2'-OMe이고, q7은 1이다.
일 구현예에서, B1은 2'-OMe 또는 2'-F이고, n1은 8이고, T1은 2'F이고, n2는 3이고, B2는 2'-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2'-OMe이고, n5는 3이고, B1'은 2'-OMe 또는 2'-F이고, q1은 9이고, T1'은 2'-F이고, q2는 1이고, B2'는 2'-OMe 또는 2'-F이고, q3은 4이고, T2'는 2'-F이고, q4는 2이고, B3'은 2'-OMe 또는 2'-F이고, q5는 5이고, T3'은 2'-F이고, q6은 1이고, B4'는 2'-OMe이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5' 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 계수함)을 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2'-OMe 또는 2'-F이고, n1은 6이고, T1은 2'-F이고, n2는 3이고, B2는 2'-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2'OMe이고, n5는 3이고, B1'은 2'-OMe 또는 2'-F이고, q1은 7이고, T1'는 2'-F이고, q2는 1이고, B2'는 2'-OMe 또는 2'-F이고, q3는 4이고, T2'은 2'-F이고, q4는 2이고, B3'는 2'-OMe 또는 2'-F이고, q5는 5이고, T3'는 2'-F이고, q6는 1이고, B4'는 2'-OMe이고, q7은 1이다.
일 구현예에서, B1은 2'-OMe 또는 2'-F이고, n1은 6이고, T1은 2'F이고, n2는 3이고, B2는 2'-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2'-OMe이고, n5는 3이고, B1'은 2'-OMe 또는 2'-F이고, q1은 7이고, T1'은 2'-F이고, q2는 1이고, B2'는 2'-OMe 또는 2'-F이고, q3은 4이고, T2'는 2'-F이고, q4는 2이고, B3'은 2'-OMe 또는 2'-F이고, q5는 5이고, T3'은 2'-F이고, q6은 1이고, B4'는 2'-OMe이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5' 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 계수함)을 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2'-OMe 또는 2'-F이고, n1은 8이고, T1은 2'-F이고, n2는 3이고, B2는 2'-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2'OMe이고, n5는 3이고, B1'은 2'-OMe 또는 2'-F이고, q1은 9이고, T1'는 2'-F이고, q2는 1이고, B2'는 2'-OMe 또는 2'-F이고, q3은 4이고, T2'는 2'-F이고, q4는 1이고, B3'는 2'-OMe 또는 2'-F이고, q5는 6이고, T3'는 2'-F이고, q6은 1이고, B4'는 2'-OMe이고, q7은 1이다.
일 구현예에서, B1은 2'-OMe 또는 2'-F이고, n1은 8이고, T1은 2'F이고, n2는 3이고, B2는 2'-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2'-OMe이고, n5는 3이고, B1'은 2'-OMe 또는 2'-F이고, q1은 9이고, T1'은 2'-F이고, q2는 1이고, B2'는 2'-OMe 또는 2'-F이고, q3은 4이고, T2'는 2'-F이고, q4는 1이고, B3'은 2'-OMe 또는 2'-F이고, q5는 6이고, T3'은 2'-F이고, q6은 1이고, B4'는 2'-OMe이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5' 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 계수함)을 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2'-OMe 또는 2'-F이고, n1은 8이고, T1은 2'-F이고,n2 는 3이고, B2는 2'-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2'OMe이고, n5는 3이고, B1'은 2'-OMe 또는 2'-F이고, q1은 9이고, T1'는 2'-F이고, q2는 1이고, B2'는 2'-OMe 또는 2'-F이고, q3은 5이고, T2'는 2'-F이고, q4는 1이고, B3'는 2'-OMe 또는 2'-F이고, q5는 5이고, T3'는 2'-F이고, q6은 1이고, B4'는 2'-OMe이고, q7은 1이고; 선택적으로, 안티센스 가닥의 3'-말단에 적어도 2개의 추가 TT를 갖는다.
일 구현예에서, B1은 2'-OMe 또는 2'-F이고, n1은 8이고, T1은 2'F이고, n2는 3이고, B2는 2'-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2'-OMe이고, n5는 3이고, B1'은 2'-OMe 또는 2'-F이고, q1은 9이고, T1'은 2'-F이고, q2는 1이고, B2'는 2'-OMe 또는 2'-F이고, q3은 5이고, T2'는 2'-F이고, q4는 1이고, B3'은 2'-OMe 또는 2'-F이고, q5는 5이고, T3'은 2'-F이고, q6은 1이고, B4'는 2'-OMe이고, q7은 1이고; 선택적으로, 안티센스 가닥의 3' 말단에 적어도 2개의 추가 TT를 갖고; 센스 가닥의 위치 1~5 내에 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5'-말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 계수함)을 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2'-OMe 또는 2'-F이고, n1은 8이고, T1은 2'-F이고, n2는 3이고, B2는 2'-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2'-OMe이고, n5는 3이고, B1'은 2'-OMe 또는 2'-F이고, q1은 9이고, T1'는 2'-F이고, q2는 1이고, B2'는 2'-OMe 또는 2'-F이고, q3는 4이고, q4는 0이고, B3'는 2'-OMe 또는 2'-F이고, q5는 7이고, T3'는 2'-F이고, q6는 1이고, B4'는 2'-OMe이고, q7은 1이다.
일 구현예에서, B1은 2'-OMe 또는 2'-F이고, n1은 8이고, T1은 2'F이고, n2는 3이고, B2는 2'-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2'-OMe이고, n5는 3이고, B1'은 2'-OMe 또는 2'-F이고, q1은 9이고, T1'은 2'-F이고, q2는 1이고, B2'는 2'-OMe 또는 2'-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3'은 2'-OMe 또는 2'-F이고, q5는 7이고, T3'은 2'-F이고, q6은 1이고, B4'는 2'-OMe이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(5' 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(5' 말단으로부터 계수함)을 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2'-OMe 또는 2'-F이고, n1은 8이고, T1은 2'-F이고, n2는 3이고, B2는 2'-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2'OMe이고, n5는 3이고, B1'은 2'-OMe 또는 2'-F이고, q1은 9이고, T1'는 2'-F이고, q2는 1이고, B2'는 2'-OMe 또는 2'-F이고, q3는 4이고, T2'는 2'-F이고, q4는 2이고, B3'는 2'-OMe 또는 2'-F이고, q5는 5이고, T3'는 2'-F이고, q6는 1이고, B4'는 2'-F이고, q7은 1이다.
일 구현예에서, B1은 2'-OMe 또는 2'-F이고, n1은 8이고, T1은 2'F이고, n2는 3이고, B2는 2'-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2'-OMe이고, n5는 3이고, B1'은 2'-OMe 또는 2'-F이고, q1은 9이고, T1'은 2'-F이고, q2는 1이고, B2'는 2'-OMe 또는 2'-F이고, q3은 4이고, T2'는 2'-F이고, q4는 2이고, B3'은 2'-OMe 또는 2'-F이고, q5는 5이고, T3'은 2'-F이고, q6은 1이고, B4'는 2'-F 이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5' 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 계수함)을 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2'-OMe 또는 2'-F이고, n1은 8이고, T1은 2'-F이고, n2는 3이고, B2는 2'-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2'OMe이고, n5는 3이고, B1'은 2'-OMe 또는 2'-F이고, q1은 9이고, T1'는 2'-F이고, q2는 1이고, B2'는 2'-OMe 또는 2'-F이고, q3는 4이고, q4는 0이고, B3'는 2'-OMe 또는 2'-F이고, q5는 7이고, T3'는 2'-F이고, q6는 1이고, B4'는 2'-F이고, q7은 1이다.
일 구현예에서, B1은 2'-OMe 또는 2'-F이고, n1은 8이고, T1은 2'F이고, n2는 3이고, B2는 2'-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2'-OMe이고, n5는 3이고, B1'은 2'-OMe 또는 2'-F이고, q1은 9이고, T1'은 2'-F이고, q2는 1이고, B2'는 2'-OMe 또는 2'-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3'은 2'-OMe 또는 2'-F이고, q5는 7이고, T3'은 2'-F이고, q6은 1이고, B4'는 2'-F이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 결합 변형(센스 가닥의 5'-말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 결합 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 결합 변형(안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 계수함)을 포함한다.
염기
RNAi 제제는 센스 가닥 또는 안티센스 가닥의 5'-말단에 인 함유 기를 포함할 수 있다. 5'-말단 인 함유기는 5'-말단 포스페이트(5'-P), 5'-말단 포스포로티오에이트(5'-PS), 5'-말단 포스포로디티오에이트(5'-PS2), 5'-말단 비닐포스포네이트(5'-VP), 5'-말단 메틸포스포네이트(MePhos), 또는 5'-데옥시-5'-C-말로닐()일 수 있다.
5’-말단 인 함유 기가 5’-말단 비닐포스포네이트(5’-VP)인 경우, 5’-VP는 5’-E-VP 이성질체(즉, 트랜스-비닐포스페이트,), 5’-Z-VP 이성질체(즉, 시스-비닐포스페이트, ), 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
일 구현예에서, RNAi 제제는 센스 가닥의 5’-말단에 인 함유기를 포함한다. 일 구현예에서, RNAi 제제는 안티센스 가닥의 5’-말단에 인 함유 기를 포함한다.
일 구현예에서, RNAi 제제는 5’-P를 포함한다. 일 구현예에서, RNAi 제제는 안티센스 가닥에 5’-P를 포함한다.
일 구현예에서, RNAi 제제는 5’-PS를 포함한다. 일 구현예에서, RNAi 제제는 안티센스 가닥에 5’-PS를 포함한다.
일 구현예에서, RNAi 제제는 5’-VP를 포함한다. 일 구현예에서, RNAi 제제는 안티센스 가닥에 5’-VP를 포함한다. 일 구현예에서, RNAi 제제는 안티센스 가닥에 5’-E-VP를 포함한다. 일 구현예에서, RNAi 제제는 안티센스 가닥에 5’-Z-VP를 포함한다.
일 구현예에서, RNAi 제제는 5’-PS2를 포함한다. 일 구현예에서, RNAi 제제는 안티센스 가닥에 5’-PS2를 포함한다.
일 구현예에서, RNAi 제제는 5’-PS2를 포함한다. 일 구현예에서, RNAi 제제는 안티센스 가닥에 5’-데옥시-5’-C-말로닐을 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’-F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’는 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’는 2’-F이고, q6는 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-PS를 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’-F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’는 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’는 2’-F이고, q6는 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-P를 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’-F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’는 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’는 2’-F이고, q6는 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-VP를 포함한다. 5’-VP는 5’-E-VP, 5’-Z-VP, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’-F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’는 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’는 2’-F이고, q6는 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-PS2를 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’-F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’는 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’는 2’-F이고, q6는 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-데옥시-5’-C-말로닐을 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-P를 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-PS를 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-VP를 포함한다. 5’-VP는 5’-E-VP, 5’-Z-VP, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-PS2를 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-데옥시-5’-C-말로닐을 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’-F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’는 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3는 4이고, q4는 0이고, B3’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’는 2’-F이고, q6는 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-P를 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’-F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’는 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3는 4이고, q4는 0이고, B3’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’는 2’-F이고, q6는 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이다. dsRNA 제제는 또한 5’-PS를 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’-F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’는 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3는 4이고, q4는 0이고, B3’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’는 2’-F이고, q6는 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-VP를 포함한다. 5’-VP는 5’-E-VP, 5’-Z-VP, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’-F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’는 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3는 4이고, q4는 0이고, B3’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’는 2’-F이고, q6는 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-PS2를 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’-F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’는 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3는 4이고, q4는 0이고, B3’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’는 2’-F이고, q6는 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-데옥시-5’-C-말로닐을 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-P를 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-PS를 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-VP를 포함한다. 5’-VP는 5’-E-VP, 5’-Z-VP, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-PS2를 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-데옥시-5’-C-말로닐을 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’-F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’는 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3는 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’는 2’-F이고, q6는 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-P를 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’-F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’는 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3는 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’는 2’-F이고, q6는 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’- PS를 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’-F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’는 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3는 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’는 2’-F이고, q6는 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’- VP를 포함한다. 5’-VP는 5’-E-VP, 5’-Z-VP, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’-F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’는 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3는 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’는 2’-F이고, q6는 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이다. dsRNAi RNA 제제는 또한 5’-PS2를 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’-F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’는 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3는 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’는 2’-F이고, q6는 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-데옥시-5’-C-말로닐을 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F 이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-P를 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F 이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’- PS를 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F 이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’- VP를 포함한다. 5’-VP는 5’-E-VP, 5’-Z-VP, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F 이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-PS2를 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F 이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-데옥시-5’-C-말로닐을 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’-F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’는 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3는 4이고, q4는 0이고, B3’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’는 2’-F이고, q6는 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-P를 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’-F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’는 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3는 4이고, q4는 0이고, B3’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’는 2’-F이고, q6는 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’- PS를 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’-F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’는 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3는 4이고, q4는 0이고, B3’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’는 2’-F이고, q6는 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’- VP를 포함한다. 5’-VP는 5’-E-VP, 5’-Z-VP, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’-F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’는 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3는 4이고, q4는 0이고, B3’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’는 2’-F이고, q6는 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-PS2를 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’-F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’는 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3는 4이고, q4는 0이고, B3’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’는 2’-F이고, q6는 1이고, B4’는 2’-F이고, q7은 1이다. RNAi 제제는 또한 5’-데옥시-5’-C-말로닐을 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F 이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-P를 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F 이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’- PS를 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F 이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’- VP를 포함한다. 5’-VP는 5’-E-VP, 5’-Z-VP, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F 이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-PS2를 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F 이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-데옥시-5’-C-말로닐을 포함한다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-P 및 표적화 리간드를 포함한다. 일 구현예에서, 5’-P는 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고, 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-PS 및 표적화 리간드를 포함한다. 일 구현예에서, 5’-PS는 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고, 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-VP(예를 들어, 5’-E-VP, 5’-Z-VP, 또는 이들의 조합) 및 표적화 리간드를 포함한다.
일 구현예에서, 5’-VP는 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고, 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’- PS2 및 표적화 리간드를 포함한다. 일 구현예에서, 5’-PS2는 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고, 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-데옥시-5’-C-말로닐 및 표적화 리간드를 포함한다. 일 구현예에서, 5’-데옥시-5’-C-말로닐은 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고, 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-P 및 표적화 리간드를 포함한다. 일 구현예에서, 5’-P는 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고, 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-PS 및 표적화 리간드를 포함한다. 일 구현예에서, 5’-PS는 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고, 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-VP(예를 들어, 5’-E-VP, 5’-Z-VP, 또는 이들의 조합) 및 표적화 리간드를 포함한다. 일 구현예에서, 5’-VP는 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고, 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-PS2 및 표적화 리간드를 포함한다. 일 구현예에서, 5’-PS2는 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고, 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-OMe이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-데옥시-5’-C-말로닐 및 표적화 리간드를 포함한다. 일 구현예에서, 5’-데옥시-5’-C-말로닐은 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고, 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F 이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-P 및 표적화 리간드를 포함한다. 일 구현예에서, 5’-P는 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고, 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F 이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-PS 및 표적화 리간드를 포함한다. 일 구현예에서, 5’-PS는 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고, 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F 이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-VP(예를 들어, 5’-E-VP, 5’-Z-VP, 또는 이들의 조합) 및 표적화 리간드를 포함한다. 일 구현예에서, 5’-VP는 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고, 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F 이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-PS2 및 표적화 리간드를 포함한다. 일 구현예에서, 5’-PS2는 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고, 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, T2’는 2’-F이고, q4는 2이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 5이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F 이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-데옥시-5’-C-말로닐 및 표적화 리간드를 포함한다. 일 구현예에서, 5’-데옥시-5’-C-말로닐은 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고, 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F 이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-P 및 표적화 리간드를 포함한다. 일 구현예에서, 5’-P는 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고, 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F 이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-PS 및 표적화 리간드를 포함한다. 일 구현예에서, 5’-PS는 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고, 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F 이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’- VP(예를 들어, 5’-E-VP, 5’-Z-VP, 또는 이들의 조합) 및 표적화 리간드를 포함한다. 일 구현예에서, 5’-VP는 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고, 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F 이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’- PS2 및 표적화 리간드를 포함한다. 일 구현예에서, 5’-PS2는 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고, 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
일 구현예에서, B1은 2’-OMe 또는 2’-F이고, n1은 8이고, T1은 2’F이고, n2는 3이고, B2는 2’-OMe이고, n3은 7이고, n4는 0이고, B3은 2’-OMe이고, n5는 3이고, B1’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q1은 9이고, T1’은 2’-F이고, q2는 1이고, B2’는 2’-OMe 또는 2’-F이고, q3은 4이고, q4는 0이고, B3’은 2’-OMe 또는 2’-F이고, q5는 7이고, T3’은 2’-F이고, q6은 1이고, B4’는 2’-F 이고, q7은 1이고; 센스 가닥의 위치 1~5 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함), 및 위치 1 및 2에서의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥의 위치 18~23 내의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결 변형(안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수함)을 포함한다. RNAi 제제는 또한 5’-데옥시-5’-C-말로닐 및 표적화 리간드를 포함한다. 일 구현예에서, 5’-데옥시-5’-C-말로닐은 안티센스 가닥의 5’-말단에 있고, 표적화 리간드는 센스 가닥의 3’-말단에 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 다음을 포함하며:
(a) 다음을 갖는 센스 가닥:
(i) 21개 뉴클레오티드의 길이;
(ii) 3’-말단에 부착된 ASGPR 리간드로서, 상기 ASGPR 리간드는 3가 분지형 링커를 통해 부착된 3개의 GalNAc 유도체를 포함하는, ASGPR 리간드; 및
(iii) 위치 1, 3, 5, 7, 9 내지 11, 13, 17, 19 및 21에서의 2’-F 변형 및 위치 2, 4, 6, 8, 12, 14 내지 16, 18 및 20에서의 2’-OMe 변형(5’ 말단으로부터 계수함);
및
(b) 다음을 갖는 안티센스 가닥:
(i) 23개 뉴클레오티드의 길이;
(ii) 위치 1, 3, 5, 9, 11 내지 13, 15, 17, 19, 21, 및 23에서의 2’-OMe 변형 및 위치 2, 4, 6 내지 8, 10, 14, 16, 18, 20, 및 22에서의 2’F 변형(5’ 말단으로부터 계수함);
(iii) 뉴클레오티드 위치 21과 22 사이, 및 뉴클레오티드 위치 22와 23 사이의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수함);
여기서, dsRNA 제제는 안티센스 가닥의 3’-말단에 2개의 뉴클레오티드 오버행을, 그리고 안티센스 가닥의 5’-말단에 둔화 말단을 갖는다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 다음을 포함하며:
(a) 다음을 갖는 센스 가닥:
(i) 21개 뉴클레오티드의 길이;
(ii) 3’-말단에 부착된 ASGPR 리간드로서, 상기 ASGPR 리간드는 3가 분지형 링커를 통해 부착된 3개의 GalNAc 유도체를 포함하는, ASGPR 리간드;
(iii) 위치 1, 3, 5, 7, 9 내지 11, 13, 15, 17, 19 및 21에서의 2’-F 변형 및 위치 2, 4, 6, 8, 12, 14, 16, 18 및 20에서의 2’-OMe 변형(5’ 말단으로부터 계수함); 및
(iv) 뉴클레오티드 위치 1과 2 사이, 및 뉴클레오티드 위치 2와 3 사이의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수함);
및
(b) 다음을 갖는 안티센스 가닥:
(i) 23개 뉴클레오티드의 길이;
(ii) 위치 1, 3, 5, 7, 9, 11 내지 13, 15, 17, 19, 및 21 내지 23에서의 2’-OMe 변형 및 위치 2, 4, 6, 8, 10, 14, 16, 18, 및 20에서의 2’F 변형(5’ 말단으로부터 계수함);
(iii) 뉴클레오티드 위치 1과 2 사이, 뉴클레오티드 위치 2와 3 사이, 뉴클레오티드 위치 21과 22 사이, 및 뉴클레오티드 위치 22와 23 사이의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결(5’ 말단에서 계수함);
여기서, RNAi 제제는 안티센스 가닥의 3’-말단에 2개의 뉴클레오티드 오버행을, 그리고 안티센스 가닥의 5’-말단에 둔화 말단을 갖는다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 다음을 포함하며:
(a) 다음을 갖는 센스 가닥:
(i) 21개 뉴클레오티드의 길이;
(ii) 3’-말단에 부착된 ASGPR 리간드로서, 상기 ASGPR 리간드는 3가 분지형 링커를 통해 부착된 3개의 GalNAc 유도체를 포함하는, ASGPR 리간드;
(iii) 위치 1 내지 6, 8, 10 및 12 내지 21에서의 2’-OMe 변형, 위치 7 및 9에서의 2’-F 변형, 및 위치 11에서의 데옥시-뉴클레오티드(예를 들어, dT)(5’ 말단으로부터 계수함); 및
(iv) 뉴클레오티드 위치 1과 2 사이, 및 뉴클레오티드 위치 2와 3 사이의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수함);
및
(b) 다음을 갖는 안티센스 가닥:
(i)23개 뉴클레오티드의 길이;
(ii) 위치 1, 3, 7, 9, 11, 13, 15, 17 및 19 내지 23에서의 2’-OMe 변형 및 위치 2, 4 내지 6, 8, 10, 12, 14, 16, 및 18에서의 2’-F 변형(5’ 말단으로부터 계수함); 및
(iii) 뉴클레오티드 위치 1과 2 사이, 뉴클레오티드 위치 2와 3 사이, 뉴클레오티드 위치 21과 22 사이, 및 뉴클레오티드 위치 22와 23 사이의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수함);
여기서, RNAi 제제는 안티센스 가닥의 3’-말단에 2개의 뉴클레오티드 오버행을, 그리고 안티센스 가닥의 5’-말단에 둔화 말단을 갖는다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 다음을 포함하며:
(a) 다음을 갖는 센스 가닥:
(i) 21개 뉴클레오티드의 길이;
(ii) 3’-말단에 부착된 ASGPR 리간드로서, 상기 ASGPR 리간드는 3가 분지형 링커를 통해 부착된 3개의 GalNAc 유도체를 포함하는, ASGPR 리간드;
(iii) 위치 1 내지 6, 8, 10, 12, 14, 및 16 내지 21에서의 2’-OMe 변형, 및 위치 7, 9, 11, 13, 및 15에서의 2’-F 변형; 및
(iv) 뉴클레오티드 위치 1과 2 사이, 및 뉴클레오티드 위치 2와 3 사이의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수함);
및
(b) 다음을 갖는 안티센스 가닥:
(i) 23개 뉴클레오티드의 길이;
(ii) 위치 1, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 및 21 내지 23에서의 2’-OMe 변형 및 위치 2 내지 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 및 20에서의 2’-F 변형(5’ 말단으로부터 계수함); 및
(iii) 뉴클레오티드 위치 1과 2 사이, 뉴클레오티드 위치 2와 3 사이, 뉴클레오티드 위치 21과 22 사이, 및 뉴클레오티드 위치 22와 23 사이의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결(5’ 말단에서 계수함);
여기서, RNAi 제제는 안티센스 가닥의 3’-말단에 2개의 뉴클레오티드 오버행을, 그리고 안티센스 가닥의 5’-말단에 둔화 말단을 갖는다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 다음을 포함하며:
(a) 다음을 갖는 센스 가닥:
(i) 21개 뉴클레오티드의 길이;
(ii) 3’-말단에 부착된 ASGPR 리간드로서, 상기 ASGPR 리간드는 3가 분지형 링커를 통해 부착된 3개의 GalNAc 유도체를 포함하는, ASGPR 리간드;
(iii) 위치 1 내지 9, 및 12 내지 21에서의 2’-OMe 변형, 및 위치 10 및 11에서의 2’-F 변형; 및
(iv) 뉴클레오티드 위치 1과 2 사이, 및 뉴클레오티드 위치 2와 3 사이의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수함);
및
(b) 다음을 갖는 안티센스 가닥:
(i) 23개 뉴클레오티드의 길이;
(ii) 위치 1, 3, 5, 7, 9, 11 내지 13, 15, 17, 19, 및 21 내지 23에서의 2’-OMe 변형 및 위치 2, 4, 6, 8, 10, 14, 16, 18, 및 20에서의 2’-F 변형(5’ 말단으로부터 계수함);
(iii) 뉴클레오티드 위치 1과 2 사이, 뉴클레오티드 위치 2와 3 사이, 뉴클레오티드 위치 21과 22 사이, 및 뉴클레오티드 위치 22와 23 사이의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결(5’ 말단에서 계수함);
여기서, RNAi 제제는 안티센스 가닥의 3’-말단에 2개의 뉴클레오티드 오버행을, 그리고 안티센스 가닥의 5’-말단에 둔화 말단을 갖는다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 다음을 포함하며:
(a) 다음을 갖는 센스 가닥:
(i) 21개 뉴클레오티드의 길이;
(ii) 3’-말단에 부착된 ASGPR 리간드로서, 상기 ASGPR 리간드는 3가 분지형 링커를 통해 부착된 3개의 GalNAc 유도체를 포함하는, ASGPR 리간드;
(iii) 위치 1, 3, 5, 7, 9 내지 11, 및 13에서의 2’-F 변형, 및 위치 2, 4, 6, 8, 12, 및 14 내지 21에서의 2’-OMe 변형; 및
(iv) 뉴클레오티드 위치 1과 2 사이, 및 뉴클레오티드 위치 2와 3 사이의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수함);
및
(b) 다음을 갖는 안티센스 가닥:
(i) 23개 뉴클레오티드의 길이;
(ii) 위치 1, 3, 5 내지 7, 9, 11 내지 13, 15, 17 내지 19, 및 21 내지 23에서의 2’-OMe 변형, 및 위치 2, 4, 8, 10, 14, 16, 및 20에서의 2’-F 변형(5’ 말단으로부터 계수함); 및
(iii) 뉴클레오티드 위치 1과 2 사이, 뉴클레오티드 위치 2와 3 사이, 뉴클레오티드 위치 21과 22 사이, 및 뉴클레오티드 위치 22와 23 사이의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결(5’ 말단에서 계수함);
여기서, RNAi 제제는 안티센스 가닥의 3’-말단에 2개의 뉴클레오티드 오버행을, 그리고 안티센스 가닥의 5’-말단에 둔화 말단을 갖는다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 다음을 포함하며:
(a) 다음을 갖는 센스 가닥:
(i) 21개 뉴클레오티드의 길이;
(ii) 3’-말단에 부착된 ASGPR 리간드로서, 상기 ASGPR 리간드는 3가 분지형 링커를 통해 부착된 3개의 GalNAc 유도체를 포함하는, ASGPR 리간드;
(iii) 위치 1, 2, 4, 6, 8, 12, 14, 15, 17, 및 19 내지 21에서의 2’-OMe 변형 및 위치 3, 5, 7, 9 내지 11, 13, 16, 및 18에서의 2’-F 변형; 및
(iv) 뉴클레오티드 위치 1과 2 사이, 및 뉴클레오티드 위치 2와 3 사이의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수함);
및
(b) 다음을 갖는 안티센스 가닥:
(i) 25개 뉴클레오티드의 길이;
(ii) 위치 1, 4, 6, 7, 9, 11 내지 13, 15, 17, 및 19 내지 23에서의 2’-OMe 변형 및 위치 2, 3, 5, 8, 10, 14, 16, 및 18에서의 2’-F 변형, 및 위치 24 및 25에서의 데옥시-뉴클레오티드(예를 들어, dT)(5’ 말단으로부터 계수함); 및
(iii) 뉴클레오티드 위치 1과 2 사이, 뉴클레오티드 위치 2와 3 사이, 뉴클레오티드 위치 21과 22 사이, 및 뉴클레오티드 위치 22와 23 사이의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수함);
여기서, RNAi 제제는 안티센스 가닥의 3’-말단에 4개의 뉴클레오티드 오버행을, 그리고 안티센스 가닥의 5’-말단에 둔화 말단을 갖는다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 다음을 포함하며:
(a) 다음을 갖는 센스 가닥:
(i) 21개 뉴클레오티드의 길이;
(ii) 3’-말단에 부착된 ASGPR 리간드로서, 상기 ASGPR 리간드는 3가 분지형 링커를 통해 부착된 3개의 GalNAc 유도체를 포함하는, ASGPR 리간드;
(iii) 위치 1 내지 6, 8 및 12 내지 21에서의 2’-OMe 변형, 및 위치 7 및 9 내지 11에서의 2’-F 변형; 및
(iv) 뉴클레오티드 위치 1과 2 사이, 및 뉴클레오티드 위치 2와 3 사이의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수함);
및
(b) 다음을 갖는 안티센스 가닥:
(i) 23개 뉴클레오티드의 길이;
(ii) 위치 1, 3 내지 5, 7, 8, 10 내지 13, 15, 및 17 내지 23에서의 2’-OMe 변형, 및 위치 2, 6, 9, 14, 및 16에서의 2’-F 변형(5’ 말단으로부터 계수함); 및
(iii) 뉴클레오티드 위치 1과 2 사이, 뉴클레오티드 위치 2와 3 사이, 뉴클레오티드 위치 21과 22 사이, 및 뉴클레오티드 위치 22와 23 사이의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결(5’ 말단에서 계수함);
여기서, RNAi 제제는 안티센스 가닥의 3’-말단에 2개의 뉴클레오티드 오버행을, 그리고 안티센스 가닥의 5’-말단에 둔화 말단을 갖는다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 다음을 포함하며:
(a) 다음을 갖는 센스 가닥:
(i) 21개 뉴클레오티드의 길이;
(ii) 3’-말단에 부착된 ASGPR 리간드로서, 상기 ASGPR 리간드는 3가 분지형 링커를 통해 부착된 3개의 GalNAc 유도체를 포함하는, ASGPR 리간드;
(iii) 위치 1 내지 6, 8 및 12 내지 21에서의 2’-OMe 변형, 및 위치 7 및 9 내지 11에서의 2’-F 변형; 및
(iv) 뉴클레오티드 위치 1과 2 사이, 및 뉴클레오티드 위치 2와 3 사이의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수함);
및
(b) 다음을 갖는 안티센스 가닥:
(i) 23개 뉴클레오티드의 길이;
(ii) 위치 1, 3 내지 5, 7, 10 내지 13, 15, 및 17 내지 23에서의 2’-OMe 변형, 및 위치 2, 6, 8, 9, 14, 및 16에서의 2’-F 변형(5’ 말단으로부터 계수함); 및
(iii) 뉴클레오티드 위치 1과 2 사이, 뉴클레오티드 위치 2와 3 사이, 뉴클레오티드 위치 21과 22 사이, 및 뉴클레오티드 위치 22와 23 사이의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결(5’ 말단에서 계수함);
여기서, RNAi 제제는 안티센스 가닥의 3’-말단에 2개의 뉴클레오티드 오버행을, 그리고 안티센스 가닥의 5’-말단에 둔화 말단을 갖는다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 다음을 포함하며:
(a) 다음을 갖는 센스 가닥:
(i) 19개 뉴클레오티드의 길이;
(ii) 3’-말단에 부착된 ASGPR 리간드로서, 상기 ASGPR 리간드는 3가 분지형 링커를 통해 부착된 3개의 GalNAc 유도체를 포함하는, ASGPR 리간드;
(iii) 위치 1 내지 4, 6 및 10 내지 19에서의 2’-OMe 변형 및 위치 5 및 7 내지 9에서의 2’-F 변형; 및
(iv) 뉴클레오티드 위치 1과 2 사이, 및 뉴클레오티드 위치 2와 3 사이의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수함);
및
(b) 다음을 갖는 안티센스 가닥:
(i) 21개 뉴클레오티드의 길이;
(ii) 위치 1, 3 내지 5, 7, 10 내지 13, 15, 및 17 내지 21에서의 2’-OMe 변형, 및 위치 2, 6, 8, 9, 14, 및 16에서의 2’-F 변형(5’ 말단으로부터 계수함); 및
(iii) 뉴클레오티드 위치 1과 2 사이, 뉴클레오티드 위치 2와 3 사이, 뉴클레오티드 위치 19와 20 사이, 및 뉴클레오티드 위치 20과 21 사이의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 간 연결(5’ 말단으로부터 계수함);
여기서, RNAi 제제는 안티센스 가닥의 3’-말단에 2개의 뉴클레오티드 오버행을, 그리고 안티센스 가닥의 5’-말단에 둔화 말단을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 iRNA는 표 2~7 중 어느 하나에 열거된 제제로부터 선택된 제제이다. 이들 제제는 리간드를 추가로 포함할 수 있다.
III. 리간드에 접합된 iRNA
발명의 iRNA의 RNA의 또 다른 변형은, 예를 들어, 세포로의 iRNA의 활성, 세포 분포 또는 세포 흡수를 향상시키는 iRNA 하나 이상의 리간드, 모이어티 또는 접합체에 화학적으로 연결하는 것을 포함한다. 이러한 모이어티는 콜레스테롤 모이어티와 같은 지질 모이어티를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다(Letsinger 등의 문헌[Proc. Natl. Acid. Sci. USA, 1989, 86: 6553~6556]). 다른 구현예에서, 리간드는 콜산(문헌참조: Manoharan 등, Biorg. Med. Chem. Let., 1994, 4:1053~1060), 티오에테르, 예를 들어, 베릴-S-트리틸티올(문헌참조: Manoharan 등, Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660:306~309; Manoharan 등, Biorg. Med. Chem. Let., 1993, 3:2765~2770), 티오콜레스테롤(문헌참조: Oberhauser 등, Nucl. Acids Res., 1992, 20:533~538), 지방족 사슬, 예를 들어, 도데칸디올 또는 운데실 잔기(문헌참조: Saison-Behmoaras 등, EMBO J, 1991, 10:1111~1118; Kabanov 등, FEBS Lett., 1990, 259:327~330; Svinarchuk 등, Biochimie, 1993, 75:49~54), 인지질, 예를 들어, 디-헥사데실-rac-글리세롤 또는 트리에틸-암모늄 1,2-디-O-헥사데실-rac-글리세로-3-포스포네이트(문헌참조: Manoharan 등, Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651~3654; Shea 등, Nucl. Acids Res., 1990, 18:3777~3783), 폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 사슬(문헌참조: Manoharan 등, Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14:969~973), 또는 아다만탄 아세트산(문헌참조: Manoharan 등, Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651~3654), 또는 손바닥 모이어티(문헌참조: Mishra 등, Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264:229~237), 또는 옥타데실아민 또는 헥실아미노-카르보닐옥시콜레스테롤 모이어티(문헌참조: Crooke 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277:923~937)이다.
특정 구현예에서, 리간드는 이것이 도입되는 iRNA 제제의 분포, 표적화 또는 수명을 변경시킨다. 일부 구현예에서 리간드는, 예를 들어, 이러한 리간드가 부재하는 종과 비교하여 선택된 표적, 예를 들어, 분자, 세포 또는 세포 유형, 구획, 예를 들어 세포 또는 기관 구획, 조직, 기관 또는 신체의 영역에 대해 증진된 친화성을 제공한다. 일부 구현예에서, 리간드는 이중체 핵산에서 이중체 쌍형성에 관여하지 않는다.
리간드는 천연 발생 물질, 예컨대 단백질(예를 들어, 인간 혈청 알부민(HSA), 저밀도 지질단백질(LDL) 또는 글로불린); 탄수화물(예를 들어, 덱스트란, 풀루란, 키틴, 키토산, 이눌린, 시클로덱스트린, N-아세틸글루코사민, N-아세틸갈락토사민 또는 히알루론산); 또는 지질을 포함할 수 있다. 리간드는 또한 재조합 또는 합성 분자, 예컨대 합성 중합체, 예를 들어 합성 폴리아미노산일 수 있다. 폴리아미노산의 예는 폴리라이신(PLL), 폴리 L-아스파르트산, 폴리 L-글루탐산, 스티렌-말레산 무수물 공중합체, 폴리(L- 락티드-코-글리콜화된) 공중합체, 디비닐 에테르-말레산 무수물 공중합체, N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아미드 공중합체 (HMPA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리우레탄, 폴리(2-에틸아크릴산), N-이소프로필아크릴아미드 중합체 또는 폴리포스파진을 포함한다. 폴리아민의 예는 다음을 포함한다: 폴리에틸렌이민, 폴리리신(PLL), 스퍼민, 스퍼미딘, 폴리아민, 슈도펩티드-폴리아민, 펩티도미메틱 폴리아민, 덴드리머 폴리아민, 아르기닌, 아미딘, 프로타민, 양이온성 지질, 양이온성 포르피린, 폴리아민의 4차 염 또는 알파 나선 펩티드.
리간드는 또한 표적화 군, 예를 들어, 세포 또는 조직 표적화 제제, 예를 들어, 렉틴, 당단백질, 지질 또는 단백질, 예를 들어, 콩팥 세포와 같은 특정 세포 유형에 결합하는 항체를 포함할 수 있다. 표적화 군은 티로트로핀, 멜라노트로핀, 렉틴, 당단백질, 계면활성제 단백질 A, 뮤신 탄수화물, 다가 락토스, 다가 갈락토스, N-아세틸-갈락토사민, N-아세틸-글루코사민 다가 만노스, 다가 푸코스, 글리코실화된 폴리아미노산, 다가 갈락토스, 트랜스페린, 비스포스포네이트, 폴리글루타메이트, 폴리아스파르테이트, 지질, 콜레스테롤, 스테로이드, 담즙산, 폴레이트, 비타민 B12, 비타민 A, 비오틴, 또는 RGD 펩티드 또는 RGD 펩티드 모사체일 수 있다. 특정 구현예에서, 리간드는 다가 갈락토스, 예를 들어, N-아세틸-갈락토사민이다.
리간드의 다른 예는 염료, 중간증량제(예를 들어, 아크리딘), 가교제(예를 들어, 소랄렌, 미토마이신 C), 포르피린(TPPC4, 텍사피린, 삭피린), 다환 방향족 탄화수소(예를 들어, 페나진, 디히드로페나진), 인공 엔도뉴클레아제(예를 들어, EDTA), 친유성 분자, 예를 들어, 콜레스테롤, 콜산, 아다만탄 아세트산, 1-피렌 부티르산, 디하이드로테스토스테론, 1,3-Bis-O(헥사데실)글리세롤, 게라닐옥시헥실기, 헥사데실글리세롤, 보르놀, 멘톨, 1,3-프로판디올, 헵타데실기, 팔미트산, 미리스트산,O3-(올레오일)리소콜산, O3-(올레오일)콜레산, 디메톡시트리틸, 또는 페녹사진) 및 펩티드 접합체(예를 들어, 안테나피디아 펩티드, Tat 펩티드), 알킬화제, 포스페이트, 아미노, 메르캅토, PEG(예를 들어, PEG-40K), MPEG, [MPEG]2, 폴리아미노, 알킬, 치환된 알킬, 방사성 표지된 마커, 효소, 합텐(예를 들어, 비오틴), 수송/흡수 촉진자(예를 들어, 아스피린, 비타민 E, 엽산), 합성 리보뉴클레아제(예를 들어, 이미다졸, 비스이미다졸, 히스타민, 이미다졸 클러스터, 아크리딘-이미다졸 접합체, 테트라아자마크로사이클의 Eu3+ 복합체), 디니트로페닐, HRP, 또는 AP를 포함한다.
리간드는 단백질, 예를 들어, 당단백질, 또는 펩티드, 예를 들어, 공동-리간드에 대한 특이적 친화성을 갖는 분자, 또는 항체, 예를 들어, 간세포와 같은 특정 세포 유형에 결합하는 항체일 수 있다. 리간드는 또한 호르몬 및 호르몬 수용체를 포함할 수 있다. 이들은 또한 비-펩티드 종, 예를 들어, 지질, 렉틴, 탄수화물, 비타민, 조인자, 다가 락토스, 다가 갈락토스, N- 아세틸-갈락토사민, N-아세틸-글루코사민 다가 만노스 또는 다가 푸코스를 포함할 수 있다. 리간드는, 예를 들어, 리포폴리사카라이드, p38 MAP 키나제의 활성화제 또는 NF-κB의 활성화제일 수 있다.
리간드는 예를 들어, 미세소관, 마이크로필라멘트 또는 중간 필라멘트를붕괴시킴에 의해 세포의 세포골격을, 예를 들어, 파괴함으로써 iRNA 제제의 세포로의 흡수를 증가시킬 수 있는 물질, 예를 들어 약물일 수 있다. 약물은, 예를 들어, 탁솔, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 시토칼라신, 노코다졸, 자플라키놀리드, 라트린쿨린 A, 팔로이딘, 스윈홀리드 A, 인다노신, 또는 미오세빈일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 것과 같은 iRNA에 부착된 리간드는 약동학적 조절제(PK 조절제)로서 작용한다. PK 조절제는 친유성체, 담즙산, 스테로이드, 인지질 유사체, 펩티드, 단백질 결합제, PEG, 비타민 등을 포함한다. 예시적인 PK 조절제는 콜레스테롤, 지방산, 콜산, 리토콜산, 디알킬글리세리드, 디아실글리세리드, 인지질, 스핑고지질, 나프록센, 이부프로펜, 비타민 E, 비오틴 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다수의 포스포로티오에이트 결합을 포함하는 올리고뉴클레오티드는 또한 혈청 단백질에 결합하는 것으로 공지되어 있고, 따라서, 짧은 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, 골격 내 다수의 포스포로티오에이트 결합을 포함하는 약 5개 염기, 10개 염기, 15개 염기 또는 20개 염기의 올리고뉴클레오티드도 본 발명에 리간드로서(예를 들어, PK 조절 리간드로서) 적용될 수 있다. 또한, 혈청 성분(예를 들어, 혈청 단백질)에 결합하는 압타머는 또한 본 명세서에 기술된 구현예에서 PK 조절 리간드로서 사용하기에 적합하다.
발명의 리간드-접합 iRNA는 (하기에서 기술하는 것과 같이) 올리고뉴클레오티드 상으로의 결합 분자의 부착으로부터 유래된 것과 같은 펜던트 반응성 관능기를 함유하는 올리고뉴클레오티드의 사용에 의해 합성될 수 있다. 이러한 반응성 올리고뉴클레오티드는 상업적으로 이용가능한 리간드, 임의의 다양한 보호기를 보유하는 합성된 리간드, 또는 이에 부착된 결합 모이어티를 갖는 리간드와 직접 반응할 수 있다.
본 발명의 접합체에 사용되는 올리고뉴클레오티드는 널리 공지된 고체상 합성 기술을 통해 편리하고 통상적으로 제조될 수 있다. 그러한 합성을 위한 기기는 여러 판매업자에 의해 시판되고 있고, 예를 들어, Applied Biosystems®(Foster City, Calif.)을 포함한다. 당업계에 공지된 그러한 합성을 위한 임의의 다른 방법은 추가로 또는 대안적으로 사용될 수 있다. 또한 다른 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, 포스포로티오에이트 및 알킬화된 유도체를 제조하기 위한 유사한 기술을 사용하는 것이 공지되어 있다.
본 발명의 리간드-접합된 iRNA 및 리간드-분자 함유 서열-특이적 연결된 뉴클레오시드에서, 올리고뉴클레오티드 및 올리고뉴클레오시드는 표준 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 전구체, 또는 이미 연결 모이어티를 보유하는 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 접합 전구체, 이미 리간드 분자를 보유하는 리간드-뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드-접합체 전구체, 또는 비-뉴클레오시드 리간드-보유 빌딩 블록을 사용하여 적합한 DNA 합성기 상에서 제조될 수 있다.
이미 연결 모이어티를 보유하는 뉴클레오시드 접합 전구체를 사용하는 경우, 서열-특이적 연결된 뉴클레오시드의 합성은 통상적으로 완료되고, 리간드 분자는 연결 모이어티와 반응하여 리간드-접합 올리고뉴클레오티드를 형성한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 올리고뉴클레오티드 또는 연결된 뉴클레오시드는 상업적으로 이용가능하고 올리고뉴클레오티드 합성에 통상적으로 사용되는 표준 포스포르아미디트 및 비표준 포스포르아미디트에 추가하여 리간드-뉴클레오시드 접합체로부터 유래된 포스포르아미디트를 사용하여 자동화된 합성기에 의해 합성된다.
지질 접합체
특정 구현예에서, 리간드 또는 접합체는 지질 또는 지질 기반 분자이다. 일 구현예서, 그러한 지질 또는 지질 기반 분자는 혈청 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민(HSA)에 결합한다. HSA 결합 리간드는 표적 조직, 예를 들어 신체의 비-콩팥 표적 조직으로의 접합체의 분포를 가능하게 한다. 예를 들어, 표적 조직은 간의 실질 세포를 포함하는 간일 수 있다. HSA에 결합할 수 있는 다른 분자는 또한 리간드로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 나프록센 또는 아스피린이 사용될 수 있다. 지질 또는 지질 기반 리간드는 (a) 접합체의 분해에 대한 내성을 증가시킬 수 있거나, (b) 표적 세포 또는 세포막으로의 표적화 또는 수송을 증가시킬 수 있거나, (c) 혈청 단백질, 예를 들어, HSA로의 결합을 조정하기 위해 사용될 수 있다.
지질 기반 리간드를 사용하여 접합체의 표적 조직으로의 결합을 억제, 예를 들어, 조절할 수 있다. 예를 들어, 보다 강하게 HSA에 결합하는 지질 또는 지질 기반 리간드는 콩팥으로 표적화될 가능성이 적고 따라서 신체로부터 제거될 가능성이 적다. HSA에 덜 강하게 결합하는 지질 또는 지질 기반 리간드를 사용하여 접합체를 콩팥에 표적화시킬 수 있다.
특정 구현예에서, 지질 기반 리간드는 HSA에 결합한다. 일 구현예에서, 이는 접합체가 비-콩팥 조직에 분포되기에 충분한 친화도로 HSA에 결합한다. 그러나, 친화도는 HSA-리간드 결합이 역행될 수 없을 정도로 강하지 않는 것이 바람직하다.
다른 구현예에서, 지질 기반 리간드는 HSA에 약하게 결합하거나 전혀 결합하지 않는다. 일 구현예에서, 접합체는 신장에 분포될 것이다. 콩팥 세포를 표적으로 하는 다른 모이어티는 또한 지질 기반 리간드 대신에 또는 이에 추가로 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 리간드는 모이어티, 예를 들어, 표적 세포, 예를 들어, 증식 세포에 의해 흡수되는 비타민이다. 이들은 특히 예를 들어 악성 또는 비악성 유형의 원치 않는 세포 증식을 특징으로 하는 장애, 예를 들어 암세포를 치료하는 데 유용하다. 예시적인 비타민은 비타민 A, E, 및 K를 포함한다. 다른 예시적인 비타민은 B 비타민, 예를 들어, 엽산, B12, 리보플라빈, 비오틴, 피리독살 또는 간 세포와 같은 표적 세포에 의해 흡수되는 다른 비타민 또는 영양물을 포함한다. 또한 HSA 및 저밀도 지질단백질(LDL)이 포함된다.
B. 세포 투과 제제
또 다른 양태에서, 리간드는 세포 투과 제제, 예컨대 나선 세포 투과 제제이다. 일 구현예에서, 제제는 양친매성이다. 예시적인 제제는 tat 또는 안테노페디아와 같은 펩티드이다. 제제가 펩티드인 경우, 이는 펩티딜모사체, 인버토머, 비펩티드 또는 슈도-펩티드 결합 및 D-아미노산의 사용을 포함하여 변형될 수 있다. 일 구현예에서, 나선형 제제는 친유성 및 소유성 상을 갖는 알파-나선 제제이다.
리간드는 펩티드 또는 펩티도모사체일 수 있다. (본원에서 올리고펩티도모사체라고도 지칭되는) 펩티도모사체는 천연 펩티드와 유사한 한정된 3차원 구조로 폴딩할 수 있는 분자이다. iRNA 제제로의 펩티드 및 펩티도모사체의 부착은 예를 들어, 세포 인지 및 흡착을 증진시킴에 의해 iRNA의 약동학적 분포에 영향을 미칠 수 있다. 펩티드 또는 펩티도모사체 모이어티는 약 5~50개 아미노산 길이, 예를 들어, 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50개 아미노산 길이일 수 있다.
펩티드 또는 펩티도모사체는 예를 들어, 세포 투과 펩티드, 양이온성 펩티드, 양친매성 펩티드 또는 소수성 펩티드(예를 들어, 주로 Tyr, Trp, 또는 Phe로 이루어진)일 수 있다. 펩티드 모이어티는 덴드리머 펩티드, 구속된 펩티드 또는 가교결합된 펩티드일 수 있다. 또 다른 대안에서, 펩티드 모이어티는 소수성 막 전좌 서열(MTS)을 포함할 수 있다. 예시적인 소수성 MTS-함유 펩티드는 아미노산 서열 AAVALLPAVLLALLAP(서열번호 14)를 갖는 RFGF이다. 소수성 MTS를 함유하는 RFGF 유사체(예를 들어, 아미노산 서열 AALLPVLLAAP(서열번호 15)는 또한 표적화 모이어티일 수 있다. 펩티드 모이어티는 “전달” 펩티드일 수 있으며, 이는 펩티드, 올리고뉴클레오티드, 및 단백질을 포함하는 큰 극성 분자를 세포막을 가로질러 운반할 수 있다. 예를 들어, HIV Tat 단백질(GRKKRRQRRRPPQ(서열번호 16) 및 드로소필라 안테나피디아 단백질(RQIKIWFQNRRMKWKK(서열번호 17)) 유래의 서열은 전달 펩티드로서 기능할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 펩티드 또는 펩티도모사체는 DNA의 무작위 서열, 예를 들어 파지-디스플레이 라이브러리, 또는 OBOC(one-bead-one-compound) 조합 라이브러리로부터 식별된 펩티드(문헌참조: Lam 등, Nature, 354:82~84, 1991)에 의해 암호화될 수 있다. 세포 표적화 목표를 위해 혼입된 단량체 단위를 통해 dsRNA 제제에 테터링된 펩티드 또는 펩티도모사체의 예는 아르기닌-글리신-아스파르트산(RGD)-펩티드, 또는 RGD 모방체이다. 펩티드 모이어티는 길이가 약 5개의 아미노산 내지 약 40개의 아미노산 범위일 수 있다. 펩티드 모이어티는 예를 들어, 안정성을 증가시키거나 형태적 성질을 지시하기 위해 구조적 변형을 가질 수 있다. 하기 기술된 임의의 구조적 변형이 사용될 수 있다.
발명의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 RGD 펩티드는 선형 또는 환형일 수 있고, 변형되어, 예를 들어, 글리코실화되거나 메틸화되어 특이적 조직(들)로의 표적화를 촉진시킬 수 있다. RGD-함유 펩티드 및 펩티도모사체는 합성 RGD 모방체 뿐만 아니라 D-아미노산을 포함할 수 있다. RGD에 추가로, 당업자는 인테그린 리간드를 표적으로 하는 다른 모이어티, 예를 들어 PECAM-1 또는 VEGF를 사용할 수 있다.
“세포 투과 펩티드”는 세포, 예를 들어, 미생물 세포, 예컨대, 세균 또는 진균류 세포, 또는 포유동물 세포, 예컨대, 인간 세포를 투과할 수 있다. 미생물 세포-투과 펩티드는 예를 들어, α-나선 선형 펩티드(예를 들어, LL-37 또는 세로핀 P1), 디설파이드 결합-함유 펩티드(예를 들어, α -데펜신, β-데펜신 또는 박테네신), 또는 단지 하나 또는 2개의 주요 아미노산을 함유하는 펩티드(예를 들어, PR-39 또는 인돌리시딘)일 수 있다. 세포 투과 펩티드는 또한 핵 국소화 신호(NLS)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 세포 투과 펩티드는 HIV-1 gp41의 융합 펩티드 도메인 및 SV40 대형 T 항원의 NLS로부터 유래된 MPG와 같은 이분형 양친매성 펩티드일 수 있다(문헌참조: Simeoni 등, Nucl. Acids Res. 31:2717~2724, 2003).
C. 탄수화물 접합체
본 발명의 조성물 및 방법의 일부 구현예에서, iRNA는 추가로 탄수화물을 포함한다. 탄수화물 접합된 iRNA는 본 명세서에 기술된 것과 같이 생체 내 치료학적 용도에 적합한 조성물 뿐만 아니라 핵산의 생체 내 전달에 유리하다. 본 명세서에서 사용되는 것과 같이, “탄수화물”은 각각의 탄소 원자에 결합된 산소, 질소 또는 황 원자와 함께 적어도 6개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 단당류 유닛(선형, 분지형 또는 환형일 수 있는)으로 이루어진 탄수화물 자체인 화합물; 또는 이의 일부로서 각각의 탄소 원자에 결합된 산소, 질소 또는 황 원자와 함께 각각 적어도 6개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 단당류 유닛(선형, 분지형 또는 환형일 수 있는)으로 이루어진 탄수화물 모이어티를 갖는 화합물을 지칭한다. 대표적인 탄수화물은 당(모노-, 디-, 트리-, 및 약 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 단당류 유닛을 함유하는 올리고사카라이드) 및 폴리사카라이드, 예를 들어, 전분, 글리코겐, 셀룰로스 및 폴리사카라이드 검을 포함한다. 특이적 단당류는 C5 이상(예를 들어, C5, C6, C7, 또는 C8) 당을 포함하고; 이당류 및 삼당류는 2개 또는 3개의 단당류 유닛(예를 들어, C5, C6, C7, 또는 C8)을 갖는 당을 포함한다.
특정 구현예에서, 발명의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 탄수화물 접합체는 단당류이다.
특정 구현예에서, 단당류는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc)이다. 하나 이상의 N-아세틸갈락토스아민(GalNAc) 유도체를 포함하는 GalNAc 접합체는 예를 들어, 미국 특허번호 제8,106,022호에 기술되어 있고, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다. 일부 구현예에서, GalNAc 접합체는 iRNA를 특정 세포로 표적화하는 리간드로서 작용한다. 일부 구현예에서, GalNAc 접합체는 예를 들어, 간 세포(예를 들어, 간 세포(hepatocyte))의 아시알로당단백질(asialoglycoprotein) 수용체에 대해 리간드로서 작용함에 의해 iRNA를 간 세포로 표적화한다.
일부 구현예에서, 탄수화물 접합체는 하나 이상의 GalNAc 유도체를 포함한다. GalNAc 유도체는 링커, 예를 들어, 2가 또는 3가 분지형 링커를 통해 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, GalNAc 접합체는 센스 가닥의 3’ 말단에 접합된다. 일부 구현예에서, GalNAc 접합체는 링커, 예를 들어, 본원에 기술된 것과 같은 링커를 통해 iRNA 제제에 (예를 들어, 센스 가닥의 3’ 말단에) 접합된다. 일부 구현예에서, GalNAc 접합체는 센스 가닥의 5’ 말단에 접합된다. 일부 구현예에서, GalNAc 접합체는 링커, 예를 들어, 본원에 기술된 것과 같은 링커를 통해 iRNA 제제에 (예를 들어, 센스 가닥의 5’ 말단에) 접합된다.
본 발명의 특정 구현예에서, GalNAc 또는 GalNAc 유도체는 1가 링커를 통해 본 발명의 iRNA 제제에 부착된다. 일부 구현예에서, GalNAc 또는 GalNAc 유도체는 2가 링커를 통해 본 발명의 iRNA 제제에 부착된다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, GalNAc 또는 GalNAc 유도체는 3가 링커를 통해 본 발명의 iRNA 제제에 부착된다. 본 발명의 다른 구현에에서, GalNAc 또는 GalNAc 유도체는 4가 링커를 통해 본 발명의 iRNA 제제에 부착된다.
특정 구현예에서, 발명의 이중 가닥 RNAi 제제는 iRNA 제제에 부착된 하나의 GalNAc 또는 GalNAc 유도체를 포함한다. 특정 구현예에서, 발명의 이중 가닥 RNAi 제제는 다수의(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 또는 6개) GalNAc 또는 GalNAc 유도체를 포함하고, 각각은 독립적으로 다수의 1가 링커를 통해 이중가닥 RNAi 제제의 다수의 뉴클레오티드에 부착된다.
일부 구현예에서, 예를 들어, 본 발명의 iRNA 제제의 2개의 가닥이 하나의 가닥의 3'-말단과 별개의 다른 가닥의 5'-말단 사이에 중단되지 않은 뉴클레오티드 사슬에 의해 연결되어 다수의 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오티드를 포함하는 헤어핀 루프를 형성하는 하나의 더 큰 분자의 일부인 경우, 헤어핀 루프 내의 각각의 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오티드는 1가 링커를 통해 부착된 GalNAc 또는 GalNAc 유도체를 독립적으로 포함할 수 있다. 헤어핀 루프는 또한 이중체의 하나의 가닥에 연장된 오버행에 의해 형성될 수 있다.
일부 구현예에서, 예를 들어, 본 발명의 iRNA 제제의 2개의 가닥이 하나의 가닥의 3'-말단과 별개의 다른 가닥의 5'-말단 사이에 중단되지 않은 뉴클레오티드 사슬에 의해 연결되어 다수의 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오티드를 포함하는 헤어핀 루프를 형성하는 하나의 더 큰 분자의 일부인 경우, 헤어핀 루프 내의 각각의 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오티드는 1가 링커를 통해 부착된 GalNAc 또는 GalNAc 유도체를 독립적으로 포함할 수 있다. 헤어핀 루프는 또한 이중체의 하나의 가닥에 연장된 오버행에 의해 형성될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 탄수화물 접합체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
또 다른 구현예에서, 발명의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 탄수화물 접합체는 단당류이다. 일 구현예에서, 단당류는 다음과 같은 N-아세틸갈락토사민이다:
일부 구현예에서, RNAi 제제는 다음 개략도에 나타낸 것과 같이 링커를 통해 탄수화물 접합체에 부착되고, 여기서 X는 O 또는 S이다:
일부 구현예에서, RNAi 제제는 표 1에 정의되고 아래에 나타낸 것과 같이 L96에 접합된다:
본 명세서에 기술된 구현예에 사용하기 위한 또 다른 대표적인 탄수화물 접합체는 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않으며,
X 또는 Y 중 하나가 올리고뉴클레오티드인 경우, 다른 하나는 수소이다.
일부 구현예에서, 적합한 리간드는 WO 2019/055633에 기술된 리간드이고, 동 문헌의 전문은 본원에 참조로서 통합된다. 일 구현예에서, 리간드는 하기의 구조를 포함한다:
본 발명의 특정 구현예에서, GalNAc 또는 GalNAc 유도체는 1가 링커를 통해 본 발명의 iRNA 제제에 부착된다. 일부 구현예에서, GalNAc 또는 GalNAc 유도체는 2가 링커를 통해 본 발명의 iRNA 제제에 부착된다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, GalNAc 또는 GalNAc 유도체는 3가 링커를 통해 본 발명의 iRNA 제제에 부착된다.
일 구현예에서, 발명의 이중 가닥 RNAi 제제는 iRNA 제제에 부착된 하나 이상의 GalNAc 또는 GalNAc 유도체를 포함한다. GalNAc는 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상에서 링커를 통해 임의의 뉴클레오티드에 부착될 수 있다. GalNac는 센스 가닥의 5’-말단, 센스 가닥의 3’-말단, 안티센스 가닥의 5’-말단 또는 안티센스 가닥의 3’-말단에 부착될 수 있다. 일 구현예에서, GalNAc은, 예를 들어, 3가 링커를 통해 센스 가닥의 3’ 말단에 부착된다.
다른 구현예에서, 발명의 이중 가닥 RNAi 제제는 다수의(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 또는 6개) GalNAc 또는 GalNAc 유도체를 포함하고, 각각은 독립적으로 다수의 링커, 예를 들어 1가 링커를 통해 이중가닥 RNAi 제제의 다수의 뉴클레오티드에 부착된다.
일부 구현예에서, 예를 들어, 본 발명의 iRNA 제제의 2개의 가닥이 하나의 가닥의 3'-말단과 별개의 다른 가닥의 5'-말단 사이에 중단되지 않은 뉴클레오티드 사슬에 의해 결합되어 다수의 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오티드를 포함하는 헤어핀 루프를 형성하는 하나의 더 큰 분자의 일부인 경우, 헤어핀 루프 내의 각각의 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오티드는 1가 링커를 통해 부착된 GalNAc 또는 GalNAc 유도체를 독립적으로 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 탄수화물 접합체는 전술된 하나 이상의 추가 리간드, 예를 들어 PK 조절제 또는 세포 투과 펩티드를 추가로 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용하기에 적합한 추가 탄수화물 접합체 및 링커는 PCT 공개번호 국제특허번호 제2014/179620호 및 국제특허번호 제2014/179627호에 기술된 것들을 포함하고, 이의 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
D. 링커
일부 구현예에서, 본원에 기술된 접합체 또는 리간드는 절단될 수 있거나 절단될 수 없는 다양한 링커로 iRNA 올리고뉴클레오타이에 부착될 수 있다.
용어 "링커" 또는 "결합 기"는 화합물의 두 부분을 연결하는, 예를 들어 화합물의 두 부분을 공유적으로 부착하는 유기 모이어티를 의미한다. 링커는 통상적으로 직접 결합 또는 산소 또는 황과 같은 원자, NR8, C(O), C(O)NH, SO, SO2, SO2NH와 같은 단위 또는 원자 사슬, 예를 들어, 하지만 비제한적으로, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알케닐, 헤테로사이클릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬아릴알킬, 알킬아릴알케닐, 알킬아릴알키닐, 알케닐아릴알킬, 알케닐아릴알케닐, 알케닐아릴알키닐, 알키닐아릴알킬, 알키닐아릴알케닐, 알키닐아릴알키닐, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 알킬헤테로아릴알키닐, 알케닐헤테로아릴알킬, 알케닐헤테로아릴알케닐, 알케닐헤테로아릴알키닐, 알키닐헤테로아릴알킬, 알키닐헤테로아릴알케닐, 알키닐헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로사이클릴알킬, 알킬헤테로사이클릴알케닐, 알킬헤테로사이클릴알키닐, 알케닐헤테로사이클릴알킬, 알케닐헤테로사이클릴알케닐, 알케닐헤테로사이클릴알키닐, 알키닐헤테로사이클릴알킬, 알키닐헤테로사이클릴알케닐, 알키닐헤테로사이클릴알키닐, 알킬아릴, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 알킬헤테로아릴, 알케닐헤테로아릴, 알키닐헤테로아릴을 포함하고, 여기서 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭에 의해 중단되거나 종결될 수 있고; 여기서 R8은 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족이다. 일 구현예에서, 링커는 약 1~24개 원자, 2~24, 3~24, 4~24, 5~24, 6~24, 6~18, 7~18, 8~18, 7~17, 8~17, 6~16, 7~17, 또는 8~16개 원자이다.
절단 가능한 결합 기는 세포 외부에서는 충분히 안정하지만, 표적 세포로 진입 시에 절단되어 링커가 함께 유지하고 있던 2개의 부분을 방출하는 기이다. 하나의 예시적인 구현예에서, 절단 가능한 결합 기는 대상체의 혈액에서 또는 제2 참조 조건 하(예를 들어, 혈액 또는 혈청 중에서 발견된 조건을 모방하거나 나타내도록 선택될 수 있는)에서 보다 표적 세포에서 또는 제1 참조 조건 하(예를 들어, 세포 내 조건을 모방하거나 나타내도록 선택될 수 있는)에서 적어도 약 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배 이상 또는 적어도 약 100배 더 신속하게 절단된다.
절단 가능한 결합 기는 절단제, 예를 들어, pH, 산화환원 전위 또는 분해 분자의 존재에 민감하다. 일반적으로, 절단제는 혈청 또는 혈액에서 보다 세포 내부에서 보다 높은 수준 또는 활성인 상태로 보다 만연해 있거나 발견된다. 그러한 분해제의 예에는 다음이 포함된다: 예를 들어, 머캅탄과 같은 산화 또는 환원 효소 또는 환원제를 포함하며, 환원에 의해 산화환원 절단 가능한 결합 기를 분해시킬 수 있는 세포에 존재하는, 특정 기질에 대해 선택되거나 어떠한 기질 특이성을 갖지 않는 산화환원제; 에스테라제; 엔도좀 또는 산성 환경을 생성할 수 있는 제제, 예를 들어, 5 이하의 pH를 초래하는 것들; 일반산, (기질 특이적일 수 있는) 펩티다제 및 포스파타아제로서 작용함으로써 산 절단 가능한 결합 기를 가수분해하거나 분해할 수 있는 효소.
절단 가능한 결합 기, 예컨대 디설파이드 결합은 pH에 민감할 수 있다. 인간 혈청의 pH는 7.4이고, 평균 세포 내 pH는 약간 더 낮아 약 7.1~7.3 범위이다. 엔도좀은 5.5~6.0의 범위에서 보다 산성인 pH를 갖고, 리소좀은 약 5.0 근처에서 보다 더 산성인 pH를 갖는다. 일부 링커는 선택된 pH에서 절단되어 리간드로부터 세포 내부 또는 세포의 목적하는 구획으로 양이온성 지질을 방출하는 절단 가능한 결합 기를 갖는다.
링커는 특정 효소에 의해 절단될 수 있는 절단 가능한 결합 기를 포함할 수 있다. 링커로 혼입된 절단 가능한 결합 기의 유형은 표적이 되는 세포에 좌우될 수 있다. 예를 들어, 간-표적화 리간드는 에스테르 기를 포함하는 링커를 통해 양이온성 지질에 결합될 수 있다. 간 세포는 에스테라제가 풍부하며, 따라서 링커는 에스테라제가 풍부하지 않은 세포 유형에서 보다 간 세포에서 보다 효율적으로 절단된다. 에스테라제가 풍부한 다른 세포 유형은 폐, 신피질 및 고환의 세포를 포함한다.
펩티드 결합을 함유하는 링커는 간 세포 및 활막세포와 같은 펩티다아제가 풍부한 세포 유형을 표적으로 하는 경우에 사용될 수 있다.
일반적으로, 후보 절단 가능한 결합 기의 적합성은 후보 연결기를 절단하는 분해제의 능력(또는 조건)을 시험함으로써 평가될 수 있다. 또한 혈액 내에서 또는 다른 비표적 조직과 접촉할 때 절단에 저항하는 능력에 대해 후보 절단 가능한 결합 기를 테스트하는 것이 또한 바람직할 것이다. 따라서, 당업자는 제1 조건과 제2 조건 사이의 절단에 대한 상대적인 감수성을 결정할 수 있고, 여기서 제1 조건은 표적 세포에서의 절단을 나타내도록 선택되고, 제2 조건은 다른 조직 또는 생물학적 유체, 예를 들어 혈액 또는 혈청 내의 절단을 나타내도록 선택된다. 평가는 무세포 시스템, 세포, 세포 배양물, 기관 또는 조직 배양물 또는 전체 동물에서 수행될 수 있다. 무세포 또는 배양 조건에서 초기 평가를 수행하고 전체 동물에서의 추가적인 평가에 의해 확인하는 것이 유용할 수 있다. 특정 구현예에서, 유용한 후보 화합물은 혈액 또는 혈청(또는 세포외 조건을 모방하도록 선택된 시험관내 조건 하에서)과 비교하여, 세포(또는 세포내 조건을 모방하도록 선택된 시험관내 조건 하에서)에서 적어도 약 2, 4, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100배 더 신속하게 절단된다.
i. 산화환원 절단 가능한 결합 기
특정 구현예에서, 절단 가능한 결합 기는 환원 또는 산화 시 절단되는 산화환원 절단 가능한 결합 기이다. 환원적으로 절단 가능한 결합 기의 예는 디설파이드 결합기(-S-S-)이다. 후보 절단 가능한 결합 기가 적합한 "환원적으로 절단 가능한 결합 기"인지 또는 예를 들어 특정 iRNA 모이어티 및 특정 표적화제와 사용하기에 적합한지의 여부를 결정하기 위해, 당업자는 본 명세서에 기술된 방법을 살펴볼 수 있다. 예를 들어, 후보물은 세포, 예를 들어 표적 세포에서 관찰되는 절단률을 모방하는, 당업계에 공지된 시약을 사용하여, 디티오트레이톨(DTT) 또는 기타 환원제를 사용한 인큐베이션에 의해 평가될 수 있다. 후보물은 또한 혈액 또는 혈청 조건을 모방하도록 선택된 조건 하에서 평가될 수 있다. 하나에서, 후보 화합물은 혈액에서 최대 약 10%만큼 절단된다. 다른 구현예에서, 유용한 후보 화합물은 혈액(또는 세포외 조건을 모방하도록 선택된 시험관내 조건 하에서)과 비교하여, 세포(또는 세포내 조건을 모방하도록 선택된 시험관내 조건 하에서)에서 적어도 약 2, 4, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 약 100배 더 신속하게 분해된다. 후보 화합물의 절단률은 세포내 배지를 모방하도록 선택된 조건 및 세포외 배지를 모방하도록 선택된 조건과 비교하여 표준 효소 동역학 검정을 사용하여 결정될 수 있다.
ii. 포스페이트 기반 절단 가능한 결합 기
다른 구현예에서, 절단 가능한 링커는 포스페이트 기반 절단 가능한 결합 기를 포함한다. 표스페이트 기반 절단 가능한 결합 기는 포스페이트 기를 분해하거나 가수분해하는 제제에 의해 절단된다. 세포에서 포스페이트 기를 절단하는 제제의 예는 세포의 포스파타아제와 같은 효소이다. 포스파타아제 기반 결합 기의 예는 -O-P(O)(ORk)-O-, -O-P(S)(ORk)-O-, -O-P(S)(SRk)-O-, -S-P(O)(ORk)-O-, -O-P(O)(ORk)-S-, -S-P(O)(ORk)-S-, -O-P(S)(ORk)-S-, -S-P(S)(ORk)-O-, -O-P(O)(Rk)-O-, -O-P(S)(Rk)-O-, -S-P(O)(Rk)-O-, -S-P(S)(Rk)-O-, -S-P(O)(Rk)-S-, -O-P(S)( Rk)-S-이고, 여기서 Rk는 각 경우에 독립적으로 C1-C20 알킬, C1-C20 할로알킬, C6-C10 아릴 또는 C7-C12 아르알킬일 수 있다. 예시적인 구현예는 -O-P(O)(OH)-O-, -O-P(S)(OH)-O-, -O-P(S)(SH)-O-, -S-P(O)(OH)-O-, -O-P(O)(OH)-S-, -S-P(O)(OH)-S-, -O-P(S)(OH)-S-, -S-P(S)(OH)-O-, -O-P(O)(H)-O-, -O-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-O, -S-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-S-, 및 -O-P(S)(H)-S-를 포함한다. 특정 구현예에서, 포스페이트 기반 결합 기는 -O-P(O)(OH)-O-이다. 이들 후보물은 전술된 것들과 유사한 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
iii. 산 절단 가능한 결합 기
다른 구현예에서, 절단 가능한 링커는 산 절단 가능한 결합 기를 포함한다. 산 절단 가능한 결합 기는 산성 조건 하에서 절단되는 결합 기이다. 특정 구현예에서, 산 절단 가능한 결합 기는 pH가 약 6.5 이하(예를 들어, 약 6.0, 5.5, 5.0 이하)인 산성 환경에서 또는 일반 산으로서 작용할 수 있는 효소와 같은 제제에 의해 절단된다. 세포에서, 엔도좀 및 리소좀과 같은 특정 낮은 pH 소기관은 산 절단 가능한 결합 기에 대한 절단 환경을 제공할 수 있다. 산 절단 가능한 결합 기의 예는 하이드라존, 에스테르, 및 아미노산의 에스테르를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 산 절단 가능한 기는 일반 화학식 -C=NN-, C(O)O, 또는 -OC(O)를 가질 수 있다. 예시적인 구현예는 에스테르의 산소에 부착된 탄소(알콕시 기)가 아릴 기, 치환된 알킬 기 또는 3급 알킬 기, 예컨대 디메틸 펜틸 또는 t-부틸인 경우이다. 이들 후보물은 전술된 것들과 유사한 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
iv. 에스테르 기반 결합 기
다른 구현예에서, 절단 가능한 링커는 에스테르 기반 절단 가능한 결합 기를 포함한다. 에스테르 기반 절단 가능한 결합 기는 세포 내 에스테라제 및 아미다제와 같은 효소에 의해 절단된다. 에스테르 기반 절단 가능한 결합 기의 예는 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기의 에스테르를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 에스테르 절단 가능한 결합 기는 일반 화학식 -C(O)O- 또는 -OC(O)-를 갖는다. 이들 후보물은 전술된 것들과 유사한 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
v. 펩티드 기반 절단 기
또 다른 구현예에서, 절단 가능한 링커는 펩티드 기반 절단 가능한 결합 기를 포함한다. 펩티드 기반 절단 가능한 결합 기는 세포 내 펩티다아제 및 프로테아제와 같은 효소에 의해 절단된다. 펩티드 기반 절단 가능한 결합 기는 아미노산 사이에 형성되어 올리고펩티드(예를 들어, 디펩티드, 트리펩티드 등) 및 폴리펩티드를 수득하는 펩티드 결합이다. 펩티드 기반 절단 가능한 기는 아미드 기(-C(O)NH-)를 포함하지 않는다. 아미드 기는 임의의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키넬렌 사이에 형성될 수 있다. 펩티드 결합은 아미노산 사이에 형성되어 펩티드 및 단백질을 수득하는 특별한 유형의 아미드 결합이다. 펩티드 기반 절단 기는 일반적으로, 아미노산 사이에 형성되어 펩티드 및 단백질을 수득하고 전체 아미드 작용기를 포함하지 않는 펩티드 결합(즉, 아미드 결합)으로 제한된다. 펩티드 기반 절단 가능한 결합 기는 일반 화학식 - NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)을 갖고, 여기서 RA 및 RB는 2개의 인접한 아미노산의 R 기이다. 이들 후보물은 전술된 것들과 유사한 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 iRNA는 링커를 통해 탄수화물에 접합된다. 본 발명의 조성물 및 방법의 링커를 갖는 iRNA 탄수화물 접합체의 비제한적인 예는 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않으며:
X 또는 Y 중 하나가 올리고뉴클레오티드인 경우, 다른 하나는 수소이다.
발명의 조성물 및 방법의 특정 구현예에서, 리간드는 2가 또는 3가 분지형 링커를 통해 부착된 하나 이상의 "GalNAc"(N-아세틸갈락토사민) 유도체이다.　
일 구현예에서, 발명의 dsRNA는 식 (XLV) ~ (XLVI) 중 어느 하나로 표시된 구조의 군으로부터 선택된 2가 또는 3가 분지형 링커에 접합되며:
식 중:
q2A, q2B, q3A, q3B, q4A, q4B, q5A, q5B 및 q5C는 각 경우에 독립적으로 0~20을 나타내고, 여기서 반복 단위는 동일하거나 상이할 수 있고;
P2A, P2B, P3A, P3B, P4A, P4B, P5A, P5B, P5C, T2A, T2B, T3A, T3B, T4A, T4B, T4A, T5B, T5C는 부재하는 각 경우에 각각 독립적으로 CO, NH, O, S, OC(O), NHC(O), CH2, CH2NH 또는 CH2O이고;
Q2A, Q2B, Q3A, Q3B, Q4A, Q4B, Q5A, Q5B, Q5C는 부재하는 각 경우에 독립적으로 알킬렌, 치환된 알킬렌이고, 여기서 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(RN), C(R’)=C(R’’), C≡C 또는 C(O) 중 하나 이상에 의해 중단되거나 종결될 수 있고;
R2A, R2B, R3A, R3B, R4A, R4B, R5A, R5B, R5C는 부재하는 각 경우에 각각 독립적으로 NH, O, S, CH2, C(O)O, C(O)NH, NHCH(Ra)C(O), -C(O)-CH(Ra)-NH-, CO, CH=N-O, ,, , ,, 또는 헤테로시클릴이고;
L2A, L2B, L3A, L3B, L4A, L4B, L5A, L5B 및 L5C는 리간드를 나타내고; 즉, 각각의 발생에 대해 각각 독립적으로 단당류(예컨대 GalNAc), 이당류, 삼당류, 사당류, 올리고당류 또는 다당류를 나타내고; Ra는 H 또는 아미노산 측쇄이다. 3가 결합 GalNAc 유도체는, 표적 유전자의 발현을 억제하기 위해 식 (XLIX)의 것들과 같은 RNAi 제제와 함께 사용하기에 특히 유용하며:
식 중 L5A, L5B 및 L5C는 GalNAc 유도체와 같은 단당류를 나타낸다.
GalNAc 유도체를 접합시키는 적합한 2가 및 3가 분지형 링커 군의 예는 식 II, VII, XI, X, 및 XIII로서 앞서 언급된 구조를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
RNA 접합체의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허는 미국 특허 제4,828,979호; 제4,948,882호; 제5,218,105호; 제5,525,465호; 제5,541,313호; 제5,545,730호; 제5,552,538호; 제5,578,717호, 제5,580,731호; 제5,591,584호; 제5,109,124호; 제5,118,802호; 제5,138,045호; 제5,414,077호; 제5,486,603호; 제5,512,439호; 제5,578,718호; 제5,608,046호; 제4,587,044호; 제4,605,735호; 제4,667,025호; 제4,762,779호; 제4,789,737호; 제4,824,941호; 제4,835,263호; 제4,876,335호; 제4,904,582호; 제4,958,013호; 제5,082,830호; 제5,112,963호; 제5,214,136호; 제5,082,830호; 제5,112,963호; 제5,214,136호; 제5,245,022호; 제5,254,469호; 제5,258,506호; 제5,262,536호; 제5,272,250호; 제5,292,873호; 제5,317,098호; 제5,371,241호, 제5,391,723호; 제5,416,203호, 제5,451,463호; 제5,510,475호; 제5,512,667호; 제5,514,785호; 제5,565,552호; 제5,567,810호; 제5,574,142호; 제5,585,481호; 제5,587,371호; 제5,595,726호; 제5,597,696호; 제5,599,923호; 제5,599,928호; 제5,688,941호; 제6,294,664호; 제6,320,017호; 제6,576,752호; 제6,783,931호; 제6,900,297호; 제7,037,646호; 및 제8,106,022호를 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 통합된다.
주어진 화합물의 모든 위치가 균일하게 변형될 필요는 없으며 실제로 앞서 언급한 변형 중 하나 이상이 단일 화합물 또는 심지어 iRNA 내의 단일 뉴클레오시드에 도입될 수 있다. 본 발명은 또한 키메라 화합물인 iRNA 화합물을 포함한다.
본 발명의 맥락에서, “키메라” iRNA 화합물 또는 “키메라”는, 각각이 적어도 하나의 단량체 유닛, 즉 dsRNA 화합물의 경우에는 뉴클레오티드로 구성된 2개 이상의 화학적으로 상이한 영역을 함유하는 dsRNAi 제제와 같은 iRNA 화합물이다. 이들 iRNA는 통상적으로 적어도 하나의 영역을 함유하고, 여기서 RNA는 iRNA에 뉴클레아제 분해에 대해 증가된 내성, 표적 핵산에 대한 증가된 세포 취득 또는 증가된 결합 친화성을 부여하도록 변형된다. iRNA의 추가의 영역은 RNA:DNA 또는 RNA:RNA 하이브리드를 절단할 수 있는 효소에 대한 기질로서 작용할 수 있다. 예를 들어, RNase H는 RNA:DNA 이중체의 RNA 가닥을 절단하는 세포 엔도뉴클레아제이다. RNase H의 활성화는 따라서 RNA 표적을 절단하여 유전자 발현의 iRNA 억제의 효율을 증진시킨다. 결과적으로, 상응하는 결과는 흔히 키메라 dsRNA가 사용되는 경우 동일한 표적 영역에 하이브리드화하는 포스포로티오에이트 데옥시 dsRNA와 비교하여, 보다 짧은 iRNA를 사용하여 수득될 수 있다. RNA 표적의 절단은 통상적으로 겔 전기영동 및 필요한 경우, 당업계에 공지된 연합된 핵산 하이브리드화 기술에 의해 검출될 수 있다.
특정 경우에, iRNA의 RNA는 비-리간드 군에 의해 변형될 수 있다. 다수의 비-리간드 분자는 iRNA에 접합되어 iRNA의 활성, 세포 분포 또는 세포 취득을 증진시키고, 이러한 접합을 수행하기 위한 과정은 과학 문헌에서 이용가능하다. 이러한 비-리간드 모이어티는 지질 모이어티, 예컨대 콜레스테롤(Kubo, T. 등의 문헌[Biochem. Biophys. Res. Comm., 2007, 365(1):54~61]; Letsinger 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86:6553]), 콜산(Manoharan 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4:1053]), 티오에테르, 예를 들어, 헥실-S-트리틸티올(Manoharan 등의 문헌[Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660:306]; Manoharan 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Let., 1993, 3:2765]), 티오콜레스테롤(Oberhauser 등의 문헌[Nucl. Acids Res., 1992, 20:533]), 도데칸디올 또는 운데실 잔기와 같은 지방족 사슬(Saison-Behmoaras 등의 문헌[EMBO J., 1991, 10:111]; Kabanov 등의 문헌[FEBS Lett., 1990, 259:327]; Svinarchuk 등의 문헌[Biochimie, 1993, 75:49]), 디-헥사데실-rac-글리세롤 또는 트리에틸암모늄 1,2-디-O-헥사데실-rac-글리세로-3-H-포스포네이트와 같은 인지질(Manoharan 등의 문헌[Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651]; Shea 등의 문헌[Nucl. Acids Res., 1990, 18:3777]), 폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 사슬(Manoharan 등의 문헌[Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14:969]), 또는 아다만탄 아세트산(Manoharan 등의 문헌[Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651]), 팔미틸 모이어티(Mishra 등의 문헌[Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264:229]), 또는 옥타데실아민 또는 헥실아미노-카르보닐-옥시콜레스테롤 모이어티(Crooke 등의 문헌[J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277:923])를 포함한다. 이러한 RNA 접합체의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허는 앞서 열거되었다. 통상적인 접합 프로토콜은 서열의 하나 이상의 위치에서 아미노링커를 함유하는 RNA의 합성을 포함한다. 아미노 군은 이어서 적당한 커플링 또는 활성화 시약을 사용하여 접합된 분자와 반응시킨다. 접합 반응은 고체 지지체에 여전히 결합된 RNA를 사용하거나 용액 상에서 RNA의 절단 후 수행될 수 있다. HPLC에 의한 RNA 접합체의 정제는 통상적으로 순수한 접합체를 제공한다.
IV. 본 발명의 iRNA의 전달
본 발명의 iRNA를 세포, 예를 들어 인간 대상체(예를 들어 iRNA의 전달을 필요로 하는 대상체, 예컨대 TMPRSS6-연관 장애, 예를 들어 철분 과다와 연관된 장애 및/또는 비효율적인 적혈구생성 장애에 걸리기 쉽거나 이로 진단받은 대상체)와 같은 대상체의 세포에 전달하는 것은 다수의 상이한 방식으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 전달은 시험관 내에서 또는 생체 내에서 세포를 본 발명의 iRNA와 접촉시킴으로써 수행될 수 있다. 생체내 전달은 또한 iRNA, 예를 들어 dsRNA를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여함으로써 직접적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 생체내 전달은 iRNA를 암호화하고 iRNA의 발현을 유도하는 하나 이상의 벡터를 투여함으로써 간접적으로 수행될 수 있다. 이들 대안 방법들이 하기에서 추가적으로 논의된다.
일반적으로, (시험관 내 또는 생체 내에서) 핵산 분자를 전달하는 임의의 방법을 본 발명의 iRNA와 사용하기 위해 채택될 수 있다(예를 들어, Akhtar S. 및 Julian RL.의 문헌[(1992) Trends Cell. Biol. 2(5):139~144] 및 WO94/02595를 참조하고, 동 문헌은 그 전체가 참조로서 본원에 통합됨). 생체내 전달을 위해, iRNA 분자를 전달하기 위해 고려되는 인자들은 예를 들어, 전달된 분자의 생물학적 안정성, 비-특이적 효과의 예방, 및 표적 조직에서 전달된 분자의 축적을 포함한다. 또한 RNA 간섭은 직접 주사에 의한 CNS로의 국소 전달에 성공한 것으로 나타났다(Dorn, G. 등의 문헌[(2004) Nucleic Acids 32:e49]; Tan, PH. 등의 문헌[(2005) Gene Ther. 12:59~66]; Makimura, H. 등의 문헌[(2002) BMC Neurosci. 3:18]; Shishkina, GT. 등의 문헌[(2004) Neuroscience 129:521~528]; Thakker, ER. 등의 문헌[(2004) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101:17270~17275]; Akaneya,Y. 등의 문헌[(2005) J. Neurophysiol. 93:594~602]). RNA 또는 약학적 캐리어의 변형은 또한 iRNA를 표적 조직으로 표적화할 수 있게 하며, 바람직하지 않은 오프-표적 효과를 피할 수 있다. iRNA 분자는 콜레스테롤과 같은 친유성 기에 대한 화학적 접합에 의해 변형되어 세포 취득을 향상시키고 분해를 방지할 수 있다. 예를 들어, 친유성 콜레스테롤 모이어티에 접합된 ApoB에 대해 지시된 iRNA는 마우스에 전신 주사되었으며 간과 공장 둘 모두에서 apoB mRNA의 녹다운을 초래하였다(Soutschek, J. 등의 문헌[(2004) Nature 432:173~178]).
대안적인 구현예에서, iRNA는 나노입자, 덴드리머, 중합체, 리포좀과 같은 약물 전달 시스템 또는 양이온성 전달 시스템을 사용하여 전달될 수 있다. 양으로 하전된 양이온성 전달 시스템은 iRNA 분자(음으로 하전된)의 결합을 촉진시키고 또한 음으로 하전된 세포막에서 상호작용을 증진시켜 세포에 의한 iRNA의 효율적인 흡수를 가능하게 한다. 양이온성 지질, 덴드리머 또는 중합체는 iRNA에 결합될 수 있거나 iRNA를 내장하는 소포 또는 마이셀을 형성하도록 유도될 수 있다(예를 들어, Kim SH 등의 문헌[(2008) Journal of Controlled Release 129(2):107~116] 참조). 소포 또는 마이셀의 형성은 전신 투여되는 경우 iRNA의 분해를 추가로 방지한다. 양이온성-iRNA 복합체를 제조하고 투여하기 위한 방법은 능히 당업자의 능력 범위 내에 있다(예를 들어, Sorensen, DR, 등의 문헌[(2003) J. Mol. Biol 327:761~766]; Verma, UN 등의 문헌[(2003) Clin. Cancer Res. 9:1291~1300]; Arnold, AS 등의 문헌[(2007) J. Hypertens. 25:197~205]을 참조하고, 동 문헌은 그 전체가 참조로서 본원에 통합됨). iRNA의 전신 전달에 유용한 약물 전달 시스템의 비제한적인 예는 DOTAP(Sorensen, DR. 등의 전술한 (2003) 문헌; Verma, UN 등의 전술한 (2003) 문헌), "고형 핵산 지질 입자"(Zimmermann, TS 등의 문헌[(2006) Nature 441:111~114]), 카디오리핀(PY 등의 문헌[(2005) Cancer Gene Ther. 12:321~328]; Pal, A, 등의 문헌[(2005) Int J. Oncol. 26:1087~1091]), 폴리에틸렌이민(Bonnet ME 등의 문헌[(2008) Pharm. Res. Aug 16 Epub ahead of print]; Aigner, A.의 문헌[(2006) J. Biomed. Biotechnol. 71659]), Arg-Gly-Asp (RGD) 펩티드(Liu, S.의 문헌[(2006) Mol. Pharm. 3:472-487]), 및 폴리아미도아민(Tomalia, DA, 등의 문헌[(2007) Biochem. Soc. Trans. 35:61-67]; Yoo, H. 등의 문헌[(1999) Pharm. Res. 16:1799-1804])을 포함한다. 일부 구현예에서, iRNA는 전신 투여를 위해 시클로덱스트린과 복합체를 형성한다. iRNA 및 시클로덱스트린의 투여 및 약학적 조성물 위한 방법은 미국 특허 제7,427,605호에서 찾을 수 있고, 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다.
벡터 암호화된 본 발명의 iRNA
TMPRSS6 유전자를 표적화하는 iRNA는 DNA 또는 RNA 벡터에 삽입된 전사 단위로부터 발현될 수 있다(예를 들어, Couture, A, 등의 문헌[TIG. (1996), 12:5~10]; Skillern, A 등의 국제 PCT 공개번호 WO 00/22113, Conrad의 국제 PCT 공개번호 WO 00/22114, 및 Conrad의 미국 특허 제6,054,299호 참조). 발현은 사용된 특정 작제물 및 표적 조직 또는 세포 유형에 따라 일시적(수 시간 내지 수 주)이거나 지속될(수 주 내지 수 개월 또는 그 이상) 수 있다. 이들 전이유전자는 선형 작제물, 환형 플라스미드 또는 바이러스 벡터로서 도입될 수 있고, 이는 통합 또는 비-통합 벡터일 수 있다. 전이유전자는 또한 염색체외 플라스미드로서 유전될 수 있도록 구성될 수 있다(문헌참조: Gassmann, 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1995) 92:1292).
본원에 기술된 방법 및 조성물과 사용될 수 있는 바이러스 벡터 시스템은 (a) 아데노바이러스 벡터; (b) 렌티바이러스 벡터, 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 레트로바이러스 벡터; (c) 아데노 관련 바이러스 벡터; (d) 헤르페스 심플렉스 바이러스 벡터; (e) SV 40 벡터; (f) 폴리오마 바이러스 벡터; (g) 파필로마 바이러스 벡터; (h) 피코나바이러스 벡터; (i) 폭스 바이러스 벡터, 예컨대, 오르토폭스, 예를 들어 백시니아 바이러스 벡터 또는 아비폭스, 예를 들어 카나리 폭스 또는 파울 폭스; 및 (j) 헬퍼 의존성 또는 거트리스(gutless) 아데노바이러스를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 복제 결함 바이러스가 유리할 수도 있다. 상이한 벡터는 세포의 게놈에 도입되거나 도입되지 않는다. 작제물은 경우에 따라 형질감염을 위한 바이러스 서열을 포함할 수 있다. 대안적으로, 작제물은 에피좀 복제가 가능한 벡터, 예를 들어 EPV 및 EBV 벡터에 통합될 수 있다. iRNA의 재조합 발현을 위한 작제물은 일반적으로 표적 세포 내 iRNA의 발현을 확실히 하기 위해 조절 요소, 예를 들어 프로모터, 인핸서 등을 필요로 한다. 벡터 및 작제물을 위해 고려할 다른 양태는 당업계에 공지되어 있다.
V. 발명의 약학적 조성물
본 발명은 또한 발명의 iRNA를 포함하는 약학적 조성물 및 제형을 포함한다. 일 구현예에서, 본 명세서에 기술된 것과 같은 iRNA를 함유하는 약학적 조성물 및 약학적으로 허용 가능한 담체가 본원에 제공된다. iRNA를 함유하는 약학적 조성물은 TMPRSS6-연관 장애, 예를 들어 철분 과다 및/또는 비효과적인 적혈구생성과 연관된 장애를 예방하거나 치료하는 데 유용하다. 이러한 약학적 조성물은 전달 방식을 기준으로 제형화된다. 일례는, 예를 들어 피하(SC), 근육내(IM), 또는 정맥내(IV) 전달에 의한 비경구 전달을 통한, 전신 투여용으로 제형화된 조성물이다. 본 발명의 약학적 조성물은 TMPRSS6 유전자의 발현을 억제하기에 충분한 투여량으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 멸균 조성물이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 발열성 물질이 없다.
본 발명의 약학적 조성물은 TMPRSS6 유전자의 발현을 억제하기에 충분한 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 iRNA의 적합한 투여량은 하루에, 수용자의 체중 킬로그램 당 약 0.001 내지 약 200.0 밀리그램의 범위위로, 일반적으로 하루에 체중 킬로그램 당 약 1 내지 50mg의 범위일 것이다. 통상적으로, 본 발명의 iRNA의 적합한 투여량은 약 0.1mg/kg 내지 약 5.0mg/kg, 예컨대 약 0.3mg/kg 및 약 3.0mg/kg의 범위일 것이다. 반복 투여 용법은 치료학적 양의 iRNA를 정기적인 기준으로, 예컨대 매월, 3~6개월 마다 1회, 또는 1년에 1회로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, iRNA는 매월 약 1회 내지 6개월 마다 약 1회로 투여된다.
초기 치료 용법 후, 치료제는 덜 빈번한 기준으로 투여될 수 있다. 치료 기간은 질환의 중증도에 기초하여 결정될 수 있다.
다른 구현예에서, 약학적 조성물의 단일 용량은 오래 지속되어, 용량은 1, 2, 3, 또는 4개월 이하의 간격으로 투여될 수 있다. 발명의 일부 구현예에서, 발명의 약학적 조성물의 단일 용량은 1개월 마다 1회 투여 된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물의 단일 투여량은 분기마다(즉, 약 3개월마다) 투여된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물의 단일 투여량은 일년에 2번(즉, 약 6개월마다 1회) 투여된다.
당업자는 특정 요인들이 대상체를 효과적으로 치료하기 위해 요구되는 용량 및 타이밍에 영향을 줄 수 있음을 인지하며, 이는 대상체에 존재하는 돌연변이, 이전의 치료, 대상체의 일반 건강 및/또는 연령 및 존재하는 다른 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 적절한 예방학적 또는 치료학적 유효량의 조성물을 사용한 대상체의 치료는 단일 치료 또는 일련의 치료를 포함할 수 있다.
iRNA는 특정 조직(예를 들어, 간세포)을 표적화하는 방식으로 전달될 수 있다.
발명의 약학적 조성물은 용제, 유화액 및 리포좀 함유 제형을 포 함하지만 이에 제한되지 않는다. 이들 조성물은 미리 형성된 액체, 자가-유화 고체 및 자가-유화 반고체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 성분으로부터 생성 될 수 있다. 제형은 간을 표적으로 하는 것을 포함한다.
유닛 투여 형태로 편리하게 제시될 수 있는 발명의 약학적 제형은 제약 산업에 잘 공지된 종래의 기술에 따라 제조될 수 있다. 그러한 기술들은 활성 성분을 약학적 담체(들) 또는 부형제(들)과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 액체 담체와 활성 성분을 균일하게 및 친밀하게 연합시킴으로써 제조된다.
A. 추가의 제형
i. 유화액
본 발명의 조성물은 유화액으로 제조되고 제형화될 수 있다. 통상적으로 유화액은 하나의 액체가 또 다른 액체에 직경이 보통 0.1μm를 초과하는 액적 형태로 분산된 이종 시스템이다(문헌 참조: 예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Volume 1, p. 245; Block in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 2, p. 335; Higuchi et al., in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, p. 301). 유화액은 종종 서로 밀접하게 혼합되고 분산된 2개의 비혼화성 액체 상을 포함하는 이상성 시스템이다. 일반적으로, 유화액은 유중수(w/o) 종류이거나 수중유(o/w) 종류 중 어느 하나일 수 있다. 수성상이 미세하게 나누어져 미세한 액적으로서 벌크 오일상으로 분산되는 경우, 생성된 조성물은 유중수(w/o) 유화액으로 불리운다. 대안적으로 오일상이 미세하게 나누어져 미세한 액적으로서 벌크 수성상으로 분산되는 경우, 생성된 조성물은 수중유(o/w) 유화액으로 불리운다. 유화액은 분산상 외에 추가 성분을 함유할 수 있으며, 수성상, 오일상 또는 별도의 상으로 자체적으로 용액으로 존재할 수 있는 활성 약물을 함유할 수 있다. 유화제, 안정화제, 염료, 및 항산화제와 같은 약학적 부형제가 필요에 따라 유화액에 존재할 수도 있다. 약학적 유화액은 2개 이상의 상으로 이루어진 (예를 들어 유중수중유(o/w/o) 및 수중유중수 (w/o/w) 유화액의 경우) 다중 유화액일 수도 있다. 이러한 복합 제형은 종종 단순한 이상성 유화액이 제공하지 않는 특정 이점을 제공한다. o/w 유화액의 개별 오일 액적이 작은 물 액적을 내포하는 다중 유화액은 w/o/w 유화액을 구성한다. 또한, 오일 연속 상으로 안정화된 물의 구체에 내포된 오일 액적 시스템은 o/w/o 유화액을 제공한다.
유화액은 거의 열역학 안정성이 없음을 특징으로 한다. 흔히, 유화액의 분산 또는 불연속 상은 외부 또는 연속 상으로 잘 분산되고 유화제 또는 제형의 점도를 통해 이러한 형태로 유지된다. 유화액을 안정화시키는 다른 수단은 유화액의 어느 하나의 상에 도입될 수 있는 유화제의 사용을 수반한다. 유화제는 광범위하게 4가지 범주: 합성 계면활성제, 천연 유화제, 흡수 기제, 및 미세 분산 고체(문헌참조: 예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199)로 분류될 수 있다.
표면 활성제로도 공지된 합성 계면활성제는 유화액의 제형에서 광범위하게 적용할 수 있음을 발견했고, 문헌에서 검토되었다(문헌참조: 예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 285; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, volume 1, p. 199). 계면활성제는 통상적으로 양친매성이고 친수성 및 소수성 부분을 포함한다. 계면활성제의 친수성 대 소수성 특성의 비율을 친수성/친유성 균형(HLB)이라고 하며 제형의 제조에서 계면활성제를 분류하고 선택하는데 유용한 도구이다. 계면활성제는 친수성 기의 특성에 따라 비이온성, 음이온성, 양이온성 및 양쪽성의 상이한 부류로 분류될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 285).
다양한 비-유화 물질은 또한 유화액 제형에 포함되고, 유화액의 성질에 기여한다. 이들은 지방, 오일, 왁스, 지방산, 지방 알코올, 지방 에스테르, 보습제, 친수성 콜로이드, 방부제 및 항산화제를 포함한다(문헌참조: Block, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 335; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199).
피부과, 경구 및 비경구 경로를 통한 유화액 제제의 적용 및 이들의 제조를 위한 방법이 문헌에서 검토되었다(문헌참조: 예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199).
ii. 마이크로유화액
본 발명의 일 구현예에서, iRNA 조성물 및 핵산의 조성물은 마이크유화액으로 제형화되었다. 마이크로유화액은, 단일 광학적으로 등방성이며 열역학적으로 안정한 액체 용액인 물, 오일 및 양친매체의 시스템으로서 정의될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 245). 통상적으로 마이크로유화액은 먼저 수성 계면활성제 용액에 오일을 분산시킨 다음 충분한 양의 제4 성분, 일반적으로 중간 쇄 길이의 알코올을 첨가하여 투명한 시스템을 형성함으로써 제조되는 시스템이다. 따라서, 마이크로유화액은 또한 표면 활성 분자의 계면 필름에 의해 안정화되는 두 개의 불혼화성 액체의 열역학적으로 안정하고 등방성으로 투명한 분산액으로 기술되었다(문헌참조: Leung and Shah, in: Controlled Release of Drugs: Polymers and Aggregate Systems, Rosoff, M., Ed., 1989, VCH Publishers, New York, pages 185-215).
iii. 마이크로입자
발명의 iRNA는 입자, 예를 들어, 마이크로입자 내에 혼입될 수 있다. 마이크로입자는 분무 건조에 의해 생성될 수 있지만 또한 동결건조, 증발, 유동층 건조, 진공 건조 또는 이러한 기술의 조합을 비롯한 다른 방법에 의해 생성될 수도 있다.
iv. 투과 인핸서
일 구현예에서, 본 발명은 핵산, 특히 iRNA를 동물의 피부에 효율적으로 전달하기 위해 다양한 투과 인핸서를 사용한다. 대부분의 약물은 이온화된 및 비이온화된 형태 둘 모두로 용액 중에 존재한다. 그러나, 일반적으로 지용성 또는 친유성 약물만이 용이하게 세포막을 통과한다. 심지어 비친유성 약물이 통과될 막이 투과 인핸서로 처리되는 경우 세포막을 통과할 수 있다는 것이 발견되었다. 세포막을 통한 비친유성 약물의 확산을 돕는 것 외에도 투과 인핸서는 또한 친유성 약물의 투과성을 증진시킨다.
투과 인핸서는 크게 다섯 가지 범주, 즉 계면활성제, 지방산, 담즙염, 킬레이트제 및 비킬레이트 비계면활성제 중 하나에 속하는 것으로 분류될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Malmsten, M. Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002; Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p.92). 전술한 투과 인핸서의 부류 및 이들의 약학적 조성물의 제조 및 약학적 제제의 전달에 대한 용도 각각은 당업계에 잘 알려져 있다.
v. 부형제
담체 화합물과 대조적으로, "약학적 담체" 또는 "부형제"는 하나 이상의 핵산을 동물에게 전달하기 위한 약학적으로 허용되는 용매, 현탁제, 또는 임의의 다른 약리학적 불활성 비히클이다. 부형제는 액체 또는 고체일 수 있고 주어진 약학적 조성물의 핵산 및 기타 성분과 조합될 때 목적하는 벌크, 일관성 등을 제공하기 위해 계획된 투여 방식을 염두에 두고 선택된다. 이러한 제제는 당업계에 잘 알려져 있다.
vi. 다른 성분
본 발명의 조성물은 약학적 조성물에서 통상적으로 발견되는 다른 부가 성분을 당업계에 확립된 사용 수준으로 추가로 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 조성물은 예를 들어 항소양제, 수렴제, 국소 마취제 또는 항염증제와 같은 추가의 상용성 약학적 활성 물질을 함유할 수 있거나 본 발명의 조성물의 다양한 투여 형태를 물리적으로 제형화하는 데 유용한 추가 물질, 예를 들어, 염료, 착향제, 방부제, 항산화제, 불투명화제, 증점제 및 안정제를 함유할 수 있다. 그러나, 이러한 물질은 첨가될 때 본 발명의 조성물의 성분의 생물학적 활성을 과도하게 방해해서는 안 된다. 제형은 멸균화될 수 있고, 바람직한 경우, 보조제, 예를 들어 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제, 향미제 또는 방향 물질 등과 혼합될 수 있고, 이들은 제형의 핵산(들)과 해롭게 상호 작용하지 않는다.
수성 현탁액은 예를 들어 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 포함하는 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 현탁액은 안정화제를 함유할 수도 있다.
일부 구현예에서, 본 발명에 포함된 약학적 조성물은 다음을 포함한다: (a) 하나 이상의 iRNA; 및 (b) 비-iRNA 메커니즘에 의해 작용하고, 다음과 같은 TMPRSS63-연관 장애장애를 치료하는 데 유용한 하나 이상의 제제: 철분 과다 및/또는 비효율적인 적혈구생성과 연관된 장애, 예를 들어 유전성 혈색소 침착증, β-지중해빈혈(예: 주요 β-지중해빈혈 및 중간 β-지중해빈혈), 진성 적혈구증가증, 골수이형성 증후군, 선천성 적혈구형성이상 빈혈증, 피루브산 키나아제 결핍증, 적혈구생성 포르피린증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 또는 프리드라이히 운동실조증.
그러한 화합물의 독성 및 예방학적 효능은, 예를 들어 LD50(집단의 50%에게 치명적인 투여량) 및 ED50(집단의 50%에 예방적으로 효과적인 투여량)을 결정하기 위한 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료학적 효과 사이의 투여량비가 치료 지수이며, 이는 LD50/ED50 비율로 나타낼 수 있다. 높은 치료학적 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다.
세포 배양물 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에 사용하기 위한 용량의 범위를 정하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 본 명세서에서 특징화된 조성물의 투여량은 일반적으로 ED50, 예컨대 ED80 또는 ED90을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있으며, 독성은 거의 없거나 전혀 없다. 투여량은 사용된 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다. 발명에서 특징화된 방법에 사용되는 임의의 화합물에 대해, 치료학적 유효량은 세포 배양 검정으로부터 초기에 평가될 수 있다. 용량은 동물 모델에서 제형화되어 화합물의 순환 혈장 농도 범위를 달성하거나, 적절한 경우, 세포 배양물 중에서 결정된 것과 같이 IC50 (즉, 증상의 절반-최대 억제를 달성하는 시험 화합물의 농도) 또는 그보다 높은 수준의 억제를 포함하는 (예를 들어, 폴리펩티드의 감소된 농도를 달성하는) 표적 서열의 폴리펩티드 생성물의 순환 혈장 농도 범위를 성취할 수 있다. 이러한 정보를 사용하여 인간에게 유용한 용량을 보다 정확하게 결정할 수 있다. 혈장 내 수준은 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
전술한 것과 같이, 이들의 투여 이외에, 본 발명에 포함된 iRNA는 TMPRSS6-연관 장애, 예를 들어 철분 과다와 연관된 장애 및/또는 비효과적인 적혈구생성 장애의 예방 또는 치료에 사용되는 다른 공지된 제제와 병용으로 투여될 수 있다. 어떠한 경우에도, 투여 의사는 당업계에 공지되거나 본 명세서에 기술된 효능의 표준 측정법을 사용하여 관찰된 결과에 기초하여 iRNA 투여의 양 및 타이밍을 조정할 수 있다.
VI. TMPRSS6 발현을 억제하는 방법
본 발명은 또한 세포에서 TMPRSS6 유전자의 발현을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 세포에서 TMPRSS6의 발현을 억제하는 데 효과적인 양의 RNAi 제제, 예를 들어 이중 가닥 RNAi 제제와 세포를 접촉시켜, 세포에서 TMPRSS6의 발현을 억제하는 단계를 포함한다.
세포와 iRNA, 예를 들어 이중 가닥 RNA 제제를 접촉시키는 단계는 시험관내 또는 생체내에서 수행될 수 있다. 세포와 iRNA 제제를 생체 내에서 접촉시키는 단계는 대상체, 예를 들어 인간 대상체 내의 세포 또는 세포군과 iRNA를 접촉시키는 단계를 포함한다. 세포를 접촉시키는 시험관내 및 생체내 방법의 조합도 가능하다. 세포와의 접촉은 앞서 논의된 것과 같이 직접적이거나 간접적일 수 있다. 또한, 세포와의 접촉은 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 리간드를 포함하는 표적화 리간드를 통해 성취될 수 있다. 일부 구현예에서, 표적화 리간드는 탄수화물 모이어티, 예를 들어 GalNAc3 리간드, 또는 RNAi 제제를 관심 부위로 지시하는 임의의 다른 리간드이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “억제하는(inhibiting)”은 “감소시키는(reducing)”, “침묵화하는(silencing)” “하향 조절하는(downregulating)”, “억제하는(suppressing)”, 및 기타 유사한 용어와 상호교환적으로 사용되고, 임의의 억제 수준을 포함한다.
문구 “TMPRSS6의 발현을 억제하는”은 (예를 들어, 마우스 TMPRSS6 3 유전자, 랫트 TMPRSS6 유전자, 원숭이 TMPRSS6 유전자, 또는 인간 TMPRSS6 유전자와 같은) 임의의 TMPRSS6 유전자뿐만 아니라 TMPRSS6 유전자의 변이체 또는 돌연변이체의 발현의 억제를 지칭하도록 의도된다. 따라서, TMPRSS6 유전자는 유전적으로 조작된 세포, 세포 군 또는 유기체의 맥락에서 야생형 TMPRSS6 유전자, 돌연변이체 TMPRSS6 유전자, 또는 유전자이식 TMPRSS6 유전자일 수 있다.
“TMPRSS6 유전자의 발현 억제”는 TMPRSS6 유전자의 임의의 억제 수준, 예를 들어, TMPRSS6 유전자 발현의 적어도 부분적인 억제를 포함한다. TMPRSS6 유전자의 발현은 TMPRSS6 유전자 발현과 관련된 임의의 변수의 수준 또는 수준의 변화, 예를 들어 TMPRSS6 mRNA 수준 또는 TMPRSS6 단백질의 수준에 기초하여 평가될 수 있다. TMPRSS6의 발현은 조직 또는 혈청에서 헵시딘 mRNA 수준, 헵시딘 단백질 수준, 또는 철 수준에 기초하여 간접적으로 평가될 수도 있다. 이러한 수준은, 예를 들어 대상체로부터 유래된 샘플을 포함하는 개별 세포 또는 세포군에서 평가될 수 있다. TMPRSS6은 주로 간에서 발현되는 것으로 이해된다.
억제는 대조군 수준과 비교하여 TMPRSS6 발현과 관련된 하나 이상의 변수의 절대적 또는 상대적 수준의 감소에 의해 평가될 수 있다. 대조군 수준은 당업계에서 사용되는 임의의 유형의 대조군 수준, 예를 들어, 투여 전 베이스라인 수준, 또는 유사한 대상체, 세포, 또는 처리되지 않은 샘플 또는 대조군으로 처리된 샘플(예를 들어, 완충제로만 처리된 대조군 또는 불활성 제제 대조군)로부터 결정된 수준일 수 있다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, TMPRSS6 유전자의 발현은 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%만큼, 또는 검정의 검출 수준 미만으로 억제된다. 일부 구현예에서, TMPRSS6 유전자의 발현은 적어도 70%만큼 억제된다. 추가로, 다른 조직(예: 뇌)에서의 발현을 상당히 억제하지 않고도, 특정 조직(예: 간)에서 TMPRSS6 발현을 억제하는 것이 바람직할 수 있는 것으로 이해된다. 일부 구현예에서, 발현 수준은 종 일치 세포주에서 10nM siRNA 농도로 실시예 2에 제공된 검정 방법을 사용하여 결정된다.
특정 구현예에서, 생체내 발현의 억제는, 예를 들어, RNA 발현 최하점에서, 예를 들어, 3mg/kg의 단일 용량으로 투여될 때, 인간 유전자를 발현하는 설치류, 예를 들어, 인간 표적 유전자(즉, TMPRSS6)를 발현하는 AAV-감염 마우스 내 인간 유전자의 녹다운에 의해 결정된다. 예를 들어, RNA 발현 최하점에서, 예를 들어, 3 mg/kg의 단일 투여량을 투여한 후, 모델 동물 시스템에서 내인성 유전자의 발현에 대한 녹다운이 또한 결정될 수 있다. 이러한 시스템은 인간 유전자의 핵산 서열과 모델 동물 유전자가 충분히 근접해 인간 iRNA가 iRNA가 모델 동물 유전자의 효과적인 녹다운을 제공할 때 유용하다. 간에서의 RNA 발현은 실시예 2에 제공된 PCR 방법을 사용하여 결정된다.
TMPRSS6 유전자의 발현 억제는 제1 세포 또는 세포군(이러한 세포는 예를 들어 대상체로부터 유래된 샘플에 존재함)에 의해 발현된 mRNA 양의 감소에 의해 분명해질 수 있고, 여기서 TMPRSS6 유전자는 (예를 들어, 세포 또는 세포들을 본 발명의 iRNA와 접촉시킴으로써, 또는 본 발명의 iRNA를 세포가 존재하거나 존재했던 대상체에게 투여함으로써) 전사되고 처리되어, 제1 세포 또는 세포군과 실질적으로 동일하지만 그렇게 처리되지 않은 제2 세포 또는 세포군과 비교하여 TMPRSS6 유전자의 발현이 억제된다(대조군 세포(들)는 iRNA로 처리되지 않거나 관심 유전자에 대해 표적화된 iRNA로 처리되지 않음). 일부 구현예에서, 억제는 종 일치 세포주에서 10nM siRNA 농도를 사용하여 실시예 2에서 제공된 방법에 의해 평가되어, 치료된 세포의 mRNA 수준을 대조군 세포의 mRNA 수준의 백분율로서 하기 식을 사용하여 표현한다:
다른 구현예에서, TMPRSS6 유전자의 발현 억제는 TMPRSS6 유전자 발현에 기능적으로 연결된 파라미터, 예를 들어, 대상체로부터의 혈액 또는 혈청 내 TMPRSS6 단백질 수준의 감소의 측면에서 평가될 수 있다. TMPRSS6 유전자 침묵화는 발현 작제물로부터 내인성 또는 이종성인 TMPRSS6을 발현하는 임의의 세포를 대상으로, 당업계에 공지된 임의의 검정에 의해 결정될 수 있다.
TMPRSS6 단백질의 발현 억제는 세포 또는 세포군에 의해 또는 대상체 시료에서 발현되는 TMPRSS6 단백질의 수준(예를 들어, 대상체로부터 유래된 시료 내 단백질의 수준)의 감소에 의해 분명해질 수 있다. 위에서 설명한 것과 같이, mRNA 억제의 평가의 경우, 처리된 세포 또는 세포군 내 단백질 발현 수준의 억제는 대조군 세포 또는 세포군 내 단백질 수준의 백분율, 또는 대상체 시료, 예를 들어 혈액 또는 그로부터 유래된 혈청 내 단백질 수준의 변화로서 유사하게 표현될 수 있다.
TMPRSS6 유전자의 발현 억제를 평가하기 위해 사용될 수 있는 대조군 세포, 세포군, 또는 대상체 샘플은 아직 본 발명의 RNAi 제제와 접촉되지 않은 세포, 세포군, 또는 대상체 샘플을 포함한다. 예를 들어, 대조군 세포, 세포군, 또는 대상체 시료는 RNAi 제제를 사용한 대상체의 치료 전에 개별 대상체(예를 들어, 인간 또는 동물 대상체) 또는 적절하게 매칭된 집단 대조군으로부터 유래될 수 있다.
세포 또는 세포 군에 의해 발현되는 TMPRSS6 mRNA의 수준은 mRNA 발현을 평가하기 위해 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 결정할 수 있다. 일 구현예에서, 샘플에서 TMPRSS6의 발현 수준은 전사된 폴리뉴클레오티드 또는 이의 일부, 예를 들어 TMPRSS6 유전자의 mRNA를 검출함으로써 결정된다. RNA는, 예를 들어 산성 페놀/구아니딘 이소티오시아네이트 추출(RNAzol B; Biogenesis), RNeasy™ RNA 제조 키트(Qiagen®), 또는 PAXgene™(PreAnalytix™, Switzerland)을 사용하는 것을 포함하여, RNA 추출 기술을 사용하여 세포로부터 추출될 수 있다. 리보핵산 혼성화를 사용하는 통상적인 검정 포맷은 핵 런-온 검정, RT-PCR, RNase 보호 검정, 노던 블롯팅, 인시튜 혼성화, 및 마이크로어레이 분석을 포함한다.
일부 구현예에서, TMPRSS6의 발현 수준은 핵산 프로브를 사용하여 결정된다. 본원에서 사용되는 용어 "프로브"는 특정 TMPRSS6에 선택적으로 결합할 수 있는 임의의 분자를 지칭한다. 프로브는 당업자에 의해 합성될 수 있거나 적절한 생물학적 제조물로부터 유래될 수 있다. 프로브는 표지되도록 특이적으로 설계될 수 있다. 프로브로서 사용될 수 있는 분자의 예는 RNA, DNA, 단백질, 항체 및 유기 분자를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
단리된 mRNA는 서던 또는 노던 분석, 폴리머라제 연쇄 반응(PCR) 분석 및 프로브 어레이를 포함하지만 이에 제한되지 않는 혼성화 또는 증폭 검정에 사용될 수 있다. mRNA 수준의 결정을 위한 한 가지 방법은 단리된 mRNA를 TMPRSS6 mRNA에 혼성화할 수 있는 핵산 분자(프로브)와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, mRNA가 고체 표면 상에 고정되고, 예를 들어 단리된 mRNA를 아가로스 겔 상에서 전개시키고 mRNA를 겔로부터 니트로셀룰로오스와 같은 막으로 전달함으로써 프로브와 접촉된다. 대안적인 구현예에서, 프로브(들)는 고체 표면 상에 고정되고, mRNA는, 예를 들어, Affymetrix® 유전자 칩 어레이에서 프로브(들)와 접촉된다. 당업자는 TMPRSS6 mRNA의 수준을 결정하는 데 사용하기 위한 공지된 mRNA 검출 방법을 용이하게 적용할 수 있다.
샘플에서 TMPRSS6의 발현 수준을 결정하기 위한 대안적인 방법은, 예를 들어, RT-PCR(실험적 구현예가 Mullis등의 1987, 미국 특허 제4,683,202호에 제시됨), 리가제 연쇄 반응(Barany의 문헌[(1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:189~193]), 자발적인 지속적 서열 복제(Guatelli 등의 문헌[(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:1874~1878]), 전사 증폭 시스템(Kwoh 등의 문헌[(1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:1173~1177]), Q-베타 레플리카제(Lizardi 등의 문헌[(1988) Bio/Technology 6:1197]), 롤링 서클 복제(Lizardi 등의 미국 특허 제5,854,033호) 또는 임의의 다른 핵산 증폭 방법에 의한 (cDNA를 제고하기 위한) 핵산 증폭 또는 역전사 효소 방법에 이어서, 당업자에게 잘 알려진 기술을 사용해 증폭된 분자의 검출를 검출하는 것을 포함한다. 핵산 분자가 매우 적은 수로 존재하는 경우, 이들 검출 체계는 핵산 분자의 검출에 특히 유용하다. 발명의 특정 양태에서, TMPRSS6의 발현 수준은 정량적 형광 RT-PCR(즉, TaqMan™ 시스템)에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 발현 수준은, 종 일치 세포주에서 예를 들어, 10nM siRNA 농도를 사용하여, 실시예 2에 제공된 방법에 의해 결정된다.
TMPRSS6 mRNA의 발현 수준은 막 블롯(노던, 서던, 도트 등과 같은 하이브리드화 분석에 사용된 것과 같은), 또는 마이크로웰, 샘플 튜브, 겔, 비드 또는 섬유(또는 결합된 핵산을 포함하는 임의의 고체 지지체)를 사용하여 모니터링될 수 있다. 본원에 참조로서 통합된 미국 특허 제5,770,722호, 제5,874,219호, 제5,744,305호, 제5,677,195호 및 제5,445,934호를 참조한다. TMPRSS6 발현 수준의 결정은 또한 용액 중에 핵산 프로브를 사용하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, mRNA 발현의 수준은 분지형 DNA(bDNA) 검정 또는 실시간 PCR(qPCR)을 사용하여 평가된다. 이들 방법의 사용은 본 명세서에 제공된 실시예에서 기술되고 예시된다. 일부 구현예에서, 발현 수준은, 종 일치 세포주에서 10nM siRNA 농도를 사용하여, 실시예 2에 제공된 방법에 의해 결정된다.
TMPRSS6 단백질 발현의 수준은 단백질 수준의 측정을 위해 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 방법은, 예를 들어 전기영동, 모세관 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 박층 크로마토그래피(TLC), 과확산 크로마토그래피, 유체 또는 겔 침전 반응, 흡수분광법, 비색 검정, 분광광도측정 검정, 유동세포측정, 면역확산(단일 또는 이중), 면역전기영동, 웨스턴 블롯팅, 방사선면역검정(RIA), 효소-결합된 면역흡착 검정(ELISA), 면역형광검정, 전기화학발광 검정 등을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법의 효능은 (예를 들어, 간 생검에서) TMPRSS6 mRNA 또는 단백질 수준의 감소에 의해 평가된다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, iRNA가 대상체에게 투여되어 대상체 내의 특정 부위로 iRNA가 전달된다. TMPRSS6의 발현 억제는 대상체 내 특정 부위(예를 들어, 간 또는 혈액)로부터의 유체 또는 조직으로부터 유래된 시료에서 TMPRSS6 mRNA 또는 TMPRSS6 단백질의 수준 또는 수준 변화의 측정을 사용하여 평가될 수 있다.
본원에서 사용되는 것과 같이, 분석물 수준의 검출 또는 결정이란 용어는 물질(예: 단백질, RNA)이 존재하는지 여부를 결정하는 단계를 수행하는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 본 명세서에 사용되는 것과 같이, 검출 또는 결정 방법은 사용된 방법에 대한 검출 수준 미만인 분석물 수준의 검출 또는 측정을 포함한다.
VII. 본 발명의 예방 및 치료 방법
본 발명은 또한, TMPRSS6의 발현을 억제하기 위해 본 발명의 iRNA 또는 본 발명의 iRNA를 함유하는 조성물을 사용하여 TMPRSS6-연관 장애, 예를 들어 철분 과다와 연관된 장애 및/또는 비효과적인 적혈구 생성 장애를 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에서, 세포는 siRNA와 시험관 내에서 또는 생체 내에서 접촉될 수 있는데, 즉, 세포는 대상체 내에 있을 수 있다.
본 발명의 방법을 사용하는 치료에 적합한 세포는 TMPRSS6 유전자를 발현하는 임의의 세포, 예를 들어 간 세포일 수 있다. 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 세포는 포유류 세포, 예를 들어 영장류 세포(예컨대, 키메라 비-인간 동물 내 인간 세포를 포함하는 인간 세포 또는 비-인간 포유류 세포, 예를 들어 원숭이 세포 또는 침팬지 세포) 또는 비-영장류 세포일 수 있다. 특정 구현예에서, 세포는 인간 세포, 예를 들어 인간 간 세포이다. 본 발명의 방법에서, TMPRSS6 발현은 세포에서 적어도 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 95만큼, 또는 검정의 검출 수준 미만의 수준으로 억제된다.
본 발명의 생체내 방법은 대상체에게 iRNA를 함유하는 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 iRNA는 RNAi 제제가 투여될 포유류의 TMPRSS6 유전자의 RNA 전사체의 적어도 일부에 대해 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 조성물은 경구, 복강내 또는 두개내(예를 들어, 심실내, 실질내 및 척수강내), 정맥내, 근육내, 피하, 경피, 기도(에어로졸), 비강, 직장을 포함하는 비경구 경로 및 국소(협측 및 설하 포함) 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 조성물은 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 특정 구현예에서, 조성물은 피하 주사에 의해 투여된다. 특정 구현예에서, 조성물은 근육내 주사에 의해 투여된다.
일 양태에서, 본 발명은 또한 포유류에서 TMPRSS6 유전자의 발현을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 본 방법은 포유류에게 포유류의 세포에 TMPRSS6 유전자를 표적으로 하는 dsRNA를 포함하는 조성물을 투여하는 단계, 및 TMPRSS6 유전자의 mRNA 전사체가 분해되기에 충분한 시간 동안 포유류를 유지하여, 세포에서 TMPRSS6 유전자의 발현을 억제하는 단계를 포함한다. 유전자 발현의 감소는 당업계에 공지된 임의의 방법 및 본원에(예: 실시예 2) 기술된 방법, 예를 들어 qRT-PCR에 의해 평가 될 수 있다. 단백질 생성의 감소는 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 ELISA에 의해 평가될 수 있다. 특정 구현예에서, 천공 간 생검 샘플은 TMPRSS6 유전자 또는 단백질 발현의 감소를 모니터링하기 위한 조직 물질로서의 역할을 한다. 다른 구현예에서, 혈액 샘플은 TMPRSS6 단백질 발현의 감소를 모니터링하기 위한 대상체 샘플로서의 역할을 한다.
추가로, 본 발명은 TMPRSS6-연관 장애, 예컨대 철분 과다와 연관된 장애 및/또는 비효과적인 적혈구생성 장애, 예를 들어 유전성 혈색소 침착증, β-지중해빈혈(예: 주요 β-지중해빈혈 및 중간 β-지중해빈혈), 진성 적혈구증가증, 골수이형성 증후군, 선천성 적혈구형성이상 빈혈증, 피루브산 키나아제 결핍증, 적혈구생성 포르피린증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 또는 프리드라이히 운동실조의 치료를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 TMPRSS6-연관 장애로 진단된 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, TMPRSS6-연관 장애를 갖는 대상체는 유전성 혈색소 침착증을 갖는다. 또 다른 구현예에서, TMPRSS6-연관 장애를 갖는 대상체는 β-지중해빈혈을 갖는다. 또 다른 구현예에서, TMPRSS6-연관 장애를 갖는 대상체는 진성 적혈구증가증을 갖는다.
본 발명은 예방을 필요로 하는 대상체에서 예방하는 방법을 추가로 제공한다. 본 발명의 치료 방법은 본 발명의 iRNA를 대상체, 예를 들어 TMPRSS6 발현의 감소가 이익이 되는 대상체에게 TMPRSS6 유전자를 표적화하는 dsRNA 또는 TMPRSS6 유전자를 표적화하는 dsRNA를 포함하는 약학적 조성물의 예방적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 TMPRSS6 발현의 감소가 이익이 되는 장애, 예를 들어 TMPRSS6-연관 장애, 예컨대 철분 과다와 연관된 장애 및/또는 비효과적인 적혈구생성 장애, 예를 들어 유전성 혈색소 침착증, β-지중해빈혈(예: 주요 β-지중해빈혈 및 중간 β-지중해빈혈), 진성 적혈구증가증, 골수이형성 증후군, 선천성 적혈구형성이상 빈혈증, 피루브산 키나아제 결핍증, 적혈구생성 포르피린증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 또는 프리드라이히 운동실조를 가진 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. TMPRSS6 유전자 발현의 감소 및/또는 억제가 이익이 되는 대상체를 치료하는 것은 치료적 치료(예를 들어, 대상체의 철 수준이 상승된 경우) 및 예방적 치료(예를 들어, 대상체의 철 수준이 상승되지 않았거나 대상체에게 철 수준의 상승이 발생할 위험이 있는 경우)를 포함한다.
본 발명의 iRNA는 “유리 iRNA”로서 투여될 수 있다. 유리 iRNA는 약학적 조성물의 부재 하에 투여된다. 나출된 iRNA는 적합한 완충 용액 중에 있을 수 있다. 완충 용액은 아세테이트, 시트레이트, 프롤라민, 카보네이트 또는 포스페이트, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 완충 용액은 포스페이트 완충 식염수(PBS)이다. iRNA를 함유하는 완충 용액의 pH 및 삼투압은 대상체에게 투여하기에 적합하도록 조정될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 iRNA는 dsRNA 리포좀 제형과 같은 약학적 조성물로서 투여될 수 있다.
TMPRSS6 유전자 발현의 억제가 이익이 되는 대상체는 TMPRSS6-연관 장애, 예컨대 철분 과다와 연관된 장애 및/또는 비효과적인 적혈구생성 장애, 예를 들어 유전성 혈색소 침착증, β-지중해빈혈(예: 주요 β-지중해빈혈 및 중간 β-지중해빈혈), 진성 적혈구증가증, 골수이형성 증후군, 선천성 적혈구형성이상 빈혈증, 피루브산 키나아제 결핍증, 적혈구생성 포르피린증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 또는 프리드라이히 운동실조에 걸리기 쉬운 대상체 또는 이로 진단된 대상체이다. 일 구현예에서, 본 방법은 표적 TMPRSS6 유전자의 발현이 예컨대 투여 당 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1~6, 1~3, 또는 3~6개월 동안 감소되도록 본원에 포함된 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 3~6개월마다 1회 투여된다.
일 구현예에서, 본원에 포함된 방법 및 조성물에 유용한 iRNA는 표적 TMPRSS6 유전자의 (1차 또는 가공된) RNA를 특이적으로 표적화한다. iRNA를 사용한 이들 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법은 본 명세서에 기술된 것과 같이 제조되고 수행될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 iRNA를 투여하면, TMPRSS6-연관 장애, 예를 들어, 철분 과다와 연관된 장애 및/또는 비효과적인 적혈구생성 장애, 예를 들어 유전성 혈색소 침착증, β-지중해빈혈(예: 주요 β-지중해빈혈 및 중간 β-지중해빈혈), 진성 적혈구증가증, 골수이형성 증후군, 선천성 적혈구형성이상 빈혈증, 피루브산 키나아제 결핍증, 적혈구생성 포르피린증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 또는 프리드라이히 운동실조를 예방하거나 치료할 수 있다. 대상체에게는 치료적 양의 iRNA, 예컨대 약 0.01 mg/kg 내지 약 200 mg/kg이 투여될 수 있다.
일 구현예에서, iRNA는 피하 주사에 의해 피하 투여된다. 또 다른 구현예에서, iRNA는 정맥내 주사에 의해 정맥내 투여된다. 하나 이상의 주사를 사용하여 목적하는 용량의 iRNA를 대상체에게 전달할 수 있다. 주사는 일정 기간 동안 반복될 수 있다.
투여는 정기적 주기로 반복될 수 있다. 특정 구현예에서, 초기 치료 용법 후, 치료는 덜 빈번한 주기로 투여될 수 있다. 반복 투여 용법은 정기적 주기로, 예를 들어, 매월 1회 내지 6개월 마다 1회로 치료학적 양의 iRNA의 투여를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, iRNA는 약 매월 1회 내지 약 3개월에 1회, 또는 약 3개월에 1회 내지 약 6개월에 1회 투여된다.
본 발명은 TMPRSS6 유전자 발현의 감소 및/또는 억제가 이익이 되는 대상체, 예를 들어 TMPRSS6-연관 장애를 가진 대상체를 다른 약제 및/또는 다른 치료적 방법, 예를 들어 이들 장애를 치료하기 위해 현재 사용되는 것들과 같은 공지된 약제 및/또는 공지된 치료적 방법과 조합하여 치료하기 위한 방법 및 iRNA 제제 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 추가로 제공한다.
따라서, 본 발명의 일부 양태에서, 본 발명의 단일 iRNA 제제 중 하나를 포함하는 방법은 대상체에게 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
예를 들어, 특정 구현예에서, TMPRSS6을 표적으로 하는 iRNA는, 예를 들어 철분 과다와 연관된 장애를 치료하는 데 유용한 제제와 함께 투여된다. 예를 들어, TMPRSS6 발현의 감소가 이익이 되는 대상체, 예를 들어 철분 과다와 연관된 장애를 가진 대상체를 치료하는 데 적합한 추가의 제제는 철 킬레이트제(예: 데스페록사민), 엽산, 수혈, 정맥 절개, 궤양을 관리하기 위한 제제, 태아 헤모글로빈 수준을 증가시키는 제제(예: 하이드록시우레아), 감염을 조절하기 위한 제제(예: 항생제 및 항바이러스제), 혈전 상태를 치료하기 위한 제제, 또는 줄기 세포 또는 골수 이식을 포함할 수 있다. 줄기 세포 이식은 친척, 예를 들어 형제 자매의 제대 유래의 줄기 세포를 이용할 수 있다. 예시적인 철 킬레이트제는 데스페록사민, 데페라시록스(Exjade), 데페리프론, 비타민 E, 밀 배아 오일, 토코페르솔란, 및 인디카크산틴을 포함한다.
iRNA 제제 및 추가 치료제 및/또는 치료제는 동시에 및/또는 동일한 조합으로, 예를 들어 비경구 투여될 수 있거나, 추가 치료제는 별도의 조성물의 일부로서 또는 별도의 시간에 및/또는 당업계에 공지되거나 본 명세서에 기술된 또 다른 방법에 의해 투여될 수 있다.
VIII. 키트
특정 양태에서, 본 개시내용은 siRNA 화합물, 예를 들어, 이중 가닥 siRNA 화합물 또는 siRNA 화합물(예를 들어, 전구체, 예를 들어 siRNA 화합물로 가공될 수 있는 보다 큰 siRNA 화합물, 또는 siRNA 화합물, 예를 들어 이중 가닥 siRNA 화합물 또는 ssiRNA 화합물을 암호화하는 DNA 또는 이의 전구체)의 약학적 제형을 함유하는 적합한 용기를 포함하는 키트를 제공한다.
이러한 키트는 하나 이상의 dsRNA 제제(들) 및 사용 설명서, 예를 들어 예방학적 또는 치료적 유효량의 dsRNA 제제(들)를 투여하기 위한 지침서를 포함한다. dsRNA 제제는 바이알 또는 미리-충전된 주사기에 담길 수 있다. 임의로, 키트는 dsRNA 제제를 투여하기 위한 수단(예를 들어, 사전에 충전된 주사기와 같은 주사 장치), 또는 TMPRSS6의 억제를 측정하기 위한 수단(예를 들어, TMPRSS6 mRNA, TMPRSS6 단백질, 및/또는 TMPRSS6 활성의 억제를 측정하기 위한 수단)을 추가로 포함할 수 있다. TMPRSS6의 억제를 측정하기 위한 이러한 수단은, 예를 들어 혈장 샘플과 같은 샘플을 대상체로부터 수득하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 임의로, 본 발명의 키트는 치료적 유효량 또는 예방적 유효량을 결정하기 위한 수단을 추가로 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 약학적 제형의 개별 성분은 하나의 용기, 예를 들어 바이알 또는 미리 충전된 주사기에 제공될 수 있다. 대안적으로, 약학적 제형의 성분을 2개 이상의 용기, 예를 들어 siRNA 화합물 제조를 위한 하나의 용기 및 담체 화합물을 위한 적어도 또 다른 용기에 별도로 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 키트는 하나 이상의 용기가 담기는 하나의 박스와 같은 다양한 구성으로 패키징될 수 있다. 예를 들어 키트와 함께 제공된 지침에 따라 다양한 성분들이 조합될 수 있다. 성분들은 예를 들어 약학적 조성물을 제조 및 투여하기 위해 본원에 기술된 방법에 따라 조합될 수 있다. 키트는 전달 장치를 포함할 수도 있다.
발명은 제한하는 것으로 해석되어서는 안되는 다음의 실시예에 의해 추가로 예시된다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참조, 특허 및 공개된 특허 출원의 전문뿐만 아니라 비공식적인 서열 목록 및 도면이 본원에 참조로서 인용된다.
실시예
실시예 1. iRNA 합성
시약 공급원
시약 공급원이 본원에 구체적으로 주어지지 않는 경우, 그러한 시약은 분자 생물학에 적용하기 위한 품질/순도 표준에서 분자 생물학용 시약 공급업체로부터 수득될 수 있다.
siRNA 설계
맞춤형 R 및 파이톤 스크립트를 사용하여, 인간 막관통 프로테아제, 세린 6(TMPRSS6) 유전자(인간 NCBI refseqID NM_153609.4, NCBI GeneID: 164656)를 표적화하는 siRNA를 설계하였다. 인간 NM_153609.4 REFSEQ mRNA는 3197개 염기의 길이를 갖는다.
변형되지 않은 TMPRSS6 센스 및 안티센스 가닥 뉴클레오티드 서열의 상세한 목록은 표 2, 4, 및 6에 나타나 있다. 변형된 TMPRSS6 센스 및 안티센스 가닥 뉴클레오티드 서열의 상세한 목록DMS 표 3, 5, 및 7에 나타나 있다.
본 출원 전체에 걸쳐, 소수가 없는 이중체 명칭은 소수가 있는 이중체 명칭과 동등하며, 소수는 단지 이중체의 배치 번호를 참조한다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어,AD-959917은 AD-959917.1과 동등하다.
siRNA 합성
당업계에 공지된 방법을 사용하여 siRNA가 설계되고, 합성되고, 제조되었다.
간략하게, siRNA 서열이 고체 지지체 상의 포스포라미디트 화학작용을 갖는 Mermade 192 합성기(BioAutomation)를 사용하여 1μmol 규모로 합성되었다. 고형 지지체는 맞춤형 GalNAc 리간드(3’-GalNAc 접합체), 범용 고형 지지체(AM Chemicals), 또는 제1 관심 뉴클레오티드가 로딩된 조절된 기공 유리(500-1000 Å)였다. 보조 합성 시약 및 표준 2-시아노에틸 포스포라미다이트 단량체(2’-데옥시-2’-플루오로, 2’-O-메틸, RNA, DNA)는 Thermo-Fisher(위스콘신주 밀워키), 홍엔(중국), 또는 Chemgenes(미국 매사추세츠주 윌밍턴)로부터 수득하였다. 추가의 포스포라미다이트 단량체는 상업적 공급업체로부터 조달하거나, 자체적으로 제조하거나, 다양한 CMO로부터의 맞춤형 합성을 사용하여 조달하였다. 아세토나이트릴 또는 9:1 아세토니트릴:DMF 중 어느 하나에서 100 mM의 농도로 포스포라미다이트를 제조하고 5-에틸티오-1H-테트라졸(ETT, 아세토니트릴 중 0.25 M)을 사용해 400초의 반응 시간으로 결합시켰다. 무수 아세토니트릴/피리딘(9:1 v/v) 중 3-((디메틸아미노-메틸리덴) 아미노)-3H-1,2,4-디티아졸-3-티온(DDTT, Chemgenes(미국 매사추세츠주 윌밍턴)로부터 입수함)의 100 mM 용액을 사용하여 포스포로티오에이트 연결을 생성하였다. 산화 시간은 5분이었다. 모든 서열은 DMT 군의 최종 제거(“DMT-Off”)로 합성하였다.
고상 합성의 완료 시, 고형 지지된 올리고리보뉴클레오티드를 실온의 96 웰 플레이트에서 300 μL의 메틸아민(40% 수성)으로 약 2시간 동안 처리하여 고형 지지체로부터 절단한 다음, 모든 추가의 염기 불안정 보호기를 제거하였다. 터트-부틸 디메틸 실릴(TBDMS)기로 보호된 임의의 천연 리보뉴클레오티드 연결(2’-OH)을 함유하는 서열의 경우, 제2 탈보호 단계를 TEA.3HF(트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드)를 사용하여 수행하였다. 수성 메틸아민 중의 각각의 올리고뉴클레오티드 용액에 200 μL의 디메틸 설폭시드(DMSO) 및 300 μL TEA.3HF를 첨가하고, 용액을 60℃에서 대략 30분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 플레이트를 실온으로 옮겨 미정제 올리고뉴클레오티드를 1 mL의 9:1 아세톤트리올:에탄올 또는 1:1 에탄올:이소프로판올의 첨가에 의해 침전하도록 하였다. 그런 다음, 플레이트를 4℃에서 45분 동안 원심분리하고, 다중 채널 피펫의 도움으로 상청액을 조심스럽게 디켄팅하였다. 올리고뉴클레오티드 펠릿을 20 mM NaOAc에 재현탁하고, 이어서 자동샘플러, UV 검출기, 전도도 측정기, 및 분별 수집기가 구비된 Agilent LC 시스템 상에서 HiTrap 크기 배제 컬럼(5 mL, GE Healthcare)을 사용하여 탈염하였다. 탈염된 시료를 96 웰 플레이트에서 수집한 다음, LC-MS 및 UV 분광분석법으로 분석하여 각각 동일성을 확인하고 재료의 양을 정량화하였다.
단일 가닥의 듀플렉싱을 Tecan 액체 취급 로봇 상에서 수행하였다. 센스 및 안티센스 단일 가닥을 96웰 플레이트에서 1x PBS의 10 μM의 최종 농도에 대한 등몰 비율로 조합하고, 플레이트를 밀봉하고, 100℃에서 10분 동안 인큐베이션한 다음, 2~3시간에 걸쳐 서서히 실온으로 복귀시켰다. 각각의 이중체의 농도 및 동일성을 확인한 다음 시험관 내 스크리닝 검정에 사용하였다.
실시예 2. 시험관 내 스크리닝 방법
세포 배양 및 384-웰 형질감염
형질감염을 위해, Hep3b 세포(ATCC, Manassas, VA)를 10% FBS(ATCC)로 보충된 Eagle의 최소 필수 배지(Gibco)에서 5% CO2의 대기에서 37℃에서 컨플루언스에 가깝게 성장시킨 후, 트립신화(trypsinization)에 의해 플레이트로부터 분리하였다. 형질감염은 384-웰 플레이트의 개별 웰에 담긴 2.5 μl의 각 siRNA 이중체에, 웰당 7.5 μl의 Opti-MEM + 0.1 μl의 리포펙타민 RNAiMax(Invitrogen, Carlsbad CA. cat # 13778-150)를 첨가하여 수행하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 약 1.5 x104개의 세포를 함유하고, 항생제가 없는 40 μl의 완전 성장 배지를 siRNA 혼합물에 첨가하였다. RNA 정제에 앞서, 세포를 24시간 동안 인큐베이션하였다. 1회 투여량 실험은 10 nM, 1 nM, 및 0.1 nM 최종 이중체 농도에서 수행하였다.
DYNABEADS mRNA 단리 키트(Invitrogen ™ , part #: 610-12)를 사용한 총 RNA 단리
간략하게, 세포를 웰 당 3 μL의 비드를 함유하는 75 μl의 용해/결합 완충액에서 용해시키고, 정전기 쉐이커 상에서 10분 동안 혼합하였다. 세척 단계는 자기 플레이트 지지체를 사용하여, Biotek EL406 상에서 자동으로 수행하였다. 비드를 (90νL에서)완충액 A에서 1회, 완충액 B에서 1회, 및 완충액 E에서 2회 세척하고, 그 사이에 흡입 단계를 두었다. 최종 흡입 후, 하기에서 기술되는 것과 같이, 완전 10νL RT 혼합물을 각 웰에 첨가하였다.
ABI 고용량 cDNA 역전사 키트(Applied Biosystems, Foster City, CA, Cat #4368813)를 사용한 cDNA 합성
반응 당 1 μl 10X 완충액, 0.4 μl 25X dNTP, 1 μl 무작위 프라이머, 0.5 μl 역전사 효소, 0.5 μl RNase 억제제, 및 6.6 μl H2O의 마스터 혼합물을 웰마다 첨가되었다. 플레이트를 밀봉하고, 정전기 쉐이커 상에서 10분 동안 교반한 다음, 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 플레이트를 80℃에서 8분 동안 교반하였다.
실시간 PCR
384 웰 플레이트(Roche cat # 04887301001)에서, 0.5 μL 인간 GAPDH TaqMan 프로브(4326317E), 0.5 μl 인간 TMPRSS6, 2 μl 뉴클레아제가 없는 물, 및 5 μl의 라이트사이클러 480 프로브 마스터 혼합물(Roche Cat # 04887301001)을 함유하는 마스터 혼합물에 웰 당 2 마이크로리터(μL)의 cDNA를 첨가하였다. 실시간 PCR은 라이트사이클러480 실시간 PCR 시스템(Roche)에서 수행되었다.
상대적 배수 변화를 계산하기 위해, 데이터를 ΔΔCt 방법을 사용하여 분석하고 10nM AD-1955로 형질감염된 세포 또는 모방 형질감염된 세포로 수행된 검정에 대해 정규화하였다. XLFit를 사용하는 4 파라미터 피팅 모델을 사용하여 IC50을 계산하였고, AD-1955로 형질감염된 또는 모방 형질감염된 세포에 대해 정규화되었다. AD-1955의 센스 및 안티센스 서열은: 센스: cuuAcGcuGAGuAcuucGAdTsdT(서열번호 18) 및 안티센스 UCGAAGuACUcAGCGuAAGdTsdT(서열번호 19)이다.
Hep3b 세포에서 표 2, 3, 6, 및 7의 제제의 1회 투여량 스크리닝의 결과는 표 8에 나타나 있다.
실시예 3. 비인간 영장류(NHP)에서 dsRNA 이중체의 생체 내 효능
상기 시험관내 연구에서 식별된, 선택된 관심 이중체를 비인간 영장류의 생체내에서 평가하였다. 도 1은 연구 설계를 도시한다.
특히, 15마리의 수컷 시노몰구스 원숭이를 각각 3마리씩 5개의 군으로 나누고, 3 mg/kg의 AD-1556360의 1회 투여량, 10 mg/kg의 AD-1556360의 1회 투여량, 3 mg/kg의 AD-1571158의 1회 투여량, 또는 3 mg/kg의 AD-1571033의 1회 투여량, 또는 대조군으로서 PBS를 피하 투여하였다(표 9 참조). 각 동물에 대해, 22일차, 57일차, 및/또는 85일차에 12시간 동안 금식시킨 후 약 100 mg씩 2개의 간 생검 샘플(1개/엽)을 채취하였다. 투여 전 21일차에 동물로부터 간 생검 샘플과 혈청 샘플도 채취하였다. 헵시딘 수준, 철 수준, 트랜스페린 포화 수준, 및 적혈구(RBC) 수 결정을 위해 1일차부터 매주 1 mL의 혈액을 항응혈제가 없는 튜브에 채취하였다. 응고 후, 혈청을 분취하고 -80℃에서 보관하였다.
조직 mRNA를 추출하고 RT-QPCR 방법에 의해 분석하였다. TMPRSS6 mRNA 수준을 하우스키핑 유전자인 GAPDH의 수준과 비교하였다. 그런 다음, 값을 PBS 비히클 대조군의 평균에 대해 정규화하였다. 데이터는 베이스라인 값의 백분율로 표현되었고, 평균 + 표준 편차로 제시되어 있다.
철 수준과 트랜스페린 포화 수준은 Roche로부터 상업적으로 이용 가능한 키트를 사용하여 결정하였다.
도 2~4에 도시된 결과는, 3개의 예시적인 이중체 AD-1556360, AD-1571158, 및 AD-1571033 모두가 TMPRSS6 전령 RNA의 발현을 생체 내에서 강력하고 지속 가능하게 억제하고(도 2), 혈장 철 수준을 강력하고 지속 가능하게 낮추고(도 3), 트랜스페린 포화 수준을 강력하고 지속 가능하게 낮춘다는(도 4) 것을 입증한다. 트랜스페린 포화도는 혈청 트랜스페린에 결합된 철의 양의 척도이며, 혈청 철과 총 철 결합 용량의 비율에 상응한다.
균등물
당업자는 단지 통상적인 실험을 사용하여 본원에 기술된 특정 구현예 및 방법에 대한 많은 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 다음 청구범위의 범주에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> ALNYLAM PHARMACEUTICALS, INC. GARFINKEL, Benjamin P. <120> TRANSMEMBRANE PROTEASE, SERINE 6 (TMPRSS6) IRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF <130> 121301-15420 <140> <141> <150> 63/278,227 <151> 2021-11-11 <150> 63/179,607 <151> 2021-04-26 <160> 2330 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 3197 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 gttcttgagc cagacccagt ccagctctgg tgcctgccct ctggtgcgag ctgacctgag 60 atgcacttcc ctcctctgtg agctgtctcg gcacccactt gcagtcactg ccgcctgatg 120 ttgttactct tccactccaa aaggatgccc gtggccgagg ccccccaggt ggctggcggg 180 cagggggacg gaggtgatgg cgaggaagcg gagccggagg ggatgttcaa ggcctgtgag 240 gactccaaga gaaaagcccg gggctacctc cgcctggtgc ccctgtttgt gctgctggcc 300 ctgctcgtgc tggcttcggc gggggtgcta ctctggtatt tcctagggta caaggcggag 360 gtgatggtca gccaggtgta ctcaggcagt ctgcgtgtac tcaatcgcca cttctcccag 420 gatcttaccc gccgggaatc tagtgccttc cgcagtgaaa ccgccaaagc ccagaagatg 480 ctcaaggagc tcatcaccag cacccgcctg ggaacttact acaactccag ctccgtctat 540 tcctttgggg agggacccct cacctgcttc ttctggttca ttctccaaat ccccgagcac 600 cgccggctga tgctgagccc cgaggtggtg caggcactgc tggtggagga gctgctgtcc 660 acagtcaaca gctcggctgc cgtcccctac agggccgagt acgaagtgga ccccgagggc 720 ctagtgatcc tggaagccag tgtgaaagac atagctgcat tgaattccac gctgggttgt 780 taccgctaca gctacgtggg ccagggccag gtcctccggc tgaaggggcc tgaccacctg 840 gcctccagct gcctgtggca cctgcagggc cccaaggacc tcatgctcaa actccggctg 900 gagtggacgc tggcagagtg ccgggaccga ctggccatgt atgacgtggc cgggcccctg 960 gagaagaggc tcatcacctc ggtgtacggc tgcagccgcc aggagcccgt ggtggaggtt 1020 ctggcgtcgg gggccatcat ggcggtcgtc tggaagaagg gcctgcacag ctactacgac 1080 cccttcgtgc tctccgtgca gccggtggtc ttccaggcct gtgaagtgaa cctgacgctg 1140 gacaacaggc tcgactccca gggcgtcctc agcaccccgt acttccccag ctactactcg 1200 ccccaaaccc actgctcctg gcacctcacg gtgccctctc tggactacgg cttggccctc 1260 tggtttgatg cctatgcact gaggaggcag aagtatgatt tgccgtgcac ccagggccag 1320 tggacgatcc agaacaggag gctgtgtggc ttgcgcatcc tgcagcccta cgccgagagg 1380 atccccgtgg tggccacggc cgggatcacc atcaacttca cctcccagat ctccctcacc 1440 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cacctgggcc ctcacagccc agaccctcac tgggaggtga gctcagctgc cctttggaat 3180 aaagctgcct gatccaa 3197 <210> 2 <211> 3197 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 ttggatcagg cagctttatt ccaaagggca gctgagctca cctcccagtg agggtctggg 60 ctgtgagggc ccaggtggca ggcaggggtg gggcaaggac cctggagtca ggacttcccc 120 accttttggc ttacagtggc agcaggccca cctggcagtc tccagggctc tgagggtccc 180 ctccgatggg agcaccttcc attcccagat cccaagttag accaggggct tccgaagctg 240 gaatctgctc tctggaggca aggctgccca aacagcctct gtacagagtg gggcgcacct 300 cagacactcc tcgggatgta gaaccagcat tcttgctgct gagccactgc cttgcattag 360 gcagcagtgg aggaagggga cggaggagag agaattggga ggcagaaggg ctgggtgtgg 420 gcctgggtcc tcaggggacg tcttgacccc cagctgctgg cacttctcca tcctcctgcc 480 atcactggag cagacatcag ggacgagaca agatgccacc tcctgccacc acagggcctg 540 ctctctcccc caccccccgc cagaatactt gtccccctgc ttggcagttg ccctgggctc 600 tctgagtcca ggaggtgggc cctgctttgc aggggggcag ttcctcaggt caccacttgc 660 tggatccagc tgatcacacc tgtgatgcgg gtgtagacgc cgaagtagtt aggccggcca 720 cagcccaggc 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gtcctctttg cactggaatg tggctctgca aacgcagttt 1620 ctctcatcca ggccgttggg gcagtccttg accccatcac aggcagggac acagagtcca 1680 ttcacagaac agaggaactc tccagggcag gggtccgact ggttgtacaa gccatagtgc 1740 acccgcacac cgggcccggt gagggagatc tgggaggtga agttgatggt gatcccggcc 1800 gtggccacca cggggatcct ctcggcgtag ggctgcagga tgcgcaagcc acacagcctc 1860 ctgttctgga tcgtccactg gccctgggtg cacggcaaat catacttctg cctcctcagt 1920 gcataggcat caaaccagag ggccaagccg tagtccagag agggcaccgt gaggtgccag 1980 gagcagtggg tttggggcga gtagtagctg gggaagtacg gggtgctgag gacgccctgg 2040 gagtcgagcc tgttgtccag cgtcaggttc acttcacagg cctggaagac caccggctgc 2100 acggagagca cgaaggggtc gtagtagctg tgcaggccct tcttccagac gaccgccatg 2160 atggcccccg acgccagaac ctccaccacg ggctcctggc ggctgcagcc gtacaccgag 2220 gtgatgagcc tcttctccag gggcccggcc acgtcataca tggccagtcg gtcccggcac 2280 tctgccagcg tccactccag ccggagtttg agcatgaggt ccttggggcc ctgcaggtgc 2340 cacaggcagc tggaggccag gtggtcaggc cccttcagcc ggaggacctg gccctggccc 2400 acgtagctgt agcggtaaca 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tcgccctgga cctgacagga gaggcccatg gaacttgggg ccacaggcca 60 caagggacaa gggccagaca ccccagccat ggctccaggc cattgatcca acctaagctg 120 gccagttggg ggtggaaaga ccttggcctg gataaacaga ggcctccagg cctgtgtgca 180 ggcccggcac ctaccttcca ctcttgaaga tgccgagatg tttccagctc ccctgttcta 240 ccaggatgcc caccaccgag gtcccccaag cggctgatgg tcagggcgat gcgggtgatg 300 gagaggaagc tgctgagcca gaggggaagt tcaagccccc aaaaaacacc aagagaaaaa 360 accgggacta cgtccgcttc acgccactgt tgctggtctt ggctgcgctg gtctcagcag 420 gggtcatgct ttggtatttc ctagggtaca aagcggaagt gaccgtaagc caggtgtact 480 ctggcagcct ccgggtgctc aaccgtcatt tctcccagga cctgggccga cgggagtcta 540 ttgctttccg cagtgaatct gccaaagccc agaagatgct ccaagaactg gttgccagca 600 cccgcctggg tacttactac aactctagtt ctgtctactc ctttggggag ggacccctca 660 cctgcttctt ctggtttatc cttgacatcc ctgagtacca gcgactgacc ctgagccctg 720 aagtagtgcg cgagctcctg gtggatgagc tactgtccaa cagctcaacc ctggcttcct 780 ataagaccga atatgaggtg gacccggaag gcctggtgat cctggaagcc agtgtgaacg 840 acatagtcgt actgaattcc acgctgggct gttatcgcta cagctatgtg aacccaggcc 900 aggtcctccc attgaagggg cctgaccagc agaccacaag ctgcctgtgg catctgcaag 960 ggcccgaaga cctcatgatc aaagtgcggc tggagtggac ccgggtcgat tgcagagaca 1020 gggtggcgat gtacgacgca gctgggcccc tggagaagag acttatcacc tcggtctatg 1080 ggtgcagccg ccaggaacct gtgatggagg tgctggcatc gggctccgtc atggccgtgg 1140 tgtggaaaaa gggcatgcat agctactatg accctttcct gctctcagtg aagtctgtgg 1200 ccttccagga ctgccaggtg aacctgacac tggagggccg gctggacaca cagggcttcc 1260 tccgtacacc ctactacccc agttactact ctcccagtac ccactgctcc tggcatctca 1320 cggtaccctc tctggactac ggcttggcgc tctggttcga tgcctacgca ctgaggaggc 1380 agaagtacaa ccgactgtgt actcagggcc agtggatgat ccagaacagg aggctgtgtg 1440 gcttccgtac cctgcagcca tatgctgaga ggatccccat ggtggcctca gatggtgtca 1500 ccatcaactt cacctcccag atctccctca caggcccggg tgtgcaagtg tactacagct 1560 tgtacaacca atcagacccc tgccctggtg agttcctctg ctctgtgaat ggactgtgtg 1620 tccctgcgtg tgacgggatc aaggactgcc ccaatggcct ggatgagaga aactgtgtct 1680 gcagagccat gttccagtgc caagaggaca 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ttagctgggg cctgggctgt ggccgaccca 2580 atttctttgg cgtctacacc cgtgtcacac gtgtgatcaa ctggatccag caggtgctga 2640 cctgagggct gttctacaga gctggacctg cctccaggcc aagttcaggg tgtccaccca 2700 gccaggacac aagtattctg gggcaagtga ccctgctaag gcctgtttcc ctcaggccta 2760 ccccagtgac agtacagaga aggatgtcag ctggtggtta ggatgcctcc tgaggtccag 2820 gggccagcct cggctaggtt tcacttctaa ccctttctta ttctagtcct ttcccctccc 2880 tgctcctacc actgttttgg agtggggtct ggcggccatg accttggcct ccgggtctct 2940 gtaggaaaga aagaatcctt ccccttgcaa aagcctcttg ggggaactgc acagagaaag 3000 aaggtgcctc tatcaaggct ctatcagagc ccttgagtct gccaagtggg ctgtactcta 3060 agccaaatca ccgggcagcc tcagctgcag atgcctgctg aagctctgcc tgctacaggg 3120 gcctccctgc cattcactgg aggcccactg tctgttctgg gaataaagca cttgaccaag 3180 ccctgacact gaaaaaaaaa aaaaaa 3206 <210> 4 <211> 3152 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 4 gacagtgggc ctccagtgaa tggcagggag gcccctgtag caggcagagc ttcagcaggc 60 atctgcagct gaggctgccc ggtgatttgg cttagagtac agcccacttg gcagactcaa 120 gggctctgat agagccttga 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 46 uucuucuggu ucauucucca u 21 <210> 47 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 47 cugguucauu cuccaaaucc u 21 <210> 48 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 48 acagggccga guacgaagug u 21 <210> 49 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 49 cagggccgag uacgaagugg u 21 <210> 50 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 50 ccagugugaa agacauagcu u 21 <210> 51 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 51 cagugugaaa gacauagcug u 21 <210> 52 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 52 auugaauucc acgcuggguu u 21 <210> 53 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 53 uugaauucca cgcuggguug u 21 <210> 54 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 54 ugaauuccac gcuggguugu u 21 <210> 55 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 55 aauuccacgc uggguuguua u 21 <210> 56 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 56 uccacgcugg guuguuaccg u 21 <210> 57 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 57 ccacgcuggg uuguuaccgc u 21 <210> 58 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 58 cacgcugggu uguuaccgcu u 21 <210> 59 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 59 cuggguuguu accgcuacag u 21 <210> 60 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 60 gggaccgacu ggccauguau u 21 <210> 61 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 61 ggaccgacug gccauguaug u 21 <210> 62 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 62 accgacuggc cauguaugac u 21 <210> 63 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 63 ccgacuggcc auguaugacg u 21 <210> 64 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 64 gacuggccau guaugacgug u 21 <210> 65 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 65 acuggccaug uaugacgugg u 21 <210> 66 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 66 cuggccaugu augacguggc u 21 <210> 67 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 67 aggcucauca ccucggugua u 21 <210> 68 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 68 gccugcacag cuacuacgac u 21 <210> 69 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 69 ccugcacagc uacuacgacc u 21 <210> 70 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 70 ccucucugga cuacggcuug u 21 <210> 71 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 71 ucucuggacu acggcuuggc u 21 <210> 72 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 72 uacggcuugg cccucugguu u 21 <210> 73 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 73 acggcuuggc ccucugguuu u 21 <210> 74 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 74 cggcuuggcc cucugguuug u 21 <210> 75 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 75 ggcuuggccc ucugguuuga u 21 <210> 76 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 76 gaggaggcag aaguaugauu u 21 <210> 77 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 77 ggaggcagaa guaugauuug u 21 <210> 78 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 78 gaggcagaag uaugauuugc u 21 <210> 79 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 79 aggcagaagu augauuugcc u 21 <210> 80 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 80 ggcagaagua ugauuugccg u 21 <210> 81 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 81 gcagaaguau gauuugccgu u 21 <210> 82 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 82 cagaaguaug auuugccgug u 21 <210> 83 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 83 agaaguauga uuugccgugc u 21 <210> 84 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 84 gaaguaugau uugccgugca u 21 <210> 85 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 85 caguggacga uccagaacag u 21 <210> 86 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 86 aguggacgau ccagaacagg u 21 <210> 87 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 87 ccagaacagg aggcugugug u 21 <210> 88 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 88 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21 <210> 101 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 101 gugggacauu caccuuccag u 21 <210> 102 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 102 ugggacauuc accuuccagu u 21 <210> 103 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 103 ggacauucac cuuccagugu u 21 <210> 104 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 104 gacauucacc uuccagugug u 21 <210> 105 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 105 acauucaccu uccaguguga u 21 <210> 106 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 106 cauucaccuu ccagugugag u 21 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148 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 148 aaggaaauac cagaguagca ccc 23 <210> 149 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 149 ataggaaaua ccagaguagc acc 23 <210> 150 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 150 acuaggaaau accagaguag cac 23 <210> 151 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 151 accuaggaaa uaccagagua gca 23 <210> 152 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 152 accctaggaa ataccagagu agc 23 <210> 153 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 153 aacccuagga aauaccagag uag 23 <210> 154 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 154 ataccctagg aaauaccaga gua 23 <210> 155 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 155 aguacccuag gaaauaccag agu 23 <210> 156 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 156 acgccutgua cccuaggaaa uac 23 <210> 157 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 157 acugagtaca ccuggcugac cau 23 <210> 158 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 158 acugcctgag uacaccuggc uga 23 <210> 159 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 159 aaagauccug ggagaagugg cga 23 <210> 160 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 160 acggguaaga uccugggaga agu 23 <210> 161 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 161 acggcgggua agauccuggg aga 23 <210> 162 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 162 agcggutuca ctgcggaagg cac 23 <210> 163 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 163 aaauagacgg agcuggaguu gua 23 <210> 164 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 164 acaaaggaau agacggagcu gga 23 <210> 165 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 165 aaaccagaag aagcagguga ggg 23 <210> 166 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 166 agaaccagaa gaagcaggug agg 23 <210> 167 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 167 aaugaaccag aagaagcagg uga 23 <210> 168 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 168 aaaugaacca gaagaagcag gug 23 <210> 169 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 169 aagaaugaac cagaagaagc agg 23 <210> 170 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 170 agagaatgaa ccagaagaag cag 23 <210> 171 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 171 aggagaauga accagaagaa gca 23 <210> 172 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 172 atggagaaug aaccagaaga agc 23 <210> 173 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 173 aggatutgga gaaugaacca gaa 23 <210> 174 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 174 acactucgua ctcggcccug uag 23 <210> 175 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 175 accacutcgu acucggcccu gua 23 <210> 176 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 176 aagctatguc utucacacug gcu 23 <210> 177 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 196 acaagccgua gtccagagag ggc 23 <210> 197 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 197 agccaagccg uaguccagag agg 23 <210> 198 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 198 aaaccagagg gccaagccgu agu 23 <210> 199 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 199 aaaaccagag ggccaagccg uag 23 <210> 200 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 200 acaaaccaga gggccaagcc gua 23 <210> 201 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 201 atcaaaccag agggccaagc cgu 23 <210> 202 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 202 aaaucatacu ucugccuccu cag 23 <210> 203 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 203 acaaaucaua ctucugccuc cuc 23 <210> 204 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 204 agcaaatcau acuucugccu ccu 23 <210> 205 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 205 aggcaaauca uacuucugcc ucc 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DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 210 atgcacggca aaucauacuu cug 23 <210> 211 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 211 acugtucugg atcguccacu ggc 23 <210> 212 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 212 accugutcug gaucguccac ugg 23 <210> 213 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 213 acacacagcc uccuguucug gau 23 <210> 214 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 214 agccacacag ccuccuguuc ugg 23 <210> 215 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 215 aagccatagu gcacccgcac acc 23 <210> 216 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 216 aaagccauag ugcacccgca cac 23 <210> 217 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 217 aacaagccau agugcacccg cac 23 <210> 218 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 218 aguacaagcc atagugcacc cgc 23 <210> 219 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 219 acuggutgua caagccauag ugc 23 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 224 aaaacgcagu utcucucauc cag 23 <210> 225 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 225 acugcaaacg caguuucucu cau 23 <210> 226 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 226 acuggaaugu ggcucugcaa acg 23 <210> 227 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 227 acuggaaggu gaauguccca cau 23 <210> 228 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 228 aacuggaagg ugaauguccc aca 23 <210> 229 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 229 aacacuggaa ggugaauguc 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Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 234 acugtuauca cccagcgguc agc 23 <210> 235 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 235 aacacctugc ccaggaacac ggu 23 <210> 236 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 236 acacaccuug cccaggaaca cgg 23 <210> 237 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 237 acgagutcug ccacaccuug ccc 23 <210> 238 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 238 acgcgaguuc ugccacaccu ugc 23 <210> 239 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 239 acuugaagga caccucucca ggc 23 <210> 240 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 240 accutgaagg acaccucucc agg 23 <210> 241 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 241 acaccutgaa ggacaccucu cca 23 <210> 242 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 242 atcacctuga aggacaccuc ucc 23 <210> 243 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 243 acugcacagg uccuguggga uca 23 <210> 244 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 244 aacacagcau gcguggcguc acc 23 <210> 245 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 245 acacacagca ugcguggcgu cac 23 <210> 246 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 246 acuucutgcc ctugcgguag ccg 23 <210> 247 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 247 accutctugc ccuugcggua gcc 23 <210> 248 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 248 agacgccgaa gtaguuaggc cgg 23 <210> 249 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 249 aagacgccga aguaguuagg ccg 23 <210> 250 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 250 acaccuguga ugcgggugua gac 23 <210> 251 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 251 acaccacuug ctggauccag cug 23 <210> 252 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 252 acaagatgcc accuccugcc acc 23 <210> 253 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 253 aacaagaugc caccuccugc cac 23 <210> 254 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 254 agacaagaug ccaccuccug cca 23 <210> 255 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 255 aagacaagau gccaccuccu gcc 23 <210> 256 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 256 acaucacugg agcagacauc agg 23 <210> 257 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 257 aggacggagg agagagaauu ggg 23 <210> 258 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 258 aagcautcuu gcugcugagc cac 23 <210> 259 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 259 acagcatucu ugcugcugag cca 23 <210> 260 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 260 acagauccca aguuagacca ggg 23 <210> 261 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 261 accagatccc aaguuagacc agg 23 <210> 262 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 262 acccagaucc caaguuagac cag 23 <210> 263 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 263 acautcccag atcccaaguu aga 23 <210> 264 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 264 acuuccauuc ccagauccca agu 23 <210> 265 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 265 acaccutcca utcccagauc cca 23 <210> 266 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 266 accaaagggc agcugagcuc acc 23 <210> 267 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 267 atccaaaggg cagcugagcu cac 23 <210> 268 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 268 aauuccaaag ggcagcugag cuc 23 <210> 269 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 269 acuutatucc aaagggcagc uga 23 <210> 270 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 270 aagctutauu ccaaagggca gcu 23 <210> 271 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 271 acagcutuau uccaaagggc agc 23 <210> 272 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 272 gccugugagg acuccaagag u 21 <210> 273 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 273 ggugcuacuc ugguauuucc u 21 <210> 274 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 274 gugcuacucu gguauuuccu u 21 <210> 275 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 275 ugcuacucug guauuuccua u 21 <210> 276 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 276 gcuacucugg uauuuccuag u 21 <210> 277 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 277 cuacucuggu auuuccuagg u 21 <210> 278 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 278 uacucuggua uuuccuaggg u 21 <210> 279 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 279 acucugguau uuccuagggu u 21 <210> 280 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 280 cucugguauu uccuagggua u 21 <210> 281 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 281 ucugguauuu ccuaggguac u 21 <210> 282 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 282 auuuccuagg guacaaggcg u 21 <210> 283 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 283 ggucagccag guguacucag u 21 <210> 284 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 284 agccaggugu acucaggcag u 21 <210> 285 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 285 gccacuucuc ccaggaucuu u 21 <210> 286 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 286 uucucccagg aucuuacccg u 21 <210> 287 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 287 ucccaggauc uuacccgccg u 21 <210> 288 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 288 gccuuccgca gugaaaccgc u 21 <210> 289 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 289 caacuccagc uccgucuauu u 21 <210> 290 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 290 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Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 434 acggtaacaa cccagcgugg aau 23 <210> 435 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 435 agcgguaaca acccagcgug gaa 23 <210> 436 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 436 aagcggtaac aacccagcgu gga 23 <210> 437 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 437 acugtagcgg uaacaaccca gcg 23 <210> 438 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 438 aauacatggc cagucggucc cgg 23 <210> 439 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 439 acauacaugg ccagucgguc ccg 23 <210> 440 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 440 agucauacau ggccagucgg ucc 23 <210> 441 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 441 acgucataca uggccagucg guc 23 <210> 442 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 442 acacgucaua cauggccagu cgg 23 <210> 443 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 443 accacgtcau acauggccag ucg 23 <210> 444 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 444 agccacguca uacauggcca guc 23 <210> 445 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 445 atacaccgag gtgaugagcc ucu 23 <210> 446 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 446 agucguagua gcugugcagg ccc 23 <210> 447 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 447 aggucgtagu agcugugcag gcc 23 <210> 448 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 448 acaagccgua gtccagagag ggc 23 <210> 449 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 449 agccaagccg uaguccagag agg 23 <210> 450 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 450 aaaccagagg gccaagccgu agu 23 <210> 451 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 451 aaaaccagag ggccaagccg uag 23 <210> 452 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 452 acaaaccaga gggccaagcc gua 23 <210> 453 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 453 atcaaaccag agggccaagc cgu 23 <210> 454 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 454 aaaucatacu ucugccuccu cag 23 <210> 455 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 455 acaaaucaua ctucugccuc cuc 23 <210> 456 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 456 agcaaatcau acuucugccu ccu 23 <210> 457 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 457 aggcaaauca uacuucugcc ucc 23 <210> 458 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 458 acggcaaauc atacuucugc cuc 23 <210> 459 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 459 aacggcaaau cauacuucug ccu 23 <210> 460 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 460 acacggcaaa ucauacuucu gcc 23 <210> 461 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 461 agcacggcaa atcauacuuc ugc 23 <210> 462 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> 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Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 482 acacactgga aggugaaugu ccc 23 <210> 483 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 483 atcacacugg aaggugaaug ucc 23 <210> 484 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 484 acucacacug gaaggugaau guc 23 <210> 485 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 485 aaucacccag cggucagcga uga 23 <210> 486 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 486 acugtuauca cccagcgguc agc 23 <210> 487 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 487 aacacctugc ccaggaacac ggu 23 <210> 488 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 488 acacaccuug cccaggaaca cgg 23 <210> 489 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 489 acgagutcug ccacaccuug ccc 23 <210> 490 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 490 acgcgaguuc ugccacaccu ugc 23 <210> 491 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 491 acuugaagga caccucucca ggc 23 <210> 492 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 492 accutgaagg acaccucucc agg 23 <210> 493 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 493 acaccutgaa ggacaccucu cca 23 <210> 494 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 494 atcacctuga aggacaccuc ucc 23 <210> 495 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 495 acugcacagg uccuguggga uca 23 <210> 496 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 496 aacacagcau gcguggcguc acc 23 <210> 497 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 497 acacacagca ugcguggcgu cac 23 <210> 498 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 498 acuucutgcc ctugcgguag ccg 23 <210> 499 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 499 accutctugc ccuugcggua gcc 23 <210> 500 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 500 agacgccgaa gtaguuaggc cgg 23 <210> 501 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 501 aagacgccga aguaguuagg ccg 23 <210> 502 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 502 acaccuguga ugcgggugua gac 23 <210> 503 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 503 acaccacuug ctggauccag cug 23 <210> 504 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 504 acaagatgcc accuccugcc acc 23 <210> 505 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 505 aacaagaugc caccuccugc cac 23 <210> 506 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 506 agacaagaug ccaccuccug cca 23 <210> 507 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 507 aagacaagau gccaccuccu gcc 23 <210> 508 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 508 acaucacugg agcagacauc agg 23 <210> 509 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 509 aggacggagg agagagaauu ggg 23 <210> 510 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 510 aagcautcuu gcugcugagc cac 23 <210> 511 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 511 acagcatucu ugcugcugag cca 23 <210> 512 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 512 acagauccca aguuagacca ggg 23 <210> 513 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 513 accagatccc aaguuagacc agg 23 <210> 514 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 514 acccagaucc caaguuagac cag 23 <210> 515 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 515 acautcccag atcccaaguu aga 23 <210> 516 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 516 acuuccauuc ccagauccca agu 23 <210> 517 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 517 acaccutcca utcccagauc cca 23 <210> 518 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 518 accaaagggc agcugagcuc acc 23 <210> 519 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 519 atccaaaggg cagcugagcu cac 23 <210> 520 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 520 aauuccaaag ggcagcugag cuc 23 <210> 521 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 521 acuutatucc aaagggcagc uga 23 <210> 522 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 522 aagctutauu ccaaagggca gcu 23 <210> 523 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 523 acagcutuau uccaaagggc agc 23 <210> 524 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 524 aggccuguga ggacuccaag aga 23 <210> 525 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 525 ggggugcuac ucugguauuu ccu 23 <210> 526 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 526 gggugcuacu cugguauuuc cua 23 <210> 527 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 527 ggugcuacuc ugguauuucc uag 23 <210> 528 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 528 gugcuacucu gguauuuccu agg 23 <210> 529 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 529 ugcuacucug guauuuccua ggg 23 <210> 530 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 530 gcuacucugg uauuuccuag ggu 23 <210> 531 <211> 23 <212> RNA <213> 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ucuauuccuu ugg 23 <210> 543 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 543 cccucaccug cuucuucugg uuc 23 <210> 544 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 544 ccucaccugc uucuucuggu uca 23 <210> 545 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 545 ucaccugcuu cuucugguuc auu 23 <210> 546 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 546 caccugcuuc uucugguuca uuc 23 <210> 547 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 547 ccugcuucuu cugguucauu cuc 23 <210> 548 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 548 cugcuucuuc ugguucauuc ucc 23 <210> 549 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 549 ugcuucuucu gguucauucu cca 23 <210> 550 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 550 gcuucuucug guucauucuc caa 23 <210> 551 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 551 uucugguuca uucuccaaau ccc 23 <210> 552 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 552 cuacagggcc gaguacgaag ugg 23 <210> 553 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 553 uacagggccg aguacgaagu gga 23 <210> 554 <211> 23 <212> 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<212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 653 ggccugugag gacuccaaga u 21 <210> 654 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 654 ccugugagga cuccaagaga u 21 <210> 655 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 655 cugugaggac tccaagagaa u 21 <210> 656 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 656 cucugguatu tccuagggua u 21 <210> 657 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 739 aagaagggcc tgcacagcua u 21 <210> 740 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 740 aagggccugc acagcuacua u 21 <210> 741 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 741 agggccugca cagcuacuac u 21 <210> 742 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 742 ccugcacagc tacuacgacc u 21 <210> 743 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 743 uggacuacgg cuuggcccuc u 21 <210> 744 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 744 ggacuacggc tuggcccucu u 21 <210> 745 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 745 aggaggcaga aguaugauuu u 21 <210> 746 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 746 agaaguauga tuugccgugc u 21 <210> 747 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 747 gaaguaugau tugccgugca u 21 <210> 748 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 748 aaguaugatu tgccgugcac u 21 <210> 749 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 749 aguaugautu gccgugcacc u 21 <210> 750 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 750 guaugauutg ccgugcaccc u 21 <210> 751 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 751 ggccagugga cgauccagaa u 21 <210> 752 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 752 gccaguggac gauccagaac u 21 <210> 753 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 753 ccaguggacg auccagaaca u 21 <210> 754 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 754 caguggacga tccagaacag u 21 <210> 755 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 755 uggacgaucc agaacaggag u 21 <210> 756 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 756 acuucacctc ccagaucucc u 21 <210> 757 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 757 caccucccag aucucccuca u 21 <210> 758 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 758 ugugcgggtg cacuauggcu u 21 <210> 759 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 759 ugcgggugca cuauggcuug u 21 <210> 760 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 760 gcgggugcac tauggcuugu u 21 <210> 761 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 761 cgggugcacu auggcuugua u 21 <210> 762 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 762 gggugcacta tggcuuguac u 21 <210> 763 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 763 ggugcacuau ggcuuguaca u 21 <210> 764 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 764 ugcacuaugg cuuguacaac u 21 <210> 765 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 765 gcacuauggc tuguacaacc u 21 <210> 766 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 766 ugcccuggag aguuccucug u 21 <210> 767 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 767 aacggccugg augagagaaa u 21 <210> 768 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 768 acggccugga tgagagaaac u 21 <210> 769 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 769 cggccuggau gagagaaacu u 21 <210> 770 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 770 ccuggaugag agaaacugcg u 21 <210> 771 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 771 agagaaactg cguuugcaga u 21 <210> 772 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 772 gagaaacugc guuugcagag u 21 <210> 773 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 773 cugcguuugc agagccacau u 21 <210> 774 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 774 ugcguuugca gagccacauu u 21 <210> 775 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 775 gcguuugcag agccacauuc u 21 <210> 776 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 776 cguuugcaga gccacauucc u 21 <210> 777 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 777 gcagagccac auuccagugc u 21 <210> 778 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 778 ugggacautc accuuccagu u 21 <210> 779 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 779 gggacauuca ccuuccagug u 21 <210> 780 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 780 acauucaccu tccaguguga u 21 <210> 781 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 781 gagcugcgtg aagaagccca u 21 <210> 782 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 782 agcugcguga agaagcccaa u 21 <210> 783 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 783 gcugcgugaa gaagcccaac u 21 <210> 784 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial 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<223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 795 cguguucctg ggcaaggugu u 21 <210> 796 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 796 cugggcaagg tguggcagaa u 21 <210> 797 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 797 ugggcaaggu guggcagaac u 21 <210> 798 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 798 gggcaaggtg tggcagaacu u 21 <210> 799 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 799 ggcaaggugu ggcagaacuc u 21 <210> 800 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 800 gcaaggugtg gcagaacucg u 21 <210> 801 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 801 caaggugugg cagaacucgc u 21 <210> 802 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 802 uggccuggag agguguccuu u 21 <210> 803 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 803 ggccuggaga gguguccuuc u 21 <210> 804 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 804 gccuggagag guguccuuca u 21 <210> 805 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 805 ccuggagagg tguccuucaa u 21 <210> 806 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 806 agaggugucc tucaagguga u 21 <210> 807 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 807 ugugcagutg aucccacagg u 21 <210> 808 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 808 ugcaguugau cccacaggac u 21 <210> 809 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 809 cccacaggac cugugcagcg u 21 <210> 810 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 810 ccacaggacc tgugcagcga u 21 <210> 811 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 811 ccaggugacg ccacgcaugc u 21 <210> 812 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 812 gugacgccac gcaugcugug u 21 <210> 813 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 813 acgccacgca tgcugugugc u 21 <210> 814 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 814 ggcuaccgca agggcaagaa u 21 <210> 815 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 815 gugcaaggca cucaguggcc u 21 <210> 816 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 816 cuaacuactu cggcgucuac u 21 <210> 817 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 817 acuacuucgg cgucuacacc u 21 <210> 818 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 818 cuacuucggc gucuacaccc u 21 <210> 819 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 819 gcgucuacac ccgcaucaca u 21 <210> 820 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 820 cgucuacacc 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 826 ccagcaagtg gugaccugag u 21 <210> 827 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 827 cagcaagugg tgaccugagg u 21 <210> 828 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 828 gcaaguggtg accugaggaa u 21 <210> 829 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 829 ugguggcagg agguggcauc u 21 <210> 830 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 830 gguggcagga gguggcaucu u 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836 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 836 uugggauctg ggaauggaag u 21 <210> 837 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 837 gugagcucag cugcccuuug u 21 <210> 838 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 838 cucagcugcc cuuuggaaua u 21 <210> 839 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 839 ucagcugccc tuuggaauaa u 21 <210> 840 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 840 cagcugcccu tuggaauaaa u 21 <210> 841 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 841 cugcccuutg gaauaaagcu u 21 <210> 842 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 842 gcccuuugga auaaagcugc u 21 <210> 843 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 843 cccuuuggaa taaagcugcc u 21 <210> 844 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 844 ccuuuggaau aaagcugccu u 21 <210> 845 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1001 aacacagcau gcgtggcguc acc 23 <210> 1002 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1002 agcacacagc atgcguggcg uca 23 <210> 1003 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1003 atucuugccc utgcgguagc cgg 23 <210> 1004 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1004 accuuctugc ccutgcggua gcc 23 <210> 1005 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1005 aggccacuga gtgccuugca cac 23 <210> 1006 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1006 aguagacgcc gaaguaguua ggc 23 <210> 1007 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1007 agguguagac gccgaaguag uua 23 <210> 1008 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1008 agggugtaga cgccgaagua guu 23 <210> 1009 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1009 atgugatgcg gguguagacg ccg 23 <210> 1010 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1010 acugugaugc gggtguagac gcc 23 <210> 1011 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1011 aaucacaccu gtgaugcggg ugu 23 <210> 1012 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1012 agaucacacc ugugaugcgg gug 23 <210> 1013 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1013 agucaccacu ugctggaucc agc 23 <210> 1014 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1014 aaggucacca ctugcuggau cca 23 <210> 1015 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1015 acaggucacc acutgcugga ucc 23 <210> 1016 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1016 acucagguca ccacuugcug gau 23 <210> 1017 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1017 accucagguc accacuugcu gga 23 <210> 1018 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1018 atuccucagg ucaccacuug 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of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1023 aaucactgga gcagacauca ggg 23 <210> 1024 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1024 aauccuccug ccatcacugg agc 23 <210> 1025 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1025 aauucccaga ucccaaguua gac 23 <210> 1026 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1026 acaaagggca gcugagcuca ccu 23 <210> 1027 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1027 atauuccaaa gggcagcuga gcu 23 <210> 1028 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1032 aggcagcuuu atuccaaagg gca 23 <210> 1033 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1033 aaggcagcuu uautccaaag ggc 23 <210> 1034 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1034 atcaggcagc utuauuccaa agg 23 <210> 1035 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1035 aaucaggcag ctutauucca aag 23 <210> 1036 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1036 agaucaggca gcutuauucc aaa 23 <210> 1037 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1037 cggaggugau ggcgaggaag u 21 <210> 1038 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1038 ggaggugatg gcgaggaagc u 21 <210> 1039 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1039 aaggccugtg aggacuccaa u 21 <210> 1040 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1040 ggccugugag gacuccaaga u 21 <210> 1041 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1041 gccugugagg acuccaagag u 21 <210> 1042 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1042 ccugugagga cuccaagaga u 21 <210> 1043 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1043 cugugaggac tccaagagaa u 21 <210> 1044 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1044 cuacucuggu auuuccuagg u 21 <210> 1045 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1045 cucugguatu tccuagggua u 21 <210> 1046 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1046 ucugguautu ccuaggguac u 21 <210> 1047 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1047 cugguauutc cuaggguaca u 21 <210> 1048 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1048 ugguauuucc taggguacaa u 21 <210> 1049 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1049 gguauuuccu aggguacaag u 21 <210> 1050 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1050 guauuuccta ggguacaagg u 21 <210> 1051 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1051 cuaggguaca aggcggaggu u 21 <210> 1052 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1052 auggucagcc agguguacuc u 21 <210> 1053 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1053 ggucagccag guguacucag u 21 <210> 1054 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1054 gucagccagg tguacucagg u 21 <210> 1055 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1055 ucagccaggu guacucaggc u 21 <210> 1056 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1060 gccacuuctc ccaggaucuu u 21 <210> 1061 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1061 cacuucuccc aggaucuuac u 21 <210> 1062 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1062 ucucccagga tcuuacccgc u 21 <210> 1063 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1063 cucccaggau cuuacccgcc u 21 <210> 1064 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1080 caacuccagc tccgucuauu u 21 <210> 1081 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1081 ucaccugctu cuucugguuc u 21 <210> 1082 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1082 caccugcutc tucugguuca u 21 <210> 1083 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1083 ccugcuuctu cugguucauu u 21 <210> 1084 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1084 cugcuucutc tgguucauuc u 21 <210> 1085 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1085 ugcuucuucu gguucauucu u 21 <210> 1086 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1086 cuucuucugg tucauucucc u 21 <210> 1087 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1087 uucuucuggu tcauucucca u 21 <210> 1088 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1088 ucuucuggtu cauucuccaa u 21 <210> 1089 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1089 cuucuggutc auucuccaaa u 21 <210> 1090 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1090 uucugguuca tucuccaaau u 21 <210> 1091 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1091 ucugguucau tcuccaaauc u 21 <210> 1092 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1092 cugguucatu cuccaaaucc u 21 <210> 1093 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1093 guggaggagc tgcuguccac u 21 <210> 1094 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1094 gaggagcugc tguccacagu u 21 <210> 1095 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1095 agcugcugtc cacagucaac u 21 <210> 1096 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1096 gcugcugucc acagucaaca u 21 <210> 1097 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1097 gcuguccaca gucaacagcu u 21 <210> 1098 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1098 cuguccacag tcaacagcuc u 21 <210> 1099 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1099 uguccacagu caacagcucg u 21 <210> 1100 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1100 acagggccga guacgaagug u 21 <210> 1101 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1101 gggccgagta cgaaguggac u 21 <210> 1102 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1102 ggccgaguac gaaguggacc u 21 <210> 1103 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1103 auccuggaag ccagugugaa u 21 <210> 1104 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1104 uccuggaagc cagugugaaa u 21 <210> 1105 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1105 ccuggaagcc agugugaaag u 21 <210> 1106 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1106 cuggaagcca gugugaaaga u 21 <210> 1107 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1107 uggaagccag tgugaaagac u 21 <210> 1108 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1108 ggaagccagu gugaaagaca u 21 <210> 1109 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1109 gaagccagtg tgaaagacau u 21 <210> 1110 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1110 aagccagugu gaaagacaua u 21 <210> 1111 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1111 agccagugtg aaagacauag u 21 <210> 1112 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1112 gccaguguga aagacauagc u 21 <210> 1113 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1113 ccagugugaa agacauagcu u 21 <210> 1114 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1114 agugugaaag acauagcugc u 21 <210> 1115 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1115 gugugaaaga cauagcugca u 21 <210> 1116 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1116 ugugaaagac auagcugcau u 21 <210> 1117 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1117 gugaaagaca tagcugcauu u 21 <210> 1118 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1118 auugaauucc acgcuggguu u 21 <210> 1119 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1119 aauuccacgc tggguuguua u 21 <210> 1120 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1120 cacgcugggu tguuaccgcu u 21 <210> 1121 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1121 acgcugggtu guuaccgcua u 21 <210> 1122 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1122 cgcugggutg tuaccgcuac u 21 <210> 1123 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1123 gcuggguugu taccgcuaca u 21 <210> 1124 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1124 cuggguugtu accgcuacag u 21 <210> 1125 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1125 uggguuguta ccgcuacagc u 21 <210> 1126 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1126 ggguuguuac cgcuacagcu u 21 <210> 1127 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1127 caaacuccgg cuggagugga u 21 <210> 1128 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1128 gggaccgacu ggccauguau u 21 <210> 1129 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1129 cgacuggcca tguaugacgu u 21 <210> 1130 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1130 cuggagaaga ggcucaucac u 21 <210> 1131 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1131 uggagaagag gcucaucacc u 21 <210> 1132 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1132 ggagaagagg cucaucaccu u 21 <210> 1133 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1133 gagaagaggc tcaucaccuc u 21 <210> 1134 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1134 gaagaggctc aucaccucgg u 21 <210> 1135 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1135 aggcucauca ccucggugua u 21 <210> 1136 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1136 gaagaagggc cugcacagcu u 21 <210> 1137 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1137 aagaagggcc tgcacagcua u 21 <210> 1138 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1138 aagggccugc acagcuacua u 21 <210> 1139 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1139 agggccugca cagcuacuac u 21 <210> 1140 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1140 ccugcacagc tacuacgacc u 21 <210> 1141 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1141 ccucucugga cuacggcuug u 21 <210> 1142 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1142 ucucuggacu acggcuuggc u 21 <210> 1143 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1143 uggacuacgg cuuggcccuc u 21 <210> 1144 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1144 ggacuacggc tuggcccucu u 21 <210> 1145 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1145 gaggaggcag aaguaugauu u 21 <210> 1146 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1146 aggaggcaga aguaugauuu u 21 <210> 1147 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1147 agaaguauga tuugccgugc u 21 <210> 1148 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1148 gaaguaugau tugccgugca u 21 <210> 1149 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1149 aaguaugatu tgccgugcac u 21 <210> 1150 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1150 aguaugautu gccgugcacc u 21 <210> 1151 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1151 guaugauutg ccgugcaccc u 21 <210> 1152 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1152 ggccagugga cgauccagaa u 21 <210> 1153 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1153 gccaguggac gauccagaac u 21 <210> 1154 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1154 ccaguggacg auccagaaca u 21 <210> 1155 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1155 caguggacga tccagaacag u 21 <210> 1156 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1156 uggacgaucc agaacaggag u 21 <210> 1157 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1157 ccagaacagg aggcugugug u 21 <210> 1158 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1158 agaacaggag gcuguguggc u 21 <210> 1159 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1159 acuucacctc ccagaucucc u 21 <210> 1160 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1160 caccucccag aucucccuca u 21 <210> 1161 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1161 ugugcgggtg cacuauggcu u 21 <210> 1162 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1162 gugcgggugc acuauggcuu u 21 <210> 1163 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1163 ugcgggugca cuauggcuug u 21 <210> 1164 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1164 gcgggugcac tauggcuugu u 21 <210> 1165 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1165 cgggugcacu auggcuugua u 21 <210> 1166 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1166 gggugcacta tggcuuguac u 21 <210> 1167 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1167 ggugcacuau ggcuuguaca u 21 <210> 1168 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1168 ugcacuaugg cuuguacaac u 21 <210> 1169 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1169 gcacuauggc tuguacaacc u 21 <210> 1170 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1170 cugcccugga gaguuccucu u 21 <210> 1171 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1171 ugcccuggag aguuccucug u 21 <210> 1172 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1172 aacggccugg augagagaaa u 21 <210> 1173 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1173 acggccugga tgagagaaac u 21 <210> 1174 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1174 cggccuggau gagagaaacu u 21 <210> 1175 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1175 gccuggauga gagaaacugc u 21 <210> 1176 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1176 ccuggaugag agaaacugcg u 21 <210> 1177 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1177 agagaaactg cguuugcaga u 21 <210> 1178 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1178 gagaaacugc guuugcagag u 21 <210> 1179 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1179 cugcguuugc agagccacau u 21 <210> 1180 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1180 ugcguuugca gagccacauu u 21 <210> 1181 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1181 gcguuugcag agccacauuc u 21 <210> 1182 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1182 cguuugcaga gccacauucc u 21 <210> 1183 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1183 gcagagccac auuccagugc u 21 <210> 1184 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1184 ugggacautc accuuccagu u 21 <210> 1185 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1185 gggacauuca ccuuccagug u 21 <210> 1186 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1186 ggacauucac cuuccagugu u 21 <210> 1187 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1187 acauucaccu tccaguguga u 21 <210> 1188 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1188 gagcugcgtg aagaagccca u 21 <210> 1189 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1189 agcugcguga agaagcccaa u 21 <210> 1190 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1190 gcugcgugaa gaagcccaac u 21 <210> 1191 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1191 cugcgugaag aagcccaacc u 21 <210> 1192 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1192 ugcgugaaga agcccaaccc u 21 <210> 1193 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1193 agcacuguga cuguggccuc u 21 <210> 1194 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1194 cuccgagggu gaguggccau u 21 <210> 1195 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1195 aucgcugacc gcugggugau u 21 <210> 1196 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1196 ucgcugaccg cugggugaua u 21 <210> 1197 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1197 cgcugaccgc tgggugauaa u 21 <210> 1198 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1198 gcugaccgcu gggugauaac u 21 <210> 1199 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1199 gcugggugau aacagcugcc u 21 <210> 1200 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1200 ugcuuccagg aggacagcau u 21 <210> 1201 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1201 gcuuccagga ggacagcaug u 21 <210> 1202 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1202 cuuccaggag gacagcaugg u 21 <210> 1203 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1203 cguguucctg ggcaaggugu u 21 <210> 1204 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1204 cugggcaagg tguggcagaa u 21 <210> 1205 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1205 ugggcaaggu guggcagaac u 21 <210> 1206 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1206 gggcaaggtg tggcagaacu u 21 <210> 1207 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1207 ggcaaggugu ggcagaacuc u 21 <210> 1208 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1208 gcaaggugtg gcagaacucg u 21 <210> 1209 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1209 caaggugugg cagaacucgc u 21 <210> 1210 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1210 uggccuggag agguguccuu u 21 <210> 1211 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1211 ggccuggaga gguguccuuc u 21 <210> 1212 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1212 gccuggagag guguccuuca u 21 <210> 1213 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1213 ccuggagagg tguccuucaa u 21 <210> 1214 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1214 cuggagaggu guccuucaag u 21 <210> 1215 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1215 agaggugucc tucaagguga u 21 <210> 1216 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1216 ugugcagutg aucccacagg u 21 <210> 1217 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1217 ugcaguugau cccacaggac u 21 <210> 1218 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1218 aucccacagg accugugcag u 21 <210> 1219 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1219 cccacaggac cugugcagcg u 21 <210> 1220 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1220 ccacaggacc tgugcagcga u 21 <210> 1221 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1221 ccaggugacg ccacgcaugc u 21 <210> 1222 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1222 gugacgccac gcaugcugug u 21 <210> 1223 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1223 ugacgccacg caugcugugu u 21 <210> 1224 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1224 acgccacgca tgcugugugc u 21 <210> 1225 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1225 ggcuaccgca agggcaagaa u 21 <210> 1226 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1226 gcuaccgcaa gggcaagaag u 21 <210> 1227 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1227 cuaccgcaag ggcaagaagg u 21 <210> 1228 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1228 gugcaaggca cucaguggcc u 21 <210> 1229 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1229 cuaacuactu cggcgucuac u 21 <210> 1230 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1230 acuacuucgg cgucuacacc u 21 <210> 1231 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1231 cuacuucggc gucuacaccc u 21 <210> 1232 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1232 gcgucuacac ccgcaucaca u 21 <210> 1233 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1233 cgucuacacc cgcaucacag u 21 <210> 1234 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1234 cuacacccgc aucacaggug u 21 <210> 1235 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1235 acccgcauca caggugugau u 21 <210> 1236 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1236 cccgcaucac aggugugauc u 21 <210> 1237 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1237 uggauccagc aaguggugac u 21 <210> 1238 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1238 gauccagcaa guggugaccu u 21 <210> 1239 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1239 auccagcaag tggugaccug u 21 <210> 1240 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1240 ccagcaagtg gugaccugag u 21 <210> 1241 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1241 cagcaagugg tgaccugagg u 21 <210> 1242 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1242 gcaaguggtg accugaggaa u 21 <210> 1243 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1243 ugguggcagg agguggcauc u 21 <210> 1244 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1244 gguggcagga gguggcaucu u 21 <210> 1245 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1245 guggcaggag guggcaucuu u 21 <210> 1246 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1246 ggcaggaggu ggcaucuugu u 21 <210> 1247 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1247 ucccugaugu cugcuccagu u 21 <210> 1248 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1248 cugauguctg cuccagugau u 21 <210> 1249 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1249 uccagugatg gcaggaggau u 21 <210> 1250 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1250 ggcucagcag caagaaugcu u 21 <210> 1251 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1251 cuaacuuggg aucugggaau u 21 <210> 1252 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1252 uugggauctg ggaauggaag u 21 <210> 1253 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1253 gugagcucag cugcccuuug u 21 <210> 1254 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1254 cucagcugcc cuuuggaaua u 21 <210> 1255 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1255 ucagcugccc tuuggaauaa u 21 <210> 1256 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1256 cagcugcccu tuggaauaaa u 21 <210> 1257 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1257 cugcccuutg gaauaaagcu u 21 <210> 1258 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1258 gcccuuugga auaaagcugc u 21 <210> 1259 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1259 cccuuuggaa taaagcugcc u 21 <210> 1260 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1260 ccuuuggaau aaagcugccu u 21 <210> 1261 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1261 uuuggaauaa agcugccuga u 21 <210> 1262 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1262 uuggaauaaa gcugccugau u 21 <210> 1263 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1263 uggaauaaag cugccugauc u 21 <210> 1264 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1264 acuucctcgc caucaccucc guc 23 <210> 1265 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1265 agcuuccucg ccatcaccuc cgu 23 <210> 1266 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1266 atuggagucc ucacaggccu uga 23 <210> 1267 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1267 atcuuggagu ccucacaggc cuu 23 <210> 1268 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1268 acucuuggag ucctcacagg ccu 23 <210> 1269 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1269 atcucutgga gtccucacag gcc 23 <210> 1270 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1270 atucuctugg aguccucaca ggc 23 <210> 1271 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1271 accuaggaaa uaccagagua gca 23 <210> 1272 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1272 ataccctagg aaataccaga gua 23 <210> 1273 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1273 aguacccuag gaaauaccag agu 23 <210> 1274 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1274 atguacccua ggaaauacca gag 23 <210> 1275 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1275 atuguacccu aggaaauacc aga 23 <210> 1276 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1276 acuuguaccc uaggaaauac cag 23 <210> 1277 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1277 accuugtacc ctaggaaaua cca 23 <210> 1278 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1278 aaccuccgcc utgtacccua gga 23 <210> 1279 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1279 agaguacacc uggcugacca uca 23 <210> 1280 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1280 acugagtaca ccuggcugac cau 23 <210> 1281 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1281 accugaguac acctggcuga cca 23 <210> 1282 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1282 agccugagua caccuggcug acc 23 <210> 1283 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1283 atgccugagu acaccuggcu gac 23 <210> 1284 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1288 aguaagaucc ugggagaagu ggc 23 <210> 1289 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1289 agcgggtaag atccugggag aag 23 <210> 1290 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1290 aggcggguaa gauccuggga gaa 23 <210> 1291 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1291 acggcgggua agatccuggg aga 23 <210> 1292 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1292 atuucacugc ggaaggcacu aga 23 <210> 1293 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1293 agcggutuca ctgcggaagg cac 23 <210> 1294 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1294 aggcggtuuc acugcggaag gca 23 <210> 1295 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1295 atggcgguuu cactgcggaa ggc 23 <210> 1296 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1296 acuuuggcgg utucacugcg gaa 23 <210> 1297 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1297 agcuuuggcg gtutcacugc gga 23 <210> 1298 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1298 aggcuutggc ggutucacug cgg 23 <210> 1299 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1299 agggcutugg cggtuucacu gcg 23 <210> 1300 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1300 atgggctuug gcgguuucac ugc 23 <210> 1301 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1301 agcauctucu gggcuuuggc ggu 23 <210> 1302 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1302 aagcaucuuc ugggcuuugg cgg 23 <210> 1303 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1303 accuugagca ucutcugggc uuu 23 <210> 1304 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1304 aaaguuccca ggcgggugcu ggu 23 <210> 1305 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1305 ataagutccc aggcgggugc ugg 23 <210> 1306 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1306 aauagacgga gcuggaguug uag 23 <210> 1307 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1307 aaauagacgg agctggaguu gua 23 <210> 1308 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1308 agaaccagaa gaagcaggug agg 23 <210> 1309 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1309 atgaaccaga agaagcaggu gag 23 <210> 1310 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1310 aaaugaacca gaagaagcag gug 23 <210> 1311 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1311 agaaugaacc agaagaagca ggu 23 <210> 1312 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1312 aagaaugaac cagaagaagc agg 23 <210> 1313 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1313 aggagaauga accagaagaa gca 23 <210> 1314 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1314 atggagaaug aaccagaaga agc 23 <210> 1315 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1315 atuggagaau gaaccagaag aag 23 <210> 1316 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1316 atuuggagaa ugaaccagaa gaa 23 <210> 1317 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1317 aauuuggaga atgaaccaga aga 23 <210> 1318 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1318 agauuuggag aaugaaccag aag 23 <210> 1319 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1319 aggauutgga gaatgaacca gaa 23 <210> 1320 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1320 aguggacagc agctccucca cca 23 <210> 1321 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1321 aacuguggac agcagcuccu cca 23 <210> 1322 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1322 aguugacugu ggacagcagc ucc 23 <210> 1323 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1323 atguugacug uggacagcag cuc 23 <210> 1324 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1324 aagcugtuga ctgtggacag cag 23 <210> 1325 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1325 agagcuguug acuguggaca gca 23 <210> 1326 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1326 acgagctguu gactguggac agc 23 <210> 1327 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1327 acacuucgua ctcggcccug uag 23 <210> 1328 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1328 aguccacuuc gtacucggcc cug 23 <210> 1329 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1329 agguccacuu cguacucggc ccu 23 <210> 1330 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1330 atucacacug gcutccagga uca 23 <210> 1331 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1331 atuucacacu ggctuccagg auc 23 <210> 1332 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1332 acuuucacac uggcuuccag gau 23 <210> 1333 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1333 atcuuucaca ctggcuucca gga 23 <210> 1334 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1334 agucuutcac acuggcuucc agg 23 <210> 1335 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1335 atgucutuca cactggcuuc cag 23 <210> 1336 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1336 aauguctuuc acacuggcuu cca 23 <210> 1337 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1337 ataugucuuu cacacuggcu ucc 23 <210> 1338 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1338 acuaugtcuu ucacacuggc uuc 23 <210> 1339 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1339 agcuaugucu utcacacugg cuu 23 <210> 1340 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1340 aagcuatguc utucacacug gcu 23 <210> 1341 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1341 agcagctaug ucutucacac ugg 23 <210> 1342 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1342 atgcagcuau gtctuucaca cug 23 <210> 1343 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1343 aaugcagcua ugucuuucac acu 23 <210> 1344 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1344 aaaugcagcu atgtcuuuca cac 23 <210> 1345 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1345 aaacccagcg uggaauucaa ugc 23 <210> 1346 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1346 ataacaaccc agcguggaau uca 23 <210> 1347 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1347 aagcggtaac aacccagcgu gga 23 <210> 1348 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1348 atagcgguaa caacccagcg ugg 23 <210> 1349 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1349 aguagcggua acaacccagc gug 23 <210> 1350 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1350 atguagcggu aacaacccag cgu 23 <210> 1351 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1351 acuguagcgg uaacaaccca gcg 23 <210> 1352 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1352 agcuguagcg gtaacaaccc agc 23 <210> 1353 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1353 aagcugtagc gguaacaacc cag 23 <210> 1354 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1354 atccactcca gccggaguuu gag 23 <210> 1355 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1355 aauacatggc cagtcggucc cgg 23 <210> 1356 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1356 aacgucauac atggccaguc ggu 23 <210> 1357 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1357 agugaugagc ctctucucca ggg 23 <210> 1358 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1358 aggugatgag ccucuucucc agg 23 <210> 1359 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1359 aaggugauga gcctcuucuc cag 23 <210> 1360 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1360 agaggugaug agccucuucu cca 23 <210> 1361 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1361 accgagguga ugagccucuu cuc 23 <210> 1362 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1362 atacaccgag gtgaugagcc ucu 23 <210> 1363 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1363 aagcugtgca ggcccuucuu cca 23 <210> 1364 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1364 atagcugugc aggcccuucu ucc 23 <210> 1365 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1365 ataguagcug ugcaggcccu ucu 23 <210> 1366 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1366 aguaguagcu gtgcaggccc uuc 23 <210> 1367 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1367 aggucgtagu agctgugcag gcc 23 <210> 1368 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1368 acaagccgua gtccagagag ggc 23 <210> 1369 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1369 agccaagccg uagtccagag agg 23 <210> 1370 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1370 agagggccaa gccguagucc aga 23 <210> 1371 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1371 aagagggcca agccguaguc cag 23 <210> 1372 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1372 aaaucatacu ucugccuccu cag 23 <210> 1373 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1373 aaaaucauac utctgccucc uca 23 <210> 1374 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1374 agcacggcaa atcauacuuc ugc 23 <210> 1375 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1375 atgcacggca aaucauacuu cug 23 <210> 1376 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1376 agugcacggc aaatcauacu ucu 23 <210> 1377 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1377 aggugcacgg caaaucauac uuc 23 <210> 1378 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1378 agggugcacg gcaaaucaua cuu 23 <210> 1379 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1379 atucuggauc gtccacuggc ccu 23 <210> 1380 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1380 aguucuggau cguccacugg ccc 23 <210> 1381 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1381 atguuctgga ucgtccacug gcc 23 <210> 1382 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1382 acuguucugg atcguccacu ggc 23 <210> 1383 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1383 acuccuguuc uggaucgucc acu 23 <210> 1384 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1384 acacacagcc ucctguucug gau 23 <210> 1385 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1385 agccacacag ccuccuguuc ugg 23 <210> 1386 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1386 aggagatcug ggaggugaag uug 23 <210> 1387 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1387 atgagggaga ucugggaggu gaa 23 <210> 1388 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1388 aagccatagu gcacccgcac acc 23 <210> 1389 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1389 aaagccauag ugcacccgca cac 23 <210> 1390 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1390 acaagccaua gtgcacccgc aca 23 <210> 1391 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1391 aacaagccau agugcacccg cac 23 <210> 1392 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1392 atacaagcca uagtgcaccc gca 23 <210> 1393 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1393 aguacaagcc atagugcacc cgc 23 <210> 1394 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1394 atguacaagc cauagugcac ccg 23 <210> 1395 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1395 aguuguacaa gccauagugc acc 23 <210> 1396 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1396 agguugtaca agccauagug cac 23 <210> 1397 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1397 aagaggaacu ctccagggca ggg 23 <210> 1398 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1398 acagaggaac ucuccagggc agg 23 <210> 1399 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1399 atuucucuca uccaggccgu ugg 23 <210> 1400 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1400 aguuuctcuc atccaggccg uug 23 <210> 1401 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1401 aaguuucucu cauccaggcc guu 23 <210> 1402 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1402 agcagutucu ctcauccagg ccg 23 <210> 1403 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1403 acgcagtuuc ucucauccag gcc 23 <210> 1404 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1404 atcugcaaac gcaguuucuc uca 23 <210> 1405 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1405 acucugcaaa cgcaguuucu cuc 23 <210> 1406 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1406 aauguggcuc ugcaaacgca guu 23 <210> 1407 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1407 aaauguggcu ctgcaaacgc agu 23 <210> 1408 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1408 agaaugtggc ucugcaaacg cag 23 <210> 1409 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1409 aggaaugugg ctctgcaaac gca 23 <210> 1410 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1410 agcacuggaa uguggcucug caa 23 <210> 1411 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1411 aacuggaagg ugaauguccc aca 23 <210> 1412 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1412 acacuggaag gtgaaugucc cac 23 <210> 1413 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1413 aacacuggaa ggugaauguc cca 23 <210> 1414 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1414 atcacacugg aaggugaaug ucc 23 <210> 1415 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1415 atgggctucu ucacgcagcu ccg 23 <210> 1416 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1416 atugggcuuc utcacgcagc ucc 23 <210> 1417 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1417 aguugggcuu ctucacgcag cuc 23 <210> 1418 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1418 agguugggcu ucutcacgca gcu 23 <210> 1419 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1419 aggguugggc utctucacgc agc 23 <210> 1420 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1420 agaggccaca gtcacagugc ucc 23 <210> 1421 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1421 aauggccacu cacccucgga gga 23 <210> 1422 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1422 aaucacccag cggtcagcga uga 23 <210> 1423 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1423 ataucaccca gcggucagcg aug 23 <210> 1424 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1424 atuaucaccc agcggucagc gau 23 <210> 1425 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1425 aguuaucacc cagcggucag cga 23 <210> 1426 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1426 aggcagcugu uaucacccag cgg 23 <210> 1427 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1427 aaugcugucc ucctggaagc agu 23 <210> 1428 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1428 acaugctguc ctccuggaag cag 23 <210> 1429 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1429 accaugcugu ccuccuggaa gca 23 <210> 1430 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1430 aacacctugc ccaggaacac ggu 23 <210> 1431 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1431 atucugccac acctugccca gga 23 <210> 1432 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1432 aguucugcca caccuugccc agg 23 <210> 1433 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1433 aaguuctgcc acaccuugcc cag 23 <210> 1434 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1434 agaguucugc cacaccuugc cca 23 <210> 1435 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1435 acgagutcug ccacaccuug ccc 23 <210> 1436 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1436 agcgagtucu gccacaccuu gcc 23 <210> 1437 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1437 aaaggacacc ucuccaggcc agc 23 <210> 1438 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1438 agaaggacac ctctccaggc cag 23 <210> 1439 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1439 atgaaggaca ccucuccagg cca 23 <210> 1440 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1440 atugaaggac acctcuccag gcc 23 <210> 1441 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1441 acuugaagga caccucucca ggc 23 <210> 1442 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1442 atcacctuga aggacaccuc ucc 23 <210> 1443 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1443 accuguggga ucaacugcac auc 23 <210> 1444 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1444 aguccugugg gaucaacugc aca 23 <210> 1445 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1445 acugcacagg ucctguggga uca 23 <210> 1446 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1446 acgcugcaca gguccugugg gau 23 <210> 1447 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1447 atcgcugcac aggtccugug gga 23 <210> 1448 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1448 agcaugcgug gcgtcaccug gua 23 <210> 1449 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1449 acacagcaug cguggcguca ccu 23 <210> 1450 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1450 aacacagcau gcgtggcguc acc 23 <210> 1451 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1451 agcacacagc atgcguggcg uca 23 <210> 1452 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1452 atucuugccc utgcgguagc cgg 23 <210> 1453 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1453 acuucutgcc ctugcgguag ccg 23 <210> 1454 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1454 accuuctugc ccutgcggua gcc 23 <210> 1455 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1455 aggccacuga gtgccuugca cac 23 <210> 1456 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1456 aguagacgcc gaaguaguua ggc 23 <210> 1457 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1457 agguguagac gccgaaguag uua 23 <210> 1458 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1458 agggugtaga cgccgaagua guu 23 <210> 1459 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1459 atgugatgcg gguguagacg ccg 23 <210> 1460 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1460 acugugaugc gggtguagac gcc 23 <210> 1461 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1461 acaccuguga ugcgggugua gac 23 <210> 1462 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1462 aaucacaccu gtgaugcggg ugu 23 <210> 1463 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1463 agaucacacc ugugaugcgg gug 23 <210> 1464 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1464 agucaccacu ugctggaucc agc 23 <210> 1465 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1465 aaggucacca ctugcuggau cca 23 <210> 1466 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1466 acaggucacc acutgcugga ucc 23 <210> 1467 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1467 acucagguca ccacuugcug gau 23 <210> 1468 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1468 accucagguc accacuugcu gga 23 <210> 1469 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1469 atuccucagg ucaccacuug cug 23 <210> 1470 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1470 agaugccacc ucctgccacc aca 23 <210> 1471 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1471 aagaugccac ctccugccac cac 23 <210> 1472 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1472 aaagaugcca ccuccugcca cca 23 <210> 1473 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1473 aacaagaugc caccuccugc cac 23 <210> 1474 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1474 aacuggagca gacaucaggg acg 23 <210> 1475 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1475 aaucactgga gcagacauca ggg 23 <210> 1476 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1476 aauccuccug ccatcacugg agc 23 <210> 1477 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1477 aagcautcuu gcugcugagc cac 23 <210> 1478 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1478 aauucccaga ucccaaguua gac 23 <210> 1479 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1479 acuuccauuc ccagauccca agu 23 <210> 1480 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1480 acaaagggca gcugagcuca ccu 23 <210> 1481 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1481 atauuccaaa gggcagcuga gcu 23 <210> 1482 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1482 atuauuccaa agggcagcug agc 23 <210> 1483 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1483 atuuautcca aagggcagcu gag 23 <210> 1484 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1484 aagcuutauu ccaaagggca gcu 23 <210> 1485 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1485 agcagctuua utccaaaggg cag 23 <210> 1486 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1486 aggcagcuuu atuccaaagg gca 23 <210> 1487 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1487 aaggcagcuu uautccaaag ggc 23 <210> 1488 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1488 atcaggcagc utuauuccaa agg 23 <210> 1489 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1489 aaucaggcag ctutauucca aag 23 <210> 1490 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1490 agaucaggca gcutuauucc aaa 23 <210> 1491 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1491 gacggaggug auggcgagga agc 23 <210> 1492 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1492 acggagguga uggcgaggaa gcg 23 <210> 1493 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1493 ucaaggccug ugaggacucc aag 23 <210> 1494 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens 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acc 23 <210> 1562 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1562 ccuggagaag aggcucauca ccu 23 <210> 1563 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1563 cuggagaaga ggcucaucac cuc 23 <210> 1564 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1564 uggagaagag gcucaucacc ucg 23 <210> 1565 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1565 gagaagaggc ucaucaccuc ggu 23 <210> 1566 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1566 uggaagaagg gccugcacag cua 23 <210> 1567 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1567 ggaagaaggg ccugcacagc uac 23 <210> 1568 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1568 agaagggccu gcacagcuac uac 23 <210> 1569 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1569 gaagggccug cacagcuacu acg 23 <210> 1570 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1570 ucuggacuac ggcuuggccc ucu 23 <210> 1571 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1571 cuggacuacg gcuuggcccu cug 23 <210> 1572 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1572 ugaggaggca gaaguaugau uug 23 <210> 1573 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gugaguggcc aug 23 <210> 1607 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1607 caucgcugac cgcuggguga uaa 23 <210> 1608 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1608 aucgcugacc gcugggugau aac 23 <210> 1609 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1609 ucgcugaccg cugggugaua aca 23 <210> 1610 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1610 ccgcugggug auaacagcug ccc 23 <210> 1611 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1611 acugcuucca ggaggacagc aug 23 <210> 1612 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1612 cugcuuccag gaggacagca ugg 23 <210> 1613 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1613 ugcuuccagg aggacagcau ggc 23 <210> 1614 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1614 uccugggcaa gguguggcag aac 23 <210> 1615 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1615 ccugggcaag guguggcaga acu 23 <210> 1616 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1616 cugggcaagg uguggcagaa cuc 23 <210> 1617 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1617 ugggcaaggu guggcagaac ucg 23 <210> 1618 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1618 ggcaaggugu ggcagaacuc gcg 23 <210> 1619 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1619 gcuggccugg agaggugucc uuc 23 <210> 1620 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1620 cuggccugga gagguguccu uca 23 <210> 1621 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1621 uggccuggag agguguccuu caa 23 <210> 1622 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1622 ggccuggaga gguguccuuc aag 23 <210> 1623 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1623 gaugugcagu ugaucccaca gga 23 <210> 1624 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1624 ugugcaguug aucccacagg acc 23 <210> 1625 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1625 aucccacagg accugugcag cga 23 <210> 1626 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1626 ucccacagga ccugugcagc gag 23 <210> 1627 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1627 uaccagguga cgccacgcau gcu 23 <210> 1628 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1628 aggugacgcc acgcaugcug ugu 23 <210> 1629 <211> 23 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of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1662 cugugaggac uccaagagaa u 21 <210> 1663 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1663 guauuuccua ggguacaagg u 21 <210> 1664 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1664 ucucccagga ucuuacccgc u 21 <210> 1665 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1665 ccuuccgcag ugaaaccgcc u 21 <210> 1666 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1666 agcacccgcc ugggaacuua u 21 <210> 1667 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1667 cugcuucuuc ugguucauuc u 21 <210> 1668 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1668 cuucugguuc auucuccaaa u 21 <210> 1669 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1669 uggaagccag ugugaaagac u 21 <210> 1670 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1670 gaagccagug ugaaagacau u 21 <210> 1671 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1671 agccagugug aaagacauag u 21 <210> 1672 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1672 gugaaagaca uagcugcauu u 21 <210> 1673 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1673 uggguuguua ccgcuacagc u 21 <210> 1674 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1674 cgacuggcca uguaugacgu u 21 <210> 1675 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1675 aguaugauuu gccgugcacc u 21 <210> 1676 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1676 acuucaccuc ccagaucucc u 21 <210> 1677 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1677 gcacuauggc uuguacaacc u 21 <210> 1678 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1678 acggccugga ugagagaaac u 21 <210> 1679 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1679 agagaaacug cguuugcaga u 21 <210> 1680 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1680 gagcugcgug aagaagccca u 21 <210> 1681 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1681 cgcugaccgc ugggugauaa u 21 <210> 1682 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1682 gggcaaggug uggcagaacu u 21 <210> 1683 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1683 cugaugucug cuccagugau u 21 <210> 1684 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1684 cagcugcccu uuggaauaaa u 21 <210> 1685 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1685 ccucaccugc uucuucuggu u 21 <210> 1686 <211> 19 <212> RNA <213> 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1710 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1710 ggacuacggc uuggcccucu u 21 <210> 1711 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1711 aaguaugauu ugccgugcac u 21 <210> 1712 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1712 guaugauuug ccgugcaccc u 21 <210> 1713 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1713 cugggcaagg uguggcagaa u 21 <210> 1714 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1714 ccuggagagg uguccuucaa u 21 <210> 1715 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1715 ugugcaguug aucccacagg u 21 <210> 1716 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1716 ccacaggacc ugugcagcga u 21 <210> 1717 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1717 acgccacgca ugcugugugc u 21 <210> 1718 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1718 cuaacuacuu cggcgucuac u 21 <210> 1719 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1719 auccagcaag uggugaccug u 21 <210> 1720 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1720 ccagcaagug gugaccugag u 21 <210> 1721 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1721 cagcaagugg 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1793 aucutggagu ccucacaggc cuu 23 <210> 1794 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1794 auguacccua ggaaauacca gag 23 <210> 1795 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1795 auugtacccu aggaaauacc aga 23 <210> 1796 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1796 aacctccgcc uuguacccua gga 23 <210> 1797 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1797 agagtacacc uggcugacca uca 23 <210> 1798 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1798 accugaguac accuggcuga cca 23 <210> 1799 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1799 augccugagu acaccuggcu gac 23 <210> 1800 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1800 augggagaag uggcgauuga gua 23 <210> 1801 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1801 aagatccugg gagaaguggc gau 23 <210> 1802 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1802 auuucacugc ggaaggcacu aga 23 <210> 1803 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1803 auggcgguuu cacugcggaa ggc 23 <210> 1804 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1804 acuutggcgg uuucacugcg gaa 23 <210> 1805 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1805 agcutuggcg guuucacugc gga 23 <210> 1806 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1806 aaagtuccca ggcgggugcu ggu 23 <210> 1807 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1807 augaaccaga agaagcaggu gag 23 <210> 1808 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1808 auuggagaau gaaccagaag aag 23 <210> 1809 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1809 aauutggaga augaaccaga aga 23 <210> 1810 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1810 agautuggag aaugaaccag aag 23 <210> 1811 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1811 aguggacagc agcuccucca cca 23 <210> 1812 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1812 acactucgua cucggcccug uag 23 <210> 1813 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1813 aguccacuuc guacucggcc cug 23 <210> 1814 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1814 auuucacacu ggcuuccagg auc 23 <210> 1815 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1815 aucutucaca cuggcuucca gga 23 <210> 1816 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1816 auaugucuuu cacacuggcu ucc 23 <210> 1817 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1817 agcuaugucu uucacacugg cuu 23 <210> 1818 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1818 auagcgguaa caacccagcg ugg 23 <210> 1819 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1819 auguagcggu aacaacccag cgu 23 <210> 1820 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1820 agugaugagc cucuucucca ggg 23 <210> 1821 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1821 auacaccgag gugaugagcc ucu 23 <210> 1822 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1822 auagcugugc aggcccuucu ucc 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1828 agggtgcacg gcaaaucaua cuu 23 <210> 1829 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1829 auuctggauc guccacuggc ccu 23 <210> 1830 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1830 augagggaga ucugggaggu gaa 23 <210> 1831 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1831 acaagccaua gugcacccgc aca 23 <210> 1832 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1832 auacaagcca uagugcaccc gca 23 <210> 1833 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1833 auuucucuca uccaggccgu ugg 23 <210> 1834 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1834 aagutucucu cauccaggcc guu 23 <210> 1835 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1835 acuctgcaaa cgcaguuucu cuc 23 <210> 1836 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1836 aaugtggcuc ugcaaacgca guu 23 <210> 1837 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1837 aaauguggcu cugcaaacgc agu 23 <210> 1838 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1838 aggaaugugg cucugcaaac gca 23 <210> 1839 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1839 acactggaag gugaaugucc cac 23 <210> 1840 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1840 aucacacugg aaggugaaug ucc 23 <210> 1841 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1841 auugggcuuc uucacgcagc ucc 23 <210> 1842 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1842 aguugggcuu cuucacgcag cuc 23 <210> 1843 <211> 23 <212> DNA <213> 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Synthetic oligonucleotide <400> 1852 auugaaggac accucuccag gcc 23 <210> 1853 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1853 acgctgcaca gguccugugg gau 23 <210> 1854 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1854 aucgcugcac agguccugug gga 23 <210> 1855 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1855 agcatgcgug gcgucaccug gua 23 <210> 1856 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1856 agcacacagc augcguggcg uca 23 <210> 1857 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1857 auuctugccc uugcgguagc cgg 23 <210> 1858 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1858 aggccacuga gugccuugca cac 23 <210> 1859 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1859 agucaccacu ugcuggaucc agc 23 <210> 1860 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1860 acaggucacc acuugcugga ucc 23 <210> 1861 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1861 auuccucagg ucaccacuug cug 23 <210> 1862 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1862 agaugccacc uccugccacc 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1867 aggcagcuuu auuccaaagg gca 23 <210> 1868 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1868 aaggcagcuu uauuccaaag ggc 23 <210> 1869 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1869 aucaggcagc uuuauuccaa agg 23 <210> 1870 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1870 aaucaggcag cuuuauucca aag 23 <210> 1871 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1871 agaucaggca gcuuuauucc aaa 23 <210> 1872 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1872 cggaggugau ggcgaggaag u 21 <210> 1873 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1873 ccugugagga cuccaagaga u 21 <210> 1874 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1874 cugugaggac uccaagagaa u 21 <210> 1875 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1875 cucugguauu uccuagggua u 21 <210> 1876 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1876 gguauuuccu aggguacaag u 21 <210> 1877 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1877 guauuuccua ggguacaagg u 21 <210> 1878 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1878 ggucagccag guguacucag u 21 <210> 1879 <211> 21 <212> RNA <213> 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21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1891 caacuccagc uccgucuauu u 21 <210> 1892 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1892 ucaccugcuu cuucugguuc u 21 <210> 1893 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1893 ccugcuucuu cugguucauu u 21 <210> 1894 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1894 cugcuucuuc ugguucauuc u 21 <210> 1895 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1895 cuucuucugg uucauucucc u 21 <210> 1896 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1896 uucuucuggu ucauucucca u 21 <210> 1897 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1897 cuucugguuc auucuccaaa u 21 <210> 1898 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1898 cugguucauu cuccaaaucc u 21 <210> 1899 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1899 gcugcugucc acagucaaca u 21 <210> 1900 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1900 gcuguccaca gucaacagcu u 21 <210> 1901 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1901 uguccacagu caacagcucg u 21 <210> 1902 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1902 ggccgaguac gaaguggacc u 21 <210> 1903 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1903 auccuggaag ccagugugaa u 21 <210> 1904 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1904 ccuggaagcc agugugaaag u 21 <210> 1905 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1905 uggaagccag ugugaaagac u 21 <210> 1906 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1906 ggaagccagu gugaaagaca u 21 <210> 1907 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1907 gaagccagug ugaaagacau u 21 <210> 1908 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1908 agccagugug 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cacgcugggu uguuaccgcu u 21 <210> 1915 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1915 uggguuguua ccgcuacagc u 21 <210> 1916 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1916 ggguuguuac cgcuacagcu u 21 <210> 1917 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1917 caaacuccgg cuggagugga u 21 <210> 1918 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1918 gggaccgacu ggccauguau u 21 <210> 1919 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1919 cgacuggcca uguaugacgu u 21 <210> 1920 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1920 uggagaagag gcucaucacc u 21 <210> 1921 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1921 ggagaagagg cucaucaccu u 21 <210> 1922 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1922 gaagaagggc cugcacagcu u 21 <210> 1923 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1923 agggccugca cagcuacuac u 21 <210> 1924 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1924 ccugcacagc uacuacgacc u 21 <210> 1925 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1925 gaggaggcag aaguaugauu u 21 <210> 1926 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1926 aggaggcaga aguaugauuu u 21 <210> 1927 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1927 aguaugauuu gccgugcacc u 21 <210> 1928 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1928 ccaguggacg auccagaaca u 21 <210> 1929 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1929 ccagaacagg aggcugugug u 21 <210> 1930 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1930 agaacaggag gcuguguggc u 21 <210> 1931 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1931 acuucaccuc ccagaucucc u 21 <210> 1932 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1932 ugugcgggug cacuauggcu u 21 <210> 1933 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1933 gugcgggugc acuauggcuu u 21 <210> 1934 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1934 gggugcacua uggcuuguac u 21 <210> 1935 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1935 ggugcacuau ggcuuguaca u 21 <210> 1936 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1936 ugcacuaugg cuuguacaac u 21 <210> 1937 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1937 gcacuauggc uuguacaacc u 21 <210> 1938 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1938 cugcccugga gaguuccucu u 21 <210> 1939 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1939 acggccugga ugagagaaac u 21 <210> 1940 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1940 gccuggauga gagaaacugc u 21 <210> 1941 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1941 ccuggaugag agaaacugcg u 21 <210> 1942 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1942 agagaaacug cguuugcaga u 21 <210> 1943 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1943 gcguuugcag agccacauuc u 21 <210> 1944 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1944 ugggacauuc accuuccagu u 21 <210> 1945 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1945 gagcugcgug aagaagccca u 21 <210> 1946 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1946 cgcugaccgc ugggugauaa u 21 <210> 1947 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1947 gcuuccagga ggacagcaug u 21 <210> 1948 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1948 cguguuccug ggcaaggugu u 21 <210> 1949 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1949 gggcaaggug uggcagaacu u 21 <210> 1950 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1950 gcaaggugug gcagaacucg u 21 <210> 1951 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1951 caaggugugg cagaacucgc u 21 <210> 1952 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1952 ggccuggaga gguguccuuc u 21 <210> 1953 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1953 cuggagaggu guccuucaag u 21 <210> 1954 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1954 agaggugucc uucaagguga u 21 <210> 1955 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1955 gcuaccgcaa gggcaagaag u 21 <210> 1956 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence 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<211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1992 cuuccgcagu gaaaccgcca u 21 <210> 1993 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1993 ccgcagugaa accgccaaag u 21 <210> 1994 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1994 cgcagugaaa ccgccaaagc u 21 <210> 1995 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1995 gccaaagccc agaagaugcu u 21 <210> 1996 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1996 cagcacccgc cugggaacuu u 21 <210> 1997 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1997 acaacuccag cuccgucuau u 21 <210> 1998 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1998 caccugcuuc uucugguuca u 21 <210> 1999 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1999 ugcuucuucu gguucauucu u 21 <210> 2000 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2000 ucuucugguu cauucuccaa u 21 <210> 2001 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2001 uucugguuca uucuccaaau u 21 <210> 2002 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2002 ucugguucau ucuccaaauc u 21 <210> 2003 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2003 guggaggagc ugcuguccac u 21 <210> 2004 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2004 gaggagcugc uguccacagu u 21 <210> 2005 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2005 agcugcuguc cacagucaac u 21 <210> 2006 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2006 cuguccacag ucaacagcuc u 21 <210> 2007 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2007 acagggccga guacgaagug u 21 <210> 2008 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2008 gggccgagua cgaaguggac u 21 <210> 2009 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2009 uccuggaagc cagugugaaa u 21 <210> 2010 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2010 cuggaagcca gugugaaaga u 21 <210> 2011 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2011 aagccagugu gaaagacaua u 21 <210> 2012 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2012 gccaguguga aagacauagc u 21 <210> 2013 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2013 ugugaaagac auagcugcau u 21 <210> 2014 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2014 acgcuggguu guuaccgcua u 21 <210> 2015 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2015 cgcuggguug uuaccgcuac u 21 <210> 2016 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2016 gcuggguugu uaccgcuaca u 21 <210> 2017 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2017 cuggguuguu accgcuacag u 21 <210> 2018 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2018 cuggagaaga ggcucaucac u 21 <210> 2019 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2019 gagaagaggc ucaucaccuc u 21 <210> 2020 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2020 gaagaggcuc aucaccucgg u 21 <210> 2021 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2021 aggcucauca ccucggugua u 21 <210> 2022 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2022 aagaagggcc ugcacagcua u 21 <210> 2023 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2023 aagggccugc acagcuacua u 21 <210> 2024 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2024 ccucucugga cuacggcuug u 21 <210> 2025 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2025 ucucuggacu acggcuuggc u 21 <210> 2026 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2026 uggacuacgg cuuggcccuc u 21 <210> 2027 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2027 ggacuacggc uuggcccucu u 21 <210> 2028 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2028 agaaguauga uuugccgugc u 21 <210> 2029 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2029 gaaguaugau uugccgugca u 21 <210> 2030 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2030 aaguaugauu ugccgugcac u 21 <210> 2031 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2031 guaugauuug ccgugcaccc u 21 <210> 2032 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2032 ggccagugga cgauccagaa u 21 <210> 2033 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2033 gccaguggac gauccagaac u 21 <210> 2034 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2034 uggacgaucc agaacaggag u 21 <210> 2035 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2035 caccucccag aucucccuca u 21 <210> 2036 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2036 ugcgggugca cuauggcuug u 21 <210> 2037 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2037 gcgggugcac uauggcuugu u 21 <210> 2038 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2038 cgggugcacu auggcuugua u 21 <210> 2039 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2039 aacggccugg augagagaaa u 21 <210> 2040 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2040 cggccuggau gagagaaacu u 21 <210> 2041 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2041 gagaaacugc guuugcagag u 21 <210> 2042 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2042 cugcguuugc agagccacau u 21 <210> 2043 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2043 ugcguuugca gagccacauu u 21 <210> 2044 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2044 cguuugcaga gccacauucc u 21 <210> 2045 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2045 gcagagccac auuccagugc u 21 <210> 2046 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2046 gggacauuca ccuuccagug u 21 <210> 2047 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2047 ggacauucac cuuccagugu u 21 <210> 2048 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2048 acauucaccu uccaguguga u 21 <210> 2049 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2049 agcugcguga agaagcccaa u 21 <210> 2050 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2050 gcugcgugaa gaagcccaac u 21 <210> 2051 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2051 cugcgugaag aagcccaacc u 21 <210> 2052 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2052 ugcgugaaga agcccaaccc u 21 <210> 2053 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2053 agcacuguga cuguggccuc u 21 <210> 2054 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2054 cuccgagggu gaguggccau u 21 <210> 2055 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2055 aucgcugacc gcugggugau u 21 <210> 2056 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2056 ucgcugaccg cugggugaua u 21 <210> 2057 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2057 gcugaccgcu gggugauaac u 21 <210> 2058 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2058 gcugggugau aacagcugcc u 21 <210> 2059 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2059 ugcuuccagg aggacagcau u 21 <210> 2060 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2060 cuuccaggag gacagcaugg u 21 <210> 2061 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2061 cugggcaagg uguggcagaa u 21 <210> 2062 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2062 ugggcaaggu guggcagaac u 21 <210> 2063 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2063 ggcaaggugu ggcagaacuc u 21 <210> 2064 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2064 uggccuggag agguguccuu u 21 <210> 2065 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2065 gccuggagag guguccuuca u 21 <210> 2066 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2066 ccuggagagg uguccuucaa u 21 <210> 2067 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2067 ugugcaguug aucccacagg u 21 <210> 2068 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2068 ugcaguugau cccacaggac u 21 <210> 2069 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2069 aucccacagg accugugcag u 21 <210> 2070 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2070 cccacaggac cugugcagcg u 21 <210> 2071 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2071 ccacaggacc ugugcagcga u 21 <210> 2072 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2072 ccaggugacg ccacgcaugc u 21 <210> 2073 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2073 gugacgccac gcaugcugug u 21 <210> 2074 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2074 ugacgccacg caugcugugu u 21 <210> 2075 <211> 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uggaauaaag cugccugauc u 21 <210> 2099 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2099 acuucctcgc caucaccucc guc 23 <210> 2100 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2100 aucucutgga guccucacag gcc 23 <210> 2101 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2101 auuctctugg aguccucaca ggc 23 <210> 2102 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2102 auaccctagg aaauaccaga gua 23 <210> 2103 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2103 acuuguaccc uaggaaauac cag 23 <210> 2104 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2104 accutgtacc cuaggaaaua cca 23 <210> 2105 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2105 acugagtaca ccuggcugac cau 23 <210> 2106 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2106 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acaugctguc cuccuggaag cag 23 <210> 2175 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2175 aacacctugc ccaggaacac ggu 23 <210> 2176 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2176 aagutctgcc acaccuugcc cag 23 <210> 2177 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2177 acgagutcug ccacaccuug ccc 23 <210> 2178 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2178 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acuucutgcc cuugcgguag ccg 23 <210> 2183 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2183 accutctugc ccuugcggua gcc 23 <210> 2184 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2184 agguguagac gccgaaguag uua 23 <210> 2185 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2185 agggtgtaga cgccgaagua guu 23 <210> 2186 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2186 augugatgcg gguguagacg ccg 23 <210> 2187 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2187 acugtgaugc ggguguagac gcc 23 <210> 2188 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2188 aaucacaccu gugaugcggg ugu 23 <210> 2189 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2189 aaggtcacca cuugcuggau cca 23 <210> 2190 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2190 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<400> 2264 augagggaga ucugggaggu gaa 23 <210> 2265 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2265 acaagccaua gugcacccgc aca 23 <210> 2266 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2266 aacaagccau agugcacccg cac 23 <210> 2267 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2267 auacaagcca uagugcaccc gca 23 <210> 2268 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2268 auuucucuca uccaggccgu ugg 23 <210> 2269 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2269 aagutucucu cauccaggcc guu 23 <210> 2270 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2270 acuctgcaaa cgcaguuucu cuc 23 <210> 2271 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2271 aaugtggcuc ugcaaacgca guu 23 <210> 2272 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide 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<400> 2276 aacacuggaa ggugaauguc cca 23 <210> 2277 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2277 aucacacugg aaggugaaug ucc 23 <210> 2278 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2278 auugggcuuc uucacgcagc ucc 23 <210> 2279 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2279 aguugggcuu cuucacgcag cuc 23 <210> 2280 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2280 aggutgggcu ucuucacgca gcu 23 <210> 2281 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2281 agggtugggc uucuucacgc agc 23 <210> 2282 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2282 agaggccaca gucacagugc ucc 23 <210> 2283 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2283 aauggccacu cacccucgga gga 23 <210> 2284 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide 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<400> 2304 agcacacagc augcguggcg uca 23 <210> 2305 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2305 auuctugccc uugcgguagc cgg 23 <210> 2306 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2306 aggccacuga gugccuugca cac 23 <210> 2307 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2307 aguagacgcc gaaguaguua ggc 23 <210> 2308 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide 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<400> 2324 aaggcagcuu uauuccaaag ggc 23 <210> 2325 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2325 aucaggcagc uuuauuccaa agg 23 <210> 2326 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2326 aaucaggcag cuuuauucca aag 23 <210> 2327 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2327 agaucaggca gcuuuauucc aaa 23 <210> 2328 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2328 ccccucaccu gcuucuucug guu 23 <210> 2329 <211> 21 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2329 ccucaccugc uucuucuggu u 21 <210> 2330 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2330 ucaccugcuu cuucugguu 19

Claims (135)

  1. 세포에서 막관통 프로테아제, 세린 6(TMPRSS6)의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) 제제로서, 상기 dsRNA 제제는 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 안티센스 가닥은 TMPRSS6을 암호화하는 mRNA에 대한 상보성 영역을 포함하고, 상기 상보성 영역은 표 2~7 중 어느 하나의 안티센스 뉴클레오티드 서열 중 임의의 하나와 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오티드를 포함하는, dsRNA 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 dsRNA 제제는 표 2~7 중 어느 하나의 센스 가닥의 뉴클레오티드 서열 중 임의의 하나와 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥 및 표 2~7 중 어느 하나의 안티센스 가닥의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는, dsRNA 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 dsRNA 제제는 표 2~7 중 어느 하나의 센스 가닥의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나와 2개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥 및 표 2~7 중 어느 하나의 안티센스 가닥의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나와 2개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는, dsRNA 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 dsRNA 제제는 표 2~7 중 어느 하나의 센스 가닥의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나와 1개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥 및 표 2~7 중 어느 하나의 안티센스 가닥의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나와 1개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는, dsRNA 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 dsRNA 제제는 표 2~7 중 어느 하나의 센스 가닥의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 표 2~7 중 어느 하나의 안티센스 가닥의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는, dsRNA 제제.
  6. 막관통 프로테아제, 세린 6(TMPRSS6)의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) 제제로서, 상기 dsRNA 제제는 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥은 서열번호 1의 뉴클레오티드 187~210; 227~254; 322~363; 362~390; 398~420; 404~429; 410~435; 439~461; 443~467; 448~474; 460~483; 466~488; 496~519; 519~542; 526~548; 557~593; 641~671; 652~676; 687~713; 725~762; 757~794; 886~908; 921~951; 956~987; 1051~1082; 1233~1269; 1279~1313; 1313~1341; 1327~1351; 1415~1439; 1447~1480; 1464~1486; 1486~1509; 1559~1589; 1571~1595; 1579~1609; 1707~1735; 1738~1764; 1806~1828; 1864~1886; 1934~1966; 1967~1991; 2008~2031; 2015~2043; 2042~2072; 2287~2311; 2297~2354; 2336~2361; 2360~2384; 2416~2438; 2481~2510; 2496~2527; 2526~2558; 2665~2693; 2693~2719; 2707~2729; 2799~2821; 2851~2874; 2971~2999; 2981~3006; 및 3155~3195의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 2의 상응하는 뉴클레오티드 서열로부터 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는, dsRNA 제제.
  7. 세포에서 막관통 프로테아제, 세린 6(TMPRSS6)의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) 제제로서, 상기 dsRNA 제제는 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥은 서열번호 1의 뉴클레오티드 230~252, 324~346, 560~578, 560~582, 2338~2360, 3163~3185, 3169~3191, 및 3172~3194의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 서열번호 2의 상응하는 뉴클레오티드 서열로부터 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는, dsRNA 제제.
  8. 세포에서 막관통 프로테아제, 세린 6(TMPRSS6)의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) 제제로서, 상기 dsRNA는 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥은 서열번호 1의 뉴클레오티드 560~578, 2338~2360, 및 3169~3191의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 서열번호 2의 상응하는 뉴클레오티드 서열로부터 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는, dsRNA 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 AD-1556360, AD-1571158, AD-1571033, AD-1554875, AD-1571160, AD-1555117, AD-1554911, 및 AD-1556915로 이루어진 군으로부터 선택된 이중체의 안티센스 가닥 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는, dsRNA 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 AD-1556360, AD-1571158, 및 AD-1571033으로 이루어진 군으로부터 선택된 이중체의 안티센스 가닥 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는, dsRNA 제제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 dsRNA 제제는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는, dsRNA 제제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드가 변형을 포함하거나; 상기 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드가 변형을 포함하거나; 상기 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 상기 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드가 변형을 포함하는, dsRNA 제제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥의 모든 뉴클레오티드가 변형을 포함하거나; 상기 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오티드가 변형을 포함하거나; 상기 센스 가닥의 모든 뉴클레오티드 및 상기 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오티드가 변형을 포함하는, dsRNA 제제.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 뉴클레오티드 중 적어도 하나는 데옥시-뉴클레오티드, 3'-말단 데옥시티민(dT) 뉴클레오티드, 2'-O-메틸 변형 뉴클레오티드, 2'-플루오로 변형 뉴클레오티드, 2'-데옥시-변형 뉴클레오티드, 2’-5’-연결된 리보뉴클레오티드 (3’-RNA), 잠김 뉴클레오티드, 잠김 해제된 뉴클레오티드, 입체적으로 제한된 뉴클레오티드, 구속된 에틸 뉴클레오티드, 비염기 뉴클레오티드, 2'-아미노-변형 뉴클레오티드, 2'-O-알릴-변형 뉴클레오티드, 2'-C-알킬-변형 뉴클레오티드, 2'-하이드록실-변형 뉴클레오티드, 2'-메톡시에틸 변형 뉴클레오티드, 2'-O-알킬-변형 뉴클레오티드, 모르폴리노 뉴클레오티드, 포스포라미데이트, 뉴클레오티드를 포함하는 비-천연 염기, 테트라하이드로피란 변형 뉴클레오티드, 1,5-안하이드로헥시톨 변형 뉴클레오티드, 시클로헥세닐 변형 뉴클레오티드, 5'-포스포로티오에이트기를 포함하는 뉴클레오티드, 5'-메틸포스포네이트기를 포함하는 뉴클레오티드, 5'-포스페이트 또는 5'-포스페이트 모방체를 포함하는 뉴클레오티드, 비닐 포스포네이트를 포함하는 뉴클레오티드, 아데노신-글리콜 핵산(GNA)을 포함하는 뉴클레오티드, 티미딘-글리콜 핵산(GNA) S-이성체를 포함하는 뉴클레오티드, 2-히드록시메틸-테트라히드로푸란-5-포스페이트를 포함하는 뉴클레오티드, 2'-데옥시티미딘-3'포스페이트를 포함하는 뉴클레오티드, 2'-데옥시구아노신-3'-포스페이트를 포함하는 뉴클레오티드, 및 콜레스테릴 유도체 및 도데칸산 비스데실아미드기에 결합된 말단 뉴클레오티드; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, dsRNA 제제.
  15. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뉴클레오티드에 대한 변형은 LNA, HNA, CeNA, 2'-메톡시에틸, 2'-O-알킬, 2'-O-알릴, 2'-C-알릴, 2'-플루오로, 2'-데옥시, 2'-하이드록실 및 글리콜; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, dsRNA 제제.
  16. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 뉴클레오티드 중 적어도 하나는 데옥시-뉴클레오티드, 2'-O-메틸 변형 뉴클레오티드, 2'-플루오로 변형 뉴클레오티드, 2'-데옥시-변형 뉴클레오티드, 글리콜 변형 뉴클레오티드(GNA), 2' 포스페이트를 포함하는 뉴클레오티드 및 비닐-포스포네이트 뉴클레오티드; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, dsRNA 제제.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중 가닥 영역은 길이가 19~30개의 뉴클레오티드 쌍인, dsRNA 제제.
  18. 제17항에 있어서, 상기 이중 가닥 영역은 길이가 19~25개의 뉴클레오티드 쌍인, dsRNA 제제.
  19. 제17항에 있어서, 상기 이중 가닥 영역은 길이가 19~23개의 뉴클레오티드 쌍인, dsRNA 제제.
  20. 제17항에 있어서, 상기 이중 가닥 영역은 길이가 23~27개의 뉴클레오티드 쌍인, dsRNA 제제.
  21. 제17항에 있어서, 상기 이중 가닥 영역은 길이가 21~23개의 뉴클레오티드 쌍인, dsRNA 제제.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 가닥은 독립적으로 길이가 30개 이하의 뉴클레오티드인, dsRNA 제제.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥은 길이가 21개의 뉴클레오티드이고 상기 안티센스 가닥은 길이가 23개의 뉴클레오티드인, dsRNA 제제.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 상보성 영역은 길이가 적어도 17개의 뉴클레오티드인, dsRNA 제제.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 상보성 영역은 길이가 19 내지 23개의 뉴클레오티드인, dsRNA 제제.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 상보성 영역은 길이가 19개 뉴클레오티드인, dsRNA 제제.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 가닥은 적어도 1개의 뉴클레오티드로 이루어진 3' 오버행을 포함하는, dsRNA 제제.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 가닥은 적어도 2개의 뉴클레오티드로 이루어진 3' 오버행을 포함하는, dsRNA 제제.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 리간드를 추가로 포함하는, dsRNA 제제.
  30. 제29항에 있어서, 상기 리간드는 상기 dsRNA 제제의 센스 가닥의 3' 말단에 접합되는, dsRNA 제제.
  31. 제29항에 있어서, 상기 리간드는 상기 dsRNA 제제의 센스 가닥의 5' 말단에 접합되는, dsRNA 제제.
  32. 제29항 또는 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리간드는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 유도체인, dsRNA 제제.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리간드는 1가, 2가, 또는 3가 분지형 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체인, dsRNA 제제.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 리간드는 다음인, dsRNA 제제:
  35. 제34항에 있어서, 상기 dsRNA 제제는 하기 개략도에 도시된 것과 같이 리간드에 접합되고,

    식 중, X는 O 또는 S인, dsRNA 제제.
  36. 제35항에 있어서, X는 O인, dsRNA 제제.
  37. 제34항에 있어서, 상기 dsRNA 제제는 하기 개략도에 도시된 것과 같이 리간드에 접합되는, dsRNA 제제:
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 dsRNA 제제는 적어도 하나의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오티드 간 결합을 추가로 포함하는, dsRNA 제제.
  39. 제38항에 있어서, 상기 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오티드 간 결합은 하나의 가닥의 3'-말단에 위치하는, dsRNA 제제.
  40. 제39항에 있어서, 상기 가닥은 안티센스 가닥인, dsRNA 제제.
  41. 제39항에 있어서, 상기 가닥은 센스 가닥인, dsRNA 제제.
  42. 제39항에 있어서, 상기 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오티드 간 결합은 하나의 가닥의 5'-말단에 위치하는, dsRNA 제제.
  43. 제42항에 있어서, 상기 가닥은 상기 안티센스 가닥인, dsRNA 제제.
  44. 제42항에 있어서, 상기 가닥은 상기 센스 가닥인, dsRNA 제제.
  45. 제38항에 있어서, 상기 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오티드 간 결합은 하나의 가닥의 5'-말단 및 3'-말단 둘 다에 위치하는, dsRNA 제제.
  46. 제45항에 있어서, 상기 가닥은 상기 안티센스 가닥인, dsRNA 제제.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 6~8개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오티드 간 결합을 포함하는, dsRNA 제제.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중체의 안티센스 가닥의 5'-말단의 1 위치에 있는 염기쌍은 AU 염기쌍인, dsRNA 제제.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥은 5’- GACGCCACGCAUGCUGUGUGU -3’(서열번호 119)의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 17개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는, dsRNA 제제.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥은 5’- GACGCCACGCAUGCUGUGUGU -3’(서열번호 119)의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 19개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는, dsRNA 제제.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 5’- GACGCCACGCAUGCUGUGUGU -3’(서열번호 119)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 5’- GACGCCACGCAUGCUGUGUGU -3’(서열번호 119)의 뉴클레오티드 서열로 이루어지는, dsRNA 제제.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 5’- ACACACAGCAUGCGUGGCGUCAC -3’(서열번호 245)의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 17개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는, dsRNA 제제.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 5’- ACACACAGCAUGCGUGGCGUCAC -3’(서열번호 245)의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 19개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는, dsRNA 제제.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 5’- ACACACAGCAUGCGUGGCGUCAC -3’(서열번호 245)의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 21개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는, dsRNA 제제.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 5’- ACACACAGCAUGCGUGGCGUCAC -3’(서열번호 245)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 5’- ACACACAGCAUGCGUGGCGUCAC -3’(서열번호 245)의 뉴클레오티드 서열로 이루어지는, dsRNA 제제.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥은 5’- GACGCCACGCAUGCUGUGUGU -3’(서열번호 119)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고 상기 안티센스 가닥은 5’- ACACACAGCAUGCGUGGCGUCAC -3’(서열번호 245)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥은 5’- gsascgccacGfCfAfugcugugugu-3’ (서열번호 371)의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 변형된 뉴클레오티드만큼 상이하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2′-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2′-플루오로 A, G, C, 및 U이고; s는 포스포로티오에이트 연결인, dsRNA 제제.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 5’- asdCsacdAcdAgcaudGcGfuggcgucsasc -3’ (서열번호 497)의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 변형된 뉴클레오티드만큼 상이하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2′-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2′-플루오로 A, G, C, 및 U이고; dA, dG, 및 dC는 각각 2’-데옥시아데노신-3’-포스페이트, 2’-데옥시구아노신-3’-포스페이트, 및 2’-데옥시시티딘-3’-포스페이트이고; s는 포스포로티오에이트 연결인, dsRNA 제제.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥은 5’- gsascgccacGfCfAfugcugugugu-3’ (서열번호 371)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고 상기 안티센스 가닥은 5’- asdCsacdAcdAgcaudGcGfuggcgucsasc -3’ (서열번호 497)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2′-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2′-플루오로 A, G, C, 및 U이고; dA, dG, 및 dC는 각각 2’-데옥시아데노신-3’-포스페이트, 2’-데옥시구아노신-3’-포스페이트, 및 2’-데옥시시티딘-3’-포스페이트이고; s는 포스포로티오에이트 연결인, dsRNA 제제.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥은 5’- gsascgccacGfCfAfugcuguguguL96 -3’ (서열번호 371)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고 상기 안티센스 가닥은 5’- asdCsacdAcdAgcaudGcGfuggcgucsasc -3’ (서열번호 497)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2′-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2′-플루오로 A, G, C, 및 U이고; dA, dG, 및 dC는 각각 2’-데옥시아데노신-3’-포스페이트, 2’-데옥시구아노신-3’-포스페이트, 및 2’-데옥시시티딘-3’-포스페이트이고; s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데칸오일)]-4-하이드록시프롤린올인, dsRNA 제제.
  63. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥은 5’- gsascgccacGfCfAfugcugugugu -3’ (서열번호 371)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고 상기 안티센스 가닥은 5’- asdCsacdAcdAgcaudGcGfuggcgucsasc -3’ (서열번호 497)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2′-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2′-플루오로 A, G, C, 및 U이고; dA, dG, 및 dC는 각각 2’-데옥시아데노신-3’-포스페이트, 2’-데옥시구아노신-3’-포스페이트, 및 2’-데옥시시티딘-3’-포스페이트이고; s는 포스포로티오에이트 연결이고, 센스 가닥의 3’-말단은 다음 개략도에 도시된 것과 같이 리간드에 접합되며:

    식 중 X는 O인, dsRNA 제제.
  64. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥은 5’- CCUUUGGAAUAAAGCUGCCUU -3’(서열번호 844)의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 17개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는, dsRNA 제제.
  65. 제1항 내지 제48항 및 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥은 5’- CCUUUGGAAUAAAGCUGCCUU -3’(서열번호 844)의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 19개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는, dsRNA 제제.
  66. 제1항 내지 제48항, 제64항, 및 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥은 5’- CCUUUGGAAUAAAGCUGCCUU -3’(서열번호 844)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
  67. 제1항 내지 제48항, 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥은 5’- CCUUUGGAAUAAAGCUGCCUU -3’(서열번호 844)의 뉴클레오티드 서열로 이루어지는, dsRNA 제제.
  68. 제1항 내지 제48항 및 제64항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 5’- AAGGCAGCUUUAUUCCAAAGGGC -3’(서열번호 1868)의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 17개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는, dsRNA 제제.
  69. 제1항 내지 제48항 및 제64항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 5’- AAGGCAGCUUUAUUCCAAAGGGC -3’(서열번호 1868)의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 19개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는, dsRNA 제제.
  70. 제1항 내지 제48항 및 제64항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 5’- AAGGCAGCUUUAUUCCAAAGGGC -3’(서열번호 1868)의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 21개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는, dsRNA 제제.
  71. 제1항 내지 제48항 및 제64항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 5’- AAGGCAGCUUUAUUCCAAAGGGC -3’(서열번호 1868)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
  72. 제1항 내지 제48항 및 제64항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 5’- AAGGCAGCUUUAUUCCAAAGGGC -3’(서열번호 1868)의 뉴클레오티드 서열로 이루어지는, dsRNA 제제.
  73. 제1항 내지 제48항 및 제64항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥은 5’- CCUUUGGAAUAAAGCUGCCUU -3’(서열번호 844)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고 상기 안티센스 가닥은 5’- AAGGCAGCUUUAUUCCAAAGGGC -3’(서열번호 1868)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
  74. 제1항 내지 제48항 및 제64항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥은 5’- cscsuuugGfaAfUfAfaagcugccuu -3’(서열번호 2095)의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 변형된 뉴클레오티드만큼 상이하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2′-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2′-플루오로 A, G, C, 및 U이고; s는 포스포로티오에이트 연결인, dsRNA 제제.
  75. 제1항 내지 제48항 및 제64항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 5’- asAfsggdCa(G2p)cuuuauUfcCfaaaggsgsc -3’(서열번호 2324)의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 변형된 뉴클레오티드만큼 상이하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2′-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2′-플루오로 A, G, C, 및 U이고; G2p는 구아노신-2’-포스페이트이고; s는 포스포로티오에이트 연결인, dsRNA 제제.
  76. 제1항 내지 제48항 및 제64항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥은 5’- cscsuuugGfaAfUfAfaagcugccuu -3’(서열번호 2095)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고 상기 안티센스 가닥은 5’- asAfsggdCa(G2p)cuuuauUfcCfaaaggsgsc -3’(서열번호 2324)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2’-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2’-플루오로 A, G, C, 및 U이고; G2p는 구아노신-2’-포스페이트이고; s는 포스포로티오에이트 연결인, dsRNA 제제.
  77. 제1항 내지 제48항 및 제64항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥은 5’- cscsuuugGfaAfUfAfaagcugccuuL96 -3’(서열번호 2095)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고 상기 안티센스 가닥은 5’- asAfsggdCa(G2p)cuuuauUfcCfaaaggsgsc -3’(서열번호 2324)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2’-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2’-플루오로 A, G, C, 및 U이고; G2p는 구아노신-2’-포스페이트이고; s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미노데칸오일)]-4-하이드록시프롤린올인, dsRNA 제제.
  78. 제1항 내지 제48항 및 제64항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥은 5’- cscsuuugGfaAfUfAfaagcugccuu -3’(서열번호 2095)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고 상기 안티센스 가닥은 5’- asAfsggdCa(G2p)cuuuauUfcCfaaaggsgsc -3’(서열번호 2324)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2’-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2’-플루오로 A, G, C, 및 U이고; G2p는 구아노신-2’-포스페이트이고; s는 포스포로티오에이트 연결이고, 센스 가닥의 3’-말단은 다음 개략도에 도시된 것과 같이 리간드에 접합되며:

    식 중 X는 O인, dsRNA 제제.
  79. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥은 5’- UCACCUGCUUCUUCUGGUU-3’(서열번호 1686)의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 17개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는, dsRNA 제제.
  80. 제1항 내지 제48항 및 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥은 5’- UCACCUGCUUCUUCUGGUU-3’(서열번호 1686)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
  81. 제1항 내지 제48항, 제79항, 및 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥은 5’- UCACCUGCUUCUUCUGGUU-3’(서열번호 1686)의 뉴클레오티드 서열로 이루어지는, dsRNA 제제.
  82. 제1항 내지 제48항 및 제79항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 5’- AACCAGAAGAAGCAGGUGA-3’(서열번호 1790)의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 17개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는, dsRNA 제제.
  83. 제1항 내지 제48항 및 제79항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 5’- AACCAGAAGAAGCAGGUGA-3’(서열번호 1790)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
  84. 제1항 내지 제48항 및 제79항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 5’- AACCAGAAGAAGCAGGUGA-3’(서열번호 1790)의 뉴클레오티드 서열로 이루어지는, dsRNA 제제.
  85. 제1항 내지 제48항 및 제79항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥은 5’- UCACCUGCUUCUUCUGGUU-3’(서열번호 1686)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고 상기 안티센스 가닥은 5’- AACCAGAAGAAGCAGGUGA -3’(서열번호 1790)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
  86. 제1항 내지 제48항 및 제79항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥은 5’-UfcAfcCfuGfcUfuCfuUfcUfgGfsusUf -3’(서열번호 1974)의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 변형된 뉴클레오티드만큼 상이하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2′-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2′-플루오로 A, G, C, 및 U이고; s는 포스포로티오에이트 연결인, dsRNA 제제.
  87. 제1항 내지 제48항 및 제79항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 5’- asAfscCfaGfaAfgAfaGfcAfgGfusGfsa -3’(서열번호 2203)의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 변형된 뉴클레오티드만큼 상이하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2′-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2′-플루오로 A, G, C, 및 U이고; s는 포스포로티오에이트 연결인, dsRNA 제제.
  88. 제1항 내지 제48항 및 제79항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥은 5’- UfcAfcCfuGfcUfuCfuUfcUfgGfsusUf-3’(서열번호 1974)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고 상기 안티센스 가닥은 5’- asAfscCfaGfaAfgAfaGfcAfgGfusGfsa -3’(서열번호 2203)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2’-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2’-플루오로 A, G, C, 및 U이고; s는 포스포로티오에이트 연결인, dsRNA 제제.
  89. 제1항 내지 제48항 및 제79항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥은 5’- Q191sUfcAfcCfuGfcUfuCfuUfcUfgGfsusUf -3’(서열번호 1974)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고 상기 안티센스 가닥은 5’- asAfscCfaGfaAfgAfaGfcAfgGfusGfsa -3’(서열번호 2203)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2’-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2’-플루오로 A, G, C, 및 U이고; s는 포스포로티오에이트 연결이고, Q191은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데칸오일]-(S)-피롤리딘-3-올-포스포로티오에이트 (p-C12-(GalNAc-알킬)3)인, dsRNA 제제.
  90. 제1항 내지 제48항 및 제79항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥은 5’- UfcAfcCfuGfcUfuCfuUfcUfgGfsusUf -3’(서열번호 1974)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고 상기 안티센스 가닥은 5’- asAfscCfaGfaAfgAfaGfcAfgGfusGfsa -3’(서열번호 2203)의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 여기서 a, g, c, 및 u는 각각 2’-O-메틸(2′-OMe) A, G, C, 및 U이고; Af, Gf, Cf, 및 Uf는 각각 2’-플루오로 A, G, C, 및 U이고; s는 포스포로티오에이트 연결이고, 센스 가닥의 5’-말단은 다음 개략도에 도시된 것과 같이 리간드에 접합되는, dsRNA 제제:
  91. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항의 dsRNA 제제를 함유하는 세포.
  92. 막관통 프로테아제, 세린 6(TMPRSS6)을 암호화하는 유전자의 발현을 억제하기 위한 약학적 조성물로서, 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항의 dsRNA 제제를 포함하는, 약학적 조성물.
  93. 제92항에 있어서, dsRNA 제제는 완충되지 않은 용액 중에 존재하는, 약학적 조성물.
  94. 제93항에 있어서, 상기 완충되지 않은 용액은 식염수 또는 물인, 약학적 조성물.
  95. 제92항에 있어서, 상기 dsRNA 제제는 완충 용액 중에 존재하는, 약학적 조성물.
  96. 제95항에 있어서, 상기 완충 용액은 아세트산염, 구연산염, 프롤라민, 탄산염, 또는 인산염, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 약학적 조성물.
  97. 제96항에 있어서, 상기 완충 용액은 인산염 완충 식염수(PBS)인, 약학적 조성물.
  98. 세포에서 막관통 프로테아제, 세린 6(TMPRSS6) 유전자의 발현을 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 세포를 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항의 dsRNA 제제, 또는 제92항 내지 제97항 중 어느 한 항의 약학적 조성물과 접촉시켜, 세포에서 TMPRSS6 유전자의 발현을 억제하는 단계를 포함하는, 방법.
  99. 제98항에 있어서, 상기 세포는 대상체 내의 세포인, 방법.
  100. 제98항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
  101. 제98항 또는 제100항에 있어서, 상기 대상체는 TMPRSS6-연관 장애를 갖는, 방법.
  102. 제101항에 있어서, TMPRSS6-연관 장애는 철분 과다 및/또는 비효과적인 적혈구생성과 연관된 장애인, 방법.
  103. 제101항에 있어서, TMPRSS6-연관 장애는 유전성 혈색소 침착증, β-지중해빈혈, 진성 적혈구증가증, 골수이형성 증후군, 선천성 적혈구생성 이상 빈혈증, 피루브산 키나아제 결핍증, 적혈구생성 포르피린증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 및 프리드라이히 운동실조로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  104. 제101항에 있어서, TMPRSS6-연관 장애는 β-지중해빈혈인, 방법.
  105. 제104항에 있어서, β-지중해빈혈은 주요 지중해빈혈인, 방법.
  106. 제104항에 있어서, β-지중해빈혈은 중간 지중해빈혈인, 방법.
  107. 제101항에 있어서, TMPRSS6-연관 장애는 진성 적혈구증가증인, 방법.
  108. 제98항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 세포를 dsRNA 제제와 접촉시키는 상기 단계는 TMPRSS6의 발현을 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%만큼 억제하는, 방법.
  109. 제98항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, TMPRSS6의 발현을 억제하는 단계는 대상체의 혈청에서 TMPRSS6 단백질 수준을 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%만큼 감소시키는, 방법.
  110. 제98항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 세포를 dsRNA 제제와 접촉시키는 상기 단계는 헵시딘의 발현을 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%만큼 증가시키는, 방법.
  111. 제98항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 헵시딘의 발현을 증가시키는 상기 단계는 대상체의 혈청에서 헵시딘 단백질 수준을 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%만큼 증가시키는, 방법.
  112. 막관통 프로테아제, 세린 6(TMPRSS6) 발현의 감소가 이익이 되는 장애를 가진 대상체를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 dsRNA 제제 또는 제50항 내지 제55항 중 어느 한 항의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하여, TMPRSS6 발현의 감소가 이익이 되는 장애를 가진 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 방법
  113. 막관통 프로테아제, 세린 6(TMPRSS6) 발현의 감소가 이익이 되는 장애를 가진 대상체에서 적어도 하나의 증상을 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 dsRNA 제제 또는 제50항 내지 제55항 중 어느 한 항의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하여, TMPRSS6 발현의 감소가 이익이 되는 장애를 가진 대상체에서 적어도 하나의 증상을 예방하는 단계를 포함하는, 방법
  114. 제112항 또는 제113항에 있어서, 상기 장애는 TMPRSS6-연관 장애인, 방법.
  115. 제114항에 있어서, 상기 TMPRSS6-연관 장애는 철분 과다 및/또는 비효과적인 적혈구생성과 연관된 장애인, 방법.
  116. 제115항에 있어서, TMPRSS6-연관 장애는 유전성 혈색소 침착증, β-지중해빈혈, 진성 적혈구증가증, 골수이형성 증후군, 선천성 적혈구생성 이상 빈혈증, 피루브산 키나아제 결핍증, 적혈구생성 포르피린증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 및 프리드라이히 운동실조로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  117. 제114항에 있어서, TMPRSS6-연관 장애는 β-지중해빈혈인, 방법.
  118. 제117항에 있어서, β-지중해빈혈은 주요 지중해빈혈인, 방법.
  119. 제117항에 있어서, β-지중해빈혈은 중간 지중해빈혈인, 방법.
  120. 제114항에 있어서, TMPRSS6-연관 장애는 진성 적혈구증가증인, 방법.
  121. 제112항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
  122. 제112항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 제제를 투여하는 단계는 철 수준의 감소, 페리틴 수준의 감소, 트랜스페린 포화 수준의 감소, 헤모글로빈 수준의 증가, 적혈구용적률 수준의 증가, 및/또는 TMPRSS6 단백질 축적의 감소를 유발하는, 방법.
  123. 제112항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 dsRNA 제제는 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 투여량으로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  124. 제112항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 dsRNA 제제는 상기 대상체에게 피하 투여되는, 방법.
  125. 제112항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 dsRNA 제제는 상기 대상체에게 경막내 투여되는, 방법.
  126. 제112항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 샘플(들)에서 TMPRSS6 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  127. 제126항에 있어서, 대상체 샘플(들)에서의 TMPRSS6 수준은 혈액, 혈청, 또는 간 샘플(들)에서의 TMPRSS6 단백질 수준인, 방법.
  128. 제112항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 샘플(들)에서 철 및/또는 헵시딘의 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  129. 제112항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, TMPRSS6-연관 장애를 치료하기 위해 추가 치료제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  130. 제129항에 있어서, 상기 추가 치료제는 철 킬레이트제인, 방법.
  131. 제130항에 있어서, 상기 철 킬레이트제는 데페리프론, 데페록사민, 및 데페라시록스로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  132. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항의 dsRNA 제제 또는 제92항 내지 제97항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 포함하는 키트.
  133. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항의 dsRNA 제제 또는 제92항 내지 제97항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 포함하는 바이알.
  134. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항의 dsRNA 제제 또는 제92항 내지 제97항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 포함하는 주사기.
  135. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항의 dsRNA 제제의 안티센스 가닥을 포함하는 RNA-유도성 침묵화 복합체(RISC).
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