KR20240000652A - 편두통 발생의 급성 비침습적 치료를 위한 외부 삼차 신경 자극 - Google Patents
편두통 발생의 급성 비침습적 치료를 위한 외부 삼차 신경 자극 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 환자의 편두통 발생의 급성 비침습적 치료를 위한 치료 시스템 및 방법에 관한 것이다. 상기 시스템은, 환자의 이마에 배열되도록 구성되는 적어도 하나의 피부 전극을 포함한다. 상기 시스템은 연장된 시간 범위 동안 상기 적어도 하나의 피부 전극을 통해 연속적인 2상 전기 펄스를 삼차 신경의 시신경 가지의 활차상신경 및 안와상신경으로 제공하도록 구성된다. 바람직하게, 시간 범위는 적어도 10분이다.
Description
본 발명은 편두통 발생(migraine attack)의 급성 비침습적 치료를 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다. 상기 시스템은 환자의 이마에 배열하기 위한 적어도 한 개의 피부 전극(skin electrode)을 포함한다. 상기 시스템은 상기 하나 이상의 피부 전극을 통해 장시간 동안 삼차 신경(trigeminal nerve)의 시신경 가지(ophthalmic branch)의 활차상신경(supratrochlear nerve) 및 안와상신경(supraorbital nerve)으로 연속적으로 2상 전기 펄스를 제공하도록 구성된다.
편두통(migraine)은 감각 과민증과 함께 두통의 재발을 특징으로 하는 일반적인 신경 생물학적 장애로서, 삶의 질을 크게 손상시킬 수 있다. 급성 치료는 편두통이 발생하는 동안에 두통 통증을 중단 또는 감소시키고 정상적인 기능을 회복하기 위해 이용되는 반면에, 예방 치료는 발생 빈도 및 발생 강도를 감소시키기 위한 것이다.
최근의 급성 편두통 치료는 주로 약리학적 접근법이며, 가장 일반적으로 이용되는 약물은 진통제, 비 스테로이드성 항염증제(NSAID) 및 트립탄(triptans)이다. 상기 약물들은 몇 가지 사용 금지 사항을 가지며 중등도에서 심각한 부작용과 관련된다. 빈번한 편두통 발생 및/또는 장시간의 편두통 발생을 가진 환자에게서 급성 편두통 약물을 과도하게 복용하면 두통이 만성화되고 약물 남용에 따른 두통이 발생하여 더 나쁜 결과를 초래할 수 있다. 또한, 일부 환자들 (특히 만성 편두통 환자)는 기존 편두통 약물에 대한 내성을 가져서 충분한 통증 완화를 달성하지 못할 수 있다. 약물 관련 부작용 및 제한된 효과는 비 약리적 요법의 필요성을 강조한다.
최근의 연구는 신경 자극이 두통 장애의 치료를 위한 유망한 형태일 수 있다고 시사한다. 1차 두통의 치료를 위해 몇 가지 신경 조절 기술이 연구되었다. 문헌 Pain Physician 11(2), 187-200(2008)에 의하면, 경피적 후두 신경 자극(p-ONS)이 만성 편두통에 효과적이라는 공개 시험이 공개된다. 문헌 Lancet Neurology 6(4), 314-321(2007)에 의하면, 만성 군발 두통에 대한 p-ONS의 효과가 공개된다. 문헌 Cephalalgia 31(3), 271-285(2011)는 만성 편두통에 대한 통제된 연구에서 p-ONS에 대한 긍정적인 결과를 공개한다. 문헌 Cephalalgia 30(3), 260-271(2010)은 후두 신경 및 안와상 신경 자극의 조합이 후두 신경 자극 단독보다 더 양호한 효과를 보인다고 공개한다. 문헌 Neuromodulation 19(5), 507-514(2016)는 수술 전후 기간 동안에 환자의 기능 상태가 개선되는 반면에 장기 추적 관찰에서는 감소된다고 밝혔다. 문헌 Cephalalgia 33(10), 816-830(2013)은 나비입천장신경절 자극(sphenopalatine ganglion stimulation)(SPG)이 주로 군발성 두통의 치료를 위한 몇 가지 시험에서 긍정적인 결과를 가진다고 공개했다. 그러나, 상기 침습성 신경 조절 기술은 일반적으로 양호한 용인성(tolerated)을 가지더라도 다루기 어려운 편두통 및 만성 군발 두통에 적합할 수 있지만 상대적으로 경증 범주의 편두통 환자에게 적합하지 않을 수 있다. 문헌 Cephalalgia 36(6), 534-546(2016)은 비침습적 미주 신경 자극이 군발성 두통 치료 표준이 가지는 장점을 넘어서는 임상적 이점을 보인다고 공개한다. 그러나 문헌 두통 및 통증 저널 16, 63(2015) 및 신경학 87(5), 529-538(2016)은 만성 편두통에 대한 가짜 통제 시험에서 비침습성 미주 신경 자극에 대한 부정적인 결과를 보고한다.
문헌 BMC Neurology 11, 135(2011)는 경피적 안와상신경 자극이 진정 효과를 나타내는 것으로 밝혀진 건강한 대상체에 대한 이중 맹검, 가짜 통제, 교차 연구를 공개한다. 문헌 Neurology 80(8), 697-704(2013)는 가끔씩 발생하는 편두통을 예방하기 위해 외부 삼차 신경 자극(e-TNS)의 효과와 안전성을 나타내는 후속 다중 중심 무작위, 이중 맹검, 가짜 통제 시험을 공개한다 편두통. 문헌 Journal of Headache and Pain 16, 69(2015)는 편두통 예방의 치료 효과가 입증된 더 큰 공개 무작위 시험을 공개한다. 문헌 Journal of Headache and Pain 14, 95(2013)는 안전성과 환자 만족도가 추가로 확인된 2313명의 환자에 대한 전향적 연구를 공개한다.
그러나, 당 업계에서는 편두통 발생에 대한 안전한 비약물적 치료법 및 비침습적 급성 치료법이 여전히 필요하다.
문헌 US 2009/0 210 028은 긴장성 두통 및 편두통과 같은 두통의 전기 치료적 치료를 위한 장치를 공개한다. 전극 지지체는 대상체와 독립적으로 삼차 시신경의 활차상 신경 및 안와상 신경의 구심성 경로의 여기를 허용하는 형상 및 크기를 가지도록 선택된다. 전기 회로는, 50 내지 450μs의 지속시간을 가지고 40μA/s 이하의 속도에서 0 내지 20mA의 최대 강도 증가를 가지며 50μA이하의 스텝 업 강도를 가지는 펄스를 발생시키기 위한 프로그램 가능 신호 발생기를 포함한다.
문헌 US 2009/0 210 028은 편두통 발생의 급성 치료를 위한 장치의 이용을 공개하지 않는다. 또한, 문헌 US 2009/0 210 028에는 특정 치료 기간을 공개하지 않는다.
문헌 US 2010/0 274 327은 피부 조직 내 감각 신경을 자극하기 위한 전기 치료 시스템을 공개한다. 상기 시스템은 전극 캐리어, 펄스 발생기, 피부 투과 전극 및 표면 피부 전극의 배열, 펄스 조정 회로 및 전원을 포함한다. 상기 시스템은 표면 피부 전극에서 2상 펄스 전류를 제어하고 각각의 피부 투과 전극에서 단상 펄스 전류를 제어한다. 상기 문헌은 특히 피부 투과 및 표면 피부 전극을 조합한 이용을 공개한다. 문헌 US 2010/0 274 327에 공개된 실시예는 동일한 패치 내에서 표면 피부 전극 및 피부 투과 전극을 모두 조합한 적용 가능한 전극 패치를 제공한다. 상기 전극 패치는 비침습적 치료가 불가능하다. 상기 시스템 및 특히 표면 피부 전극은 피부 투과 전극을 통한 자극으로 인한 통증을 차폐하도록 구성된다. 상기 문헌은 편두통 치료를 공개하지 않는다. 상기 문헌은 또한 삼차 시신경을 공개하지 않는다.
본 발명은 상기 문제점들 중 적어도 일부를 해결하는 것을 목적으로 한다.
발명의 요약
제1 측면에서, 본 발명은 청구항 1에 공개된 것처럼 환자의 편두통 발생의 급성 비침습적 치료 시스템을 제공한다.
제2 측면에서, 본 발명은 청구항 15에 공개된 것처럼 환자의 편두통 발생의 급성 비침습적 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 편두통 발생에 관한 안전한 비 약물 및 비침습적 급성 치료 방법 및 시스템을 제공함으로써 당 업계의 오래된 요구사항을 충족시키므로 유리하다. 본 발명은 실시예에 공개된 3가지 임상 시험을 기초한다.
도 1은 전향적 임상 시험의 시간표를 도시한다.
도 2a는 도 2b 및 도 2c에 도시된 것처럼 전원 공급 장치가 배치될 수 있는 환자의 이마에 부착된 2극 자체 접착 전극을 도시한다.
도 2D는 환자의 이마에 부착된 대안적인 2극 자체 접착 전극을 도시한다.
도 3은 전향적 임상 시험에서 평균 통증 강도의 시간 변화를 도시한다.
도 4는 전원 공급 장치를 도시한다.
도 5는 2극 자체 접착 전극을 도시한다.
도 6은 선택적인 2극 자체 접착 전극을 도시한다.
도 7은 도 6에 도시된 2극 자체 접착 전극에 부착된 전원 공급 장치를 도시한다.
도 8은 본 발명에 따른 치료 시스템의 가정에서 이용의 효과 및 안전성을 평가하는 임상 시험의 개요를 도시한다.
도 2a는 도 2b 및 도 2c에 도시된 것처럼 전원 공급 장치가 배치될 수 있는 환자의 이마에 부착된 2극 자체 접착 전극을 도시한다.
도 2D는 환자의 이마에 부착된 대안적인 2극 자체 접착 전극을 도시한다.
도 3은 전향적 임상 시험에서 평균 통증 강도의 시간 변화를 도시한다.
도 4는 전원 공급 장치를 도시한다.
도 5는 2극 자체 접착 전극을 도시한다.
도 6은 선택적인 2극 자체 접착 전극을 도시한다.
도 7은 도 6에 도시된 2극 자체 접착 전극에 부착된 전원 공급 장치를 도시한다.
도 8은 본 발명에 따른 치료 시스템의 가정에서 이용의 효과 및 안전성을 평가하는 임상 시험의 개요를 도시한다.
본 발명은 편두통 발생의 급성 비침습적 치료를 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 해당 섹션에 요약된다. 하기 설명에서, 본 발명이 상세하게 설명되고, 바람직한 실시예가 설명되며, 본 발명이 실시예에 의해 설명된다.
달리 정의되지 않는 한, 기술적 용어 및 과학적 용어를 포함하여 본 발명을 공개하는 모든 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 추가적인 안내에 의해, 본 발명의 내용을 보다 잘 이해하기 위해 용어 정의가 포함된다.
본원에 이용된 하기 용어는 다음의 의미를 갖는다:
본 명세서에서 이용된 "하나의", "어떤" 및 "상기"는 문맥상 명백하게 달리 설명하지 않는 한 단수 및 복수의 지시 대상 모두를 지칭한다. 예를 들어, "격실"은 하나 이상의 격실을 지칭한다.
매개변수, 양, 일시적인 기간 등과 같은 측정 가능한 값을 언급하고 본원에서 이용되는 "약"은 명시된 값으로부터 +/- 20% 이하, 바람직하게 +/- 10% 이하, 보다 바람직하게 +/- 5% 이하, 더욱더 바람직하게 +/- 1% 이하, 더욱더 바람직하게 +/- 0.1% 이하의 변동을 포함하고 상기 변동은 공개된 발명을 수행하기 적절하다. 그러나, 수식어 "약"은 언급하는 값이 자체적으로 특정하여 공개되는 것임을 이해해야 한다.
본원에 이용된 "포함하다", "포함하는", 및 "포함한다" 및 "포함한"은 "포함", "포함하는", "포함하다" 또는 "포함한다", "함유하는", "포함한"과 동의어이며, 다음에 나오는 것의 존재를 특정하는 개방형 용어들이며 종래기술에 공지되거나 본원에 공개되며 추가적이고 언급되지 않은 구성 요소, 특징, 요소, 부재, 단계의 존재를 배제하거나 제외하지 않는다.
종점(endpoint)에 의한 수치 범위의 인용은 인용된 종점뿐만 아니라 그 범위 내에 포함된 모든 숫자 및 분수를 포함한다.
제1 측면에서, 본 발명은 환자의 편두통 발생의 급성 비침습적 치료 시스템을 제공한다. 시스템은 하나 이상의 피부 전극을 포함한다. 하나 이상의 피부 전극은 환자의 이마에 배치되도록 구성된다. 시스템은 연장된 시간 범위 동안 상기 하나 이상의 피부 전극을 통해 연속적인 2상 전기 펄스를 제공하도록 구성된다. 바람직하게, 상기 시간 범위는 적어도 10분, 보다 바람직하게 적어도 25분, 더욱 바람직하게 적어도 35분, 더욱더 바람직하게 적어도 45분, 가장 바람직하게 적어도 55분, 예를 들어 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240분 또는 초과하거나 사이에 있는 모든 값이다.
본 출원인은 장기간의 치료, 즉 적어도 10분, 바람직하게 적어도 약 60분이 통증의 즉각적인 억제 및 치료 후에 연장된 시간동안 통증의 완화와 관련하여 편두통이 발생하는 동안 통증 완화에 유리하다는 것을 발견하였다. 실시예에 공개된 임상 시험이 상기 설명을 뒷받침한다.
바람직한 실시예에서, 2상 전기 펄스는 본질적으로 영의 전기적 평균을 갖는 직사각형 2상 펄스이다. 이것은, 상기 형태의 펄스가 발생하기 쉽고 환자에게 순 전하 전송을 요구하지 않기 때문에 유리하다.
바람직한 실시예에서, 시스템은 예를 들어 10Hz, 20Hz, 30Hz, 40Hz, 50Hz, 60Hz, 70Hz, 80Hz, 90Hz, 100Hz, 110Hz, 120Hz, 130Hz, 140Hz, 150Hz, 160Hz, 170Hz, 180Hz, 190Hz, 200Hz, 220Hz, 240Hz, 260Hz, 280Hz, 300Hz 또는 초과하거나 사이에 있는 모든 값과 같이 적어도 10Hz 및 최대 300Hz의 주파수에서 상기 연속적인 2상 전기 펄스를 제공하도록 구성된다.
출원인의 발견에 의하면, 약 100Hz의 주파수에서, 삼차 신경, 특히 삼차 신경의 안과 가지의 안와상 신경 및 활차상 신경을 자극하여 펄스가 진통 효과를 가장 잘 발생시키고 따라서 통증을 완화시키고 편두통 발생을 치료한다.
일 실시예에서, 시스템은 150Hz, 160Hz, 170Hz, 180Hz, 190Hz, 200Hz, 210Hz, 220Hz, 230Hz, 240Hz, 250Hz, 260Hz, 270Hz, 280Hz, 290Hz, 300Hz, 320Hz, 340Hz, 360Hz, 380Hz, 400Hz, 420Hz, 440Hz, 460Hz, 480Hz, 500Hz 또는 초과하거나 사이에 있는 모든 값과 같이 적어도 150Hz 및 최대 500Hz의 주파수에서 상기 연속적인 2상 전기 펄스를 제공하도록 구성된다.
바람직하게, 상기 실시예에서, 시스템은 적어도 200Hz 및 최대 400Hz, 보다 바람직하게 적어도 240Hz 및 최대 360Hz, 훨씬 더 바람직하게 적어도 250Hz 및 최대 350Hz, 보다 더 바람직하게 적어도 260Hz 및 최대 340Hz이며, 더욱 선호적으로 적어도 275Hz 및 최대 325Hz이며, 훨씬 더 선호적으로 적어도 290Hz 및 최대 310Hz이며; 가장 바람직하게 약 300Hz의 주파수에서 상기 연속적인 2상 전기 펄스를 제공하도록 구성된다.
출원인이 수행한 예비 시험에 의하면, 약 100Hz 내지 약 300Hz의 주파수를 3배로 하여 치료 효과가 더욱 향상될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 상기 연속적인 2상 전기 펄스의 적어도 일부, 바람직하게 각각은 예를 들어 100μs, 125μs, 150μs, 175μs, 200μs, 225μs, 250μs, 275μs, 300μs, 325μs, 350μs, 375μs, 400μs, 425μs, 450μs, 475μs, 500μs 또는 초과하거나 사이에 있는 모든 값과 같이 적어도 30μs 및 최대 1000μs, 바람직하게 적어도 100μs 및 최대 500μs의 폭을 포함한다.
출원인에 의하면, 약 250μs의 폭을 포함하는 펄스가 삼차 신경, 보다 구체적으로 삼차 신경의 시신경 가지의 활차상신경 및 안와상신경을 여기(트리거 작용 전위)시키고 따라서 통증을 완화하고 편두통 발생을 치료하기에 충분히 효과적이고 충분한 임시 전하 축적을 유도한다.
바람직한 실시예에서, 시스템은 상기 시간 범위의 제2 후속 부분 동안 유지되고 미리 설정된 상부 진폭까지 상기 시간 범위의 제1부분 동안에 상기 연속적인 2상 전기 펄스의 진폭을 선형적으로 증가시키도록 구성된다. 바람직하게, 상기 미리 설정된 상부 진폭은 예를 들어 5mA, 6mA, 7mA, 8mA, 9mA, 10mA, 11mA, 12mA, 13mA, 14mA, 15mA, 16mA, 17mA, 18mA, 19mA, 20mA, 21mA, 22mA, 23mA, 24,mA, 25mA 또는 초과하거나 사이에 있는 모든 값과 같이 적어도 1mA 및 최대 50mA, 보다 바람직하게 적어도 5mA 및 최대 25mA이다. 바람직하게, 상기 시간 범위의 상기 제1부분은 예를 들어 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20분 또는 초과하거나 사이에 있는 모든 값과 같이 적어도 1분 및 최대 30분, 더욱 바람직하게 적어도 5분 및 최대 20분이다. 바람직하게, 상기 시간 범위의 상기 제1부분 동안 상기 선형 진폭 증가는 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30μA/s 또는 초과하거나 사이에 있는 모든 값과 같이 적어도 1.6μA/s 및 최대 833μA/s, 바람직하게 적어도 8μA/s 및 최대 83μA/s의 기울기를 포함한다, 가장 바람직하게, 진폭은 약 14분 내에 0mA 내지 약 16mA로 증가되며, 이에 따라 선형 진폭 증가의 기울기는 약 19μA/s의 값을 포함한다.
출원인에 의하면, 약 16mA의 펄스의 진폭이 최대 공간 모집, 즉 활차상신경 및 안와상신경의 모든 신경 섬유의 여기(자극)를 허용하여 치료의 최적 효과를 제공한다. 미리 구성된 상부 진폭까지 완만한 선형 램프 업(ramp up)은 환자가 16mA의 미리 구성된 강한 상부 자극 진폭을 완화하는 데 도움이 되므로 유리한다.
바람직한 실시예에서, 시스템은 환자용 푸시 버튼을 포함한다. 상기 시스템은 상기 시간 범위의 나머지 시간에 걸쳐서 상기 버튼을 누를 때 또는 상기 버튼을 누르기 전에 제공된 2상 펄스 진폭을 유지하기 위해 상기 시간 범위 동안 상기 버튼을 짧게 눌렀을 때 구성된다. 상기 구성은, 미리 구성된 상부 진폭까지 완만하게 상승하는 동안, 환자가 버튼을 눌러서 나머지 시간 동안 현재의 진폭 또는 이전의 진폭을 유지할 수 있으므로 유리하다. 따라서 환자는 진폭이 너무 높아지면 강도를 제한할 수 있다.
바람직한 실시예에서, 시스템은 또한 몇 초 동안 상기 버튼을 연속적으로 누를 때 램프 업(ramp up)를 가속하기 위해 구성된다. 상기 구성은, 시스템에 의해 편두통 발생을 치료하기 위해 이용되는 환자가 더 빠른 램프 업(ramp-up)을 통해 두통 완화를 더 빨리할 수 있기 때문에 유리하다. 상기 버튼을 몇 초 동안 연속적으로 누르면, 최적의 가장 효과적인 16mA의 진폭은 30초 내에 도달될 수 있다. 이에 따라 시스템은 버튼을 계속 누르고 있는 동안 진폭을 빠르게 증가시키도록 구성된다. 이후 스위치가 해제되면 진폭이 안정화되고 일정하게 유지된다. 버튼을 다시 누르면 버튼을 누르고 있는 동안 강도가 다시 증가한다.
일 실시예에서, 적어도 하나의 피부 전극은 상기 연속적인 2상 전기 펄스를 제공하기 위한 2개 이상의 접촉을 설정하여 환자의 이마에 부착되도록 구성된 2개 이상의 피부 전극을 포함할 수 있다. 가장 바람직한 실시예에서, 하나 이상의 피부 전극은 피부 접촉을 위한 자체 접착 측부 및 에너지 공급 장치와의 전기 접촉을 설정하기 위한 2개의 접촉 영역을 포함하는 외부 측부를 포함하는 2극 자체 접착 전극을 포함한다. 도 5는 상기 2극 자체 접착성 피부 전극의 실시예를 도시한다. 또한, 피부 전극은 에너지 공급 장치가 위치할 수 있는 중앙 돌출부를 포함한다. 도 2A는 환자의 이마에 2극 자체 접착성 피부 전극(6)을 위치 설정하는 것을 도시한다. 2극 자체 접착성 피부 전극(6)과 위치설정은 시신경 가지(1), 상악 가지(4) 및 하악 가지(5)의 세 개의 가지를 포함하는 삼차 신경의 자극에 적합하다. 상기 삼차 신경은 이마에 두 개의 가지: 내부의 전방(또는 활차상 신경(supratrochlear))(2) 및 외부의 전방(또는 안와상 신경(supraorbital)(3)으로 분할된다. 2극 자체 접착성 피부 전극은 특히 삼차 신경의 시신경 가지의 활차상 신경 및 안와상 신경의 자극에 적합한 형상 및 구성을 포함한다. 도 4는 상기 2극 자체 접착성 피부 전극의 2개의 접촉 영역과 전기적으로 접촉될 수 있는 2개의 금속 접촉부(도시되지 않음)를 포함하는 헤드-클램프 가능(head clampable) 장치의 실시예를 도시한다. 헤드-클램프 가능 장치는 2극 자체 접착성 피부 전극의 돌출부 위에 배치하기 위한 리세스를 포함한다. 따라서, 돌출부는 한쪽 단부에서 피부 전극의 외부 표면에 연결되고 더 넓은 헤드에서 마주보는 단부에서 끝나는 베이스를 포함할 수 있다. 헤드-클램프 가능 장치의 리세스는 바람직하게 더 넓은 헤드 위에 안정적으로 배치되도록 구성된다. 도 2B는 2극 피부 전극 위에 헤드 클램프 가능 장치(7)의 배치를 보여준다. 상기 장치는 치료의 시작/상기 시간 범위의 상기 제1부분에서 상기 선형 증가 동안 상기 진폭의 제한을 위한 버튼(8)을 포함한다. 도 2B의 헤드 클램프 가능 장치는 클램핑 기능을 제공하기 위해 2개의 레그(9)를 포함한다. 대안적으로, 클램핑 기능은 탄성 밴드에 의해 실현될 수도 있다. 상기 레그들 각각은 또한 장치에 전력을 공급하기 위한 하나의 AAA형 배터리를 위치시키기 위한 격실을 포함한다. 따라서, 장치 및 하나 이상의 피부 전극을 포함하는 시스템은 휴대할 수 있고, 즉 환자는 환자의 손이 자유로운 상태로 걸어다닐 수 있다.
전력 공급 장치의 대안적인 실시예가 도 2C에 도시된다. 2극 자체 접착성 피부 전극은 더 넓은 헤드내에서 한쪽 단부에서 피부 전극의 외부 표면과 연결되고 마주보는 단부에서 끝나는 베이스를 포함하는 돌출부를 포함한다. 전력 공급 장치는 돌출부의 헤드 위에 장치를 안정하게 배치하기 위한 리세스를 포함한다. 도 2C에서 알 수 있는 것처럼, 장치는 다리를 가지지 않는다(legless). 장치는 또한, 하나 이상의 배터리를 위치 설정하기 위한 하나 이상의 격실을 포함한다. 대안적으로, 장치는 내부의 충전식 배터리를 포함한다. 장치는 또한, 상기 시간 범위의 상기 제1부분에서 상기 선형 증가 동안 상기 진폭을 제한 및/또는 치료를 개시하기 위한 버튼을 포함한다. 장치 및 적어도 하나의 피부 전극을 포함하는 시스템은 또한 휴대 가능하며, 즉 환자는 환자의 손이 자유로운 상태로 걸어다닐 수 있다.
또 다른 실시예에서, 하나 이상의 피부 전극은 피부 접촉을 위한 자체 접착성 측부 및 전기 접촉을 형성하기 위한 2개의 금속성 접촉부 및 에너지 공급 장치를 포함하는 2극 자체 접착성 전극을 포함한다. 자체 접착성 측부는 2개의 자체 접착성 전극 영역을 포함할 수 있다. 도 6은 상기 2극 자체 접착성 피부 전극의 실시예를 도시한다. 도 2D는 2개의 금속 접촉 영역(11)을 포함하는 2극 자체 접착성 피부 전극(6)을 이마에서 위치설정을 도시한다. 상기 설명과 같이, 2극 자체 접착성 피부 전극 및 위치설정은 삼차 신경의 자극, 바람직하게 삼차 신경의 시신경 가지의 활차상 신경 및 안와상 신경의 자극에 적합하다. 도 7에 도시된 전력 공급 장치의 실시예는, 상기 2극 자체 접착성 피부 전극의 2개의 금속 접촉 영역과 전기적으로 접촉하며 위치한 2개의 금속 접촉부(도시되지 않음)를 포함한다. 바람직하게, 2극 자체 접착성 전극 또는 전원 공급 장치의 금속 접촉부는 2극 자체 접착성 피부 전극에 전원 공급 장치의 부착을 위해 자성을 가진다. 전력 공급 장치는 치료의 시작/상기 시간 범위의 상기 제1부분에서 상기 선형 증가 동안 상기 진폭의 제한을 위한 버튼을 포함한다. 바람직하게, 시스템은 휴대 가능하며, 즉 환자는 환자의 손이 자유로운 상태로 걸어다닐 수 있다. 바람직하게, 전력 공급 장치는 다리를 가지지 않는다(legless). 바람직하게, 전원 공급 장치는 충전식 배터리를 포함한다. 바람직하게, 전력 공급 장치는 경량이고, 더욱 바람직하게 12g의 무게와 같이 100g보다 작은 무게를 포함한다. 바람직하게, 전력 공급 장치는 소형이고, 더욱 바람직하게 55mm x 40mm x 15mm의 치수와 같은 80mm x 80mm x 30mm보다 작은 치수를 포함한다. 바람직하게, 2극 자체 접착성 전극은 50mm 내지 150mm의 길이, 예를 들어 94mm의 길이를 포함한다. 바람직하게, 2극 자체 접착성 전극은 10mm 내지 50mm의 높이, 예를 들어 30mm의 높이를 포함한다. 바람직하게, 2극 자체 접착성 전극은 저자극성 겔을 포함한다.
바람직한 실시예에서, 전력 공급 장치는 처리 유닛, 유형의 비 일시적 컴퓨터 판독 가능 저장 매체, 및 처리 세션에 관한 정보를 저장 매체상에 저장하기 위한 컴퓨터 판독 가능 명령을 포함한다. 전력 공급 장치는 상기 저장된 정보의 데이터 판독을 위한 무선 통신을 위한 케이블 포트 또는 모듈을 포함할 수 있다. 케이블 포트는 USB 포트일 수 있다. 무선 통신을 위한 모듈은 블루투스 모듈일 수 있다.
바람직한 실시예에서, 시스템은 펄스 주파수, 펄스 폭, 펄스 진폭, 진폭의 선형 증가를 위한 펄스 램프 업 시간 또는 램프 업 슬로프(즉, 시간 범위) 중 적어도 하나 및 바람직하게 모두를 설정하고 저장하기 위한, 예를 들어 프로그램 가능한 전기 회로와 같은 형태의 비 일시적 저장 매체를 포함한다.
본 발명의 제1 측면을 따르는 시스템은 또한 키트의 일부분일 수 있으며, 상기 키트는 또한 약물을 포함한다. 바람직하게, 약물은 진통제, 비 스테로이드성 항염증제, 트립탄, 디탄 및 CGRP 길항제 중 하나 이상을 포함한다. 환자의 필요에 따라, 환자는 약물 및 e-TNS를 포함하는 병용 치료를 이용할 수 있다. 병용 치료는 거의 동시에 e-TNS 치료의 시작 및 약물의 복용을 포함할 수 있다. 병용 치료는, 예를 들어, e-TNS 치료만으로 환자에게 충분히 효과적으로 보이지 않을 때, e-TNS 치료 동안 또는 후에 약물의 복용을 포함할 수 있다.
제2 측면에서, 본 발명은 환자의 편두통 발생의 급성 비침습적 치료 방법을 제공한다. 환자는 이마, 활차상신경 및 안와상신경을 포함한다. 상기 방법은 (a) 환자의 이마에 적어도 하나의 피부 전극을 배치하는 단계 및 (b) 상기 적어도 하나의 피부 전극을 통해 연속적인 2상 전기 펄스를 연장된 시간 범위 동안 상기 활차상신경 및 안와상신경에 제공하는 단계를 포함한다.
당업자는 시스템과 관련한 모든 바람직한 실시예가 또한 방법에 관한 것임을 이해할 것이다. 바람직하게, 상기 적어도 하나의 피부 전극은 상기 설명과 같이 2극 자체 접착성 전극을 포함한다. 바람직하게, 상기 시간 범위는 적어도 25분이다. 바람직하게, 상기 2상 전기 펄스는 본질적으로 영의 전기적 평균을 갖는 직사각형 2상 대칭 펄스이다. 바람직하게, 상기 연속적인 2상 전기 펄스는 약 100Hz의 주파수로 제공된다. 대안적인 우선적인 실시예에서, 상기 연속적인 2상 전기 펄스는 약 300Hz의 주파수로 제공된다. 바람직하게, 상기 연속적인 2상 전기 펄스 각각은 약 250μs의 폭을 포함한다. 바람직하게, 상기 연속적인 2상 전기 펄스는 상기 시간 범위의 제2 후속 부분 동안 유지되는 상부 진폭까지 상기 시간 범위의 제1부분에 걸쳐 선형적으로 증가하는 진폭을 포함하고, 바람직하게 상기 상부 진폭은 약 16mA의 미리 정해진 상부 진폭 또는 최대 16mA의 환자 결정 상부 진폭(버튼 누름) 중 하나를 포함하고, 바람직하게 상기 선형 증가의 기울기는 약 19μA/s이다.
본 발명은 본 발명을 추가로 설명하고 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되거나 해석되어서는 안 되는 하기 비 제한적 실시예에 의해 추가로 설명된다.
실시예
예 1: 전향적 임상 시험
컬럼비아 대학 두통 센터(NY, USA)에서 단일 센터 전향적 공개 수준의 임상 시험이 실시되었다. 이 연구는 컬럼비아 대학 의료 센터(Columbia University Medical Center)(IRB-AAAO9752)의 윤리위원회에 의해 승인되었으며 ClinicalTrials.gov에 등록되었다(식별자: NCT02411513). 연구에 포함된 모든 환자로부터 서면 동의서가 구해졌다.
기운이 있거나 없는 편두통을 가진 환자가 적어도 3시간 지속되는 편두통 발생을 경험하고 적어도 1시간 동안 안정화되는 통증 강도를 가지며 앞서 세 시간 동안 급성 편두통 약물을 복용하지 않은 경우에 상기 환자들이 표준 간호 방문에 의해 또는 가정에서 모집되었다. 포함 기준은 다음과 같다: 기운(aura) 유무와 무관하게 일시적 편두통 또는 만성 편두통의 병력을 가진 18세 내지 65세의 성인 환자는 복합 편두통”(예: 편마비 편두통, 뇌간 기운이 있는 편두통, 안과적 마비 편두통/재발성의 고통스러운 안과적 마비 신경 병증) 편두통 경색)을 제외하고 두통 장애에 관한 국제적 분류 제3 판(베타 버전)(ICHD-III 베타, 2013) 섹션 1, 편두통(https://www.ichd-3.org/1-migraine/)에 등재된 진단 기준을 충족시키고 한쪽 또는 양쪽 측부에서 앞쪽, 뒤쪽 또는 안와 주위 영역에 국한된 두통을 가진다. 배제 기준은 다음과 같다: (1) 임신; (2) 이전 4개월 동안 오나보툴리눔 독소(예를 들어, 보톡스, 다이스포트, 제오민)로 머리를 치료; (3) 이전 4개월 동안 안와상 신경의 차단; (4) 약물 남용 두통을 제외한 다른 1차 또는 2차 두통 장애의 진단; (5) 단지 일시적 또는 후두부 두통 위치; (6) 지난 3개월 동안 오피오이드의 이용; (7) 등록 전 3시간 이내에 유산성 편두통 약물 이용; (8) 안와상신경 자극에 대한 편협성(이질통); (9) 헤드에 금속 또는 전기 장치를 이식; 및 (10) 심장 박동 조율기 또는 이식형 또는 착용형 제세동기.
환자는 11점 시각 아날로그 스케일(VAS)을 이용하여 통증 심각도(기준선 점수)(baseline score)(0 = 통증 없음에서 10 = 최대 통증)를 평가하도록 요청받았다. 이어서, e-TNS 장치를 적용하고, 처음 14분 동안 강도를 증가시키면서 신경 자극 치료를 개시하였다. 처음 5분 동안 강도를 감소시키지 않고 감각 이상 감지를 견딜 수 있는( 따라서 최소 7mA의 강도 또는 임펄스 당 최소 1.75μC의 전기 용량에 도달) 환자들이 포함되고 계속해서 나머지 55분 동안 신경자극이 계속된다. 초기 시험 단계를 견딜 수 없었던 환자는 이질통 배제 기준(낮은 통각 수용 이마 피부 임계치)에 근거하여 포함되지 않았다. 1시간 치료 단계가 완료될 때, 환자에게 통증 강도(1시간 점수)를 평가하고 다시 1시간 후반 치료(2시간 점수)를 수행하도록 요청했다. 구급 약의 이용은 2시간 표시로 기록되었다; e-TNS 치료 후 24시간 동안 구급 약의 이용에 관해 다음날 환자에게 연락하였다. 치료 후 단계가 끝나기 전에 구급 약을 복용한 환자는 탈락으로 간주되었다. 연구 설계가 도 1에 설명된다.
외부 삼차 신경 자극(e-TNS)이 60분의 치료 세션 동안 Cefaly® 신경 자극기 장치(CEFALY Technology, Seraing, Belgium)를 통해 적용하였다. 상기 장치는 영의 전기적 평균을 가지며 직사각형 2상 대칭 펄스를 전달하고 2.2 kΩ의 최대 피부 임피던스를 위한 정전류 발생기이다. 본 연구에서 상기 장치는 100Hz의 펄스 주파수와 250μs의 펄스 폭으로 프로그래밍되었다. 1시간 치료 세션에 의해 전달된 전류의 총 최대 전류량은 1.284 쿨롱이다. 전기적 임펄스는 활차상신경 및 안와상신경의 양쪽 측부들을 덮고 여기(트리거작용 전위)시키도록 설계된 안와상신경 2극 전극(30mm x 94mm)을 통해 경피적으로 전달된다(도 2 및 5 참조). 강도는 선형적으로 증가하여 14분 후에 최대 16mA에 도달하고 다음에 46분 동안 일정하게 유지된다. 환자가 자극이 너무 강하다고 느끼는 경우에, 장치의 버튼을 한 번 누르면 세션의 나머지 기간 동안 강도가 안정화된다(이 경우 환자는 더 낮은 총 전류량을 받는다).
환자는 11개의 등급(0 = 통증 없음 내지 10 = 최대 통증)을 가진 시각적 아날로그 스케일(VAS)에 따라 통증 강도를 기록했다. 치료가 적용되기 전(기준선 점수), 1시간 치료 후(1h 점수) 및 치료 단계가 시작된 후에 2시간(2h 점수)에서 통증 수준이 평가되었다. 구급 약물 복용이 또한 2시간 및 24시간에 기록되었다. 일차 결과는 기준선과 비교하여 1시간 치료 후 통증 강도의 평균 변화였다. 이차 결과는 기준선과 비교하여 치료 시작 후 2시간에서 통증 강도의 평균 변화뿐만 아니라 치료 후 2시간 및 24시간에 구급 약물이 불필요한 환자의 백분율이었다.
분석은 기준선 중증도 측정이 존재하고 치료를 처방받은 환자들로 구성된 적격 인원에 대한 수정된 치료 의도(mITT)에 기초하여 수행되었다. 각각의 환자에 대해 없어진 데이터를 귀속시키지 않고 각각의 기간 동안 구해질 수 있는 모든 데이터에 대해 결과가 계산된다. 표본 쌍에 대해 윌콕슨 사인 랭크(Wilcoxon Signed Rank) 테스트를 이용하여 기준선과 치료 결과의 비교를 수행하였다.
| 환자수 연령(세) 여성 환자수 |
30 39.42±12.49 24(80.00%) |
| 데이터는 숫자, 평균 ±SD 또는 숫자(%)로 표시된다. | |
시험은 2015년 4월부터 2015년 10월까지 수행되었다. 총 35명의 환자가 선별되었다. 이전 3개월 내에 오피오이드 약물을 이용한 1명의 환자가 배제되고 4명의 환자가 통각 수용 검사에 실패했다(2명의 환자는 조기 자극을 견딜 수 없었으며 2명의 환자는 테스트 단계에서 환자가 전극으로부터 장치를 비의도적으로 분리하지 않아서 배제되었다). 나머지 30명의 환자는 연구 과정 동안에 탈락 없이 완전한 1시간 자극을 받았다(도 1 참조). 환자의 인구 통계학적 특성이 표 1에 도시된다. 부작용이 발생하지 않았고 치료 후 24시간 동안 또는 24시간 내에 주관적인 불만이 보고되지 않았다.표 2는 연구 결과를 제공한다. 1시간의 치료 후 및 치료 개시 후 2시간에 통증 강도의 통계적으로 유의미한 감소가 있었다. 2시간이 종료될 때 환자는 구급 약을 이용하지 않았다. 또한, 치료 후 24시간 지나서 환자에게 연락하여 그 기간 동안에 구급 약물을 이용했는 지 여부를 보고하도록 했다. 성공적으로 접촉한 26명의 환자들 중 17명의 환자(65.4%)는 치료 후 24시간 이내에 구급 약물을 이용하지 않았다.
| 1차 결과 기준선과 비교하여 한 시간의 치료 후에 고통강도의 변화 |
-3.22 ± 2.40(p<0.001*) |
| 2차 결과 기준선과 비교하여 치료 개시후 2시간에 고통강도의 변화 2시간에 필요한 응급 약물을 복용하지 않은 환자의 백분율 **24시간 내에 필요한 응급 약물을 복용하지 않은 환자의 백분율 |
-2.98 ± 2.31(p<0.001*) 100.00% 65.38% |
| 보완 결과 1시간에 ≥30%의 통증 경감을 보고한 환자 2시간에 ≥30%의 통증 경감을 보고한 환자 1시간에 ≥50%의 통증 경감을 보고한 환자 2시간에 ≥30%의 통증 경감을 보고한 환자 1시간에 고통 제거를 보고한 환자 2시간에 고통 제거를 보고한 환자 |
25(83.33%) 21(70.00%) 23(76.67%) 17(56.67%) 6(20.00%) 4(13.33%) |
| 데이터는 숫자, 평균 ±SD 또는 숫자(%)로 표시된다. *P-값들은 표본 쌍에 대해 윌콕스 사인 랭크 시험을 이용하여 산출된다. **4명의 환자에 대한 실종 데이터 |
|
도 3은 평균 통증 강도의 변화를 도시한다. 평균적으로 1시간의 치료 후에 통증 강도가 5.63에서 2.42로 감소되고, 2시간에서 2.66으로 감소했다. 이 감소는 두 경우 모두 통계적으로 유의했다(p <0.001).표 2에 도시된 것처럼, 환자의 76.7%는 1시간에 그리고 환자의 56.7%가 ≥ 50%의 통증 완화를 보고하였다. 6명의 환자(20.0%)는 1시간에 통증이 없었고 4명의 환자(13.3%)가 2시간에 통증이 없는 것으로 보고되었다.
신경 자극 강도와 관련하여 17명의 환자(56.7%)는 16mA의 최대 강도를 견뎌냈으며(즉, 1.284 쿨롱의 최대 전류량을 받았다) 13명의 환자(43.3%)는 자극 강도가 평균 9.51mA에 제한되어야 한다고 요구했다. 전류 출력을 제한한 13명의 환자 그룹과 최대 전기 용량을 받은 17명의 환자 그룹을 비교한 하위 분석에 의하면, 24시간 내에 구급 약물의 복용시에만 차이가 있는 것으로 밝혀졌다: 최대 전류 용량을 받은 25%의 환자와 비교하여 부분 전류 출력을 받는 50%의 환자가 구급약물을 이용했다. 그러나, 각 그룹에서 각각 10명과 16명의 환자에 관한 데이터가 단지 이용될 수 있고 그 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(p = 0.234). 기준선 통증 점수는 두 그룹간에 유사하였다(p = 0.240): 자극하는 동안 전류 출력을 제한한 13명의 환자에 대한 6.0의 평균점수에 대한 최대 전기 용량을 받은 17명의 환자에 대한 5.4의 평균 점수.
안전성과 관련하여, 시험하는 동안 부작용(AE) 또는 불만이 보고되지 않았으며, 이는 높은 치료 안전 수준을 확인시켜 준다. J. Headache Pain 14, 95(2013)는 또한 2313명의 환자에서 간헐적인 편두통 예방에 관한 후향적 연구에서 안전성을 입증했고 상기 환자들 중 4.3%만(마취에 대한 편협성을 가진 2.03%를 포함)이 부작용을 보고했다. 우리의 연구에서 34명의 환자 중 2 명(5.9%)은 내성 시험의 실패로 인해 포함하지 않았다. 감각 이상에 대한 편협의 상대적으로 높은 백분율이 편두통 발생시 이질통의 증가에 의해 설명될 수 있다. 흥미롭게도, 이전 연구에서 이용된 20분 세션에 비해 상대적으로 긴 60분 세션에서 피부 자극의 증가는 없었다.
효과와 관련하여 평균 통증 강도는 1시간 치료 후 57.0%, 2시간에서 52.8%로 상당히 감소했다. 두 시점에서 유사한 비율은 신경 자극이 끝난 후 적어도 1시간 동안 통증 감소가 잘 유지됨을 나타낸다. 응급 약물을 이용하지 않는 환자의 백분율은 2시간 후 100%, 24시간 후 65.4%였다. 약물로 급성 편두통 치료를 위한 위약 그룹에서 24시간 이내에 구급 약물을 복용하지 않는 환자의 비율은 일반적으로 약 32%인 것으로 보고되지만, 인원은 동일하지 않고 치료 규정이 다르기 때문에 비교는 어렵다. 따라서, 상기 효과 데이터는 유망하지만, 연구가 공개 라벨링되었고 임상 설정된 치료가 위약 효과를 강조할 수 있다는 점을 고려해야 한다. 한편, 치료기관의 치료는 장치의 적절한 적용/이용 및 적절한 데이터 수집을 보장한다. 안정된 기준선 통증 강도를 보장하기 위해 최소 3시간에 편두통 발생을 가진 환자를 모집하는 것이 추가로 고려된다; 그러나, 편두통 발생 초기에 급성 약리학적 치료가 이용하는 것이 더 효과적인 것으로 알려져 있다. 편두통 발생 후에 늦게 이용될 때에도 e-TNS 장치의 효과는 고무적이다.
다른 급성 편두통 치료에 관한 공개 데이터의 비교는 실험 설계의 차이로 인해 제한된다. 그럼에도 불구하고, Cephalalgia 19(4), 232-240(1999)는 본 연구에서 e-TNS에 관한 57.1%와 비교하여 1시간에 디클로페낙에 대해 16.8%, 수마트립탄에 대해 17.1%의 평균 통증 VAS 점수 감소를 보고했다. 2시간에서 평균 통증 점수 감소는 디클로페낙에 대해 50.5%, 수마트립탄에 대해 40.0%, e-TNS에 대해 52.7%였다.
구급 약물 복용과 관련하여, 편두통의 급성 치료를 위한 트립탄에 대한 최근 검토, 두통 55 Suppl 4, 221-235(2015)는, 표준 용량의 트립탄 복용 후 구급 약물의 이용이 2시간 내지 24시간에 e-TNS에 대한 34.6%와 비교하여 NSAID에 대한 평균 37% 및 20 내지 34%의 범위를 가지는 것으로 보고했다. 연구 설계의 차이로 인한 상기 비교의 한계에도 불구하고, 데이터는 구급 약물의 이용에 관한 효과의 유사성을 시사한다. e-TNS 치료는 상기 급성 편두통 약물보다 편두통 발생 후 늦게 (적어도 3시간) 적용되었으며, 이는 편두통 발생 초기에 투여될 때 더 우수한 효과를 나타냈다.
예 2: 외부 삼차 신경 자극 장치
상기 장치는 다리를 포함하는 소형 휴대용 제품으로, 이마에 2극 자체 접착성 전극을 부착하여 이마에 착용해야 한다(도 2, 4 및 5). 전극은 약 94mm의 길이 및 약 30mm의 높이를 포함한다. 2개의 1.5V AAA 배터리가 장치에 전원을 공급한다.
상기 장치는 안와상 신경 자극(외부 삼차 신경 자극 또는 e-TNS라고도 함)을 위해 설계된 외부 두개골 신경 자극기이다. 상기 전극은 삼차 신경의 가지인 활차상신경 및 안와상신경의 양쪽 측부들을 덮도록 설계된다. 삼차 신경 자극은 중추 신경계에 진정 효과를 유발한다. 상기 장치에 의해 생성된 전기 충격은 삼차 신경의 활차상신경 및 안와상신경에 신호(활동 전위)를 유발한다. 삼차 신경의 반복적인 흥분은 삼차 신경계의 신경 조절이다. 삼차 신경계의 신경 조절은 중추 신경계에 대한 진정 효과 및 삼차 신경 통각 임계치 수정을 유도한다.
장치는 바람직하게 약 60분의 세션을 수행할 것이며, 그동안 신경 섬유의 자극을 허용하는 매우 정확한 전기적 임펄스를 생성한다. 전기 임펄스는 이마에 위치한 2극 자체 접착성 전극을 통해 경피적으로 전달된다. 상기 장치는 2극 자체 접착 전극상에서 2개의 전도성 영역과 연결된 상태로 위치할 수 있는 2개의 금속 접촉부를 포함한다. 상기 장치는 직사각형 2상 펄스 형태로 에너지를 전달한다. 약 14분 후에 최대 약 16mA에 도달하도록 강도가 선형으로 증가한다(그리고 약 46분 동안 일정하게 유지된다). 펄스 주파수는 약 100Hz이다. 펄스 폭은 약 250μs이다. 장치는 버튼을 가지고, 이용자가 강도가 너무 높아졌다고 느끼면 버튼을 눌러서 강도를 안정화시킬 수 있다.
장치의 다리는 환자의 머리 측부 주위에 클램핑하도록 구성할 수 있다. 이에 따라 2개의 레그는 각각 플라스틱 미끄럼 방지층을 포함할 수 있다. 장치의 다리는 추가로 또는 대안적으로 환자의 머리의 귀에 지지되도록 구성될 수 있다.
일 실시예에서, 장치 및 전극은 등록 상표 Cefaly® 및/또는 Cefaly® Acute로 시판될 수 있다.
예 3: 이중 블라인드 무작위 샴 제어 시험(DOUBLE- BLIND RANDOMIZED SHAM- CONTROLLED TRIAL)
이 연구의 주요 목표는, 다중 중심, 이중 블라인드 무작위 샴 제어 시험에서 18세에서 65세 사이의 환자에 대하여 기운의 유무와 무관하게 편두통 발생의 급성 치료로서 예 2에 공개된 장치의 효과 및 안전성을 평가하는 것이다(국제 두통 장애 분류 [ICHD] -III 베타(2013) 섹션 1).
다중 중심, 이중 블라인드 무작위 샴 제어 임상 시험은 3곳의 조사 장소에서 수행되었다. 적격 환자는 베룸(verum) 또는 가짜 자극으로 1:1 무작위 배정되고 클리닉에서 1시간의 e-TNS 치료 세션 동안 장치에 의해 치료되었다. 통증 강도는 치료 전, 1시간 치료 세션 후, 치료 개시 후 2시간 및 마지막으로 치료 개시 후 24시간에 시각적 아날로그 스케일(VAS)을 이용하여 환자에 의해 점수화되었다. 편두통 방지 구급 약물 복용은 e-TNS 치료 시작 후 24시간 동안 기록되었다. 여러 단계들에서, 연구자는 부작용(AE)의 발생 가능성을 감시했다. 일차 결과 측정은 기준선과 비교하여 1시간 시점에서 평균 통증 점수 변화였다. 이차 결과 측정은, 기준선과 비교하여 2시간 및 24시간 시점에서 평균 통증 점수 변화, e-TNS 치료 시작 후 24시간 내에 항 편두통 구급 약물을 필요로 하지 않은 환자의 비율이었다.
기운의 유무와 무관하게 편두통 발생이 있는 106명의 환자를 무작위화하여 치료 의도(ITT) 분석에 포함시켰다. 그중, 99 명(99)은 수정된 치료 의도(mITT) 분석에 적합했고, 즉 1시간 자극 치료를 받았으며 기준선과 1- 시간 시점에 두통 통증 강도 측정을 제공한 무작위 환자에 적합했다.
안전성과 관련하여 한 가지 부작용(메스꺼움)이 발생했지만 이것은 사소하고 완전히 가역적이다(20분 후 메스꺼움은 자체적으로 해결됨). 심각한 부작용(SAE)은 없었으며, 치료 시작 후 24시간 이내에 어느 그룹에서도 주관적인 불만이나 부작용이 보고되지 않았다.
효과와 관련하여, ITT 분석에 의하면, 1차 결과, 기준선과 비교하여 1시간 e-TNS 세션 후 평균 편두통 통증 강도는 가짜 그룹보다 베룸 그룹에서 매우 크게 감소되었다(-3.46± 2.32 대 -1.78±1.89, p <0.001; 또는 -59% 대 -30%, p <0.001). 상기 통증 완화 백분율은 2시간과 24시간에 가짜 그룹과 비교하여 베룸 그룹에서 상당히 감소했다. 치료 의도(ITT) 분석에서, 평균 편두통 통증 강도는 1시간(-3.83±2.13 대 -1.85±1.89, p <0.001; 또는 -65% 대 -32%, p <0.001) 2시간 및 24시간 시점에서 매우 크게 감소한다. 또한, 24시간 시점에서 통증이 없는 환자의 백분율은 가짜 그룹과 비교하여 베룸 그룹에서 유의하게 더 높았고(32% 대 13%, p <0.05), 24시간 동안 30% 지속 통증 완화는 가짜 그룹과 비교하여 베룸 그룹에서 유의하게 더 높았다(43% 대 21%, p <0.05). 치료 시작 후 24시간 내에 편두통 구급 약물 복용은 베룸 그룹에서 유의미하게 낮지 않았다.
예 4: 가정에서 급성 비침습적 치료
상기 예는 가정에서 초기 발병 단계에서 편두통 발생의 급성 비침습적 치료에 중점을 두고, 단일 센터 전향적 공개 수준의 제1 상 임상 시험의 개요를 제공한다.
4.1 치료 시스템
치료 시스템은 도 2C, 도 2D, 도 6 및 도 7에 도시된 것처럼 그리고 도 2C, 도 2D, 도 6 및 도 7과 관련하여 설명한 것처럼 2극 자체 접착성 피부 전극 및 전력 공급 장치를 포함한다. 전력 공급 장치는 충전식 배터리를 포함한다. 전력 공급 장치는 약 100Hz의 주파수에서 약 250μs의 폭을 포함하는 직사각형 2상 펄스를 전달하도록 구성된다. 전력 공급 장치는 치료 세션의 초기 약 14분 동안 펄스 강도를 0mA 내지 최대 약 16mA로 선형적으로 증가시키고, 이어서 약 106분 동안 약 16mA의 펄스 강도를 유지하도록 구성된다. 전력 공급 장치는 치료 세션에 관한 정보를 저장하기 위한 유형의 비 일시적 컴퓨터 판독 가능 저장 시스템을 포함한다.
전력 공급 장치를 통해 생성된 전기 펄스는 삼차 신경의 시신경 가지의 활차상신경 및 안와상신경에 자극을 수행하기 위해 장치의 금속 접촉부 및 피부 전극을 통해 흐른다. 삼차 신경의 반복적인 흥분은 삼차 신경계의 신경 조절이며, 중추 신경계에 진정 효과 및 삼차 신경 통각 임계치 수정을 유발하여 편두통이 발생하는 동안에 두통 통증 완화를 유발한다.
4.2 연구 수단
● 두통 통증 중증도: 기준선으로부터 2시간 및 24시간 시점까지 통증 중증도의 수정을 평가하기 위해, 환자는 다음 스케일에 따라 두통 통증 강도를 기록하도록 요청받았다: 등급 0 = 통증 없음; 등급 1= 경증 통증; 등급 2= 중등도의 통증; 등급 3= 심한 통증.
● 편두통 관련 증상: 환자는 편두통 관련 증상(광선 공포증, 소리 공포증, 메스꺼움, 구토)의 존재를 기록하고 관련 증상이 기준선에서 가장 귀찮은 증상(MBS)인 것을 명시했다.
● 구급 약물 복용: 환자는 또한 e-TNS 세션이 시작된 후 24시간 동안 모든 급성 구급 약물의 복용을 기록했다.
4.3 모집단 기준
다음과 같은 포함 기준이 적용되었다.
1. 정보가 제공된 동의서에 서명한 날에 18 내지 65세
2. 두통, 편마비 편두통 및 뇌간 기운 편두통이 없는 기운을 제외하고 ICHDIII 베타(2013) 섹션 1, 편두통(8)에 나열된 진단 기준에 따라 기운이 있거나 없는 1년 이상의 편두통 병력
3. 50세 이전에 편두통 시작
4. 선별 전에 2개월마다 한 달에 2 내지 8회의 중등도 또는 중증 편두통 발생(등급 2 또는 3)
5. 환자는 연구 절차, 이용 가능한 대체치료법을 이해하고 정보가 제공된 서면 동의서를 제공함으로써 자발적으로 연구 참여에 동의한다.
6. 환자는 작성된 정보(지침서, 종이 일기 및 부작용(AE) 수집양식)를 읽고 이해할 수 있다.
다음 제외 기준이 적용되었다.
1. 환자는 편두통 발생과 긴장성 두통을 구별하는 데 어려움을 가진다.
2. 환자는 한 달에 15일 이상의 두통을 가진다.
3. 지난 4개월 동안 안와상 신경 차단을 받은 환자
4. 지난 4개월 동안 보톡스 치료를 받은 환자
5. 지난 3개월 동안 편두통 예방 치료의 수정
6. 희귀 긴장성 두통(매 달 <4)을 제외한 다른 주요 두통 장애의 진단
7. 약물 남용 두통을 포함한 이차성 두통 장애의 진단
8. 오피오이드를 남용한 환자 또는 기분전환용 또는 불법 약물을 이용하거나 최근에(전년도에) 약물 또는 알코올 남용 또는 의존성 병력을 가진 이용자
9. 머리에 금속 또는 전자 장치를 이식
10. 심장 박동 조율기 또는 이식형 또는 착용식 제세동기
11. Cefaly® 장치에 대한 이전 경험을 가진 환자
12. 두통 없는 편두통 기운
13. 환자는 현재 선별 방문 후 30일 이내에 연구 화합물 또는 장치와 관련한 연구에 참여했거나 참여하고 있다.
14. 연구 현장에서 훈련 세션 동안 치료 시스템을 적절하게 이용/최초 20분 자극 세션을 수행하거나 견딜 능력이 없는 환자
4.4 연구 프로토콜
4.4.1 모집 단계
연구 프로토콜의 개요가 도 8에 도시된다. 총 60명의 환자가 선별되었다. 환자는 치료 시스템(구두 설명, 비디오 및 지침 서류)의 실제 이용에 대해 교육을 받았고 치료 시스템을 적절히 이용하는 능력을 확인하기 위해 처음 20분 치료 세션을 스스로 수행했다. 한 환자가 연습 시험에 실패함에 따라 총 59명의 환자가 연구에 포함되었다(배제 기준 14).
모든 포함 기준을 충족하고 배제 기준 중 어느 것도 충족시키지 않는 선별된 환자가 시험에 참여했고, 일 회 편두통 발생을 치료하기 위해 가정에서 이용되는 치료 시스템 및 일기 및 부작용 약식을 받았다. 연구자는 환자에게 문서들을 작성하는 방법을 설명했다.
환자는 선별 방문 동안 모의 편두통에 관한 연습 일기를 작성하여 환자가 절차를 이해하는 것을 보장했다. 연구자 또는 연구 조정자는 환자와 함께 일기를 자세히 검토했다.
4.4.2 급성 치료 단계
선별 방문 후 2개월 동안, 환자는 일 회의 적격 편두통을 치료하도록 지시받았다. 다음 조건이 모두 충족되면 편두통이 적격이다.
1. 편두통 두통의 심각도는 보통이거나 심각한 상태이다(등급 2 또는 3).
2. 편두통 두통은, 광선 공포증, 소리 공포증, 메스꺼움, 구토와 같은 편두통 관련 증상 중 적어도 하나와 관련된다.
3. 편두통이 4시간 미만 전에 시작되었거나 환자가 편두통 때문에 잠을 깼다.
4. 지난 48시간 동안 다른 편두통이나 두통이 발생하지 않았다.
5. 편두통은 이미 자체적으로 해결되지 못하고 즉, 통증이 감소하지 않는다.
6. 편두통이 시작된 이후로 급성 편두통 약물을 복용하지 않았다.
적격 편두통의 경우, 편두통이 중등(moderate) 또는 중증(severe)(등급 2 또는 3)일 때 환자는 2시간의 완전한 치료 세션 동안 시스템을 적용해야 했다.
일기에서 환자는 두통 통증 심각도를 기록했다. 환자는 편두통 관련 증상(광선 공포증, 소리 공포증, 메스꺼움, 구토)을 기록하고 어떤 관련 증상이 가장 귀찮은 증상(MBS)인지를 명시했다. 환자는 치료가 개시되기 바로 전에 그리고 치료 세션이 시작된 후 2시간(일반적으로 세션이 올바르게 실행된 경우 장치 및 전극을 제거한 직후)(2시간 데이터), 자극 세션의 지속기간 동안에 상기 데이터를 기록했다. 환자는 또한, 어떤 기운이 적격 편두통 발생과 관련이 있는지를 기록해야 했다. 환자는 편두통과 관련된 증상도 기록했다.
환자는 2시간의 급성 치료 단계 동안 급성 편두통 약물을 복용하지 않도록 지시받았다. 2시간 치료 단계 동안 약물 복용은 프로토콜 위반으로 간주되었다.
급성 치료 단계 동안, 치료 시스템이 정지될 때, 치료시스템은 재시작되는 것을 허용하지 않는다. 전원 공급 장치내에 장착된 전자 시스템에 의해 각 환자에 대한 지속 시간, 강도 및/또는 중단이 기록되었다.
부작용 형태에서, 환자는 치료 단계 동안 발생하는 모든 부작용을 기록하였다. 또한, 환자는 자극에 대한 심각하거나 중증의 부작용을 연구자에게 즉시 통보하도록 지시받았다.
4.4.3 후 치료 단계
치료 세션이 시작된 후 2시간 후에, 편두통 두통이 여전히 중간 또는 중증이거나 초기 통증 완화(두통 또는 경증 두통이 없음) 후에 중간 또는 중증의 두통이 재개된 경우에 환자는 구급 약물을 복용하도록 허용되었다.
환자는 치료 세션 시작 후 24시간(24시간 데이터)에 두통 통증 심각도 및 편두통 관련 증상을 일기에 기록해야 했다. 환자는 또한, 치료 세션이 시작된 후 24시간 동안 자신의 일기에 구급 약물 복용을 기록하도록 지시받았다.
부작용 형태에서, 환자는 치료 세션 시작 후 24시간 동안 발생하는 모든 부작용을 기록하였다. 또한, 환자는 자극에 대한 심각하거나 중증의 부작용을 연구자에게 즉시 통보하도록 지시받았다.
4.4.4 최종 방문
환자는 치료 시스템, 일기 및 부작용 양식을 반환하기 위해 치료 세션 이후 약 4일 내에 연구 현장으로 귀환하도록 지시받았다. 연구자는 데이터 정확성을 보장하기 위해(누락 데이터, 불명확한 데이터 또는 불일치를 피하기 위해) 종이 일기를 자세히 검토했다.
부작용 양식에 보고된 모든 부작용은 연구자에 의해 검토되어 심각도가 평가된다. 또한, 연구자는 양식에 보고되지 않은 부작용을 조사했다.
4.4.5 연구 프로토콜을 준수하는 환자
59명의 환자 중 11명이 연구 프로토콜을 준수하지 않았다.
4명의 환자가 연구에서 탈퇴했다.
1명의 환자가 뉴스를 제공하지 않았고 귀환하지 않았다.
6명의 환자가 프로토콜을 위반했다.
o 2명의 환자가 2개월 동안 적격 편두통을 경험하지 않았다;
o 2명의 환자가 2시간의 치료 기간 내에 구급 약물을 복용했고 그 중 한 명도 2시간에 두통의 심각성이나 증상을 보고하지 않았다.
o 2명의 환자가 2시간에 두통의 심각성 또는 증상을 보고하지 않았다.
총 48명의 환자가 연구를 완료했으며 수정된 치료 의도(mITT) 분석에 포함시킬 자격을 가졌다.
기준선에 있는 통증 강도는 환자의 68.75%에서 중간 정도였고 환자의 31.25%에서 심각했다.
총 15명의 환자(31.25%)가 기운을 가진 편두통 발생을 경험한 반면에, 33명의 환자(68.75%)는 기운 없이 편두통 발생을 경험했다.
기준선에서 가장 많이 보고된 MBS는 광선 공포증(56.25%)이다. 메스꺼움과 소리 공포증은 기준선에서 두 번째로 많이 보고된 MBS(각각 22.92%와 18.75%)이다. 기준선에서 한 명의 환자(2.08%)만이 구토를 MBS로 보고했다.
4.5 통계 분석
4.5.1 가설
1. 상기 치료는 2시간에 통증이 없고 24시간에 지속적인 통증 제거로 측정되는 통증 제거상태를 달성할 수 있다.
2. 치료는 2시간에 MBS 제거 및 2시간에 편두통 관련 증상이 제거된 환자의 백분율로 측정되는 편두통 관련 증상의 제거상태 달성할 수 있다.
3. 치료는 2시간에 통증 완화로 측정되는 통증 완화상태를 달성할 수 있다.
4. 치료는 2시간 내지 24시간에 구급 약물의 이용으로 측정되는 구급 약물의 이용을 감소시킬 수 있다.
5. 치료 개시 이후에 24시간 내에 치료 시스템을 가진 2시간의 e-TNS 세션에 의한 심각한 부작용이 없다.
4.5.2 통계 분석 방법
통계적 분석은 수정된 치료 의도(mITT)를 기초하여 수행되었다. 다음 조건이 모두 충족되면 환자 데이터가 mITT 분석에 포함되었다.
1. 환자는 적격 편두통을 치료했다.
2. 환자는 적어도 1분 동안 치료를 적용했다(어떤 이유로 치료가 종료되기 전에 환자가 2시간 치료 세션을 중단하면, 다른 모든 조건들이 충족될 때 남/녀 환자는 mITT 분석을 유지한다).
3. 기준선에서 편두통 통증 중증 점수 및 편두통 관련 증상이 일기에 보고된다.
4. 2시간에 편두통 통증 중증 점수 또는 편두통 관련 증상이 일기에 보고된다.
e-TNS 세션이 시작된 후 환자가 2시간 내지 24시간에 구급 약물을 복용하면, 두통 통증 강도 및 관련 증상의 존재는 약물에 의해 영향을 받고, 최종 값을 가진 전달 방법(last carried forward method)(이 경우 2시간 값을 가진 전달 방법)이 24시간 시점 두통 통증 중증도 및 편두통 관련 증상에 적용하였다.
4.6 결과
● 총 17명의 환자(35.42%)가 2시간에 통증이 제거된다.
● 총 29명의 환자(60.42%)는 2시간에 MBS가 제거된다.
o 기준선에서 MSB로서 메스꺼움을 가진 11명의 환자 중 5명(45.45%)이 2시간에 MBS가 제거되고;
o 기준선에서 MSB로서 구토를 가진 1명의 환자 중 0명은 2시간에 MBS가 제거되고;
o 기준선에서 MSB로서 광선 공포증을 가진 27명의 환자 중 17 명(62.96%)은 2시간에 MBS가 제거되며;
o 기준선에서 MSB로서 소리 공포증을 가진 9명의 환자 중 7명은 2시간에 MBS가 제거되고;
● 총 34명의 환자(70.83%)가 2시간에 통증 완화를 달성했다.
● 총 22명의 환자(45.83%)는 2시간에 편두통 관련 증상이 제거되었다.
● 치료 세션 후 환자의 절반이 구급 약물을 복용했다.
● 총 12명의 환자(25.00%)가 24시에 지속적인 통증 제거를 달성했다.
평균적으로 환자는 111.23분 동안 치료 시스템을 이용했다. 총 120명의 환자가 필요한 120분 동안 치료 시스템을 이용했다.
시험에 포함된 59명의 환자 중 15명은 적어도 하나의 부작용을 보고했다. 총 21 개의 부작용이 보고되었다. 보고된 모든 부작용은 경미하고 완전히 가역적이다(후유증없이 해결됨). 가장 많이 보고된 부작용은 이마(7/21)의 작열(burning)감 및 이마의 가려움증, 찌름, 따끔거림 및/또는 이마 마비(5/21) 감이었다. 부작용으로 인해 4명의 환자가 연구를 중단했다: 이마의 작열감 때문에 3명 및 머리속에 심한 따끔거리는 느낌 때문에 1명. 시험 과정에서 심각한 부작용은 보고되지 않았다. 시험 과정에서 부작용 치료 시스템 효과는 나타나지 않았다.
4.7 약물과의 비교
본 치료법은 여러 약물과 비교된다.
[A] 접착제 Dermally-Applied Microarray(ADAM) zolmitriptan(3.8 mg), Spierings 등의 데이터, Cephalalgia 38(2), 215-224(2018), http://dx.doi.org/10.1177/ 0333102417737765
[B] Lasmiditan(400mg), Farkkila 등의 데이터, The Lancet Neurology 11(5), 405-413(2012), http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(12) 70047-9
[C] Sumatriptan Iontophoretic 경피 시스템, Goldstein 등의 데이터, 두통:The Journal of Head and Face Pain 52(9), 1402-1410(2012), http://dx.doi.org/10.1111/j.1526-4610.2012.02198.x
[D] Sumatriptan 비강 분말(AVP-825), Cady 등의 데이터, 두통: The Journal of Head and Face Pain 55(1), 88-100(2015), http://dx.doi.org의 데이터 /10.1111/head.12472
[E] 경두개 자기적 자극**, Lipton 등의 데이터, The Lancet Neurology 9(4), 373-380(2010), http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(10) 70054-5
[F] Ubrogepant(100mg), Voss 등의 데이터, Cephalalgia 36(9), 887-898(2016), http://dx.doi.org/10.1177/0333102416653233
상기 비교의 개요는 표 3에 제공된다. 상기 표는 환자의 백분율을 포함한다.
| 본 연구 | [A] | [B] | [C] | [D] | [E] | [F] | |
| 2시간에 통증 제거 | 35.4% | 41.5% | 28% | 18% | 34% | 39% | 25.5% |
| 2시간에 MBS 제거 | 60.4% | 68.3% | NA | NA | NA | NA | NA |
| 2시간에 통증 완화 | 70.8% | 80% | 65% | 52.9% | 68% | 72% | 58.8% |
| 2시간에 증상 제거 | 45.8% | NA | NA | NA | 19%(1h) | NA | NA |
| 2시간 내지 24시간 사이에 응급 약물의 이용 | 50.0% | NA | 42% | 40% | 37% | 48% (48h) |
NA |
| 24시간에 지속되는 통증 제거 | 25.0% | 31.7% | NA | NA | 28% | 29% | 21.6% |
| 2시간에 구역질 제거* | 72.9% | 81.7% | ~26% | 83.6% | NA | 63% *** | 70.6% |
| 2시간에 구토 제거* | 95.8% | NA | ~5% | NA | NA | NA | NA |
| 2시간에 광선 공포증 제거* | 62.5% | 69.5% | ~38% | 51% | NA | 37% *** | 54.9% |
| 2시간에 소리 공포증 제거* | 68.8% | 69.5% | ~30% | 55% | NA | 47% *** | 60.8% |
| 적어도 하나의 치료유발 부작용 | 25.4%(18.6%) | 51.8% | 84% | 50% | NA | 14% **** | 29.4% |
* MBS와 무관.
** 환자의 75%는 기준선에서 고통을 가지지 않거나 경미한 고통을 가진다.
*** 경증 또는 중증의 환자로 한정된 프로토콜 당 데이터 세트의 값 및 mITT 데이터 세트로부터 구해진 다른 값들.
**** 치료 관련 부작용에 관한 5%의 환자들
본 치료 시스템은 2시간에 통증 제거로 측정되는 통증 제거 상태를 달성할 수 있다. ADAM zolmitriptan 및 경두개 자기 자극을 제외한 다른 급성 치료에서 보고된 결과보다 더 좋은 결과가 구해진다. 본 치료 시스템과 관련된 24시간에 지속적인 통증 제거상태는 구급 약물 복용의 높은 백분율로 인해 제한되지만, 다른 급성 치료에 대해 보고된 범위 내에 있다(20-30%).
본 치료 시스템은 2시간에 MBS의 제거 및 2시간에 편두통 관련 증상이 없는 환자의 백분율로 측정된 편두통 관련 증상의 제거상태를 달성할 수 있다. ADAM zolmitriptan을 제외한 다른 급성 치료에 관한 결과보다 더 좋은 결과가 보고된다.
본 치료 시스템은 2시간에 통증 완화로 측정되는 통증 완화 상태를 달성할 수 있다. ADAM zolmitriptan 및 경두개 자기 자극을 제외한 다른 급성 치료에 관한 결과보다 더 좋은 결과가 보고된다.
본 치료 시스템은 트립탄 보다 2시간 내지 24시간 동안에 구급 약물 복용의 더 높은 비율과 관련되지만 경두개 자기 자극에 대해 보고된 비율과 유사하다.
안전성 측면에서, 본 치료 시스템은 트립탄보다 훨씬 우수한 안전성 수준과 관련된다. 최고의 효과 결과를 갖는 트립탄인 ADAM 졸미트립탄과 비교하여, 하나 이상의 부작용을 갖는 환자의 수는 본 치료시스템에서 현저히 낮다(ADAM 졸미 트립탄의 경우 51.8%에 비해 18.6%).
상기 발견에 기초하여, 본 치료시스템은 현재 이용 가능한 편두통의 제거 치료 중에서 더 우수한 효과/안전 비율을 갖는 것으로 보인다. 많은 환자들이 편두통 만성화의 주요 요인인 급성 편두통 약물을 과도하게 이용하는 경향을 가진다는 것을 알고, 상기 안전하고 효율적인 비 약물 및 비침습성 급성 항 편두통 치료는 편두통 환자의 관리를 위한 발전일 것이다.
한 실시예에서, 치료 시스템, 2극 자체 접착성 전극 및/또는 전력 공급 장치는 등록 상표 Cefaly®, Cefaly® Acute 및/또는 Cefaly® Abortive Program으로 시판될 수 있다.
Claims (16)
- 환자의 편두통 발생의 급성 비침습적 치료를 위한 치료 시스템으로서, 적어도 하나의 피부 전극을 포함하고, 상기 적어도 하나의 피부 전극은 환자의 이마에 배열되도록 구성되고, 연장된 시간 범위 동안 상기 적어도 하나의 피부 전극을 통해 연속적인 2상 전기 펄스를 제공하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 치료 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 2상 전기 펄스는 본질적으로 영의 전기적 평균을 갖는 직사각형 2상 대칭 펄스인 것을 특징으로 하는 치료 시스템.
- 제1항과 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시간 범위는 적어도 10분, 바람직하게 적어도 25분, 보다 바람직하게 적어도 45분, 예를 들어 45분, 60분, 75분, 90분, 105분, 120분 또는 초과하거나 사이에 있는 모든 값인 것을 특징으로 하는 치료 시스템.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 적어도 10Hz 및 최대 300Hz, 바람직하게 약 100Hz의 주파수에서 상기 연속적인 2상 전기 펄스를 제공하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 치료 시스템.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연속 2상 전기 펄스를 적어도 150Hz 및 최대 500Hz 이하, 바람직하게 적어도 240Hz 최대 및 최대 360Hz, 가장 바람직하게 약 300Hz의 주파수에서 제공하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 치료 시스템.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 연속적인 2상 전기 펄스는 적어도 30μs 및 최대 1000μs의 폭, 바람직하게 약 250μs의 폭을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 시스템.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 상기 시간 범위의 제1부분 동안 상기 연속적인 2상 전기 펄스의 진폭을 상기 시간 범위의 제2부분 동안 유지되는 미리 정해진 상부 진폭까지 선형적으로 증가시키도록 구성되는 것을 특징으로 하는 치료 시스템.
- 제7항에 있어서, 상기 시스템은 환자가 누를 수 있는 버튼을 포함하고, 상기 시간 범위 동안에 상기 버튼을 누를 때 나머지 시간 범위에 걸쳐서 상기 버튼을 누를 때 또는 누르기 전에 제공된 2상 펄스 진폭을 유지하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 치료 시스템.
- 제7항과 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미리 구성된 상부 진폭은 최소 1mA 및 최대 50mA, 바람직하게 약 16mA인 것을 특징으로 하는 치료 시스템.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시간 범위의 상기 제1부분은 적어도 1분 및 최대 30분, 바람직하게 약 14분인 것을 특징으로 하는 치료 시스템.
- 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시간 범위의 상기 제1부분 동안 상기 선형 진폭 증가는 최소 1.6μA/s 및 최대 833μA/s, 바람직하게 적어도 8μA 및 최대 83.3μA/s, 예를 들어 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30μA/s 또는 사이에 있는 모든 값의 기울기를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 시스템.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 한 개의 피부 전극이 2극 자체 접착성 전극을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 시스템.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 피부 전극은 환자의 삼차 신경의 시신경 가지의 활차상신경 및 안와상신경의 자극을 위해 구성되고, 상기 시스템은 연장된 시간 범위 동안 상기 적어도 하나의 피부 전극을 통해 환자의 삼차 신경의 시신경 가지의 활차상신경 및 안와상신경으로 연속적인 2상 전기 펄스의 경피적 전달을 위해 구성되는 것을 특징으로 하는 치료 시스템.
- 제13항에 있어서, 상기 시간 범위는 적어도 25분인 것을 특징으로 하는 치료 시스템.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 적어도 하나의 배터리를 배열하도록 구성된 전원 공급 장치를 포함하고, 상기 전원 공급 장치는 상기 적어도 한 개의 피부 전극과 전기적으로 접촉될 수 있는 2개의 금속 접촉부를 더 포함하며, 상기 전원 공급 장치 및 상기 적어도 하나의 피부 전극은 상기 전원 공급 장치를 적어도 하나의 피부 전극과 접촉한 상태로 안정하게 배열하도록 구성되어 상기 전원 공급 장치 및 적어도 하나의 피부 전극을 포함하는 시스템을 휴대가능하게 만드는 것을 특징으로 하는 치료 시스템.
- 이마, 활차상신경 및 안와상신경을 가지는 환자의 편두통 발생의 급성 비침습적 치료를 위한 방법으로서,
a. 상기 환자의 이마에 적어도 하나의 피부 전극, 바람직하게 2극 자체 접착성 전극을 포함하는 적어도 하나의 피부 전극을 배열하는 단계,
b. 연장된 시간 범위 동안 상기 적어도 하나의 피부 전극을 통해 상기 활차상신경 및 안와상신경에 연속적인 2상 전기 펄스를 제공하는 단계를 포함하고,
바람직하게 상기 2상 전기 펄스는 본질적으로 영의 전기적 평균을 갖는 직사각형 2상 대칭 펄스이며, 바람직하게 상기 시간 범위는 적어도 25분이고, 더욱 바람직하게 상기 시간 범위는 적어도 45분, 예를 들어 45분, 60분, 75분, 90분, 105분, 120분 또는 초과하거나 사이에 있는 모든 값이며, 바람직하게 상기 연속적인 2상 전기 펄스는 약 100Hz 또는 약 300Hz의 주파수로 제공되고, 바람직하게 각각의 상기 연속적인 2상 전기 펄스는 약 250μs의 폭을 포함하며, 바람직하게 각각의 상기 연속적인 2상 전기 펄스는 상기 시간 범위의 제1부분 동안 미리 정해진 상부 진폭까지 선형적으로 증가하는 진폭을 포함하고, 상기 상부 진폭은 상기 시간 범위의 제2부분 동안 유지되며, 바람직하게 상기 상부 진폭은 약 16mA의 미리 정해진 상부 진폭 또는 환자가 결정하는 최대 16mA의 상부 진폭 중 하나이고, 바람직하게 상기 선형 증가는 약 19μA/s의 기울기를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
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