CN110650771A - 对偏头痛发作进行紧急非侵入性治疗的外部三叉神经刺激 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于对偏头痛发作进行紧急非侵入性治疗的系统和方法。该系统包括用于放置在患者的前额上的至少一个皮肤电极。该系统被配置用于经由所述至少一个皮肤电极向三叉神经的眼神经分支中的滑车上神经和眶上神经提供长时间段的连续的双相电脉冲。优选地，该时间段为至少10分钟。

Description

对偏头痛发作进行紧急非侵入性治疗的外部三叉神经刺激
技术领域
本发明涉及一种用于对偏头痛发作进行紧急非侵入性治疗的系统和方法。该系统包括用于放置在患者的额头上的至少一个皮肤电极。该系统被配置为经由所述至少一个皮肤电极向三叉神经的眼神经分支中的滑车上神经和眶上神经提供长时间段的连续的双相电脉冲。
背景技术
偏头痛是一种常见的神经生物学疾病，其特征是头痛反复发作并伴有感觉超敏反应，这可能会严重损害生活质量。偏头痛发作期间采用紧急治疗，目的是中止或减轻头痛疼痛并恢复正常功能，而预防性治疗旨在降低发作频率和严重程度。
当前，紧急偏头痛治疗主要是药理学方法，其中最常用的药物是止痛药、非甾体抗炎药(NSAID)和曲普坦类(triptan)。这些药物具有若干种禁忌症，并伴有中度至重度的副作用。在发作频繁和/或长期偏头痛的患者中，过量服用紧急偏头痛药物可能会导致头痛迁延化和药物过度使用性头痛，这预示着更糟糕的结果。此外，一些患者(尤其是患有慢性偏头痛的患者)可能对常规偏头痛药物产生抗药性，因此无法充分缓解疼痛。与药物相关的不良反应和有限的疗效凸显了对非药物疗法的需求。
最近的研究表明，神经刺激可能是治疗头痛疾病的一种有前景的方式。已经研究了几种神经调节技术来治疗原发性头痛。Pain Physician 11(2),187-200(2008)公开了开放性试验，其中经皮枕叶神经刺激(p-ONS)对慢性偏头痛有效。Lancet Neurology 6(4),314-321(2007)公开了p-ONS对慢性丛集性头痛的有效性。Cephalalgia 31(3),271-285(2011)公开了在慢性偏头痛的对照研究中p-ONS显示了积极的结果。Cephalalgia 30(3),260-271(2010)公开了对枕神经和眶上神经的组合刺激比单独对枕神经的刺激显示出更好的疗效。Neuromodulation 19(5),507-514(2016)公开了尽管在围手术期患者的功能状态有所改善，但在长期随访中却有所下降。Cephalalgia 33(10),816-830(2013)公开了蝶腭神经节刺激(SPG)在一些主要用于治疗丛集性头痛的试验中产生了积极的结果。然而，尽管通常具有良好的耐受性，但这些侵入性神经调节技术可能适用于顽固性偏头痛和慢性丛集性头痛，而对于不太严重的偏头痛患者类别不太能接受。Cephalalgia 36(6),534-546(2016)公开了非侵入性迷走神经刺激表现出了高于丛集性头痛的标准护理水平的临床益处。然而，Journal of Headache and Pain 16,63(2015)和Neurology 87(5),529-538(2016)报道了针对慢性偏头痛的假对照试验中非侵入性迷走神经刺激的负面结果。
BMC Neurology 11,135(2011)公开了一项对健康受试者进行的双盲、假对照、交叉研究，其中发现经皮的眶上神经刺激产生止痛效果。Neurology 80(8),697-704(2013)公开了后续的多中心、随机、双盲、假对照试验，揭示了外部三叉神经刺激(e-TNS)用于预防阵发性偏头痛的功效和安全性。Journal of Headache and Pain 16,69(2015)公开了大型开放随机试验，其中预防偏头痛的治疗功效得以证实。Journal of Headache and Pain 14,95(2013)公开了针对2313位患者的前瞻性研究，其中进一步证实了安全性和患者满意度。
然而，在本领域中仍然需要用于偏头痛发作的安全的非药物且非侵入性的紧急治疗。
US 2009/0 210 028公开了一种用于对头痛(诸如紧张性头痛和偏头痛)进行电疗治疗的装置。所选的电极支撑件的形状和尺寸使得能够独立于受试者来激发三叉神经的眼神经分支中的滑车上神经和眶上神经的传入路径。电路包括可编程信号发生器，其适于产生脉冲，其中持续时间为150μs至450μs，其以小于或等于40μA/s的速率最大增加0mA至20mA的强度，并且强度的增加不超过50μA。
US 2009/0 210 028没有公开该装置用于紧急治疗偏头痛发作的用途。此外，US2009/0 210 028没有公开具体的治疗持续时间。
US 2010/0 274 327公开了一种用于刺激皮肤组织内的感觉神经的电疗系统。该系统包括电极载体、脉冲发生器、穿透皮肤电极和表面皮肤电极的阵列、脉冲调节回路以及电源。该系统在表面皮肤电极处施加双相脉冲电流，并在每个穿透皮肤电极处施加单相脉冲电流。该文献尤其公开了穿透皮肤电极和表面皮肤电极的组合使用。US 2010/0 274 327中公开的实施例提供了可敷用的电极贴片，其中在同一贴片内组合了表面皮肤电极和穿透皮肤电极。这种电极贴片不能用于进行非侵入性治疗。该系统且特别是表面皮肤电极被配置为掩盖由于经由皮肤穿透电极的刺激而引起的疼痛。该文献没有公开偏头痛的治疗。该文献也没有公开三叉神经的眼神经分支。
本发明的目的是解决上文提及的问题中的至少一些问题。
发明内容
在第一方面，本发明提供了一种用于对患者的偏头痛发作进行紧急非侵入性治疗的系统，如权利要求1所限定。
在第二方面，本发明提供了一种用于对患者的偏头痛发作进行紧急非侵入性治疗的方法，如权利要求15所限定。
本发明由于提供了用于偏头痛发作的安全的非药物且非侵入性的紧急治疗方法和系统来满足了本领域中长期以来的需要而是有利的。本发明基于实施例中公开的三个临床试验。
附图说明
图1示出了前瞻性临床试验的时间线。
图2A示出了附到患者的前额上的双极自粘电极；图2B和图2C示出了患者的前额上放置的供电装置。
图2D示出了附到患者的前额上的替代性双极自粘电极。
图3示出了前瞻性临床试验中平均疼痛强度随时间的变化。
图4示出了供电装置。
图5示出了双极自粘电极。
图6示出了替代性双极自粘电极。
图7示出了附接到图6中所示的双极自粘电极上的供电装置。
图8示出了评估根据本发明的治疗系统的家用功效和安全性的临床试验的概述。
具体实施方式
本发明涉及一种用于对偏头痛发作进行紧急非侵入性治疗的系统和方法。在相应的部分中总结了本发明。在下文中，将详细描述本发明，阐明优选的实施方式，并借助于实施例来说明本发明。
除非另有定义，否则用于公开本发明的包括技术术语和科学术语在内的所有术语均具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义。借助于进一步的指导，所描述的术语定义用于更好地理解本发明的教导。
如本文所用，下列术语具有以下含义：
除非上下文另外明确指出，否则本文所用的“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”均指单数和复数个指代物。举例来说，“一隔间”是指一个或多个隔间。
本文涉及诸如参数、量、时间持续时间等可测量值时所用的“约”意于涵盖偏离特定值+/-20％或更小，优选+/-10％或更小，更优选+/-5％或更小，甚至更优选+/-1％或更小，还更优选+/-0.1％或更小的变化，只要在上述变化内适合于实施所公开的发明即可。然而，应理解，修饰词“约”所涉及的“数值”本身也是被具体公开的。
如本文所用的“包括(comprising)”、“包括(comprises)”以及“包括(comprisedof)”与“含有(include)”、“含有(including)”、“含有(includes)”或“包含(contain)”、“包含(containing)”、“包含(contains)”是同义词，并且是限定存在随后要素，例如部件的包容性或开放性术语，并且不排除或阻碍存在本领域已知的或本文公开的额外的未列举的部件、特征、元件、构件、步骤。
由端点限定的数值范围包括该范围内包含的所有数字和分数，以及所列举的端点。
在第一方面，本发明提供了一种用于对患者的偏头痛发作进行紧急非侵入性治疗的系统。该系统包括至少一个皮肤电极。该至少一个皮肤电极被配置为放置在患者的前额上。该系统被配置为经由所述至少一个皮肤电极提供长时间段的连续的双相电脉冲。优选地，所述时间段为至少10分钟，更优选至少25分钟，甚至更优选至少35分钟，再甚至更优选至少45分钟，并且最优选至少55分钟，诸如55分钟、60分钟、65分钟、70分钟、75分钟、80分钟、85分钟、90分钟、95分钟、100分钟、105分钟、110分钟、115分钟、120分钟、125分钟、130分钟、135分钟、140分钟、145分钟、150分钟、155分钟、160分钟、165分钟、170分钟、175分钟、180分钟、185分钟、190分钟、195分钟、200分钟、205分钟、210分钟、215分钟、220分钟、225分钟、230分钟、235分钟、240分钟或以上，或上述两个值之间的任何值。
申请人已经发现，相对于立即抑制疼痛以及治疗完成后的长期缓解疼痛，延长的治疗，即持续至少10分钟，优选至少约60分钟的治疗有利于在偏头痛发作期间缓解疼痛。实施例中公开的临床试验证明了这一说法。
在优选的实施方式中，双相电脉冲实质上是电均值为零的矩形双相脉冲。从而由于该类型的脉冲易于生成并且不需要将净电荷转移到患者而是有利的。
在优选的实施方式中，该系统被配置为以如下的频率提供所述连续的双相电脉冲：至少10Hz且至多300Hz，诸如10Hz、20Hz、30Hz、40Hz、50Hz、60Hz、70Hz、80Hz、90Hz、100Hz、110Hz、120Hz、130Hz、140Hz、150Hz、160Hz、170Hz、180Hz、190Hz、200Hz、220Hz、240Hz、260Hz、280Hz、300Hz，或上述两个值之间的任何值。
申请人已经发现，在约100Hz的频率下，脉冲最能通过激发三叉神经，更具体地说是激发三叉神经的眼神经分支中的滑车上神经和眶上神经而产生镇痛作用，从而减轻疼痛并且治疗偏头痛发作。
在实施方式中，系统被配置为以如下的频率提供所述连续的双相电脉冲：至少150Hz且至多500Hz，诸如150Hz、160Hz、170Hz、180Hz、190Hz、200Hz、210Hz、220Hz、230Hz、240Hz、250Hz、260Hz、270Hz、280Hz、290Hz、300Hz、320Hz、340Hz、360Hz、380Hz、400Hz、420Hz、440Hz、460Hz、480Hz、500Hz，或上述两个值之间的任何值。优选地，在该实施方式中，该系统被配置为以如下的频率提供所述连续的双相电脉冲：至少200Hz且至多400Hz，更优选至少240Hz且至多360Hz，甚至更优选至少250Hz且至多350Hz，再甚至更优选至少260Hz且至多340Hz，更优选至少275Hz且至多325Hz，再甚至更优选至少290Hz且至多310Hz，且最优选约300Hz。
申请人已经进行了初步测试，证实了将频率从约100Hz增加三倍至约300Hz可以进一步改善治疗效果。
在优选的实施方式中，所述连续的双相电脉冲中的至少一些并且优选每个包括如下的宽度：至少30μs且至多1000μs，优选至少100μs且至多500μs，诸如100μs、125μs、150μs、175μs、200μs、225μs、250μs、275μs、300μs、325μs、350μs、375μs、400μs、425μs、450μs、475μs、500μs，或上述两个值之间任何值。
申请人已经发现，包括约250μs的宽度的脉冲引起足够的临时电荷积聚，从而足以有效地激发(触发动作电位)三叉神经，并且更尤其是激发三叉神经的眼神经分支中的滑车上神经和眶上神经，从而减轻疼痛并治疗偏头痛发作。
在优选的实施方式中，该系统被配置为在所述时间段的第一时段期间，将所述连续的双相电脉冲的幅度线性增加至预置的上限幅度，并且在所述时间段的后续第二时段期间保持该预置的上限幅度。优选地，所述预置的上限幅度为至少1mA且至多50mA，更优选至少5mA且至多25mA，诸如5mA、6mA、7mA、8mA、9mA、10mA、11mA、12mA、13mA、14mA、15mA、16mA、17mA、18mA、19mA、20mA、21mA、22mA、23mA、24mA、25mA，或上述两个值之间的任何值。优选地，所述时间段的第一时段为至少1分钟且至多30分钟，更优选至少5分钟且至多20分钟，诸如5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、11分钟、12分钟、13分钟、14分钟、15分钟、16分钟、17分钟、18分钟、19分钟、20分钟，或上述两个值之间的任何值。优选地，在所述时间段的第一时段期间的幅度的线性增加具有如下的斜率：至少1.6μA/s且至多833μA/s，优选至少8μA/s且至多83μA/s，诸如8μA/s、9μA/s、10μA/s、11μA/s、12μA/s、13μA/s、14μA/s、15μA/s、16μA/s、17μA/s、18μA/s、19μA/s、20μA/s、21μA/s、22μA/s、23μA/s、24μA/s、25μA/s、26μA/s、27μA/s、28μA/s、29μA/s、30μA/s，或上述两个值之间的任何值。最优选地，幅度在约14分钟内从0mA上升到约16mA，由此幅度线性增加的斜率包括约19μA/s的值。
申请人已经发现，约16mA的脉冲幅度允许最大的空间原则(space recruitment)，即，激发(刺激)滑车上神经和眶上神经的所有神经纤维，因此产生了最佳的治疗效果。上限幅度线性平缓地上升至预配置是有利的，原因在于这有助于患者轻松地到达16mA的预配置的强上限刺激幅度。
在优选的实施方式中，该系统包括患者可推动钮。该系统在此被配置为在所述时间段期间经短暂地推动所述按钮，来使得在所述时间段的整个其余时段中保持在推动所述按钮时或之前所提供的双相脉冲幅度。这是有利的，原因是它使得患者能够在平缓地上升至预置的上限幅度期间推动按钮，从而在治疗时间的其余时段期间保持当前或在先的幅度。因此，如果强度变得过高，患者可以限制该强度。
在优选的实施方式中，该系统进一步被配置为经连续地推动所述按钮数秒来加速该上升。这是有利的，原因在于这使得用该系统治疗偏头痛发作的患者可以获得更快的上升，且因此能够更快地缓解头痛。通过将所述按钮连续地推动数秒，可以在30秒内达到16mA的最佳且最有效的幅度。因此，该系统被配置为在连续地推动按钮时使幅度迅速增加。当随后释放开关时，该幅度稳定并保持恒定。通过再次推动按钮，强度便会再次增加，只要推动该按钮即可。
在实施方式中，至少一个皮肤电极可以包括两个或更多个皮肤电极，配置为附到患者的前额上，以建立用于提供所述连续的双相电脉冲的两个或更多个接触部。在最优选的实施方式中，上述至少一个皮肤电极包括双极自粘电极，该双极自粘电极包括用于接触皮肤的自粘侧和包括用于与供能装置建立电接触的两个接触区域的外侧。图5示出了这种双极自粘皮肤电极的实施方式。此外，其包括中心突出部，在该中心突出部上可设置有供能装置。图2A示出了双极自粘皮肤电极(6)在患者前额上的定位。双极自粘皮肤电极(6)及其定位由此适合于刺激三叉神经，该三叉神经具有三个分支：眼神经分支(1)、上颌分支(4)和下颌分支(5)。该神经在前额上分为两个分支：内侧额(或滑车上)神经(2)；和外侧额(或眶上)神经(3)。双极自粘皮肤电极特别是具有适于刺激三叉神经的眼神经分支中的滑车上神经和眶上神经的形状和配置。图4示出了包括两个金属接触部(未示出)的头部可夹持装置的实施方式，上述两个金属接触部可以被定位成与上述双极自粘皮肤电极的两个接触区域电接触。头部可夹持装置包括凹陷部，用于放置在双极自粘皮肤电极的突出部上方。突出部因此可以包括基部，该基部的一端连接到皮肤电极的外表面并且相对的另一端终止于较宽的头部。头部可夹持装置的凹陷部优选地被配置成稳定地放置在所述较宽的头部上方。图2B示出了头部可夹持装置(7)在双极皮肤电极上的放置。该装置包括按钮(8)，用于启动治疗和/或用于在所述时间段的第一时段中的线性增加期间限制所述幅度。图2B的头部可夹持装置包括两个支腿(9)，以提供夹持功能。替代性地，夹持功能也可以通过弹性带来实现。每个所述支腿还包括用于放置为该装置供电的一个AAA型电池的隔室。因此，包括该装置和至少一个皮肤电极的系统是便携式的，即患者可以四处走动并且他/她的双手都可以自由摆动。
图2C示出了供电装置的替代性实施方式。双极自粘皮肤电极包括突出部，该突出部包括基部，该基部的一端连接到皮肤电极的外表面，并相对的另一端终止于较宽的头部。供电装置包括用于将该装置稳定地放置在突出部的头部上方的凹陷部。如参见图2C，该装置因此是无支腿的。该装置还包括用于放置至少一个电池的至少一个隔室。替代性地，该装置包括内部可充电电池。该装置还包括按钮，用于启动治疗和/或用于在所述时间段的所述第一时段中的线性增加期间限制所述幅度。因此，包括该装置和至少一个皮肤电极的系统也是便携式的，即患者可以四处走动并且使他/她的双手都可以自由摆动。
在另一实施方式中，上述至少一个皮肤电极包括双极自粘电极，该双极自粘电极包括用于接触皮肤的自粘侧和包括用于与供能装置建立电接触并且附接至供能装置的两个金属接触部的外侧。自粘侧可以包括两个自粘电极区域。图6示出了这种双极自粘皮肤电极的实施方式。图2D示出了包括两个金属接触区域(11)的双极自粘皮肤电极(6)在前额上的定位。如前所述，双极自粘皮肤电极及其定位因此适于刺激三叉神经，并且优选适于刺激三叉神经的眼神经分支中的滑车上神经和眶上神经。图7示出了包括两个金属接触部(未示出)的供电装置的实施方式，该两个金属接触部被布置成与所述双极自粘皮肤电极的两个金属接触区域进行电接触。优选地，双极自粘电极或供电装置的金属接触部是磁性的，以将供电装置附接到双极自粘皮肤电极上。供电装置包括按钮，用于启动治疗和/或用于在所述时间段的第一时段中的线性增加期间限制所述幅度。优选地，该系统是便携式的，即患者可以四处走动并且他/她的双手都可以自由摆动。优选地，供电装置是无支腿的。优选地，供电装置包括可充电电池。优选地，供电装置的重量轻，更优选地具有小于100g的重量，诸如为12g的重量。优选地，供电装置是紧凑的，更优选地具有小于80mm×80mm×30mm的尺寸，诸如为55mm×40mm×15mm的尺寸。优选地，双极自粘电极具有介于50mm至150mm之间的长度，诸如94mm的长度。优选地，双极自粘电极具有介于10mm至50mm之间的高度，诸如30mm的高度。优选地，双极自粘电极包括低变应原性凝胶。
在优选的实施方式中，供电装置包括处理单元、有形的非暂时性计算机可读存储介质以及用于在存储介质上存储关于治疗疗程信息的计算机可读指令。供电装置可以包括线缆端口或用于无线通信模块，以读取所储存的信息。线缆端口可以是USB端口。用于无线通信的模块可以是蓝牙模块。
在优选的实施方式中，该系统包括有形的非暂时性存储介质，诸如例如可编程电路，其用于设置和存储脉冲频率、脉冲宽度、脉冲幅度、脉冲幅度线性增加的上升时间或上升斜率，以及治疗时间(即时间段)中的至少一个并且优选所有。
本发明的第一方面的系统还可以是套件的一部分，其中该套件还包括药物。优选地，上述药物包括镇痛药、非甾体抗炎药、曲普坦类、地丹类和CGRP拮抗剂中的一种或多种。取决于患者的需求，患者可以使用包括药物和e-TNS的联合治疗。联合治疗可以包括差不多同时地启动e-TNS治疗和服用药物。联合治疗可包括例如当单独进行e-TNS治疗似乎对患者不够有效时，在e-TNS治疗期间或之后，服用药物。
在第二方面，本发明提供了一种用于对患者的偏头痛发作进行紧急非侵入性治疗的方法。该患者具有前额、滑车上神经和眶上神经。该方法包括以下步骤：(a)将至少一个皮肤电极放置在患者的前额上；以及(b)经由所述至少一个皮肤电极向所述滑车上神经和眶上神经提供长时间段的连续的双相电脉冲。
本领域普通技术人员将理解，与系统有关的所有优选的实施方式也与该方法有关。优选地，如上所述，所述至少一个皮肤电极包括双极自粘电极。优选地，所述时间段为至少25分钟。优选地，所述双相电脉冲实质上是电均值为零的矩形双相对称脉冲。优选地，所述连续的双相电脉冲以约100Hz的频率提供。在替代性的优选实施方式中，所述连续的双相电脉冲以约300Hz的频率提供。优选地，每个所述连续的双相电脉冲具有约250μs的宽度。优选地，所述连续的双相电脉冲具有如下的幅度：该幅度在所述时间段的第一时段内线性增加直至上限幅度，在所述时间段的后续第二时段期间保持该上限幅度；优选地，所述上限幅度是约16mA的预定上限幅度或患者确定的至多16mA的上限幅度(推动按钮)中的一个，优选地，所述线性增加的斜率为约19μA/s。
通过以下非限制性实施例来进一步描述本发明，这些非限制性实施例进一步举例说明本发明，并且不用于并且也不应解释为限制本发明的范围。
实施例
实施例1：前瞻性临床试验
在美国纽约的哥伦比亚大学头痛中心(NY，USA)进行单中心、前瞻性、开放性的临床试验。该研究得到了哥伦比亚大学医学中心道德委员会的批准(IRB-AAAO9752)，并注册于ClinicalTrials.gov(标识码：NCT02411513)。获得研究中所纳入的所有患者的书面知情同意书。
如果患有先兆或无先兆性偏头痛的患者经受持续至少三小时的偏头痛发作并且疼痛强度稳定至少一小时且在前三小时未服用速效偏头痛药物时，则在标准护理访视中或从家中招募该偏头痛患者。纳入标准如下：患有先兆或无先兆性的阵发性或慢性偏头痛史的18岁至65岁的成年患者，符合《国际头痛疾病分类第3版》(beta版)(ICHD-III beta，2013)第1节中列出的诊断标准，其中排除“复杂性偏头痛”(即偏瘫性偏头痛、脑干先兆性偏头痛、眼肌麻痹性偏头痛/复发性痛性眼肌麻痹性神经病、偏头痛性梗死)的偏头痛(https://www.ichd-3.org/l-migraine/)，经受发生在额叶、眼眶后或眶周区的一侧或两侧的头痛。排除标准如下：(1)怀孕；(2)在前四个月中，对头部进行过肉毒杆菌素(例如Botox、Dysport、Xeomin)治疗；(3)在前四个月中，眶上神经阻滞；(4)诊断有其他原发性或继发性头痛疾病，但药物过度使用性头痛除外；(5)头痛部位仅发生在颞部或枕部；(6)在先前的三个月中使用了阿片类药物；(7)在入组前三个小时内使用了偏头痛顿挫疗法的药物；(8)不耐受对眶上神经的刺激(触刺激诱发痛)；(9)在头部中植入有金属或电子装置；以及(10)心脏起搏器或者植入式或可穿戴式除颤器。
患者被要求使用11点视觉模拟评分法(VAS)(从0＝无疼痛到10＝最重度疼痛)来对其疼痛严重程度进行评分(基线分数)。然后施加e-TNS装置，并启动神经刺激治疗，在前14分钟内增加强度。纳入那些能够耐受前五分钟(因此每脉冲达到最小强度7mA或最小电剂量1.75μC)的感觉异常且不必使强度趋于平稳的患者，并随后继续对这些患者进行剩余的55分钟的神经刺激。基于触刺激诱发痛排除标准(低伤害性前额皮肤阈值)，未纳入那些不能耐受初始测试阶段的患者。在一小时治疗阶段结束时，患者被要求对疼痛强度进行评分(一小时分数)，并且再治疗一小时后再次评分(两小时分数)。在两小时时，记录急救药物的使用。第二天，在e-TNS治疗后的24小时内与使用了急救药物的患者进行联系。在后治疗阶段结束前服用急救药物的患者被视为中途退出者。
图1中示出了研究设计。
通过
Figure BDA0002279862320000101
神经刺激装置(CEFALY Technology，Seraing，Belgium)施加治疗疗程为60分钟的外部三叉神经刺激(e-TNS)。该装置是产生电均值为零的矩形双相对称脉冲的恒定电流发生器(最大皮肤阻抗为2.2kΩ)。在当前的研究中，该装置被编程为具有100Hz的脉冲频率和250μs的脉冲宽度；一小时的治疗疗程所传递的电流最大总剂量为1.284库仑。电脉冲通过眶上双极电极(30mm×94mm)来经皮传输，该眶上双极电极被设计用于覆盖并激发(触发动作电位)两侧的滑车上神经和眶上神经(参见图2和图5)。使强度线性地增加以在14分钟后达到最大值16mA，然后使强度保持恒定46分钟。如果患者感觉刺激太强，则按动一下装置的按钮将会使强度在疗程的剩余时段中保持稳定(在这种情况下，患者接受较低的电流总剂量)。
患者基于视觉模拟评分法(VAS)用11个级别(从0＝无疼痛到10＝最重度疼痛)对其疼痛强度进行评分。在施加治疗之前(基线分数)、在一小时治疗之后(1h分数)以及在治疗阶段开始后的两小时(2h分数)评估疼痛水平。在2小时和24小时记录急救药物服用量。主要终点是：一小时治疗后的疼痛强度与基线相比的平均变化。次要终点是：在治疗开始后两个小时的疼痛强度与基线相比的平均变化；以及在治疗后2小时和24小时都不需要急救药物的患者的百分比。
基于改良意向治疗(mITT)，即接受过治疗且对其基线时严重程度测量结果的符合条件的人群进行分析。对于每个患者，基于每个期间的所有可用数据来计算结果，而不进行任何缺少数据的推算。使用Wilcoxon有符号秩检验对成对样品进行基线和治疗结果之间的比较。
表1-患者的人口统计学特征
Figure BDA0002279862320000111
该试验于2015年4月至2015年10月进行。总共筛选了35名患者。一名患者因在前三个月内使用了阿片类药物而被排除在外，并且四名患者未通过致痛测试(两名患者无法忍受早期刺激，并且两名患者由于在测试阶段由于该患者无意中将装置与电极断开而被排除在外)。其余30名患者接受了整整一小时的刺激，其中在研究期间中途退出者为零个(参见图1)。表1示出了患者的人口统计学特征。在治疗期间或治疗后的24小时内未发生不良事件，也未报告有任何主观不满。
表2显示了研究结果。在一小时治疗后和治疗开始后的两小时，疼痛强度均具有在统计学上的显著降低。在两个小时结束时，没有患者使用急救药物。在治疗后的24小时还与患者进行联系，以报告他们在该时间段内是否使用了急救药物。在成功联系到的26位患者中，有17位(65.4％)在治疗后的24小时内未使用急救药物。
表2-研究结果
Figure BDA0002279862320000121
图3示出了平均疼痛强度的变化。平均而言，治疗一小时后疼痛强度从5.63降至2.42，在两小时时降至2.66。这两种情况下的降低均在统计学上是显著的(p<0.001)。
如表2所示，在1小时时，76.7％的患者报告疼痛缓解≥50％，在2小时时，56.67％的患者报告疼痛缓解≥50％。有6位患者(20.0％)在1小时时报告疼痛消失，并且有4位患者(13.3％)在2小时时报告疼痛消失。
关于神经刺激强度，有17位患者(56.7％)耐受最大强度16mA(即接受了全部电流剂量1.284库仑)，而有13位患者(43.3％)要求将刺激强度限制在平均9.51mA。对限制电流输出的13位患者的组和接受全部电剂量的17位患者的组进行比较的亚分析仅在24小时内急救药物服用的使用上反映出了区别：接受部分电流输出的患者中50％使用了急救药物，相比之下，接受全部电剂量的患者中25％使用了急救药物。然而，每组分别只有10位和16位患者的数据可用，并且区别在统计学上并不显著(p＝0.234)。两组之间的基线疼痛分数很相似(p＝0.240)：13位在刺激期间限制了电流输出的患者的平均分数为6.0，而17位接受了全部电剂量的患者的平均分数为5.4。
关于安全性，在试验期间未报告有不良事件(AE)或不满，这证实了该治疗的高安全性水平。J.Headache Pain 14,95(2013)同样证实了这种安全性，在2313位患者的预防阵发性偏头痛的回顾性研究中，只有4.3％的患者报告了不良反应(包括2.03％的患者对感觉异常的不耐受)。在我们的研究中，34位患者中有2位(5.9％)由于未通过耐受性测试而未被纳入。较高百分比的对感觉异常的不耐受可能归因于偏头痛发作期间增加的触刺激诱发痛。有趣的是，与先前研究中使用的20分钟疗程相比，使用更长的60分钟疗程时皮肤刺激没有增加。
关于功效，在一小时治疗后，平均疼痛强度显著降低57.0％；在两小时时，降低52.8％。这两个时间点的比率相似，表明在神经刺激结束后，疼痛感降低能很好地保持至少一个小时。两小时后未使用急救药物的患者百分比为100％，24小时后未使用急救药物的患者百分比为65.4％。据报道，在用药物进行偏头痛进行紧急治疗的安慰剂组中，24小时内未服用急救药物的患者比例通常约为32％，尽管人群并不相同且治疗协议也不相同导致难以进行比较。因此，虽然应该考虑该研究是开放性的，并且在临床环境中进行的治疗可能会加强安慰剂的作用，但这些功效数据是有前景的。另一方面，在临床中进行治疗可确保装置的恰当应用/使用以及数据的正确收集。需要进一步考虑的是，至少在偏头痛发作的在3小时内招募该患者，以确保基线疼痛强度稳定；然而，已知的是，在偏头痛发作早期使用紧急药物治疗会更有效。因此，e-TNS装置即使在偏头痛发作后期使用时，其有效性也令人鼓舞。
由于试验设计的差异，与已公开的其他紧急偏头痛治疗的数据之间的比较受到限制。尽管如此，Cephalalgia 19(4),232-240(1999)报道了，对于双氯芬酸，在1小时时平均疼痛VAS分数降低26.8％；对于苏马曲普坦，在1小时时平均疼痛VAS分数降低17.1％；相比之下，本研究中使用e-TNS时，在1小时时平均疼痛VAS分数降低了57.1％。在两小时时，对于双氯芬酸，平均疼痛分数降低50.5％；对于苏马曲普坦，平均疼痛分数降低40.0％；使用e-TNS时，平均疼痛分数则降低52.7％。
关于急救药物的服用，Headache 55Suppl 4,221-235(2015)是一篇关于曲坦类药物用于紧急治疗偏头痛的近期综述，报道了在服用标准剂量曲坦类药物后的2小时至24小时之间，使用急救药物的范围为20％至34％，对于NSAID平均为37％，而对于e-TNS为34.6％。尽管由于研究设计的差异而导致这些比较受限，但这些数据表明就急救药物而言，疗效相似。同样，应该注意的是，与在偏头痛发作早期施加会产生较好疗效的上述紧急偏头痛药物相比，e-TNS治疗在偏头痛发作后期(至少3小时)施加。
实施例2：外部三叉神经刺激装置
该装置是一种带有支腿的小型便携式产品，通过将双极自粘式电极附贴到前额上可将该产品穿戴在前额上(图2、图4和图5)。电极具有约94mm的长度和约30mm的高度。两节1.5V AAA电池用于向装置供电。
该装置是被设计用于眶上神经刺激的外部颅神经刺激器(也被称为外部三叉神经刺激或e-TNS)。电极被设计用于覆盖为三叉神经的分支中的滑车上神经和眶上神经的两侧。三叉神经刺激会对中枢神经系统产生镇痛作用。装置产生的电脉冲触发三叉神经中的滑车上神经和眶上神经的信号(动作电位)。重复激发三叉神经刺激是对三叉神经系统的神经调节。三叉神经系统的神经调节会对中枢神经系统产生镇痛作用，并引起三叉神经伤害性阈值的改变。
该装置优选运行约60分钟的疗程，在此期间该装置会产生能够刺激神经纤维的非常精确的电脉冲。电脉冲经由放置在前额上的双极自粘电极来经皮传输。其中该装置包括两个金属接触部，该两个金属接触部可布置成与双极自粘电极上的两个导电区连接。该装置传递矩形双相脉冲的形式的能量。其中强度线性地增加，并且在约14分钟后达到约16mA的最大值(并且然后保持恒定约46分钟)。脉冲频率约为100Hz。脉冲宽度约为250μs。该装置设置有按钮，如果使用者感觉强度太高，使用者则可通过按动按钮来使强度稳定。
该装置的支腿可被配置用于夹持在患者头部的侧面。其中两条支腿可各自包括塑料防滑层。附加地或替代性地，装置的支腿可配置用于支撑在患者头部的耳朵上。
在一实施方式中，该装置和电极可以以注册商标和/或
Figure BDA0002279862320000141
Acute出售。
实施例3：双盲随机假对照试验
该研究的主要目的是在多中心、双盲、随机、假对照试验中评估实施例2中公开的装置在患有先兆或无先兆性偏头痛发作(头痛症的国际分类[ICHD]-III beta(2013)第1节)的18岁至65岁患者的紧急治疗中的疗效和安全性。
在3个研究地点进行多中心、前瞻性、双盲、随机、假对照临床试验。临床上将符合条件的患者按1:1随机分配真实刺激或假刺激并在1小时e-TNS治疗疗程期间使用该装置进行治疗。在治疗前、1小时治疗疗程后、开始启动治疗后的2小时、以及最后在开始启动治疗后的24小时，患者使用视觉模拟评分法(VAS)对疼痛强度进行评分。记录在e-TNS治疗开始后24小时期间的抗偏头痛急救药物的服用。在不同阶段期间，研究人员监视了可能发生的不良事件(AE)。主要测量终点是：在1小时的时间点的疼痛分数与基线相比的平均变化。次要测量终点是：在2小时和24小时的时间点的疼痛分数与基线相比的平均变化，以及在e-TNS治疗开始后24小时内不需要抗偏头痛急救药物的患者比例。
将患有先兆或无先兆性偏头痛发作的一百零六(106)位患者随机分组，并纳入意向性治疗(ITT)分析。其中，有九十九(99)位患者符合改良意向性治疗(mITT)分析，即这些随机的患者已进行了1小时刺激治疗并提供了他们在基线和1小时的时间点的头痛的疼痛强度测量结果。
就安全性而言，发生了一个不良事件(恶心)，但该事件较小且完全可逆(20分钟后恶心自行消失)。在治疗开始后24小时内，在两个组中既没有严重的不良施加(SAE)，也未报告任何主观不满或副作用。
就疗效而言，在ITT分析中，与假对照组相比，在真实组中的主要终点，即在1小时e-TNS疗程后，平均偏头痛的疼痛强度相比于基线具有非常显著地降低(-3.46±2.32相对于-1.78±1.89，p<0.001；或者-59％相对于-30％，p<0.001)。真实刺激组在2小时和24小时的疼痛缓解百分比相对于假对照组同样显著地降低。在mITT分析中，真实刺激组在1小时(-3.83±2.13相对于-1.85±1.89，p<0.001；或-65％相对于-32％，p<0.001)以及2小时和24小时的时间点的偏头痛的平均疼痛强度同样显著地比假对照对降低得更多。此外，在24小时时间点，真实刺激组中疼痛消失的患者百分比显著高于假对照组(32％相对于13％，p<0.05)；并且真实刺激组中疼痛缓解30％保持24小时显著高于假对照组(43％相对于21％，p<0.05)。在真皮层刺激组中，治疗开始后24小时内抗偏头痛急救药物的服用并未明显降低。
实施例4：在家中进行的紧急非侵入性治疗
本实施例针对在家中于偏头痛发作早期进行的紧急非侵入性治疗，并且概述了单中心、前瞻性、开放性的1期临床试验。
4.1治疗系统
该治疗系统包括双极自粘皮肤电极和供电装置，如图2C、图2D、图6和图7所示并且上文结合图2C、图2D、图6和图7所进行的描述。供电装置包括可充电电池。供电装置被配置为传递频率约为100Hz且宽度为约250μs的矩形双相脉冲。供电装置被配置为在治疗疗程的初始约14分钟期间将脉冲强度从0mA线性增加到约16mA的最大值，并且随后将脉冲强度在约16mA下保持约106分钟。供电装置包括用于存储关于治疗疗程信息的有形的非暂时性计算机可读存储系统。
经由供电装置产生的电脉冲穿过装置的金属接触部和皮肤电极，以对三叉神经中的滑车上神经和眶上神经进行激发。重复激发三叉神经是对三叉神经系统的神经调节，从而对中枢神经系统产生镇痛作用，并引起三叉神经伤害性阈值改变，由此在偏头痛发作期间缓解头痛疼痛。
4.2研究措施
·头痛的疼痛程度：为了评估从基线到2小时和24小时时间点的疼痛程度的变化，患者被要求按照以下等级来记录其头痛的疼痛强度：0级＝无疼痛；1级＝轻度疼痛；2级＝中度疼痛；3级＝重度疼痛。
·偏头痛相关的症状：患者还记录在基线处出现的与偏头痛相关的症状(恐光症、恐声症、恶心、呕吐)，并指出哪种相关症状是最烦人的症状(MBS)。
·急救药物的服用：患者还报告了在e-TNS疗程开始后的24小时期间，任何速效急救药物的服用。
4.3人群标准
采用以下纳入标准：
1、签署知情同意书之日的年龄为18岁至65岁；
2、根据ICHDIII beta(2013)第1节的偏头痛(8)中列出的诊断标准，具有≥1年先兆或无先兆性偏头痛史，但无头痛先兆、偏瘫性偏头痛和脑干先兆偏头痛除外；
3、偏头痛在50岁之前发作；
4、在筛选前两个月中的每个月中，每月有2次到8次中度或重度偏头痛发作(2级或3级)；
5、患者了解研究程序、可用的替代性治疗，并自通过签署知情同意书而自愿同意参与研究；
6、患者能够阅读和理解书面信息(说明书、纸质日志和AE收集表格)。
采用以下排除标准：
1、患者难以区分他/她的偏头痛发作与紧张型头痛；
2、患者每月头痛超过15天；
3、患者在前4个月接受眶上神经阻滞；
4、患者在前4个月接受过肉毒杆菌毒素(Botox)治疗；
5、在过去3个月中修改了偏头痛预防治疗；
6、除了罕见的紧张型头痛，诊断有其他原发性头痛疾病(每月<4次)；
7、诊断有继发性头痛疾病，包括药物过度使用性头痛；
8、滥用阿片类药物的患者或消遣性毒品或非法药物的使用者，或者近期(在过去一年内)有药物或酒精滥用或依赖性；
9、在头部植入有金属装置或电子装置；
10、心脏起搏器或者植入式或可穿戴式除颤器；
11、曾经使用过
Figure BDA0002279862320000171
装置的患者；
12、无头痛的偏头痛先兆；
13、在筛选访视的30天内，患者正参与或已参与过使用研究化合物或装置的研究；
14、在研究地点的培训疗程期间，不具有适当地使用治疗系统的能力和/或不能够自己执行或承受前20分钟刺激治疗疗程的患者。
4.4研究协议
4.4.1招募阶段
图8中示出了研究协议的概述。总共筛选了60位患者。对患者进行关于治疗系统的实际使用的培训(口头讲解、视频和说明书)，并让患者自己进行第一个20分钟的治疗疗程以检查其是否能够适当地使用治疗系统。有1位患者未通过训练测试(排除标准14)，因此该研究中共纳入有59位患者。
筛选出的符合所有纳入标准且不符合所有排除标准的患者加入到试验并且收到待在家使用的用于治疗单次偏头痛发作的治疗系统，日志以及不良反应表。研究人员向患者说明了如何填写这些文件。
患者在筛选访视期间完成模拟偏头痛的练习日志，以确保患者理解该程序。然后，研究者或研究助理与患者一起详细评审该日志。
4.4.2紧急治疗阶段
在筛选访视后的2个月期间，患者被指示治疗一次合格的偏头痛。如果满足以下所有条件，则偏头痛为合格的：
1、偏头痛的严重度为中度或重度(2级或3级)。
2、偏头痛与以下这些偏头痛相关的症状中的至少一种症状相关：恐光症、恐声症、恶心、呕吐。
3、偏头痛开始不到四个小时，或者患者因偏头痛而醒来。
4、在过去48小时内未发生其他偏头痛或头痛。
5、偏头痛已不能自行病愈，即疼痛尚未减轻。
6、自开始偏头痛，尚未服用任何速效抗偏头痛药物。
在为合格的偏头痛的情况下，一旦偏头痛为中度或重度(2级或3级)，患者必须使用该系统进行2小时的完整治疗疗程。
在日志中，患者记录头痛的疼痛严重程度的等级。患者还记录与偏头痛相关的症状(恐光症、恐声症、恶心、呕吐)，并指出哪种相关的症状是最烦人的症状(MBS)。无论刺激疗程持续多长时间，患者均记录在治疗开始前的数据和治疗疗程开始后的2小时(通常如果疗程正确进行，则就在移走装置和电极后)的数据(2小时数据)。患者还必须记录是否存在与合格的偏头痛发作相关的任何先兆。患者还记录与偏头痛相关的症状。
在2小时的紧急治疗阶段，指示患者不要服用任何速效抗偏头痛药物。在2小时治疗阶段期间服用药物被视为违反协议。
在紧急治疗阶段，当停止治疗系统时，不允许重新启动该系统。借助于供电装置中内置的电子系统来针对每个患者记录持续时间、强度和/或中断时间。
在不良反应表中，患者记录在治疗阶段发生的任何不良反应。此外，患者还被指示如果由于刺激而出现任何严重或重度的不良事件，则应立即通知研究人员。
4.4.3后治疗阶段
在治疗疗程开始后的两个小时，如果偏头痛的头痛仍为中度或重度，或者如果疼痛在得到初步缓解(无头痛或轻度头痛疼痛)后又重新回到中度或重度头痛，则允许患者服用急救药物。
患者必须在日志中记录在治疗疗程开始后24小时的头痛的疼痛严重程度(24小时数据)以及与偏头痛相关的症状。患者还被指示在其日志中记录在治疗疗程开始后的24小时期间急救药物的服用(如果有的话)。
在不良反应表中，患者记录治疗疗程开始后的24小时期间出现的任何不良反应。此外，患者还被指示对于刺激导致的任何严重或重度的不良事件，则应立即通知研究人员。
4.4.4最终一次访视
患者被指示在治疗疗程后约4天内返回到研究地点，以返还治疗系统、日志和不良反应表。研究人员详细评审了纸质日志，以确保数据的准确性(以避免遗漏任何数据、数据不清楚或不符)。
研究人员评审不良反应表中报告的所有不良反应，以评估严重性。此外，研究人员还询问表格上未报告的不良反应。
4.4.5符合研究协议的患者
59位患者中有11位患者不符合研究协议：
·4位患者退出研究；
·1位患者未提供消息，也没有返回；以及
·6位患者不符合协议：
ο2位患者在2个月的时间内未经受合格的偏头痛；
ο2位患者在2小时的治疗期内服用了急救药物，并且其中一位未报告在2小时时的头痛的严重度或症状；
ο2位患者未报告在2小时时的头痛严重程度或症状。
共有48位患者完成了研究，并且符合被纳入改良意向治疗(mITT)分析的条件。
68.75％的患者在基线时的疼痛强度为中度，31.25％的患者为重度。
共有15位患者(31.25％)经历先兆性偏头痛发作，而33位患者(68.75％)经历无先兆性偏头痛发作。
基线时报告最多的MBS是恐光症(56.25％)。恶心和恐声症是在基线时报告第二多的MBS(分别为22.92％和18.75％)。仅有一位患者(2.08％)报告基线时的MBS是呕吐。
4.5统计学分析
4.5.1假设
1、根据所测量的2小时时的疼痛消失和24小时时疼痛消失的保持，该治疗能够实现疼痛消失。
2、根据所测量的2小时时的MBS消失和2小时时没有出现与偏头痛相关的症状的患者百分比，该治疗能够实现与偏头痛相关的症状消失。
3、根据所测量的2小时时的疼痛缓解，该治疗能够实现疼痛缓解。
4、根据所测量的2小时和24小时之间降低的急救药物的使用，该治疗能够降低急救药物的使用。
5、在治疗开始后的24小时内，没有由于使用治疗系统进行的2小时e-TNS疗程而引起的严重不良反应。
4.5.2统计学分析方法
统计学分析是在改良意向治疗(mITT)的基础上进行的。如果满足以下所有条件，则将患者数据包括在mITT分析中：
1、患者治疗合格的偏头痛。
2、患者至少在一分钟内进行治疗。(如果患者由于任何原因而在治疗结束前停止了2小时治疗疗程，则在满足所有其他条件的情况下，他/她将保留在mITT分析中。)
3、在日志中报告了基线时的头痛的疼痛严重度分数以及与偏头痛相关的症状。
4、在日志中报告了2小时时的头痛的疼痛严重度分数或者与偏头痛相关的症状。
如果患者在e-TNS疗程开始后的2小时至24小时之间服用了急救药物，则头痛的疼痛强度和出现的相关症状可能会受到药物的影响，并且采用末值结转方法(在这种情况下是2小时值结转方法)来用于24小时时间点头痛的严重度和与偏头痛相关的症状。
4.6终点
·共有17位患者(35.42％)在2小时时疼痛消失。
·共有29位患者(60.42％)在2小时时MBS消失：
ο在基线时MSB为恶心的11位患者中的5位(45.45％)在2小时时MBS消失；
ο在基线时MSB为呕吐的1位患者中的0位(0.0％)在2小时时MBS消失；
ο在基线时MSB为恐光症的27位患者中的17位(62.96％)在2小时时MBS消失；
ο在基线时MSB为恐声症的9位患者中的7位(77.78％)在2小时时MBS消失；
·共有34位患者(70.83％)在2小时时实现了疼痛缓解。
·共有22位患者(45.83％)在2小时时没有与偏头痛相关的症状。
·半数患者在治疗疗程后服用急救药物。
·共有12位患者(25.00％)在24小时时获得保持的疼痛消失。
平均而言，患者使用了该治疗系统111.23分钟。总共42位患者以所要求的120分钟使用该治疗系统。
在试验中所纳入的59位患者中，有15位患者报告了至少一种不良反应。总共报告了21种不良反应。所有所报告的不良反应均很轻微且完全可逆(它们可以无后遗症地消失)。报告最多的不良反应是前额烧灼感(7/21)和前额发痒、刺痛、灼痛和/或前额麻木感(5/21)。应该注意的是，有4位患者因不良反应而中止了研究：3位患者因前额烧灼感，并且1位患者因头部内有强烈的刺痛感。在试验过程中无严重不良反应报告。在试验过程中未发现有对治疗系统的不良反应。
4.7与药物的比较
将本发明的治疗与几种药物进行比较：
·[A]粘合皮肤施用的微阵列(ADAM)佐米曲普坦(3.8mg)，数据来自Spierings etal.,Cephalalgia 38(2),215-224(2018),http://dx.doi.org/10.1177/0333102417737765
·[B]利米地坦(400mg)，数据来自et al.,The Lancet Neurology11(5),405-413(2012),http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(12)70047-9
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表3中概述了上述比较。该表包括患者百分比。
表3-本研究与药物的比较
Figure BDA0002279862320000221
*不考虑MBS。
**75％的患者在基线时没有疼痛或有轻度疼痛。
***每个协议数据集的值仅限于在基线时有中度或重度疼痛的患者，而其他值来自mITT数据集。
****5％有与治疗相关的不良反应
根据所测量的在2小时时的疼痛消失，本治疗系统能够实现疼痛的消失。该结果优于除ADAM佐米曲普坦和经颅磁刺激之外的其他紧急治疗所报告的结果。由于急救药物的服用的百分比较高，与本治疗系统相关的保持疼痛消失24小时是有限的，但在其他紧急治疗所报告的范围内(20％至30％)。
根据所测量的在2小时时的MBS消失和在2小时时没有与偏头痛相关的症状的患者百分比，本治疗系统能够使与偏头痛相关的症状消失。其结果优于除ADAM佐米曲普坦之外的其他紧急治疗所报告的结果。
根据所测量的在2小时时的疼痛缓解，本治疗系统能够使疼痛缓解。其结果优于除ADAM佐米曲普坦和经颅磁刺激之外的其他紧急治疗所报告的结果。
与曲普坦药物相比，本治疗系统具有在2小时至24小时之间较高的急救药物服用比例，但与经颅磁刺激所报告的比例相似。
在安全性方面，本治疗系统具有比曲坦类药物更高的安全性。与ADAM佐米曲普坦(即，效果最佳的曲普坦类药物)相比，对于本治疗系统，产生至少一种不良反应的患者人数显著更少(18.6％，而ADAM佐米曲普坦为51.8％)。
基于这些发现，在当前可用的偏头痛的顿挫疗法中，本治疗系统似乎具有更好的疗效/安全性比。由于许多患者倾向于过度使用速效抗偏头痛药物(这是偏头痛慢性化的主要因素)，因此这种安全且有效的非药物且非侵入性的紧急抗偏头痛治疗将为治疗偏头痛患者取得进步。
在一个实施方式中，治疗系统、双极自粘电极和/或供电装置可以以注册商标
Figure BDA0002279862320000231
Acute和/或
Figure BDA0002279862320000232
Abortive Program出售。

Claims (16)

1.一种用于对患者的偏头痛发作进行紧急非侵入性治疗的系统，所述系统包括至少一个皮肤电极，所述至少一个皮肤电极被配置为放置在所述患者的前额上，所述系统被配置为经由所述至少一个皮肤电极提供长时间段的连续的双相电脉冲。
2.根据前述权利要求1所述的系统，其中，所述双相电脉冲实质上是电均值为零的矩形双相对称脉冲。
3.根据前述权利要求1和2中任一项所述的系统，其中，所述时间段为至少10分钟，优选至少25分钟，更优选至少45分钟，诸如45分钟、60分钟、75分钟、90分钟、105分钟、120分钟或以上，或者两个上述值之间的任何值。
4.根据前述权利要求1至3中任一项所述的系统，其中，所述系统被配置为以至少10Hz且至多300Hz的频率，优选约100Hz的频率提供所述连续的双相电脉冲。
5.根据前述权利要求1至3中任一项所述的系统，其中，所述系统被配置为以至少150Hz且至多500Hz的频率，优选至少240Hz且至多360Hz的频率，最优选约300Hz的频率提供所述连续的双相电脉冲。
6.根据前述权利要求1至5中任一项所述的系统，其中，每个所述连续的双相电脉冲具有至少30μs且至多1000μs的宽度，优选约250μs的宽度。
7.根据前述权利要求1至6中任一项所述的系统，其中，所述系统被配置为在所述时间段的第一时段期间，将所述连续的双相电脉冲的幅度线性增加到预置的上限幅度，并且在所述时间段的后续第二时段期间保持所述上限幅度。
8.根据前述权利要求7所述的系统，其中，所述系统包括患者可推动按钮，并且所述系统被配置为在所述时间段期间通过推动所述按钮，以使得在所述时间段的整个其余时段中保持在推动所述按钮时或之前所提供的双相脉冲幅度。
9.根据前述权利要求7和8中任一项所述的系统，其中，所述预置的上限幅度为至少1mA且至多50mA，优选为约16mA。
10.根据前述权利要求7至9中任一项所述的系统，其中，所述时间段的第一时段为至少1分钟且至多30分钟，优选为约14分钟。
11.根据前述权利要求7至10中任一项所述的系统，其中，在所述时间段的第一时段期间的线性幅度增加具有如下斜率：至少1.6μA/s且至多833μA/s，优选至少8μA/s且至多83.3μA/s，诸如8μA/s、9μA/s、10μA/s、11μA/s、12μA/s、13μA/s、14μA/s、15μA/s、16μA/s、17μA/s、18μA/s、19μA/s、20μA/s、21μA/s、22μA/s、23μA/s、24μA/s、25μA/s、26μA/s、27μA/s、28μA/s、29μA/s、30μA/s，或两个上述值之间的任何值。
12.根据前述权利要求1至11中任一项所述的系统，其中，所述至少一个皮肤电极包括双极自粘电极。
13.根据前述权利要求1至12中任一项所述的系统，其中，所述至少一个皮肤电极被配置为刺激所述患者的三叉神经的眼神经分支中的滑车上神经和眶上神经，并且其中，所述系统被配置为在长时间段内，经由所述至少一个皮肤电极将所述连续的双相电脉冲经皮传输至所述患者的三叉神经的眼神经分支中的滑车上神经和眶上神经。
14.根据前述权利要求13所述的系统，其中，所述时间段为至少25分钟。
15.根据前述权利要求1至14中任一项所述的系统，其中，所述系统包括被配置成用于放置至少一个电池的供电装置，所述供电装置进一步包括两个金属接触部，所述两个金属接触部可布置成与所述至少一个皮肤电极电接触，所述装置和所述至少一个皮肤电极被配置成使所述装置稳定地放置成与所述至少一个皮肤电极接触，从而使得包括所述装置和所述至少一个皮肤电极的系统是便携式的。
16.一种用于对患者的偏头痛发作进行紧急非侵入性治疗的方法，所述患者具有前额、滑车上神经和眶上神经，所述方法包括以下步骤：
a.将至少一个皮肤电极放置在所述患者的前额上，优选地，所述至少一个皮肤电极包括双极自粘电极；
b.经由所述至少一个皮肤电极向所述滑车上神经和所述眶上神经提供长时间段的连续的双相电脉冲，
优选地，所述双相电脉冲实质上是电均值为零的矩形双相对称脉冲；优选地，所述时间段为至少25分钟，更优选所述时间段为至少45分钟，诸如45分钟、60分钟、75分钟、90分钟、105分钟、120分钟或以上，或者两个上述值之间的任何值；优选地，所述连续的双相电脉冲以约100Hz或约300Hz的频率来提供；优选地，每个所述连续的双相电脉冲具有约250μs的宽度；优选地，所述连续的双相电脉冲具有如下的幅度：所述幅度在所述时间段的第一时段期间，线性增加直到上限幅度，并且在所述时间段的后续第二时段期间保持所述上限幅度；优选地，所述上限幅度为约16mA的预定上限幅度或至为多16mA的患者确定的上限幅度之一；优选地，所述线性增加的斜率为约19μA/s。
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