KR20230172042A - 국소 조성물 - Google Patents

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KR20230172042A
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나이젤 크러츨리
미쉘 조르지우
스티븐 레논
모르텐 프라에스테가르드
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Abstract

본 발명은 연속 수성 상 및 적어도 하나의 불연속 오일 상을 포함하는 폴리아프론 분산액을 포함하는 국소 적용을 위한 조성물이며, 여기서 폴리아프론 분산액이 칼시포트리올, 베타메타손 디프로피오네이트, 알파-토코페롤 및 부틸화 히드록시아니솔을 포함하고, 여기서 조성물이 7.75 ± 0.5의 pH를 갖는, 국소 적용을 위한 조성물에 관한 것이다.

Description

국소 조성물 {TOPICAL COMPOSITION}
본 발명은 국소 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 칼시포트리올 및 베타메타손 디프로피오네이트를 포함하는 국소 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 칼시포트리올 및 베타메타손 디프로피오네이트를 포함하는 기존 조성물과 비교하여 개선된 화학적 안정성, 피부 침투, 심미성 및/또는 환자 순응도를 갖는다.
건선의 치료에 사용되는 칼시포트리올 및 베타메타손 디프로피오네이트를 포함하는 국소 제제가 공지되어 있다. 전통적으로, 구성요소 둘 다가 안정적인 국소 제제는, 제조하기 위한 도전과제인 것으로 입증되어 있다. 이는 2종의 화합물이 상이한 pH 값에서 안정적이기 때문이다. 특히, 칼시포트리올은 최대 안정성을 위해 8 초과의 pH 값을 필요로 하며, 한편 베타메타손 (9-플루오로-11,17,21-트리히드록시-16-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) 및 그의 에스테르는 최대 안정성을 위해 4 내지 6 범위의 pH 값을 필요로 한다. 따라서 물이 제제에 존재하는 경우 활성 화합물의 양호한 안정성을 유지하면서 단일 제제에서 2종의 활성 구성요소를 조합하는 것은 어렵다.
2종의 활성제의 안정성을 달성하기 위한 한 접근법은 물을 함유하지 않는 조성물 중에 이들 활성제를 제제화하는 것이다. 이 접근법에 뒤이어 3종의 시판 제품: 다이보베트(Daivobet)® 연고, 다이보베트® 겔 및 엔스틸라(Enstilar)® 폼이 개발되었다. 물의 부재는 가수분해 또는 pH 비상용성으로 인한 화학적 분해를 제한하고 대량의 부형제의 폐색 성질은 활성제의 침투를 돕는 고도의 폐색을 생성한다. 그러나, 대부분의 연고 및 유성 제제와 마찬가지로, 물의 결여 및 파라핀 및 왁스 구성요소의 존재는 제제에 불량한 심미적 프로파일을 제공한다 (S.E. Wolverton, Comprehensive Dermatologic Drug Therapy 3rd Edition (2012), p13). 불량한 심미적 프로파일은 환자 순응도를 제한할 수 있다.
WO 2008/110815에서, 칼시포트리올 및 베타메타손 디프로피오네이트의 pH 비상용성의 문제는 이들을 폴리아프론 분산액을 포함하는 조성물에 혼입함으로써 극복된다. 상기 조성물은 물을 포함하기 때문에, 이들은 크림으로 제제화할 수 있으며, 이는 상기에서 논의된 다이보베트® 제품과 같은 비-수성 연고 및 겔보다 더 양호한 심미적 프로파일을 갖는다. 이는, 결국, 개선된 환자 순응도를 도출할 수 있다.
그럼에도 불구하고, WO 2008/110815의 실시예는 양호한 화학적 안정성을 나타내지만, 본 발명자들은 화학적 안정성이 본원에 기재된 바와 같이 개선될 수 있다는 것을 밝혀냈다.
선행 기술의 조성물의 문제점 중 적어도 일부를 해결하는 국소 적용에 적합한 개선된 조성물을 제제화할 필요가 있다.
따라서, 본 발명의 한 목적은 선행 기술의 비-수성 제제 예컨대 다이보베트® 연고, 다이보베트® 겔 및 엔스틸라® 폼보다 더 양호한 심미성을 갖는 칼시포트리올 및 베타메타손 디프로피오네이트를 포함하는 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 대안적 및/또는 추가적 측면은 선행 기술의 비-수성 제제 예컨대 다이보베트® 연고, 다이보베트® 겔 및 엔스틸라® 폼보다 더 양호한 환자 순응도를 도출할 수 있는 칼시포트리올 및 베타메타손 디프로피오네이트를 포함하는 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 대안적 및/또는 추가적 측면은 기존 크림 제제, 예컨대 WO 2008/110815에 개시된 것들과 비교하여 개선된 화학적 안정성을 갖는 칼시포트리올 및 베타메타손 디프로피오네이트를 포함하는 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 대안적 및/또는 추가적 측면은 선행 기술의 비-수성 제제 예컨대 다이보베트® 연고, 다이보베트® 겔 및 엔스틸라® 폼 및/또는 기존 크림 제제, 예컨대 2008/110815에 개시된 것들보다 양호한 피부 침투를 갖는 칼시포트리올 및 베타메타손 디프로피오네이트를 포함하는 제제를 제공하는 것이다.
제1 측면에 따르면, 본 발명은 연속 수성 상 및 적어도 하나의 불연속 오일 상을 포함하는 폴리아프론 분산액을 포함하는 국소 적용을 위한 조성물이며,
여기서 폴리아프론 분산액이 칼시포트리올, 베타메타손 디프로피오네이트, 알파-토코페롤 및 부틸화 히드록시아니솔을 포함하고,
여기서 조성물이 7.75 ± 0.5의 pH를 갖는, 국소 적용을 위한 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 놀랍게도 항산화제, 알파-토코페롤 및 부틸화 히드록시아니솔의 특정 조합이 상호작용하여 조성물의 pH가 7.75 ± 0.5의 범위 내에 있는 경우 상당히 증진된 칼시포트리올 화학적 안정성을 제공한다는 것을 밝혀냈다. 이 현상은 항산화제의 다른 조합을 시험한 경우에는 관찰되지 않았다.
[발명을 실시하기 위한 구체적인 내용]
본 발명이 이제 추가로 기재될 것이다. 하기 단락들에서 본 발명의 상이한 측면/실시양태가 더욱 상세히 정의된다. 달리 분명히 나타내지 않는 한, 이와 같이 정의된 각각의 측면/실시양태는 임의의 다른 측면/실시양태 또는 측면들/실시양태들과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로서 나타내어진 임의의 특색은 바람직하거나 유리한 것으로서 나타내어진 임의의 다른 특색 또는 특색들과 조합될 수 있다.
본 발명은 국소 적용을 위한 조성물을 제공한다. 국소 적용을 위한 조성물은 인체 또는 동물체의 부분에 직접 적용하기에 적합한 조성물로서 본원에 정의된다. 바람직하게는, 조성물은 피부, 예를 들어 얼굴, 두피, 발, 팔다리 또는 몸통에 직접 적용하기에 적합하다.
본 발명의 조성물은 폴리아프론 분산액을 포함한다. 그의 일반적인 의미로 사용된 바와 같은 "폴리아프론 분산액"은 (a) 친수성 액체 혼화성 상, (b) 제1 상과 불혼화성이거나 실질적으로 불혼화성인 제2 소수성 상 및 (c) 1종 이상의 계면활성제를 포함하는 특정한 종류의 소수성 액체-중-친수성 액체 또는 친수성 액체-중-소수성 액체 분산액을 지칭하며, 여기서 분산 상 또는 불연속 상이 작은 (예를 들어 마이크로미터 내지 서브-마이크로미터 직경, 그러나 보다 통상적으로는 적어도 1 마이크로미터의 직경) 액적의 형태이고, 전체는 폴리아프론 분산액을 종래의 또는 흔한 에멀젼 및 다른 분산액 유형과 구별하는 하기 특징을 갖는다:
1. 이들은 안정적인 형태로 존재할 수 있으며, 여기서 분산 상의 부피 분율 (φip)은 0.7 초과이며 0.97만큼 높을 수 있다. (φip는 분율로서 표시된, 연속 상에 대한 불연속 상의 부피 비이다).
2. φip가 0.7 초과인 폴리아프론 분산액의 미시적 외관은, 기체 폼의 외관과 유사하게, 다면체 형상으로 함께 친밀하게 밀착된 개별 액적의 응집체의 것이다. 이 형태에서, 분산액은 겔-유사 특성을 가지며, 겔 폴리아프론 분산액 (GPD)으로서 지칭된다.
3. 안정적인 폴리아프론 분산액은 전체 조성물의 3 중량% 미만, 보다 전형적으로는 2 중량% 미만의 계면활성제 농도로 형성될 수 있다.
4. 겔 폴리아프론 분산액 (상기 2에 기재된 바와 같음)은 계면활성제를 더 첨가하지 않고도 보다 많은 연속 상의 첨가에 의해 어느 정도까지 희석될 수 있으며, 이때 겔-유사 특성은 사라진다. 일단 φip가 0.7 미만으로 감소되면, 내부 상의 개별 액적은 분리되어 구형 액적의 형태를 취하게 되며, 이는 안정적으로 그리고 무손상으로 유지되나, 그럼에도 불구하고 느슨한 회합으로 함께 연결되고, (2개 상의 상대적 밀도에 따라) 희석된 분산액의 상부로 부유하거나 하부로 가라앉을 수 있다. 이러한 희석된 형태에서 각각의 액적은 콜로이드성 액체 아프론 (CLA)으로서 지칭된다. 희석된 분산액의 단순한 진탕은 즉각 콜로이드성 액체 아프론의 균질하고 안정적인 분산액이 재형성되도록 한다.
각각의 상기 특징 및 그의 조합은 본 발명의 폴리아프론 분산액을, 이들 특징을 모두 갖지는 않는 종래의 에멀젼 및 다른 분산액 유형과 분명히 구별한다. 폴리아프론 분산액은 하기 참고문헌 [Sebba: "Biliquid Foams", J. Colloid and Interface Science, 40 (1972) 468-474] 및 ["The Behaviour of Minute Oil Droplets Encapsulated in a Water Film", Colloid Polymer Sciences, 257 (1979) 392-396], [Hicks "Investigating the Generation, Characterisation, and Structure of Biliquid Foams", PhD Thesis, University of Bristol, 2005], [Crutchley "The Encapsulation of Oils and Oil Soluble Substances Within Polymer Films", PhD Thesis, The University of Leeds, 2006] 및 [Lye and Stuckey, Colloid and Surfaces, 131 (1998) 119-136]에 개시되어 있다. 아프론은 또한 US-A-4,486,333 및 WO 97/32559에 개시되어 있다.
폴리아프론 분산액은 때때로 '이중액체 폼(Biliquid Foam)', '고 내부 상 에멀젼(High Internal Phase Emulsion) (HIPE)', '고 내부 상 비의 에멀젼(High Internal Phase Ratio Emulsion) (HIPRE)' 및 '겔 에멀젼'으로서 지칭된다. 미국 5,573,757에서 폴리아프론 분산액을 포함하는 조성물은 "점탄성 겔"로서 기재되어 있다. 상기에 기재된 특징을 갖는 분산액을 지칭하는 모든 기재는 본 발명에서 사용되는 바와 같은 폴리아프론 분산액이다.
폴리아프론 분산액은 연속 수성 상 및 적어도 하나의 불연속 오일 상을 포함한다. 환언하면, 폴리아프론 분산액은 연속 수성 상 중의 적어도 하나의 불연속 오일 상의 분산액을 포함한다. 상기에 언급한 바와 같이, 폴리아프론 분산액에서, 불연속 상은 작은 액적의 형태이다. 따라서, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "불연속 상"은 특정한 오일 상을 형성하는 복수개의 오일 액적을 지칭한다. 이는 단일 오일 액적을 지칭하는 데 사용되지 않는다. 연속 상은 불연속 오일 상(들)과 물리적으로 구별된다.
본 발명의 조성물 중에 연속 수성 상의 포함은, 연고와는 대조적으로, 조성물이 로션 또는 크림의 형태로 제공되는 것을 가능하게 한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 선행 기술의 연고에 비해 개선된 심미적 프로파일을 가지며, 이로써 환자 순응도를 개선시킨다. 바람직하게는, 조성물은 로션, 크림 또는 스프레이, 가장 바람직하게는 크림의 형태이다.
적어도 하나의 불연속 상 각각이 제약상 허용되는 오일을 포함한다는 것이 이해될 것이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 제약상 허용되는 오일의 예는 코코넛 오일, 스쿠알란, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소프로필 팔미테이트, 개질된 트리글리세리드, 카프릴릭 카프릭 글리세리드, 분별화된 트리글리세리드, 글리세릴 트리카프레이트, 글리세릴 트리카프로에이트, 글리세릴 트리카프릴레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/라우레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/리놀레에이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/스테아레이트, 글리세릴 트리라우레이트, 글리세릴 트리리놀레에이트, 글리세릴 트리리놀레네이트, 글리세릴 트리올레에이트, 글리세릴 트리운데카노에이트, 리놀레산 글리세리드, 포화 폴리글리콜화된 글리세리드, 주로 C8-C12 지방산 쇄를 함유하는 합성 중쇄 트리글리세리드, 중쇄 트리글리세리드, 장쇄 트리글리세리드, 개질된 트리글리세리드, 분별화된 트리글리세리드, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 디이소프로필 아디페이트, 미네랄 오일, 디메티콘, 시클로메티콘, 수소화된 폴리이소부텐, 헵타메틸노난, 및 그의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 25℃에서 고체인 왁스 구성요소를 포함하지 않는다.
바람직하게는, 상기 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나는 카프릴릭 카프릭 트리글리세리드 (CCT) 및 이소프로필 미리스테이트 (IPM)를 포함한다. 바람직하게는, 카프릴릭 카프릭 트리글리세리드는 조성물의 중량을 기준으로 2 내지 12 wt%, 보다 바람직하게는 4 내지 10 wt%, 가장 바람직하게는 5 내지 8 wt%의 총량으로 존재한다. 바람직하게는, 이소프로필 미리스테이트는 30 내지 50 wt%, 보다 바람직하게는 35 내지 45 wt%, 가장 바람직하게는 37 내지 43 wt%의 총량으로 존재한다. 바람직하게는, 이소프로필 미리스테이트 및 카프릴릭 카프릭 트리글리세리드는 3:1 내지 12:1, 보다 바람직하게는 4:1 내지 8:1의 중량비로 존재한다. 본 발명자들은 소량의 CCT를 적어도 하나의 불연속 상으로 블렌딩하면 IPM이 단독으로 사용되는 경우와 비교하여 베타메타손 디프로피오네이트 및 칼시포트리올의 개선된 피부 확산을 야기한다는 것을 밝혀냈다. 이것은 IPM이 공지된 침투 증진제이고 IPM 단독으로 CCT와 IPM의 조합보다 활성제의 더 양호한 확산을 제공할 것으로 예상되기 때문에 놀랍다. 개선된 활성 확산은 CCT 및 IPM이 상기 (상대적) 양으로 존재하는 경우에만 수득되는 것으로 밝혀졌으며; 너무 많은 CCT를 포함하면 활성제의 피부 확산에 부정적인 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.
바람직하게는, 적어도 하나의 불연속 오일 상은 조성물의 중량을 기준으로 10 내지 90 wt%, 보다 바람직하게는 40 내지 90 wt%의 총량으로 존재한다. 바람직하게는, 적어도 하나의 불연속 오일 상은 조성물의 중량을 기준으로 65 내지 80 wt%, 보다 바람직하게는 70 내지 75 wt%의 총량으로 존재한다. 대안적으로, 조성물은 더 적은 양의 불연속 오일 상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 불연속 오일 상은 조성물의 중량을 기준으로 70 wt% 미만, 보다 바람직하게는 50 내지 70 wt%의 총량으로 존재할 수 있다. 이들 더 적은 양의 불연속 오일 상은 두피 제품에 전형적이다.
폴리아프론 분산액은 칼시포트리올을 포함한다. 칼시포트리올은 건선의 치료에 사용하기 위한 것으로 공지된 비타민 D 유사체이다. 그의 화학식은 도 1에 나타냈다. 본 발명에서 사용되는 칼시포트리올의 공급원은 바람직하게는 무수 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 수화물이지만, 칼시포트리올의 다른 공급원, 예컨대 그의 염 및 용매화물이 사용될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 그러나, 본원에 기재된 조성물에 혼입되는 칼시포트리올의 양은 칼시포트리올의 무수 형태를 기준으로 한다 (즉, 도 1에 나타낸 화학식의 분자량을 기준으로 한다).
폴리아프론 분산액은 베타메타손 디프로피오네이트를 포함한다. 베타메타손 디프로피오네이트는, 건선의 치료에서 칼시포트리올과 조합하여 사용하기 위한 것으로 공지된 베타메타손의 에스테르이다. 베타메타손 디프로피오네이트의 화학식은 도 2에 나타냈다. 본 발명에서 사용되는 베타메타손 디프로피오네이트의 공급원은 바람직하게는 무수 베타메타손 디프로피오네이트이지만, 베타메타손 디프로피오네이트의 다른 공급원, 예컨대 그의 염, 수화물 및 용매화물이 사용될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 그러나, 본원에 기재된 조성물에 혼입되는 베타메타손 디프로피오네이트의 양은 베타메타손 디프로피오네이트의 무수 형태를 기준으로 한다 (즉, 도 2에 나타낸 화학식의 분자량을 기준으로 한다).
최종 조성물에서 원하는 각각의 양을 제공하기 위해 사용되는 각각의 공급원에 따라 조성물의 제조에서 사용되는 칼시포트리올 공급원 및 베타메타손 디프로피오네이트의 공급원의 양을 조정하는 것은 통상의 기술자의 능력 내에 있을 것이다.
본 발명의 조성물은 7.75 ± 0.5의 pH를 갖는다. 바람직하게는, 조성물은 7.75 ± 0.25의 pH를 갖는다. pH를 적절한 값 또는 pH 범위로 조정하기 위해 임의의 적합한 산 또는 염기가 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 유리하고 바람직하게는, 조성물의 pH는 적합한 완충제를 연속 수성 상에 혼입함으로써 안정화될 수 있다. 특정된 범위 내의 pH를 갖는 적합한 완충제 시스템은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙할 것이다.
놀랍게도 그리고 예기치 않게, 본 발명자들은 2종의 특정 항산화제, 부틸화 히드록시아니솔 및 알파-토코페롤이 7.75 ± 0.5의 pH 범위 내에서 상호작용하여 상당히 증진된 칼시포트리올 화학적 안정성을 제공한다는 것을 밝혀냈다. 특히, 부틸화 히드록시아니솔 단독 및 알파-토코페롤 단독은 (어떤 항산화제도 사용되지 않은) 대조군에 비해 칼시포트리올 안정성에 어떤 유의한 영향도 미치지 않았지만, 상기 2종의 항산화제의 조합은 함께 칼시포트리올 안정성을 극적으로 개선시켰으며, 이로써 조성물의 전체적인 화학적 안정성을 개선시켰다. 이 현상은 항산화제의 다른 조합에 대해서는 관찰되지 않았다.
따라서, 폴리아프론 분산액은 알파-토코페롤 및 부틸화 히드록시아니솔을 포함한다. 이들 항산화제를 포함시키는 것은 본원에 제공된 정의에 기초하여 화학적으로 안정적인 조성물을 가능하게 한다. 용어 "알파-토코페롤"은 모든 입체 이성질체를 포함한다. 따라서, 알파-토코페롤은 RRR-알파-토코페롤일 수 있다. 대안적으로, 알파-토코페롤은 입체이성질체 예컨대 all-rac-알파-토코페롤의 혼합물일 수 있다. 본 발명에서 사용되는 알파-토코페롤의 공급원은 무수 알파-토코페롤, 또는 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 에스테르, 예컨대 알파-토코페릴 아세테이트일 수 있다. 알파-토코페롤의 가장 바람직한 공급원은 무수 알파-토코페롤이다. 부틸화 히드록시아니솔은 4-메톡시페놀 및 이소부틸렌으로부터 전형적으로 제조되고 전형적으로 2-tert-부틸-4-히드록시아니솔과 3-tert-부틸-4-히드록시아니솔 이성질체의 혼합물이다. 대안적으로, 이성질체 중 하나는 단리에서 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 부틸화 히드록시아니솔의 공급원은 무수 부틸화 히드록시아니솔, 또는 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 에스테르일 수 있다. 가장 바람직한 공급원인 부틸화 히드록시아니솔은 무수 부틸화 히드록시아니솔이다.
폴리아프론 분산액은 알파-토코페롤이 아닌 토코페롤의 이성질체를 추가로 포함할 수 있다. 특히, 폴리아프론 분산액은 베타-토코페롤, 감마-토코페롤 및/또는 델타-토코페롤을 포함할 수 있다. 이들 실시양태에서, 베타-토코페롤, 감마-토코페롤 및/또는 델타-토코페롤은 바람직하게는 알파-토코페롤의 중량 기준으로 최대 100 wt%, 보다 바람직하게는 최대 50 wt%, 더욱 보다 바람직하게는 최대 30 wt%, 더욱 보다 바람직하게는 최대 20 wt%, 가장 바람직하게는 최대 10 wt%의 총량으로 존재한다.
바람직하게는, 조성물은 60% RH ± 5%에서 측정 시, 25℃ ± 2℃에서 적어도 6개월 동안 화학적으로 안정적이다. 바람직하게는, 조성물은 60% RH ± 5%에서 측정 시, 5℃ ± 3℃에서 적어도 12개월 동안 화학적으로 안정적이다. 화학적 안정성은 바람직하게는 폐쇄된 기밀 호박색 유리 용기에서 조성물의 보관 후에 측정되며 여기서 헤드스페이스는 용기의 총 가용 부피의 5 부피% 이하를 포함한다. 용기는 바람직하게는 질소를 살포하지 않고 밀봉한다. "화학적으로 안정적"이란 24-에피-칼시포트리올 및 5,6-트랜스-칼시포트리올의 개별 양이 t=0과 비교하여 칼시포트리올의 중량 기준으로 1 wt% 미만으로 증가하고/거나, 베타메타손-17-프로피오네이트, 베타메타손-21-프로피오네이트 및 베타메타손-21-아세테이트-17-프로피오네이트의 개별 양이 t=0과 비교하여 베타메타손 디프로피오네이트의 중량 기준으로 1 wt% 미만으로 증가함을 의미한다. 상기에 열거된 불순물은 수성 매질 중의 칼시포트리올 및 베타메타손 디프로피오네이트의 공지된 주요 분해 생성물이다. 바람직하게는 각각의 불순물의 양은 HPLC 크로마토그램에서 관련 API와 연관된 모든 피크의 총 면적과 비교하여 상기 크로마토그램에서 불순물 피크의 면적을 측정함으로써 계산하여, 백분율로서 표시한다.
바람직하게는, 조성물은 60% RH ± 5%에서 측정 시, 25℃ ± 2℃에서 적어도 6개월 동안 물리적으로 안정적이다. 바람직하게는, 조성물은 60% RH ± 5%에서 측정 시, 5℃ ± 3℃에서 적어도 12개월 동안 물리적으로 안정적이다. 물리적 안정성은 바람직하게는 폐쇄된 기밀 호박색 유리 용기에서 조성물의 보관 후에 측정되며 여기서 헤드스페이스는 용기의 총 가용 부피의 5 부피% 이하를 포함한다. 용기는 바람직하게는 질소를 살포하지 않고 밀봉한다. "물리적으로 안정적"이란 조성물이 t=0과 비교하여 어떤 육안 겉보기 유동학상 또는 외관 변화도 없는 균질한 크림으로서 나타나는 것을 의미한다.
바람직하게는, 연속 수성 상은 조성물의 중량을 기준으로 적어도 10 wt% 물, 보다 바람직하게는 10 내지 30 wt%, 더욱 보다 바람직하게는 15 내지 25 wt%, 가장 바람직하게는 18 내지 22 wt%를 포함한다. 대안적으로, 조성물은 더 많은 양의 물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 연속 수성 상은 조성물의 중량을 기준으로 적어도 30 wt% 물, 보다 바람직하게는 30 내지 50 wt%를 포함할 수 있다. 이들 더 많은 양의 물은 두피 제품에 전형적이다.
바람직하게는, 연속 수성 상은 조성물의 중량을 기준으로 적어도 0.5 wt% 이소프로판올, 보다 바람직하게는 적어도 4 wt%, 더욱 보다 바람직하게는 4 내지 10 wt%, 가장 바람직하게는 5 내지 7 wt%를 포함한다. 피부에 대한 그의 건조 효과로 인해 국소 조성물의 알콜 함량을 제한하는 것이 일반적으로 바람직하지만, 본 발명자들은 연속 수성 상에 이소프로판올의 존재가 활성제 둘 다의 피부 침투를 개선하는 데 도움이 된다는 것을 밝혀냈다. 이소프로판올은 또한 제제 보존에 기여한다.
바람직하게는, 연속 수성 상은 조성물의 중량을 기준으로 10 내지 90 wt%, 보다 바람직하게는 10 내지 60 wt%의 총량으로 존재한다. 바람직하게는, 연속 수성 상은 조성물의 중량을 기준으로 20 내지 35 wt%, 가장 바람직하게는 25 내지 30 wt%의 양으로 존재한다. 대안적으로, 조성물은 더 많은 양의 연속 상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 연속 수성 상은 조성물의 중량을 기준으로 적어도 30 wt%, 보다 바람직하게는 30 내지 50 wt%의 양으로 존재할 수 있다. 이들 더 많은 양의 연속 수성 상은 두피 제품에 전형적이다.
바람직하게는, 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 0.001 내지 0.01 wt% 칼시포트리올, 보다 바람직하게는 0.002 내지 0.008 wt%, 가장 바람직하게는 0.004 내지 0.006 wt%를 포함한다. 바람직하게는, 칼시포트리올은 주로 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나에 존재한다. 주로 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나에란 칼시포트리올의 적어도 60 wt%, 바람직하게는 적어도 70 wt%, 가장 바람직하게는 적어도 80 wt%가 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나에 존재함을 의미한다. 바람직하게는, 최대 99 wt%의 칼시포트리올이 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나에 존재한다.
바람직하게는, 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 0.02 내지 0.1 wt% 베타메타손 디프로피오네이트, 보다 바람직하게는 0.04 내지 0.08 wt%, 가장 바람직하게는 0.05 내지 0.07 wt%를 포함한다. 바람직하게는, 베타메타손 디프로피오네이트는 주로 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나에 존재한다. 주로 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나에란 베타메타손 디프로피오네이트의 적어도 60 wt%, 바람직하게는 적어도 70 wt%, 가장 바람직하게는 적어도 80 wt%가 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나에 존재함을 의미한다. 바람직하게는, 최대 99 wt%의 베타메타손 디프로피오네이트가 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나에 존재한다.
바람직하게는, 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 0.001 내지 0.005 wt% 알파-토코페롤, 보다 바람직하게는 0.0015 내지 0.003 wt%, 가장 바람직하게는 약 0.002 wt%를 포함한다. 바람직하게는, 알파-토코페롤은 주로 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나에 존재한다. 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나에 주로란 적어도 60 wt%, 바람직하게는 적어도 70 wt%, 가장 바람직하게는 적어도 80 wt%의 알파-토코페롤이 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나에 존재함을 의미한다. 바람직하게는, 최대 99 wt%의 알파-토코페롤이 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나에 존재한다.
바람직하게는, 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 0.05 내지 0.5 wt% 부틸화 히드록시아니솔, 보다 바람직하게는 0.06 내지 0.4 wt%, 더욱 보다 바람직하게는 0.08 내지 0.2 wt%, 가장 바람직하게는 약 0.1 wt%를 포함한다. 바람직하게는, 부틸화 히드록시아니솔은 주로 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나에 존재한다. 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나에 주로란 적어도 60 wt%, 바람직하게는 적어도 70 wt%, 가장 바람직하게는 적어도 80 wt%의 부틸화 히드록시아니솔이 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나에 존재함을 의미한다. 바람직하게는, 최대 99 wt%의 부틸화 히드록시아니솔이 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나에 존재한다.
바람직하게는, 폴리아프론 분산액은 비-용매 오일을 포함하는 불연속 상을 추가로 포함한다. "비-용매 오일"이란 칼시포트리올 및/또는 베타메타손이 20℃에서 낮은 용해도 (칼시포트리올의 경우 0.0011 wt% 미만 및 베타메타손의 경우 0.0142 wt% 미만)를 갖는 오일을 의미한다. 비-용매 오일을 포함하는 추가 불연속 상의 포함은 폐색성을 개선시키며, 이로써 활성제의 침투를 증진시키는 것으로 밝혀졌다. 게다가, 추가 불연속 상은 제제에 존재하는 연속 수성 상의 양을 제한하기 때문에, 이는 연속 수성 상에 대한 활성제의 분배를 제한한다.
바람직하게는, 비-용매 오일은 조성물의 중량을 기준으로 적어도 5 wt%, 보다 바람직하게는 10 내지 40 wt%, 조성물의 중량을 기준으로 더욱 보다 바람직하게는 20 내지 35 wt%, 가장 바람직하게는 25 내지 30 wt%의 양으로 존재한다. 비-용매 오일은 바람직하게는 미네랄 오일 및/또는 실리콘 오일, 보다 바람직하게는 미네랄 오일을 포함한다.
바람직하게는, 불연속 오일 상(들)은 제1 불연속 상, 제2 불연속 상 및, 임의로, 미네랄 오일을 포함하는 제3 불연속 상을 포함하고,
여기서 칼시포트리올이 주로 제1 불연속 상에 존재하고,
여기서 베타메타손 디프로피오네이트가 주로 제2 불연속 상에 존재하고
여기서 알파-토코페롤 및 부틸화 히드록시아니솔이 주로 제1 불연속 상에 존재하거나, 주로 제1 및 제2 불연속 상에 공통적으로 존재한다.
단어 "주로"는 상기에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. 제1 불연속 상은 제2 불연속 상에서 분산되지 않거나, 그 반대의 경우도 마찬가지임을 이해하여야 한다. 환언하면, 조성물은, 예를 들어 WO 2005/082515에 개시된 바와 같이, 복잡한 내부 상을 함유하지 않는다.
바람직하게는, 제1 불연속 상 및 제2 불연속 상은 각각 제약상 허용되는 오일을 포함한다. 제1 불연속 상 및 제2 불연속 상은 각각 동일한 제약상 허용되는 오일을 포함할 수 있다. 대안적으로, 제1 불연속 상 및 제2 불연속 상은 각각 상이한 제약상 허용되는 오일을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 제약상 허용되는 오일은 중쇄 트리글리세리드 (MCT)와 이소프로필 미리스테이트 (IPM)의 블렌드이다. 바람직하게는, 중쇄 트리글리세리드는 조성물의 중량을 기준으로 2 내지 12 wt%, 보다 바람직하게는 4 내지 10 wt%, 가장 바람직하게는 5 내지 8 wt%의 총량으로 존재한다. 바람직하게는, 이소프로필 미리스테이트는 30 내지 50 wt%, 보다 바람직하게는 35 내지 45 wt%, 가장 바람직하게는 37 내지 43 wt%의 총량으로 존재한다. 바람직하게는, 이소프로필 미리스테이트 및 중쇄 트리글리세리드는 3:1 내지 12:1, 보다 바람직하게는 4:1 내지 8:1의 중량비로 존재한다. 본 발명자들은 소량의 MCT를 API-함유 오일 상에 블렌딩하면 IPM이 단독으로 사용되는 경우와 비교하여 활성제의 개선된 피부 확산을 야기한다는 것을 밝혀냈다. 이것은 IPM이 공지된 침투 증진제이고 IPM 단독으로 MCT와 IPM의 조합보다 활성제의 더 양호한 확산을 제공할 것으로 예상되기 때문에 놀랍다. 개선된 활성 확산은 MCT 및 IPM이 상기 (상대적) 양으로 존재하는 경우에만 수득되며; 너무 많은 MCT를 포함시키는 것은 활성제의 피부 확산에 부정적인 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. "중쇄 트리글리세리드"란 구성성분 지방산이 6 내지 12개의 탄소 원자의 지방족 꼬리를 갖는 트리글리세리드를 의미한다. 바람직하게는, 중쇄 트리글리세리드는 카프릴릭 카프릭 트리글리세리드이다.
알파-토코페롤 및 부틸화 히드록시아니솔은 주로 바람직하게는 제1 불연속 상 및 제2 불연속 상에 존재한다. 바람직하게는, 알파-토코페롤은 1:3 내지 3:1, 보다 바람직하게는 1:2 내지 2:1, 가장 바람직하게는 약 1:1의 중량비로 제1 불연속 상 및 제2 불연속 상에 존재한다. 바람직하게는, 부틸화 히드록시아니솔은 1:3 내지 3:1, 보다 바람직하게는 1:2 내지 2:1, 가장 바람직하게는 약 1:1의 중량비로 제1 불연속 상 및 제2 불연속 상에 존재한다.
바람직하게는, 제1 불연속 상은 조성물의 중량을 기준으로 15 내지 30 wt%, 보다 바람직하게는 20 내지 25 wt%의 양으로 존재한다.
바람직하게는, 제2 불연속 상은 조성물의 중량을 기준으로 15 내지 30 wt%, 보다 바람직하게는 20 내지 25 wt%의 양으로 존재한다.
바람직하게는, 제3 불연속 상은, 존재할 경우, 조성물의 중량 기준으로, 5 내지 40 wt%, 보다 바람직하게는 20 내지 35 wt%, 가장 바람직하게는 25 내지 30 wt%의 양으로 존재한다.
바람직하게는, 제1 불연속 상 및 제2 불연속 상은 1:3 내지 3:1, 보다 바람직하게는 1:2 내지 2:1, 가장 바람직하게는 약 1:1의 중량비로 존재한다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 계면활성제를 포함한다. 계면활성제는 불연속 오일 상 및/또는 연속 수성 상 중 하나 이상에 혼입될 수 있다. 적합한 계면활성제는 알킬 폴리글리콜 에테르, 알킬 폴리글리콜 에스테르, 에톡실화된 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 이온성 또는 비-이온성 계면활성제, 25 내지 60개의 에톡시 기를 함유하는 수소화된 피마자 오일/폴리옥시에틸렌 글리콜 부가물, 25 내지 45개의 에톡시 기를 함유하는 피마자 오일/폴리옥시에틸렌 글리콜 부가물, 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어 스팬 20 또는 스팬 80), 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체 (예를 들어 폴록사머(Poloxamer) 407 또는 폴록사머 188), 또는 그의 혼합물을 포함한다.
바람직하게는, 조성물은 2종 이상의 계면활성제, 예를 들어 하나 이상의 불연속 오일 상에 혼입된 제1 계면활성제, 및 연속 수성 상에 혼입된 제2의 상이한 계면활성제를 포함한다. 제1 및 제2 계면활성제는 바람직하게는 상기 목록으로부터 선택된다. 제1 계면활성제는 불연속 상(들)의 오일(들) 중에 용이하게 용해 또는 분산되며, 바람직하게는 라우레트(Laureth)-4 (폴리옥시에틸렌 (4) 모노도데실 에테르), 폴리소르베이트 80, 스팬 80, 및 그의 2종 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 제2 계면활성제는 연속 수성 상 중에 용이하게 용해 또는 분산되며, 바람직하게는 폴리소르베이트 20, 폴록사머 407, 폴록사머 188, PEG-40 수소화된 피마자 오일, 및 그의 2종 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 제1 계면활성제는 라우레트-4 (폴리옥시에틸렌 (4) 모노도데실 에테르)이고, 제2 계면활성제는 폴록사머 407이다.
바람직하게는, 본원에 개시된 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 5 wt% 미만, 보다 바람직하게는 3 wt% 미만, 더욱 보다 바람직하게는 2 wt% 미만의 총 계면활성제 함량을 갖는다. 바람직하게는, 총 계면활성제 함량은 적어도 0.5 wt%이다.
바람직하게는 본 발명의 조성물은 물 중에 분산가능하다. 바람직하게는 본 발명의 조성물은 물 중에 희석가능하다. 이는, 예를 들어 모발을 젖은 상태로 둠으로써 모발을 통한 두피에의 조성물의 적용을 개선시키거나, 요구 또는 필요가 발생한다면 임의의 국소 표면으로부터 제제를 세정하는 것으로부터, 또는 의류의 우발적인 오염으로부터 제품의 세정에 의해 용이하게 제거함으로써 본 발명의 용도의 유연성을 증가시킨다. 이들 이점은 사용자의 사용 중 경험을 개선시키며 환자 순응도를 개선시킨다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 겔화제 및/또는 레올로지 개질제, 예컨대 점도 개질제를 추가로 포함한다. 겔화제는, 예를 들어, 알기네이트 검 또는 그의 염, 구아 검, 로커스트 빈 검, 크산탄 검, 아카시아 검, 젤라틴, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 그의 염, 벤토나이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, "카르보머" (아크릴산의 가교 중합체의 염), 또는 글리세릴 폴리메타크릴레이트 또는 글리콜 중 그의 분산액으로부터 선택될 수 있다. 다른 적합한 겔화제가 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 추가적으로, 겔화제 중 일부 (예를 들어, 카르보머)는 또한 화학적 완충제로서 기능하며, 따라서 보관 및 사용 동안 조성물의 pH의 원치 않는 변동을 방지할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 점도 개질제가 사용되는 경우에, 이는 바람직하게는 중합체성 셀룰로스 증점제이다. 겔화제 및/또는 레올로지 개질제의 포함은 크림화에 대한 추가의 안정성을 제공하며, 활성제 농도가 조성물 전체에 걸쳐 균일하도록 보장한다. 이들 구성요소의 사용은 WO97/32559에 기재되어 있다. 겔화제/증점제의 선택은 또한 용이하게 부을 수 있는 묽은 로션으로부터 유동에 상당한 저항성을 가진 농후한 크림으로의 제제 점도의 제어를 가능하게 한다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 조성물의 0.05 내지 5.0 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 2.0 중량%, 보다 바람직하게는 0.2 내지 1.0 중량%의 겔화제를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서 조성물은 겔의 점조도를 갖는다.
본 발명의 조성물은 또한 다른 첨가제 예컨대 보존제 (예를 들어 미생물학적 변질을 방지하기 위함), 완충제 (pH를 제어하고 피부의 산성 막(mantle)에 대한 불안정성 및 손상을 피하기 위함) 및 항산화제를 함유할 수 있다. 보존제가 사용되는 경우에, 이는 바람직하게는 조성물의 중량 기준으로, 0.5 내지 1 wt%, 보다 바람직하게는 0.6 내지 0.8 wt%의 양으로 존재한다. 보존제는 바람직하게는 벤질 알콜, 페녹시에탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 그의 2종 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 보존제는 페녹시에탄올이다. 이들 첨가제는 폴리아프론 분산액의 연속 또는 불연속 상(들)에 포함될 수 있다. 이들 첨가제의 포함은 효과적이며 유용한 것으로 밝혀진 물질의 수준 및 유형으로 이루어질 것이라는 것이 이해될 것이다. 본 발명의 다른 성능 이점에 대한 손상을 방지하도록 이들 첨가제의 선택 및 양에 주의를 기울여야 한다.
본 발명의 제1 측면의 특별히 바람직한 실시양태가 이제 기재될 것이다.
특별히 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 연속 수성 상 및 적어도 하나의 불연속 오일 상을 포함하는 폴리아프론 분산액을 포함하며,
여기서 폴리아프론 분산액이 칼시포트리올, 베타메타손 디프로피오네이트, 알파-토코페롤 및 부틸화 히드록시아니솔을 포함하고,
여기서 조성물이 7.75 ± 0.5의 pH를 갖고,
여기서 조성물이 조성물의 중량을 기준으로 다음을 포함하고:
0.002 내지 0.008 wt% 칼시포트리올;
0.04 내지 0.08 wt% 베타메타손;
0.0015 내지 0.003 wt% 알파-토코페롤; 및
0.08 내지 0.2 wt% 부틸화 히드록시아니솔;
여기서 적어도 60 wt%의 칼시포트리올이 상기 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나에 존재하고,
여기서 적어도 60 wt%의 베타메타손 디프로피오네이트가 상기 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나에 존재하고,
여기서 적어도 60 wt%의 알파-토코페롤이 상기 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나에 존재하고,
여기서 적어도 60 wt%의 부틸화 히드록시아니솔이 상기 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나에 존재하고,
여기서 폴리아프론 분산액이 미네랄 오일을 포함하는 불연속 상을 추가로 포함하고,
여기서 조성물이 로션 또는 크림의 형태이다.
특별히 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 연속 수성 상 및 적어도 하나의 불연속 오일 상을 포함하는 폴리아프론 분산액을 포함하고,
여기서 폴리아프론 분산액이 칼시포트리올, 베타메타손 디프로피오네이트, 알파-토코페롤 및 부틸화 히드록시아니솔을 포함하고,
여기서 조성물이 7.75 ± 0.5의 pH를 갖고,
여기서 조성물이 조성물의 중량을 기준으로 다음을 포함하고:
0.002 내지 0.008 wt% 칼시포트리올;
0.04 내지 0.08 wt% 베타메타손;
0.0015 내지 0.003 wt% 알파-토코페롤; 및
0.08 내지 0.2 wt% 부틸화 히드록시아니솔;
여기서 적어도 60 wt%의 칼시포트리올이 상기 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나에 존재하고,
여기서 적어도 60 wt%의 베타메타손 디프로피오네이트가 상기 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나에 존재하고,
여기서 적어도 60 wt%의 알파-토코페롤이 상기 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나에 존재하고,
여기서 적어도 60 wt%의 부틸화 히드록시아니솔이 상기 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나에 존재하고,
여기서 적어도 하나의 불연속 오일 상이 조성물의 중량을 기준으로 10 내지 90 wt%의 총량으로 존재하고,
여기서 연속 수성 상이 조성물의 중량을 기준으로 10 내지 90 wt%의 양으로 존재한다.
추가의 특별히 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 연속 수성 상 및 적어도 하나의 불연속 오일 상을 포함하는 폴리아프론 분산액을 포함하고,
여기서 폴리아프론 분산액이 칼시포트리올, 베타메타손 디프로피오네이트, 알파-토코페롤 및 부틸화 히드록시아니솔을 포함하고,
여기서 조성물이 7.75 ± 0.5의 pH를 갖고,
여기서 조성물이 조성물의 중량을 기준으로 다음을 포함하고:
0.002 내지 0.008 wt% 칼시포트리올;
0.04 내지 0.08 wt% 베타메타손;
0.0015 내지 0.003 wt% 알파-토코페롤; 및
0.08 내지 0.2 wt% 부틸화 히드록시아니솔;
여기서 적어도 60 wt%의 칼시포트리올이 상기 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나에 존재하고,
여기서 적어도 60 wt%의 베타메타손 디프로피오네이트가 상기 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나에 존재하고,
여기서 적어도 60 wt%의 알파-토코페롤이 상기 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나에 존재하고,
여기서 적어도 60 wt%의 부틸화 히드록시아니솔이 상기 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나에 존재하고,
여기서 상기 불연속 상(들) 중 적어도 하나가 카프릴릭 카프릭 트리글리세리드 및 이소프로필 미리스테이트를 포함하고, 여기서 카프릴릭 카프릭 트리글리세리드가 조성물의 중량을 기준으로 4 내지 10 wt%의 총량으로 존재하고, 여기서 이소프로필 미리스테이트가 조성물의 중량을 기준으로 35 내지 45 wt%의 총량으로 존재하고, 여기서 이소프로필 미리스테이트 및 카프릴릭 카프릭 트리글리세리드가 4:1 내지 8:1의 중량비로 존재하고,
여기서 폴리아프론 분산액이 미네랄 오일을 포함하는 불연속 상을 추가로 포함하고,
여기서 조성물이 로션 또는 크림의 형태이다.
추가의 특별히 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 연속 수성 상 및 적어도 하나의 불연속 오일 상을 포함하는 폴리아프론 분산액을 포함하고,
여기서 폴리아프론 분산액이 칼시포트리올, 베타메타손 디프로피오네이트, 알파-토코페롤 및 부틸화 히드록시아니솔을 포함하고,
여기서 조성물이 7.75 ± 0.5의 pH를 갖고,
여기서 상기 불연속 오일 상(들)이 조성물의 중량을 기준으로 다음을 포함하고:
카프릴릭 카프릭 트리글리세리드와 이소프로필 미리스테이트의 블렌드를 포함하며, 여기서 이소프로필 미리스테이트 및 카프릴릭 카프릭 트리글리세리드가 4:1 내지 8:1의 중량비로 존재하는, 15 내지 30 wt%의 제1 불연속 상,
카프릴릭 카프릭 트리글리세리드와 이소프로필 미리스테이트의 블렌드를 포함하며, 여기서 이소프로필 미리스테이트 및 카프릴릭 카프릭 트리글리세리드가 4:1 내지 8:1의 중량비로 존재하는, 15 내지 30 wt%의 제2 불연속 상,
미네랄 오일을 포함하는 20 내지 30 wt%의 제3 불연속 상,
여기서 적어도 60 wt%의 칼시포트리올이 제1 불연속 상에 존재하고,
여기서 적어도 60 wt%의 베타메타손 디프로피오네이트가 제2 불연속 상에 존재하고,
여기서 적어도 60 wt%의 알파-토코페롤 및 부틸화 히드록시아니솔이 제1 불연속 상 및 제2 불연속 상에 존재하고,
여기서 연속 수성 상이 조성물의 중량을 기준으로 4 내지 10 wt% 이소프로판올을 포함하고,
여기서 알파-토코페롤이 1:2 내지 2:1의 중량비로 제1 불연속 상 및 제2 불연속 상에 존재하고,
여기서 부틸화 히드록시아니솔이 1:2 내지 2:1의 중량비로 제1 불연속 상 및 제2 불연속 상에 존재하고,
여기서 조성물이 로션 또는 크림의 형태이다.
추가의 특별히 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 연속 수성 상 및 적어도 하나의 불연속 오일 상을 포함하는 폴리아프론 분산액을 포함하고,
여기서 폴리아프론 분산액이 칼시포트리올, 베타메타손 디프로피오네이트, 알파-토코페롤 및 부틸화 히드록시아니솔을 포함하고,
여기서 조성물이 7.75 ± 0.5의 pH를 갖고,
여기서 상기 불연속 오일 상(들)이, 조성물의 중량을 기준으로 다음을 포함하고:
카프릴릭 카프릭 트리글리세리드와 이소프로필 미리스테이트의 블렌드를 포함하며, 여기서 이소프로필 미리스테이트 및 카프릴릭 카프릭 트리글리세리드가 4:1 내지 8:1의 중량비로 존재하는, 15 내지 30 wt%의 제1 불연속 상,
카프릴릭 카프릭 트리글리세리드와 이소프로필 미리스테이트의 블렌드를 포함하며, 여기서 이소프로필 미리스테이트 및 카프릴릭 카프릭 트리글리세리드가 4:1 내지 8:1의 중량비로 존재하는, 15 내지 30 wt%의 제2 불연속 상,
미네랄 오일을 포함하는 25 내지 35 wt%의 제3 불연속 상,
여기서 조성물이 조성물의 중량을 기준으로 다음을 포함하고:
0.002 내지 0.008 wt% 칼시포트리올;
0.04 내지 0.08 wt% 베타메타손;
0.0015 내지 0.003 wt% 알파-토코페롤; 및
0.08 내지 0.2 wt% 부틸화 히드록시아니솔;
여기서 적어도 60 wt%의 칼시포트리올이 제1 불연속 상에 존재하고,
여기서 적어도 60 wt%의 베타메타손 디프로피오네이트가 제2 불연속 상에 존재하고,
여기서 적어도 60 wt%의 알파-토코페롤 및 부틸화 히드록시아니솔이 제1 불연속 상 및 제2 불연속 상에 존재하고,
여기서 연속 수성 상이 조성물의 중량을 기준으로 4 내지 10 wt% 이소프로판올을 포함하고,
여기서 알파-토코페롤이 1:2 내지 2:1의 중량비로 제1 불연속 상 및 제2 불연속 상에 존재하고,
여기서 부틸화 히드록시아니솔이 1:2 내지 2:1의 중량비로 제1 불연속 상 및 제2 불연속 상에 존재하고,
여기서 조성물이 로션 또는 크림의 형태이다.
추가의 특별히 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 연속 수성 상 및 적어도 하나의 불연속 오일 상을 포함하는 폴리아프론 분산액을 포함하고,
여기서 폴리아프론 분산액이 칼시포트리올, 베타메타손 디프로피오네이트, 알파-토코페롤 및 부틸화 히드록시아니솔을 포함하고,
여기서 조성물이 7.75 ± 0.5의 pH를 갖고,
여기서 상기 불연속 오일 상(들)이, 조성물의 중량을 기준으로 다음을 포함하고:
카프릴릭 카프릭 트리글리세리드와 이소프로필 미리스테이트의 블렌드를 포함하며, 여기서 이소프로필 미리스테이트 및 카프릴릭 카프릭 트리글리세리드가 4:1 내지 8:1의 중량비로 존재하는, 15 내지 30 wt%의 제1 불연속 상,
카프릴릭 카프릭 트리글리세리드와 이소프로필 미리스테이트의 블렌드를 포함하며, 여기서 이소프로필 미리스테이트 및 카프릴릭 카프릭 트리글리세리드가 4:1 내지 8:1의 중량비로 존재하는, 15 내지 30 wt%의 제2 불연속 상,
20 내지 35 wt%의 미네랄 오일을 포함하는 제3 불연속 상,
여기서 조성물이 조성물의 중량을 기준으로 다음을 포함하고:
0.002 내지 0.008 wt% 칼시포트리올;
0.04 내지 0.08 wt% 베타메타손;
0.0015 내지 0.003 wt% 알파-토코페롤; 및
0.08 내지 0.2 wt% 부틸화 히드록시아니솔;
여기서 적어도 95 wt%의 칼시포트리올이 제1 불연속 상에 존재하고,
여기서 적어도 95 wt%의 베타메타손 디프로피오네이트가 제2 불연속 상에 존재하고,
여기서 적어도 95 wt%의 알파-토코페롤 및 부틸화 히드록시아니솔이 제1 불연속 상 및 제2 불연속 상에 존재하고,
여기서 연속 수성 상이 조성물의 중량을 기준으로 15 내지 25 wt% 물 및 4 내지 10 wt% 이소프로판올을 포함하고,
여기서 알파-토코페롤이 1:2 내지 2:1의 중량비로 제1 불연속 상 및 제2 불연속 상에 존재하고,
여기서 부틸화 히드록시아니솔이 1:2 내지 2:1의 중량비로 제1 불연속 상 및 제2 불연속 상에 존재하고,
여기서 조성물이 로션 또는 크림의 형태이고,
여기서 조성물이 60% RH ± 5%에서 측정 시, 25℃ ± 2℃에서 적어도 6개월 동안 화학적으로 및 물리적으로 안정적이다.
전술한 특별히 바람직한 실시양태는 명세서의 다른 곳에 기재된 바람직한 실시양태와 자유롭게 조합될 수 있다.
제2 측면에 따르면, 연속 수성 상 및 적어도 하나의 불연속 오일 상을 포함하는 폴리아프론 분산액을 포함하는 국소 적용을 위한 조성물이며,
여기서 폴리아프론 분산액이 칼시포트리올, 베타메타손 디프로피오네이트, 알파-토코페롤 및 부틸화 히드록시아니솔을 포함하고,
여기서 상기 불연속 오일 상(들) 중 적어도 하나가 중쇄 트리글리세리드 및 이소프로필 미리스테이트를 포함하고,
여기서 이소프로필 미리스테이트 및 중쇄 트리글리세리드가 3:1 내지 12:1의 중량비로 존재하는 것인, 국소 적용을 위한 조성물이 제공된다.
제2 측면의 조성물은 제1 측면의 조성물의 바람직한 특색과 자유롭게 조합될 수 있다.
제3 측면에 따르면, 폴리아프론 분산액을 포함하는 국소 적용을 위한 조성물이며, 여기서 폴리아프론 분산액이,
(i) 칼시포트리올;
(ii) 베타메타손 또는 그의 에스테르;
(iii) 알파-토코페롤; 및
(iv) 부틸화 히드록시아니솔
을 포함하는 것인, 국소 적용을 위한 조성물이 제공된다.
제3 측면의 조성물은 제1 측면 및 제2 측면의 조성물의 바람직한 특색과 자유롭게 조합될 수 있다.
추가 측면에 따르면, 요법에 의한 인체 또는 동물체의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물이 제공된다.
추가 측면에 따르면, 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 요법에 의한 인체 또는 동물체의 치료 방법이 제공된다.
추가 측면에 따르면, 요법에 의한 인간 또는 동물 대상체의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 용도가 제공된다.
추가 측면에 따르면, 건선의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물이 제공된다.
추가 측면에 따르면, 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 건선을 치료하는 방법이 제공된다.
추가 측면에 따르면, 인간 또는 동물 대상체에서의 건선의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 용도가 제공된다.
본원에 기재된 바와 같은 조성물은 모발을 통해 두피 또는 다른 피부 표면에 적용될 수 있다. 바람직하게는 이 실시양태에서 모발은 적신다 (예를 들어 샴푸와 함께 또는 샴푸 없이 물의 사용에 의해, 그리고 이어서 타월 건조된다). 이어서, 제품을 두피에 적합한 양으로 적용한 다음에, 모발을 통해 두피에 스며들도록 마사지할 수 있다. 이어서, 모발을 자연 건조되도록 두거나 헤어 드라이어를 사용하여 건조시킬 수 있다. 유리하게는, 제제의 수분산성 형태가 이 방법을 사용하여 피부 상의 활성제의 균등한 분배를 가능하게 한다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 조성물을 건조 모발을 통해 두피에 스며들도록 마사지하고 적합한 기간 (8 내지 12시간일 수 있음) 동안 둔 후에, 과량 또는 잔류량을 샴푸와 함께 또는 샴푸 없이 물로 세정해 낼 수 있다.
추가 측면에 따르면, 본원에 기재된 조성물을 포함하는 패키지가 제공된다. 바람직하게는, 패키지는 튜브 또는 에어리스 펌프이다. 예를 들어, 튜브는 조성물의 국소 적용을 위해 스퀴징될 수 있다.
추가 측면에 따르면,
(a) 칼시포트리올, 알파-토코페롤 및 부틸화 히드록시아니솔을 포함하는 제1 폴리아프론 분산액을 제조하는 것;
(b) 베타메타손 디프로피오네이트를 포함하고 바람직하게는 알파-토코페롤 및 부틸화 히드록시아니솔을 추가로 포함하는 제2 폴리아프론 분산액을 제조하는 것; 및
제1 및 제2 폴리아프론 분산액을 함께 혼합하여 국소 적용을 위한 조성물을 형성시키는 것
을 포함하는, 국소 적용을 위한 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.
바람직하게는, 상기 방법에 의해 제조된 조성물은 상기에 정의된 바와 같은 조성물이다.
칼시포트리올 및 베타메타손 디프로피오네이트가 제조 방법 동안에 별도의 폴리아프론 분산액으로 제공되지만, 혼합한 직후 이들이 2개의 불연속 상: 칼시포트리올을 포함하는 하나의 불연속 상, 및 베타메타손 디프로피오네이트를 포함하는 또 다른 불연속 상을 포함하는 단일 폴리아프론 분산액을 형성한다는 것이 인식될 것이다. 따라서, 제1 및 제2 폴리아프론 분산액의 혼합 직후, 오일 상은 뚜렷하게 남아 있을 것이나 연속 상은 합쳐질 것이라는 것, 즉, 제1 및 제2 폴리아프론 분산액으로부터 유래된 개별 오일 액적이 분산되는 하나의 연속 상이 존재할 것이라는 것이 이해되어야 한다.
바람직하게는, 상기 방법은 미네랄 오일을 포함하는 제3 폴리아프론 분산액을 제조하고, 제3 폴리아프론 분산액을 제1 및 제2 폴리아프론 분산액과 혼합하여 상기 조성물을 형성시키는 것을 추가로 포함한다. 다시, 이 실시양태가 제3 폴리아프론 분산액의 사용을 수반하지만, 제1 및 제2 폴리아프론 분산액과 혼합 직후 3개의 불연속 상: 칼시포트리올을 포함하는 하나의 불연속 상, 베타메타손 디프로피오네이트를 포함하는 제2 불연속 상 및 미네랄 오일을 포함하는 제3 불연속 상을 포함하는 단일 폴리아프론 분산액이 형성된다. 따라서, 제1, 제2 및 제3 폴리아프론 분산액의 혼합 직후, 오일 상은 뚜렷하게 남아 있을 것이나 연속 상은 합쳐질 것이라는 것, 즉, 제1, 제2 및 제3 폴리아프론 분산액으로부터 유래된 개별 오일 액적이 분산되는 하나의 연속 상이 존재할 것이라는 것이 이해되어야 한다.
바람직하게는, 상기 방법은 조성물을 패키징하는 것을 추가로 포함한다.
추가 측면에 따르면, 본원에 정의된 바와 같은 방법에 의해 수득가능한 조성물이 제공된다.
추가 측면에 따르면, 국소 적용을 위한 조성물에서
(i) 칼시포트리올; 및/또는
(ii) 베타메타손 디프로피오네이트
를 안정화시키기 위한 알파-토코페롤과 부틸화 히드록시아니솔의 조합의 용도가 제공된다.
본 발명은 이제 하기 비제한적 도면과 관련하여 기재될 것이다:
도 1은 칼시포트리올의 화학 구조를 도시한다.
도 2는 베타메타손 디프로피오네이트의 화학 구조를 도시한다.
도 3은 5℃에서 9개월 동안 보관 후 측정 시, 2종의 활성제를 함유하는 폴리아프론 조성물에서 pH에 따른 칼시포트리올 (24-에피 칼시포트리올, 보다 밝게 채워진 원) 및 베타메타손 디프로피오네이트 (베타메타손 21-프로피오네이트, 보다 어둡게 채워진 원)의 주요 분해 생성물의 양의 변화를 나타낸다. y-축은 HPLC 크로마토그램으로부터 결정된 바와 같은, 분해 생성물의 수준을, 관련 피크를 포함하여, 유래된 총 활성 제약 성분의 백분율로서 나타낸다.
도 4는 항산화제의 상이한 조합에 대해 본원에 기재된 순도 방법에 의해 결정된 바와 같은 폴리아프론 조성물에서의 칼시포트리올의 화학적 안정성을 나타낸다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 5는 실시예 9에서 시험된 3종의 제제로부터 72시간에 걸쳐 인간 피부를 통해 확산된 칼시포트리올의 누적량을 나타낸다. x-축은 시간 단위로 시간을 나타내고 y-축은 ng/㎠ 단위로 피부를 통해 확산된 칼시포트리올의 평균 누적량을 나타낸다. 가장 어둡게 채워진 원은 MC01-53을 나타내고, 중급으로 채워진 원은 MC01-42를 나타내고, 가장 밝게 채워진 원은 MC01-54를 나타낸다. 오차 막대는 평균의 표준 오차를 나타낸다.
도 6은 실시예 9에서 시험된 3종의 제제로부터 72시간에 걸쳐 인간 피부를 통해 확산된 베타메타손 디프로피오네이트의 누적량을 나타낸다. x-축은 시간 단위로 시간을 나타내고 y-축은 ng/㎠ 단위로 피부를 통해 확산된 베타메타손 디프로피오네이트의 평균 누적량을 나타낸다. 가장 어둡게 채워진 원은 MC01-53을 나타내고, 중급으로 채워진 원은 MC01-42를 나타내고, 가장 밝게 채워진 원은 MC01-54를 나타낸다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 7은 실시예 10에서 시험된 폴리아프론 분산액-함유 제제로부터 72시간에 걸쳐 인간 피부를 통해 확산된 칼시포트리올의 누적량을 나타낸다. x-축은 시간 단위로 시간을 나타내고 y-축은 ng/㎠ 단위로 피부를 통해 확산된 칼시포트리올의 평균 누적량을 나타낸다. 작고 어두운 삼각형은 7% CCT를 나타내고, 더 크고 밝은 삼각형은 IPM만을 나타내며, 정사각형은 13% CCT를 나타낸다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 8은 실시예 10에서 시험된 폴리아프론 분산액-함유 제제로부터 72시간에 걸쳐 인간 피부를 통해 확산된 베타메타손 디프로피오네이트의 누적량을 나타낸다. x-축은 시간 단위로 시간을 나타내고 y-축은 ng/㎠ 단위로 피부를 통해 확산된 베타메타손 디프로피오네이트의 평균 누적량을 나타낸다. 작고 어두운 삼각형은 7% CCT를 나타내고, 더 크고 밝은 삼각형은 IPM만을 나타내며, 정사각형은 13% CCT를 나타낸다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 9는 시판되는 도보베트(Dovobet)® 연고 (다이아몬드형)와 비교하여 본 발명에 따른 제제 (MC01-17, 삼각형)로부터 72시간에 걸쳐 인간 피부를 통해 확산된 칼시포트리올의 누적량을 나타낸다. x-축은 시간 단위로 시간을 나타내고 y-축은 ng/㎠ 단위로 피부를 통해 확산된 칼시포트리올의 평균 누적량을 나타낸다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 10은 시판되는 도보베트(Dovobet)® 연고 (다이아몬드형)와 비교하여 본 발명에 따른 제제 (MC01-17, 삼각형)로부터 72시간에 걸쳐 인간 피부를 통해 확산된 베타메타손 디프로피오네이트의 누적량을 나타낸다. x-축은 시간 단위로 시간을 나타내고 y-축은 ng/㎠ 단위로 피부를 통해 확산된 베타메타손 디프로피오네이트의 평균 누적량을 나타낸다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.
본 발명은 이제 하기 비제한적 실시예와 관련하여 기재될 것이다
실시예 1
하기 구성요소를 조합함으로써 본 발명에 따른 조성물을 제조하였다:
폴리아프론 하위-구성요소 A는 먼저 40℃에서 완전히 용해될 때까지 오일 상의 구성요소를 함께 혼합한 다음에 냉각시킴으로써 제조하였다. 수성 상 구성요소는 또한 완전히 용해될 때까지 적합하게 교반하면서 혼합하였다. 이어서 오일 상은 연속적으로 적당히 교반하면서 수성 상에 서서히 첨가하였다. 이어서 오일을 완전히 첨가한 후 분산액을 추가의 30분 동안 혼합하였다. 폴리아프론 하위-구성요소 B 및 C는 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 완충제 상 D는 별도의 용기에서 혼합하였다. 또 다른 적합한 용기에서 겔 상 (E)은 완전히 분산되고 수화될 때까지 격렬하게 혼합하면서 카르보머를 물에 첨가함으로써 제조하였다.
이어서, 최종 제제는 적당한 혼합을 사용하여 용기에서 폴리아프론 하위 구성요소 (A, B 및 C)를 함께 혼합함으로써 제조하였다. 이어서 겔 상 (E)을 여기에 첨가하고 혼합한 다음에 완충제 상 (D)과 추가 이소프로판올 (F)을 첨가하였다. 이어서, 제제는 필요한 양의 트리에탄올아민 50 wt% 수용액을 사용하여 pH 7.75로 조정한 후에 물을 첨가하여 100 wt%로 조정하였다. 포뮬러는 1 kg 규모로 제조되었다.
실시예 2
본 발명에 따른 추가 조성물은 하기 구성요소를 조합함으로써 제조하였다:
구성요소는 실시예 1과 유사하게 조합하였다.
실시예 3
본 발명에 따른 조성물은 하기 구성요소를 조합함으로써 제조하였다:
구성요소는 실시예 1과 유사하게 조합하였다.
실시예 4
본 발명에 따른 조성물은 하기 구성요소를 조합함으로써 제조하였다:
구성요소는 실시예 1과 유사하게 조합하였다.
실시예 5
본 발명에 따른 조성물 (MC01-42)은 하기 구성요소를 조합함으로써 제조하였다:
구성요소는 실시예 1과 유사하게 조합하였다.
실시예 6
본 발명에 따른 추가 조성물 (MC01-17)은 하기 구성요소를 조합함으로써 제조하였다:
폴리아프론 하위-구성요소 A는 먼저 40℃에서 완전히 용해될 때까지 오일 상의 구성요소를 함께 혼합한 다음에 냉각시킴으로써 제조하였다. 수성 상 구성요소는 또한 완전히 용해될 때까지 적합하게 교반하면서 혼합하였다. 이어서 오일 상은 연속적으로 적당히 교반하면서 수성 상에 서서히 첨가하였다. 이어서 오일을 완전히 첨가한 후 분산액을 추가의 30분 동안 혼합하였다. 폴리아프론 하위-구성요소 B 및 C는 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 완충제 상 D는 별도의 용기에서 혼합하였다. 또 다른 적합한 용기에서 겔 상 E는 완전히 분산되고 수화될 때까지 격렬하게 혼합하면서 카르보머를 대량의 물에 첨가함으로써 제조하였다. 이어서 이소프로판올을 첨가하고 충분한 트리에탄올아민 (50 wt% 수용액)을 첨가하여 pH 7.0으로 조정하였다. 이어서 물을 첨가하여 하위-구성요소를 중량을 채웠다.
이어서, 최종 제제는 적당한 혼합을 사용하여 폴리아프론 하위 구성요소 (A, B 및 C)를 겔 상 (E) 내로 혼합 도입함으로써 제조하였다. 이에 이어서 완충제 상 (D)을 첨가하였다. 이어서, 제제는 필요한 양의 트리에탄올아민 50 wt% 수용액을 사용하여 pH 7.75로 조정한 후에 물을 첨가하여 100 wt%로 조정하였다. 포뮬러는 1 kg 규모로 제조되었다.
실시예 7
MC01-17의 변이체는 실시예 6의 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 포뮬러는 상이한 제제 pH 값을 달성하기 위해 구성요소 F에 상이한 양의 TEA가 포함된 것을 제외하고는 동일하였다. 특히 7, 7.25, 7.5 7.75 및 8.0의 pH를 갖는 제제를 제조하였다.
샘플은 5% 미만의 헤드스페이스를 가진 밀봉된 호박색 유리 병에 5℃에서 9개월 동안 보관하였다. 상기 병은 공기 중에 밀봉되었다. 순도 (% 면적) 값은 분석에 존재하는 다른 API 관련된 피크에 대한 API 피크의 비로서 HPLC 추적으로부터 계산하였다. 결과는 도 3에 나타냈다.
도 3으로부터 주요 칼시포트리올 분해 생성물 (24-에피 칼시포트리올)의 수준은 pH가 증가함에 따라 감소하며 한편 주요 BDP 분해 생성물 (베타메타손 21-프로피오네이트)은 pH가 증가함에 따라 증가한다는 것을 알 수 있다. 칼시포트리올 분해는 7.25 미만의 pH 값에서 상당히 증가하는 것으로 밝혀졌다. 따라서 7.75 ± 0.5, 바람직하게는 7.75 ± 0.25의 pH 범위가 바람직하였다.
실시예 8
다양한 단독 항산화제와 이들의 조합으로 대조군을 포함한 6종의 제제의 선택을 개발하였다. 샘플은 5% 미만의 헤드스페이스를 가진 밀봉된 호박색 유리 병에 40℃에서 6개월 동안 보관하였다. 병을 밀봉하였으나 밀봉하기 전에 질소를 살포하지 않았다.
항산화제는 두 API 오일 상 사이에 균등하게 분할하였다. 사용된 항산화제는 α-토코페롤, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 디소듐 에데테이트 (EDTA) 및 시트르산이었다. BHA 및 BHT에 사용된 수준은 0.1%였다. EDTA는 0.05%로 사용되었고, 시트르산은 0.1%로 사용되었다.
MC01-42는 실시예 5에 기재되어 있다. 표의 나머지 제제는 상기에 표시된 바와 같고 항산화제의 선택을 제외하고는 MC01-42와 동일하다.
샘플은 pH 및 API 순도에 대해 간격을 두고 모니터링 및 시험하였다.
칼시포트리올 순도는 하기 방법을 사용하여 결정하였다.
크로마토그래피 조건
샘플 제조
아세토니트릴을 샘플 희석제로서 사용하였다.
절차:
1. 플라스크의 목 상에 샘플을 최소화하면서, 0.5 g (±0.025 g)의 샘플을 10 ml 부피 플라스크에 정확하게 칭량 도입한다.
2. 대략 5 mL 샘플 희석제를 부피 플라스크에 첨가하고 2분 동안 볼텍스 혼합한다.
3. 실온으로 평형화한다.
4. 부피 플라스크를 샘플 희석제로 부피를 채우고, 자기 교반기를 추가하고 2시간 동안 교반한다.
5. 용액을 20 mL 부피 플라스크에 옮기고, 헵탄의 세척액으로 세정하고 부피를 채운다.
6. 1분 동안 진탕하고 5분 동안 교반한다.
7. 하층의 분취액을 2 ml 원심분리관에 옮기고 13000 rpm (16,060 g-힘)에서 10분 동안 원심분리한다.
표준물 제조
아세토니트릴 중 칼시포트리올의 용액을 2.5 μg/mL의 농도로 제조하였다.
1. 25 mg 칼시포트리올 표준물을 250 mL 부피 플라스크에 정확하게 칭량 도입하고, 희석제로 부피를 채워 칼시포트리올 스톡 용액을 제조한다.
2. 5.0 mL의 스톡 용액을 20 mL 부피 플라스크에 피펫팅하여 도입하고, 희석제로 부피를 채움으로써 중간 용액을 제조한다.
3. 1.0 mL 칼시포트리올 중간 용액을 10 mL 부피 플라스크에 피펫팅하여 도입하고, 희석제로 부피를 채움으로써 최종 표준 용액을 제조한다.
적합한 등가 제제를 또한 사용할 수 있다.
분석
대략적인 체류 시간:
프리(Pre)-칼시포트리올 15.9분
트랜스 칼시포트리올 (Imp C) 16.1분
칼시포트리올 16.7분
24-에피 칼시포트리올 (Imp D) 17.2분
하기 수학식을 사용하여 칼시포트리올의 피크 순도 백분율을 계산한다:
주: 검정 계산을 위해 1.9의 반응 계수를 프리-칼시포트리올 피크 영역에 정용한다.
BDP 순도는 하기 방법을 사용하여 결정하였다:
크로마토그래피 조건
이동상
이동상 A: 병을 물을 첨가하기 전에 아세토니트릴로 세정한다. 박테리아의 성장을 감소시키기 위해, 호박색 병을 사용하고 5일마다 물을 바꾸는 것을 권장한다.
이동상 B: 메탄올과 아세토니트릴을 40/60%의 비로 혼합하고 10분 동안 초음파처리한다. 주위 온도에서 보관시 30일 동안 안정적이다.
샘플 제조
아세토니트릴을 샘플 희석제로서 사용한다. 호박색 유리제품에서 제조하고, 사용 전에 아세토니트릴로 세정한다. 샘플은 주위 조건에서 4일 동안 안정적이다.
절차:
1. 플라스크의 목 상에 샘플을 최소화하면서, 1.25 g의 샘플을 25 ml 부피 플라스크에 정확하게 칭량 도입한다.
2. 대략 10 mL 샘플 희석제를 첨가하고 1분 동안 볼텍스 혼합한다.
3. 5분 동안 초음파처리한다.
4. 주위 온도로 냉각하고 희석제로 부피를 채운다.
5. 자기 교반기를 추가하고 2시간 동안 교반한다.
6. 15분 동안 방치한다.
7. 13,000 rpm에서 10분 동안 원심분리한다. 필터링할 수 있도록 충분한 바이알을 준비한다.
8. 용액을 시린지에 옮기고 0.2 μm PTFE 주사기 필터를 통해 여과하고, 첫 번째 1 mL는 폐기한다.
표준물 제조
아세토니트릴을 샘플 희석제로서 사용한다. 호박색 유리제품에서 제조하고, 사용 전에 아세토니트릴로 세정한다. 샘플은 주위 온도에서 보관된 15일 동안 안정적이다.
32 μg/mL의 농도로 아세토니트릴 중 BDP의 이중 용액을 제조한다.
예시적 절차:
1. 25.0 mg (±2 mg)의 BDP 기준 물질을 25 mL 플라스크에 정확하게 칭량 도입한다. 아세토니트릴 (100 μg/mL 스톡 용액)로 용해시키고 희석하여 부피를 채운다.
2. 0.8 ml의 스톡 용액을 25 mL 부피 플라스크에 피펫팅하여 도입하고, 희석제로 희석하여 부피를 채운다 (32 μg/mL 작동 표준 용액.)
3. 1.0 mL의 스톡 용액을 100 mL 부피 플라스크에 피펫팅하여 도입하고, 희석제로 희석하여 부피를 채운다 (0.32 μg/mL 스톡 감도 용액).
4. 1.0 mL의 스톡 감도 용액을 10 mL 부피 플라스크에 피펫팅하여 도입하고, 희석제로 희석하여 부피를 채운다 (0.032 μg/mL 작동 감도 용액, LOQ).
5. 1.0 mL의 스톡 감도 용액을 20 mL 부피 플라스크에 피펫팅하여 도입하고, 희석제로 희석하여 부피를 채운다 (0.016 μg/mL 작동 감도 용액, LOD).
분석
상대 체류 시간 (RRT) 및 상대 반응 계수 (RRF):
RRT RRF
베타메타손 17-프로피오네이트 (불순물 B) 0.65 1.03
에놀 21-알데히드의 E 이성질체 (불순물 E) 0.76 1.05
베타메타손 21-프로피오네이트 (불순물 C) 0.79 1.14
베타메타손 21-아세테이트 17-프로피오네이트 (불순물 D): 0.95 0.98
BHA 1 (보고되지 않음) 0.63
BHA 2 (보고되지 않음) 0.65
트랜스-칼시포트리엔 (보고되지 않음) 1.03
칼시포트리엔 (보고되지 않음) 1.05
BDP 체류 시간은 대략 18분이다.
계산:
0-5 분과 25-35 분 사이의 통합을 억제한다. 위약, BHA 및 칼시포트리엔으로 인한 피크는 무시한다.
하기 수학식을 사용하여 BDP 및 불순물의 %w/w를 계산한다:
임의의 미지의 피크의 RRF는 1.0으로 추정된다.
베타메타손 디프로피오네이트에 대한 결과는 아래 표에 나타냈다.
pH의 약간의 변화에 의해 설명할 수 없는 BDP 순도와 관련하여 어떤 유의한 경향이나 차이도 없는 것으로 보인다.
칼시포트리올에 대한 결과는 하기 표 및 도 4에 나타냈다.
BHA 및 알파-토코페롤 조합은 상당히 개선된 칼시포트리올 안정성을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 대조적으로, BHA 단독, BHT 단독, 알파-토코페롤 단독 및 BHT 및 알파-토코페롤 조합은 칼시포트리올 안정성에 유사한 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.
실시예 9
인간 피부를 통해 확산되는 칼시포트리올 및 BDP의 양에 대한 이소프로판올 (IPA) 수준의 영향을 조사하기 위해 확산 실험을 수행하였다.
3종의 제제를 아래 표에 요약된 바와 같이, 조사하였다.
MC01-42는 실시예 5에 기재되어 있다. 표의 나머지 제제는 상기에 나타낸 바와 같은 IPA 수준을 제외하고는 MC01-42와 동일하다.
피부 확산 연구는 72시간에 걸쳐 수행하였다. 3종의 제제 각각에 대해 9개의 세포를 수용체 상 (70% 포스페이트 완충제, 30% 이소프로필 알콜)으로 채우고 30 mg 제제로 로딩하였다. 수용체 상은 16h, 24h, 40h, 48h, 64h 및 72h에 수집하였다. HPLC에 주입하기 전에 모든 샘플 및 표준물을 PTFE 필터 (13 mm 직경, 0.45 μm 구멍 크기, 친수성 PTFE, 밀리포어(Millipore), 영국)를 통해 여과하여 샘플로부터 종이 섬유 및 기타 입자를 제거하였다.
워터스 H-클래스 UPLC 시스템을 HPLC 분석에 사용하였다. 사용된 칼럼은 뱅가드 프리-칼럼 필터 (워터스, 영국)가 장착된 BEH C18 50 x 2.1 mm, 1.7 μm 입자 크기 (워터스, UK)였다. 칼럼은 전체에 걸쳐 40℃로 유지하였다. 샘플을 분석 시행 동안 주위 온도에서 유지하였다. 완충제 염이 수용체 상 매트릭스로부터 침전될 것이기 때문에 시행 동안 샘플을 칠링하는 것은 권장되지 않았다.
등용매 HPLC 방법을 사용하였다. 35/45/20 v/v/v 물/ 아세토니트릴 / 메탄올의 이동상을 0.5 ml/분으로 펌핑하였다. 10 μl 주입 부피를 전체에 걸쳐 사용하였다. 240 nm (BDP) 및 263 nm (칼시포트리엔)에서 추출된 크로마토그램과 함께 UV-비스(vis) 포토다이오드 어레이 검출기를 사용한 검출. 3분의 시행 시간을 사용하였다. 0.9분 (BDP) 및 1.3분 (칼시포트리엔)의 체류 시간이 관찰되었다.
각각의 시점에서 결정된 2종의 활성제의 누적량은 하기 표에 요약하였다.
인간 피부를 통해 확산된, 칼시포트리올 누적량.
인간 피부를 통해 확산된, BDP 누적량.
결과는 도 5 및 도 6에 그래프로 나타냈다.
베타메타손 디프로피오네이트 및 칼시포트리올 둘 다의 경우, 72시간에서의 누적 확산이 0.5% 및 0%와 비교하여 5.7% 이소프로판올이 포함된 경우 상당히 더 높았다.
실시예 10
MC01-17의 2종의 변이체 (실시예 6 참조)를 제조하였다: 구성요소 A 및 B 각각으로부터의 IPM 일부가 CCT로 대체된 변이체 (13%의 총 CCT 함량 수득), 및 CCT가 IPM으로 완전히 대체된 변이체. MC01-17 자체는 총 7% CCT를 함유하였다.
3종의 제제 각각의 인간 피부 확산은 실시예 9와 동일한 방법을 사용하여 측정되었다. ng/㎠ 단위로 칼시포트리올 및 BDP의 평균 누적 플럭스는 각각 도 7 및 도 8에서 상이한 시점에 나타냈다.
도 7 및 8로부터 알 수 있는 바와 같이, 7%의 CCT 수준은 순수한 IPM (0% CCT) 또는 13% CCT에 비해 칼시포트리올 (p = 0.0015) 및 BDP (p = 0.0162) 둘 다에 대해 상당히 더 큰 플럭스 (ANOVA)를 나타낸다. 결과는 공지된 침투 증진제인 추가적 IPM이 더 유익할 것이라고 생각될 수 있다는 점에서 놀라우나, 이 경우에 더 많은 것이 반드시 더 양호한 것은 아닌 것으로 보인다.
MC01-17을 상기에 기재된 동일한 피부 확산 시험을 사용하여 시판되는 도보베트® 연고와 비교한 추가 실험을 수행하였다. ng/㎠ 단위로 칼시포트리올 및 BDP의 평균 누적 플럭스는 도 9 및 도 10에 각각 상이한 시점에 나타냈다. 도 9 및 도 10으로부터 알 수 있는 바와 같이, 칼시포트리올 및 BDP 둘 다의 피부 침투는 도보베트®보다 MC01-17에서 놀랍게도 더 양호하다.
전술한 상세한 설명은 설명 및 예시의 방식으로 제공된 것이며, 첨부된 청구범위의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본원에 예시된 본 발명의 바람직한 실시양태에서의 많은 변형이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이고, 첨부된 청구범위 및 그의 등가물의 범주 내에 있다.

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  1. 본원에 기재된 조성물의 용도.
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