KR20230166154A - 소화기 건강의 개선 방법 - Google Patents

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Abstract

소모성 조성물을 제공함으로써 소화기 건강을 개선하는 방법이 본원에 개시된다. 제공된 일부 실시양태는, 예를 들어, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 화학식 Ⅱ의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태는 식이 보충제, 식품 성분 또는 첨가제, 의료 식품(medical food), 기능식품(nutraceutical) 또는 약제학적 조성물로서 제형화되는 조성물을 제공한다.

Description

소화기 건강의 개선 방법{METHOD FOR IMPROVING DIGESTIVE HEALTH}
HNF4α는 당 및 지질 대사를 포함하여 인간의 많은 유전 프로그램의 전사 조절자 역할을 하는 핵 수용체(nuclear receptor)이다. 그것은 장뿐만 아니라 간, 췌장, 신장을 포함한 여러 조직에서 발현된다. HNF4α는 상피 형태발생(epithelial morphogenesis)의 중추 조절 구조, 및 장 상피의 항상성 및 장벽 기능을 포함한 상피 생물학, 세포에서 다양한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Cattin, 등 (2009) Mol. Cell. Biol. 29(23) :6294-6308; Spath & Weiss (1998) J. Cell Biol. 140: 935-946). 또한, HNF4α 유전자는 소장과 결장에서 많이 발현되고 HNF4α 단백질은 점막 상피세포의 핵에 풍부하게 존재한다(Jiang, 등 (2003) Nucl. Recept. 1:5). 또한, HNF4α는 염증성 장 질환(IBD)에서 보호 역할을 하며 HNF4α 작용제는 IBD 치료에 사용될 수 있다고 제안되었다(Chahar, 등 (2014) Mol. Cell. Biol. 34:3291-3304).
연구에 따르면 HNF4α는 단단하고 접착력이 있는 접합 단백질의 발현 및 적절한 국소화(Chiba, 등 (2003) Exp. Cell Res. 286:288-297; Parviz, 등 (2003) Nat. Genet. 34:292-296), 및 장내 미세융모(microvilli)의 형성(Chiba, 등 (2006) J. Cell Biol. 175(6) :971-980)에 중요하다. 또한, HNF4α는 염증으로부터 장 상피를 보호하는 중앙 조절제로도 기술되어 있다(Babeu & Boudreau (2014) World J. Gastroenterol. 20(1) :22-30). 또한, HNF4α 발현은 크론병(CD) 및 궤양성 대장염(UC) 환자의 장 조직에서 급격히 감소하는 것으로 나타났다(Darsigny, 등 (2009) PLoS One 4:e7609; Ahn, 등 (2008) Inflamm. Bowel Dis. 14:908-920).
장 특이적 HNF4α 널 마우스(null mouse)에 대한 연구에 따르면 널 마우스는 덱스트란 설페이트 나트륨(dextran sulfate sodium, DSS) 유발 대장염에 더 취약하고 대조군 마우스에 비해 장 투과성이 증가하는 것으로 나타났다(Ahn, 등 (2008) Inflamm. Bowel Dis. 14: 908-920). 또 다른 연구에서, HNF4α P1 및 P2 이소폼(isoform) 모두의 장 발현이 결여된 마우스는 인간 IBD와 유사한 진행성 만성 장 염증을 발생시켰으며, 이는 HNF4α 활성의 장기간 감소가 IBD를 촉진할 가능성이 있음을 시사한다(Darsigny, 등 (2009) PLoS One 4:e7609).
미국 성인 300만 명이 IBD 진단을 받은 것으로 추정되며 이는 전체 인구의 1%를 바로 넘는 것과 같으며 유병률이 증가하고 있다. IBD의 직접 치료 비용은 거의 70억 달러로 추산된다. 많은 상태가 진단되지 않고 IBD가 어린이에게도 영향을 미칠 수 있다는 점을 감안할 때 IBD의 실제 유병률은 훨씬 더 높고 현재 비용 추정치를 초과할 가능성이 있다. 따라서, 환자의 높은 수용도, 효능, 상대적 안전성, 및 상대적으로 저렴한 방식으로 이들 개인의 소화기 건강(digestive health)을 개선할 필요가 있다. 본 개시내용은 당업계에서 이러한 요구를 다룬다.
본 개시내용은 소화기 건강의 개선 방법으로서, 적어도 하나의 담체, 및 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 이성질체, 염, 동종이량체(homodimer), 이종이량체(heterodimer), 또는 접합체(conjugate)를 포함하는 유효량의 추출물로 구성된 소모성 조성물(consumable composition)을 제공함으로써 소화기 건강을 개선하는, 소화기 건강의 개선 방법을 제공한다:
[화학식 Ⅰ]
.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택되고; 점선 결합은 존재하거나 존재하지 않고; X는 CH2 또는 O이고; Z는 CHRa, NRa, 또는 O이고; Ra는 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 Ⅱ의 구조를 갖는다:
[화학식 Ⅱ]
.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택되고; 점선 결합은 존재하거나 존재하지 않고; Z는 CHRa, NRa, 또는 O이고; Ra는 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 추출물은 Allium, Amoracia, Chenopodium, Spinacia, Fagopyrum, Annona, Jatropha, Hibiscus, Piper, Eragrostis, Zea, Nelumbo, Cannabis, Ziziphus, Zanthoxylum, Ipomea, Capsicum, Lycium, Solanum, 또는 Tribulus 속 구성원의 에탄올 추출물이다.
일부 실시양태에서, 상기 조성물은 식이 보충제, 식품 성분 또는 첨가제, 의료 식품(medical food), 기능식품(nutraceutical) 또는 약제학적 조성물로서 제형화된다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물은 N-트랜스-카페오일티라민(N-trans-caffeoyltyramine), N-시스-카페오일티라민(N-cis-caffeoyltyramine), N-트랜스-페룰로일티라민(N-trans-feruloyltyramine), N-시스-페룰로일티라민(N-cis-feruloyltyramine), p-쿠마로일티라민(p-coumaroyltyramine), 신나모일티라민(cinnamoyltyramine), 시나포일티라민(sinapoyltyramine), 및 5-하이드록시페룰로일티라민(5-hydroxyferuloyltyramine), 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 화학식 Ⅱ의 화합물은 (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-에톡시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(2-메톡시에톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(2-(메틸설포닐)에톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-2-(4-(2-(3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미도)에틸)페녹시)아세트산, 에틸 (E)-2-(4-(2-(3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미도)에틸)페녹시)아세테이트, (E)-N-(4-(사이클로프로필메톡시)페네틸)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페네틸)아크릴아미드, (E)-N-(4-(시아노메톡시)페네틸)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(피리딘-3-일메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(피리딘-2-일메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-이소부톡시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(피리딘-4-일메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-((4-메톡시벤질)옥시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(옥세탄-3-일메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(티오펜-2-일옥시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(3,3-디메틸부톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(2-하이드록시에톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-N-(4-((1H-테트라졸-5-일)메톡시)페네틸)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-2-하이드록시-5-(3-((4-하이드록시페네틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페닐 하이드로겐 카보네이트, (E)-3-(4-하이드록시-3-(피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(4-하이드록시-3-이소부톡시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3-(4-플루오로페녹시)-4-하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3-(시아노메톡시)-4-하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-2-(2-하이드록시-4-(3-((4-하이드록시페네틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페녹시)아세트산, (E)-3-(3-하이드록시-4-(피리딘-4-일메톡시)페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(4-((4-플루오로벤질)옥시)-3-하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3-하이드록시-4-이소부톡시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(4-(시아노메톡시)-3-하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-N-(3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴로일)-N-(4-하이드록시페네틸)글리신, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)-N-(피리딘-4-일메틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)-N-이소부틸아크릴아미드, (E)-N-(시아노메틸)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, 3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)프로판아미드, 3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(메틸설폰아미도)페네틸)프로판아미드, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 조성물은 단위 투여형이고, 투여당 대상체 체중 kg당 0.1 내지 100mg으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물의 투여는 HNF4α 발현을 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물의 투여는 고지방 식이로부터 발생하는 파네드 세포의 손실을 역전시킨다.
*일부 측면에서, 대상체의 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 질환 또는 장애가 장과 관련된 방법:
[화학식 Ⅰ]
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택되고; 점선 결합은 존재하거나 존재하지 않고; X는 CH2 또는 O이고; Z는 CHRa, NRa, 또는 O이고; Ra는 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 투여는 HNF4α의 큰 증가를 유도한다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 투여는 장 융모(intestinal villus)를 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 투여는 파네드 세포 형성을 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 간이나 장과 관련된 질환이나 장애는 염증이다.
일부 실시양태에서, 장과 관련된 질환 또는 장애는 알레르기 반응과 관련된 병태이다.
본원에 기술된 조성물 및 방법의 특징 및 이점은 첨부 도면과 함께 하기 설명으로부터 명백해질 것이다. 이들 도면은 본 출원에 기술된 조성물 및 방법의 특정 측면을 묘사하고, 따라서 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 도면에서 유사한 참조 번호 또는 기호는 문맥이 달리 지시하지 않는 한 전형적으로 유사한 구성요소를 식별한다. 도면은 축척에 맞게 그려지지 않을 수 있다.
도 1은 인슐린 촉진제 활성을 측정하는 검정에서 N-트랜스-카페오일티라민, N-트랜스-페룰로일티라민 및 p-쿠마로일티라민의 용량-반응 분석을 나타낸다. 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 알베린(Alverine)(20μM)을 각각 음성 및 양성 대조군으로 사용하였다.
도 2는 정량적 PCR에 의해 결정된 HNF4α mRNA 수준에 대한 N-트랜스-카페오일티라민, N-트랜스-페룰로일티라민 및 p-쿠마로일티라민의 효과를 나타낸다. DMSO 및 알베린(20μM)을 각각 음성 및 양성 대조군으로 사용하였다.
도 3은 Tribulus terrestris 종자(1), Cannabis (삼(hemp)) 종자 외피(seed hull) (2), Annona 종 (아테모야(atemoya)) 종자 (3), Annona muricata (구아나바나(Guanabana)) 종자 (4), A. cherimola (체리모야(Cherimoya)) 잎 (5), Zea mays 대(stalk) (6), Tribulus terrestris (고트 헤드(Goat Head)) 종자 (7), A. cherimola 하드우드(hardwood) (나무껍질 및 코어) (8) , Solanum lycopersicum 분쇄 퍼미스(ground pomace) (9), S. tuberosum (옐로우 포테이토(yellow potato)) 껍질(peel) (10), Piper nigrum (블랙 페퍼콘(black peppercorn)) 열매 (11), S. tuberosum (자주 감자(purple potato)) 껍질 (12), S. tuberosum (붉은 감자(red potato)) 껍질 (13), S. lycopersicum 퍼미스 (14), S. lycopersicum 압출 퍼미스 (15), A. muricata (구아나바나) 잎 (16), Allium sativum (마늘) 구근(bulb) (17), S. tuberosum (자주 감자) 껍질 (18), A. montana (마운틴 사우어숍(Mountain soursop)) 잎 (19), Z. mays 잎 (20), s. tuberosum (자주 감자) 싹(sprout) (21), A. cherimola (체리모야) 종자 (22), Allium fistulosum (골파(green onion)) 전체 식물(whole plant) (23), S. tuberosum (흰 감자(white potato)) 껍질 (24), A. cherimola (체리모야) 그린우드(greenwood) (25), Cannabis (삼) 잎 (26), S. tuberosum (흰 감자) 껍질 (27), S. lycopersicum 종자 (28), S. lycopersicum (비프스테이크(Beefsteak)) 열매 전체(whole fruit) (29), A. muricata (구아나바나) 덜 익은 열매 껍질(skin of unripe fruit) (30), A. muricata (구아나바나) 잘 익은 신선한 열매(ripe fresh fruit) (31), A. squamosa (스위트숍(sweetsop)) 열매 전체 (32), Capsicum annuum (세라노 고추(serrano pepper)) 열매 (33), S. tuberosum (러셋 감자(Russet potato)) 껍질 (34), Lycium barbarum (고지/울프 베리(goji/wolf berry)) 열매 (35), S. tuberosum (자주 감자) 코어 (36), Chenopodium quinoa (퀴노아(quinoa)) 종자 (37), Ipomoea batatas (고구마) 감자 전체 (38), Ipomoea batatas (고구마) 껍질 (39), Armoracia rusticana (호스래디시(horseradish)) 껍질 (40), S. tuberosum (콜로라도 감자(Colorado potato)) 껍질 (41), Fagopyrum esculentum (메밀(buckwheat)) 외피 (42), Capsicum frutescens (피리 피리 고추(piri piri pepper)) 열매 (43), S. tuberosum (자주 감자) 코어 (44), C. annuum (타이 칠리(Thai chili)) 줄기 및 잎 (45), A. muricata (구아나바나) 덜 익은 열매 (46), S. tuberosum (옐로우 포테이토) 코어 (47), 및 Eragrostis tef (테프(teff)) 종자 (48)를 포함한 다양한 공급원으로부터의 에탄올 추출물(추출물의 %, w/w)에 존재하는 N-트랜스-카페오일티라민, N-트랜스-페룰로일티라민 및 p-쿠마로일 티라민의 양을 나타낸다.
도 4는 NCT로 처리된 DIO 마우스의 장에서 HNF4α가 증가함을 나타낸다.
도 5는 NCT로 처리된 DIO 마우스의 장에서 파네드 세포가 증가함을 나타낸다.
이제 천연 공급원에서 분리된 하이드록시신남산 아미드를 함유하는 티라민 및 이를 함유하는 추출물이 HNF4α 발현/활성을 증가 또는 향상시키는 것으로 나타났다. 장 상피층 내에서 HNF4α의 감소된 발현이 IBD 발병기전 및 장 염증과 관련된 기타 만성 병태와 관련이 있는 것으로 나타났음을 감안할 때, 이러한 천연 화합물 및 추출물은 IBD 및 기타 만성 위장 병태에서 소화기 건강을 회복시키는 데 유용하다. 유리하게는, 본 개시내용의 화합물 및 추출물은 환자의 수용, 상대적 안전성, 저렴한 비용 및 통상적인 서양 의학 접근법에 대한 보완적 접근법으로서의 사용을 포함한 다수의 잠재적인 이점이 있다.
본 개시내용의 하이드록시신남산 아미드를 함유하는 티라민은 공지된 신호전달 경로를 조절하는 제제에 대한 전통적인 스크리닝 검정에서 확인된 납 화합물의 유사체이다. 하이드록시신남산 아미드를 함유하는 티라민은 T6PNE 조작된 췌장 세포에서 초기에 결정되는 바와 같이 용량-반응 HNF4α 활성을 나타내고 HNF4α mRNA 수준을 증가시킨다. 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 본 개시내용의 하이드록시신남산 아미드를 함유하는 티라민은 HNF4α 활성을 하향 조절하는 천연 리간드인 팔미트산보다 HNF4α 결합 부위에 대한 더 높은 친화도로 인해 HNF4α 활성을 증가시키는 것으로 여겨진다. 따라서, HNF4α 활성을 증가시킴으로써, 본 개시내용의 화합물은 소화기 기능을 개선하여 IBD, UC 및 CD와 같은 위장 장애의 근본적인 병인을 해결하는 데 사용된다. 본 발명의 조성물을 사용하여 건강 및 웰빙이 향상되고 촉진된다.
조성물
일부 측면에서, 본원에 제공된 개시내용은 방향족 아렌에 부착된 하나 이상의 산성 하이드록실 그룹을 갖는 식물 유래 방향족 대사산물, 및 대사 조절에서의 그의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 식물 유래 방향족 대사산물은 화합물 1의 구조적 유사체이다:
특히, 본 개시내용은 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 이성질체, 염, 동종이량체, 이종이량체, 또는 접합체를 포함한다:
[화학식 Ⅰ]
.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3, 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택되고; R4, R5, R6, R7, 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록실, 또는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, R1, R2, 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택되고; R3, R4, R5, R6, R7, 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록실, 또는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, 점선 결합은 존재하거나 존재하지 않는다.
일부 실시양태에서, X는 CH2 또는 O이다.
일부 실시양태에서, Z는 CHRa, NRa, 또는 O이다.
일부 실시양태에서, Ra는 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로서 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-에톡시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(2-메톡시에톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(2-(메틸설포닐)에톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-2-(4-(2-(3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미도)에틸)페녹시)아세트산, 에틸 (E)-2-(4-(2-(3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미도)에틸)페녹시)아세테이트, (E)-N-(4-(사이클로프로필메톡시)페네틸)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페네틸)아크릴아미드, (E)-N-(4-(시아노메톡시)페네틸)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(피리딘-3-일메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(피리딘-2-일메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-이소부톡시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(피리딘-4-일메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-((4-메톡시벤질)옥시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(옥세탄-3-일메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(티오펜-2-일옥시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(3,3-디메틸부톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(2-하이드록시에톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-N-(4-((1H-테트라졸-5-일)메톡시)페네틸)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-2-하이드록시-5-(3-((4-하이드록시페네틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페닐 하이드로겐 카보네이트, (E)-3-(4-하이드록시-3-(피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(4-하이드록시-3-이소부톡시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3-(4-플루오로페녹시)-4-하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3-(시아노메톡시)-4-하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-2-(2-하이드록시-4-(3-((4-하이드록시페네틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페녹시)아세트산, (E)-3-(3-하이드록시-4-(피리딘-4-일메톡시)페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(4-((4-플루오로벤질)옥시)-3-하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3-하이드록시-4-이소부톡시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(4-(시아노메톡시)-3-하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-N-(3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴로일)-N-(4-하이드록시페네틸)글리신, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)-N-(피리딘-4-일메틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)-N-이소부틸아크릴아미드, (E)-N-(시아노메틸)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, 3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)프로판아미드, 3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(메틸설폰아미도)페네틸)프로판아미드, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 Ⅱ의 화합물을 포함한다:
[화학식 Ⅱ]
.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 점선 결합은 존재하거나 존재하지 않는다.
일부 실시양태에서, Z는 CHRa, NRa, 또는 O이다.
일부 실시양태에서, Ra는 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ⅱ의 화합물은 (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-에톡시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(2-메톡시에톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(2-(메틸설포닐)에톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-2-(4-(2-(3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미도)에틸)페녹시)아세트산, 에틸 (E)-2-(4-(2-(3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미도)에틸)페녹시)아세테이트, (E)-N-(4-(사이클로프로필메톡시)페네틸)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페네틸)아크릴아미드, (E)-N-(4-(시아노메톡시)페네틸)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(피리딘-3-일메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(피리딘-2-일메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-이소부톡시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(피리딘-4-일메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-((4-메톡시벤질)옥시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(옥세탄-3-일메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(티오펜-2-일옥시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(3,3-디메틸부톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(2-하이드록시에톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-N-(4-((1H-테트라졸-5-일)메톡시)페네틸)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-2-하이드록시-5-(3-((4-하이드록시페네틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페닐 하이드로겐 카보네이트, (E)-3-(4-하이드록시-3-(피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(4-하이드록시-3-이소부톡시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3-(4-플루오로페녹시)-4-하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3-(시아노메톡시)-4-하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-2-(2-하이드록시-4-(3-((4-하이드록시페네틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페녹시)아세트산, (E)-3-(3-하이드록시-4-(피리딘-4-일메톡시)페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(4-((4-플루오로벤질)옥시)-3-하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3-하이드록시-4-이소부톡시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(4-(시아노메톡시)-3-하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-N-(3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴로일)-N-(4-하이드록시페네틸)글리신, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)-N-(피리딘-4-일메틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)-N-이소부틸아크릴아미드, (E)-N-(시아노메틸)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, 3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)프로판아미드, 3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(메틸설폰아미도)페네틸)프로판아미드, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ⅱ의 화합물은 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로서 제공된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 포함한다:
[화학식 Ⅲ]
.
일부 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C2-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 각각 독립적으로 선택된 점선 결합은 존재하거나 존재하지 않는다.
일부 실시양태에서, Z는 CHRa, NRa, 또는 O이다.
일부 실시양태에서, Ra는 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Qa, Qb, Qc, Qd는 각각 독립적으로 결합, CHRa, NRa, C=O, 및 -O-로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Ra는 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Qc, Qd는 존재하지 않는다. 일부 실시양태에서, Qd는 존재하지 않는다.
일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ⅱ의 화합물은 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로서 제공된다.
"이성질체"는 특히 광학 이성질체(예를 들어, 필수적으로 순수한 거울상이성질체, 필수적으로 순수한 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물)뿐만 아니라 형태 이성질체(즉, 적어도 하나의 화학 결합의 각도만 다른 이성질체), 위치 이성질체(특히 호변이성질체), 및 기하 이성질체(예를 들어, 시스-트랜스 이성질체)를 지칭한다.
특정 실시양태에서, 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물은 하기로부터 선택된다:
본 개시내용의 화합물의 염은 모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 보유하고 다음을 포함하는 화합물을 지칭한다: (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰 캄포설폰산, 산, 4-톨루엔설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 대체될 때 형성된 염.
당업계에 공지된 바와 같이, 동종이량체는 하이드록시신남산 아미드 서브유닛을 함유하는 2개의 동일한 티라민으로 구성된 분자이다. 이에 비해 이종이량체는 하이드록시신남산 아미드 서브유닛을 포함하는 2개의 다른 티라민으로 구성된 분자이다. 본 개시내용의 동종이량체의 예는 가교결합된 N-트랜스-페룰로일티라민 이량체, 가교결합된 N-트랜스-카페오일 티라민 이량체 및 가교결합된 p-쿠마로일티라민 이량체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 감자의 일반적인 딱지 병변(scab lesion)에서 가교결합된 N-트랜스페룰로일티라민 이량체의 분리를 교시하는 문헌(King & Calhoun (2005) Phytochemistry 66(20): 2468-73) 참조하라.
하이드록시신남산 아미드, 및 리그난 아미드와 같은 다른 화합물을 함유하는 티라민 단량체의 접합체. 접합체의 예는 칸나비신(cannabisin) A, 칸나비신 B, 칸나비신 C, 칸나비신 D, 칸나비신 E, 칸나비신 F 및 그로사미드(grossamide)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
그룹이 "선택적으로 치환된" 것으로 기술될 때마다 그 그룹은 비치환되거나 표시된 치환기 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 유사하게, 그룹이 "비치환되거나 치환된" 것으로 기술되는 경우, 치환되었다면 치환기는 하나 이상의 표시된 치환기로부터 선택될 수 있다. 치환기가 표시되지 않으면, 표시된 "선택적으로 치환된" 또는 "치환된" 그룹은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리사이클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, (헤테로알리사이클릴)알킬, 하이드록시, 보호된 하이드록실, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 티오카보닐, O-카바밀, N 카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, 보호된 C-카복시, O-카복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 실릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄설포닐, 트리할로메탄설폰아미도, 아미노, 일치환된 아미노 그룹 및 이치환된 아미노 그룹, 및 이들의 보호된 유도체로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(들)으로 개별적으로 및 독립적으로 치환될 수 있음을 의미한다.
본원의 그룹의 경우, 다음의 괄호 첨자는 그룹을 하기와 같이 추가로 정의한다: "(Cn)"은 그룹 내의 탄소 원자의 정확한 수(n)를 정의한다. 예를 들어, "C1-C6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개, 또는 그 안에서 유도 가능한 임의의 범위(예를 들어, 3 내지 6개의 탄소 원자))를 갖는 알킬 그룹을 지정한다.
이성질체, 염, 동종이량체, 이종이량체 및 접합체에 추가하여, 하이드록시신남산 아미드를 함유하는 티라민은 또한 글리코실화될 수 있다. 하이드록시신남산 아미드를 함유하는 글리코실화된 티라민은 하이드록시신남산 아미드를 함유하는 티라민에 글루코스 단위, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5개, 또는 5개 초과의 글루코스 단위를 부가하기 위해 하이드록시신남산 아미드를 함유하는 티라민을 트랜스글리코실화함으로써 생성될 수 있다. 트랜스글리코실화는 풀루라나제(pullulanase) 및 이소말타제(isomaltase)(Lobov, 등 (1991) Agric. Biol. Chem. 55:2959-2965), α-갈락토시다제(Kitahata, 등 (1989) Agric. Biol. Chem. 53:2923-2928), 덱스트린 사카라제(dextrine saccharase)(Yamamoto, 등 (1994) Biosci. Biotech. Biochem. 58: 1657-1661) 또는 사이클로덱스트린 글루코노트랜스퍼라제(cyclodextrin gluconotransferase)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 효소로 수행될 수 있으며, 풀루란, 말토오스, 락토오스, 부분 가수분해 전분 및 말토덱스트린이 공여자이다.
본원에 사용된 "알킬"은 완전히 포화된(이중 또는 삼중 결합 없음) 탄화수소 그룹을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알킬 그룹은 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본원에 나타날 때마다 "1 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위의 각 정수를 지칭한다; 예를 들어, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬 그룹이 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등으로 구성되며 최대 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 "알킬"이라는 용어의 발생도 포함한다). 알킬 그룹은 또한 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬일 수 있다. 알킬 그룹은 또한 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 상기 화합물의 알킬 그룹은 "C1-C4 알킬" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예로서, "C1-C4 알킬"은 알킬 쇄에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있음을 나타내며, 즉 상기 알킬 쇄는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸로부터 선택된다. 전형적인 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 및 헥실을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 알킬 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은 클로로(Cl), 플루오로(F), 브로모(Br) 및 요오도(I) 그룹과 같이 원소 주기율표 7족의 방사성 안정한(radio-stable) 원자 중 임의의 하나를 의미한다.
본원에 기술된 임의의 그룹에서, 이용 가능한 수소는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시카보닐, 아실, 할로, 니트로, 아릴옥시카보닐, 시아노, 카복시, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴로 대체될 수 있다.
본 출원에 나타낸 구조의 원자에 대한 임의의 정의되지 않은 원자가는 그 원자에 결합된 수소 원자를 암시적으로 나타낸다.
본원에 사용된 "알케닐"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄에 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 지칭한다. 알케닐 그룹은 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "알키닐"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄에 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 ㅍ 지칭한다. 알키닐 그룹은 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "사이클로알킬"은 완전히 포화된(이중 또는 삼중 결합 없음) 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합된 방식으로 함께 결합될 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 고리(들)에 3 내지 10개의 원자 또는 고리(들)에 3 내지 8개의 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 비치환되거나 치환될 수 있다. 전형적인 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 "아릴"은 적어도 하나의 고리 전체에 걸쳐 완전히 비편재화된 파이-전자 시스템을 갖는 탄소환식(모든 탄소) 단환식 또는 다환식 방향족 고리 시스템(예를 들어, 2개의 탄소환식 고리가 화학 결합을 공유하는 융합, 가교 또는 스피로 고리 시스템, 예를 들어, 하나 이상의 아릴 고리 또는 아릴이 아닌 고리를 갖는 하나 이상의 아릴 고리 포함)을 지칭한다. 아릴 그룹의 탄소 원자 수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 아릴 그룹은 C6-C14 아릴 그룹, C6-C10 아릴 그룹, 또는 C6 아릴 그룹일 수 있다. 아릴 그룹의 예는 벤젠, 나프탈렌, 및 아줄렌을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 아릴 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들어, O, N, S)를 포함하는 단환식 또는 다환식 고리 시스템을 지칭한다. 이러한 시스템은 불포화될 수 있거나, 일부 불포화를 포함할 수 있거나, 일부 방향족 부분을 포함할 수 있거나, 또는 모두 방향족일 수 있다. 헤테로사이클릴 그룹은 3 내지 30개의 원자를 함유할 수 있다. 헤테로사이클릴 그룹은 비치환되거나 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, R1은 존재하고 파라 위치에서 하이드록시 그룹을 나타내고 R2는 메타 위치에서 하이드록시 또는 저급 알콕시 그룹이다. 특정 실시양태에서, 화학식 Ⅰ의 구조를 갖는 하이드록시신남산 아미드를 함유하는 티라민은 트랜스 배열로 있다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자, 즉 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이에 제한되지 않는 탄소 이외의 원소, 및 적어도 하나의 방향족 고리를 함유하는 단환식 또는 다환식 방향족 고리 시스템(완전히 비편재화된 파이-전자 시스템을 갖는 적어도 하나의 고리를 갖는 고리 시스템)을 지칭한다. 헤테로아릴 그룹의 고리(들)에 있는 원자의 수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 그룹은 고리(들)에 4 내지 14개의 원자, 고리(들)에 5 내지 10개의 원자 또는 고리(들)에 5 내지 6개의 원자를 함유할 수 있다. 또한, 용어 "헤테로아릴"은 2개의 고리, 예컨대 적어도 하나의 아릴 고리 및 적어도 하나 헤테로아릴 고리, 또는 적어도 2개의 헤테로아릴 고리가 적어도 하나의 화학 결합을 공유하는 융합 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예는 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤족사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 티아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 이속사졸, 벤즈이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 퓨린, 프테리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린, 및 트리아진을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 헤테로아릴 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 -NH2 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 지칭한다.
"시아노" 그룹은 "-CN" 그룹을 지칭한다.
"카보닐" 그룹은 C=O 그룹을 지칭한다.
"C-아미도" 그룹은 "C(=O)N(RARB)" 그룹을 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리사이클릴, 아르알킬, 또는 (헤테로알리사이클릴)알킬일 수 있다. C-아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-아미도" 그룹은 "RC(=O)N(RA)" 그룹을 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리사이클릴, 아르알킬, 또는 (헤테로알리사이클릴)알킬일 수 있다. N-아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"우레아" 그룹은 "N(RARB)-C(=O)-N(RARB)" 그룹을 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리사이클릴, 아르알킬, 또는 (헤테로알리사이클릴)알킬일 수 있다. 우레아 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 광의의 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미를 부여해야 하며(특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않음), 투여되는 유기체에 심각한 자극을 일으키지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 폐기하지 않는 화합물의 염을 제한 없이 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 화합물의 산 부가염이다. 약제학적 염은 화합물을 할로겐화수소산(예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산과 같은 무기산과 반응시켜 수득할 수 있다. 약제학적 염은 또한 화합물을 유기산, 예컨대 지방족 또는 방향족 카복실산 또는 설폰산, 예를 들어, 포름산, 아세트산(AcOH), 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 말론산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산(TFA), 벤조산, 신남산, 만델산, 석신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, 부티르산, 페닐아세트산, 페닐부티르산, 발프로산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 또는 나프탈렌설폰산과 반응시켜 수득할 수 있다. 약제학적 염은 또한 화합물을 염기와 반응시켜 암모늄염과 같은 염, 리튬, 나트륨 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘, 마그네슘 또는 알루미늄염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 디사이클로헥실아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산과의 염; 또는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등과 같은 무기 염기의 염을 형성하여 수득할 수 있다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본원에 기술된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명시적으로 표시되지 않으면, 각각의 중심은 독립적으로 R-배열 또는 S-배열 또는 이들의 혼합물일 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본원에 제공된 화합물은 거울상이성질체적으로 순수하거나, 거울상이성질체적으로 풍부하거나, 입체이성질체 혼합물일 수 있고, 모든 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 형태를 포함한다. 또한, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 본원에 기술된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z 이들의 혼합물일 수 있는 것으로 이해된다. 입체이성질체는 원하는 경우 입체선택적 합성 및/또는 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 입체이성질체 분리와 같은 방법에 의해 수득된다.
마찬가지로, 기술된 임의의 화합물에서 모든 호변이성질체 형태도 포함되는 것으로 이해된다.
본원에 기술된 화합물은 동위원소로, 또는 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 수단에 의해 표지될 수 있는 것으로 이해된다. 중수소와 같은 동위원소로의 대체는, 예를 들어, 생체 내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소와 같은 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조로 표현되는 각각의 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서 수소 원자는 명시적으로 공개되거나 화합물에 존재하는 것으로 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는 수소-1(프로튬), 수소-2(중수소), 및 수소-3(삼중수소)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본원에서 화합물에 대한 언급은 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포괄한다.
본원에 기술된 화합물은 동위원소로, 또는 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 수단에 의해 표지될 수 있는 것으로 이해된다. 중수소와 같은 동위원소로의 대체는, 예를 들어, 생체 내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소와 같은 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조로 표현되는 각각의 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서 수소 원자는 명시적으로 공개되거나 화합물에 존재하는 것으로 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는 수소-1(프로튬), 수소-2(중수소) 및 수소-3(삼중수소)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본원에서 화합물에 대한 언급은 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포괄한다.
본원에 기술된 방법 및 제형은 일부 실시양태의 화합물의 결정질 형태, 무정형 상, 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 및 컨포머(conformer)뿐만 아니라 같은 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물의 사용을 포함한다. 컨포머는 형태 이성질체인 구조이다. 형태 이성질체는 구조식은 동일하지만 회전 결합에 대한 원자의 형태가 다른(컨포머) 분자의 현상이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와의 용매화된 형태로 존재한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 비용매화된 형태로 존재한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매로 결정화 과정 동안 형성될 수 있다. 용매가 물일 때 수화물이 형성되고, 용매가 알코올일 때 알코올레이트가 형성된다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다. 일부 실시양태의 화합물이 제공될 수 있는 다른 형태는 무정형 형태, 밀링된 형태 및 나노-미립자 형태를 포함한다.
마찬가지로, 일부 실시양태의 화합물과 같은 본원에 기술된 화합물은 본원에 기술된 임의의 형태(예를 들어, 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 결정질 형태, 무정형 형태, 용매화된 형태, 거울상이성질체 형태, 호변이성질체 형태 등)의 화합물을 포함하는 것으로 이해된다.
활성 화합물의 공급원
본 개시내용의 화합물은 화학식 I의 화합물을 보유하는 것으로 공지된 임의의 적합한 식물 종 및/또는 식물 원료로부터 수득될 수 있다. 바람직하게는, 상기 화합물은 상기 화합물을 포함하는 추출물 또는 실질적으로 순수한 화합물로서 제공된다.
"추출물"은 추출물이 수득된 천연 공급원 물질에 존재하는 다른 원치 않는 물질로부터 분리된 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 천연 공급원 물질은 식물이다. 식물 추출물은 전체 식물; 싹 식물 기관/구조(예를 들어, 잎, 줄기 및 괴경), 뿌리, 꽃 및 꽃 기관/구조(예를 들어, 포(bract), 꽃받침(sepal), 꽃잎(petal), 수술(stamen), 심피(carpel), 꽃밥(anther) 및 밑씨(ovules))와 같은 식물 부분, 종자(배아(embryo), 배유(endosperm) 및 종피(seed coat) 포함) 또는 열매(성숙한 씨방); 식물 조직(예를 들어, 유관속 조직(vascular tissue), 기본 조직(ground tissue) 등); 세포(예를 들어, 보호 세포(guard cell), 난세포(egg cell) 등), 또는 삼출물뿐만 아니라 이의 자손 및 배양물 또는 세포주을 포함한 임의의 식물 조직에서 수득할 수 있다. 바람직하게는, 추출물은 인간 소비에 대해 일반적으로 안전한 것으로 인식되는(generally recognized as safe, GRAS) 화합물을 함유한다. 따라서, 특정 실시양태에서 추출물은 식용 공급원으로부터 유래한다. 이러한 점에서 추출물은 식용 추출물이다.
추출물은 동결, 파쇄(grinding), 침용(macerating), 분쇄(pulverizing), 발효, 침투(percolation), 달임(decoction), 용매 추출(예를 들어, 분할(partitioning)) 또는 침전, 활성탄 처리, 증발, 여과 및/또는 관심 대상 물질의 크로마토그래피 분별에 의해 제조될 수 있다. 이와 관련하여, 본 개시내용의 "추출물"은 조악(crude)하거나, 분별, 하위 분별, 분리, 단리, 농축 또는 정제될 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. "조악"이라는 용어는 그것이 존재했던 원래 조성의 성분으로부터 완전히 분리되지 않은 화합물 또는 분자를 의미한다. 분별 또는 하위 분별에 관한 실시양태에서, 조악한 추출물의 분자는 부분 분리되어 다른 물질을 함유하는 덜 조악한 추출물을 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 단리된다. "단리된(isolated)"이라는 용어는 조악한 추출물에서와 같이 자연적으로 발생하는 복잡한 세포 환경과 관련하여 화합물 또는 분자가 실질적으로 풍부하거나 정제됨을 의미한다. 단리된 분자가 풍부하거나 정제될 때, 순도의 절대 수준은 중요하지 않으며 당업자는 물질이 사용되는 용도에 따라 적절한 순도 수준을 쉽게 결정할 수 있다. 일부 상황에서, 분리된 분자는, 예를 들어, 다른 성분을 함유할 수 있는 조성물(예를 들어, 많은 다른 물질을 함유하는 다소간 조악한 추출물)의 일부를 형성한다. 다른 상황에서, 단리된 분자는, 예를 들어, 분광광도계, NMR 또는 크로마토그래피(예를 들어, LC-MS)에 의해 결정되는 바와 같이 필수적인 균질성으로 정제될 수 있다.
추출물 제조에 적합한 용매는, 예를 들어, n-펜탄, 헥산, 부탄, 클로로포름, 디클로로메탄, 디-에틸 에테르, 아세토니트릴, 물, 부탄올, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 빙초산, 아세톤, 부탄온, 펜탄온, 노르플루란(HFA134a), 에틸 아세테이트, 디메틸 설폭사이드, 헵타플루오로프로판(HFA227), 및 액체 이산화탄소 및 물과 같은 아임계 또는 초임계 유체, 또는 이들의 임의 비율의 조합을 포함한다. 위에 나열된 것과 같은 용매가 사용되는 경우 생성된 추출물은 전형적으로 비특이적 지용성 물질을 포함한다. 이것은 특정 온도, 전형적으로 -20℃로의 냉각 후 왁스성 밸러스트(waxy ballast) 제거를 위한 여과 또는 원심분리, 아임계 또는 초임계 이산화탄소 또는 비극성 용매(예를 들어, 헥산)를 이용한 추출 및 증류를 포함하는 "동결방지처리(winterization)"를 포함한 다양한 공정에 의해 제거될 수 있다.
본 개시내용의 화합물이 풍부한 추출물은 크로마토그래피 분별에 의해 이상적으로 수득된다. 크로마토그래피 분별은 전형적으로 컬럼 크로마토그래피를 포함하며 분자 크기, 전하, 용해도 및/또는 극성을 기반으로 할 수 있다. 크로마토그래피 방법의 유형에 따라 컬럼 크로마토그래피는, 예를 들어, 덱스트란, 아가로스, 폴리아크릴아미드, 실리카, C18, C8, 폴리비닐피롤리돈, 폴리스티렌, 셀라이트 및 페닐-헥시로 구성된 매트릭스 물질을 사용하여 수행할 수 있으며 디메틸설폭사이드, 피리딘, 물, 디메틸포름아미드, 메탄올, 식염수, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 프로판올, 에탄올, 이소부탄올, 포름아미드, 메틸렌 디클로라이드, 부탄올, 아세토니트릴, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 클로로포름/디클로로메탄, 메탄올, 헥산, 및 에틸 아세테이트와 같은 용매를 포함할 수 있다.
전형적으로 크로마토그래피 단계의 생성물은 여러 분획으로 수집되며, 그런 다음 임의의 적합한 분석 기술(예를 들어, 박층 크로마토그래피, 질량 분석법 및 자외선 흡수)을 사용하여 원하는 화합물의 존재 여부를 테스트할 수 있다. 이어서 원하는 화합물이 풍부한 분획은 추가 정제를 위해 선택될 수 있다.
대안으로서 또는 크로마토그래피와 함께 결정화를 수행하여 고순도 아미드를 수득할 수 있다. 산 아미드를 함유하는 하이드록시신남산 티라민 용해도는 하이드록시신남산 티라민을 함유함으로써, 예를 들어, 에탄올을 제거하고/하거나 pH를 조정하여 침전을 용이하게 한 후 침전된 결정 또는 오일을 여과 또는 원심분리하여 용액의 온도 및/또는 조성을 변화시킴으로써 조정된다. 다른 적절한 방법은 액체-액체 추출, 원심 분할 크로마토그래피 또는 수지에 대한 흡착 또는 수지를 사용한 불순물 제거를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
화합물의 "실질적으로 순수한" 제제는 (원하는 화합물의) 크로마토그래피 순도가 HPLC 프로파일의 면적 정규화에 의해 결정되는 바와 같이 95% 초과, 더욱 바람직하게는 96% 초과, 더욱 바람직하게는 97% 초과, 더욱 바람직하게는 98% 초과, 더욱 바람직하게는 99% 초과, 가장 바람직하게는 99.5% 초과인 제제로 정의된다.
"화합물을 포함하는 추출물"이라는 용어는 원하는 화합물에 대한 크로마토그래피 순도가 적어도 2%, 바람직하게는 5% 초과, 더욱 바람직하게는 10% 초과인 제제를 포함한다. 이러한 추출물은 일반적으로 "실질적으로 순수한" 제제보다 더 많은 비율의 불순물, 비표적 물질 및 기타 분자를 함유할 것이다.
특정 실시양태에서, "화합물을 포함하는 추출물"은 "식물성" 제품 또는 물질이다. 이 문맥에서 "식물성"은 "식물 재료, 조류(algae), 대형 진균류(macroscopic fungi) 및 이들의 조합을 포함하는 제품"을 의미한다. 식물은 추출물을 준비하는 데 사용되는 공정 단계(예를 들어, 분쇄, 달임, 발현, 수성 및/또는 에탄올 추출)에 의해 한정되고 하나 이상의 관심 화합물의 정량화된 양을 제공한다.
이상적으로, 본 개시내용의 화합물은 식물로부터 추출 및/또는 정제된다. 예시적인 식물 공급원은 표 1에 열거된 속(들)(genera), 과, 목, 속(genus), 종의 식물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
[표 1]
예를 들어, N-트랜스-카페오일티라민을 함유하는 추출물은 Tribulus 그라인딩 또는 terrestris에 의해 건조된 열매를 분쇄하고, 분쇄물을 실온에서 80% 에탄올에 적용하고, 80% 에탄올 추출물을 여과 및 농축시키고, 농축된 추출물을 물에 다시 현탁시키고, 수용액을 헥산으로 분할하고, 수성층에 클로로포름을 첨가하고, 클로로포름층을 실리카겔로 액체 크로마토그래피하여 수득된다. 예를 들어, 문헌(Ko, 등 (2015) Internatl. J. Mol. Med. 36(4) :1042-8)을 참조하라.
하이드록시신남산 아미드를 함유하는 티라민을 함유하는 추출물은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 고성능 박층 크로마토그래피(HPTLC)와 같은 기존 기술을 사용하여 표준화할 수 있다. "표준화된 추출물"이라는 용어는 추출물에 존재하는 특징적인 성분(들) 또는 생리활성 마커(들)를 식별함으로써 표준화된 추출물을 의미한다. 특성화는, 예를 들어, 질량 스펙트럼(MS), 적외선(IR), 자외선(UV) 및 핵자기 공명(NMR) 분광 데이터와 같은 스펙트럼 데이터의 분석에 의해 수행될 수 있다.
생물학적 활성
화합물 및/또는 추출물의 생물학적 활성은 하나 이상의 잘 알려진 생물학적 검정 및 하기에 더 상세히 기재된 동물 모델을 사용하여 결정될 수 있다. 이들 검정 각각은 소화기 건강, 및 IBD, 과민성 대장 증후군(IBS), UC, 셀리악병 및 CD를 포함하지만 이에 제한되지 않는 만성 장 질환 또는 장애와 관련된 세포 엔드포인트에 대한 유익한 효과를 제공하기 위해 본 개시내용의 화합물의 활성 측정치를 제공할 것이다.
상피 장벽 완전성의 모델 . 장벽 기능을 평가하기 위해 3D 스페로이드(spheroid)가 IBS가 있는 대상체 또는 건강한 대조군의 혈장 샘플과 함께 기저측으로(basolaterally) 배양된다. 배지 전용 및 2mM 에틸렌 글리콜 테트라-아세트산(EGTA)이 각각 음성 및 양성 대조군으로 사용되었다. 스페로이드는 본 개시내용의 화합물 또는 추출물의 존재 또는 부재하에 37.5%(v/v) 혈장, 52.5%(v/v) 배지 및 4kDa(FD4)의 10%(v/v) 플루오레세인 이소티오시아네이트 표지된 덱스트란을 함유하는 2mL와 함께 배양된다. 기저(basal) 대 관강(luminal) FD4 투과는 공초점 현미경으로 평가된다. 문헌(Ludidi, 등 (2015) PLoS One 10(5) :e0123498)을 참조하라.
엔테로이드 유래 편광 단층(Enteroid-Derived Polarized Monolayer, EDM) - 단핵구 공동 배양 모델 . 미생물, 장 상피 및 면역 체계 간의 3방향 상호작용을 평가하기 위해 EDM-단핵구 EDM-단핵구 공동 배양 모델을 사용할 수 있다. WO 2018/161077 A1 참조하라. 이 검정에서 EDM은 미생물, 장 상피 및 면역 체계를 포함하는 3방향 시스템을 재현하기 위해 2개의 챔버 슬라이드에서 정점 측에 IBD 관련 미생물이 있고 기저 측에 비상피(면역 및 비면역 세포, 예를 들어, 단핵구, T-세포, 근섬유아세포 등)가 있는 공동 배양에 적합하다. 상피에 대한 미생물의 영향, 및 기저 측에서 가용성 인자(yδ T-세포를 유인하는 MCP-1 또는 부티로필린(Butyrophillin)과 같은 사이토카인)를 방출하는 후자의 능력을 평가할 수 있으며, 동시에 이러한 인자가 어떻게 비-상피 세포의 모집 및 활성화를 유발하는지 측정할 수 있다. 이 접근법을 사용하여, 장내 미생물, 상피 및 비-상피 세포 사이의 복잡한 상호작용에 대한 본 개시내용의 추출물 또는 화합물의 효과는 RNA 시퀀싱에 의한 유전자 발현 및 qPCR과 ELISA에 의한 사이토카인 발현에 대해 개별적으로 평가될 수 있다.
IBS의 동물 모델 . 랩 억제 스트레스(Wrap Restrain Stress, WRS) 모델은 인간 IBS에 대한 확립된 모델이다(Williams, 등 (1988) Gastroenterology 94: 611-621). WRS 모델은 통상 한 번 적용되며(급성 테스트) 최소 2시간 동안 지속되는 동물의 강제 고정을 포함한다. 이 테스트의 효능은 결장-직장 팽창(CRD) 수로 정량화할 수 있는 즉각적인 통각과민의 발생, 소장 통과의 억제, 대장 활동의 자극 및 대변 배설 증가에 의해 확인된다. 또한, 이 검정에서 래트가 비만 세포 및 호산구성 과립구의 상당한 증가와 함께 낮은 등급의 점막 염증을 나타내는 것으로 입증되었고(Traini, 등 (2016) Neurogastroenterol. Motil. 28:1172-1185; Traini, 등 (2017) J. Cell. Mol. Med. 21:735-745) IBS의 결장 생검에 기술된 것과 중복된다. 더욱이, 이들 동물은 IBS 환자에게 존재하는 운동 장애 및 과민증에 대해 책임이 있는 것으로 해석되는 억제 및 흥분성 신경전달물질 및 수용체에서 신경교 세포의 중요한 변화를 보여주었다. 이러한 모델은 본 개시내용의 화합물에 대한 생체 내 반응을 입증하고 용량-반응과 같은 주요 개념을 탐색하는 데 유용하다.
만성 대장염의 동물 모델 . 만성 대장염은 음용수에 용해된 1% 내지 5%(wt/vol) 덱스트란 황산나트륨(분자량 36,000-50,000kDa)에 노출시켜 유발한다(Okayasu, 등 (1990) Gastroenterology 98:694-702). DSS는 5일에서 7일 동안 임의로 제공되고 며칠 후에는 일반 식수를 마신다. DSS를 투여하는 동안 마우스는 궤양, 체중 감소 및 혈변을 동반한 급성 대장염이 발생한다. 따라서, 세 번째 DSS 주기 다음 날 시작하여, 생체 내 반응을 입증하기 위해 마우스에 본 개시내용의 화합물 또는 추출물을 제공한다. 거시적 및 조직학적 점수는 전체 결장에 대해 평가되는 반면, 생화학적 검정은 총 괴사 손상에 인접한 원위 염증 부위에서 수집된 결장 분절에 대해 수행될 수 있다.
카운터 스크린 . 카운터 스크린은 종종 표적 효과를 피하기 위해 화합물 라이브러리 중에서 선택하는 데 사용된다. 본 개시내용에서, HFN4α 활성의 조절제로서의 화합물의 활성은 비록 다른 표적외 효과가 발생할 수 있더라도 원하는 표적이다. HFN4α 이외의 표적 효과에 기초하여 인간에게 사용하기 위해 시판된 약물은 이후에 HNF4α 활성화제로서 활성을 갖는 것으로 나타났다(알베린(Alverine) 및 벤플루오렉스(Benfluorex); Lee, 등 (2013) ACS Chem. Biol. 8 (8): 1730-6). 알베린은 위장 장애에 대한 평활근 이완제로 판매되었으며 플루오렉스는 식욕 부진제로 판매되었다. 벤플루오렉스는 세로토닌 5-하이드록시트립타민 2(5-HT2) 수용체의 강력한 작용제인 펜플루라민(fenfluramine)으로 에스테르 모이어티가 분해되는 것으로 알려져 있으며, 이는 식욕 부진제로서의 활성과 관련된 것으로 생각되는 효과이다(Porter, 등 (1999) Br. J. Pharmacol. 128 (1) :13-20). 그러나 플루오렉스에 의한 5-HT2 수용체의 조절은 바람직하지 않은 심폐 부작용과 관련이 있다. 따라서, 합성 화합물에 대한 이러한 경험에 기초하여, 본 개시내용의 화합물 및 추출물은, 예를 들어, CHO-K1 세포에서 인간 5-HT2A, 5-HT2B 또는 5-HT2C 수용체를 발현하는 세포에서 세포 내 칼슘 수준의 상승을 신속하게 검출할 수 있는 형광 영상 플레이트 판독기(fluorometric imaging plate reader, FLIPR) 검정을 사용하여 5-하이드록시트립타민 수용체 활성화에 대한 표적외 효과에 대해 시험될 것이다. 예를 들어, 문헌(Porter, 등 (1999) Br. J. Pharma col. 12 8(1): 13-20)을 참조하라. 독성 효과가 다른 표적외 작용과 연결될 수 있는 초기 연구를 기반으로 다른 카운터 스크린이 선택될 수 있다.
제형
본 개시내용의 화합물을 포함하는 실질적으로 순수한 화합물 또는 추출물은 담체와 조합될 수 있고 대상체에 의한 소비 또는 투여를 위한 임의의 적합한 형태로 제공될 수 있다. 이와 관련하여, 상기 화합물 또는 추출물은 소비재에 외인성 성분 또는 첨가제로 첨가된다. 적합한 소비재 형태는 식이 보충제, 식품 성분 또는 첨가제, 의료 식품, 기능식품 또는 약제학적 조성물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물 또는 추출물은 액체 또는 분말 형태로 제공된다.
식품 성분 또는 첨가제는 직접 또는 간접적으로 구성 요소가 되거나 식품의 특성에 영향을 미치도록 의도된 식용 물질이다(식품의 생산, 제작, 포장, 가공, 제조, 처리, 포장, 운송 또는 보관에 사용하기 위한 임의의 물질 포함). 식품, 특히 기능성 식품은 추가적인 보완 영양소 및/또는 유익한 성분을 포함하도록 가공하는 동안 강화되거나 농축된 식품이다. 본 개시내용에 따른 식품은, 예를 들어, 버터, 마가린, 달콤하거나 풍미 가득한 스프레드, 조미료, 비스킷, 헬스 바, 빵, 케이크, 시리얼, 캔디, 제과, 수프, 우유, 요구르트 또는 발효 유제품, 치즈, 주스 기반 및 야채 기반 음료, 발효 음료, 쉐이크, 맛을 낸 물, 차, 오일 또는 임의의 기타 적합한 식품의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 식품은 화합물의 농도가 화합물의 유효량을 제공하는 수준으로 특정한 수확 후 및 식품 생산 가공 방법을 통해 농축된 전체 식품이다.
식이 보충제는 본 개시내용의 화합물 또는 추출물을 함유하고 식이를 보충하기 위해 의도된 입으로 섭취하는 제품이다. 기능식품은 식품에서 발견되는 기본 영양가 외에 추가적인 건강상의 이점을 제공하는 식품 공급원에서 파생된 제품이다. 약제학적 조성물은 질병의 진단, 케어, 완화, 치료 또는 예방에 약리학적 활성 또는 기타 직접적인 효과를 제공하거나 인간 또는 다른 동물의 신체 구조 또는 기능에 영향을 미치기 위한 의약품의 모든 구성요소로 정의된다. 식이 보조제, 기능식품 및 약제학적 조성물은 많은 캡슐, 형태, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 환제, 캡슐, 펠렛, 과립, 소프트젤, 젤캡, 액체, 분말, 에멀젼, 현탁액, 엘릭시르, 시럽 및 사용에 적합한 임의의 기타 형태에서 찾을 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조(dragee-making), 부양(levigating), 유화, 캡슐화, 포획 또는 정제화 공정에 의해 자체 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 또한, 활성 성분은 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 함유된다. 본원에 개시된 약제학적 조합에 사용되는 많은 화합물은 약제학적으로 적합한 반대이온과의 염으로서 제공될 수 있다.
경구, 직장, 폐, 국소, 에어로졸, 주사, 주입, 및 근육 내, 피하, 정맥 내, 골수 내 주사, 척수강 내, 직접 뇌실 내, 복강 내, 비강 내 및 안구 내 주사를 포함한 비경구 전달을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 화합물, 염 및/또는 조성물을 투여하는 다중 기술이 당업계에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한 본원에 기술된 화합물은 경구 투여될 수 있다.
또한, 화합물, 염 및/또는 조성물을 전신적 방식보다는 국소적 방식으로, 예를 들어, 종종 데포(depot) 또는 지속 방출 제형으로 환부에 직접 화합물을 주입 또는 이식함으로써 투여할 수 있다. 또한, 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어, 조직 특이적 항체로 코팅된 리포솜으로 화합물을 투여할 수 있다. 상기 리포솜은 기관을 표적으로 삼고 선택적으로 기관에 의해 흡수된다. 예를 들어, 호흡기 질환 또는 병태를 표적으로 하는 비강 또는 폐 전달이 바람직할 수 있다.
조성물은 원하는 경우 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공될 수 있다. 팩은, 예를 들어, 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여 지침이 포함될 수 있다. 팩 또는 디스펜서에는 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에서 규정한 형식의 용기와 관련된 고지가 함께 제공될 수 있는데, 고지는 인간 또는 수의학적 투여를 위한 약물의 형태에 대한 기관의 승인을 반영한다. 예를 들어, 그러한 고지는 미국 식품의약국(FDA)이 처방약에 대해 승인한 라벨 또는 승인된 제품 삽입물일 수 있다. 상용성 약제학적 부형제에 제형화된 본원에 기술된 화합물 및/또는 염을 포함할 수 있는 조성물이 또한 제조되고, 적절한 용기에 배치되고, 지시된 병태의 치료를 위해 라벨링될 수 있다.
화합물, 염 및/또는 약제학적 조성물은 투여 의사 또는 기타 의료 전문가에게 키트 형태로 제공될 수 있다. 키트는 적합한 약제학적 조성물 중의 화합물(들)을 함유하는 용기 및 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하기 위한 지침을 수용하는 패키지이다. 키트는 선택적으로 하나 이상의 추가 치료제를 포함할 수도 있다. 키트는 또한 연속 또는 순차 투여를 위한 화합물(들) 또는 약제학적 조성물의 개별 용량을 함유할 수 있다. 키트는 선택적으로 하나 이상의 진단 도구와 사용 지침을 함유할 수 있다. 키트는 화합물(들) 및 임의의 다른 치료제를 투여하기 위한 지침과 함께 적합한 전달 장치, 예를 들어, 주사기 등을 함유할 수 있다. 키트는 포함된 임의의 또는 모든 치료제의 보관, 재구성(해당되는 경우) 및 투여에 대한 지침을 선택적으로 함유할 수 있다. 키트는 대상체에게 주어질 투여 횟수를 반영하는 복수의 용기를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물은 약 1-200mg/kg 체중 범위의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물은 체중 kg당 약 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90, 1-100, 1-200, 1-300, 1-400, 1-500, 1-600, 1-700, 1-800, 1-900, 1-1000, 1-11, 1-12, 1-13, 1-13, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-60, 10-70, 10-80, 10-90, 10-100, 10-200, 10-300, 10-400, 10-500, 10-600, 10-700, 10-800, 10-900, 10-1000, 20-30, 20-40, 20-50, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100, 20-200, 20-300, 20-400, 20-500, 20-600, 20-700, 20-800, 20-900, 20-1000, 30-40, 30-50, 30-60, 30-70, 30-80, 30-90, 30-100, 30-200, 30-300, 30-400, 30-500, 30-600, 30-700, 30-800, 30-900, 30-1000, 40-50, 40-60, 40-70, 40-80, 40-90, 40-100, 40-200, 40-300, 40-400, 40-500, 40-600, 40-700, 40-800, 40-900, 40-1000, 50-60, 50-70, 50-80, 50-90, 50-100, 50-200, 50-300, 50-400, 50-500, 50-600, 50-700, 50-800, 50-900, 60-70, 60-80, 60-90, 60-100, 60-200, 60-300, 60-400, 60-500, 60-600, 60-700, 60-800, 60-900, 60-1000, 70-80, 70-90, 70-100, 70-200, 70-300, 70-400, 70-500, 70-600, 70-700, 70-800, 70-900, 70-1000, 80-90, 80-100, 80-200, 80-300, 80-400, 80-500, 80-600, 80-700, 80-800, 80-900, 80-100, 90-100, 90-200, 90-300, 90-400, 90-500, 90-600, 90-700, 90-800, 90-900, 90-1000, 100-150, 100-200, 100-300, 100-400, 100-500, 100-600, 100-700, 100-800, 100-900, 또는 100-1000mg 범위의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물은 체중 kg당 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.05, 0.07, 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 80, 90, 또는 95mg 범위의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물은 체표면적 m2당 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.05, 0.07, 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40mg 미만의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물은 대상체 체중 kg당 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.05, 0.07, 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100mg 초과의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물의 용량은 약 0.1mg-10mg, 0.1mg-25mg, 0.1mg-30mg, 0.1mg-50mg, 0.1mg-75mg, 0.1mg-100mg, 0.5mg-10mg, 0.5mg-25mg, 0.5mg-30mg, 0.5mg-50mg, 0.5mg-75mg, 0.5mg-100mg, 1mg-10mg, 1mg-25mg, 1mg-30mg, 1mg-50mg, 1mg-75mg, 1mg-100mg, 2mg-10mg, 2mg-25mg, 2mg-30mg, 2mg-50mg, 2mg-75mg, 2mg-100mg, 3mg-10mg, 3mg-25mg, 3mg-30mg, 3mg-50mg, 3mg-75mg, 3mg-100mg, 4mg-100mg, 5mg-10mg, 5mg-25mg, 5mg-30mg, 5mg-50mg, 5mg-75mg, 5mg-300mg, 5mg-200mg, 7.5mg-15mg, 7.5mg-25mg, 7.5mg-30mg, 7.5mg-50mg, 7.5mg-75mg, 7.5mg-100mg, 7.5mg-200mg, 10mg-20mg, 10mg-25mg, 10mg-50mg, 10mg-75mg, 10mg-100mg, 15mg-30mg, 15mg-50mg, 15mg-100mg, 20mg-20mg, 20mg-100mg, 30mg-100mg, 40mg-100mg, 10mg-80mg, 15mg-80mg, 20mg-80mg, 30mg-80mg, 40mg-80mg, 10mg-60mg, 15mg-60mg, 20mg-60mg, 30mg-60mg, 또는 약 40mg-60mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물은 약 20mg-60mg, 27mg-60mg, 20mg - 45mg, 또는 27mg - 45mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물은 약 1mg-5mg, 1mg-7.5mg, 2.5mg-5mg, 2.5mg-7.5mg, 5mg-7.5mg, 5mg-9mg, 5mg-10mg, 5mg-12mg, 5mg-14mg, 5mg-15mg, 5mg-16mg, 5mg-18mg, 5mg-20mg, 5mg-22mg, 5mg-24mg, 5mg-26mg, 5mg-28mg, 5mg-30mg, 5mg-32mg, 5mg-34mg, 5mg-36mg, 5mg-38mg, 5mg-40mg, 5mg-42mg, 5mg-44mg, 5mg-46mg, 5mg-48mg, 5mg-50mg, 5mg-52mg, 5mg-54mg, 5mg-56mg, 5mg-58mg, 5mg-60mg, 7mg-7.7mg, 7mg-9mg, 7mg-10mg, 7mg-12mg, 7mg-14mg, 7mg-15mg, 7mg-16mg, 7mg-18mg, 7mg-20mg, 7mg-22mg, 7mg-24mg, 7mg-26mg, 7mg-28mg, 7mg-30mg, 7mg-32mg, 7mg-34mg, 7mg-36mg, 7mg-38mg, 7mg-40mg, 7mg-42mg, 7mg-44mg, 7mg-46mg, 7mg-48mg, 7mg-50mg, 7mg-52mg, 7mg-54mg, 7mg-56mg, 7mg-58mg, 7mg-60mg, 9mg-10mg, 9mg-12mg, 9mg-14mg, 9mg-15mg, 9mg-16mg, 9mg-18mg, 9mg-20mg, 9mg-22mg, 9mg-24mg, 9mg-26mg, 9mg-28mg, 9mg-30mg, 9mg-32mg, 9mg-34mg, 9mg-36mg, 9mg-38mg, 9mg-40mg, 9mg-42mg, 9mg-44mg, 9mg-46mg, 9mg-48mg, 9mg-50mg, 9mg-52mg, 9mg-54mg, 9mg-56mg, 9mg-58mg, 9mg-60mg, 10mg-12mg, 10mg-14mg, 10mg-15mg, 10mg-16mg, 10mg-18mg, 10mg-20mg, 10mg-22mg, 10mg-24mg, 10mg-26mg, 10mg-28mg, 10mg-30mg, 10mg-32mg, 10mg-34mg, 10mg-36mg, 10mg-38mg, 10mg-40mg, 10mg-42mg, 10mg-44mg, 10mg-46mg, 10mg-48mg, 10mg-50mg, 10mg-52mg, 10mg-54mg, 10mg-56mg, 10mg-58mg, 10mg-60mg, 12mg-14mg, 12mg-15mg, 12mg-16mg, 12mg-18mg, 12mg-20mg, 12mg-22mg, 12mg-24mg, 12mg-26mg, 12mg-28mg, 12mg-30mg, 12mg-32mg, 12mg-34mg, 12mg-36mg, 12mg-38mg, 12mg-40mg, 12mg-42mg, 12mg-44mg, 12mg-46mg, 12mg-48mg, 12mg-50mg, 12mg-52mg, 12mg-54mg, 12mg-56mg, 12mg-58mg, 12mg-60mg, 15mg-16mg, 15mg-18mg, 15mg-20mg, 15mg-22mg, 15mg-24mg, 15mg-26mg, 15mg-28mg, 15mg-30mg, 15mg-32mg, 15mg-34mg, 15mg-36mg, 15mg-38mg, 15mg-40mg, 15mg-42mg, 15mg-44mg, 15mg-46mg, 15mg-48mg, 15mg-50mg, 15mg-52mg, 15mg-54mg, 15mg-56mg, 15mg-58mg, 15mg-60mg, 17mg-18mg, 17mg-20mg, 17mg-22mg, 17mg-24mg, 17mg-26mg, 17mg-28mg, 17mg-30mg, 17mg-32mg, 17mg-34mg, 17mg-36mg, 17mg-38mg, 17mg-40mg, 17mg-42mg, 17mg-44mg, 17mg-46mg, 17mg-48mg, 17mg-50mg, 17mg-52mg, 17mg-54mg, 17mg-56mg, 17mg-58mg, 17mg-60mg, 20mg-22mg, 20mg-24mg, 20mg-26mg, 20mg-28mg, 20mg-30mg, 20mg-32mg, 20mg-34mg, 20mg-36mg, 20mg-38mg, 20mg-40mg, 20mg-42mg, 20mg-44mg, 20mg-46mg, 20mg-48mg, 20mg-50mg, 20mg-52mg, 20mg-54mg, 20mg-56mg, 20mg-58mg, 20mg-60mg, 22mg-24mg, 22mg-26mg, 22mg-28mg, 22mg-30mg, 22mg-32mg, 22mg-34mg, 22mg-36mg, 22mg-38mg, 22mg-40mg, 22mg-42mg, 22mg-44mg, 22mg-46mg, 22mg-48mg, 22mg-50mg, 22mg-52mg, 22mg-54mg, 22mg-56mg, 22mg-58mg, 22mg-60mg, 25mg-26mg, 25mg-28mg, 25mg-30mg, 25mg-32mg, 25mg-34mg, 25mg-36mg, 25mg-38mg, 25mg-40mg, 25mg-42mg, 25mg-44mg, 25mg-46mg, 25mg-48mg, 25mg-50mg, 25mg-52mg, 25mg-54mg, 25mg-56mg, 25mg-58mg, 25mg-60mg, 27mg-28mg, 27mg-30mg, 27mg-32mg, 27mg-34mg, 27mg-36mg, 27mg-38mg, 27mg-40mg, 27mg-42mg, 27mg-44mg, 27mg-46mg, 27mg-48mg, 27mg-50mg, 27mg-52mg, 27mg-54mg, 27mg-56mg, 27mg-58mg, 27mg-60mg, 30mg-32mg, 30mg-34mg, 30mg-36mg, 30mg-38mg, 30mg-40mg, 30mg-42mg, 30mg-44mg, 30mg-46mg, 30mg-48mg, 30mg-50mg, 30mg-52mg, 30mg-54mg, 30mg-56mg, 30mg-58mg, 30mg-60mg, 33mg-34mg, 33mg-36mg, 33mg-38mg, 33mg-40mg, 33mg-42mg, 33mg-44mg, 33mg-46mg, 33mg-48mg, 33mg-50mg, 33mg-52mg, 33mg-54mg, 33mg-56mg, 33mg-58mg, 33mg-60mg, 36mg-38mg, 36mg-40mg, 36mg-42mg, 36mg-44mg, 36mg-46mg, 36mg-48mg, 36mg-50mg, 36mg-52mg, 36mg-54mg, 36mg-56mg, 36mg-58mg, 36mg-60mg, 40mg-42mg, 40mg-44mg, 40mg-46mg, 40mg-48mg, 40mg-50mg, 40mg-52mg, 40mg-54mg, 40mg-56mg, 40mg-58mg, 40mg-60mg, 43mg-46mg, 43mg-48mg, 43mg-50mg, 43mg-52mg, 43mg-54mg, 43mg-56mg, 43mg-58mg, 42mg-60mg, 45mg-48mg, 45mg-50mg, 45mg-52mg, 45mg-54mg, 45mg-56mg, 45mg-58mg, 45mg-60mg, 48mg-50mg, 48mg-52mg, 48mg-54mg, 48mg-56mg, 48mg-58mg, 48mg-60mg, 50mg-52mg, 50mg-54mg, 50mg-56mg, 50mg-58mg, 50mg-60mg, 52mg-54mg, 52mg-56mg, 52mg-58mg, 또는 52mg-60mg이다. 일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물의 용량은 약 0.1mg, 0.3mg, 0.5mg, 0.75mg, 1mg, 1.25mg, 1.5mg, 1.75mg, 2mg, 2.5mg, 3mg, 3.5mg, 4mg, 5mg, 약 10mg, 약 12.5mg, 약 13.5mg, 약 15mg, 약 17.5mg, 약 20mg, 약 22.5mg, 약 25mg, 약 27mg, 약 30mg, 약 40mg, 약 50mg, 약 60mg, 약 70mg, 약 80mg, 약 90mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 300mg. 약 400mg, 약 500mg, 약 600mg, 약 700mg, 약 800mg, 약 900mg, 또는 약 1000mg이거나 이보다 많거나, 이와 동등하다. 일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물의 용량은 약 0.5mg, 0.75mg, 1mg, 1.25mg, 1.5mg, 1.75mg, 2mg, 2.5mg, 3mg, 3.5mg, 4mg, 5mg, 약 10mg, 약 12.5mg, 약 13.5mg, 약 15mg, 약 17.5mg, 약 20mg, 약 22.5mg, 약 25mg, 약 27mg, 약 30mg, 약 40mg, 약 50mg, 약 60mg, 약 70mg, 약 80mg, 약 90mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 150mg, 또는 약 200mg 미만이다.
본원에 사용된 용어 "담체"는 대상 화합물을 한 기관 또는 신체의 일부에서 다른 기관 또는 신체의 일부로 운반하거나 운반하는 데 관여하는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 제조 보조제(예를 들어, 윤활제, 활석 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트, 또는 스테아르산) 또는 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각 담체는 제형의 다른 성분과 상용성이어야 하며 대상에 해를 끼치지 않아야 한다. 담체 역할을 할 수 있는 물질의 몇 가지 예는 다음과 같다. (1) 락토오스, 포도당 및 수크로오스와 같은 당; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 및 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로오스; (4) 분말 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열원 없는 물; (17) 등장 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) pH 완충 용액; (21) 폴리에스테르, 폴리카보네이트 및/또는 폴리무수물; 및 (22) 기존 제형에 사용되는 기타 무독성 상용성 물질.
정제 또는 캡슐과 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 상기 화합물 또는 추출물은 담체(예를 들어, 옥수수 전분, 락토오스, 수크로오스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 검과 같은 통상적인 정제 성분) 및 다른 희석제(예를 들어, 물)와 혼합하여 고체 조성물을 형성한다. 이어서, 이 고체 조성물은 유효량의 본 개시내용의 화합물을 함유하는 단위 투여형으로 세분한다. 화합물 또는 추출물을 함유하는 정제 또는 환제는 장기간 작용의 이점을 제공하는 투여형을 제공하기 위해 코팅되거나 달리는 배합될 수 있다.
본 개시내용의 특정 실시양태에서, 소모성 조성물은 상기 화합물 또는 추출물, 담체 및 미생물 성장을 감소 또는 지연시키기 위한 방부제를 포함한다. 방부제는 필름의 약 5중량% 이하, 바람직하게는 약 0.01중량% 내지 1중량%의 양으로 첨가된다. 바람직한 방부제는 벤조산나트륨, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 아질산나트륨, 이산화황, 소르빈산나트륨 및 소르빈산칼륨을 포함한다. 다른 적합한 방부제는 에데테이트 염(에틸렌디아민테트라아세트산 또는 EDTA의 염, 예컨대 이나트륨 EDTA로도 공지됨)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 화합물 또는 추출물이 경구 또는 비경구 투여를 위해 혼입되는 액체 형태는 수용액, 적합하게 향미 첨가된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용 오일을 포함하는 향미 에멀젼뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 비히클을 포함한다. 수성 현탁액에 적합한 분산제 또는 현탁제는 합성 천연 검, 예컨대 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다. 경구 투여용 액체 제제는, 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나 사용 전에 물 또는 기타 적합한 비히클과 함께 재구성하기 위한 건조 제품으로 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제(예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스 또는 수소화 식용 지방); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르 또는 에틸 알코올); 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 및 인공 또는 천연 색소 및/또는 감미료와 같은 허용되는 첨가제와 함께 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
본 개시내용의 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 개시내용의 화합물 또는 추출물을 담체 및 선택적으로 하나 이상의 보조 및/또는 활성 성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제형은 본 개시내용의 화합물 또는 추출물을 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우 제품을 성형함으로써 제조된다. 이와 같이, 개시된 제형은 적합한 담체와 조합하여 본원에 기술된 화합물 또는 추출물로 이루어지거나 본질적으로 이루어질 수 있다.
본 개시내용의 화합물 또는 추출물이 의약품, 기능식품 또는 식이 보충제로서 인간 및 동물에게 투여되는 경우, 이들은 그 자체로 또는, 예를 들어, 허용되는 담체와 조합된 0.1 내지 99%(더 바람직하게는 10 내지 30%)의 활성 성분을 함유하는 조성물로서 제공될 수 있다.
소모성 제품은 하루에 100mg 미만의 본원에 개시된 화합물을 제공하도록 대상체에 의해 소비될 수 있다. 특정 실시양태에서, 소모품은 하이드록시신남산 아미드를 함유하는 티라민을 10 내지 60mg/일 제공한다. 유효량은 당업계에 공지된 방법에 의해 설정될 수 있으며 생체이용률, 독성 등에 따라 달라질 수 있다.
하이드록시신남산 아미드를 함유하는 개별 티라민이 본 개시내용의 소모품에 사용될 수 있는 것으로 고려되지만, 효능을 향상시키고, 관능적 특성을 개선하거나 제품의 궁극적인 사용에 중요한 다른 품질 척도를 개선하기 위해 2종 이상의 화합물 또는 추출물을 임의의 상대량으로 조합하여 하이드록시신남산 아미드를 함유하는 티라민 2종 이상을 원하는 비율로 함유하는 성분의 맞춤 조합을 생성할 수 있음이 추가로 고려된다.
분자 표적
HNF4α(간세포 핵 인자 4α)는 균형 잡힌 대사(항상성) 유지에 관여하는 많은 유전자의 발현을 조절하는 전체적인 핵 전사 인자이다. 그것은 장뿐만 아니라 간, 췌장, 및 신장을 포함한 여러 조직에서 발현된다. HNF4α는 상피 세포의 구조, 상피 형태 형성의 중추 조절, 및 장 상피의 항상성 및 장벽 기능을 포함하여 상피 생물학에서 다양한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Cattin, 등 (2009) Mal. Cell. Biol. 29(23) :6294-6308; Spath & Weiss (1998) J. Cell Biol. 140: 935-946). 또한, HNF4α 유전자는 소장 및 결장에서 고도로 발현되고 HNF4α 단백질은 점막 상피 세포의 핵에 풍부하다(Jiang, 등 (2003) Nucl. Recept. 1:5). 또한, HNF4α가 IBD에서 보호 역할을 하고 HNF4α 작용제가 IBD 치료에 사용될 수 있다고 제안되었다(Chahar, 등 (2014) Mol. Cell. Biol. 34:3291-3304).
연구에 따르면 HNF4α는 단단하고 접착력이 있는 접합 단백질의 발현 및 적절한 국소화(Chiba, 등 (2003) Exp. Cell Res. 286:288-297; Parviz, 등 (2003) Nat. Genet. 34:292-296), 및 장내 미세융모의 형성(Chiba, 등 (2006) J. Cell Biol. 175(6) :971-980)에 중요하다. 또한, HNF4α는 염증으로부터 장 상피를 보호하는 중앙 조절제로도 기술되어 있다(Babeu & Boudreau (2014) World J. Gastroenterol. 20(1) :22-30). 또한, HNF4α 발현은 크론병(CD) 또는 궤양성 대장염(UC) 환자의 장 조직에서 급격히 감소하는 것으로 나타났다(Darsigny, 등 (2009) PLoS One 4:e7609; Ahn, 등 (2008) Inflamm. Bowel Dis. 14:908-920).
장 특이적 HNF4α 널 마우스에 대한 연구에 따르면 널 마우스는 대장염의 덱스트란 설페이트 나트륨(DSS) 모델에 대한 감수성이 증가하는 경향이 있을 뿐만 아니라 대조군 마우스보다 장 투과성이 증가하는 것으로 나타났다(Ahn, 등 (2008) Inflamm. Bowel Dis. 14:908-920). 또 다른 연구에서, HNF4α P1 및 P2 이소폼 모두의 장 발현이 결여된 마우스는 인간 IBD와 유사한 진행성 만성 장 염증을 발생시켰으며, 이는 HNF4α 활성의 장기간 감소가 IBD를 촉진할 가능성이 있음을 시사한다(Darsigny, 등 (2009) PLoS One 4:e7609).
대안적으로 또는 이에 추가하여, 장 투과성을 조절하는 HNF4α의 역할에 대한 근본적인 병태생리학적 메커니즘은 HNF4α가 만성 염증의 발병을 예방하기 위해 장내 미생물군과 상호작용할 수 있다는 것이다. 특히, HNF4α는 장내 미생물 억제 전사 인자이며 이 조절에 의해 지배되는 유전자는 IBD 치료의 새로운 표적을 제공할 수 있는 인자를 포함할 수 있다고 제안되었다(Davison, 등 (2017) Genome Res. 27:1195-206). 또한, HNF4α 발현은 식이 및 세균에 의해 영향을 받는 것으로 입증되었다. 특히, 결장 내 세균 대사의 산물은 HNF4α의 리간드 역할을 하는 지방산을 생성하여 HNF4α의 발현을 변경할 수 있다(Qin, 등 (2018) Genome Biol. 19:7). 또한, 장 투과성과도 관련된 담즙산(또는 이의 유도체)(Stenman, 등 (2012) World J. Gastroenterol. 18(9):923-9)은 HNF4α 리간드로 작용할 수 있다.
임상 증거는 HNF4α 작용제가 소화기 장애 및 질환 치료에 도움이 될 수 있음을 나타낸다. 특히, HNF4α 작용제 알베린은 IBS 치료를 위해 유럽에서 사용하도록 승인되었다.
만성 위장 장애
"만성 위장 장애(chronic gastrointestinal disorder)", "위장 상피 세포 장벽 기능 장애(gastrointestinal epithelial cell barrier function disorder)", "장 상피 장벽의 파괴와 관련된 만성 질환(chronic disease related to disruption of the intestinal epithelial barrier)" 등의 용어는 개체가 만성 또는 재발성 면역 반응 및 위장(GI) 관 염증이 있는 병태를 지칭한다. 가장 흔한 질환 또는 장애는 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 크론병(CD), 궤양성 대장염(UC) 및 셀리악병이다. 다른 만성 위장 장애는 괴사성 장염(necrotizing enterocolitis), 불확정 대장염(indeterminate colitis), 만성 대장염, HIV 장병증, 헬리코박터 위염(Helicobacter gastritis), NSAID-장병증/장염(NSAID-enteropathy/enteritis), 낭염(pouchitis), 불연속 또는 반점 질환(discontinuous or patchy disease), 회장 염증(ileal inflammation), 결장 외 염증(extracolonic inflammation), 파열된 크리프트(crypt) 반응에 따른 육아종 염증(granulomatous inflammation), 아프타 궤양(aphthous ulcers), 경벽 염증(transmural inflammation), 현미경적 대장염(microscopic colitis), 게실염(diverticulitis), 전환 대장염(diversion colitis), 단장 증후군(short bowel syndrome), GI 점막염(mucositis), 화학요법 유발 점막염(chemotherapy induced mucositis), 방사선 유발 점막염(radiation induced mucositis) 및 간질성 방광염(interstitial cystitis)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
궤양성 대장염(UC) . UC는 대장 내막에 궤양이라고 하는 염증과 상처(sore)를 유발하는 질환이다. 염증은 보통 직장과 결장 하부에 발생하지만 결장 전체에 영향을 미칠 수 있다. UC는 모든 연령대의 사람들에게 발생할 수 있으며 장벽에 진행 중인 염증을 유발하여 바이러스나 세균에 반응하는 신체 면역 체계의 결과로 믿어진다. 궤양성 대장염이 있는 사람은 면역 체계에 이상이 있지만 이러한 이상이 질환의 원인이나 결과인지는 밝혀지지 않았다.
궤양성 대장염의 가장 흔한 증상은 복통과 혈성 설사(bloody diarrhea)이다. 환자는 또한 피로, 체중 감소, 식욕 부진, 직장 출혈, 및 체액과 영양소 손실을 경험할 수 있다. 환자의 약 절반이 경미한 증상을 보인다. 다른 사람들은 빈번한 발열, 혈성 설사, 메스꺼움(nausea), 및 심한 복부 경련(abdominal cramp)을 겪는다.
크론병(CD) . 크론병은 장 염증, 및 장 협착과 누공(fistula)의 발병이 특징이다; 신경병증은 종종 이러한 증상을 동반한다. 일부떤 경우에 크론병은 유전적 감수성과 환경적 요인(예를 들어, 흡연)으로 인해 발생하는 장 점막 장벽의 부전으로 인해 발생하며, 이는 세균 및 식품 항원을 포함한 장내강의 항원에 면역 체계를 노출시키는 것으로 여겨진다. 또 다른 가설은 Mycobacterium paratuberculosis, Listeria monocytogenes, 비정상적인 대장균(Escherichia coli) 또는 파라믹소바이러스(paramyxovirus)와 같은 병원체에 의한 지속적인 장 감염이 면역 반응을 자극하고; 또는 그렇지 않으면, 증상은 정상 장내 미생물과 이들이 생성하는 대사 산물 및 독소와 같은 유비쿼터스 항원(ubiquitous antigen)에 대한 면역 반응의 조절 장애로 인해 발생한다는 것이다.
혈청 내 IgA 및 IgG 항-Saccharomyces cerevisiae 항체(ASCA)의 존재는 소아 크론병의 높은 진단 능력인 것으로 밝혀졌다. 또한, 활성 크론병의 경우 상승된 농도의 TNF-α 및 IL-6이 혈액 순환으로 분비되고, TNF-α, IL-1, IL-6, 및 IL-8은 점막 세포에 의해 국소적으로 과도하게 생성된다. 이와 관련하여 대변 샘플의 사이토카인 프로필이 크론병에 대한 유용한 진단 도구가 될 수 있다고 제안되었다.
과민성 대장 증후군(IBS) . IBS는 주로 장 또는 대장에 영향을 미치는 장애이다. IBS는 경련, 팽만감, 가스, 설사, 및 변비를 유발한다. IBS가 있으면 장의 신경과 근육이 매우 민감해지며 식사나 운동 중 또는 직후에 활성화되어 경련과 설사를 유발할 수 있다. 증상을 유발하는 경향이 있는 음식에는 유제품, 초콜릿, 알코올, 카페인, 탄산 음료 및 지방이 많은 음식이 포함된다. 어떤 경우에는 단순히 많은 양의 식사를 하는 것만으로도 증상이 유발된다.
괴사성 장염 . 괴사성 장염은 주로 미숙아 또는 병든 신생아에서 장 조직이 죽는 후천성 질환이다. 괴사성 장염에서는 장벽의 내층이 죽고 조직이 벗겨진다. 이 장애의 원인은 알려져 있지 않지만 장으로 가는 혈류 감소로 인해 장에서 정상적인 보호 점액이 생성되지 않는 것으로 생각된다. 장내 세균도 원인이 될 수 있다. 위험 대상은 작은 미숙아, 농축 분유를 먹이는 영아, (감염 원인을 시사하는) 발병이 발생한 보육원의 영아, 교환 수혈(blood exchange transfusion)을 받은 영아이다.
증상에는 복부 팽만, 구토, 무기력증(lethargy), 섭식 불내성, 혈변, 온도 불안정, 및 설사가 포함된다. 진단에는 보통 복부 X-레이, 및 잠복 대변 혈액(occult stool blood), 백혈구 증가, 혈소판 감소증(thrombocytopenia) 및 젖산 산증(lactic acidosis)의 검사가 포함된다.
셀리악병 . 셀리악병은 음식물로부터 영양분을 흡수하는 소장을 손상시키는 소화기 질환이다. 셀리악병이 있는 소화기 장애가 있는 사람은 밀, 호밀, 보리에서 발견되는 단백질인 글루텐을 견딜 수 없다. 셀리악병 환자가 글루텐이 함유된 음식을 먹거나 제품을 사용하면 면역 체계가 소장을 손상시켜 반응한다.
셀리악병은 유전 질환으로 수술, 임신, 출산, 바이러스 감염, 또는 심각한 정서적 스트레스 후에 처음으로 촉발되거나 활성화될 수 있다. 셀리악병이 있는 대상체는 설사 및 복통, 과민성, 우울증, 가스, 반복적인 복부 팽만감, 악취 또는 지방 변, 체중 감소/증가, 피로, 설명할 수 없는 빈혈, 뼈 또는 관절 통증, 골다공증(osteoporosis), 골감소증(osteopenia), 행동 변화(behavioral change), (신경 손상으로 인한) 다리 저림 무감각(tingling numbness), 근육 경련(muscle cramp), 발작(seizure), (종종 과도한 체중 감소로 인한) 무월경(missed menstrual period), 불임, 반복 유산(recurrent miscarriage), 성장 지연, 영아의 성장 장애, 입 안의 하얀 상처(pale sore)(아프타 궤양이라고 함), 치아 변색 또는 에나멜 손실, 및 가려운 피부 발진(포진 피부염(dermatitis herpetiformis))을 나타낼 수 있다. 셀리악병은 면역글로불린 A(IgA), 항-조직 트랜스글루타미나제(tissue transglutaminase, tTGA) 및 IgA 항내막 항체(antiendomysium antibody, AEA) 수치를 측정하기 위한 검사 혈액을 사용하여 진단할 수 있다.
HIV 장병증 . HIV 장병증은 HIV 양성인 개체에서 철저한 평가 후 확인된 감염 원인 없이 만성적이고 잘 확립된 설사(기간 1개월 초과)를 특징으로 하는 증후군이다. 이는 장 점막에 대한 HIV의 직간접적 영향으로 인한 것으로 생각된다.
헬리코박터 위염 . 헬리오박터 파일로리(Heliobacter pylori)는 소화불량(속쓰림, 팽만감 및 메스꺼움), 위염(위의 염증), 및 위와 십이지장 궤양의 발병에 기여할 수 있는 위장 감염을 유발할 수 있다. H. pylori 감염은 내시경 생검 후 제거된 조직에서 세균 검사, 호흡 검사, 또는 혈액 검사(혈액에 존재하는 이러한 세균에 대한 항체 측정)로 진단할 수 있다. 증상에는 불편함, 팽만감, 메스꺼움 및 아마도 구토와 궤양이 포함된다.
NSAID-장병증/장염 . NSAID의 항염증, 진통 및 해열 특성은 잘 확립되어 있으며 광범위한 장애에 사용할 수 있다. NSAID의 임상적 유용성의 주요 한계는 위십이지장 상피 독성(gastroduodenal epithelial toxicity)이다. NSAID 독성은 위십이지장에 대해 부위 특이적이지 않으며 더욱 먼 장에서 독성을 유발할 수 있다.
소화기 건강
본 개시내용은 소화기 건강을 개선, 회복 또는 유지하기 위한 방법을 제공한다. 이러한 방법에 따르면, 본 개시내용의 화합물 또는 추출물의 유효량은 이를 필요로 하는 대상체에게 제공되어 대상체의 소화 기능이 개선되거나 유지되어 하나 이상의 만성 위장 장애의 근본적인 병인을 처리하고 대상체의 건강, 웰빙, 및 삶의 질을 증진시킨다. 본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물, 바람직하게는 포유동물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 수의사, 동반자, 농장, 실험실 또는 동물학 동물이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다..
일부 측면에서, 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이성질체, 동종이량체, 이종이량체, 또는 접합체를 포함하는 조성물은 대상체에서 소화기 건강을 개선한다. 일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물을 포함하는 조성물은 대상체의 소화기 건강과 관련된 질환 또는 병태를 치료하거나 호전시킨다(ameliorating). 일부 실시양태에서, 대상체에서 소화기 건강을 치료하거나 호전시키는 것은 염증의 치료 또는 개선(improving)이 아니다. 일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물을 포함하는 조성물은 HNF4α 발현을 증가시킴으로써 대상체에서 소화기 건강과 관련된 질환 또는 병태를 치료하거나 호전시킨다. 일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ, 또는 화학식 Ⅲ의 화합물을 포함하는 조성물은 대상체에서 소화기 건강과 관련된 질환 또는 병태를 치료하거나 호전시키며, 고지방 식단에서 발생하는 파네드 세포의 손실을 역전시킨다. 일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물을 포함하는 조성물은 대상체에서 소화기 건강과 관련된 질환 또는 병태를 치료하거나 호전시켜 장 융모를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물을 포함하는 조성물은 파네드 세포 형성을 증가시킴으로써 대상체에서 소화기 건강과 관련된 질환 또는 병태를 치료하거나 호전시킨다. 일부 실시양태에서, 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물을 포함하는 조성물은 알레르기 반응과 관련된 병태를 감소시킴으로써 대상체에서 소화기 건강과 관련된 질환 또는 병태를 치료하거나 호전시킨다.
한 실시양태에서, 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 대상체의 소화기 건강과 관련된 적어도 하나의 인자를 치료하거나 호전시킨다. 다른 측면에서, 본원에 개시된 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 대상체의 소화기 건강을, 예를 들어, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 개선한다. 또 다른 측면에서, 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ, 또는 화학식 Ⅲ, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은, 예를 들어, 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, 또는 약 60% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70% 범위에서 소화기 건강과 관련된 질환 또는 병태를 감소시킴으로써 소화기 건강을 개선한다. 일부 실시양태에서, 파네드 세포의 소화 건강 수준, HNF4α 수준, 알레르기 반응 또는 장 융모 수준과 관련된 질환 또는 병태.
한 실시양태에서, 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 간 또는 장에서 염증 수준을 감소시킬 수 있는 항염증 활성이 있다. 다른 측면에서, 본원에 개시된 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 염증 수준을, 예를 들어, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 감소시킬 수 있는 항염증 활성이 있다. 또 다른 측면에서, 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 간 또는 장에서 염증 수준을, 예를 들어, 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, 또는 약 60% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70% 범위에서 감소시킬 수 있는 항염증 활성이 있다. 일부 실시양태에서, 염증은 만성 염증이다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 염증과 관련된 증상을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 대상체의 염증과 관련된 증상을 치료, 감소 또는 제거한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 대상체에서 염증을 치료, 감소 또는 제거한다.
일부 실시양태에서, 염증 증상은 부종(edema), 충혈, 홍반, 멍, 연약(tenderness), 뻣뻣함(stiffness), 붓기(swollenness), 발열, 오한, 코 막힘, 두중감(stuffy head), 호흡 문제, 체액 저류(fluid retention), 혈전, 식욕 상실, 증가된 심박수, 육아종 형성, 섬유소, 고름, 비점성 장액(serous fluid), 또는 궤양 및 통증을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 염증 증상은 다양한 질환 및 장애의 기초가 되는 관련되지 않은 대규모 장애 군과 연관될 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 체계는 종종 알레르기 반응 및 일부 근병증(myopathy) 둘 다에서 입증되는 염증 장애와 관련되며, 많은 면역 체계 장애는 비정상적인 염증을 초래한다.
본 개시내용의 조성물을 필요로 하는 대상체는 만성 위장 장애의 관찰 가능한 증상이 있는 대상체(예를 들어, 복통, 혈변, 대변 내 고름, 발열, 체중 감소, 빈번한 설사, 피로, 식욕 감퇴, 이급후증(tenesmus), 및 직장 출혈이 있는 대상체)뿐만 아니라 만성 위장 장애의 관찰 가능한 증상은 없지만 위장 장애 발병이 쉬운 것으로 밝혀진 대상체(즉, 위장 장애 발병 위험이 있는 대상체)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 장애를 유의하게 개선하기에 충분한 화합물, 추출물, 또는 상기 화합물 또는 추출물을 함유하는 제형의 양을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "개선하다" 또는 "개선된"은 질환 상태의 확인된 특징의 개선을 포함하도록 광범위하게 취해져야 하며, 상기 특징은 대조군과 비교하여, 또는 문제의 특징과 관련된 공지된 평균 양과 비교하여 문제의 질환과 일반적으로 상관관계가 있거나 이를 나타내는 것으로 당업자에 의해 간주된다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물 또는 추출물의 적용과 관련된 "개선된" 소화기 건강은 치료되지 않은 인간의 소화기 건강과 비교하여 상기 화합물 또는 추출물로 치료된 인간의 소화기 건강(예를 들어, 복부 증상, 대변, 발열, 체중, 식욕 및/또는 상피 장벽 완전성)을 비교함으로써 입증될 수 있다. 대안적으로, 본 개시내용의 화합물 또는 추출물로 치료된 인간의 소화기 건강을 당업자에게 공지된 과학 또는 의학 간행물에 나타난 바와 같이 인간의 평균 소화기 건강과 비교할 수 있다. 본 개시내용에서 "개선된"은 데이터가 통계적으로 유의(즉, p < 0.05)할 것을 반드시 요구하지는 않는다; 오히려 하나의 값(예를 들어, 평균 치료 값)이 다른 값(예를 들어, 평균 대조군 값)과 다르다는 것을 입증하는 정량화 가능한 차이가 "개선됨" 수준으로 올라갈 수 있다.
인간에게 사용할 유효량을 결정할 때 우려되는 사항은 화합물 사용과 관련된 위험에 대해 원하는 효과(이점)의 균형을 맞추는 것이다. 그러한 위험/이득 평가에서 문제가 되는 것은 관찰된 부작용의 유형과 발생할 가능성이다. 또한 유효량이 치료되는 특정 장애, 예를 들어, IBD, IBS, UC 또는 CD, 최종 사용자의 연령 및 신체 상태, 병태의 중증도, 치료 기간, 사용된 특정 담체 등의 인자에 따라 달라질 수 있다는 사실도 고려된다.
일반적으로, 본 개시내용의 화합물 또는 추출물의 적합한 1일 용량은 원하는 이점, 이 경우 소화기 건강을 개선하고 결과적으로 전반적인 건강과 웰빙을 개선하는 효과를 생성하는데 효과적인 가장 낮은 용량인 화합물 또는 추출물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 본원에 기술된 인자에 따라 달라질 것이다. 경구 투여의 경우, 상기 용량은 1일 체중 킬로그램당 약 0.0001mg 내지 약 10그램, 1일 체중 킬로그램당 약 5mg 내지 약 5그램, 1일 체중 킬로그램당 약 10 내지 약 2그램, 또는 다른 적합한 용량 범위일 수 있다. 원하는 경우, 상기 화합물 또는 추출물의 효과적인 1일 용량은 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 하위 용량으로 하루 전체에 걸쳐 적절한 간격으로 개별적으로 투여될 수 있으며, 선택적으로 단위 투여형으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 1일 1회 투여이다.
본 개시내용의 화합물 또는 추출물은 단독으로 또는 특정 식이 또는 케어 표준과 조합하여 사용될 수 있다. 예시로서, 본 개시내용의 화합물 또는 추출물은 글루텐이 없는 식이(gluten-free diet)와 조합되거나 아미노살리실레이트(aminosalicylate), 코르티코스테로이드(corticosteroid), 아티오퓨린(athiopurine), 메토트렉세이트(methotrexate), JAK 억제제, 스핑고신 1-포스페이트(sphingosine 1-phosphate, SIP) 수용체 억제제, 항-인테그린 생물학적 제제(anti-integrin biologic), 항-IL12/23R 또는 항-IL23 생물학적 제제, 및/또는 항종양 괴사 인자 제제(anti-tumor necrosis factor agent) 또는 생물학적 제제와 조합되어 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물 또는 추출물의 투여는 소화기 기능을 개선함으로써 하나 이상의 위장 장애의 근본적인 병인을 처리하고 대상체의 건강, 웰빙 및 삶의 질을 증진한다. 이상적으로, 화합물 또는 추출물의 유효량은 치료를 받지 않은 대상체와 비교하여 HNF4α 활성 및/또는 장 상피 장벽 및/또는 소화기 기능의 수준 또는 활성에서 측정 가능한 개선을 제공한다. 더욱 구체적으로, 본 개시내용의 화합물 또는 추출물의 사용은 바람직하게는 IBD, IBS, UC 및/또는 CD와 같은 장 장애를 예방하거나, 진행을 늦추거나, 지연시키거나 치료한다.
하기 비제한적 실시예는 본 개시내용을 추가로 예시하기 위해 제공된다.
실시예 1: 대사 활성 지표 평가: 재료 및 방법
인슐린과 HNF4α의 발현 . RNA는 RNEASY® 크로마토그래피 분리 및 분리 키트(Qiagen)를 사용하여 정제하였고, qScript™ cDNA SuperMix(Quanta Biosciences)를 사용하여 cDNA로 전환시켰다. Optic on Real-Time System(MJ Research) 및 QPCR SuperMix(BioPioneer)를 사용하여 2μg의 RNA에 해당하는 cDNA로 Q-PCR을 수행하였다. 모든 mRNA 값은 18S rRNA 값으로 정규화되었으며 비히클 처리된 대조군에 대한 배수 변화(fold change)로 표시된다.
1차 항체 . HNF4α 항체를 사용하였다(#sc-6556, Santa Cruz Biotechnology; Santa Cruz, CA 및 #3113, Cell Signaling Technology; Danvers, MA). 형광 이미징을 위해 샘플을 ALEXA FLUOR® 488 녹색-형광 염료 또는 로다민(Rhodamine) 라벨링된 항-마우스, 토끼 또는 염소와 함께 배양하고 핵을 DAPI(4',6-디아미디노-2-페닐인돌)로 대조염색하였다. 항체 단독으로 면역염색을 사용하였다. 섹션의 2차 특이성을 사용하여 라벨링되었는지 확인하기 위한 형광 대조군은 기존의 도립 현미경(Olympus, PlanFl 40x/0.60) 또는 크립톤/아르곤 레이저가 장착된 공초점 현미경으로 분석하였다.
생체이용률 결정 . 수컷 C57BL/6 마우스에 IV, 복강 내 또는 경구 경로를 통해 N-트랜스-카페오일 티라민 또는 N-트랜스페룰로일 티라민을 투여하였다(각 경로에 대해 3마리의 마우스)(표 2).
[표 2]
각 마우스의 혈액 샘플을 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 및 24시간에 채취하였다. 8μL의 혈액 분취량을 분석에 사용하였다. ACN 중 100ng/mL 라베탈롤(Labetalol), 100ng/mL 덱사메타손(dexamethasone), 100ng/mL 톨부타미드(tolbutamide), 100ng/mL 베라파밀(Verapamil), 100ng/mL 글리부라이드(Glyburide), 100ng/mL 셀레콕시브(Celecoxib)를 포함하는 내부 표준물질 200μL를 첨가한 후, 혼합물을 와류 혼합하고 4℃에서 15분 동안 12000rpm에서 원심분리하여 침전된 단백질을 펠렛화하였다. 4μL의 상청액을 LC-MS/MS 분석을 위해 주입하였다. 생체이용률(%)은 공칭 용량과 함께 AUC0-inf(% AUCExtra < 20%) 또는 AUC0-last(% AUCExtra > 20%)를 사용하여 계산되었다.
pH 안정성 평가 . 개별 스톡 용액을 10mg/mL 농도의 DMSO에서 제조되었다. 4가지 다른 완충 용액을 제조하여 pH 2, 7.4, 8.5 및 10의 용액을 수득하였다. 각 pH 분석을 위해, 5μL의 스톡 용액을 2mL 튜브에 245 μL의 완충 용액에 첨가하고, 와류시키고, 37℃ 수조에서 항온시켰다. 각 시점에서 50μL 분취량을 취하고, 중화하고 280nm에서 DAD 검출기를 사용하여 HPLC 분석을 통해 분석하였다. 280nm에서 피크 면적의 배수 변화는 초기 및 최종 시점, 각각 0.5 및 72시간에 대해 분석하였다.
실시예 2: HNF4α 효능제로서의 활성에 대한 화합물 평가
인간의 건강한 대사를 유지하는 HNF4α의 역할을 감안하여, HNF4α 작용제(직접적 또는 간접적 효과)로서의 활성에 대해 시험 화합물을 스크리닝하였다. 알려진 인슐린 프로모터-리포터(insulin promoter-reporter) 검정을 사용하여 Kiselyuk 및 동료(2010. J. Biomol. Screen 15(6):663-70)는 인슐린 활성화를 촉진하는 활성에 대해 화합물 라이브러리를 스크리닝하였다. 그들은 화합물 1을 인슐린 활성제로서 확인하였으며(Kiselyuk, 등 (2012) Chem. Biol. 19(7):806-18), 상기 화합물은 이후 오르니틴 트랜스카바모일라제(ornithine transcarbamoylase, OTC) 프로모터 검정에서 HNF4α 작용 활성을 갖는 것으로 나타났다. OTC 프로모터는 일시적 형질감염 검정에서 HNF4α에 반응하는 것으로 알려져 있다(Inoue, 등 (2002) J. Biol. Chem. 277:25257-65).
이 합성 제제(화합물 1)와 생물 활성이 유사한 식물 화합물을 확인하기 위해 생물 정보학 접근법을 사용하여 알려진 모든 식물 화합물 세트에서 원하는 HNF4α 작용 활성을 갖는 표적화된 하위 세트를 예측하였다. 트레이닝 데이터(training data)(즉, 양성 데이터(positive data))와 함께 여러 알고리즘을 사용하여 원하는 생물학적 활성을 예측하는 양성 데이터의 중요한 특징을 중심으로 모델을 구축하였다. 더욱 구체적으로, HNF4α 활성에 영향을 미치는 것으로 알려진 18개의 합성 화합물 세트(예를 들어, 화합물 1)가 양성 데이터 세트에 포함되었다. 이러한 구조는 구조적 특징이 유사한 화학 구조에 대한 식물 화합물 데이터베이스를 검색하는 데 사용되었다. 그래프 이론 및 정보 이론 분야의 개념을 단독으로 또는 조합하여 여러 메트릭을 사용하여 유사성을 측정하였다.
18개의 표적 구조와의 유사성의 상위 10번째 백분위수에 있는 식물 화합물을 선택하고 HNF4α 검정에서 화학적 구조적 특징을 고려하여 HNF4α 활성의 잠재적 작용제로 예측되는 화합물을 스크리닝하였다. 스크리닝 결과 HNF4α 조절제로 작용할 수 있는 하이드록시신남산 아미드(즉, N-트랜스카페오일티라민, N-시스-카페오일티라민, N-트랜스페룰로일티라민 및 p-쿠마로일티라민)를 함유하는 식물 티라민 부류를 확인하였다. 특히, N-트랜스-카페오일티라민은 HNF4α 활성화에 있어 알베린보다 대략 10배 정도 더 강력한 것으로 측정되었다(도 1). 두개의 페닐 고리의 하이드록실 유도체화로 인해 N-트랜스카페오일티라민은 덜 친유성이고, 따라서 생체이용률이 더 높을 것으로 예상된다. 전반적으로, 증가된 효능 및 예상된 향상된 생체이용률은 N-트랜스카페오티라민 및 하이드록시신남산 아미드를 함유하는 다른 티라민이 본원에 개시된 방법에 사용하기에 더욱 바람직한 화합물이 될 것으로 예상된다는 것을 나타내었다.
이러한 화합물이 HNF4α 활성을 직접 조절한다는 것을 입증하기 위해 실험을 수행하였다. 특히, N-트랜스-카페오일 티라민 및 N-트랜스-페룰로일티라민의 존재하에 HNF4α 유전자 발현이 상향조절됨(예를 들어, 정량적 PCR 분석에 의해 결정됨)이 입증되었다(도 2). 또한, p-쿠마로일티라민은 또한 HNF4α 유전자 발현을 상향조절하는 것으로 밝혀졌다; 그러나 시스-페룰로일티라민, N-쿠마로일도파민, N-트랜스-페룰로일록토파민 및 p쿠마로일록토파민은 비활성화되었다.
실시예 3: 화합물 관련 독성 평가
본 개시내용의 화합물의 이점과 위험의 균형을 맞출 필요성을 감안하여, 실험실 동물(예를 들어, 마우스, 래트, 개)에서의 생체 내 독성 연구를 전형적으로 수행한다. 이러한 연구는 전형적으로 규제 목적을 위한 신뢰성과 재현성을 보장하기 위해 GLP(Good Laboratory Practice) 규정에 따라 수행한다. 화합물이 인간에게 몇 주에서 몇 달 내지 몇 년 동안 투여되는 경우, 만성 독성 연구가 전형적으로 수행된다(6개월에서 1년 동안의 연구). 식품에 사용되는 화합물의 경우 경구 독성 연구가 권장된다.
만성 독성 테스트의 목적은 시험 화합물의 독성 프로파일을 결정하는 것이다. 테스트의 초기 단계에서 연구는 래트에서 수행한다. 대략 5-7주령이고 각각 체중이 80-100g인 총 160마리의 스프라그 돌리 래트(수컷 80마리 및 암컷 80마리)를 무작위로 선택하고 체중에 따라 처리 그룹에 할당한다; 각 그룹의 평균 체중이 크게 다르지 않도록 한다. 테스트 화합물 또는 추출물은 연속 90일 동안 래트에게 1일 0.5, 1 및 2g/kg 체중의 용량 수준으로 경구 투여될 것이다. 동물은 독성의 임의의 임상 징후(예를 들어, 행동 변화; 피부 및 털 모양; 먹고 마시는 것 등)에 대해 매일 관찰될 것이다. 실험이 끝나면 동물은 표준 독성학적 방법과 일치하는 혈액학적, 생화학적 및 조직병리학적 평가를 받게 될 것이다.
초기 안전성/독성 분석도 수행하였으며, 그 종합적인 결과는 표 3에 나와 있다.
[표 3]
실시예 4: 식물 공급원으로부터 하이드록시신남산 아미드를 함유하는 티라민의 단리
에탄올 추출물을 다양한 식물 종 및 이의 식물 조직으로부터 제조하였다. 95% 수성 에탄올로 건조 식물 분말 물질을 추출하여 추출물에서 개별 화합물을 확인하였다. 에탄올 추출물을 농축시키고 셀라이트에 흡착시키고 C18 고체상 추출 컬럼에 건조 로딩하였다. 추출물은, 수집되고 버려지는 2가지 컬럼 부피의 물로 세척하여 탈염하였다. 화합물을 2가지 컬럼 부피의 메탄올로 용리하고 추출물을 농축 건조시켰다. 추출물을 분석 전에 1:1 아세토니트릴:물에 재현탁시켰다. 알려진 농도의 합성 표준을 사용하여 분석 전에 보정 곡선을 생성하였다. 분석에 사용된 출처 목록은 아래 표 4에 나와 있다. 각 화합물에 대해 식물은 목록의 상단에 가장 많은 양의 화합물을 생성하는 식물과 목록의 하단에 가장 낮은 생성자로 내림차순으로 표시된다.
[표 4]
특정 에탄올 추출물에 존재하는 N-트랜스-카페오일티라민, N-트랜스페룰로일티라민 및 p-쿠마로일티라민의 양(추출물의 %, w/w)을 측정하였다. 화합물의 정량은 에탄올 추출물의 중량으로 결과를 정규화하여 수행하였다(도 3).
실시예 5: N-트랜스-카페오일티라민은 치밀 이음부를 개선한다
TNF-α는 장의 치밀 이음부 투과성(intestinal tight junction permeability)을 증가시키는 염증성 사이토카인이다. N-트랜스-카페오일티라민이 치밀 이음부에 미치는 영향을 분석하기 위해 200ng 또는 300ng TNF-α를 상피 CaCo-2 세포의 단층에 첨가하여 치밀 이음부 손상을 유도하였다. TNF-α 노출 후, N-트랜스-카페오일티라민을 첨가하고 치밀 이음부 형성을 폐쇄띠(zonula occludens, ZO)-1에 대한 항체 염색에 의해 결정하였다. 세포 생존력을 입증하기 위해 핵 염색(DAPI)을 사용하였다. CaCo-2 세포는 치밀 이음부의 손상된 무결성(compromised integrity)과 함께 높은 TNF-α 발현을 위해 분류되었다. 외인성 TNF-α의 농도를 200ng에서 300ng으로 증가시키면 ZO-1 염색이 감소하였다. 그러나 N-트랜스카페오일티라민 첨가는 200ng에서 300ng의 양 모두에서 ZO-1에 대한 TNF-α의 효과를 역전시켰다.
생체 내 카페오일티라민 효과를 확인하기 위해, C57BL/6 마우스에 카페오일티라민을 1일 2회 14일 동안 복강 내 주사(IP)하였다. HNFα 발현, ZO-1 및 DAPI 염색을 시각화하기 위해 N-트랜스 장(Intestinal) 샘플을 채취하고 염색하였다. HNF4α 발현은 모든 마우스의 상피층 줄기세포에서 관찰되었다. 상피 융모를 따라 HNF4α 발현의 확장은 N-트랜스-카페오일 티라민으로 처리한지 2주 후에 가시적이었고, 이는 이 화합물이 N-트랜스-카페오일티라민 처리된 마우스의 장 내벽에서 HNF4α 발현을 유도함을 입증하였다.
실시예 6: N-트랜스-카페오일티라민이 장에 미치는 영향
DMSO 또는 N-트랜스-카페오일티라민으로 처리된 마우스의 장을 조직학적으로 검사하였다. 전체적인 형태는 변하지 않았다. DIO 마우스는 HNF4α 발현에서 유의한 변화를 나타내지 않았다. 둘 다에서, HNF4α는 크리프트에서 높게 발현되었고 융모에서는 훨씬 적게 검출되었다(도 4 참조). N-트랜스-카페오일티라민은 융모의 큰 증가와 크리프트에서의 작은 증가와 함께 전체적으로 HNF4α 발현의 큰 증가를 유도했으며, 여기서 발현은 이미 상당히 강력하였다(도 5 참조, 하부 패널에서 정량화됨). N-트랜스-카페오일티라민에 의해 유도된 유전자 분석은 N-트랜스-카페오일티라민이 파네드 세포 형성 및/또는 기능을 촉진할 수 있음을 시사하였다. 파네드 세포는 장내 미생물에 대한 방어에 중요한 역할을 하는 특수 분비 세포이다. 이를 위해 다양한 항균성 펩타이드를 분비한다. 참고로 파네드 세포는 IBD 발병에 중요한 역할을 한다. 고지방 식이법은 파네드 세포의 수를 감소시키는 것으로 보고되었으며, 우리의 연구는 그 발견을 재현했지만(도 4 참조), 그것이 발생하는 메커니즘은 이해되지 않았다. 놀랍게도, N-트랜스-카페오일티라민은 DIO 마우스에서 파네드 세포 수의 완전한 회복을 유도하였다(도 4 참조).
본 개시내용은 일반적으로 다수의 실시양태를 기술하기 위해 긍정적인 언어를 사용하여 본원에 기술된다. 본 개시내용은 또한 물질 또는 재료, 방법 단계 및 조건, 프로토콜 또는 절차와 같은 주제가 전체적으로 또는 부분적으로 배제되는 실시양태를 포함한다. 청구된 주제의 범위를 벗어나지 않고 위에서 기술된 방법 및 구조에 대해 다양한 다른 생략, 추가 및 수정이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 수정 및 변경은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 주제의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
본원에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 문맥 및/또는 적용에 적절한 대로 복수에서 단수로 및/또는 단수에서 복수로 번역할 수 있다. 명료함을 위해 다양한 단수/복수 순열이 여기에 명시적으로 설명될 수 있다.
일반적으로 본원에 사용된 용어, 특히 첨부된 청구범위(예를 들어, 첨부된 청구범위의 본문)에서 사용된 용어는 일반적으로 "개방된" 용어를 의도한다(예를 들어, "포함하는"은 "포함하지만 이에 제한되지 않는"으로 해석되어야 하고, "갖는"이라는 용어는 "적어도 갖는"으로 해석되어야 하고, 용어 "포함한다"는 "포함하지만 이에 제한되지 않는다" 등으로 해석되어야 한다). 특정 수의 도입된 청구범위 인용이 의도된 경우, 그러한 의도가 청구범위에 명시적으로 인용될 것이고 그러한 인용이 없는 경우 그러한 의도가 없다는 것이 당업자에 의해 추가로 이해될 것이다. 예를 들어, 이해를 돕기 위해 다음의 첨부된 청구범위에는 청구항 인용을 도입하기 위해 "적어도 하나" 및 "하나 이상"이라는 도입 문구의 사용이 포함될 수 있다. 그러나 이러한 문구의 사용은 동일한 청구항이 "하나 이상" 또는 "적어도 하나"라는 도입 문구와 부정관사("a" 또는 "an"과 같은 것)를 포함해도 부정관사("a" 또는 "an")에 의한 청구항 인용의 도입이 그러한 도입된 청구항 인용을 함유하는 특정 청구범위를 그러한 도입을 하나만 포함하는 실시양태로 제한한다는 것을 의미하는 것으로 해석되어서는 안 된다(예를 들어, 부정관사("a" 및/또는 "an")는 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미하는 것으로 해석되어야 한다); 청구항 인용을 도입하는 데 사용되는 정관사를 사용하는 경우에도 마찬가지이다. 또한, 인용된 청구항 인용의 특정 횟수가 명시적으로 인용된 경우에도, 통상의 당업자는 그러한 인용이 적어도 인용된 횟수를 의미하는 것으로 해석되어야 함을 인지할 것이다(예를 들어, 다른 수식어 없이 "2개의 인용"의 기본적인 인용은 적어도 2개의 인용 또는 2개 이상의 인용을 의미한다). 또한, "A, B, 및 C 등 중 적어도 하나"와 유사한 규약이 사용되는 경우, 일반적으로 이러한 구성은 당업자가 규약을 이해할 수 있다는 의미에서 의도된다(예를 들어, "A, B, 및 C 중 하나 이상을 갖는 시스템"은 A만, B만, C만, A와 B를 함께, A와 C를 함께, B와 C를 함께, 및/또는 A, B와 C를 함께 등을 갖는 시스템을 포함하지만 이에 제한되지 않음). "A, B, 또는 C 등 중 적어도 하나"와 유사한 규약이 사용되는 경우, 일반적으로 이러한 구성은 당업자가 규약을 이해할 수 있다는 의미에서 의도된다(예를 들어, "A, B, 또는 C 중 적어도 하나를 갖는 시스템"은 A만, B만, C만, A와 B를 함께, A와 C를 함께, B와 C를 함께, 및/또는 A, B와 C를 함께 등을 갖는 시스템을 포함하지만 이에 제한되지 않음). 설명, 청구범위, 또는 도면에 있든지 간에 둘 이상의 대안적인 용어를 제시하는 실질적으로 임의의 분리 단어 및/또는 구는 용어 중 하나, 용어 중 다른 하나 또는 두 용어 모두를 포함하는 가능성을 고려하는 것으로 이해되어야 한다는 것이 관련 기술 분야의 전문가에 의해 추가로 이해될 것이다. 예를 들어, "A 또는 B"라는 문구는 "A" 또는 "B" 또는 "A 및 B"의 가능성을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
또한, 본 개시내용의 특징 또는 측면이 마쿠쉬(Markush) 그룹의 관점에서 설명되는 경우, 당업자는 본 개시내용이 마쿠쉬 그룹의 임의의 개별 구성원 또는 구성원의 하위 그룹의 관점에서도 기술된다는 것을 인식할 것이다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 서면 설명서를 제공하는 것과 같은 임의의 모든 목적을 위해, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 모든 가능한 하위 범위 및 하위 범위의 조합을 포함한다. 나열된 모든 범위는 동일한 범위를 적어도 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 분할하여 충분히 설명하고 가능하게 하는 것으로 쉽게 인식될 수 있다. 비제한적인 예로서, 본원에 논의된 각 범위는 하위 1/3, 중간 1/3 및 상위 1/3 등으로 쉽게 분류될 수 있다. 또한, 당업자가 이해하는 바와 같이 "최대", " 적어도", "초과", "미만" 등과 같은 모든 표현은 인용된 수를 포함하고 위에서 논의된 바와 같이 후속적으로 하위 범위로 분할될 수 있는 범위를 지칭한다. 마지막으로, 당업자가 이해하는 바와 같이, 범위는 각각의 개별 구성원을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 1-3개의 품목을 갖는 그룹은 1, 2 또는 3개의 품목을 갖는 그룹을 의미한다. 유사하게, 1-5개의 품목을 갖는 그룹은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 품목을 갖는 그룹 등을 의미한다.
다양한 측면 및 실시양태가 본원에 개시되었지만, 다른 측면 및 실시양태가 당업자에게 명백할 것이다. 본원에 개시된 다양한 측면 및 실시양태는 예시를 위한 것이며 제한하려는 것이 아니고, 진정한 범위 및 사상은 다음 청구범위에 의해 표시된다.

Claims (33)

  1. 소화기 건강(digestive health)의 개선 방법으로서, 적어도 하나의 담체, 및 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 이성질체, 염, 동종이량체(homodimer), 이종이량체(heterodimer), 또는 접합체(conjugate)를 포함하는 유효량의 추출물을 포함하는 소모성 조성물(consumable composition)을 제공함으로써 소화기 건강을 개선하는 것을 포함하는, 소화기 건강의 개선 방법:
    [화학식 Ⅰ]

    여기서
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택되고; 점선 결합은 존재하거나 존재하지 않고;
    X는 CH2 또는 O이고;
    Z는 CHRa, NRa, 또는 O이고;
    Ra는 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 Ⅱ의 구조를 갖는 방법:
    [화학식 Ⅱ]

    여기서:
    R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택되고;
    점선 결합은 존재하거나 존재하지 않고;
    Z는 CHRa, NRa, 또는 O이고;
    Ra는 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택된다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 추출물은 Allium, Amoracia, Chenopodium, Spinacia, Fagopyrum, Annona, Jatropha, Hibiscus, Piper, Eragrostis, Zea, Nelumbo, Cannabis, Ziziphus, Zanthoxylum, Ipomea, Capsicum, Lycium, Solanum, 또는 Tribulus 속 구성원의 에탄올 추출물인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 식이 보충제, 식품 성분 또는 첨가제, 의료 식품(medical food), 기능식품(nutraceutical) 또는 약제학적 조성물로서 제형화되는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, R1, R2, R3, 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택되고;
    R4, R5, R6, R7, 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록실, 또는 할로겐이고;
    점선 결합은 존재하고;
    X는 O이고;
    Z는 CHRa, NRa, 또는 O이고;
    Ra는 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택되는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, R1, R2, 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택되고;
    R3, R4, R5, R6, R7, 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록실, 또는 할로겐이고;
    점선 결합은 존재하고;
    X는 CH2 또는 O이고;
    Z는 CHRa, NRa, 또는 O이고;
    Ra는 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택되는, 방법.
  7. 제2항에 있어서, R4는 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 -OH이고;
    R3는 H이고;
    점선 결합은 존재하고;
    Z는 CHRa, NRa, 또는 O이고;
    Ra는 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택되는, 방법.
  8. 제2항에 있어서, R2 및 R4는 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택되고;
    R1은 -OH이고;
    R3는 H이고;
    점선 결합은 존재하고;
    Z는 CHRa, NRa, 또는 O이고;
    Ra는 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택되는, 방법.
  9. 제2항에 있어서, R1, R2, 및 R4는 -OH이고;
    R3는 H이고;
    점선 결합은 존재하고;
    Z는 CHRa, NRa, 또는 O이고;
    Ra는 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택되는, 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물은 N-트랜스-카페오일티라민(N-trans-caffeoyltyramine), N-시스-카페오일티라민(N-cis-caffeoyltyramine), N-트랜스-페룰로일티라민(N-trans-feruloyltyramine), N-시스-페룰로일티라민(N-cis-feruloyltyramine), p-쿠마로일티라민(p-coumaroyltyramine), 신나모일티라민(cinnamoyltyramine), 시나포일티라민(sinapoyltyramine), 및 5-하이드록시페룰로일티라민(5-hydroxyferuloyltyramine), 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법: 화학식 Ⅱ의 화합물은 (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-에톡시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(2-메톡시에톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(2-(메틸설포닐)에톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-2-(4-(2-(3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미도)에틸)페녹시)아세트산, 에틸 (E)-2-(4-(2-(3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미도)에틸)페녹시)아세테이트, (E)-N-(4-(사이클로프로필메톡시)페네틸)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페네틸)아크릴아미드, (E)-N-(4-(시아노메톡시)페네틸)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(피리딘-3-일메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(피리딘-2-일메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-이소부톡시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(피리딘-4-일메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-((4-메톡시벤질)옥시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(옥세탄-3-일메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(티오펜-2-일옥시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(3,3-디메틸부톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(2-하이드록시에톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-N-(4-((1H-테트라졸-5-일)메톡시)페네틸)-3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)페네틸)아크릴아미드, (E)-2-하이드록시-5-(3-((4-하이드록시페네틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페닐 하이드로겐 카보네이트, (E)-3-(4-하이드록시-3-(피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(4-하이드록시-3-이소부톡시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3-(4-플루오로페녹시)-4-하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3-(시아노메톡시)-4-하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-2-(2-하이드록시-4-(3-((4-하이드록시페네틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페녹시)아세트산, (E)-3-(3-하이드록시-4-(피리딘-4-일메톡시)페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(4-((4-플루오로벤질)옥시)-3-하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(3-하이드록시-4-이소부톡시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-3-(4-(시아노메톡시)-3-하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, (E)-N-(3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴로일)-N-(4-하이드록시페네틸)글리신, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)-N-(피리딘-4-일메틸)아크릴아미드, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)-N-이소부틸아크릴아미드, (E)-N-(시아노메틸)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)아크릴아미드, 3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페네틸)프로판아미드, 3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-(메틸설폰아미도)페네틸)프로판아미드, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및 조합으로부터 선택된다.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태인, 방법.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 조성물은 단위 투여형이고, 투여당 대상체 체중 kg당 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 0.1 내지 100mg으로 투여하기 위하여 구성되는, 방법.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물의 투여는 HNF4α 발현을 증가시키는 것인, 방법.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물의 투여는 고지방 식이로부터 발생하는 파네드(paneth) 세포의 손실을 역전시키는 것인, 방법.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 소화기 건강의 개선(improving)은 대상체의 소화기 건강을 치료하거나 호전시키는(ameliorating) 것인, 방법.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 소화기 건강의 개선은 감염을 치료하거나 호전시키는 것인, 방법.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 소화기 건강의 개선은 대상체에서 HNF4α 발현을 증가시키는 것인, 방법.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 소화기 건강의 개선은 파네드 세포의 손실을 역전시키는 것인, 방법.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, 소화기 건강의 개선은 대상체의 소화기 건강을 적어도 30% 개선하는 것인, 방법.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서, 소화기 건강의 개선은 질병 또는 병태를 약 30% 감소시키는 것인, 방법.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, 소화기 건강의 개선은 장 융모(intestinal villus) 수준을 개선하는 것인, 방법.
  23. 대상체의 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 질환 또는 장애가 장과 관련된 것인, 방법:
    [화학식 Ⅰ]

    여기서
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택되고; 점선 결합은 존재하거나 존재하지 않고;
    X는 CH2 또는 O이고;
    Z는 CHRa, NRa, 또는 O이고;
    Ra는 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택된다.
  24. 제23항에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 투여는 HNF4α의 큰 증가를 유도하는 것인, 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 투여는 장 융모를 증가시키는 것인, 방법.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 투여는 파네드 세포 형성을 증가시키는 것인, 방법.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장과 관련된 질환 또는 장애는 염증인, 방법.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장과 관련된 질환 또는 장애는 알레르기 반응과 관련된 병태인, 방법.
  29. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 식이 보충제, 식품 성분 또는 첨가제, 의료 식품, 기능식품 또는 약제학적 조성물로서 제형화되는, 방법.
  30. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3, 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택되고;
    R4, R5, R6, R7, 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록실, 또는 할로겐이고;
    점선 결합은 존재하고;
    X는 O이고;
    Z는 CHRa, NRa, 또는 O이고;
    Ra는 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택되는, 방법.
  31. 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택되고;
    R3, R4, R5, R6, R7, 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록실, 또는 할로겐이고;
    점선 결합은 존재하고;
    X는 CH2 또는 O이고;
    Z는 CHRa, NRa, 또는 O이고;
    Ra는 수소, 중수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알케닐, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알키닐, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C4-12헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -(O)C4-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C5-12아릴, 선택적으로 치환된 -(O)C1-12헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(O)C1-6알킬C1-12헤테로아릴로부터 선택되는, 방법.
  32. 제23항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 N-트랜스-카페오일티라민, N-시스-카페오일티라민, N-트랜스-페룰로일티라민, N-시스-페룰로일티라민, p-쿠마로일티라민, 신나모일티라민, 시나포일티라민, 및 5-하이드록시페룰로일티라민으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  33. 제23항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태인, 방법.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2020122331A (ru) 2018-01-10 2022-02-10 Брайтсид, Инк. Способ модуляции метаболизма
CN114980875A (zh) 2019-11-11 2022-08-30 布莱特西德公司 提取物、可消费产品及用于富集提取物中的生物活性代谢物方法
CN113620834B (zh) * 2021-07-08 2023-12-08 贵州景诚制药有限公司 一种薤白药材提取物、提取方法及制备方法和应用
WO2023141427A1 (en) * 2022-01-18 2023-07-27 Brightseed, Inc. Uses and methods for promoting increased mitochondrial mass and function
WO2023172920A2 (en) * 2022-03-08 2023-09-14 Brightseed, Inc. Methods for manufacturing small molecule bioactives
WO2024064102A1 (en) * 2022-09-19 2024-03-28 Brightseed, Inc. Compositions and methods for improving gut permeability

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69431051T2 (de) 1993-04-16 2003-03-13 Univ California Verfahren zur bestimmung der diabetesanfälligkeit bei asymptomatischen patienten
US5837458A (en) 1994-02-17 1998-11-17 Maxygen, Inc. Methods and compositions for cellular and metabolic engineering
US5605793A (en) 1994-02-17 1997-02-25 Affymax Technologies N.V. Methods for in vitro recombination
US6391651B1 (en) 1995-08-11 2002-05-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services Materials and methods for detection of insulin dependent diabetes
AU2887897A (en) 1996-05-21 1997-12-09 Novo Nordisk A/S Novel yeast promoters suitable for expression cloning in yeast and heterologous expression of proteins in yeast
US6368837B1 (en) 1999-08-06 2002-04-09 E. I. Du Pont Nemours And Company Bioproduction of para-hydroxycinnamic acid
US6521748B2 (en) 1999-08-06 2003-02-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polynucleotide encoding a mutant Rhodotorula glutinis tyrosine ammonia lyase polypeptide
FR2829581A1 (fr) 2001-09-07 2003-03-14 Genfit S A Methodes de criblage de molecules utiles pour la prevention ou le traitement du syndrome metabolique, des maladies cardiovasculaires et de l'atherosclerose
DE50206069D1 (de) 2001-12-27 2006-05-11 Symrise Gmbh & Co Kg Verwendung von Ferulasäureamiden als Aromastoffe
US20070276034A1 (en) * 2002-05-31 2007-11-29 Luke Esposito Compounds, compositions and methods for the treatment of synucleinopathies
EP1546088B1 (en) * 2002-10-03 2014-12-17 Novaremed Ltd. Compounds for use in the treatment of autoimmune diseases, immuno-allergical diseases and organ or tissue transplantation rejection
KR20050084521A (ko) 2003-01-03 2005-08-26 뉴트라-박, 인코포레이티드. 식물 및 식물의 일부를 처리하는 방법
US7238482B2 (en) 2003-05-07 2007-07-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Production of polyunsaturated fatty acids in oleaginous yeasts
KR100589352B1 (ko) 2004-03-10 2006-06-14 학교법인조선대학교 구기자나무에서 추출한 다이하이드로-ν-카페요일티라민을함유하는 항염증용 조성물
US7666455B2 (en) 2004-05-26 2010-02-23 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for enhancing resveratrol content of peanut compositions
EP1671534A1 (en) 2004-12-16 2006-06-21 Stiftung Caesar Center of Advanced European Studies and Research Methods for altering levels of phenolic compounds in plant cells
JP2006179076A (ja) 2004-12-21 2006-07-06 Funai Electric Co Ltd ディスク装置
CN101247797A (zh) * 2005-07-14 2008-08-20 哥本哈根大学 用于治疗饮食失调的厌食性脂质水解抑制剂
RU2008119447A (ru) 2005-10-19 2009-11-27 Хилл`С Пет Ньютришн, Инк. (Us) Способы и композиции для улучшения состояния желудочно-кишечного тракта
FR2892923B1 (fr) * 2005-11-08 2009-01-16 Engelhard Lyon Sa Utilisatiion des derives de l'acide para-coumarique ou para- hydroxycinnamique dans des compositions cosmetiques ou dermatologiques.
JP5207341B2 (ja) 2006-10-26 2013-06-12 独立行政法人産業技術総合研究所 炎症性サイトカイン産生抑制剤
JP2012149004A (ja) 2011-01-18 2012-08-09 Theravalues Corp 核内受容体の賦活剤
WO2013113033A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Tulane University Postharvest production and enhancement of resveratrol and piceatannol in sugarcane
KR101371194B1 (ko) 2012-03-13 2014-03-12 (주)에스.앤.디 지골피 유래의 티라민 유도체를 함유하는 항콜레스테롤 조성물 및 그 제조방법
KR20140142580A (ko) * 2013-06-04 2014-12-12 단국대학교 산학협력단 질려자로부터 분리한 엔-트랜스-로우-카페오일 티라민 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물
KR101715342B1 (ko) * 2014-07-29 2017-03-14 한경대학교 산학협력단 항산화 활성을 가지는 그령속 추출물을 함유하는 약제학적 및 식품 조성물
AU2017242161A1 (en) * 2016-03-28 2018-11-01 To Pharmaceuticals Llc Cannabionid and cannabis-based compositions and methods for the treatment of inflammatory conditions of the gastrointestinal tract
KR101924737B1 (ko) * 2016-12-26 2018-12-03 한국생명공학연구원 페루로일티라민 화합물을 포함하는 stat3 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이의 용도
WO2018161077A1 (en) 2017-03-03 2018-09-07 The Regents Of The University Of California Methods of treating conditions associated with leaky gut barrier
WO2019073127A2 (fr) * 2017-10-12 2019-04-18 Nguyen Gerard Composition phytoconcentrée et ses utilisations
WO2019140049A1 (en) 2018-01-10 2019-07-18 Lumeova, Inc. Method, devices and system for wireless communication channels fso
WO2019140046A1 (en) * 2018-01-10 2019-07-18 Brightseed, Inc. Composition for modulating metabolism
RU2020122331A (ru) * 2018-01-10 2022-02-10 Брайтсид, Инк. Способ модуляции метаболизма
CN108992434A (zh) * 2018-07-06 2018-12-14 浙江大学 咖啡酸3,4-二羟基苯乙酯在制备预防结直肠癌药物的用途
CN108911964A (zh) * 2018-08-28 2018-11-30 西北大学 一种汉麻仁提取物、提取分离方法及其应用
ES2933427T3 (es) * 2019-02-19 2023-02-08 Apiotix Tech D O O Extracto líquido de propóleo, formulación y utilizaciones del mismo

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