JP2022543584A - 消化器の健康を改善するための方法 - Google Patents

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Abstract

本明細書に開示されるのは、摂取可能な組成物を提供することにより消化器の健康を改善するための方法である。提供されるいくつかの実施形態は、例えば、式(I)の化合物又は式(II)の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態は、組成物が、栄養補助食品、食品成分若しくは食品添加物、医療食、栄養補強食品、又は医薬組成物として製剤化されていることを提供する。

Description

HNF4αは、糖及び脂質の代謝の基にあるものを含む、ヒトにおける多くの遺伝的プログラムの転写調節因子として作用する核内受容体である。これは、肝臓、膵臓、及び腎臓、並びに腸を含む、いくつかの組織で発現する。HNF4αは、上皮形態形成の中心的な調節の構築、並びに腸上皮のホメオスタシス及びバリア機能を含む、上皮生物学、細胞において多様な役割を有することが知られている(Cattin等(2009) Mol. Cell. Biol. 29(23) :6294～6308頁、Spath及びWeiss (1998) J. Cell Biol. 140: 935～946頁)。加えて、HNF4α遺伝子は、小腸及び結腸において高度に発現し、HNF4αタンパク質は、粘膜上皮細胞の核に豊富に存在する(Jiang等(2003) Nucl. Recept. 1:5)。更に、HNF4αが炎症性腸疾患(IBD)において保護的役割を有し、HNF4αアゴニストがIBDの処置に使用されうることが示唆されている(Chahar等(2014) Mol. Cell. Biol. 34:3291～3304頁)。
研究により、HNF4αが強固で粘着性の結合タンパク質の発現及び適切な局在化(Chiba等(2003) Exp. Cell Res. 286:288～297頁、Parviz等(2003) Nat. Genet. 34:292～296頁)、並びに腸内の微絨毛の形成(Chiba等(2006) J. Cell Biol. 175(6) :971～980頁)に重要であることが示されている。更に、HNF4αはまた、炎症に対して腸上皮を保護する中心的な調節因子として記載されている(Babeu及びBoudreau (2014) World J. Gastroenterol. 20(1) :22～30頁)。更に、HNF4α発現は、クローン病(CD)及び潰瘍性大腸炎(UC)の患者からの腸組織において劇的に低下することが示されている(Darsigny等(2009) PLoS One 4:e7609、Ahn等(2008) Inflamm. Bowel Dis. 14:908～920頁)。
腸特異的HNF4αヌルマウスの研究により、ヌルマウスが、対照マウスと比較して、デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘発大腸炎により罹りやすく、腸透過性の上昇を呈することが示されている(Ahn等(2008) Inflamm. Bowel Dis. 14:908～920頁)。別の研究では、HNF4αP1及びP2アイソフォームの両方の腸発現を欠損するマウスは、ヒトIBDと類似した進行性の慢性消化管炎症を発症し、HNF4α活性の長期的な低下がIBDを促進する可能性があることを示唆した(Darsigny等(2009) PLoS One 4:e7609)。
WO 2018/161077 A1
Cattin等(2009) Mol. Cell. Biol. 29(23) :6294～6308頁 Spath及びWeiss (1998) J. Cell Biol. 140: 935～946頁 Jiang等(2003) Nucl. Recept. 1:5 Chahar等(2014) Mol. Cell. Biol. 34:3291～3304頁 Chiba等(2003) Exp. Cell Res. 286:288～297頁 Parviz等(2003) Nat. Genet. 34:292～296頁 Chiba等(2006) J. Cell Biol. 175(6) :971～980頁 Babeu及びBoudreau (2014) World J. Gastroenterol. 20(1) :22～30頁 Darsigny等(2009) PLoS One 4:e7609 Ahn等(2008) Inflamm. Bowel Dis. 14:908～920頁 King及びCalhoun (2005) Phytochemistry 66(20): 2468～73頁 Lobov等(1991) Agric. Biol. Chem. 55:2959～2965頁 Kitahata等(1989) Agric. Biol. Chem. 53:2923～2928頁 Yamamoto等(1994) Biosci. Biotech. Biochem. 58: 1657～1661頁 Ko等(2015) Internatl. J. Mol. Med. 36(4) :1042～8頁 Ludidi等(2015) PLoS One 10(5) :e0123498 Williams等(1988) Gastroenterology 94: 611～621頁 Traini等(2016) Neurogastroenterol. Motil. 28:1172～1185頁 Traini等(2017) J. Cell. Mol. Med. 21:735～745頁 Okayasu等(1990) Gastroenterology 98:694～702頁 Lee等(2013) ACS Chem. Biol. 8 (8): 1730～6頁 Porter等(1999) Br. J. Pharmacol. 128 (1) :13～20頁 Davison等(2017) Genome Res. 27:1195～206頁 Qin等(2018) Genome Biol. 19:7 Stenman等(2012) World J. Gastroenterol. 18(9) :923～9頁 Kiselyuk等(2010. J. Biomol. Screen 15(6) :663～70頁) Kiselyuk等(2012) Chem. Biol. 19(7) :806～18頁 Inoue等(2002) J. Biol. Chem. 277:25257～65頁
人口の1%をやや超える300万人の米国の成人がIBDの診断を受けたと推定され、罹患率は上昇している。IBDに対する直接的な処置の費用は、70億ドル近くになると推定されている。多くの状態が診断されておらず、小児もIBDに罹患する可能性があることから、IBDの実際の罹患率はより高く、現在の費用推定値を超える可能性がある。したがって、患者による高い受容、有効性、相対的安全性、及び比較的低い費用である様式で、これらの個体の消化器の健康を改善する必要性が当該技術分野に存在する。本開示は、当該技術分野におけるこの必要性に対処するものである。
本開示は、少なくとも1つの担体及び式Iの化合物又はその異性体、塩、ホモ二量体、ヘテロ二量体、若しくはコンジュゲートを含む有効量の抽出物からなる摂取可能な組成物を提供することにより消化器の健康を改善するための方法を提供する。
Figure 2022543584000002
いくつかの実施形態では、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、各々独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル(alkynl)、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択され、破線の結合は、存在する又は存在せず、Xは、CH2又はOであり、Zは、CHRa、NRa、又はOであり、Raは、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択され、これにより消化器の健康を改善する。
いくつかの実施形態では、化合物は、式IIの構造を有する。
Figure 2022543584000003
いくつかの実施形態では、R1、R2、R3、及びR4は、各々独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択され、破線の結合は、存在する又は存在せず、Zは、CHRa、NRa、又はOであり、Raは、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、抽出物は、ネギ属(Allium)、セイヨウワサビ属(Amoracia)、アカザ属(Chenopodium)、ホウレンソウ属(Spinacia)、ソバ属(Fagopyrum)、バンレイシ属(Annona)、ナンヨウアブラギリ属(Jatropha)、フヨウ属(Hibiscus)、コショウ属(Piper)、スズメガヤ属(Eragrostis)、トウモロコシ属(Zea)、ハス属(Nelumbo)、アサ属(Cannabis)、ナツメ属(Ziziphus)、サンショウ属(Zanthoxylum)、サツマイモ属(Ipomea)、トウガラシ属(Capsicum)、クコ属(Lycium)、ナス属(Solanum)、又はハマビシ属(Tribulus)のメンバーのエタノール抽出物である。
いくつかの実施形態では、組成物は、栄養補助食品、食品成分若しくは食品添加物、医療食、栄養補強食品、又は医薬組成物として製剤化されている。
いくつかの実施形態では、式(I)又は式(II)の化合物は、N-トランス-カフェオイルチラミン、N-シス-カフェオイルチラミン、N-トランス-フェルロイルチラミン、N-シス-フェルロイルチラミン、p-クマロイルチラミン、シンナモイルチラミン、シナポイルチラミン、及び5-ヒドロキシフェルロイルチラミン、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、並びに前述のものの組合せからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式(I)又は式(II)の化合物は、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-エトキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(2-メトキシエトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-2-(4-(2-(3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド)エチル)フェノキシ)酢酸、エチル(E)-2-(4-(2-(3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド)エチル)フェノキシ)アセテート、(E)-N-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェネチル)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-N-(4-(シアノメトキシ)フェネチル)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-イソブトキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(チオフェン-2-イルオキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(3,3-ジメチルブトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-N-(4-((1H-テトラゾール-5-イル)メトキシ)フェネチル)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-2-ヒドロキシ-5-(3-((4-ヒドロキシフェネチル)アミノ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル水素カーボネート、(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-イソブトキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3-(4-フルオロフェノキシ)-4-ヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3-(シアノメトキシ)-4-ヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-2-(2-ヒドロキシ-4-(3-((4-ヒドロキシフェネチル)アミノ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェノキシ)酢酸、(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-3-ヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-イソブトキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(4-(シアノメトキシ)-3-ヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-N-(3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリロイル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)グリシン、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)-N-イソブチルアクリルアミド、(E)-N-(シアノメチル)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)プロパンアミド、3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)フェネチル)プロパンアミド、又は薬学的な塩、溶媒和物、及び前述のものの組合せからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式(I)又は式(II)の組成物は、単位剤形であり、投与毎に0.1～100mg/kg対象の体重での投与用に構成される。
いくつかの実施形態では、式(I)又は式(II)の化合物を投与することは、HNF4α発現を上昇させる。
いくつかの実施形態では、式(I)又は式(II)の化合物を投与することは、高脂肪食から生じるパネト細胞の消失を逆転させる。
いくつかの態様では、対象の疾患又は障害を処置又は予防する方法であって、治療有効量の式Iの化合物、又は薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
Figure 2022543584000004
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、各々独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択され、破線の結合は、存在する又は存在せず、Xは、CH2又はOであり、Zは、CHRa、NRa、又はOであり、Raは、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択される)、
疾患又は障害が腸に関連する
方法。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物を投与することが、HNF4αにおける著しい増加を誘発する。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物を投与することは、腸絨毛を増加させる。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物を投与することが、パネト細胞の形成を増大させる。
いくつかの実施形態では、肝臓又は腸に関連する疾患又は障害は炎症である。
いくつかの実施形態では、腸に関連する疾患又は障害は、アレルギー反応に関連する状態である。
本明細書に記載される組成物及び方法の特徴及び利点は、添付の図面と共に以下の説明から明らかとなろう。これらの図面は、本明細書に記載される組成物及び方法のある特定の態様を示し、故に限定的であるとみなされるべきではない。図面では、類似の参照番号又は記号は、典型的には、文脈上別段の指示がない限り、類似の成分を示す。図面は等倍率では描かれていない。
図1は、インスリンプロモーター活性を測定するアッセイにおけるN-トランス-カフェオイルチラミン、N-トランス-フェルロイルチラミン、及びp-クマロイルチラミンの用量-応答分析を図示する。ジメチルスルホキシド(DMSO)及びアルベリン(20μM)は、それぞれ陰性対照及び陽性対照として使用した。 定量的PCRにより決定されるHNF4αmRNAレベルにおけるN-トランス-カフェオイルチラミン、N-トランス-フェルロイルチラミン、及びp-クマロイルチラミンの効果を図示する。DMSO及びアルベリン(20μM)は、それぞれ陰性対照及び陽性対照として使用した。 図3は、トリビュラス・テレストリス(Tribulus terrestris)種子(1)、アサ属(タイマ)種子外皮(2)、バンレイシ(Annona)種(アテモヤ)種子(3)、アンノナ・ムリカタ(Annona muricata)(トゲバンレイシ)種子(4)、A.ケリモラ(A. cherimola)(チェリモヤ)葉(5)、ゼア・マイス(Zea mays)茎(6)、トリビュラス・テレストリス(ハマビシ(Goat Head))種子(7)、A.ケリモラ(A. cherimola)硬材(樹皮及び髄)(8)、ソラヌム・リコペルシカム(Solanum lycopersicum)細かい搾りかす(9)、S.ツベロスム(S. tuberosum)(黄ジャガイモ)皮(10)、ピペル・ニグルム(Piper nigrum)(黒コショウ)果実(11)、S.ツベロスム(S. tuberosum)(紫ジャガイモ)皮(12)、S.ツベロスム(S. tuberosum)(赤ジャガイモ)皮(13)、S.リコペルシカム(S. lycopersicum)搾りかす(14)、S.リコペルシカム(S. lycopersicum)押し出された搾りかす(15)、A.ムリカタ(A. muricata)(トゲバンレイシ)葉(16)、アリウム・サチブム(Allium sativum)(ニンニク)鱗茎(17)、S.ツベロスム(紫ジャガイモ)皮(18)、A.モンタナ(A. montana)(ヤマトゲバンレイシ)葉(19)、Z.マイス葉(20)、S.ツベロスム(紫ジャガイモ)新芽(21)、A.ケリモラ(チェリモヤ)種子(22)、アリウム・フィスツロスム(Allium fistulosum)(青ネギ)植物全体(23)、S.ツベロスム(白ジャガイモ)皮(24)、A.ケリモラ(チェリモヤ)生材(25)、アサ属(タイマ)葉(26)、S.ツベロスム(白ジャガイモ)皮(27)、S.リコペルシカム種子(28)、S.リコペルシカム(ビーフステーキ)果実全体(29)、A.ムリカタ(トゲバンレイシ(Guarabana))未熟果の皮(30)、A.ムリカタ(トゲバンレイシ)熟した新鮮な果実(31)、A.スクアモサ(A. squamosa)(バンレイシ)果実全体(32)、カプシクム・アンヌウム(Capsicum annuum)(チリセラーノ)果実(33)、S.ツベロスム(ラセットポテト)皮(34)、リキウム・バルバルム(Lycium barbarum)(ゴジベリー/ウルフベリー)果実(35)、S.ツベロスム(紫ジャガイモ)芯(36)、ケノポディウム・クイノア(Chenopodium quinoa)(キヌア)種子(37)、イポモエア・バタタス(Ipomoea batatas)(サツマイモ)イモ全体(38)、イポモエア・バタタス(サツマイモ)皮(39)、アルモラキア・ルスチカーナ(Armoracia rusticana)(セイヨウワサビ)根(40)、S.ツベロスム(コロラドポテト)皮(41)、ファゴピルム・エスクレンツム(Fagopyrum esculentum)(ソバ)外皮(42)、カプシクム・フルテッセンス(Capsicum frutescens)(ピリピリトウガラシ)果実(43)、S.ツベロスム(紫ジャガイモ)芯(44)、C.アンヌウム(タイチリ(Thai chili))茎及び葉(45)、A.ムリカタ(トゲバンレイシ)新鮮な未熟果(46)、S.ツベロスム(黄ジャガイモ)芯(47)、及びエラグロスティス・テフ(Eragrostis tef)(テフ)種子(48)を含む、様々な供給源からのエタノール抽出物(抽出物の%、w/w)に存在するN-トランス-カフェオイルチラミン、N-トランス-フェルロイルチラミン、及びp-クマロイルチラミンの量を図示する。 図4は、HNF4αがNCTで処置されたDIOマウスの腸で増加することを図示する。 図5は、パネト細胞がNCTで処置されたDIOマウスの腸で増加することを図示する。
チラミン含有ヒドロキシケイ皮酸アミドチラミン含有ヒドロキシケイ皮酸アミド及びこれを含有する抽出物は、天然供給源から単離されるが、HNF4α発現/活性を上昇又は向上することが今回示されている。腸上皮層内のHNF4αの発現の低下がIBD病因及び消化管炎症に関連する他の慢性状態に関連することが示されているので、これらの天然化合物及び抽出物は、IBD及び他の慢性的な胃腸状態において消化器の健康を回復するのに使用される。有利には、本開示の化合物及び抽出物は、患者による高い受容、相対的安全性、低い費用、及び従来の西洋医学的アプローチに対して相補的なアプローチとしての使用を含むいくつかの潜在的な利点を有する。
本開示のチラミン含有ヒドロキシケイ皮酸アミドは、公知のシグナル伝達経路を調節する薬剤に対する伝統的なスクリーニングアッセイで同定される鉛化合物の類似体である。チラミン含有ヒドロキシケイ皮酸アミドは、T6PNE操作された膵臓細胞で最初に決定されたように用量応答HNF4α活性を呈し、HNF4αmRNAレベルを上昇させる。理論に束縛されることは望まないが、本開示のチラミン含有ヒドロキシケイ皮酸アミドが、天然リガンド、パルミチン酸より高いHNF4α結合部位に対する親和性の結果としてHNF4α活性を上昇させ、HNF4α活性を下方制御すると考えられている。したがって、本開示の化合物は、HNF4α活性を上昇させることにより、消化機能の治癒を改善し、それによりIBD、UC、及びCDのような胃腸障害の根本的な病因に対処するのに使用される。本開示の組成物を使用することにより、健康と福祉を改善し、促進する。
組成物
いくつかの態様では、本明細書の開示で提供される開示は、芳香族アレーンに結合した1つ又は複数の酸性ヒドロキシル基を有する植物由来の芳香族代謝物、及び代謝の調節におけるその使用を提供する。一実施形態では、植物由来の芳香族代謝物は、化合物1の構造的類似体である。
Figure 2022543584000005
特に、開示は、式(I)の化合物、又はその異性体、塩、ホモ二量体、ヘテロ二量体、若しくはコンジュゲートを包含する。
Figure 2022543584000006
いくつかの実施形態では、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、各々独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、R1、R2、R3、及びR8は、各々独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択され、R4、R5、R6、R7、及びR9は、各々独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、又はハロゲンである。
いくつかの実施形態では、R1、R2、及びR8は、各々独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択され、R3、R4、R5、R6、R7、及びR9は、各々独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、又はハロゲンである。
いくつかの実施形態では、破線の結合は、存在する又は存在しない。
いくつかの実施形態では、Xは、CH2又はOである。
いくつかの実施形態では、Zは、CHRa、NRa、又はOである。
いくつかの実施形態では、Raは、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、薬学的に許容される塩又はその溶媒和物として提供される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-エトキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(2-メトキシエトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-2-(4-(2-(3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド)エチル)フェノキシ)酢酸、エチル(E)-2-(4-(2-(3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド)エチル)フェノキシ)アセテート、(E)-N-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェネチル)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-N-(4-(シアノメトキシ)フェネチル)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-イソブトキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(チオフェン-2-イルオキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(3,3-ジメチルブトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-N-(4-((1H-テトラゾール-5-イル)メトキシ)フェネチル)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-2-ヒドロキシ-5-(3-((4-ヒドロキシフェネチル)アミノ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル水素カーボネート、(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-イソブトキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3-(4-フルオロフェノキシ)-4-ヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3-(シアノメトキシ)-4-ヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-2-(2-ヒドロキシ-4-(3-((4-ヒドロキシフェネチル)アミノ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェノキシ)酢酸、(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-3-ヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-イソブトキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(4-(シアノメトキシ)-3-ヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-N-(3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリロイル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)グリシン、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)-N-イソブチルアクリルアミド、(E)-N-(シアノメチル)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)プロパンアミド、3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)フェネチル)プロパンアミド、又は薬学的な塩、溶媒和物、及び前述のものの組合せから選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、式(II)の化合物を包含する。
Figure 2022543584000007
いくつかの実施形態では、R1、R2、R3、及びR4は、各々独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、破線の結合は、存在する又は存在しない。
いくつかの実施形態では、Zは、CHRa、NRa、又はOである。
いくつかの実施形態では、Raは、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-エトキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(2-メトキシエトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-2-(4-(2-(3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド)エチル)フェノキシ)酢酸、エチル(E)-2-(4-(2-(3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド)エチル)フェノキシ)アセテート、(E)-N-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェネチル)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-N-(4-(シアノメトキシ)フェネチル)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-イソブトキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(チオフェン-2-イルオキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(3,3-ジメチルブトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-N-(4-((1H-テトラゾール-5-イル)メトキシ)フェネチル)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-2-ヒドロキシ-5-(3-((4-ヒドロキシフェネチル)アミノ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル水素カーボネート、(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-イソブトキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3-(4-フルオロフェノキシ)-4-ヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3-(シアノメトキシ)-4-ヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-2-(2-ヒドロキシ-4-(3-((4-ヒドロキシフェネチル)アミノ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェノキシ)酢酸、(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-3-ヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-イソブトキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(4-(シアノメトキシ)-3-ヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-N-(3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリロイル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)グリシン、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)-N-イソブチルアクリルアミド、(E)-N-(シアノメチル)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)プロパンアミド、3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)フェネチル)プロパンアミド、又は薬学的な塩、溶媒和物、及び前述のものの組合せから選択される。
いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、薬学的に許容される塩又はその溶媒和物として提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、式(III)の化合物を包含する。
Figure 2022543584000008
いくつかの実施形態では、R3及びR4は、各々独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC2～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、各々独立して選択される破線の結合は、存在する又は存在しない。
いくつかの実施形態では、Zは、CHRa、NRa、又はOである。
いくつかの実施形態では、Raは、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、Qa、Qb、Qc、Qdは、各々独立して、結合、CHRa、NRa、C=O、及び-O-から選択される。
いくつかの実施形態では、Raは、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、Qc、Qdは存在しない。いくつかの実施形態では、Qdは存在しない。
いくつかの実施形態では、nは、1、2、3、又は4である。
いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、薬学的に許容される塩又はその溶媒和物として提供される。
「異性体」とは、とりわけ光学異性体(例えば、本質的に純粋なエナンチオマー、本質的に純粋なジアステレオマー、及びその混合物)、並びに立体配座異性体(即ち、少なくとも1つの化学結合のその角度においてのみ異なる異性体)、位置異性体(特に互変異性体)、及び幾何異性体(例えばシス-トランス異性体)を指す。
ある特定の実施形態では、式(I)又は式(II)の化合物は、
Figure 2022543584000009
から選択される。
本開示の化合物の塩とは、親化合物の所望の薬理学的活性を有する化合物を指し、(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸で形成された、若しくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-トルエンスルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等のような有機酸で形成された、酸付加塩、又は(2)親化合物に存在する酸性プロトンが置き換わる場合に形成される塩を含む。
当該技術分野で知られている通り、ホモ二量体は、2つの同一のチラミン含有ヒドロキシケイ皮酸アミドサブユニットからなる分子である。比較として、ヘテロ二量体は、2つの異なるチラミン含有ヒドロキシケイ皮酸アミドサブユニットからなる分子である。本開示のホモ二量体の例として、限定されないが、架橋N-トランス-フェルロイルチラミン二量体、架橋N-トランス-カフェオイルチラミン二量体、及び架橋p-クマロイルチラミン二量体が挙げられる。例えば、ジャガイモそうか病の病斑からの架橋N-トランスフェルロイルチラミン二量体の単離を教示する、King及びCalhoun (2005) Phytochemistry 66(20): 2468～73頁を参照されたい。
リグナンアミドのような、チラミン含有ヒドロキシケイ皮酸アミドの単量体と他の化合物のコンジュゲート。コンジュゲートの例として、限定されないが、カンナビシンA、カンナビシンB、カンナビシンC、カンナビシンD、カンナビシンE、カンナビシンF、及びグロッサミドが挙げられる。
基が「置換されていてもよい」と記載される場合はいつでも、その基は、非置換であっても、又は示される置換基の1つ又は複数で置換されていてもよい。同様に、基が「非置換又は置換されている」と記載される場合、置換されている場合には、置換基は、1つ又は複数の示される置換基から選択することができる。置換基が示されていない場合、示された「置換されていてもよい」又は「置換されている」基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、(ヘテロアリシクリル)アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、保護されたC-カルボキシ、O-カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基及び二置換アミノ基、並びに保護されたその誘導体から個々に独立して選択される1つ又は複数の基で個々に独立して置換されていてよいことを意味する。
本明細書の基に対して、以下の挿入された下付き文字は、以下の通り、基を更に定義する。「(Cn)」は、基における炭素原子の正確な数(n)を定義する。例えば、「C1～C6-アルキル」とは、1～6個の炭素原子(例えば、1、2、3、4、5、若しくは6個、又はそこから誘導可能な任意の範囲(3～6個の炭素原子))を有するこれらのアルキル基を示す。
異性体、塩、ホモ二量体、ヘテロ二量体、及びコンジュゲートに加えて、チラミン含有ヒドロキシケイ皮酸アミドはまたグリコシル化されていてもよい。グリコシル化されたチラミン含有ヒドロキシケイ皮酸アミドは、チラミン含有ヒドロキシケイ皮酸アミドをトランスグルコシル化して、グルコース単位、例えば1、2、3、4、5個、又は5個より多いグルコース単位をチラミン含有ヒドロキシケイ皮酸アミドに付加することにより生成することができる。トランスグルコシル化は、プルラン、マルトース、ラクトース、部分加水分解デンプン、及びマルトデキストリンをドナーとしながら、限定されないが、プルラナーゼ及びイソマルターゼ(Lobov等(1991) Agric. Biol. Chem. 55:2959～2965頁)、～-ガラクトシダーゼ(Kitahata等(1989) Agric. Biol. Chem. 53:2923～2928頁)、デキストリンサッカラーゼ(Yamamoto等(1994) Biosci. Biotech. Biochem. 58: 1657～1661頁)、又はシクロデキストリングルカノトランスフェラーゼ(gluconotransferase)を含む任意の好適な酵素で実行することができる。
本明細書で使用される場合、「アルキル」とは、完全に飽和した(二重又は三重結合を有さない)炭化水素基を含む、直鎖又は分岐の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、1～20個の炭素原子を有しうる(本明細書でアルキル基が登場する場合はいつでも、「1～20」のような数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば「1～20個の炭素原子」とは、アルキル基が1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子等の最大で20個の炭素原子からなることを意味するが、本定義はまた数値範囲を示さない場合でも用語「アルキル」の存在を網羅する)。アルキル基はまた、1～10個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルでありうる。アルキル基はまた、1～6個の炭素原子を有する低級アルキルでありうる。化合物のアルキル基は、「C1～C4アルキル」又は類似の名称として示すことができる。例のみとして、「C1～C4アルキル」がアルキル鎖に1～4個の炭素原子が存在する、即ち、アルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、及びt-ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基として、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。
用語「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」とは、本明細書で使用される場合、クロロ(Cl)、フルオロ(F)、ブロモ(Br)、及びヨード(I)基のような、元素の周期律表の第7列の放射性安定原子のいずれか1つを意味する。
本明細書に記載される基のいずれでも、利用可能な水素は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、ハロ、ニトロ、アリールオキシカルボニル、シアノ、カルボキシ、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、又はヘテロシクリルで置き換えることができる。
本明細書に示される構造の原子での未定義の原子価は、暗示的に原子に結合する水素原子を表す。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」とは、本明細書で定義される通り、直鎖又は分岐の炭化水素鎖に1つ又は複数の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニル基は、非置換であっても、置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」とは、本明細書で定義される通り、直鎖又は分岐の炭化水素鎖に1つ又は複数の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニル基は、非置換であっても、置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」とは、完全に飽和した(二重又は三重結合を有さない)単環又は多環式炭化水素環系を指す。2つ以上の環からなる場合、環は、縮合の様式で共に接合することができる。シクロアルキル基は、環に3～10個の原子、又は環に3～8個の原子を含有しうる。シクロアルキル基は、非置換であっても、置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アリール」とは、環の少なくとも1つにわたって完全な非局在化π電子系を有する炭素環式(全てが炭素)単環又は多環式芳香族環系(2つの炭素環式環が化学結合を共有する、例えば1つ若しくは複数のアリール又は非アリール環を有する1つ又は複数のアリール環の場合、例えば縮合、架橋、又はスピロ環系を含む)を指す。アリール基の炭素原子の数は様々でありうる。例えば、アリール基は、C6～C14アリール基、C6～C10アリール基、又はC6アリール基でありうる。アリール基の例として、限定されないが、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられる。アリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」とは、少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、O、N、S)を含む単環又は多環式環系を指す。このような系は、不飽和でであってよく、いくつかの不飽和を含んでよく、又はいくつかの芳香族部分を含有してもよく全てが芳香族でってもよい。ヘテロシクリル基は、3～30個の原子を含有することができる。ヘテロシクリル基は、非置換であっても、置換されていてもよい。
特定の実施形態では、R1は存在し、パラ位でのヒドロキシ基を表し、R2は、メタ位でのヒドロキシ基又は低級アルコキシ基である。ある特定の実施形態では、式(I)の構造を有するチラミン含有ヒドロキシケイ皮酸アミドは、トランス配置にある。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」とは、1つ又は複数のヘテロ原子、即ち、炭素以外で、限定されないが、窒素、酸素、及び硫黄を含む元素、並びに少なくとも1つの芳香族環を含有する、単環又は多環式芳香族環系(完全な非局在化π電子系を伴う少なくとも1つの環を有する環系)を指す。ヘテロアリール基の環における原子の数は様々でありうる。例えば、ヘテロアリール基は、環に4～14個の原子、環に5～10個の原子、又は環に5～6個の原子を含有しうる。更に、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1つのアリール環及び少なくとも1つのヘテロアリール環、又は少なくとも2つのヘテロアリール環のような2つの環が少なくとも1つの化学結合を共有する場合の縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例として、限定されないが、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、チアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
用語「アミノ」とは、本明細書で使用される場合、-NH2基を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシ」とは、-OH基を指す。
「シアノ」基とは、「-CN」基を指す。
「カルボニル」基とは、C=O基を指す。
「C-アミド」基とは、「-C(=O)N(RARB)」基を指し、RA及びRBは、独立して、上記の定義の通り、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、又は(ヘテロアリシクリル)アルキルでありうる。C-アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「N-アミド」基とは、「RC(=O)N(RA)-」基を指し、R及びRAは、独立して、上記の定義の通り、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、又は(ヘテロアリシクリル)アルキルでありうる。N-アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「尿素」基とは、「-N(RARB)-C(=O)-N(RARB)-」基を指し、RA及びRBは、独立して、上記の定義の通り、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、又は(ヘテロアリシクリル)アルキルでありうる。尿素基は、置換されていても非置換であってもよい。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本明細書で使用される場合、広範な用語であり、当業者に通常の一般的な意味を与え(特別な又は変更された意味に限定されず)、投与された生物に著しい刺激が生じず、化合物の生物学的活性及び特性を抑止しない化合物の塩を指すが限定されない。いくつかの実施形態では、塩は化合物の酸付加塩である。薬学的な塩は、化合物をハロゲン化水素酸(例えば塩酸又は臭化水素酸)、硫酸、硝酸、及びリン酸のような無機酸と反応させることにより得ることができる。薬学的な塩はまた、化合物を脂肪族又は芳香族カルボン酸又はスルホン酸のような有機酸、例えばギ酸、酢酸(AcOH)、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸(TFA)、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることにより得ることができる。薬学的な塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアルミニウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、C1～C7アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンのような有機塩基の塩、並びにアルギニン及びリジンのようなアミノ酸との塩、又は水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムのような無機塩基の塩等を形成することにより得ることができる。
1つ又は複数のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物では、絶対立体化学が明らかに示されていない場合、その場合の各中心が、独立して、R配置若しくはS配置又はその混合でありうることは理解されよう。故に、本明細書で提供される化合物は、エナンチオマー的に純粋でありうる、エナンチオマー的に富化しうる、又は立体異性体混合物でありえ、全てのジアステレオマー形態及びエナンチオマー形態を含む。加えて、E又はZとして定義することができる立体配座異性体を生成する1つ又は複数の二重結合を有する本明細書に記載の任意の化合物では、各二重結合が、独立して、E又はZ、その混合でありうることは理解されよう。立体異性体は、所望の場合、立体選択的合成及び/又はキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離のような方法により得られる。
同様に、記載される任意の化合物では、全ての互変異性形態もまた含まれることを意図することは理解されよう。
本明細書に記載の化合物が、同位体標識することができる、又は、限定されないが、発色団若しくは蛍光部分の使用、生物発光標識、若しくは化学発光標識を含む別の他の手段により標識することができることは理解されよう。重水素のような同位体との置換は、例えばin vivoでの半減期の延長又は必要な投与量の低減のようなより大きな代謝安定性から得られるある特定の治療的な利点をもたらしうる。化合物構造で表される各化学元素は、前記元素の任意の同位体を含みうる。例えば、化合物構造では、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示又は理解されうる。水素原子が存在しうる化合物の任意の位置では、水素原子は、水素の任意の同位体でありえ、限定されないが、水素-1(プロチウム)、水素-2(重水素)、及び水素-3(三重水素)を含む。故に、化合物についての本明細書での言及は、文脈上明らかな別段の指示がない限り、全ての潜在的な同位体形態を包含する。
本明細書に記載の化合物が、同位体標識することができる、又は、限定されないが、発色団若しくは蛍光部分の使用、生物発光標識、若しくは化学発光標識を含む別の他の手段により標識することができることは理解されよう。重水素のような同位体との置換は、例えばin vivoでの半減期の延長又は必要な投与量の低減のようなより大きな代謝安定性から得られるある特定の治療的な利点をもたらしうる。化合物構造で表される各化学元素は、前記元素の任意の同位体を含みうる。例えば、化合物構造では、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示又は理解されうる。水素原子が存在しうる化合物の任意の位置では、水素原子は、水素の任意の同位体でありえ、限定されないが、水素-1(プロチウム)、水素-2(重水素)、及び水素-3(三重水素)を含む。故に、化合物についての本明細書での言及は、文脈上明らかな別段の指示がない限り、全ての潜在的な同位体形態を包含する。
本明細書に記載の方法及び製剤化が、いくつかの実施形態の化合物の結晶形態、非晶質相、並びに/又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、及びコンフォーマー、並びに、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の代謝物及び活性代謝物の使用を含むことは理解されよう。コンフォーマーは、配座異性体である構造である。配座異性体は、同じ構造式を有する分子の事象であるが、回転性結合について原子の異なる立体配座(コンフォーマー)である。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノール等のような薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的のいずれかの量の溶媒を含有し、水、エタノール等のような薬学的に許容される溶媒との結晶化の過程で形成されうる。水和物は溶媒が水の場合に形成される、又はアルコラートは溶媒がアルコールの場合に形成される。加えて、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態並びに溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本明細書に記載の化合物及び方法の目的に対して非溶媒和形態と同等であるとみなす。いくつかの実施形態の化合物を提供することができる他の形態として、非晶質形態、微粉形態、及びナノ粒子形態が挙げられる。
同様に、いくつかの実施形態の化合物のような本明細書に記載の化合物が、本明細書に記載の形態(例えば、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、結晶形態、非晶質形態、溶媒和形態、エナンチオマー形態、互変異性形態等)のいずれかの化合物を含むことは理解されよう。
活性化合物の供給源
本開示の化合物は、式(I)の化合物を有することが知られている任意の好適な植物性の種及び/又は植物性の原料から得ることができる。好ましくは、化合物は、化合物を含む抽出物又は実質的に純粋な化合物として提供される。
「抽出物」とは、式(I)の化合物を含有する組成物を指し、これは、抽出物を得た天然の原物質に存在する他の望まない物質から分離される。いくつかの実施形態では、天然の原物質は植物である。植物抽出物は、植物全体、苗条栄養器官/構造体(例えば、葉、茎、及び塊茎)、根、花、並びに花器官/構造体(例えば、苞、萼片、花弁、雄ずい、心皮、葯、及び胚珠)、種子(胚、内胚乳、及び種皮を含む)、又は果実(成熟子房)のような植物部分、植物組織(例えば、維管束組織、基本組織等)、細胞(例えば、孔辺細胞、卵細胞等)、又は滲出物、並びにこれらの後代及び培養又は細胞株を含む、任意の植物組織から得ることができる。好ましくは、抽出物は、ヒトの摂取に一般に安全と認められる(GRAS)と分かる化合物を含有する。したがって、ある特定の実施形態では、抽出物は食用の供給源由来である。この点で、抽出物は食用抽出物である。
抽出物は、目的の原物質の凍結、研削、浸軟、粉砕、発酵、浸出、煎出、溶媒抽出(例えば分配)若しくは沈殿、活性炭での処置、蒸発、濾過、及び/又は、クロマトグラフィー分画により調製することができる。この点で、本開示の「抽出物」は、粗製である、分画する、サブ分画する、分離する、単離する、富化する、又は精製することができるが、これらに限定されない。用語「粗製」とは、存在する元の組成物の成分から完全に分離していない化合物又は分子を意味する。分画又はサブ分画に関係する実施形態では、粗抽出物の分子は、部分分離にかけて、他の物質を含有する粗生成物をより少なく生成することができる。いくつかの実施形態では、化合物は単離される。用語「単離される」とは、化合物又は分子が、粗抽出物のような、天然に生じる複雑な細胞環境について実質的に富化又は精製されることを意味する。単離される分子が富化又は精製される場合、純度の絶対的なレベルは、重要ではなく、当業者は、物質の使用によって適切なレベルの純度を容易に決定することができる。いくつかの状況では、単離される分子は、組成物の一部(例えば多くの他の物質を含有する多少の粗抽出物)を形成するが、これは例えば他の成分を含有しうる。他の状況では、単離される分子は、例えばNMR又はクロマトグラフィー(例としてLC-MS)により分光光度的に決定される通り、本質的に均質に精製することができる。
抽出物を調製するための好適な溶媒として、任意の割合で、例えば、n-ペンタン、ヘキサン、ブタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、水、ブタノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、氷酢酸、アセトン、ブタノン、ペンタノン、ノルフルラン(HFA134a)、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ヘプタフルオロプロパン(HFA227)、並びに液体二酸化炭素及び水のような亜臨界流体若しくは超臨界流体、又はその組合せが挙げられる。上記で列挙したもののような溶媒を使用する場合、得られた抽出物は、典型的には、非特異的な脂溶性物質を含有する。これは「脱蝋」を含む様々な過程により除去することができるが、これは、特定の温度、典型的には-20℃まで冷却した後、濾過又は遠心分離して蝋質のバラストを除去し、亜臨界若しくは超臨界の二酸化炭素又は非極性溶媒(例えばヘキサン)で抽出し、蒸留することを含む。
本開示の化合物が富化する抽出物は、理想的には、クロマトグラフィー分画により得られる。クロマトグラフィー分画は、典型的にはカラムクロマトグラフィーを含み、分子のサイジング、荷電、溶解度、及び/又は極性に基づくことができる。クロマトグラフィー法の種類に依存して、カラムクロマトグラフィーは、例えば、デキストラン、アガロース、ポリアクリルアミド、シリカ、C18、C8、ポリビニルピロリドン、ポリスチレン、セライト、及びフェニル-ヘキシルからなるマトリックス物質で実行することができ、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水、ジメチルホルムアミド、メタノール、生理食塩水、二塩化エチレン、クロロホルム、プロパノール、エタノール、イソブタノール、ホルムアミド、二塩化メチレン、ブタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム/ジクロロメタン、メタノール、ヘキサン、及び酢酸エチルのような溶媒を含みうる。
典型的には、クロマトグラフィーの工程の生成物は、多数の画分において収集され、次いで、これを任意の好適な分析技術(例えば、薄層クロマトグラフィー、質量分析、及び紫外線吸収)を使用して所望の化合物の存在に対して試験することができる。次いで、所望の化合物が富化された画分は、更なる精製のために選択することができる。
代替として、又はクロマトグラフィーと共に、結晶化を実行して、高純度のアミドを得ることができる。酸アミドを含有するヒドロキシケイ皮酸チラミンの溶解度は、温度及び/又は溶液の組成を変更することを含有することにより、例えばエタノールの除去、及び/又は沈殿を容易にするpHの調整を行い、その後沈殿した結晶又は油状物を濾過又は遠心分離することにより調整されるヒドロキシケイ皮酸チラミンである。他の好適な方法として、限定されないが、液液抽出、遠心分配クロマトグラフィー、又は樹脂への吸着、又は樹脂を有する不純物の除去が挙げられる。
化合物の「実質的に純粋な」調製物は、HPLCプロファイルの面積正規化により決定される、95%超の、より好ましくは96%超の、より好ましくは97%超の、より好ましくは98%超の、より好ましくは99%超の、最も好ましくは99.5%超の(所望の化合物の)クロマトグラフィー純度を有する調製物として定義される。
用語「化合物を含む抽出物」は、所望の化合物について少なくとも2%の、好ましくは5%超の、より好ましくは10%超のクロマトグラフィー純度を有する調製物を包含する。このような抽出物は、一般に、「実質的に純粋な」調製物より大きな割合の不純物、非標的物質、及び他の分子を含有する。
特定の実施形態では、「化合物を含む抽出物」とは、「植物性」の生成物又は物質である。本文脈では、「植物性」とは、「植物物質、藻類、肉眼で見える菌類、及びその組合せを含む生成物」を指す。植物性は、抽出物(例えば、粉砕、煎出、発現、水抽出及び/又はエタノール抽出による)を調製し、定量的な量の目的の化合物の1つ又は複数を提供するのに使用されるプロセス工程により定義される。
理想的には、本開示の化合物は、植物から抽出及び/又は精製される。例示的な植物供給源として、限定されないが、Table 1(表1)に列挙する属、科、目、属、種の植物が挙げられる。
Figure 2022543584000010
図示として、N-トランス-カフェオイルチラミンを含有する抽出物は、トリビュラス・テレストリスの乾燥果実を研削又は粉砕し、研削した物質を80%のエタノールに室温で供し、濾過し、80%のエタノール抽出物を濃縮し、濃縮した抽出物を水に再懸濁化し、水溶液をヘキサンで分配し、クロロホルムを水層に添加し、クロロホルム層をシリカゲルを伴う液体クロマトグラフィーにかけることにより得られる。例えば、Ko等(2015) Internatl. J. Mol. Med. 36(4) :1042～8頁を参照のこと。
チラミン含有ヒドロキシケイ皮酸アミドを含有する抽出物は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)又は高速薄層クロマトグラフィー(HPTLC)のような従来の技術を使用して標準化することができる。用語「標準化した抽出物」とは、抽出物に存在する特徴的な成分又は生物活性マーカーを同定することにより標準化される抽出物を指す。特徴付けは、例えば、質量スペクトル(MS)、赤外線(IR)、紫外線(UV)、及び核磁気共鳴(NMR)の分光データのようなスペクトルデータの解析によりなされうる。
生物学的活性
化合物及び/又は抽出物の生物学的活性は、周知の生物学的アッセイ及び以下に詳述される動物モデルの1つ又は複数を使用して決定することができる。これらのアッセイの各々は、消化器の健康、並びにIBD、過敏性腸症候群(IBS)、UC、セリアック病、及びCDを含むが限定されない慢性腸疾患又は障害に関連する細胞エンドポイントに有益な効果をもたらす、本開示の化合物の活性の測定を提供する。
上皮バリア完全性のモデル。バリア機能を評価するために、3Dの回転楕円面を、IBSの対象又は健康な対照からの血漿サンプルで基底側からインキュベートする。培地のみ及び2mMのエチレングリコールテトラ酢酸(EGTA)を、それぞれ陰性対照及び陽性対照として使用する。回転楕円面を、本開示の化合物又は抽出物の存在又は非存在下で、37.5%(v/v)の血漿、52.5%(v/v)の培地、及び10%(v/v)の4kDa(FD4)のフルオレセインイソチオシアネートで標識したデキストランを含有する2mLでインキュベートする。基底からルミナールFD4への浸透を共焦点顕微鏡で評価する。Ludidi等(2015) PLoS One 10(5) :e0123498を参照のこと。
腸由来の極性単層(EDM)-単球共培養モデル。微生物、消化管上皮、及び免疫系の間の3方向の相互作用を評価するために、EDM-単球EDM-単球共培養モデルを使用することができる。WO 2018/161077 A1を参照のこと。本アッセイでは、EDMは、頂端側にIBD関連の微生物、並びに基底側に非上皮(免疫及び非免疫細胞、例えば単球、T細胞、筋線維芽細胞等)を含む2つのチャンバースライドでの共培養用に調整して、微生物、消化管上皮、及び免疫系を含む3方向システムを再作成する。上皮上の微生物の影響、基底側(MCP-1のようなサイトカイン又はブチロフィリン、yδT細胞を攻撃する)の可溶性因子を放出する後者の能力は、このような因子がどのようにして非上皮細胞の動員及び活性化を誘発するかを測定しながら評価することができる。本アプローチを使用して、消化管微生物、上皮細胞、及び非上皮細胞間の複雑な相互作用における本開示の抽出物又は化合物の効果は、RNAシークエンシングによる遺伝子発現、並びにqPCR及びELISAによるサイトカイン発現の評価を個別に行うことができる。
IBSの動物モデル。ラップ拘束ストレス(WRS)モデルは、ヒトのIBSに対する確立したモデルである(Williams等(1988) Gastroenterology 94: 611～621頁)。WRSモデルは、通常は一度適用し(急性試験)、少なくとも2時間継続する動物の強制的な運動抑制を含む。本試験の効能は、即時の痛覚過敏の発症、結腸-直腸拡張(CRD)数で定量可能なもの、小腸通過の阻害、大腸活性の刺激、及び糞便排泄の増加により確認される。加えて、本アッセイのラットが、IBSの結腸生検に記載されるものと重複する、マスト細胞及び好酸球の著しい増加を伴う軽度の粘膜の炎症を提示することを実証している(Traini等(2016) Neurogastroenterol. Motil. 28:1172～1185頁、Traini等(2017) J. Cell. Mol. Med. 21:735～745頁)。更に、これらの動物は、グリア細胞、IBS患者に存在する運動障害及び過敏症に関与すると解釈された抑制性及び興奮性の神経伝達物質及び受容体において重要な変化を示した。このようなモデルは、本開示の化合物に対するin vivo応答を実証し、用量-応答のような重要な概念に曝露するのに有用である。
慢性大腸炎の動物モデル。慢性大腸炎は、飲料水に溶解する1%～5%(wt/vol)のデキストラン硫酸ナトリウム(分子量36,000～50,000kDa)への曝露により誘発される(Okayasu等(1990) Gastroenterology 98:694～702頁)。DSSを5～7日間適宜与え、続く数日間は通常の飲料水を与える。DSS投与の間、マウスは、潰瘍、体重減少、及び出血性下痢を伴う急性大腸炎を発症する。したがって、第3のDSSサイクル後の日に開始して、マウスに本開示の化合物又は抽出物を施してin vivo応答を実証する。肉眼によるスコア及び組織学的スコアは、結腸全体を評価する一方、生化学アッセイは、著しい壊死性損傷に近位及び遠位の炎症部から収集した結腸セグメントで実行することができる。
カウンタースクリーニング。カウンタースクリーニングは、多くの場合、標的外の効果を避けるために化合物のライブラリーから選択するのに使用される。本開示では、HNF4α活性のモジュレーターとしての化合物の活性は、他の標的外の効果が起こりうるとしても所望の標的である。HNF4α以外の標的効果に基づくヒトにおける使用のために販売されている薬物は、その後、HNF4α活性化剤としての活性を有することが示されている(アルベリン及びベンフルオレクス、Lee等(2013) ACS Chem. Biol. 8 (8): 1730～6頁)。アルベリンは、胃腸障害に対する平滑筋弛緩剤として販売されている一方、ベンフルオレクスは、食欲抑制剤として販売されていた。ベンフルオレクスは、エステル部分の、セロトニン5-ヒドロキシトリプタミン2(5-HT2)受容体の強力なアゴニストであるフェンフルラミンへの切断により代謝されることが知られていたが、その効果は、食欲抑制剤としてのその活性に関連すると考えられた(Porter等(1999) Br. J. Pharmacol. 128 (1) :13～20頁)。しかし、ベンフルオレクスによる5-HT2受容体の調節は、望ましくない心肺の副作用に関連していた。したがって、合成化合物の実験に基づいて、本開示の化合物及び抽出物は、例えば蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR)アッセイを使用して、5-ヒドロキシトリプタミン受容体活性化での標的外の効果に対して試験するが、これは、ヒト5-HT2A、5-HT2B、又は5-HT2C受容体を発現する細胞、及びCHO-Kl細胞における細胞内カルシウムレベルの上昇の迅速な検出を可能にする。例えば、Porter等(1999) Br. J. Pharmacol. 128 (1) :13～20頁を参照のこと。他のカウンタースクリーニングは、毒性効果が他の標的外作用に関連しうる場合、初期研究に基づいて選ぶことができる。
製剤化
本開示の化合物を含む実質的に純粋な化合物又は抽出物は、担体と合わせることができ、対象による摂取又は対象への投与に好適な任意の形態で提供される。この点で、化合物又は抽出物は、外因性の成分又は添加物質として摂取物に添加する。好適な摂取可能な形態として、限定されないが、栄養補助食品、食品成分若しくは食品添加物、医療食、栄養補強食品、又は医薬組成物が挙げられる。いくつかの実施形態では、化合物又は抽出物は、液体形態又は粉末形態のいずれかで提供される。
食品成分若しくは食品添加物は、成分となるもの或いは任意の食品の特徴に影響を及ぼすものを直接又は間接的にもたらすことを意図する食用物質(食品の生成、製造、梱包、加工、調製、処置、包装、輸送、又は保持に使用することを意図する任意の物質を含む)である。食品、特に機能性食品は、追加の補助的な栄養分及び/又は有益な成分を含むように加工する間に栄養強化又は富化された食品である。本開示による食品は、例えば、バター、マーガリン、スイートスプレッド若しくは風味の良いスプレッド、調味料、ビスケット、健康食品バー、パン、ケーキ、シリアル、キャンディ、菓子類、スープ、ミルク、ヨーグルト若しくは発酵乳製品、チーズ、果汁ベース及び野菜ベースの飲料、発酵飲料、シェーク、フレーバー水、紅茶、油、又は任意の他の好適な食品の形態でありうる。いくつかの実施形態では、食品は、化合物の濃度を、有効量の化合物をもたらすレベルへの特定の収穫後及び食品製造の加工方法を通して富化にする食品全体である。
栄養補助食品は、本開示の化合物又は抽出物を含有するものを口から摂取する製品であり、食餌を補足することを意図する。栄養補強食品は、食品に見られる基本的な栄養価に加えて、余分な健康上の利点をもたらす食料源由来の製品である。医薬組成物は、薬理学的活性、若しくは疾患の診断、治療、緩和、処置、若しくは予防での他の直接的な効果を備える、又は、ヒト若しくは他の動物の身体の構造若しくは任意の機能に影響を及ぼすことを意図する薬物製品の任意の成分として定義される。栄養補助食品、栄養補強食品、及び医薬組成物は、多くのカプセル、錠剤、コーティング錠剤、丸剤、カプセル剤、ペレット剤、顆粒剤、ソフトゲル剤、ゲルカップ剤、液剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エリキシル剤、シロップ剤のような形態、及び使用に好適な任意の他の形態で見出すことができる。
本明細書に開示される医薬組成物は、それ自体知られている様式で、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、取込み、又は錠剤化の過程により製造することができる。加えて、有効成分は、その意図する目的を達するのに効果的な量で含有される。本明細書に開示される医薬品で使用される化合物の多くは、薬学的に適合可能な対イオンを有する塩として提供することができる。
経口、直腸、肺内、局所、エアゾール、注射、注入、並びに筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、鞘内、直接心室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼内注射を含む非経口送達を含むが、限定されない、化合物、塩、及び/又は組成物を投与する多数の技術が、当該技術分野に存在する。いくつかの実施形態では、式(I)、(II)、(III)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む、本明細書に記載の化合物は経口投与することができる。
多くの場合デポー剤又は持続放出製剤において、例えば影響される領域への直接的な化合物の注射又は移植を介して、全身様式より局所様式で化合物、塩、及び/又は組成物も投与することができる。更に、例えば組織特異的抗体でコーティングしたリポソームでの標的化した薬物送達システムで化合物を投与することができる。リポソームは、標的化され、臓器により選択的に取り込まれる。例えば、呼吸器疾患又は状態を標的化する鼻腔内又は肺内送達は望ましい。
組成物は、望ましい場合、有効成分を含有する1つ又は複数の単位剤形を含有しうるパック又はディスペンサーデバイスに存在することができる。パックは、例えば、ブリスターパックのような金属箔又はプラスチック箔を含みうる。パック又はディスペンサーデバイスは、投与に関する使用説明書を添付することができる。パック又はディスペンサーはまた、医薬品の製造、使用又は販売を規制する政府当局により定められた形式で容器に関連する通知が伴うことがあり、この通知は、ヒト又は動物への投与に対する薬物の形態の当局による承認を反映する。このような通知は、例えば、処方薬に対して米国食品医薬品局により承認された標識、又は承認された製品挿入物でありうる。適合可能な医薬添加剤に製剤化される本明細書に記載の化合物及び/又は塩を含みうる組成物はまた、調製され、適切な容器に置き、示された状態の処置に対して標識することができる。
化合物、塩、及び/又は医薬組成物は、キットの形態で、投与する医師又は他の医療従事者に提供することができる。キットは、好適な医薬組成物での化合物を含有する容器、及び医薬組成物を対象に投与するための使用説明書を収容する包装である。キットはまた、1つ又は複数の追加の治療剤を任意で含有することができる。キットはまた、連続又は逐次投与用の分割用量の化合物又は医薬組成物を含有しうる。キットは、1つ又は複数の診断ツール及び使用説明書を任意で含有することができる。キットは、化合物及び任意の他の治療剤を投与するための使用説明書を伴う、好適な送達デバイス、例えばシリンジ等を含有しうる。キットは、含まれるいずれか又は全ての治療剤の保管、再構築(適宜)、及び投与に対する使用説明書を任意で含有しうる。キットは、対象に与えられる投与の数を反映する複数の容器を含みうる。
いくつかの実施形態では、式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物は、約1～200mg/kg体重の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物は、約1～10、1～20、1～30、1～40、1～50、1～60、1～70、1～80、1～90、1～100、1～200、1～300、1～400、1～500、1～600、1～700、1～800、1～900、1～1000、1～11、1～12、1～13、1～13、1～14、1～15、1～16、1～17、1～18、1～19、10～20、10～30、10～40、10～50、10～60、10～70、10～80、10～90、10～100、10～200、10～300、10～400、10～500、10～600、10～700、10～800、10～900、10～1000、20～30、20～40、20～50、20～60、20～70、20～80、20～90、20～100、20～200、20～300、20～400、20～500、20～600、20～700、20～800、20～900、20～1000、30～40、30～50、30～60、30～70、30～80、30～90、30～100、30～200、30～300、30～400、30～500、30～600、30～700、30～800、30～900、30～1000、40～50、40～60、40～70、40～80、40～90、40～100、40～200、40～300、40～400、40～500、40～600、40～700、40～800、40～900、40～1000、50～60、50～70、50～80、50～90、50～100、50～200、50～300、50～400、50～500、50～600、50～700、50～800、50～900、60～70、60～80、60～90、60～100、60～200、60～300、60～400、60～500、60～600、60～700、60～800、60～900、60～1000、70～80、70～90、70～100、70～200、70～300、70～400、70～500、70～600、70～700、70～800、70～900、70～1000、80～90、80～100、80～200、80～300、80～400、80～500、80～600、80～700、80～800、80～900、80～100、90～100、90～200、90～300、90～400、90～500、90～600、90～700、90～800、90～900、90～1000、100～150、100～200、100～300、100～400、100～500、100～600、100～700、100～800、100～900、又は100～1000mg/kg体重の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物は、約0.01、0.02、0.03、0.05、0.07、0.1、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、80、90、又は95mg/kg体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物は、約0.01、0.02、0.03、0.05、0.07、0.1、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/体表面積1m2未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物は、約0.01、0.02、0.03、0.05、0.07、0.1、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、又は100mg/kg対象体重より大きい用量で投与される。
いくつかの実施形態では、式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物の用量は、約0.1mg～10mg、0.1mg～25mg、0.1mg～30mg、0.1mg～50mg、0.1mg～75mg、0.1mg～100mg、0.5mg～10mg、0.5mg～25mg、0.5mg～30mg、0.5mg～50mg、0.5mg～75mg、0.5mg～100mg、1mg～10mg、1mg～25mg、1mg～30mg、1mg～50mg、1mg～75mg、1mg～100mg、2mg～10mg、2mg～25mg、2mg～30mg、2mg～50mg、2mg～75mg、2mg～100mg、3mg～10mg、3mg～25mg、3mg～30mg、3mg～50mg、3mg～75mg、3mg～100mg、4mg～100mg、5mg～10mg、5mg～25mg、5mg～30mg、5mg～50mg、5mg～75mg、5mg～300mg、5mg～200mg、7.5mg～15mg、7.5mg～25mg、7.5mg～30mg、7.5mg～50mg、7.5mg～75mg、7.5mg～100mg、7.5mg～200mg、10mg～20mg、10mg～25mg、10mg～50mg、10mg～75mg、10mg～100mg、15mg～30mg、15mg～50mg、15mg～100mg、20mg～20mg、20mg～100mg、30mg～100mg、40mg～100mg、10mg～80mg、15mg～80mg、20mg～80mg、30mg～80mg、40mg～80mg、10mg～60mg、15mg～60mg、20mg～60mg、30mg～60mg、又は約40mg～60mgである。いくつかの実施形態では、投与される式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物は、約20mg～60mg、27mg～60mg、20mg～45mg、又は27mg～45mgである。いくつかの実施形態では、投与される式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物は、約1mg～5mg、1mg～7.5mg、2.5mg～5mg、2.5mg～7.5mg、5mg～7.5mg、5mg～9mg、5mg～10mg、5mg～12mg、5mg～14mg、5mg～15mg、5mg～16mg、5mg～18mg、5mg～20mg、5mg～22mg、5mg～24mg、5mg～
26mg、5mg～28mg、5mg～30mg、5mg～32mg、5mg～34mg、5mg～36mg、5mg～38mg、5mg～40mg、5mg～42mg、5mg～44mg、5mg～46mg、5mg～48mg、5mg～50mg、5mg～52mg、5mg～54mg、5mg～56mg、5mg～58mg、5mg～60mg、7mg～7.7mg、7mg～9mg、7mg～10mg、7mg～12mg、7mg～14mg、7mg～15mg、7mg～16mg、7mg～18mg、7mg～20mg、7mg～22mg、7mg～24mg、7mg～26mg、7mg～28mg、7mg～30mg、7mg～32mg、7mg～34mg、7mg～36mg、7mg～38mg、7mg～40mg、7mg～42mg、7mg～44mg、7mg～46mg、7mg～48mg、7mg～50mg、7mg～52mg、7mg～54mg、7mg～56mg、7mg～58mg、7mg～60mg、9mg～10mg、9mg～12mg、9mg～14mg、9mg～15mg、9mg～16mg、9mg～18mg、9mg～20mg、9mg～22mg、9mg～24mg、9mg～26mg、9mg～28mg、9mg～30mg、9mg～32mg、9mg～34mg、9mg～36mg、9mg～38mg、9mg～40mg、9mg～42mg、9mg～44mg、9mg～46mg、9mg～48mg、9mg～50mg、9mg～52mg、9mg～54mg、9mg～56mg、9mg～58mg、9mg～60mg、10mg～12mg、10mg～14mg、10mg～15mg、10mg～16mg、10mg～18mg、10mg～20mg、10mg～22mg、10mg～24mg、10mg～26mg、10mg～28mg、10mg～30mg、10mg～32mg、10mg～34mg、10mg～36mg、10mg～38mg、10mg～40mg、10mg～42mg、10mg～44mg、10mg～46mg、10mg～48mg、10mg～50mg、10mg～52mg、10mg～54mg、10mg～56mg、10mg～58mg、10mg～60mg、12mg～14mg、12mg～15mg、12mg～16mg、12mg～18mg、12mg～20mg、12mg～22mg、12mg～24mg、12mg～26mg、12mg～28mg、12mg～30mg、12mg～32mg、12mg～34mg、12mg～36mg、12mg～38mg、12mg～40mg、12mg～42mg、12mg～44mg、12mg～46mg、12mg～48mg、12mg～50mg、12mg～52mg、12mg～54mg、12mg～56mg、12mg～58mg、12mg～60mg、15mg～16mg、15mg～18mg、15mg～20mg、15mg～22mg、15mg～24mg、15mg～26mg、15mg～28mg、15mg～30mg、15mg～32mg、15mg～34mg、15mg～36mg、15mg～38mg、15mg～40mg、15mg～42mg、15mg～44mg、15mg～46mg、15mg～48mg、15mg～50mg、15mg～52mg、15mg～54mg、15mg～56mg、15mg～58mg、15mg～60mg、17mg～18mg、17mg～20mg、17mg～22mg、17mg～24mg、17mg～26mg、17mg～28mg、17mg～30mg、17mg～32mg、17mg～34mg、17mg～36mg、17mg～38mg、17mg～40mg、17mg～42mg、17mg～44mg、17mg～46mg、17mg～48mg、17mg～50mg、17mg～52mg、17mg～54mg、17mg～56mg、17mg～58mg、17mg～60mg、20mg～22mg、20mg～24mg、20mg～26mg、20mg～28mg、20mg～30mg、20mg～32mg、20mg～34mg、20mg～36mg、20mg～38mg、20mg～40mg、20mg～42mg、20mg～44mg、20mg～46mg、20mg～48mg、20mg～50mg、20mg～52mg、20mg～54mg、20mg～56mg、20mg～58mg、20mg～60mg、22mg～24mg、22mg～26mg、22mg～28mg、22mg～30mg、22mg～32mg、22mg～34mg、22mg～36mg、22mg～38mg、22mg～40mg、22mg～42mg、22mg～44mg、22mg～46mg、22mg～48mg、22mg～50mg、22mg～52mg、22mg～54mg、22mg～56mg、22mg～58mg、22mg～60mg、25mg～26mg、25mg～28mg、25mg～30mg、25mg～32mg、25mg～34mg、25mg～36mg、25mg～38mg、25mg～40mg、25mg～42mg、25mg～44mg、25mg～46mg、25mg～48mg、25mg～50mg、25mg～52mg、25mg～54mg、25mg～56mg、25mg～58mg、25mg～60mg、27mg～28mg、27mg～30mg、27mg～32mg、27mg～34mg、27mg～36mg、27mg～38mg、27mg～40mg、27mg～42mg、27mg～44mg、27mg～46mg、27mg～48mg、27mg～50mg、27mg～52mg、27mg～54mg、27mg～56mg、27mg～58mg、27mg～60mg、30mg～32mg、30mg～34mg、30mg～36mg、30mg～38mg、30mg～40mg、30mg～42mg、30mg～44mg、30mg～46mg、30mg～48mg、30mg～50mg、30mg～52mg、30mg～54mg、30mg～56mg、30mg～58mg、30mg～60mg、33mg～34mg、33mg～36mg、33mg～38mg、33mg～40mg、33mg～42mg、33mg～44mg、33mg～46mg、33mg～48mg、33mg～50mg、33mg～52mg、33mg～54mg、33mg～56mg、33mg～58mg、33mg～60mg、36mg～38mg、36mg～40mg、36mg～42mg、36mg～44mg、36mg～46mg、36mg～48mg、36mg～50mg、36mg～52mg、36mg～54mg、36mg～56mg、36mg～58mg、36mg～60mg、40mg～42mg、40mg～44mg、40mg～46mg、40mg～48mg、40mg～50mg、40mg～52mg、40mg～54mg、40mg～56mg、40mg～58mg、40mg～60mg、43mg～46mg、43mg～48mg、43mg～50mg、43mg～52mg、43mg～54mg、43mg～56mg、43mg～58mg、42mg～60mg、45mg～48mg、45mg～50mg、45mg～52mg、45mg～54mg、45mg～56mg、45mg～58mg、45mg～60mg、48mg～50mg、48mg～52mg、48mg～54mg、48mg～56mg、48mg～58mg、48mg～60mg、50mg～52mg、50mg～54mg、50mg～56mg、50mg～58mg、50mg～60mg、52mg～54mg、52mg～56mg、52mg～58mg、又は52mg～60mgである。いくつかの実施形態では、式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物の用量は、約0.1mg、0.3mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、5mg、約10mg、約12.5mg、約13.5mg、約15mg、約17.5mg、約20mg、約22.5mg、約25mg、約27mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約125mg、約150mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、又は約1000mgより大きい、これらと等しい、又はこれらである。いくつかの実施形態では、式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物の用量は、約0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、5mg、約10mg、約12.5mg、約13.5mg、約15mg、約17.5mg、約20mg、約22.5mg、約25mg、約27mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約125mg、約150mg、又は約200mg未満である。
用語「担体」とは、本明細書で使用される場合、1つの臓器又は身体の一部から別の臓器又は身体の一部に対象化合物を担持又は輸送することに関与する、液体若しくは固体フィラー、賦形剤、添加剤、製造補助剤(例えば、滑沢剤、タルクマグネシウム、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸亜鉛、若しくはステアリン酸)、又は溶媒封入物質のような物質、組成物、又はビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分に適合可能で、対象を傷めない必要がある。担体として働くことができる物質のいくつかの例として、(1)糖類、例えばラクトース、グルコース及びスクロース、(2)デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン、(3)セルロース、及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、及びヒドロキシルプロピルメチルセルロース、(4)トラガカント末、(5)麦芽、(6)ゼラチン、(7)タルク、(8)添加剤、例えばココアバター及び坐剤用ワックス、(9)油類、例えばラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油、(10)グリコール、例えばプロピレングリコール、(11)ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール、(12)エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、(13)寒天、(14)緩衝化剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、(15)アルギン酸、(16)発熱性物質を含まない水、(17)等張性生理食塩水、(18)リンゲル溶液、(19)エチルアルコール、(20)pH緩衝溶液、(21)ポリエステル、ポリカーボネート及び/又はポリ酸無水物、並びに(22)従来の製剤で利用される他の非毒性の適合可能な物質が挙げられる。
錠剤又はカプセル剤のような固体組成物を調製するために、化合物又は抽出物を、担体(例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴムのような従来の錠剤化成分)及び他の賦形剤(例えば水)と混合して、固体組成物を形成する。次いで、この固体組成物を、有効量の本開示の化合物を含有する単位剤形に細分する。化合物又は抽出物を含有する錠剤又は丸剤をコーティング或いは調合して、持続性作用の利点をもたらす剤形を提供する。
本開示の特定の実施形態では、摂取可能な組成物は、微生物の増殖を低減又は阻止する化合物又は抽出物、担体及び保存剤を含む。保存剤は、フィルムの最大で約5質量%、好ましくは約0.01質量%～1質量%の量で添加する。好ましい保存剤として、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、亜硝酸ナトリウム、二酸化硫黄、ソルビン酸ナトリウム、及びソルビン酸カリウムが挙げられる。他の好適な保存剤として、限定されないが、エデト酸の塩、(二ナトリウムEDTAのようなエチレンジアミンテトラ酢酸又はEDTAの塩としても知られる)が挙げられる。
本開示の化合物又は抽出物を経口又は非経口投与用に組み込む液体形態として、水溶液、好適に着香したシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び食用油を含む着香した乳剤、並びにエリキシル剤及び類似のビヒクルが挙げられる。水性懸濁剤に好適な分散化剤又は懸濁化剤として、合成天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンが挙げられる。経口投与用の液体調製物は、例えば、液剤、シロップ剤、若しくは懸濁剤の形態を取りうる、又は、使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構築するための乾燥生成物として存在しうる。このような液体調製物は、懸濁化剤(例えば、ソルビトールシロップ剤、メチルセルロース、又は水素化された食用脂)、乳化剤(例えば、レシチン又はアカシア)、非水性ビヒクル(例えば、アーモンド油、油性エステル、又はエチルアルコール)、保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはp-ヒドロキシ安息香酸プロピル、又はソルビン酸)、並びに人工又は天然着色剤及び/又は甘味剤のような許容される添加物質を伴う従来の手段により調製することができる。
本開示の製剤又は組成物を調製する方法は、本開示の化合物又は抽出物を、担体並びに任意で1つ又は複数の補助成分及び/又は有効成分と組み合わせる工程を含む。一般に、製剤は、本開示の化合物又は抽出物を、液体担体若しくは微細な固体担体又はその両方と均一及び密接に組み合わせ、次いで、必要に応じて、生成物を成型することにより調製される。そのため、開示される製剤は、好適な担体と組み合わせて、本明細書に記載の化合物又は抽出物からなる、又はこれらから本質的になることができる。
本開示の化合物又は抽出物を医薬品、栄養補強食品、又は栄養補助食品としてヒト及び動物に投与する場合、これらをそれ自体で、又は許容される担体と組み合わせて例えば0.1～99%(より好ましくは10～30%)の有効成分を含有する組成物として与えることができる。
摂取可能な生成物は、1日毎に本明細書に開示される化合物を100mg未満で供給するように対象が摂取することができる。ある特定の実施形態では、摂取物は、チラミン含有ヒドロキシケイ皮酸アミドを10～60mg/日で提供する。有効量は、当該技術分野に公知の方法により確立することができ、生物学的利用能、毒性等に依存しうる。
個々のチラミン含有ヒドロキシケイ皮酸アミドが、本開示の摂取物で使用されうることが想定される一方、化合物又は抽出物の2つ以上を任意の相対量で組み合わせて、所望の比で2つ以上のチラミン含有ヒドロキシケイ皮酸アミドを含有する成分のカスタム組合せを生成して、生成物の効能を向上させ、官能特性又は生成物の最終的な使用に重要な質のいくつか他の測定を改善することができることが更に想定される。
分子標的
HNF4α(肝細胞核因子4α)は、大局的な核転写因子であり、均衡がとれた代謝を維持すること(ホメオスタシス)に関与する多くの遺伝子の発現を調節する。これは、肝臓、膵臓、及び腎臓、並びに腸を含む、いくつかの組織で発現する。HNF4αは、上皮細胞の構築、上皮形態形成の中心的な調節の構築、並びに腸上皮のホメオスタシス及びバリア機能を含む、上皮生物学において多様な役割を有することが知られている(Cattin等(2009) Mol. Cell. Biol. 29(23) :6294～6308頁、Spath及びWeiss (1998) J. Cell Biol. 140: 935～946頁)。加えて、HNF4α遺伝子は、小腸及び結腸において高度に発現し、HNF4αタンパク質は、粘膜上皮細胞の核に豊富に存在する(Jiang等(2003) Nucl. Recept. 1:5)。更に、HNF4αがIBDにおいて保護的役割を有し、HNF4αアゴニストがIBDの処置に使用されうることが示唆されている(Chahar等(2014) Mol. Cell. Biol. 34:3291～3304頁)。
研究により、HNF4αが強固で粘着性の結合タンパク質の発現及び適切な局在化(Chiba等(2003) Exp. Cell Res. 286:288～297頁、Parviz等(2003) Nat. Genet. 34:292～296頁)、並びに腸内の微絨毛の形成(Chiba等(2006) J. Cell Biol. 175(6) :971～980頁)に重要であることが示されている。更に、HNF4αはまた、炎症に対して腸上皮を保護する中心的な調節因子として記載されている(Babeu及びBoudreau (2014) World J. Gastroenterol. 20(1) :22～30頁)。更に、HNF4α発現は、クローン病(CD)又は潰瘍性大腸炎(UC)の患者からの腸組織において劇的に低下することが示されている(Darsigny等(2009) PLoS One 4:e7609、Ahn等(2008) Inflamm. Bowel Dis. 14:908～920頁)。
腸特異的HNF4αヌルマウスの研究により、ヌルマウスが大腸炎のデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)モデルに対して感受性が上昇しやすく、対照マウスより腸透過性の上昇を示すことが示されている(Ahn等(2008) Inflamm. Bowel Dis. 14: 908～920頁)。別の研究では、HNF4αP1及びP2アイソフォームの両方の腸発現を欠損するマウスは、ヒトIBDと類似した進行性の慢性消化管炎症を発症し、HNF4α活性の長期的な低下がIBDを促進する可能性があることを示唆した(Darsigny等(2009) PLoS One 4:e7609)。
或いは、又は加えて、消化管透過性を調節するHNF4αの役割に対する根本的な病態生理学的機構は、HNF4αが消化管微生物叢と相互作用して慢性炎症の発症を予防することができることである。特に、HNF4αが消化管内の微生物抑制された転写因子であり、この調節により制御される遺伝子がIBD療法に対する新規の標的を提供することができる因子を含みうることを示唆している(Davison等(2017) Genome Res. 27:1195～206頁)。更に、HNF4α発現が食餌及び細菌に影響されることが実証されている。特に、結腸内の細菌代謝の産生物は、HNF4αに対するリガンドとして働く脂肪酸を産生し、それによりその発現を改変しうる(Qin等(2018) Genome Biol. 19:7)。更に、胆汁酸(又はその誘導体)は、腸透過性にも関連する(Stenman等(2012) World J. Gastroenterol. 18(9) :923～9頁)が、HNF4αリガンドとして作用することができる。
臨床的証拠は、HNF4αアゴニストが消化器の障害及び疾患の処置に有益でありうることを更に示す。具体的には、HNF4αアゴニスト、アルベリンは、欧州でIBSの処置での使用が承認されている。
慢性胃腸障害
用語「慢性胃腸障害」、「胃腸上皮細胞バリア機能障害」、「腸上皮バリアの破壊に関する慢性疾患」等は、個体が胃腸(GI)管の慢性又は再発性の免疫応答及び炎症を有する状態を指す。最も一般的な疾患又は障害は、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病(CD)、潰瘍性大腸炎(UC)、及びセリアック病である。他の慢性胃腸障害として、限定されないが、壊死性腸炎、原因不明の大腸炎、慢性大腸炎、HIV腸疾患、ヘリコバクター性胃炎、NSAID-腸疾患/腸炎、回腸嚢炎、不連続又はまだら状の疾患、回腸炎、結腸外の炎症、破壊された陰窩に応じる肉芽腫性炎、アフタ性潰瘍、経壁性炎症、顕微鏡的大腸炎、憩室炎、空置大腸炎、短腸症候群、GI粘膜炎、化学療法誘発性粘膜炎、放射線誘発性粘膜炎、及び間質性膀胱炎が挙げられる。
潰瘍性大腸炎(UC)。UCは、大腸の内壁に潰瘍と呼ばれる炎症及び痛みを引き起こす疾患である。炎症は、通常、直腸及び結腸の下部に起こるが、結腸全体に影響を及ぼしうる。UCは、あらゆる年齢の人で起こる可能性があり、腸壁の持続性の炎症を引き起こすことによりウイルス又は細菌に反応する身体の免疫系の結果であると考えられている。潰瘍性大腸炎を有する人は、免疫系の異常を有するが、これらの異常が疾患の原因であるか、結果であるかは示されていない。
潰瘍性大腸炎の最も一般的な症状は、異常な疼痛及び出血性下痢である。患者はまた、疲労、体重減少、食欲不振、直腸出血、並びに体液及び栄養分の消失を経験しうる。患者の約半分は、軽度の症状を有する。他は、頻繁な発熱、出血性下痢、悪心、及び重度の腹部仙痛に苦しむ。
クローン病(CD)。クローン病は、腸の炎症、腸狭窄及び腸瘻の発症により特徴付けられ、多くの場合、ニューロパシーがこれらの症状に伴う。いくつかの例では、クローン病は、腸粘膜バリアの疲労に起因し、おそらく遺伝的感受性及び環境因子(例えば、喫煙)に起因し、免疫系を細菌及び食物抗原を含む腸内腔由来の抗原に曝露させると考えられている。別の仮説として、マイコバクテリウム・パラツベルクロシス(Mycobacterium paratuberculosis)、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、異常な大腸菌(Escherichia coli)、又はパラミクソウイルスのような病原体による持続性の腸感染が、免疫応答を刺激する、或いは、症状が、正常な腸の微生物相並びにそれらが生成する代謝物及び毒性のような遍在性抗原に対する免疫応答の調節不全に起因することがある。
血清中のIgA及びIgGの抗サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)抗体(ASCA)の存在が、小児クローン病の診断に高度に役立つことが見出されている。更に、クローン病の活動性の場合では、高濃度のTNF-α及びIL-6は血液循環内で分泌され、TNF-α、IL-I、IL-6、及びIL-8は粘膜細胞により局所的に過度に産生される。この点で、糞便サンプルのサイトカインプロファイルがクローン病に有用な診断ツールでありうることが示唆されている。
過敏性腸症候群(IBS)。IBSは、腸又は大腸に主に影響を及ぼす障害である。IBSは、痙攣、膨満、ガス、下痢、及び便秘を引き起こす。IBSに伴い、腸の神経及び筋肉は極めて敏感であり、食事又は運動の間又は直後に活性化して、それにより痙攣及び下痢を起こし得る。症状を引き起こす傾向がある食品として、乳製品、チョコレート、アルコール、カフェイン、炭酸飲料、及び脂肪質食品が挙げられる。いくつかの例では、大量の食事を取るだけで症状は誘発される。
壊死性腸炎。壊死性腸炎は、主に未熟児又は病気の新生児における後天性疾患であり、腸組織は死滅する。壊死性腸炎では、腸壁の内壁が死滅し、組織は脱落する。この障害の原因は知られていないが、腸への血流の減少により腸が正常な保護粘膜を産生しなくなると考えられている。腸内の細菌もまた原因でありうる。リスクがあるのは、小さい未熟児、濃縮配合物を与えられる小児、突発的に生じる(炎症性の原因を示唆する)託児室における小児、及び交換輸血を受けている小児である。
症状として、腹部膨張、嘔吐、嗜眠、栄養補給不耐性、糞便中の血液、体温不安定性、及び下痢が挙げられる。診断は、通常、腹部X線、並びに潜在血便、白血球増加、血小板減少、及び乳酸アシドーシスに対する検査を含む。
セリアック病。セリアック病は、食品由来の栄養素の吸収で小腸を損傷する消化器疾患である。消化障害を有し、セリアック病を有する人は、コムギ、ライ、及びオオムギで見られるタンパク質であるグルテンに耐えることができない。セリアック病を有する人がグルテンを含有する食品を食べる、又はグルテンを含有する製品を使用する場合、免疫系は小腸を損傷することにより応答する。
セリアック病は遺伝病であり、外科手術、妊娠、出産、ウイルス感染、又は重度の精神的ストレスの後、最初に誘発されうる、又は起こりうる。セリアック病の対象は、下痢及び腹痛、過敏性、抑うつ、ガス、再発性の腹部膨満、悪臭を発する又は脂肪便、体重減少/増加、疲労、説明のつかない貧血、骨又は関節痛、骨粗鬆症、骨欠乏症、行動変化、(神経損傷による)足のチクチクするしびれ感、筋肉疝痛、てんかん発作、月経不順(多くの場合、過度な体重減少が原因)、不妊症、再発性の流産、発育遅延、小児の発育不良、口腔内の蒼白なただれ(アフタ性潰瘍と呼ぶ)、歯の変色又はエナメルの消失、並びに痒みを伴う皮疹(疱疹状皮膚炎)を呈しうる。セリアック病は、免疫グロブリンA(IgA)、抗組織トランスグルタミナーゼ(tTGA)、及びIgA抗筋内膜抗体(AEA)のレベルを測定するための試験血液を使用して診断することができる。
HIV腸疾患。HIV腸疾患は、HIV陽性の個体において、完全に評価した後でも炎症の原因を同定されていない、慢性で十分に確立された下痢(1か月より長い期間)により特徴付けられる症状である。腸粘膜でのHIVの直接又は間接的な作用によると考えられている。
ヘリコバクター性胃炎。ヘリコバクター・ピロリ(Heliobacter pylori)は、消化不良(胸やけ、膨満、及び悪心)、胃炎(胃の炎症)、並びに胃及び十二指腸の潰瘍の発症に寄与しうる胃の感染を引き起こしうる。H.ピロリ感染は、内視鏡下生検と、続く細菌に対して除去した組織の検査、呼吸検査、又は血液検査(血中に存在するこれらの細菌に対する抗体を測定)により診断することができる。症状として、不快感、膨満、悪心、及びおそらくは嘔吐、並びに潰瘍が挙げられる。
NSAID-腸疾患/腸炎。NSAIDの抗炎症性、鎮痛性、及び解熱性の特性は、十分に確立されており、広範囲の障害で使用することができる。NSAIDの臨床的有用性の大きな制限は、これらの胃十二指腸上皮の毒性である。NSAID毒性は、胃十二指腸に部位特異的ではなく、より遠位の腸において毒性を誘発しうる。
消化器の健康
本開示は、消化器の健康を改善、回復、又は維持するための方法を提供する。このような方法にしたがって、対象の消化器の機能を改善又は維持し、それにより1つ又は複数の慢性胃腸障害の根本的な病因に対処し、対象の健康、幸福、及び生活の質を促進するように、有効量の本開示の化合物又は抽出物は、それを必要とする対象に提供される。用語「対象」とは、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物を指す。いくつかの実施形態では、対象は、獣医学的な動物、コンパニオンアニマル、家畜、実験動物、又は動物学的な動物である。他の実施形態では、対象はヒトである。
いくつかの態様では、式(I)、式(II)、若しくは式(III)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、異性体、ホモ二量体、ヘテロ二量体、若しくはコンジュゲートを含む組成物は、対象の消化器の健康を改善する。いくつかの実施形態では、式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物を含む組成物は、対象の消化器の健康に関連する疾患又は状態を処置又は改善する。いくつかの実施形態では、対象の消化器の健康を処置又は改善することは、炎症の処置又は改善ではない。いくつかの実施形態では、式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物を含む組成物は、HNF4α発現を上昇させていることにより、対象の消化器の健康に関連する疾患又は状態を処置又は改善する。いくつかの実施形態では、式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物を含む組成物は、高脂肪食から生じるパネト細胞の消失を逆転させることにより、対象の消化器の健康に関連する疾患又は状態を処置又は改善する。いくつかの実施形態では、式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物を含む組成物は、腸絨毛を増加させることにより、対象の消化器の健康に関連する疾患又は状態を処置又は改善する。いくつかの実施形態では、式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物を含む組成物は、パネト細胞の形成を増大させることにより、対象の消化器の健康に関連する疾患又は状態を処置又は改善する。いくつかの実施形態では、式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物を含む組成物は、アレルギー反応に関連する状態を軽減することにより、対象の消化器の健康に関連する疾患又は状態を処置又は改善する。
一実施形態では、式(I)、式(II)、若しくは式(III)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物は、対象の消化器の健康に関連する少なくとも1つの要因を処置又は改善する。他の態様では、本明細書に開示される式(I)、式(II)、若しくは式(III)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物は、例えば少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、又は少なくとも95%、対象の消化器の健康を改善する。さらに他の態様では、式(I)、式(II)、若しくは式(III)、又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物は、例えば約10%～約100%、約20%～約100%、約30%～約100%、約40%～約100%、約50%～約100%、約60%～約100%、約70%～約100%、約80%～約100%、約10%～約90%、約20%～約90%、約30%～約90%、約40%～約90%、約50%～約90%、約60%～約90%、約70%～約90%、約10%～約80%、約20%～約80%、約30%～約80%、約40%～約80%、約50%～約80%、又は約60%～約80%、約10%～約70%、約20%～約70%、約30%～約70%、約40%～約70%、又は約50%～約70%の範囲で、消化器の健康に関連する疾患又は状態を低減することにより消化器の健康を改善する。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、パネト細胞の消化器の健康レベル、HNF4αレベル、アレルギー反応、又は腸絨毛レベルと関連した。
一実施形態では、式(I)、式(II)、若しくは式(III)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物は、肝臓又は腸における炎症のレベルを低下させることが可能な抗炎症活性を有する。他の態様では、本明細書に開示される式(I)、式(II)、若しくは式(III)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物は、例えば少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、又は少なくとも95%、炎症のレベルを低下させることが可能な抗炎症活性を有する。さらに他の態様では、式(I)、式(II)、若しくは式(III)、又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物は、例えば約10%～約100%、約20%～約100%、約30%～約100%、約40%～約100%、約50%～約100%、約60%～約100%、約70%～約100%、約80%～約100%、約10%～約90%、約20%～約90%、約30%～約90%、約40%～約90%、約50%～約90%、約60%～約90%、約70%～約90%、約10%～約80%、約20%～約80%、約30%～約80%、約40%～約80%、約50%～約80%、又は約60%～約80%、約10%～約70%、約20%～約70%、約30%～約70%、約40%～約70%、又は約50%～約70%の範囲で、肝臓又は腸における炎症のレベルを低下させることが可能な抗炎症活性を有する。いくつかの実施形態では、炎症は慢性炎症である。いくつかの実施形態では、組成物は炎症に関連する症状を低減する。いくつかの実施形態では、組成物は、対象において炎症に関連する症状を処置、低減、又は除去する。いくつかの実施形態では、組成物は、対象において炎症を処置、低減、又は除去する。
いくつかの実施形態では、炎症症状として、限定されないが、浮腫、充血、紅斑、挫傷、圧痛、強張り、腫脹、発熱、悪寒、鼻詰まり、頭重感、呼吸障害、体液貯留、血餅、食欲不振、心拍数増加、肉芽腫の形成、線維素、膿汁、非粘性漿液、又は潰瘍、及び疼痛を含みうる。
いくつかの実施形態では、炎症症状は、様々な疾患及び障害の基となる障害の無関係の大きい群に関連しうる。いくつかの実施形態では、免疫系は、多くの場合、異常な炎症をもたらす多くの免疫系障害を伴う、アレルギー反応及びいくつかの筋障害の両方で示される炎症障害に関与する。
本開示の組成物を必要とする対象として、慢性胃腸障害の観察可能な症状の対象(例えば、腹痛、糞便中の血液、糞便中の膿汁、発熱、体重減少、頻回な下痢、疲労、食欲不振、しぶり、及び直腸出血を有する対象)、並びに慢性胃腸障害の観察可能な症状はないが胃腸障害の発症が疑われると判定される対象(即ち、胃腸障害を発症するリスクを有する対象)が挙げられる。
用語「有効量」とは、本明細書で使用される場合、化合物、抽出物、又は化合物若しくは抽出物を含有する製剤の量を意味し、これは障害を著しく改善するのに十分である。本明細書で使用される場合、用語「改善する」又は「改善された」とは、疾患状態の同定された特徴での改善を包含するとして広い意味で解釈しなければならず、前記特徴は、一般に、対照と比較して、又は問題の特徴に関連する公知の平均量と比較して、問題の疾患に相関する又は問題の疾患を示すと当業者によりみなされる。例えば、本開示の化合物又は抽出物の適用に関連する「改善された」消化器の健康は、処置していないヒトの消化器の健康と比較して、化合物又は抽出物で処置されたヒトの消化器の健康(例えば、腹部症状、糞便、発熱、質量、食欲、及び/又は上皮バリアの完全性)と比較することにより実証することができる。或いは、当業者に周知の科学又は医学出版物に提示される平均的なヒトの消化器の健康と、本開示の化合物又は抽出物で処置されたヒトの消化器の健康を比較することができる。本開示では、「改善された」は、データが統計的に著しく(即ちp<0.05)、むしろ、1つの値(例えば平均処置値)が別の値(例えば平均対照値)と異なることを示す任意の定量可能な差異が、「改善された」レベルに上昇することができることを必ずしも求める必要はない。
ヒトに使用される有効量を決定する場合に留意すべきは、化合物の使用に関連するリスクに対する所望の効果(利点)のバランスを取ることである。このようなリスク/利点の評価で問題となるのは、観察される副作用の種類、及びこれらが起こる可能性である。また考慮されるのは、処置される特定の障害、例えばIBD、IBS、UC、又はCD、最終使用者の年齢及び身体状態、状態の重症度、処置の期間、利用される特定の担体等の因子により有効量が変化しうるという事実である。
一般に、本開示の化合物又は抽出物の好適な1日用量は、所望の利点を生成するのに効果的な最低用量である化合物又は抽出物のその量であり、この場合、消化器の健康を改善し、その結果、全身の健康及び幸福を改善する効果である。このような効果的な用量は、一般に、本明細書に記載の因子に依存する。経口投与用に、用量は、1日当たり体重1kg当たり約0.0001mg～約10グラム、1日当たり体重1kg当たり約5mg～約5グラム、1日当たり体重1kg当たり約10～約2グラムの範囲でありうる、又は他の好適な用量でありうる。所望により、化合物又は抽出物の効果的な1日用量は、任意で単位剤形において、1日を通して適切な間隔で別々に投与される、2、3、4、5、6、又はそれ以上の細分用量として投与することができる。いくつかの実施形態では、投薬は1日1回の投与である。
本開示の化合物又は抽出物は、単独で、又は特定の食餌若しくは医療の標準と組み合わせて使用することができる。例示として、本開示の化合物又は抽出物は、無グルテン食と合わせることができる、又はアミノサリチレート、コルチコステロイド、チオプリン、メトトレキセート、JAK阻害剤、スフィンゴシン1-リン酸(SIP)受容体阻害剤、抗インテグリンバイオ製剤、抗IL12/23R若しくは抗IL23のバイオ製剤、及び/若しくは抗腫瘍壊死因子の薬剤若しくはバイオ製剤と組み合わせて使用することができる。
本開示の化合物又は抽出物の投与は、消化器機能を改善し、それにより1つ又は複数の胃腸障害の根本的な病因に対処し、対象の健康、幸福、及び生活の質を促進する。理想的には、有効量の化合物又は抽出物は、処置を受けない対象と比較して、HNF4α活性及び/又は腸上皮バリア及び/又は消化機能のレベル又は活性における測定可能な改善を提供する。より具体的には、本開示の化合物又は抽出物の使用は、好ましくは、IBD、IBS、UC、及び/又はCDのような腸障害を予防する、これらの進行を減速する、これらを遅延する、又はこれらを処置する。
以下の非限定例は、本開示を更に示すのに提供される。
代謝活性の指標の評価: 物質及び方法
インスリン及びHNF4αの発現。RNAをRNEASY(登録商標)クロマトグラフィー分離及び単離キット(Qiagen社)を使用して精製し、qScript(商標)cDNA SuperMix(Quanta Biosciences社)を使用してcDNAに変換した。Q-PCRをOpticonリアルタイムシステム(MJ Research社)及びQPCR SuperMix(BioPioneer社)を使用して2μgのRNAに相当するcDNAで行った。見られる全てのmRNA値を18S rRNA値に標準化し、ビヒクル処置の対照にわたって倍数変化として表す。
一次抗体。HNF4α抗体を使用した(#sc- 6556、Santa Cruz Biotechnology社、Santa Cruz、CA、及び#3113、Cell Signaling Technology社、Danvers、MA)。蛍光イメージングに対して、サンプルをALEXA FLUOR(登録商標)488緑色蛍光染料又はローダミンで標識された抗マウス、ウサギ、若しくはヤギと共にインキュベートし、細胞核をDAPI(4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール)で対比染色した。抗体のみを免疫染色に使用した。切片の二次的な特異性を使用して標識された、確実にするための蛍光性の対照を、従来の倒立顕微鏡(Olympus社、PlanFl 40×/0.60)又はクリプトン/アルゴンレーザーを備えた共焦点顕微鏡で分析した。
生物学的利用能の決定。雄のC57BL/6マウスに、IV、腹腔内経路、又は経口経路を介して、N-トランス-カフェオイルチラミン又はN-トランスフェルロイルチラミンを投与した(各経路に3匹のマウス)(Table 2(表2))。
Figure 2022543584000011
各マウス由来の血液サンプルを、投与の0.25、0.5、1、2、4、6、及び24時間後に採取した。血液の8μLのアリコートを分析用に使用した。ACN中に100ng/mLのラベタロール、100ng/mLのデキサメサゾン、100ng/mLのトルブタミド、100ng/mLのベラパミル、100ng/mLのグリブリド、及び100ng/mLのセレコキシブを含む200μLの内部標準を添加した後、混合物をボルテックス混合し、4℃で15分間12000rpmで遠心分離して、沈降タンパク質にペレット化した。4μLの上清をLC-MS/MS分析に注入した。生物学的利用能(%)を、名目用量でAUC0-inf(% AUCExtra<20%)又はAUC0-last(% AUCExtra>20%)を使用して計算した。
pH安定性評価。個別のストック溶液を10mg/mLの濃度で、DMSO中で調製した。4つの異なる緩衝溶液を調製して、pHが2、7.4、8.5、及び10である溶液を達成した。各pHアッセイに対して、5μLのストック溶液を2mLチューブでの245μLの緩衝溶液に添加し、ボルテックスし、37℃の水浴でインキュベートした。各時点で、50μLのアリコートを採取し、中和し、280nmでDAD検出器を使用してHPLC分析を介して分析した。280nmでのピーク面積の倍数変化を、それぞれ、初期及び最終時点、0.5及び72時間で分析した。
HNF4αアゴニストとして活性に関する化合物の評価
ヒトにおいて健康的な代謝を維持するHNF4αの役割を考慮に入れ、試験化合物をHNF4αアゴニストとして活性(直接又は間接的な効果のいずれも)についてスクリーニングした。公知のインスリンプロモーター-レポーターアッセイ、Kiselyuk等(2010. J. Biomol. Screen 15(6) :663～70頁)を使用して、インスリン活性を促進する活性について化合物のライブラリーをスクリーニングした。かれらは、化合物1をインスリン活性化剤として同定し(Kiselyuk等(2012) Chem. Biol. 19(7) :806～18頁)、その後、この化合物は、オルチニントランスカルバモイラーゼ(OTC)プロモーターアッセイにおいてHNF4αアゴニスト活性を有することが示された。OTCプロモーターは、一過性トランスフェクションアッセイにおいてHNF4αに応答することが知られている(Inoue等(2002) J. Biol. Chem. 277:25257～65頁)。
この合成薬剤(化合物1)と類似の生物活性を有する植物化合物を同定するために、バイオインフォマティクスアプローチを採用して、全ての公知の植物化合物のセットから、所望のHNF4αアゴニスト活性で標的化したサブセットを予測した。訓練データ(即ち陽性データ)と組み合わせたいくつかのアルゴリズムを使用して、モデルを陽性データの重要な特徴に関して構築し、所望の生物学的活性を予測した。より具体的には、HNF4α活性に影響を及ぼす公知の能力を伴う一組の18個の合成化合物(例えば、化合物1)は、陽性データセットに含まれた。これらの構造を使用して、類似の構造特徴を有する化学構造に対して植物化合物のデータベースを調べた。いくつかのメトリックを使用して、単独で又は組み合わせて、グラフ理論及び情報理論の分野からの概念に基づいて類似性を測定した。
18個の標的構造に対する類似性の上位10パーセンタイルにおける植物化合物を選択し、その化学構造の特徴をもたらすHNF4α活性の潜在的なアゴニストであると予測された化合物を、HNF4αアッセイでスクリーニングした。スクリーニングの結果は、HNF4αモジュレーターとして作用することができるチラミン含有ヒドロキシケイ皮酸アミド(即ち、N-トランスカフェオイルチラミン、N-シス-カフェオイルチラミン、N-トランスフェルロイルチラミン、及びp-クマロイルチラミン)を含有する1つのクラスの植物チラミンを同定した。特に、N-トランス-カフェオイルチラミンを、HNF4αを活性化するアルベリンより大まかに1桁強力であると決定した(図1)。両方のフェニル環のヒドロキシル誘導体化により、N-トランスカフェオイルチラミンは、より親油性が低く、したがって、より生物学的に利用可能であると期待される。全体的に、効力の上昇及び期待される生物学的利用能の向上は、N-トランスカフェオイルチラミン及び他のチラミン含有ヒドロキシケイ皮酸アミドが、本明細書に開示される方法での使用により望ましい化合物であることが期待されることを示した。
実験を行って、これらの化合物がHNF4α活性を直接調節することを実証した。特に、HNF4α遺伝子発現が、N-トランス-カフェオイルチラミン及びN-トランス-フェルロイルチラミンの存在下で、(例えば定量的PCR分析により決定されるように)上方制御されたことを実証した(図2)。加えて、p-クマロイルチラミンもまたHNF4α遺伝子発現を上方制御したが、シス-フェルロイルチラミン、N-クマロイルドーパミン、N-トランス-フェルロイルオクトパミン、及びpクマロイルオクトパミンは不活性だったことが見出されていた。
化合物関連毒性の評価
本開示の化合物の利点及びリスクのバランスを取る必要性を考慮に入れ、実験動物(例えばマウス、ラット、イヌ)でのin vivoの毒性試験を典型的には行う。このような試験を、典型的には、医薬品の安全性試験の実施に関する基準(GLP)の規制と一致して行って、規制目的に対して信頼性及び再現性を確実にする。化合物をヒトに対して数週間から数か月、数年の期間、投与する場合、慢性毒性試験(6か月から1年の期間の試験)を典型的には行う。食品で使用される化合物に対して、経口毒性試験が推奨される。
慢性毒性試験の目的は、試験化合物の毒物学のプロファイルを決定することである。試験の初期フェーズでは、試験はラットで行われる。全部で160匹のSprague Dawleyラット(雄80匹、雌80匹)(各々およそ5～7週齢、体重80～100g)を無作為に選択し、各群の平均体重が著しく異ならないように質量により処置群に配分する。試験化合物又は抽出物を、90日間連続でラットに1日当たり0.5、1、及び2g/kg体重の用量レベルで経口投与する。動物は、毒性のあらゆる臨床的な徴候(例えば、行動変化、皮膚及び毛の外観、飲食等)を毎日観察する。実験の最後に、動物は、標準的な毒物学的方法に一致する血液学、生化学、及び組織病理学の評価を行う。
初期の安全性/毒性アッセイもまた行い、その集合的な結果をTable 3(表3)に提示する。
Figure 2022543584000012
植物供給源からのチラミン含有ヒドロキシケイ皮酸アミドの単離
エタノール抽出物を、様々な植物種及びその植物組織から調製した。個々の化合物を、95%の水性エタノールで乾燥植物の粉末材料を抽出することにより抽出物で同定した。エタノール抽出物を濃縮し、セライトに吸着させ、C18固相抽出カラムに乾式負荷した。抽出物を、収集及び廃棄する2カラム体積の水で洗浄することにより脱塩した。化合物を2カラム体積のメタノールで溶出し、抽出物を濃縮乾固した。抽出物を、分析前に1:1のアセトニトリル:水に再懸濁した。公知の濃度の合成標準を使用して、分析前に較正曲線を作成した。分析で使用される供給源のリストは、以下のTable 4(表4)に提示する。植物は、リストの上部に最高量の化合物を生成した植物、リストの下部に最少の生産者という降順で各化合物を表示する。
Figure 2022543584000013
Figure 2022543584000014
ある特定のエタノール抽出物(抽出物の%、w/w)に存在するN-トランス-カフェオイルチラミン、N-トランスフェルロイルチラミン、及びp-クマロイルチラミンの量を決定した。化合物の定量化を、エタノール抽出物の質量により結果を標準化することにより行った(図3)。
N-トランス-カフェオイルチラミンは密着結合を改善する
TNF-αは、腸の密着結合の透過性を増大させる炎症性サイトカインである。密着結合でのN-トランス-カフェオイルチラミンの効果を分析するために、200ng又は300ngのTNF-αを上皮CaCo-2細胞の単層に添加して、密着結合の損傷を誘発する。TNF-α曝露後、N-トランス-カフェオイルチラミンを添加し、密着結合の形成を閉鎖帯(ZO)-1に対する抗体染色により決定した。核染色(DAPI)を使用して、細胞生存率を実証した。CaCo-2細胞を、密着結合の完全性が損なわれた高いTNF-α発現に対して選別した。200ngから300ngへの外因性のTNF-αの濃度の上昇は、ZO-1染色を低下させた。しかし、N-トランスカフェオイルチラミン添加により、200ngから300ngの両方の量でZO-1でのTNF-αの効果を逆転した。
in vivoのカフェオイルチラミンを確認するために、14匹に対して1日2回のC57BL/6マウスの効果腹腔内注射(IP)のカフェオイルチラミンは、N-トランスによりN転位された数日間であった。腸サンプルを採取及び染色して、HNFα発現、ZO-1、及びDAPI染色を可視化した。HNF4α発現を、全てのマウスの上皮層の幹細胞において観察した。上皮の絨毛に沿ったHNF4α発現の拡張を、N-トランス-カフェオイルチラミンでの処置の2週間後に目視され、この化合物がN-トランス-カフェオイルチラミン処置されたマウスの腸内壁においてHNF4α発現を誘発したことが実証された。
腸でのN-トランス-カフェオイルチラミンの効果
DMSO又はN-トランス-カフェオイルチラミンで処置されたマウス由来の腸を組織学的に調べた。肉眼的な形態学的外観は変化しなかった。DIOマウスは、HNF4α発現において著しい変化を呈しなかった。両方において、HNF4αは、陰窩で高度に発現し、絨毛ではほとんど検出されなかった(図4参照)。N-トランス-カフェオイルチラミンは、発現が既に完全に強力であった場合、絨毛では大きく増加し、陰窩ではより少なく増加しながら、HNF4α発現全体で大きな増加を誘発した(図5参照、下段で定量化)。N-トランス-カフェオイルチラミンにより誘発される遺伝子の分析により、N-トランス-カフェオイルチラミンがパネト細胞の形成及び/又は機能を促進しうることが示唆された。パネト細胞は、腸微生物に対する防御において重要な役割を担う分泌細胞に特化する。そのために、これらは、様々な抗微生物ペプチドを分泌する。注目すべきは、パネト細胞は、IBDの病因に重要な役割を担う。高脂肪食は、パネト細胞の数を低下させることが報告され、我々の研究でもこの知見が再現したが(図4参照)、それが起こる機構は理解されていない。著しいことに、N-トランス-カフェオイルチラミンは、DIOマウスにおいてパネト細胞の数での完全な回復を誘発した(図4参照)。
本開示は、全体的に、多くの実施形態を記載するのに断定的な言語を使用して本明細書では記載されている。本開示はまた、物質若しくは材料、方法の工程及び条件、プロトコル、又は手順のような、主題を完全に又は一部除外している実施形態を含む。様々な他の省略、追加、及び変形は、特許請求された主題の範囲から逸脱せずに上述の方法及び構造においてなされうる。全てのこのような変形及び変更は、添付された特許請求の範囲で定義される主題の範囲内にあることを意図される。
本明細書で実質的にあらゆる複数形及び/又は単数形の使用に関して、当業者は、内容及び/又は適用に適切となるように複数から単数に、及び/又は単数から複数に翻訳することができる。様々な単数形/複数形の置換えは、明確にするために本明細書で明示的に記載されうる。
一般に、本明細書で使用される用語は、とりわけ添付された特許請求の範囲(例えば添付された特許請求の範囲の本体)で、「オープンな」用語として全体的に意図されていることは、当業者は理解されよう(例えば、用語「含むこと」は、「限定されないが、～を含むこと」と解釈すべきであり、用語「有すること」は、「少なくとも～を有すること」と解釈すべきであり、用語「含む」は、「含むが、限定されない」と解釈すべきである、等)。更に、導入される請求項の記述の特定の数が意図される場合、このような意図は、明示的に、請求項に記述され、このような記述がない場合はこのような意図がないということは、当業者に理解されよう。例えば、理解を助けるために、以下の添付された特許請求の範囲は、請求項の記述を導入するために、前置きの成句「少なくとも1つ」及び「1つ又は複数」の使用を含有することができる。しかし、このような成句の使用は、不定冠詞「a」又は「an」による請求項の記述の導入が、同じ請求項が前置きの成句「1つ若しくは複数」又は「少なくとも1つ」及び「a」又は「an」のような不定冠詞を含む(例えば、「a」及び/又は「an」は「少なくとも1つ」又は「1つ若しくは複数」を意味すると解釈されるべきである)場合でさえ、このような記述のみを含有する実施形態に導入されたこのような請求項の記述を含有するあらゆる特定の請求項を制限することを暗示すると解釈すべきではなく、同じことが、導入される請求項の記述での定冠詞の使用についても当てはまる。加えて、導入される請求項の記述の具体的な数が明示的に記述される場合でさえ、このような記述が少なくとも記述された数を意味すると解釈されるべきであることは、当業者に認識されよう(例えば、他に修飾語のない、単なる「2つの列挙」という記述は、少なくとも2つの列挙、又は2つ以上の列挙を意味する)。更に、「A、B、及びC等の少なくとも1つ」に類似した慣例を使用するような例では、一般に、このような構造は、当業者が慣例を理解するという意味と意図される(例えば、「A、B、及びCの少なくとも1つを有するシステム」は、Aのみを有するシステム、Bのみを有するシステム、Cのみを有するシステム、A及びBを一緒に有するシステム、A及びCを一緒に有するシステム、B及びCを一緒に有するシステム、並びに/又はA、B、及びCを一緒に有するシステム等を含むが、限定されない)。「A、B、又はC等の少なくとも1つ」に類似した慣例を使用するような例では、一般に、このような構造は、当業者が慣例を理解するという意味と意図される(例えば、「A、B、又はCの少なくとも1つを有するシステム」は、Aのみを有するシステム、Bのみを有するシステム、Cのみを有するシステム、A及びBを一緒に有するシステム、A及びCを一緒に有するシステム、B及びCを一緒に有するシステム、並びに/又はA、B、及びCを一緒に有するシステム等を含むが、限定されない)。更に、2つ以上の代替的な用語を表す実質的にあらゆる隣接する語句及び/又は成句が、説明、特許請求の範囲、又は図面にかかわらず、用語の1つ、用語のいずれか、又は両方の用語を含む可能性を想定すると理解すべきであることは、当業者に理解されよう。例えば、成句「A又はB」は、「A」、又は「B」、又は「A及びB」の可能性を含むことは理解されよう。
加えて、本開示の特徴又は態様が、マーカッシュ群の用語で記載される場合、本開示がまた、これによりマーカッシュ群のいかなる個々のメンバー又はメンバーの亜群の用語でも記載されることは、当業者に認識されよう。
当業者に理解されるように、記載事項を提供することに関するようなあらゆる目的に対して、本明細書に開示される全ての範囲はまた、あらゆる可能性のある部分範囲、及びその部分範囲の組合せを包含する。列挙したいかなる範囲も、同じ範囲を少なくとも二等分、三等分、四等分、五等分、十等分等へと分割することを十分に記載し、可能にすることは、容易に認識することができる。非限定例として、本明細書で考察される各範囲は、下位3分の1、中位3分の1、及び上位3分の1等に容易に分解することができる。当業者に理解もされるように、「最大で」、「少なくとも」、「～超」、「～未満」等のような全ての言語は、記述した数を含み、その後、上述のような部分範囲に分解することができる範囲を指す。最終的に、当業者に理解されるように、範囲は、各々個別の数値を含む。故に、例えば、1～3個の項目を有する群は、1、2、又は3個の項目を有する群を指す。同様に、例えば、1～5個の項目を有する群は、1、2、3、4、又は5個等の項目を有する群を指す。
様々な態様及び実施形態が本明細書に開示されるが、他の態様及び実施形態は、当業者には明らかであろう。本明細書に開示される様々な態様及び実施形態は、例示の目的であり、以下の特許請求の範囲により示される真の範囲及び精神を制限することは意図していない。

Claims (33)

  1. 消化器の健康を改善するための方法であって、少なくとも1つの担体及び式(I):
    Figure 2022543584000015
     (式中、
    R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、各々独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択され、破線の結合は、存在する又は存在せず、
    Xは、CH2又はOであり、
    Zは、CHRa、NRa、又はOであり、
    Raは、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択される)
    の化合物、又はその異性体、塩、ホモ二量体、ヘテロ二量体、若しくはコンジュゲートを含む有効量の抽出物を含む摂取可能な組成物を提供し、これにより消化器の健康を改善する工程
    を含む、方法。
  2. 前記化合物が、式II:
    Figure 2022543584000016
     (式中、
    R1、R2、R3、及びR4は、各々独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択され、
    破線の結合は、存在する又は存在せず、
    Zは、CHRa、NRa、又はOであり、
    Raは、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択される)
    の構造を有する、請求項1に記載の方法。
  3. 前記抽出物が、ネギ属、セイヨウワサビ属、アカザ属、ホウレンソウ属、ソバ属、バンレイシ属、ナンヨウアブラギリ属、フヨウ属、コショウ属、スズメガヤ属、トウモロコシ属、ハス属、アサ属、ナツメ属、サンショウ属、サツマイモ属、トウガラシ属、クコ属、ナス属、又はハマビシ属のメンバーのエタノール抽出物である、請求項1に記載の方法。
  4. 組成物が、栄養補助食品、食品成分若しくは食品添加物、医療食、栄養補強食品、又は医薬組成物として製剤化されている、請求項1に記載の方法。
  5. R1、R2、R3、及びR8が、各々独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択され、
    R4、R5、R6、R7、及びR9が、各々独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、又はハロゲンであり、
    破線の結合が存在し、
    XがOであり、
    Zが、CHRa、NRa、又はOであり、
    Raが、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択される、
    請求項1に記載の方法。
  6. R1、R2、及びR8が、各々独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択され、
    R3、R4、R5、R6、R7、及びR9が、各々独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、又はハロゲンであり、
    破線の結合が存在し、
    Xが、CH2又はOであり、
    Zが、CHRa、NRa、又はOであり、
    Raが、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択される、
    請求項1に記載の方法。
  7. R4が、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択され、
    R1及びR2が-OHであり、
    R3がHであり、
    破線の結合が存在し、
    Zが、CHRa、NRa、又はOであり、
    Raが、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択される、
    請求項2に記載の方法。
  8. R2及びR4が、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択され、
    R1が-OHであり、
    R3がHであり、
    破線の結合が存在し、
    Zが、CHRa、NRa、又はOであり、
    Raが、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択される、
    請求項2に記載の方法。
  9. R1、R2、及びR4が-OHであり、
    R3がHであり、
    破線の結合が存在し、
    Zが、CHRa、NRa、又はOであり、
    Raが、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択される、
    請求項2に記載の方法。
  10. 式(I)又は式(II)の化合物が、N-トランス-カフェオイルチラミン、N-シス-カフェオイルチラミン、N-トランス-フェルロイルチラミン、N-シス-フェルロイルチラミン、p-クマロイルチラミン、シンナモイルチラミン、シナポイルチラミン、及び5-ヒドロキシフェルロイルチラミン、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、並びに前述のものの組合せからなる群から選択される、請求項1又は2に記載の方法。
  11. 式(I)又は式(II)の化合物が、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-エトキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(2-メトキシエトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-2-(4-(2-(3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド)エチル)フェノキシ)酢酸、エチル(E)-2-(4-(2-(3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド)エチル)フェノキシ)アセテート、(E)-N-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェネチル)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-N-(4-(シアノメトキシ)フェネチル)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-イソブトキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(チオフェン-2-イルオキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(3,3-ジメチルブトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-N-(4-((1H-テトラゾール-5-イル)メトキシ)フェネチル)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)フェネチル)アクリルアミド、(E)-2-ヒドロキシ-5-(3-((4-ヒドロキシフェネチル)アミノ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル水素カーボネート、(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-イソブトキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3-(4-フルオロフェノキシ)-4-ヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3-(シアノメトキシ)-4-ヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-2-(2-ヒドロキシ-4-(3-((4-ヒドロキシフェネチル)アミノ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェノキシ)酢酸、(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-3-ヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-イソブトキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-3-(4-(シアノメトキシ)-3-ヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、(E)-N-(3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリロイル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)グリシン、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)アクリルアミド、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)-N-イソブチルアクリルアミド、(E)-N-(シアノメチル)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)アクリルアミド、3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェネチル)プロパンアミド、3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)フェネチル)プロパンアミド、又は薬学的な塩、溶媒和物、及び前述のものの組合せからなる群から選択される、請求項1又は2に記載の方法。
  12. 式(I)又は式(II)の化合物が、薬学的に許容される塩の形態である、請求項1又は2に記載の方法。
  13. 式(I)又は式(II)の組成物が、単位剤形であり、投与毎に0.1～100mg/kg対象のkg体重での投与用に構成される、請求項1又は2に記載の方法。
  14. 式(I)又は式(II)の化合物を投与することが、HNF4α発現を上昇させる、請求項1又は2に記載の方法。
  15. 式(I)又は式(II)の化合物を投与することが、高脂肪食から生じるパネト細胞の消失を逆転させる、請求項1又は2に記載の方法。
  16. 消化器の健康を改善することが、対象の消化器の健康を処置又は改善することである、請求項1又は2に記載の方法。
  17. 消化器の健康を改善することが、炎症を処置又は改善することである、請求項1又は2に記載の方法。
  18. 消化器の健康を改善することが、対象のHNF4α発現を上昇させることである、請求項1又は2に記載の方法。
  19. 消化器の健康を改善することが、パネト細胞の消失を逆転させる、請求項1又は2に記載の方法。
  20. 消化器の健康を改善することが、対象の消化器の健康を少なくとも30%改善する、請求項1又は2に記載の方法。
  21. 消化器の健康を改善することが、疾患又は状態を約30%低減する、請求項1又は2に記載の方法。
  22. 消化器の健康を改善することが、腸絨毛レベルを改善する、請求項1又は2に記載の方法。
  23. 対象の疾患又は障害を処置又は予防する方法であって、
    治療有効量の式I:
    Figure 2022543584000017
     (式中、
    R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、各々独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択され、破線の結合は、存在する又は存在せず、
    Xは、CH2又はOであり、
    Zは、CHRa、NRa、又はOであり、
    Raは、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択される)
    の化合物、又は薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
    疾患又は障害が、腸に関連する、
    方法。
  24. 式(I)の化合物を投与することが、HNF4αにおける著しい増加を誘発する、請求項23に記載の方法。
  25. 式(I)の化合物を投与することが、腸絨毛を増加させる、請求項23又は24に記載の方法。
  26. 式(I)の化合物を投与することが、パネト細胞の形成を増大させる、請求項23から25のいずれか一項に記載の方法。
  27. 腸に関連する疾患又は障害が炎症である、請求項23から26のいずれか一項に記載の方法。
  28. 腸に関連する疾患又は障害が、アレルギー反応に関連する状態である、請求項23から27のいずれか一項に記載の方法。
  29. 組成物が、栄養補助食品、食品成分若しくは食品添加物、医療食、栄養補強食品、又は医薬組成物として製剤化されている、請求項23から28のいずれか一項に記載の方法。
  30. R1、R2、R3、及びR8が、各々独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択され、
    R4、R5、R6、R7、及びR9が、各々独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、又はハロゲンであり、
    破線の結合が存在し、
    XがOであり、
    Zが、CHRa、NRa、又はOであり、
    Raが、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択される、
    請求項23から29のいずれか一項に記載の方法。
  31. R1、R2、及びR8が、各々独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択され、
    R3、R4、R5、R6、R7、及びR9が、各々独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、又はハロゲンであり、
    破線の結合が存在し、
    Xが、CH2又はOであり、
    Zが、CHRa、NRa、又はOであり、
    Raが、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルケニル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキニル、置換されていてもよい-(O)C4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC4～12ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C4～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC5～12アリール、置換されていてもよい-(O)C1～12ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C1～6アルキルC1～12ヘテロアリールから選択される、
    請求項23から30のいずれか一項に記載の方法。
  32. 式(I)の化合物が、N-トランス-カフェオイルチラミン、N-シス-カフェオイルチラミン、N-トランス-フェルロイルチラミン、N-シス-フェルロイルチラミン、p-クマロイルチラミン、シンナモイルチラミン、シナポイルチラミン、及び5-ヒドロキシフェルロイルチラミンからなる群から選択される、請求項23から31のいずれか一項に記載の方法。
  33. 式(I)の化合物が、薬学的に許容される塩の形態である、請求項23から32のいずれか一項に記載の方法。
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