KR101371194B1 - 지골피 유래의 티라민 유도체를 함유하는 항콜레스테롤 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 구기자 뿌리껍질인 지골피(Lycii Cortex Radicis, LCR)로부터 유래한 티라민 유도체(CT, FT)의 항콜레스테롤 효능에 관한 것으로, 지골피 유래의 티라민 유도체는 HMG-CoA 환원효소와 ACAT의 활성을 저해하고, 동물실험을 통하여 혈청 총콜레스테롤 감소효과 뿐만 아니라, 특히 LCR 페놀릭아마이드 FT는 잇꽃종자유래의 FS(N-feruloylserotonin) 수준의 상기 효소저해 효과가 있고 페놀릭아마이드를 포함하는 LCR 추출물은 저농도에서도 잇꽃종자추출물 유래의 serotonin보다 혈청 콜레스테롤 수준을 감소시키는 뛰어난 효과가 있다
Description
본 발명은 구기자 뿌리껍질인 지골피로부터 분리한 티라민 유도체의 항콜레스테롤 효능에 관한 것이다.
동맥경화증은 다기능 질환이다. 고콜레스테롤혈증과 혈장의 저밀도지질(LDL)의 산화는 동맥경화의 주요 요인으로 알려져 있다. 60 ∼ 70%의 인체 지질은 세포내 기원으로 알려져 있다. 내생적 콜레스테롤 합성의 가장 중요한 단계는 속도제한효소, 즉 3-히드록시 3-메틸글루타릭 (HMG) CoA 환원효소에 의해 조절되는 반응이다. 상업적으로 유용한 다수의 혈청콜레스테롤 저하제들이 HMG CoA 환원효소 활성을 저해하는데 기초하여 개발되어 왔다.
상기 약물들은 해외제약사들로부터 수입되어 오고 있으며 따라서 고가이어서 개인이나 국가적으로 엄청난 경제적 부담을 유발한다. 그뿐만 아니라, 많은 고지혈증 대상자들은 알약 사용을 꺼려하고, 의사들은 단지 조언을 필요로 하는 일반인에게는 의약품보다는 다른 선택을 제공하고자 노력하고 있다. 예컨대 보리의 토코트리에놀, 마늘의 유기황성분, 플라보노이드 물질 등 채소류 식품성분들은 HMG CoA 환원효소 활성을 저해하는 것으로 보고되었다.
HMG CoA 환원효소 억제제를 처방 받은 많은 환자들은 기대한 만큼의 심장혈관 질환 개선에 미치지 못했다. 그 결과 다른 메카니즘을 통한 콜레스테롤 대사 조절이 큰 관심을 받게 되었다. 그 중에서 acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT) 활성이 전형적으로 알려져 있다. 조직에서 콜레스테롤 에스테르화 효소는 세포내 콜레스테롤 저장, 간에서 지질단백질의 구성, 그리고 동맥지질화에 있어 핵심역할을 수행한다.
대식세포내에서 콜레스테릴 에스테르의 집적은 동맥경화가 진행되는 동안 foam cell의 특징을 구성한다. 따라서, ACAT 저해제 개발에 엄청난 관심이 집중되었다. 국내에서는 Glycine max (L.) Merr의 뿌리로부터 분리한 플라보노이드, Rhus chinensis 유래의 트리터펜류가 ACAT 활성을 억제한다고 보고된 바 있다. 해외에서는 팩티미브 설페이트(CS-505)가 합성 ACAT 저해제로 개발된 바 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 구기자 뿌리껍질인 지골피(Lycii Cortex Radicis, LCR)의 항고지혈증 효과를 제공하는 데 있다.
본 발명의 상기 목적은 건조 지골피 유래의 티라민 유도체(CT, FT)에 의한 HMG CoA 환원효소와 ACAT 활성 및 LDL 산화 저해능을 조사하는 단계, 지골피의 실험식이조성물 LCR1, LCR2를 실험구로하여 체중, 식이효율, 육지중량 변화를 확인하기 위한 동물실험 단계, 혈청과 간의 지질수준을 확인하는 단계, 혈청 TBARS, GOT, GPT 및 BUN을 확인하는 단계를 통하여 달성하였다.
본 발명 지골피 유래의 티라민 유도체는 HMG-CoA 환원효소와 ACAT의 활성을 저해하고, 혈청 총콜레스테롤 감소시키는 효과가 있을 뿐만 아니라, 특히 LCR 페놀릭아마이드 FT는 잇꽃종자유래의 FS(N-feruloylserotonin) 수준의 상기 효소저해 효과가 있고 페놀릭아마이드를 포함하는 LCR 추출물은 저농도에서도 잇꽃종자추출물 유래의 serotonin보다 혈청 콜레스테롤 수준을 감소시키는 뛰어난 효과가 있다.
도 1은 HMG-CoA 환원효소와 ACAT의 활성에 있어 잇꽃종자추출물 유래의 세로토닌 유도체 (CS, FS), 지골피 유래의 티라민 유도체 (CT, FT), ferulic acid (FA) 및 10-gingerol의 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 LDL 산화에 있어 잇꽃종자추출물 유래의 세로토닌 유도체 (CS, FS), 지골피 유래의 티라민 유도체 (CT, FT), ferulic acid (FA) 및 10-gingerol의 효과를 나타낸 것이다.
도 3은 5군의 식이군별로 혈청지질수준을 나타낸 것이다.
도 4는 5군의 식이군별로 간지질 수준을 나타낸 것이다.
도 5는 5군의 식이군별로 혈청 TBARS 수준을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명의 구체적인 내용을 상세히 설명한다.
도 2는 LDL 산화에 있어 잇꽃종자추출물 유래의 세로토닌 유도체 (CS, FS), 지골피 유래의 티라민 유도체 (CT, FT), ferulic acid (FA) 및 10-gingerol의 효과를 나타낸 것이다.
도 3은 5군의 식이군별로 혈청지질수준을 나타낸 것이다.
도 4는 5군의 식이군별로 간지질 수준을 나타낸 것이다.
도 5는 5군의 식이군별로 혈청 TBARS 수준을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명의 구체적인 내용을 상세히 설명한다.
본 발명은 건조한 지골피 유래의 티라민 유도체(CT, FT)에 의한 HMG CoA 환원효소와 ACAT 활성 및 LDL 산화 저해능을 조사하는 단계와; 지골피의 실험식이조성물 LCR1, LCR2를 실험구로 하여 체중, 식이효율, 지방패드중량 변화를 확인하기 위한 동물실험 단계와; 혈청과 간의 지질수준을 확인하는 단계와; 혈청 TBARS, GOT, GPT 및 BUN을 확인하는 단계로 구성된다.
실험재료
본 발명의 HMG CoA 환원효소와 ACAT 분석에 사용된 NADPH, HMG CoA, mevalonic acid와 oleoyl CoA는 Sigma-Aldrich (St. Louis, USA)로부터 구입하였고, HMG CoA 14C와 Oleoyl-CoA 14C는 PerkinElmer(NEN) (Boston, USA)으로부터 구입하였다. Ferulic acid, coumaric acid와 10-gingerol는 Sigma-Aldrich (St. Louis, USA)에서, simvastatin는 MSD Korea (Zokor)에서 각각 구입하여 본 발명에 사용하였다. 동물실험식이 제조를 위한 Mineral mix, vitamin mix, casein, cornstarch와 cellulose는 Central Lab Animal Inc. (Seoul, Korea)에서, Sucrose, soybean oil과 lard는 지역시장에서 구입하였다. 본 발명에 사용한 나머지 모든 화학시약은 분석용 등급으로 사용하였다.
〈실시예〉 시험화합물 및 유기농 추출물의 준비
본 발명에 사용한 하기 공시재료 a ∼ h 화합물 중에서 세로토닌 유도체인 N-(p-coumaroyl)serotonin (CS)과 N-feruloylserotonin (FS)는 잇꽃종자로부터 분리한 것을 (Kang et al., J. Korean Soc. Food Sci. Nutr, 1999), 지골피 유래의 티라민 유도체인 trans-N-p-coumaroyltyramine (CT)와 trans-N-feruloyltyramine (FT)는 coumaric acid 또는 ferulic acid는 반응물인 tyramine hydrochloride와 coupling 시약인 N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimide
hydrochloride을 이용하여 합성하였다 (Rajan et al., Biooeg. Med. Chem. Lett. 2001).
유도체의 정제는 silica gel column chromatography (CHCl3-MeOH = 8:1, v/v)와 re-crystallization으로 수행하였다. 합성한 티라민 유도체는 UV 검출 310 nm에서 HPLC 분석을 통해 LCR로부터 정제된 것과 일치함을 확인하였다. 합성한 티라민 유도체는 순수한 형태로 소량준비가 용이하므로 실험요구상 체외 실험에 이용되었다.
동물실험을 위하여, CS 와 FS를 함유한 탈지 잇꽃종자의 80% 에탄올 추출물, CT 와 FT를 포함하고 있는 LCR 및 gingerols을 포함하고 있는 ginger는 시험화합물로 사용되었다. 각 추출물들은 잇꽃종자, 지골피 및 생강의 건조분말로 부터 준비되었다. 각각 100g의 건조분말은 80% 에탄올 수용액 1 L에 2시간 동안 두번의 추출과정, 여과과정을 거친 후 감압증발하였다. 각각의 추출물을 다양한 농도로 희석한 후 Sep-Pak C18 cartridges (Waters, USA)를 통과하여 HPLC [Waters 2695 Alliance HPLC system coupled with Water 2998 photodiode array detector (Waters, Milford, MA, USA)]로 분석하였다. 표준화합물의 검량곡선에 기초하여, CS, FS 및 gingerol은 0.05% H3PO4 내지 100% MeOH로 linear gradient elution에 의해 280 nm에서 분석되었고, CT와 FT도 이와 유사하게 0.05% trifluoroacetic acid 내지 100% acetonitrile로 또 다른 linear gradient을 이용해 310 nm에서 분석되었다. 그 결과 추출물 각각의 화합물 함유량은 CS 3.4 wt%, FS 5.0 wt%, CT 0.39 wt%, FT 0.29 wt% 및 gingerols 6.3 wt%로 분석되었다.
이하 본 발명의 구체적인 방법을 실험예를 들어 상세히 설명하고자 하지만 본 발명의 권리범위는 이들 실험예에만 한정되는 것은 아니다.
실험예 1 : 지골피 유효성분에 의한 HMG CoA 환원효소 및 ACAT 활성 저해능 조사
HMG CoA 환원효소 분석은 HMG CoA 14C를 이용하여 시험재료(5-20 mg/㎖ DMSO) 2 ㎕를 효소반응 혼합물 33 ㎕에 첨가하여 분석하였고(Cho et al., Korean J. Food Sci. Technol., 2006), ACAT 분석은 oleoyl-CoA 14C을 이용하여 시험재료 (5-20 mg/㎖ DMSO) 10 ㎕을 ACAT 반응 혼합물 200 ㎕에 첨가하여 분석하였다(Lee et al., J. Korean Soc. Food Sci. Nutr., 1999).
상기 방법을 통한 분석결과는 도 1에 나타내었다. 각 화합물의 농도는 HMG CoA 환원효소의 활성에 대해서 1.2 mg/㎖, ACAT 활성에 대해서는 1 mg/㎖ 로 사용하였다. 화합물 CS 및 CT는 대조군(None)과 거의 유사한 HMG CoA 환원효소 활성(296.5 ± 39.8 pmole NADPH/min/mg protein)을 나타낸 반면, FS 및 FT에 의해서는 효소활성이 대조군에 비해 약 40% 감소한 186.4 ± 7.2 및 188.1 ± 10.2 pmole NADPH/min/mg protein을 나타내었다. 한편, FA 혹은 10-gingerol은 HMG CoA 환원효소에 대해 저해활성을 갖지 않았다 (도 1A).
한편, ACAT 활성에 대해서는 HMG CoA 환원효소 활성에서 보여준 바와 달리 본 발명에 사용한 화합물 중 FA 화합물을 제외하고는 ACAT 활성 저해효과를 나타내었다 (도 1B). 특히, 지골피 유래의 티라민 유도체인 FT는 유도체 CT에 비해 약 50% 저해활성을 나타내었으며, 10-gingerol의 경우 가장 효과적인 ACAT 저해활성을 나타내었다.
하기 [표 1] 은 본 발명에 사용한 화합물 FS 및 FT에 대한 저농도에서의 효소활성 저해능을 조사한 결과이다.
즉, 두 화합물 농도를 낮추어 HMG CoA 환원효소와 ACAT에 있어 각각 1.2, 1 mg/㎖농도에서 0.3, 0.25 mg/㎖로 낮추어 살펴본 바, FS의 경우 HMG CoA 환원효소 저해능에 있어 49%에서 34%, ACAT 활성 저해능에 있어 40%에서 19%로 감소되었다. FT 화합물도 이와 유사하게 0.6 mg/㎖ 농도에서 HMG CoA 환원효소에 대해 56%에서 36%, ACAT에 대해 49%에서 16%로 저해능 감소효과를 나타내었다. 이를 통해 HMG CoA 환원효소 저해능에 있어 화합물 FT 보다 FS가 효과적임을 확인할 수 있었고, ACAT 활성에 있어서는 두 화합물 모두 같은 수준의 저해능을 확인 할 수 있었다. 두 화합물 FS 및 FT를 HMG CoA 환원효소 저해제로서 잘 알려져 있는 simvastatin과 비교해 본 바, 저해능은 simvastatin의 1/40임을 확인할 수 있었다.
실험예 2 : 지골피 유효성분에 의한 LDL 산화 저해능 조사
본 발명의 화합물에 대한 항산화능을 조사하기 위하여 인간 혈청에서 분리한 LDL 수용액에 5 uM CuSO4을 첨가하므로 산화유도를 개시하였다. 시험화합물의 항산화효과는 시험재료 4 ㎕를 최종농도 2.5 ug/㎖인 LDL 수용액에 첨가한 후 Thermo Model 9423AQA2200E spectrophotometer를 이용하여 234 nm에서 conjugate diene 형성 변화를 조사하여 살펴보았다. 234 nm의 흡광곡선은 지연시간(lag time), 전파단계(propagation phase) 및 분해단계(decomposition phase)의 3단계로 나누어졌다. 지연시간은 베이스라인과 전파단계에 있는 곡선기울기의 탄젠트 절편사이의 간격을 측정한 것으로 시간으로 표시하였으며(Hirano et al., J. Nutr. Sci. Vitaminol, 1997), 그 결과는 도 2에 나타내었다. LDL 산화는 지골피 유래의 티라민 유도체인 CT 및 FT에서 10-gingerol과 함께 유의적으로 지연됨을 확인할 수 있었다.
실험예 3 : 동물실험을 통한 지골피 실험식이조성물에 의한 체중, 식이효율, 지방패드중량 변화 조사
동물실험을 수행하기 위하여, 중량 150 ± 10 g의 Sprague-Dawley 수컷 쥐 (rats)를 Orient Bio Inc. (Kyunggido, Korea)로부터 구입하여 온도 20 ∼ 22℃, 습도 55 ∼ 65%, 조명 8 am ∼ 8 pm의 조건하에서 사육하였다. 본 발명을 위하여 사육쥐를 무작위로 8마리씩 5군으로 나누어 AIN-93G (Reeves et al., J. Nutr. 1993)에 의하여 하기 [표 2] 에 나타나있는 5종류의 고지방식이를 조성하였다. 즉, 시험재료를 포함하고 있지 않는 고지방식이 (HF-control)와 고지방식이에 각각의 탈지 잇꽃종자 80% 에탄올추출물을 1% 함유하고 있는 식이(Saf), ginger 추출물 함유 식이(Gin), 지골피 에탄올 추출물을 각각 1% 및 2% 함유하고 있는 LCR1, LCR2 식이로 구성된다.
하기 [표 3] 은 상기 제조한 5군의 식이를 각각의 실험쥐에 4주 동안 섭취시키면서 체중, 식이효율의 변화를 조사한 결과이다.
실험시작 전 각 군의 실험쥐에 고루 분포되었던 중량은 각 군의 식이를 섭취한 후의 최종 중량에 있어서는 실험군마다 큰 차이를 나타내었다. 즉, HF-control > Saf > LCR1 > LCR2 > Gin 순으로 최종 중량은 감소하였고, 특히 LCR2 및 Gin은 HF-control과 Saf군에 비해 현저한 중량 감소를 나타내었다. 이 결과는 늘어난 중량과 식이섭취와 일치한다. 식이효율의 경우 5군의 실험군 중 특히 Gin군에서 낮은 결과를 확인할 수 있었다.
각 군의 식이섭취를 통한 동물실험의 생화학적 분석은 대구가톨릭대학교의 동물사용위원회에 의해 승인되었으며 동대학교 지침에 따라 실험동물사용이 유지 관리되었다.
하기 [표 4] 는 각 식이군별 실험동물의 다양한 부분에서 지방패드의 무게를 조사한 결과이다.
견갑골밑 지방무게는 Gin군에서, 부고환 지방무게는 LCR2 및 Gin군에서 HF-control군보다 감소함을 확인하였고, 총 지방무게 또한 LCR2 및 Gin군에서 HF-control, SF 및 LCR1군보다 감소했음을 확인하였다.
실험예 4 : 혈청과 간의 지질수준 조사
실험동물 혈청에서 분리한 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 triglyceride 분석은 enzyme kit (Asan Pharmaceutical, Seoul)을 이용하여 분석하였고, 실험동물 간에서 분리한 콜레스테롤 및 triglyceride은 triton X-100과 상기 enzyme kit을 이용하여 측정하였다.
도 3은 5식이섭취군의 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 triglyceride의 혈청내 수준을 조사한 결과이다. 총 콜레스테롤 수준은 Saf, LCR2 및 Gin군에서 유의적으로 감소했음을 확인하였고, HDL-콜레스테롤 수준은 Gin군에서 HF-control에 비해 낮은 수준을 확인하였다. 반면, 혈청내 triglyceride 수준은 Gin군에서 다소 낮은 수준을 보여주긴 하나 5식이섭취군 중에서 유의적인 차이를 나타내지는 않았다.
도 4는 5식이섭취군 실험동물에서의 간 콜레스테롤 및 triglyceride 수준을 나타낸 결과이다. 간 콜레스테롤 수준은 HF-control에 비해 LCR1 및 LCR2군에서 유의적인 감소를 나타내었다. 한편, 간 triglyceride은 HF-control에 비해 4군 모두에서 낮은 수준을 나타내었다.
실험예 5 : 혈청 TBARS, GOT, GPT 및 BUN 조사
실험동물의 혈청 thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) 및 지질 과산화 지수는 참고시료 1,1,3,3―tetra―ethoxypropane를 사용하여 측정하였다(Yagi et al.,Biochem. Med. 1976). 간 손상 지표인 glutamate oxaloacetate transminase(GOT) 및 glutamate pyruvate transaminase(GPT)와 단백질 대사질환 지표인 blood urea nitrogen (BUN)은 enzyme kit (Asan Pharmaceutical, Seoul)을 사용하여 측정하였다.
그 결과, 혈청 TBARS은 HF-control군에 비해 LCR2군에서 유의적인 감소를 확인하였다(도 5). 혈청 GOT, GPT 및 BUN 수준은 대조군인 HF-control군과 비교하여 식이군별로 차이가 없음을 하기 [표 5] 에 나타내었다.
본 발명은 지골피 유래 티라민 유도체의 항콜레스테롤 효능을 제공하는 효과가 있어 생강 혹은 잇꽃종자와 함께 항콜레스테롤 기능성식품으로 이용할 수 있는 뛰어난 효과가 있으므로 기능성식품 산업상 매우 유용한 방법인 것이다.
Claims (4)
- 구기자 지골피(Lycii Cortex Radicis, LCR)의 건조분말을 에탄올 수용액으로추출 여과한 다음 감압농축한 후 Sep-Pak C18 cartridges 컬럼크로마토그래피하여 얻는 것을 특징으로 하는 trans-N-p-coumaroyltyramine (CT) 또는 trans-N-feruloyltyramine (FT)의 제조방법.
- 삭제
- 삭제
- 제1항 기재의 방법으로 제조된 trans-N-p-coumaroyltyramine (CT) 또는 trans-N-feruloyltyramine (FT) 중 어느 하나를 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 항콜레스테롤 기능성 식품조성물.
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