KR20200102348A - 지골피 추출물을 유효성분으로 함유하는 근 위축 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
지골피 추출물을 유효성분으로 함유하는 근 위축 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 지골피 추출물을 유효성분으로 함유하는 근 위축 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 조성물은 현저한 근 위축 개선효과를 가지며, 안전성이 우수하여, 부작용 없이, 근 위축을 예방 및 치료하는데 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 근 위축 예방, 치료, 또는 개선용 조성물 등에 관한 것이다.
우리 몸에서 골격근(Skeletal Muscle)은 크게 두 가지, 백색의 속근섬유로 이루어져 움직임을 만들 때 사용되는 활동근(Active Muscle, Type IIb)과 적색의 지근섬유로 이루어져 오랫동안 약한 힘으로 자세를 유지시켜주는 자세유지근(Type I)으로 나눌 수 있다. 속근섬유 중에서도 지근섬유의 특징을 갖는 Type IIa도 존재한다.
여러 가지 원인으로 인해 이들 근육량이 감소하게 되면, 신체활동을 위한 근력이 약화되는 것을 기본으로 근골격계 퇴화의 악순환 고리가 시작된다. 보행속도의 감소 및 악력의 약화 등이 근육량 감소의 주된 증상이자 지표가 되며, 이는 추가적으로 낙상, 골절, 관절의 손상, 대사장애 및 심혈관 질환 등으로 이어질 수 있다. 이러한 근육량의 감소는 시각적으로 근육섬유(Muscle fibers)의 부피 감소, 즉 근육 위축(Muscle Atrophy)로 표상화될 수 있다.
근 소실(Decreased muscle mass)은 신체가 노화됨에 따라 자연스럽게 발생할 수 있고, 근육의 미사용이나 운동량 부족 등이 원인이 되어 나타나거나 다른 병적 상태(악액질, 패혈증, 기아, 항암치료, 스트레스 호르몬에의 과도한 노출)가 원인이 되어 2차적으로 발생할 수도 있다. 이는 Type I and II muscle fibers의 반-동화(Anti-anabolic)작용 및 이화(Catabolic)작용으로 인한 근육세포 위축으로 일괄할 수 있다.
따라서, 노화성, 미사용성, 질환성으로 야기될 수 있는 근 위축에 대한 한 가지 접근으로 근육섬유 단백질들의 위축을 유도하는 상태 하에서도 근육량을 유지하도록 도울 수 있는 천연물 유래 생물소재를 이용할 수 있다.
많은 경우, 우리 몸의 스트레스호르몬(Cortisol, Glucocorticoids, inner GCs)은 근섬유의 분자생물학적 변화를 야기하여 반-동화작용 및 이화작용에 직·간접적으로 관여하게 된다. GCs는 반-동화 작용(Anti-anabolic action)으로서 PI3K/Akt/mTOR Pathway를 저해하는 역할을 하는데, 이는 downstream effectors인 4E-BP1과 S6K1 등의 활성을 저해시켜 eIF4G(Eukaryotic translation initiation factor 4 G) 및 eIF4E(Eukaryotic translation initiation factor 4 E)의 작동을 막는다. 이는 곧 단백질 합성을 위한 mRNA 번역과정을 억제하는 것으로, 근섬유의 합성 저해 및 단백질 분해에 따른 근섬유 위축으로 나타난다.
GCs는 근육의 합성 저해뿐만 아니라 단백질을 분해시켜 근육의 위축을 유도하는 역할을 하기도 한다. 이는 'PI3K/Akt -> FOXO 활성화 및 GSK3 불활성화'로 이어지는 기전에 따라 Atrophy를 유도하는 유전자 - Atrogene들(Atrogin-1/MAFbx, MuRF-1)을 발현하는데, 이들 유전자는 Ubiquitin-Proteasome system으로 대표되는 단백질 분해를 유도하게 된다.
지골피(Lycii Radicis Cortex)는 가지과(Solanaceae) 식물인 구기자나무(Lycium chinense Miller) 또는 영하구기(Lycium babarum L, 寧夏拘杞)의 뿌리껍질을 말한다. 예로부터 지골피는 다른 생약과 배합하여 해열·강장제로써 해수(咳嗽), 토혈(吐血), 다한(多汗) 등의 요법에 사용되었을 뿐만 아니라, 신경통증 및 근육통증과 관절의 무력감을 잡아주는 데에도 사용되었다.
선행기술을 살펴보면, 선행기술 1(KR 10-1451-7540000, 공개일자 2014. 10. 10)은 지골피와 속단의 혼합추출물을 함유하는 골대사 질환 예방 및 골 기능 개선을 위한 조성물에 대함이고, 골 대사에 영향을 미치는 세포의 증식을 촉진하면서 조골세포 분화 활성에 효과가 있으며, 골다공증 동물 모델인 난소 절제 마우스를 대상으로 한 동물실험에서 골밀도 개선 효과가 있음을 확인하였다. 이는 본 특허인 골격근(Skeletal Muscle)에 대한 Atrophy 예방 및 개선 효과와는 무관한 특허이다.
선행기술 2(KR 10-1371-1940000, 공개일자 2013. 09. 25)는 지골피 유래의 티라민 유도체를 함유하는 항콜레스테롤 조성물 및 그 제조방법에 대한 것으로, HMG-CoA 환원효소와 ACAT 활성을 저해하고, 동물실험을 통해 혈청 총콜레스테롤 감소효과 뿐만 아니라, 특히 LCR 페놀릭아마이드 FT가 잇꽃종자유래의 FS(feruloylserotonin) 수준의 상기 효소저해 효과가 있고 페놀릭 아마이드를 포함하는 LCR 추출물은 저농도에서도 잇꽃종자추출물 유래의 Serotonin보다 혈청 콜레스테롤 수준을 감소시키는 뛰어난 효과가 있다는 것을 밝힌 특허이며, 본 특허인 골격근(Skeletal Muscle)에 대한 Atrophy 예방 및 개선 효과와는 무관한 특허이다.
선행기술 3(KR 10-2012-0060002, 공개일자 2012. 06. 11)은 상심 또는 지골피 추출물, 또는 이의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 치매 또는 파킨슨 예방 및 치료용 조성물에 대한 특허이고, 이의 혼합물이 대뇌피질(Cortical)및 해마(Hippocalpal)에서 베타아밀로이드(Amyloid-β)에 대한 세포 보호효과, ER 스트레스(Endoplasmic reticulum stress)독성인 탑시가진(Thapsigargin)에 대한 세포 보호효과, 미토콘드리아 막전위(mitochondrial membrane potential)유지, ROS(reactive oxygen species)생성 감소, bcl-2의 증가, bax의 감소 및 캐스파제-3(Caspase-3) 활성 감소를 통한 항-자가사멸(anti-apoptosis)효과 및 MAP-2 양성세포수를 통한 뉴런에 대한 보호효과를 가지며, 또한 6-OHDA(6-hydroxydopamine) 유발 독성에 대한 항산화효과 및 항-자가사멸 효과를 가진다는 것을 밝힌 특허이며, 본 특허인 골격근(Skeletal Muscle)에 대한 Atrophy 예방 및 개선 효과와는 무관한 특허이다.
선행기술 4(KR 10-1083-4260000, 공개일자 2010. 12. 07)은 지골피, 동충하초, 가시오가피의 추출물을 함유하는 항당뇨 조성물에 대한 특허이고, 글루코키나제(glucokinase)와 피루베이트 디하이드로게나제(pyruvate dehydrogenase) 및 아세틸-코에이 카르복시라제(Acetyl-CoA carboxylase)의 활성을 증가시키면서 α-글루코시다제(α-glucosidase)의 활성은 억제하는 실질적인 항당뇨 효과를 발휘하는 것을 밝힌 특허이며, 본 특허인 골격근(Skeletal Muscle)에 대한 Atrophy 예방 및 개선 효과와는 무관한 특허이다.
선행기술5(KR 10-1016-9290000, 공개일자 1998. 10. 09)는 지골피 엑기스 및 그의 제조방법에 관한 특허이며, 본 특허에서 밝히는 제조공정의 일부 과정은 비슷하지만, 엑기스의 제조 목적과 전체적인 제조 방법이 상이하다.
선행기술 6(KR 10-2006-0112321, 공개일자 2006. 11. 01)은 스트레스 해소 및 우울증 치료용 지골피와 베타인 제재에 관한 특허이며, 해당 발명에 의한 추출물 또는 조성물은 염증 스트레스에 의한 면역증강 효과를 보인 것과, 스트레스 유발로 인한 불안 반응을 현저하게 억제한 것, 항스트레스 효과를 증가시킴을 밝힌 특허이며, 본 특허인 골격근(Skeletal Muscle)에 대한 Atrophy 예방 및 개선 효과와는 무관한 특허이다.
이에, 본 발명자들은 근 위축의 예방 및 치료용 조성물을 찾고자 예의 노력한 결과, 지골피(Lycium chinense) 및 탄소 수 1-4개의 저급 알코올과 물과 산의 혼합 또는 비 혼합 추출액을 함유하는 조성물의 근 위축(Muscle Atrophy, Muscle Dystrophy)의 예방 및 치료효과가 우수한 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 근 위축을 예방 및 치료할 수 있는 지골피 추출물(Lycium chinense root 또는 L. barbarum root)을 유효성분으로 함유하는 근 위축 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 지골피 추출물을 유효성분으로 포함하는 근 위축 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 근 위축 예방, 치료 또는 개선용 조성물의 제조방법을 제공하는데 있다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 지골피 추출물(Lycium chinense 또는 Lycium barbarum)을 유효성분으로 포함하는 근 위축 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 지골피 추출물을 유효성분으로 포함하는 근 손실 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 지골피 추출물은 물(H2O), C1내지 C4의 저급알코올, n-헥산, 에틸아세테이트, 아세톤, 부틸아세테이트, 1,3-부틸렌 글리콜, 메틸렌클로라이드, 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매로 추출된 것일 수 있으며, 바람직하게는 물(H2O), C1내지 C4의 저급알코올, 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매로 추출된 것일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 50% 에탄올로 추출된 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 조성물은 근관세포에서 MuRF-1(Muscle RING-finger protein-1) 및 Atrogin-1/MAFbx(muscle atrophy F-box)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 발현을 감소시키는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 조성물은 근관세포에서 mTOR(mammalian target of rapamycin) 및 AKT(Protein kinase B)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 발현을 증가시키는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 조성물은 근섬유다발의 감소, 근육의 염증세포 침윤 및 국소섬유화에 대한 예방 및/또는 개선 효과를 가지는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 근 위축 및/또는 근 손실은 근관세포의 직경 감소에 의한 질적 손실을 포함하는 의미이고, 근관세포의 수 감소에 의한 양적 손실을 포함하는 의미일 수 있다.
또한, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 근위축 예방 또는 개선용 조성물의 제조방법을 제공한다:
(a) 건조된 지골피(Lycium chinense)를 분쇄하여 지골피 분말을 제조하는 지골피 분쇄단계; 및 (b) 상기 분쇄된 지골피 분말을 물(H2O), C1내지 C4의 저급알코올, 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용매와 혼합하여 추출물을 제조하는 추출단계.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 지골피는 구기자나무(chinense matrimony vine)의 근피(rhizodermis)로, 구기자나무의 전체 뿌리(Root)의 범위를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 지골피 추출물은 구기자 나무의 뿌리, 가지, 및 줄기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 부위를 추출용매와 혼합하여 획득된 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 지골피 추출물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 근 위축 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 근 위축 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 지골피 추출물의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 근위축은 근감소증 (Sarcopenia), 불용성 근위축(Disuse atrophy), 기계적 자극 부재에 의한 근위축, 신경지배 상실성 근위축(Denervational atrophy), 악액질(Cachexia), 약물유인성 근 위축(Drug induced atrophy), 영양결핍성 근위축(Malnutritional atrophy), 및 근이영양증(Muscular dystrophy)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 근위축일 수 있다.
본 발명의 지골피 추출물을 유효성분으로 함유하는 근 위축 예방 및 치료용 조성물은 근육섬유위축인자가 될 수 있는 단백질을 저해하고, 근육단백질 합성에 관여하는 단백질의 활성을 높여 근 위축 예방 및 개선 효과를 가지며, 안전성이 높아, 근 위축을 예방 및 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 덱사메타손처리에 따른, C2C12 근관세포의 굵기를 비교한 결과이다.
도 2는 본 발명의 C2C12 각 처리군(대조군, 덱사메타손처리, 지골피 추출물 처리 및 덱사메타손+지골피 추출물 처리)에 대한 C2C12 근관세포의 굵기를 비교한 결과이다.
도 3은 본 발명의 C2C12 각 처리군에 대한 Western Blotting 및 MuRF-1와 Atrogin-1/MAFbx의 활성도를 확인한 결과이다.
도 4는 구기자 나무의 서로 다른 부위에서의 지표성분의 존재를 HPLC를 통하여 확인한 결과이다.
도 5는 지골피 추출물의 근 손실 예방 및 개선 효과 확인을 위한 동물 실험 디자인의 모식도로서, 절식으로 인한 근위축 유도 동물모델 및 시료 투여 방법에 대한 것 이다.
도 6a 내지 도 6d는 동물모델에서 절식과 지골피 추출물 투여로 인한 전경골근 및 장딴지근 조직의 H&E staining 결과이다.
도 7a 내지 도 7d는 절식 동물모델에서 지골피 추출물 투여에 따른 근 위축 기전(AKT/mTOR 기전)의 작동과 atrogin-1/MAFbx 및 MuRF-1의 발현 수준 변화를 확인한 것이다.
도 2는 본 발명의 C2C12 각 처리군(대조군, 덱사메타손처리, 지골피 추출물 처리 및 덱사메타손+지골피 추출물 처리)에 대한 C2C12 근관세포의 굵기를 비교한 결과이다.
도 3은 본 발명의 C2C12 각 처리군에 대한 Western Blotting 및 MuRF-1와 Atrogin-1/MAFbx의 활성도를 확인한 결과이다.
도 4는 구기자 나무의 서로 다른 부위에서의 지표성분의 존재를 HPLC를 통하여 확인한 결과이다.
도 5는 지골피 추출물의 근 손실 예방 및 개선 효과 확인을 위한 동물 실험 디자인의 모식도로서, 절식으로 인한 근위축 유도 동물모델 및 시료 투여 방법에 대한 것 이다.
도 6a 내지 도 6d는 동물모델에서 절식과 지골피 추출물 투여로 인한 전경골근 및 장딴지근 조직의 H&E staining 결과이다.
도 7a 내지 도 7d는 절식 동물모델에서 지골피 추출물 투여에 따른 근 위축 기전(AKT/mTOR 기전)의 작동과 atrogin-1/MAFbx 및 MuRF-1의 발현 수준 변화를 확인한 것이다.
본 발명자들은 골격근 감소를 완화할 수 있는 천연물 유래 성분을 탐색하기 위하여 예의 연구한 결과, 지골피 추출물 처리에 의해 덱사메타손(dexamethasone)에 의한 C2C12 세포의 지름 (diameter) 감소를 효과적으로 예방할 수 있음을 확인하고, 절식으로 근 손실을 유도한 동물모델에서 지골피 추출물 투여로 인하여 근 손실을 현저하게 감소시킬 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 지골피(Lycium chinense) 추출물을 근 위축(Muscle Atrophy)을 예방, 개선, 및/또는 치료 용도에 제공하고자 한다. 본 발명의 지골피 추출물은 천연물로부터 추출물을 추출하는 당엽계에 공지된 통상적인 방법에 따라, 즉, 통상적인 온도, 압력의 조건 하에서 통상적인 용매를 사용하여 추출할 수 있다. 예컨대, 본 발명에서 지골피 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올, n-헥산, 에틸아세테이트, 아세톤, 부틸아세테이트, 1,3-부틸렌 글리콜, 메틸렌클로라이드, 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매를 사용하여 추출할 수 있고, 바람직하게는 물과 탄소수 1 내지 4의 알코올의 혼합용매를 사용하여 추출할 수 있고, 이 경우 물과 알코올은 1:5 내지 1:1의 부피비로 혼합된 것일 수 있으나, 더욱 바람직하게는 50% 주정(에탄올)을 사용하여 추출할 수 있다. 배합비에 따라 지골피의 근위축 개선효과가 있는 유효물질 추출효율이 달라질 수 있다.
또한, 지골피로부터 추출물을 추출하는 방법은 열수 추출, 냉침 추출, 환류 추출, 초음파 추출 등의 다양한 방법을 통하여 추출할 수 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니며, 바람직하게는 환류 추출방법을 이용할 수 있다.
상기 제조된 추출물은 이후 여과하거나 농축 또는 건조과정을 수행하여 용매를 제거할 수 있으며, 여과, 농축 및 건조를 모두 수행할 수 있고, 여과, 농축 또는 건조 과정은 수회 수행될 수 있다. 예컨대, 여과는 여과지를 이용하거나 감압여과기를 이용할 수 있으며, 농축은 감압 농축기, 건조는 분무 건조법, 동결건조법 등을 수행할 수 있으나, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 용매로 추출한 추출물은 이후 부탄올, n-헥산, 메틸렌클로라이드, 아세톤, 에틸아세테이트, 에틸에테르, 클로로포름, 물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매로 분획과정을 추가로 실시할 수도 있으나, 이에 제한되지 아니한다.
또한, 본 발명에 있어서, 지골피 추출물의 추출 시 식음이 가능한 용도의 산(acid)를 용매에 첨가하여 추출할 수 있으며, 바람직하게는 초산(Acetic acid), 구연산(Citric acid), 사과산(Malic acid), 호박산(Succinic acid), 푸마르산(Fumaric acid), 주석산(Tartaric acid), 아미노산(Amino acid), 및 젖산(Lactic acid) 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 산을 용매에 첨가할 수 있으나, 바람직하게는 초산이 첨가될 수 있고, 이 경우 용매에 첨가되는 초산은 0.1 내지 1 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 첨가될 수 있다.
이에, 본 발명은 (a) 건조된 지골피를 분쇄하여 지골피 분말을 제조하는 단계; 및 상기 분쇄된 지골피 분말을 물(H2O), C1내지 C4의 저급알코올, 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용매와 혼합하여 추출물을 제조하는 단계를 포함하는 근위축 개선, 예방, 또는 치료를 위한 지골피 추출물의 제조방법을 제공한다.
상기 제조방법에서 추출물 제조를 위한 추출방법은 환류추출법일 수 있고, 상기 추출된 추출물을 감압농축한 후 동결건조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 개선, 예방, 또는 치료의 대상이 되는 근위축은 근감소증(Sarcopenia), 불용성 근위축(Disuse atrophy), 기계적 자극 부재에 의한 근위축, 신경지배 상실성 근위축(Denervational atrophy), 악액질(Ccachexia), 약물유인성 근 위축(Drug induced atrophy), 영양결핍성 근위축(Malnutritional atrophy), 및 근이영양증(Muscular dystrophy) 등을 포함한다.
근위축의 하나로 불용성 근 위축(disuse atrophy of muscles)이 있을 수 있는데, 이는 근육을 사용할 수 없는 석고고정(Cast) 등이 원인이 될 수 있다. 상기 지골피 추출물은 이러한 원인이 야기할 수 있는 근 위축의 예방을 돕는 목적으로 사용될 수 있다.
상기 불용성 근 위축(Disuse atrophy of muscles)은 노화, 질병 등에 의한 활동제약, 오랜 침상생활, 부목(Cast)시행 등에 의해 근육의 두께가 감소하는 것을 포함한다. 상기 지골피 추출물은 이러한 원인이 야기할 수 있는 근 위축의 예방을 돕는 목적으로 사용될 수 있다.
상기 불용성 근위축은 말초신경 손상, 암 및 패혈증 등의 다양한 임상 질환뿐만 아니라 장기간의 침상안정, 사지의 석고고정, 그리고 노화과정 등과 같이 동반된다. 일반적으로 근 위축은 근육 단백질의 감소에 의한 생리학적, 조직화학적 및 생화학적 변화를 동반하며 골격근의 고유 기능 장애를 초래할 수 있다.
근위축의 원인 중 하나로 기계적 자극 부재 및 골격근의 탈 신경지배(denervation)가 있을 수 있다. 상기 지골피 추출물은 이가 야기할 수 있는 근 위축의 예방 및 증상개선을 돕는 목적으로 사용될 수 있다.
탈신경 지배된 근육세포에서는 미토콘드리아의 양적 감소와 기능 이상이 초래되고, 미토콘드리아의 ROS 생성이 증가해, 산화적 손상에 의한 근육세포의 세포자멸사(Apoptosis)가 증가의 결과이다.
암, 결핵, 혈우병 등의 말기에서 볼 수 있는 고도의 전신쇠약 증세인 악액질(Cachexia)의 증상 중 하나로 급격한 수척이 있는데, 상기 지골피 추출물은 이가 야기할 수 있는 근 위축의 예방 및 증상개선을 돕는 목적으로 사용될 수 있다.
근이영양증(Muscular dystrophy)는 유전자 돌연변이에 의해 횡문근 형질막 구성성분인 디스트로핀-당단백질 복합체 형성부재로 발생하는 근육 위축과 근력 약화를 주 증상으로 하는 질병으로, 상기 지골피 추출물은 이가 야기할 수 있는 근 위축의 예방 및 증상개선을 돕는 목적으로 사용될 수 있다.
코티솔(Cortisol)은 다양한 급성 스트레스가 원인이 되어 체내에서 분비될 수 있는 물질로, 스트레스에 대항하는 에너지를 공급해주는 역할을 하지만, 이의 기전에 따라 신체의 근육 위축을 야기하기도 한다. 상기 지골피 추출물은 이가 야기할 수 있는 근 위축의 예방 및 증상개선을 돕는 목적으로 사용될 수 있다.
합성 부신피질호르몬제는 그 이상반응으로써 스테로이드성 근병증, 근육실질의 손상 등이 야기할 수 있다. 상기 지골피 추출물은 이와 같은 스테로이드성 근 위축의 예방 및 증상개선을 돕는 목적으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 구체적인 실험을 통하여 지골피 추출물의 투여로 근세포에서atrogin-1/MAFbx와 MuRF-1의 발현이 감소하는 것을 확인하였는바, 본 발명의 조성물은 근섬유다발의 감소, 근육의 염증세포 침윤 및 국소섬유화에 대한 근위축 예방, 치료 또는 개선의 효과를 가지는 것일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제, 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 외용제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 바람직하게는 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제의 제형을 가질 수 있다. 상기 한속단 추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 약학적 조성물은 1일 0.0001 내지 100㎎/㎏으로, 바람직하게는 0.001 내지 10㎎/㎏으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명은 지골피 추출물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 근 위축 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 “개체”란 섬유 형태의 근육 조직을 갖는 생명체라면 제한되지 아니하며, 상기 생명체는 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물과 조류 등을 포함한다. 그러나, 바람직한 본 발명의 투여 대상 개체는 인간이며 비경구, 경구 등의 다양한 경로로 투여될 수 있고, 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 경구형 제형의 경우도 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 0.1 내지 100㎎/㎏의 양을 1일 1회 내지 수회 투여할 수 있다. 또한 그 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
아울러, 본 발명은 지골피 추출물을 유효성분으로 포함하는 근위축 및/또는 근감소 개선용 식품 조성물을 제공한다. 또한, 지골피 추출물은 근위축 및/또는 근감소 방지 또는 지연을 목적으로 식품에 첨가될 수 있으며, 본 발명의 식품 조성물은 기능성 식품, 건강기능성 식품 등의 제조에 이용될 수 있다. 본 발명의 지골피 추출물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 지골피 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시 지골피 추출물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당 및 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스 및 수크로오스와 같은 디사카라이드, 덱스트린 및 시클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨 및 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL당 일반적으로 약 0.01-0.20g, 바람직하게는 약 0.04-0.10g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01-0.20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명에서 사용되는 용어, “예방”이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 근위축 또는 근손실을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, “치료”란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 근위축에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, “개선”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 근위축 또는 근손실과 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 근 손실은 근관세포의 수 감소의 양적 근 감소와 근관세포의 직경 감소의 질적 근 감소를 포함하는 의미이다.
한편, 지골피(Lycii Radicis Cortex)는 가지과(Solanaceae) 식물인 구기자나무(Lycium chinense Miller) 또는 영하구기(Lycium babarum L, 寧夏拘杞)의 뿌리껍질을 의미한다. 그러나, 본 발명에서 지골피는 구기자나무(chinense matrimony vine)의 근피와 함께 구기자나무의 전체 뿌리(Root)의 범위를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있으며, 상기 지골피는 구기자의 잎, 가지, 및 줄기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 바람직하게 상기 지골피는, 구기자나무의 근피, 즉 뿌리껍질(rhizodermis)이다. 하지만 근 위축 예방 및 개선을 일으키는 지골피의 성분은, 구기자나무의 전 뿌리(Root)에도 포함되어 있으므로, 특허 범위를 뿌리껍질뿐만이 아닌 뿌리껍질을 포함하고 있는 구기자나무 뿌리(Root)도 포함할 수 있다.
본 발명에서, 지골피(Lycium chinense)의 활성 물질 중 하나인 Kukoamine A와 Kukoamine B는, 구기자의 다른 부위인 가지에도 포함되어 있다는 것을 확인하였다(도 4).
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. 지골피 추출물의 제조
구기자의 뿌리껍질인 지골피 국산 또는 중국산을 구매하여 분쇄기를 통해 평균입경 기준으로 0.30 내지 0.50 mm로 분쇄하고, 에탄올과 물의 50:50 혼합용매로 1-4시간동안 추출을 진행하였다. 추출물을 Rotary vaccum evaporator N-N series를 통해 농축한 후 Heto Power Dry LL3000을 이용하여 동결건조하였다.
위와 같이 제조방법에 의해, 3kg의 지골피 원물로부터 156g의 추출물을 수득하였다.
실시예 2.
In vitro
에서 지골피 추출물의 근위축 예방 및 개선 효과 확인
2-1. C2C12 세포의 배양 및 분화 유도
실험에 사용된 세포주는 C2C12 mouse myoblast cell line로서 한국생명공학연구원 생물자원센터로부터 입수하여, 총 2일×3회 총 6일간 분열을 유도하였다. 충분한 분열이 완료된 후의 C2C12는 12 Well plate에 분주하고 2일간 분열시켰다. 분열배지는 HyClone™ DMEM/HIGH GLUCOSE를 배양액으로 하여 10%의 FBS(Fetal bovine serum)과 1%의 Penicillin을 첨가한 것으로 하였다.
12 Well plate의 각 well이 90% confluency에 도달하였을 때 분화배지(2% HS(Horse Serum) 및 1% Penicillin이 첨가된 HyClone™ DMEM/HIGH GLUCOSE 배양액)를 처리하였다. 분화배지는 2일마다 교체하였으며, 총 6일간 처리하였다. 이어서, 충분히 분화가 유도된 C2C12 myotubes는 24시간동안 HyClone™에 1% Penicillin을 첨가한 배지를 처리한 후 이하 실험에 이용하였다.
2-2. Dexamethasone으로 근위축의 유도 및 지골피 추출물의 처리
덱사메타손(Dexamethasone)은 근육의 합성 저해 및 단백질 분해를 야기하여 근육의 위축을 유도하기도 한다. 이하, 상기 실시예 2-1에서 분화를 유도한 C2C12 세포에 덱사메타손을 처리하여 근위축을 유도하고 근위축이 유도된 세포에 지골피 추출물을 처리하여 지골피 추출물의 근위축 예방 및 개선의 효과를 확인하고자 한다. 구체적인 실험 조건은 아래와 같다.
(1) 대조군(Control) - 분화가 완료된 C2C12에 1% Penicillin만 첨가된 DMEM/HIGH glucose 배지를 48시간동안 처리
(2) 음성대조군(Negative Control) - 1% Penicillin이 첨가된 DMEM/HIGH glucose 배지를 1uM의 Dexamethasone 조성이 갖춰지도록 제조 후, 분화가 완료된 C2C12에 48시간동안 처리
(3) 대조군 + 지골피 추출물 처리 - 상기 (1)의 대조군과 같은 조건에 지골피 추출물을 30ug/mL의 조성으로 48시간동안 처리
(4) 음성대조군 + 지골피 추출물 처리 - 상기 (2)의 음성대조군과 같은 조건에 지골피 추출물을 30ug/mL의 조성으로 48시간동안 처리
2-3. C2C12 myotube diameter의 측정
상기 실시예 2-2에서 48시간 동안 시료를 처리한 각 대조군과 실험군들을 Automated cell imaging system인 JuLi™ Stage 를 사용하여 촬영하고, Cell processing program인 Image J를 이용하여 촬영을 마친 각 세포들의 굵기를 세포군당 50개씩 측정하여 평균과 표준오차를 구해 데이터 정리하였다(표 1).
| Control | Dex | 지골피 | Dex + 지골피 | |
| 50개 평균 굵기(㎛) | 10.9318 | 7.5933 | 11.0932 | 8.9169 |
| Control | Dex | 지골피 | Dex + 지골피 | |
| 50개 표준 편차(㎛) | 3.1504 | 2.6694 | 3.5770 | 2.1480 |
| Control | Dex | 지골피 | Dex + 지골피 | |
| 50개 표준 오차(㎛) | 0.4384 | 0.3714 | 0.6388 | 0.2990 |
(Dex: 덱사메타손 (1 uM), 지골피: 지골피 추출물의 농도: 30㎍/ml)
그 결과, 덱사메타손 처리에 의한 C2C12 myotubes의 굵기가 감소하며(도 1), 지골피 추출물 처리에 의한 개선 효과가 나타난다는 것을 확인하였다(표 1 및 도 2).
구체적인 실험의 결과는 아래와 같다.
(1) 기본 영양배지 투여군인 Control 대비 '영양배지 + Dexamethasone 1μM' 투여군에서는
30.54%의 굵기 감소를 보였다. 이는 통계적으로 매우 유의미(p<0.005)하다.
(2) 기본 영양배지 투여군인 Control 대비 '영양배지 + 지골피 30㎍/ml' 투여군에서는
1.4% 정도 굵기 증가하였으나 통계적으로 유의하지 않은 범위이다.
(3) '영양배지 + Dexamethasone 1μM' 투여군인 Negative control 대비 '영양배지 + Dexamethasone 1μM + 지골피 30㎍/ml' 투여군에서는 17.4% 의 굵기 증가를 보였으며, 이는 통계적으로 매우 유의미(p<0.005)하다.
(4) 상기 수치를 회복률로 계산(Control-Dex 대비 'Dex+지골피'-Dex)한 결과, 39.6%으로 나타났으며, 즉, 지골피의 손상회복률은 39.6%이라는 것을 알 수 있다.
따라서, 지골피는 근위축물질인 덱사메타손에 대해 굉장히 높은 근-위축 회복률을 보이는 것을 확인하였다.
2-4. 근위축 관련 단백질의 발현량 확인
상기 실시예 2-2에서 4가지 조건으로 처리한 각 대조군과 실험군들을 웨스턴블로팅(Western blotting)을 이용하여 근위축 유발 경로에 작용하는 Atrogin-1/MAFbx 및 MuRF-1의 발현량과 활성도를 측정하여 지골피 추출물의 생화학적 활성 여부를 검증하였다.
그 결과, 덱사메타손 처리에 의하여 C2C12 myotubes의 Atrogin-1/MAFbx과 MuRF-1이 증가하며, 지골피 추출물 처리에 의한 상기 두 단백질이 감소하는 것을 확인하였다(표 2 및 도 3).
표 2는 각 처리에 따른 Atrogin-1/MAFbx과 MuRF-1의 활성을 비교한 결과이다.
| Control | Dex | 지골피 | Dex + 지골피 | |
| GAPDH 대비 Atrogin-1/MAFbx 정량 값 | 100 | 340.3945 | 82.6257 | 264.106 |
| GAPDH 대비 MuRF-1 정량 값 | 100 | 351.2904 | 93.5111 | 233.8061 |
하기 기재는 4가지 조건으로 처리한 결과, Atrogin-1/MAFbx과 MuRF-1 단백질의 활성을 확인한 결과이다.(1) 기본 영양배지 투여군인 Control 대비 '영양배지 + Dexamethasone 1μMx' 투여군에서는 Atrogin-1/MAFbx는 3.404배, MuRF-1은 3.513배 활성이 증가한 것을 확인하였다.
(2) 기본 영양배지 투여군인 Control 대비 '영양배지 + 지골피 30㎍/ml) 투여군에서는 Atrogin-1/MAFbx는 18.38%, MuRF-1은 6.5% 활성도가 감소한 것을 확인하였다.
(3) '영양배지 + Dexamethasone 1μM' 투여군인 Negative control 대비 '영양배지 + Dexamethasone 1μM + 지골피 30㎍/ml' 투여군에서는 Atrogin-1/MAFbx는 22.5%, MuRF-1에서 33.5% 활성도가 감소한 것을 확인하였다.
(4) 상기 수치를 회복률로 계산(Dex-Control 대비 Dex-'Dex+지골피')한 결과, Atrogin-1/MAFbx는 31.8%, MuRF-1은 46.8% 활성도가 감소한 것을 확인하였다. 즉, 각각의 단백질에 대한 활성 감소율로 표현할 수 있다.
따라서, 지골피는 근위축물질인 덱사메타손에 대해 굉장히 높은 근-위축 회복률을 보이는 것을 확인하였다.
또한, 근위축인자가 되는 단백질들의 활성을 덱사메타손과 무관하게 낮추는 것으로 보아, 본 발명의 근육합성 증진에 대한 효과도 기대해 볼 수 있다.
실시예 3.
In vivo
에서 지골피 추출물의 근위축 예방 및 개선 효과 확인
3-1. 실험 동물
실험동물은 하나바이오 (경기도 성남, 한국)으로부터 C57BL/6 mouse 11주령 모델 (수컷)을 분양 받아 (주)동남의화학연구원 동물사 (동물시설등록증: 제412호) 에서 일주일간 검역과 순화·사육을 거친 후 실험하였다. 사육 시 조명시 간은 12시간 (07:00∼19:00) 으로 설정하였고, 식이와 급수는 자유섭취 시켰다. 이하 실험은 (주)동남의화학연구원 동물실험위원회 (SEMI-19-010, Institutional Animal Care and Use committee)의 방침 및 법규에 따라 진행하였다.
3-2. 근 손실 모델 유도 및 시료 투여
도 5와 같이 실험동물 입수 및 순화 후 하기 표 3과 같이 디자인하여 실험을 수행하였다. 사료는 실험동물용 고형사료 (하나바이오, 경기도 성남, 한국) 를 제공하고, 실험동물은 일정 시간 (오전 10:00-12:00) 내에 처치하였다. 체중 변화는 총 5회 측정하였다. 절식 그룹의 개체는 절식 기간 동안 개별 케이지에 사육하였다. 시료 투여는 순화 기간 마지막 12시간 전에 1회, 절식 시작과 동시에 1회, 이후 12시간 간격으로 3회 투여하여 총 5회 시료 투여하였다.
| Group | Treatment | Dose (mg/kg) | 개체 수 |
| NF (non-fasting) | 정상식이 (Saline) | - | 9 |
| NF+S(non-fasting + sample) | 정상식이 + 지골피 추출물 투여 | 50 | 9 |
| F(fasting) | 48시간 절식 (Saline) | - | 9 |
| F+S(fasting + sample) | 48시간 절식 + 지골피 추출물 투여 | 50 | 9 |
이하 실험 결과는 평균치와 표준편차로 나타내었으며, 각 군의 유의성 검정은 Statview program의 Anova t-test를 이용하여 확인하였다.
3-3. 체중 변화 확인
절식하지 않은 군에서는 정상적인 체중 변화를 보였으나, 48시간 절식으로 인해 F군에서는 유의 수준으로 체중이 감소하였다. 유의적인 차이는 없었지만 F+S군은 미미하게 체중이 증가하는 경향을 보였다(표 4).
| Group | Body weight (g) | ||
| Initial | 시료 투여 시작 | 시료 투여 종료 | |
| NF | 23.886 ±0.578 n.s | 26.011 ± 1.000 n.s | 26.253 ± 0.878 # |
| NF+S | 23.869 ± 0.382 | 25.674 ± 0.703 | 26.034 ± 0.910 # |
| F | 23.854 ± 0.376 | 25.536 ± 1.173 | 19.526 ± 1.027 |
| F+S | 23.863 ± 0.304 | 25.981 ± 0.525 | 19.980 ± 0.741 |
(n.s: not significance, #p<0.001 vs. F)
3-4. 지구력 평가
절식 종료 후 treadmill을 이용하여 근지구력을 평가하였다. 탈진 시까지 달리기 시험을 진행하였으며, 12m/min 속도로 10분 동안 확인하여 속도를 따라가지 못하고 쳐지는 시간이 10초 이상 될 때 탈진 상태로 간주하였다.
10분 동안 12m/min 속도로 탈진 상태를 확인한 결과 하기 표 5에 나타낸 바와 같이, F군이 3.1 ± 1.5분 동안 운동 수행한 것에 대비하여 지골피 추출물을 투여한 F+S군은 7.4 ± 3.2 분 동안 운동을 수행한 것으로 확인되었다.
| Group | Treadmill (min) |
| NF | 9.7 ± 0.7 # |
| NF+S | 9.7 ± 0.2 # |
| F | 3.1 ± 1.5 |
| F+S | 7.4 ± 3.2 # |
(#p<0.001 vs. F)
3-5. 근육조직 (전경골근, 장딴지근) 무게 확인
근 손실을 확인하기 위해, 부검 후 전경골근(Tibialis Anterior muscle: TA.M)과 장딴지근(Gastrocnemius: GA)의 무게를 측정하였다 (표 6). 절식으로 인해 줄어든 전경골근의 무게는 지골피 추출물 투여로 증가하였으며 (p<0.001), 장딴지근에서도 동일한 결과 (p<0.05) 를 확인하였다. 상기 결과는, 지골피 추출물이 근육 내 단백질 합성을 증가시킴으로 줄어든 근육량을 회복시킴에 의한 것으로 예상된다.
| Group | Tibialis Anterior muscle (g) | Gastrocnemius (g) |
| NF | 0.106 ± 0.006 # | 0.138 ± 0.036* |
| NF+S | 0.099 ± 0.011 # | 0.116 ± 0.014 |
| F | 0.055 ± 0.009 | 0.095 ± 0.020 |
| F+S | 0.075 ± 0.009 # | 0.129 ±0.016* |
(*p<0.05 vs. F, #p<0.001 vs. F)
3-6. 근손실 및 근비대 관련 단백질의 발현량 확인
근 손실을 유도하는 mTOR signaling 에는 근육 단백질 합성을 담당하는 mTOR, 근 손실로 인해 염증성 사이토카인이나 염증 유발 사이토 카인의 증가와 관련된 atrogin-1/MAFbx, MuRF-1의 단백질 발현 및 선택적으로 감소되는 AKT의 발현이 포함된다. 이에, 절식으로 유도된 근손실 동물모델에서 지골피 추출물의 근손실 예방 및 개선의 효과를 생화학적 방법으로 검증하고자 하였다.
구체적으로, 단백질 분석을 위해 근육 조직 (전경골근, 장딴지근) 50mg: RIPA buffer 300μL를 넣고 균질화하여, 4℃에서 12,000 rpm으로 20분간 원심 분리하였다. Bradford assay으로 단백질 정량 후, SDS-PAGE (Poly acrylamide gel electrophoresis) 를 이용하여 size별로 분리하였다. Semi-dry transfer system (Bio-Rad, USA) 를 이용하여 PVDF membrane에 이동시킨 후 5% skim-milk를 함유한 blocking buffer에서 1시간 동안 처리하였다. 1X TBST buffer로 10min, 3회 세척 후 1차 항체인 p-mTOR (ser2481), mTOR, p-AKT (ser473), AKT, MuRF-1, atrogin-1/MAFbx, 및 GAPDH를 1:1000의 비율로 처리한 후 4℃, overnight 반응시켜 1X TBST buffer로 10min, 3회 세척하였다. Western blot detection kit를 이용하여 membrane과 반응시킨 후, ChemiDoc 장비를 이용하여 발현 정도를 관찰하였으며, GAPDH, mTOR 및 AKT로 보정하여 비교하였다.
그 결과, 절식으로 인해 근육 단백질 합성을 담당하는 mTOR의 활성이 감소하였으며 시료 투여한 F+S군에서 유의수준으로 (p<0.05) 증가한 것을 확인할 수 있었다(도 7a).
또한, 48시간 절식한 F군에서 atrogin-1/MAFbx와 MuRF-1의 발현이 증가한 것으로 보아 절식으로 인해 근 손실과 근육 내 염증이 증가한 결과와 동일하게 나타남을 확인하였다. 한편, 시료 투여한 F+S군은 atrogin-1/MAFbx와 MuRF-1의 발현이 유의적으로 감소하여 절식으로 인한 근 손실을 줄이는 것으로 확인할 수 있었다 (도 7b 및 도 7c).
아울러, 48시간 절식을 진행한 F군은 AKT의 발현이 정상식이를 투여한 NF군에 비해 유의적으로 전경골근과 장딴지근에서 감소하였다. 반면, F+S군에서는 AKT의 발현이 발현양이 증가하는 경향을 보였으나, 유의적인 차이는 나타나지 않았다(도 7d).
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (12)
- 지골피 추출물을 유효성분으로 포함하는 근위축 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 지골피 추출물은 물(H2O), C1내지 C4의 저급알코올, n-헥산, 에틸아세테이트, 아세톤, 부틸아세테이트, 1,3-부틸렌 글리콜, 메틸렌클로라이드, 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매로 추출된 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 지골피 추출물은 50% 에탄올을 용매로 추출된 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 근위축은 근감소증(Sarcopenia), 불용성 근위축(Disuse atrophy), 기계적 자극 부재에 의한 근위축, 신경지배 상실성 근위축(Denervational atrophy), 악액질(Cachexia), 약물유인성 근 위축(Drug induced atrophy), 영양결핍성 근위축(Malnutritional atrophy), 및 근이영양증(Muscular dystrophy)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 근위축인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 근관세포에서 MuRF-1 및 Atrogin-1/MAFbx로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 발현을 감소시키는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 근관세포에서 mTOR 및 AKT로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 발현을 증가시키는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 지골피 추출물을 유효성분으로 포함하는 근 손실 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 지골피 추출물은 물(H2O), C1내지 C4의 저급알코올, n-헥산, 에틸아세테이트, 아세톤, 부틸아세테이트, 1,3-부틸렌 글리콜, 메틸렌클로라이드, 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매로 추출된 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 지골피 추출물은 50% 에탄올을 용매로 추출된 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 근 손실은 근관세포의 직경 감소에 의한 질적 손실 및 근관세포의 수 감소에 의한 양적 손실을 포함하는 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
- 다음 단계를 포함하는 근위축 예방 또는 개선용 조성물의 제조방법:
(a) 건조된 지골피를 분쇄하여 지골피 분말을 제조하는 지골피 분쇄단계; 및
(b) 상기 분쇄된 지골피 분말을 물(H2O), C1내지 C4의 저급알코올, 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용매와 혼합하여 추출물을 제조하는 추출단계.
- 제11항에 있어서,
상기 지골피는 구기자나무(chinense matrimony vine)의 근피(rhizodermis)로, 구기자나무의 전체 뿌리(Root), 줄기, 및 가지로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 범위를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16/850,344 US11096981B2 (en) | 2019-02-21 | 2020-04-16 | Composition for preventing or treating muscle atrophy comprising lycii radicis cortex |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20190020348 | 2019-02-21 | ||
| KR1020190020348 | 2019-02-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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Non-Patent Citations (1)
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