KR20230166134A - 피하 주사용 항-ifnar1 투여 요법 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 I형 IFN 매개 질환의 치료를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시내용은 I형 IFN 수용체 저해제의 피하 용량에 관한 것이다.
Description
지금까지, I형 IFN 수용체(type I IFN receptor: IFNAR1) 저해제인 아니프롤루맙의 임상 연구는 항체를 정맥내(IV) 투여함으로써 1형 인터페론-매개 질환, 예컨대, 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus: SLE)를 치료하는 것에 주로 초점을 맞춰왔다. 그러나, 정맥 투여를 위해서는 의료 전문가가 시술을 수행할 수 있기 위해서 환자가 병원 또는 진료소를 방문해야 한다. 따라서 정맥내 투여는 환자에게 불편하고 환자와 의료 시스템 모두에 부담을 준다.
1.1. 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus: SLE)
전신성 홍반성 루푸스(SLE)는 원인을 알 수 없는 만성, 다체계적, 무력화 자가면역 류마티스 질환이다. 특히 중등도 또는 중증의 질환을 갖는 환자의 SLE의 치료에서의 충족되지 않은 의학적 요구가 상당하다. 많은 환자의 경우, 장기 예후는 여전히 부적절하다. 히드록시클로로퀸이 원반형 루푸스와 SLE에 사용하도록 승인된 후 약 60년 동안 미국(US) 식품의약국(FDA)과 유럽의약청(EMA)이 승인한 SLE에 대한 새로운 치료제(벨리무맙)는 단 1건이었다. 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 마이코페놀레이트 모페틸/마이코페놀산과 같이 현재 SLE를 치료하는 데 사용되는 많은 약제는 이 질환에 대해 승인되지 않았다. 또한, 이러한 약물은 모두 잘 문서화된 안전성 문제가 있으며, 모든 루푸스 징후에 대해 모든 환자에게 효과적인 것은 아니다. 글루코코르티코이드는 질환 발현의 중증도에 따라 용량이 달라지는 주요 치료법으로 남아 있다. 백내장, 골다공증 및 관상 동맥 질환과 같은 글루코코르티코이드 유발 손상 발생 위험과 관련하여 경구용 글루코코르티코이드의 "안전한" 용량은 존재하지 않지만, 더 높은 글루코코르티코이드 노출은 전반적인 손상 발생 증가와 연관이 있는 것으로 나타났고 상당히 낮거나 중간 정도의 용량도 손상 증가와 관련이 있을 수 있다.
SLE의 임상 징후에는 전신 증상, 예컨대, 피로 및 열, 탈모, 발진, 장막염, 관절염, 신장염, 혈관염, 림프절병증, 비장비대, 용혈성 빈혈, 인지 기능장애 및 기타 신경계 병발이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 이러한 질환 징후는 질병에 상당한 부담을 주며, 영구적인 기관 손상, 신체 기능 저하, 실직 및 건강 관련 삶의 질(QoL) 손상 증가로 이어질 수 있다. 입원 증가 및 고용량의 만성적인 글루코코르티코이드 및 기타 면역억제제 치료를 포함한 의약의 부작용은 SLE의 질환 부담을 상당히 가중시킨다. 현재 SLE의 치료에 사용되는 모든 요법은 잘 알려진 부작용 프로파일을 가지며, 새로운 표적화된 요법, 특히 글루코코르티코이드 및 세포독성제에 대한 요건을 감소시킬 수 있는 작용제를 확인할 의학적 요구가 있다.
1.2. 피하 투여
정맥 투여 경로에 비해, 피하 투여는 가정에서의 투여가 가능하여 환자의 병원 방문 빈도를 줄일 수 있다는 장점이 있다. 따라서 피하(SC) 투여는 SARS-Cov2 팬더믹과 같은 세계적인 팬더믹 동안 잠재적으로 면역학적으로 취약한 환자가 병원을 방문하여 SARS-Cov2 감염 위험에 처할 필요가 없기 때문에 특히 유리하다.
정맥내 주사에 비해 피하 투여의 이점에도 불구하고, 정맥내 투여에서 피하 투여로 전환하는 것은 간단하지 않다. 피하 투여로의 전환은 때때로 새로운 제형의 개발을 필요로 하고 피하 투여 및 정맥 투여에 있어서 생체이용률 약동학적 특성 및 면역원성의 차이와 같은 요인을 고려할 필요가 있다[1].
피하 제형 및 정맥내 제형의 약동학적 프로파일은 상이하다. 단클론성 항체를 혈류에 직접 주입하면 통상적으로 즉시 최대 혈청 농도(Cmax)가 발생한다. 이에 반해서, 피하 주사된 치료용 단백질의 약동학적(PK) 프로파일은 전형적으로 정맥내 투여로 달성된 것보다 낮은 Cmax 수준 및 지연된 흡수 속도를 특징으로 한다[2]. 더욱이, 피하 투여는 주사된 분자의 불완전한 생체이용률을 초래하고, 이는 mAb의 경우 50 내지 80%로 다양한 범위일 수 있다[2]. 불완전한 생체이용률로 인해서 전형적으로 정맥 주입보다 피하 투여에 더 높은 용량이 필요하다. 따라서 투여된 치료용 SC의 PK를 예측하는 것은 어렵다[2].
정맥내 용량을 기준으로 안전하고 치료적으로 효과적인 피하 용량을 예측하는 것은 루푸스(예를 들어, SLE)와 같은 이종 자가면역 질환에서 특히 복잡하다. SLE의 치료를 위한 안전하고 효과적인 피하 용량을 예측하기 위해 생물학적 제제의 정맥내 투여로부터의 얻은 데이터를 사용하는 것이 어렵다는 것은 이전의 실패한 시도에서 입증되었다. 예를 들어, SLE I상 연구에서, 항-BAFF 단클론성 항체인 타발루맙(tabalumab)의 단일 용량을 총 5명의 SLE 환자에게 정맥내 투여하였다[3]. 후속 III상 ILLUMINATE 시험(NCT01205438 및 NCT01196091)에서, 피하 투여가 정맥내 투여 경로 대신 선택되었다[4,5]. I상 시험에서, SLE 환자는 정맥내 타발루맙 0.125 또는 2.0 ㎎/㎏의 단일 용량으로 제공받았다[3]. III상 ILLUMINATE 시험에서, 대상체에게 240 ㎎의 초기 피하 로딩 용량, 그 다음 격주단위로 또는 월단위로 120 ㎎을 피하로 제공하였다. 1차 평가변수인 SRI-5 반응은 두 용량군 모두에 대해서 충족되지 않았다. 연구자들은 임상시험 실패에 대한 가능한 이유가 부적절한 SC 용량의 선택 때문이며[4], 임상시험 이후에도 최적의 SC 용량을 알 수 없었다고 언급하였다[5].
1.3. 아니프롤루맙
아니프롤루맙은 I형 인터페론 수용체(IFNAR1)의 소단위 1에 대한 인간 면역글로불린 G1 카파(IgG1κ) 단클론성 항체(mAb)이다. 정맥 투여에 비해서 피하 투여의 장점에도 불구하고, SLE 환자에서 안전하고 효과적인 아니프롤루맙의 피하 용량은 이전에 결정되지 않았다.
본 발명은 피하 투여를 위한 IFNAR1 저해제(예를 들어, 아니프롤루맙)의 용량을 제공함으로써 상기에 언급된 문제 중 하나 이상을 해결한다.
2. 개요
본 발명은 I형 IFN 수용체(IFNAR1, IFNAR로도 지칭됨) 저해제의 피하 용량에 관한 것이다. 본 발명은 또한 대상체에서 I형 IFN-매개 질환, 예컨대, 루푸스(예를 들어, SLE)를 치료하는 방법에 사용하기 위한 IFNAR1 저해제의 피하 용량에 관한 것이다. 본 발명은, 공통 I형 IFN 유전자 시그니처(IFNGS)가 루푸스, 근염, 경피증 및 쇼그렌 증후군을 포함하는 I형 IFN-매개 질환을 앓고 있는 대상체에서 증가되고, 이러한 IFNGS가 질환의 증증도 및 이러한 IFNGS를 중화시키는 IFNAR1 저해제의 안전하고 효과적인 용량의 확인과 연관된다는 것을 나타내는 데이터에 의해서 뒷받침된다.
본 발명은 특히 SLE 환자에서의 2개의 3상, 다기관, 다국적, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험(NCT02446899 및 NCT02962960), SLE 환자에서의 2상, 다국적, 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 병행군 임상 시험(NCT02962960), 건강 대상자에서의 1상, 무작위, 위약 대조, 이중 맹검 임상 시험(NCT02601625), 성인 I형 인터페론 시험 고등급 SLE 대상체에서의 아니프롤루맙의 약동학, 약력학 및 안전성을 특징규명하기 위한 II상 연구(NCT02962960)로부터의 IFNAR1 저해제(아니프롤루맙)와 관련된 효능, 안전성 및 PK 데이터에 의해 뒷받침되며, 이의 데이터 분석은 본 명세서에 처음으로 제시된다. 본 발명자들은 정맥내 용량과 동등한 안전성 및 효능을 제공할 IFNAR1 저해제의 최적 피하 용량을 확인하기 위해 혁신적인 데이터 모델링을 사용하였다.
도 1: TULIP-1 및 TULIP-2 연구 설계
ACR: 미국 류마티스 학회(American College of Rheumatology); ANA: 항핵 항체; 항-dsDNA: 항-이중 가닥 DNA; 항-Sm: 항-Smith 항체; BICLA: BILAG-기반 종합 루푸스 평가; BILAG: 영국 제도 루푸스 평가 그룹; IFNGS: 인터페론 유전자 시그니처; IV: 정맥내; OCS: 경구용 코르티코스테로이드; PGA: 의사의 종합 평가; Q4W: 4주마다; SLE: 전신 홍반성 루푸스; SLEDAI-2K: SLE 질환 활성도 지수 2000; SRI(4): SLE 응답자 지수. a적격 환자는 SLE에 대한 ACR 분류를 충족하였다; b환자를 IFNGS 상태, SLEDAI-2K 점수 및 OCS 투여량에 의해서 계층화하였다; c10 ㎎/일 이상의 프레드니손 또는 등가물의 기준선 OCS를 갖는 환자의 경우.
도 2: TULIP-1 및 TULIP-2 효능 결과
TULIP-1, TULIP-2 및 MUSE에 대한 전반적인 효능 결과. BICLA: BILAG-기반 종합 루푸스 평가; BILAG: 영국 제도 루푸스 평가 그룹; CI: 신뢰 구간; CLASI: 피부 홍반성 루푸스 질환 면적 및 중증도 지수; IFNGS: 인터페론 유전자 시그니처; OCS: 경구용 코르티코스테로이드; SRI(4): SLE 응답자 지수. 분석 방법 및 정의는 시험마다 상이하다. 승산비로 표현된 공개된 데이터; b이전에 공개되지 않은 데이터.
도 3: 연구 05, 시간에 따른 BICLA 반응 및 첫번째 발적(flare)까지의 시간
도 3a는 영국 제도 루푸스 평가 그룹 (BILAG)-기반 종합 루푸스 평가(BICLA) 반응을 갖는 환자의 백분율을 나타내고; 수직 막대는 95% 신뢰 구간(CI)을 나타낸다. 도 3b는 BILAG 2004 지수(BILAG-2004)에서 적어도 하나의 새로운 A 항목에서 정의된 발적 또는 이전 방문과 비교하여 적어도 2개의 새로운 BILAG-2004 B 항목으로 정의된 발적을 갖는 첫번째 발적까지의 시간을 나타낸다. BILAG-2004는 9개 장기 시스템을 포괄하는 97개 임상 및 실험실 변수에 대한 평가이며, 점수 범위는 각각의 장기 시스템에 대해 A(심각함)부터 E(전혀 관련되지 않음)까지이다. 이 패널의 빈 검은색 원은 검열된 데이터를 나타낸다. 첫번째 발적까지의 시간은 Cox 비례-위험 모델을 사용하여 평가하였지만 다중 비교를 위해 조정되지 않았으며 이 결과로부터 어떠한 추론도 도출할 수 없다.
도 4: 평균 아니프롤루맙 농도 대 대상포진 발생률
연구 1013에서 위약, 300 ㎎ IV 아니프롤루맙 또는 1000 ㎎ IV 아니프롤루맙을 투여받은 환자에서 대상포진의 발생률(%).
도 5: 평균 아니프롤루맙 혈청 농도-시간 프로파일
도 5a: SSc에서의 연구 MI-CP180 - 단일 IV 투여 후 평균 아니프롤루맙 혈청 농도-시간 프로파일. 데이터는 +/- SD를 나타낸다. LLOQ 아래의 평균 데이터는 플로팅하지 않는다. IV, 정맥내; LLOQ, 정량 하한; MEDI 546, 아니프롤루맙; n, 하위군의 환자 수; SSc, 전신 경화증. 도 5b: 건강한 지원자에서의 연구 06 - 단일 SC 및 IV 투여 후 평균 아니프롤루맙 혈청 농도-시간 프로파일. 실제 수집 시간이 명목 수집 시간으로부터 10%를 초과하게 벗어난 샘플은 평균에서 제외시켰다. IV, 정맥내; N, 대상체의 수; SC, 피하.
도 6: 연구 08 연구 설계 및 결과
도 6a: SLE 환자에서 SC 아니프롤루맙의 II상에 대한 연구 설계. 연구 08(NCT02962960)는 격주마다 2회 아니프롤루맙 용량의 효과를 평가하였다. 도 6b: 시간 경과에 따른 아니프롤루맙의 평균 혈청 농도. 도 6c: I형 IFN 유전자 시그니처의 아니프롤루맙 중화.
도 7: 계산된 중간 AUC 비율(SC/IV)
도 7a: 다양한 SC 용량에 대해 0 내지 52주에 계산된 중앙값 AUC 비율(SC/IV). 0 내지 52주에 연구 06으로부터의 추정 생체이용률에 기초하여 계산된 중앙값 AUC 비율(SC/IV), 여기서 피하 용량은 75 ㎎(+ 기호), 90 ㎎(빈 사각형), 105 ㎎(원), 120 ㎎(삼각형) 또는 135 ㎎(채워진 사각형)이다. 여기서 피하 용량은 7일마다 1회(QW) 투여되고; IV 용량은 4주마다 1회(Q4W) 300 ㎎의 용량으로 투여된다. AUC에 기초하여, 90 ㎎ 및 105 ㎎ SC QW 둘 다는 300 ㎎ IV와 유사한 것으로 보인다. 도 7b: 90 ㎎ 및 105 ㎎ SC QW에 대해 계산된 중앙값 AUC 비율(SC/IV). 0 내지 52주에 연구 06으로부터 계산된 생체이용률보다 약 7% 더 낮은 추정 생체이용률에 기초하여 계산된 중앙값 AUC 비율(SC/IV), 여기서 피하 용량은 90 ㎎ SC QW 또는 105 ㎎ SC이다.
도 8: 상이한 용량에서 시간 경과에 따른 아니프롤루맙 농도
도 8a: (i) 105 ㎎의 아니프롤루맙을 7일마다 1회 피하로(직선); (ii) 300 ㎎의 아니프롤루맙을 4주마다 1회 정맥내로(하단 점선); (ii) 1000 ㎎의 아니프롤루맙을 4주마다 1회 정맥내로(상단 점선) 투여한 환자에서 혈장 아니프롤루맙의 최저 농도를 나타낸 (계산된) 플롯. 음영 영역은 300 ㎎ IV Q4W 용량의 5번째와 95번째 백분위수 사이의 영역을 나타낸다. 도 8b: IFNGS가 높은 SLE 대상체에서의 아니프롤루맙 최저 농도. 투여 후 IFNGS가 높은 환자 혈장에서 계산된 아니프롤루맙의 최저 농도는 다음과 같다: (i) 300 ㎎ IV Q4W; (ii) 90 ㎎ SC QW; (iii) 105 ㎎ SC QW; (iv) 135 ㎎ SC QW; (v) 1000 ㎎ IV Q4W. SC = 피하. 최저점에 기초하여, 90 ㎎ 및 105 ㎎ SC QW 둘 다 300 ㎎ IV보다 PD 억제가 더 높은 것으로 예측되었다.
도 9: IFNGS가 높은 환자에서 TULIP 1 및 TULIP 2에서 관찰된 양성 노출-BICLA 관계
도 9a: 위약, 150 ㎎ 및 300 ㎎ 아니프롤루맙에 대한 TULIP I. 도 9b: 위약 및 300 ㎎에 대한 TULIP II.
도 10: BICLA 용량 반응
도 10a: 예측 평균(회색 선) 및 95% 신뢰 구간(CI)(점선 영역)을 나타내는, 52주에 걸쳐 BICLA 반응 기준(IFNGS가 높은 환자에서) 대 아니프롤루맙 Cave을 충족할 확률을 위한, 용량 반응 곡선. 환자를 용량별로 나눈다(150 ㎎, n=62; 300 ㎎, n=242; 및 1000 ㎎). 도 10b: 상이한 SC 용량에 대한 예측된 PK 및 효능. 105 ㎎에서 시작하여 150 ㎎까지 주단위 피하 용량에 대한 BICLA(IFNGS가 높은 환자에서)를 충족할 확률. 데이터 생성을 위한 가정은 용량 지연/중단을 포함하지 않는다.
도 11: 복부 주사와 비교한 허벅지 주사 후의 C troughs
허벅지 주사 후의 Ctroughs는 복부 주사에 비해서 하향 경향이었다. 도 11a: 150 ㎎ SC Q2W. 도 11b: 300 ㎎ SC Q2W.
도 12: 81 내지 87% 생체이용률 및 예비 PK 모델링에 기초한 노출 예측
PK 예비 모델링 및 생체이용률 가정에 기초하여 300 ㎎ Q4W에 대한 90 내지 150 ㎎ SC QW에 대해서 예측된 아니프롤루맙 Cave 중앙값 비율. 81~87%의 생체이용률(F1)이 가정되면, 105 ㎎은 초기에 300 ㎎ IV와 대등한 Cave를 제공할 것으로 예측되었다.
도 13: 상이한 SC 용량 및 IV 용량에 대한 IFNGS가 높은 환자에서 52주에 걸친 아니프롤루맙 C ave
추정된 생체이용률이 약 70% 이하로 감소되었을 때, 105 ㎎ QW 피하 용량의 중앙 Cave는 1 미만으로 떨어졌다. 도 13a: 105 ㎎ SC QW. 도 13b: 120 ㎎ SC QW. 도 13c: 1000 ㎎ IV Q4W와 중첩.
도 14: 300 ㎎ IV Q4W에 대한 C ave 중앙값 비율 SC QW
105 ㎎보다 높은 용량, 바람직하게는 120 ㎎ 이상의 용량을 선택하면 루푸스(예를 들어, SLE) 환자의 반응 개시 및 생체이용률 변동성의 영향을 최소화함으로써 노출-반응을 최적화한다. 도 14a: 81% 생체이용률이 가정됨. 도 14b: 70% 생체이용률이 가정됨.
도 15: 평균 아니프롤루맙 농도 대 대상포진 발생률
연구 1013에서 위약, 300 ㎎ IV 아니프롤루맙 또는 1000 ㎎ IV 아니프롤루맙을 투여받은 환자에서 대상포진의 발생률(%). 대상포진 감염의 위험을 줄이기 위해서는 150 ㎎ QW 미만의 SC 용량이 또한 바람직하다.
도 16: PK/PD 모델의 개략도
비선형 혼합 효과 모델. Ab, 중앙 구획의 아니프롤루맙; Abp, 말초 조직 구획의 아니프롤루맙; Ab.R, 아니프롤루맙-IFNAR1 복합체; CLRES, 세망내피계에 의한 제거; GSIFN,wb, 전혈 내 I형 IFN PD 시그니처; IC50, 효력, PD 시그니처 생산의 최대 저해 절반에 상응하는 아니프롤루맙 농도; IFN, 인터페론; Imax, 아니프롤루맙에 의한 PD 시그니처 생성 저해의 최대 부분 정도; k deg, IFN-αR1의 분해 속도 상수; k in,wb, 전혈 내 IFN 유전자의 생산 속도 상수; k int, 내재화 속도 상수; k off, 해리 속도 상수; k on 회합 속도 상수; k out, IFN 유전자의 제거 속도 상수; PD, 약력학; PK, 약동학; Q, 구획간 제거; wb, 전혈.
도 17: TULIP-1 및 TULIP-2 시험으로부터 수집된 데이터에서 스크리닝 시 4-유전자 IFNGS 상태(높음 또는 낮음)와 기준선 21-유전자 IFNGS 간의 연관성
21-IFNGS, 21-유전자 약력학 인터페론 유전자 시그니처; IFNGS, 인터페론 유전자 시그니처; SLE, 전신 홍반성 루푸스. 데이터 지점은 수집된 건강한 대조군 30명과 비교하여 TULIP-1 및 TULIP-2 시험에서 SLE 환자의 21-IFNGS의 배수 변화로 표시된다. 표시된 숫자는 각각의 군의 중앙값을 나타낸다. TULIP-1 및 TULIP-2 시험에서 적어도 1회 용량의 아니프롤루맙 300 ㎎, 아니프롤루맙 150 ㎎ 또는 위약을 투여받은 819명의 환자 중에서, 25명의 환자(IFNGS가 높은 환자 18명, IFNGS가 낮은 환자 6명)가 기준선 21-IFNGS 점수를 간과하였고, 따라서 794명의 환자만 이 분석에 포함되었다.
도 18: TULIP-1 및 TULIP-2로부터 수집된 데이터에서 연령군별 스크리닝 시 IFNGS 상태 및 기준선에서 21-IFNGS 점수
연령과 IFNGS 발현 사이의 부정적인 연관성이 스크리닝 시 이분형 IFNGS 시험과 기준선에서 중앙값 21-IFNGS 점수 둘 다에 대해 관찰되었다. 21-IFNGS, 21-유전자 약력학 인터페론 유전자 시그니처; IFNGS, 인터페론 유전자 시그니처.
도 19: TULIP-1 및 TULIP-2에서 IFNGS가 높은 환자와 IFNGS가 낮은 환자의 21-IFNGS 점수(건강한 대조군에 대한 배수 변화)
21-IFNGS, 21-유전자 약력학 인터페론 유전자 시그니처; IFNGS, 인터페론 유전자 시그니처; SLE, 전신 홍반성 루푸스. y축은 30명의 수집된 건강한 대조군과 비교하여 SLE 환자의 21-IFNGS의 중앙값 배수 변화를 나타낸다. 오차 막대는 중앙값 절대 편차를 나타낸다. 이 분석은 적어도 하나의 기준선 또는 기준선 이후 21-IFNGS 측정과 함께 TULIP-1에서 439명의 환자 및 TULIP-2에서 355명의 환자를 포함하였다.
도 20: TULIP-1 및 TULIP-2에서 아니프롤루맙 300 mg으로 치료받은 IFNGS가 높은 환자로부터의 수집된 데이터에서 기준선 21-IFNGS 사분위수에 의한 21-유전자 IFNGS 중화 중앙값
가장 낮은 기준선 21-IFNGS 사분위수의 환자(IFNGS가 낮은 환자에서 관찰된 것과 가장 가까운 기준선 21-IFNGS를 가짐)는 더 높은 기준선 21-IFNGS 사분위수의 환자보다 변동성이 더 크고 PD 중화가 더 낮았다. 21-IFNGS, 21-유전자 약력학 인터페론 유전자 시그니처; IFNGS, 인터페론 유전자 시그니처; MAD, 중앙값 절대 편차; PD, 약동학; Q, 사분위수. 이 분석은 기준선 21-IFNGS 측정치를 갖는 TULIP-1 및 TULIP-2로부터의 아니프롤루맙 300 ㎎으로 치료받은 IFNGS가 높은 환자 291명을 포함하였다. 기준선 21-IFNGS 사분위수는 기준선 21-IFNGS 측정치를 갖는 TULIP-1 및 TULIP-2 시험에서 적어도 1회 용량의 아니프롤루맙 300 ㎎, 아니프롤루맙 150 ㎎ 또는 위약을 투여받은 794명의 환자(IFNGS가 높음 또는 IFNGS가 낮음)에 기초하여 계산하였고; 이 플롯은 IFNGS가 높은 환자만 포함하기 때문에 각각의 사분위수의 숫자는 동일하지 않다.
도 21: TULIP-2 및 TULIP-1에서 52주 치료 기간 동안 Cave 하위군에 따른 21-유전자 I형 IFNGS의 PD 중화 관찰
도 21a: TULIP-2. 도 21b: TULIP-1. Cave, 치료 기간 동안 평균 아니프롤루맙 농도; IFNGS, 인터페론 유전자 시그니처; MAD, 중앙값 절대 편차; PD, 약력학; PK, 약동학적. 도면은 중단 전 정량 가능한 혈청 PK 관찰이 1회 이상이고 PD 측정이 1회 이상인 IFNGS가 높은 환자를 포함하고; 중단 후 수집된 PD 측정값은 포함되지 않았다.
도 22: 기준선 질환 특징에 따라서 아니프롤루맙 300 ㎎으로 치료받은 IFNGS가 높은 환자의 21-IFNGS 약력학적 중화
아니프롤루맙 300 ㎎을 사용한 실질적이고 지속적인 PD 중화는 SLEDAI-2K 점수(<10 대 ≥10), 경구 글루코코르티코이드 투여량(<10 대 ≥10 ㎎ 일-1) 및 루푸스 혈청학(항-dsDNA 항체, C3 및 C4)에 기초한 하위군을 비롯하여 기준선 질환 활성도 하위군 전체에서 일관되게 관찰되었다. 21-IFNGS, 21-유전자 약력학 인터페론 유전자 시그니처; 항-dsDNA, 항-이중 가닥 DNA; C3, 보체 3; C4, 보체 4; GC, 글루코코르티코이드; IFNGS, 인터페론 유전자 시그니처; MAD, 중앙값 절대 편차; SLEDAI-2K, 전신 홍반성 루푸스 질환 활성도 지수 2000.
도 23: 아니프롤루맙 150 ㎎ 및 300 ㎎에 대한 PK/PD 모델의 시각적 예측 확인
PK/PD 모델링 분석은 위약(n=289), 아니프롤루맙 150 ㎎(n=70) 또는 아니프롤루맙 300 ㎎(n=287)을 투여받은 수집된 TULIP-1 및 TULIP-2 시험으로부터의 IFNGS가 높은 환자 646명을 포함하였다. PK/PD 간접 반응 모델은 시각적 예측 확인으로 입증된 바와 같이 95% 예측 구간으로 관찰된 데이터를 적절하게 캡처하였다. 21-IFNGS, 21-유전자 약력학 인터페론 유전자 시그니처; Obs, 관찰; Obs-Med, 관찰된 중앙값; PD, 약력학; PK, 약동학; PI, 예측 구간. 어두운 선은 21-IFNGS 발현의 예측된 중화 백분율 중앙값을 나타낸다. 분석은 PK/PD 분석 세트에서 IFNGS가 높은 환자 646명(위약군 289명, 150 ㎎군 70명, 300 ㎎군 287명)에 기초하였다.
도 24: 아니프롤루맙 150 ㎎ 및 300 ㎎에 대한 PK/PD 모델-예측된 제24주 아니프롤루맙 최저 농도
추정된 제24주 Ctrough 중앙값은 비선형성으로 인해서 아니프롤루맙 150 ㎎보다 아니프롤루맙 300 ㎎에서 더 높았다(15.6 대 0.2 ㎍ ㎖-1). 21-IFNGS, 21-유전자 I형 인터페론 유전자 시그니처; PD, 약력학; PK, 약동학. IC80은 21-IFNGS 발현의 최대 저해의 80%를 생성하는 데 필요한 대략적인 아니프롤루맙 농도이다. 예측값은 소프트웨어 NONMEM(버전 7.3 이상)에 구현된 비선형 혼합 효과 PK/PD 모델의 5000회 시뮬레이션에 기초하였다.
도 25: PK/PD 모델에 대한 진단 플롯
CWRES, 조건부 가중 잔차; IFN, 인터페론; PD, 약력학; PK, 약동학. 녹색 선은 도 25a 및 도 25b에서 동일성 선 및 도 25c 및 도 25d에서 LOESS(국재적 가중 평활) 선을 나타낸다.
도 26: I형 IFNGS가 높은 환자에서 I형 21-IFNGS PD 중화 사분위수 중앙값별 제52주 BICLA 및 SRI(4) 반응률
도 26a: BICLA; 도 26b: SRI(4). BICLA, 영국 제도 루푸스 평가 그룹(BILAG)-기반 종합 루푸스 평가; IFNGS, 인터페론 유전자 시그니처; PD, 약력학; SRI(4), 4 이상의 전신 홍반성 루푸스 반응자 지수. 분석은 TULIP-1 및 TULIP-2 시험에서 아니프롤루맙 150 ㎎ 또는 300 ㎎(n=341) 또는 위약(n=280)을 투여받은, 기준선 및 중단 전 적어도 1회의 기준선 이후 PD 평가를 갖는 IFNGS가 높은 환자를 포함하였다. 중단 후 수집된 PD 측정값은 제외되었다.
도 27: TULIP-1 및 TULIP-2에서 기준선 21-IFNGS 사분위수에 따른 모든-참가자에서의 BICLA 반응률
BICLA 반응은 TULIP-1 및 TULIP-2에서 모든 기준선 21-IFNGS 점수 사분위수에 걸쳐 위약에 비해 아니프롤루맙 300 ㎎에서 더 높았다. 21-IFNGS, 21-유전자 약력학 인터페론 유전자 시그니처; BICLA, 영국 제도 루푸스 평가 그룹(BILAG)-기반 종합 루푸스 평가. TULIP-1 및 TULIP-2 시험에서 적어도 1회 용량의 아니프롤루맙 300 ㎎, 아니프롤루맙 150 ㎎ 또는 위약을 투여받은 819명의 환자 중에서, 25명의 환자(IFNGS가 높은 환자 18명, IFNGS가 낮은 환자 7명)가 기준선 21-IFNGS 점수를 간과하여, 794명의 환자만 이 분석에 포함시켰다. 기준선 21-IFNGS 사분위수는 동일한 집단을 기준으로 계산되었다.
도 28: 21-유전자 약력학 인터페론 유전자 시그니처를 구성하는 21 인터페론-α/β 유도성 유전자
도 29: 인터페론 유전자 시그니처(IFNGS)
SLE에는 진단 시험 양성 환자와 음성 환자 사이에 명확한 경계가 있다. 도 29a: 배수 변화(RQ) 시그니처. 도 29b: 각각의 SLE 환자에 대한 전사체 점수 분포. 시험 결과는 환자를 IFN 유도성 유전자 발현 수준이 낮거나 높은 2개의 군으로 분류하는 미리 설정된 컷오프와 비교한 점수이다. 도 29c: 높은 I형 IFN 유전자 시그니처는 SLE에서 증가된 질환 활성도 및 스테로이드 사용과 관련이 있다.
도 30: IFNGS 중화
도 30a: SLE 환자에서의 시팔리무맙 치료의 연구 CP152. 도 30b: 기준선 IFNGS가 높은 환자에서 I형 IFNGS의 변화. IFNGS: 인터페론 유전자 시그니처; MAD, 중앙값 절대 편차.
도 31: I형 IFN 매개 질환에서 IFNGS의 분포
도 31a: SLE, LN 및 쇼그렌 증후군 환자에서의 IFNGS의 분포. LN: 루푸스 신염; SLE: 전신 홍반성 루푸스; HD: 건강한 공여자. 도 31b: 연구 MI-CP180에서 환자로부터의 전혈 및 피부의 마이크로어레이 분석. IFN 점수는 건강한 대조군과 비교하여 경피증 환자에서 가장 높게 차등적으로 조절되는 유전자인 5개의 I형 IFN-유도성 유전자의 중앙값 배수 변화(FC)로 정의된다. 환자가 IFN 시그니처 양성인지 음성인지를 결정하기 위해 기준선(제0일) 점수를 사용하였다. 5개 유전자는 SLE에서 PD를 측정하는 데 사용되는 21개 유전자 세트의 하위세트이다.
도 32: 5-유전자 IFNGS를 사용한 기준선 유전자 시그니처
도 32a: 전혈(WB)에서 I형 IFN-유도성 유전자 시그니처 점수. 도 32b: 피부에서 I형 IFN-유도성 유전자 시그니처 점수 5-유전자 점수: (IFI27, RSAD2, IFI44L, IFI44, IFI6).
도 33: SSc에서 아니프롤루맙: I상 연구 설계
다기관, 공개 용량-증량 연구; 미국 7개 지역으로부터의 환자 34명(NCT00930683).
도 34: 기준선 I형 IFN 점수는 경피증 환자의 질환 활성도와 상관관계가 있다.
도 34a: 기준선에서 SSc 및 SLE에서 5개 유전자 시그니처 분포의 비교. 도 34b: 주변부에서 IFNGS는 질환 조직의 IFNGS와 상관관계가 있다. 기준선에서 WB 및 피부로부터 RNA를 단리시키고 5개 IFN-유도성 유전자(IFI27, IFI6, IFI44, IFI44L 및 RSAD2)의 중앙값 배수 변화(FC)를 계산함으로써 IFN 점수를 결정하였다. 주변부와 질환 조직 사이의 상관관계를 평가하였다. 도 34c: 기준선 IFNGS는 질환 활성도 점수(mRTSS 점수)와 상관관계가 있다. 기준선에서 WB와 피부로부터 RNA를 단리시키고 IFN 점수를 측정하였다. SSc에서 질환 활성도를 평가하는 변형된 Rodnan 총 피부 점수(mRTSS)를 임상의에 의해 결정하였다. (A) 모든 환자의 IFN 점수와 mRTSS 간의 상관관계가 제시된다. (B) IFN(+) 대 IFN(-) 환자의 mRTSS 점수는 IFN 시그니처(+) 환자 사이에서 질환 활성도의 유의한 증가를 나타낸다. 환자는 WB에서 3 이상의 IFN 점수 컷오프 및 피부에서 2 이상의 IFN 점수 컷오프를 기준으로 하는 시그니처(+)인 것으로 결정되었다.
도 35: 시그니처 양성 경피증 환자의 WB 및 피부에서 (5-유전자) IFN 점수의 용량-의존적 중화.
환자에게 다중 용량 수준으로 아니프롤루맙을 단일 투여하였다. 중화율 %를 기준선 IFN 점수를 기준으로 계산하였다.
도 36: SSc 환자에서 아니프롤루맙의 치료 효과.
환자에게 다중 용량 수준으로 아니프롤루맙을 단일 투여하였다.
도 37: DM 환자 및 PM 환자에서 항-IFN-α 단클론성 항체인 시팔리무맙의 Ib상 시험
연구 MI-CP151에 대한 프로토콜 요약. DM, 피부근염; IFN, 인터페론; IFNGS, 인터페론 유전자 시그니처; IV, 정맥내; PM, 다발성근염; Q2W, 2주마다; R, 무작위 배정. aBohan 및 Peter 1975 기준에 따라 평가됨2. b약력학적 IFNGS 측정이 수행된 시기를 나타냄.
도 38: 근염 환자에서의 IFNGS(연구 MI-CP151)
근육 및 혈액에서 DM 및 PM 환자에 대한 기준선 I형 IFN 유전자 시그니처(13-유전자 점수) 값을 결정하였는데, 이는 BM 및 PM 환자 둘 다의 전혈 및 근육에서 상승된 IFNGS 점수를 나타내었다.
도 39: 근염 환자에서 IFNGS의 중화(연구 MI-CP151)
연구 MI-CP151에서 DM(도 39a) 또는 PM(도 39b) 환자 혈액 및 근육에서 I형 IFN 유전자 시그니처의 시팔리무맙에 의한 표적 조절.
도 40: 혈액에서의 I형 IFN 유전자 시그니처의 표적 조절은 DM 환자 및 PM 환자에서 질환 활성도와 상관관계가 있는 경향을 나타낸다(연구 MI-CP151)
도 40a: x축 상의 제공된 역치 값에서 제98일에 I형 IFN 유전자 시그니처의 억제를 입증하는 시팔리무맙으로 치료받은 DM 또는 PM 환자의 비율을 나타내는 계층화된 표적 중화 곡선. (제0일 대비) 제98일에 MMT8 점수에서 적어도 15% 개선을 나타낸 환자를 주황색 선으로 표시하고, 그렇지 않은 환자는 파란색 선으로 표시한다. 모든 I형 IFN 시그니처 양성 환자(27명)는 시팔리무맙 사전 투여 치료를 받았다. 도 40b: I형 IFN 유전자 시그니처의 표적 저해는 근육 조직에서 중요한 신호전달 사건의 억제와 상관관계가 있다.
도 41: IFNα 저해는 근염 근육(DM 및 PM) 내로의 면역 세포 침윤을 감소시킨다(연구)
시팔리무맙은 DM 환자 및 PM 환자의 근염 근육 조직에서 면역 세포 침윤을 감소시킨다.
도 42: 시팔리무맙은 약리학적 활성 용량에서 근력을 향상시킨다.
용량은 1 ㎎/㎏, 3 ㎎/㎏ 및 10 ㎎/㎏을 포함한다. 시팔리무맙군: 14회 용량으로 6개월(Q2W). 위약군: 3개월 동안 투여 후 3개월 동안 시팔리무맙으로 전환.
도 43: 아니프롤루맙 및 시팔리무맙의 IFNGS 중화 효과 비교
시팔리무맙 및 아니프롤루맙을 둘 다 SLE의 II상 임상 시험에서 시험하였다(각각 NCT01283139 및 연구 1013, 표 6-1: 임상 연구). 두 요법 모두는 긍정적인 결과를 가졌고 I형 IFN GS를 중화시켰으며, 효과 크기는 아니프롤루맙의 경우에 더 컸다.
도 44: 전달 장치
III상 연구 프로토콜(도 44a). 아니프롤루맙은 사전 충전형 주사기(PFS)(도 44b) 또는 자동주사기(도 44c)와 같은 주사 장치(1) (9)에 의해 투여된다.
도 45: 자동주사기
아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 투여하기 위한 자동주사기가 분해도로(도 45a), 조립도로(도 45b), 그리고 약물 물질이 충전된 상태로(도 45c) 도시된다.
도 46: 부속품이 장착된 사전 충전형 주사기
아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 위한 부속품이 장착된 사전 충전형 주사기(accessorized pre-filled syringe: APFS). 기본 튜브는 조립된 형태(도 46a)와 분해도(도 46b)로 표시된다. 추가 구성요소가 있는 APFS는 조립된 형태(도 46c)와 분해도(도 46d)로 표시된다.
도 47: 전달 장치용 패키징
도 48: 아니프롤루맙 중쇄 정렬
도 49: 아니프롤루맙 경쇄 정렬
ACR: 미국 류마티스 학회(American College of Rheumatology); ANA: 항핵 항체; 항-dsDNA: 항-이중 가닥 DNA; 항-Sm: 항-Smith 항체; BICLA: BILAG-기반 종합 루푸스 평가; BILAG: 영국 제도 루푸스 평가 그룹; IFNGS: 인터페론 유전자 시그니처; IV: 정맥내; OCS: 경구용 코르티코스테로이드; PGA: 의사의 종합 평가; Q4W: 4주마다; SLE: 전신 홍반성 루푸스; SLEDAI-2K: SLE 질환 활성도 지수 2000; SRI(4): SLE 응답자 지수. a적격 환자는 SLE에 대한 ACR 분류를 충족하였다; b환자를 IFNGS 상태, SLEDAI-2K 점수 및 OCS 투여량에 의해서 계층화하였다; c10 ㎎/일 이상의 프레드니손 또는 등가물의 기준선 OCS를 갖는 환자의 경우.
도 2: TULIP-1 및 TULIP-2 효능 결과
TULIP-1, TULIP-2 및 MUSE에 대한 전반적인 효능 결과. BICLA: BILAG-기반 종합 루푸스 평가; BILAG: 영국 제도 루푸스 평가 그룹; CI: 신뢰 구간; CLASI: 피부 홍반성 루푸스 질환 면적 및 중증도 지수; IFNGS: 인터페론 유전자 시그니처; OCS: 경구용 코르티코스테로이드; SRI(4): SLE 응답자 지수. 분석 방법 및 정의는 시험마다 상이하다. 승산비로 표현된 공개된 데이터; b이전에 공개되지 않은 데이터.
도 3: 연구 05, 시간에 따른 BICLA 반응 및 첫번째 발적(flare)까지의 시간
도 3a는 영국 제도 루푸스 평가 그룹 (BILAG)-기반 종합 루푸스 평가(BICLA) 반응을 갖는 환자의 백분율을 나타내고; 수직 막대는 95% 신뢰 구간(CI)을 나타낸다. 도 3b는 BILAG 2004 지수(BILAG-2004)에서 적어도 하나의 새로운 A 항목에서 정의된 발적 또는 이전 방문과 비교하여 적어도 2개의 새로운 BILAG-2004 B 항목으로 정의된 발적을 갖는 첫번째 발적까지의 시간을 나타낸다. BILAG-2004는 9개 장기 시스템을 포괄하는 97개 임상 및 실험실 변수에 대한 평가이며, 점수 범위는 각각의 장기 시스템에 대해 A(심각함)부터 E(전혀 관련되지 않음)까지이다. 이 패널의 빈 검은색 원은 검열된 데이터를 나타낸다. 첫번째 발적까지의 시간은 Cox 비례-위험 모델을 사용하여 평가하였지만 다중 비교를 위해 조정되지 않았으며 이 결과로부터 어떠한 추론도 도출할 수 없다.
도 4: 평균 아니프롤루맙 농도 대 대상포진 발생률
연구 1013에서 위약, 300 ㎎ IV 아니프롤루맙 또는 1000 ㎎ IV 아니프롤루맙을 투여받은 환자에서 대상포진의 발생률(%).
도 5: 평균 아니프롤루맙 혈청 농도-시간 프로파일
도 5a: SSc에서의 연구 MI-CP180 - 단일 IV 투여 후 평균 아니프롤루맙 혈청 농도-시간 프로파일. 데이터는 +/- SD를 나타낸다. LLOQ 아래의 평균 데이터는 플로팅하지 않는다. IV, 정맥내; LLOQ, 정량 하한; MEDI 546, 아니프롤루맙; n, 하위군의 환자 수; SSc, 전신 경화증. 도 5b: 건강한 지원자에서의 연구 06 - 단일 SC 및 IV 투여 후 평균 아니프롤루맙 혈청 농도-시간 프로파일. 실제 수집 시간이 명목 수집 시간으로부터 10%를 초과하게 벗어난 샘플은 평균에서 제외시켰다. IV, 정맥내; N, 대상체의 수; SC, 피하.
도 6: 연구 08 연구 설계 및 결과
도 6a: SLE 환자에서 SC 아니프롤루맙의 II상에 대한 연구 설계. 연구 08(NCT02962960)는 격주마다 2회 아니프롤루맙 용량의 효과를 평가하였다. 도 6b: 시간 경과에 따른 아니프롤루맙의 평균 혈청 농도. 도 6c: I형 IFN 유전자 시그니처의 아니프롤루맙 중화.
도 7: 계산된 중간 AUC 비율(SC/IV)
도 7a: 다양한 SC 용량에 대해 0 내지 52주에 계산된 중앙값 AUC 비율(SC/IV). 0 내지 52주에 연구 06으로부터의 추정 생체이용률에 기초하여 계산된 중앙값 AUC 비율(SC/IV), 여기서 피하 용량은 75 ㎎(+ 기호), 90 ㎎(빈 사각형), 105 ㎎(원), 120 ㎎(삼각형) 또는 135 ㎎(채워진 사각형)이다. 여기서 피하 용량은 7일마다 1회(QW) 투여되고; IV 용량은 4주마다 1회(Q4W) 300 ㎎의 용량으로 투여된다. AUC에 기초하여, 90 ㎎ 및 105 ㎎ SC QW 둘 다는 300 ㎎ IV와 유사한 것으로 보인다. 도 7b: 90 ㎎ 및 105 ㎎ SC QW에 대해 계산된 중앙값 AUC 비율(SC/IV). 0 내지 52주에 연구 06으로부터 계산된 생체이용률보다 약 7% 더 낮은 추정 생체이용률에 기초하여 계산된 중앙값 AUC 비율(SC/IV), 여기서 피하 용량은 90 ㎎ SC QW 또는 105 ㎎ SC이다.
도 8: 상이한 용량에서 시간 경과에 따른 아니프롤루맙 농도
도 8a: (i) 105 ㎎의 아니프롤루맙을 7일마다 1회 피하로(직선); (ii) 300 ㎎의 아니프롤루맙을 4주마다 1회 정맥내로(하단 점선); (ii) 1000 ㎎의 아니프롤루맙을 4주마다 1회 정맥내로(상단 점선) 투여한 환자에서 혈장 아니프롤루맙의 최저 농도를 나타낸 (계산된) 플롯. 음영 영역은 300 ㎎ IV Q4W 용량의 5번째와 95번째 백분위수 사이의 영역을 나타낸다. 도 8b: IFNGS가 높은 SLE 대상체에서의 아니프롤루맙 최저 농도. 투여 후 IFNGS가 높은 환자 혈장에서 계산된 아니프롤루맙의 최저 농도는 다음과 같다: (i) 300 ㎎ IV Q4W; (ii) 90 ㎎ SC QW; (iii) 105 ㎎ SC QW; (iv) 135 ㎎ SC QW; (v) 1000 ㎎ IV Q4W. SC = 피하. 최저점에 기초하여, 90 ㎎ 및 105 ㎎ SC QW 둘 다 300 ㎎ IV보다 PD 억제가 더 높은 것으로 예측되었다.
도 9: IFNGS가 높은 환자에서 TULIP 1 및 TULIP 2에서 관찰된 양성 노출-BICLA 관계
도 9a: 위약, 150 ㎎ 및 300 ㎎ 아니프롤루맙에 대한 TULIP I. 도 9b: 위약 및 300 ㎎에 대한 TULIP II.
도 10: BICLA 용량 반응
도 10a: 예측 평균(회색 선) 및 95% 신뢰 구간(CI)(점선 영역)을 나타내는, 52주에 걸쳐 BICLA 반응 기준(IFNGS가 높은 환자에서) 대 아니프롤루맙 Cave을 충족할 확률을 위한, 용량 반응 곡선. 환자를 용량별로 나눈다(150 ㎎, n=62; 300 ㎎, n=242; 및 1000 ㎎). 도 10b: 상이한 SC 용량에 대한 예측된 PK 및 효능. 105 ㎎에서 시작하여 150 ㎎까지 주단위 피하 용량에 대한 BICLA(IFNGS가 높은 환자에서)를 충족할 확률. 데이터 생성을 위한 가정은 용량 지연/중단을 포함하지 않는다.
도 11: 복부 주사와 비교한 허벅지 주사 후의 C troughs
허벅지 주사 후의 Ctroughs는 복부 주사에 비해서 하향 경향이었다. 도 11a: 150 ㎎ SC Q2W. 도 11b: 300 ㎎ SC Q2W.
도 12: 81 내지 87% 생체이용률 및 예비 PK 모델링에 기초한 노출 예측
PK 예비 모델링 및 생체이용률 가정에 기초하여 300 ㎎ Q4W에 대한 90 내지 150 ㎎ SC QW에 대해서 예측된 아니프롤루맙 Cave 중앙값 비율. 81~87%의 생체이용률(F1)이 가정되면, 105 ㎎은 초기에 300 ㎎ IV와 대등한 Cave를 제공할 것으로 예측되었다.
도 13: 상이한 SC 용량 및 IV 용량에 대한 IFNGS가 높은 환자에서 52주에 걸친 아니프롤루맙 C ave
추정된 생체이용률이 약 70% 이하로 감소되었을 때, 105 ㎎ QW 피하 용량의 중앙 Cave는 1 미만으로 떨어졌다. 도 13a: 105 ㎎ SC QW. 도 13b: 120 ㎎ SC QW. 도 13c: 1000 ㎎ IV Q4W와 중첩.
도 14: 300 ㎎ IV Q4W에 대한 C ave 중앙값 비율 SC QW
105 ㎎보다 높은 용량, 바람직하게는 120 ㎎ 이상의 용량을 선택하면 루푸스(예를 들어, SLE) 환자의 반응 개시 및 생체이용률 변동성의 영향을 최소화함으로써 노출-반응을 최적화한다. 도 14a: 81% 생체이용률이 가정됨. 도 14b: 70% 생체이용률이 가정됨.
도 15: 평균 아니프롤루맙 농도 대 대상포진 발생률
연구 1013에서 위약, 300 ㎎ IV 아니프롤루맙 또는 1000 ㎎ IV 아니프롤루맙을 투여받은 환자에서 대상포진의 발생률(%). 대상포진 감염의 위험을 줄이기 위해서는 150 ㎎ QW 미만의 SC 용량이 또한 바람직하다.
도 16: PK/PD 모델의 개략도
비선형 혼합 효과 모델. Ab, 중앙 구획의 아니프롤루맙; Abp, 말초 조직 구획의 아니프롤루맙; Ab.R, 아니프롤루맙-IFNAR1 복합체; CLRES, 세망내피계에 의한 제거; GSIFN,wb, 전혈 내 I형 IFN PD 시그니처; IC50, 효력, PD 시그니처 생산의 최대 저해 절반에 상응하는 아니프롤루맙 농도; IFN, 인터페론; Imax, 아니프롤루맙에 의한 PD 시그니처 생성 저해의 최대 부분 정도; k deg, IFN-αR1의 분해 속도 상수; k in,wb, 전혈 내 IFN 유전자의 생산 속도 상수; k int, 내재화 속도 상수; k off, 해리 속도 상수; k on 회합 속도 상수; k out, IFN 유전자의 제거 속도 상수; PD, 약력학; PK, 약동학; Q, 구획간 제거; wb, 전혈.
도 17: TULIP-1 및 TULIP-2 시험으로부터 수집된 데이터에서 스크리닝 시 4-유전자 IFNGS 상태(높음 또는 낮음)와 기준선 21-유전자 IFNGS 간의 연관성
21-IFNGS, 21-유전자 약력학 인터페론 유전자 시그니처; IFNGS, 인터페론 유전자 시그니처; SLE, 전신 홍반성 루푸스. 데이터 지점은 수집된 건강한 대조군 30명과 비교하여 TULIP-1 및 TULIP-2 시험에서 SLE 환자의 21-IFNGS의 배수 변화로 표시된다. 표시된 숫자는 각각의 군의 중앙값을 나타낸다. TULIP-1 및 TULIP-2 시험에서 적어도 1회 용량의 아니프롤루맙 300 ㎎, 아니프롤루맙 150 ㎎ 또는 위약을 투여받은 819명의 환자 중에서, 25명의 환자(IFNGS가 높은 환자 18명, IFNGS가 낮은 환자 6명)가 기준선 21-IFNGS 점수를 간과하였고, 따라서 794명의 환자만 이 분석에 포함되었다.
도 18: TULIP-1 및 TULIP-2로부터 수집된 데이터에서 연령군별 스크리닝 시 IFNGS 상태 및 기준선에서 21-IFNGS 점수
연령과 IFNGS 발현 사이의 부정적인 연관성이 스크리닝 시 이분형 IFNGS 시험과 기준선에서 중앙값 21-IFNGS 점수 둘 다에 대해 관찰되었다. 21-IFNGS, 21-유전자 약력학 인터페론 유전자 시그니처; IFNGS, 인터페론 유전자 시그니처.
도 19: TULIP-1 및 TULIP-2에서 IFNGS가 높은 환자와 IFNGS가 낮은 환자의 21-IFNGS 점수(건강한 대조군에 대한 배수 변화)
21-IFNGS, 21-유전자 약력학 인터페론 유전자 시그니처; IFNGS, 인터페론 유전자 시그니처; SLE, 전신 홍반성 루푸스. y축은 30명의 수집된 건강한 대조군과 비교하여 SLE 환자의 21-IFNGS의 중앙값 배수 변화를 나타낸다. 오차 막대는 중앙값 절대 편차를 나타낸다. 이 분석은 적어도 하나의 기준선 또는 기준선 이후 21-IFNGS 측정과 함께 TULIP-1에서 439명의 환자 및 TULIP-2에서 355명의 환자를 포함하였다.
도 20: TULIP-1 및 TULIP-2에서 아니프롤루맙 300 mg으로 치료받은 IFNGS가 높은 환자로부터의 수집된 데이터에서 기준선 21-IFNGS 사분위수에 의한 21-유전자 IFNGS 중화 중앙값
가장 낮은 기준선 21-IFNGS 사분위수의 환자(IFNGS가 낮은 환자에서 관찰된 것과 가장 가까운 기준선 21-IFNGS를 가짐)는 더 높은 기준선 21-IFNGS 사분위수의 환자보다 변동성이 더 크고 PD 중화가 더 낮았다. 21-IFNGS, 21-유전자 약력학 인터페론 유전자 시그니처; IFNGS, 인터페론 유전자 시그니처; MAD, 중앙값 절대 편차; PD, 약동학; Q, 사분위수. 이 분석은 기준선 21-IFNGS 측정치를 갖는 TULIP-1 및 TULIP-2로부터의 아니프롤루맙 300 ㎎으로 치료받은 IFNGS가 높은 환자 291명을 포함하였다. 기준선 21-IFNGS 사분위수는 기준선 21-IFNGS 측정치를 갖는 TULIP-1 및 TULIP-2 시험에서 적어도 1회 용량의 아니프롤루맙 300 ㎎, 아니프롤루맙 150 ㎎ 또는 위약을 투여받은 794명의 환자(IFNGS가 높음 또는 IFNGS가 낮음)에 기초하여 계산하였고; 이 플롯은 IFNGS가 높은 환자만 포함하기 때문에 각각의 사분위수의 숫자는 동일하지 않다.
도 21: TULIP-2 및 TULIP-1에서 52주 치료 기간 동안 Cave 하위군에 따른 21-유전자 I형 IFNGS의 PD 중화 관찰
도 21a: TULIP-2. 도 21b: TULIP-1. Cave, 치료 기간 동안 평균 아니프롤루맙 농도; IFNGS, 인터페론 유전자 시그니처; MAD, 중앙값 절대 편차; PD, 약력학; PK, 약동학적. 도면은 중단 전 정량 가능한 혈청 PK 관찰이 1회 이상이고 PD 측정이 1회 이상인 IFNGS가 높은 환자를 포함하고; 중단 후 수집된 PD 측정값은 포함되지 않았다.
도 22: 기준선 질환 특징에 따라서 아니프롤루맙 300 ㎎으로 치료받은 IFNGS가 높은 환자의 21-IFNGS 약력학적 중화
아니프롤루맙 300 ㎎을 사용한 실질적이고 지속적인 PD 중화는 SLEDAI-2K 점수(<10 대 ≥10), 경구 글루코코르티코이드 투여량(<10 대 ≥10 ㎎ 일-1) 및 루푸스 혈청학(항-dsDNA 항체, C3 및 C4)에 기초한 하위군을 비롯하여 기준선 질환 활성도 하위군 전체에서 일관되게 관찰되었다. 21-IFNGS, 21-유전자 약력학 인터페론 유전자 시그니처; 항-dsDNA, 항-이중 가닥 DNA; C3, 보체 3; C4, 보체 4; GC, 글루코코르티코이드; IFNGS, 인터페론 유전자 시그니처; MAD, 중앙값 절대 편차; SLEDAI-2K, 전신 홍반성 루푸스 질환 활성도 지수 2000.
도 23: 아니프롤루맙 150 ㎎ 및 300 ㎎에 대한 PK/PD 모델의 시각적 예측 확인
PK/PD 모델링 분석은 위약(n=289), 아니프롤루맙 150 ㎎(n=70) 또는 아니프롤루맙 300 ㎎(n=287)을 투여받은 수집된 TULIP-1 및 TULIP-2 시험으로부터의 IFNGS가 높은 환자 646명을 포함하였다. PK/PD 간접 반응 모델은 시각적 예측 확인으로 입증된 바와 같이 95% 예측 구간으로 관찰된 데이터를 적절하게 캡처하였다. 21-IFNGS, 21-유전자 약력학 인터페론 유전자 시그니처; Obs, 관찰; Obs-Med, 관찰된 중앙값; PD, 약력학; PK, 약동학; PI, 예측 구간. 어두운 선은 21-IFNGS 발현의 예측된 중화 백분율 중앙값을 나타낸다. 분석은 PK/PD 분석 세트에서 IFNGS가 높은 환자 646명(위약군 289명, 150 ㎎군 70명, 300 ㎎군 287명)에 기초하였다.
도 24: 아니프롤루맙 150 ㎎ 및 300 ㎎에 대한 PK/PD 모델-예측된 제24주 아니프롤루맙 최저 농도
추정된 제24주 Ctrough 중앙값은 비선형성으로 인해서 아니프롤루맙 150 ㎎보다 아니프롤루맙 300 ㎎에서 더 높았다(15.6 대 0.2 ㎍ ㎖-1). 21-IFNGS, 21-유전자 I형 인터페론 유전자 시그니처; PD, 약력학; PK, 약동학. IC80은 21-IFNGS 발현의 최대 저해의 80%를 생성하는 데 필요한 대략적인 아니프롤루맙 농도이다. 예측값은 소프트웨어 NONMEM(버전 7.3 이상)에 구현된 비선형 혼합 효과 PK/PD 모델의 5000회 시뮬레이션에 기초하였다.
도 25: PK/PD 모델에 대한 진단 플롯
CWRES, 조건부 가중 잔차; IFN, 인터페론; PD, 약력학; PK, 약동학. 녹색 선은 도 25a 및 도 25b에서 동일성 선 및 도 25c 및 도 25d에서 LOESS(국재적 가중 평활) 선을 나타낸다.
도 26: I형 IFNGS가 높은 환자에서 I형 21-IFNGS PD 중화 사분위수 중앙값별 제52주 BICLA 및 SRI(4) 반응률
도 26a: BICLA; 도 26b: SRI(4). BICLA, 영국 제도 루푸스 평가 그룹(BILAG)-기반 종합 루푸스 평가; IFNGS, 인터페론 유전자 시그니처; PD, 약력학; SRI(4), 4 이상의 전신 홍반성 루푸스 반응자 지수. 분석은 TULIP-1 및 TULIP-2 시험에서 아니프롤루맙 150 ㎎ 또는 300 ㎎(n=341) 또는 위약(n=280)을 투여받은, 기준선 및 중단 전 적어도 1회의 기준선 이후 PD 평가를 갖는 IFNGS가 높은 환자를 포함하였다. 중단 후 수집된 PD 측정값은 제외되었다.
도 27: TULIP-1 및 TULIP-2에서 기준선 21-IFNGS 사분위수에 따른 모든-참가자에서의 BICLA 반응률
BICLA 반응은 TULIP-1 및 TULIP-2에서 모든 기준선 21-IFNGS 점수 사분위수에 걸쳐 위약에 비해 아니프롤루맙 300 ㎎에서 더 높았다. 21-IFNGS, 21-유전자 약력학 인터페론 유전자 시그니처; BICLA, 영국 제도 루푸스 평가 그룹(BILAG)-기반 종합 루푸스 평가. TULIP-1 및 TULIP-2 시험에서 적어도 1회 용량의 아니프롤루맙 300 ㎎, 아니프롤루맙 150 ㎎ 또는 위약을 투여받은 819명의 환자 중에서, 25명의 환자(IFNGS가 높은 환자 18명, IFNGS가 낮은 환자 7명)가 기준선 21-IFNGS 점수를 간과하여, 794명의 환자만 이 분석에 포함시켰다. 기준선 21-IFNGS 사분위수는 동일한 집단을 기준으로 계산되었다.
도 28: 21-유전자 약력학 인터페론 유전자 시그니처를 구성하는 21 인터페론-α/β 유도성 유전자
도 29: 인터페론 유전자 시그니처(IFNGS)
SLE에는 진단 시험 양성 환자와 음성 환자 사이에 명확한 경계가 있다. 도 29a: 배수 변화(RQ) 시그니처. 도 29b: 각각의 SLE 환자에 대한 전사체 점수 분포. 시험 결과는 환자를 IFN 유도성 유전자 발현 수준이 낮거나 높은 2개의 군으로 분류하는 미리 설정된 컷오프와 비교한 점수이다. 도 29c: 높은 I형 IFN 유전자 시그니처는 SLE에서 증가된 질환 활성도 및 스테로이드 사용과 관련이 있다.
도 30: IFNGS 중화
도 30a: SLE 환자에서의 시팔리무맙 치료의 연구 CP152. 도 30b: 기준선 IFNGS가 높은 환자에서 I형 IFNGS의 변화. IFNGS: 인터페론 유전자 시그니처; MAD, 중앙값 절대 편차.
도 31: I형 IFN 매개 질환에서 IFNGS의 분포
도 31a: SLE, LN 및 쇼그렌 증후군 환자에서의 IFNGS의 분포. LN: 루푸스 신염; SLE: 전신 홍반성 루푸스; HD: 건강한 공여자. 도 31b: 연구 MI-CP180에서 환자로부터의 전혈 및 피부의 마이크로어레이 분석. IFN 점수는 건강한 대조군과 비교하여 경피증 환자에서 가장 높게 차등적으로 조절되는 유전자인 5개의 I형 IFN-유도성 유전자의 중앙값 배수 변화(FC)로 정의된다. 환자가 IFN 시그니처 양성인지 음성인지를 결정하기 위해 기준선(제0일) 점수를 사용하였다. 5개 유전자는 SLE에서 PD를 측정하는 데 사용되는 21개 유전자 세트의 하위세트이다.
도 32: 5-유전자 IFNGS를 사용한 기준선 유전자 시그니처
도 32a: 전혈(WB)에서 I형 IFN-유도성 유전자 시그니처 점수. 도 32b: 피부에서 I형 IFN-유도성 유전자 시그니처 점수 5-유전자 점수: (IFI27, RSAD2, IFI44L, IFI44, IFI6).
도 33: SSc에서 아니프롤루맙: I상 연구 설계
다기관, 공개 용량-증량 연구; 미국 7개 지역으로부터의 환자 34명(NCT00930683).
도 34: 기준선 I형 IFN 점수는 경피증 환자의 질환 활성도와 상관관계가 있다.
도 34a: 기준선에서 SSc 및 SLE에서 5개 유전자 시그니처 분포의 비교. 도 34b: 주변부에서 IFNGS는 질환 조직의 IFNGS와 상관관계가 있다. 기준선에서 WB 및 피부로부터 RNA를 단리시키고 5개 IFN-유도성 유전자(IFI27, IFI6, IFI44, IFI44L 및 RSAD2)의 중앙값 배수 변화(FC)를 계산함으로써 IFN 점수를 결정하였다. 주변부와 질환 조직 사이의 상관관계를 평가하였다. 도 34c: 기준선 IFNGS는 질환 활성도 점수(mRTSS 점수)와 상관관계가 있다. 기준선에서 WB와 피부로부터 RNA를 단리시키고 IFN 점수를 측정하였다. SSc에서 질환 활성도를 평가하는 변형된 Rodnan 총 피부 점수(mRTSS)를 임상의에 의해 결정하였다. (A) 모든 환자의 IFN 점수와 mRTSS 간의 상관관계가 제시된다. (B) IFN(+) 대 IFN(-) 환자의 mRTSS 점수는 IFN 시그니처(+) 환자 사이에서 질환 활성도의 유의한 증가를 나타낸다. 환자는 WB에서 3 이상의 IFN 점수 컷오프 및 피부에서 2 이상의 IFN 점수 컷오프를 기준으로 하는 시그니처(+)인 것으로 결정되었다.
도 35: 시그니처 양성 경피증 환자의 WB 및 피부에서 (5-유전자) IFN 점수의 용량-의존적 중화.
환자에게 다중 용량 수준으로 아니프롤루맙을 단일 투여하였다. 중화율 %를 기준선 IFN 점수를 기준으로 계산하였다.
도 36: SSc 환자에서 아니프롤루맙의 치료 효과.
환자에게 다중 용량 수준으로 아니프롤루맙을 단일 투여하였다.
도 37: DM 환자 및 PM 환자에서 항-IFN-α 단클론성 항체인 시팔리무맙의 Ib상 시험
연구 MI-CP151에 대한 프로토콜 요약. DM, 피부근염; IFN, 인터페론; IFNGS, 인터페론 유전자 시그니처; IV, 정맥내; PM, 다발성근염; Q2W, 2주마다; R, 무작위 배정. aBohan 및 Peter 1975 기준에 따라 평가됨2. b약력학적 IFNGS 측정이 수행된 시기를 나타냄.
도 38: 근염 환자에서의 IFNGS(연구 MI-CP151)
근육 및 혈액에서 DM 및 PM 환자에 대한 기준선 I형 IFN 유전자 시그니처(13-유전자 점수) 값을 결정하였는데, 이는 BM 및 PM 환자 둘 다의 전혈 및 근육에서 상승된 IFNGS 점수를 나타내었다.
도 39: 근염 환자에서 IFNGS의 중화(연구 MI-CP151)
연구 MI-CP151에서 DM(도 39a) 또는 PM(도 39b) 환자 혈액 및 근육에서 I형 IFN 유전자 시그니처의 시팔리무맙에 의한 표적 조절.
도 40: 혈액에서의 I형 IFN 유전자 시그니처의 표적 조절은 DM 환자 및 PM 환자에서 질환 활성도와 상관관계가 있는 경향을 나타낸다(연구 MI-CP151)
도 40a: x축 상의 제공된 역치 값에서 제98일에 I형 IFN 유전자 시그니처의 억제를 입증하는 시팔리무맙으로 치료받은 DM 또는 PM 환자의 비율을 나타내는 계층화된 표적 중화 곡선. (제0일 대비) 제98일에 MMT8 점수에서 적어도 15% 개선을 나타낸 환자를 주황색 선으로 표시하고, 그렇지 않은 환자는 파란색 선으로 표시한다. 모든 I형 IFN 시그니처 양성 환자(27명)는 시팔리무맙 사전 투여 치료를 받았다. 도 40b: I형 IFN 유전자 시그니처의 표적 저해는 근육 조직에서 중요한 신호전달 사건의 억제와 상관관계가 있다.
도 41: IFNα 저해는 근염 근육(DM 및 PM) 내로의 면역 세포 침윤을 감소시킨다(연구)
시팔리무맙은 DM 환자 및 PM 환자의 근염 근육 조직에서 면역 세포 침윤을 감소시킨다.
도 42: 시팔리무맙은 약리학적 활성 용량에서 근력을 향상시킨다.
용량은 1 ㎎/㎏, 3 ㎎/㎏ 및 10 ㎎/㎏을 포함한다. 시팔리무맙군: 14회 용량으로 6개월(Q2W). 위약군: 3개월 동안 투여 후 3개월 동안 시팔리무맙으로 전환.
도 43: 아니프롤루맙 및 시팔리무맙의 IFNGS 중화 효과 비교
시팔리무맙 및 아니프롤루맙을 둘 다 SLE의 II상 임상 시험에서 시험하였다(각각 NCT01283139 및 연구 1013, 표 6-1: 임상 연구). 두 요법 모두는 긍정적인 결과를 가졌고 I형 IFN GS를 중화시켰으며, 효과 크기는 아니프롤루맙의 경우에 더 컸다.
도 44: 전달 장치
III상 연구 프로토콜(도 44a). 아니프롤루맙은 사전 충전형 주사기(PFS)(도 44b) 또는 자동주사기(도 44c)와 같은 주사 장치(1) (9)에 의해 투여된다.
도 45: 자동주사기
아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 투여하기 위한 자동주사기가 분해도로(도 45a), 조립도로(도 45b), 그리고 약물 물질이 충전된 상태로(도 45c) 도시된다.
도 46: 부속품이 장착된 사전 충전형 주사기
아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 위한 부속품이 장착된 사전 충전형 주사기(accessorized pre-filled syringe: APFS). 기본 튜브는 조립된 형태(도 46a)와 분해도(도 46b)로 표시된다. 추가 구성요소가 있는 APFS는 조립된 형태(도 46c)와 분해도(도 46d)로 표시된다.
도 47: 전달 장치용 패키징
도 48: 아니프롤루맙 중쇄 정렬
도 49: 아니프롤루맙 경쇄 정렬
4.1. 피하 단위 용량
본 발명은 105 ㎎ 초과(즉, 105 ㎎보다 많음) 내지 150 ㎎ 미만(즉, 150 ㎎보다 적음)의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 포함하는 피하 투여용 단위 용량(약제학적 단위 용량, 단위 용량 형태 또는 약제학적 단위 용량 형태)에 관한 것이다. 단위 용량은 단위 용량으로서(즉, 대상체에게 단일 투여 단계로 투여하기 위한 것) 패키징되거나 제형화될 수 있다.
본 발명은 105 ㎎ 초과(즉, 105 ㎎보다 많음) 내지 150 ㎎ 미만(즉, 150 ㎎보다 적음)의 IFNAR1 저해제를 포함하는 피하 투여용 단위 용량(약제학적 단위 용량, 단위 용량 형태 또는 약제학적 단위 용량 형태)에 관한 것이다. 단위 용량은 단위 용량으로서(즉, 대상체에게 단일 투여 단계로 투여하기 위한 것) 패키징되거나 제형화될 수 있다.
단위 용량은 135 ㎎ 이하(즉, 135 ㎎ 또는 그 보다 적음)의 IFNAR1 저해제를 포함할 수 있다. 단위 용량은 약 120 ㎎의 IFNAR1 저해제를 포함할 수 있다. 단위 용량은 120 ㎎의 IFNAR1 저해제를 포함할 수 있다. 단위 용량은 105 ㎎ 초과 내지 150 ㎎ 미만의 IFNAR1 저해제로 본질적으로 이루어질 수 있다. 단위 용량은 135 ㎎ 이하의 IFNAR1 저해제로 본질적으로 이루어질 수 있다. 단위 용량은 약 120 ㎎ 이하의 IFNAR1 저해제로 본질적으로 이루어질 수 있다. 단위 용량에서 IFNAR1 저해제의 농도는 약 150 ㎎/㎖일 수 있다. 단위 용량의 부피는 1 ㎖ 미만일 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 0.5 내지 1 ㎖의 부피를 가질 수 있다. 단위 용량의 농도는 약 0.8 ㎖일 수 있다. 단위 용량의 부피는 0.8 ㎖일 수 있다. 단위 용량은 150 내지 200 ㎎/㎖ 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체, 25 내지 150 mM의 라이신 염 및 하전되지 않은 부형제의 제형을 포함할 수 있다. 단위 용량은 150 내지 200 ㎎/㎖의 IFNAR1 저해제, 25 내지 150 mM의 라이신 염 및 하전되지 않은 부형제의 제형을 포함할 수 있다. 단위 용량은 25 mM의 히스티딘-HCL, 130 mM의 트레할로스 및 0.05% w/v의 폴리솔베이트 80의 제형을 포함한다. 제형은 약 5.9의 pH를 가질 수 있다.
단위 용량은 135 ㎎ 이하(즉 135 ㎎ 또는 그보다 적음)의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 포함할 수 있다. 단위 용량은 약 120 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 포함할 수 있다. 단위 용량은 120 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 포함할 수 있다. 단위 용량은 105 ㎎ 초과 내지 150 ㎎ 미만의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체로 본질적으로 이루어질 수 있다. 단위 용량은 135 ㎎ 이하의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체로 본질적으로 이루어질 수 있다. 단위 용량은 약 120 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체로 본질적으로 이루어질 수 있다. 단위 용량에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 농도는 약 150 ㎎/㎖일 수 있다. 단위 용량의 부피는 1 ㎖ 미만일 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 0.5 내지 1 ㎖의 부피를 가질 수 있다. 단위 용량의 농도는 약 0.8 ㎖일 수 있다. 단위 용량의 부피는 0.8 ㎖일 수 있다. 단위 용량은 150 내지 200 ㎎/㎖ 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체, 25 내지 150 mM의 라이신 염 및 하전되지 않은 부형제의 제형을 포함할 수 있다. 단위 용량은 150 내지 200 ㎎/㎖ 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체, 25 내지 150 mM의 라이신 염 및 하전되지 않은 부형제의 제형을 포함할 수 있다. 단위 용량은 25 mM의 히스티딘-HCL, 130 mM의 트레할로스 및 0.05% w/v의 폴리솔베이트 80의 제형을 포함한다. 제형은 약 5.9의 pH를 가질 수 있다.
4.2. I형 IFN-매개 질환의 치료 방법
본 발명은 또한 대상체에서 I형 인터페론(IFN)-매개 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 치료 방법은 I형 인터페론(IFN)-매개 질환을 갖는 대상체에게 본 발명의 단위 용량을 피하 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 대상체에서 I형 IFN-매개 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 IFNAR1 저해제의 용량을 피하 투여하는 단계를 포함하며, 용량은 105 ㎎ 초과 내지 150 ㎎ 미만이다. 본 발명은 또한 대상체에서 I형 IFN-매개 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 용량을 피하 투여하는 단계를 포함하며, 용량은 105 ㎎ 초과 내지 150 ㎎ 미만이다.
본 발명은 또한 대상체에서 I형 IFN-매개 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 IFNAR1 저해제의 용량을 피하 투여하는 단계를 포함하며, 매주 용량을 투여하는 것은 4주마다 300 ㎎의 IFNAR1 저해제를 정맥내 투여함으로써 제공되는 혈장 농도와 적어도 동등한 대상체에서의 혈장 농도를 제공한다. 매주 용량을 투여하는 것은 4주마다 300 ㎎의 IFNAR1 저해제를 정맥내 투여함으로써 제공되는 혈장 농도보다 더 큰 대상체에서의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 매주 용량을 투여하는 것은 4주마다 400 ㎎의 IFNAR1 저해제를 정맥내 투여함으로써 제공되는 혈장 농도와 적어도 동등한 대상체에서의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 용량은 단일-투여 단계로 투여될 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 IFNAR1 저해제 150 ㎎ 미만(즉, 150 ㎎보다 더 적음)일 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 IFNAR1 저해제 105 ㎎ 초과(즉, 105 ㎎보다 더 많음)일 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 IFNAR1 저해제 135 ㎎ 이하(즉, 135 ㎎ 또는 그 미만)일 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 IFNAR1 저해제 약 120 ㎎일 수 있다.
본 발명은 또한 대상체에서 I형 IFN-매개 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 용량을 피하 투여하는 단계를 포함하며, 매주 용량을 투여하는 것은 4주마다 300 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 정맥내 투여함으로써 제공되는 혈장 농도와 적어도 동등한 대상체에서의 혈장 농도를 제공한다. 매주 용량을 투여하는 것은 4주마다 300 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 정맥내 투여함으로써 제공되는 혈장 농도보다 더 큰 대상체에서의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 매주 용량을 투여하는 것은 4주마다 400 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 정맥내 투여함으로써 제공되는 혈장 농도와 적어도 동등한 대상체에서의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 용량은 단일-투여 단계로 투여될 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체 150 ㎎ 미만(즉, 150 ㎎보다 더 적음)일 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체 105 ㎎ 초과(즉, 105 ㎎보다 더 많음)일 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체 135 ㎎ 이하(즉, 135 ㎎ 또는 그 미만)일 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체 약 120 ㎎일 수 있다.
I형 IFN-매개 질환은 루푸스일 수 있다. I형 IFN 매개 질환은 전신성 홍반성 루푸스(SLE)일 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 환자의 BILAG-기반 종합 루푸스 평가(BICLA) 반응률을 기준선으로부터 개선시킬 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 대상체가 BICLA 반응을 나타내게 할 수 있으며, 여기서 BICLA 반응은 (1) 참가 시 중등도 또는 중증 질환 활성도가 있는 모든 신체계에서 기준선 BILAG 점수의 적어도 한 단계의 개선(예를 들어, 모든 A(중증 질환) 점수가 B(중등도), C(경증), 또는 D(활성 없음)로 떨어지고, 모든 B 점수가 C 또는 D로 떨어짐); (2) 새로운 BILAG A가 없거나 1 초과의 새로운 BILAG B 점수; (3) 기준선으로부터 총 SLEDAI 점수의 악화 없음; (4) 의사의 종합 평가에서 유의미한 악화(≤10%) 없음; 및 (5) 치료 실패 없음(비 프로토콜 치료 시작)으로 정의된다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 환자의 전신 홍반성 루푸스 반응자 지수(Systemic Lupus Erythematosus Responder Index: SRI)4 점수를 기준선으로부터 개선시킬 수 있다. 대상체는 다음 기준이 모두 충족되는 경우 SRI(4)를 달성한다: 1. SLEDAI-2K에서 4점 이상의 기준선으로부터의 감소; 2. 1 이상의 BILAG-2004 A 또는 2 이상에 의해 정의된 바와 같이 영향을 받는 새로운 기관계가 없음; 3. BILAG-2004를 사용하여 기준선과 비교한 BILAG-2004 B 항목. 4. 3-점 PGA VAS에서 0.30점 이상의 증가로 정의되는 대상체의 루푸스 질환 활성도의 기준선으로부터의 악화 없음. 루푸스는 SLE, 루푸스 신염 및 피부 홍반성 루푸스(CLE)를 포함한다.
치료 방법은 대상체에서 SLE 질환 활성도를 감소시킬 수 있다. 대상체에서 SLE 질환 활성도를 감소시키는 것은 a) 대상체에서 BILAG-기반 종합 루푸스 평가(BILAG-Based Composite Lupus Assessment: BICLA) 반응, b) 대상체의 SRI(4) 반응, 및/또는 치료 전 대상체의 피부 홍반성 루푸스 질환 면적 및 중증도 지수(Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index, CLASI) 점수와 비교하여 대상체의 CLASI 점수의 감소를 포함할 수 있다.
I형 IFN-매개 질환은 자가면역 질환일 수 있다. I형 IFN-매개 질환은 근염일 수 있다. I형 IFN-매개 질환은 쇼그렌 증후군일 수 있다. I형 IFN-매개 질환은 경피증일 수 있다.
I형 IFN-매개 질환은 환자가 건강한 공여자에 비해서 증가된 IFNGS를 갖는 질환으로서 정의될 수 있다. 증가된 IFNGS는 환자의 전혈 및/또는 질환이 있는 조직(예를 들어, 근육 및/또는 피부)에 존재할 수 있다. 증가된 IFNGS는 4-유전자, 5-유전자 또는 21-유전자 점수로서 측정될 수 있다.
4.3. 용량
단위 용량(단위 용량 형태, 약제학적 단위 용량 또는 약제학적 단위 용량 형태라고도 지칭됨)은 단일 단위로부터 형성된 용량이다. 단위 용량(단위 용량 형태)은 대상체에게 단일 투여 단계로 투여하기에 적합하다. 단위 용량(단위 용량 형태)은 단일-단위 용기, 예를 들어, 1회용 사전 충전형 주사기 또는 자동주사기에 패키징될 수 있다. 단위 용량은 이들이 미리 결정된 양의 약물을 함유하는 단일 용량 단위로서 주문, 패키징, 취급 및 투여될 수 있는 이점을 제공한다. 단위 용량은 투여 실수를 감소시키고, 낭비를 줄인다.
또 다른 양태에서 본 발명은 105 ㎎ 초과(즉, 105 ㎎보다 많음) 내지 150 ㎎ 미만(즉, 150 ㎎보다 작음)의 IFNAR1 저해제를 포함하는 피하 투여용 단위 용량(약제학적 단위 용량, 단위 용량 형태 또는 약제학적 단위 용량 형태)에 관한 것이다. 단위 용량은 105 내지 149 ㎎의 IFNAR 저해제를 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서 본 발명은 105 ㎎ 초과(즉, 105 ㎎보다 많음) 내지 150 ㎎ 미만(즉, 150 ㎎보다 작음)의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 포함하는 피하 투여용 단위 용량(약제학적 단위 용량, 단위 용량 형태 또는 약제학적 단위 용량 형태)에 관한 것이다.
단위 용량은 135 ㎎ 이하(즉, 135 ㎎ 또는 그 보다 적음)의 IFNAR1 저해제를 포함할 수 있다. 단위 용량은 105 ㎎ 내지 135 ㎎의 IFNAR 저해제를 포함할 수 있다. 단위 용량은 약 120 ㎎의 IFNAR1 저해제를 포함할 수 있다. 단위 용량은 120 ㎎의 IFNAR1 저해제를 포함할 수 있다. 단위 용량은 105 ㎎ 초과 내지 150 ㎎ 미만의 IFNAR1 저해제로 본질적으로 이루어질 수 있다. 단위 용량은 135 ㎎ 이하의 IFNAR1 저해제로 본질적으로 이루어질 수 있다. 단위 용량은 약 120 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체로 본질적으로 이루어질 수 있다. 단위 용량에서 IFNAR1 저해제의 농도는 약 150 ㎎/㎖일 수 있다. 단위 용량의 부피는 1 ㎖ 이하일 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 0.5 내지 1 ㎖의 부피를 가질 수 있다. 단위 용량의 농도는 약 0.8 ㎖일 수 있다. 단위 용량의 부피는 0.8 ㎖일 수 있다. 단위 용량은 150 내지 200 ㎎/㎖의 IFNAR1 저해제, 25 내지 150 mM의 라이신 염 및 하전되지 않은 부형제의 제형을 포함할 수 있다. 단위 용량은 150 내지 200 ㎎/㎖의 IFNAR1 저해제, 25 내지 150 mM의 라이신 염 및 하전되지 않은 부형제의 제형을 포함할 수 있다. 단위 용량은 25 mM의 히스티딘-HCL, 130 mM의 트레할로스 및 0.05% w/v의 폴리솔베이트 80의 제형을 포함한다. 제형은 약 5.9의 pH를 가질 수 있다.
또 다른 양태에서 본 발명은 대상체에서 루푸스(예를 들어, SLE)를 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 치료 방법은 본 발명의 단위 용량을 루푸스(예를 들어, SLE)를 갖는 대상체에게 피하 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 양태에서 본 발명은 또한 대상체에서 루푸스(예를 들어, SLE)를 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 용량을 피하 투여하는 단계를 포함하며, 용량은 105 ㎎ 초과 내지 150 ㎎ 미만이다. 또 다른 양태에서 본 발명은 또한 대상체에서 루푸스(예를 들어, SLE)를 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 용량을 피하 투여하는 단계를 포함하며, 용량은 105 ㎎ 내지 149 ㎎이다.
또 다른 양태에서 본 발명은 대상체에서 루푸스(예를 들어, SLE)를 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 IFNAR1 저해제의 용량을 피하 투여하는 단계를 포함하며, 매주 용량을 투여하는 것은 4주마다 300 ㎎의 IFNAR1 저해제를 정맥내 투여함으로써 제공되는 혈장 농도와 적어도 동등한 대상체에서의 혈장 농도를 제공한다. 매주 용량을 투여하는 것은 4주마다 300 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 정맥내 투여함으로써 제공되는 혈장 농도보다 더 큰 대상체에서의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 매주 용량을 투여하는 것은 4주마다 400 ㎎의 IFNAR1 저해제를 정맥내 투여함으로써 제공되는 혈장 농도와 적어도 동등한 대상체에서의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 용량은 단일-투여 단계로 투여될 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 IFNAR1 저해제 150 ㎎ 미만(즉, 150 ㎎보다 더 적음)일 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 IFNAR1 저해제 105 ㎎ 초과(즉, 105 ㎎보다 더 많음)일 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 IFNAR1 저해제 135 ㎎ 이하(즉, 135 ㎎ 또는 그 미만)일 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 IFNAR1 저해제 105 ㎎ 내지 135 ㎎일 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 IFNAR1 저해제 약 120 ㎎일 수 있다.
또 다른 양태에서 본 발명은 또한 대상체에서 루푸스(예를 들어, SLE)를 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 용량을 피하 투여하는 단계를 포함하며, 매주 용량을 투여하는 것은 4주마다 300 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 정맥내 투여함으로써 제공되는 혈장 농도와 적어도 동등한 대상체에서의 혈장 농도를 제공한다. 매주 용량을 투여하는 것은 4주마다 300 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 정맥내 투여함으로써 제공되는 혈장 농도보다 더 큰 대상체에서의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 매주 용량을 투여하는 것은 4주마다 400 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 정맥내 투여함으로써 제공되는 혈장 농도와 적어도 동등한 대상체에서의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 용량은 단일-투여 단계로 투여될 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체 150 ㎎ 미만(즉, 150 ㎎보다 더 적음)일 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체 105 ㎎ 초과(즉, 105 ㎎보다 더 많음)일 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체 105 ㎎ 내지 149 ㎎일 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체 105 ㎎ 내지 135 ㎎일 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체 약 120 ㎎일 수 있다.
본 발명의 방법은 용량 또는 단위 용량을 6 내지 8일의 간격으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 주 1회(QW) 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체 120 ㎎일 수 있고, 방법은 용량을 주 1회(QW) 단일 투여 단계로 투여하는 단계를 포함한다. 다시 말해서, 방법은 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체 120 ㎎을 QW 투여하는 단계를 포함한다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 약 4주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 약 8주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 약 12주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 약 16주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 약 20주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 약 24주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 약 28주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 약 32주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 약 8주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 단일 피하 투여 단계로 적합하게 전달되는 부피를 가질 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 0.5 내지 1 ㎖의 부피를 가질 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 1 ㎖ 미만의 부피를 가질 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 약 0.8 ㎖의 부피를 가질 수 있다.
용량 또는 단위 용량의 투여는 혈장 1 ㎖당 10㎍ 이상(즉, 10㎍ 또는 그 초과)의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체(즉, 10 ㎍/㎖ 이상의 혈장 농도)의 환자에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 약 10~100 ㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 20~80 ㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 30~70 ㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 20 ㎍/㎖ 이상(즉, 20 ㎍/㎖ 또는 그 초과)의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 30 ㎍/㎖ 이상(즉, 30 ㎍/㎖ 또는 그 초과)의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 40 ㎍/㎖ 이상(즉, 40 ㎍/㎖ 또는 그 초과)의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 20~100㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 약 30~80㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 40~70㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다.
용량 또는 단위 용량은 마다 1회(Q4W) 투여되는 300 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 정맥내 용량의 투여에 의해서 제공되는 치료 효과와 적어도 동등한 대상체에서의 치료 효과를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 4주마다 1회(Q4W) 300 ㎎ 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 정맥내 용량의 투여에 의해서 제공되는 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 최저 농도보다 더 높은 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다.
본 발명의 방법은 용량 또는 단위 용량을 6 내지 8일의 간격으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 주 1회(QW) 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체 120 ㎎일 수 있고, 방법은 용량을 주 1회(QW) 단일 투여 단계로 투여하는 단계를 포함한다. 다시 말해서, 방법은 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체 120 ㎎을 QW 투여하는 단계를 포함한다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 4주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 8주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 12주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 16주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 20주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 24주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 28주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 32주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 약 8주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 단일 피하 투여 단계로 적합하게 전달되는 부피를 가질 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 0.5 내지 1 ㎖의 부피를 가질 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 1 ㎖ 미만의 부피를 가질 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 약 0.8 ㎖의 부피를 가질 수 있다.
용량 또는 단위 용량의 투여는 혈장 1 ㎖당 10 ㎍ 이상(즉, 10 ㎍ 또는 그 초과)의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체(즉, 10 ㎍/㎖ 이상의 혈장 농도)의 환자에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 10~100 ㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 20~80 ㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 30~70㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 20 ㎍/㎖ 이상(즉, 20 ㎍/㎖ 또는 그 초과)의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 30 ㎍/㎖ 이상(즉, 30 ㎍/㎖ 또는 그 초과)의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 40 ㎍/㎖ 이상(즉, 40 ㎍/㎖ 또는 그 초과)의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 20~100㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 약 30~80㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 40~70㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다.
용량 또는 단위 용량은 마다 1회(Q4W) 투여되는 300 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 정맥내 용량의 투여에 의해서 제공되는 치료 효과와 적어도 동등한 대상체에서의 치료 효과를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 4주마다 1회(Q4W) 300 ㎎ 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 정맥내 용량의 투여에 의해서 제공되는 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 최저 농도보다 더 높은 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다.
용량 또는 단위 용량은 105 ㎎, 106 ㎎, 107 ㎎, 108 ㎎, 109 ㎎, 110 ㎎, 111 ㎎, 112 ㎎, 113 ㎎, 114 ㎎, 115 ㎎, 116 ㎎, 117 ㎎, 118 ㎎, 119 ㎎, 120 ㎎, 121 ㎎, 122 ㎎, 123 ㎎, 124 ㎎ 또는 125 ㎎, 126 ㎎, 127 ㎎, 128 ㎎, 129 ㎎, 130 ㎎, 131 ㎎, 132 ㎎, 133 ㎎, 134 ㎎, 135 ㎎, 136 ㎎, 137 ㎎, 138 ㎎, 139 ㎎, 140 ㎎, 141 ㎎, 142 ㎎, 143 ㎎, 144 ㎎, 145 ㎎, 146 ㎎, 147 ㎎, 148 ㎎, 또는 149 ㎎일 수 있다.
4.4. 대상체
대상체는 인간 대상체일 수 있다. 대상체는 성인일 수 있다. 대상체는 루푸스를 앓을 수 있다. 대상체는 SLE를 앓을 수 있다. 대상체는 활성 SLE를 앓을 수 있다. 대상체는 중등도 내지 중증 SLE를 앓을 수 있다. 대상체는 루푸스 신염(LN)을 앓을 수 있다. 대상체는 CLE를 앓을 수 있다. 대상체는 근염을 앓을 수 있다. 대상체는 경피증을 앓을 수 있다. 대상체는 쇼그렌 증후군을 앓을 수 있다.
대상체는 증가된 I형 IFN 유전자 시그니처를 갖는 환자일 수 있다. 대상체는 용량 또는 단위 용량 투여 전에 I형 인터페론 자극 유전자 시그니처(IFNGS)-시험 고등급 환자일 수 있다. IFNGS는 21-유전자 시그니처일 수 있다. IFNGS는 4-유전자 시그니처일 수 있다. IFNGS는 5-유전자 시그니처일 수 있다. 대상체는 전혈에서 유전자 IFI27, IFI44, IFI44L, 및 RSAD2의 증가된 발현 수준을 가질 수 있다. 대상체는 전혈에서 유전자 IFI27, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI6의 증가된 발현 수준을 가질 수 있다. 방법은 용량 또는 단위 용량으로 치료하기 전에 대상체를 IFNGS-시험 고등급 환자로서 식별하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 대상체의 전혈에서 유전자 IFI27, IFI44, IFI44L 및 RSAD2의 발현을 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 대상체의 전혈에서 유전자 IFI27, IFI44, IFI44L 및 RSAD2의 발현을 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 RT-PCR에 의해 대상체의 전혈에서 유전자 IFI27, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI6의 발현을 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 유전자 발현은 대상체로부터의 단리된 샘플에서 측정될 수 있다. 측정은 물리적 측정 단계를 포함할 수 있다.
대상체는 기준선(즉, 용량으로 치료하기 전)에서 약 13의 21-IFNGS 점수를 가질 수 있다. 대상체는 기준선(즉, 용량으로 치료하기 전)에서 약 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16의 21-IFNGS 점수를 가질 수 있다. 대상체는 기준선(즉, 용량으로 치료하기 전)에서 약 13.1의 21-IFNGS 점수를 가질 수 있다.
4.5. 약제학적 조성물
또 다른 양태에서 본 발명은 대상체에서 SLE를 치료하는 데 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 약제학적 조성물을 피하 투여하는 단계를 포함하고, 약제학적 조성물은 본 발명의 단위 용량을 포함한다.
또 다른 양태에서 본 발명은 대상체에서 I형 IFN-매개 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 약제학적 조성물을 피하 투여하는 단계를 포함하고, 약제학적 조성물은 본 발명의 단위 용량을 포함한다.
또 다른 양태에서 본 발명은 대상체에서 I형 IFN-매개 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 약제학적 조성물을 피하 투여하는 단계를 포함하고, 약제학적 조성물은 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 용량을 포함하고, 용량은 105 ㎎ 초과 내지 150 ㎎ 미만이다. 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 용량은 단위 용량(단위 용량 형태, 약제학적 단위 용량 형태, 약제학적 단위 용량)일 수 있다. 기능적 아니프롤루맙 변이체에는 아니프롤루맙의 항원 결합 단편과 아니프롤루맙의 항체 및 면역글로불린 유도체가 포함된다.
또 다른 양태에서 본 발명은 대상체에서 I형 IFN-매개 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이며, 이 방법은 약제학적 조성물을 대상체에게 피하 투여하는 단계를 포함하며, 약제학적 조성물은 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 용량을 포함하고, 매주 약제학적 조성물을 투여하는 것은 4주마다 300 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 정맥내 투여함으로써 제공되는 혈장 농도와 적어도 동등한 대상체에서의 혈장 농도를 제공한다. 매주 용량을 투여하는 것은 4주마다 400 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 정맥내 투여함으로써 제공되는 혈장 농도와 대략 동등한 대상체에서의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 용량은 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체 150 ㎎ 미만(즉, 150 ㎎보다 더 적음)일 수 있다. 용량은 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체 105 ㎎ 초과(즉, 105 ㎎보다 더 많음)일 수 있다. 용량은 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체 135 ㎎ 이하(즉, 135 ㎎ 또는 그 미만)일 수 있다. 용량은 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체 약 120 ㎎일 수 있다. 용량은 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체 120 ㎎일 수 있다.
약제학적 조성물의 투여는 혈장 1 ㎖당 10 ㎍ 이상(즉, 10 ㎍ 또는 그 초과)의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체(즉, 10 ㎍/㎖ 이상의 혈장 농도)의 환자에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여는 10~100㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여는 20~80㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여는 30~70㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물 투여는 20 ㎍/㎖ 이상(즉, 20 ㎍/㎖ 또는 그 초과)의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물 투여는 30 ㎍/㎖ 이상(즉, 30 ㎍/㎖ 또는 그 초과)의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물 투여는 40 ㎍/㎖ 이상(즉, 40 ㎍/㎖ 또는 그 초과)의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여는 20~100㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여는 30~80㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여는 40~70㎍/㎖의 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다.
약제학적 조성물은 마다 1회(Q4W) 투여되는 300 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 정맥내 용량의 투여에 의해서 제공되는 치료 효과와 적어도 동등한 대상체에서의 치료 효과를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물은 4주마다 1회(Q4W) 300 ㎎ 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 정맥내 용량의 투여에 의해서 제공되는 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 최저 농도보다 더 높은 대상체에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체는 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 약제학적 조성물은 약 150 내지 200 ㎎/㎖ 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체, 약 25 내지 150 mM의 라이신 염 및 하전되지 않은 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 150 ㎎/㎖의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 50 mM의 라이신 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 130 mM의 트레할로스 이수화물을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 0.05%의 폴리솔베이트 80을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 25 mM의 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 150 ㎎/㎖의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체, 50 mM의 라이신 HCl, 130 mM의 트레할로스 이수화물, 0.05%의 폴리솔베이트 80 및 25 mM의 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다.
4.6. 제형
IFNAR1 저해제는 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 약제학적 조성물은 약 150 내지 200 ㎎/㎖의 IFNAR1 저해제, 약 25 내지 150 mM의 라이신 염 및 하전되지 않은 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 150 ㎎/㎖의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 50 mM의 라이신 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 130 mM의 트레할로스 이수화물을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 0.05%의 폴리솔베이트 80을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 25 mM의 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 150 ㎎/㎖의 IFNAR1 저해제, 50 mM의 라이신 HCl, 130 mM의 트레할로스 이수화물, 0.05%의 폴리솔베이트 80 및 25 mM의 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다.
아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체는 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 약제학적 조성물은 약 150 내지 200 ㎎/㎖ 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체, 약 25 내지 150 mM의 라이신 염 및 하전되지 않은 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 150 ㎎/㎖의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 50 mM의 라이신 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 130 mM의 트레할로스 이수화물을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 0.05%의 폴리솔베이트 80을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 25 mM의 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 150 ㎎/㎖의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체, 50 mM의 라이신 HCl, 130 mM의 트레할로스 이수화물, 0.05%의 폴리솔베이트 80 및 25 mM의 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다.
단위 용량은 약 150 내지 200 ㎎/㎖ 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체, 약 25 내지 150 mM의 라이신 염 및 하전되지 않은 부형제를 포함할 수 있다. 단위 용량은 150 ㎎/㎖의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 포함할 수 있다. 단위 용량은 50 mM의 라이신 HCl을 포함할 수 있다. 단위 용량은 130 mM의 트레할로스 이수화물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 약 150 내지 200 ㎎/㎖ 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체, 약 25 내지 150 mM의 라이신 염 및 하전되지 않은 부형제를 포함할 수 있다. 단위 용량은 150 ㎎/㎖의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 포함할 수 있다. 단위 용량은 50 mM의 라이신 HCl을 포함할 수 있다. 단위 용량은 130 mM의 트레할로스 이수화물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 0.05%의 폴리솔베이트 80을 포함할 수 있다. 단위 용량은 25 mM의 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다. 단위 용량은 150 ㎎/㎖의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체, 50 mM의 라이신 HCl, 130 mM의 트레할로스 이수화물, 0.05%의 폴리솔베이트 80 및 25 mM의 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 약 150 내지 200 ㎎/㎖ 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체, 약 25 내지 150 mM의 라이신 염 및 하전되지 않은 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 150 ㎎/㎖의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 50 mM의 라이신 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 130 mM의 트레할로스 이수화물을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 약 150 내지 200 ㎎/㎖ 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체, 약 25 내지 150 mM의 라이신 염 및 하전되지 않은 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 150 ㎎/㎖의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 50 mM의 라이신 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 130 mM의 트레할로스 이수화물을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 0.05%의 폴리솔베이트 80을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 25 mM의 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 150 ㎎/㎖의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체, 50 mM의 라이신 HCl, 130 mM의 트레할로스 이수화물, 0.05%의 폴리솔베이트 80 및 25 mM의 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다.
대상체에 투여하기에 적합하고 아니프롤루맙을 포함하는 안정적인 제형은 미국 특허 제10125195 B1호에 상세히 기재되어 있으며, 이 문헌은 전문이 본 명세서에 포함된다.
4.7. 스테로이드
루푸스(예를 들어, SLE)를 앓고 있는 다수의 환자는 코르티코스테로이드(글루코코르티코이드, 경구 코르티코스테로이드, OCS)를 투여받는다. 그러나, 코르티코스테로이드는 기관 손상과 연관된다. 아니프롤루맙은 루푸스(예를 들어, SLE) 환자에서 코르티코스테로이드(글루코코르티코이드)의 점진적 감량(tapering)을 허용한다(스테로이드 결핍). 치료 방법 또는 방법은 대상체에게 코르티코스테로이드를 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 선택적으로 코르티코스테로이드는 경구 코르티코스테로이드이다. 방법은 대상체(스테로이드 결핍)에게 투여되는 코르티코스테로이드의 용량을 점진적으로 감량시키는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 코르티코스테로이드의 제1 용량을 투여하는 단계 및 그 후에 코르티코스테로이드의 제2 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 코르티코스테로이드의 제2 용량은 코르티코스테로이드의 제1 용량보다 더 적다. 코르티코스테로이드의 제2 용량은 약 7.5 ㎎의 프레드니손-등가 용량이거나 더 낮을 수 있다(표 5-4 참조). 코르티코스테로이드의 제2 용량은 5 ㎎의 프레드니손-등가 용량이거나 더 낮을 수 있다. 방법 또는 치료 방법은 코르티코스테로이드의 제2 용량을 1일 1회 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 코르티코스테로이드의 제1 용량은 약 10 ㎎의 프레드니손-등가 용량일 수 있다. 방법은 환자에게 투여되는 코르티코스테로이드의 용량을 1일당 10 ㎎ 이상에서 1일당 10 ㎎미만까지 점진적으로 감량시키는 단계를 포함할 수 있다. 방법 또는 치료 방법은 코르티코스테로이드의 제2 용량을 1일 1회 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 수 주 동안 지속되는 감소된 용량의 코르티코스테로이드의 투여를 허용할 수 있다. 코르티코스테로이드의 제2 용량은 적어도 24주 동안 투여될 수 있다. 코르티코스테로이드의 제2 용량은 적어도 28주 동안 투여될 수 있다.
본 발명의 방법 또는 방법들은 대상체에게 치료 표준(SOC)을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명의 방법 또는 방법들은 대상체에게 스테로이드를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명의 방법 또는 방법들은 대상체에서 스테로이드 결핍을 포함할 수 있고, 대상체에게 투여되는 스테로이드의 용량은 기준선에서의 결핍 전 용량으로부터 결핍 후 용량까지 점진적으로 감량된다.
방법은 대상체에서 스테로이드 결핍을 포함할 수 있고, 대상체에게 투여되는 스테로이드의 용량은 기준선에서의 결핍 전 용량으로부터 결핍 후 용량까지 점진적으로 감량된다. 결핍 후 용량은 7.5 ㎎/일 이하의 프레드니손 또는 프레드니손 등가 용량일 수 있다. 결핍 전 용량은 20 ㎎/일의 프레드니손 또는 프레드니손 등가 용량일 수 있다. 스테로이드는 글루코코르티코이드를 포함할 수 있다. 스테로이드는 경구 글루코코르티코이드를 포함할 수 있다. 스테로이드는 하이드로코티손, 모메타손, 플루티카손, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시놀론, 플루란드레놀론 아세토나이드, 시클레소나이드, 부데소나이드, 베클로메타손, 데플라자코르트, 플루니솔라이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 발레레이트, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 프레드니솔론, 코르티솔, 트리암시놀론, 클로베타솔, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타솔 부티레이트, 코티손, 코르티코스테론, 클로코르톨론, 디히드록시코티손, 알클로메타손, 암시노나이드, 디플루코르톨론 발레레이트, 플루코르톨론, 플루프레드니덴, 플루안드레놀론, 플루오로메톨론, 할시노나이드, 할로베타솔, 데소나이드, 디플로라손, 플루란드레놀라이드, 플루오시노나이드, 프레드니카르베이트, 데스옥시메타손, 플루프레드니솔론, 프레드니손, 아젤라스틴, 덱사메타손 21-포스페이트, 플루드로코티손, 플루메타손, 플루오시노나이드, 할로프레돈, 하이드로코티손 17-발레레이트, 하이드로코티손 17-부티레이트, 하이드로코티손 21-아세테이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 21-포스페이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 스테로이드는 프레드니손일 수 있다.
4.8. 장치
본 발명은 또한 본 발명에서 임의로 사용하기 위한 본 발명의 단위 용량 또는 약제학적 조성물을 포함하는 주사 장치에 관한 것이다. 주사 장치 내의 약제는 105 ㎎ 초과(즉, 105 ㎎보다 많음) 내지 150 ㎎ 미만(즉, 150 ㎎보다 작음)의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체 포함할 수 있다. 주사 장치 내의 약제학적 조성물은 약 120 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 포함할 수 있다. 주사 장치 내의 약제학적 조성물은 120 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 포함할 수 있다. 주사 장치 내의 약제학적 조성물에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 농도는 150 ㎎/㎖일 수 있다. 주사 장치 내의 약제학적 조성물의 부피는 적어도 약 0.8 ㎖일 수 있다. 약제학적 조성물의 부피는 약 0.8 ㎖일 수 있다.
주사 장치 내의 약제학적 조성물은 약 150 내지 200 ㎎/㎖ 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체, 약 25 내지 150 mM의 라이신 염 및 하전되지 않은 부형제를 포함할 수 있다. 주사 장치 내의 약제학적 조성물은 150 ㎎/㎖의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 포함할 수 있다. 주사 장치 내의 약제학적 조성물은 50 mM의 라이신 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 130 mM의 트레할로스 이수화물을 포함할 수 있다. 주사 장치 내의 약제학적 조성물은 약 150 내지 200 ㎎/㎖ 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체, 약 25 내지 150 mM의 라이신 염 및 하전되지 않은 부형제를 포함할 수 있다. 주사 장치 내의 약제학적 조성물은 150 ㎎/㎖의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 50 mM의 라이신 HCl을 포함할 수 있다. 주사 장치 내의 약제학적 조성물은 130 mM의 트레할로스 이수화물을 포함할 수 있다. 주사 장치 내의 약제학적 조성물은 0.05%의 폴리솔베이트 80을 포함할 수 있다. 주사 장치 내의 약제학적 조성물은 25 mM의 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다. 주사 장치 내의 약제학적 조성물은 150 ㎎/㎖의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체, 50 mM의 라이신 HCl, 130 mM의 트레할로스 이수화물, 0.05%의 폴리솔베이트 80 및 25 mM의 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다.
항체의 피하 투여를 제공할 뿐만 아니라, 부속품이 장착된 사전 충전형 주사기(APFS), 자동주사기(AI) 또는 이들의 조합을 통한 피하 투여에 의해서 자가 투여 능력(예를 들어, 자택용)이 추가로 향상될 수 있다. 이러한 장치는 내약성이 우수하고 항체의 피하 용량을 투여하는 데 신뢰할 수 있는 것으로 밝혀졌으며, 환자 치료를 최적화하기 위한 추가 옵션을 제공한다. 실제로, 이러한 장치는 환자의 잦은 진료소 방문의 부담을 줄일 수 있다. 적합한 APFS 장치의 예는 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌[Ferguson et. al.][6]에 기재되어 있다.
본 발명자들에 의해서 설명된 용량은 APFS-투여의 맥락에서 추가 이점을 제공하는데, 그 이유는 APFS 장치는 전형적으로 1 ㎖의 최대 부피로 투여되기 때문이다. 105 ㎎ 초과 내지 155 ㎎ 미만 범위의 용량은 약 0.8 ㎖의 부피에 쉽게 수용될 수 있어서, 본 발명의 용량(들)은 APFS 및 AI 투여에 고유하게 적합하다. 비교를 위해서, 아니프롤루맙의 점도로 인해서, 더 많은 용량(특히 150 ㎎ 초과의 용량)은 1 ㎖ 초과의 용량 내에서 투여될 필요가 있어서 적어도 2회의 SC 주사가 필요할 것인데, 이는 환자에게 불편하며 복수의 사전 충전형 장치가 필요할 것이다.
전달 장치는 용량의 수동적인 SC 투여를 가능하게 하도록 설계된 일회용 시스템일 수 있다.
본 발명은 또한 단위 용량을 포함하는 주사 장치에 관한 것이다. 단위 용량은 105 ㎎ 초과(즉, 적어도 105 ㎎) 내지 150 ㎎ 미만(즉, 150 ㎎보다 적음)의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 포함할 수 있다. 단위 용량은 135 ㎎ 이하(즉 135 ㎎ 또는 그보다 적음)의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 포함할 수 있다. 단위 용량은 약 120 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 포함할 수 있다. 주사 장치 내의 단위 용량은 120 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체를 포함할 수 있다. 주사 장치 내의 단위 용량은 105 ㎎ 초과 내지 150 ㎎ 미만의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체로 본질적으로 이루어질 수 있다. 주사 장치 내의 단위 용량은 135 ㎎ 이하의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체로 본질적으로 이루어질 수 있다. 주사 장치 내의 단위 용량은 약 120 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체로 본질적으로 이루어질 수 있다. 주사 장치 내의 단위 용량에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 농도는 약 150 ㎎/㎖일 수 있다. 주사 장치 내의 단위 용량의 부피는 1 ㎖ 미만일 수 있다. 주사 장치 내의 단위 용량은 0.5 내지 1 ㎖의 부피를 가질 수 있다. 단위 용량의 농도는 약 0.8 ㎖일 수 있다. 단위 용량의 부피는 0.8 ㎖일 수 있다. 주사 장치 내의 단위 용량은 약 150 내지 200 ㎎/㎖ 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체, 약 25 내지 150 mM의 라이신 염 및 하전되지 않은 부형제의 제형을 포함할 수 있다. 주사 장치 내의 단위 용량은 150 내지 200 ㎎/㎖ 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체, 25 내지 150 mM의 라이신 염 및 하전되지 않은 부형제의 제형을 포함할 수 있다. 단위 용량은 25 mM의 히스티딘-HCL, 130 mM의 트레할로스 및 0.05% w/v의 폴리솔베이트 80의 제형을 포함한다. 제형은 약 5.9의 pH를 가질 수 있다.
주사 장치는 사전 충전형 주사기(PFS)일 수 있다. 주사 장치는 부속품이 장착된 사전 충전형 주사기(AFPS)일 수 있다. 주사 장치는 자동주사기(AI)일 수 있다.
4.9. 키트
본 발명은 또한 본 발명의 단위 용량 및 사용 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이며, 사용 설명서는 대상체에게 단위 용량의 피하 투여하기 위한 설명서를 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명의 용도를 위한 약제학적 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이며, 사용 설명서는 대상체에게 약제학적 조성물을 피하 투여하기 위한 설명서를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 임의의 주사 장치 및 사용 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이며, 사용 설명서는 대상체에게 단위 용량 또는 약제학적 조성물을 피하 투여하기 위한 주사 장치의 사용 설명서를 포함한다.
사용 설명서는 주사 장치, 단위 용량 및/또는 약제학적 조성물이 SLE의 치료에 사용하기 위한 것임을 명시할 수 있다. 본 발명의 키트는 주사 장치 및 사용 설명서를 보유하는 데 적합한 패키징을 포함할 수 있다. 사용 설명서는 주사 장치에 부착될 수 있다. 사용 설명서는 105 ㎎ 초과 내지 150 ㎎ 미만의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 투여에 대한 설명서를 포함할 수 있다. 사용 설명서는 135 ㎎ 이하의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 투여에 대한 설명서를 포함할 수 있다. 사용 설명서는 120 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 투여에 대한 설명서를 포함할 수 있다. 사용 설명서는 4주마다 120 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 투여에 대한 설명서를 포함할 수 있다. 사용 설명서는 대상체를 I형 IFN 매개 질환을 갖는 것으로서 정의할 수 있다. 설명서는 대상체를 루푸스(예를 들어, SLE)를 갖는 것으로서 정의할 수 있다. 사용 설명서는 서면 설명서일 수 있다. 사용 설명서는 I형 IFN 저해제가 피하 투여용임을 명시할 수 있다.
사용 설명서는 주사 장치, 단위 용량 및/또는 약제학적 조성물이 본 발명의 임의의 방법에서 사용하기 위한 것임을 명시할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 키트 또는 본 발명의 약제학적 조성물 또는 본 발명의 단위 용량의 제조 방법에 관한 것이다.
4.10. I형 IFN 매개 신호전달의 저해제
I형 IFN 매개 신호전달의 저해제는 IFNAR1 저해제일 수 있다. IFNAR1 저해제는 IFNAR1에 대해 특이적인 인간 단클론성 항체일 수 있다. IFNAR1 저해제는 IFNAR1에 대해 특이적인 변형된 IgG1 클래스 인간 단클론성 항체일 수 있다.
항체는 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 1(HCDR1)을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 2(HCDR2)를 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 3(HCDR3)을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 1(LCDR1)을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 2(LCDR2)를 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 3(LCDR3)을 포함할 수 있다.
항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 인간 중쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 인간 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 인간 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 인간 중쇄 불변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 Fc 영역에 Kabat에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해 넘버링된 L234F의 아미노산 치환을 포함하고, 상기 항체는 변형되지 않은 항체와 비교하여 적어도 하나의 Fc 리간드에 대해 감소된 친화도를 나타낸다. 항체는 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 인간 중쇄를 포함할 수 있다. 항체는 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 인간 경쇄를 포함할 수 있다.
항체는 (a) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 1(HCDR1);(b) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 2(HCDR2); c) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 3(HCDR3); (d) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 1(LCDR1); (b) 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 2(LCDR2); c) 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 3(LCDR3)을 포함할 수 있다.
항체는 (a) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 인간 중쇄; 및 (b) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 인간 경쇄를 포함할 수 있다.
IFNAR1 저해제는 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체일 수 있다.
IFNAR1 저해제는 약 3.88㎍ ㎖-1의 IC80을 가질 수 있고, IC80은 기준선에 비해서 21-IFNGS 발현의 최대 저해의 80%를 생성하는 데 필요한 대략적인 농도로서 정의된다. IFNAR1 저해제는 약 6의 IC50을 가질 수 있다. IFNAR1 저해제는 약 6.56 nM의 IC50을 가질 수 있다.
5. 정의
5.1. I형 IFN 신호전달의 저해제
5.1.1. 아니프롤루맙
아니프롤루맙(MEDI-546, anifro, ANI)은 I형 인터페론 수용체(IFNAR1)의 서브유닛 1에 대한 인간 면역글로불린 G1 카파(IgG1κ) 단클론성 항체(mAb)이다. 아니프롤루맙은 IFNAR 신호전달을 하향조절하고 IFN-유도성 유전자의 발현을 억제한다. 아니프롤루맙에 관련된 개시내용은 미국 특허 제7662381호 및 미국 특허 제9988459호에서 찾아볼 수 있고, 이것은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. 아니프롤루맙에 대한 서열 정보는 표 5-1에 제공되어 있다: 서열, 도 48 및 도 49.
[표 5-1]
아니프롤루맙은 높은 특이성 및 친화도를 갖는 I형 인터페론 수용체(IFNAR1)의 소단위 1에 결합하는 인간 면역글로불린 G1 카파 단클론성 항체이다. 이러한 결합은 I형 IFN 신호전달을 저해하여 I형 IFN의 생물학적 활성을 차단한다. 아니프롤루맙은 또한 IFNAR1의 내재화를 유도하여, 수용체 조립에 사용 가능한 세포 표면 IFNAR1의 수준을 감소시킨다. 수용체 매개 I형 IFN 신호전달의 차단은 하류 염증성 및 면역학적 과정뿐만 아니라 IFN 응답성 유전자 발현을 저해한다. I형 IFN의 저해는 혈장 세포 분화를 차단하고, 말초 T-세포 하위세트를 정규화하여, SLE에서 조절되지 않는 적응 면역과 선천 면역 사이의 균형을 회복시킨다.
SLE를 갖는 성인 환자에서, 4주마다 정맥내 주입을 통한 300 ㎎ 이상의 용량의 아니프롤루맙의 투여는 혈액에서 21 유전자 I형 인터페론 약력학(PD) 시그니처의 일관된 중화(80% 이상)를 나타내었다. 이러한 억제는 빠르면 치료 후 4주에 발생하였고, 52주 치료 기간 동안 유지되거나 추가로 저해되었다. SLE 임상 시험에서 52주 치료 기간의 완료 시에 아니프롤루맙을 중단한 후, 혈액 샘플에서 I형 IFN PD 시그니처는 8 내지 12주 이내에 기준선 수준으로 복귀되었다. 아니프롤루맙 150 ㎎ IV는 초기 시점에서 유전자 시그니처의 20% 미만의 억제를 나타내었고, 치료 기간 완료까지 최대 60% 미만에 도달하였다.
아니프롤루맙은 각각 서열번호 3, 서열번호 4 및 서열번호 5의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3(또는 이의 기능성 변이체); 각각 서열번호 6, 서열번호 7 및 서열번호 8의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3(또는 이의 기능성 변이체)을 포함하는 면역글로불린이다. 아니프롤루맙은 서열번호 1의 VH 및 서열번호 2의 VL을 포함하는 면역글로불린이다.
아니프롤루맙의 불변 영역은 변형되지 않은 항체와 비교하여 아니프롤루맙이 적어도 하나의 Fc 리간드에 대해 감소된 친화도를 나타내도록 변형되었다. 아니프롤루맙은 Fc 영역에 문헌[Kabat (1991, NIH Publication 91-3242, National Technical Information Service, Springfield, Va.)]에 기재된 EU 인덱스에 의해 넘버링된 L234F의 아미노산 치환을 포함하는 IFNAR1에 특이적인 변형된 IgG 부류 단클론성 항체이다. 아니프롤루맙은 Fc 영역에 문헌[Kabat (1991, NIH Publication 91-3242, National Technical Information Service, Springfield, Va.)]에 기재된 EU 인덱스에 의해 넘버링된 L234F, L235E 및/또는 P331S의 아미노산 치환을 포함하는 IFNAR1에 특이적인 변형된 IgG 부류 단클론성 항체이다. 아니프롤루맙은 서열번호 9의 경쇄 불변 영역을 포함하는 항체이다. 아니프롤루맙은 서열번호 10의 중쇄 불변 영역을 포함하는 항체이다. 아니프롤루맙은 서열번호 9의 경쇄 불변 영역 및 서열번호 10의 중쇄 불변 영역을 포함하는 항체이다. 아니프롤루맙은 서열번호 11의 중쇄를 포함하는 항체이다. 아니프롤루맙은 서열번호 12의 경쇄를 포함하는 항체이다. 아니프롤루맙은 서열번호 11의 중쇄 및 서열번호 12의 경쇄를 포함하는 항체이다.
아니프롤루맙의 기능성 변이체는 아니프롤루맙과 동일한 기능을 수행하는 서열 변이체이다. 아니프롤루맙의 기능성 변이체는 아니프롤루맙과 동일한 표적에 결합하고 아니프롤루맙과 동일한 효과기 기능을 갖는 변이체이다. 기능적 아니프롤루맙 변이체에는 아니프롤루맙의 항원 결합 단편과 아니프롤루맙의 항체 및 면역글로불린 유도체가 포함된다. 기능성 변이체에는 바이오시밀러 및 상호교환 가능한 제품이 포함된다. 바이오시밀러 및 상호 호환 가능한 제품이라는 용어는 FDA와 EMA에서 정의한다. 바이오시밀러라는 용어는 구조 면에서 승인된(예를 들어, FDA 승인) 생물학적 제품(기준 제품, 예를 들어, 아니프롤루맙)과 매우 유사하고, 기준 제품과 약동학, 안전성 및 유효성 면에서 임상적으로 의미 있는 차이가 없는 생물학적 제품을 의미한다. 바이오시밀러의 임상적으로 의미 있는 차이의 존재는 인간 약동학(노출) 및 약력학(반응) 연구와 임상 면역원성 평가에서 평가될 수 있다. 상호 호환 가능한 제품은 임의의 주어진 환자에서 기준 제품과 동일한 임상 결과를 생성할 것으로 예상되는 바이오시밀러이다.
예를 들어, 기준(아니프롤루맙) 항체의 변이체는 서열번호 3과 비교할 때 2개 이하의 아미노산 차이를 갖는 중쇄 CDR1; 서열번호 4와 비교할 때 2개 이하의 아미노산 차이를 갖는 중쇄 CDR2; 서열번호 5와 비교할 때 2개 이하의 아미노산 차이를 갖는 중쇄 CDR3; 서열번호 6과 비교할 때 2개 이하의 아미노산 차이를 갖는 경쇄 CDR1; 서열번호 7과 비교할 때 2개 이하의 아미노산 차이를 갖는 경쇄 CDR2; 및 서열번호 8과 비교할 때 2개 이하의 아미노산 차이를 갖는 경쇄 CDR3을 포함할 수 있되; 변이체 항체는 아니프롤루맙(예를 들어, IFNAR)의 표적에 바람직하게는 동일한 친화도로 결합한다.
기준(아니프롤루맙) 항체의 변이체는 서열번호 3과 비교할 때 1개 이하의 아미노산 차이를 갖는 중쇄 CDR1; 서열번호 4와 비교할 때 1개 이하의 아미노산 차이를 갖는 중쇄 CDR2; 서열번호 5와 비교할 때 1개 이하의 아미노산 차이를 갖는 중쇄 CDR3; 서열번호 6과 비교할 때 1개 이하의 아미노산 차이를 갖는 경쇄 CDR1; 서열번호 7과 비교할 때 1개 이하의 아미노산 차이를 갖는 경쇄 CDR2; 및 서열번호 8과 비교할 때 1개 이하의 아미노산 차이를 갖는 경쇄 CDR3을 포함할 수 있되; 변이체 항체는 아니프롤루맙(예를 들어, IFNAR)의 표적에 선택적으로 동일한 친화도로 결합한다.
변이체 항체는 상응하는 기준 (아니프롤루맙) 항체와 비교할 때 이의 CDR에서 총 5, 4 또는 3개 이하의 아미노산 차이를 가질 수 있으며, 단, CDR당 2개 이하(선택적으로, 1개 이하)의 아미노산 차이가 존재한다. 변이체 항체는 상응하는 기준 (아니프롤루맙) 항체와 비교할 때 이의 CDR에서 총 2개 이하(선택적으로 1개 이하)의 아미노산 차이를 가질 수 있으며, 단, CDR당 2개 이하의 아미노산 차이가 존재한다. 변이체 항체는 상응하는 기준 (아니프롤루맙) 항체와 비교할 때 이의 CDR에서 총 2개 이하(선택적으로 1개 이하)의 아미노산 차이를 가질 수 있으며, 단, CDR당 1개 이하의 아미노산 차이가 존재한다.
변이체 항체는 상응하는 기준 (아니프롤루맙) 항체와 비교할 때 이의 프레임워크 영역에서 총 5, 4 또는 3개 이하의 아미노산 차이를 가질 수 있으며, 단, 프레임워크 영역당 2개 이하(선택적으로 1개 이하)의 아미노산 차이가 존재한다. 선택적으로 변이체 항체는 상응하는 기준 (아니프롤루맙) 항체와 비교할 때 이의 프레임워크 영역에서 총 2개 이하(선택적으로 1개 이하)의 아미노산 차이를 가지며, 단, 프레임워크 영역당 2개 이하의 아미노산 차이가 존재한다. 선택적으로 변이체 항체는 상응하는 기준 (아니프롤루맙) 항체와 비교할 때 이의 프레임워크 영역에서 총 2개 이하(선택적으로 1개 이하)의 아미노산 차이를 가지며, 단, 프레임워크 영역당 1개 이하의 아미노산 차이가 존재한다.
변이체 항체는 본 명세서에 기재된 바와 같은 가변 중쇄 및 가변 경쇄를 포함할 수 있되, 중쇄는 본 명세서의 중쇄 서열과 비교할 때 14개 이하의 아미노산 차이(각각의 CDR에서 2개 이하의 아미노산 차이 및 각각의 프레임워크 영역에서 2개 이하의 아미노산 차이)를 갖고; 경쇄는 본 명세서의 경쇄 서열과 비교할 때 14개 이하의 아미노산 차이(각각의 CDR에서 2개 이하의 아미노산 차이 및 각각의 프레임워크 영역에서 2개 이하의 아미노산 차이)를 갖되; 변이체 항체는 기준(아니프롤루맙) 항체(예를 들어, IFNAR)와 동일한 표적 항원에 바람직하게는 동일한 친화도로 결합한다.
변이체 중쇄 또는 경쇄는 기준 중쇄 또는 경쇄의 "기능적 등가물"로 지칭될 수 있다. 변이체 항체는 본 명세서에 기재된 바와 같은 가변 중쇄 및 가변 경쇄를 포함할 수 있되, 중쇄는 본 명세서의 중쇄 서열과 비교할 때 7개 이하의 아미노산 차이(각각의 CDR에서 1개 이하의 아미노산 차이 및 각각의 프레임워크 영역에서 1개 이하의 아미노산 차이)를 갖고; 경쇄는 본 명세서의 경쇄 서열과 비교할 때 7개 이하의 아미노산 차이(각각의 CDR에서 1개 이하의 아미노산 차이 및 각각의 프레임워크 영역에서 1개 이하의 아미노산 차이)를 갖되; 변이체 항체는 기준(아니프롤루맙) 항체(예를 들어, IFNAR)와 동일한 표적 항원에 바람직하게는 동일한 친화도로 결합한다.
아니프롤루맙의 기능성 변이체는 본 명세서에 참조로 포함된 WO 2018/023976 A1에 기재된 항체를 포함한다(표 5-2).
[표 5-2]
기능성 변이체는 VH 아미노산 서열인 서열번호 13을 포함하는 항체를 포함한다. 기능성 변이체는 VH 아미노산 서열인 서열번호 16을 포함하는 항체를 포함한다. 기능성 변이체는 VL 아미노산 서열인 서열번호 14를 포함하는 항체를 포함한다. 기능성 변이체는 VL 아미노산 서열인 서열번호 15를 포함하는 항체를 포함한다. 기능성 변이체는 VH 아미노산 서열인 서열번호 16을 포함하는 항체를 포함한다. 기능성 변이체는 VH 서열인 서열번호 13 및 VL 아미노산 서열인 서열번호 16을 포함하는 항체를 포함한다. 기능성 변이체는 VH 서열인 서열번호 13 및 VL 아미노산 서열인 서열번호 15를 포함하는 항체를 포함한다. 기능성 변이체는 VH 서열인 서열번호 16 및 VL 아미노산 서열인 서열번호 15를 포함하는 항체를 포함한다. 기능성 변이체는 VH 서열인 서열번호 16 및 VL 아미노산 서열인 서열번호 14를 포함하는 항체를 포함한다.
IFNAR 저해제는 VH 아미노산 서열인 서열번호 13을 포함하는 단클론성 항체일 수 있다. 항-IFNAR 항체는 VH 아미노산 서열인 서열번호 16을 포함할 수 있다. 항-IFNAR 항체는 VL 아미노산 서열인 서열번호 14를 포함할 수 있다. 항-IFNAR 항체는 VL 아미노산 서열인 서열번호 15를 포함할 수 있다. 항-IFNAR 항체는 VL 아미노산 서열인 서열번호 16을 포함할 수 있다. 항-IFNAR 항체는 VH 서열인 서열번호 13 및 VL 아미노산 서열인 서열번호 16을 포함할 수 있다. 항-IFNAR 항체는 VH 서열인 서열번호 13 및 VL 아미노산 서열인 서열번호 15를 포함할 수 있다. 항-IFNAR 항체는 VH 서열인 서열번호 16 및 VL 아미노산 서열인 서열번호 15를 포함할 수 있다. 항-IFNAR 항체는 VH 서열인 서열번호 16 및 VL 아미노산 서열인 서열번호 14를 포함할 수 있다.
아니프롤루맙 및 항-IFNAR 항체의 기능성 변이체는 본 명세서에 참조에 의해 포함된 CN 11327807에 기재된 QX006N 항체를 포함한다.
[표 3]
IFNAR 저해제는 VH 아미노산 서열인 서열번호 17을 포함하는 단클론성 항체일 수 있다. 항-IFNAR 항체는 VL 아미노산 서열인 서열번호 18을 포함할 수 있다.
QX006N은 각각 서열번호 19, 서열번호 20 및 서열번호 21의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3(또는 이의 기능성 변이체); 및 각각 서열번호 22, 서열번호 23 및 서열번호 23의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3(또는 이의 기능성 변이체)을 포함하는 면역글로불린이다. QX006N은 VH 아미노산 서열인 서열번호 17 및 VL 아미노산 서열인 서열번호 18을 포함하는 면역글로불린이다.
5.1.2. 시팔리무맙
시팔리무맙(MEDI-545)은 대부분의 IFN-α 아형에 결합하여 이를 중화시키는 완전 인간 면역글로불린 G1 κ 단클론성 항체이다[7]. 시팔리무맙은 미국 특허 제7,741,449호에 기재되어 있으며, 이는 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다. 시팔리무맙의 효능과 안전성은 중등도 내지 중증의 활성 전신성 홍반성 루푸스(SLE)를 앓는 성인에서 IIb상 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구(NCT01283139)에서 평가하였다. 431명의 환자를 무작위 배정하고 이들에게 표준 치료 약물에 추가하여 매달 정맥 내 시팔리무맙(200 ㎎, 600 ㎎ 또는 1200 ㎎) 또는 위약을 제공하였다. 1차 효능 평가변수는 52주차에 SLE 반응자 지수 반응을 달성한 환자의 백분율이었다. 위약과 비교하여, 시팔리무맙(모든 용량)을 투여받은 환자의 더 많은 백분율이 1차 평가변수를 충족하였다(위약: 45.4%; 200 ㎎: 58.3%; 600 ㎎: 56.5%; 1200 ㎎ 59.8%).
5.2. 스테로이드
경구 코르티코스테로이드(OCS, 글루코코르티코이드)에는 프레드니손, 코티손, 하이드로코티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 및 트리암시놀론이 포함된다. 경구 프레드니손의 등가 용량의 예는 (표 5-4)에 제시되어 있다.
[표 5-4]
5.3. 평가변수
5.3.1. SRI(4 이상의 전신성 홍반성 루푸스 반응자 지수)
대상체는 다음 기준이 모두 충족되는 경우 SRI(4)를 달성한다:
SLEDAI-2K에서 4점 이상의 기준선으로부터의 감소;
BILAG-2004를 사용하여 기준선과 비교한 1 이상의 BILAG-2004 A 또는 2 이상의 BILAG-2004 B 항목에 의해 정의된 바와 같이 영향을 받는 새로운 기관계가 없음;
3-점 PGA VAS에서 0.30점 이상의 증가로 정의되는 대상체의 루푸스 질환 활성도의 기준선으로부터의 악화 없음.
SRI(X)(X=5, 6, 7 또는 8)는 다음 기준을 충족하는 대상체의 비율로 정의된다:
SLEDAI-2K에서 X점 이상의 기준선으로부터의 감소;
BILAG-2004를 사용하여 기준선과 비교한 1 이상의 BILAG-2004 A 또는 2 이상의 BILAG-2004 B 항목에 의해 정의된 바와 같은 영향을 받는 새로운 기관계가 없음;
3-점 PGA VAS에서 0.30점 이상의 증가로 정의되는 대상체의 루푸스 질환 활성도의 기준선으로부터의 악화 없음.
5.3.2. SLEDAI-2K(전신성 홍반성 루푸스 질환 활성도 지수 2000)
SLEDAI-2K 질환 활성도 지수는 각각 정의가 있는 기관 징후 목록으로 구성된다. 인증된 임상시험자 또는 지정된 의사는 SLEDAI-2K 평가를 완료하고 각 징후가 지난 4주 동안 "존재" 또는 "부재"하는지를 결정한다. 평가에는 SLEDAI-2K의 실험실 범주 평가를 위한 혈액 및 소변 수집도 포함된다.
SLEDAI-2K 평가는 24개의 루푸스 관련 항목으로 구성된다. 이는 기술어에 특정 기관의 "중량"을 곱한 가중치 부여 도구이다. 예를 들어, 신장 기술어에 4를 곱하고 중추 신경 기술어에 8을 곱하고 이러한 가중치 부여된 기관 징후를 합산하여 최종 점수를 얻는다. SLEDAI-2K 점수 범위는 0에서 105점이고, 0은 비활성 질환을 나타낸다. SLEDAI-2K 점수는 루푸스 질환 활성도에 대한 유효하고 신뢰할 수 있으며 민감한 임상 평가이다.
5.3.3. BILAG-2004(영국 제도 루푸스 평가 그룹-2004)
BILAG-2004는 SLE 환자에서 임상 징후의 변화하는 중증도를 캡처할 수 있는 9개의 기관계(일반, 점막피부, 신경정신, 근골격, 심호흡계, 위장관, 안과적, 신장 및 혈액학)을 포함하는 전환 지표이다. 설계에 따른 순위 척도가 있으며 종합 점수가 없고; 오히려 직전의 4주와 이의 이전의 4주를 비교하여 여러 기관계의 질환 활성도를 일별하여 기록한다. 이는 의사의 치료 의도의 원칙에 기초하고 질환 활성도를 A에서 E까지 5가지 수준으로 분류한다:
A 등급은 면역억제성 약물 및/또는 20 ㎎/일 초과 또는 등가의 프레드니손 용량을 필요로 하는 매우 활성의 질환을 나타낸다
B 등급은 더 낮은 용량의 코르티코스테로이드, 국소 스테로이드, 국소 면역억제제, 항말라리아제 또는 NSAID를 필요로 하는 중등도의 질환 활성도를 나타낸다
C 등급은 경미한 안정 질환을 나타낸다
D 등급은 질환 활성도는 없지만 기관계가 이전에 영향을 받은 적이 있음을 의미한다
E 등급은 현재 또는 이전의 질환 활성도가 없음을 나타낸다
BILAG-2004는 치료 의도의 원칙에 입각하여 개발되었지만, 치료는 채점 지표와 관련이 없다. 활성 징후의 존재만이 채점에 영향을 미친다.
5.3.4. BICLA(BILAG-기반 종합 루푸스 평가)
BICLA는 본래 질환 활성도 지수의 전문가 합의에 의해 도출된 종합 지표이다. BICLA 반응은 (1) 참가 시 중등도 또는 중증 질환 활성도가 모든 신체계에서 기준선 BILAG 점수의 적어도 한 단계의 개선(예를 들어, 모든 A(중증 질환) 점수가 B(중등도), C(경증), 또는 D(활성 없음)로 떨어지고, 모든 B 점수가 C 또는 D로 떨어짐); (2) 새로운 BILAG A가 없거나 1 초과의 새로운 BILAG B 점수; (3) 기준선으로부터 총 SLEDAI 점수의 악화 없음; (4) 의사의 종합 평가에서 유의미한 악화(≤10%) 없음; 및 (5) 치료 실패 없음(비 프로토콜 치료 시작)으로 정의된다.
특히, 대상체는 다음 기준이 충족되는 경우 BICLA 반응자이다:
모든 기준선 BILAG-2004 A의 B/C/D로, 기준선 BILAG-2004 B의 C/D로의 감소 및 1의 새로운 BILAG-2004 A 또는 1 초과의 새로운 BILAG-2004 B 항목으로 정의된 다른 기관계에서의 BILAG-2004 악화 없음;
SLEDAI-2K에서 0점 초과의 기준선으로부터의 증가로 정의되는 SLEDAI-2K에서 기준선으로부터 악화 없음;
3-점 PGA VAS에서 0.30점 이상의 증가로 정의되는 대상체의 루푸스 질환 활성도의 기준선으로부터의 악화 없음;
BICLA 반응은 모든 기준선 BILAG-2004 A 및 B 점수의 개선, SLEDAI-2K 및 PGA에 의해 평가되는 경우 악화 없음뿐만 아니라 IP 중단 없음 및 프로토콜 허용 역치를 초과하는 제한된 의약 사용 없음을 요구하는 복합 평가변수이다. BILAG는 (SRI의 개선을 나타내기 위해 사용되고 장기 시스템의 완전한 해결이 필요한 SLEDAI-2K와 대조적으로) 장기 시스템의 상대적인 개선을 캡처하고; BICLA의 개선을 측정하는 데 사용되는 BILAG-2004는 장기 시스템에서 임상적으로 의미 있는 상대적 개선을 검출할 수 있다.
5.3.5. CLASI(피부 홍반성 루푸스 질환 면적 및 중증도 지수)
CLASI는 SLE의 피부 병변을 평가하는 데 사용되는 검증된 지수이며 2개의 개별 점수로 구성된다: 첫 번째는 질환의 염증 활성을 요약한다. 두 번째는 질환으로 인한 손상의 척도이다. 활성 점수는 홍반, 인설/비대, 점막 병변, 최근 탈모 및 비흉터성 탈모(nonscarring alopecia)를 고려한다. 손상 점수는 색소 침착, 흉터/위축/지방층염 및 두피의 흉터를 나타낸다. 대상체에게 그들의 색소 침착이 12개월 이상 지속되었는지 묻고, 이 경우 색소 침착 점수는 2배가 된다. 위의 각 매개변수는 피부 홍반성 루푸스(CLE)에서 가장 자주 관련되기 때문에 특히 포함된 13개의 다른 해부학적 위치에서 측정된다. 각 부위에서 가장 심한 병변을 측정한다.
5.3.6. 압통 및 종창 관절
종창 및 압통 관절 수는 상지의 왼쪽 및 오른쪽 어깨, 팔꿈치, 손목, 중수지절(MCP) 1, MCP2, MCP3, MCP4, MCP5, 근위 지절(PIP) 1, PIP2, PIP3, PIP4, PIP5 관절 및 하지의 왼쪽 및 오른쪽 무릎을 기준으로 할 수 있다. 관절 수 평가를 위한 활성 관절은 압통과 종창이 있는 관절로 정의될 수 있다.
5.4. 약동학 용어 해설
곡선 하 면적(AUC): 혈장 약물 농도 대 시간 곡선 하 면적, 이것은 약물 노출 척도로서 제공된다.
C ave : 정상 상태 평균 농도.
C max : 혈장에서 약물의 최대(또는 최고) 농도.
C min : 최소 혈장 약물 농도.
C trough : 다음 용량의 투여 직전에 정상 상태에서 혈장에서 약물의 농도. 최저 혈장 농도([다음 투여 직전에 취한] 정상 상태에서 투여 간격의 마지막의 측정 농도).
LLOQ: 정량 하한, 적합한 정밀도 및 정확도로 정량적으로 결정될 수 있는 샘플 내 분석물의 최저량.
선형 약동학: 혈액 또는 혈장 내 약물의 농도가 용량 증가에 비례하게 증가하고, 제거 속도가 농도에 비례하는 경우, 약물은 선형 약동학을 나타낸다고 한다. 이들 약물의 청소율 및 분포 부피는 용량 독립적이다.
비선형 약동학: 선형 약동학과 대조적으로, 혈액 또는 혈장 내 약물의 농도는 용량 증가에 비례하여 증가하지 않는다. 이들의 청소율 및 분포 부피는 투여된 용량에 따라 달라질 수 있다. 비선형성은 흡수, 분포 및/또는 제거 과정의 임의의 성분과 연관될 수 있다.
5.5. PK/PD
SC 투여 및 IV 투여에 의해 얻을 수 있는 혈장 수준은 약물 용량 투여 후 항체에 대한 신체 노출을 반영하는 혈장 약물 농도-시간 곡선(AUC)을 기준으로 비교할 수 있다. 예를 들어, 임상 연구 동안, 몇몇 시점에서 혈장 농도를 측정함으로써 환자의 혈장 약물 농도-시간 프로파일을 플로팅할 수 있다. 인 실리코(in silico) 모델링 접근법을 사용하는 경우, 임의의 주어진 용량에 대한 혈장 약물 농도-시간을 예측할 수 있다. 그런 다음 혈장 약물 농도-시간 곡선을 적분하여 AUC(곡선 하 면적)를 계산할 수 있다. 적합한 방법론은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Tummala et. al.][8]에 기재되어 있다. 본 명세서에 기재된 실시예에서, PK 매개변수는 Phoenix WinNonlin V/6.2(Certara, Inc., 미국 뉴저지주 프린스톤 소재)를 사용한 비구획 분석에 의해 계산되었으며, 혈청 농도-시간 곡선 하 면적(AUC), 청소율(CL, CL/F), 최대 혈청 농도(Cmax) 및 최대 혈청 농도에 도달하는 시간(tmax)을 포함하였다. 모든 데이터는 SAS System V.9.2(SAS Institute, Inc., 미국 노쓰캐롤라이나주 캐리 소재)를 사용하여 분석하였다.
편리하게는, IV 투여에 의해 얻을 수 있는 AUC에 대한 SC 투여로 얻을 수 있는 AUC의 비율(AUCSC/AUCIV)을 계산하여, 투여 경로에 의해 제공되는 생체이용률의 수치적 비교를 제공할 수 있다. 본 명세서에서 "AUC 비율"에 대한 언급은 AUCSC/AUCIV 비율을 의미한다. 통계적 견고성을 제공하기 위해서, AUC 비율은 바람직하게는 복수의 반복 실험(또는 컴퓨터 시뮬레이션)으로부터 계산된 평균, 중앙값 또는 모드(예를 들어, 평균) 값이다. 이 접근법은 실시예를 참조하여 입증된다. 평균, 중앙값 또는 모드(바람직하게는 평균)는 다수의 환자(또는 다수의 계산 시뮬레이션)로부터 얻은 데이터를 수집함으로써 파생될 수 있다. 따라서 AUC 비율은 다수의 환자에서 평균, 중앙값 또는 모드(바람직하게는 평균) AUC를 반영할 수 있다.
비선형 PK는 청소율이 일정하지 않을 때 발생한다. 즉, 용량에 따라 청소율이 변할 때 비선형 PK가 발생한다.
5.6. I형 IFN 매개 질환
I형 IFN 매개 질환은 I형 IFN의 조절장애를 특징으로 하는 질환으로 정의될 수 있다[9]. I형 IFN 질환은 I형 IFN-매개 자가면역 질환일 수 있다. I형 IFN 질환은 I형 IFN-매개 전신 자가면역 질환일 수 있다. I형 IFN-매개 질환은 루푸스(SLE, LN 및 CLE 포함)를 포함한다. I형 IFN-매개 질환은 루푸스 신염일 수 있다. I형 IFN-매개 질환은 피부 홍반성 루푸스를 포함한다. I형 IFN-매개 질환은 근염을 포함한다. I형 IFN-매개 질환은 경피증을 포함한다. I형 IFN-매개 질환은 쇼그렌 증후군을 포함한다.
I형 IFN-매개 질환은 인터페론병증을 포함한다. I형 IFN-매개 질환은 건강한 대상체에 비해서 높은 21-유전자 IFNGS와의 연관성을 특징으로 할 수 있다. I형 IFN-매개 질환은 건강한 대상체에 비해서 높은 4-유전자 IFNGS와의 연관성을 특징으로 할 수 있다. I형 IFN-매개 질환은 건강한 대상체에 비해서 높은 5-유전자 IFNGS와의 연관성을 특징으로 할 수 있다.
5.6.1. 근염
SLE와 마찬가지로 근염(특발성 염증성 근육병증(idiopathic inflammatory myopathy: IMM)으로도 알려짐)은 강력한 1형 IFN 침범을 갖는 결합 조직 질환이다. 근염은 드물고 진행성이며 쇠약해지는 질환이다. 근염은 I형 IFN 매개 질환이다. 특히, I형 IFN-유도성 유전자는 근염을 갖는 환자의 전혈 및 근육에서 과발현된다[10,11]. I형 IFN 유전자 발현은 근염 질환 활성도와 상관관계가 있다[10,11]. 추가로, I형 IFN-분비 형질세포양 DC(pDC)는 근염을 갖는 환자의 표적 조직에 존재한다[12,13]. 또한 근염은 IFN 치료로 인해 새로 유발되거나 악화된다[13,14]. 마지막으로, 항-IFN-α 단클론성 항체인 시팔리무맙은 근육에서 DM 및 PM 둘 다에서 IFN 유전자 발현을 중화시켰는데, 이는 근육 기능 개선과 연관되었다(실시예, 섹션 11.4 참조). 피로, 발진, 감광성 및 관절통의 임상 증상은 루푸스 및 근염 둘 다에서 공통적이다.
5.6.2. 경피증
SLE와 마찬가지로 전신 경화증(경피증, SSc)은 강력한 1형 IFN 관련을 갖는 결합 조직 질환이다. 전신 경화증은 소혈관의 기능적 및 구조적 비정상성과 피부 및 내장 기관의 섬유화를 특징으로 하는 다기관 자가면역 질환이다. 1형 IFN 경로는 SSc의 병원성 동인이다. SSc의 발병기전(염증 및 섬유증 과정)에서 I형 IFN의 중심 역할의 증거는 SSc의 1형 IFN 경로와 관련된 다수의 연관된 유전적 다형성을 포함한다[15]. 더욱이, SSc 자가-항체는 1형 IFN 반응을 직접적으로 증폭시키는 것으로 밝혀져 있고[16], SSc 환자의 폐 및 피부에서 TGF-β 의존성 섬유증 및 독립적 섬유증에 1형 IFN이 기여한다는 증거가 있다[17]. 추가로, SSc에서 소혈관의 혈관 병변으로 인한 손가락 궤양은 높은 IFN 시그니처와 연관된다[18].
5.7. I형 IFN 유전자 시그니처(IFNGS)
인터페론 유전자 시그니처(IFNGS)는 IFN 수용체(IFNAR1)가 I형 IFN 리간드(IFN-α, IFN-β 및 IFN-ω)의 결합에 의해 활성화될 때 발현이 증가하는 특정 유전자 전사체 세트로 정의된다. 2개의 인터페론 유전자 시그니처는 상이한 판독값을 제공하기 위해 사프넬로(Saphnelo) 및 시팔리무맙 시험의 일부로 사용된다. 4-유전자 인터페론 유전자 시그니처는 게놈-와이드 유전자 발현 연구로부터 유래되고 정량적 PCT 시험(4개 유전자에 기초한 IFN 유전자 발현을 구체적으로 측정하기 위해 개발됨)에 의해서 추가로 검증된 말초 혈액 시그니처이다. 이것은 질환 또는 특정 환자의 질환이 I형 IFN에 의해서 유도되는지 여부를 이해하기 위해 기준선에서 추가로 사용된다. 21 인터페론 유전자 시그니처는 게놈-와이드 유전자 발현 연구로부터 유래된 말초 혈액 시그니처이다. 이것은 치료 후 1형 인터페론 신호전달 저해에 대한 척도를 제공함으로써 사프넬로의 약력학적 효과를 연구하는 데 사용된다.
IFN 21-유전자 시그니처(IFNGS)는 SLE, 루푸스 신염, 근염, 쇼그렌병 및 피부경화증을 포함하는 I형 IFN 매개 질환 환자에서 상승되는 I형 IFN 신호전달의 검증된 약력학적 마커이다[10](도 28)(도 31a 및 도 31b).
4-유전자 IFNGS 점수는 IFI27, IFI44, IFI44L 및 RSAD2 발현을 측정하여 계산된다. 5-유전자 IFNGS 점수는 IFI27, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI6 발현을 측정하여 계산된다. 21-유전자 IFNGS 점수는 도 28에 제시된 유전자를 측정하여 계산된다. 유전자 발현은 대상체의 전혈 또는 조직에서 mRNA를 검출하여 측정할 수 있다. IFNGS(4-유전자, 5-유전자 또는 21-유전자) 점수는 대상체의 혈액 또는 조직에서 IFNGS 유전자 발현(예를 들어, mRNA)을 측정하고 유전자 발현 수준을 혈액 또는 조직의 하우스키핑 또는 대조군 유전자, 예를 들어, ACTB, GAPDH 및 18S rRNA의 발현과 비교하여 대상체에서 검출할 수 있다.
6. 실시예 1: 임상에서의 아니프롤루맙
아니프롤루맙의 안전성을 8건의 맹검 또는 공개 정맥 내(IV) 및 피하(SC) 연구에서 평가하였다: SLE 환자에 대한 연구 6건(연구 05, 연구 04, 연구 1013, 연구 1145 및 연구 08), 전신성 경화증(SSc) 환자에 대한 연구 1건(연구 MI-CP180), 건강한 지원자에 대한 연구 1건(연구 06)(표 6-1). 이들 연구 중 2건(연구 08 및 06)은 SC 아니프롤루맙 투여를 사용하였다. 2건의 연구는 진행 중이다: SLE 환자에 대한 연구 1건(연구 09) 및 루푸스 신염(LN) 환자에 대한 연구 1건(연구 07).
[표 6-1]
연구 MI-CP151은 문헌[Higgs et al. 2013][10]에 더 상세하게 기재되어 있다. 연구 1013은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Furie et al. 2017][19]에 더 상세하게 기재되어 있다. 연구 04는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Furie et al. 2019][20]에 더 상세하게 기재되어 있다. 연구 05의 결과는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Morand et al. 2020][21]에 제시되어 있다. SLE에서 정맥 내 아니프롤루맙 임상 효능의 증거에 대한 전체 요약은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Tanaka et al., 2020][22]에 제공되어 있다.
7. 실시예 2: 정맥내 아니프롤루맙의 안전성 및 효능
7.1. 효능
아니프롤루맙 효능의 주요 평가는 3개의 글로벌, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구(3상 연구 04 및 05 및 2상 연구 1013)의 데이터에 기초한다. 이들 연구는 52주의 치료 기간을 포함하고 유사한 환자 특징 및 일관된 포함/제외 기준을 갖는다는 점에서 설계가 매우 유사하였다. 3건 연구 모두의 주요 목적은 전반적인 질환 활성도에 대해서 위약과 비교하여 아니프롤루맙의 효과를 평가하는 것이었다. 위약과 비교하여 아니프롤루맙의 효능을 추가로 특징규명하기 위해서 2차 목적, 예를 들어, 글루코코르티코이드 사용을 줄이는 능력, 기관-특이적 평가변수(피부 SLE 활성도 및 관절)에 대한 효과 및 발적률(flare rate)을 특징규명하였다.
3건의 이중 맹검 글로벌 2/3상 연구(연구 04, 05 및 1013)에 걸쳐 중등도 내지 중증 SLE 환자에서 아니프롤루맙 300 ㎎ IV Q4W의 효능을 다양한 임상적으로 중요한 평가변수에 걸쳐서 관찰하였다. 아니프롤루맙은 전반적인 질환 활성도에 대해 초기 및 지속적인 효과를 나타내었으며, 스테로이드 사용을 임상적으로 유익한 수준(7.5 ㎎/일 이하)으로 점진적으로 감량하고 이 수준을 52주까지 유지하는 능력, 즉, 피부성 피부 활동에 대한 초기 및 지속적인 이점을 나타내었으며, 발적률을 임상적으로 의미 있게 감소시킨다.
2.1.1: 연구 1013(MUSE, NCT01438489)
연구 1013(MUSE, NCT01438489)은 치료 표준(SOC) 요법에도 불구하고 중등도 내지 중증 활동성 SLE를 갖는 성인 환자에서 위약과 비교한 아니프롤루맙 300 ㎎ 및 1000 ㎎의 2b상, 다기관, 이중 맹검, 무작위 배정, 위약 대조, 52주 연구였다. OCS 점진적 감량이 시험 기간 동안 권장되었지만 조사자의 재량에 따라 결정되었다. 1차 효능 평가변수를 SRI(4)로 측정한 SLE 질환 활성도의 감소와 24주 치료 후 OCS 사용의 지속적인 감소를 기준으로 평가하였다.
제24주에 SRI(4) 반응과 지속적인 OCS 감소의 복합적인 1차 평가변수는 위약(각각 17.6% [n=102]; 각각 위약 대비 300 ㎎ 및 1000 ㎎의 경우 p=0.014 및 p=0.063)보다 아니프롤루맙을 투여받은 더 많은 환자에 의해 충족되었다(각각 300 ㎎[n=99] 및 1000 ㎎[n=104]을 투여받은 환자의 경우 34.3% 및 28.8%). 기준선에서 IFNGS가 높은 환자에서 더 큰 효과 크기가 관찰되었으며, 위약을 투여받은 환자의 13.2% 대비 각각 아니프롤루맙 300 ㎎ 및 1000 ㎎으로 치료받은 환자의 36.0%(p=0.004) 및 28.2%(p=0.029)가 1차 평가변수를 달성하였다. 기준선에서 IFNGS가 낮은 환자에서, 1차 평가변수를 달성한 환자에 대한 각각의 반응률은 아니프롤루맙 300 ㎎, 아니프롤루맙 1000 ㎎ 및 위약의 경우 29.2%, 30.8%, 30.8%였다.
연구 1013은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Furie et al. 2017][19]에 더 상세하게 기재되어 있다.
7.1.1. 연구 04 및 05(TULIP I 및 TULIP II)
중추적인 TULIP(IFN 경로를 통한 조절되지 않는 루푸스의 치료) 프로그램은 2건의 3상, 다국적, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 병행군 임상 시험, TULIP-1(연구 04) 및 TULIP-2(연구 05)을 포함하였다. 연구 04 및 연구 05의 설계는 거의 동일하였다(도 1). 두 연구 모두 제0주부터 제48주까지 총 13회 용량에 대해 아니프롤루맙 또는 위약 IV Q4W를 사용한 52주간의 치료 기간으로 이루어졌다. 1차 평가변수를 제52주에 평가하였다. 7.5 ㎎/일 이하의 투여량이 달성될 때까지, 10 ㎎/일 이상의 기준선 프레드니손 또는 등가물을 투여받는 환자에 대해 두 연구 모두에서 제8주 내지 제40주에 OCS 점진적 감량 시도가 의무화되었고 이것을 제52주까지 지속해야 했다. SLE 질환 활성도의 임상적으로 의미 있는 개선을 검출한 복합 평가변수를 SRI(4)(TULIP-1의 1차 평가변수) 및 BICLA(TULIP-2의 1차 평가변수) 두 연구 모두에서 사용하였다.
이들 연구에 대한 4주마다(Q4W) 아니프롤루맙 300 ㎎ 용량의 선택은, 아니프롤루맙 2회 용량(300 ㎎ 및 1000 ㎎)을 위약과 비교하여 평가하는 2b상 1013 연구의 중간 분석으로부터의 안전성 및 효능 결과뿐만 아니라 용량-반응 모델링 및 시뮬레이션에 기초하였다(전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 PCT 공개 WO2013188494에 대응하는 미국 특허 제9493570호에 기재된 바와 같음). 2b상 연구의 중간 분석에서, 300 ㎎ 용량에서 임상적으로 의미 있는 이점이 관찰되었으며 1000 ㎎에서는 증분적 이점이 없었다. 또한 300 ㎎에 비해 1000 ㎎에서 대상포진 재활성화를 보고한 대상체의 비율이 더 높은 것으로 관찰되었다. 300 ㎎와 1000 ㎎ 아니프롤루맙 용량 사이의 대등한 효능 및 300 ㎎ 용량군에 비해 1000 ㎎ 용량군에서 대상포진 사건 빈도 증가를 고려하면, 유익:유해 프로파일은 300 ㎎ 용량을 선호하는 것으로 나타났다.
TULIP-1 및 TULIP-2에서, 표준 요법에도 불구하고 중등도 내지 중증 SLE 환자를 무작위 배정하여 아니프롤루맙 300 ㎎(TULIP-1 및 TULIP-2), 아니프롤루맙 150 ㎎(TULIP-1 단독) 또는 위약을 표준 요법과 함께 48주 동안 Q4W 정맥내 투여하였다. 무작위 배정을 스크리닝 시 전신 홍반성 루푸스 질환 활성도 지수 2000(SLEDAI-2K) 점수(<10 대 ≥10) 및 4-유전자 IFNGS 상태(높음 대 낮음) 및 기준선에서 경구 글루코코르티코이드 투여량(<10 대 ≥10 ㎎ 일-1 프레드니손 또는 등가물)에 따라 계층화하였다. TULIP-1 및 TULIP-2 시험은 일관된 유효성 변수, 안전성 변수, 평가 빈도 및 포함/제외 기준이 있었다(도 1).
7.1.2. 연구 04(TULIP I, NCT02446912)
연구 04는 SOC 치료에도 불구하고 중등도 내지 중증 활동성 SLE가 있는 성인 환자에서 아니프롤루맙 150 ㎎ 및 300 ㎎을 위약과 비교하였다. 효능은 SRI(4) 반응에 의해서 측정한 SLE 질환 활성도의 감소를 기반으로 평가하였다.
연구 04에서, 제52주에 SRI(4) 반응의 1차 결과를 달성한 환자의 비율은 아니프롤루맙 300 ㎎(84/180[47%])과 위약군(79/184[43%]; 차이 -3.9; 95% CI -6.3, 14.1, p=0.45)(도 2) 사이에 대등하였다. 유사하게, 미리 지정된 분석(수정되지 않은 제한 약물 규칙)에서, 제52주에 SRI(4) 반응을 갖는 환자의 비율은 아니프롤루맙 300 ㎎으로 치료받은 180명 중 65명(36%)이었고, 위약군에서는 184명 중 74명(40%)이었다(차이 -4.2; 95% CI -14.2, 5.8; p=0.41).
연구 04는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Furie et al. 2019][20]에 더 상세하게 기재되어 있다.
7.1.3. 연구 05(TULIP II, NCT02446899)
연구 05(TULIP-2)에서, 프로토콜 수정안은 시험 데이터의 맹검 해제 전 및 TULIP-1 완료 후 1차 평가변수를 SRI(4)에서 BICLA 반응으로 변경하였다. 이러한 변경은 MUSE 및 TULIP-1 분석에 의해서 알려졌다.
연구 05는 SOC 치료에도 불구하고 중등도 내지 중증 활동성 SLE가 있는 성인 환자에서 아니프롤루맙 300 ㎎을 위약과 비교하였다. 이러한 시험에서의 효능은 BILAG-기반 종합 루푸스 평가(BICLA) 반응으로 측정한 SLE 질환 활성도의 감소를 기반으로 평가하였다.
연구 05에서, 제52주에 위약군(31.5%; 조정된 차이 16.3%; 95% CI 6.3, 26.3; p=0.001)보다 아니프롤루맙군(47.8%)에서 더 많은 환자의 백분율이 BICLA 반응의 1차 결과를 달성하였다(도 2, 도 3a 및 도 3b). IFNGS 시험-고등급 하위군에서, 제52주에 BICLA 반응을 갖는 환자의 백분율은 아니프롤루맙군에서 48.0%(72/150), 위약군에서 30.7%(46/151)였다(조정된 차이 17.3%, 95% CI 6.5, 28.2, 조정된 p=0.002). IFNGS-시험 저등급 하위군에서의 상응하는 결과는 아니프롤루맙군과 위약군 환자 각각에서 46.7%(14/30) 및 35.5%(11/31)였다(조정된 차이 11.2; 95% CI -13.5, 35.8). 기준선 질환 중증도, 인종, 민족, 연령, 성별, 질환 발병 연령 및 항-약물 항체 상태의 다른 프로토콜 정의 환자 하위군 전반에 걸쳐 아니프롤루맙을 선호하는 BICLA 반응의 균일성이 존재하였다. 전체군에서 52주까지 지속적인 BICLA 반응을 달성하는 시간에 대한 HR은 위약보다 아니프롤루맙 300 ㎎군을 선호하였다(HR 1.55; 95% CI 1.11, 2.18).
아니프롤루맙은 또한 지속적인 OCS 감소 및 피부 질환 중증도 감소(CLASI 점수 감소)에 대한 상당한 이점을 나타내었다(도 2). 기준선에서 프레드니손 10 ㎎/일 이상 또는 등가물을 투여받은 환자 중에서, 아니프롤루맙-치료 환자의 51.7%(45/87) 및 위약을 제공받은 환자의 30.1%(25/83)가 7.5 ㎎/일 이하로 지속적인 감소를 달성하였다(조정된 차이 21.2%, 95% CI 6.8, 35.7, 조정된 p=0.01). 기준선에서 적어도 중등도의 활동성 피부질환(CLASI 점수 10 이상)을 갖는 환자 중에서, 아니프롤루맙을 투여받은 환자의 49.0%(24/49) 및 위약을 투여받은 환자의 25.0%(10/40)가 제12주에 50% 이상의 CLASI 점수 감소를 경험하였다(조정된 차이 24.0%; 95% CI 4.3, 43.6; 조정된 p=0.04). 피부 및 관절 이외의 기관에서의 치료 반응은 미리 지정된 분석의 일부가 아니었지만, BICLA 반응 정의는 기준선에서 영향을 받은 모든 장기 시스템이 개선되고(각각 모든 기준선 BILAG-2004 A 및 B 도메인 점수의 B/C/D 및 C/D로의 감소) 나머지 BILAG-2004 장기 시스템에서 신규 발적이 없을 것을 요구한다. 기준선에서, 등록된 환자에 대해서 가장 많이 영향을 받은 기관 영역은 점막피부 및 근골격계였다(BILAG-2004 A 또는 B 침범의 경우 80% 초과). 기준선 BILAG-2004 A 또는 B 점수는 심폐, 체질, 신장, 신경정신, 위장관, 혈액 및 안과 영역에서 덜 자주 발생하였다. 따라서, 정의에 따르면 BICLA 반응을 달성한 환자에서 영향을 받은 BILAG-2004 장기 시스템 전체에서 반응이 발생하였다. BILAG-2004-기반 연간 발적률은 아니프롤루맙군에서 0.43, 위약군에서 0.64였다(조정된 비율 비 0.67; 95% CI 0.48, 0.94; 조정된 p=0.08)[37]. 기준선에서 부종 관절이 6개 이상, 압통 관절이 6개 이상인 환자 중에서, 아니프롤루맙군에서 42.2%(30/71), 위약군에서 37.5%(34/90)(조정된 차이 4.7%; 95% CI -10.6, 20.0; 조정된 p=0.55)가 제52주에 부종 및 압통 관절 수 모두에서 50% 이상 감소하였다.
연구 05의 결과는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Morand et al. 2020][21]에 제시되어 있다.
7.1.4. 효능 결론
연구 05는 미리 지정된 BICLA 1차 평가변수에 기초한 SOC 치료에도 불구하고 중등도 내지 중증 활동성 SLE 환자 치료에 대한 아니프롤루맙 효능에 대한 강력한 증거를 제공하였다. 3건의 임상시험 모두로부터의 종합 데이터는 임상적으로 유의미한 다양한 평가변수에 걸쳐 이들 환자에 대한 아니프롤루맙 300 ㎎의 효능을 더욱 뒷받침한다. 중요하게, 제52주에 BICLA 반응률에 대한 모든 연구에서 아니프롤루맙 300 ㎎의 일관된 이점이 존재하였고; 3건의 연구 모두에서 BICLA 반응률에서 위약과 비교하여 16% 초과의 치료 차이가 관찰되었다. 또한 TULIP-2 및 MUSE 둘 다에서, 아니프롤루맙은 SRI(4) 반응에 대한 치료 이점을 시사하였다. 많은 주요 2차 평가변수(예를 들어, OCS 감소, CLASI 점수 개선, 발적 감소) 전반에 걸쳐 아니프롤루맙 300 ㎎에 대한 일관되고 뒷받침되는 효능 증거는 특히 SLE 발현의 이질성을 고려할 때 아니프롤루맙의 치료 효과의 전체 범위를 특징규명하는 것과 관련된다.
아니프롤루맙은 발적 감소에 대한 효능을 나타내며, 질환 활성도 감소에 대한 치료 효과의 개시는 치료 개시 후 빠르면 8 내지 12주에 발생하며, BICLA 반응률의 수치적 분리가 10%를 초과하는 경우는 아니프롤루맙 300 ㎎을 선호하는 것으로 관찰되었고, 치료 52주 동안 유지되었다. 또한, 아니프롤루맙의 스테로이드-결핍 효과는 SLE와 연관된 장기간 기관 손상의 누적 위험을 잠재적으로 감소시킨다. 피부 발현(CLASI 활성도 점수)에서 아니프롤루맙 치료로 나타나는 개선은 또한 이것이 일반적이고 얼굴, 머리 및 목에 눈에 보이는 병변이 자주 포함되므로 특히 중요하다.
SLE에서 정맥 내 아니프롤루맙 임상 효능의 증거에 대한 전체 요약은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Tanaka et al., 2020][22]에 제공되어 있다.
7.2. 안전성
아니프롤루맙의 안전성 및 내약성은 3건의 효능 연구 전체에서 일관되었고 일반적으로 유사하였다. 임의의 이상 반응(adverse event: AE)이 있는 환자의 백분율은 아니프롤루맙으로 치료된 환자 중에서는 연구 전체에서 85% 내지 89%, 위약군에서는 77% 내지 84% 범위였다. 가장 일반적인 AE는 상기도 감염, 비인두염 및 주입 관련 반응을 포함하였다. 아니프롤루맙 주입은 일반적으로 내약성이 양호하였고, TULIP-1에서 아니프롤루맙 150 ㎎을 투여받은 환자에서 아나필락시스가 발생한 보고가 1건 있었다. 과민증이 있는 환자는 거의 없었고, 대부분의 주입 관련 AE는 심각하지 않았고 강도가 경미하거나 중간 정도였다. 심각한 AE(SAE)는 아니프롤루맙-치료 환자의 8 내지 16%, 위약을 투여받은 환자의 16 내지 19%에서 발생하였다. TULIP-1 및 TULIP-2 치료 기간에서 각각 1명의 사망이 발생하였으며, 이들 둘 다 아니프롤루맙 치료 아암에서 발생했으며 폐렴으로 인한 것이었다. MUSE에서 아니프롤루맙 1000 ㎎을 1회 용량을 투여받고 급성 대장염을 앓은 환자 1명이 또한 사망하였다. 중단으로 이어진 AE를 갖는 환자의 백분율은 TULIP-2 및 MUSE에서 위약 대비 아니프롤루맙을 투여받은 환자에서 더 적었지만 TULIP-1에서는 아니프롤루맙-치료 환자에서 더 컸다(6% 대 위약 3%).
위약군(1~2%)에 비해 아니프롤루맙 치료군(5~7%)에서 대상포진 발생률이 증가하였고; 대부분의 발생은 피부였으며 심각하지 않았으며 중단으로 이어지지 않았다. 모두 SOC 치료에 반응했으며 일반적으로 후유증 없이 해결되었다. 특별한 관심이 있는 다른 AE의 경우, 발생률은 낮았고 치료군 전체에서 유사하였다.
아니프롤루맙 안전성 및 내약성에 대한 증거의 전체 요약은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Tanaka et al., 2020][22]에 제공되어 있다.
7.3. 결론
아니프롤루맙은 SOC로 치료된 중등도 내지 중증 SLE 환자에서 임상적으로 관련된 이점을 나타내었다. 효능은 글로벌(다양한 수준의 SRI 반응, BICLA) 및 기관 특이적 질환 활성도의 광범위한 임상 척도(CLASI, 관절 수)에 의해 뒷받침되었다. 위약과 비교하여 300 ㎎군에서 미리 지정된 코르티코스테로이드 감소를 달성한 대상체의 비율의 임상적으로 관련된 증가가 관찰된 반면, 1000 ㎎군과 위약을 비교하면 뚜렷한 차이가 관찰되지 않았다.
아니프롤루맙은 일반적으로 내약성이 우수하였다. 위약과 비교하여 아니프롤루맙을 투여받은 대상체에서 단순 대상포진 감염을 갖는 대상자 수에서의 용량 관련 증가가 관찰되었다.
BICLA 반응은 3건의 연구 모두에서 위약에 비해 아니프롤루맙을 투여받은 더 많은 환자에 의해 일관되게 달성되었으며, 지속적인 OCS 감소 및 CLASI의 개선이 존재하였다. MUSE 및 TULIP-2 둘 다에서, 위약에 비해 아니프롤루맙을 사용하여 더 많은 환자 백분율에서 SRI(4) 반응이 달성되었다. 아니프롤루맙의 안전성 프로파일은 일반적으로 효능 연구 전체에 걸쳐 유사하였으며, SAE는 아니프롤루맙-치료 환자의 8~16%, 위약을 투여받은 환자의 16~19%에서 발생하였다. 3건의 연구 모두에서 위약군에 비해 아니프롤루맙 치료군에서 대상포진의 발생률이 증가하였지만, 대부분의 발생은 피부에서 발생했으며 SOC 치료에 반응하였다. 논의된 임상 시험으로부터의 증거는, 활동성 SLE를 갖는 환자에게 IV Q4W로 투여된 아니프롤루맙 300 ㎎은 질환 활성도 반응의 복합 평가변수를 달성하고 OCS 투여량, 피부 질환의 중증도 및 발적률을 감소시키는 데 있어서 위약보다 우수하다는 것을 시사한다. 따라서, IV 아니프롤루맙 투여의 임상 연구로부터 150 ㎎ Q4W와 비교할 때 300 ㎎ IV Q4W가 최적의 용량이라는 결론을 내렸다. 용량을 Q4W 1000 ㎎으로 증가시키면 점진적인 이점만 제공하는 것을 발견하였고, 대상포진 감염의 용량-관련 증가가 관찰되었다(도 4).
8. 실시예 3: 아니프롤루맙의 피하 투여
8.1. SSc를 갖는 환자에서 IV 아니프롤루맙의 I상 연구 MI-CP180
체중을 기준으로 단일-용량 투여 후 평균 아니프롤루맙 혈청 농도를 도 5a에 제시한다. 단일-용량 투여 후, 아니프롤루맙은 IFNGS가 높은 환자 및 IFNGS가 낮은 환자 둘 다에서 더 낮은 용량 수준(10.0 ㎎/㎏ 미만)에서 비선형-선형 PK를 나타내었다. Cmax의 용량-비례 증가가 관찰되었지만, AUC의 증가는 0.1 내지 10.0 ㎎/㎏에서 용량 비례보다 더 높았다. 아니프롤루맙 t1/2은 고용량 코호트에서 더 연장되었다. 조사된 최고 용량 수준(20.0 ㎎/㎏)에서, 최종 t1/2은 대략 12일이었다.
8.2. 건강한 지원자에서의 IV 및 SC 아니프롤루맙의 I상 (연구 06)
이러한 I상 무작위 배정, 위약 대조 연구에서, 30명의 건강한 성인을 3개의 치료 코호트(아니프롤루맙 300 ㎎ SC(n=6), 아니프롤루맙 300 ㎎ 정맥내(n=6), 아니프롤루맙 600 ㎎ SC(n=6)) 및 위약(n=4/코호트)에 배정하였다. SC 투여 후, 아니프롤루맙에 대한 노출은 혈청 농도-시간 곡선 하 면적을 기준으로 300 ㎎에서 600 ㎎까지 용량 비례하게 증가되었다. 단일 IV 및 SC 투여 후 산술 평균 혈청 아니프롤루맙 농도-시간 프로파일을 도 5b에 제시한다. 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Tummala et al. 2018][8]에 보고된 바와 같이, 본 연구는 건강한 지원자에서 아니프롤루맙에 대한 생체이용률이 정맥내 노출의 87%인 것으로 추정하였다.
8.3. SLE 환자에서 SC 아니프롤루맙의 II상(연구 08)
본 연구는 피하 투여된 아니프롤루맙의 약동학 및 약력학을 특징규명하기 위해 설계되었다(도 6a).
연구는 피하 아니프롤루맙의 임상 약리학, 안전성 및 탐색적 효능을 조사하였다. 연구 08에서 약동학은 연구 06(건강한 지원자)에서 높은 생체이용률 및 IFNGS가 높은 SLE 환자의 높은 CL과 일치하였다. SLE 및 중등도 내지 중증 피부 증상이 있는 환자에게 2주마다 피하 투여된 아니프롤루맙은 용량 비례보다 더 큰 비선형 약동학을 가졌으며 용량 의존 방식으로 I형 인터페론 유전자 시그니처를 중화시켰다(도 6b 및 도 6c). 특히, 50주 동안 2주마다 피하 투여된 아니프롤루맙 150 ㎎ 또는 300 ㎎은 비선형 약동학을 가졌으며, Ctrough 농도가 용량 비례를 초과하였다. 피하 아니프롤루맙의 이상 반응의 수는 SLE 환자의 대규모 연구에서 정맥 투여 후 관찰된 수와 유사하였다.
연구 08의 결과는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Bruce et al.][23]에 상세히 기재되어 있다.
연구 08은 작은 샘플 크기에 의해서 제한되었고, (예를 들어, 보체 C3 또는 C4 농도에 대한) 연구 약물의 생물학적 효과 또는 이의 임상 효능에 대한 결론을 도출할 수 없었다. I형 인터페론 유전자 시그니처가 높고 활동성 피부 질환이 있는 환자만 포함시키는 것은 또한 유사한 질환 특징을 갖는 환자에 대한 연구의 일반화 가능성을 제한하였다. 본 연구는 시간에 따라 누락된 값의 빈도 증가에 의해서 추가로 제한되었다.
8.4. 결론
아니프롤루맙의 PK는 더 낮은 용량 수준에서 농도 또는 노출이 용량 비례보다 더 많이 감소하는 표적 매개 약물 배치를 일관되게 나타내었다. SC 주사를 통해 투여된 아니프롤루맙의 높은 생체이용률이 연구 06(건강한 지원자)에서 관찰되었고; 300 ㎎ 미만에서 아니프롤루맙 IV에 대한 아니프롤루맙 SC의 AUC 비율은 대략 87%였다.
9. 실시예 4: 최적의 피하 단위 용량의 결정
9.1. 목적
아니프롤루맙의 피하 투여를 위한 최적 투여량 요법을 검출하기 위해서, 본 발명자들은 기존의 인간 임상 시험을 활용하도록 설계된 집단 PK 및 PK/PD 모델을 개발하였다. III상 연구 04 및 05와 II상 연구 1013으로부터의 PK 데이터를 집단 PK 모델 개발을 지원하는 데 사용하였다.
본 발명자들의 초기 목표는, 표준 300 ㎎ IV(Q4W) 용량과 동등한 노출을 제공하는 피하 용량을 검출하는 동시에 더 낮은 부피로 제공될 수 있는 보다 규칙적인 투여를 허용하는 것이었다. 이는 예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Furie et. al. 2017][19]에 보고된 바와 같이 300 ㎎ IV Q4W가 최적의 임상 PK 프로파일 및 임상 효능(예를 들어, BICLA 반응 달성 측면에서)을 제공한다는 이해에 기초한 것이다.
9.2. 결과
9.2.1. 아니프롤루맙에 대한 피하 용량의 초기 선택
초기 분석에서, 발명자들은 300 ㎎ Q4W IV로 달성 가능한 노출과 동등한 노출을 제공할 것으로 예상되는 특정 투여량 요법을 결정하였다. 생체이용률에서의 개인간 차이를 설명하기 위해서 예상 생체이용률이 문헌[Tummal et. al. 2018][8](전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함됨)에 보고된 것에 비해서 약 7%만큼 감소된 경우에도(도 7b) 주단위(QW) 105 ㎎ 피하 투여 요법은 초기에 1에 가까운(또는 약간 더 큰) AUC 비율을 제공하는 것을 발견하였다(도 7a). 105 ㎎ 피하 QW는 비교용 300 Q4W ㎎ IV 용량과 대등하거나 개선된 최저 농도 중앙값 및 IFNGS 억제를 제공하는 것으로 나타났다(도 8a 및 도 8b). 이러한 초기 분석으로부터, 아니프롤루맙의 SC 105 ㎎ QW 용량은 300 ㎎ Q4W와 동등하고 따라서 SLE 환자의 치료에 대한 최적의 효능/위험 프로파일을 갖는 것으로 선택되어야 하는 것으로 나타났다. 중요한 것은, 이러한 분석은 300 ㎎ IV 용량이 아니프롤루맙에 대한 용량 반응 곡선의 안정기에 있거나 그 근처에 있다고 가정했다는 것이며. 즉, 용량을 300 ㎎ IV Q4W를 초과하게 증가시키는 것은 특히 더 높은 용량의 경우 대상포진 감염 위험이 증가한다는 것을 고려할 때 환자에게 어떠한 의미 있는 이점도 제공하지 않을 것이라고 가정하였다.
9.2.2. 아니프롤루맙에 대한 피하 용량의 수정된 선택
따라서 본 발명자들은 먼저 MUSE 연구, 연구 06 및 연구 08로부터 이용 가능한 데이터에 기초하여 1형 IFN 매개 질환의 치료를 위한 아니프롤루맙의 최적 SC 용량으로 105 ㎎ QW를 고려하였다. 그러나, 105 ㎎ SC 용량의 선택을 확인하기 위해서, 본 발명자들은 TULIP I(연구 04) 및 TULIP II(연구 05) 임상 시험으로부터의 데이터의 추가 분석을 수행하였다.
추가 데이터를 사용하여, IFNGS가 높은 환자에서 양성-노출-BICLA 관계가 입증되었다. 놀랍게도, 이 관계는 300 ㎎ IV Q4W군 내에서도 관찰되었다(도 9a 및 도 9b). 따라서 300 ㎎ IV Q4W 환자군 내에서 BICLA 반응은 가변적이었다. 환자에서 제52주 BILCA 반응의 로지스틱 회귀는 PK 노출이 TULIP I 및 TULIP II 둘 다에서 유의미한 공변량임을 확인하였다. Cave는 TULIP I 및 TULIP II 둘 다에서 독립적으로 치료를 완료하고 TULIP I 및 TULIP II 분석을 수집된 모든 참가자 및 IFNGS가 높은 참가자의 분석 둘 다에서 통계적으로 유의미한 것을 발견하였다. 더 높은 Cave를 나타낸 노출-반응은 TULIP I 및 TULIP II 연구로부터의 수집된 데이터에서 더 높은 BICLA 및 SRI(4)와 상관관계가 있었다. 즉, 300 ㎎ Q4W IV가 투여된 루푸스 환자 내에서 아니프롤루맙에 대한 반응에 노출-의존적 변동성이 존재하였다(도 9a 및 도 9b).
놀랍게도, 따라서 300 ㎎ IV Q4W 용량은 노출 반응의 안정기 개시 시점에 존재하는 것으로 밝혀진 반면, 차선의 150 ㎎ IV 용량은 노출-반응 곡선의 단계 영역에 존재하는 것으로 나타났다(도 10a). 이러한 분석의 결과로서, 본 발명자들은 105 ㎎ QW 피하 용량(이전에는 300 ㎎ IV Q4W 용량과 동등한 것으로 간주됨)이 루푸스 환자에서 효능 및 안전성의 최적 균형을 제공하지 않을 것이라고 결정하였다. 따라서 본 발명자들은 루푸스 환자 집단에 반응하는 가변성의 영향을 완화할 SC 투여를 위한 또 다른 용량을 선택하기로 결정하였다.
요약하면, 초기 분석으로부터, 105 ㎎ QW 아니프롤루맙의 피하 용량의 투여는 적어도 300 ㎎ IV Q4W와 유사한 효능을 달성할 것으로 나타났다. 그러나, 놀랍게도, 추가 연구로부터 새롭게 이용 가능한 데이터를 본 발명자들이 추가로 분석한 결과, 생체이용률 및 효능 측면에서 최대 역치에 도달하지 않고도 이러한 주단위(QW) 용량의 농도가 증가될 수 있음을 발견하였다. 즉, QW 용량을 105 ㎎을 초과하게 증가시켜 훨씬 더 높은 혈장 농도 및 IFNGS 억제를 제공하고 SLE 환자에서 관찰된 반응의 변동성을 완화할 수 있다. 따라서 105 ㎎의 용량은 차선책일 것이다.
놀라운 추가 용량-반응 곡선 데이터는 (IFNGS가 높은 환자에서) 관련 BICLA 반응을 충족할 확률이 105 ㎎ 용량보다 높은 농도로 주단위로 피하 투여하는 경우 증가했음을 입증함으로써 추가로 검증되었다(표 9-1). 이러한 데이터는 (예를 들어, 피하 투여 하에서) 예상치 못한 용량-반응 안정기 위치를 나타내고, 이는 105 ㎎를 초과하게 증가하는 용량에 대해 오른쪽으로 이동하는데(도 10b), 이는 최대 BICLA 반응이 실제로 105 ㎎보다 더 높은 용량으로 달성 가능하며 더 높은 용량이 바람직할 것이라는 것을 나타낸다(표 9-1).
[표 9-1]
9.2.3. 아니프롤루맙의 생체이용률은 상당히 가변적이다.
아니프롤루맙의 생체이용률에 대한 추가 조사에서, 본 발명자들은 놀랍게도 피하 투여 후 아니프롤루맙 생체이용률의 높은 수준의 변동성이 상이한 환자 사이에 존재할 수 있음을 발견하였다. 아니프롤루맙 생체이용률의 높은 수준의 변동성은 피하 투여에 대한 80% 초과의 생체이용률을 보고한 이전 연구에서는 인식되지 않았다(실시예 3 참조)[8]. 연구 08(SLE 환자, SC)에서 아니프롤루맙의 생체이용률(F1)은 집단 PK 모델을 사용하여 건강한 지원자에서 81%인 것을 발견하였다(표 9-2).
[표 9-2]
본 발명자들은 루푸스 집단에서의 생체이용률을 결정하기 위해 IV 연구로부터의 건강한 지원자 및 SLE 환자에서 개발된 PPK 모델을 사용하여, SLE에서 연구 08, Ph2 SC의 외부 검증을 수행하였다.
연구 08로부터의 데이터에 대한 심층 분석은, 생체이용률이 SC 투여 부위에 의해 영향을 받는 것을 나타내었다. 특히, 복부에서 300 ㎎의 생체이용률(F1)을 IV과 비교하여 추정하는 경우, 주사 부위를 고려하지 않은 경우의 81%에 비해 생체이용률(F1)이 85.4%로 추정되었다. 따라서, 허벅지 주사 후의 Ctroughs는 복부 주사에 비해서 하향 경향이었다(도 11a 및 도 11b). 따라서, 주사 부위로 인한 가변성 및 건강한 지원자에 비해 루푸스(SLE) 환자의 생체이용률에서의 더 높은 가변성을 고려하면, 생체이용률은 실제로 70%만큼 낮을 수 있다는 놀라운 결론을 내렸다. 중요한 것은, 81~87%의 생체이용률(F1)이 가정되면, 105 ㎎은 처음에 300 ㎎ IV와 대등한 Cave를 제공할 것으로 예측되었다는 것이다(도 12). 대조적으로, 추정된 생체이용률이 약 70% 이하로 감소되었을 때, 105 ㎎ QW 피하 용량의 중앙 Cave는 1 미만으로 떨어졌다(도 13a, 도 13b 및 표 9-3).
[표 9-3]
추가로, Cave에서 105 ㎎ SC QW와 차선 IV 용량인 150 ㎎ Q4W 사이에 바람직하지 않은 30% 중첩이 있었으며, 이에 비해 생체이용률이 81%로 가정되었을 때는 단지 16% 중첩이 관찰되었다(도 13a). 그러나, SC 120 ㎎ 용량이 사용된 경우 70%의 낮은 생체이용률이 가정된 경우에도 150 ㎎ IV 용량과 Cave 중첩은 최적 IV 용량 300 ㎎ IV와의 중첩보다 적었다(도 13b). 더욱이, 120 ㎎ SC QW 용량은 바람직하지 않은 1000 ㎎ IV 용량과 최소한으로 중첩되었으며(도 13c), 여기서 대상포진 감염의 위험이 증가된다(도 15). 150 ㎎ SC QW 용량은 1000 ㎎ IV Q4W 용량과 바람직하지 않게 중첩되었다. 훨씬 더 놀랍게도, 120 ㎎ 이상의 SC 용량은 가정된 최적의 300 ㎎ IV 용량(표 9-5)보다 더 양호한 PD 억제(표 9-4)를 가질 것으로 예상되었다.
따라서, 105 ㎎보다 높은 용량, 바람직하게는 120 ㎎ 이상의 용량을 선택하면 루푸스(예를 들어, SLE) 환자의 반응 개시 및 생체이용률 변동성의 영향을 최소화함으로써 노출-반응을 최적화한다(표 9-4, 도 14a, 도 14b). 대상포진 감염의 위험을 줄이기 위해서는 150 ㎎ QW 미만의 SC 용량이 또한 바람직하다(도 15).
[표 9-4]
[표 9-5]
120 ㎎ 및 135 ㎎ QW의 용량은 특히 합리적인 이익-위험 프로파일을 제공한다. 150 ㎎ QW 또는 그 초과의 용량에서는 안전성 위험이 증가하고, 예를 들어, 150 ㎎ QW의 SC 용량이 1000 ㎎ IV Q4W와 동일하다는 점을 고려하면 환자의 대상포진 위험이 증가한다(도 13c, 도 15a). 따라서 150 ㎎ 미만의 QW 및 105 ㎎ 초과의 QW의 피하 용량이 바람직한 용량으로 결정되었다. 150 ㎎ 미만의 QW, 135 ㎎ 이하의 피하 용량이 보다 바람직한 용량으로 결정되었다. 120 ㎎의 피하 용량이 최적 용량으로 결정되었다.
요약하면, 본 발명자들은 이전에 이용 가능한 예비 데이터를 고려할 때 아니프롤루맙의 최적 피하 용량이 처음에는 105 ㎎ QW인 것으로 나타날 수 있음을 발견하였다(도 15). 그러나 추가 데이터 및 분석은 놀랍게도 105 ㎎ QW 또는 더 낮은 용량이 상당한 비율의 환자에게 과소 용량임을 나타내었다(도 10b, 표 9-3). 따라서, 본 발명자들에 의해 입증된 특히 유리한 투여 요법은 105 ㎎ QW보다 높은 용량이었다. 특히 최적 용량은 120 ㎎ 피하 QW인 것으로 결정되었는데, 이는 추정된 생체이용률에 따라 대략 400 ㎎ IV Q4W과 동등하다. 따라서 최적의 SC 용량은 놀랍게도 300 ㎎ IV Q4W와의 비교 및 이전에 이해된 아니프롤루맙의 생체이용률 단독에 기초하여 최적으로 간주되는 것보다 30%를 초과하게 더 높다. 즉, 연구 06으로부터의 데이터(300 ㎎ IV 대 300 ㎎ 및 600 ㎎ SC(복부))는 아니프롤루맙의 생체이용률이 약 86%임을 시사하였다(300 ㎎ SC와 300 ㎎ IV 비교). 그러나, 놀랍게도, 연구 08(150 ㎎ 및 300 ㎎ SC, Q2W)의 추가 분석은 허벅지에 주사한 후 Ctrough가 복부 주사에 비해서 하향 경향임을 발견하였다. 따라서 주사 부위를 고려하지 않은 경우 모델링 및 모의실험에 기초한 생체이용률은 약 81%로 추정되었지만 이것은 70%까지 낮을 수 있어서 105 ㎎ QW보다 높은 SC 용량 선택을 정당화한다(도 14).
따라서 본 발명자들은 놀랍게도 105 ㎎ 초과 용량의 SC QW 및 150 ㎎ 미만 용량의 SC QW, 특히 120 ㎎의 용량의 QW가 (a) 허용 가능한 안전성 프로파일을 유지하면서 효능을 최대화하고, (b) 생체이용률의 변동성의 영향을 완화하고, (c) 반응 시작 시 변동성의 영향을 완화한다는 것을 입증하였다. 따라서, 105 ㎎ 초과의 QW의 투여는 생체이용률의 변동을 유리하게 설명하여, 개선된 치료 결과로 이어진다. 150 ㎎ 미만 용량의 QW는 대상포진 감염의 위험을 완화한다.
건강한 지원자(연구 06[IV 아암 단독]) 및 SLE 환자(연구 1013, 02, 04 및 05)에서의 약동학 데이터를 또한 수집하여 PK 노출에 대한 공변량, 예컨대, 인구통계 및 신장/간 기능 시험의 영향을 평가하였다. 체중이 더 무거운 I형 IFN 시험 고등급 환자는 청소율(CL)이 상당히 높고 농도가 더 낮은 것을 발견하였다. 그러나 놀랍게도 이러한 공변량이 효능 및 안전성에 임상적으로 관련된 영향은 없었다. 놀랍게도, 집단 PK 모델링에서 평가된 특정 집단과 관련된 다른 공변량, 예컨대 인종/민족/지역, 연령, 성별, 신장/간 기능 시험, 표준 치료 요법(예를 들어, OCS, 항말라리아제, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트 모페틸, 미코페놀산, 미조리빈 및 NSAID) 및 SLE 환자에게 일반적으로 사용되는 의약(ACE 저해제 및 HMG-CoA 환원효소 저해제)은 유의미한 것으로 확인되지 않았다.
9.3. 결론
본 발명자들은 150 ㎎ 미만의 Q 및 105 ㎎ 초과의 QW의 아니프롤루맙 용량이 52주에 걸쳐 300 ㎎ IV Q4W의 용량과 적어도 유사하거나 심지어 더 높은 Cave를 제공할 것임을 입증하였다. 120 ㎎ SC QW 용량은 특히 루푸스 환자에서 300 ㎎ IV Q4W 용량에 대해 입증된 것과 적어도 동등한 효능을 제공할 것이다. 120 ㎎ SC QW 용량이 300 ㎎ IV Q4W 용량에 대해 입증된 것보다 더 큰 효능을 제공할 것이라는 것이 추가로 타당하게 입증되었다.
본 명세서에서 입증된 데이터에 기초하여, 성인 SLE 환자에서 피하 아니프롤루맙의 효능 및 안전성을 평가하는 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 3상 연구를 위해 아니프롤루맙의 피하 용량을 선택하였다. 요약하면, SC 아니프롤루맙 2개 용량(2주마다[Q2W] 150 ㎎ 및 300 ㎎)을 I형 IFN 시험 고등급 결과 및 활동성 피부 질환을 갖는 SLE 환자에서 완료된 2상 SC 연구에서 평가하였다(연구 06). 2상 SC 연구의 1차 약동학(PK)/약력학(PD) 평가변수를 제12주에 분석하였고, 아니프롤루맙의 SC 투여 내약성 및 안전성을 제52주까지 평가하였다. 2상 SC 연구로부터의 PK/PD 데이터 및 아니프롤루맙 IV 연구로부터의 데이터에 기초하여, 단일 주사의 300 ㎎ IV에 대등하고 비열등한 평균 농도(Cave)를 제공하기 위해서 이러한 현재 3상 SC 연구를 위해서 120 ㎎ 용량의 QW를 선택하였고, 따라서 120 ㎎ SC QW는 300 ㎎ IV Q4W와 적어도 유사한 효능을 제공할 것으로 예상된다.
Q4W에서 QW까지의 투여 간격의 변화를 고려하고 적어도 유사한 Cave를 제공함으로써, 120 ㎎ SC QW의 최저 농도는 300 ㎎ IV Q4W의 최저 농도보다 높을 것으로 예상되며, 따라서 300 ㎎ IV에 비해 비열등한 PD 억제를 제공할 것으로 예상된다. 또한, 52주에 걸친 120 ㎎ SC QW의 Cave는 1000 ㎎ IV(2b상 연구 1013에서 평가됨)와 최소한의 중첩을 가지며, 이는 안전하고 허용 가능한 것으로 나타났으며, 따라서 1000 ㎎ 미만의 IV Q4W와 동등한 모든 용량은 안전한 것으로 간주된다.
아니프롤루맙에 대한 AI의 APFS를 사용한 SC 투여 경로의 개발은, 증가된 편의성 및 투여 유연성을 제공하고, 환자 및/또는 간병인에게 투여를 위한 병원 방문과 관련된 감염 위험(인플루엔자 또는 코로나19를 포함하지만 이들로 제한되지 않음)에 대한 노출 감소를 제공하고 치료 접근성 및 순응도를 개선할 것으로 예상된다.
10. 실시예 5: 중등도 내지 중증 전신 홍반성 루푸스를 갖는 환자에서 아니프롤루맙 약동학, 약력학 및 효능 사이의 관계
10.1. 개요
본 연구는 중등도 내지 중증 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 갖는 환자에서 I형 인터페론 수용체 항체인 아니프롤루맙의 약동학/약력학 및 약력학/효능 관계를 설명하는 것을 목표로 하였다. 데이터를 정맥내 아니프롤루맙의 무작위 배정, 52주, 위약 대조 TULIP-1 및 TULIP-2 시험(150 ㎎/300 ㎎, 48주 동안 4주마다[Q4W])로부터 수집하였다. IFNGS가 높은 환자에서 21-유전자 I형 인터페론 유전자 시그니처(21-IFNGS)를 사용하여 약력학적 중화를 측정하였다. 약동학/약력학 관계를 그래프로 분석하고 비선형 혼합 효과 모델로 모델링하였다. 영국 제도 루푸스 평가 그룹-기반 종합 루푸스 평가(BICLA) 반응률을 21-IFNGS 중화 사분위수에 걸쳐 비교하였다. 전체적으로, 819명의 환자에게 1회 이상의 아니프롤루맙 또는 위약 용량을 투여하였고, 그 중 676명은 IFNGS가 높았다. 52주에 걸쳐서, 더 높은 평균 아니프롤루맙 혈청 농도는 21 IFNGS 중화 중앙값 증가와 관련이 있었는데, 이는 아니프롤루맙 300 ㎎(80% 초과, 제12주~제52주)에서는 신속하고 지속되었고, 아니프롤루맙 150 ㎎(50% 초과, 제52주)에서는 더 낮고 지연되었고, 위약에서는 최소였다. IC80(3.88 ㎍/㎖)을 초과하는 제24주 아니프롤루맙 최저 농도(Ctrough)를 갖는 환자의 비율은 아니프롤루맙 150 ㎎에 비해서 아니프롤루맙 300 ㎎(약 83% 대 약 27%)에서 더 높았는데, 이는 더 높은 추정된 Ctrough 중앙값(15.6 대 0.2 ㎍/㎖)으로 인한 것이다. 21 IFNGS 중화로 BICLA 반응률이 증가하였고; 제52주에 최저 중화 사분위수에 비해서 최고 중화 사분위수에서 더 많은 환자가 BICLA 반응을 가졌다(58.1% 대 37.6%). 결론적으로, 아니프롤루맙 IV 300 ㎎ Q4W는 21 IFNGS를 신속하고 실질적이고 지속적으로 중화시켰고 임상 효능과 연관되는데, 이는 SLE 환자의 300 ㎎ IV 투여 요법 및 상응하는 120 ㎎ SC 용량을 뒷받침하였다.
10.2. 도입부
전신 홍반성 루푸스(SLE)는 선천적 및 적응성 면역 경로 조절장애, 과염증성 신호전달 캐스케이드 및 조직 내 면역 침착을 특징으로 하는 만성 자가면역 질환이며, 이는 필수 기관에 비가역적인 손상을 일으킬 수 있다. I형 인터페론(IFN) 신호전달 경로는 SLE 발병에 중요한 역할을 한다. 5개의 I형 IFN 부류(α, β, ε, κ, ω) 모두는 I형 IFN-α 수용체(IFNAR)를 활성화하고, 이것은 IFN 유전자 시그니처(IFNGS)를 사용하여 측정되는, IFN-조절 유전자 전사를 자극하기 위해 하류 신호전달을 매개한다. 혈액 또는 조직에서 I형 IFNGS 상승은 SLE 환자의 50%~80%에서 발생하며, 질환 활성도 증가와 관련이 있다.10-13 IFNGS가 높은 환자는 더 활동성인 SLE 질환을 갖고 IFNGS가 낮은 환자보다 항-이중 가닥 DNA(항-dsDNA) 항체 수준이 더 높다.
아니프롤루맙은 높은 친화도 및 특이성으로 I형 IFNAR 소단위 1(IFNAR1)에 결합하여 기능성 IFNAR 복합체의 형성을 입체적으로 저해하는 인간 면역글로불린 G1κ(IgG1κ) 단클론 항체이다. 후속 항체-수용체 복합체는 신속하게 내재화되어, 모든 부류의 I형 IFN에 대한 반응으로 IFNAR1-매개 신호전달을 방지한다.
표준 요법에도 불구하고 중등도 내지 중증 SLE를 갖는 환자에서 무작위 배정, 위약 대조, 52주 3상 TULIP-1 및 TULIP-2 시험에서, 48주 동안 4주마다(Q4W) 정맥내 아니프롤루맙 300 ㎎은, 영국 제도 루푸스 평가 그룹(BILAG)-기반 종합 루푸스 평가(BICLA) 반응, 피부 반응, 경구 글루코코르티코이드 투여량 감소 및 발적률을 포함하는 다양한 임상 평가변수에 걸쳐서 위약보다 양호하게 내약성이었고 보다 효능이 있었다. 제안된 작용 기전에 따라, 아니프롤루맙 300 ㎎은 IFNGS가 높은 환자에서 21-유전자 I형 IFNGS(21-IFNGS)의 상당한(중앙값 >85%) 약력학(PD) 중화를 유도하였으며, 이는 빠르면 제4주에 달성되었고 제52주까지 지속되었다.
5건의 임상 시험에 걸친 아니프롤루맙 약동학(PK) 노출 분석에서, 아니프롤루맙 300 ㎎ Q4W를 사용한 아니프롤루맙 혈청 농도 중앙값은 52주 치료 기간 동안(시험 전체 및 각각의 시험 내에서) 일관되었으며, 정량 한계보다 낮은 최저 농도(Ctrough)를 갖는 환자는 거의 없었다. 높은 IFNGS 발현은 낮은 전신 아니프롤루맙 노출과 관련이 있었는데, 그 이유는 IFNGS가 낮은 환자보다 IFNGS가 높은 환자에서 제거까지의 시간 중앙값이 더 짧았기 때문이다(57일 대 67일). 아니프롤루맙 PK 농도는 또한 체중과 반비례하였지만, 조사된 다른 공변량(인종, 연령, 성별, 신장 및 간 기능, 면역원성, 일반적인 SLE 의약 사용)에 영향을 받지 않았다.
더 높은 아니프롤루맙 투여량은 전신 경화증 및 SLE 환자에서 더 큰 PD 중화와 관련되었지만; PK/PD 관계 및 PD/효능 관계 및 이것이 질환 특징에 의해 영향을 받는지 여부는 아직 완전히 특징규명되지 않았다. 본 명세서에서 본 발명자들은 제안된 권장 투여량인 정맥내 아니프롤루맙 300 ㎎ Q4W 투여 요법이 IFNGS가 높은 SLE 환자에게 적절한 PK 노출 및 PD 중화를 제공하는지 확인하는 것을 목표로 하였다. PD 중화를 기준선 21-IFNGS 점수로부터의 변화로서 정량화하였고; 따라서 본 발명자들은 본 발명자들의 분석에서 IFNGS가 낮은 환자를 포함시키지 않았는데, 그 이유는 기준선 21-IFNGS 발현이 의미 있는 PD 중화를 관찰하기에 충분하지 않기 때문일 것이다. IFNGS가 높은 환자에서 PK 및 PD를 조사하기 위해서, 본 발명자들은 TULIP-1 및 TULIP-2 시험으로부터 수집된 데이터를 사용하여 다양한 혈청 아니프롤루맙 노출이 21-IFNGS의 PD 중화에 어떻게 영향을 미치는지, 그리고 결국 21-IFNGS 중화가 임상 효능과 어떻게 연관되는지를 평가하였다.
10.3. 방법
10.3.1. 연구 설계
이 분석을 위해, 데이터를 무작위 배정, 이중 맹검, 병행군, 위약 대조, 52주 3상 TULIP-1(NCT02446912) 및 TULIP-2(NCT02446899) 시험으로부터 수집하였다(도 1).
10.3.2. 환자
TULIP-1 및 TULIP-2 시험은 SLE에 대한 미국 류마티스 학회 분류 기준을 충족하는 성인(18~70세)을 등록하였다. 모든 환자는 6 이상의 SLEDAI-2K 점수(발열, 루푸스-관련 두통 또는 기질성 뇌 증후군으로 인한 점수 제외) 및 4 이상의 임상(실험실 결과 포함하지 않음) SLEDAI-2K 점수로 정의되는 중등도 및 중증 SLE를 앓고 있었다. 스크리닝 시, 환자는 항핵 항체, 항-dsDNA 항체 및/또는 항-Smith 항체에 대해 혈청양성이었고, 적어도 하나의 안정적인 표준 치료법을 제공받고 있었다. 스크리닝 시, 환자를 환자의 전혈로부터의 분석적으로 검증된 4-유전자(IFI27, IFI44, IFI44L 및 RSAD2) 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR)-기반 시험을 사용하여 중앙 실험실에서 4-유전자 I형 IFNGS 높음 또는 낮음으로 분류하였다.
10.3.3. 효능 평가변수
TULIP-1 및 TULIP-2 시험 둘 다는 제52주에 BICLA 반응(TULIP-2에서 1차 평가변수, TULIP-1에서 2차 평가변수) 또는 제52주에 4(SRI[4]) 반응 이상의 SLE 반응자 지수(TULIP-1에서 1차 평가변수, TULIP-2에서 2차 평가변수)를 갖는 위약군과 대비하여 아니프롤루맙 300 ㎎군에서 환자의 비율을 평가하였다. BICLA 또는 SRI(4) 반응자로 분류된 환자의 백분율, 아니프롤루맙군과 위약군 간의 차이 및 연관된 95% 신뢰 구간(CI)을 Cochran-Mantel-Haenszel 방법을 사용하여 계층화 인자에 대해서 조정하였다.
BICLA 반응을 다음 모두로 정의하였다: 각각 모든 기준선 BILAG-2004 A 및 B 도메인 점수의 B/C/D 및 C/D로의 감소 및 다른 BILAG-2004 기관계에서 악화되지 않음; (기준선으로부터의) SLEDAI-2K 점수의 증가 없음; 의사의 종합 평가(PGA) 점수의 증가 없음(기준선으로부터 0.3점 이상); 연구 치료제 중단 없음; 및 제한된 의약 사용하지 않음.
SRI(4) 반응을 다음 모두로 정의하였다: SLEDAI-2K의 4점 이상의 감소; 1개 미만의 새로운 BILAG-2004 A 또는 2개 미만의 새로운 BILAG-2004 B 기관 도메인 점수; PGA 점수 증가 없음(기준선으로부터 0.3점 이상); 연구 치료제 중단 없음; 제한된 의약 사용하지 않음.
10.3.4. PK 측정 및 모델링
PK 분석 데이터세트는 아니프롤루맙 150 ㎎ 또는 아니프롤루맙 300 ㎎을 투여받았으며 제1 투여 후 적어도 1회 정량 가능한 혈청 PK 관찰이 있었던 모든 환자를 포함하였다. PK 측정은 투여 전 제0주, 제12주, 제24주, 제36주 및 제48주에, 투여 후 제0주 및 제48주에 주입 완료 후 15±5분에 수행하였고, 최종 아니프롤루맙 PK 측정은 제52주에 수행하였다. 아니프롤루맙 농도는 Meso Scale Discovery 플랫폼(Meso Scale Diagnostics, 미국 메릴랜드주 락빌 소재)에서 전기화학발광 검정을 사용하여 결정하였다. 검정 측정 범위는 1:10으로 희석된 인간 혈청의 경우 20 내지 1280 ng ㎖-1였으며, 정량 하한은 20 ng ㎖-1였다. SLE를 위해 개발된 집단 PK 모델을 사용하여 이전에 기재된 바와 같이, 명시된 시점(예를 들어, 제24주 아니프롤루맙 최저 농도[Ctrough])에서 예측된 아니프롤루맙 농도 및 치료 기간 동안 예측된 평균 아니프롤루맙 농도(Cave)를 추정하였다.
10.3.5. PD 측정
이전에 기재된 바와 같이 이분형 IFNGS 시험에 4개의 유전자를 포함하는 21개의 I형 IFN-α/β-유도성 유전자(도 28)로 이루어진 21-IFNGS 검정을 사용하여 PD를 측정하였다[24,25]. 기준선에서 취한 PD 측정치를 30명의 건강한 지원자로부터 수집된 건강한 대조군 샘플에 대한 21-IFNGS 점수의 중앙값 배수 변화로 표현하였다. PD를 또한 제12주, 제24주, 제36주 및 제52주에 측정하였고, 여기서 PD 중화 중앙값은 21-IFNGS +/- 중앙값 절대 편차(MAD)의 기준선으로부터의 중앙값 백분율 변화로 표현되었다. 모든 PD 분석은 기준선 PD 측정이 누락된 25명의 환자를 제외하였다.
10.3.6. PK/PD 분석
IFNGS가 낮은 환자는 건강한 대상체과 유사한 기준선 21-IFNGS 점수를 갖는데, 이는 의미 있는 PD 중화를 관찰하기에는 불충분할 것이기 때문에; IFNGS가 낮은 환자는 PK/PD 또는 PD/효능 분석에 포함되지 않았다.
10.3.6.1. 그래픽 PK/PD 분석
그래픽 PK/PD 분석은 모든 치료군의 경우 중단 전에 적어도 1회 PD가 측정된 IFNGS가 높은 환자뿐만 아니라 아니프롤루맙 150 ㎎ 및 300 ㎎군에서 적어도 1회의 정량 가능한 혈청 PK가 관찰된 IFNGS가 높은 환자를 포함하였다. 아니프롤루맙으로 치료된 환자를 각각 아니프롤루맙 150 ㎎ 또는 아니프롤루맙 300 ㎎에 대해서 치료 기간에 걸친 개별 예측된 평균 아니프롤루맙 농도(Cave) 중앙값 또는 삼분위수(샘플 크기에 좌우됨)에 따라 분류하였다. 52주 치료 기간에 걸친 21-IFNGS PD 중화 중앙값을 Cave 하위군 전체에서 비교하였다.
10.3.6.2. PK/PD 모델링
PK/PD 모델링 분석 집단은 모든 군에서 중단 전 기준선 및 적어도 1회의 기준선 후 PD 측정이 있을 뿐만 아니라 아니프롤루맙군에서 적어도 1회의 정량 가능한 혈청 PK가 관찰된 IFNGS가 높은 환자를 포함하였다. 아니프롤루맙 노출(PK)과 21-IFNGS의 PD 중화 사이의 관계는 1형 IFN-유도성 유전자 생산이 아니프롤루맙에 의해 저해되는 간접 반응 모델에 의해 설명되었다. 이 모델은 전신 경화증 환자에서 아니프롤루맙의 PK/PD 관계를 설명하기 위해 처음 개발된 비선형 혼합 효과 모델이었다. 모델 개략도를 도 16에 도시한다. PK/PD 모델을 소프트웨어 NONMEM(버전 7.3 이상, ICON Development Solutions, Ellicott City, MD; 2006)에서 구현하여 PK/PD 매개변수 추정치를 제공하였다. 관찰된 데이터가 5000개의 모델 시뮬레이션에 기초하여 생성된 95% 예측 구간에 의해 적절하게 캡처되는 것을 보장하기 위해서 시각적 예측 검사를 수행하였다.
10.3.7. PD/효능 분석
PD/효능 분석은 기준선 및 중단 전 적어도 1회의 기준선 후 PD 평가를 받은 IFNGS가 높은 환자를 포함하였다. 중단 후 수집된 PD 측정값을 제외하고, 아니프롤루맙 150 ㎎ 및 300 ㎎ 치료군으로부터 수집된 관찰 데이터에 기초하여, 제12주, 제24주, 제36주 및 제52주에 걸쳐 기준선으로부터 정상 상태 수준까지의 개별 21-IFNGS 중화 중앙값을 계산하였다. 수집된 아니프롤루맙 150 ㎎ 및 300 ㎎ 치료군의 환자를 21-IFNGS 중화 사분위수 백분율 중앙값에 따라 하위군으로 분류하였다. 제52주에 BICLA 및 SRI(4) 반응률을 사분위 하위군뿐만 아니라 위약 치료군 전체에 대해 계산하였다.
10.4. 결과
10.4.1. IFNGS에 의한 인구통계학 및 기준선 특징
TULIP-1 및 TULIP-2 시험에서 적어도 1회 용량의 아니프롤루맙 300 ㎎, 아니프롤루맙 150 ㎎ 또는 위약을 투여받은 819명의 환자가 존재하였고; 676명(82.5%) 및 143명(17.5%)은 각각 4-유전자 I형 IFNGS 높음 및 IFNGS 낮음이었다. 이분형 4-유전자 IFNGS 시험의 4개 유전자는 연속적인 21-IFNGS의 하위세트이므로,19, 27 4-유전자 IFNGS 상태(높음 대 낮음)는 21-IFNGS 점수 중앙값과 강한 상관관계가 있었는데, 이는 IFNGS가 높은 환자에서는 15.1, IFNGS가 낮은 환자에서는 1.1이었다(표 10-1, 도 17).
[표 10-1]
I형 IFNGS가 높은 환자와 IFNGS가 낮은 환자에 대한 기준선 특성을 표 10-1에 제시한다. IFNGS가 높은 환자는 IFNGS가 낮은 환자보다 젊었다(연령 중앙값 40세 대 46세). 연령과 IFNGS 발현 사이의 부정적인 연관성이 스크리닝 시 이분형 IFNGS 시험과 기준선에서 중앙값 21-IFNGS 점수 둘 다에 대해 관찰되었다(도 18). 다른 지리 구역에 비해, 노쓰 아메리카 환자는 나이가 약간 많았고(연령 중앙값 44세 대 40~41세) IFNGS가 높을 가능성이 약간 낮았다(72.6% 대 88.5%~90.9%). IFNGS가 높은 환자의 비율은 노쓰 아메리카 출신의 백인 환자(78.3%)보다 흑인/아프리카계 미국인 환자(86.1%) 및 아시아인 환자(95.2%)에서 더 높았다.
IFNGS가 높은 환자는 IFNGS가 낮은 환자보다 더 심각한 질환을 앓았으며; 기준선에서 항-dsDNA 혈청양성률(48.7% 대 25.9%), 비정상 C3(41.7% 대 13.3%), 비정상 C4(26.9% 대 5.6%) 비율이 높았으며 10 이상인 SLEDAI-2K 점수를 갖는 환자가 더 많았다(71.9% 대 62.9%)(표 10-1). 질환 중증도와 IFNGS 간의 연관성은 위약군에서도 반영되었으며, IFNGS가 낮은 환자보다 TULIP-1 및 TULIP-2 프로토콜16,17에 의해 제한된 의약을 사용하는 IFNGS가 높은 환자에서 비율이 더 높았고(34.1% 대 18.8%); 이와 대조적으로, 아니프롤루맙 300 ㎎을 투여받은 IFNGS가 높은 환자는 제52주까지 IFNGS가 낮은 환자와 유사한 제한된 약물 사용을 가졌다(약 21%).
10.4.2. PK/PD 분석
IFNGS가 낮은 하위군은 건강한 대상체와 유사한 기준선 21-IFNGS 점수를 가졌는데, 이는 의미 있는 PD 중화를 관찰하기에는 불충분하였고; 따라서 시간 경과에 따른 21-IFNGS의 중화 백분율 중앙값은 IFNGS가 낮은 환자에서 아니프롤루맙 300 ㎎ 및 위약 둘 다에서 최소였다(도 19). 따라서 IFNGS가 낮은 환자는 PK/PD 또는 PD/효능 분석에 포함되지 않았다.
[표 10-2]
대조적으로, 아니프롤루맙 300 ㎎으로 치료된 IFNGS가 높은 환자에서는 21-IFNGS의 PD 중화가 모든 기준선 21-IFNGS군에서 발생하였다. 그러나, 가장 낮은 기준선 21-IFNGS 사분위수의 환자(IFNGS가 낮은 환자에서 관찰된 것과 가장 가까운 기준선 21-IFNGS를 가짐)는 더 높은 기준선 21-IFNGS 사분위수의 환자보다 변동성이 더 크고 PD 중화가 더 낮았다(도 20).
10.4.2.1. PK/PD 그래픽 분석
PK/PD 그래픽 분석은 위약(n=144), 아니프롤루맙 150 ㎎(n=72) 또는 아니프롤루맙 300 ㎎(n=141)을 투여받은 TULIP-1로부터의 IFNGS가 높은 환자 357명 및 위약(n=149) 또는 아니프롤루맙 300 ㎎(n=148)을 투여받은 TULIP-2로부터의 IFNGS가 높은 297명을 포함하였다(도 21).
아니프롤루맙 300 ㎎으로 치료받은 환자를 Cave 삼분위수로 분류하였고, 이는 일반적으로 TULIP-1과 TULIP-2 전체에서 일관되었다. 아니프롤루맙 150 ㎎으로 치료받은 환자는 샘플 크기가 더 작기 때문에 중앙값(11.5 ㎍ ㎖-1)보다 높거나 낮은 Cave 값에 따라 하위군으로 나누었다. 아니프롤루맙 300 ㎎으로 치료받은 환자는 일반적으로 아니프롤루맙 150 ㎎으로 치료받은 환자보다 더 높은 Cave 값을 가졌고, 이전에 보고된 바와 같이 PK 노출의 비선형성으로 인해서 군 간에 관찰된 Cave 값이 최소한으로 중첩되었다(표 10-2).
모든 아니프롤루맙 300 ㎎ Cave 삼분위수는 제12주부터 제52주까지 지속된 PD 중화 중앙값 약 80%에 도달하였지만; 변동성은 두 시험 모두에서 2개의 더 높은 Cave 삼분위수보다 가장 낮은 Cave 삼분위수에서 더 컸다(도 21a, 도 21b). 2개의 가장 높은 Cave 삼분위수는 약 90%에서 안정기인 PD 중화 중앙값을 가졌다. 아니프롤루맙 300 ㎎을 사용한 실질적이고 지속적인 PD 중화는 SLEDAI-2K 점수(<10 대 ≥10), 경구 글루코코르티코이드 투여량(<10 대 ≥10 ㎎ 일-1) 및 루푸스 혈청학(항-dsDNA 항체, C3 및 C4)에 기초하여 하위군을 비롯하여 기준선 질환 활성도 하위군 전체에서 일관되게 관찰되었다(도 22). 대조적으로, Cave 값이 중앙값보다 낮은 아니프롤루맙 150 ㎎으로 치료받은 환자의 하위군에서, PD 중화는 위약에서 관찰된 최소 PD 중화보다 수치적으로 더 컸지만 매우 가변적이었다(큰 MAD 값).
10.4.2.2. PK/PD 모델링 분석
PK/PD 모델링 분석은 위약(n=289), 아니프롤루맙 150 ㎎(n=70) 또는 아니프롤루맙 300 ㎎(n=287)을 투여받은 수집된 TULIP-1 및 TULIP-2 시험으로부터의 IFNGS가 높은 환자 646명을 포함하였다. PK/PD 간접 반응 모델은 시각적 예측 점검으로 입증된 바와 같이 95% 예측 구간으로 관찰된 데이터를 적절하게 캡처하였다(도 23). NONMEM 출력 진단 플롯을 도 25a 내지 도 25d에 도시한다. PK/PD 모델 매개변수 추정치를 표 10-3에 제시한다.
IC80은 기준선에 비해 21-IFNGS 발현의 최대 저해의 80%를 생성하는 데 필요한 대략적인 아니프롤루맙 농도로 정의되었다. 모델은 6.56 nM의 IC50 추정치와 148 kDa의 아니프롤루맙 분자량에 기초한 3.88 ㎍·㎖-1의 IC80 추정치를 제공하였다. 추정된 제24주 Ctrough 중앙값은 비선형성으로 인해서 아니프롤루맙 150 ㎎보다 아니프롤루맙 300 ㎎에서 더 높았다(15.6 대 0.2 ㎍ ㎖-1)(도 24). 따라서, 제24주 Ctrough는 아니프롤루맙 150 ㎎보다 300 ㎎으로 치료받은 환자의 더 높은 비율에서 IC80을 초과하였다(약 83% 대 약 27%). 모델-추정 기준선 21-IFNGS 점수는 IFNGS가 높은 환자의 경우 13.1이었다(표 10-3).
[표 10-3]
10.4.3. 수집된 아니프롤루맙 150 ㎎ 및 300 ㎎ 군에서 PD 중화
아니프롤루맙 150 ㎎ 또는 300 ㎎을 투여받은 341명의 IFNGS가 높은 환자를 PD 중화 사분위수에 따라 분류하였다(Q1 <51.7%, Q2 ≥51.7%~85.3%, Q3 ≥85.3%~92.6%, Q4 ≥92.6%). 아니프롤루맙 300 ㎎군의 환자는 주로 더 높은 PD 중화 사분위수(Q2~Q4)에 존재하였고; 제12주부터 제52주까지 PD 중화 중앙값은 아니프롤루맙 300 ㎎에서는 86%를 초과하였고 아니프롤루맙 150 ㎎에서는 37% 미만이었다.
PD 중화 분석에 포함된 아니프롤루맙 300 ㎎군으로부터의 IFNGS가 높은 환자 273명 중에서, 41명(15.0%)은 PD 중화의 가장 낮은 사분위수(51.7% 미만의 중화)에 포함되었다. 이들 41명의 환자 중에서. 18명(43.9%)은 하위 사분위수(Q1 <3.8)에서 기준선 21-IFNGS 점수를 가졌는데 이는 더 낮은 PD 중화와 관련이 있었다(도 20). 나머지 23명의 환자는 낮은 PK 노출을 갖는 경향이 있었고; 19명은 가장 낮은 아니프롤루맙 300 ㎎ PK Cave 사분위수(Cave <27.6㎍ ㎖-1)에 존재하였고, 4명은 두 번째 사분위수(27.6~39.2㎍ ㎖-1)에 존재하였다(수집된 TULIP-1 및 TULIP-2 아니프롤루맙 300 ㎎ PK Cave 사분위수는 표 10-4에 제시되어 있다). IFNGS가 높은 전체 집단(n=676)과 비교하는 경우, 이들 23명의 환자는 더 활동적인 기저 질환을 갖는 경향이 있었으며, 항-dsDNA 항체 양성 환자의 비율이 수치적으로 더 높았고(56.2% 대 48.7%), 낮은 C3(56.5%) 대 41.7%), 낮은 C4(47.8% 대 26.9%), 10 이상의 SLEDAI-2K 점수(78.2% 대 71.9%) 또는 더 높은 경구 글루코코르티코이드 투여량(12.4 대 10.2 ㎎ 일-1)을 갖는 경향이 있었다.
[표 10-4]
10.4.4. PD/효능 분석
PD/효능 분석은 아니프롤루맙 150 ㎎ 또는 300 ㎎을 투여받은 IFNGS가 높은 환자 341명 및 위약을 투여받은 환자 280명을 포함하였다. PD/효능 분석을 도 26a 및 도 26b에 도시한다. 제52주에 BICLA 반응을 갖는 환자의 비율은 아니프롤루맙군에서 PD 중화가 높을수록 증가하였고(Q1 37.6%, Q2 49.4%, Q3 51.8%, Q4 58.1%); 모든 아니프롤루맙 사분위수의 반응률은 위약(30%)보다 수치적으로 높았다. 유사하게, 제52주에 SRI(4) 반응을 갖는 환자의 비율은 아니프롤루맙군에서 PD 중화 하위군에서 증가하였고(Q1 48.2%, Q2 56.5%, Q3 58.8%, Q4 64.0%); 모든 아니프롤루맙 사분위수의 반응률은 위약(40%)보다 수치적으로 높았다.
다음으로, 본 발명자들은 제52주의 BICLA 반응률과 기준선의 21-IFNGS 점수 사이에 연관성이 있는지를 조사하였다. 아니프롤루맙 300 ㎎군에서, 제52주에 BICLA 반응률은 낮은 21-IFNGS 점수(Q1 <3.8)를 갖는 환자에 비해 높은 기준선 21-IFNGS 점수를 갖는 환자(Q4 ≥20.7)에서 수치적으로 더 높았다(TULIP-1: 54% 대 40%, TULIP-2: 47% 대 43%). 그러나, BICLA 반응은 TULIP-1 및 TULIP-2에서 모든 기준선 21-IFNGS 점수 사분위수에 걸쳐 위약에 비해 아니프롤루맙 300 ㎎에서 더 높았다(도 27).
10.5. 논의
약물 농도, 약력학 및 효능의 상관관계는 약물의 작용 기전과 임상 반응 사이의 관계에 대한 중요한 통찰력을 제공할 수 있다. 이러한 분석에서, 본 발명자들은 아니프롤루맙의 PK/PD 및 PD/효능 관계를 조사하기 위해 중등도 내지 중증 SLE 환자의 제3상 TULIP-1 및 TULIP-2 시험으로부터 수집된 데이터를 평가하였다. 본 연구에서 아니프롤루맙 혈청 농도와 I형 IFN-유도성 유전자(21-IFNGS)의 PD 중화 사이의 연관성을 확인하였는데, 이는 결국 스크리닝 시 IFNGS가 높은 환자에서 제52주에 개선된 효능과 관련이 있었다. 이러한 발견은 아니프롤루맙의 작용 기전을 뒷받침한다; 즉, 1형 IFN 경로를 차단하고 SLE 질환 활성도를 전파하고 루푸스 발병을 유도하는 유전자의 하류 발현을 저해함으로써 질환 활성도 및 임상 효능의 척도가 개선되었다.
스크리닝 시 IFNGS가 낮은 환자에서, PD 중화는 의미가 없었기 때문에 IFNGS가 높은 환자만 분석에 포함되었다. 또한 IFNGS가 높은 환자는 IFNGS가 낮은 환자보다 아니프롤루맙의 청소율이 더 높기 때문에 특히 IFNGS가 높은 환자를 고려하는 것이 중요하였다. IFNGS 발현 증가는 보다 활동적이고 치료 저항성인 질환, IFN-α의 혈청 농도 증가뿐만 아니라 종양 괴사 인자, IL-2, IFN-γ 및 IL-1R2를 포함한 염증 및 면역 조절장애의 혈청 마커와 관련이 있다. 일관되게, IFNGS가 낮은 환자에 비해, IFNGS가 높은 환자는 기준선 질환 활성도가 더 높았으며, 항-dsDNA 항체에 대해 혈청양성인 환자가 더 많거나 기준선에서 비정상적인 C3/C4를 가졌다. 위약군에서, IFNGS가 높은 환자는 IFNGS가 낮은 환자보다 시험 동안 제한된 의약을 사용할 가능성이 더 높았다. 그러나, 아니프롤루맙 300 ㎎을 사용한 치료는 IFNGS가 높은 환자에서 제한된 의약 사용을 IFNGS가 낮은 환자에서 관찰된 것과 유사한 사용량으로 감소시키는 것과 관련이 있었다. IFNGS가 높은 환자 및 IFNGS가 낮은 환자 둘 다에서 치료 중단 비율은 위약보다 아니프롤루맙 300 ㎎에서 더 낮았다.
PK/PD 모델, IFNAR1 내재화 역학 및 SLE 연구로부터의 정보는 추정치가 관찰된 데이터와 일치하기 때문에 견고한 것으로 나타났다. 모델-예측 매개변수는 강력한 PK/PD 관계식을 나타낸다. 아니프롤루맙 300 ㎎군에서 예측된 약 83%의 환자는 21-IFNGS 발현의 80% 초과의 저해를 유도할 수 있는 아니프롤루맙 최저 농도를 가졌다. 실제로, 모든 아니프롤루맙 300 ㎎ Cave 삼분위수에서 21-IFNGS의 신속하고(제12주까지) 실질적이고(약 80%) 지속적인(제52주까지) 중화가 관찰되었다. 이에 반해서, 아니프롤루맙 150 ㎎군에서 예측된 약 27%의 환자만 21-IFNGS의 80% 초과의 저해를 유도할 수 있는 아니프롤루맙 최저 농도를 가졌다. 따라서, 중앙값보다 낮은 Cave를 갖는 환자에서 아니프롤루맙 150 ㎎을 사용하여 더 낮고 가변적이며 지연된 PD 중화가 관찰되었으며, 여기서 PD 중화는 최소이고 위약에서 관찰된 것과 유사하였다. 아니프롤루맙 혈청 노출이 낮을수록 시험 및 투여 요법 전체에 걸쳐 PD 중화 프로파일이 더 가변적이었다.
아니프롤루맙 300 ㎎군에서 IFNGS가 높은 환자의 작은 하위세트(15%)는 시험 전체에 걸쳐 높은 PD 중화를 경험하지 않았다(기준선 21-IFNGS의 백분율 중화 중앙값은 51.7% 미만이었다). 이들 환자 중 거의 절반은 4-유전자 IFNGS 시험의 이분형 특성으로 인해 IFNGS가 높은 상태로 지정되었음에도 불구하고, 하위 사분위수에서 기준선 21-IFNGS 점수를 갖기 때문에, 건강한 대조군과 유사한 21-IFNGS를 얻기 위해 높은 PD 중화는 필요하지 않았다. 이들 환자의 나머지 절반은 PK 노출이 낮았는데, 이는 PK/PD 관계를 뒷받침하고 기준선에서 수치적으로 더 높은 질환 활성도를 갖는 경향이 있었다. 그러나, 기준선 질환 활성도 측정은 전체 수집된 집단에서 아니프롤루맙 300 ㎎가 PD 중화에 영향을 미친다는 것을 나타나지 않았는데, 이는 질환 활성도와 관계없이 환자 하위군 전체에서 아니프롤루맙 IV 300 ㎎ 투여 요법 및 상응하는 120 ㎎ 피하 용량을 추가로 뒷받침하였다.
결과적으로, PD 중화가 낮은 환자의 하위세트는 300 ㎎보다 높은 아니프롤루맙 투여량으로부터 이익을 얻을 수 있다는 것을 시사할 수 있지만; BICLA 반응률이 IV 300 ㎎보다 많은 용량에서 더 높았을 것이라는 것을 시사하는 증거는 없다. 예를 들어, 2상 MUSE 연구에서, 제52주에 BICLA 반응률은 아니프롤루맙 1000 ㎎(41.2%)보다 아니프롤루맙 300 ㎎(53.3%)에서 더 높았다. 더욱이, TULIP-1 및 TULIP-2에서 PK 노출과 BICLA 반응률 사이의 관계를 모델링한 분석에서, 아니프롤루맙 1000 ㎎은 비선형성으로 인해 아니프롤루맙 300 ㎎에 비해 점진적인 이점만 제공할 것으로 예측되었다. 그러나, 실시예 4: 최적 피하 단위 용량의 결정에 나타난 바와 같이, 생체이용률의 가변성과 조합된 이러한 가변성은 105 ㎎을 초과하는 놀라울 정도로 높은 피하 용량을 정당화한다.
21-IFNGS의 PD 중화는 개선된 임상 효능과 관련이 있었다. 모든 아니프롤루맙 PD 중화 사분위수는 위약군보다 수치적으로 더 높은 BICLA 및 SRI(4) 반응자의 비율을 가졌다. 그러나, 가장 높은 아니프롤루맙 PD 중화 사분위수는 가장 낮은 아니프롤루맙 PD 중화 사분위수(주로 아니프롤루맙 150 ㎎군의 환자로 구성됨)보다, BICLA 및 SRI(4) 반응의 절대 비율이 각각 약 21% 및 약 16% 더 높았다. 이러한 결과는 TULIP-1 및 TULIP-2 시험에서 PK와 효능 사이의 연관성 분석과 일치하며, 이것은 노출-효능 관계를 확인하고 모든 아니프롤루맙 PK 하위군이 위약군보다 더 높은 BICLA/SRI(4) 반응률을 가졌음을 입증하였다.
이후 시점에서 임상 효능과 관련된 PD 마커의 초기 변화는 임상적으로 가치가 있다. 이 연구는, IFNGS 중화 정도가 상이한 집단(예컨대, 소아 환자 또는 다른 루푸스 집단, 예컨대, 루푸스 신염(LN) 또는 피부 홍반성 루푸스 환자(CLE)) 또는 상이한 투여 방법, 예컨대, 피하 주사를 조사하는 향후 아니프롤루맙 시험 설계에서 확립된 PD 마커로 사용될 수 있음을 시사한다.
4주마다 아니프롤루맙 IV 300 ㎎이 2상 MUSE 시험에서 유리한 유익-유해 프로파일로 인해 중등도 내지 중증 SLE 환자의 최적 투여 요법으로 선택되었다. 아니프롤루맙 300 ㎎에서 Cave는 연구 전체에 걸쳐 일관되었으며 아니프롤루맙 150 ㎎에 의해 유도된 농도보다 높았고, 아니프롤루맙의 비선형 PK 프로파일과 일관되게 하위군 간에 약간의 중첩이 있었다. 제24주 최저 농도로 정량화된 아니프롤루맙 정상 상태 농도는 아니프롤루맙 150 ㎎보다 아니프롤루맙 300 ㎎에서 약 80배 더 높을 것으로 예측되었다.
10.6. 결론
여기서, 본 발명자들은 표준 요법에도 불구하고 중등도 내지 중증 SLE 환자에서 아니프롤루맙 혈청 노출과 PD 중화 사이의 명확한 관계를 밝히고, 아니프롤루맙 IV 300 ㎎ Q4W 투여 요법 및 아니프롤루맙 SC 120 ㎎ QW 투여 요법을 뒷받침하는 증거를 제공한다. 실제로, 아니프롤루맙 300 ㎎은 IFNGS가 높은 환자에게 적절한 PK 노출을 제공하여 21-IFNGS의 신속하고 실질적이며 지속적인 중화를 초래하였고, 이것은 결과적으로 개선된 임상 효능과 관련이 있다. 따라서 105 ㎎을 초과하는 아니프롤루맙 SC 용량, 예를 들어, 120 ㎎, QW에 대해 동일한 임상 효능이 예상된다.
11. 실시예: 7: I형 IFN 질환의 치료
11.1. I형 IFN 시그니처
I형 IFN 발현과 항-IFN 요법에 대한 반응 사이의 관계를 이해하기 위하여, 대상체의 질환이 I형 IFN 활성화에 의해 유발되는지 알아야 한다. 그러나 I형 IFN을 직접 측정하는 것은 여전히 어려운 일이다. 따라서, 특이적인 mRNA 마커 세트에 대한 표적 단백질의 과발현 효과를 평가하기 위해 전사체 기반의 마커가 개발되었다. 이러한 마커의 발현은 예를 들어, PCR(예를 들어, TaqMan) 검정을 사용하여 전혈에서 쉽게 검출된다.
유전자의 발현은 RT-PCR에 의해 측정할 수 있다. 유전자 검출에 적합한 프라이머 및 프로브는 WO2011028933.에서 찾을 수 있다. IFNGS 시험을 위한 유전자 발현을 측정하는 데 적합한 키트는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Brohawn et al.] [26]에 기재된 QIAGEN therascreen® IFIGx RGQ RT-PCR 키트(IFIGx 키트)이다. 21-IFNGS 검정은 21개의 I형 IFN-α/β-유도성 유전자로 이루어지고(도 28), 이는 이전에 기재된 바와 같이 이분형 IFNGS 시험에 4개의 유전자를 포함한다[24,25].
SLE 대상체에 대한 전사체 점수의 이정점 분포는 IFN 시험 고등급 하위집단과 저등급 하위집단을 정의하는 것을 뒷받침한다(4-유전자 IFN 시험 사용) (도 29a). I형 IFN 시험은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 WO2011028933 A1에 기재되어 있다. I형 IFN 유전자 시그니처는 대상체가 I형 IFN 유전자 시그니처(IFNGS)-시험 고등급 환자 또는 IFNGS-시험 저등급 환자임을 확인하는 데 사용될 수 있다(도 29b). 4-유전자 IFNGS 시험은 대상체의 전혈에서 3개의 기준 유전자: 18S, ACTB 및 GAPDH와 비교하여 IFI27, IFI44, IFI44L 및 RSAD2 유전자의 발현을 측정한다. 시험 결과는 환자를 IFN 유도성 유전자 발현 수준이 낮거나 높은 2개의 군으로 분류하는 미리 설정된 컷오프와 비교한 점수이다(도 29b).
I형 IFN 유전자 점수는 SLE에서 피부와 같은 질환 조직에서의 발현과의 상관관계를 입증한다. 특히, 높은 I형 IFN 유전자 시그니처는 SLE에서 증가된 질환 활성도 및 OCS 사용과 관련이 있다(도 29c).
IFNGS는 IFNAR1 저해제를 사용한 치료에 적합한 다른 I형 IFN 매개 질환을 식별하는 데 사용될 수 있다. I형 IFN 매개 질환은 루푸스 신염(LN) 및 쇼그렌 증후군을 포함하며, 여기서 환자는 증가된 IFNGS를 갖는 것으로 식별될 수 있다(도 31a 및 도 31b). 유사한 핵심 I형 IFN 시그니처(5-유전자 점수)가 SSc 및 근염 환자에서 활성화된다(도 32).
11.2. 루푸스
루푸스(SLE)에서 IFNGS(21-유전자)는 I형 IFN 신호전달의 저해제, 예를 들어, 항-IFN 항체인 시팔리무맙(도 30a) 또는 I형 IFN 수용체(IFNAR1) 저해제인 아니프롤루맙(도 30b)에 의해서 중화된다. 또한 섹션 10을 참조하기 바란다.
11.3. 경피증
전신 경화증(경피증, SSc)은 만성 면역 활성화 및 세포외 기질 성분의 과도한 침착을 특징으로 하는 희귀 자가면역 질환이다. 1상 용량-증량 시험(연구 CP180)은 SSc 대상체에서 아니프롤루맙의 안전성 및 내약성을 조사하였다(도 33). SSc 환자에서 IFNGS 점수는 건강한 대조군과 비교하여 경피증 환자에서 가장 높게 차등적으로 조절되는 유전자인 5개의 IFN-유도성 유전자의 중앙값 배수 변화(FC)인 것으로 결정되었다. 5개 유전자는 21개 유전자 IFNGS의 하위세트이다.
5-유전자 IFNGS는 5-유전자 시그니처(IFI27, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI6)를 사용하여 측정된 바와 같이 경피증 환자의 전혈(WB)에서 상승된다(도 31b). SSc 환자에서 5-유전자 IFNGS 점수는 SLE 환자에서의 5-유전자 IFNGS와 대등하다(도 32a, 도 34a). 기준선 IFN 시그니처는 영향을 받은 조직과 주변부 사이 및 기준선 질환 활성도와 고도로 상관관계가 있다(도 34b). 또한 변형된 Rodnan 피부 점수(mRTSS)로 측정된 바와 같은, 기준선 5-유전자 IFNGS 점수와 SSc 질환 활성도 사이에는 양의 상관관계가 있다(도 34c).
5-유전자 IFNGS는 WO 2013/188494(전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함됨)에 기재된 바와 같이 경피증(SSc) 환자에서 중화될 수 있다(도 35a). 특히, 연구 CP180(NCT0093082)에서, 약 2/3의 SSc 환자가 기준선에서 I형 IFN 시그니처 양성이었다. 아니프롤루맙으로 치료한 후, 1 ㎎/㎏(mpk) 용량 이상(단일 및 다회 용량 둘 다)에서 시간에 대한 명확한 용량-의존적 효과로 IFNGS(제1일)의 빠르고 거의 완전한 억제가 존재하였고(도 35b), 시그니처는 회복 전에 저해된 상태로 유지되었다(도 35b 및 도 35c). 다른 자가면역 적응증에서 사용된 것과 유사한 CP180 연구에 사용된 IFN 점수는 SSc에서 I형 IFN 매개 신호전달 저해제를 사용한 치료와 관련된 감응성 PD 지표인 것으로 확인되었다.
SSc 환자의 아니프롤루맙 치료는 또한 T 세포 활성화를 억제하였다(낮은 CXCL10 및 CD40L을 통해)(도 36). 아니프롤루맙은 추가로 콜라겐 형성의 마커를 억제하고, 콜라겐 분해의 마커를 상향조절하였는데(도 36), 이는 SSc 환자에서 I형 IFN 신호전달의 저해가 조직을 조절하는 작용 기전이 조절됨을 시사한다. 피부 점수가 추가로 개선되었다(최고 용량에서의 mRSS).
요약하면, 아니프롤루맙을 사용한 경피증 환자의 치료는 용량 의존 방식으로 WB 및 피부에서 I형 IFN 점수의 거의 완전한 억제를 나타낸다. 코어 IFNGS는 SSc 환자에서 상승하며, 아니프롤루맙을 사용한 치료는 이러한 유전자 시그니처를 중화시킨다. 아니프롤루맙은 SSc 환자에서 치료 효과가 있는 것으로 나타났다. 따라서 아니프롤루맙은 SLE에서 안전하고 효능이 있는 것으로 나타난 것과 유사하거나 동일한 용량, 즉, 300 ㎎ IV Q4W 또는 105 ㎎ 초과 내지 150 ㎎ 미만의 QW, 특히 120 ㎎ SC QW의 등가 SC 용량에서 SLE 및 LN 환자에서와 같이 SSc 환자에서 유사한 치료 효과를 가질 것이라고 예상된다.
11.4. 근염
근염 근육 생검에서 I형 IFN의 존재는 면역조직화학적 연구에 의해 처음 관찰되었으며[27], 이어서 피부근염(DM) 근육 및 피부 생검에서 PDC가 증가한다는 보고가 있다[28,29]. DM 또는 다발성근염(PM)의 발병은 IFN-α 또는 IFN-β 요법 후에 발생하는 것으로 관찰되었으며, 이는 I형 IFN이 이러한 두 적응증의 잠재적인 치료 표적임을 시사한다[30,31]. IFN-α 전사체가 아닌 IFN-β 전사체가 PM뿐만 아니라 피부근염/JDM7에서 과발현되었다. IFNβ는 DM 환자의 혈액에서 증가되며, 혈액 내 I형 IFN-유도성 유전자와 상관관계가 있다[32]. 근염 환자로부터의 근육 생검의 유전자 발현 프로파일링 분석은 정상 대조군과 비교하여 DM 환자에서 가장 많이 과발현된 전사체가 IFN-α/β-유도성 유전자라는 것을 나타내었다[28].
건강한 지원자(4 미만의 값으로 정의)에 비해 피부근염(DM) 또는 다발성근염(PM) 환자의 혈액에서 I형 IFN-유도성 유전자(136개 유전자)[11], 특히 IFI44L 및 RSAD2의 과발현이 존재한다. Greenberg 등은 건강한 공여자와 비교하여 13개의 I형 IFN 시그니처 PD 마커 또는 상승된 IFI27, RSAD2, IFI44L, IFI44, OAS1, IFIT1, ISG15, OAS3, HERC5, MX1, ESPTI1, IFIT3 및 IFI6 발현을 확인하였다[11]. 연구 MI-CP151(NCT00533091)에서, 환자 혈액 및 근육 생검 시편을 수집하였다. 근육 및 혈액에서 DM 및 PM 환자에 대한 기준선 I형 IFN 유전자 시그니처(4-유전자 및 13-유전자 점수) 값을 결정하였는데, 이는 BM 및 PM 환자 둘 다의 전혈 및 근육에서 상승된 IFNGS 점수를 나타내었다(도 37, 도 31a, 도 38)[10]. 또한 참조에 의해 본 명세서에 포함된 WO 2009/011770 및 WO 2009/011770을 참조한다.
I형 IFN 유전자 신호전달의 저해제(시팔리무맙)는 DM 및 PM 환자의 혈액 및 근육에서 13-유전자 IFNGS 점수를 용량 의존적 방식으로 중화시켰다(연구 MI-CP151, 도 39). 특히, I형 IFN 유전자 시그니처는 0.3 ㎎/㎏ 코호트에서 91%의 중앙값에서 최대로 중화되었으며, 시팔리무맙-치료 코호트 전체에서 평균 중화는 제28일, 제56일 및 제98일에 각각 47%, 33% 및 65%로 관찰되었다. 제98일에, 4개의 시팔리무맙-치료 코호트는 54%~91% 범위의 유전자 시그니처의 중화 중앙값을 나타내었다. 시팔리무맙을 사용한 근염 환자의 치료는 근육에서 I형 IFN 시그니처의 최대 80%의 중화를 나타내었다(도 38). 더 많은 IFNGS 억제가 위약군 대비 모든 4개의 시팔리무맙 용량군(0.3, 1.0, 3.0 및 10 ㎎.kg)에서 용량 의존 방식으로 관찰되었다. IFN α 저해는 근염 근육(DM 및 PM) 내로의 면역 세포 침윤을 감소시켰다(도 41). 시팔리무맙은 근염 환자로부터의 근육에서 I형 IFN의 하류 경로를 억제하였으며 표적 중화는 근염 환자에서 근육 기능(MMT8) 개선과 상관관계가 있었다[10,11](도 42). 따라서, 중요한 것은, 혈액 내 I형 IFN 유전자 시그니처의 표적 조절은 DM 또는 PM 환자에서 질환 활성도와 상관관계가 있는 경향을 나타내었다(도 40a). 추가로, I형 IFN 유전자 시그니처의 표적 억제는 근육 조직에서 중요한 질환 관련 신호전달 사건의 저해와 상관관계가 있었다(도 40b).
요약하면, 코어 IFNGS는 근염 환자에서 상승하며, 시팔리무맙을 사용한 치료는 이러한 유전자 시그니처를 중화시킨다. 따라서 IFNGS 시그니처 데이터는 IFN 경로 활성화가 근염에 대해 SLE와 유사한 범위 내에 있음을 타당하게 시사한다. 유사한 IFN 활성화가 SLE, DM 및 PM 전반에 걸쳐 관찰된다(도 32). 더욱이, 일반적인 수용체 이용률(availability)은 I형 IFN 수용체의 보편적인 특성으로 인해 근염에서 용량 선택을 위한 최우선 동인이다. 이러한 데이터는 질환 상태 전반에 걸쳐 이용 가능한 유사한 PF/PD가 존재함을 나타낸다(예를 들어, SLE와 SSc 비교). 또한, 연구 06 및 08로부터 이용 가능한 피하 용량 데이터는 근염에서 약 120 ㎎ SC QW의 용량 선택을 뒷받침한다. 아니프롤루맙은 IFNAR을 통해 I형 IFN 신호전달을 완전히 억제한 반면, 시팔리무맙은 대부분의 IFN-α만을 표적으로 한다(도 43). 따라서 아니프롤루맙은 SLE에서 안전하고 효능이 있는 것으로 나타난 것과 유사하거나 동일한 용량, 즉, 300 ㎎ IV Q4W 또는 105 ㎎ 초과 내지 150 ㎎ 미만의 QW, 특히 120 ㎎ SC QW의 등가 SC 용량에서 시팔리무맙과 같이 근염 환자에서 IFNGS에 대한 유사한 중화 효과를 가질 것이라고 예상된다.
12. 실시예 8: 주사 장치
아니프롤루맙은 사전 충전형 주사기(PFS)(도 44a) 또는 자동주사기(AI)(도 44b)와 같은 주사 장치(1) (9)에 의해 투여된다.
12.1. 자동주사기
아니프롤루맙은 자동주사기(1)로 투여될 수 있다. 자동주사기를 분해도(도 45a) 및 조립된 형태(도 45b)로 나타낸다. 라벨(4)은 자동주사기(1)에 감겨 부착된다(도 45c). 자동주사기에는 자동주사기 하우징(3), 캡 및 캡 제거기(2), 구동 장치(5)구비된다. 액체 아니프롤루맙 제형 단위 용량(6)은 자동주사기 하우징(3)에 들어 있다. 단위 용량(6)은 보기 창(7)을 통해 볼 수 있다.
12.1.1.1. 부속품이 장착된 사전 충전형 주사기
아니프롤루맙은 부속품이 장착된 사전 충전형 주사기(APFS)(8)에 의해 투여될 수 있다. APFS(8)는 도 46a에 조립된 상태로, 그리고 도 46b에 분해도로 표시된 기본 용기(9)에 들어 있는 단위 용량의 아니프롤루맙(6)을 포함한다. 기본 용기(9)는 플런저 스토퍼(16)를 가진다. 기본 용기의 공칭 충전 부피(17)는 0.8 ㎖이지만 0.8 ㎖보다 약간 더 많이 들어있을 수 있다. 기본 용기(9)의 나머지 공간은 기포(18)로 채워진다. 기포(18)는 3~5 mm, 선택적으로 4 mm의 크기를 가질 수 있다. 기본 용기[9]에는 정의된 마개 위치(19)가 있다.
부속품이 장착된 사전 충전형 주사기(APFS)의 기본 용기(9)는 니들 가드(12), 핑거 플랜지(11) 및 플런저 로드(13)를 포함하는 PFS 어셈블리(8)에 제공된다. 라벨(14)은 PFS 어셈블리(8)의 기본 용기(9)와 함께 제공된다. 라벨(14)은 라벨 배치 위치(15)에서 주사기(9) 주위에 감겨 있다.
12.1.1.2. 패키징
주사 장치(1) (8)는 키트(20)에 제공된다(도 47). 라벨(4) (14)은 패키징에서 APFS 또는 자동주사기와 함께 제공된다. 라벨에는 주사 장치(1), (8)의 사용 설명서가 포함되어 있다. 패키징에는 탬퍼 씰이 포함되어 있다.
참고문헌
본 명세서에 언급되고/되거나 하기에 참조된 모든 간행물은 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
Claims (89)
105 ㎎ 초과(>) 내지 150 ㎎ 미만(<)의 I형 IFN 수용체(type I IFN receptor)(IFNAR1) 저해제를 포함하는, 피하 투여용 단위 용량.
제1항에 있어서, 135 ㎎ 이하(≤)의 IFNAR1 저해제를 포함하는, 단위 용량.
제1항 또는 제2항에 있어서, 약 120 ㎎의 IFNAR1 저해제를 포함하는, 단위 용량.
제1항에 있어서, 상기 단위 용량은 105 ㎎ 초과 내지 150 ㎎ 미만의 IFNAR1 저해제로 본질적으로 이루어진, 단위 용량.
제4항에 있어서, 135 ㎎ 이하의 상기 IFNAR1 저해제로 본질적으로 이루어진, 단위 용량.
제5항에 있어서, 약 120 ㎎의 상기 IFNAR1 저해제로 본질적으로 이루어진, 단위 용량.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IFNAR1 저해제의 농도는 약 150 ㎎/㎖인, 단위 용량.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단위 용량의 부피는 약 0.8 ㎖인, 단위 용량.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단위 용량은 약 150 내지 200 ㎎/㎖의 IFNAR1 저해제, 약 25 내지 150 mM의 라이신 염 및 하전되지 않은 부형제의 제형을 포함하는, 단위 용량.
제9항에 있어서, 상기 단위 용량은 25 mM의 히스티딘-HCL, 130 mM의 트레할로스 및 0.05%의 w/v 폴리솔베이트 80의 제형을 포함하는, 단위 용량.
제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 제형은 약 5.9의 pH를 갖는, 단위 용량.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IFNAR1 저해제는 IFNAR1에 특이적인 인간 단클론성 항체, 선택적으로 변형된 IgG1 클래스 인간 단클론성 항체인, 단위 용량.
제12항에 있어서, 상기 항체는,
(a) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 1(HCDR1);
(b) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 2(HCDR2);
(c) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 3(HCDR3);
(d) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 1(LCDR1);
(e) 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 2(LCDR2); 및/또는
(f) 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 3(LCDR3)
을 포함하는, 단위 용량.
(a) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 1(HCDR1);
(b) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 2(HCDR2);
(c) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 3(HCDR3);
(d) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 1(LCDR1);
(e) 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 2(LCDR2); 및/또는
(f) 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 3(LCDR3)
을 포함하는, 단위 용량.
제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 항체는 (a) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 인간 중쇄 가변 영역; 및 (b) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 인간 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단위 용량.
제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 Kabat에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 L234F의 아미노산 치환을 포함하는 Fc 영역을 포함하되, 상기 항체는 변형되지 않은 항체와 비교하여 적어도 하나의 Fc 리간드에 대해 감소된 친화도를 나타내고, 선택적으로 상기 항체는 Kabat에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 상기 Fc 영역에 L235E 및/또는 P331S의 아미노산 치환을 포함하는, 단위 용량.
제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 (a) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 인간 중쇄; 및 (b) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 인간 경쇄를 포함하는, 단위 용량.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IFNAR1 저해제는 아니프롤루맙(anifrolumab) 또는 이의 기능성 변이체인, 단위 용량.
대상체에서 I형 인터페론(IFN)-매개 질환을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 단위 용량을 I형 인터페론(IFN)-매개 질환을 갖는 대상체에게 피하 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
대상체에서 I형 IFN-매개 질환을 치료하는 방법으로서, IFNAR1 저해제의 용량을 상기 대상체에게 피하 투여하는 단계를 포함하되, 상기 용량은 105 ㎎ 초과(>) 내지 150 ㎎ 미만(<)인, 방법.
대상체에서 I형 IFN-매개 질환을 치료하는 방법으로서, IFNAR1 저해제의 용량을 피하 투여하는 단계를 포함하되, 상기 용량을 매주 피하 투여하는 것은 4주마다 300 ㎎의 상기 IFNAR1 저해제를 정맥내 투여함으로써 제공되는 혈장 농도와 적어도 동등한 상기 대상체에서의 혈장 농도를 제공하는, 방법.
제20항에 있어서, 상기 용량을 매주 피하 투여하는 것은 4주마다 300 ㎎의 상기 IFNAR1 저해제를 정맥내 투여함으로써 제공되는 혈장 농도를 초과하는 상기 대상체에서의 혈장 농도를 제공하는, 방법.
제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량은 상기 IFNAR1 저해제 150 ㎎ 미만인, 방법.
제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량은 상기 IFNAR1 저해제 105 ㎎ 초과인, 방법.
제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량은 단일-투여 단계로 피하 투여되는, 방법.
제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량은 상기 IFNAR1 저해제 135 ㎎ 이하(≤)인, 방법.
제18항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량은 상기 IFNAR1 저해제 약 120 ㎎인, 방법.
제18항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량 또는 단위 용량을 6 내지 8일의 간격으로 피하 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제18항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량 또는 단위 용량을 주 1회(once per week: QW) 피하 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제18항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량 또는 단위 용량은 상기 IFNAR1 저해제 120 ㎎이고, 상기 방법은 상기 용량을 단일 투여 단계로 주 1회(QW) 피하 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제18항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량 또는 단위 용량은 적어도 약 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28 또는 32주 동안 주 1회 피하 투여되는, 방법.
제18항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량 또는 단위 용량은 적어도 약 8주 동안 주 1회 피하 투여되는, 방법.
제18항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량 또는 단위 용량은 약 0.5 내지 약 1 ㎖의 부피를 갖는, 방법.
제18항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량 또는 단위 용량은 약 0.8 ㎖의 부피를 갖는, 방법.
제18항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 코르티코스테로이드를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 선택적으로 상기 코르티코스테로이드는 경구 코르티코스테로이드인, 방법.
제34항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드의 제1 용량을 투여하는 단계 및 그 후에 상기 코르티코스테로이드의 제2 용량을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 코르티코스테로이드의 제2 용량은 상기 코르티코스테로이드의 제1 용량보다 낮은, 방법.
제35항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드의 제2 용량은 약 7.5 ㎎의 프레드니손-등가 용량 또는 그 미만이고; 선택적으로 상기 코르티코스테로이드의 제2 용량은 5 ㎎의 프레드니손-등가 용량 또는 그 미만이며; 선택적으로 상기 방법은 상기 코르티코스테로이드의 제2 용량을 1일 1회 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드의 제1 용량은 약 10 ㎎의 프레드니손-등가 용량인, 방법.
제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 제2 용량의 코르티코스테로이드를 1일 1회 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드의 제2 용량은 적어도 24주 동안, 선택적으로 적어도 28주 동안 투여되는, 방법.
제18항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량 또는 단위의 투여는 혈장 1 ㎖당 10 ㎍ 이상(≥ 10 ㎍/㎖)의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 상기 대상체에서의 IFNAR1 저해제의 혈장 농도를 제공하는, 방법.
제18항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량 또는 단위 용량의 투여는 약 10 내지 100 ㎍/㎖, 선택적으로 약 20 내지 80 ㎍/㎖, 선택적으로 약 30 내지 70 ㎍/㎖의 상기 대상체에서의 IFNAR1 저해제의 혈장 농도를 제공하는, 방법.
제18항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량 또는 단위 용량의 투여는 20 ㎍/㎖ 이상; 선택적으로 30 ㎍/㎖ 이상; 선택적으로 40 ㎍/㎖ 이상의 상기 대상체에서의 IFNAR1 저해제의 최저 농도(trough concentration)를 제공하는, 방법.
제18항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량 또는 단위 용량의 투여는 약 20 내지 100 ㎍/㎖, 선택적으로 약 30 내지 80 ㎍/㎖, 선택적으로 약 40 내지 70 ㎍/㎖의 상기 대상체에서의 IFNAR1 저해제의 최저 농도를 제공하는, 방법.
제18항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 용량 또는 단위 용량의 투여 전에 I형 인터페론 자극 유전자 시그니처(type I interferon stimulated gene signature: IFNGS)-시험 고등급(high) 환자이고, 선택적으로 상기 IFNGS는 4-유전자, 5-유전자 또는 21-유전자 IFNGS인, 방법.
제18항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체를 상기 용량 또는 단위 용량의 투여 전에 IFNGS-시험 고등급 환자로서 식별하는 단계를 포함하는, 방법.
제18항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량 또는 단위 용량은 4주마다 1회(Q4W) 투여되는 300 ㎎의 상기 IFNAR1 저해제의 정맥내 용량의 투여에 의해서 제공되는 치료 효과와 적어도 동등한 상기 대상체에서의 치료 효과를 제공하는, 방법.
제18항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량 또는 단위 용량은 4주마다 1회(Q4W) 300 ㎎의 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 정맥내 용량의 투여에 의해서 제공되는 IFNAR1 저해제의 최저 농도보다 더 높은 상기 대상체에서의 IFNAR1 저해제의 최저 농도를 제공하는, 방법.
제18항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IFNAR1 저해제는 약제학적 조성물에 포함되는, 방법.
제48항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 150 ㎎/㎖의 IFNAR1 저해제, 50 mM의 라이신 HCl, 130 mM의 트레할로스 이수화물, 0.05%의 폴리솔베이트 80 및 25 mM의 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함하는, 방법.
제18항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 I형 IFN-매개 질환은 건강한 공여자에 비해서 상승된 IFNGS 점수와 연관되고, 상기 IFNGS 점수는 4-유전자, 5-유전자 및/또는 21-유전자 점수인, 방법.
제18항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 I형 IFN-매개 질환은 자가면역 질환인, 방법.
제18항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 I형 IFN-매개 질환은 루푸스인, 방법.
제52항에 있어서, 상기 I형 IFN-매개 질환은 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus: SLE)이되, 선택적으로 상기 SLE는 중등도 내지 중증, 활성 자가항체-양성 SLE인, 방법.
제52항에 있어서, 상기 I형 IFN-매개 질환은 루푸스 신염(lupus nephritis: LN)인, 방법.
제52항에 있어서, 상기 I형 IFN-매개 질환은 피부 홍반성 루푸스(cutaneous lupus erythematosus: CLE)인, 방법.
제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량 또는 단위 용량의 투여는 기준선으로부터의 상기 환자의 BILAG-기반 종합 루푸스 평가(BILAG-Based Composite Lupus Assessment: BICLA) 반응률의 개선을 제공하는, 방법.
제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량 또는 단위 용량의 투여는 기준선으로부터의 상기 환자의 전신 홍반성 루푸스 반응자 지수(Systemic Lupus Erythematosus Responder Index: SRI)4 점수의 개선을 제공하는, 방법.
제52항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체에서 SLE 질환 활성도를 감소시키는, 방법.
제58항에 있어서, 상기 대상체에서 SLE 질환 활성도를 감소시키는 것은,
a) 상기 대상체에서 BILAG-기반 종합 루푸스 평가(BICLA) 반응,
b) 상기 대상체에서 SRI(4) 반응, 및/또는
c) 치료 전 상기 대상체의 CLASI 점수와 비교하여 상기 대상체의 피부 홍반성 루푸스 질환 면적 및 중증도 지수(Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index, CLASI) 점수의 감소
를 포함하는, 방법.
a) 상기 대상체에서 BILAG-기반 종합 루푸스 평가(BICLA) 반응,
b) 상기 대상체에서 SRI(4) 반응, 및/또는
c) 치료 전 상기 대상체의 CLASI 점수와 비교하여 상기 대상체의 피부 홍반성 루푸스 질환 면적 및 중증도 지수(Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index, CLASI) 점수의 감소
를 포함하는, 방법.
제51항에 있어서, 상기 I형 IFN-매개 질환은 근염인, 방법.
제51항에 있어서, 상기 I형 IFN-매개 질환은 경피증인, 방법.
제51항에 있어서, 상기 I형 IFN-매개 질환은 쇼그렌 증후군인, 방법.
제18항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IFNAR1 저해제는 상기 대상체에서 증가된 IFNGS를 중화시키는, 방법.
제18항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IFNAR1은 IFNAR1에 특이적인 인간 단클론성 항체, 선택적으로 변형된 IgG1 클래스 인간 단클론성 항체인, 방법.
제64항에 있어서, 상기 항체는,
(a) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 1(HCDR1);
(b) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 2(HCDR2);
(c) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 3(HCDR3);
(d) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 1(LCDR1);
(e) 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 2(LCDR2); 및/또는
(f) 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 3(LCDR3)
포함하는, 방법.
(a) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 1(HCDR1);
(b) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 2(HCDR2);
(c) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 3(HCDR3);
(d) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 1(LCDR1);
(e) 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 2(LCDR2); 및/또는
(f) 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 3(LCDR3)
포함하는, 방법.
제64항 또는 제65항에 있어서, 상기 항체는 (a) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 인간 중쇄 가변 영역; 및 (b) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 인간 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
제64항 또는 제65항에 있어서, 상기 항체는 Kabat에 기재된 EU 인덱스에 의해 넘버링된 L234F의 아미노산 치환을 포함하는 Fc 영역을 포함하되, 상기 항체는 변형되지 않은 항체와 비교하여 적어도 하나의 Fc 리간드에 대해 감소된 친화도를 나타내는, 방법.
제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 (a) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 인간 중쇄; 및 (b) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 인간 경쇄를 포함하는, 방법.
제18항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IFNAR1 저해제는 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체인, 방법.
제19항에 있어서, 상기 I형 IFN 매개 질환은 SLE이고, 상기 IFNAR1 저해제는 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체이며, 상기 용량은 120 ㎎이고, 상기 방법은 상기 용량을 주단위로 피하 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제19항에 있어서, 상기 I형 IFN 매개 질환은 LN이고, 상기 IFNAR1 저해제는 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체이며, 상기 용량은 120 ㎎이고, 상기 방법은 상기 용량을 주단위로 피하 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제19항에 있어서, 상기 I형 IFN 매개 질환은 CLE이고, 상기 IFNAR1 저해제는 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체이며, 상기 용량은 120 ㎎이고, 상기 방법은 상기 용량을 주단위로 피하 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제19항에 있어서, 상기 I형 IFN 매개 질환은 근염이고, 상기 IFNAR1 저해제는 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체이며, 상기 용량은 120 ㎎이고, 상기 방법은 상기 용량을 주단위로 피하 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제19항에 있어서, 상기 I형 IFN 매개 질환은 경피증이고, 상기 IFNAR1 저해제는 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체이며, 상기 용량은 120 ㎎이고, 상기 방법은 상기 용량을 주단위로 피하 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제19항에 있어서, 상기 I형 IFN 매개 질환은 쇼그렌 증후군이고, 상기 IFNAR1 저해제는 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체이며, 상기 용량은 120 ㎎이고, 상기 방법은 상기 용량을 주단위로 피하 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제18항 내지 제75항 중 어느 한 항의 치료 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 방법은 대상체에게 상기 약제학적 조성물을 피하 투여하는 단계를 포함하고, 상기 약제학적 조성물은 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 단위 용량을 포함하는, 약제학적 조성물.
대상체에서 I형 IFN-매개 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 방법은 상기 약제학적 조성물을 대상체에게 피하 투여하는 단계를 포함하고, 상기 약제학적 조성물은 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체의 용량을 포함하고, 상기 용량은 105 ㎎ 초과(>) 내지 150 ㎎ 미만(<)인, 약제학적 조성물.
제76항 또는 제77항에 있어서, 상기 용량은 아니프롤루맙 또는 이의 기능성 변이체 약 120 ㎎인, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 단위 용량 또는 제76항 내지 제78항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 포함하는, 주사 장치.
제79항에 있어서, 상기 주사 장치는 사전 충전형 주사기(pre-filled syringe: PFS)인, 주사 장치.
제79항에 있어서, 상기 주사 장치는 부속품이 장착된 사전 충전형 주사기(accessorized pre-filled syringe: AFPS)인, 주사 장치.
제79항에 있어서, 상기 주사 장치는 자동주사기(autoinjector)인, 주사 장치.
키트로서, i) 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 단위 용량, ii) 제77항 또는 제78항의 약제학적 조성물 또는 iii) 제79항 내지 제82항 중 어느 한 항의 주사 장치; 및 사용 설명서를 포함하되, 상기 사용 설명서는 상기 대상체에 대한 상기 단위 용량 또는 약제학적 조성물의 피하 투여에 대한 설명서를 포함하는, 키트.
제83항에 있어서, 상기 사용 설명서는, 상기 단위 용량 또는 약제학적 조성물이 제18항 내지 제75항 중 어느 한 항의 방법 중 임의의 것에 사용하기 위한 것임을 명시하는, 키트.
제83항 또는 제84항에 있어서, 패키징을 포함하되, 상기 패키징은 상기 주사 장치 및 상기 사용 설명서를 보유하도록 개작된, 키트.
제83항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사용 설명서는 상기 주사 장치에 부착된, 키트.
제83항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사용 설명서는 120 ㎎의 아니프롤루맙 또는 기능성 변이체의 투여에 대한 설명서를 포함하는, 키트.
제83항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사용 설명서는 120 ㎎의 아니프롤루맙 또는 기능성 변이체의 매주 피하 투여에 대한 설명서를 포함하는, 키트.
제83항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사용 설명서는 제18항 내지 제75항 중 어느 한 항의 방법에 따른 사용 설명서를 포함하는, 키트.
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