ES2963757T3

ES2963757T3 - Régimen de dosificación de anti-ifnar1 para inyección subcutánea

Info

Publication number: ES2963757T3
Application number: ES22724683T
Authority: ES
Inventors: Catharina Lindholm; Yen Lin Chia; Rajendra Tummala; Lorin Roskos; Joachim Almquist; Tomas Rouse
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2021-04-23
Filing date: 2022-04-21
Publication date: 2024-04-01
Anticipated expiration: 2042-04-21
Also published as: AU2022260531B2; SI4114465T1; JP2024511227A; AU2022260531A1; PL4114465T3; FI4114465T3; EP4114465A1; EP4306541A2; RS64821B1; KR20230166134A; WO2022223714A1; HRP20231255T1; DK4114465T3; AU2022260531A9; EP4114465B1; US20230365698A1; AU2024201743A1; TW202317182A; LT4114465T; BR112023021761A2

Abstract

La divulgación se refiere a métodos y composiciones para el tratamiento de enfermedad mediada por IFN de tipo I. Específicamente, la divulgación se refiere a una dosis subcutánea de un inhibidor del receptor de IFN de tipo I. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Régimen de dosificación de anti-ifnarl para inyección subcutánea

1. Antecedentes

Hasta la fecha, los estudios clínicos del inhibidor del receptor de IFN de tipo I (IFNAR1), anifrolumab, se han centrado principalmente en el tratamiento de enfermedades mediadas por interferón de tipo 1, como el lupus eritematoso sistémico (LES), mediante la administración intravenosa (IV) del anticuerpo. Sin embargo, la administración intravenosa requiere que el paciente acuda a un hospital o a una clínica para que un profesional médico realice el procedimiento. Por tanto, la administración intravenosa es incómoda para el paciente y supone una carga tanto para él como para el sistema sanitario.

1.1. Lupus eritematoso sistémico (LES)

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad reumática autoinmunitaria crónica, multisistémica e incapacitante de etiología desconocida. Existe una importante necesidad médica no satisfecha en el tratamiento del LES, especialmente en pacientes con enfermedad moderada o grave. El pronóstico a largo plazo sigue siendo inadecuado para muchos pacientes. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos y la Agencia Europea del Medicamento (EMA) tan solo han aprobado un nuevo tratamiento (belimumab) para el LES en los aproximadamente 60 años transcurridos desde que se aprobó el uso de la hidroxicloroquina para el lupus discoide y el LES. Muchos de los agentes utilizados actualmente para tratar el LES, como la azatioprina, la ciclofosfamida y el micofenolato mofetilo/ácido micofenólico, no han sido aprobados para la enfermedad. Además, todos estos fármacos tienen problemas de seguridad bien documentados y no son eficaces en todos los pacientes para todas las manifestaciones del lupus. Los glucocorticoides siguen siendo el tratamiento principal, con dosis que varían según la gravedad de la manifestación de la enfermedad. No existe una dosis "segura" de glucocorticoides orales en relación con el riesgo de desarrollo de daños inducidos por los glucocorticoides, como las cataratas, la osteoporosis y la arteriopatía coronaria, y aunque se ha demostrado que una mayor exposición a los glucocorticoides se asocia con una mayor acumulación de daños en general, las dosis bastante bajas o moderadas también pueden estar relacionadas con un daño aumentado.

Las manifestaciones clínicas del LES incluyen, entre otras, síntomas específicos como fatiga y fiebre, alopecia, erupciones cutáneas, serositis, artritis, nefritis, vasculitis, linfadenopatía, esplenomegalia, anemia hemolítica, disfunción cognitiva y otras afectaciones del sistema nervioso. Estas manifestaciones de la enfermedad causan una carga importante de enfermedad y pueden causar daños permanentes en los órganos, reducción de la función física, pérdida de empleo y un mayor deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud (QoL). El aumento de las hospitalizaciones y los efectos secundarios de los medicamentos, incluidos los glucocorticoides crónicos a dosis elevadas y otros tratamientos inmunodepresores, aumentan de forma crítica la carga de la enfermedad en el LES. Todos los tratamientos utilizados actualmente para el tratamiento del LES tienen perfiles de efectos adversos bien conocidos y existe una necesidad médica de identificar nuevos tratamientos dirigidos, en particular agentes que puedan reducir la necesidad de glucocorticoides y agentes citotóxicos.

1.2. Administración subcutánea

En comparación con la vía de administración intravenosa, la administración subcutánea tiene la ventaja de permitir la administración a domicilio y, por tanto, de reducir la frecuencia de las visitas al hospital por parte del paciente. Por lo tanto, la administración subcutánea (SC) es especialmente ventajosa durante una pandemia mundial como la del SARS-CoV2, ya que evita que los pacientes potencialmente vulnerables desde el punto de vista inmunológico se expongan al riesgo de infectarse por el SARS-CoV2 al acudir al hospital.

A pesar de las ventajas de la administración subcutánea en comparación con la inyección intravenosa, el cambio de la administración intravenosa a la subcutánea no es sencillo. La conversión a la administración subcutánea puede requerir a veces el desarrollo de una nueva formulación y la consideración de factores como las diferencias en las propiedades farmacocinéticas de biodisponibilidad y la inmunogenia de la administración subcutánea frente a la intravenosa [1].

Los perfiles farmacocinéticos de las formulaciones subcutáneas e intravenosas difieren. La infusión de un anticuerpo monoclonal directamente en el torrente sanguíneo suele dar lugar a concentraciones séricas máximas inmediatas (Cmáx). Por el contrario, el perfil farmacocinético (FC) de las proteínas terapéuticas inyectadas por vía subcutánea suele caracterizarse por una tasa de absorción retardada y unos niveles de Cmáx inferiores a los que se alcanzan con una dosis intravenosa [2]. Además, la administración subcutánea da lugar a una biodisponibilidad incompleta de la molécula inyectada, que puede oscilar ampliamente entre el 50 y el 80 % para los AcM [2]. La biodisponibilidad incompleta suele dar lugar a la necesidad de una dosis más alta para la administración subcutánea que para las infusiones intravenosas. Por lo tanto, la predicción de la FC de un agente terapéutico administrado por vía oral es un reto [2].

La predicción de una dosis subcutánea segura y terapéuticamente eficaz basada en la dosis intravenosa es especialmente complicada en enfermedades autoinmunitarias heterogéneas como el lupus (por ejemplo, el LES). La dificultad de utilizar los datos de la administración intravenosa de un agente biológico para predecir una dosis subcutánea segura y eficaz para el tratamiento del LES queda demostrada por los anteriores intentos fallidos de hacerlo. En un estudio de fase I sobre el LES, por ejemplo, se administró una dosis única de tabalumab, un anticuerpo monoclonal anti-BAFF, por vía intravenosa a un total de 5 pacientes con LES [3]. En los ensayos posteriores de fase III de ILLUMINATE (NCT01205438 y NCT01196091), se seleccionó la dosificación subcutánea en lugar de la vía intravenosa [4,5]. En el ensayo de fase I, los pacientes con LES recibieron dosis únicas de tabalumab intravenoso, de 0.125 o 2.0 mg/kg [3]. En los ensayos de fase III de ILLUMINATE, los pacientes recibieron una dosis inicial de carga subcutánea de 240 mg, seguida de 120 mg por vía subcutánea, ya sea quincenal o mensualmente. El criterio principal de valoración, la respuesta de ISR-5, no se cumplió en ninguno de los grupos de dosis. Los investigadores comentaron que una posible razón del fracaso de los ensayos fue la selección de una dosis SC inadecuada [4] y que, incluso después del ensayo, se desconocía la dosis SC óptima [5].

1.3. Anifrolumab

Anifrolumab es un anticuerpo monoclonal (AcM) humano de inmunoglobulina G1 kappa (IgGlK) dirigido contra la subunidad 1 del receptor de interferón de tipo I (IFNAR1). A pesar de las ventajas de la administración subcutánea frente a la intravenosa, no se había determinado previamente una dosis subcutánea de anifrolumab que fuera segura y eficaz en pacientes con LES.

La presente invención resuelve uno o más de los problemas mencionados, proporcionando una dosis de un inhibidor de IFNAR1 (por ejemplo, anifrolumab) para su administración subcutánea.

2. Sumario

La presente invención se refiere a una dosis subcutánea de un inhibidor del receptor de IFN de tipo I (IFNAR1, también denominado IFNAR). La presente invención también se refiere a una dosis subcutánea del inhibidor de IFNAR1 para su uso en el método de tratamiento de una enfermedad mediada por IFN de tipo I, como el lupus (por ejemplo, LES) en un paciente. La invención se apoya en datos que muestran que una firma génica común del IFN de tipo I (IFNGS) está elevada en los pacientes que padecen enfermedades mediadas por el IFN de tipo I, incluido el lupus, la miositis, la esclerodermia y el síndrome de Sjogren, que esta IFNGS está asociada con la gravedad de la enfermedad, y la identificación de una dosis segura y eficaz de un inhibidor de IFNAR1 que neutraliza el IFNGS.

La invención se apoya, entre otras cosas, en datos de eficacia, seguridad y FC relativos a un inhibidor de IFNAR1 (anifrolumab) procedentes de 2 ensayos clínicos de fase III, multicéntricos, multinacionales, aleatorizados, con doble enmascaramiento y comparativos con placebo en pacientes con LES (NCT02446899 y NCT02962960), un ensayo clínico de fase II, multinacional, multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento y comparativo con placebo, de grupos paralelos en pacientes con LES (NCT02962960), un ensayo clínico de fase I, aleatorizado, comparativo con placebo y con doble enmascaramiento en pacientes sanos (NCT02601625), un estudio de fase II para caracterizar la farmacocinética, la farmacodinámica y la seguridad de anifrolumab en pacientes adultos con LES de alto nivel de prueba de interferón (NCT02962960), cuyos análisis de datos se presentan aquí por primera vez. Los presentes inventores utilizaron una innovadora modelización de datos para identificar la dosis subcutánea óptima del inhibidor de IFNAR1 que proporcionara una seguridad y eficacia equivalentes a las de la dosis intravenosa. US 2017/051066 A1 (DEPAZ ROBERTO [US] ET AL) divulga una formulación de un anticuerpo anti-IFNAR1 (Anifrolumab) adecuado para inyección subcutánea, sin embargo, con una dosificación de hasta 100mg por inyección.

3. Breve descripción de las figuras

Figura 1: Diseño de los estudios TULIP-1 y TULIP-2

ACR: Colegio Estadounidense de Reumatología; ANA: anticuerpos antinucleares; anti-ADNbc: anti-ADN bicatenario; anti-Sm: anticuerpos anti-Smith; BICLA: Evaluación compuesta del lupus basada en BILAG; BILAG: Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas; IFNGS: firma genética del interferón; IV: intravenoso; CEO: corticoesteroides orales; PGA: Evaluación global del médico; C4S: cada 4 semanas; LES: lupus eritematoso sistémico; SLEDAI-2K: Índice de actividad de la enfermedad del LES 2000; SRI(4): Índice de respuesta al LES. aLos pacientes idóneos cumplieron la clasificación ACR para el LES; bLos pacientes se estratificaron en función del estado de IFNGS, la puntuación de SLEDAI-2K, y la dosis de CEO; cPara pacientes con CEO inicial de prednisona >10 mg/día o equivalente.

Figura 2: Resultados de la eficacia de TULIP-1 y TULIP-2

Resultados de eficacia global de TULIP-1, TULIP-2 y MUSE. BICLA: Evaluación compuesta del lupus basada en BILAG; BILAG: Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas; IC: intervalo de confianza; CLASI: Índice de Área y Gravedad de la Enfermedad del Lupus Eritematoso Cutáneo; IFNGS: firma genética del interferón; CEO: corticoesteroides orales; SRI(4): Índice de respuesta al LES. Los métodos analíticos y las definiciones difieren entre los ensayos. aDatos publicados expresados como razón de probabilidad; bDatos no publicados anteriormente.

Figura 3: Estudio 05, Respuestas de BICLA a lo largo del tiempo y tiempo hasta el primer brote

La figura 3A muestra el porcentaje de pacientes con una respuesta de la BICLA (Evaluación Compuesta del Lupus basada en el Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas (BILAG)); las barras verticales indican los intervalos de confianza (IC) del 95 %. Lafigura 3Bmuestra el tiempo hasta el primer brote, definido como al menos un nuevo elemento A en el índice BILAG 2004 (BILAG-2004) o al menos dos nuevos elementos B de BILAG-2004 en comparación con la visita anterior. BILAG-2004 es una evaluación de 97 variables clínicas y analíticas que abarcan nueve sistemas de órganos, con puntuaciones que van de la A (grave) a la E (nunca afectada) para cada sistema de órganos. Los círculos negros abiertos en este panel indican datos censurados. El tiempo hasta el primer brote se evaluó con el uso de un modelo de riesgos proporcionales de Cox, pero no se ajustó para comparaciones múltiples, y no se pueden extraer conclusiones de este resultado.

Figura 4: Concentración media de anifrolumab frente a la incidencia de herpes zoster

La incidencia de herpes zoster (%) en los pacientes del estudio 1013 que recibieron placebo, 300 mg de anifrolumab IV o 1000 mg de anifrolumab IV.

Figura 5: Perfiles de concentración sérica-tiempo media de anifrolumab

Figura 5A: Estudio MI-CP180 en ES. Perfiles de concentración sérica-tiempo media de anifrolumab tras una dosis única IV. Los datos representan /- DE. Los datos medios por debajo del LIDC no están representados. IV, intravenoso; LIDC, límite inferior de cuantificación; MEDI 546, anifrolumab; n, número de pacientes en un subgrupo; ES, esclerosis sistémica.

Figura 5B: Estudio 06 en voluntarios sanos. Perfiles de concentración sérica-tiempo media de anifrolumab tras una dosis única SC e IV. Se excluyeron de la media las muestras cuyo tiempo de recogida real se desviaba del tiempo de recogida nominal en >10 %. IV: intravenoso; N: número de pacientes; SC: subcutáneo.

Figura 6: Estudio 08 diseño del estudio y resultados

Figura 6A: Diseño del estudio de fase II de anifrolumab SC en pacientes con LES. El estudio 08 (NCT02962960) evaluó el efecto de dos dosis de anifrolumab cada dos semanas.Figura 6B: Concentración sérica media de anifrolumab a lo largo del tiempo.Figura 6C:Neutralización con anifrolumab de la firma genética del IFN de tipo I.

Figura 7: Medianas de las relaciones de la ABC calculadas (SC/IV)

Figura 7A: Mediana de la relación de la ABC calculada (SC/IV) entre las semanas 0-52 para diversas dosis SC. La mediana de la relación de la ABC (SC/IV) calculada, basada en la biodisponibilidad estimada del estudio 06, entre las semanas 0-52, cuando la dosis subcutánea es de 75 mg (signo ), 90 mg (cuadrados vacíos), 105 mg (círculos), 120 mg (triángulos) o 135 mg (cuadrados llenos). La dosis subcutánea se administra en este caso una vez cada 7 días (CS); la dosis IV se administra una vez cada 4 semanas (C4S) a una dosis de 300 mg. Basándose en la ABC, tanto 90 como 105 mg SC CS parecen similares a 300 mg IV.Figura 7B: Mediana de la relación de la ABC calculada (SC/IV) para 90 mg y 105 mg SC CS. La mediana de la relación de la ABC calculada (SC/IV), basada en la biodisponibilidad estimada, es un 7 % inferior a la biodisponibilidad calculada a partir del estudio 06, entre las semanas 0-52, cuando la dosis subcutánea es de 90 mg SC CS o de 105 mg SC.

Figura 8: Concentración de anifrolumab a lo largo del tiempo con diferentes dosis

Figura 8A: Gráfico que muestra las concentraciones mínimas (calculadas) de anifrolumab en plasma en un paciente al que se le administran (i) 105 mg de anifrolumab por vía subcutánea, una vez cada 7 días (línea recta); (ii) 300 mg de anifrolumab por vía intravenosa, una vez cada 4 semanas (línea punteada inferior); (ii) 1000 mg de anifrolumab por vía intravenosa, una vez cada 4 semanas (línea punteada superior). El área sombreada representa el área entre los percentiles 5 y 95 de la dosis de 300 mg IV C4S.Figura 8B: Concentración mínima de anifrolumab en pacientes con LES e IFNGS alta. Las concentraciones mínimas calculadas de anifrolumab en el plasma de los pacientes con IFNGS alta tras su administración son las siguientes: (i) 300 mg IV C4S; (ii) 90 mg SC CS; (iii) 105 mg s C CS; (iv) 135 mg SC CS; (v) 1000 mg IV C4S. SC = subcutáneo. Basándose en la dosis mínimas, se proyectó que tanto 90 como 105 mg SC CS tendrían una mayor supresión PD que 300 mg IV.

Figura 9: Relación de BICLA positiva a la exposición observada en TULIP1 y TULIP 2 en pacientes con IFNGS alta

Figura 9A: TULIP I, para placebo, 150 mg y 300 mg de anifrolumab.Figura 9B: TULIP II, para placebo y 300 mg.

Figura 10: Respuesta a la dosis de BICLA

Figura 10A: Curva de dosis-respuesta, para la probabilidad de cumplir los criterios de respuesta de BICLA (en pacientes con IFNGS alta) frente a la Cmed de anifrolumab durante 52 semanas, mostrando la media prevista (línea gris) y el intervalo de confianza (IC) del 95 % (área discontinua). Los pacientes están agrupados por dosis (150 mg, n = 62; 300 mg, n = 242; y 1000 mg).Figura 10B:Predicción de la<f>C y la eficacia para diferentes dosis SC. La probabilidad de cumplir con BICLA (en pacientes con IFNGS alta) para dosis subcutáneas semanales partiendo de 105 mg y hasta 150 mg. Los supuestos para generar los datos incluyen que no haya retrasos/interrupciones de la dosis.

Figura 11: Cmín después de la inyección en el muslo, en comparación con la inyección en el abdomenLas Cmín después de la inyección en el muslo mostraron una tendencia a la baja, comparada con la inyección en el abdomen.Figura 11A: 150 mg SC C2S.Figura 11B: 300 mg SC C2S.

Figura 12: Predicción de la exposición basándose en una biodisponibilidad del 81-87 % y en una modelización FC preliminar

Relación media de la Cmed de anifrolumab predicha para 90-150 mg SC CS a 300 mg C4S, basándose en el modelado preliminar de la FC y las suposiciones de biodisponibilidad. Si se asume una biodisponibilidad (F1) del 81-87 %, se proyectó inicialmente que 105 mg proporcionarían una Cmed comparable a la de 300 mg IV.

Figura 13: Cmed de anifrolumab a lo largo de 52 semanas en pacientes con IFNGS alta para diferentes dosis SC e IV

Cuando la biodisponibilidad estimada se redujo a ~70 % o menos, la mediana de la Cmed de la dosis subcutánea de 105 mg CS bajó por debajo de 1.Figura 13A: 105 mg SC CS.Figura 13B: 120 mg SC CS.Figura 13C:Solapar con 1000 mg IV C4S.

Figura 14: Relación de la mediana de Cmed de SC CS a 300 mg IV C4S

La selección de una dosis superior a 105 mg, preferentemente 120 mg o más, optimiza la exposición-respuesta al minimizar el impacto de la variabilidad del inicio de la respuesta y la biodisponibilidad en pacientes con lupus (por ejemplo, LES). Figura 14A: Se supone una biodisponibilidad del 81 %. Figura 14B: Se supone una biodisponibilidad del 70 %.Figura 15: Concentración media de anifrolumab frente a la incidencia de herpes zoster

La incidencia de herpes zoster (%) en los pacientes del estudio 1013 que recibieron placebo, 300 mg de anifrolumab IV o 1000 mg de anifrolumab IV. También es conveniente una dosis SC inferior a 150 mg C<s>para reducir el riesgo de infección por herpes zoster.

Figura 16: Esquema del modelo PK/PD

Un modelo no lineal de efectos mixtos. Ab, anifrolumab en el compartimento central; Abp, anifrolumab en el compartimento tisular periférico; Ab.R, complejo anifrolumab-IFNAR1; CLRES, aclaramiento por el sistema reticuloendotelial; GSIFN,sc, firma de PD del IFN de tipo I en sangre completa; CI50, potencia, concentración de anifrolumab correspondiente a la inhibición semimáxima de la producción de la firma de PD; IFN, interferón; Imáx, grado fraccional máximo de inhibición de la producción de la firma de P<d>por anifrolumab; kdeg, constante de la tasa de degradación del IFN-aR1; kin,sc, constante de la tasa de producción de los genes del IFN en la sangre completa; kint, constante de la velocidad de internalización; koff, constante de la velocidad de disociación; kon, constante de la velocidad de asociación; kout, constante de la velocidad de eliminación de los genes del IFN; PD, farmacodinámica; PK, farmacocinética; Q, aclaramiento intercompartimental; sc, sangre completa.

Figura 17: Asociación entre el estado de la IFNGS de 4 genes en la selección (alto o bajo) y la IFNGS de 21 genes en la selección en datos agrupados de los ensayos TULIP-1 y TULIP-2

21-IFNGS, firma genética de interferón farmacodinámica de 21 genes; IFNGS, firma genética de interferón; LES, lupus eritematoso sistémico. Los puntos de datos se muestran como factor de cambio en 21-IFNGS en pacientes con LES en los ensayos TULIP-1 y TULIP-2 en relación con 30 controles sanos agrupados. Los números mostrados indican la mediana de los valores de cada grupo. De 819 pacientes que recibieron al menos una dosis de anifrolumab 300 mg, anifrolumab 150 mg o placebo en los ensayos TULIP-1 y TULIP-2, a 25 pacientes (18 pacientes con IFNGS alta y 6 con IFNGS baja) les faltaba la puntuación inicial de 21-IFNGS, por lo que solo se incluyeron 794 pacientes en este análisis.

Figura 18: Estado de la IFNGS en la selección y puntuación de la 21-IFNGS en la evaluación inicial por grupo de edad en los datos agrupados de TULIP-1 y TULIP-2

La asociación negativa entre la edad y la expresión de la IFNGS se observó tanto para la prueba dicotómica de la IFNGS en la selección como para la mediana de la puntuación de la 21-IFNGS en la evaluación inicial. 21-IFNGS, firma genética de interferón farmacodinámica de 21 genes; IFNGS, firma genética de interferón.

Figura 19: Puntuación de 21-IFNGS (factor de cambio en relación con los controles sanos) en pacientes con IFNGS alta frente a IFNGS baja en TULIP-1 y TULIP-2

21-IFNGS, firma genética de interferón farmacodinámica de 21 genes; IFNGS, firma genética de interferón; LES, lupus eritematoso sistémico. Los ejes y representan la mediana del factor de cambio de 21-IFNGS en pacientes con LES en relación con 30 controles sanos agrupados. Las barras de error representan la mediana de la desviación absoluta. Este análisis incluyó a 439 pacientes en TULIP-1 y a 355 pacientes en TULIP-2 con al menos una medición de 21-IFNGS antes o después de la evaluación inicial.

Figura 20: Mediana de neutralización de 21 genes de IFNGS por cuartiles de 21-IFNGS en los datos agrupados de pacientes con alto nivel de IFNGS tratados con anifrolumab 300 mg en TULIP-1 y TULIP-2

Los pacientes en el cuartil más bajo de 21-IFNGS (que tenían una 21-IFNGS basal que era la más cercano a la observada en los pacientes con IFNGS baja), tenían una neutralización PD más baja con una mayor variabilidad que los pacientes en cuartiles más altos de 21-IFNGS iniciales. 21-IFNGS: firma génica de interferón farmacodinámica de 21 genes; IFNGS: firma génica de interferón; MAD: mediana de la desviación absoluta; PD: farmacodinámica; C: cuartil. Este análisis incluyó a los 291 pacientes con IFNGS alta tratados con anifrolumab 300 mg de TULIP-1 y TULIP-2 que tenían la medición inicial de 21-IFNGS. Los cuartiles de 21-IFNGS basales se calcularon sobre la base de 794 pacientes (IFNGS-alto o IFNGS-bajo) que recibieron al menos una dosis de anifrolumab 300 mg, anifrolumab 150 mg o placebo en los ensayos TULIP-1 y TULIP-2, que tenían la medida de 21-IFNGS basal; como este gráfico solo incluye a los pacientes con IFNGS-alto, los números en cada cuartil no son iguales.

Figura 21: Neutralización PD observada de la IFNGS de tipo I de 21 genes según el subgrupo de Cmed a lo largo de la duración del tratamiento de 52 semanas en TULIP-2 y TULIP-1

Figura 21A: TULIP-2. Figura 21A: TULIP-1. Cmed, concentración media de anifrolumab durante el periodo de tratamiento; IFNGS, firma génica del interferón; MAD, mediana de la desviación absoluta; PD, farmacodinámica; PK, farmacocinética. La figura incluye a los pacientes con alto nivel de IFNGS con >1 observación cuantificable de PK en suero y >1 medición de PD antes de la interrupción; no se incluyeron las mediciones de PD recogidas después de la interrupción.

Figura 22: Neutralización farmacodinámica de 21-IFNGS en pacientes con IFNGS alta tratados con anifrolumab 300 mg según las características iniciales de la enfermedad

Se observó una neutralización sustancial y sostenida de la PD con anifrolumab 300 mg en todos los subgrupos de actividad de la enfermedad en la evaluación inicial, incluidos los subgrupos basados en la puntuación de SLEDAI-2K (<10 frente a >10), la dosis de glucocorticoides orales (<10 frente a >10 mg día'1) y las serologías del lupus (anticuerpos anti-ADNbc, C3 y C4). 21-IFNGS, firma génica de interferón farmacodinámica de 21 genes; anti-ADNbc, anti-ADN bicatenario; C3, complemento 3; C4, complemento 4; GC, glucocorticoide; IFNGS, firma génica de interferón; MAD, mediana de la desviación absoluta; SLEDAI-2K, Índice de Actividad de la Enfermedad del Lupus Eritematoso Sistémico 2000.

Figura 23: Comprobación visual predictiva del modelo PK/PD para anifrolumab 150 mg y 300 mg

El análisis de modelización PK/PD incluyó a 646 pacientes con IFNGS alta de los ensayos agrupados TULIP-1 y TULIP-2 que recibieron placebo (n=289), anifrolumab 150 mg (n=70) o anifrolumab 300 mg (n=287). El modelo de respuesta indirecta PK/PD capturó adecuadamente los datos observados por el intervalo de predicción del 95 %, tal y como se demostró en las comprobaciones visuales de predicción. 21-IFNGS, firma genética de interferón farmacodinámica de 21 genes; Obs, observado; Obs-Med, mediana observada; PD, farmacodinámica; PK, farmacocinética; IP, intervalo de predicción. La línea oscura muestra el porcentaje medio de neutralización previsto de la expresión de 21-IFNGS. El análisis se basó en 646 pacientes con un nivel alto de IFNGS en el conjunto de análisis PK/PD (289 en el grupo de placebo, 70 en el grupo de 150 mg y 287 en el grupo de 300 mg).

Figura 24: Concentraciones mínimas de anifrolumab predichas con el modelo PK/PD en la semana 24 para anifrolumab 150 mg y 300 mg

La mediana estimada de la Cmín en la semana 24 fue mayor con anifrolumab 300 mg que con anifrolumab 150 mg (15.6 en comparación con 0.2 pg ml-1), debido a la no linealidad. 21-IFNGS, firma genética del interferón de tipo I de 21 genes; PD, farmacodinámica; PK, farmacocinética. La CI<80>es la concentración aproximada de anifrolumab necesaria para producir un 80 % de la inhibición máxima de la expresión de 21-IFNGS. Valores predichos basados en 5000 simulaciones del modelo PK/PD de efectos mixtos no lineales implementado en el software NONMEM (versión 7.3 o superior).

Figura 25: Gráficos de diagnóstico para el modelo PK/PD

CWRES, valores residuales ponderados condicionales; IFN, interferón; PD, farmacodinámica; PK, farmacocinética. La línea verde representa la línea de identidad en la figura 25A y la figura 25B y la línea LOESS (suavizado ponderado localmente) en la figura 25C y la figura 25D.

Figura 26: Tasas de respuesta de BICLA y SRI(4) en la semana 52 por cuartiles de neutralización de PD de 21-IFNGS de tipo I en pacientes con IFNGS de tipo I alta

Figura 26A: BICLA; Figura 26B: SRI(4). BICLA, Evaluación del lupus compuesta basada en el Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas (BILAG); IFNGS, firma genética del interferón; PD, farmacodinámica; SRI(4), índice de pacientes con respuesta con lupus eritematoso sistémico >4. El análisis incluyó pacientes con IFNGS alta con evaluación inicial y al menos una evaluación PD después del inicio antes de la interrupción, que recibieron anifrolumab 150 mg o 300 mg (n = 341) o placebo (n = 280) en los ensayos TULIP-1 y TULIP-2. Se excluyeron las mediciones PD recogidas después de la interrupción.

Figura 27: Tasa de respuesta de BICLA en todos los participantes según los cuartiles iniciales de 21-IFNGS en TULIP-1 y TULIP-2

Las respuestas de BICLA fueron mayores con anifrolumab 300 mg frente a placebo en todos los cuartiles de puntuación inicial de 21-IFNGS en TULIP-1 y TULIP-2. 21-IFNGS, firma génica farmacodinámica de interferón de 21 genes; BICLA, Evaluación del lupus compuesta basada en el Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas (BILAG). De 819 pacientes que recibieron al menos una dosis de anifrolumab 300 mg, anifrolumab 150 mg o placebo en los ensayos TULIP-1 y TULIP-2, a 25 pacientes (18 pacientes con IFNGS alta y 7 con IFNGS baja) les faltaba la puntuación inicial de 21-IFNGS, por lo que solo se incluyeron 794 pacientes en este análisis. Los cuartiles de la 21-IFNGS de referencia se calcularon basándose en la misma población.

Figura 28: 21 genes inducibles por el interferón-a/p que constituyen la firma genética farmacodinámica del interferón de 21 genes

Figura 29: Firma genética del interferón (IFNGS)

Existe un límite claro entre los pacientes con pruebas diagnósticas positivas y negativas en el LES. Figura 29A: Firma de factor de cambio (RQ). Figura 29B: Distribución de las puntuaciones de la transcripción para cada uno de los pacientes con LES. El resultado de la prueba es una puntuación que se compara con un punto de corte preestablecido que clasifica a los pacientes en 2 grupos con niveles bajos o altos de expresión génica inducible por IFN. Figura 29C: La firma génica del IFN de tipo I está asociada a un aumento de la actividad de la enfermedad y al uso de esteroides en el LES.

Figura 30: Neutralización de la IFNGS

Figura 30A: Estudio CP152 de tratamiento con sifalimumab en pacientes con LES. Figura 30B: Cambio en la IFNGS de tipo I en pacientes con una IFNGS inicial elevada. IFNGS: firma génica del interferón; MAD, mediana de la desviación absoluta.

Figura 31: Distribución de la IFNGS en las enfermedades mediadas por IFN de tipo I

Figura 31A: Distribución de la IFNGS en pacientes con LES, NL y síndrome de Sjogren. LN: nefritis lúpica; LES: lupus eritematoso sistémico; DS: donante sano. Figura 31B: Análisis de micromatrices de sangre completa y piel de pacientes en el estudio MI-CP180. La puntuación de IFN se define como la mediana del factor de cambio (FC) de 5 genes inducibles por IFN de tipo I, que se encontraban entre los genes con una mayor regulación diferencial en pacientes con esclerodermia en comparación con los controles sanos. La puntuación inicial (día 0) se utilizó para determinar si un paciente era positivo o negativo para una firma de IFN. Los 5 genes son un subconjunto del conjunto de 21 genes utilizados para medir la PD en el LES.

Figura 32: Firmas genéticas de referencia utilizando la IFNGS de 5 genes

Figura 32A: Puntuaciones de la firma génica inducible por IFN de tipo I en sangre completa (SC). Figura 32B: Puntuaciones de la firma genética inducible por IFN de tipo I en la piel. puntuación de 5 genes: (IFI27, RSAD2, IFI44L, IFI44, IFI6).

Figura 33: Anifroluamb en la ES: diseño del estudio de fase I

Estudio multicéntrico y sin enmascaramiento de aumento gradual de la dosis; 34 pacientes de 7 centros en los Estados Unidos (NCT00930683).

Figura 34: La puntuación de IFN de tipo I en la evaluación inicial se correlaciona con la actividad de la enfermedad en pacientes con esclerodermia

Figura 34A: Comparación de la distribución de firmas de 5 genes en la ES y el LES en la evaluación inicial. Figura 34B: La IFNGS en la periferia se correlaciona con la IFNGS en el tejido enfermo. Se aisló ARN de SC y piel en la evaluación inicial y se determinó la puntuación de IFN calculando la mediana del factor de cambio (FC) de los 5 genes inducibles por IFN (IFI27, IFI6, IFI44, IFI44L y RSAD2). Se evaluó la correlación entre la periferia y el tejido de la enfermedad. Figura 34C: La IFNGS inicial se correlaciona con la puntuación de actividad de la enfermedad (puntuación de mRTSS). Se aisló el ARN de la SC y de la piel en la evaluación inicial y se midió la puntuación de IFN. Un médico calculó la puntuación cutánea total de Rodnan modificada (mRTSS), una evaluación de la actividad de la enfermedad en la ES. (A) Se muestra la correlación entre la puntuación del IFN y la mRTSS en todos los pacientes. (B) Las puntuaciones de mRTSS en pacientes con IFN (+) frente a pacientes con IFN (-) revelan un aumento significativo de la actividad de la enfermedad entre los pacientes con firma de IFN (+). Se determinó que los pacientes eran positivos (+) para la firma basándose en un valor de corte de la puntuación de IFN >3 en SC y una puntuación de IFN >2 en la piel.

Figura 35: Neutralización dependiente de la dosis de la puntuación de IFN (5 genes) en SC y piel de pacientes con esclerodermia con firma positiva.

Los pacientes recibieron una única administración de anifrolumab en múltiples niveles de dosis. El % de neutralización se calculó en relación con la puntuación de IFN de referencia.

Figura 36: Efectos del tratamiento con anifrolumab en pacientes con ES.

Los pacientes recibieron una única administración de anifrolumab en múltiples niveles de dosis.

Figura 37: Ensayo de fase Ib de sifalimumab, un anticuerpo monoclonal anti-IFN-a en pacientes con DM y PMResumen del protocolo del estudio MI-CP151. DM, dermatomiositis; IFN, interferón; IFNGS, firma génica del interferón; IV, intravenoso; PM, polimiositis; C2S, cada 2 semanas; R, aleatorización. aEvaluado con los criterios de Bohan y Peter 19752 bRepresenta cuándo se realizó la medición farmacodinámica de la IFNGS.

Figura 38: IFNGS en pacientes con miositis (estudio MI-CP151)

Se determinaron los valores de la firma génica del IFN de tipo I (puntuación de 13 genes) de los pacientes con DM y PM en el músculo y la sangre, revelando una puntuación elevada de la IFNGS en la sangre completa y el músculo de los pacientes con DM y PM.

Figura 39: Neutralización de la IFNGS en pacientes con miositis (estudio MI-CP151)

Modulación del objetivo por sifalimumab de la firma génica del IFN de tipo I en la sangre y el músculo de pacientes con DM (Figura39A) o PM (Figura 39A) en el estudio MI-CP151.

Figura 40: La modulación de la firma genética del IFN de tipo I en sangre muestra una tendencia correlativa con la actividad de la enfermedad en pacientes con DM y PM (estudio MI-CP151)

Figura 40A: Curvas estratificadas de neutralización de objetivos que representan la proporción de pacientes con DM o PM tratados con sifalimumab que demuestran la supresión de su firma génica de IFN de tipo I en el día 98 en el valor de umbral proporcionado en el eje x. Los pacientes que mostraron al menos un 15 % de mejora en la puntuación de la MMT8 en el día 98 (en comparación con el día 0) están representados por las líneas naranjas, mientras que los pacientes que no lo hicieron están representados por las líneas azules. Todos los pacientes con firma de IFN de tipo I positiva (27) tratados con sifalimumab antes de la dosis. Figura 40B: La supresión de la firma génica del IFN de tipo I se correlaciona con la supresión de importantes eventos de señalización en el tejido muscular.

Figura 41: La inhibición del IFNa reduce la infiltración de células inmunitarias en el músculo con miositis (DM y PM) (estudio

Sifalimumab reduce la infiltración de células inmunitarias en el tejido muscular con miositis de pacientes con DM y PM.Figura 42: Sifalimumab mejora la fuerza muscular en dosis farmacológicamente activas

Las dosis incluyen 1 mg/kg, 3 mg/kg y 10 mg/kg. Grupos de sifalimumab: 6 meses con 14 dosis (C2S). Grupo de placebo: se administró durante 3 meses, después se cambió a sifalimumab durante 3 meses.

Figura 43: Comparación del efecto de neutralización de la IFNGS de anifrolumab y sifalimumab

El sifalimumab y el anifrolumab se probaron en un ensayo clínico de fase II en el LES (NCT01283139 y el estudio 1013, respectivamente, tabla 6-1: Estudios clínicos). Ambos tratamientos tuvieron resultados positivos y neutralizaron la FG del IFN de tipo I, siendo el efecto del tamaño mayor para anifrolumab.

Figura 44: Dispositivo de administración

Protocolo del estudio de fase III (Figura 44A). Anifrolumab se administra mediante un dispositivo de inyección [1] [9] como una jeringa precargada (PFS,prefilled syringe)(Figura 44B) o un autoinyector (Figura 44c ).

Figura 45: Autoinyector

El autoinyector para administrar anifrolumab de la variante funcional del mismo en vista de despiece (Figura 45A), montado (Figura 45B) y lleno de principio activo (Figura 45C).

Figura 46: Jeringa precargada con accesorios

La jeringa precargada con accesorios (APFS,accessorized pre-filled syringe)para anifrolumab de la variante funcional del mismo. El tubo primario se muestra ensamblado (Figura 46A) y en despiece (Figura 46B). La APFS con sus componentes adicionales se muestra en forma ensamblada (Figura 46C) y en vista de despiece (Figura 46D).

Figura 47: Acondicionamiento para el dispositivo de suministro

Figura 48. Alineación de la cadena pesada del anifrolumab

Figura 49. Alineación de la cadena ligera del anifrolumab

4. DESCRIPCIÓN DETALLADA

4.1. Dosis unitaria subcutánea

La presente invención se refiere a una dosis unitaria (dosis unitaria farmacéutica, forma de dosis unitaria o forma farmacéutica de dosis unitaria) para la administración subcutánea que comprende >105 mg (es decir, más de 105 mg) y <150 mg (es decir, menos de 150 mg) de anifrolumab o una variante funcional del mismo. La dosis unitaria puede acondicionarse o formularse como una dosis unitaria, es decir, para la administración en una sola etapa de administración a un paciente.

La presente invención se refiere a una dosis unitaria (dosis unitaria farmacéutica, forma de dosis unitaria o forma farmacéutica de dosis unitaria) para la administración subcutánea que comprende >105 mg (es decir, más de 105 mg) y <150 mg (es decir, menos de 150 mg) de un inhibidor de IFNAR1. La dosis unitaria puede acondicionarse o formularse como una dosis unitaria, es decir, para la administración en una sola etapa de administración a un paciente.

La dosis unitaria puede comprender <135 mg (es decir, 135 mg o menos) del inhibidor de IFNAR1. La dosis unitaria puede comprender aproximadamente 120 mg del inhibidor de IFNAR1. La dosis unitaria puede comprender 120 mg del inhibidor de IFNAR1. La dosis unitaria puede consistir esencialmente en >105 mg y <150 mg del inhibidor de IFNAR1. La dosis unitaria puede consistir esencialmente en <135 mg del inhibidor de IFNAR1. La dosis unitaria puede consistir esencialmente en aproximadamente 120 mg del inhibidor de IFNAR1. La concentración del inhibidor del IFNAR1 en la dosis unitaria puede ser de aproximadamente 150 mg/ml. El volumen de la dosis unitaria puede ser inferior a 1 ml. La dosis o la dosis unitaria puede tener un volumen de 0.5 a 1 ml. La concentración de la dosis unitaria puede ser de aproximadamente 0.8 ml. El volumen de la dosis unitaria puede ser de 0.8 ml. La dosis unitaria puede comprender una formulación de 150 a 200 mg/ml de anifrolumab o su variante funcional, una sal de lisina de 25 a 150 mM y un excipiente no cargado. La dosis unitaria puede comprender una formulación de 150 a 200 mg/ml del inhibidor de IFNAR1, una sal de lisina de 25 a 150 mM y un excipiente no cargado. La dosis unitaria comprende una formulación de histidina-HCl 25 mM, trehalosa 130 mM y polisorbato 80 al 0.05 % m/v. La formulación puede tener un pH de aproximadamente 5.9.

La dosis unitaria puede comprender <135 mg (es decir, 135 mg o menos) de anifrolumab o su variante funcional. La dosis unitaria puede comprender aproximadamente 120 mg de anifrolumab o su variante funcional. La dosis unitaria puede comprender 120 mg de anifrolumab o su variante funcional. La dosis unitaria puede consistir esencialmente en >105 mg y <150 mg de anifrolumab o su variante funcional. La dosis unitaria puede consistir esencialmente en <135 mg de anifrolumab o su variante funcional. La dosis unitaria puede consistir esencialmente en aproximadamente 120 mg de anifrolumab o su variante funcional. La concentración de anifrolumab o de su variante funcional en la dosis unitaria puede ser de aproximadamente 150 mg/ml. El volumen de la dosis unitaria puede ser inferior a 1 ml. La dosis o la dosis unitaria puede tener un volumen de 0.5 a 1 ml. La concentración de la dosis unitaria puede ser de aproximadamente 0.8 ml. El volumen de la dosis unitaria puede ser de 0.8 ml. La dosis unitaria puede comprender una formulación de 150 a 200 mg/ml de anifrolumab o su variante funcional, una sal de lisina de 25 a 150 mM y un excipiente no cargado. La dosis unitaria puede comprender una formulación de 150 a 200 mg/ml de anifrolumab o su variante funcional, una sal de lisina de 25 a 150 mM y un excipiente no cargado. La dosis unitaria comprende una formulación de histidina-HCl 25 mM, trehalosa 130 mM y polisorbato 80 al 0.05 % m/v. La formulación puede tener un pH de aproximadamente 5.9.

4.2. Método de tratamiento de una enfermedad mediada por IFN de tipo I

Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para usarse en un método de tratamiento del cuerpo humano por terapia.

La invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad mediada por interferón (IFN) de tipo I en un paciente, comprendiendo el método de tratamiento la administración subcutánea de la dosis unitaria de la invención a un paciente que tiene una enfermedad mediada por interferón (IFN) de tipo I. La invención también se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad mediada por IFN de tipo I en un paciente, comprendiendo el método la administración subcutánea de una dosis de un inhibidor de IFNAR1, en donde la dosis es >105 mg y <150 mg. La invención también se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad mediada por IFN de tipo I en un paciente, comprendiendo el método administrar por vía subcutánea una dosis de anifrolumab o una variante funcional del mismo, en donde la dosis es >105 mg y <150 mg.

La invención también se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad mediada por IFN de tipo I en un paciente, comprendiendo el método la administración subcutánea de una dosis de un inhibidor de IFNAR1, en donde la administración de la dosis cada semana proporciona una concentración plasmática en el paciente que es al menos equivalente a la concentración plasmática proporcionada por la administración intravenosa de 300 mg del inhibidor de IFNAR1 cada 4 semanas. La administración de la dosis cada semana puede proporcionar una concentración plasmática en el paciente que es mayor que la concentración plasmática proporcionada por la administración intravenosa de 300 mg del inhibidor de IFNAR1 cada 4 semanas. La administración de la dosis cada semana puede proporcionar una concentración plasmática en el paciente que es al menos equivalente a la concentración plasmática proporcionada por la administración intravenosa de 400 mg del inhibidor de IFNAR1 cada 4 semanas. La dosis puede administrarse en un solo paso de administración. La dosis administrada al paciente puede ser <150 mg (es decir, menos de 150 mg) del inhibidor de IFNAR1. La dosis administrada al paciente puede ser >105 mg (es decir, más de 105 mg) del inhibidor de IFNAR1. La dosis administrada al paciente puede ser <135 mg (es decir, 135 mg o menos) del inhibidor de IFNAR1. La dosis administrada al paciente puede ser de aproximadamente 120 mg del inhibidor de IFNAR1.

La invención también se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad mediada por IFN de tipo I en un paciente, comprendiendo el método la administración subcutánea de una dosis de anifrolumab o una variante funcional del mismo, en donde la administración de la dosis cada semana proporciona una concentración plasmática en el paciente que es al menos equivalente a la concentración plasmática proporcionada por la administración intravenosa de 300 mg de anifrolumab o la variante funcional del mismo cada 4 semanas. La administración de la dosis cada semana puede proporcionar una concentración plasmática en el paciente que es mayor que la concentración plasmática proporcionada por la administración intravenosa de 300 mg de anifrolumab o la variante funcional del mismo cada 4 semanas. La administración de la dosis cada semana puede proporcionar una concentración plasmática en el paciente que sea al menos equivalente a la concentración plasmática proporcionada por la administración intravenosa de 400 mg de anifrolumab o la variante funcional del mismo cada 4 semanas. La dosis puede administrarse en un solo paso de administración. La dosis administrada al paciente puede ser <150 mg (es decir, menos de 150 mg) de anifrolumab o de su variante funcional. La dosis administrada al paciente puede ser >105 mg (es decir, más de 105 mg) de anifrolumab o de su variante funcional. La dosis administrada al paciente puede ser <135 mg (es decir, 135 mg o menos) de anifrolumab o de su variante funcional. La dosis administrada al paciente puede ser de aproximadamente 120 mg de anifrolumab o de su variante funcional.

La enfermedad mediada por IFN de tipo I puede ser lupus. La enfermedad mediada por IFN de tipo I puede ser lupus eritematoso sistémico (LES). La administración de la dosis o dosis unitaria puede proporcionar una mejora de la tasa de respuesta de la Evaluación del lupus compuesta basada en BILAG (BICLA) con respecto a la evaluación inicial. La administración de la dosis o dosis unitaria puede hacer que el paciente tenga una respuesta BICLA, donde una respuesta BICLA se define como (1) al menos un grado de mejora en las puntuaciones BILAG basales en todos los sistemas corporales con actividad de la enfermedad moderada o grave en la evaluación inicial (por ejemplo, todas las puntuaciones A (enfermedad grave) que se reduzcan a B (moderada), C (leve) o D (sin actividad) y todas las puntuaciones B que se reduzcan a C o D); (2) ninguna nueva puntuación de BILAG A o más de una nueva puntuación de BILAG B; (3) ningún empeoramiento de la puntuación total de SLEDAI desde el inicio; (4) ningún deterioro significativo (<10 %) en la evaluación global de los médicos; y (5) ningún fracaso del tratamiento (inicio de un tratamiento no incluido en el protocolo). La administración de la dosis o dosis unitaria puede proporcionar una mejora de la puntuación del índice del paciente con respuesta con lupus eritematoso sistémico (SRI)4 con respecto al valor inicial. Un paciente alcanza el SRI(4) si se cumplen todos los criterios siguientes: 1. Reducción de >4 puntos en el SLEDAI-2K con respecto al valor de referencia; 2. Ningún nuevo sistema de órganos afectado, según la definición de 1 o más BILAG-2004 A o 2 o más; 3. elementos de BILAG-2004 B en comparación con el valor de referencia utilizando BILAG-2004; 4. ausencia de empeoramiento con respecto al valor de referencia en la actividad de la enfermedad del lupus del paciente, definida como un aumento >0.30 puntos en una EAV PGA de 3 puntos. El lupus incluye el LES, la nefritis lúpica y el lupus eritematoso cutáneo (LEC).

El método de tratamiento puede reducir la actividad de la enfermedad del LES en el paciente. La reducción de la actividad de la enfermedad del LES en el paciente puede comprender a) una respuesta de la Evaluación del lupus compuesta basada en BILAG (BICLA) en el paciente, b) una respuesta del SRI(4) en el paciente, y/o la reducción de la puntuación del Índice de Área y Gravedad de la Enfermedad del Lupus Cutáneo (CLASI) del paciente en comparación con la puntuación del CLASI del paciente antes del tratamiento.

La enfermedad mediada por IFN de tipo I puede ser una enfermedad autoinmunitaria. La enfermedad mediada por IFN de tipo I puede ser miositis. La enfermedad mediada por IFN de tipo I puede ser síndrome de Sjogren. La enfermedad mediada por IFN de tipo I puede ser esclerodermia.

Una enfermedad mediada por IFN de tipo I puede definirse como una enfermedad en donde el paciente tiene una IFNGS elevada en comparación con un donante sano. La IFNGS elevada puede estar en la sangre completa del paciente y/o en el tejido enfermo (por ejemplo, músculo y/o piel). El IFNGS elevado puede medirse como una puntuación de 4 genes, 5 genes o 21 genes.

4.3. Dosis

Una dosis unitaria (también denominada forma de dosis unitaria, dosis unitaria farmacéutica o forma farmacéutica unitaria) es una dosis formada por una sola unidad. Una dosis unitaria (forma de dosis unitaria) es adecuada para la administración a un paciente en un solo paso de administración. Una dosis unitaria (forma de dosis unitaria) puede estar envasada en un recipiente de una sola unidad, por ejemplo una jeringa precargada de un solo uso o un autoinyector. Las dosis unitarias ofrecen la ventaja de que pueden encargarse, acondicionarse, manipularse y administrarse como unidades de dosis única que contienen una cantidad predeterminada de un medicamento. Las dosis unitarias disminuyen los errores de administración y reducen los desperdicios.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una dosis unitaria (dosis unitaria farmacéutica, forma de dosis unitaria o forma farmacéutica de dosis unitaria) para administración subcutánea que comprende >105 mg (es decir, más de 105 mg) y <150 mg (es decir, menos de 150 mg) de un inhibidor de IFNAR1. La dosis unitaria puede comprender de 105 a 149 mg de un inhibidor de IFNAR.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una dosis unitaria (dosis unitaria farmacéutica, forma de dosis unitaria o forma farmacéutica de dosis unitaria) para la administración subcutánea que comprende >105 mg (es decir, más de 105 mg) y <150 mg (es decir, menos de 150 mg) de anifrolumab o una variante funcional del mismo.

La dosis unitaria puede comprender <135 mg (es decir, 135 mg o menos) del inhibidor de IFNAR1. La dosis unitaria puede comprender de 105 mg a 135 mg de un inhibidor de IFNAR. La dosis unitaria puede comprender aproximadamente 120 mg del inhibidor de IFNAR1. La dosis unitaria puede comprender 120 mg del inhibidor de IFNAR1. La dosis unitaria puede consistir esencialmente en >105 mg y <150 mg del inhibidor de IFNAR1. La dosis unitaria puede consistir esencialmente en <135 mg del inhibidor de IFNAR1. La dosis unitaria puede consistir esencialmente en aproximadamente 120 mg de anifrolumab o de su variante funcional. La concentración del inhibidor del IFNAR1 en la dosis unitaria puede ser de aproximadamente 150 mg/ml. El volumen de la dosis unitaria puede ser de 1 ml o menos. La dosis o la dosis unitaria puede tener un volumen de 0.5 a 1 ml. La concentración de la dosis unitaria puede ser de aproximadamente 0.8 ml. El volumen de la dosis unitaria puede ser de 0.8 ml. La dosis unitaria puede comprender una formulación de 150 a 200 mg/ml del inhibidor de IFNAR1, una sal de lisina de 25 a 150 mM y un excipiente no cargado. La dosis unitaria puede comprender una formulación de 150 a 200 mg/ml del inhibidor de IFNAR1, una sal de lisina de 25 a 150 mM y un excipiente no cargado. La dosis unitaria comprende una formulación de histidina-HCl 25 mM, trehalosa 130 mM y polisorbato 80 al 0.05 % m/v. La formulación puede tener un pH de aproximadamente 5.9.

En otro aspecto, la invención se refiere a un método para tratar el lupus (por ejemplo, LES) en un paciente, comprendiendo el método de tratamiento la administración subcutánea de la dosis unitaria de la invención a un paciente que tiene lupus (por ejemplo, LES). En otro aspecto, la invención se refiere a un método de tratamiento de un lupus (por ejemplo, LES) en un paciente, comprendiendo el método administrar por vía subcutánea una dosis de anifrolumab o una variante funcional del mismo, en donde la dosis es >105 mg y <150 mg. En otro aspecto, la invención se refiere a un método para tratar un lupus (por ejemplo, LES) en un paciente, comprendiendo el método la administración subcutánea de una dosis de anifrolumab o una variante funcional del mismo, en donde la dosis es de 105 mg a 149 mg.

En otro aspecto, la invención se refiere a un método para tratar el lupus (por ejemplo, LES) en un paciente, comprendiendo el método la administración subcutánea de una dosis de un inhibidor de IFNAR1, en donde la administración de la dosis cada semana proporciona una concentración plasmática en el paciente que es al menos equivalente a la concentración plasmática proporcionada por la administración intravenosa de 300 mg del inhibidor de IFNAR1 cada 4 semanas. La administración de la dosis cada semana puede proporcionar una concentración plasmática en el paciente que es mayor que la concentración plasmática proporcionada por la administración intravenosa de 300 mg de anifrolumab o la variante funcional del mismo cada 4 semanas. La administración de la dosis cada semana puede proporcionar una concentración plasmática en el paciente que es al menos equivalente a la concentración plasmática proporcionada por la administración intravenosa de 400 mg del inhibidor de IFNAR1 cada 4 semanas. La dosis puede administrarse en un solo paso de administración. La dosis administrada al paciente puede ser <150 mg (es decir, menor de 150 mg) del inhibidor de IFNAR1. La dosis administrada al paciente puede ser >105 mg (es decir, mayor de 105 mg) del inhibidor de IFNAR1. La dosis administrada al paciente puede ser <135 mg (es decir, 135 mg o menos) del inhibidor de IFNAR1. La dosis administrada al paciente puede ser de 105 mg a 135 mg del inhibidor de IFNAR1. La dosis administrada al paciente puede ser de aproximadamente 120 mg del inhibidor de IFNAR1.

En otro aspecto, la invención se refiere a un método de tratamiento del lupus (por ejemplo, LES) en un paciente, comprendiendo el método la administración subcutánea de una dosis de anifrolumab o una variante funcional del mismo, en donde la administración de la dosis cada semana proporciona una concentración plasmática en el paciente que es al menos equivalente a la concentración plasmática proporcionada por la administración intravenosa de 300 mg de anifrolumab o la variante funcional del mismo cada 4 semanas. La administración de la dosis cada semana puede proporcionar una concentración plasmática en el paciente que es mayor que la concentración plasmática proporcionada por la administración intravenosa de 300 mg de anifrolumab o la variante funcional del mismo cada 4 semanas. La administración de la dosis cada semana puede proporcionar una concentración plasmática en el paciente que sea al menos equivalente a la concentración plasmática proporcionada por la administración intravenosa de 400 mg de anifrolumab o la variante funcional del mismo cada 4 semanas. La dosis puede administrarse en un solo paso de administración. La dosis administrada al paciente puede ser <150 mg (es decir, menos de 150 mg) de anifrolumab o de su variante funcional. La dosis administrada al paciente puede ser >105 mg (es decir, más de 105 mg) de anifrolumab o de su variante funcional. La dosis administrada al paciente puede ser de 105 mg a 149 mg de anifrolumab o su variante funcional. La dosis administrada al paciente puede ser de 105 mg a 135 mg de anifrolumab o su variante funcional. La dosis administrada al paciente puede ser de aproximadamente 120 mg de anifrolumab o de su variante funcional.

Los métodos de la invención pueden comprender la administración de la dosis o la dosis unitaria en intervalos de 6-8 días.

La dosis o la dosis unitaria puede administrarse una vez por semana (CS). La dosis o dosis unitaria puede ser de 120 mg de anifrolumab o su variante funcional, en donde el método comprende la administración de la dosis en un solo paso de administración una vez por semana (CS). En otras palabras, el método comprende la administración de 120 mg CS de anifrolumab de la variante funcional del mismo. La dosis o la dosis unitaria puede administrarse una vez por semana durante al menos aproximadamente 4 semanas. La dosis o la dosis unitaria puede administrarse una vez por semana durante al menos aproximadamente 8 semanas. La dosis o la dosis unitaria puede administrarse una vez por semana durante al menos aproximadamente 12 semanas. La dosis dosis unitaria puede administrarse una vez durante al menos aproximadamente 16 semanas. La dosis dosis unitaria puede administrarse una vez durante al menos aproximadamente 20 semanas. La dosis dosis unitaria puede administrarse una vez durante al menos aproximadamente 24 semanas. La dosis dosis unitaria puede administrarse una vez durante al menos aproximadamente 28 semanas. La dosis dosis unitaria puede administrarse una vez durante al menos aproximadamente 32 semanas. La dosis dosis unitaria puede administrarse una vez durante aproximadamente 8 semanas. La dosis o la dosis unitaria puede tener un volumen que le permita una administración adecuada en un solo paso de administración subcutánea. La dosis o la dosis unitaria puede tener un volumen de 0.5 a 1 ml. La dosis o la dosis unitaria puede tener un volumen inferior a 1 ml. La dosis o la dosis unitaria puede tener un volumen de aproximadamente 0.8 ml.

La administración de la dosis o dosis unitaria puede proporcionar una concentración plasmática de anifrolumab o la variante funcional del mismo en el paciente de >10 pg (es decir, 10 pg o más) de anifrolumab o la variante funcional del mismo por ml de plasma (es decir, una concentración plasmática de >10 pg/ml). La administración de la dosis o dosis unitaria puede proporcionar una concentración plasmática de anifrolumab o de la variante funcional del mismo en el paciente de aproximadamente 10-100 pg/ml. La administración de la dosis o dosis unitaria puede proporcionar una concentración plasmática de anifrolumab o de la variante funcional del mismo en el paciente de 20-80 pg/ml. La administración de la dosis o dosis unitaria puede proporcionar una concentración plasmática de anifrolumab o de la variante funcional del mismo en el paciente de 30-70 pg/ml. La administración de la dosis o dosis unitaria puede proporcionar una concentración mínima de anifrolumab o de su variante funcional en el paciente de >20 pg/ml (es decir,

20 pg/ml o más). La administración de la dosis o dosis unitaria puede proporcionar una concentración mínima de anifrolumab o de su variante funcional en el paciente de >30 pg/ml (es decir, 30 pg/ml o más). La administración de la dosis o dosis unitaria puede proporcionar una concentración mínima de anifrolumab o de su variante funcional en el paciente de >40 pg/ml (es decir, 40 pg/ml o más). La administración de la dosis o dosis unitaria puede proporcionar una concentración mínima de anifrolumab o de su variante funcional en el paciente de 20 a 100 pg/ml. La administración de la dosis o dosis unitaria puede proporcionar una concentración mínima de anifrolumab o de su variante funcional en el paciente de aproximadamente 30-80 pg/ml. La administración de la dosis o dosis unitaria puede proporcionar una concentración mínima de anifrolumab o de su variante funcional en el paciente de 40 a 70 pg/ml.

La dosis o dosis unitaria puede proporcionar un efecto terapéutico en el paciente que sea al menos equivalente a un efecto terapéutico proporcionado por la administración de una dosis intravenosa de 300 mg de anifrolumab o la variante funcional del mismo administrada una vez cada cuatro semanas (C4S). La dosis o la dosis unitaria puede proporcionar una concentración mínima de anifrolumab o la variante funcional del mismo en el paciente que sea mayor que la concentración mínima de anifrolumab o la variante funcional del mismo proporcionada por la administración de una dosis intravenosa de 300 mg de anifrolumab o la variante funcional del mismo una vez cada 4 semanas (C4S).

La dosis o la dosis unitaria puede administrarse una vez por semana (CS). La dosis o dosis unitaria puede ser de 120 mg de anifrolumab o su variante funcional, en donde el método comprende la administración de la dosis en un solo paso de administración una vez por semana (CS). En otras palabras, el método comprende la administración de 120 mg CS de anifrolumab de la variante funcional del mismo. La dosis o la dosis unitaria puede administrarse una vez por semana durante al menos 4 semanas. La dosis o la dosis unitaria puede administrarse una vez por semana durante al menos

8 semanas. La dosis o la dosis unitaria puede administrarse una vez por semana durante al menos 12 semanas. La dosis o la dosis unitaria puede administrarse una vez por semana durante al menos 16 semanas. La dosis o la dosis unitaria puede administrarse una vez por semana durante al menos 20 semanas. La dosis o la dosis unitaria puede administrarse una vez por semana durante al menos 24 semanas. La dosis o la dosis unitaria puede administrarse una vez por semana durante al menos 28 semanas. La dosis o la dosis unitaria puede administrarse una vez por semana durante al menos

32 semanas. La dosis o la dosis unitaria puede administrarse una vez por semana durante aproximadamente 8 semanas.

La dosis o la dosis unitaria puede tener un volumen que le permita una administración adecuada en un solo paso de administración subcutánea. La dosis o la dosis unitaria puede tener un volumen de 0.5 a 1 ml. La dosis o la dosis unitaria puede tener un volumen inferior a 1 ml. La dosis o la dosis unitaria puede tener un volumen de aproximadamente 0.8 ml.

La administración de la dosis o dosis unitaria puede proporcionar una concentración plasmática de anifrolumab o la variante funcional del mismo en el paciente de >10 pg (es decir, 10 pg o más) de anifrolumab o la variante funcional del mismo por ml de plasma (es decir, una concentración plasmática de >10 pg/ml). La administración de la dosis o dosis unitaria puede proporcionar una concentración plasmática de anifrolumab o de la variante funcional del mismo en el paciente de 10-100 pg/ml. La administración de la dosis o dosis unitaria puede proporcionar una concentración plasmática de anifrolumab o de la variante funcional del mismo en el paciente de 20-80 pg/ml. La administración de la dosis o dosis unitaria puede proporcionar una concentración plasmática de anifrolumab o de la variante funcional del mismo en el paciente de 30-70 pg/ml. La administración de la dosis o dosis unitaria puede proporcionar una concentración mínima de anifrolumab o de su variante funcional en el paciente de >20 pg/ml (es decir, 20 pg/ml o más). La administración de la dosis o dosis unitaria puede proporcionar una concentración mínima de anifrolumab o de su variante funcional en el paciente de >30 pg/ml (es decir, 30 pg/ml o más). La administración de la dosis o dosis unitaria puede proporcionar una concentración mínima de anifrolumab o de su variante funcional en el paciente de >40 pg/ml (es decir, 40 pg/ml o más). La administración de la dosis o dosis unitaria puede proporcionar una concentración mínima de anifrolumab o de su variante funcional en el paciente de 20 a 100 pg/ml. La administración de la dosis o dosis unitaria puede proporcionar una concentración mínima de anifrolumab o de su variante funcional en el paciente de aproximadamente 30-80 pg/ml. La administración de la dosis o dosis unitaria puede proporcionar una concentración mínima de anifrolumab o de su variante funcional en el paciente de 40 a 70 pg/ml.

La dosis o dosis unitaria puede ser de 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg o 125 mg, 126 127 mg ,, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 136 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 141 mg ,, 142 mg, 143 mg, 144 mg, 145 mg, 146 mg, 147 mg, 148 mg o 149 mg.

4.4. El paciente

El paciente puede ser un paciente humano. El paciente puede ser un adulto. El paciente puede tener lupus. El paciente puede tener LES. El paciente puede tener LES activo. El paciente puede tener LES de moderado a grave. El paciente puede tener nefritis lúpica (NL). El paciente puede tener LEC. El paciente puede tener miositis. El paciente puede tener esclerodermia. El paciente puede tener síndrome de Sjogren.

El paciente puede ser un paciente con una firma genética de IFN de tipo I elevada. El paciente puede ser un paciente con un resultado elevado en la prueba de la firma génica estimulada por interferón de tipo I (IFNGS) antes de la administración de la dosis o dosis unitaria. La IFNGS puede ser una firma de 21 genes. La IFNGS puede ser una firma de 4 genes. La IFNGS puede ser una firma de 5 genes. El paciente puede tener niveles elevados de expresión de los genes IFI27, IFI44, IFI44L y RSAD2 en sangre completa. El paciente puede tener niveles elevados de expresión de los genes IFI27, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI6 en sangre completa. El método puede comprender identificar al paciente como un paciente con un resultado elevado en la prueba de IFNGS antes del tratamiento con la dosis o dosis unitaria. El método puede comprender la medición de la expresión de los genes IFI27, IFI44, IFI44L y RSAD2 en la sangre completa del paciente. El método puede comprender la medición de la expresión de los genes IFI27, IFI44, IFI44L y RSAD2 en la sangre completa del paciente. El método puede comprender la medición de la expresión de los genes IFI27, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI6 en la sangre completa del paciente mediante RT-PCR. La expresión génica puede medirse en una muestra aislada del paciente. La medición puede comprender una etapa de medición física.

El paciente puede tener una puntuación de 21-IFNGS de aproximadamente 13 en la evaluación inicial (es decir, antes del tratamiento con la dosis). El paciente puede tener una puntuación de 21-IFNGS de aproximadamente 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 en la evaluación inicial (es decir, antes del tratamiento con la dosis). El paciente puede tener una puntuación de 21-IFNGS de aproximadamente 13.1 en la evaluación inicial (es decir, antes del tratamiento con la dosis).

4.5. Composición farmacéutica

En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento del LES en un paciente, comprendiendo el método la administración subcutánea de la composición farmacéutica a un paciente, en donde la composición farmacéutica comprende la dosis unitaria de la invención.

En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad mediada por IFN de tipo I en un paciente, comprendiendo el método la administración subcutánea de la composición farmacéutica a un paciente, en donde la composición farmacéutica comprende la dosis unitaria de la invención.

En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad mediada por IFN de tipo I en un paciente, comprendiendo el método la administración subcutánea de la composición farmacéutica a un paciente, en donde la composición farmacéutica comprende una dosis de anifrolumab o una variante funcional del mismo, en donde la dosis es >105 mg y <150 mg. La dosis de anifrolumab o la variante funcional del mismo puede ser una dosis unitaria (forma de dosis unitaria, forma farmacéutica unitaria, dosis farmacéutica unitaria). Las variantes funcionales de anifrolumab incluyen fragmentos de unión a antígeno de anifrolumab y derivados de anticuerpos e inmunoglobulinas de anifrolumab.

En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad mediada por IFN de tipo I en un paciente, comprendiendo el método la administración subcutánea de la composición farmacéutica al paciente, en donde la composición farmacéutica comprende una dosis de anifrolumab o variante funcional del mismo, en donde la administración de la composición farmacéutica cada semana proporciona una concentración plasmática en el paciente que es al menos equivalente a la concentración plasmática proporcionada por la administración intravenosa de 300 mg de anifrolumab o la variante funcional del mismo cada 4 semanas. La administración de la dosis cada semana puede proporcionar una concentración plasmática en el paciente que es aproximadamente equivalente a la concentración plasmática proporcionada por la administración intravenosa de 400 mg de anifrolumab o la variante funcional del mismo cada 4 semanas. La dosis puede ser <150 mg (es decir, menor de 150 mg) de anifrolumab o de su variante funcional. La dosis puede ser >105 mg (es decir, mayor de 105 mg) de anifrolumab o de su variante funcional. La dosis puede ser <135 mg (es decir, 135 mg o menos) de anifrolumab o de su variante funcional. La dosis puede ser de aproximadamente 120 mg de anifrolumab o su variante funcional. La dosis puede ser de 120 mg de anifrolumab o su variante funcional.

La administración de la composición farmacéutica puede proporcionar una concentración plasmática de anifrolumab o la variante funcional del mismo en el paciente de >10 pg (es decir, 10 pg o más) de anifrolumab o la variante funcional del mismo por ml de plasma (es decir, una concentración plasmática de >10 pg/ml). La administración de la composición farmacéutica puede proporcionar una concentración plasmática de anifrolumab o de su variante funcional en el paciente de 10-100 pg/ml. La administración de la composición farmacéutica puede proporcionar una concentración plasmática de anifrolumab o de su variante funcional en el paciente de 20-80 pg/ml. La administración de la composición farmacéutica puede proporcionar una concentración plasmática de anifrolumab o de su variante funcional en el paciente de 30-70 pg/ml. La administración de la composición farmacéutica puede proporcionar una concentración mínima de anifrolumab o de su variante funcional en el paciente de >20 pg/ml (es decir, 20 pg/ml o más). La administración de la composición farmacéutica puede proporcionar una concentración mínima de anifrolumab o de su variante funcional en el paciente de > 30 pg/ml (es decir, 30 pg/ml o más). La administración de la composición farmacéutica puede proporcionar una concentración mínima de anifrolumab o de su variante funcional en el paciente de > 40 pg/ml (es decir, 40 pg/ml o más). La administración de la composición farmacéutica puede proporcionar una concentración mínima de anifrolumab o de su variante funcional en el paciente de 20 a 100 pg/ml. La administración de la composición farmacéutica puede proporcionar una concentración mínima de anifrolumab o de su variante funcional en el paciente de 30 a 80 pg/ml. La administración de la composición farmacéutica puede proporcionar una concentración mínima de anifrolumab o de su variante funcional en el paciente de 40 a 70 pg/ml.

La composición farmacéutica puede proporcionar un efecto terapéutico en el paciente que sea al menos equivalente a un efecto terapéutico proporcionado por la administración de una dosis intravenosa de 300 mg de anifrolumab o la variante funcional del mismo administrada una vez cada cuatro semanas (C4S). La composición farmacéutica puede proporcionar una concentración mínima de anifrolumab o la variante funcional del mismo en el paciente que sea mayor que la concentración mínima de anifrolumab o la variante funcional del mismo proporcionada por la administración de una dosis intravenosa de 300 mg de anifrolumab o la variante funcional del mismo una vez cada 4 semanas (C4S). El anifrolumab o la variante funcional del mismo pueden estar incluidos en una composición farmacéutica. La composición farmacéutica puede comprender de aproximadamente 150 a 200 mg/ml de anifrolumab o su variante funcional, una sal de lisina de 25 a 150 mM y un excipiente no cargado. La composición farmacéutica puede comprender 150 mg/ml de anifrolumab o su variante funcional. La composición farmacéutica puede comprender lisina HCl 50 mM. La composición farmacéutica puede comprender trehalosa dihidratada 130 mM. La composición farmacéutica puede comprender polisorbato 80 al 0.05 %. La composición farmacéutica puede comprender histidina/histidina HCl 25 mM. La composición farmacéutica puede comprender 150 mg/ml de anifrolumab o su variante funcional, lisina HCl 50 mM, trehalosa dihidratada 130 mM, polisorbato 80 al 0.05 % e histidina/histidina HCl 25 mM.

4.6. Formulación

El inhibidor de IFNAR1 puede estar incluido en una composición farmacéutica. La composición farmacéutica puede comprender entre 150 y 200 mg/ml del inhibidor de IFNAR1, una sal de lisina de 25 a 150 mM y un excipiente no cargado. La composición farmacéutica puede comprender 150 mg/ml de anifrolumab o su variante funcional. La composición farmacéutica puede comprender lisina HCl 50 mM. La composición farmacéutica puede comprender trehalosa dihidratada 130 mM. La composición farmacéutica puede comprender polisorbato 80 al 0.05 %. La composición farmacéutica puede comprender histidina/histidina HCl 25 mM. La composición farmacéutica puede comprender 150 mg/ml del inhibidor de IFNAR1, lisina HCl 50 mM, trehalosa dihidratada 130 mM, polisorbato 80 al 0.05 % e histidina/histidina HCl 25 mM.

El anifrolumab o la variante funcional del mismo pueden estar incluidos en una composición farmacéutica. La composición farmacéutica puede comprender de aproximadamente 150 a 200 mg/ml de anifrolumab o su variante funcional, una sal de lisina de 25 a 150 mM y un excipiente no cargado. La composición farmacéutica puede comprender 150 mg/ml de anifrolumab o su variante funcional. La composición farmacéutica puede comprender lisina HCl 50 mM. La composición farmacéutica puede comprender trehalosa dihidratada 130 mM. La composición farmacéutica puede comprender polisorbato 80 al 0.05 %. La composición farmacéutica puede comprender histidina/histidina HCl 25 mM. La composición farmacéutica puede comprender 150 mg/ml de anifrolumab o su variante funcional, lisina HCl 50 mM, trehalosa dihidratada 130 mM, polisorbato 80 al 0.05 % e histidina/histidina HCl 25 mM.

La dosis unitaria puede comprender entre 150 y 200 mg/ml de anifrolumab o su variante funcional, una sal de lisina entre 25 y 150 mM y un excipiente no cargado. La dosis unitaria puede comprender 150 mg/ml de anifrolumab o su variante funcional. La dosis unitaria puede comprender lisina HCl 50 mM. La dosis unitaria puede comprender trehalosa dihidratada 130 mM. La dosis unitaria puede comprender entre 150 y 200 mg/ml de anifrolumab o su variante funcional, una sal de lisina entre 25 y 150 mM y un excipiente no cargado. La dosis unitaria puede comprender 150 mg/ml de anifrolumab o su variante funcional. La dosis unitaria puede comprender lisina HCl 50 mM. La dosis unitaria puede comprender trehalosa dihidratada 130 mM. La dosis unitaria puede comprender polisorbato 80 al 0.05 %. La dosis unitaria puede comprender histidina/histidina HCl 25 mM. La dosis unitaria puede comprender 150 mg/ml de anifrolumab o su variante funcional, lisina HCl 50 mM, trehalosa dihidratada 130 mM, polisorbato 80 al 0.05 % e histidina/histidina HCl 25 mM.

La composición farmacéutica puede comprender de aproximadamente 150 a 200 mg/ml de anifrolumab o su variante funcional, una sal de lisina de 25 a 150 mM y un excipiente no cargado. La composición farmacéutica puede comprender 150 mg/ml de anifrolumab o su variante funcional. La composición farmacéutica puede comprender lisina HCl 50 mM. La composición farmacéutica puede comprender trehalosa dihidratada 130 mM. La composición farmacéutica puede comprender de aproximadamente 150 a 200 mg/ml de anifrolumab o su variante funcional, una sal de lisina de 25 a 150 mM y un excipiente no cargado. La composición farmacéutica puede comprender 150 mg/ml de anifrolumab o su variante funcional. La composición farmacéutica puede comprender lisina HCl 50 mM. La composición farmacéutica puede comprender trehalosa dihidratada 130 mM. La composición farmacéutica puede comprender polisorbato 80 al 0.05 %. La composición farmacéutica puede comprender histidina/histidina HCl 25 mM. La composición farmacéutica puede comprender 150 mg/ml de anifrolumab o su variante funcional, lisina HCl 50 mM, trehalosa dihidratada 130 mM, polisorbato 80 al 0.05 % e histidina/histidina HCl 25 mM.

Las formulaciones estables adecuadas para su administración a los pacientes y que comprenden anifrolumab se describen en detalle en la patente de los Estados Unidos 10125195 B1, que se incorpora al presente documento en su totalidad.

4.7. Esteroides

Muchos pacientes con lupus (por ejemplo, LES) reciben corticoesteroides (glucocorticoides, corticoesteroides orales, CEO). Sin embargo, los corticoesteroides se asocian a daños en los órganos. El anifrolumab permite reducir los corticoesteroides (glucocorticoides) en pacientes con lupus (por ejemplo, LES) (ahorro de esteroides). El método de tratamiento o el método puede comprender la administración de un corticoesteroide al paciente, opcionalmente en donde el corticoesteroide es un corticoesteroide oral. El método puede comprender la reducción de la dosis de corticoesteroides administrados al paciente (ahorro de esteroides). El método puede comprender la administración de una primera dosis del corticoesteroide y la posterior administración de una segunda dosis del corticoesteroide, en donde la segunda dosis del corticoesteroide es inferior a la primera dosis del corticoesteroide. La segunda dosis del corticoesteroide puede ser aproximadamente una dosis equivalente a 7.5 mg de prednisona o menor (véase la tabla 5-4). La segunda dosis del corticoesteroide puede ser una dosis equivalente a 5 mg de prednisona o menor. El método o el método de tratamiento puede comprender la administración de la segunda dosis del corticoesteroide una vez al día. La primera dosis del corticoesteroide puede ser aproximadamente una dosis equivalente a 10 mg de prednisona. El método puede comprender la reducción de la dosis de corticoesteroides administrada al paciente de 10 mg o más al día a menos de 10 mg al día. El método o modalidad de tratamiento puede comprender la administración de la segunda dosis del corticoesteroide una vez al día. El método puede permitir la administración de una dosis reducida de corticoesteroides que se mantiene durante semanas. La segunda dosis del corticoesteroide puede administrarse durante al menos 24 semanas. La segunda dosis del corticoesteroide puede administrarse durante al menos 28 semanas.

El método o los métodos de la invención pueden comprender la administración del tratamiento de referencia (TR) al paciente. El método o métodos de la invención pueden comprender la administración de un esteroide al paciente. El método o el método de la invención puede comprender el ahorro de corticoides en el paciente, en donde la dosis del corticoide administrado al paciente se reduce gradualmente desde una dosis previa al ahorro en la evaluación inicial hasta una dosis posterior al ahorro.

El método puede comprender el ahorro de corticoides en el paciente, en donde la dosis del esteroide administrado al paciente se reduce desde una dosis previa al ahorro en la evaluación inicial hasta una dosis posterior al ahorro. La dosis después del ahorro puede ser<7.5mg/día de prednisona o una dosis equivalente de prednisona. La dosis de antes del ahorro puede ser de 20 mg/día de prednisona o una dosis equivalente de prednisona. El esteroide puede comprender un glucocorticoide. El esteroide puede comprender un glucocorticoide oral. El esteroide puede seleccionarse entre el grupo que consiste en hidrocortisona, mometasona, fluticasona, acetónido de fluocinolona, fluocinolona, acetónido de fluradrenolona, ciclesónida, budesónida, beclometasona, deflazacort, flunisolida, dipropionato de beclometasona, betametasona, valerato de betametasona, metilprednisolona, dexametasona, prednisolona, cortisol, triamcinolona, clobetasol, propionato de clobetasol, butirato de clobetasol, cortisona, corticoesterona, clocortolona, dihidroxicortisona, aclometasona, amcinonida, valerato de diflucortolona, flucortolona, fluprednideno, fluandrenolona, fluorometolona, halcinonida, halobetasol, desónida, diflorasona, flurandrenolida, fluocinonida, prednicarbato, desoximetasona, fluprednisolona, prednisona, azelastina, 21-fosfato de dexametasona, fludrocortisona, flumetasona, fluocinonida, halopredona, 17-valerato de hidrocortisona, 17-butirato de hidrocortisona, 21-acetato de hidrocortisona, prednisolona, 21-fosfato de prednisolona, propionato de clobetasol, acetónido de triamcinolona o una mezcla de los mismos. El esteroide puede ser prednisona.

4.8. Dispositivo

La invención también se refiere a un dispositivo de inyección que comprende la dosis unitaria de la invención o la composición farmacéutica para el uso de cualquiera de la invención. El producto farmacéutico en el dispositivo de inyección puede comprender >105 mg (es decir, más de 105 mg) y <150 mg (es decir, menos de 150 mg) de anifrolumab o una variante funcional del mismo. La composición farmacéutica en el dispositivo de inyección puede comprender aproximadamente 120 mg de anifrolumab o la variante funcional del mismo. La composición farmacéutica en el dispositivo de inyección puede comprender 120 mg de anifrolumab o su variante funcional. La concentración de anifrolumab o de su variante funcional en la composición farmacéutica en el dispositivo de inyección puede ser de 150 mg/ml. El volumen de la composición farmacéutica en el dispositivo de inyección puede ser de al menos aproximadamente 0.8 ml. El volumen de la composición farmacéutica puede ser de aproximadamente 0.8 ml.

La composición farmacéutica en el dispositivo de inyección puede comprender de aproximadamente 150 a 200 mg/ml de anifrolumab o su variante funcional, una sal de lisina de 25 a 150 mM y un excipiente no cargado. La composición farmacéutica en el dispositivo de inyección puede comprender 150 mg/ml de anifrolumab o su variante funcional. La composición farmacéutica en el dispositivo de inyección puede comprender lisina HCl 50 mM. La composición farmacéutica puede comprender trehalosa dihidratada 130 mM. La composición farmacéutica en el dispositivo de inyección puede comprender de aproximadamente 150 a 200 mg/ml de anifrolumab o su variante funcional, una sal de lisina de 25 a 150 mM y un excipiente no cargado. La composición farmacéutica en el dispositivo de inyección puede comprender 150 mg/ml de anifrolumab o su variante funcional. La composición farmacéutica puede comprender lisina HCl 50 mM. La composición farmacéutica en el dispositivo de inyección puede comprender trehalosa dihidratada 130 mM. La composición farmacéutica en el dispositivo de inyección puede comprender polisorbato 80 al 0.05 %. La composición farmacéutica en el dispositivo de inyección puede comprender histidina/histidina HCl 25 mM. La composición farmacéutica en el dispositivo de inyección puede comprender 150 mg/ml de anifrolumab o su variante funcional, lisina HCl 50 mM, trehalosa dihidratada 130 mM, polisorbato 80 al 0.05 % e histidina/histidina HCl 25 mM.

Además de la administración subcutánea del anticuerpo, la capacidad de autoadministración (por ejemplo, para uso doméstico) puede mejorarse mediante la administración subcutánea a través de una jeringa precargada con accesorios (APFS), un autoinyector (AI) o una combinación de los mismos. Se ha comprobado que estos dispositivos son bien tolerados y fiables para la administración de dosis subcutáneas de un anticuerpo y ofrecen otras opciones para optimizar la atención al paciente. De hecho, estos dispositivos pueden reducir la carga de las frecuentes visitas a la clínica para los pacientes. Un ejemplo de dispositivo APFS adecuado se describe en Fergusonet. al.[6], que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad.

La dosis dilucidada por los inventores proporciona otras ventajas en el contexto de la administración con APFS, ya que un dispositivo de APFS suele administrar un volumen máximo de 1 ml. Una dosis en el intervalo de >105 mg a < 155 mg puede acomodarse fácilmente en un volumen de ~0.8 ml, de tal manera que las una o más dosis de la presente invención<son excepcionalmente adecuadas para la administración con APFS y>A.<En comparación, debido a la viscosidad del>anifrolumab, las dosis más grandes (en particular las dosis de >150 mg) tendrían que administrarse en un volumen >1 ml, lo que requeriría al menos dos inyecciones SC, lo que es inconveniente para el paciente, y requeriría una pluralidad de dispositivos precargados.

El dispositivo de administración puede ser un sistema desechable de un solo uso que está diseñado para permitir la administración manual y SC de la dosis.

Asimismo, la invención se refiere a un dispositivo de inyección que comprende una dosis unitaria. La dosis unitaria puede comprender >105 mg (es decir, al menos 105 mg) y <150 mg (es decir, menos de 150 mg) de anifrolumab o una variante funcional del mismo. La dosis unitaria puede comprender <135 mg (es decir, 135 mg o menos) de anifrolumab o su variante funcional. La dosis unitaria puede comprender aproximadamente 120 mg de anifrolumab o su variante funcional. La dosis unitaria en el dispositivo de inyección puede comprender 120 mg de anifrolumab o su variante funcional. La dosis unitaria en el dispositivo de inyección puede consistir esencialmente en >105 mg y <150 mg de anifrolumab o su variante funcional. La dosis unitaria en el dispositivo de inyección puede consistir esencialmente en <135 mg de anifrolumab o su variante funcional. La dosis unitaria en el dispositivo de inyección puede consistir esencialmente en aproximadamente 120 mg de anifrolumab o su variante funcional. La concentración de anifrolumab o de su variante funcional en la dosis unitaria en el dispositivo de inyección puede ser de aproximadamente 150 mg/ml. El volumen de la dosis unitaria en el dispositivo de inyección puede ser inferior a 1 ml. La dosis unitaria en el dispositivo de inyección puede tener un volumen de 0.5 a 1 ml. La concentración de la dosis unitaria puede ser de aproximadamente 0.8 ml. El volumen de la dosis unitaria puede ser de 0.8 ml. La dosis unitaria en el dispositivo de inyección puede comprender una formulación de aproximadamente 150 a 200 mg/ml de anifrolumab o su variante funcional, una sal de lisina de 25 a 150 mM y un excipiente no cargado. La dosis unitaria en el dispositivo de inyección puede comprender una formulación de 150 a 200 mg/ml de anifrolumab o su variante funcional, una sal de lisina de 25 a 150 mM y un excipiente no cargado. La dosis unitaria comprende una formulación de histidina-HCl 25 mM, trehalosa 130 mM y polisorbato 80 al 0.05 % m/v. La formulación puede tener un pH de aproximadamente 5.9.

El dispositivo de inyección puede ser una jeringa precargada (PFS). El dispositivo de inyección puede ser una jeringa precargada con accesorios (AFPS). El dispositivo de inyección puede ser un autoinyector (AI).

4.9. Kit

La invención también se refiere a un kit que comprende una dosis unitaria de la invención e instrucciones de uso, en donde las instrucciones de uso comprenden instrucciones para la administración subcutánea de la dosis unitaria a un paciente. La invención también se refiere a un kit que comprende la composición farmacéutica para el uso de la invención, en donde las instrucciones de uso comprenden instrucciones para la administración subcutánea de la composición farmacéutica a un paciente.

La invención también se refiere a un kit que comprende el dispositivo de inyección de la invención, e instrucciones de uso, en donde las instrucciones de uso comprenden las instrucciones de uso del dispositivo de inyección para administrar por vía subcutánea la dosis unitaria o la composición farmacéutica al paciente.

Las instrucciones de uso pueden especificar que el dispositivo de inyección, la dosis unitaria y/o la composición farmacéutica son para el tratamiento del LES. El kit de la invención puede comprender un envase, en donde el envase está adaptado para contener el dispositivo de inyección y las instrucciones de uso. Las instrucciones de uso pueden adjuntarse al dispositivo de inyección. Las instrucciones de uso pueden comprender instrucciones para la administración de >105 mg y <150 mg de anifrolumab o una variante funcional del mismo. Las instrucciones de uso pueden incluir instrucciones para la administración de <135 mg de anifrolumab o de su variante funcional. Las instrucciones de uso pueden incluir instrucciones para la administración de 120 mg de anifrolumab o su variante funcional. Las instrucciones de uso pueden incluir instrucciones para la administración de 120 mg de anifrolumab o su variante funcional cada 4 semanas. Las instrucciones de uso pueden definir al paciente como portador de una enfermedad mediada por IFN de tipo I. Las instrucciones pueden definir que el paciente tiene lupus (por ejemplo, LES). Las instrucciones de uso pueden ser instrucciones escritas. Las instrucciones de uso pueden especificar que el inhibidor de IFN de tipo I es para administración subcutánea.

Las instrucciones de uso pueden especificar que el dispositivo de inyección, la dosis unitaria y/o la composición farmacéutica son para su uso en cualquiera de los métodos de la invención.

La invención también se refiere a métodos de fabricación del kit de la invención, o de la composición farmacéutica de la invención, o de la dosis unitaria de la invención.

4.10. Inhibidor de la señalización mediada por el IFN de tipo I

El inhibidor de la señalización mediada por el IFN de tipo I puede ser un inhibidor de IFNAR1. El inhibidor de IFNAR1 puede ser un anticuerpo monoclonal humano específico para IFNAR1. El inhibidor de IFNAR1 puede ser un anticuerpo monoclonal humano modificado de clase IgG1 específico para IFNAR1.

El anticuerpo puede comprender una región determinante de la complementariedad 1 de la región variable de cadena pesada (h Cd R1) que comprende la secuencia de aminoácidos de s Eq ID NO: 3. El anticuerpo puede comprender una región determinante de la complementariedad 2 de la región variable de cadena pesada (HCDR2) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4. El anticuerpo puede comprender una región determinante de la complementariedad 3 de la región variable de cadena pesada (HCDR3) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5. El anticuerpo puede comprender una región determinante de la complementariedad 1 de la región variable de cadena ligera (LCDR1) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6. El anticuerpo puede comprender una región determinante de la complementariedad 2 de la región variable de cadena ligera (LCDR2) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7. El anticuerpo puede comprender una región determinante de la complementariedad 3 de la región variable de cadena ligera (LCDR3) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8.

El anticuerpo puede comprender una región variable de cadena pesada humana que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1. El anticuerpo puede comprender una región variable de cadena ligera humana que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2. El anticuerpo puede comprender una región constante de cadena ligera humana que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 9. El anticuerpo puede comprender una región constante de cadena pesada humana que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10. El anticuerpo puede comprender en la región Fc una sustitución de aminoácidos de L234F, según el índice de EU establecido en Kabat, y en donde dicho anticuerpo presenta una afinidad reducida por al menos un ligando de Fc en comparación con un anticuerpo no modificado. El anticuerpo puede comprender una cadena pesada humana que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11. El anticuerpo puede comprender una cadena ligera humana que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 12.

El anticuerpo puede comprender: (a) una región determinante de la complementariedad 1 de la región variable de cadena pesada (HCDR1) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3; (b) una región determinante de la complementariedad 2 de la región variable de cadena pesada (HCDR2) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4; (c) una región determinante de la complementariedad 3 de la región variable de cadena pesada (HCDR3) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; (d) una región determinante de la complementariedad 1 de la región variable de cadena ligera (LCDR1) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6; (b) una región determinante de la complementariedad 2 de la región variable de cadena ligera (LCDR2) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; (c) una región determinante de la complementariedad 3 de la región variable de cadena ligera (LCDR3) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8.

El anticuerpo puede comprender (a) una cadena pesada humana que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11; y (b) una cadena ligera humana que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 12.

El inhibidor de IFNAR1 puede ser anifrolumab o una variante funcional del mismo.

El inhibidor de IFNAR1 puede tener una CIso de aproximadamente 3.88 pg ml-1, donde la CIso se define como la concentración aproximada necesaria para producir el 80 % de la inhibición máxima de la expresión de 21-IFNGS en relación con el valor de referencia. El inhibidor de IFNAR1 puede tener una CI<50>de aproximadamente 6. El inhibidor de IFNAR1 puede tener una CI<50>de aproximadamente 6.56 nM.

5. DEFINICIONES

5.1. Inhibidores de la señalización del IFN de tipo I

5.1.1. Anifrolumab

Anifrolumab (MEDI-546, anifro, ANI) es un anticuerpo monoclonal (AcM) humano de inmunoglobulina G1 kappa (IgGlK) dirigido contra la subunidad 1 del receptor de interferón de tipo I (IFNAR1). El anifrolumab regula a la baja la señalización del IFNAR y suprime la expresión de los genes inducibles por el IFN. Las divulgaciones relacionadas con el anifrolumab pueden encontrarse en la patente de los Estados Unidos n.° 7662381 y en la patente de los Estados Unidos n.° 9988459, que se incorporan al presente documento por referencia en su totalidad. En la tabla 5-1 se proporciona la información de secuencia del anifrolumab: Secuencias, figura 48 y figura 49.

Tabla 5-1: Secuencias

El anifrolumab es un anticuerpo monoclonal humano de inmunoglobulina G1 kappa que se une a la subunidad 1 del receptor de interferón de tipo I (IFNAR1) con alta especificidad y afinidad. Esta unión inhibe la señalización del IFN de tipo I, bloqueando así la actividad biológica de los IFN de tipo I. El anifrolumab también induce la internalización del IFNAR1, reduciendo así los niveles de IFNAR1 de la superficie celular disponibles para el ensamblaje del receptor. El bloqueo de la señalización del IFN de tipo I mediada por el receptor inhibe la expresión de los genes que responden al IFN, así como los procesos inflamatorios e inmunológicos posteriores. La inhibición del IFN de tipo I bloquea la diferenciación de las células plasmáticas y normaliza los subconjuntos de linfocitos T periféricos, restaurando el equilibrio entre la inmunidad adaptativa e innata que está desregulada en el LES.

En pacientes adultos con LES, la administración de anifrolumab a dosis >300 mg, mediante infusión intravenosa cada 4 semanas, demostró una neutralización sistemática (>80 %) de una firma farmacodinámica (PD) de interferón tipo I de 21 genes en sangre. Esta supresión se produjo a partir de las 4 semanas posteriores al tratamiento y se mantuvo o se siguió suprimiendo a lo largo del periodo de tratamiento de 52 semanas. Tras la retirada de anifrolumab al final del periodo de tratamiento de 52 semanas en los ensayos clínicos de LES, la firma PD de IFN de tipo I en las muestras de sangre volvió a los niveles iniciales en un plazo de 8 a 12 semanas. Anifrolumab 150 mg IV mostró una supresión de la firma génica de <20 % en los primeros momentos, que alcanzó un máximo de <60 % al final del periodo de tratamiento.

El anifrolumab es una inmunoglobulina que comprende una HCDR1, HCDR2 y HCDR3 de SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4 y SEQ ID NO: 5, respectivamente (o una variante funcional de las mismas); y una LCDR1, LCDR2 y LCDR3 de SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 y SEQ ID NO: 8, respectivamente (o una variante funcional de las mismas). El anifrolumab es una inmunoglobulina que comprende una VH de SEQ ID NO: 1 y una VL de SEQ ID NO: 2.

La región constante de anifrolumab se ha modificado de tal manera que el anifrolumab presenta una afinidad reducida por al menos un ligando de Fc en comparación con un anticuerpo no modificado. El anifrolumab es un anticuerpo monoclonal de clase IgG modificado y específico para el IFNAR1 que comprende en la región Fc una sustitución de aminoácidos L234F, según la numeración del índice de EU establecida en Kabat (1991, NIH Publication 91-3242, National Technical Information Service, Springfield, Va.). El anifrolumab es un anticuerpo monoclonal modificado de clase IgG específico para el IFNAR1 que comprende en la región Fc una sustitución de aminoácidos de L234F, L235E y/o P331S, según la numeración del índice de EU, tal como se establece en Kabat (1991, NIH Publication 91-3242, National Technical Information Service, Springfield, Va.). El anifrolumab es un anticuerpo que comprende una región constante de cadena ligera de SEQ ID NO: 9. El anifrolumab es un anticuerpo que comprende una región constante de cadena pesada de SEQ ID NO: 10. El anifrolumab es un anticuerpo que comprende una región constante de cadena ligera de SEQ ID NO: 9 y una de región constante de cadena pesada de SEQ ID NO: 10. El anifrolumab es un anticuerpo que comprende una cadena pesada de SEQ ID NO: 11. El anifrolumab es un anticuerpo que comprende una cadena ligera de SEQ ID NO: 12. El anifrolumab es un anticuerpo que comprende una cadena pesada de s Eq ID NO: 11 y una cadena ligera de SEQ ID NO: 12.

Las variantes funcionales del anifrolumab son variantes de secuencia que realizan la misma función que el anifrolumab. Las variantes funcionales del anifrolumab son variantes que se unen a la misma diana que el anifrolumab y tienen la misma función efectora que éste. Las variantes funcionales de anifrolumab incluyen fragmentos de unión a antígeno de anifrolumab y derivados de anticuerpos e inmunoglobulinas de anifrolumab. Las variantes funcionales incluyen los biosimilares y los productos intercambiables. Los términos biosimilar y producto intercambiable son definidos por la FDA y la EMA. El término biosimilar se refiere a un producto biológico que es altamente similar a un producto biológico aprobado (por ejemplo, aprobado por la FDA) (producto de referencia, por ejemplo, anifrolumab) en términos de estructura y no tiene diferencias clínicamente significativas en términos de farmacocinética, seguridad y eficacia del producto de referencia. La presencia de diferencias clínicamente significativas de un biosimilar puede evaluarse en estudios farmacocinéticos (exposición) y farmacodinámicos (respuesta) en humanos y una evaluación de la inmunogenia clínica. Un producto intercambiable es un biosimilar que se espera que produzca el mismo resultado clínico que el producto de referencia en cualquier paciente.

Por ejemplo, una variante del anticuerpo de referencia (anifrolumab) puede comprender: una CDR1 de la cadena pesada que tenga como máximo 2 aminoácidos de diferencia en comparación con la SEQ ID NO: 3; una CDR2 de cadena pesada que tenga como máximo 2 aminoácidos de diferencia en comparación con la SEQ ID NO: 4; una CDR3 de cadena pesada que tenga como máximo 2 aminoácidos de diferencia en comparación con la SEQ ID NO: 5; una CDR1 de cadena ligera que tenga como máximo 2 aminoácidos de diferencia en comparación con la SEQ ID NO: 6; una CDR2 de cadena ligera que tenga como máximo 2 aminoácidos de diferencia en comparación con la SEQ ID NO: 7; y una CDR3 de cadena ligera que tenga como máximo 2 aminoácidos de diferencia en comparación con la SEQ ID NO: 8; en donde el anticuerpo variante se une a la diana del anifrolumab (por ejemplo, IFNAR) y preferentemente con la misma afinidad.

Una variante del anticuerpo de referencia (anifrolumab) puede comprender: una CDR1 de cadena pesada que tenga como máximo 1 aminoácido de diferencia en comparación con la SEQ ID NO: 3; una CDR2 de cadena pesada que tiene como máximo 1 aminoácido de diferencia en comparación con la SEQ ID NO: 4; una CDR3 de cadena pesada que tiene como máximo 1 aminoácido de diferencia en comparación con la SEQ ID NO: 5; una CDR1 de cadena ligera que tenga como máximo 1 aminoácido de diferencia en comparación con la SEQ ID NO: 6; una CDR2 de cadena ligera que tenga como máximo 1 aminoácido de diferencia en comparación con la SEQ ID NO: 7; y una CDR3 de cadena ligera que tiene como máximo 1 aminoácido de diferencia en comparación con la SEQ ID NO: 8; en donde el anticuerpo variante se une a la diana del anifrolumab (por ejemplo, IFNAR) opcionalmente con la misma afinidad.

Un anticuerpo variante puede tener como máximo 5, 4 o 3 aminoácidos de diferencia en total en las CDR del mismo cuando se compara con un anticuerpo de referencia (anifrolumab), a condición de que haya como máximo 2 (opcionalmente como máximo 1) aminoácidos de diferencia por cada CDR. Un anticuerpo variante puede tener como máximo 2 (opcionalmente como máximo 1) aminoácidos de diferencias en total en las CDR del mismo cuando se compara con un anticuerpo de referencia correspondiente (anifrolumab), a condición de que haya como máximo 2 aminoácidos de diferencia por cada CDR. Un anticuerpo variante puede tener como máximo 2 (opcionalmente como máximo 1) aminoácidos de diferencia en total en las CDR del mismo cuando se compara con un anticuerpo de referencia correspondiente (anifrolumab), a condición de que haya como máximo 1 aminoácido de diferencia por cada CDR.

Un anticuerpo variante puede tener como máximo 5, 4 o 3 aminoácidos de diferencia en total en las regiones marco del mismo cuando se compara con un anticuerpo de referencia (anifrolumab), a condición de que haya como máximo 2 (opcionalmente como máximo 1) aminoácidos de diferencia por cada región marco. Opcionalmente, un anticuerpo variante tiene como máximo 2 (opcionalmente como máximo 1) aminoácidos de diferencia en total en las regiones marco del mismo cuando se compara con un anticuerpo de referencia correspondiente (anifrolumab), a condición de que haya como máximo 2 aminoácidos de diferencia por cada región marco. Opcionalmente, un anticuerpo variante tiene como máximo 2 (opcionalmente como máximo 1) aminoácidos de diferencia en total en las regiones marco del mismo cuando se compara con un anticuerpo de referencia correspondiente (anifrolumab), a condición de que haya como máximo 1 aminoácido de diferencia por cada región marco.

Un anticuerpo variante puede comprender una cadena pesada variable y una cadena ligera variable como se describe en el presente documento, en donde: la cadena pesada tiene como máximo 14 aminoácidos de diferencia (como máximo 2 aminoácidos de diferencia en cada CDR y como máximo 2 aminoácidos de diferencia en cada región marco) cuando se compara con una secuencia de cadena pesada del presente documento; y la cadena ligera tiene como máximo 14 aminoácidos de diferencia (como máximo 2 aminoácidos de diferencia en cada CDR y como máximo 2 aminoácidos de diferencia en cada región marco), cuando se compara con una secuencia de cadena ligera del presente documento; en donde el anticuerpo variante se une al mismo antígeno diana que el anticuerpo de referencia (por ejemplo, IFNAR) y preferentemente con la misma afinidad.

Las cadenas pesadas o ligeras variantes pueden denominarse "equivalentes funcionales" de las cadenas pesadas o ligeras de referencia. Un anticuerpo variante puede comprender una cadena pesada variable y una cadena ligera variable tal como se describe en el presente documento, en donde: la cadena pesada tiene como máximo 7 aminoácidos de diferencia (como máximo 1 aminoácido de diferencia en cada CDR y como máximo 1 aminoácido de diferencia en cada región marco) cuando se compara con una secuencia de cadena pesada en el presente documento; y la cadena ligera tiene como máximo 7 aminoácidos de diferencia (como máximo 1 aminoácido de diferencia en cada CDR y como máximo 1 aminoácido de diferencia en cada región marco) cuando se compara con una secuencia de aminoácidos en el presente documento; en donde el anticuerpo variante se une al mismo antígeno diana que el anticuerpo de referencia (anifrolumab) (por ejemplo, IFNAR) y preferentemente con la misma afinidad.

Las variantes funcionales de anifrolumab incluyen los anticuerpos descritos en el documento WO 2018/023976 A1, incorporado al presente documento por referencia (tabla 5-2).

Tabla 5-2: secuencias de anticuerpos anti-IFNAR

Las variantes funcionales incluyen anticuerpos que comprenden la secuencia de aminoácidos de VH de SEQ ID NO: 13. Las variantes funcionales incluyen anticuerpos que comprenden la secuencia de aminoácidos de VH de SEQ ID NO: 16. Las variantes funcionales incluyen anticuerpos que comprenden la secuencia de aminoácidos de la VL de SEQ ID NO: 14. Las variantes funcionales incluyen anticuerpos que comprenden la secuencia de aminoácidos de la VL de SEQ ID NO: 15. Las variantes funcionales incluyen anticuerpos que comprenden la secuencia de aminoácidos de VH de SEQ ID NO: 16. Las variantes funcionales incluyen anticuerpos que comprenden la secuencia de VH de SEQ ID NO: 13 y la secuencia de aminoácidos del VL de SEQ ID NO: 16. Las variantes funcionales incluyen anticuerpos que comprenden la secuencia de VH de SEQ ID NO: 13 y la secuencia de aminoácidos del VL de SEQ ID NO: 15. Las variantes funcionales incluyen anticuerpos que comprenden la secuencia de VH de SEQ ID NO: 16 y la secuencia de aminoácidos del VL de SEQ ID NO: 15. Las variantes funcionales incluyen anticuerpos que comprenden la secuencia de VH de SEQ ID NO: 16 y la secuencia de aminoácidos del VL de SEQ ID NO: 14.

Los inhibidores de IFNAR pueden ser un anticuerpo monoclonal que comprende la secuencia de aminoácidos de VH de SEQ ID NO: 13. Los anticuerpos anti-IFNAR pueden comprender la secuencia de aminoácidos de VH de SEQ ID NO: 16. Los anticuerpos anti-IFNAR pueden comprender la secuencia de aminoácidos de VL de SEQ UD NO: 14. Los anticuerpos anti-IFNAR pueden comprender la secuencia de aminoácidos de VL de SEQ UD NO: 15. Los anticuerpos anti-IFNAR pueden comprender la secuencia de aminoácidos de VL de SEQ UD NO: 16. Los anticuerpos anti-IFNAR pueden comprender la secuencia de VH de SEQ ID NO: 13 y la secuencia de aminoácidos del VL de SEQ ID NO: 16. Los anticuerpos anti-IFNAR pueden comprender la secuencia de VH de SEQ ID NO: 13 y la secuencia de aminoácidos del VL de SEQ ID NO: 15. Los anticuerpos anti-IFNAR pueden comprender la secuencia de VH de SEQ ID NO: 16 y la secuencia de aminoácidos del VL de SEQ ID NO: 15. Los anticuerpos anti-IFNAR pueden comprender la secuencia de VH de SEQ<ID NO: 16 y la secuencia de aminoácidos del VL de>S<e>Q<ID NO: 14.>

Las variantes funcionales del anifrolumab y los anticuerpos anti-IFNAR incluyen el anticuerpo QX006N descrito en el documento CN 11327807, incorporado al presente documento por referencia.

Tabla 3: Secuencias del anticuerpo QX006N

Los inhibidores de IFNAR pueden ser un anticuerpo monoclonal que comprende la secuencia de aminoácidos de VH de SEQ ID NO: 17. Los anticuerpos anti-IFNAR pueden comprender la secuencia de aminoácidos de VL de SEQ UD NO: 18.

QX006N es una inmunoglobulina que comprende una HCDR1, HCDR2 y HCDR3 de SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 y SEQ ID NO: 21, respectivamente (o una variante funcional de las mismas); y una LCDR1, LCDR2 y LCDR3 de SEQD NO: 22, SEQ iD NO: 23 y SEQ ID NO: 23, respectivamente (o una variante funcional de las mismas). QX006N es una inmunoglobulina que comprende una secuencia de aminoácidos de VH de SEQ ID NO: 17 y la secuencia de aminoácidos de VL de SEQ ID NO: 18.

5.1.2. Sifalimumab

El sifalimumab (MEDI-545) es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G1<k>totalmente humano que se une a la mayoría de los subtipos de IFN-a y los neutraliza [7]. El sifalimumab se describe en la patente de los Estados Unidos 7,741,449, que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad. La eficacia y la seguridad de sifalimumab se evaluaron en un estudio de fase IIb, aleatorizado, con doble enmascaramiento y comparativo con placebo (NCT01283139) en adultos con lupus eritematoso sistémico (LES) con actividad de moderada a grave. Se aleatorizó a 431 pacientes, que recibieron sifalimumab intravenoso mensual (200 mg, 600 mg o 1200 mg) o placebo, además de la medicación del tratamiento de referencia. El criterio principal de valoración fue el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta del índice de pacientes con respuesta al LES en la semana 52. En comparación con el placebo, un mayor porcentaje de pacientes que recibieron sifalimumab (en todas las dosis) cumplieron el criterio principal de valoración (placebo: 45.4 %; 200 mg: 58.3 %; 600 mg: 56.5%; 1200 mg: 59.8 %).

5.2. Esteroides

Los corticoesteroides orales (CEO, glucocorticoides) incluyen prednisona, cortisona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona y triamcinolona. En la (tabla 5-4) se proporcionan ejemplos de dosis equivalentes de prednisona oral.

Tabla 5-4: Ejemplos de dosis equivalentes de prednisona oral

5.3. Criterios de valoración

5.3.1. SRI (Índice de respuesta al lupus eritematoso sistémico de >4)

Un paciente alcanza el SRI(4) si se cumplen todos los criterios siguientes:

- Reducción desde la evaluación inicial de >4 puntos en el SLEDAI-2K;

- Ausencia de afectación en nuevos sistemas de órganos, definida por 1 o más elementos de BILAG-2004 A o 2 o más

- de BILAG-2004 B en comparación con la evaluación inicial utilizando BILAG-2004;

- Ausencia de empeoramiento desde el inicio de la actividad de la enfermedad del lupus de los pacientes definida por un aumento >0.30 puntos en una EAV PGA de 3 puntos.

El SRI(X) (X=5, 6, 7 u 8) se define por la proporción de pacientes que cumplen los siguientes criterios:

- Reducción desde la evaluación inicial de >X puntos en el SLEDAI-2K;

- Ausencia de afectación en nuevos sistemas de órganos, definida por 1 o más elementos de BILAG-2004 A o 2 o - más de BILAG-2004 B en comparación con la evaluación inicial que utiliza BILAG-2004;

- Ausencia de empeoramiento desde la evaluación inicial en la actividad de la enfermedad del lupus del sujeto, definida como un

- aumento de >0.30 puntos en una EAV PGA de 3 puntos.

5.3.2. SLEDAI-2K (Índice de actividad de la enfermedad del lupus eritematoso sistémico 2000)

El índice de actividad de la enfermedad SLEDAI-2K consiste en una lista de manifestaciones orgánicas, cada una con una definición. Un investigador certificado o un médico designado completará la evaluación SLEDAI-2K y decidirá si cada manifestación ha estado "presente" o "ausente" en las últimas 4 semanas. La evaluación también incluye la recogida de sangre y orina para evaluar las categorías analíticas del SLEDAI-2K.

La evaluación SLEDAI-2K consta de 24 elementos relacionados con el lupus. Se trata de un instrumento ponderado, en el que los descriptores se multiplican por la "ponderación" de un órgano concreto. Por ejemplo, los descriptores renales se multiplican por 4 y los nerviosos centrales por 8, y estas manifestaciones orgánicas ponderadas se suman en la puntuación final. La puntuación del SLEDAI-2K oscila entre 0 y 105 puntos, y el 0 indica que la enfermedad está inactiva. Las puntuaciones del SLEDAI-2K son evaluaciones clínicas válidas, fiables y sensibles de la actividad de la enfermedad del lupus.

5.3.3. BILAG-2004 (Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas-2004)

El BILAG-2004 es un índice traslacional con 9 sistemas de órganos (General, Mucocutáneo, Neuropsiquiátrico, Musculoesquelético, Cardiorrespiratorio, Gastrointestinal, Oftálmico, Renal y Hematológico) que es capaz de captar la gravedad cambiante de las manifestaciones clínicas en los pacientes con lEs . Tiene escalas ordinales por diseño y no tiene una puntuación global; en cambio, registra la actividad de la enfermedad en los diferentes sistemas de órganos de un vistazo comparando las últimas 4 semanas inmediatamente anteriores con las 4 semanas precedentes. Se basa en el principio de la intención de tratamiento de los médicos y clasifica la actividad de la enfermedad en 5 niveles diferentes, de la A a la E:

- El grado A representa una enfermedad muy activa que requiere fármacos inmunodepresores y/o una dosis de prednisona de >20 mg/día o equivalente.

- El grado B representa una actividad moderada de la enfermedad que requiere una dosis menor de corticoesteroides, esteroides tópicos, inmunodepresores tópicos, antimaláricos o AINe .

- El grado C indica una enfermedad estable leve.

- El grado D implica que no hay actividad de la enfermedad, pero el sistema se ha visto afectado previamente. - El grado E indica que no hay actividad actual o previa de la enfermedad.

Aunque el BILAG-2004 se elaboró basándose en el principio de intención de tratar, el tratamiento no influye en el índice de puntuación. Solo la presencia de manifestaciones activas influye en la puntuación.

5.3.4. BICLA (Evaluación de lupus compuesta basada en BILAG)

El BICLA es un índice compuesto que se obtuvo originalmente mediante el consenso de expertos sobre los índices de actividad de la enfermedad. La respuesta BICLA se define como (1) al menos un grado de mejora en las puntuaciones BILAG basales en todos los sistemas corporales con actividad de la enfermedad moderada o grave en la evaluación inicial (por ejemplo, todas las puntuaciones A (enfermedad grave) que se reduzcan a B (moderada), C (leve) o D (sin actividad) y todas las puntuaciones B que se reduzcan a C o D); (2) ninguna nueva puntuación de BILAG A o más de una nueva puntuación de BILAG B; (3) ningún empeoramiento de la puntuación total de SLEDAI desde el inicio; (4) ningún deterioro significativo (<10 %) en la evaluación global de los médicos; y (5) ningún fracaso del tratamiento (inicio de un tratamiento no incluido en el protocolo).

En particular, un sujeto es un paciente con respuesta de BICLA si se cumplen los siguientes criterios:

- Reducción de todos los BILAG-2004 A de referencia a B/C/D y de los BILAG-2004 B de referencia a C/D, y ningún empeoramiento de los BILAG-2004 en otros sistemas de órganos, definido por 1 nuevo elemento BILAG-2004 A o más de 1 nuevo elemento BILAG-2004 B;

- Ausencia de empeoramiento desde el inicio en el SLEDAI-2K, definido como un aumento desde el inicio de >0 puntos en el SLEDAI-2K;

- Ausencia de empeoramiento desde el inicio de la actividad de la enfermedad del lupus de los pacientes definida por un aumento >0.30 puntos en una EAV PGA de 3 puntos;

La respuesta de BICLA es un criterio de valoración compuesto que requiere la mejoría de todas las puntuaciones iniciales de BILAG-2004 A y B, la ausencia de empeoramiento según la evaluación de SLEDAI-2K y PGA, así como la ausencia de interrupción del PO y del uso de medicación restringida más allá de los umbrales permitidos por el protocolo. El BILAG capta la mejoría relativa en el sistema de órganos (a diferencia del SLEDAI-2K, que se utiliza para mostrar la mejora en el SRI, y que requiere una resolución completa en el sistema de órganos); el BILAG-2004 utilizado para medir la mejoría en el BICL<a>puede detectar una mejoría relativa clínicamente significativa en un sistema de órganos.

5.3.5. CLASI (Índice de área y gravedad de la enfermedad del lupus eritematoso cutáneo)

El CLASI es un índice validado que se utiliza para evaluar las lesiones cutáneas del LES y consta de 2 puntuaciones distintas: la primera resume la actividad inflamatoria de la enfermedad; la segunda es una medida del daño producido por la enfermedad. La puntuación de la actividad tiene en cuenta el eritema, la descamación/hipertrofia, las lesiones de las mucosas, la pérdida reciente del cabello y la alopecia no cicatricial. La puntuación del daño representa la despigmentación, la cicatrización/atrofia/paniculitis y la cicatrización del cuero cabelludo. Se pregunta a los pacientes si su despigmentación ha durado 12 meses o más, en cuyo caso se duplica la puntuación de despigmentación. Cada uno de los parámetros mencionados se mide en 13 localizaciones anatómicas diferentes, incluidas específicamente porque son las que con más frecuencia se ven afectadas en el lupus eritematoso cutáneo (LEC). Se mide la lesión más grave de cada zona.

5.3.6. Articulaciones dolorosas a la palpación e hinchadas

El recuento de articulaciones inflamadas y dolorosas a la palpación puede basarse en las articulaciones del hombro izquierdo y derecho, el codo, la muñeca, las metacarpofalángicas (MCP) 1, MCP2, MCP3, MCP4, MCP5, las interfalángicas proximales (PIP) 1, PIP2, PIP3, PIP4, PIP5 de las extremidades superiores y la rodilla izquierda y derecha de las extremidades inferiores. Una articulación activa para la evaluación del recuento articular puede definirse como una articulación dolorosa a la palpación e inflamada.

5.4. Glosario de farmacocinética

Área bajo la curva (ABC): Área bajo la curva de concentración plasmática del fármaco frente al tiempo, que sirve como medida de la exposición al fármaco.

Cmed: concentración media en estado estacionario.

Cmáx: la concentración plasmática máxima (o pico) del fármaco.

Cmín: concentración plasmática mínima del fármaco.

Cmín,est: la concentración del fármaco en plasma en estado estacionario inmediatamente antes de la administración de la siguiente dosis. Concentración plasmática mínima (concentración medida al final de un intervalo de dosificación en estado estacionario [medida inmediatamente antes de la siguiente administración]).

LIDC: el límite inferior de cuantificación, la cantidad más baja de un analito en una muestra que puede determinarse cuantitativamente con una precisión y exactitud adecuadas.

Farmacocinética lineal: cuando la concentración del fármaco en la sangre o el plasma aumenta proporcionalmente con el incremento de la dosis, y la tasa de eliminación es proporcional a la concentración, se dice que el fármaco presenta una farmacocinética lineal. El aclaramiento y el volumen de distribución de estos fármacos son independientes de la dosis.

Farmacocinética no lineal: A diferencia de la farmacocinética lineal, la concentración del fármaco en la sangre o el plasma no aumenta proporcionalmente con el incremento de la dosis. El aclaramiento y el volumen de distribución de los mismos pueden variar en función de la dosis administrada. La no linealidad puede estar asociada a cualquier componente de los procesos de absorción, distribución y/o eliminación.

5.5. PK/PD

Los niveles plasmáticos que se obtienen mediante la administración SC y la administración IV pueden compararse basándose en una curva de concentración plasmática-tiempo del fármaco (ABC), que refleja la exposición del organismo al anticuerpo tras la administración de una dosis del fármaco. Por ejemplo, durante un estudio clínico, se puede trazar el perfil de concentración plasmática-tiempo del fármaco del paciente midiendo la concentración plasmática en varios puntos temporales. Cuando se emplea una estrategia de modelizaciónin silico,se puede predecir el tiempo de concentración del fármaco en plasma para cualquier dosis determinada. La ABC (área bajo la curva) puede calcularse entonces mediante la integración de la curva de concentración plasmática-tiempo del fármaco. La metodología adecuada se describe en Tummalaet al.[8], que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad. En los ejemplos descritos en el presente documento, se calcularon los parámetros PK mediante análisis no compartimental con Phoenix WinNonlin V/6.2 (Certara, Inc., Princeton, Nueva Jersey, EE. UU.) e incluyen el área bajo la curva de concentración sérica-tiempo (ABC), el aclaramiento (CL, CL/F), la concentración sérica máxima (Cmáx) y el tiempo hasta alcanzar la concentración sérica máxima (tmáx). Todos los datos se analizaron con el sistema SAS V.9.2 (SAS Institute, Inc., Cary, NC, EE. UU.).

Convenientemente, puede calcularse una relación entre la ABC obtenible con la administración SC y la ABC obtenible con la administración IV (ABC<sc>/ ABC<iv>), proporcionando una comparación numérica de la biodisponibilidad proporcionada por las vías de administración. La referencia a la "relación de ABC" en el presente documento significa la relación ABCSC / ABC<iv>. Para proporcionar solidez estadística, la relación de ABC es preferentemente el valor de la media, la mediana o la moda (por ejemplo, una media) calculado a partir de una pluralidad de experimentos repetidos (o simulaciones informáticas). Esta estrategia se demuestra en referencia a los ejemplos. La media, la mediana o la moda (preferentemente la media) pueden obtenerse agrupando los datos obtenidos de múltiples pacientes (o de múltiples simulaciones informáticas). Por tanto, la relación de la ABC puede reflejar la media, la mediana o la moda (preferentemente la media) de la ABC en múltiples pacientes.

La PK no lineal se produce cuando el aclaramiento no es constante. En otras palabras, la PK no lineal se produce cuando el aclaramiento cambia con la dosis.

5.6. Enfermedad mediada por IFN de tipo I

La enfermedad mediada por IFN de tipo I puede definirse como una enfermedad caracterizada por la desregulación del IFN de tipo I [9]. La enfermedad por iFn de tipo I puede ser una enfermedad autoinmunitaria mediada por IFN de tipo I. La enfermedad por IFN de tipo I puede ser una enfermedad autoinmunitaria sistémica mediada porF<n>de tipo I. Las enfermedades mediadas por el IFN de tipo I incluyen el lupus (incluido el LES, la NL y el LEC). La enfermedad mediada por IFN de tipo I puede ser una nefritis lúpica. Las enfermedades mediadas por IFN de tipo I incluyen lupus eritematoso cutáneo. Las enfermedades mediadas por IFN de tipo I incluyen miositis. Las enfermedades mediadas por IFN de tipo I incluyen esclerodermia. Las enfermedades mediadas por IFN de tipo I incluyen síndrome de Sjogren.

Las enfermedades mediadas por IFN de tipo I incluyen las interferonopatías. La enfermedad mediada por IFN de tipo I puede caracterizarse por la asociación con una IFNGS de 21 genes elevada en comparación con los pacientes sanos. La enfermedad mediada por IFN de tipo I puede caracterizarse por la asociación con una IFNGS de 4 genes elevada en comparación con los pacientes sanos. La enfermedad mediada por IFN de tipo I puede caracterizarse por la asociación con una IFNGS de 5 genes elevada en comparación con los pacientes sanos.

5.6.1. Miositis

La miositis (también conocida como miopatías inflamatorias idiopáticas (MI)), al igual que el LES, es una enfermedad del tejido conjuntivo con una fuerte implicación del IFN tipo 1. La miositis es una enfermedad rara, progresiva y debilitante. La miositis es una enfermedad mediada por IFN de tipo I. En particular, los genes inducibles por el IFN de tipo I se sobreexpresan en la sangre completa y en el músculo de los pacientes con miositis [10,11]. La expresión génica del IFN de tipo I se correlaciona con la actividad de la enfermedad de la miositis [10,11]. Además, las CD plasmacitoides (CDp) secretoras de IFN de tipo I están presentes en los tejidos diana de los pacientes con miositis [12,13]. Además, la miositis se inducede novoo empeora con el tratamiento con IFN [13,14]. Por último, el anticuerpo monoclonal anti-IFN-a, sifalimumab, neutralizó la expresión génica del IFN tanto en la DM como en la PM en el músculo, lo que se asoció con una mejora de la función muscular (véanse los ejemplos, sección 11.4). Las manifestaciones clínicas de fatiga, erupción cutánea, fotosensibilidad y dolor articular son comunes tanto para el lupus como para la miositis.

5.6.2. Esclerodermia

La esclerosis sistémica (esclerodermia, ES), al igual que el LES, es una enfermedad del tejido conjuntivo con una fuerte implicación del IFN de tipo 1. La esclerosis sistémica es una enfermedad autoinmunitaria multisistémica, caracterizada por anomalías funcionales y estructurales de los pequeños vasos sanguíneos y fibrosis de la piel y los órganos internos. La vía del IFN de tipo 1 es un motor patogénico en la ES. Las pruebas del papel central de los IFN de tipo I en la patogénesis de la ES (procesos inflamatorios y fibróticos) incluyen múltiples polimorfismos genéticos asociados que implican la vía del IFN de tipo 1 en la ES [15]. Además, se ha descubierto que los autoanticuerpos de la ES amplifican directamente la respuesta del IFN de tipo 1 [16], y hay pruebas de la contribución del IFN de tipo 1 a la fibrosis dependiente e independiente del TGF-p en los pulmones y la piel de los pacientes con ES [17]. Además, las úlceras digitales debidas a lesiones vasculares de pequeños vasos en la ES se asocian con una firma elevada de IFN [18].

5.7. Firma genética del IFN de tipo I (IFNGS)

La firma génica del interferón (IFNGS) se define como un conjunto de transcripciones génicas específicas cuya expresión aumenta una vez que el receptor del IFN (IFNAR1) se activa por la unión de los ligandos del IFN de tipo I (IFN-a, IFN-p e IFN-u>). En el marco de los ensayos de Saphnelo y sifalimumab se utilizan dos firmas genéticas de interferón que proporcionan lecturas diferentes: la firma génica del interferón de 4 genes es una firma de sangre periférica derivada de estudios de expresión génica de todo el genoma y validada además por una prueba cuantitativa de PCT (desarrollada para medir específicamente la expresión génica del IFN basada en 4 genes). Además, se utiliza en la evaluación inicial para comprender si una enfermedad o la enfermedad de un paciente en particular está impulsada por el IFN de tipo I. La firma de 21 genes de interferón es una firma de sangre periférica que se obtuvo de estudios de expresión génica del genoma completo. Se utiliza para estudiar el efecto farmacodinámico de Saphnelo al proporcionar una medida de la inhibición de la señalización del interferón de tipo 1 después del tratamiento.

La firma de 21 genes del IFN (IFNGS) es un marcador farmacodinámico validado de la señalización del IFN de tipo I [10] (figura 28), que está elevada en pacientes con enfermedades mediadas por el IFN de tipo I, entre las que se incluyen el LES, la nefritis lúpica, la miositis, el Sjogren y la esclerodermia (figura 31A y figura 31B).

Se calcula una puntuación IFNGS de 4 genes mediante la medición de la expresión de IFI27, IFI44, IFI44L y RSAD2. Se calcula una puntuación IFNGS de 5 genes mediante la medición de la expresión de IFI27, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI6. Se calcula una puntuación IFNGS de 21 genes mediante la medición de los genes mostrados en la figura 28. La expresión génica puede medirse detectando el ARNm en la sangre completa o en el tejido del paciente. Puede detectarse una puntuación de IFNGS (4 genes, 5 genes o 21 genes) en un paciente midiendo la expresión génica de IFNGS (p. ej., ARNm) en la sangre o tejidos del paciente y comparando los niveles de expresión génica con la expresión de genes constitutivos o de control, por ejemplo, ACTB, GAPDH y ARNr 18S, en la sangre o tejido.

6. Ejemplo 1: anifrolumab en la práctica clínica

Se ha evaluado la seguridad del anifrolumab en 8 estudios con o sin enmascaramiento con administración intravenosa (IV) y subcutánea (SC): 6 estudios en pacientes con LES (estudio 05, estudio 04, estudio 1013, estudio 1145 y estudio 08), 1 estudio en pacientes con esclerosis sistémica (ES) (estudio MI-CP180) y 1 estudio con voluntarios sanos (estudio 06) (tabla 6-1). De estos estudios, dos (estudios 08 y 06) emplearon la administración de anifrolumab SC. Hay dos estudios en curso: 1 estudio en pacientes con LES (estudio 09) y 1 estudio en pacientes con nefritis lúpica (NL) (estudio 07).

Tabla 6-1: Estudios clínicos

El estudio MI-CP151 se describe con más detalle en Higgset al.2013 [10]. El estudio 1013 se describe con más detalle en Furieet al.2017 [19], que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad. El estudio 04 se describe con más detalle en Furieet al.2019 [20], que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad. Los resultados del estudio 05 se presentan en Morandet al.2020 [21], que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad. Un resumen completo de las pruebas de la eficacia clínica del anifrolumab intravenoso en el LES se encuentra en Tanakaet al.,2020 [22], que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad.

7. Ejemplo 2: Seguridad y eficacia del anifrolumab intravenoso

7.1. Eficacia

La principal evaluación de la eficacia de anifrolumab se basa en los datos de los 3 estudios globales, aleatorizados, con doble enmascaramiento y comparativos con placebo (estudios en fase III 04 y 05, y estudio en fase II 1013). Estos estudios tenían un diseño muy similar, ya que incluían un período de tratamiento de 52 semanas y tenían características similares de los pacientes y criterios de inclusión/exclusión uniformes. El objetivo principal de los 3 estudios era evaluar el efecto de anifrolumab en comparación con el placebo en la actividad general de la enfermedad. Los objetivos secundarios se eligieron para caracterizar mejor la eficacia de anifrolumab en comparación con el placebo, por ejemplo, la capacidad de reducir el uso de glucocorticoides, el efecto sobre los criterios de valoración específicos de los órganos (actividad cutánea del LES y articulaciones) y las tasas de reagudización.

En los 3 estudios de fase II/III globales y con doble enmascaramiento (estudios 04, 05 y 1013), se observó la eficacia de anifrolumab 300 mg IV C4S en pacientes con LES de moderado a grave a lo largo de una serie de criterios de valoración clínicamente importantes. Anifrolumab mostró un efecto temprano y sostenido sobre la actividad general de la enfermedad, la capacidad de reducir el uso de esteroides hasta un nivel clínicamente beneficioso (<7.5 mg/día) y mantener este nivel hasta la semana 52, un beneficio temprano y sostenido sobre la actividad cutánea en la piel, y que desemboca en una reducción clínicamente significativa de la tasa de reagudizaciones.

2.1.1: Estudio 1013 (MUSE, NCT01438489)

El estudio 1013 (MUSE, NCT01438489) fue un estudio de fase 2b, multicéntrico, con doble enmascaramiento, aleatorizado, comparativo con placebo, de 52 semanas de duración, de anifrolumab 300 mg y 1000 mg comparado con placebo en pacientes adultos con LES con actividad de moderada grave, a pesar estar recibiendo el tratamiento de referencia (TR). Se fomentó la reducción de los CEO durante el ensayo, pero fue a discreción de los investigadores. El criterio principal de valoración de la eficacia se evaluó basándose en la reducción de la actividad de la enfermedad del LES medida por el IRS(4) con una reducción sostenida del uso de CEO tras 24 semanas de tratamiento.

El criterio principal de valoración de una combinación de respuesta al ISR(4) con una reducción sostenida del CEO en la semana 24 lo cumplieron más pacientes que recibieron anifrolumab (34.3 % y 28.8 % para los pacientes que recibieron 300 mg [n = 99] y 1000 mg [n = 104], respectivamente) que los de placebo (17.6 % [n = 102]; p = 0.014 y p = 0.063 para 300 mg y 1000 mg frente a placebo, respectivamente). Se observó un mayor tamaño del efecto en los pacientes con una IFNGS elevada en la evaluación inicial, con un 36.0 % (p = 0.004) y un 28.2 % (p = 0.029) de los pacientes tratados con anifrolumab 300 mg y 1000 mg, respectivamente, que alcanzaron el criterio principal de valoración frente al 13.2 % de los pacientes que recibieron placebo. En los pacientes con una IFNGS baja en la evaluación inicial, las tasas de respuesta respectivas de los pacientes que alcanzaron el criterio principal de valoración fueron del 29.2 %, 30.8 % y 30.8 % para anifrolumab 300 mg, anifrolumab 1000 mg y placebo.

El estudio 1013 se describe con más detalle en Furie et al. 2017[19],que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad.

7.1.1. Estudios 04 y 05 (TULIPI y TULIPII)

El programa fundamental TULIP (Treatment of Uncontrolled Lupus via the IFN Pathway, tratamiento del lupus no controlado a través de la vía del IFN) comprendía dos ensayos clínicos de fase III, multinacionales, aleatorizados, con doble enmascaramiento, comparativos con placebo y de grupos paralelos, TULIP-1 (estudio 04) y TULIP-2 (estudio 05). El diseño del estudio 04 y del estudio 05 era casi idéntico (figura 1). Ambos estudios consistieron en un período de tratamiento de 52 semanas con anifrolumab o placebo IV C4S desde la semana 0 hasta la semana 48, hasta un total de 13 dosis. El criterio principal de valoración se evaluó en la semana 52. Los intentos de reducción gradual de los CEO fueron obligatorios en ambos estudios entre las semanas 8 y 40 para los pacientes que recibían prednisona oral en la evaluación inicial >10 mg/día o equivalente, hasta alcanzar una dosis<7.5mg/día, que debía mantenerse hasta la semana 52. En ambos estudios, se utilizaron criterios de valoración compuestos que detectaron una mejoría clínicamente significativa de la actividad de la enfermedad del LES: SRI(4) (criterio principal de valoración en TULIP-1) y BICLA (criterio principal de valoración en TULIP-2).

La selección de la dosis de 300 mg de anifrolumab cada 4 semanas (C4S) para estos estudios se basó en los resultados de seguridad y eficacia del análisis intermedio del estudio de fase IIb 1013, en el que se evalúan 2 dosis de anifrolumab (300 mg y 1000 mg) en relación con el placebo, así como en la modelización y simulación de dosis-respuesta (como se describe en la patente de los Estados Unidos 9493570, correspondiente a la publicación PCT WO2013188494, incorporada al presente documento por referencia en su totalidad). En el análisis provisional del estudio de fase 2b, se observó un beneficio clínicamente significativo con la dosis de 300 mg, y no se observó ningún beneficio adicional con 1000 mg. Además, se observó una mayor proporción de pacientes que informaron de reactivaciones del herpes zoster con 1000 mg en comparación con 300 mg. Dada la eficacia comparable entre las dosis de 300 y 1000 mg de anifrolumab y la mayor frecuencia de acontecimientos de herpes zoster en el grupo de dosis de 1000 mg en relación con el grupo de dosis de 300 mg, el perfil beneficio/riesgo parece favorecer la dosis de 300 mg.

En TULIP-1 y TULIP-2, los pacientes con LES de moderado a grave a pesar del tratamiento de referencia fueron aleatorizados para recibir anifrolumab 300 mg (TULIP-1 y TULIP-2), anifrolumab 150 mg (solo TULIP-1) o placebo por vía intravenosa c 4s durante 48 semanas junto con el tratamiento de referencia. La aleatorización se estratificó en función de la puntuación del Índice de Actividad de la Enfermedad del Lupus Eritematoso Sistémico 2000 (SLEDAI-2K) (<10 frente a >10) y del estado de la IFNGS de 4 genes (alta frente a baja) en la selección, y de la dosis de glucocorticoides orales (<10 frente a >10 mg de prednisona día'1 o equivalente) en la evaluación inicial. Los ensayos TULIP-1 y TULIP-2 tuvieron variables de eficacia, variables de seguridad, frecuencia de evaluaciones y criterios de inclusión/exclusión uniformes (figura 1).

7.1.2. Estudio 04 (TULIP I, NCT02446912)

El estudio 04 comparó anifrolumab 150 mg y 300 mg con placebo en pacientes adultos con LES con actividad de moderada a grave a pesar del tratamiento con TR. La eficacia se evaluó en función de la reducción de la actividad de la enfermedad del LES, medida por la respuesta de IRS(4).

En el estudio 04, la proporción de pacientes en la semana 52 que alcanzaron el resultado primario de respuesta de ISR(4) fue comparable entre los grupos de anifrolumab 300 mg (84/180 [47 %]) y de placebo (79/184 [43 %]; diferencia -3.9; IC del 95 %: -6.3, 14.1; p = 0.45) (figura 2). Del mismo modo, en el análisis preespecificado (reglas de medicación restringidas no modificadas), la proporción de pacientes en la semana 52 con una respuesta de ISR(4) fue de 65 (36 %) de 180 tratados con anifrolumab 300 mg y 74 (40 %) de 184 en el grupo de placebo (diferencia -4.2; IC del 95 %: -14.2, 5.8; p = 0.41).

El estudio 04 se describe con más detalle en Furie et al. 2019[20],que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad.

7.1.3. Estudio 05 (TULIP II, NCT02446899)

En el estudio 05 (TULIP-2), una modificación del protocolo cambió el criterio principal de valoración de ISR(4) a respuesta de BICLA antes de levantar el enmascaramiento de los datos del ensayo y tras la finalización de TULIP-1. Este cambio fue informado por los análisis MUSE y TULIP-1.

El estudio 05 comparó anifrolumab 300 mg con placebo en pacientes adultos con LES con actividad de moderada a grave a pesar del tratamiento con TR. La eficacia en este ensayo se evaluó en función de la reducción de la actividad de la enfermedad del LES, medida por la respuesta de la Evaluación del lupus compuesta basada en BILAG (BICLA).

En el estudio 05, un mayor porcentaje de pacientes alcanzó el resultado primario de respuesta de BICLA en la semana 52 en el grupo de anifrolumab (47.8 %) que en el grupo de placebo (31.5 %; diferencia ajustada del 16.3 %; IC 95 % 6.3, 26.3; p = 0.001) (figura 2, figura 3A y figura 3B). En el subgrupo con prueba de IFNGS alta, el porcentaje de pacientes con respuesta de BICLA en la semana 52 fue del 48.0 % (72/150) en el grupo de anifrolumab y del 30.7 % (46/151) en el grupo de placebo (diferencia ajustada del 17.3 %; IC del 95 %: 6.5, 28.2; p ajustada = 0.002). Los resultados correspondientes en el subgrupo con prueba de IFNGS baja fueron del 46.7 % (14/30) y del 35.5 % (11/31) de los pacientes en los grupos de anifrolumab y placebo, respectivamente (diferencia ajustada 11.2; IC del 95 %: -13.5, 35.8). Hubo uniformidad en las respuestas de BICLA a favor de anifrolumab en los demás subgrupos de pacientes definidos por el protocolo en cuanto a la gravedad de la enfermedad en la evaluación inicial, la raza, la etnia, la edad, el sexo, la edad de inicio de la enfermedad y el estado de anticuerpos antifármaco. El CR para el tiempo hasta la consecución de respuestas sostenidas de BICLA hasta la semana 52 en el grupo general favoreció al grupo de anifrolumab 300 mg sobre el placebo (CR 1.55; IC del 95 %: 1.11, 2.18).

Anifrolumab también mostró un beneficio significativo para la reducción sostenida de los CEO y la reducción de la gravedad de la enfermedad cutánea (reducción de la puntuación de CLASI) (figura 2). Entre los pacientes que recibían >10 mg/día de prednisona o equivalente en la evaluación inicial, el 51.7%(45/87) de los pacientes tratados con anifrolumab y el 30.1 % (25/83) de los que recibían placebo lograron una reducción sostenida a <7.5 mg/día (diferencia ajustada del 21.2 %; IC del 95 %: 6.8, 35.7; p ajustada = 0.01). Entre los pacientes con enfermedad cutánea al menos moderadamente activa (puntuación CLASI >10) en la evaluación inicial, el 49.0 % (24/49) de los que recibieron anifrolumab y el 25.0 % (10/40) de los que recibieron placebo experimentaron reducciones de la puntuación CLASI >50 % en la semana 12 (diferencia ajustada del 24.0 %; IC del 95 %: 4.3, 43.6; p ajustada = 0.04). Aunque la respuesta al tratamiento en órganos distintos de la piel y las articulaciones no formaba parte de los análisis preespecificados, la definición de respuesta de BICLA requiere una mejora en todos los sistemas de órganos afectados en la evaluación inicial (reducción de todas las puntuaciones de los dominios A y B de la BILAG-2004 en la evaluación inicial a B/C/D y C/D, respectivamente) y la ausencia de nuevas reagudizaciones en los restantes sistemas de órganos de la BILAG-2004. Al inicio, los dominios de órganos más afectados para los pacientes inscritos fueron el mucocutáneo y el musculoesquelético (>80 % con afectación BILAG-2004 A o B). Las puntuaciones iniciales de BILAG-2004 A o B se produjeron con menor frecuencia en los ámbitos cardiorrespiratorio, constitutivo, renal, neuropsiquiátrico, gastrointestinal, hematológico y oftalmológico. Por lo tanto, por definición, la respuesta se produjo en todos estos sistemas de órganos BILAG-2004 afectados en los pacientes que alcanzaron la respuesta de BICLA. La tasa de reagudización anualizada basada en BILAG-2004 fue de 0.43 en el grupo de anifrolumab y de 0.64 en el grupo de placebo (razón de tasas ajustada de 0.67; IC del 95 %: 0.48, 0.94; p ajustada = 0.08) [37]. Entre los pacientes con >6 articulaciones inflamadas y >6 articulaciones dolorosas a la palpación en la evaluación inicial, el 42.2 % (30/71) en el grupo de anifrolumab y el 37.5 % (34/90) en el grupo de placebo (diferencia ajustada del 4.7 %; IC del 95 %: -10.6, 20.0; p ajustada = 0.55) tuvieron una reducción >50 % en los recuentos de articulaciones inflamadas y dolorosas a la palpación en la semana 52.

Los resultados del estudio 05 se presentan en Morand et al. 2020[21],que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad.

7.1.4. Conclusiones sobre la eficacia

El estudio 05 aportó pruebas sólidas de la eficacia de anifrolumab para el tratamiento de pacientes con LES de moderado a grave a pesar del tratamiento con TR, según el criterio principal de valoración preespecificado del BICLA. Los datos combinados de los tres ensayos clínicos apoyan aún más la eficacia de anifrolumab 300 mg en estos pacientes en una serie de criterios de valoración clínicamente significativos. Es importante destacar que hubo un beneficio sistemático de anifrolumab 300 mg en todos los estudios para la tasa de respuesta de BICLA en la semana 52; se observaron diferencias de tratamiento >16 % en comparación con el placebo en las tasas de respuesta de BICLA en los tres estudios. Además, tanto en TULIP-2 como en MUSE, anifrolumab sugirió un beneficio del tratamiento para la respuesta de ISR(4). Las pruebas sistemáticas que respaldan la eficacia de anifrolumab 300 mg entre los diversos criterios de valoración secundarios clave (por ejemplo, la reducción de CEO, la mejora en la puntuación de CLASI, la reducción de reagudizaciones) es relevante para caracterizar el alcance completo del efecto del tratamiento, en concreto dad la heterogeneidad de las manifestaciones del LES.

Anifrolumab muestra eficacia para la reducción de las reagudizaciones, y el inicio del efecto del tratamiento para la reducción de la actividad de la enfermedad se produce tan pronto como 8-12 semanas después del inicio del tratamiento, cuando se observó una separación numérica de las tasas de respuesta de BICLA en >10 % a favor de anifrolumab 300 mg y se mantuvo a lo largo de 52 semanas de tratamiento. Además, el efecto ahorrador de esteroides de anifrolumab reduce potencialmente el riesgo acumulado de daño orgánico a largo plazo asociado al LES. Las mejoras observadas con el tratamiento con anifrolumab en las manifestaciones cutáneas (puntuación de actividad de CLASI) también son especialmente importantes, ya que son comunes, y la cara, la cabeza y el cuello están frecuentemente afectados por lesiones que son visibles.

Un resumen completo de las pruebas de la eficacia clínica del anifrolumab intravenoso en el LES se encuentra en Tanaka et al., 2020[22],que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad.

7.2. Seguridad

La seguridad y la tolerabilidad de anifrolumab fueron uniformes y generalmente similares en los tres estudios de eficacia. El porcentaje de pacientes con algún acontecimiento adverso (AA) osciló entre el 85 % y el 89 % en todos los estudios entre los tratados con anifrolumab, y entre el 77 % y el 84 % en los grupos de placebo. Los AA más frecuentes fueron infecciones del tracto respiratorio superior, nasofaringitis y reacciones relacionadas con la infusión. Las infusiones de anifrolumab fueron generalmente bien toleradas, se notificó un caso de anafilaxia que ocurrió en un paciente que recibió anifrolumab 150 mg en TULIP-1. Pocos pacientes presentaron hipersensibilidad, y la mayoría de los AA relacionados con la infusión no fueron graves y fueron de intensidad leve o moderada. Se produjeron AA graves en el 8-16 % de los pacientes tratados con anifrolumab y en el 16-19 % de los pacientes que recibieron placebo. Hubo una muerte en el periodo de tratamiento de TULIP-1 y TULIP-2, ambas ocurridas en el grupo de tratamiento con anifrolumab y debidas a neumonía. También hubo una muerte en MUSE de un paciente que recibió 1 dosis de anifrolumab 1000 mg y tuvo colitis aguda. El porcentaje de pacientes conAAque condujeron a la interrupción fue menor entre los que recibieron anifrolumab frente a placebo en TULIP-2 y MUSE, pero mayor entre los pacientes tratados con anifrolumab en TULIP-1 (6 % frente a 3 % con placebo).

Hubo una mayor incidencia de herpes zoster en los grupos de tratamiento con anifrolumab (5-7 %) en comparación con los grupos de placebo (1-2 %); la mayoría de las apariciones fueron cutáneas, no fueron graves y no causaron la interrupción. Todos respondieron al tratamiento con TR y, en general, se resolvieron sin secuelas. Para otros AA de especial interés, la incidencia fue baja y similar en todos los grupos de tratamiento.

Un resumen completo de las pruebas de seguridad y tolerabilidad de anifrolumab se proporciona en Tanaka et al., 2020[22],que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad.

7.3. Conclusiones

Anifrolumab demostró un beneficio clínicamente relevante en pacientes con LES de moderado a grave tratados con TR. La eficacia se vio respaldada por una amplia gama de medidas clínicas de la actividad de la enfermedad global (varios niveles de respuestas de SRI, BICLA) y específica de los órganos (CLASI, recuento de articulaciones). También se observó un aumento clínicamente relevante en la proporción de pacientes que alcanzaron la reducción de corticoesteroides preespecificada en el grupo de 300 mg en comparación con el placebo, mientras que no se observaron diferencias aparentes al comparar el grupo de 1000 mg y el de placebo.

En general, anifrolumab se toleró bien. Se observó un aumento relacionado con la dosis en el número de pacientes con infecciones de herpes zoster no complicadas en los pacientes que recibieron anifrolumab en comparación con el placebo.

Un mayor número de pacientes que recibieron anifrolumab, en comparación con el placebo, lograron sistemáticamente una respuesta BICLA en los tres estudios, así como una reducción sostenida de los CEO y una mejora de CLASI. Tanto en MUSE como en TULIP-2, un mayor porcentaje de pacientes también logró una respuesta de ISR(4) con anifrolumab frente a placebo. El perfil de seguridad de anifrolumab fue, en general, similar en todos los estudios de eficacia, y se produjeron AAG en el 8-16 % de los pacientes tratados con anifrolumab y en el 16-19 % de los pacientes que recibieron placebo. Hubo una mayor incidencia de herpes zoster en los grupos de tratamiento con anifrolumab en comparación con los grupos de placebo en los tres estudios, pero la mayoría de los casos fueron de presentación cutánea y respondieron al tratamiento con TR. Las pruebas de los ensayos clínicos comentados sugieren que, en pacientes con l Es activo, anifrolumab 300 mg administrado por vía IV C4S es superior a placebo en la consecución de los criterios de valoración compuestos de respuesta de la actividad de la enfermedad, así como en la reducción de la dosis de CEO, la gravedad de la enfermedad cutánea y la tasa de reagudizaciones. Por lo tanto, se llegó a la conclusión a partir de los estudios clínicos de la administración de anifrolumab IV que 300 mg IV C4S era la dosis óptima en comparación con 150 mg C4S. El aumento de la dosis a 1000 mg C4S solo proporcionó un beneficio incremental y se observó un aumento relacionado con la dosis en la infección por herpes zoster (figura 4).

8. Ejemplo 3: Administración subcutánea de anifrolumab

8.1. Estudio de fase I MI-CP180 de anifrolumab IV en pacientes con ES

Las concentraciones séricas medias de anifrolumab tras la administración de una dosis única en función del peso corporal se presentan en la figura 5A. Tras la administración de una dosis única, anifrolumab mostró una PK no lineal a niveles de dosis más bajos (<10.0 mg/kg) tanto en pacientes con IFNGS alta como con IFNGS baja. Se observó un aumento proporcional a la dosis de la Cmáx, pero el aumento de la ABC fue más que proporcional a la dosis entre 0.1 y 10.0 mg/kg. El t1/2 de anifrolumab fue más prolongado en las cohortes de dosis más altas. Con el nivel de dosis más alto investigado (20.0 mg/kg), el t1/2 terminal fue de aproximadamente 12 días.

8.2. Fase I de anifrolumab IV y SC en voluntarios sanos (estudio 06)

En este estudio de fase I, aleatorizado y comparativo con placebo, 30 adultos sanos fueron asignados a tres cohortes de tratamiento (anifrolumab 300 mg SC (n=6), anifrolumab 300 mg intravenoso (n=6), anifrolumab 600 mg SC (n=6)) y placebo (n=4/cohorte). Tras la administración SC, la exposición a anifrolumab aumentó proporcionalmente de 300 mg a 600 mg según el área bajo la curva de concentración sérica-tiempo. Los perfiles de la media aritmética de la concentración sérica de anifrolumab-tiempo después de la administración única IV y SC se muestran en la figura 5B. Como se informa en Tummalaet al.2018 [8], que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad, este estudio estimó que la biodisponibilidad del anifrolumab en voluntarios sanos era un 87 % de la exposición intravenosa.

8.3. Fase II de anifrolumab SC en pacientes con LES (estudio 08)

Este estudio se diseñó para caracterizar la farmacocinética y la farmacodinámica de anifrolumab administrado por vía subcutánea (figura 6A).

El estudio exploró la farmacología clínica, la seguridad y la eficacia exploratoria del anifrolumab subcutáneo. La farmacocinética en el estudio 08 fue coherente con la alta biodisponibilidad en el estudio 06 (voluntarios sanos) y con la alta CL en pacientes con LES con alta IFNGS. Anifrolumab, administrado por vía subcutánea cada 2 semanas a pacientes con LES y manifestaciones cutáneas de moderadas a graves tuvo una farmacocinética no lineal más que proporcional a la dosis, y neutralizó la firma génica del interferón tipo I de forma dependiente de la dosis (figura 6B y figura 6C). En particular, 150 mg o 300 mg de anifrolumab subcutáneo administrados cada 2 semanas durante 50 semanas tuvieron una farmacocinética no lineal, por lo que las concentraciones Cmin.est fueron más que proporcionales a la dosis. El número de acontecimientos adversos con anifrolumab subcutáneo fue similar al observado tras la administración intravenosa en estudios más amplios de pacientes con LES.

Los resultados del estudio 08 se describen en su totalidad en Bruce et al.[23],que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad.

El estudio 08 estuvo limitado por el pequeño tamaño de las muestras, y no se pudieron extraer conclusiones sobre los efectos biológicos del fármaco del estudio (por ejemplo, sobre las concentraciones de complemento C3 o C4) o su eficacia clínica. La inclusión de solo pacientes con firmas genéticas de interferón de tipo I elevadas y enfermedad cutánea activa también limitó la generalización del estudio a pacientes con características de enfermedad similares. El estudio también se vio limitado por el aumento de la frecuencia de los valores perdidos con el paso del tiempo.

8.4. Conclusiones

La FC de anifrolumab mostró sistemáticamente una disposición del fármaco mediada por la diana, en la que las concentraciones o exposiciones disminuyeron de forma más que proporcional a los niveles de dosis más bajos. En el estudio 06 (voluntarios sanos) se observó una elevada biodisponibilidad de anifrolumab administrado mediante inyección SC; la relación de la ABC de anifrolumab SC con respecto a anifrolumab IV por debajo de 300 mg fue de aproximadamente el 87 %.

9. Ejemplo 4: Determinación de la dosis unitaria subcutánea óptima

9.1. Objetivo

Con el fin de detectar una pauta posológica para la administración subcutánea de anifrolumab, los inventores desarrollaron una FC poblacional y un modelo PK/PD, diseñado para utilizar los ensayos clínicos con seres humanos existentes. Los datos PK de los estudios de fase III 04 y 05 y del estudio de fase II 1013 se utilizaron para ayudar al desarrollo del modelo PK poblacional.

Uno de los objetivos iniciales de los inventores era detectar una dosis subcutánea que proporcionara una exposición equivalente a la de una dosis estándar de 300 mg IV (C4S), permitiendo al mismo tiempo una dosificación más regular que pudiera proporcionarse en un volumen menor. Esto se basó en el entendimiento de que 300 mg IV C4S proporciona perfiles PK clínicos óptimos y eficacia clínica (por ejemplo, en términos de lograr la respuesta de BICLA) como se informó, por ejemplo, en Furieet. al.2017 [19] que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad.

9.2. Resultados

9.2.1. Selección inicial de la dosis subcutánea de anifrolumab

En un análisis inicial, los inventores determinaron regímenes de dosificación específicos que se preveía que proporcionarían una exposición equivalente a la que se puede conseguir con 300 mg de C4S IV. Inicialmente, se observó que una pauta posológica de 105 mg por vía subcutánea semanal (CS) proporcionaba una relación de ABC cercana a (o ligeramente superior a) 1 (figura 7A), incluso cuando la biodisponibilidad proyectada se redujo en ~7 % en relación con la notificada en Tummalet. al.2018 [8] (incorporado al presente documento por referencia en su totalidad) para tener en cuenta la varianza entre individuos en la biodisponibilidad (figura 7B). 105 mg de CS por vía subcutánea parecieron proporcionar concentraciones mínimas comparables o mejoradas y supresión de la IFNG<s>que la dosis comparativa de 300 mg C4S IV (figura 8A y figura 8B). De estos análisis iniciales se desprende que la dosis SC de 105 mg CS de anifrolumab debe seleccionarse como equivalente a 300 mg C4S y, por tanto, como el perfil óptimo de eficacia/riesgo para el tratamiento de los pacientes con LES. Es importante destacar que estos análisis asumieron que la dosis de 300 mg IV estaba en o cerca de la meseta de la curca de dosis-respuesta para anifrolumab, es decir, que el aumento de la dosis más allá de 300 mg IV C4S no proporcionaría ningún beneficio significativo a los pacientes, en particular si se tiene en cuenta el aumento del riesgo de infección por herpes zoster para las dosis más altas.

9.2.2. Selección modificada de la dosis subcutánea de anifrolumab

Por lo tanto, los inventores consideraron en primer lugar que 105 mg CS era la dosis SC óptima de anifrolumab para el tratamiento de la enfermedad mediada por IFN de tipo I, basándose en los datos disponibles del estudio MUSE, el estudio 06 y el estudio 08. Sin embargo, para confirmar la selección de la dosis de 105 mg SC, los inventores realizaron un análisis adicional de los datos de los ensayos clínicos TULIP I (estudio 04) y TULIP II (estudio 05).

Utilizando los datos adicionales, se demostró una relación positiva entre la exposición y el BICLA en los pacientes con IFNGS alta. Sorprendentemente, esta relación se observó incluso en el grupo de 300 mg IV C4S (figura 9A y figura 9B). Por lo tanto, la respuesta de BICLA en el grupo de pacientes de 300 mg IV C4S fue variable. La regresión logística de la respuesta de BILCA en la semana 52 de los pacientes confirmó que la exposición PK era una covariable significativa tanto en TULIP I como en TULIP II. Se comprobó que la Cmed era estadísticamente significativa tanto en el análisis de todos los participantes como en el de las IFNGS que completaron los tratamientos en TULIP I y TULIP II de forma independiente y en el análisis conjunto de TULIP I y TULIP II. La exposición-respuesta que demuestra que una Cmed más alta se correlaciona con un BICLA y un SRI(4) más altos en los datos agrupados de los estudios TULIP I y TULIP II. En otras palabras, hubo una variabilidad dependiente de la exposición en la respuesta a anifrolumab entre los pacientes con lupus a los que se les administró 300 mg C4S IV (figura 9A y figura 9B).

Sorprendentemente, la dosis de 300 mg IV C4S residía en el inicio de la meseta de la exposición-respuesta, mientras que la dosis subóptima de 150 mg IV residía en la región del escalón de la curva de exposición-respuesta (Figura 10A). Como consecuencia de estos análisis, los inventores determinaron que una dosis subcutánea de 105 mg CS (que anteriormente se consideraba equivalente a una dosis de 300 mg IV C4S) no proporcionaría el equilibrio óptimo de eficacia y seguridad en pacientes con lupus. Por tanto, los inventores decidieron seleccionar otra dosis para la administración SC que mitigara el impacto de la variabilidad en la respuesta en una población de pacientes con lupus.

En resumen, a partir del análisis inicial, parecía que la administración de una dosis subcutánea de 105 mg CS de anifrolumab lograría al menos una eficacia similar a la de 300 mg IV C4S. Sin embargo, sorprendentemente, tras un análisis posterior por parte de los inventores de los nuevos datos disponibles de otros estudios, se descubrió que la concentración de esta dosis semanal (CS) podía aumentarse sin alcanzar un umbral máximo en términos de biodisponibilidad y eficacia. En otras palabras, la dosis CS podría aumentarse más allá de 105 mg para proporcionar concentraciones plasmáticas en sangre y supresión de la IFNGS aún mayores, y para mitigar la variabilidad observada en la respuesta en los pacientes con LES. Por lo tanto, una dosis de 105 mg sería subóptima.

Los sorprendentes datos adicionales de la curva dosis-respuesta se validaron aún más al demostrar que la probabilidad de alcanzar una respuesta de BICLA relevante (en pacientes con un nivel alto de IFNGS) aumentaba para la administración subcutánea semanal con concentraciones superiores a la dosis de 105 mg (tabla 9-1). Estos datos demuestran la posición inesperada de la meseta de dosis-respuesta (por ejemplo, bajo administración subcutánea), que se desplaza hacia la derecha para las dosis que aumentan por encima de 105 mg (figura 10B), mostrando que la respuesta máxima de BICLA es de hecho alcanzable con una dosis superior a 105 mg y que sería preferible una dosis más alta (tabla 9-1).

T l -1: Pr i n l mini r i n mi n n h r r in rr i n l i .

9.2.3. La biodisponibilidad de anifrolumab es muy variable

Tras investigar más a fondo la biodisponibilidad del anifrolumab, los inventores descubrieron que puede existir un nivel sorprendentemente alto de variabilidad en la biodisponibilidad del anifrolumab tras la administración subcutánea entre diferentes pacientes. El alto nivel de variabilidad en la biodisponibilidad de anifrolumab no se apreció en estudios anteriores que informaron de una biodisponibilidad de >80 % para la administración subcutánea (véase el ejemplo 3) [8]. La biodisponibilidad (F1) de anifrolumab en el estudio 08 (pacientes con LES, SC) resultó ser del 81 % en voluntarios sanos utilizando el modelo PK poblacional (tabla 9-2).

Tabla 9-2: Biodisponibilidad de anifrolumab en voluntarios sanos

Los inventores llevaron a cabo una validación externa del estudio 08, de fase II SC en el LES, utilizando un modelo PPK desarrollado con voluntarios sanos y pacientes con LES procedentes de estudios de administración IV para determinar la biodisponibilidad en la población con lupus.

El análisis en profundidad de los datos del estudio 08 reveló que la biodisponibilidad se vio afectada por el lugar de administración SC. En particular, cuando se estimó la biodisponibilidad de 300 mg en el abdomen frente a la intravenosa, se estimó que la biodisponibilidad (F1) era del 85.4 % frente al 81 % cuando no se tenían en cuenta los lugares de inyección. De este modo, las Cmin.est tras la inyección en el muslo tendieron a la baja en comparación con la inyección en el abdomen (figura 11A y figura 11B). De este modo, se concluyó sorprendentemente que la biodisponibilidad puede, de hecho, ser tan baja como del 70 %, teniendo en cuenta la variabilidad debida al lugar de la inyección y la mayor variabilidad de la biodisponibilidad para los pacientes con lupus (LES) en comparación con los voluntarios sanos. Es importante destacar que si se asume una biodisponibilidad (F1) del 81-87 %, se proyectó inicialmente que 105 mg proporcionarían una Cmed comparable a la de 300 mg IV (figura 12). Por el contrario, cuando la biodisponibilidad estimada se redujo a ~70 % o menos, la mediana de Cmed de la dosis subcutánea de 105 mg CS cayó por debajo de 1 (figura 13A, figura 13B y tabla 9-3).

Tabla 9-3: Biodisponibilidad de anifrolumab

Valores = mediana Cmed hasta 300 mg IV; SC= subcutáneo

Además, hubo un indeseable solapamiento del 30 % en la Cmed entre 105 mg SC CS y la dosis IV subóptima, 150 mg C4S, frente al único solapamiento del 16 % observado cuando se supuso que la biodisponibilidad era del 81 % (figura 13A). Sin embargo, cuando se utilizó una dosis SC de 120 mg, el solapamiento de la Cmed con la dosis IV de 150 mg fue menor que el solapamiento con la dosis IV óptima de 300 mg IV, incluso cuando se asumió una baja biodisponibilidad del 70 % (figura 13B). Además, la dosis de 120 mg SC CS tenía un solapamiento mínimo con la dosis indeseable de 1000 mg IV (figura 13C), con la que aumenta el riesgo de infección por herpes zoster (figura 15). Una dosis de 150 mg SC CS tuvo un solapamiento indeseable con la dosis de 1000 mg IV C4S. Aún más sorprendentemente, se proyectó que una dosis SC de 120 mg o más tendría una mejor supresión PD (tabla 9-4) que la dosis de 300 mg IV supuestamente óptima (tabla 9-5).

Por lo tanto, la selección de una dosis superior a 105 mg, preferentemente 120 mg o más, optimiza la exposiciónrespuesta al minimizar el impacto de la variabilidad del inicio de la respuesta y la biodisponibilidad en pacientes con lupus (por ejemplo, LES) (tabla 9-4, figura 14A, figura 14B). También es conveniente una dosis SC inferior a 150 mg CS para reducir el riesgo de infección por herpes zoster (figura 15).

Tabla 9-4: % calculado de supresión de la PD en la semana 24 dosis SC

Tabla 9-5: % calculado de supresión de la PD en la semana 24, dosis IV

Las dosis de 120 mg y 135 mg CS proporcionan particularmente perfiles de beneficio-riesgo razonables. A dosis de 150 mg CS o superiores, hay un aumento del riesgo de seguridad, por ejemplo, un aumento del riesgo de herpes zoster en los pacientes, dado que una dosis SC de 150 mg CS es equivalente a una de 1000 mg IV C4S (figura 13C, figura 15A). Por lo tanto, se determinó como dosis preferida una dosis subcutánea inferior a 150 mg CS y superior a 105 mg CS. Se determinó que una dosis subcutánea inferior a 150 mg CS e inferior o igual a 135 mg era la dosis más preferida. Se determinó como dosis óptima una dosis subcutánea de 120 mg.

En resumen, los inventores descubrieron que la dosis subcutánea óptima de anifrolumab podría parecer, en un principio, de 105 mg CS, dados los datos preliminares de los que se disponía anteriormente (figura 15). Sin embargo, otros datos y análisis revelaron sorprendentemente que una dosis de 105 mg CS o inferior sería una dosis demasiado baja para una proporción significativa de pacientes (figura 10B, tabla 9-3). Por tanto, una pauta posológica particularmente ventajosa demostrada por los inventores fue la de dosis superiores a 105 mg CS. Se determinó que una dosis particularmente óptima es de 120 mg subcutáneos CS, lo que equivale a aproximadamente 400 mg IV C4S, dependiendo de la biodisponibilidad estimada. Por lo tanto, la dosis óptima SC es sorprendentemente >30 % más alta de lo que se consideraría óptimo basándose únicamente en una comparación con 300 mg IV C4S y la biodisponibilidad previamente entendida de anifrolumab. En otras palabras, los datos del estudio 06 (300 mg IV frente a 300 mg y 600 mg SC (abdomen), sugerían una biodisponibilidad de anifrolumab de aproximadamente el 86 % (comparando 300 mg SC con 300 mg IV). Sin embargo, sorprendentemente, el análisis posterior del estudio 08 (150 mg y 300 mg SC, C2S) descubrió que las Cmin.est tras la inyección en el muslo tendían a disminuir en comparación con la inyección en el abdomen. Por lo tanto, se estimó que la biodisponibilidad era de aproximadamente el 81 % cuando no se tenían en cuenta los lugares de inyección, basándose en la modelización y la simulación, pero podría ser tan baja como del 70 %, lo que justifica la selección de una dosis SC superior a 105 mg CS (figura 14).

Por tanto, los inventores han demostrado sorprendentemente que una dosis superior a 105 mg SC CS e inferior a 150 mg SC CS, y en particular una dosis de 120 mg CS (a) maximiza la eficacia manteniendo un perfil de seguridad aceptable, (b) mitiga el impacto de la variabilidad en la biodisponibilidad y (c) mitiga el impacto de la variabilidad en el inicio de la respuesta. Por lo tanto, la dosificación de más de 105 mg CS tiene en cuenta de forma ventajosa la variación de la biodisponibilidad, lo que conduce a un mejor resultado terapéutico. Una dosis inferior a 150 mg CS mitiga el riesgo de infección por herpes zoster.

También se agruparon los datos farmacocinéticos en voluntarios sanos (estudio 06 [solo grupo IV]) y en pacientes con LES (estudios 1013, 02, 04 y 05) para evaluar el impacto de las covariables, como la demografía y las pruebas de función renal/hepática, en la exposición Pk . Se observó que los pacientes con mayor peso corporal y una prueba de IFN de tipo I elevada tienen un aclaramiento (CL) significativamente mayor y concentraciones más bajas. Sin embargo, sorprendentemente no hubo un impacto clínicamente relevante de estas covariables sobre la eficacia y la seguridad. Sorprendentemente, otras covariables pertenecientes a poblaciones específicas evaluadas en la modelización de la PK poblacional no resultaron significativas, como la raza/etnia/región, la edad, el sexo, las pruebas de función renal/hepática, el tratamiento de referencia (p. ej., CEO, antipalúdicos, azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetilo, ácido micofenólico, mizoribina y AINE) y medicamentos de uso común en pacientes con LES (inhibidores de la ECA e inhibidores de la HMG-CoA reductasa).

9.3. Conclusiones

Los presentes inventores han demostrado que una dosis de anifrolumab de <150 mg CS and >105 mg CS proporcionará una Cmed al menos similar o incluso superior durante 52 semanas a la de 300 mg IV C4S. Una dosis de 120 mg SC CS proporcionará en particular una eficacia al menos equivalente a la demostrada para una dosis de 300 mg IV C4S en pacientes con lupus. Además, es plausible que una dosis de 120 mg SC CS proporcione una eficacia mayor que la demostrada para una dosis de 300 mg IV C4S.

Basándose en los datos demostrados en el presente documento, se ha seleccionado una dosis subcutánea de anifrolumab para un estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento y comparativo con placebo, que evalúa la eficacia y seguridad de anifrolumab subcutáneo en pacientes adultos con LES. En resumen, se evaluaron dos dosis de anifrolumab SC (150 mg y 300 mg cada 2 semanas [C2S]) en el estudio de fase II SC completado en pacientes con LES con resultados altos en la prueba de IFN de tipo I y enfermedad cutánea activa (estudio 06). Los criterios principales de valoración farmacocinéticos (PK)/farmacodinámicos (PD) del estudio de fase II SC se analizaron en la semana 12 y la seguridad y tolerabilidad de la administración SC de anifrolumab se evaluó hasta la semana 52. Basándose en los datos de PK/PD del estudio de fase II de SC, así como en los datos de los estudios de anifrolumab IV, se seleccionó una dosis de 120 mg CS para este estudio actual de fase III de SC para proporcionar una concentración media (Cmed) comparable y no inferior a la de 300 mg IV en una sola inyección y, por tanto, se espera que 120 mg SC CS proporcione una eficacia al menos similar a la de 300 mg IV C4S.

Dado el cambio del intervalo de dosificación de C4S a CS y proporcionando al menos una Cmed similar, se prevé que las concentraciones mínimas de 120 mg SC CS sean más altas que las de 300 mg IV C4S, y por tanto se espera que proporcione una supresión de la PD no inferior a la de 300 mg IV. Además, la Cmed de 120 mg Sc CS durante 52 semanas tiene un solapamiento mínimo con la de 1000 mg IV (evaluada en el estudio de fase IIb 1013) que demostró ser segura y tolerable, y por tanto, cualquier dosis equivalente a menos de 1000 mg IV C4S se considera segura.

Se espera que el desarrollo de una vía de administración SC utilizando APFS de AI para anifrolumab proporcione una mayor comodidad y flexibilidad en la dosificación y reduzca la exposición al riesgo de infección relacionado con las visitas a la clínica para la administración (lo que incluye, pero sin limitación, la gripe o la COVID-19) para los pacientes y/o cuidadores y para mejorar la accesibilidad y la adhesión al tratamiento.

10. Ejemplo 5: La relación entre la farmacocinética, la farmacodinámica y la eficacia de anifrolumab en pacientes con lupus eritematoso sistémico de moderado a grave

10.1. Resumen

El objetivo de este estudio es dilucidar las relaciones farmacocinéticas/farmacodinámicas y farmacodinámicas/eficacia de anifrolumab, un anticuerpo receptor de interferón de tipo I, en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) de moderado a grave. Se agruparon los datos de los ensayos TULIP-1 y TULIP-2 de 52 semanas, aleatorizados y comparativos con placebo, de anifrolumab intravenoso (150 mg/300 mg, cada 4 semanas [C4S] durante 48 semanas). La neutralización farmacodinámica se midió con una firma génica de interferón de tipo I de 21 genes (21-IFNGS) en pacientes con alto nivel de IFNGS. La relación farmacocinética/farmacodinámica se analizó gráficamente y se modeló con un modelo no lineal de efectos mixtos. Se compararon las tasas de respuesta de la Evaluación del lupus compuesta basada en el Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas (BILAG) entre los cuartiles de neutralización de la 21-IFNGS. En total, 819 pacientes recibieron >1 dosis de anifrolumab o placebo, de los cuales 676 tenían una IFNGS alta. A lo largo de 52 semanas, el aumento de las concentraciones séricas medias de anifrolumab se asoció a un aumento de la mediana de neutralización de la IFNGS 21, que fue rápido y sostenido con anifrolumab 300 mg (>80 %, semanas 12-52), más bajo y retrasado con anifrolumab 150 mg (>50 %, semana 52), y mínimo con placebo. La proporción de pacientes con una concentración mínima de anifrolumab en la semana 24 (Cmin.est) que superaba la CI<80>(3.88 pg/ml) fue mayor con anifrolumab 300 mg frente a anifrolumab 150 mg (~83 % frente a ~27 %), debido a la mayor mediana estimada de la Cmin.est (15.6 frente a 0.2 pg/ml). Las tasas de respuesta de BICLA aumentaron con la neutralización de la 21 IFNGS; más pacientes tuvieron una respuesta de BICLA en los cuartiles de neutralización más altos frente a los más bajos en la semana 52 (58.1 % frente a 37.6 %). En conclusión, anifrolumab IV 300 mg C4S neutralizó de forma rápida, sustancial y sostenible la 21 IFNGS y se asoció con la eficacia clínica, apoyando la pauta posológica de 300 mg IV en pacientes con LES, y la correspondiente dosis de 120 mg SC.

10.2. Introducción

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmunitaria crónica caracterizada por la desregulación de las vías inmunitarias innatas y adaptativas, las cascadas de señalización hiperinflamatorias y los depósitos inmunitarios en los tejidos, que pueden causar daños irreversibles en los órganos vitales. La vía de señalización del interferón tipo I (IFN) desempeña un papel fundamental en la patogénesis del LES. Las 5 clases de IFN de tipo I(a,p, £, k, w) activan el receptor IFN-a de tipo I (IFNAR), que media en la señalización descendente para estimular la transcripción de genes regulada por IFN, medida mediante la firma génica de IFN (IFNGS). Una IFNGS de tipo I elevada en sangre o tejidos se da en el 50 %-80 % de los pacientes con LES y se asocia con una mayor actividad de la enfermedad.10-13 Los pacientes con una IFNGS alta tienen una enfermedad de LES más activa con niveles más altos de anticuerpos contra el ADN bicatenario (anti-ADNbc) frente a los pacientes con una IFNGS baja.

Anifrolumab es un anticuerpo monoclonal humano de inmunoglobulina G1k (IgGlK) que se une a la subunidad 1 del IFNAR de tipo I (IFNAR1) con gran afinidad y especificidad, inhibiendo estéricamente la formación del complejo funcional de IFNAR. El complejo anticuerpo-receptor subsiguiente se internaliza rápidamente, impidiendo la señalización mediada por IFNAR1 en respuesta a todas las clases de IFN de tipo I.

En los ensayos aleatorizados y comparativos con placebo de fase III TULIP-1 y TULIP-2 de 52 semanas, realizados en pacientes con LES de moderado a grave a pesar del tratamiento estándar, anifrolumab intravenoso 300 mg cada 4 semanas (C4S) durante 48 semanas fue bien tolerado y más eficaz que el placebo en una serie de criterios de valoración clínicos, como las respuestas de la Evaluación del lupus compuesta (BICLA) basada en el Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas (BILAG), las respuestas cutáneas, las reducciones de la dosis de glucocorticoides orales y las tasas de reagudizaciones. En consonancia con el mecanismo de acción propuesto, anifrolumab 300 mg provocó una neutralización farmacodinámica (PD) sustancial (mediana >85 %) de laF<n>G<s>de tipo I de 21 genes (21-IFNGS) en los pacientes con alto nivel de IFNGS, que se alcanzó ya en la semana 4 y se mantuvo hasta la semana 52.

En un análisis de la exposición farmacocinética (PK) de anifrolumab en 5 ensayos clínicos, la mediana de las concentraciones séricas de anifrolumab con anifrolumab 300 mg C4S fue uniforme a lo largo del periodo de tratamiento de 52 semanas (entre ensayos y dentro de cada ensayo), con pocos pacientes con concentraciones mínimas (Cmin.est) por debajo del límite de cuantificación. La alta expresión de la IFNGS se asoció con una menor exposición sistémica al anifrolumab, ya que la mediana del tiempo hasta la eliminación fue más corta en los pacientes con IFNGS alta que en los pacientes con baja IFNGS (57 frente a 67 días). Las concentraciones PK de anifrolumab también se asociaron de forma inversa al peso corporal, pero no se vieron afectadas por otras covariables examinadas (raza, edad, sexo, función renal y hepática, inmunogenia y uso de medicamentos comunes para el LES).

Las dosis más altas de anifrolumab se asociaron a una mayor neutralización de la PD en pacientes con esclerosis sistémica y LES; sin embargo, la relación PK/PD y las relaciones PD/eficacia, y si éstas se vieron afectadas por las características de la enfermedad, quedaron por caracterizar completamente. Aquí, nuestro objetivo es confirmar que la pauta posológica de anifrolumab intravenoso de 300 mg C4S, que es la dosis recomendada propuesta, proporciona una exposición PK adecuada y una neutralización de la PD en pacientes con LES con alto nivel de IFNGS. La neutralización de la PD se cuantificó como el cambio de la puntuación inicial de 21-IFNGS; por lo tanto, no incluimos en nuestros análisis a los pacientes con baja IFNGS, ya que su expresión inicial de 21-IFNGS sería insuficiente para observar una neutralización significativa de la PD. Para investigar la FC y la PD en los pacientes con alto nivel de IFNGS, evaluamos cómo la exposición variable al anifrolumab en suero influye en la neutralización de la PD de la 21-IFNGS y cómo la neutralización de la 21-IFNGS, a su vez, se asocia con la eficacia clínica, utilizando datos agrupados de los ensayos TULIP-1 y TULIP-2.

10.3. Métodos

10.3.1. Diseño del estudio

Para este análisis, se agruparon los datos de los ensayos de fase III TULIP-1 (NCT02446912) y TULIP-2 (NCT02446899), aleatorizados, con doble enmascaramiento, de grupos paralelos, comparativos con placebo y de 52 semanas de duración (figura 1).

10.3.2. Pacientes

En los ensayos TULIP-1 y TULIP-2 participaron adultos (18-70 años) que cumplían los criterios de clasificación del American College of Rheumatology para el LES. Todos los pacientes tenían LES de moderado a grave, definido como una puntuación SLEDAI-2K >6 (excluyendo los puntos atribuidos a la fiebre, la cefalea relacionada con el lupus o el síndrome cerebral orgánico) y una puntuación clínica (sin incluir los resultados de laboratorio) SLEDAI-2K >4. En la selección, los pacientes eran seropositivos para anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti-ADNbc y/o anticuerpos anti-Smith, y estaban recibiendo al menos un tratamiento de referencia estable. En la selección, los pacientes fueron clasificados como IFNGS de tipo I de 4 genes alta o baja por un laboratorio central utilizando una prueba cuantitativa basada en la reacción en cadena de la polimerasa (qPCR) de 4 genes(IFI27, IFI44, IFI44Ly RSAD2)validada analíticamente a partir de la sangre completa de los pacientes.

10.3.3. Criterios de eficacia

Los ensayos TULIP-1 y TULIP-2 evaluaron la proporción de pacientes en el grupo de anifrolumab 300 mg frente al grupo de placebo con una respuesta de BICLA en la semana 52 (criterio principal de valoración en TULIP-2, criterio de valoración secundario en TULIP-1) o una respuesta del índice de respuesta del LES de >4 (SRI[4]) en la semana 52 (criterio principal de valoración en TULIP-1, criterio de valoración secundario en TULIP-2). Los porcentajes de pacientes que se clasificaron como respondedores al BICLA o al SRI(4), las diferencias entre los grupos de anifrolumab y placebo, y los intervalos de confianza (IC) del 95 % asociados se ajustaron a los factores de estratificación, con el uso de un método Cochran-Mantel-Haenszel.

La respuesta de BICLA se definió como todo lo siguiente: reducción de todas las puntuaciones basales de los dominios A y B de BILAG-2004 a B/C/D y C/D, respectivamente, y ningún empeoramiento en otros sistemas de órganos del BILAG-2004; ningún aumento de la puntuación del SLEDAI-2K (desde la evaluación inicial); ningún aumento de la puntuación de la Evaluación Global del Médico (PGA) (>0.3 puntos desde la evaluación inicial); ninguna interrupción del tratamiento del estudio; y ningún uso de medicamentos restringidos.

Una respuesta de SRI(4) se definió como todo lo siguiente: reducción de >4 puntos en el SLEDAI-2K; <1 nueva puntuación en el dominio de órganos BILAG-2004 A o <2 nuevas puntuaciones en el BILAG-2004 B; ningún aumento en la puntuación PGA (>0.3 puntos desde el inicio); ninguna interrupción del tratamiento del estudio; y ningún uso de medicamentos restringidos.

10.3.4. Medidas y modelos de PK

El conjunto de datos del análisis de la PK incluyó a todos los pacientes que recibieron anifrolumab 150 mg o anifrolumab 300 mg que tuvieron al menos una observación cuantificable de la PK en suero después de la primera dosis. Las mediciones de la FC se realizaron antes de la dosis en las semanas 0, 12, 24, 36 y 48, después de la dosis 15 ± 5 minutos después del final de la infusión en las semanas 0 y 48, y la medición final de la FC de anifrolumab se realizó en la semana 52. Las concentraciones de anifrolumab se determinaron mediante un ensayo de electroquimioluminiscencia en la plataforma Meso Scale Discovery (Meso Scale Diagnostics, Rockville, MD, EE. UU.). El rango de medición del ensayo fue de 20 a 1280 ng ml-1 para suero humano diluido 1:10, con un límite inferior de cuantificación de 20 ng ml-1. El modelo de PK poblacional que se desarrolló para el LES se utilizó para estimar las concentraciones de anifrolumab previstas en puntos temporales específicos (por ejemplo, la concentración mínima de anifrolumab en la semana 24 [Cmin.est]) y las concentraciones medias de anifrolumab previstas a lo largo de la duración del tratamiento (Cmed), como se ha descrito anteriormente.

10.3.5. Medidas de la PD

La PD se midió utilizando el ensayo de 21-IFNGS que consistía en 21 genes inducibles por IFN-a/p (figura 28), que incluía los 4 genes del ensayo dicotómico de IFNGS, como se ha descrito anteriormente [24.25]. La medición de la PD tomada en la evaluación inicial se expresó como la mediana del factor de cambio en la puntuación de la 21-IFNGS en relación con la muestra de control sano agrupada de 30 voluntarios sanos. La PD también se midió en las semanas 12, 24, 36 y 52, donde la mediana de la neutralización de la PD se expresó como la mediana del cambio porcentual desde la evaluación inicial en la 21-IFNGS /- la mediana de la desviación absoluta (DAM). En todos los análisis de la PD se excluyeron 25 pacientes a los que les faltaba la medición de la PD inicial.

10.3.6. Análisis PK/PD

Los pacientes con IFNGS baja tienen puntuaciones iniciales de 21-IFNGS similares a las de los pacientes sanos, lo que sería insuficiente para observar una neutralización significativa de la PD; por lo tanto, los pacientes con IFNGS baja no se incluyeron en los análisis de PK/PD o de PD/eficacia.

10.3.6.1. Análisis gráfico PK/PD

El análisis gráfico de PK/PD incluyó a los pacientes con IFNGS alta que tenían al menos una medición de PD antes de la interrupción para todos los grupos de tratamiento, así como al menos una observación cuantificable de PK en suero en los grupos de anifrolumab 150 mg y 300 mg. Los pacientes que fueron tratados con anifrolumab se clasificaron en función de las medianas o terciles de concentración media de anifrolumab predicha individualmente durante la duración del tratamiento (Cmed) (dependiendo del tamaño de la muestra) para anifrolumab 150 mg o anifrolumab 300 mg, respectivamente. Se comparó la mediana de neutralización de la PD de la 21-IFNGS durante el período de tratamiento de 52 semanas en los subgrupos de Cmed.

10.3.6.2. Modelización PK/PD

La población de análisis de modelado PK/PD incluyó a los pacientes con IFNGS alta con una medición de PD en la evaluación inicial y al menos una posterior a la inicial antes de la interrupción en todos los grupos, así como al menos una observación cuantificable de PK en suero en los grupos de anifrolumab. La relación entre la exposición al anifrolumab (PK) y la neutralización de la PD de la 21-IFNGS se describió mediante un modelo de respuesta indirecta en el que la producción del gen inducible por el IFN de tipo I es inhibida por el anifrolumab. El modelo fue un modelo no lineal de efectos mixtos desarrollado por primera vez para describir la relación PK/PD de anifrolumab en pacientes con esclerosis sistémica. El modelo esquemático se muestra en la figura 16. El modelo PK/PD se implementó en el software NONMEM (versión 7.3 o superior, ICON Development Solutions, Ellicott City, MD; 2006) para proporcionar las estimaciones de los parámetros PK/PD. Se realizaron comprobaciones visuales de la predicción para garantizar que los datos observados estuvieran adecuadamente recogidos por el intervalo de predicción del 95 %, que se generó a partir de 5000 simulaciones del modelo.

10.3.7. Análisis de PD/eficacia

El análisis de PD/eficacia incluyó a los pacientes con un nivel alto de IFNGS con una evaluación de PD inicial y al menos una posterior a la inicial antes de la interrupción. Se calculó la mediana individual de la neutralización de la 21-IFNGS desde la evaluación inicial hasta los niveles estables durante las semanas 12, 24, 36 y 52, basándose en los datos observados agrupados de los grupos de tratamiento de 150 mg y 300 mg de anifrolumab, excluyendo las mediciones de PD recogidas tras la interrupción. Los pacientes de los grupos de tratamiento conjunto con anifrolumab de 150 mg y 300 mg se clasificaron en subgrupos en función de la mediana del porcentaje de neutralización de la 21-IFNGS. Se calcularon las tasas de respuesta de BICLA y SRI(4) en la semana 52 para los subgrupos de cuartiles, así como en general en el grupo de tratamiento con placebo.

10.4. Resultados

10.4.1. Características demográficas e iniciales mediante la IFNGS

Hubo 819 pacientes que recibieron al menos una dosis de anifrolumab 300 mg, anifrolumab 150 mg o placebo en los ensayos TULIP-1 y TULIP-2; 676 (82.5 %) y 143 (17.5 %) tenían IFNGS de tipo I de 4 genes elevada e IFNGS baja, respectivamente. Como los 4 genes de la prueba dicotómica de la IFNGS de 4 genes son un subconjunto de la 21-IFNG<s>continua19, 27 el estado de la IFNGS de 4 genes (alta frente a baja) estaba fuertemente correlacionado con la mediana de la puntuación de la 21-IFNGS, que era de 15.1 en los pacientes con IFNGS alta y de 1.1 en los pacientes con IFNGS baja (tabla 10-1, figura 17).

Tabla 10-1: Características agrupadas de los pacientes con IFNGS alta y con IFNGS baja en la evaluación inicial y a lo largo de los ensayos TULIP-1 y TLIP-2

Anti-ADNbc, ADN bicatenario; BILAG-2004, Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas-2004; C3, complemento 3; C4, complemento 4; CLASI, Área e índice de gravedad de la enfermedad del lupus eritematoso cutáneo; IFNGS, firma genética del interferón; IQR, intervalo intercuartílico; DE, desviación estándar; SLEDAI-2K, Índice de Actividad de la Enfermedad del Lupus Eritematoso Sistémico 2000.

La tabla incluye todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de anifrolumab 300 mg, anifrolumab 150 mg o placebo en los ensayos TULIP-1 y TULIP-2.

aLa puntuación de la 21-IFNGS se calculó como la expresión en relación con 30 muestras de control sano agrupadas. Hubo 25 pacientes (18 con una IFNGS alta y 7 con una IFNGS baja) a los que les faltaba la puntuación inicial de la 21-IFNGS.

bEl porcentaje que se muestra es el porcentaje de pacientes que tenían un IFNGS alta o baja en cada región geográfica o grupo racial, incluidos los pacientes tratados con anifrolumab 150 mg, anifrolumab 300 mg o placebo de TULIP-1 y TULIP-2.

clos niveles de anticuerpos anti-ADNbc se clasificaron como positivos (>15 U mM) o negativos (<15 U ml-1) y se midieron en un laboratorio central utilizando un fluoroinmunoanálisis automatizado.

dLos niveles de complemento se clasificaron como anormales (C3 <0.9 g M; C4 <0.1 g M) o normales (C3 >0.9 g M; C4 >0.1 g M) y se midieron en un laboratorio central.

eLas tasas de interrupción se muestran como el número de pacientes que interrumpieron (n) sobre el número de pacientes en cada subgrupo de tratamiento (N).

fLas tasas de uso de medicación restringida se muestran como el número de pacientes que usaron cualquier medicación más allá de lo permitido por el protocolo (n), sobre el número de pacientes en cada subgrupo de tratamiento (N).

Las características basales de los pacientes de tipo I con IFNGS alta y con IFNGS baja se muestran en la tabla 10-1. Los pacientes con IFNGS alta eran más jóvenes que los pacientes con IFNGS baja (mediana de edad de 40 frente a 46 años). La asociación negativa entre la edad y la expresión de la IFNGS se observó tanto para la prueba dicotómica de la IFNGS en la selección como para la mediana de la puntuación de la 21-IFNGS en el momento inicial (figura 18). En comparación con otras regiones geográficas, los pacientes de América del Norte eran ligeramente mayores (mediana de edad de 44 frente a 40-41 años) y ligeramente menos propensos a tener una IFNGS alta (72.6 % frente a 88.5 %-90.9 %). La proporción de pacientes que presentaban una IFNGS alta era mayor en los pacientes negros/afroamericanos (86.1 %) y asiáticos (95.2 %) que en los blancos (78.3 %), lo que se debía a Norteamérica.

Los pacientes con una IFNGS alta tenían una enfermedad más grave que los pacientes con una IFNGS baja; en el momento inicial, había mayores tasas de seropositividad al anti-ADNbc (48.7 % frente a 25.9 %), C3 anormal (41.7 % frente a 13.3 %) y C4 anormal (26.9 % frente a 5.6 %), y más pacientes con una puntuación de SLEDAI-2K >10 (71.9 % frente a 62.9 %) (tabla 10-1). La asociación entre la gravedad de la enfermedad y la IFNGS también se reflejó en el grupo de placebo, con mayores proporciones de pacientes con IFNGS alta que utilizaban medicamentos restringidos por los protocolos de TULIP-1 y t Ul iP-21617 que los pacientes con IFNGS baja (34.1 % frente a 18.8 %); en cambio, los pacientes con IFNGS alta que recibían anifrolumab 300 mg tenían un uso de medicamentos restringidos similar al de los pacientes con IFNGS baja en la semana 52 (~21 %).

10.4.2. Análisis PK/PD

El subgrupo de IFNGS-baja tenía puntuaciones basales de 21-IFNGS similares a las de los pacientes sanos, lo que era insuficiente para observar una neutralización significativa de la PD; así, la mediana del porcentaje de neutralización de la 21-IFNGS a lo largo del tiempo fue mínima tanto con anifrolumab 300 mg como con placebo en los pacientes con IFNGS-baja (figura 19). Por lo tanto, los pacientes con un IFNGS baja no se incluyeron en los análisis de PK/PD o de PD/eficacia.

Tabla 10-2: Umbrales de subgrupos de Cmed de anifrolumab para el análisis gráfico de PK/PD

Cmed,

concentración media de anifrolumab a lo largo de la duración del tratamiento; M, mediana; PD, farmacodinámica; PK, farmacocinética; T, tercil.

Por el contrario, en los pacientes con IFNGS alta tratados con anifrolumab 300 mg, se produjo una neutralización de la PD de la 21-IFNGS en todos los grupos de 21-IFNGS de referencia. Sin embargo, los pacientes en el cuartil más bajo de 21-IFNGS (que tenían una 21-IFNGS basal que era la más cercano a la observada en los pacientes con IFNGS baja), tenían una neutralización PD más baja con una mayor variabilidad que los pacientes en cuartiles más altos de 21-IFNGS iniciales (figura 20).

10.4.2.1.Análisis gráfico de PK/PD

El análisis gráfico de PK/PD incluyó a 357 pacientes con IFNGS alta de TULIP-1, que recibieron placebo (n = 144), anifrolumab 150 mg (n = 72) o anifrolumab 300 mg (n = 141), y a 297 pacientes con IFNGs alta de TULIP-2, que recibieron placebo (n = 149) o anifrolumab 300 mg (n = 148) (figura 21).

Los pacientes tratados con anifrolumab 300 mg se clasificaron por terciles de Cmed, que fueron generalmente consistentes en TULIP-1 y TULIP-2. Los pacientes tratados con anifrolumab 150 mg se dividieron en subgrupos en función de los valores de Cmed por encima o por debajo de la mediana (11.5 pg ml-1), debido al menor tamaño de las muestras. Los pacientes tratados con anifrolumab 300 mg tuvieron en general valores de Cmed más altos que los tratados con anifrolumab 150 mg, y hubo un solapamiento mínimo en los valores de Cmed observados entre los grupos, debido a la no linealidad de la exposición PK, como se informó anteriormente (tabla 10-2).

Todos los terciles de Cmed de 300 mg de anifrolumab alcanzaron una mediana de neutralización de la PD ~80 % que se mantuvo desde la semana 12 hasta la semana 52; sin embargo, la variabilidad fue mayor en el tercil de Cmed más bajo frente a los dos terciles de Cmed más altos en ambos ensayos (figura 21A, figura 21B). Los dos terciles más altos de Cmed tuvieron una mediana de neutralización de la PD que se estabilizó en ~90 %. Se observó una neutralización sustancial y sostenida de la PD con anifrolumab 300 mg en todos los subgrupos de actividad de la enfermedad en la evaluación inicial, incluidos los subgrupos basados en la puntuación de SLEDAI-2K (<10 frente a >10), la dosis de glucocorticoides orales (<10 frente a >10 mg día'1) y las serologías del lupus (anticuerpos anti-ADNbc, C3 y C4) (figura 22). Por el contrario, en el subgrupo de pacientes tratados con anifrolumab 150 mg que tenían valores de Cmed por debajo de la mediana, la neutralización de la PD fue muy variable (grandes valores de MAD), aunque fue numéricamente mayor que la mínima neutralización de la PD observada con placebo.

10.4.2.2. Análisis de modelos PK/PD

El análisis de modelización PK/PD incluyó a 646 pacientes con IFNGS alta de los ensayos agrupados TULIP-1 y TULIP-2 que recibieron placebo (n=289), anifrolumab 150 mg (n=70) o anifrolumab 300 mg (n=287). El modelo de respuesta indirecta PK/PD capturó adecuadamente los datos observados por el intervalo de predicción del 95 %, tal y como se demostró en las comprobaciones visuales de predicción (figura 23). El gráfico de diagnóstico de salida de NONMEM se muestra en la figura 25A-D. Las estimaciones de los parámetros del modelo PK/PD se muestran en la tabla 10-3.

La CI<80>se definió como la concentración aproximada de anifrolumab necesaria para producir el 80 % de la inhibición máxima de la expresión de la 21-IFNGS en relación con el valor inicial. El modelo dio una estimación de la CI<80>de 3.88 pg ml-1, que se basó en la estimación de la CI<50>de 6.56 nM y la masa molecular del anifrolumab de 148 kDa. La mediana estimada de la Cmín en la semana 24 fue mayor con anifrolumab 300 mg que con anifrolumab 150 mg (15.6 en comparación con 0.2 pg mM), debido a la no linealidad (figura 24). Por tanto, la Cmin.est de la semana 24 superó la CI<80>en una mayor proporción de pacientes tratados con anifrolumab 300 mg frente a 150 mg (~83 % frente a ~27 %). La puntuación de 21-IFNGS estimada por el modelo fue de 13.1 para los pacientes con IFNGS alta (tabla 10-3).

Tabla 10-3: Parámetros estimados del modelo PK/PD para anifrolumab

GS0, firma génica inicial; CI50, potencia, la concentración aproximada de anifrolumab necesaria para producir un 50 % de la inhibición máxima de la expresión de la 21-IFNGS en relación con la evaluación inicial; IFN, interferón; Imáx, la concentración aproximada de anifrolumab necesaria para producir la inhibición máxima de la expresión de la 21-IFNGS en relación con la evaluación inicial; kout, constante de la velocidad de eliminación; PD, farmacodinámica; PK, farmacocinética; Var(r|CI50), variabilidad entre pacientes de la CI<50>; Var(r|GS0), variabilidad entre pacientes de la GS0; a2, variabilidad residual.

10.4.3. Neutralización de la PD en los grupos de 150 mg y 300 mg de anifrolumab

Los 341 pacientes con una IFNGS alta que recibieron anifrolumab 150 mg o 300 mg se clasificaron en función de los cuartiles de neutralización de la PD (C1 <51.7 %, C2 >51.7 %-85.3 %, C3 >85.3 %-92.6 %, C4 >92.6 %). Los pacientes del grupo de anifrolumab 300 mg residían predominantemente en los cuartiles más altos de neutralización de la PD (C2-C4); la mediana de neutralización de la PD desde la semana 12 hasta la semana 52 fue >86 % con anifrolumab 300 mg frente a <37 % con anifrolumab 150 mg.

De los 273 pacientes con IFNGS alta del grupo de anifrolumab 300 mg incluidos en el análisis de neutralización de la PD, 41 (15.0 %) estaban en el cuartil más bajo de neutralización de la PD (<51.7 % de neutralización). De estos 41 pacientes, 18 (43.9 %) tenían puntuaciones iniciales de 21-IFNGS en el cuartil inferior (C1 <3.8), que se asociaron con una menor neutralización de la PD (figura 20). Los 23 pacientes restantes tendían a tener exposiciones PK bajas; 19 estaban en el cuartil más bajo de Cmed PK de anifrolumab 300 mg (Cmed <27.6 pg ml-1) y 4 estaban en el segundo cuartil (27.6-39.2 pg ml-1) (los cuartiles de Cmed de PK de anifrolumab 300 mg de TULIP-1 y TULIP-2 agrupados se muestran en la tabla 10-4). En comparación con la población total de IFNGS-alta (n = 676), estos 23 pacientes tendían a tener una enfermedad de base más activa, con proporciones numéricamente más altas de pacientes con positividad de anticuerpos anti-ADNbc (56.2 % frente a 48.7 %), C3 bajo (56.5 % frente a 41.7 %), C4 bajo (47.8 % frente a 26.9 %), puntuaciones de SLEDAI-2k >10 (78.2 % frente a 71.9 %), o dosis de glucocorticoides orales más altas (12.4 frente a 10.2 mg día'1).

Tabla 10-4: Cuartiles de PK de Cmed para anifrolumab 300 mg en los datos agrupados de TULIP-1 y TULIP-2

Cmed, concentración media de anifrolumab durante la duración del tratamiento; M, mediana; PK, farmacocinética; C, cuartil; C4S, cada 4 semanas.

Los cuartiles de las concentraciones medias de PK se basan en los pacientes de los datos agrupados de TULIP-1 y TULIP-2 que fueron tratados con anifrolumab 300 mg y que completaron el tratamiento.

10.4.4. Análisis de PD/eficacia

El análisis de la PD/eficacia incluyó a los 341 pacientes con IFNGS alta que recibieron anifrolumab 150 mg o 300 mg y a 280 pacientes que recibieron placebo. El análisis de PD/eficacia se muestra en la figura 26A y la figura 26B. Las proporciones de pacientes con respuestas de BICLA en la semana 52 aumentaron con una mayor neutralización de la PD en el grupo de anifrolumab (C1 37.6 %, C249.4 %, C351.8 %, C458.1 %); las tasas de respuesta en todos los cuartiles de anifrolumab fueron numéricamente mayores que las de placebo (30 %). Del mismo modo, las proporciones de pacientes con respuestas al ISR(4) en la semana 52 aumentaron con los subgrupos de neutralización de la PD en el grupo de anifrolumab (C1 48.2 %,<c>2 56.5 %, C3 58.8 %, C4 64.0 %); las tasas de respuesta en todos los cuartiles de anifrolumab fueron numéricamente mayores que las de placebo (40 %).

A continuación, los inventores investigaron si existía una asociación entre las tasas de respuesta del BICLA en la semana 52 y la puntuación de la 21-IFNGS en la evaluación inicial. En el grupo de anifrolumab 300 mg, las tasas de respuesta de BICLA en la semana 52 fueron numéricamente mayores en los pacientes que tenían una puntuación inicial alta de 21-IFNGS (C4 >20.7) en comparación con los que tenían una puntuación baja de 21-IFNGS (c 1 <3.8) (TULIP-1: 54 % frente al 40 %; TULIP-2: 47 % frente a 43 %). Sin embargo, las respuestas de BICLA fueron mayores con anifrolumab 300 mg frente a placebo en todos los cuartiles de puntuación inicial de 21-IFNGS en TULIP-1 y TULIP-2 (figura 27).

10.5. Análisis

La correlación entre las concentraciones de los fármacos, la farmacodinámica y la eficacia puede proporcionar información importante sobre la relación entre el mecanismo de acción de un fármaco y la respuesta clínica. En este análisis, los inventores evaluaron los datos agrupados de los ensayos de fase III TULIP-1 y TULIP-2 de pacientes con LES de moderado a grave para examinar las relaciones PK/PD y PD/eficacia de anifrolumab. Este estudio identificó una asociación entre las concentraciones séricas de anifrolumab y la neutralización de la PD de los genes inducibles por el IFN de tipo I (21-IFNGS), que a su vez se asoció con una mayor eficacia en la semana 52 en los pacientes que tenían un nivel alto de IFNGS en la selección. Los hallazgos apoyan el mecanismo de acción de anifrolumab; es decir, las medidas de la actividad de la enfermedad y la eficacia clínica mejoraron al bloquear la vía del IFN de tipo I e inhibir la expresión posterior de los genes que propagan la actividad de la enfermedad del LES e impulsan la patogénesis del lupus.

En los pacientes con un IFNGS baja en la selección, la neutralización de la PD no era significativa, por lo que solo se incluyeron en el análisis los pacientes con una IFNGS alta. Asimismo, fue importante tener en cuenta específicamente a los pacientes con IFNGS alta, ya que estos pacientes tienen un mayor aclaramiento del anifrolumab que los pacientes con IFNGS baja. La expresión elevada de la IFNGS se asocia a una enfermedad más activa y resistente al tratamiento, a un aumento de las concentraciones séricas de IFN-a, así como a marcadores séricos de inflamación y desregulación inmunitaria, como el factor de necrosis tumoral, la IL-2, el IFN-<y>y la IL-1R2. En consecuencia, se observó que, en relación con los pacientes con un nivel bajo de IFNGS, los pacientes con un nivel alto de IFNGS presentaban una mayor actividad de la enfermedad en la evaluación inicial, con un mayor número de pacientes seropositivos a los anticuerpos anti-ADNbc o con un C3/C4 anormal en la evaluación inicial. En el grupo de placebo, los pacientes con un IFNGS alta fueron más propensos a utilizar medicamentos restringidos a lo largo del ensayo que los pacientes con una IFNGS baja. Sin embargo, el tratamiento con anifrolumab 300 mg se asoció a una reducción del uso de medicación restringida en los pacientes con IFNGS alta a un uso similar al observado en los pacientes con IFNGS baja. La tasa de interrupción del tratamiento fue menor con anifrolumab 300 mg que con placebo tanto en los pacientes con IFNGS alta como en los con IFNGS baja.

El modelo PK/PD, la cinética de internalización del IFNAR1 y la información de los estudios sobre el LES parecieron robustos porque las estimaciones se alinearon con los datos observados. Los parámetros predichos por el modelo eran indicativos de una fuerte relación PK/PD. Se predijo que el ~83 % de los pacientes del grupo de anifrolumab 300 mg tenían una concentración mínima de anifrolumab que podía provocar una inhibición de la expresión de la 21-IFNGS >80 %. De hecho, se observó una neutralización rápida (en la semana 12), sustancial (~80 %) y sostenida (hasta la semana 52) de la 21-IFNGS en todos los terciles Cmed de anifrolumab 300 mg. Por el contrario, solo un ~27 % de los pacientes del grupo de anifrolumab 150 mg tenía una concentración mínima de anifrolumab que podía provocar una inhibición de la 21-IFNGS >80 %. Así, se observó una neutralización de la PD menor, más variable y retardada con anifrolumab 150 mg, especialmente en pacientes con Cmed por debajo de la mediana, donde la neutralización de la PD fue mínima y similar a la observada con placebo. Una menor exposición sérica de anifrolumab dio lugar a perfiles de neutralización de la PD más variables entre los ensayos y las pautas posológicas.

Un pequeño subgrupo (15 %) de pacientes con IFNGS alta en el grupo de anifrolumab 300 mg no experimentó una alta neutralización de la PD a lo largo del ensayo (la mediana del porcentaje de neutralización de la 21-IFNGS inicial fue inferior al 51.7 %). Casi la mitad de estos pacientes tenían puntuaciones iniciales de 21-IFNGS en el cuartil inferior, a pesar de que se les había asignado el estatus de IFNGS alta, debido a la naturaleza dicotómica de la prueba de 4 genes de IFNGS, y por lo tanto no necesitaban una alta neutralización de PD para obtener puntuaciones de 21-IFNGS similares a las de los controles sanos. La otra mitad de estos pacientes tenían una exposición PK baja, lo que apoya la relación PK/PD, y tendían a tener una actividad de la enfermedad numéricamente más alta en la evaluación inicial. Sin embargo, las medidas de actividad de la enfermedad en la evaluación inicial no parecían afectar a la neutralización de la PD con anifrolumab 300 mg en la población global agrupada, apoyando aún más la pauta posológica de anifrolumab IV 300 mg, y la correspondiente dosis subcutánea de 120 mg, en todos los subgrupos de pacientes, independientemente de la actividad de la enfermedad.

En consecuencia, podría sugerirse que un subgrupo de pacientes con baja neutralización de la PD podría beneficiarse de una dosis de anifrolumab superior a 300 mg; sin embargo, no hay pruebas que sugieran que las tasas de respuesta de BICLA hubieran sido mayores con dosis superiores a 300 mg IV. Por ejemplo, en el estudio MUSE de fase II, las tasas de respuesta de BICLA en la semana 52 fueron mayores con anifrolumab 300 mg (53.3 %) que con anifrolumab 1000 mg (41.2 %). Además, en un análisis que modeló la relación entre la exposición PK y las tasas de respuesta de BICLA en TULIP-1 y TULIP-2, se predijo que anifrolumab 1000 mg solo proporcionaría un beneficio incremental sobre anifrolumab 300 mg debido a la no linealidad. Sin embargo, como se muestra en el EJEMPLO 4: Determinación de la dosis unitaria subcutánea óptima, esta variabilidad en combinación con la variabilidad de la biodisponibilidad justifica una dosis subcutánea sorprendentemente alta de más de 105 mg.

La neutralización de la PD de la 21-IFNGS se asoció a una mayor eficacia clínica. Todos los cuartiles de neutralización de PD de anifrolumab tenían proporciones numéricamente mayores de pacientes con respuesta de BICLA y SRI(4) que el grupo de placebo. Sin embargo, el cuartil más alto de neutralización de la PD de anifrolumab tuvo tasas absolutas de respuestas de BICLA y SRI(4) de ~21 % y ~16 % más altas, respectivamente, que el cuartil más bajo de neutralización de la PD de anifrolumab (compuesto predominantemente por pacientes del grupo de 150 mg de anifrolumab). Estos resultados son coherentes con los análisis de la asociación entre la FC y la eficacia en los ensayos TULIP-1 y TULIP-2, que identificaron una relación exposición-eficacia y demostraron que todos los subgrupos de FC de anifrolumab tenían mayores tasas de respuesta de BICLA/SRI(4) que el grupo de placebo.

Los cambios tempranos en los marcadores de PD que se asocian con la eficacia clínica en puntos temporales posteriores son clínicamente valiosos. Este estudio sugiere que el grado de neutralización de la IFNGS puede utilizarse como un marcador de PD establecido en el diseño de futuros ensayos de anifrolumab que investiguen diferentes poblaciones (como los pacientes pediátricos u otras poblaciones de lupus, como los que padecen nefritis lúpica (NL) o lupus eritematoso cutáneo (LEC)) o diferentes métodos de administración, como las inyecciones subcutáneas.

Anifrolumab IV 300 mg cada 4 semanas fue seleccionado como la pauta posológica óptima en pacientes con LES de moderado a grave debido a su perfil favorable de beneficio-riesgo en el ensayo de fase II MUSE. La Cmed con anifrolumab 300 mg fue uniforme en todos los estudios y fue mayor que la concentración obtenida con anifrolumab 150 mg, con un pequeño solapamiento entre subgrupos, en línea con el perfil PK no lineal de anifrolumab. Se predijo que las concentraciones en estado estacionario de anifrolumab, cuantificadas con las concentraciones mínimas de la semana 24, serían unas 80 veces mayores con anifrolumab 300 mg que con anifrolumab 150 mg.

10.6. Conclusiones

Aquí, los inventores dilucidaron una clara relación entre la exposición sérica de anifrolumab y la neutralización de la PD en pacientes con LES de moderado a grave a pesar del tratamiento de referencia, proporcionando evidencia para apoyar la pauta posológica de anifrolumab IV 300 mg C4S y la pauta posológica de anifrolumab SC 120 mg CS. De hecho, anifrolumab 300 mg proporcionó a los pacientes con un alto nivel de IFNGS una exposición PK adecuada para dar lugar a una neutralización rápida, sustancial y sostenida de la 21-IFNGS, lo que, a su vez, se asoció a una mayor eficacia clínica. Por tanto, se espera la misma eficacia clínica para una dosis de anifrolumab SC superior a 105 mg, por ejemplo 120 mg, CS.

11. Ejemplo 7: tratamiento de enfermedades por ifn de tipo ii

11.1. Firma del IFN de tipo I

Para entender la relación entre la expresión del IFN de tipo I y la respuesta a la terapia anti-IFN, es necesario saber si la enfermedad de un paciente está impulsada por la activación del IFN de tipo I. Sin embargo, la medición directa del IFN de tipo I sigue siendo un reto. Por ello, se desarrolló un marcador basado en la transcripción para evaluar el efecto de la sobreexpresión de la proteína objetivo en un conjunto específico de marcadores de ARNm. La expresión de estos marcadores se detecta fácilmente en la sangre completa, por ejemplo, mediante ensayos de PCR (por ejemplo, TaqMan).

La expresión de los genes puede medirse mediante RT-PCR. En el documento WO2011028933 se pueden encontrar cebadores y sondas adecuados para la detección de los genes. Un kit adecuado para medir la expresión génica para la prueba IFNGS es el kit QIAGENtherascreen®IFIGx RGQ RT-PCR (kit IFIGx), como se describe en Brohawn et al. [26], que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad. El ensayo de 21-IFNGS consiste en 21 genes inducibles por IFN-a/p (figura 28), que incluye los 4 genes del ensayo IFNGS dicotómico, como se ha descrito previamente [24,25].

La distribución bimodal de las puntuaciones de los transcritos para los pacientes con LES apoya la definición de una subpoblación de prueba de IFN alta y baja (utilizando la prueba de IFN de 4 genes) (figura 29A). La prueba de IFN de tipo I se describe en el documento WO2011028933 A1, que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad. La firma génica del IFN de tipo I puede utilizarse para identificar a un paciente como un paciente con un resultado elevado en la prueba de la firma génica del IFN de tipo I (IFNGS) o un paciente con un resultado bajo en la prueba de IFNGS (figura 29B). La prueba de IFNGS de 4 genes mide la expresión de los genes IFI27, IFI44, IFI44L y RSAD2 en comparación con 3 genes de referencia: 18S, ACTB y GAPDH en la sangre completa del paciente. El resultado de la prueba es una puntuación que se compara con un punto de corte preestablecido que clasifica a los pacientes en 2 grupos con niveles bajos o altos de expresión génica inducible por IFN (figura 29B).

La puntuación del gen de IFN de tipo I demuestra una correlación con la expresión en el tejido enfermo, como la piel en el LES. En particular, la firma génica del IFN de tipo I elevada se asocia con una mayor actividad de la enfermedad y el uso de CEO en el LES (figura 29C).

La IFNGS puede utilizarse para identificar otras enfermedades mediadas por el IFN de tipo I adecuadas para el tratamiento con un inhibidor del IFNAR1. Las enfermedades mediadas por el iFn de tipo I incluyen la nefritis lúpica (NL) y el síndrome de Sjogren, en las que se puede identificar a los pacientes con una IFNGS elevada (figura 31A y figura 31B). En los pacientes con ES y miositis se activa una firma central de IFN de tipo I similar (puntuación de 5 genes) (figura 32).

11.2. Lupus

La IFNGS (21 genes) en el lupus (LES) se neutraliza por un inhibidor de la señalización del IFN de tipo I, por ejemplo el anticuerpo anti-IFNo sifalimumab (figura 30A), o el inhibidor del receptor del IFN de tipo I (IFNAR1) anifrolumab (figura 30B). Véase también la sección 10.

11.3. Esclerodermia

La esclerosis sistémica (esclerodermia, ES) es una enfermedad autoinmunitaria rara caracterizada por una activación inmunitaria crónica y un depósito excesivo de componentes de la matriz extracelular. En un ensayo de fase I de aumento de dosis (estudio CP180) se investigó la seguridad y tolerabilidad de anifrolumab en pacientes con ES (figura 33). La puntuación de la IFNGS en los pacientes con ES se determinó como una mediana del factor de cambio (FC) de 5 genes inducibles por el IFN, que se encontraban entre los genes más regulados diferencialmente en los pacientes con esclerodermia en comparación con el control sano. Los 5 genes son un subconjunto de la IFNGS de 21 genes.

La IFNGS de 5 genes está elevada en la sangre completa (WB) de los pacientes con esclerodermia, medida mediante la firma de 5 genes (IFI27, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI6) (figura 31B). La puntuación de la IFNGS de 5 genes en los pacientes con ES es comparable a la de la IFNGS de 5 genes en los pacientes con LES (figura 32A, figura 34A). Las firmas de IFN de referencia están altamente correlacionadas entre los tejidos afectados y la periferia y con la actividad de la enfermedad de referencia (figura 34B). También existe una correlación positiva entre la puntuación de la IFNGS de 5 genes y la actividad de la enfermedad de ES (figura 34C), medida por la puntuación cutánea de Rodnan modificada (mRTSS).

La IFNGS de 5 genes puede neutralizarse en pacientes con esclerodermia (ES) (figura 35A), como se describe en el documento WO 2013/188494 (incorporado la presente documento por referencia en su totalidad). En particular, en el estudio CP180 (NCT0093082), alrededor de 2/3 de los pacientes con ES son positivos a la firma de IFN de tipo I en la evaluación inicial del estudio. Tras el tratamiento con anifrolumab, se produjo una supresión rápida y casi completa de la IFNGS (día 1) en dosis de 1 mg/kg (mpk) o superiores (tanto en dosis única como en dosis múltiples) (figura 35B) con un claro efecto dependiente de la dosis en el tiempo que la firma permaneció inhibida antes de la recuperación (figura 35B y figura 35C). La puntuación de IFN utilizada en el estudio CP180, que es similar a la que se ha utilizado en otras indicaciones de enfermedades autoinmunitarias, se confirmó como un marcador sensible de PD relevante para el tratamiento con un inhibidor de la señalización mediada por el IFN de tipo I en la ES.

El tratamiento con anifrolumab de los pacientes con ES también suprimió la activación de los linfocitos T (a través de la disminución de CXCL10 y CD40L) (figura 36). El anifrolumab suprimió además los marcadores de formación de colágeno y aumentó los marcadores de degradación del colágeno (figura 36), lo que sugiere un mecanismo de acción a través del cual la inhibición de la señalización del IFN de tipo I en pacientes con ES se modula en tejidos. Hubo una mejora adicional en las puntuaciones de la piel (mRSS en la dosis más alta).

En resumen, el tratamiento de los pacientes con esclerodermia con anifrolumab muestra una supresión casi completa de la puntuación del IFN de tipo I en sangre completa y la piel de forma dependiente de la dosis. El núcleo de la IFNGS está elevado en los pacientes con ES, y el tratamiento con anifrolumab neutraliza esta firma genética. El anifrolumab también ha demostrado tener un efecto terapéutico en pacientes con ES. Por lo tanto, se espera que el anifrolumab tenga un efecto terapéutico similar en los pacientes con ES que en los pacientes con LES y NL, con una dosis de anifrolumab similar o igual a la que ha demostrado ser segura y eficaz en el LES, es decir, 300 mg IV C4S o la dosis SC equivalente de más de 105 mg y menos de 150 mg CS, particularmente 120 mg SC CS.

11.4. Miositis

La presencia de IFN de tipo I en la biopsia muscular de la miositis se observó por primera vez mediante estudios inmunohistoquímicos [27], a los que siguieron informes de que las CDP están aumentadas en las biopsias de músculo y piel de la dermatomiositis (DM) [28,29]. Se ha observado que la aparición de la DM o la polimiositis (PM) se produce después del tratamiento con IFN-a o IFN-p, lo que sugiere que el IFN de tipo I es una diana potencial para el tratamiento en estas dos indicaciones [30,31]. Los transcritos de IFN-p y no los de IFN-a estaban sobreexpresados en la PM así como en la dermatomiositis/JDM7. El IFNp está elevado en la sangre de los pacientes con DM y se correlaciona con los genes inducibles por el IFN de tipo I en la sangre [32]. El análisis de perfiles de expresión génica de biopsias musculares de pacientes con miositis ha demostrado que los transcritos más sobreexpresados en los pacientes con DM en comparación con los controles normales son los genes inducibles por IFN-a/p [28].

Existe una sobreexpresión de los genes inducibles por el IFN de tipo I (136 genes) en la sangre de los pacientes con dermatomiositis (DM) o polimiositis (PM) en comparación con los voluntarios sanos (definido como un valor de <4) [11], y en particular IFI44L y RSAD2. Greenberget al.identificaron un marcador PD de firma de 13 IFN de tipo I o expresión elevada de IFI27, RSAD2, IFI44L, IFI44, OAS1, IFIT1, ISG15, OAS3, HERC5, MX1, ESPTI1, IFIT3 e IFI6 en comparación con donantes sanos [11]. En el estudio MI-CP151 (NCT00533091), se recogieron muestras de sangre y de biopsia muscular de los pacientes. Se determinaron los valores de la firma génica del IFN de tipo I (puntuación de 4 y 13 genes) para los pacientes con DM y PM en el músculo y la sangre, revelando una puntuación elevada de la IFNGS en la sangre completa y en el músculo de los pacientes con DM y PM (figura 37, figura 31A, figura 38) [10]. Véanse también los documentos WO 2009/011770 y WO 2009/011770, incorporados ambos al presente documento por referencia.

Un inhibidor de la señalización del gen IFN de tipo I (sifalimumab) neutralizó la puntuación de la IFNGS de 13 genes en la sangre y el músculo de pacientes con DM y PM, de manera dependiente de la dosis (estudio MI-CP151, figura 39). Concretamente, la firma génica del IFN de tipo I se neutralizó al máximo con una mediana del 91 % en la cohorte de 0.3 mg/kg, con una neutralización media en todas las cohortes tratadas con sifalimumab del 47 %, 33 % y 65 % observada en los días 28, 56 y 98, respectivamente. En el día 98, las cuatro cohortes tratadas con sifalimumab mostraron una mediana de neutralización de la firma génica que oscilaba entre el 54 % y el 91 %. El tratamiento de los pacientes con miositis con sifalimumab mostró hasta un 80 % de neutralización de la firma del IFN de tipo I en el músculo (figura 38). Se observó una mayor supresión de la IFNGS de manera dependiente de la dosis en los 4 grupos de dosis de sifalimumab (0.3, 1.0, 3.0 y 10 mg.kg) frente al grupo de placebo. La inhibición del IFN a redujo la infiltración de células inmunitarias en el músculo de la miositis (DM y PM) (figura 41). El sifalimumab suprimió las vías descendentes del IFN de tipo I en el músculo de los pacientes con miositis y la neutralización de la diana se correlacionó con la mejora de la función muscular (MMT8) en los pacientes con miositis [10,11] (figura 42). Por lo tanto, es importante destacar que la modulación de la firma genética del IFN de tipo I en la sangre mostró una tendencia correlativa con la actividad de la enfermedad en los pacientes con DM o PM (figura 40A). Además, la supresión de la firma génica del IFN de tipo I se correlacionó con la supresión de importantes eventos de señalización relacionados con la enfermedad en el tejido muscular (figura 40B).

En resumen, el núcleo de la IFNGS está elevado en los pacientes con miositis, y el tratamiento con sifalimumab neutraliza esta firma genética. Por lo tanto, los datos de la firma de IFNGS sugieren de forma plausible que la activación de la vía del IFN se encuentra en un rango similar para la miositis que para el LES. Se observa una activación similar del IFN en el LES, la DM y la PM (figura 32). Además, la disponibilidad general de los receptores es el factor primordial para la selección de la dosis en la miositis, debido a la naturaleza ubicua del receptor de IFN de tipo I. Los datos muestran que existe una PF/PD similar en todos los estados de la enfermedad (por ejemplo, comparando el LES y la ES). Además, los datos de dosis subcutáneas disponibles del estudio 06 y 08 apoyan la selección de una dosis de aproximadamente 120 mg SC CS para la miositis. El anifrolumab suprimió por completo la señalización del IFN de tipo I a través del IFNAR, mientras que el sifalimumab solo se dirige a la mayoría de IFN-a (figura 43). Por lo tanto, se espera que el anifrolumab tenga un efecto neutralizador sobre el IFNGS en los pacientes con miositis similar al del sifalimumab, a una dosis de anifrolumab similar o igual a la que ha demostrado ser segura y eficaz en el LES, es decir, 300 mg IV C4S o la dosis SC equivalente de más de 105 mg y menos de 150 mg CS, particularmente 120 mg SC CS.

12. Ejemplo 8: dispositivo de inyección

Anifrolumab se administra mediante un dispositivo de inyección [1] [9] como una jeringa precargada (PFS) (figura 44A) o un autoinyector (AI) (figura 44B).

12.1. Autoinyector

Anifrolumab puede administrarse mediante un autoinyector [1]. El autoinyector se muestra en vista de despiece (figura 45A) y en forma ensamblada (figura 45B). Se envuelve una etiqueta [4] y se fija al autoinyector [1] (figura 45C). El autoinyector tiene una carcasa de autoinyector [3], un tapón y un extractor de tapones [2] y una unidad de accionamiento [5]. La dosis unitaria de la formulación líquida de anifrolumab [6] está contenida en la carcasa del autoinyector [3]. La dosis unitaria [6] se puede ver a través de la ventana de visualización [7].

12.1.1.1. Jeringa precargada con accesorios

Anifrolumab puede administrarse mediante una jeringa precargada con accesorios (APFS) [8]. La APFS [8] incluye la dosis unitaria de anifrolumab [6] contenida en un contenedor primario [9] mostrado en un estado ensamblado en la figura 46A y en una vista de despiece en la figura 46B. El contenedor primario [9] tiene un tapón de émbolo [16]. El recipiente primario tiene un volumen de llenado nominal [17] de 0.8 ml, pero puede contener algo más de 0.8 ml. El resto del espacio del contenedor primario [9] lo ocupa una burbuja de aire [18]. La burbuja de aire [18] puede tener un tamaño de 3-5 mm, opcionalmente, de 4 mm. El contenedor primario [9] tiene una posición definida del tapón [19].

El contenedor primario de la jeringa precargada con accesorios (APFS) [9] está provisto de un conjunto de PFS [8] que incluye un protector de aguja [12], una brida de dedos [11] y un vástago de émbolo [13]. El contenedor primario [9] está provisto de una etiqueta [14] en el conjunto de PFS [8]. La etiqueta [14] se envuelve alrededor de la jeringa [9] en la posición de colocación de la etiqueta [15].

12.1.1.2. Embalaje

El dispositivo de inyección [1] [8] se suministra en un kit [20] (figura 47). Una etiqueta [4] [14] se suministra con el APFS o autoinyector en el envase. La etiqueta incluye instrucciones para el uso del dispositivo de inyección [1],[8]. El envase incluye un precinto de seguridad.

REFERENCIAS

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Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una dosis unitaria que comprende más de (>)105 mg y menos de (<)150 mg de un inhibidor del receptor de IFN de tipo I (IFNAR1), en donde el inhibidor de IFNAR1 es anifrolumab y en donde la dosis unitaria es para inyección subcutánea a un paciente una vez a la semana (QW).

2. La dosis unitaria de la reivindicación 1, que comprende igual o menos de (<)135 mg del inhibidor de IFNAR1.

3. La dosis unitaria de la reivindicación 1 o 2, que comprende aproximadamente 120 mg del inhibidor de IFNAR1.

4. La dosis unitaria de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para uso en un método de tratamiento o prevenir la enfermedad en un paciente, en donde el uso comprende administración subcutánea de la dosis unitaria al sujeto, en donde la enfermedad es una enfermedad mediada por interferón tipo I (IFN).

5. La dosis unitaria para el uso de la reivindicación 4, en donde la enfermedad es una enfermedad autoinmunitaria.

6. La dosis unitaria para el uso de la reivindicación 5, en donde la enfermedad es lupus.

7. La dosis unitaria para el uso de la reivindicación 6, en donde la enfermedad es LES.

8. La dosis unitaria para el uso de la reivindicación 7, en donde la enfermedad es LES positiva para autoanticuerpo activo moderada a grave.

9. La dosis unitaria para el uso de la reivindicación 6, en donde la enfermedad es nefritis lúpica (NL).

10. La dosis unitaria para el uso de la reivindicación 6, en donde la enfermedad es lupus eritematoso cutáneo (LEC).

11. La dosis unitaria para el uso de la reivindicación 5, en donde la enfermedad es miositis.

12. La dosis unitaria para el uso de la reivindicación 5, en donde la enfermedad es escleroderma.