JP7484027B2 - 皮下注射のための抗ifnar1投薬計画 - Google Patents
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Description
全身性エリテマトーデス(SLE)は、病因不明の慢性多臓器性身体障害性自己免疫リウマチ疾患である。SLEの治療には、特に中等度又は重度の疾患を有する患者における、未だに満たされていない相当な医学的必要性が存在する。多くの患者において、長期予後は不十分なままである。ヒドロキシクロロキンが円板状ループス及びSLEにおける使用に認可されてから約60年の間に、米国食品医薬品局(Food and Drug Administration)(FDA)及び欧州医薬品庁(European Medicines Agency)(EMA)によって認可されたSLEに対する新たな治療(ベリムマブ)はわずか1つである。アザチオプリン、シクロホスファミド、及びミコフェノール酸モフェチル/ミコフェノール酸など、SLEを治療するために現在使用される多くの薬剤は、その疾患に対して認可されていない。更に、これらの薬剤の全てが、十分に文書化された安全性の課題を有し、全ての患者におけるループスの全ての徴候に対して有効でない。グルココルチコイドは依然として主要な治療方法であり、これは疾患徴候の重症度に応じて用量が変化する。白内障、骨粗しょう症、及び冠状動脈などのグルココルチコイド誘導性障害の発症リスクに関して、経口グルココルチコイドの「安全な」用量というものは存在せず、大量のグルココルチコイドへの曝露が全体的な障害発生の増加に関連することが示されている一方で、かなり少量~中量の用量も障害の増加に関連する可能性がある。
静脈内投与経路と比較して、皮下投与は家庭での投与を可能にし、したがって患者が病院を訪問する頻度を低減するという利点を有する。したがって、皮下(SC)投与は、SARS-Cov2のパンデミックなどの世界規模のパンデミックの間は、免疫が脆弱である可能性のある患者が病院を訪問することでSARS-Cov2感染のリスクに晒される必要性を回避するために、特に有利である。
アニフロルマブは、I型インターフェロン受容体(IFNAR1)のサブユニット1に対するヒト免疫グロブリンG1カッパ(IgG1κ)モノクローナル抗体(mAb)である。皮下投与は静脈内投与に対する利点があるものの、SLE患者において安全及び有効なアニフロルマブの皮下用量は過去に判明されなかった。
本発明は、>105mg(すなわち105mg超)及び<150mg(すなわち150mg未満)のアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含む、皮下投与のための単位用量(薬剤単位用量、単位用量形態、又は薬剤単位用量形態)に関する。単位用量は、単位用量(すなわち、単回の投与工程で対象に投与するための)としてパッケージ化又は製剤化され得る。
本発明は、対象におけるI型インターフェロン(IFN)媒介性疾患を治療するための方法にも関し、治療方法は、本発明の単位用量を、I型インターフェロン(IFN)媒介性疾患を有する対象に皮下投与することを含む。本発明は、対象におけるI型IFN媒介性疾患を治療する方法であって、IFNAR1阻害剤の1用量を皮下投与することを含み、この用量が>105mg及び<150mgである、方法にも関する。本発明は、対象におけるI型IFN媒介性疾患を治療する方法であって、アニフロルマブ又はその機能的バリアントの1用量を皮下投与することを含み、この用量が>105mg及び<150mgである、方法にも関する。
単位用量(単位用量形態、薬剤単位用量、又は薬剤単位用量形態とも称される)とは、単回単位から形成される用量である。単位用量(単位用量形態)は、単回の投与工程で対象に投与することに好適である。単位用量(単位用量形態)は、例えば、使い捨てのプレフィルドシリンジ又は自動注射器などの単回単位容器中にパッケージされ得る。単位用量は、これらを、所定量の薬物を含有する単回用量単位として、注文、パッケージ化、取り扱い、及び投与することが可能であるという利点を提供する。単位用量は、投与ミスを減らし、廃棄物を低減する。
対象は、ヒト対象であり得る。対象は、成体であり得る。対象は、ループスを有し得る。対象は、SLEを有し得る。対象は、活性のSLEを有し得る。対象は、中等度から重度のSLEを有し得る。対象は、ループス腎炎(LN)を有し得る。対象は、CLEを有し得る。対象は、筋炎を有し得る。対象は、強皮症を有し得る。対象は、シェーグレン症候群を有し得る。
別の態様では、本発明は、その対象中のSLEを治療するのに使用するための医薬組成物であって、方法が、対象に医薬組成物を皮下投与することを含み、医薬組成物が、本発明の単位用量を含む、医薬組成物に関する。
IFNAR1阻害剤は、医薬組成物内に含まれ得る。医薬組成物は、約150~200mg/mlのIFNAR1阻害剤と、約25~150mMのリジン塩と、非荷電賦形剤とを含み得る。医薬組成物は、150mg/mLのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。医薬組成物は、50mMのリジンHClを含み得る。医薬組成物は、130mMのトレハロース二水和物を含み得る。医薬組成物は、0.05%のポリソルベート80を含み得る。医薬組成物は、25mMのヒスチジン/ヒスチジンHClを含み得る。医薬組成物は、150mg/mLのIFNAR1阻害剤と、50mMのリジンHClと、130mMのトレハロース二水和物と、0.05%のポリソルベート80と、25mMのヒスチジン/ヒスチジンHClとを含み得る。
ループス(例えばSLE)を有する多くの患者が、コルチコステロイド(グルココルチコイド、経口コルチコステロイド、OCS)を投与される。しかしながら、コルチコステロイドは臓器障害に関連している。アニフロルマブは、ループス(例えばSLE)患者におけるコルチコステロイド(グルココルチコイド)の漸減(ステロイド使用量の削減)を可能にする。治療方法又は方法は、対象にコルチコステロイドを投与することを含み得、任意選択的に、このコルチコステロイドは経口コルチコステロイドである。方法は、対象に投与するコルチコステロイドの用量を漸減すること(ステロイド使用量の削減)を含み得る。方法は、コルチコステロイドの初回用量を投与し、その後、コルチコステロイドの第2回用量を投与することを含み得、ここでコルチコステロイドの第2回用量は、コルチコステロイドの初回用量よりも少ない。コルチコステロイドの第2回用量は、約7.5mgのプレドニゾン等価物用量以下であり得る(表5-4を参照)。コルチコステロイドの第2回用量は、5mgのプレドニゾン等価物用量以下であり得る。方法又は治療方法は、コルチコステロイドの第2回用量を1日1回投与することを含み得る。コルチコステロイドの初回用量は、約10mgのプレドニゾン等価物用量であり得る。方法は、患者に投与するコルチコステロイドの用量を、1日10mg以上から1日10mg未満まで漸減させることを含み得る。方法又は治療方法は、コルチコステロイドの第2回用量を1日1回投与することを含み得る。方法は、数週間持続するコルチコステロイドの低減された用量の投与を可能にし得る。コルチコステロイドの第2回用量は、少なくとも24週間の間投与され得る。コルチコステロイドの第2回用量は、少なくとも28週間の間投与され得る。
本発明は、本発明の単位用量、又は本発明のいずれかの使用のための医薬組成物を含む注射装置にも関する。注射装置中の医薬は、>105mg(すなわち105mg超)及び<150mg(すなわち150mg未満)のアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。注射装置中の医薬組成物は、約120mgのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。注射装置中の医薬組成物は、120mgのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。注射装置中の医薬組成物中のアニフロルマブ又はその機能的バリアントの濃度は、150mg/mlであり得る。注射装置中の医薬組成物の体積は、少なくとも約0.8mlであり得る。医薬組成物の体積は約0.8mlであり得る。
本発明は、本発明の単位用量及び使用説明書を含むキットであって、使用説明書が、単位用量を対象に皮下投与するための説明書を含む、キットにも関する。本発明は、本発明の使用のための医薬組成物を含むキットであって、使用説明書が、医薬組成物を対象に皮下投与するための説明書を含む、キットにも関する。
I型IFN媒介性シグナル伝達の阻害剤は、IFNAR1阻害剤であり得る。IFNAR1阻害剤は、IFNAR1に特異的なヒトモノクローナル抗体であり得る。IFNAR1阻害剤は、IFNAR1に特異的な修飾されたIgG1クラスヒトモノクローナル抗体であり得る。
5.1.I型IFNシグナル伝達の阻害剤
5.1.1.アニフロルマブ
アニフロルマブ(MEDI-546、アニフロ(anifro)、ANI)は、I型インターフェロン受容体(IFNAR1)のサブユニット1に対するヒト免疫グロブリンG1カッパ(IgG1κ)モノクローナル抗体(mAb)である。アニフロルマブは、IFNARシグナル伝達を下方制御し、IFN誘導性遺伝子の発現を抑制する。アニフロルマブに関する開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第7,662,381号明細書及び同第9,988,459号明細書で見出すことができる。アニフロルマブの配列情報を表5-1に示し、配列を図48及び49に示す。
シファリムマブ(MEDI-545)は、IFN-αサブタイプの大部分に結合してこれを中和する完全ヒト免疫グロブリンG1κモノクローナル抗体である[7]。シファリムマブは、米国特許第7,741,449号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。中等度から重度の活動性全身性エリテマトーデス(SLE)を有する成人の第IIb相無作為化二重盲検プラセボ対照研究(NCT01283139)において、シファリムマブの有効性及び安全性を評価した。431名の患者を無作為化し、標準処置薬に加えて、毎月静脈内シファリムマブ(200mg、600mg又は1200mg)或いはプラセボを投与した。主要有効性評価項目は、52週目にSLEレスポンダー指数応答を達成した患者の割合であった。プラセボと比較して、シファリムマブ(全ての投薬量)を投与された患者のより大きな割合が主要評価項目を満たした(プラセボ:45.4%;200mg:58.3%;600mg:56.5%;1200mg 59.8%)。
経口コルチコステロイド(OCS、グルココルチコイド)としては、プレドニゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン及びトリアムシノロンが挙げられる。経口プレドニゾンの等価物用量の例を(表5-4)に示す。
5.3.1.SRI(≧4の全身性エリテマトーデスレスポンダー指数)
対象は、以下の基準の全てが満たされた場合、SRI(4)を達成する:
・SLEDAI-2Kにおける≧4ポイントのベースラインからの減少;
・1以上又は2以上のBILAG-2004 Aによって定義される新たな冒された器官系がないこと
・BILAG-2004 Bの項目がBILAG-2004を用いてベースラインと比較されること;
・3ポイントPGA VASでの≧0.30ポイントの増加によって定義される、対象のループス疾患活性におけるベースラインからの悪化がないこと。
・SLEDAI-2Kにおける≧Xポイントのベースラインからの減少;
・1以上又は2以上のBILAG-2004 Aによって定義される新たな冒された器官系がないこと、又は
・より多くのBILAG-2004 Bの項目がBILAG-2004を用いてベースラインと比較されること;
・3ポイントのPGA VASでの≧0.30ポイントの増加によって定義される、
対象のループス疾患活性におけるベースラインからの悪化がないこと
SLEDAI-2K疾患活性指数は、臓器徴候のリストであって、各々が定義を有するものからなる。認定治験担当医師又は指定医師は、SLEDAI-2K評価を完了し、各徴候が直近4週間以内に「存在する」又は「存在しない」のいずれかを判定することになる。評価はまた、SLEDAI-2Kの実験室カテゴリーの評価のための血液及び尿の収集を含む。
BILAG-2004は、SLE患者における臨床的徴候の重症度の変化を取得することができる、9つの器官系(全身、皮膚粘膜、精神神経、筋骨格、心肺、消化管、眼、腎臓、及び血液)による翻訳指数である。それは、設計による順序尺度を有し、総合スコアを有さず;むしろ、直前4週をそれらに先行する4週と比較することによって、異なる器官系を通じた疾患活性を一目で分かるように記録する。それは、医師の処置意図の原則に基づき、疾患活性をAからEにかけての5つの異なるレベルに大別する:
・グレードAは、免疫抑制薬及び/又は>20mg/日の用量のプレドニゾン若しくは等価物を必要とする非常に活動性の高い疾患を表す
・グレードBは、より低い用量のコルチコステロイド、局所ステロイド、局所免疫抑制剤、抗マラリア剤、又はNSAIDを必要とする中等度の疾患活性を表す
・グレードCは、軽度安定疾患を指す
・グレードDは、疾患活性がないが、系が以前に罹患していることを意味する
・グレードEは、現在又は以前の疾患活性がないことを示す
BICLAは、疾患活性指数の専門家コンセンサスによって最初に得られた複合指数である。BICLA応答は、(1)エントリー時に中等度又は重度の疾患活性を有する全ての身体系におけるベースラインBILAGスコアの改善の少なくとも1つの勾配(例えば、全A(重度疾患)スコアのB(中等度)、C(軽度)、又はD(活動性なし)への減少及び全BスコアのC又はDへの減少);(2)新たなBILAG Aの不在又は2つ以上の新たなBILAG Bスコア;(3)全SLEDAIスコアのベースラインからの悪化なし;(4)医師の総合評価における有意な悪化なし(≦10%);及び(5)処置失敗(非プロトコル処置の開始)なしと定義される。
・1つの新しいBILAG-2004A又は2つ以上の新しいBILAG-2004Bの項目によって定義されるとおり、全てのベースラインBILAG-2004AのB/C/Dへの減少、ベースラインBILAG-2004BのC/Dへの減少、及び他の器官系におけるBILAG-2004の悪化なし;
・SLEDAI-2Kにおける>0ポイントのベースラインからの増加と定義される、SLEDAI-2Kにおけるベースラインからの悪化なし;
・3ポイントのPGA VASでの≧0.30ポイントの増加によって定義される、対象のループス疾患活性におけるベースラインからの悪化なし;
CLASIは、SLEの皮膚病変を評価するのに用いられる証明された指数であり、2つの別個のスコアからなる:第1のスコアは、疾患の炎症活性を要約する;第2のスコアは、疾患によってできる損傷の尺度である。活動性スコアでは、紅斑、鱗屑/肥大、粘膜病変、最近の毛髪減少、及び非瘢痕性脱毛症が考慮される。損傷スコアは、色素沈着異常、瘢痕化/萎縮/脂肪織炎、及び頭皮の瘢痕化を表す。対象は、彼らの色素沈着異常が12ヶ月以上続いたか否かが尋ねられ、その場合、色素沈着異常スコアが疑われる。上記パラメータの各々は、13の異なる解剖学的位置で測定され、具体的には、それらが最も多くは皮膚エリテマトーデス(CLE)に関与することから含められる。各領域内の最も重度の病変が測定される。
関節腫脹数及び圧痛関節数は、左右の肩、肘、手首、中手指節関節(MCP)1、MCP2、MCP3、MCP4、MCP5、上肢の近位指節間(PIP)1、PIP2、PIP3、PIP4、PIP5関節、及び下肢の左右の膝に基づき得る。関節数評価用の能動関節は、圧痛及び腫脹がある関節と定義され得る。
曲線下面積(AUC):血漿薬物濃度対時間曲線下の面積であり、薬物曝露の指標としての役割を果たす。
SC投与及びIV投与によって得ることが可能な血漿レベルは、血漿薬物濃度-時間曲線(AUC)に基づいて比較することができ、これは、ある用量の薬物を投与した後に抗体に対する身体の曝露を反映する。例えば、臨床研究中に、いくつかの時点における血漿濃度を測定することによって、患者の血漿薬物濃度-時間プロファイルをプロットすることができる。コンピュータによるモデリング手法が用いられる場合、任意の所与の用量に対する血漿薬物濃度-時間が予測され得る。続いて、血漿薬物濃度-時間曲線を積分することによって、AUC(曲線下面積)を計算することができる。好適な方法論は、Tummala et.al.[8]に記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の実施例においては、PKパラメータは、Phoenix WinNonlin V/6.2(Certara,Inc.,Princeton,New Jersey,USA)を用いたノンコンパートメント解析によって計算され、血清濃度-時間曲線(AUC)、クリアランス(CL、CL/F)、最大血清濃度(Cmax)、及び最大血清濃度到達時間(tmax)下の面積を含んだ。全てのデータはSAS System V.9.2(SAS Institute,Inc.,Cary,NC,USA)で解析した。
I型IFN媒介性疾患は、I型IFNの異常調節を特徴とする疾患として定義され得る[9]。I型IFN疾患は、I型IFN媒介性自己免疫疾患であり得る。I型IFN疾患は、I型IFN媒介性全身性自己免疫疾患であり得る。I型IFN媒介性疾患としては、ループス(SLE、LN、及びCLEを含む)が挙げられる。I型IFN媒介性疾患はループス腎炎であり得る。I型IFN媒介性疾患としては、皮膚エリテマトーデスが挙げられる。I型IFN媒介性疾患としては筋炎が挙げられる。I型IFN媒介性疾患としては強皮症が挙げられる。I型IFN媒介性疾患としてはシェーグレン症候群が挙げられる。
SLEなどの筋炎(別名:特発性炎症性筋疾患(IMM))は、1型IFNが強く関与する結合組織疾患である。筋炎は、稀な、進行性及び衰弱性の疾患である。筋炎はI型IFN媒介性疾患である。具体的には、I型IFN誘導性遺伝子は、筋炎を有する患者の全血及び筋中で過剰発現する[10、11]。I型IFN遺伝子の発現は、筋炎の疾患活性と相関する[10、11]。更に、筋炎を有する患者の標的組織中にはI型IFN分泌性の形質細胞様DC(pDC)が存在する[12、13]。加えて、筋炎は、IFN治療によって新たに誘導されるか、或いは悪化する[13、14]。最終的に、抗IFN-αモノクローナル抗体のシファリムマブは、筋肉のDM及びPMの両方におけるIFN遺伝子発現を中和し、これは、筋機能の改善を伴った(実施例、セクション11.4を参照)。疲労感、発疹、光過敏症、及び関節痛の臨床的徴候は、ループス及び筋炎の両方に共通している。
SLEなどの全身性硬化症(強皮症、SSc)は、1型IFNが強く関与する結合組織疾患である。全身性硬化症は、微小血管の機能的及び構造的異常並びに皮膚及び内臓器官の線維症を特徴とする多系統の自己免疫疾患である。1型IFN経路は、SScにおける病原性駆動因子である。SScの発症機序(炎症及び線維化プロセス)におけるI型IFNの中心的役割の証拠としては、SScにおける1型IFN経路が関与する、複数の関連する遺伝的多型が挙げられる[15]。更に、SScの自己抗体は、1型IFN応答を直接増幅させることが判明しており[16]、また、SSc患者の肺及び皮膚におけるTGF-β依存性及び非依存性線維症に1型IFNが寄与する証拠が存在する[17]。加えて、SScにおける小血管の血管病変に起因する指尖潰瘍は、高いIFNシグネチャーに関連している[18]。
インターフェロン遺伝子シグネチャー(IFNGS)は、I型IFNリガンド(IFN-α、IFN-β、及びIFN-ω)の結合によってIFN受容体(IFNAR1)が活性化すると、その発現が増加する、一連の特異的遺伝子転写物として定義される。異なる測定値を提供するために、Saphnelo及びシファリムマブ試験の一部として2つのインターフェロン遺伝子シグネチャーが用いられる:4遺伝子インターフェロン遺伝子シグネチャーは、ゲノム規模の遺伝子発現研究から導出され、定量的PCT試験(4遺伝子に基づくIFN遺伝子発現を特異的に測定するために開発された)によって更に確証された末梢血シグネチャーである。これは、ベースラインにおいて、疾患又は特定の患者の疾患がI型IFN駆動性であるかどうかを理解するために更に用いられる。21インターフェロン遺伝子シグネチャーは、ゲノム規模の遺伝子発現研究から導出された末梢血シグネチャーである。これは、治療後の1型インターフェロンシグナル伝達の阻害の指標を提供することによりSaphneloの薬力学的効果を研究するために使用される。
8回の盲検又は非盲検の静脈内(IV)及び皮下(SC)研究でアニフロルマブの安全性を評価した:6つの研究がSLEを有する患者におけるものであり(研究05、研究04、研究1013、研究1145、及び研究08)、1つの研究が全身性硬化症(SSc)を有する患者におけるものであり(研究MI-CP180)、1つの研究が健康な志願者におけるものであった(研究06)(表6-1)。これらの研究の中の2つ(研究08及び06)において、SCアニフロルマブ投与が用いられた。SLEを有する患者における1つの研究(研究09)及びループス腎炎(LN)を有する患者における1つの研究(研究07)、の2つの研究が継続中である。
7.1.有効性
アニフロルマブの有効性の主な評価は、3つの総合的な、無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究(第3相研究04及び05、並びに第2相研究1013)からのデータに基づく。これらの研究は、52週間の治療期間を含み、類似する患者特性及び一定の組み入れ//除外基準を有するという点で設計が酷似していた。3つの研究全ての主目的は、全体的疾患活性に対するプラセボと比較したアニフロルマブの効果を評価することである。二次的な目的は、プラセボと比較したアニフロルマブの有効性を更に特性決定すること(例えば、グルココルチコイドの使用を低減する能力、器官特異的な評価項目(皮膚SLE活性及び関節)に対する効果、及びフレア率)が選択された。
研究1013(MUSE、NCT01438489)は、標準治療(SOC)療法を受けたにもかかわらず中等度から重度の活性SLEを有する成人患者における、プラセボと比較した、第2b相、多施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照の、アニフロルマブ300mg及び1000mgの52週間研究であった。試験中は、治験担当医師の裁量次第でOCSの漸減が勧められた。主要有効性評価項目は、治療から24週間後のOCS使用の持続的な低減を含むSRI(4)によって測定した、SLE疾患活性の低減に基づいて評価された。
中枢(pivotal)TULIP(IFN経路を介した未制御ループスの治療(Treatment of Uncontrolled Lupus via the IFN Pathway))プログラムは、2つの第3相、多国籍、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並列群臨床試験のTULIP-1(研究04)及びTULIP-2(研究05)を含んだ。研究04及び研究05の設計はほぼ同一であった(図1)。どちらの研究も、0週目から48週目まで合計13用量のアニフロルマブ又はプラセボのIV Q4Wを含む52週間の治療期間からなった。主要評価項目を52週目に評価した。OCSを漸減する試みは、両方の研究でベースラインの経口プレドニゾン≧10mg/日又は等価物を投与される患者に対して、8週目から40週目まで≦7.5mg/日の投薬量が達成されるまで強制され、この用量は52週目まで持続される必要があった。臨床的に有意なSLE疾患活性の改善を検出した以下の複合評価項目を両方の研究で用いた:SRI(4)(TULIP-1の主要評価項目)及びBICLA(TULIP-2の主要評価項目)。
研究04は、SOC治療を受けたにもかかわらず中等度から重度の活性SLEを有する成人患者において、アニフロルマブ150mg及び300mgとプラセボとを比較した。有効性は、SRI(4)応答によって測定したSLE疾患活性の低減に基づいて評価した。
研究05(TULIP-2)では、プロトコルの修正により、試験データを非盲検化する前及びTULIP-1の完了後に、主要評価項目をSRI(4)からBICLA応答に変更した。この変更は、MUSE及びTULIP-1解析によって通知された。
研究05は、予め指定されたBICLAの主要評価項目に基づく、SOC治療を受けたにもかかわらず中等度から重度の活性SLEを有する患者の治療に対する、アニフロルマブの有効性に関する強力な証拠を提供した。3つの臨床試験全てから組み合わされたデータは、広範な臨床的に有意な評価項目全体にわたって、これらの患者におけるアニフロルマブ300mgの有効性を更に裏付けする。重要なことに、52週目におけるBICLA応答率の研究の全てで、アニフロルマブ300mgの一貫した利益が存在した。3つの研究の全てにおいて、BICLA応答率で、プラセボと比較して>16%の治療差が観察された。更に、TULIP-2及びMUSEの両方で、アニフロルマブはSRI(4)応答に対する治療利益を示唆した。多くの重要な副次的評価項目にわたるアニフロルマブ300mgの、一貫した裏付けとなる有効性の証拠(例えば、OCSの低減、CLASIスコアの改善、フレアの低減)は、特にSLEの徴候の不均一さを考慮すると、アニフロルマブの治療効果の全容を特性評価するのに妥当である。
アニフロルマブの安全性及び忍容性は一貫しており、3つの有効性研究の全てで概ね類似していた。任意の有害事象(AE)を有した患者の割合は、アニフロルマブで治療された者の研究全体では85%~89%の範囲にわたり、プラセボ群では77%~84%であった。最も一般的なAEは、上気道感染症、鼻咽頭炎、及び注入関連反応を含んだ。アニフロルマブの注入は概ね良好な忍容性を示し、TULIP-1でアニフロルマブ150mgを投与された患者で発生したアナフィラキシーの報告が1件存在した。過敏性を有した患者はわずかであり、大半の注入関連AEは重篤ではなく、その強度は軽度又は中等度であった。重篤なAE(SAE)は、アニフロルマブで治療された患者の8~16%、及びプラセボを投与された患者の16~19%で発生した。TULIP-1及びTULIP-2の治療期間でそれぞれ1件の死亡例があり、そのどちらもアニフロルマブ治療群で発生し、肺炎が原因であった。MUSEでも、アニフロルマブ1000mgの1用量を投与され、急性大腸炎を有した患者の死亡例が1件あった。中止につながるAEを有した患者の割合は、TULIP-2及びMUSEでは、プラセボに対してアニフロルマブを投与された者の間でより小さかったが、TULIP-1では、アニフロルマブで治療された患者の間でより大きかった(プラセボの3%に対して6%)。
アニフロルマブは、SOCで治療された中等度から重度のSLEを有する対象における臨床的に関連する利益を実証した。その有効性は、広範囲の全体的(様々なレベルのSRI応答、BICLA)及び器官特異的疾患活性(CLASI、関節数)の臨床的尺度によって裏付けされた。300mg群において予め指定されたコルチコステロイドの低減を達成した対象の割合の臨床的に関連する増加も、プラセボと比較して観察されたが、1000mg群とプラセボとを比較しても明らかな差は観察されなかった。
8.1.SScを有する患者におけるIVアニフロルマブの第1相研究MI-CP180
体重に基づく単回用量投与後の平均アニフロルマブ血清濃度を図5Aに示す。単回用量の投与後、高IFNGS及び低IFNGS患者の両方で、アニフロルマブは、より低い用量レベル(<10.0mg/kg)で非線形~線形PKを示した。Cmaxの用量に比例した増加が観察されたが、AUCの増加は、0.1~10.0mg/kgでは用量比例を超えていた。アニフロルマブのt1/2は、より高用量のコホートではより長期にわたった。調査された最高の用量レベル(20.0mg/kg)では、最終t1/2は約12日であった。
この第1相、無作為化、プラセボ対照研究では、30人の健康な成人を3つの治療コホート(アニフロルマブ300mg SC(n=6)、アニフロルマブ300mg静脈内(n=6)、アニフロルマブ600mg SC(n=6))及びプラセボ(n=4/コホート)に割り当てた。SC投与後、アニフロルマブへの曝露により、血清濃度-時間曲線下面積に基づいて用量は300mgから600mgへと比例的に増加した。単回のIV及びSC投与後の相加平均血清アニフロルマブ濃度-時間プロファイルを図5Bに示す。Tummala et al.2018[8](参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)で報告されるとおり、この研究は、健康な志願者におけるアニフロルマブに対するバイオアベイラビリティを、静脈内曝露の87%であると推定していた。
この研究は、皮下投与されたアニフロルマブの薬物動態及び薬力を特性評価するために設計された(図6A)。
アニフロルマブのPKは、標的媒介性の薬物動態を一貫して示し、ここでは、より低い用量レベルで、濃度又は曝露は用量比例を超えて低下した。研究06(健康な志願者)では、SC注射によって投与されたアニフロルマブの高いバイオアベイラビリティが観察された。300mg未満のアニフロルマブSC対アニフロルマブIVのAUCの比は、約87%であった。
9.1.目的
アニフロルマブ皮下投与の最適な投薬量レジメンを検出するために、本発明者らは、既存のヒト臨床試験を利用するように設計された母集団PK及びPK/PDモデルを開発した。母集団PKモデルの開発を支援するために、第3相研究04及び05並びに第2相研究1013からのPKデータを用いた。
9.2.1.アニフロルマブの皮下用量の初期選択
初期解析において、本発明者らは、300mg Q4W IVで達成可能なものと等しい曝露を提供すると予測される、特定の投薬量レジメンを決定した。最初に、週1回(QW)の105mg皮下投薬量レジメンが、バイオアベイラビリティの個人間の変動性を考慮に入れるために予測バイオアベイラビリティがTummal et.al.2018[8](参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)で報告されるものと比較して約7%減少した場合であっても(図7B)、1に近い(又は1よりわずかに高い)AUC比を提供する(図7A)ことが発見された。105mgの皮下QWは、比較の300 Q4W mg IV用量と匹敵するか、又は改善された中央トラフ濃度及びIFNGS抑制を提供するものと考えられた(図8A及び図8B)。これらの初期解析から、アニフロルマブのSC 105mg QW用量が、300mg Q4Wとの等価物として、したがって、SLE患者の治療に最適な有効性/リスクプロファイルを有するものとして、選択されるべきであると考えられた。重要なことに、これらの解析から、300mg IV用量が、アニフロルマブの用量応答曲線のプラトー上又はその付近にあったこと、すなわち、300mg IV Q4Wを超える用量の増加は、特に、より高い用量での帯状疱疹感染症のリスク増加を考慮すると、患者に有意な利益を全く提供しないことが推定された。
したがって、本発明者らは、MUSE研究、研究06、及び研究08から利用可能なデータに基づいて、最初に、105mg QWが、I型IFN媒介性疾患の治療のためのアニフロルマブの最適なSC用量であると考えた。しかしながら、105mgのSC用量の選択を確証するために、本発明者らは、TULIP I(研究04)及びTULIP II(研究05)臨床試験からのデータの更なる解析を実施した。
アニフロルマブのバイオアベイラビリティに関する更なる調査で、本発明者らは、皮下投与後におけるアニフロルマブのバイオアベイラビリティの驚くべきほど高いレベルの変動性が、異なる患者の間で存在し得ることを解明した。アニフロルマブのバイオアベイラビリティの高レベルの変動性皮下投与で>80%のバイオアベイラビリティを報告した過去の研究では認められなかった(実施例3を参照)[8]。研究08(SLE患者、SC)におけるアニフロルマブのバイオアベイラビリティ(F1)は、母集団PKモデルを用いて、健康な志願者では81%であることが判明した(表9-2)。
本発明者らは、<150mg Q及び>105mg QWのアニフロルマブ用量が、300mg IV Q4Wと少なくとも類似するか、又は更にはこれよりも高い52週間にわたるCaveを提供することを実証した。特に、120mg SC QW用量は、ループス患者において300mg IV Q4W用量で実証された有効性と少なくとも等価の有効性を提供する。更に、120mg SC QW用量が、300mg IV Q4W用量で実証された有効性を上回る有効性を提供することが妥当に実証された。
10.1.概要
この研究は、中等度から重度の全身性エリテマトーデス(SLE)を有する患者におけるI型インターフェロン受容体抗体であるアニフロルマブの薬物動態/薬力及び薬力/有効性の関連性を解明することを目的とした。データは、静脈内アニフロルマブ(150mg/300mg、48週間にわたり4週間に1回(Q4W))の、無作為化、52週、プラセボ対照TULIP-1及びTULIP-2試験からプールされた。高IFNGS患者における薬力学的中和を、21遺伝子I型インターフェロン遺伝子シグネチャー(21-IFNGS)を用いて測定した。薬物動態/薬力の関連性をグラフ解析し、非線形混合効果モデルでモデル化した。21-IFNGS中和四分位全体にわたって、イギリス諸島ループス評価群ベースの総合ループス評価(BICLA)応答率を比較した。全体で、819人の患者が≧1用量のアニフロルマブ又はプラセボを投与され、そのうち676人が高IFNGSであった。52週間にわたり、高い平均アニフロルマブ血清濃度は、高い21IFNGS中和中央値に関連しており、これは、アニフロルマブ300mgでは急速及び持続的であり(>80%、12~52週目)、アニフロルマブ150mgでは低く及び遅延しており(>50%、52週目)、プラセボでは最小限であった。24週目でIC80(3.88μg/mL)を超えるアニフロルマブトラフ濃度(Cトラフ)を有する患者の割合は、アニフロルマブ300mgによるものがアニフロルマブ150mgよりも高く(約83%対約27%)、これはより高い推定Cトラフ中央値に起因する(15.6対0.2μg/mL)。BICLA応答率は、21-IFNGS中和で増加した。より多くの患者が、52週目で最高対最低の中和四分位のBICLA応答を有した(58.1%対37.6%)。要するに、アニフロルマブIV300mg Q4Wは、急速に、実質的に、及び持続的に21-IFNGSを中和し、また、これは、SLE患者における300mgのIV投薬レジメン及び対応する120mg SC用量の裏付けとなる臨床的有効性に関連していた。
全身性エリテマトーデス(SLE)は、重要臓器に不可逆的な損傷を生じさせ得る、先天性及び適応性の免疫経路異常調節、過剰炎症性(hyperinflammatory)シグナル伝達カスケード、及び組織中の免疫沈着物を特徴とする慢性の自己免疫的状態である。I型インターフェロン(IFN)シグナル伝達経路は、SLEの発症機序において重要な役割を果たす。I型IFNの5つのクラス(α、β、ε、κ、ω)の全てが、IFN遺伝子シグネチャー(IFNGS)を用いて測定される、IFNによって調節される遺伝子転写を刺激する下流シグナル伝達を媒介するI型IFN-α受容体(IFNAR)を活性化させる。血液又は組織中の高いI型IFNGSは、SLE患者の50~80%で発生し、これは高い疾患活性に関連している。10~13高IFNGS患者は、低IFNGS患者と比較して高レベルの抗二本鎖DNA(抗dsDNA)抗体を有するより活性なSLE疾患を有する。
10.3.1.研究設計
この解析のため、無作為化、二重盲検、並列群、プラセボ対照、52週間の第3相TULIP-1(NCT02446912)及びTULIP-2(NCT02446899)試験からデータをプールした(図1)。
TULIP-1及びTULIP-2試験は、米国リウマチ学会(American College of Rheumatology)のSLE分類基準を満たす成人(18~70歳)を登録した。全ての患者は、SLEDAI-2Kスコア≧6(発熱、ループス関連頭痛、又は器質脳症候群に起因するポイントは除く)、及び臨床(実験室の結果を含まない)SLEDAI-2Kスコア≧4として定義される中等度から重度のSLEを有した。スクリーニング時、患者は、抗核抗体、抗dsDNA抗体、及び/又は抗Smith抗体に対して血清反応陽性であり、少なくとも1つの安定した標準治療処置を受けた。スクリーニング時、解析によって実証した患者の全血由来の4遺伝子(IFI27、IFI44、IFI44L、及びRSAD2)の定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)に基づく試験を用いて、中央検査室によって患者を4遺伝子I型高又は低IFNGSとして分類した。
TULIP-1及びTULIP-2試験のどちらも、プラセボ群と対比したアニフロルマブ300mg群における、52週目でBICLA応答(TULIP-2の主要評価項目、TULIP-1の副次的評価項目)又は52週目で≧4応答のSLEレスポンダー指数(SRI[4])(TULIP-1の主要評価項目、TULIP-2の副次的評価項目)を有する患者の割合を評価した。BICLAレスポンダー又はSRI(4)レスポンダーとして分類された患者の割合、アニフロルマブ群とプラセボ群との間の差異、及び関連する95%信頼区間(CI)を、コクラン・マンテル・ヘンツェル法を用いて層別因子で調整した。
PK解析データセットは、アニフロルマブ150mg又はアニフロルマブ300mgを投与され、初回用量後に少なくとも1つの定量化可能な血清PK観測値を有した全ての患者を含んだ。PK測定値を、0、12、24、36、及び48週目の投与前、0週目及び48週目の注入後15±5分の投与後に取得し、最終アニフロルマブPK測定値を52週目に取得した。Meso Scale Discoveryプラットフォーム(Meso Scale Diagnostics、Rockville、MD、USA)上で、電気化学発光アッセイを用いてアニフロルマブの濃度を測定した。アッセイの測定範囲は、1:10に希釈されたヒト血清で20~1280ng/mL-1であり、定量下限は20ng/mL-1であった。上述したように、SLE用に開発された母集団PKモデルを用いて、指定の時点における予測アニフロルマブ濃度(例えば、24週目のアニフロルマブトラフ濃度[Cトラフ]及び治療期間にわたる予測平均アニフロルマブ濃度(Cave)を推定した。
上述したように、PDを、二分式IFNGS試験において4つの遺伝子を含んだ21個のI型IFN-α/β-誘導性遺伝子(図28)からなる21-IFNGSアッセイを用いて測定した[24、25]。ベースラインで取得したPD測定値は、30人の健康な志願者からプールされた健康対照試料に対する21-IFNGSスコアの倍数変化中央値として表された。PDは、12、24、36、及び52週目にも測定され、ここでPD中和中央値は、21-IFNGSにおけるベースラインからの変化百分率中央値+/-中央値絶対偏差(MAD)として表された。全てのPD解析は、ベースラインPD測定値が欠落していた25人の患者を除外した。
低IFNGS患者は、健康な対象と近いベースライン21-IFNGSスコアを有しており、これは有意なPD中和を観察するには不十分となるため、低IFNGS患者はPK/PD又はPD/有効性解析には含めなかった。
グラフによるPK/PDの解析は、全ての治療群で中止前の少なくとも1つのPD測定値、並びにアニフロルマブ150mg及び300mg群で少なくとも1つの定量可能な血清PK観測値を有した、高IFNGS患者を含んだ。アニフロルマブで治療を受けた患者は、アニフロルマブ150mg又はアニフロルマブ300mgのそれぞれで、治療期間にわたる個々の予測された平均アニフロルマブ濃度(Cave)の中央値又は三分位(試料のサイズによる)に応じて分類された。52週間の治療期間にわたる中央21-IFNGSのPD中和を、Cave下位群全体にわたり比較した。
PK/PDモデリング解析の母集団は、全ての群におけるベースライン及び少なくとも1つの中止前のベースライン後のPD測定値、並びに、アニフロルマブ群における少なくとも1つの定量可能な血清PK観測値を有する高IFNGS患者を含んだ。アニフロルマブ曝露(PK)と21-IFNGSのPD中和との関係は、I型IFN誘導性遺伝子の産生がアニフロルマブによって阻害される間接応答モデルによって記述した。このモデルは、全身性硬化症を有する患者におけるアニフロルマブのPK/PD関係を記述するために初めて開発された非線形混合効果モデルであった。モデルの概略図を図16に示す。PK/PDモデルは、ソフトウェアNONMEM(バージョン7.3以上、ICON Development Solutions,Ellicott City,MD;2006)に実装して、PK/PDパラメータ推定値を得た。観測データが、5000回のモデルシミュレーションに基づいて生成された95%の予測区間によって適切に捕捉されたことを保証するために、視覚的事後予測性能評価を実施した。
PD/有効性解析は、ベースライン、及び少なくとも1つの中止前のベースライン後のPD評価を有する高IFNGS患者を含んだ。中止後に収集されたPD測定値を除く、アニフロルマブ150mg及び300mg治療群からプールされた観測データに基づいて、ベースラインから定常状態レベルまでの個々の21-IFNGS中和中央値を12、24、36、及び52週目にわたって計算した。プールされたアニフロルマブ150mg及び300mg治療群の患者を、21-IFNGS中和四分位の百分率中央値に応じて下位群に分類した。四分位下位群、及びプラセボ治療群全体に関して、52週目におけるBICLA及びSRI(4)応答率を計算した。
10.4.1.IFNGSによる個体群統計データ及びベースライン特性
TULIP-1及びTULIP-2試験において、819人の患者が、アニフロルマブ300mg、アニフロルマブ150mg、又はプラセボのうち少なくとも1つの用量を投与され、676人(82.5%)及び143人(17.5%)がそれぞれ4遺伝子I型高IFNGS及び低IFNGSであった。二分式4遺伝子IFNGS試験の4遺伝子は、連続した21-IFNGSのサブセットであるため19、27、4遺伝子IFNGS状態(高対低)は、21-IFNGSスコア中央値と強い相関関係にあり、これは高IFNGS患者で15.1、及び低IFNGS患者で1.1であった(表10-1、図17)。
低IFNGS下位群は、健康な対象と近いベースライン21-IFNGSスコアを有しており、これは有意なPD中和を観察するには不十分であり、そのため、経時的な21-IFNGSの中和百分率中央値は、低IFNGS患者におけるアニフロルマブ300mg及びプラセボの両方で最小限であった(図19)。したがって、低IFNGS患者は、PK/PD又はPD/有効性解析に含まれなかった。
PK/PDのグラフ解析は、プラセボ(n=144)、アニフロルマブ150mg(n=72)、又はアニフロルマブ300mg(n=141)を投与されたTULIP-1からの357人の高IFNGS患者、及びプラセボ(n=149)又はアニフロルマブ300mg(n=148)を投与されたTULIP-2からの297人の高IFNGS患者を含んだ(図21)。
PK/PDモデリング解析は、プラセボ(n=289)、アニフロルマブ150mg(n=70)、又はアニフロルマブ300mg(n=287)を投与されたプールされたTULIP-1及びTULIP-2試験からの646人の高IFNGS患者を含んだ。PK/PD間接応答モデルは、視覚的事後予測性能評価によって実証されるとおり、95%の予測区間によって観測されたデータを適切に捕捉した(図23)。NONMEMのアウトプットの診断プロットを図25A~Dに示す。PK/PDモデルパラメータ推定値を表10-3に示す。
アニフロルマブ150mg又は300mgを投与された341人の高IFNGS患者を、PD中和四分位に応じて分類した(Q1 <51.7%、Q2 ≧51.7%~85.3%、Q3 ≧85.3%~92.6%、Q4 ≧92.6%)。アニフロルマブ300mg群の患者は、主により高いPD中和四分位(Q2~Q4)に存在しており、12週目~52週目のPD中和中央値はアニフロルマブ300mgで>86%であり、これに対しアニフロルマブ150mgでは<37%であった。
PD/有効性解析は、アニフロルマブ150mg又は300mgを投与された341人の高IFNGS患者、及びプラセボを投与された280人の患者を含んだ。PD/有効性解析は、図26A及び図26Bに示される。52週目でBICLA応答があった患者の割合は、アニフロルマブ群におけるPD中和がより高い場合に増加し(Q1 37.6%、Q2 49.4%、Q3 51.8%、Q4 58.1%);全てのアニフロルマブ四分位における応答率は、プラセボ(30%)よりも数値的に高かった。同様に、52週目でSRI(4)応答があった患者の割合は、アニフロルマブ群におけるPD中和下位群で増加し(Q1 48.2%、Q2 56.5%、Q3 58.8%、Q4 64.0%);全てのアニフロルマブ四分位における応答率は、プラセボ(40%)よりも数値的に高かった。
薬物濃度、薬力、及び有効性を相関させることによって、薬物の作用機序と臨床応答との関係に関する重要な洞察を得ることができる。この解析で、本発明者らは、中等度から重度のSLEを有する患者の第3相TULIP-1及びTULIP-2試験からプールされたデータを評価して、アニフロルマブのPK/PD及びPD/有効性の関係を調べた。この研究は、アニフロルマブの血清濃度とI型IFN誘導性遺伝子(21-IFNGS)のPD中和との関連性を特定し、続いてこれを、スクリーニング時に高IFNGSであった患者における52週目での有効性の改善と関連付けた。この所見は、アニフロルマブの作用機序、すなわち、I型IFN経路を遮断し、SLE疾患活性を伝播させてループスの発症機序を駆動する下流の遺伝子発現を阻害することにより、疾患活性及び臨床的有効性の指標が改善されたこと、を裏付けるものである。
本明細書において、本発明者らは、標準治療を受けたにもかかわらず中等度から重度のSLEを有する患者における、アニフロルマブ血清曝露とPD中和との間の明確な関係を解明し、アニフロルマブIV 300mg Q4W投薬レジメン及びアニフロルマブSC 120mg QW投薬レジメンを支持する証拠を提供する。実際に、アニフロルマブ300mgは、高IFNGS患者に対して十分なPK曝露を提供して、急速、実質的、及び持続的な21-IFNGSの中和をもたらし、これは続いて、臨床的有効性の改善に関連した。したがって、QWでの105mg超、例えば120mgのアニフロルマブSC用量で、同じ臨床的有効性が期待される。
11.1.I型IFNシグネチャー
I型IFNの発現と抗IFN療法に対する応答との間の関係を理解するため、対象の疾患がI型IFNの活性化によって駆動されるか否かを知ることは必要である。しかし、I型IFNの直接的測定には、課題が残っている。そうしたことから、特定のmRNAマーカーのセットに対する標的タンパク質の過剰発現の効果を評価するため、転写物に基づくマーカーが開発された。これらのマーカーの発現は、例えばPCR(例えばTaqMan)アッセイを用いて全血中で容易に検出される。
ループス(SLE)におけるIFNGS(21遺伝子)は、I型IFNシグナル伝達の阻害剤、例えば、抗IFN-α抗体のシファリムマブ(図30A)、又はI型IFN受容体(IFNAR1)阻害剤のアニフロルマブ(図30B)によって中和される。セクション10も参照されたい。
全身性硬化症(強皮症、SSc)は、慢性の免疫活性化及び細胞外基質成分の過剰堆積を特徴とする、希少な自己免疫疾患である。第1相用量漸増試験(研究CP180)は、SScを有する対象におけるアニフロルマブの安全性及び忍容性を調査した(図33)。SSc患者におけるIFNGSスコアは、健康な対照と比較して、強皮症患者において最も示差的に調節される遺伝子のうちの一部であった、5つのIFN誘導性遺伝子の中央倍数変化(FC)であると決定された。5つの遺伝子は、21遺伝子IFNGSのサブセットである。
筋炎の筋生検におけるI型IFNの存在は、免疫組織化学的研究によって初めて観察され[27]、その後、PDCが皮膚筋炎(DM)の筋肉及び皮膚生検中で増加することが報告された[28、29]。DM又は多発性筋炎(PM)の発病は、IFN-α又はIFN-β療法の後に発生することが観察されており、これは、これら2つの適応症における潜在的治療標的としてI型IFNを示唆する[30、31]。IFN-β転写産物は、PM、及び皮膚筋炎/JDM7中で過剰発現し、IFN-α転写産物は過剰発現しなかった。IFN-βはDM患者の血液中で増加し、血中のI型IFN誘導性遺伝子と相関する[32]。筋炎患者由来の筋生検の遺伝子発現プロファイリング解析は、正常な対照と比較して、DM患者中で最も過剰に発現した転写産物は、IFN-α/β誘導性遺伝子であることを示した[28]。
アニフロルマブは、プレフィルドシリンジ(PFS)(図44A)又は自動注射器(AI)(図44B)などの注射装置[1][9]によって投与される。
アニフロルマブは、自動注射器[1]によって投与されてもよい。自動注射器は、分解立体図(図45A)及び組立形態(図45B)で示される。ラベル[4]は、自動注射器[1]の周囲に巻き付けられるか又はそれに貼付される(図45C)。自動注射器は、自動注射器ハウジング[3]、キャップ及びキャップリムーバー[2]、並びに駆動ユニット[5]を有する。液体のアニフロルマブ製剤の単位用量[6]は、自動注射器ハウジング[3]内に含まれる。単位用量[6]は、視界窓[7]を通じて見ることができる。
アニフロルマブは、アクセサリ付きプレフィルドシリンジ(APFS)[8]によって投与されてもよい。APFS[8]は、図46Aにおける組立状態で、及び図46Bにおける分解図で示される一次容器[9]内に含まれる単位用量のアニフロルマブ[6]を含む。一次容器[9]は、プランジャーストッパー[16]を有する。一次容器は、0.8mlの名目上の充填体積[17]を有するが、0.8mlより若干多いものを含んでもよい。一次容器[9]内の空間の残りは、気泡[18]によって占められる。気泡[18]は、3~5mm、任意選択的に、4mmのサイズを有してもよい。一次容器[9]は、規定されたストッパー位置[19]を有する。
注射装置[1][8]は、キット[20]内に提供される(図47)。ラベル[4][14]は、パッケージング中のAPFS又は自動注射器とともに提供される。ラベルは、注射装置[1],[8]の使用説明書を含む。パッケージングは、タンパーシールを含む。
[1]
105mg超(>)及び150mg未満(<)のI型IFN受容体(IFNAR1)阻害剤を含む、皮下投与用の単位用量。
[2]
135mg以下(≦)の前記IFNAR1阻害剤を含む、前記1に記載の単位用量。
[3]
約120mgの前記IFNAR1阻害剤を含む、前記1又は2に記載の単位用量。
[4]
>105mg及び<150mgの前記IFNAR1阻害剤から本質的になる、前記1に記載の単位用量。
[5]
≦135mgの前記IFNAR1阻害剤から本質的になる、前記4に記載の単位用量。
[6]
約120mgの前記IFNAR1阻害剤から本質的になる、前記5に記載の単位用量。
[7]
前記IFNAR1阻害剤の濃度が約150mg/mlである、前記1~6のいずれか一項に記載の単位用量。
[8]
前記単位用量の体積が約0.8mlである、前記1~7のいずれか一項に記載の単位用量。
[9]
前記単位用量が、約150~200mg/mlの前記IFNAR1阻害剤と、約25~150mMのリジン塩と、非荷電賦形剤と、の製剤を含む、前記1~8のいずれか一項に記載の単位用量。
[10]
25mMのヒスチジン-HCLと、130mMのトレハロースと、0.05w/v%のポリソルベート80と、の製剤を含む、前記9に記載の単位用量。
[11]
前記製剤が約5.9のpHを有する、前記9又は10に記載の単位用量。
[12]
前記IFNAR1阻害剤が、IFNAR1に特異的なヒトモノクローナル抗体、任意選択的に、修飾されたIgG1クラスヒトモノクローナル抗体である、前記1~11のいずれか一項に記載の単位用量。
[13]
前記抗体が、
(a)配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域1(HCDR1);
(b)配列番号4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域2(HCDR2);
c)配列番号5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域3(HCDR3);
(d)配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域1(LCDR1);
(e)配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域2(LCDR2);及び/又は
(f)配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域3(LCDR3)
を含む、前記12に記載の単位用量。
[14]
前記抗体が、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域、及び(b)配列番号2のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域
を含む、前記12又は13に記載の単位用量。
[15]
前記抗体が、Kabatに記載されるEUインデックスによって付番されるL234Fのアミノ酸置換を含むFc領域を含み、前記抗体が、非修飾抗体と比較して少なくとも1つのFcリガンドに対する低下した親和性を示し、任意選択的に、前記抗体が、Kabatに記載されるEUインデックスによって付番されるL235E及び/又はP331Sのアミノ酸置換を前記Fc領域中に含む、前記11~14のいずれか一項に記載の単位用量。
[16]
前記抗体が、(a)配列番号11のアミノ酸配列を含むヒト重鎖、及び(b)配列番号12のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖
を含む、前記12~15のいずれか一項に記載の単位用量。
[17]
前記IFNAR1阻害剤が、アニフロルマブ又はその機能的バリアントである、前記1~16のいずれか一項に記載の単位用量。
[18]
対象におけるI型インターフェロン(IFN)媒介性疾患を治療するための方法であって、前記1~17のいずれか一項に記載の単位用量を、I型インターフェロン(IFN)媒介性疾患を有する対象に皮下投与することを含む、方法。
[19]
対象におけるI型IFN媒介性疾患を治療する方法であって、IFNAR1阻害剤の1用量を前記対象に皮下投与することを含み、前記用量が105mg超(>)及び150mg未満(<)である、方法。
[20]
対象におけるI型IFN媒介性疾患を治療する方法であって、IFNAR1阻害剤の1用量を皮下投与することを含み、前記用量を週1回皮下投与することで、300mgの前記IFNAR1阻害剤を4週間に1回静脈内投与することによって提供される血漿濃度と少なくとも等価の血漿濃度が前記対象中に提供される、方法。
[21]
前記用量を週1回皮下投与することで、300mgの前記IFNAR1阻害剤を4週間に1回静脈内投与することによって提供される血漿濃度を上回る血漿濃度が前記対象中に提供される、前記20に記載の方法。
[22]
前記用量が、<150mgの前記IFNAR1阻害剤である、前記18~21のいずれか一項に記載の方法。
[23]
前記用量が、>105mgの前記IFNAR1阻害剤である、前記18~22のいずれか一項に記載の方法。
[24]
前記用量が単回の投与工程で皮下投与される、前記18~23のいずれか一項に記載の方法。
[25]
前記用量が、135mg以下(≦)の前記IFNAR1阻害剤である、前記18~24のいずれか一項に記載の方法。
[26]
前記用量が、約120mgの前記IFNAR1阻害剤である、前記18~25のいずれか一項に記載の方法。
[27]
前記用量又は単位用量を6~8日おきに皮下投与することを含む、前記18~26のいずれか一項に記載の方法。
[28]
前記用量又は単位用量を1週間に1回(QW)皮下投与することを含む、前記18~27のいずれか一項に記載の方法。
[29]
前記用量又は単位用量は、120mgの前記IFNAR1阻害剤であり、前記方法は、前記用量を1週間に1回(QW)単回の投与工程で皮下投与することを含む、前記18~28のいずれか一項に記載の方法。
[30]
前記用量又は単位用量は、少なくとも約4、8、12、16、20、24、28、又は32週間の間、1週間に1回皮下投与される、前記18~29のいずれか一項に記載の方法。
[31]
前記用量又は単位用量は、少なくとも約8週間の間、1週間に1回皮下投与される、前記18~30のいずれか一項に記載の方法。
[32]
前記用量又は単位用量は、約0.5~約1mlの体積を有する、前記18~31のいずれか一項に記載の方法。
[33]
前記用量又は単位用量は、約0.8mlの体積を有する、前記18~32のいずれか一項に記載の方法。
[34]
前記患者にコルチコステロイドを投与することを含み、任意選択的に、前記コルチコステロイドは経口コルチコステロイドである、前記18~33のいずれか一項に記載の方法。
[35]
前記コルチコステロイドの初回用量を投与し、その後、前記コルチコステロイドの第2回用量を投与することを含み、前記コルチコステロイドの前記第2回用量は、前記コルチコステロイドの前記初回用量よりも少ない、前記34に記載の方法。
[36]
前記コルチコステロイドの前記第2回用量は、約7.5mgのプレドニゾン等価物用量以下であり、任意選択的に、前記コルチコステロイドの前記第2回用量は、5mgのプレドニゾン等価物用量以下であり、任意選択的に、前記方法は、前記コルチコステロイドの前記第2回用量を1日1回投与することを含む、前記35に記載の方法。
[37]
前記コルチコステロイドの前記初回用量は、約10mgのプレドニゾン等価物用量である、前記35又は36に記載の方法。
[38]
前記コルチコステロイドの前記第2回用量を1日1回投与することを含む、前記35~37のいずれか一項に記載の方法。
[39]
前記コルチコステロイドの前記第2回用量は、少なくとも24週間の間、任意選択的には少なくとも28週間の間投与される、前記35~38のいずれか一項に記載の方法。
[40]
前記用量又は単位の投与により、血漿1mlあたり≧10μgのアニフロルマブ又はその機能的バリアント(≧10μg/ml)の、前記IFNAR1阻害剤の血漿濃度が前記対象中に提供される、前記18~39のいずれか一項に記載の方法。
[41]
前記用量又は単位用量の投与により、約10~100μg/ml、任意選択的に約20~80μg/ml、任意選択的に約30~70μg/mlの前記IFNAR1阻害剤の血漿濃度が前記対象中に提供される、前記18~40のいずれか一項に記載の方法。
[42]
前記用量又は単位用量の投与により、≧20μg/ml、任意選択的に≧30μg/ml、任意選択的に≧40μg/mlの前記IFNAR1阻害剤のトラフ濃度が前記対象中に提供される、前記18~41のいずれか一項に記載の方法。
[43]
前記用量又は単位用量の投与により、約20~100μg/ml、任意選択的に約30~80μg/ml、任意選択的に約40~70μg/mlの前記IFNAR1阻害剤のトラフ濃度が前記対象中に提供される、前記18~42のいずれか一項に記載の方法。
[44]
前記対象は、前記用量又は単位用量の投与前に、I型インターフェロンで刺激された遺伝子シグネチャー(IFNGS)試験結果の高い患者であり、任意選択的に、前記IFNGSは、4遺伝子、5遺伝子、又は21遺伝子IFNGSである、前記18~43のいずれか一項に記載の方法。
[45]
前記対象を、前記用量又は単位用量での治療前にIFNGS試験結果の高い患者として同定することを含む、前記18~44のいずれか一項に記載の方法。
[46]
前記用量又は単位用量は、4週間に1回(Q4W)投与される300mgの静脈内用量の前記IFNAR1阻害剤の投与によって提供される治療効果と少なくとも等価の治療効果を前記対象中で提供する、前記18~45のいずれか一項に記載の方法。
[47]
前記用量又は単位用量は、4週間に1回(Q4W)の300mgの静脈内用量のアニフロルマブ又はその機能的バリアントの投与によって提供される前記IFNAR1阻害剤のトラフ濃度を上回る前記IFNAR1阻害剤のトラフ濃度を前記対象中で提供する、前記18~46のいずれか一項に記載の方法。
[48]
前記IFNAR1阻害剤は医薬組成物内に含まれる、前記18~47のいずれか一項に記載の方法。
[49]
前記医薬組成物は、150mg/mLの前記IFNAR1阻害剤と、50mMのリジンHClと、130mMのトレハロース二水和物と、0.05%のポリソルベート80と、25mMのヒスチジン/ヒスチジンHClとを含む、前記48に記載の方法。
[50]
前記I型IFN媒介性疾患は、健康なドナーと比較して高いIFNGSスコアに関連し、前記IFNGSスコアは、4遺伝子、5遺伝子、及び/又は21遺伝子スコアである、前記18~49のいずれか一項に記載の方法。
[51]
前記I型IFN媒介性疾患が自己免疫疾患である、前記18~50のいずれか一項に記載の方法。
[52]
前記I型IFN媒介性疾患がループスである、前記18~51のいずれか一項に記載の方法。
[53]
前記I型IFN媒介性疾患が全身性エリテマトーデス(SLE)であり、任意選択的に、前記SLEが中等度から重度の活性自己抗体陽性SLEである、前記52に記載の方法。
[54]
前記I型IFN媒介性疾患がループス腎炎(LN)である、前記52に記載の方法。
[55]
前記I型IFN媒介性疾患が皮膚エリテマトーデス(CLE)である、前記52に記載の方法。
[56]
前記用量又は単位用量の投与により、患者のBILAGベースの複合ループス評価(BICLA)応答率のベースラインからの改善がもたらされる、前記52~55のいずれか一項に記載の方法。
[57]
前記用量又は単位用量の投与により、患者の全身性エリテマトーデスレスポンダー指数(SRI)のベースラインから4スコアの改善がもたらされる、前記52~56のいずれか一項に記載の方法。
[58]
前記対象におけるSLE疾患活性を低下させる、前記52~57のいずれか一項に記載の方法。
[59]
前記対象におけるSLE疾患活性を低下させることが、
a)前記対象におけるBILAGベースの複合ループス評価(BICLA)応答、
b)前記対象におけるSRI(4)応答、及び/又は
c)前記対象の皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数(CLASI)スコアを、治療前の前記対象のCLASIスコアと比較して低下させることを含む、前記58に記載の方法。
[60]
前記I型IFN媒介性疾患が筋炎である、前記51に記載の方法。
[61]
前記I型IFN媒介性疾患が強皮症である、前記51に記載の方法。
[62]
前記I型IFN媒介性疾患がシェーグレン症候群である、前記51に記載の方法。
[63]
前記IFNAR1阻害剤が、前記対象における前記高いIFNGSを中和する、前記18~62のいずれか一項に記載の方法。
[64]
前記IFNAR1が、IFNAR1に特異的なヒトモノクローナル抗体、任意選択的に、修飾されたIgG1クラスヒトモノクローナル抗体である、前記18~63のいずれか一項に記載の方法。
[65]
前記抗体が、
a)配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域1(HCDR1);
(b)配列番号4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域2(HCDR2);
c)配列番号5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域3(HCDR3);
(d)配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域1(LCDR1);
(e)配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域2(LCDR2);及び/又は
(f)配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域3(LCDR3)を含む、前記64に記載の単位用量。
[66]
前記抗体が、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域、及び(b)配列番号2のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域を含む、前記64又は65に記載の単位用量。
[67]
前記抗体が、Kabatに示されるEUインデックスによって付番されるL234Fのアミノ酸置換を含むFc領域を含み、前記抗体が、非修飾抗体と比較して少なくとも1つのFcリガンドに対する低下した親和性を示す、前記64又は65に記載の方法。
[68]
前記抗体が、(a)配列番号11のアミノ酸配列を含むヒト重鎖、及び(b)配列番号12のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖を含む、前記64~66のいずれか一項に記載の単位用量。
[69]
前記IFNAR1阻害剤が、アニフロルマブ又はその機能的バリアントである、前記18~68のいずれか一項に記載の方法。
[70]
前記I型IFN媒介性疾患がSLEであり、前記IFNAR1阻害剤が、アニフロルマブ又はその機能的バリアントであり、前記用量が120mgであり、前記方法が、前記用量を週1回皮下投与することを含む、前記19に記載の方法。
[71]
前記I型IFN媒介性疾患がLNであり、前記IFNAR1阻害剤が、アニフロルマブ又はその機能的バリアントであり、前記用量が120mgであり、前記方法が、前記用量を週1回皮下投与することを含む、前記19に記載の方法。
[72]
前記I型IFN媒介性疾患がCLEであり、前記IFNAR1阻害剤が、アニフロルマブ又はその機能的バリアントであり、前記用量が120mgであり、前記方法が、前記用量を週1回皮下投与することを含む、前記19に記載の方法。
[73]
前記I型IFN媒介性疾患が筋炎であり、前記IFNAR1阻害剤が、アニフロルマブ又はその機能的バリアントであり、前記用量が120mgであり、前記方法が、前記用量を週1回皮下投与することを含む、前記19に記載の方法。
[74]
前記I型IFN媒介性疾患が強皮症であり、前記IFNAR1阻害剤が、アニフロルマブ又はその機能的バリアントであり、前記用量が120mgであり、前記方法が、前記用量を週1回皮下投与することを含む、前記19に記載の方法。
[75]
前記I型IFN媒介性疾患がシェーグレン症候群であり、前記IFNAR1阻害剤が、アニフロルマブ又はその機能的バリアントであり、前記用量が120mgであり、前記方法が、前記用量を週1回皮下投与することを含む、前記19に記載の方法。
[76]
前記18~75のいずれか一項に記載の治療方法で使用するための医薬組成物であって、前記方法が、前記対象に前記医薬組成物を皮下投与することを含み、前記医薬組成物が、前記1~17のいずれか一項に記載の単位用量を含む、医薬組成物。
[77]
対象におけるI型IFN媒介性疾患を治療する方法で使用するための医薬組成物であって、前記方法が、対象に前記医薬組成物を皮下投与することを含み、前記医薬組成物が、アニフロルマブ又はその機能的バリアントの1用量を含み、前記用量が105mg超(>)及び150mg未満(<)である、医薬組成物。
[78]
前記76又は77に記載の使用のための医薬組成物であって、前記用量が約120mgのアニフロルマブ又はその機能的バリアントである、医薬組成物。
[79]
前記1~17のいずれか一項に記載の単位用量又は前記76~78のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物を含む、注射装置。
[80]
プレフィルドシリンジ(PFS)である、前記79に記載の注射装置。
[81]
アクセサリ付きプレフィルドシリンジ(AFPS)である、前記79に記載の注射装置。
[82]
自動注射器である、前記79に記載の注射装置。
[83]
i)前記1~17のいずれか一項に記載の単位用量、ii)前記77若しくは78に記載の医薬組成物、又はiii)前記79~82のいずれか一項に記載の注射装置、及び使用説明書を含むキットであって、前記使用説明書が、前記単位用量又は医薬組成物を対象に皮下投与するための説明書を含む、キット。
[84]
前記使用説明書が、前記単位用量又は医薬組成物は、前記18~75のいずれか一項に記載の方法のいずれかを使用するためのものであることを明記する、前記83に記載のキット。
[85]
パッケージングを含み、前記パッケージングが、前記注射装置及び前記使用説明書を保持するように構成されている、前記83又は84に記載のキット。
[86]
前記使用説明書が、前記注射装置に添付されている、前記83~85のいずれか一項に記載のキット。
[87]
前記使用説明書が、120mgのアニフロルマブ又は前記機能的バリアントを投与するための説明書を含む、前記83~86のいずれか一項に記載のキット。
[88]
前記使用説明書が、120mgのアニフロルマブ又は前記機能的バリアントを週1回皮下投与するための説明書を含む、前記83~87のいずれか一項に記載のキット。
[89]
前記使用説明書が、前記18~75のいずれか一項に記載の方法に従う使用のための説明書を含む、前記83~87のいずれか一項に記載のキット。
参考文献
本明細書及び/又は下記の参考文献で言及される全ての出版物は、参照により本明細書に組み込まれる。
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- I型IFN受容体(IFNAR1)阻害剤を含む医薬組成物であって、IFNAR1阻害剤がアニフロルマブであり、対象に105mg超(>)及び150mg未満(<)のIFNAR1阻害剤を1週間に1回(QW)皮下注射するためのものである、医薬組成物。
- 135mg以下(≦)の前記IFNAR1阻害剤を皮下注射するための、請求項1に記載の医薬組成物。
- 約120mgの前記IFNAR1阻害剤を皮下注射するための、請求項1に記載の医薬組成物。
- 対象における疾患の治療または予防方法における使用のための請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、使用が対象への医薬組成物の皮下投与を含み、疾患がI型インターフェロン(IFN)媒介性疾患である、医薬組成物。
- 前記疾患が自己免疫疾患である、請求項4に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記疾患がループスである、請求項5に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記疾患がSLEである、請求項6に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記疾患が中等度から重度の活性自己抗体陽性SLEである、請求項7に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記疾患がループス腎炎(LN)である、請求項6に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記疾患が皮膚エリテマトーデス(CLE)である、請求項6に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記疾患が筋炎である、請求項5に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記疾患が強皮症である、請求項5に記載の使用のための医薬組成物。
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