JP2023501781A - シェーグレン症候群の処置 - Google Patents

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Abstract

本開示は、治療有効用量のイアナルマブなどの抗ＢＡＦＦＲ抗体を使用したシェーグレン症候群疾患の処置方法に関する。

Description

本開示は、イアナルマブなど、ＢＡＦＦＲ（ＢＡＦＦ受容体）に対する抗体を使用したシェーグレン症候群（ＳｊＳ）の処置方法に関する。
原発性シェーグレン症候群（ｐＳＳ）は、病因不明のよく見られる慢性自己免疫疾患である。この疾患がクオリティ・オブ・ライフ（ＱｏＬ）尺度に与える影響は大きく、比較研究では、ｐＳＳ ＱｏＬの定量的スコアがうっ血性心不全又は多くの癌よりも悪いことが示された（Ｓｅｇａｌ ｅｔ ａｌ ２００９；Ｋｕｅｎｓｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ ２００２；Ｋｏｍａｒｏｆｆ ｅｔ ａｌ １９９６）。ＳｊＳの発症の根底にある機序は、自己反応性Ｂ細胞及びＴ細胞の結果としての外分泌腺の上皮の破壊である（Ｂｒｉｔｏ－Ｚｅｒｏｎ Ｐ．，ｅｔ ａｌ，（２０１６）Ｔｒｅａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ．Ｄｒｕｇｓ ｐ．１６０１－１６２３）。非常に早期の段階でさえも自己抗体、特にＲｏ／ＳＳＡに対する抗体、の保有率が高いことから、自己反応性Ｂ細胞がＳｊＳの病理機序に寄与することが示唆される（Ｎｏｃｔｕｒｎｅ Ｇ．，ｅｔ ａｌ，（２０１８）Ｂ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ｐ．１３３－１４５）。さらに、ｐＳＳではＢ細胞活性が増加するため、悪性形質転換のリスクが増加し、ｐＳＳ患者の５％にリンパ腫発症が生じる。
シェーグレン症候群の臨床的特徴は、医学的に評価可能な所見と患者の症候的な所見とに分けられ得る。現時点で、ＳｊＳのこれらの両方の臨床症状の疾患活動性を捕捉し得る単一評価ツールはない。従って、「Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅａｇｕｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（ＥＵＬＡＲ）Ｓｊｏｇｒｅｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＳＳ）Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｉｎｄｅｘ」（ＥＳＳＰＲＩ）及びＥＵＬＡＲ ＳＳ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＥＳＳＤＡＩ）は、ＳｊＳの症候性及び全身性所見を測定するために広く受け入れられ、検証されている（Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｉｎｉ Ｆ．，ｅｔ ａｌ，（２０１７），ＢＭＣ Ｍｅｄｅｃｉｎｅ，１５：６９）。
ＳｊＳ患者の処置は、粘膜徴候及び症状に対する対症的ケアに限られており、現在のところ、ＳｊＳ患者に利用可能なエビデンスベースの全身療法はない。グルココルチコイド薬及び典型的な疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）のほとんどは効果がなく、日常生活に支障を来すほどの重度の疲労に対しては、薬理学的介入は無効である。有効性の確証的なエビデンスがないにも関わらず、全身性エリテマトーデスなどの類似の自己免疫疾患による事例的エビデンス並びに経験に基づいて、抗マラリア薬（Ｔｉｓｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ ２００８）、メトトレキサート（Ｗｉｎｚｅｒ ａｎｄ Ａｒｉｎｇｅｒ ２０１０）又はアザチオプリン（Ｋａｕｆｍａｎ ｅｔ ａｌ １９９９）が、特に腎病変又は関節病変などの腺外症状の処置に使用されることもある。
Ｂ細胞自己反応性のパターンは全身性狼瘡及び関節リウマチとある程度類似するので、最近、ＳｊＳの腺性及び腺外型所見並びにリンパ腫管理の両方について、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（ｍＡｂ）リツキシマブを使用するＢ細胞除去療法が評価され、奏効度は様々であった。しかし、このアプローチは現在、承認されたＳｊＳの処置ではない。リツキシマブの有効性が不十分であることは、患部組織においてＢ細胞除去が不完全であることと関連があり得る（Ｂｒｉｔｏ－Ｚｅｒｏｎ Ｐ ｅｔ ａｌ（２０１６）Ｔｒｅａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ．Ｄｒｕｇｓ ｐ．１６０１－１６２３）。
ＳｊＳに対する処置が利用可能であるにもかかわらず、ＳｊＳ対象に対する新しい治療選択肢が依然として医学的に強く必要とされている。
ＢＡＦＦＲに対する抗体は、例えば、国際公開第２０１０／００７０８２号パンフレットにより公知であり、配列番号１のアミノ酸配列のＶＨドメインと配列番号２のアミノ酸配列のＶＬドメインとを含むことによって特徴付けられる抗体を含む。抗体ＭＯＲ６６５４は、かかる抗体の一つである（ＩｇＧ１κ）。これは、配列番号９の重鎖アミノ酸配列と配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列とを有する。この抗体は、配列番号１４及び１５から、好ましくはフコシルトランスフェラーゼを欠く宿主細胞、例えば不活性なＦＵＴ８（－／－）遺伝子を有する哺乳類細胞株で発現し、ＡＤＣＣが亢進した非フコシル化抗ＢＡＦＦＲ抗体を提供し得る。以下、この抗体は、ＭＯＲ６６５４Ｂ若しくはＶＡＹ７３６と称するか、又はその国際的な非専売名に基づきイアナルマブと称する。非フコシル化抗体の代替的な作製方法は、当該技術分野において公知である。
本発明の目的は、処置を必要としている対象のシェーグレン症候群疾患（本明細書では、活動性シェーグレン（症候群又は疾患又は保健当局によって使用される推奨専門用語）、又はシェーグレン若しくはＳｊＳとも称される）を処置する新規の方法であって、前記対象に、治療有効量のイアナルマブなどの抗ＢＡＦＦＲ抗体を投与することを含む方法を提供することである。
イアナルマブなど、ヒトの抗ＢＡＦＦＲ抗体は、シェーグレン症候群疾患（ＳｊＳ）の処置に好適であることが分かっている。特に、抗体イアナルマブは、臨床試験において、臨床的に活動性のＳｊＳにおける新規処置様式を提供する見込みがあることを示している。
従って、本明細書には、ヒト対象のＳｊＳ、例えば原発性シェーグレン症候群を処置する方法であって、治療有効用量のイアナルマブなどの抗ＢＡＦＦＲ抗体を投与することを含む方法が開示される。
イアナルマブによる単回投与処置後の耳下腺／顎下腺エコー構造の改善傾向を示す。 原発性シェーグレン症候群患者におけるイアナルマブによる処置後のＥＳＳＤＡＩに関する統計的に有意な用量反応関係を示す。
ＢＡＦＦＲ：ＢＡＦＦ対は、移行期Ｂ細胞の成熟、成熟Ｂ細胞の生存及び活性化、並びにＴ細胞依存性抗原に応答したアイソタイプクラススイッチに決定的な関与を果たしている。ＢＡＦＦ及びその受容体ＢＡＦＦＲ（ＢＡＦＦ受容体）はまた、悪性Ｂ細胞の生存及び成長にも重要である。さらに、ＢＡＦＦＲは通常はプレＢ細胞には発現しないが、最近になって、それがヒトＡＬＬ（Ｂ細胞系統急性リンパ芽球性白血病）細胞に発現することが示された（Ｐａｒａｍｅｓｗａｒａｎ，２０１０，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７０（１１）４３４６－４３５６）。患者の過剰なＢＡＦＦレベルによって媒介される自己反応性Ｂ細胞の除去及び不適切な生存／活性化の遮断。従って、抗ＢＡＦＦＲ抗体、詳細には、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）の能力及びＢＡＦＦＲへのリガンド結合を遮断する能力を有する抗体が、シェーグレン症候群における有効な治療剤を提供し得る。両方の機構とも、血液及びリンパ系器官及び組織における徹底したＢ細胞枯渇又は少なくともＢＡＦＦ：ＢＡＦＦ－Ｒの媒介による組織Ｂ細胞活性化の遮断につながるものと思われる。
イアナルマブは、ヒトＢＡＦＦ－Ｒを標的化し、及びＢＡＦＦがＢＡＦＦ－Ｒに結合するのを競合的に阻害し、それによってＢ細胞におけるＢＡＦＦ－Ｒ媒介性シグナル伝達を遮断するように設計されたヒトＩｇＧ１／κ ｍＡｂである。加えて、イアナルマブは、インビボでＢ細胞を循環からＡＤＣＣによって有効に取り除くようにエンジニアリングされた。イアナルマブのＡＤＣＣ活性は、抗体のＦｃ部に結び付いた炭水化物部分からフコース残基を取り除くことによって大幅に亢進する。それに応じて、イアナルマブは、インビトロで２．０ｐＭのＥＣ５０の強力なＡＤＣＣ活性を示す。このように、イアナルマブは、二重の機構、即ち、（１）抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び（２）Ｂ細胞におけるＢＡＦＦ：ＢＡＦＦ－Ｒ相互作用及び下流生存経路の遮断によるＢ細胞アポトーシスの誘導によってＢＡＦＦ－Ｒ＋成熟及び未熟Ｂ細胞を取り除く。ＢＡＦＦ－Ｒ発現は、リンパ芽球段階までの未熟及び成熟Ｂ細胞に限られており、従って初期段階のプロＢ細胞及びプレＢ細胞は、イアナルマブの直接的な影響を受けない。
従って、本発明者らはここで、イアナルマブなどの抗ＢＡＦＦＲ抗体によるＳｊＳ患者の処置の投与レジメンを考案した。
一実施形態において、抗ＢＡＦＦＲ抗体が提供され、前記抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号１０のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメインとを含み、及びここで前記抗体は、それを必要としている対象に、約５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量として投与されることになる。
好ましい実施形態において、ＶＡＹ７３６（イアナルマブ）と称される抗ＢＡＦＦＲが提供される。具体的には、ＶＡＹ７３６（イアナルマブ）は、配列番号９の重鎖アミノ酸配列と配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列とを含み、ここで前記抗体は、それを必要としている対象に、約５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量として投与されることになる。
一実施形態において、本明細書に記載される実施形態に係る抗体の投与経路は、皮下又は静脈内であるか、又は皮下又は静脈内の組み合わせである。
一部の患者には、負荷レジメン、例えば、週１回を数週間［例えば、１～５週間、例えば、０、１、２、３及び／又は４週目に投与する］又は２週間に１回を数週間（例えば、２～８週間、例えば、０、２、４、及び／又は６週目に投与する）と、続く維持レジメン、例えば月１回の維持レジメンが利益となり得る。例えば、抗ＢＡＦＦＲ抗体に適切なレジメンは、週１回又は２週間に１回を数週間［例えば、１～５週間、例えば、０、１、２、３及び／又は４週目に投与する］と、続く月１回の維持レジメンであり得る。
別の例において、イアナルマブに適切なレジメンは、２週間に１回を数週間（例えば、２～８週間、例えば、０、２、４、及び／又は６週目に投与する）と、続く月１回の維持レジメンである。
一部の実施形態において、イアナルマブなどの抗ＢＡＦＦＲ抗体は、ｓ．ｃ．で送達される３００ｍｇの初回用量で患者に投与されてもよく、次にこの用量が、必要に応じて、医師が決定するとおり調整されてもよい。
さらに別の具体的な実施形態において、２単位用量の１５０ｍｇイアナルマブを含む用量が４週間毎（ｑ４ｗ）にｓ．ｃ．投与される。
イアナルマブは、年４回、月１回、週１回又は２週間に１回、例えば皮下に、約５０ｍｇ～５００ｍｇ、例えば約１５０～約４００、例えば約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、又は例えば約２００ｍｇ～約３００ｍｇが投与される用量設定で、皮下注射により、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ又は約３００ｍｇの単位用量で投与されてもよい。
イアナルマブは、皮下注射により、２週間に１回、又は月１回、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、好ましくは約３００ｍｇの用量で投与されてもよい。
本明細書で定義されるとき、「単位用量」は、約５０ｍｇ～５００ｍｇ、例えば約１５０ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、又は例えば約２００ｍｇ～約３００ｍｇを含み得るｓ．ｃ．用量を指す。例えば、単位Ｓ．Ｃ．用量は、約５０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇである。
一実施形態において、本発明は、イアナルマブをＳｊＳ患者に対し、１回の処置につき約２０ｍｇ～約５００ｍｇの範囲、好ましくは１回の処置につき３０ｍｇ～３００ｍｇの範囲、好ましくは１００ｍｇ～３００ｍｇ、好ましくは１５０ｍｇ～３００ｍｇの範囲で投与することを含む。一実施形態において、患者は、１回の処置につき２０ｍｇ～３００ｍｇを投与される。一実施形態において、患者は、１回の処置につき１５０ｍｇ～３００ｍｇを投与される。一実施形態において、患者は、１回の処置につき２０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、又は３００ｍｇを投与される。一実施形態において、ＳｊＳ患者は各処置を２週間毎、３週間毎、月１回（４週間毎）、６週間毎、２ヵ月に１回（２ヵ月毎）、９週間毎又は年４回（３ヵ月毎）受ける。一実施形態において、患者は各処置を３週間毎に受ける。一実施形態において、患者は各処置を４週間毎に受ける。
安全性への懸念が生じた場合、用量が、好ましくは投与間隔を増加させることにより、好ましくは投与間隔を二倍又は三倍にすることにより、漸減調整されてもよい。例えば３００ｍｇを月１回又は３週間毎のレジメンでは、二倍にして、それぞれ２ヵ月毎又は６週間毎とするか、又は三倍にして、それぞれ３ヵ月毎又は９週間毎とすることができる。
一部の実施形態において、イアナルマブなどの抗ＢＡＦＦＲ抗体は、イアナルマブのバイオシミラーであるか、又はそれに置き替え可能であることが実証済みの抗体を指し得る。こうした抗体は、本明細書に開示されるとおりのイアナルマブ投与を参照する実施形態に従い投与することができる。
定義：
本明細書を解釈するために、以下の定義が適用され、また単数形で使用される用語は、適当と認められる場合、複数形も含み、その逆も同様である。
本明細書において参照されるとおりの用語「抗体」には、全抗体及びその任意の抗原結合断片（即ち、「抗原結合部分」）又は単鎖が含まれる。天然に存在する「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互につながった少なくとも２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖とを含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと省略する）と重鎖定常領域とを含む。重鎖定常領域は、アイソタイプに応じて３つ又は４つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３及びＣＨ４を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと省略する）と軽鎖定常領域とを含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬを含む。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる保存性の高い領域が間に置かれた、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性領域にさらに細分することができる。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に以下の順番、即ち、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４に並んだ３つのＣＤＲと４つのＦＲとで構成される。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１成分（Ｃｌｑ）を含めた、宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。
抗体の「抗原結合部分」（又は単に「抗原部分」）という用語は、本明細書で使用されるとき、抗原（例えば、ＢＡＦＦＲの一部分）に特異的に結合する能力を保持している抗体の完全長又は１つ以上の断片を指す。抗体の抗原結合機能が完全長抗体の断片によって果たされ得ることが示されている。抗体の「抗原結合部分」という用語の範囲内に包含される結合断片の例としては、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片；ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結した２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ）２断片；ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片；ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８９ Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）；及び単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。
さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬ及びＶＨは別個の遺伝子によってコードされるが、組換え方法を用いると、これらを合成リンカーによってつなぎ合わせることができ、ＶＬ及びＶＨ領域が対になって一価分子を形成する単一のタンパク質鎖（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる；例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８８ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６；及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：５８７９－５８８３を参照のこと）として作製することが可能となる。かかる単鎖抗体もまた、抗体の「抗原結合領域」という用語の範囲内に包含されることが意図される。これらの抗原断片は、当業者に公知の従来技法を用いて得られ、断片は、インタクトな抗体と同じ方法で有用性に関してスクリーニングされる。
「単離抗体」は、本明細書で使用されるとき、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指し、例えば、ヒトＢＡＦＦＲに特異的に結合する単離抗体は、ＢＡＦＦＲ以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない。しかしながら、ＢＡＦＦＲに特異的に結合する単離抗体は、他の種由来のＢＡＦＦＲ分子など、他の抗原と交差反応性を有し得る。さらに、単離抗体は、他の細胞材料及び／又は化学物質を実質的に含まないものであり得る。
用語「モノクローナル抗体」又は「モノクローナル抗体組成物」は、本明細書で使用されるとき、単一分子組成の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性及び親和性を示す。
用語「ヒト抗体」には、本明細書で使用されるとき、フレームワーク領域及びＣＤＲ領域の両方がヒト起源の配列に由来する可変領域を有する抗体が含まれる。さらに、抗体が定常領域を含む場合、その定常領域もまた、かかるヒト配列、例えばヒト生殖系列配列、若しくは突然変異バージョンのヒト生殖系列配列、又は、例えば、Ｋｎａｐｐｉｋ，ｅｔ ａｌ．（２０００．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９６，５７－８６）に記載されるとおりの、ヒトフレームワーク配列分析に由来するコンセンサスフレームワーク配列を含む抗体に由来する。
所与のＣＤＲの正確なアミノ酸配列境界は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１），「免疫学的に有益なタンパク質の配列（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ）」，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（「Ｋａｂａｔ」付番スキーム）、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）ＪＭＢ ２７３，９２７－９４８（「Ｃｈｏｔｈｉａ」付番スキーム）及びＩｍＭｕｎｏＧｅｎＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）付番（Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．－Ｐ．，Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ，７，１３２－１３６（１９９９）；Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．－Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２７，５５－７７（２００３）（「ＩＭＧＴ」付番スキーム）に記載されるものを含め、幾つもの周知のスキームの何れかを用いて決定することができる。例えば、古典的フォーマットについて、Ｋａｂａｔに基づけば、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）のＣＤＲアミノ酸残基は３１～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～６５（ＨＣＤＲ２）、及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）と付番され；及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）のＣＤＲアミノ酸残基は２４～３４（ＬＣＤＲ１）、５０～５６（ＬＣＤＲ２）、及び８９～９７（ＬＣＤＲ３）と付番される。Ｃｈｏｔｈｉａに基づけば、ＶＨのＣＤＲアミノ酸は２６～３２（ＨＣＤＲ１）、５２～５６（ＨＣＤＲ２）、及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）と付番され；及びＶＬのアミノ酸残基は２６～３２（ＬＣＤＲ１）、５０～５２（ＬＣＤＲ２）、及び９１～９６（ＬＣＤＲ３）と付番される。Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方のＣＤＲ定義を組み合わせることにより、ＣＤＲは、ヒトＶＨのアミノ酸残基２６～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～６５（ＨＣＤＲ２）、及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）並びにヒトＶＬのアミノ酸残基２４～３４（ＬＣＤＲ１）、５０～５６（ＬＣＤＲ２）、及び８９～９７（ＬＣＤＲ３）からなる。ＩＭＧＴに基づけば、ＶＨのＣＤＲアミノ酸残基は約２６～３５（ＣＤＲ１）、５１～５７（ＣＤＲ２）及び９３～１０２（ＣＤＲ３）と付番され、ＶＬのＣＤＲアミノ酸残基は約２７～３２（ＣＤＲ１）、５０～５２（ＣＤＲ２）、及び８９～９７（ＣＤＲ３）と付番される（「Ｋａｂａｔ」に係る付番）。ＩＭＧＴに基づけば、抗体のＣＤＲ領域はプログラムＩＭＧＴ／ＤｏｍａｉｎＧａｐ Ａｌｉｇｎを用いて決定することができる。本明細書全体を通じて、相補性決定領域（「ＣＤＲ」）は、上述のスキームの何れかに従い定義される。
本開示のヒト抗体は、ヒト配列によってコードされないアミノ酸残基（例えばインビトロでランダム又は部位特異的突然変異誘発によるか、又はインビボで体細胞突然変異により導入される突然変異）を含んでもよい。しかしながら、用語「ヒト抗体」には、本明細書で使用されるとき、マウスなど、別の哺乳類種の生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列にグラフト化されている抗体は含まれないことが意図される。
用語「ヒトモノクローナル抗体」は、単一の結合特異性を示す抗体であって、フレームワーク領域及びＣＤＲ領域の両方がヒト配列に由来する可変領域を有する抗体を指す。
用語「組換えヒト抗体」は、本明細書で使用されるとき、ヒト免疫グロブリン遺伝子に関してトランスジェニック又はトランスクロモソミックな動物（例えば、マウス）又はそれから調製したハイブリドーマから単離した抗体、例えばトランスフェクトーマから、ヒト抗体を発現するように形質転換された宿主細胞から単離した抗体、組換えのコンビナトリアルヒト抗体ライブラリから単離した抗体、及び他のＤＮＡ配列へのヒト免疫グロブリン遺伝子の全て又は一部分、配列のスプライシングが関わる任意の他の手段によって調製し、発現させ、作成し又は単離した抗体など、組換え手段によって調製し、発現させ、作成し又は単離したあらゆるヒト抗体を含む。かかる組換えヒト抗体は、フレームワーク及びＣＤＲ領域がヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する。しかしながら、特定の実施形態では、かかる組換えヒト抗体がインビトロ突然変異誘発（又は、ヒトＩｇ配列に関してトランスジェニックな動物が使用されるとき、インビボ体細胞突然変異誘発）に供されてもよく、ひいては組換え抗体のＶＨ及びＶＬ領域のアミノ酸配列が、ヒト生殖細胞系列ＶＨ及びＶＬ配列に由来し、且つそれと関係があるが、インビボではヒト抗体生殖細胞系列レパートリーの範囲内に天然に存在しないものであり得る配列となる。
本明細書で使用されるとき、「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によって提供される抗体クラス（例えば、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ及びＩｇＧ、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４など）を指す。
語句「抗原を認識する抗体」及び「抗原に特異的な抗体」は、本明細書では、用語「抗原に特異的に結合する抗体」と同義的に使用される。
本明細書で使用されるとき、「ＢＡＦＦＲポリペプチドに特異的に結合する」抗体又は「抗ＢＡＦＦＲ抗体」は、配列番号１３のヒトＢＡＦＦＲポリペプチドに１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下のＫＤで結合する抗体を指す。「ＢＡＦＦＲ以外の抗原と交差反応する」抗体は、０．５×１０－８Ｍ以下、５×１０－９Ｍ以下、又は２×１０－９Ｍ以下のＫＤで当該の抗原に結合する抗体を指す。「特定の抗原と交差反応しない」抗体は、当該の抗原に１．５×１０－８Ｍ以上のＫＤ、又は５～１０×１０－８Ｍ若しくは１×１０－７Ｍ以上のＫＤで結合する抗体を指すことが意図される。特定の実施形態において、抗原と交差反応しないかかる抗体は、標準的な結合アッセイでそれらのタンパク質に対して本質的に検出不能な結合を呈する。
本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能な」という句は、適切な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に対応して、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織との接触における使用に適切であるそれらの化合物、物質、組成物及び／又は剤形を指す。
「薬物の組み合わせ」という用語は、本明細書中で使用される場合、複数の有効成分の使用又は混合又は組み合わせから生じる産物を意味する。薬物の組み合わせは、本明細書中で使用される場合、有効成分の固定及び非固定的組み合わせの両方を含むことを理解されたい。
「同時投与」又は「組み合わせ投与」などという用語は、本明細書中で利用される場合、それを必要とする単一対象（例えば患者又は対象）に対して選択される組み合わせパートナーと一緒に本明細書中に記載の１つ以上の化合物を投与することを包含することを意味し、同じ投与経路により及び／又は同じ時間に本化合物が必ずしも投与されない治療レジメンを含むものとする。
「医薬組成物」という用語は、本明細書中で、温血動物に影響する特定の疾患又は状態を予防又は処置するための、温血動物、例えば哺乳動物又はヒトに投与しようとする少なくとも１つの有効成分又は治療剤を含有する混合物（例えば溶液又はエマルション）を指すものと定義される。
本開示の化合物の「治療的有効量」という用語は、対象（対象の患者）の生物学的又は医学的応答、例えば酵素若しくはタンパク質活性の低下若しくは阻害又は症状の寛解、状態の緩和、疾患進行の緩徐化若しくは遅延、又は疾患の予防などを引き出す本開示の化合物の量を指す。化合物、医薬組成物又はその組み合わせの治療的有効投与量は、患者の種、体重、年齢、性別及び個々の状態、処置している障害若しくは疾患又はその重症度に依存する。熟練の、医師、臨床家又は獣医師は、障害又は疾患の進行を予防、処置又は阻害するのに必要な有効成分それぞれの有効量を容易に決定し得る。
語句「処置レジメン」は、病気を処置するために用いられるレジメン、例えば、ｐＳＳの処置に際して用いられる投与プロトコルを意味する。処置レジメンには、導入レジメン及び維持レジメンが含まれ得る。
用語「投与（ｄｏｓｉｎｇ）」、は、本明細書で使用されるとき、治療上の目的（例えば、ＳｊＳの処置）を実現するための物質（例えば、抗ＢＡＦＦＲ抗体）の投与を指す。
投薬の頻度は、使用される化合物及び処置又は予防しようとする特定の状態に依存して変動し得る。一般に、有効な治療を提供するために十分である最小投与量の使用が好ましい。患者は一般に、処置又は予防される状態に適切なアッセイを使用して治療有効性について監視され得、これは当業者には自明であろう。
本明細書中で使用される場合、「担体」又は「薬学的に許容可能な担体」という用語は、当業者にとって公知であるような、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば抗細菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩類、保存剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素など、及びこれらの組み合わせを含む（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９－１３２９）。あらゆる従来の担体が、有効成分と不適合である場合を除き、治療又は医薬組成物におけるその使用が企図される。
本明細書中で使用される場合、「対象」という用語は動物を指す。典型的には、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えばヒト、男女）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども指す。特定の実施形態では、対象は霊長類である。好ましい実施形態では、対象はヒトである。「対象」という用語は、それがヒトを指す場合、「患者」と交換可能に使用される。
本明細書中で使用される場合、対象が処置を「必要とする」のは、このような対象が、そのような処置から生物学的に、医学的に又はクオリティーオブライフにおいて恩恵を受ける場合である。
本明細書中で使用される場合、「患者集団」という句は、患者の群を意味するために使用される。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」並びに「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」を包含し、例えばＸを「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」組成物は、排他的にＸからなり得るか、又は幾分追加されるものを含み得る（例えばＸ＋Ｙ）。
ＡＵＣ０－ｔは、時間０から時間「ｔ」までの血漿濃度－時間曲線下面積を指し、ここでｔは、定義された投与後の時点である［質量×時間／容積］。
ＡＵＣｔｘ－ｔｙは、時間「ｘ」から時間「ｙ」までの血漿濃度－時間曲線下面積を表し、ここで「時間ｘ」及び「時間ｙ」は、定義された投与後の時点である。
Ｃｍａｘは、薬物投与後に観察される最高の血漿濃度である［質量／容積］。
Ｃｍｉｎは、薬物投与後に観察される最低の血漿濃度である。
Ｃｔｒｏｕｇｈは、投与間隔が始まる直前、又は投与間隔の終わりに観察される血漿濃度である。
Ｔｍａｘは、薬物投与後に最高濃度に達するまでの時間である［時間］。
ｓｓ（下付き）は、そのパラメータが定常状態で定義されることを示す。
語句「投与手段」は、限定はされないが、プレフィルドシリンジ、バイアル及びシリンジ、注射ペン、自動注入装置、静脈内点滴及びバッグ、ポンプ、パッチポンプ等を含めた、薬物を患者に全身投与するための任意の利用可能な用具を指して使用される。かかるアイテムを用いて、患者が薬物を自己投与してもよく（即ち、薬物を自ら投与してもよく）、又は医師が薬物を投与してもよい。
数値ｘに関連する「約」という用語は、例えば＋／－１０％を意味する。数値範囲又は数値リストの前で使用される場合、「約」という用語は、各数値に順次適用され、例えば「約１～５」という語句は、「約１～約５」と解釈すべきであり、又は例えば「約１、２、３、４」という語句は、「約１、約２、約３、約４など」と解釈すべきである。
「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「処置する（ｔｒｅａｔ）」という用語は、本明細書中で、対象又は対象由来の単離組織若しくは細胞株に、本開示による化合物（式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩又は前記化合物を含む医薬組成物の適用又は投与として定義され、対象は、特定の疾患（例えばＳｊＳ）、疾患（例えばＳｊＳ）に関連付けられる症状又は疾患（例えばＳｊＳ）の発生の素因を有し（該当する場合）、この目的は、疾患の、治癒（該当する場合）、発症遅延、重症度低下、１つ以上の症状の、緩和、寛解、疾患の改善、疾患の何らかの関連する症状の軽減若しくは改善又は疾患の発症に対する素因の軽減若しくは改善である。「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「処置する（ｔｒｅａｔ）」という用語は、疾患を有する疑いのある患者並びに病気である患者又は疾患若しくは医学的病態に罹患していると診断されている患者を処置することを含むとともに、臨床的再発の抑制を含む。
本明細書中で使用される場合、患者に関連して「選択すること（ｓｅｌｅｃｔｉｎｇ）」及び「選択される（ｓｅｌｅｃｔｅｄ）」は、予め決められた基準を有する特定の患者に基づき（それに起因する）より大きい患者群から特定の患者が具体的に選択されることを意味するために使用される。同様に、「選択的に処置する」は、特定の疾患を有する患者に処置を提供することを指し、その患者は、予め決められた基準を有する特定の患者に基づくより大きい患者群から具体的に選択される。同様に、「選択的に投与する」とは、予め決められた基準を有する特定の患者に基づき（それに起因する）より大きい患者群から具体的に選択される患者に薬剤を投与することを指す。「選択する」、「選択的に処置する」及び「選択的に投与する」とは、より大きい群における患者のメンバーシップのみに基づいて標準的治療レジメンを提供するのではなく、患者個人の治療歴（例えば、以前の治療介入、例えば生物剤による以前の処置）、生物学的因子（例えば特定の遺伝子マーカー）及び／又は症状（例えば特定の診断基準を満たさないもの）に基づいて個別化治療を患者に提供することを意味する。本明細書中で使用されるような処置方法に関連して、選択するとは、特定の基準を有する患者の偶発的処置を指すのではなく、特定の基準を有する患者に基づいて患者に処置を施す意図的選択を指す。従って、選択的な処置／投与は、標準的処置／投与とは異なり、それら個人の治療歴、疾患所見及び／又は生物学に関わらず、特定の疾患を有する患者に特定の薬物を送達する。いくつかの実施形態では、ＳｊＳを有することに基づいて処置に対して患者が選択された。
シェーグレン症候群及び本発明による処置の有効性
開示される抗ＢＡＦＦ抗体、即ちイアナルマブは、ＳｊＳ患者（例えばヒト患者）を処置するために、インビトロ、エクスビボで使用され得るか、又は医薬組成物に組み込まれ、インビボで投与される。
シェーグレンの処置の有効性は、シェーグレン症候群の状況及び／又はシェーグレンの臨床応答を測定する様々な既知の方法及びツールを使用して評価され得る。いくつかの例としては、例えばＥＵＬＡＲ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ （ＥＳＳＤＡＩ）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ （ＰｈＧＡ）、ＥＵＬＡＲ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｉｎｄｅｘ（ＥＳＳＰＲＩ）、Ｔｈｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ－Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｃａｌｅ（ＦＡＣＩＴ－Ｆａｔｉｇｕｅ）及びＥＱ５Ｄが挙げられる。
有効性
主目標及び副次目標に関する臨床有効性測定を以下で概説する。
ＥＵＬＡＲシェーグレン症候群疾患活動性指標（ＥＳＳＤＡＩ）
ＥＳＳＤＡＩは、シェーグレン症候群に対する検証された疾患アウトカムの目安であり、試験対象に適用される（Ｓｅｒｏｒ Ｒ，ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＥＵＬＡＲ ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ（ＥＳＳＤＡＩ） ａｎｄ ｐａｔｉｅｎｔ ｉｎｄｅｘｅｓ（ＥＳＳＰＲＩ）．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．ｐ．８５９－６６）。この手段は、疾患活動性に寄与する１２種類の臓器特異的な領域を含有する。各領域に対して、それらの重症度に従い、疾患活性の特性を３又は４レベルでスコア化する。次に、重み付け方式で１２種類の領域にわたりこれらのスコアを合計して、総スコアを提供する。領域（重み）は以下のとおりである：体質（３）、リンパ節腫脹（４）、腺症状（２）、関節（２）、皮膚（３）、肺（５）、腎臓（５）、筋肉（６）、ＰＮＳ（５）、ＣＮＳ（５）、血液（２）及び生物学的所見（１）。可能な最大スコアは１２３である。
ＥＳＳＤＡＩを計算するために、計画された全時点で全１２種類の臓器領域を個々に評価しなければならない（スクリーニング来院から試験終了まで）。分野評価をタブレット（中央ベンダー（ｃｅｎｔｒａｌ ｖｅｎｄｏｒ）により提供）に記入、ソフトウェアによりＥＳＳＤＡＩスコアを計算する。
Ｘ線検査、高解像度コンピューター断層撮影法（ＨＲＣＴ）、肺機能検査（ＤＬＣＯ、ＦＶＣ）、推定糸球体ろ過率（ｅＧＦＲ）、筋電図検査（ＥＭＧ）、筋肉（又は何らかの他の）生検を含む、必須の検査としてプロトコルで列挙されないがＥＳＳＤＡＩを推定するために必要とされ得る評価については、治験医師の裁量で、正しいＥＳＳＤＡＩ読み取りを提供するために患者の徴候及び症状に基づきこれらを評価させる。ＥＵＬＡＲシェーグレン症候群疾患指標（ＥＳＳＤＡＩ）、領域及び項目の定義及び重みを下記の表でまとめる：
Figure 2023501781000001
Figure 2023501781000002
Figure 2023501781000003
Figure 2023501781000004
Figure 2023501781000005
医師総合評価スケール（ＰｈＧＡ）
「疾患活動性なし」（０）～「最大疾患活動性」（１００）の範囲の１００ｍｍ ＶＡＳを使用してその患者の疾患活動性を評価するために、担当医師により医師総合評価スケールが使用される。
客観性を促進するために、医師は、その患者に対して医師自身の評価を行う際に、特定の患者の報告される治療成績評価を知ってはならない。従って、全体的な疾患活動性スコアの患者の全体評価を見る前にこの評価を行わなければならない。
ＥＵＬＡＲ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｉｎｄｅｘ（ＥＳＳＰＲＩ）
ＥＳＳＰＲＩは、シェーグレン症候群に対する確立された疾患アウトカムの目安である（Ｓｅｒｏｒ Ｒ，ｅｔ ａｌ（２０１１）ＥＵＬＡＲ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｉｎｄｅｘ（ＥＳＳＰＲＩ）：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｐａｔｉｅｎｔ ｉｎｄｅｘ ｆｏｒ ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．ｐ．９６８－７２）。これは、乾燥、疼痛及び疲労の３つの領域からなる。対象は、３つの領域のそれぞれに対して単一の０～１０の数字スケール上で対象が経験する症状の重症度を評価し得る。ＥＳＳＰＲＩスコアは、３つのスケールからのスコアの平均として定められる：（乾燥＋疼痛＋疲労）／３。
ＦＡＣＩＴ－疲労
Ｔｈｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ－Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｃａｌｅ（ＦＡＣＩＴ－Ｆ ｖ４）は、直近１週間にわたる対象個人の通常の１日の活動中の個人の疲労レベルを測定する、短い１３項目の管理し易いツールである。５－ポイントのＬｉｋｅｒｔスケール上で疲労レベルを評価する（０＝全くない、１＝僅か、２＝幾分ある、３＝かなりある、４＝非常にある）（Ｗｅｂｓｔｅｒ Ｋ，ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｔｈｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＦＡＣＩＴ）Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ：ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ａｎｄ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ．Ｈｅａｌｔｈ Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｐ．７９）。
ＥＱ５Ｄ
ＥＱ－５Ｄは、健康関連のクオリティーオブライフを測定する標準化手段である。ＥＱ－５Ｄは、記述システム及びＥＱ ＶＡＳスケールからなる。
この記述システムは、５つの観点を含む：可動性、セルフケア、通常の活動、疼痛／不快感及び不安／抑うつ。これは、患者自身の判断を反映する健康アウトカムの定量的目安として使用され得る。これらの５つの観点でのスコアは、健康プロファイルとして提示され得るか、又は他の健康プロファイルと比較して一層好ましいことを反映する単一の集約された指標数（有用性）へと変換され得る。
ＥＱ ＶＡＳは、０が「最悪の想像可能な健康状態」を表し、１００が「最良の想像可能な健康状態」を表す、垂直な視覚アナログスケール上で患者が自己評価した健康状態を記録する。
有効性評価の適切性
この試験における有効性の目安は主に、臓器特異的な疾患基準を測定するＥＳＳＤＡＩ（ＥＵＬＡＲ ＳＳ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）及び患者の主観的な疾患の影響を測定するＥＳＳＰＲＩ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅａｇｕｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ［ＥＵＬＡＲ］Ｓｊｏｇｒｅｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ［ＳＳ］Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｉｎｄｅｘ）に基づく。両手段は、広く受け入れられ、検証されている、それぞれＳｊＳの全身的及び症候的所見のゴールドスタンダード的な目安である。ＥＳＳＤＡＩは、異なって重み付けされる１２種類の領域（生物学的所見、血液、関節、腺症状、皮膚、体質、リンパ節腫脹、腎臓、肺、ＰＮＳ、ＣＮＳ及び筋肉）のそれぞれにわたって、３～４つのレベルで疾患活動性を分類する全身性疾患活動性指標である。複合的な重み付けスコアは、複数のコホート試験で検証した場合、変化に対する感度が良好な、疾患活動性の正確な評価を提供する（Ｓｅｒｏｒ Ｒ ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＥＵＬＡＲ ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ（ＥＳＳＤＡＩ）ａｎｄ ｐａｔｉｅｎｔ ｉｎｄｅｘｅｓ（ＥＳＳＰＲＩ）．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．ｐ．８５９－６６）。一方で、ＥＳＳＰＲＩツールは、先行する２週間中、０～１０の視覚アナログスケール上で評価される、乾燥、四肢痛及び疲労の症状の、患者が報告する複合的スコアである（Ｓｅｒｏｒ Ｒ ｅｔ ａｌ（２０１１）ＥＵＬＡＲ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｉｎｄｅｘ（ＥＳＳＰＲＩ）：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｐａｔｉｅｎｔ ｉｎｄｅｘ ｆｏｒ ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．ｐ．９６８－７２）。患者が報告するスコアは、疾患活動性の変化に対する感度が低いが、利用可能なツールの中で、ＥＳＳＰＲＩは顕著に良好な感度を有することが報告されている。最近の前向き試験は、体系的スコアと患者スコアとの間の相関性が低いことを報告しており、このことから、２つの指標が疾患活動性の補完的な成分を評価することを示唆し、従って疾患活動性及びその変化の正しい評価に到達するための両パラメータの評価の重要性が強調される（Ｓｅｒｏｒ Ｒ ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＥＵＬＡＲ ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ（ＥＳＳＤＡＩ）ａｎｄ ｐａｔｉｅｎｔ ｉｎｄｅｘｅｓ（ＥＳＳＰＲＩ）．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．ｐ．８５９－６６）。
医薬組成物
本開示の方法に用いられる医薬組成物は、従来の方法で製造されてもよい。イアナルマブなどの抗ＢＡＦＦＲ抗体を含む例示的医薬組成物が、国際公開第２０１２／０７６６７０号パンフレット及び国際公開第２０１３／１８６７００号パンフレット（参照により本明細書に援用される）に開示される。一実施形態において、本医薬組成物は、典型的には注入によるか、又は送達装置（例えば、シリンジ）であって、本発明の医薬組成物を含むもの（例えば、プレフィルドシリンジ）で投与するように提供される。
組み合わせ：
本開示の処置又は使用方法のいくつかを実施する際、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩が、患者、例えば哺乳動物（例えばヒト）に投与される。開示される方法が、シェーグレン患者の処置を提供することが理解される一方で、この治療は必ずしも単剤療法とは限らない。実際には、患者がイアナルマブなどの抗ＢＡＦＦＲ抗体での処置に対して選択される場合、イアナルマブなどの抗ＢＡＦＦＲ抗体は、単独で、又は他の薬剤及びシェーグレン患者を処置するための治療と組み合わせて、例えば少なくとも１つのさらなるシェーグレン薬剤と組み合わせて、の何れかで、本開示の方法に従い投与され得る。
様々な治療剤が、ＳｊＳの処置中、開示されるイアナルマブなどの抗ＢＡＦＦＲ抗体と有益に組み合わせられ得る。このような治療剤としては、ステロイド（コルチコステロイド、例えばプレドニゾン又は同等物）；ＤＭＡＲＤＳ、例えばヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）、メトトレキサート（Ｔｒｅｘａｌｌ）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）、ミノサイクリン（Ｍｉｎｏｃｉｎ）又はレフルノミド（Ａｒａｖａ））；又はＢ細胞除去薬、例えばリツキシマブなどが挙げられる。
当業者は、開示されるイアナルマブなどの抗ＢＡＦＦＲ抗体との同時送達のための上記ＳｊＳ剤の適切な投与量を見定めることが可能である。
実施形態
処置方法
Ａ１．必要としている対象のシェーグレン症候群、例えば原発性シェーグレン症候群を処置又は予防する方法であって、前記対象に治療有効量の抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片を投与することを含む方法。
Ａ２．必要としている対象のシェーグレン症候群、例えば原発性シェーグレン症候群を処置又は予防する方法であって、前記対象に治療有効量の抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片を投与することを含み、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片が、それぞれ配列番号３、４及び５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と、配列番号６、７及び８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３とを含む、方法。
Ａ３．抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片が、配列番号９の重鎖配列と配列番号１０の軽鎖配列とを含む、実施形態Ａ１又はＡ２に記載の方法。
Ａ４．抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片がイアナルマブである、前出の実施形態の何れか１つに記載の方法。
Ａ５．抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片が、約５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量として投与されることになる、前出の実施形態の何れか１つに記載の方法。
Ａ６．抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片が、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量として投与される、前出の実施形態の何れか１つに記載の方法。
Ａ７．抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片が、約３００ｍｇで投与される、実施形態Ａ６に記載の方法。
Ａ８．抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片が、約２００ｍｇで投与される、実施形態Ａ６に記載の方法。
Ａ９．抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片が、約１５０ｍｇで投与される、実施形態Ａ６に記載の方法。
Ａ１０．抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片が、皮下投与されることになる、前出の実施形態の何れか１つに記載の方法。
Ａ１１．抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片が、月１回の投与レジメンで投与されることになる、前出の実施形態の何れか１つに記載の方法。
Ａ１２．抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片が、２単位用量の１５０ｍｇイアナルマブを含む用量で投与されることになり、及びそれが４週間毎（ｑ４ｗ）にｓ．ｃ．投与される、前出の実施形態の何れか１つに記載の方法。
Ａ１３．抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片が、追加の治療剤との組み合わせで投与されることになる、前出の実施形態の何れか１つに記載の方法。
Ａ１４．追加の治療剤がステロイド、例えばコルチコステロイドである、前出の実施形態の何れか１つに記載の方法。
Ａ１５．追加の治療剤がプレドニゾンである、実施形態Ａ１４に記載の方法。
Ａ１６．抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片が、５０ｍｇプレドニゾンとの組み合わせで投与されることになり、例えば、ここでプレドニゾンが経口投与されることになる、前出の実施形態の何れか１つに記載の方法。
Ａ１７．前記対象が、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片による処置後に、ＥＳＳＰＲＩ又はＥＳＳＤＡＩによって測定したとき持続的反応を実現する、実施形態Ａ１１～Ａ１６の何れか１つに記載の方法。
Ａ１８．前記抗体が、イアナルマブのバイオシミラーであるか、又はそれに置き換え可能であることが実証済みの抗体である、前出の実施形態の何れか１つに記載の方法。
単離ヒト抗ＢＡＦＦＲ抗体
Ｂ１：必要としている対象のシェーグレン症候群（ＳｊＳ）の処置又は予防における使用のための単離ヒト抗ＢＡＦＦＲ抗体であって、抗ＢＡＦＦＲ抗体が前記対象に約５０ｍｇ～約３００ｍｇで投与されることになる、単離ヒト抗ＢＡＦＦＲ抗体。
Ｂ２．必要としている対象のシェーグレン症候群（ＳｊＳ）の処置又は予防における使用のための単離ヒト抗ＢＡＦＦＲ抗体であって、前記抗体が、約５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量として前記対象に皮下投与されることになる、単離ヒト抗ＢＡＦＦＲ抗体。
Ｂ４．必要としている対象のシェーグレン症候群（ＳｊＳ）の処置又は予防における使用のための単離ヒト抗ＢＡＦＦＲ抗体であって、ここで抗ＢＡＦＦＲ抗体、ここで抗体が、約５０ｍｇ～約３００ｍｇの月１回投与レジメンで４週間毎に前記対象に皮下投与されることになり、及び抗体が、それぞれ配列番号３、４及び５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と、配列番号６、７及び８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３とを含む、単離ヒト抗ＢＡＦＦＲ抗体。
Ｂ５．必要としている対象のシェーグレン症候群（ＳｊＳ）の処置又は予防における使用のための、単離ヒト抗ＢＡＦＦＲ抗体であって、抗体が、１５０ｍｇの月１回投与レジメンで４週間毎に対象に皮下投与されることになり、及び抗体が、それぞれ配列番号３、４及び５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と、配列番号６、７及び８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３とを含む、単離ヒト抗ＢＡＦＦＲ抗体。
Ｂ６．必要としている対象のシェーグレン症候群（ＳｊＳ）の処置又は予防における使用のための、単離ヒト抗ＢＡＦＦＲ抗体であって、抗体が、３００ｍｇの月１回投与レジメンで４週間毎に対象に皮下投与されることになり、抗体が、それぞれ配列番号３、４及び５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と、配列番号６、７及び８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３とを含み、及び抗体が、ステロイド薬、例えばコルチコステロイド薬との組み合わせで投与されることになる、単離ヒト抗ＢＡＦＦＲ抗体。
Ｂ７．抗体が、配列番号９の重鎖配列と配列番号１０の軽鎖配列とを含む、実施形態Ｂ１又はＢ２に記載の単離抗体。
Ｂ８．抗体がイアナルマブであるか、又はイアナルマブのバイオシミラーである、若しくはそれに置き換え可能であることが実証済みの抗体である、前出の実施形態Ｂ１～Ｂ７の何れか１つに記載の単離抗体。
Ｂ９．抗体が、５０ｍｇプレドニゾンとの組み合わせで投与されることになり、任意選択でプレドニゾンが経口投与されることになる、実施形態Ｂ８に記載の単離抗ＢＡＦＦＲ。
使用のための抗体
Ｃ１．必要としている対象のシェーグレン症候群（ＳｊＳ）の処置又は予防における使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片であって、抗ＢＡＦＦＲ抗体が治療有効量で前記対象に投与されることになる、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片。
Ｃ２．必要としている対象のシェーグレン症候群（ＳｊＳ）の処置又は予防における使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片であって、抗ＢＡＦＦＲ抗体がイアナルマブであり、及びイアナルマブが治療有効量で前記対象に投与されることになる、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片。
Ｃ３．必要としている対象のシェーグレン症候群（ＳｊＳ）の処置又は予防における使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片であって、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片がイアナルマブであり、及びイアナルマブが約５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量で前記対象に投与されることになる、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片。
Ｃ４．処置を必要としている対象のシェーグレン症候群（ＳｊＳ）の処置における使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片であって、抗ＢＡＦＦＲ抗体がイアナルマブであり、及びイアナルマブの治療有効量が約３００ｍｇである、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片。
Ｃ５．前記抗体の用量が約１５０ｍｇである、実施形態Ｃ１～Ｃ３の何れか１つに記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片。
Ｃ６．前記抗体の用量が約２００ｍｇである、実施形態Ｃ１～Ｃ３の何れか１つに記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片。
Ｃ７．前記抗体の用量が約３００ｍｇである、実施形態Ｃ１～Ｃ３の何れか１つに記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片。
Ｃ８．抗体又はその機能性断片が、前記対象に４週間毎（ｑ４ｗ）に投与されることになる、実施形態Ｃ１～Ｃ７の何れか１つに記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片。
Ｃ９．抗体又はその機能性断片が、前記対象に２週間毎（ｑ２ｗ）に投与されることになる、実施形態Ｃ１～Ｃ７の何れか１つに記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片。
Ｃ１０．抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片が、月１回の投与レジメンで投与されることになる、実施形態Ｃ１～Ｃ７の何れか１つに記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片。
Ｃ１１．抗体又はその機能性断片が、前記対象に皮下投与されることになる、実施形態Ｃ１～Ｃ１０の何れか１つに記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片。
Ｃ１２．抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片が、２単位用量の１５０ｍｇ抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片を含む用量で投与されることになり、及びそれが４週間毎（ｑ４ｗ）にｓ．ｃ．投与される、実施形態Ｃ１～Ｃ１１の何れか１つに記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片。
Ｃ１３．抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片が、追加の治療剤との組み合わせで投与されることになる、実施形態Ｃ１～Ｃ１２の何れか１つに記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片。
Ｃ１４．追加の治療剤がステロイド、例えばコルチコステロイドである、実施形態Ｃ１３に記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片。
Ｃ１５．追加の治療剤がプレドニゾンである、実施形態Ｃ１４に記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片。
Ｃ１６．プレドニゾンが約５０ｍｇの量で経口投与されることになる、実施形態Ｃ１４又はＣ１５に記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片。
Ｃ１７．追加の治療剤が、抗ＢＡＦＦＲ抗体又は機能性断片の初回用量の投与前に投与されることになる、実施形態Ｃ１４～Ｃ１６の何れか１つに記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片。
Ｃ１８．追加の治療剤が、抗ＢＡＦＦＲ抗体又は機能性断片の初回用量の投与前に投与されることになり、後続の用量の抗ＢＡＦＦＲ抗体又は機能性断片との組み合わせで投与されることにはならない、実施形態Ｃ１４～Ｃ１７の何れか１つに記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片。
Ｃ１９．前記対象が、抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片による処置後に、ＥＳＳＰＲＩ又はＥＳＳＤＡＩによって測定したとき持続的反応を実現する、実施形態Ｃ１～Ｃ１８の何れか１つに記載の使用のための抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片。
Ｃ２０．前記抗体が、イアナルマブのバイオシミラーであるか、又はそれに置き換え可能であることが実証済みの抗体である、前出の実施形態Ｃ１～Ｃ１９の何れか１つに記載の方法。
さらなる列挙される実施形態
Ｄ１．処置を必要としている対象のシェーグレン症候群（ＳｊＳ）を処置又は予防するための医薬品であって、前記医薬品が抗ＢＡＦＦＲ抗体を含み、抗ＢＡＦＦＲ抗体の用量が約１００ｍｇ～約３００ｍｇである、医薬品。
Ｄ２．抗ＢＡＦＦＲ抗体の用量が約１５０ｍｇ～約３００ｍｇである、実施形態Ｄ１に記載の医薬品。
Ｄ３．前記抗ＢＡＦＦＲ抗体が、それぞれ配列番号３、４及び５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と、配列番号６、７及び８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３とを含み、前記抗体が、それを必要としている対象に約５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量の活性成分として投与されることになる、実施形態Ｄ１又はＤ２に記載の医薬品。
Ｄ４．前記抗ＢＡＦＦＲ抗体が、配列番号９の重鎖配列と配列番号１０の軽鎖配列とを含む、実施形態Ｄ１又はＤ２に記載の医薬品。
Ｄ５．前記抗体の用量が約１５０ｍｇ～約３００ｍｇである、実施形態Ｄ１又はＤ２に記載の医薬品。
Ｄ６．前記抗体の用量が約１５０ｍｇの活性成分である、上記の実施形態の何れか１つに記載の医薬品。
Ｄ７．前記抗体の用量が約３００ｍｇの活性成分である、上記の実施形態の何れか１つに記載の医薬品。
Ｄ８．抗体が、それを必要としている対象に４週間毎（ｑ４ｗ）に投与されることになる、実施形態Ｄ１～Ｄ７の何れか１つに記載の医薬品。
Ｄ９．抗体が、それを必要としている対象に２週間毎（ｑ２ｗ）に投与されることになる、実施形態Ｄ１～Ｄ７の何れか１つに記載の医薬品。
Ｄ１０．抗体が、それを必要としている対象に皮下投与されることになる、上記の実施形態の何れか１つに記載の医薬品。
Ｄ１１．必要としている対象のシェーグレン症候群の処置又は予防のための抗ＢＡＦＦＲ抗体の使用であって、前記抗ＢＡＦＦＲ抗体が、配列番号９の重鎖配列と配列番号１０の軽鎖配列とを含む、使用。
Ｄ１２．シェーグレン症候群の処置又は予防のための抗ＢＡＦＦＲ抗体の使用であって、前記抗ＢＡＦＦＲ抗体がイアナルマブである、使用。
Ｄ１３．シェーグレン症候群の処置用医薬品の製造のための、抗ＢＡＦＦＲ抗体、緩衝液、安定剤及び可溶化剤を含む液体医薬組成物、及びシェーグレン症候群を有する対象に抗ＢＡＦＦＲ抗体を皮下投与する手段の使用であって、前記抗ＢＡＦＦＲ抗体が、それぞれ配列番号３、４及び５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と、配列番号６、７の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３とを含む、使用。
Ｄ１４．シェーグレン症候群の処置用医薬品の製造のための、抗ＢＡＦＦＲ抗体、緩衝液、安定剤及び可溶化剤を含む液体医薬組成物、及びシェーグレン症候群を有する対象に抗ＢＡＦＦＲ抗体を皮下投与する手段の使用であって、前記抗ＢＡＦＦＲ抗体が、配列番号９の重鎖配列と配列番号１０の軽鎖配列とを含む、使用。
Ｄ１５．原発性シェーグレン症候群の処置用医薬品の製造のための、抗ＢＡＦＦＲ抗体、緩衝液、安定剤及び可溶化剤を含む液体医薬組成物、及びシェーグレン症候群を有する対象に抗ＢＡＦＦＲ抗体を皮下投与する手段の使用であって、前記抗ＢＡＦＦＲ抗体がイアナルマブである、使用。
Ｄ１６．前記抗体が約５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量である、実施形態Ｄ１１～Ｄ１５の何れか１つに記載の使用。
Ｄ１７．前記抗体が約３００ｍｇの用量である、実施形態Ｄ１６に記載の使用。
Ｄ１８．前記抗体が、イアナルマブのバイオシミラーであるか、又はそれに置き換え可能であることが実証済みの抗体である、上記の実施形態の何れか１つに記載の医薬品、又は上記の実施形態の何れか１つに記載の使用。
上記の添付の説明において、本開示の１つ以上の実施形態の詳細を示す。本開示の実施又は試験において、本明細書中に記載のものと同様又は等価である何れかの方法及び材料を使用し得るが、ここでは好ましい方法及び材料を記載する。本開示の他の特性、目的及び長所は、記載及び特許請求の範囲から明らかとなろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形は、文脈上特に明確に指示されない限り複数の指示対象を含む。別途定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の熟練者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中で引用される全ての特許及び刊行物は参照により組み込まれる。以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態をさらに詳細に例示するために提供される。これらの例は、決して添付の特許請求の範囲により定義されるとおりの開示される主題の範囲を限定するものと解釈してはならない。
略称
ＡＥ 有害事象
ｂｉｄ １日２回（ラテン語では：“ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ”）
ＢＭＩ 体格指数
ＣＢＣ 全血球計算
ｃｍ センチメートル
ＣＬ／Ｆ 投与後の血漿（又は血清又は血中）からの見かけの全身性（又は全身）クリアランス（質量／体積）
ＣＮＳ 中枢神経系
ＣＶ 変動係数
ＤＭＡＲＤ 疾患修飾性抗リウマチ薬
ＥＣＧ 心電図
ｅＧＦＲ 推定糸球体ろ過率
ＥＬＩＳＡ 酵素結合免疫吸着法
ＥＭＧ 筋電図検査
ＥＱ－５Ｄ ＥｕｒｏＱｕａｌ ５ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ（健康関連のクオリティーオブライフを測定するための標準的手段）
ＥＳＳＤＡＩ ＥＵＬＡＲ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ
ＥＳＳＰＲＩ ＥＵＬＡＲ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｉｎｄｅｘ
ＥＵＬＡＲ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅａｇｕｅ ａｇａｉｎｓｔ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ
ＦＡＣＩＴ－Ｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ－Ｆａｔｉｇｕｅ
ＦＩＨ ファースト・イン・ヒューマン
ｈ 時間
ＨＲＣＴ 高解像度コンピューター断層撮影法
ｉ．ｖ． 静脈内
ＩＡ 中間解析
ＩＮＲ 国際標準化比
ｋｇ キログラム
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析－質量分析法
ｍＡｂ モノクローナル抗体
ＭＣＰ－Ｍｏｄ 多重比較手順－モデリング
ＭＭＲＭ 混合効果モデル反復測定
ＭＲＴ 平均滞留時間
ＮＯＡＣ 新規経口抗凝固薬
ＮＳＡＩＤ 非ステロイド抗炎症薬
ＰＤ 薬力学
ＰｈＧＡ 医師総合評価スケール
ＰＫ 薬物動態学
ＰＮＳ 末梢神経系
ＰＴ プロトロンビン時間
ＰＴＴ 部分トロンボプラスチン時間
ｑｄ １日１回（ラテン語で「ｑｕａｑｕｅ ｄｉｅ」）
ＱＴｃＦ Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式により補正されたＱＴ間隔
Ｒａｃｃ 薬物の累積係数
ＳＡＥ 重篤な有害事象
ＳｊＳ シェーグレン症候群
ＳＯＭ 現場運営マニュアル
ＳＰＴ 皮膚プリックテスト
ＳＳ 安全性セット
ＴＥＣ チロシン－タンパク質キナーゼ
Ｖｚ／Ｆ 投与後の終末消失期中の見かけの分布容積（容積）
実施例１：抗ＢＡＦＦＲ抗体の調製
当業者が本発明を実施することが可能となるように、以下にイアナルマブのアミノ酸及びヌクレオチド配列を提供する。
抗体イアナルマブ（ＭＯＲ６６５４、又はＶＡＹ７３６）は、ＢＡＦＦＲに特異的に結合し、国際公開第２０１０／００７０８２号パンフレットにもまた記載されている。これは、ファージディスプレイで得られるヒトＩｇＧ１κ抗体である。その重鎖及び軽鎖は、配列番号９及び１０からなる。以下の表１及び表２に、イアナルマブの配列特性をまとめる。
Figure 2023501781000006
Figure 2023501781000007
Figure 2023501781000008
Figure 2023501781000009
Figure 2023501781000010
Figure 2023501781000011
実施例２：原発性シェーグレン症候群患者における単回投与試験
ＣＶＡＹ７３６Ｘ２２０１は、無作為化、プラセボ対照、単一施設、二重盲検臨床試験である。
本研究には、中等度から重度の活動性疾患を有する２７例のシェーグレン患者を登録した。ベースライン時点で、６例の患者が３ｍｇ／ｋｇのＶＡＹ７３６を単回ｉ．ｖ．用量として投与され、１２例が１０ｍｇ／ｋｇのＶＡＹ７３６を単回ｉ．ｖ．用量として投与され、及び９例が単回投与のプラセボ注入を受けた。１２週間以内にＥＳＳＤＡＩの主要エンドポイントを下げたが、改善は臨床的又は統計的有意性に達しなかった。
ｐＳＳ患者では、非侵襲的で包括的な超音波に基づく手法を用いて、有効な介入に応答した唾液腺改善の初期徴候を複数の時点で検出可能である。この単回投与イアナルマブ研究における唾液腺超音波（ＳＧＵＳ）複合所見から、エコー構造の改善（図１を参照のこと：耳下腺／顎下腺エコー構造）、炎症及び腫脹の減少を示唆するエビデンスが示された。
２つのイアナルマブ用量群間には、ＥＳＳＤＡＩ、ＥＳＳＰＲＩ、ＭＦＩ並びに患者及び医師による全般的評価の臨床アウトカムにばらつきがあった。一部のアウトカムでは、３ｍｇ／ｋｇイアナルマブの効果は一過性であるように見え、６週目における改善の初期徴候が、１２又は２４週目までにベースラインに向かって逆戻りした。対照的に、１０ｍｇ／ｋｇイアナルマブの投与を受けた患者は、２４週目まで持続的な効果を示した。これらの観察は、観察されたイアナルマブ曝露、即ち、３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ用量群について、イアナルマブがそれぞれ約８～１２週間及び１２～１６週間まで定量化可能なレベルで検出されたことと一致した。
実施例３：ＰＫ ＰＤデータ
受容体占有率レベル（ＲＯ）データを評価した。ＲＡ及びシェーグレン患者のＰＫ及びＰＤデータを用いて血中の循環Ｂ細胞に関する用量－曝露－反応関係を確立した。線形クリアランスの２コンパートメント母集団ＰＫモデルをｉ．ｖ．及びｓ．ｃ．データに当てはめた。次に、逐次的手法を用いて（即ち、母集団ＰＫモデルからのＰＫパラメータを固定することにより）、プールＲＡ／シェーグレンデータセットでＰＫ／ＰＤ（Ｂ細胞）モデルを当てはめた。さらに、仮説駆動型組織ＲＯモデルを開発した。このモデルは、ＢＡＦＦ－Ｒに対するＶＡＹ７３６と可溶性ＢＡＦＦ（ｓＢＡＦＦ）との間の競合的結合を考察する。
以上に基づき、月１回の投与間隔で組織中のＢＡＦＦ－Ｒを完全に占有（即ち≧９０％）するには３００ｍｇ ｓ．ｃ．、少なくとも５０％の患者で約８０％の組織ＲＯを実現するには５０ｍｇ及び１５０ｍｇ ｓ．ｃ．ｑ４ｗが提案された。ｑ４ｗでｓ．ｃ．投与されるイアナルマブの用量５０ｍｇ、１５０ｍｇ及び３００ｍｇは、循環Ｂ細胞が完全に枯渇することによる予想される臨床的有益性に加えて、ＢＡＦＦ－Ｒ経路を標的化することによる有効性増加のエビデンスを提供する。
実施例３：中等度から重度の原発性シェーグレン症候群を有する患者において皮下投与した複数のイアナルマブ用量の安全性及び有効性を判定するための、無作為化、二重盲検、プラセボ対照多施設第２相用量範囲探索研究
方法：１９０例のｐＳＳ患者をプラセボ又は３つのイアナルマブ用量、５ｍｇ、５０ｍｇ及び３００ｍｇのうちの１つの何れかの月１回ｓ．ｃ．投与に１：１：１：１で無作為化した。初回用量前投薬は、２５０ｍｇ ｉ．ｖ．メチルプレドニゾロンによった。患者は、適格となるには、アメリカ・ヨーロッパ合同研究班（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｇｒｏｕｐ：ＡＥＣＧ）のｐＳＳ基準を満たし、抗Ｒｏ／ＳＳＡ陽性であり、ＥＳＳＤＡＩ≧６（１２ドメイン中７つ：腺、関節、リンパ節、健康状態、皮膚、血液及び生物学）であり、及びヨーロッパシェーグレン症候群患者報告指数（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｉｎｄｅｘ：ＥＳＳＰＲＩ）が≧５でなければならなかった。統計的方法にはＭＣＰ－Ｍｏｄを含めてＥＳＳＤＡＩ（１２ドメイン）のベースラインからの変化に関する用量反応を判定し、二次分析としてレスポンダー分析を含めて、ＥＳＳＤＡＩに３点以上の改善があった患者の割合を計算した。副次的エンドポイントには、ＥＳＳＰＲＩ、慢性病治療の機能的評価－疲労（ＦＡＣＩＴ－Ｆ）、医師（ＰｈＧＡ）及び患者の全般的評価（ＰａＧＡ）、ＳＦ－３６、刺激時唾液分泌量（ｓＳＦ）及びシルマーテストが含まれた。
結果：本研究の主要目的は達成された。主要エンドポイントとしてのＥＳＳＤＡＩに関して、統計的に有意な用量反応が見られた（図２）。最も大きいＥＳＳＤＡＩの低下は、２４週目におけるイアナルマブ３００ｍｇについてのプラセボと比べた１．９２点であった。ＥＳＳＤＡＩに関する二次分析により、３００ｍｇ対プラセボレスポンダー率が４２／４７（８９．４％）対３０／４９（６１．２％）で、差は２８．１％（ｐ＝０．００１９）であり、一方、５ｍｇ及び５０ｍｇ対プラセボには差が見られなかったことが明らかとなった。この結果と一致して、ＰｈＧＡのベースラインからの変化については、イアナルマブ３００ｍｇとプラセボとの間で有意な差があった（ｐ＝０．０２２）。プラセボと比較したイアナルマブ３００ｍｇについてのｓＳＦの数値的な改善傾向は、２４週目に顕著であった（ｐ＝０．０９２）。しかしながら、副次的有効性エンドポイントＥＳＳＰＲＩ及びＦＡＣＩＴ－Ｆは、病気の負荷の改善についてプラセボと比べて何ら利益を示さなかった。プラセボ反応は概して高かった。治療中に発生した有害事象の発生率は、プラセボ群及び実薬群で同等であり、それによれば局所注射反応が最も高頻度であり、ほとんどが軽症で、用量反応を示した。
４週目から２４週目までの時間の経過に伴うＥＳＳＤＡＩ平均変化は、プラセボを含め、全ての群で低下が示された。イアナルマブ５及び５０ｍｇによる平均変化は、プラセボとほとんど差がなかったが、３００ｍｇでは８週目以降に明らかな分離が示され、明らかな有効性の徴候が認められた。刺激時唾液分泌量は、３００ｍｇでは２４週目に有意に増加し、プラセボを上回って０．２２ｍＬ／分の上昇があり（０．０１、０．３８、９５％ＣＩ、ｐ＝０．０３７）、１２週目に変化が目に見えるが、非刺激時分泌量は変化しなかった。涙液分泌量（右眼及び左眼）は、増加する傾向を示した。
Ｂ細胞枯渇による不本意な結果という遺産によって示されるとおり、シェーグレン症候群における信頼性のある臨床試験を計画するには多くの課題（適切な患者及びエンドポイントの選択、報告アウトカムに頼ること、涙液及び唾液産生の評価方法の不足等）があるにも関わらず、本臨床試験は成功し、幾つかの用量依存的反応を示した。
本研究により、３００ｍｇイアナルマブが安全且つ有効な用量であること、及びＢＡＦＦ陽性Ｂ細胞を枯渇させると疾患活動性が低下し、唾液分泌量が増加し得ることが示された。
本研究は、有効な曝露、それらの曝露を実現するレジメン、試験のための用量範囲の特定に、薬物動態／薬力学モデリングが如何に助けとなり得るかを示している。

Claims (16)

  1. 必要としている対象のシェーグレン症候群を処置又は予防する方法であって、前記対象に治療有効量の抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片を投与することを含む方法。
  2. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片がイアナルマブである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片が、約５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量で投与されることになる、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片が、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量で投与される、請求項１～３の何れか一項に記載の方法。
  5. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片が、約３００ｍｇで投与される、請求項４に記載の方法。
  6. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片が、約２００ｍｇで投与される、請求項４に記載の方法。
  7. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片が、約１５０ｍｇで投与される、請求項４に記載の方法。
  8. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片が、皮下投与されることになる、請求項１～７の何れか一項に記載の方法。
  9. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片が、月１回の投与レジメンで投与されることになる、請求項１～８の何れか一項に記載の方法。
  10. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片が、２単位用量の１５０ｍｇイアナルマブを含む用量で投与されることになり、及びそれが４週間毎（ｑ４ｗ）にｓ．ｃ．投与される、請求項２～９の何れか一項に記載の方法。
  11. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片が、追加の治療剤との組み合わせで投与されることになる、請求項１～１０の何れか一項に記載の方法。
  12. 前記追加の治療剤がステロイド、例えばコルチコステロイドである、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記追加の治療剤がプレドニゾンである、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片が、約５０ｍｇプレドニゾンとの組み合わせで投与されることになり、例えばプレドニゾンが経口投与されることになる、請求項１～１３の何れか一項に記載の方法。
  15. 前記対象が、前記抗ＢＡＦＦＲ抗体又はその機能性断片による処置後に、ＥＳＳＰＲＩ又はＥＳＳＤＡＩによって測定したとき持続的反応を実現する、請求項１～１４の何れか一項に記載の方法。
  16. 前記抗体が、イアナルマブのバイオシミラーであるか、又はそれに置き換え可能であることが実証済みの抗体である、請求項１～１５の何れか一項に記載の方法。
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