TW202317182A

TW202317182A - 劑量

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Publication number: TW202317182A
Application number: TW111115445A
Authority: TW
Inventors: 凱薩琳娜林德荷姆; 彥林謝; 拉吉德拉圖瑪拉; 羅因洛司克斯; 喬奇亞蒙奎斯特; 多瑪仕羅素
Original assignee: 瑞典商阿斯特捷利康公司
Priority date: 2021-04-23
Filing date: 2022-04-22
Publication date: 2023-05-01
Also published as: AU2022260531B2; SI4114465T1; JP2024511227A; AU2022260531A1; PL4114465T3; FI4114465T3; EP4114465A1; EP4306541A2; RS64821B1; KR20230166134A; WO2022223714A1; HRP20231255T1; DK4114465T3; AU2022260531A9; EP4114465B1; US20230365698A1; AU2024201743A1; ES2963757T3; LT4114465T; BR112023021761A2

Abstract

本揭露關於用於治療I型IFN介導的疾病之方法和組成物。特定地，本揭露關於皮下劑量的I型IFN受體抑制劑。

Description

劑量

迄今為止，I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑阿尼魯單抗的臨床研究主要集中於藉由靜脈內（IV）投與抗體治療1型干擾素介導的疾病如全身性紅斑狼瘡（SLE）。然而，靜脈內投與要求患者訪問醫院或診所，以便可藉由醫療專業人員進行該程序。因此，靜脈內投與對患者不方便，並且對患者和醫療保健系統造成負擔。 1.1. 全身性紅斑狼瘡（ SLE ）

全身性紅斑狼瘡（SLE）係病因未明的慢性多系統性致殘性自體免疫性風濕性疾病。在治療特別是患有中度或重度疾病的患者的SLE方面存在大量未滿足的醫學需求。許多患者的長期預後仍然不夠。自從羥氯喹被批准用於盤狀狼瘡和SLE以來，在大約60年中只有一種針對SLE的新治療（貝利單抗）已經得到了美國（US）食品藥品管理局（US Food and Drug Administration，FDA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）的批准。當前用於治療SLE的許多藥劑（如硫唑嘌呤、環磷醯胺和黴酚酸酯/黴酚酸）尚未被批准用於該疾病。此外，該等藥物全部都存在證據充分的安全性問題，並且對於狼瘡的所有表現，並不是在所有患者中都有效。糖皮質激素仍然是主要的治療方法，其劑量取決於疾病表現的嚴重度。口服糖皮質激素的「安全」劑量與發展到糖皮質激素引起的損害（如白內障、骨質疏鬆症和冠狀動脈疾病）的風險無關，儘管糖皮質激素暴露增加與整體損害累積增加有關，但相當低至中等劑量也可能與損害增加有關。

SLE的臨床表現包括但不限於全身症狀如疲勞和發燒、脫髮、皮疹、漿膜炎、關節炎、腎炎、血管炎、淋巴腺病、脾腫大、溶血性貧血、認知功能不全和其他神經系統受累。該等疾病表現導致顯著的疾病負擔，並且可導致永久性器官損害、身體功能降低、失業和更大的健康相關生活質量（QoL）損害。包括大劑量慢性糖皮質激素和其他免疫抑制治療在內的藥物之住院率和副作用的增加嚴重增加了SLE的疾病負擔。當前用於治療SLE的所有療法均具有眾所周知的不良作用譜，因此存在鑒定新的靶向療法、特別是可降低對糖皮質激素和細胞毒性劑需求的藥劑的醫學需要。 1.2. 皮下投與

與靜脈內途徑相比，皮下投與的優點係可以在家投與，從而減少患者的醫院訪視的頻率。因此，在如SARS-Cov2大流行這樣的全球大流行期間，皮下（SC）投與尤其有利，因為它避免了潛在免疫脆弱的患者需要去醫院，使自己處於SARS-Cov2感染的風險中。

儘管皮下投與與靜脈內注射相比具有優勢，但從靜脈內投與切換到皮下投與並非易事。轉化為皮下給藥有時可能需要開發新的配製物，並且需要考慮各種因素，如皮下投與相對於靜脈內投與的生體可用率、藥物動力學特性和免疫原性的差異[1]。

皮下和靜脈內配製物的藥物動力學譜不同。將單株抗體直接輸注到血液中通常導致立即最大血清濃度（C _最大）。相比之下，皮下注射治療性蛋白的藥物動力學（PK）特徵通常是吸收率延遲以及C _最大水平低於靜脈內給藥所實現的[2]。此外，皮下投與導致注射分子的生體可用率不完全，對於mAb而言，其生體可用率的範圍可以從50%到80%變化很大[2]。不完全生體可用率通常導致皮下投與比靜脈內輸注需要更高的劑量。因此，預測治療投與的SC的PK係具有挑戰性的[2]。

在狼瘡（例如SLE）等異質性自體免疫性疾病中，基於靜脈內劑量預測安全和治療有效的皮下劑量特別複雜。利用靜脈內投與生物製劑之數據預測治療SLE的安全有效皮下劑量的困難已被之前的失敗嘗試所證明。例如，在一項SLE I期研究中，共有5名SLE患者靜脈投與了單一劑量的抗BAFF單株抗體他貝蘆單抗[3]。在隨後的III期ILLUMINATE試驗（NCT 01205438和NCT 01196091）中，選擇皮下給藥或靜脈內途徑[4,5]。在I期試驗中，SLE患者接受單劑量的靜脈內他貝蘆單抗，0.125 mg/kg或2.0 mg/kg[3]。在III期ILLUMINATE試驗中，受試者的初始皮下負載劑量為240 mg，隨後是每兩週或每月皮下120 mg。兩個劑量組均未實現主要終點SRI-5反應。研究人員評論說，試驗失敗的一個可能原因係選擇了不適當的SC劑量[4]，並且即使在試驗之後，最佳SC劑量仍然未知[5]。 1.3. 阿尼魯單抗

阿尼魯單抗係針對I型干擾素受體（IFNAR1）的亞基1的人免疫球蛋白G1κ（IgG1κ）單株抗體（mAb）。儘管皮下投與相對於靜脈內投與具有優勢，但在SLE患者中安全有效的皮下劑量的阿尼魯單抗之前尚未確定。

本發明藉由提供一定劑量的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗）用於皮下投與，解決了上述一或多個問題。

本發明關於一種皮下劑量的I型IFN受體（IFNAR1，也稱為IFNAR）抑制劑。本發明還關於一種在治療受試者的I型IFN介導的疾病如狼瘡（例如SLE）之方法中使用的皮下劑量的IFNAR1抑制劑。本發明得到顯示了以下的數據的支持，即在患有I型IFN介導的疾病（包括狼瘡、肌炎、硬皮病和乾燥綜合症）的受試者中，一種常見I型IFN基因標記（IFNGS）升高，該IFNGS與疾病的嚴重度以及中和IFNGS的安全和有效劑量的IFNAR1抑制劑之鑒定有關。

除其他外，本發明得到了來自SLE患者（NCT 02446899和NCT 02962960）的2項3期、多中心、多國、隨機化、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，SLE患者（NCT 02962960）的2期、多國、多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照、平行組臨床試驗，健康受試者（NCT 02601625）的I期、隨機化、安慰劑對照、雙盲臨床試驗，用以表徵成人I型干擾素測試高的SLE受試者（NCT 02962960）中的阿尼魯單抗之藥物動力學、藥效學和安全性的II期研究的IFNAR1抑制劑（阿尼魯單抗）相關療效、安全性和PK數據的支持，其數據分析首次在本文提出。諸位發明人使用創新的數據建模來鑒定該IFNAR1抑制劑的最佳皮下劑量，該劑量將提供與靜脈內劑量等效的安全性和有效性。

4.1. 皮下單位劑量

本發明關於用於皮下投與的單位劑量（藥物單位劑量、單位劑量形式或藥物單位劑量形式），其包含＞ 105 mg（即大於105 mg）並且＜ 150 mg（即小於150 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。該單位劑量可以包裝或配製為單位劑量，即在單個投與步驟中投與給受試者。

本發明關於用於皮下投與的單位劑量（藥物單位劑量、單位劑量形式或藥物單位劑量形式），其包含＞ 105 mg（即大於105 mg）並且＜ 150 mg（即小於150 mg）的IFNAR1抑制劑。該單位劑量可以包裝或配製為單位劑量，即在單個投與步驟中投與給受試者。

該單位劑量可包含 ≤ 135 mg（即135 mg或更少）的該IFNAR1抑制劑。該單位劑量可包含約120 mg的IFNAR1抑制劑。該單位劑量可包含120 mg的IFNAR1抑制劑。該單位劑量可基本上由＞ 105 mg並且＜ 150 mg的該IFNAR1抑制劑組成。該單位劑量可基本上由 ≤ 135 mg的IFNAR1抑制劑組成。該單位劑量可基本上由約120 mg的該IFNAR1抑制劑組成。該單位劑量中的該IFNAR1抑制劑的濃度可為約150 mg/ml。該單位劑量的體積可以小於1 ml。該劑量或單位劑量的體積可為0.5 ml至1 ml。該單位劑量的濃度可為約0.8 ml。該單位劑量的體積可為0.8 ml。該單位劑量可包含150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。該單位劑量可基本上由150 mg/ml至200 mg/ml的該IFNAR1抑制劑、25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物組成。該單位劑量包含25 mM組胺酸-HCL、130 mM海藻糖和0.05% w/v聚山梨酯80之配製物。該配製物的pH可為約5.9。

該單位劑量可包含 ≤ 135 mg（即135 mg或更少）阿尼魯單抗或其功能變體。該單位劑量可包含約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該單位劑量可包含120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該單位劑量可基本上由＞ 105 mg並且＜ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。該單位劑量可基本上由 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。該單位劑量可基本上由約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。該單位劑量中阿尼魯單抗或其功能變體的濃度可為約150 mg/ml。該單位劑量的體積可以小於1 ml。該劑量或單位劑量的體積可為0.5 ml至1 ml。該單位劑量的濃度可為約0.8 ml。該單位劑量的體積可為0.8 ml。該單位劑量可包含150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。該單位劑量可包含150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。該單位劑量包含25 mM組胺酸-HCL、130 mM海藻糖和0.05% w/v聚山梨酯80之配製物。該配製物的pH可為約5.9。 4.2. 治療 I 型 IFN 介導的疾病之方法

本發明還關於一種治療受試者的I型干擾素（IFN）介導的疾病之方法，該治療方法包括向患有I型干擾素（IFN）介導的疾病的受試者皮下投與本發明之單位劑量。本發明還關於一種治療受試者的I型IFN介導的疾病之方法，該方法包括皮下投與一定劑量的IFNAR1抑制劑，其中該劑量＞ 105 mg並且＜ 150 mg。本發明還關於一種治療受試者的I型IFN介導的疾病之方法，該方法包括皮下投與一定劑量的阿尼魯單抗或其功能變體，其中該劑量＞ 105 mg並且＜ 150 mg。

本發明還關於一種治療受試者的I型IFN介導的疾病之方法，該方法包括皮下投與一定劑量的IFNAR1抑制劑，其中每週投與該劑量在受試者中提供如下的血漿濃度，其至少等效於每4週靜脈內投與300 mg IFNAR1抑制劑所提供的血漿濃度。每週投與該劑量可在受試者中提供如下的血漿濃度，其至少大於每4週靜脈內投與300 mg IFNAR1抑制劑所提供的血漿濃度。每週投與該劑量可在受試者中提供如下的血漿濃度，其至少等效於每4週靜脈內投與400 mg IFNAR1抑制劑所提供的血漿濃度。可以以單個投與步驟投與該劑量。投與給該受試者的劑量可為＜ 150 mg（即小於150 mg）的該IFNAR1抑制劑。投與給該受試者的劑量可為＞ 105 mg（即大於105 mg）的該IFNAR1抑制劑。投與給該受試者的劑量可為 ≤ 135 mg（即135 mg或更少）的該IFNAR1抑制劑。投與給該受試者的劑量可為約120 mg的該IFNAR1抑制劑。

本發明還關於一種治療受試者的I型IFN介導的疾病之方法，該方法包括皮下投與一定劑量的阿尼魯單抗或其功能變體，其中每週投與該劑量在受試者中提供如下的血漿濃度，其至少等效於每4週靜脈內投與300 mg阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。每週投與該劑量可在受試者中提供如下的血漿濃度，其大於每4週靜脈內投與300 mg阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。每週投與該劑量可在受試者中提供如下的血漿濃度，其至少等效於每4週靜脈內投與400 mg的阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。可以以單個投與步驟投與該劑量。投與給該受試者的劑量可為＜ 150 mg（即小於150 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。投與給該受試者的劑量可為＞ 105 mg（即大於105 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。投與給該受試者的劑量可為 ≤ 135 mg（即135 mgl或更少）阿尼魯單抗或其功能變體。投與給該受試者的劑量可為約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。

該I型IFN介導的疾病可為狼瘡。該I型IFN介導的疾病可為全身性紅斑狼瘡（SLE）。該劑量或單位劑量的投與可提供患者的基於BILAG的綜合狼瘡評估（BICLA）（BICLA）反應率自基線之改善。投與該劑量或單位劑量可以導致該受試者出現BICLA反應，其中BICLA反應被定義為 (1) 在參加時具有中度或重度疾病活動性的所有身體系統中的基線BILAG得分的至少一個等級改善（例如，所有A（重度疾病）得分降至B（中度）、C（輕度）或D（無活動性）和所有B得分降至C或D）；(2) 無新BILAG A或多於一個新BILAG B評分；(3) 總SLEDAI評分自基線無惡化；(4) 在醫生全域評估中無顯著退化（≤ 10%）；以及 (5) 無治療失敗（開始非方案治療）。該劑量或單位劑量的投與可提供患者的全身性紅斑狼瘡反應者指數（SRI）4評分自基線的改善。如果滿足以下所有標準，則受試者實現SRI(4)：1. SLEDAI-2K自基線的降低 ≥ 4分；2. 使用BILAG-2004，與基線相比無新器官系統受累，如由1個或多個BILAG-2004 A或者2個或更多個3. BILAG-2004 B項所定義的；4. 根據3分PGA VAS，由增加 ≥ 0.30分所定義的，受試者的狼瘡疾病活動性自基線無惡化。狼瘡包括SLE、狼瘡性腎炎和皮膚紅斑狼瘡（CLE）。

該治療方法可以降低該受試者中的SLE疾病活動性。降低該受試者中的SLE疾病活動性可包括a) 在該受試者中的基於BILAG的綜合狼瘡評估（BICLA）反應，b) 在該受試者中的SRI(4)反應，和/或與該受試者在治療前的皮膚紅斑狼瘡病面積和嚴重度指數（CLASI）評分相比，降低該受試者的CLASI評分。

該I型IFN介導的疾病可為自體免疫疾病。該I型IFN介導的疾病可為肌炎。該I型IFN介導的疾病可為乾燥綜合症。該I型IFN介導的疾病可為硬皮病。

I型IFN介導的疾病可以定義為其中患者與健康供體相比具有升高的IFNGS之疾病。該升高的IFNGS可以在患者的全血和/或患病組織（例如肌肉和/或皮膚）中。該升高的IFNGS可以測量為4-基因、5-基因或21-基因評分。 4.3. 劑量

單位劑量（也稱為單位劑量形式、藥物單位劑量或藥物單位劑量形式）係由單個單位形成的劑量。單位劑量（單位劑量形式）適用於在單個投與向受試者投與。單位劑量（單位劑量形式）可包裝在單個單位容器中，例如一次性預填充式注射器或自動注射器。單位劑量的優點係，它們可以作為包含預定量的藥物的單一劑量單位訂購、包裝、處理和投與。單位劑量可以減少投與錯誤並且降低浪費。

在另一方面，本發明關於用於皮下投與的單位劑量（藥物單位劑量、單位劑量形式或藥物單位劑量形式），其包含＞ 105 mg（即大於105 mg）並且＜ 150 mg（即小於150 mg）的IFNAR1抑制劑。該單位劑量可包含105 mg至149 mg的IFNAR抑制劑。

在另一方面，本發明關於用於皮下投與的單位劑量（藥物單位劑量、單位劑量形式或藥物單位劑量形式），其包含＞ 105 mg（即大於105 mg）並且＜ 150 mg（即小於150 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。

該單位劑量可包含 ≤ 135 mg（即135 mg或更少）的該IFNAR1抑制劑。該單位劑量可包含105 mg至135 mg的IFNAR抑制劑。該單位劑量可包含約120 mg的IFNAR1抑制劑。該單位劑量可包含120 mg的IFNAR1抑制劑。該單位劑量可基本上由＞ 105 mg並且＜ 150 mg的該IFNAR1抑制劑組成。該單位劑量可基本上由 ≤ 135 mg的IFNAR1抑制劑組成。該單位劑量可基本上由約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。該單位劑量中的該IFNAR1抑制劑的濃度可為約150 mg/ml。該單位劑量的體積可為1 ml或更少。該劑量或單位劑量的體積可為0.5 ml至1 ml。該單位劑量的濃度可為約0.8 ml。該單位劑量的體積可為0.8 ml。該單位劑量可包含150 mg/ml至200 mg/ml該IFNAR1抑制劑、25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。該單位劑量可包含150 mg/ml至200 mg/ml該IFNAR1抑制劑、25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。該單位劑量包含25 mM組胺酸-HCL、130 mM海藻糖和0.05% w/v聚山梨酯80之配製物。該配製物的pH可為約5.9。

在另一方面，本發明關於一種治療受試者的狼瘡（例如SLE）之方法，該治療方法包括對患有狼瘡（例如SLE）的受試者皮下投與本發明之單位劑量。在另一方面，本發明關於一種治療受試者的狼瘡（例如SLE）之方法，該方法包括皮下投與一定劑量的阿尼魯單抗或其功能變體，其中該劑量＞ 105 mg並且＜ 150 mg。在另一方面，本發明關於一種治療受試者的狼瘡（例如SLE）之方法，該方法包括皮下投與一定劑量的阿尼魯單抗或其功能變體，其中該劑量為105 mg至149 mg。

在另一方面，本發明關於一種治療受試者的狼瘡（例如SLE）之方法，該方法包括皮下投與一定劑量的IFNAR1抑制劑，其中每週投與該劑量在受試者中提供如下的血漿濃度，其至少等效於每4週靜脈內投與300 mg IFNAR1抑制劑所提供的血漿濃度。每週投與該劑量可在受試者中提供如下的血漿濃度，其大於每4週靜脈內投與300 mg阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。每週投與該劑量可在受試者中提供如下的血漿濃度，其至少等效於每4週靜脈內投與400 mg IFNAR1抑制劑所提供的血漿濃度。可以以單個投與步驟投與該劑量。投與給該受試者的劑量可為＜ 150 mg（即小於150 mg）IFNAR1抑制劑。投與給該受試者的劑量可為＞ 105 mg（即大於105 mg）IFNAR1抑制劑。投與給該受試者的劑量可為 ≤ 135 mg（即135 mg或更少）該IFNAR1抑制劑。投與給該受試者的劑量可為105 mg至135 mg的該IFNAR1抑制劑。投與給該受試者的劑量可為約120 mg該IFNAR1抑制劑。

在另一方面，本發明關於一種治療受試者的狼瘡（例如SLE）之方法，該方法包括皮下投與一定劑量的阿尼魯單抗或其功能變體，其中每週投與該劑量在受試者中提供如下的血漿濃度，其至少等效於每4週靜脈內投與300 mg阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。每週投與該劑量可在受試者中提供如下的血漿濃度，其大於每4週靜脈內投與300 mg阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。每週投與該劑量可在受試者中提供如下的血漿濃度，其至少等效於每4週靜脈內投與400 mg的阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。可以以單個投與步驟投與該劑量。投與給該受試者的劑量可為＜ 150 mg（即小於150 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。投與給該受試者的劑量可為＞ 105 mg（即大於105 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。投與給該受試者的劑量可為105 mg至149 mg阿尼魯單抗或其功能變體。投與給該受試者的劑量可為105 mg至135 mg阿尼魯單抗或其功能變體。投與給該受試者的劑量可為約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。

本發明之方法可包括以6天-8天的間隔投與該劑量或單位劑量。可以每週一次（QW）投與該劑量或單位劑量。該劑量或單位劑量可為120 mg阿尼魯單抗或其功能變體，其中該方法包括在單個投與步驟中每週一次（QW）投與該劑量。換言之，該方法包括投與120 mg QW的阿尼魯單抗或其功能變體。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約4週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約8週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約12週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約16週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約20週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約24週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約28週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約32週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續約8週。該劑量或單位劑量可以在單一皮下投與步驟中具有允許其適於輸送的體積。該劑量或單位劑量的體積可為0.5 ml至1 ml。該劑量或單位劑量的體積可為小於1 ml。該劑量或單位劑量的體積可為約0.8 ml。

該劑量或單位劑量的投與可以以每ml血漿 ≥ 10 µg（即10 μg或更多）阿尼魯單抗或其功能變體（即血漿濃度 ≥ 10 µg/ml）在患者中提供阿尼魯單抗或其功能變體的血漿濃度。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供約10 µg/ml-100 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供20 µg/ml-80 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供30 µg/ml-70 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供 ≥ 20 µg/ml（即20 μg/ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供 ≥ 30 µg/ml（即30 μg/ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供 ≥ 40 µg/ml（即40 μg/ ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供20 µg/ml-100 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供約30 µg/ml-80 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供40 µg/ml-70 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。

該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供如下的治療效果，其至少等效於藉由投與每4週一次（Q4W）投與的300 mg阿尼魯單抗或其功能變體的靜脈內劑量提供的治療效果。該劑量或單位劑量可在受試者體內提供如下的阿尼魯單抗或其功能變體的谷濃度，其大於藉由每4週一次（Q4W）投與300 mg阿尼魯單抗或其功能變體的靜脈內劑量所提供的阿尼魯單抗或其功能變體的谷濃度。

本發明之方法可包括以6天-8天的間隔投與該劑量或單位劑量。可以每週一次（QW）投與該劑量或單位劑量。該劑量或單位劑量可為120 mg阿尼魯單抗或其功能變體，其中該方法包括在單個投與步驟中每週一次（QW）投與該劑量。換言之，該方法包括投與120 mg QW的阿尼魯單抗或其功能變體。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少4週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少8週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少12週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少16週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少20週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少24週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少28週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少32週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續約8週。該劑量或單位劑量可以在單一皮下投與步驟中具有允許其適於輸送的體積。該劑量或單位劑量的體積可為0.5 ml至1 ml。該劑量或單位劑量的體積可為小於1 ml。該劑量或單位劑量的體積可為約0.8 ml。

該劑量或單位劑量的投與可以以每ml血漿 ≥ 10 µg（即10 μg或更多）阿尼魯單抗或其功能變體（即血漿濃度 ≥ 10 µg/ml）在患者中提供阿尼魯單抗或其功能變體的血漿濃度。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供10 µg/ml-100 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供20 µg/ml-80 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供30 µg/ml-70 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供 ≥ 20 µg/ml（即20 μg/ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供 ≥ 30 µg/ml（即30 μg/ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供 ≥ 40 µg/ml（即40 μg/ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供20 µg/ml-100 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供約30 µg/ml-80 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供40 µg/ml-70 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。

該劑量或單位劑量可為105 mg、106 mg、107 mg、108 mg、109 mg、110 mg、111 mg、112 mg、113 mg、114 mg、115 mg、116 mg、117 mg、118 mg、119 mg、120 mg、121 mg、122 mg、123 mg、124 mg或125 mg、126 mg、127 mg、128 mg、129 mg、130 mg、131 mg、132 mg、133 mg、134 mg、135 mg、136 mg、137 mg、138 mg、139 mg、140 mg、141 mg、142 mg、143 mg、144 mg、145 mg、146 mg、147 mg、148 mg、或149 mg。 4.4. 受試者

該受試者可為人受試者。該受試者可為成體。該受試者可能患有狼瘡。該受試者可能患有SLE。該受試者可能患有活動性SLE。該受試者可能患有中度至重度SLE。該受試者可能患有狼瘡性腎炎（LN）。該受試者可能患有CLE。受試者可能患有肌炎。受試者可能患有硬皮病。該受試者可能患有乾燥綜合症。

該受試者可能是I型IFN基因標記升高的患者。該受試者可為用該劑量或單位劑量投與前I型干擾素刺激的基因標記（IFNGS）測試高的患者。該IFNGS可為21-基因標記。該IFNGS可為4-基因標記。該IFNGS可為5-基因標記。該受試者可以在全血中具有升高的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的表現水平。該受試者可以在全血中具有升高的基因IFI27、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI6的表現水平。該方法可包括將該受試者鑒定為用該劑量或單位劑量治療前IFNGS測試高的患者。該方法可包括測量該受試者的全血中的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2之表現。該方法可包括測量該受試者的全血中的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2之表現。該方法可包括藉由RT-PCR測量該受試者的全血中的基因IFI27、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI6之表現。可在該受試者的分離樣本中測量基因表現。測量可包括物理測量步驟。

該受試者在基線時（即使用該劑量進行治療前）的21-IFNGS評分可以為約13。該受試者在基線時（時使用該劑量進行治療前）的21-IFNGS評分可以為約10、11、12、13、14、15或16。該受試者在基線時（即使用該劑量進行治療前）的21-IFNGS評分可以為約13.1。 4.5. 藥物組成物

在另一方面，本發明關於一種用於在有需要的受試者中治療SLE的藥物組成物，該方法包括向受試者皮下投與該藥物組成物，其中該藥物組成物包含本發明之單位劑量。

在另一方面，本發明關於一種用於在治療受試者的I型IFN介導的疾病之方法中使用的藥物組成物，該方法包括向受試者皮下投與該藥物組成物，其中該藥物組成物包含本發明之單位劑量。

在另一方面，本發明關於一種用於在治療受試者的功能變體I型IFN介導的疾病之方法中使用的藥物組成物，該方法包括向受試者皮下投與該藥物組成物，其中該藥物組成物包含一定劑量的阿尼魯單抗或其功能變體，其中該劑量＞ 105 mg並且＜ 150 mg。阿尼魯單抗或其功能變體的劑量可為單位劑量（單位劑量形式、藥物單位劑量形式、藥物單位劑量）。功能阿尼魯單抗變體包括阿尼魯單抗的抗原結合片段以及阿尼魯單抗的抗體和免疫球蛋白衍生物。

在另一方面，本發明關於一種用於在治療受試者的I型IFN介導的疾病之方法中使用的藥物組成物，該方法包括向該受試者皮下投與該藥物組成物，其中該藥物組成物包含一定劑量的阿尼魯單抗或其功能變體，其中每週投與該藥物組成物在該受試者中提供如下的血漿濃度，其至少等效於每4週靜脈內投與300 mg阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。每週投與該劑量可在受試者中提供如下的血漿濃度，其約等效於每4週靜脈內投與400 mg的阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。該劑量可為＜ 150 mg（即小於150 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。該劑量可為＞ 105 mg（即大於105 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。該劑量可為 ≤ 135 mg（即135 mg或更少）阿尼魯單抗或其功能變體。該劑量可為約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該劑量可為120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。

該藥物組成物的投與可以以每ml血漿 ≥ 10 µg（即10 μg或更多）阿尼魯單抗或其功能變體（即血漿濃度 ≥ 10 µg/ml）在患者中提供阿尼魯單抗或其功能變體的血漿濃度。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供10 µg/ml-100 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供20 µg/ml-80 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供30 µg/ml-70 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供 ≥ 20 µg/ml（即20 μg/ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供 ≥ 30 µg/ml（即30 μg/ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供 ≥ 40 µg/ml（即40 μg/ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供20 µg/ml-100 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供30 µg/ml-80 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供40 µg/ml-70 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。

該藥物組成物可以在該受試者中提供如下的治療效果，其至少等效於藉由投與每4週一次（Q4W）投與的300 mg阿尼魯單抗或其功能變體的靜脈內劑量提供的治療效果。該藥物組成物可在受試者體內提供如下的阿尼魯單抗或其功能變體的谷濃度，其大於藉由每4週一次（Q4W）投與300 mg阿尼魯單抗或其功能變體的靜脈內劑量所提供的阿尼魯單抗或其功能變體的谷濃度。該阿尼魯單抗或其功能變體可以包含在藥物組成物中。該藥物組成物可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該藥物組成物可包含0.05%聚山梨酯80。該藥物組成物可以包含25 mM組胺酸/組胺酸HCl。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體、50 mM離胺酸HCl、130 mM海藻糖二水合物、0.05%聚山梨酯80和25 mM組胺酸/組胺酸HCl。 4.6. 配製物

該IFNAR1抑制劑可包含在藥物組成物中。該藥物組成物可包含約150 mg/ml至200 mg/ml該IFNAR1抑制劑、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該藥物組成物可包含0.05%聚山梨酯80。該藥物組成物可以包含25 mM組胺酸/組胺酸HCl。該藥物組成物可包含150 mg/mL該IFNAR1抑制劑、50 mM離胺酸HCl、130 mM海藻糖二水合物、0.05%聚山梨酯80和25 mM組胺酸/組胺酸HCl。

該阿尼魯單抗或其功能變體可以包含在藥物組成物中。該藥物組成物可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該藥物組成物可包含0.05%聚山梨酯80。該藥物組成物可以包含25 mM組胺酸/組胺酸HCl。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體、50 mM離胺酸HCl、130 mM海藻糖二水合物、0.05%聚山梨酯80和25 mM組胺酸/組胺酸HCl。

該單位劑量可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該單位劑量可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該單位劑量可包含50 mM離胺酸HCl。該單位劑量可包含130 mM海藻糖二水合物。該單位劑量可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該單位劑量可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該單位劑量可包含50 mM離胺酸HCl。該單位劑量可包含130 mM海藻糖二水合物。該單位劑量可包含0.05%聚山梨酯80。該單位劑量可包含25 mM組胺酸/組胺酸HCl。該單位劑量可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體、50 mM離胺酸HCl、130 mM海藻糖二水合物、0.05%聚山梨酯80和25 mM組胺酸/組胺酸HCl。

該藥物組成物可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該藥物組成物可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該藥物組成物可包含0.05%聚山梨酯80。該藥物組成物可以包含25 mM組胺酸/組胺酸HCl。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體、50 mM離胺酸HCl、130 mM海藻糖二水合物、0.05%聚山梨酯80和25 mM組胺酸/組胺酸HCl。

在美國專利10125195 B1中詳細描述了適於向受試者投與並包含阿尼魯單抗的穩定配製物，將該專利以其全文併入本文。 4.7. 甾體類

許多狼瘡（例如SLE）患者接受皮質類固醇（糖皮質激素、口腔皮質類固醇、OCS）。然而，皮質類固醇與器官損害有關。阿尼魯單抗允許狼瘡（例如SLE）患者中的皮質類固醇（糖皮質激素）逐漸減量（類固醇節制）。該治療方法或方法可包括向該受試者投與皮質類固醇，視需要其中該皮質類固醇為口服皮質類固醇。該方法可包括逐漸減量投與給該受試者的皮質類固醇的劑量（類固醇節制）。該方法可包括投與第一劑量的該皮質類固醇並且隨後投與第二劑量的該皮質類固醇，其中第二劑量的該皮質類固醇低於第一劑量的該皮質類固醇。該第二劑量的皮質類固醇可為約7.5 mg普賴鬆等效劑量或更小（參見表 5-4）。該第二劑量的皮質類固醇可為5 mg普賴鬆等效劑量或更小。該方法或治療方法可包括每天一次投與該第二劑量的皮質類固醇。該皮質類固醇的第一劑量可為約10 mg普賴鬆等效劑量。該方法可包括將投與給該患者的皮質類固醇的劑量從每天10 mg或更多逐漸減量至每天小於10 mg。該方法或治療方法可包括每天一次投與該第二劑量的皮質類固醇。該方法可以允許投與持續數週的降低的劑量之皮質類固醇。可以投與皮質類固醇的第二劑量至少24週。可以投與皮質類固醇的第二劑量至少28週。

本發明之一或多種方法可包括向該受試者投與護理標準（SOC）。本發明之一或多種方法可包括向該受試者投與類固醇。該方法或本發明之方法可包括在受試者中進行類固醇節制，其中投與給受試者的類固醇的劑量從基線時節制前劑量逐漸減量到節制後劑量。

該方法可包括在受試者中進行類固醇節制，其中投與給受試者的類固醇的劑量從基線時節制前劑量逐漸減量到節制後劑量。該節制後劑量可為 ≤ 7.5 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量。該節制前劑量可為20 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量。類固醇可包括糖皮質激素。類固醇可包括口服糖皮質激素。該類固醇可以選自由以下組成之群組：氫化可體松、莫米松、氟替卡松、丙酮氟洛皮質醇、氟輕鬆、丙酮縮氟氫羥龍、環索奈德、布地奈德、倍氯米松、地夫可特、氟尼縮松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、戊酸貝皮質醇、甲基普賴蘇穠、地塞米松、普賴蘇穠、皮質醇、曲安西龍、氯倍他索、丙酸倍氯松、丁酸倍氯松、可體松、皮質酮、氯可托龍、二羥基可體松、阿氯米松、安西奈德、戊酸二氟可龍、氟可龍、氟潑尼定、氟雄諾龍（fluandrenolone）、氟米龍、哈西奈德、烏倍他索、地索奈德、雙氟拉松、氟氫縮松、氟洛奈皮質醇、潑尼卡酯、去氫氧迪皮質醇、氟普賴蘇穠、普賴鬆、氮卓斯丁、地塞米松21-磷酸鹽、氟氫可體松、氟米松、氟洛奈皮質醇、鹵普賴鬆、氫化可體松17-戊酸酯、氫化可體松17-丁酸酯、氫化可體松21-乙酸酯、普賴蘇穠、普賴蘇穠21-磷酸鹽、丙酸倍氯松、丙酮特安皮質醇、或其混合物。該類固醇可為普賴鬆。 4.8. 裝置

本發明還關於一種注射裝置，該注射裝置包含本發明之單位劑量或用於本發明之任何用途的藥物組成物。該注射裝置中的藥物可包含＞ 105 mg（即大於105 mg）並且＜ 150 mg（即小於150 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的藥物組成物可包含約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的藥物組成物可包含120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的藥物組成物中的阿尼魯單抗或其功能變體的濃度可為約150 mg/ml。該注射裝置中的藥物組成物的體積可為至少約0.8 ml。該藥物組成物的體積可為約0.8 ml。

該注射裝置中的藥物組成物可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該注射裝置中的藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該注射裝置中的藥物組成物可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該注射裝置中的藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該注射裝置中的藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該注射裝置中的藥物組成物可包含0.05%聚山梨酯80。該注射裝置中的藥物組成物可包含25 mM組胺酸/組胺酸HCl。該注射裝置中的藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體、50 mM離胺酸HCl、130 mM海藻糖二水合物、0.05%聚山梨酯80和25 mM組胺酸/組胺酸HCl。

除了提供抗體的皮下投與，還可以藉由帶附件的預填充式注射器（APFS）、自動注射器（AI）或其組合進行皮下投與來進一步增強自我投與（例如家用）的能力。已經發現此類裝置對於投與皮下劑量的抗體具有良好耐受性和可靠性，並且為優化患者照護提供了進一步的選擇。實際上，此類裝置可降低患者頻繁訪視的負擔。適合的APFS裝置之實例描述於Ferguson等人[6]中，將該文獻藉由引用以其全文併入本文。

諸位發明人闡明的劑量在APFS投與方面提供了優勢，因為APFS裝置通常投與的最大體積為1 ml。在＞ 105 mg至＜ 155 mg範圍內的劑量可由約0.8 ml的體積容易容納，使得本發明之一或多種劑量特別適合於APFS和AI投與。為了進行比較，由於阿尼魯單抗的黏度，需要在＞ 1 ml的體積內投與更大劑量（特別是＞ 150 mg的劑量），需要至少兩次SC注射，這對患者不方便，並且需要多個預填充裝置。

輸送裝置可為單次使用的一次性系統，其被設計成能夠手動地皮下（SC）投與劑量。

本發明還關於一種包含單位劑量的注射裝置。該單位劑量可包含＞ 105 mg（即至少105 mg）並且＜ 150 mg（即小於150 mg）的阿尼魯單抗或其功能變體。該單位劑量可包含 ≤ 135 mg（即135 mg或更少）阿尼魯單抗或其功能變體。該單位劑量可包含約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的單位劑量可包含120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的單位劑量可基本上由＞ 105 mg並且＜ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。該注射裝置中的單位劑量可基本上由 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。該注射裝置中的單位劑量可基本上由約120 mg的阿尼魯單抗或其功能變體組成。該注射裝置中的單位劑量中的阿尼魯單抗或其功能變體的濃度可為約150 mg/ml。該注射裝置中的單位劑量的體積可以小於1 ml。該注射裝置中的單位劑量的體積可為0.5 ml至1 ml。該單位劑量的濃度可為約0.8 ml。該單位劑量的體積可為0.8 ml。該注射裝置中的單位劑量可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。該注射裝置中的單位劑量可包含150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。該單位劑量包含25 mM組胺酸-HCL、130 mM海藻糖和0.05% w/v聚山梨酯80之配製物。該配製物的pH可為約5.9。

注射裝置可為預填充式注射器（PFS）。注射裝置可為帶附件的預填充式注射器（AFPS）。注射裝置可為自動注射器（AI）。 4.9. 套組

本發明還關於一種包含本發明之單位劑量和使用說明書的套組（kit），其中該使用說明書包含用於向受試者皮下投與該單位劑量的說明書。本發明還關於一種包含用於本發明之用途的藥物組成物的套組，其中該使用說明書包含用於向受試者皮下投與該藥物組成物的說明書。

本發明還關於一種包含本發明中任一項的注射裝置和使用說明書的套組，其中該使用說明書包含用於向該受試者皮下投與該單位劑量或藥物組成物的注射裝置的使用說明書。

該使用說明書可指定該注射裝置、單位劑量和/或藥物組成物用於在治療SLE中使用。本發明之套組可包含包裝，其中該包裝適配於容納注射裝置和使用說明書。使用說明書可附在注射裝置上。該使用說明書可包含投與＞ 105 mg並且＜ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。該使用說明書可包含投與 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。該使用說明書可包含投與120 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。該使用說明書可包含每4週投與120 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。該使用說明書可以將該受試者定義為患有I型IFN介導的疾病。該說明書可以將該受試者定義為具有狼瘡（例如SLE）。該使用說明書可為書面說明書。使用說明書可規定I型IFN抑制劑用於皮下投與。

使用說明書可規定注射裝置、單位劑量和/或藥物組成物用於本發明之任何方法中。

本發明還關於製造本發明之套組、本發明之藥物組成物或本發明之單位劑量之方法。 4.10. I 型 IFN 介導的傳訊的抑制劑

I型IFN介導的傳訊的抑制劑可為IFNAR1抑制劑。該IFNAR1抑制劑可為對IFNAR1具有特異性的人單株抗體。該IFNAR1抑制劑可為對IFNAR1具有特異性的經修飾的IgG1類人單株抗體。

該抗體可包含含有SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區1（HCDR1）。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區2（HCDR2）。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區3（HCDR3）。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 6的胺基酸序列的輕鏈可變區互補決定區1（LCDR1）。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 7的胺基酸序列的輕鏈可變區互補決定區2（LCDR2）。該抗體可包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 8的輕鏈可變區互補決定區3（LCDR3）。

該抗體可包含含有SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的人重鏈可變區。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的人輕鏈可變區。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 9的胺基酸序列的人輕鏈恒定區。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 10的胺基酸序列的人重鏈恒定區。該抗體可以在Fc區包含L234F的胺基酸取代，如由Kabat中所示的EU索引進行編號，並且其中與未經修飾的抗體相比所述抗體對至少一種Fc配位基表現出降低的親和力。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 11的胺基酸序列的人重鏈。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 12的胺基酸序列的人輕鏈。

該抗體可包含: (a) 包含SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區1（HCDR1）；(b) 包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區2（HCDR2）；c) 包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區3（HCDR3）；(d) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6的輕鏈可變區互補決定區1（LCDR1）；(b) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7的輕鏈可變區互補決定區2（LCDR2）；c) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8的輕鏈可變區互補決定區3（LCDR3）。

該抗體可包含 (a) 含有SEQ ID NO: 11的胺基酸序列的人重鏈；和 (b) 包含SEQ ID NO: 12的胺基酸序列的人輕鏈。

該IFNAR1抑制劑可為阿尼魯單抗或其功能變體。

該IFNAR1抑制劑的IC ₈₀可為約3.88 µg mL ^-1，其中該IC ₈₀被定義為產生相對於基線的21-IFNGS表現之最大抑制的80%所需的近似濃度。該IFNAR1抑制劑的IC ₅₀可以為約6。該IFNAR1抑制劑的IC ₅₀可以為約6.56 nM。 5. 定義 5.1. I 型 IFN 傳訊的抑制劑 5.1.1. 阿尼魯單抗

阿尼魯單抗（MEDI-546，anifro，ANI）係針對I型干擾素受體（IFNAR1）的亞基1的人免疫球蛋白G1κ（IgG1κ）單株抗體（mAb）。阿尼魯單抗下調IFNAR傳訊並且抑制IFN誘導型基因的表現。與阿尼魯單抗有關的揭露可以發現於美國專利案號7662381和美國專利案號9988459中，將該等專利藉由引用以其全文併入本文。阿尼魯單抗的序列資訊提供在表 5-1中：序列，圖 48和圖 49。 [ 表 5-1] ：序列

描述	SEQ ID	序列
阿尼魯單抗VH	1	EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYIFT NYWIA WVRQMPGKGLESMG IIYPGDSDIRYSPSFQG QVTISADKSITTAYLQWSSLKASDTAMYYCAR HDIEGFDY WGRGTLVTVSS
阿尼魯單抗VL	2	EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC RASQSVSSSFFA WYQQKPGQAPRLLIY GASSRAT GIPDRLSGSGSGTDFTLTITRLEPEDFAVYYC QQYDSSAIT FGQGTRLEIK
HCDR1	3	NYWIA
HCDR2	4	IIYPGDSDIRYSPSFQG
HCDR3	5	HDIEGFDY
LCDR1	6	RASQSVSSSFFA
LCDR2	7	GASSRAT
LCDR3	8	QQYDSSAIT
輕鏈恒定區	9	RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
重鏈恒定區	10	ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
重鏈	11	EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYIFTNYWIAWVRQMPGKGLESMGIIYPGDSDIRYSPSFQGQVTISADKSITTAYLQWSSLKASD TAMYYCARHD IEGFDYWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPS SSLGTQTYIC NVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTK PREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYK CKVSNKALPA SIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK
輕鏈	12	EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVS SSFFAWYQQK PGQAPRLLIY GASSRATGIPDRLSGSGSGT DFTLTITRLE PEDFAVYYCQ QYDSSAITFG QGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGT ASVVCLLNNF YPREAKVQWK VDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

阿尼魯單抗係具有高特異性和親和力的結合I型干擾素受體（IFNAR1）之亞基1的人免疫球蛋白G1κ單株抗體。該結合抑制I型IFN傳訊，從而阻止I型IFN的生物活性。阿尼魯單抗還誘導IFNAR1的內化，從而降低可用於受體組裝的細胞表面IFNAR1的水平。阻斷受體介導的I型IFN傳訊抑制IFN反應基因表現以及下游炎症和免疫過程。抑制I型IFN阻斷了漿細胞分化並且使周圍T細胞子集標準化，恢復在SLE中失調的適應性免疫和先天性免疫之間的平衡。

在患有SLE的成年患者中，按劑量 ≥ 300 mg通過每4週靜脈內輸注投與阿尼魯單抗，證明血液中21基因I型干擾素藥效學（PD）標記的持續的中和作用（≥ 80%）。這種抑制早期發生在後期4週，並且在52週治療期內維持或進一步抑制。在SLE臨床試驗的52週治療期結束時停用阿尼魯單抗後，血液樣本中的I型IFN PD標記在8週至12週內恢復到基線水平。阿尼魯單抗150 mg IV在早期時間點顯示出＜ 20%的基因標記抑制，在治療期結束時達到最大＜ 60%。

「阿尼魯單抗」係如下免疫球蛋白，其包含分別為SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4和SEQ ID NO: 5的HCDR1、HCDR2和HCDR3（或其功能變體）；以及分別為SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7和SEQ ID NO: 8的LCDR1、LCDR2和LCDR3（或其功能變體）。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 1的VH和SEQ ID NO: 2的VL的免疫球蛋白。

阿尼魯單抗的恒定區已經修飾，使得與未經修飾的抗體相比，阿尼魯單抗對至少一種Fc配位基表現出降低的親和力。阿尼魯單抗係對IFNAR1具有特異性的經修飾的IgG類單株抗體，其在Fc區中包含L234F的胺基酸取代，如Kabat（1991, NIH出版91-3242, National Technical Information Service [國家技術資訊服務局], 斯普林菲爾德, 維吉尼亞州）中所示的EU索引所編號的。阿尼魯單抗係對IFNAR1具有特異性的經修飾的IgG類單株抗體，其在Fc區中包含L234F、L235E和/或P331S的胺基酸取代，如Kabat（1991, NIH出版91-3242, National Technical Information Service [國家技術資訊服務局], 斯普林菲爾德, 維吉尼亞州）中所示的EU索引所編號的。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 9的輕鏈恒定區的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 10的重鏈恒定區的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 9的輕鏈恒定區和SEQ ID NO: 10的重鏈恒定區的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 11的重鏈的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 12的輕鏈的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 11的重鏈和SEQ ID NO: 12的輕鏈的抗體。

阿尼魯單抗的功能變體係執行與阿尼魯單抗相同功能的序列變體。阿尼魯單抗的功能變體係與阿尼魯單抗結合相同靶標並具有與阿尼魯單抗相同的效應子功能的變體。功能阿尼魯單抗變體包括阿尼魯單抗的抗原結合片段以及阿尼魯單抗的抗體和免疫球蛋白衍生物。功能變體包括生物仿製藥和可互換產品。術語生物仿製藥和可互換產品由FDA和EMA定義。術語生物仿製藥係指在結構方面與批准的（例如經FDA批准的）生物產品（參考產品，例如阿尼魯單抗）高度相似，並且在藥物動力學、安全性和療效方面與參考產品沒有臨床上有意義的差異的生物產品。可以在人藥物動力學（暴露）和藥效學（反應）研究以及臨床免疫原性的評估中評估生物仿製藥是否存在臨床上有意義的差異。可互換產品係一種生物仿製藥，其預期在任何給定患者中產生與參考產品相同的臨床結果。

例如，參考（阿尼魯單抗）抗體的變體可包含：當與SEQ ID NO: 3相比時具有最多2個胺基酸差異的重鏈CDR1；當與SEQ ID NO: 4相比時具有最多2個胺基酸差異的重鏈CDR2；當與SEQ ID NO: 5相比時具有最多2個胺基酸差異的重鏈CDR3；當與SEQ ID NO: 6相比時具有最多2個胺基酸差異的輕鏈CDR1；當與SEQ ID NO: 7相比時具有最多2個胺基酸差異的輕鏈CDR2；以及當與SEQ ID NO: 8相比時具有最多2個胺基酸差異的輕鏈CDR3；其中該變體抗體與阿尼魯單抗的靶標（例如IFNAR）結合，並且較佳的是以相同親和力結合。

參考（阿尼魯單抗）抗體的變體可包含：當與SEQ ID NO: 3相比時具有最多1個胺基酸差異的重鏈CDR1；當與SEQ ID NO: 4相比時具有最多1個胺基酸差異的重鏈CDR2；當與SEQ ID NO: 5相比時具有最多1個胺基酸差異的重鏈CDR3；當與SEQ ID NO: 6相比時具有最多1個胺基酸差異的輕鏈CDR1；當與SEQ ID NO: 7相比時具有最多1個胺基酸差異的輕鏈CDR2；以及當與SEQ ID NO: 8相比時具有最多1個胺基酸差異的輕鏈CDR3；其中該變體抗體與阿尼魯單抗的靶標（例如IFNAR）結合，視需要以相同親和力結合。

當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其CDR中具有總計最多5、4或3個胺基酸差異，條件係每個CDR存在最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異。當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其CDR中具有總計最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異，條件係每個CDR存在最多2個胺基酸差異。當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其CDR中具有總計最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異，條件係每個CDR存在最多1個胺基酸差異。

當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其框架區中具有總計最多5、4或3個胺基酸差異，條件係每個框架區存在最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異。視需要，當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體在其框架區中具有總計最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異，條件係每個框架區存在最多2個胺基酸差異。視需要，當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體在其框架區中具有總計最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異，條件係每個框架區存在最多1個胺基酸差異。

變體抗體可包含如本文所述之可變重鏈和可變輕鏈，其中：當與本文的重鏈序列相比時，該重鏈具有最多14個胺基酸差異（每個CDR中最多2個胺基酸差異，並且每個框架區中最多2個胺基酸差異）；並且當與本文的輕鏈序列相比時，該輕鏈具有最多14個胺基酸差異（每個CDR中最多2個胺基酸差異，並且每個框架區中最多2個胺基酸差異）；其中該變體抗體與參考（阿尼魯單抗）抗體結合相同的靶抗原（例如IFNAR），並且較佳的是以相同親和力結合。

該等變體重鏈或輕鏈可以被稱為參考重鏈或輕鏈的「功能等效物」。變體抗體可包含如本文所述之可變重鏈和可變輕鏈，其中：當與本文的重鏈序列相比時，該重鏈具有最多7個胺基酸差異（每個CDR中最多1個胺基酸差異，並且每個框架區中最多1個胺基酸差異）；並且當與本文的輕鏈序列相比時，該輕鏈具有最多7個胺基酸差異（每個CDR中最多1個胺基酸差異，並且每個框架區中最多1個胺基酸差異）；其中該變體抗體與參考（阿尼魯單抗）抗體結合相同的靶抗原（例如IFNAR），並且較佳的是以相同親和力結合。

阿尼魯單抗的功能變體包括WO 2018/023976 A1中描述的抗體，將其藉由引用併入本文（表 5-2）。 [ 表 5-2] ：抗 IFNAR 抗體序列

描述	SEQ ID	序列
H15D10（VH）	13	EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTNYWVAWVRQMPGKGLESMGIIYPGDSDTRYSPSFQGHVTISADKSISTAY
L8C3（VL）	14	DIQMTQSPSSLSASLGDRVTITCRASQNVGNYLNWYQQKPGKAPKLLIYRASNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMEHAPPTFGQGTKVEIKR
L16C11（VL）	15	EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVIGYYLAWYQQKPGQAPRLLIYSVSTLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYYRFPITFGQGTKVEIK
H19B7（VH）	16	EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTNYWMAWVRQMPGKGLESMGIIYPSDSDTRYSPSFQGHVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARHDVEGYDYWGQGTLVTVSS

功能變體包含含有VH胺基酸序列SEQ ID NO: 13的抗體。功能變體包含含有VH胺基酸序列SEQ ID NO: 16的抗體。功能變體包含含有VL胺基酸序列SEQ ID NO: 14的抗體。功能變體包含含有VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15的抗體。功能變體包含含有VH胺基酸序列SEQ ID NO: 16的抗體。功能變體包含含有VH序列SEQ ID NO: 13和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 16的抗體。功能變體包含含有VH序列SEQ ID NO: 13和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15的抗體。功能變體包含含有VH序列SEQ ID NO: 16和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15的抗體。功能變體包含含有VH序列SEQ ID NO: 16和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 14的抗體。

IFNAR抑制劑可為包含VH胺基酸序列SEQ ID NO: 13的單株抗體。抗IFNAR抗體可包含VH胺基酸序列SEQ ID NO: 16。抗IFNAR抗體可包含VL胺基酸序列SEQ ID NO: 14。抗IFNAR抗體可包含VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15。抗IFNAR抗體可包含VL胺基酸序列SEQ ID NO: 16。抗IFNAR抗體可包含VH序列SEQ ID NO: 13和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 16。抗IFNAR抗體可包含VH序列SEQ ID NO: 13和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15。抗IFNAR抗體可包含VH序列SEQ ID NO: 16和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15。抗IFNAR抗體可包含VH序列SEQ ID NO: 16和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 14。

阿尼魯單抗和抗IFNAR抗體的功能變體包括藉由引用併入本文的CN 11327807中描述的QX006N抗體。 [ 表 3] ： QX006N 抗體序列

描述	SEQ ID NO	序列
QX006N（VH）	17	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSSYYMTWVRQAPGKGLEWVSVINVYGGTYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREDVAVYMAIDLWGQGTLVTVSS
QX006N（VL）	18	AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSISNQLSWYQQKPGKAPKLLIYDASSLASGVPSRFSGSRSGTKFTLTISSLQPEDFATYYCLGIYGDGADDGIAFGGGTKVEIK
QX006N（HCDR1）	19	SYYMT
QX006N（HCDR2）	20	VINVYGGTYYASWAKG
QX006N（HCDR3）	21	EDVAVYMAIDL
QX006N（LCDR1）	22	QASQSISNQLS
QX006N（LCDR2）	23	DASSLAS
QX006N（LCDR3）	24	LGIYGDGADDGIA

IFNAR抑制劑可為包含VH胺基酸序列SEQ ID NO: 17的單株抗體。抗IFNAR抗體可包含VL胺基酸序列SEQ ID NO: 18。

QX006N係如下免疫球蛋白，其包含分別為SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 20和SEQ ID NO: 21的HCDR1、HCDR2和HCDR3（或其功能變體）；以及分別為SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 23和SEQ ID NO: 23的LCDR1、LCDR2和LCDR3（或其功能變體）。QX006N係一種包含VH胺基酸序列SEQ ID NO: 17、VL胺基酸序列SEQ ID NO: 18的免疫球蛋白。 5.1.2. 西法木單抗

西法木單抗（MEDI-545）係一種結合並且中和大多數IFN-α亞型的完全人源的免疫球蛋白G1 κ單株抗體[7]。西法木單抗描述於美國專利7,741,449中，將其藉由援引以其全文併入本文。在一項針對患有中度至重度活動性全身性紅斑狼瘡（SLE）的成人的IIb期、隨機、雙盲、安慰劑對照的研究（NCT 01283139）中，評估了西法木單抗的療效和安全性。431名患者被隨機分配，並且除了護理標準藥物之外，每月還接受靜脈內西法木單抗（200 mg、600 mg或1200 mg）或安慰劑。主要療效終點係在第52週時實現SLE反應者指數反應的患者的百分比。與安慰劑相比，接受西法木單抗（所有劑量）的患者中有更大百分比的患者達到主要終點（安慰劑：45.4%；200 mg：58.3%；600 mg：56.5%；1200 mg 59.8%）。 5.2. 甾體類

口服皮質類固醇（OCS，糖皮質激素）包括普賴鬆、可體松、氫化可體松、甲基普賴蘇穠、普賴蘇穠和曲安西龍。口服普賴鬆的等效劑量之實例示於（表 5-4）中。 [ 表 5-4] ：口服普賴鬆的等效劑量之實例

5.3. 終點 5.3.1. SRI （全身性紅斑狼瘡反應者指數 ≥ 4 ）

如果滿足以下所有標準，則受試者實現SRI(4)： • SLEDAI-2K相對於基線的降低 ≥ 4分； • 使用BILAG-2004，與基線相比無新器官系統受累，如由1個或多個BILAG-2004 A或者2個或更多個 • BILAG-2004 B項所定義的； • 根據3分PGA VAS，受試者的狼瘡疾病活動性相對於基線無惡化，由增加 ≥ 0.30分所定義的。

SRI(X)（X = 5、6、7或8）係由滿足以下標準的受試者的比例定義的： • SLEDAI-2K相對於基線的降低 ≥ X分； • 使用BILAG-2004，與基線相比無新器官系統受累，如由1個或多個BILAG-2004 A或者2個或 • 更多個BILAG-2004 B項所定義的； • 根據3分PGA VAS，受試者的狼瘡疾病活動性相對於基線無惡化，由 • 增加 ≥ 0.30分所定義的 5.3.2. SLEDAI-2K （全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數 2000 ）

SLEDAI-2K疾病活動性指數由一系列各自具有定義的器官表現組成。經認證的研究者或指定醫生將完成SLEDAI-2K評估，並且決定在過去4週內每種表現是「存在」還是「不存在」。該評估還包括收集血液和尿液以評估SLEDAI-2K的實驗室類別。

SLEDAI-2K評估由24個狼瘡相關的項目組成。它係一種加權工具，其中將描述符乘以特定器官的「權重」。例如，將腎臟描述符乘以4，並且將中樞神經描述符乘以8，並且將該等加權的器官表現總計為最終評分。SLEDAI-2K評分範圍為0分至105分，0表示無活動性疾病。SLEDAI-2K評分係對狼瘡疾病活動性的有效、可靠和靈敏的臨床評估。 5.3.3. BILAG-2004 （大不列顛群島狼瘡評估組 -2004 ）

BILAG-2004係關於9個器官系統（一般狀況、黏膜皮膚、神經精神系統、肌肉骨骼、心和肺、胃腸道、眼睛、腎臟和血液）的轉化指數，其能夠捕獲SLE患者中臨床表現的變化的嚴重度。根據設計它具有順序級別，並且沒有全域評分；準確地說，它藉由比較最近的4週與其之前的4週，一目了然地記錄了跨不同器官系統的疾病活動性。它係基於醫生的意向治療的原則並且將疾病活動性從A到E分為5種不同水平： • A級表示疾病非常具活動性，需要免疫抑制藥物和/或＞ 20 mg/天的普賴鬆劑量或等效物 • B級表示中度疾病活動性，需要較低劑量的皮質類固醇、外用類固醇、外用免疫抑制劑、抗瘧疾藥或NSAID • C級指示疾病輕度穩定 • D級意味著無疾病活動性，但系統先前已受累 • E級指示無當前或既往疾病活動性

儘管BILAG-2004係基於意向治療的原則開發的，但治療與評分指數無關。只有活動性表現的存在會影響評分。 5.3.4. BICLA （基於 BILAG 的綜合狼瘡評估）

BICLA係最初藉由疾病活動性指數的專家共識得出的綜合指數。BICLA反應被定義為 (1) 在參加時具有中度或重度疾病活動性的所有身體系統中的基線BILAG評分的至少一個等級改善（例如，所有A（重度疾病）評分降至B（中度）、C（輕度）或D（無活動性）和所有B評分降至C或D）；(2) 無新BILAG A或多於一個新BILAG B評分；(3) 總SLEDAI評分自基線無惡化；(4) 在醫生全域評估中無顯著退化（≤ 10%）；以及 (5) 無治療失敗（開始非方案治療）。

特別地，如果滿足以下標準，則受試者係BICLA反應者： • 所有基線BILAG-2004 A降低至B/C/D和所有基線BILAG-2004 B降低至C/D，並且在其他器官系統中無BILAG-2004惡化，如由1個新BILAG-2004 A或多於1個新BILAG-2004 B項所定義的； • SLEDAI-2K相對於基線無惡化，如定義為SLEDAI-2K相對於基線增加＞ 0分； • 根據3分PGA VAS，受試者的狼瘡疾病活動性相對於基線無惡化，由增加 ≥ 0.30分所定義的；

BICLA反應係一個複合終點，需要改善所有基線BILAG-2004 A和B評分，根據SLEDAI-2K和PGA評估無惡化，沒有IP中止，也沒有使用方案允許的閾值以外的限制性藥物。BILAG捕捉到器官系統的相對改善（與SLEDAI-2K形成對照，SLEDAI-2K用於顯示SRI的改善，並且需要器官系統的完全消退）；用於測量BICLA的改善之BILAG-2004可以檢測器官系統的臨床上有意義的相對改善。 5.3.5. CLASI （皮膚紅斑狼瘡病面積和嚴重度指數）

CLASI係用於評估SLE的皮膚病變的經驗證的指數，並且由2個單獨的評分組成：第一個評分總結了該疾病的炎性活動性；第二個評分係該疾病造成的損害的衡量指標。活動性評分考慮到了紅斑、鱗屑/肥大、黏膜病變、近期脫髮和非瘢痕性脫髮。損害評分代表色素沈著異常、瘢痕化/萎縮/脂層炎和頭皮瘢痕化。詢問受試者其色素沈著異常是否持續12個月或更長時間，在這種情況下色素沈著異常評分加倍。以上每個參數均為在特別包括在內的13個不同的解剖位置中測量的，因為該等解剖位置最常在皮膚紅斑狼瘡（CLE）中受累。測量每個區域中最嚴重的病變。 5.3.6. 壓痛和腫脹關節

腫脹和壓痛關節計數可為基於上肢的左肩和右肩、肘、腕，掌指（MCP）1、MCP2、MCP3、MCP4、MCP5，近端指間（PIP）1、PIP2、PIP3、PIP4、PIP5關節，以及下肢的左膝和右膝。用於關節計數評估的活動性關節可以被定義為具有壓痛和腫脹的關節。 5.4. 藥物動力學詞彙表

曲線下面積（ AUC ）：血漿藥物濃度-時間曲線下面積，其用作藥物暴露的衡量指標。

C _平均 ：穩態平均濃度。

C _最大 ：血漿中藥物的最大（或峰）濃度。

C _最小 ：最小血漿藥物濃度。

C _谷：臨投與下一劑量之前在血漿中處於穩態的藥物濃度。谷血漿濃度（穩態時給藥間隔結束時測得的濃度[在下次投與前直接獲得]）。

LLOQ：定量下限，可藉由合適的精度和準確度進行定量確定的樣本中分析物的最低量。

線性藥物動力學：當血液或血漿中藥物的濃度隨漸增劑量成比例地增加時，並且消除速率與濃度成比例，該藥物被認為表現出線性藥物動力學。該等藥物的清除率和分佈體積係非劑量依賴性的。

非線性藥物動力學：與線性藥物動力學相反，血液或血漿中藥物的濃度不會隨漸增劑量成比例地增加。該等的清除率和分佈體積可能因投與劑量而變化。非線性可能與吸收、分佈和/或消除過程的任何組成部分有關。 5.5. PK/PD

可根據血漿藥物濃度-時間曲線（AUC）對能夠藉由SC投與和IV投與獲得的血漿水平進行比較，AUC反映了投與藥物劑量後機體暴露於抗體的情況。例如，在臨床研究期間，可以藉由測量幾個時間點的血漿濃度來繪製患者的血漿藥物濃度-時間曲線。如果採用電腦模擬建模方法，可以預測任何給定劑量的血漿藥物濃度-時間。然後可以藉由整合血漿藥物濃度-時間曲線來計算AUC（曲線下面積）。適合的方法描述於Tummala等人[8]中，將該文獻藉由引用以其全文併入本文。在本文描述之實例中，PK參數藉由用Phoenix WinNonlin V/6.2（Certara公司，普林斯頓，新澤西州，美國）的非房室分析計算，並且包括血清濃度-時間曲線下的面積（AUC）、清除率（CL，CL/F）、最大血清濃度（C _最大）和達到最大血清濃度的時間（t _最大）。所有數據均使用SAS系統V.9.2（SAS軟體研究所公司（SAS Institute Inc.），卡裡市，北卡羅來納州，美國）進行分析。

方便地，可以計算藉由SC投與獲得的AUC與藉由IV投與獲得的AUC之比率（AUC _SC/AUC _IV），從而提供由劑量途徑提供的生體可用率的數值比較。此處提及的「AUC比率」係指AUC _SC/AUC _IV比率。為了提供統計學穩健性，AUC比率較佳的是為從多個重複實驗（或電腦模擬）計算的平均值、中位數或模式（例如，平均值）。參考實例證明了這種方法。可藉由匯總從多個患者（或多個電腦模擬）獲得的數據來得出平均值、中位數或模式（較佳的是平均值）。因此，AUC比率可以反映多個患者的平均值、中位數或模式（較佳的是平均值）AUC。

當清除率不恒定時，會發生非線性PK。換句話說，當清除率隨劑量變化時，出現非線性PK。 5.6. I 型 IFN 介導的疾病

I型IFN介導的疾病可以被定義為一種疾病，其特徵係I型IFN的失調[9]。該I型IFN疾病可為I型IFN介導的自體免疫疾病。該I型IFN疾病可為I型IFN介導的系統性自體免疫疾病。I型IFN介導的疾病包括狼瘡（包括SLE、LN和CLE）。I型IFN介導的疾病可為狼瘡性腎炎。I型IFN介導的疾病包括皮膚紅斑狼瘡。I型IFN介導的疾病包括肌炎。I型IFN介導的疾病包括硬皮病。I型IFN介導的疾病包括乾燥綜合症。

I型IFN介導的疾病包括干擾素病。與健康受試者相比，該I型IFN介導的疾病的特徵可為與高21-基因IFNGS的關聯。與健康受試者相比，該I型IFN介導的疾病的特徵可為與高4基因-IFNGS的關聯。與健康受試者相比，該I型IFN介導的疾病的特徵可為與高5基因-IFNGS的關聯。 5.6.1. 肌炎

與SLE一樣，肌炎（也稱為特發性炎症性肌病（IMM））亦為一種1型IFN嚴重受累的結締組織疾病。肌炎係一種罕見的、進行性的、使人衰弱的疾病。肌炎係I型IFN介導的疾病。特別是，肌炎患者的全血和肌肉中I型IFN誘導型基因過表現[10,11]。I型IFN基因表現與肌炎疾病活動性相關[10,11]。此外，肌炎患者的靶組織中存在分泌I型IFN的漿細胞樣DC（pDC）[12,13]。此外，肌炎係因IFN治療從頭誘發或惡化的[13,14]。最後，在DM和PM中，抗IFN-α單株抗體西法木單抗中和肌肉中的IFN基因表現，這與改善的肌肉功能有關（參見實例，第 11.4 節）。疲勞、皮疹、光敏性和關節疼痛的臨床表現在狼瘡和肌炎中都很常見。 5.6.2. 硬皮病

與SLE一樣，系統性硬化病（硬皮病，SSc）亦為一種結締組織疾病，有1型IFN嚴重受累。系統性硬化病係一種多系統自體免疫性疾病，其特徵係小血管的功能和結構異常以及皮膚和內臟的纖維化。1型IFN途徑係SSc的致病驅動因素。I型IFN在SSc（炎症和纖維化過程）發病機制中的中心作用的證據包括多個有關的遺傳多態性，該等多態性與SSc中的1型IFN途徑有關[15]。此外，已發現SSc自身抗體可直接放大1型IFN反應[16]，並且有證據表明1型IFN對SSc患者肺和皮膚中TGF-β依賴性和非依賴性纖維化有貢獻[17]。此外，SSc小血管血管病變導致的指端潰瘍與高IFN標記有關[18]。 5.7. I 型 IFN 基因標記（ IFNGS ）

該干擾素基因標記（IFNGS）被定義為一組特定的基因轉錄物，一旦該IFN受體（IFNAR1）藉由I型IFN配位基（IFN-α、IFN-β和IFN-ω）的結合被激活，其表現就會增加。作為Saphnelo和西法木單抗試驗的部分使用了兩種干擾素基因標記，以提供不同的讀出：4-基因干擾素基因標記係一種周邊血標記，來源於全基因組基因表現研究，並且藉由定量PCT測試（開發用於基於4種基因專門測量IFN基因表現）進一步驗證。在基線時進一步使用它，以瞭解疾病或特定患者的疾病是否由I型IFN驅動。21干擾素基因標記係一種周邊血標記，來源於全基因組基因表現研究。藉由提供治療後1型干擾素傳訊抑制的衡量指標，它被用於研究Saphnelo的藥效學效應。

IFN 21-基因標記（IFNGS）係經驗證的I型IFN傳訊的藥效學標記物[10]（圖 28），其在患有I型IFN介導的疾病（包括SLE、狼瘡性腎炎、肌炎、乾燥綜合症和硬皮病）的患者中升高（圖 31A和圖 31B）。

藉由測量IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2表現來計算4-基因IFNGS評分。藉由測量IFI27、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI6表現來計算5-基因IFNGS評分。藉由對圖 28中所示的基因的測量來計算21-基因IFNGS評分。基因表現可藉由檢測受試者全血或組織中的mRNA來測量。可藉由測量受試者血液或組織中的IFNGS基因表現（例如，mRNA），並且將該等基因表現水平與血液或組織中的看家（house-keeping）基因或對照基因（例如，ACTB、GAPDH和18S rRNA）的表現進行比較來檢測IFNGS（4-基因、5-基因或21-基因）評分。 6. 實例 1 ：診所中的阿尼魯單抗

在8個盲或開放標籤靜脈內（IV）和皮下（SC）研究中，已經評價了阿尼魯單抗的安全性：6項針對SLE患者的研究（研究05、研究04、研究1013、研究1145和研究08）、1項針對系統性硬化病（SSc）患者的研究（研究MI-CP180）、以及1項針對健康志願者的研究（研究06）（表 6-1）。在該等研究中，兩個（研究08和06）採用SC阿尼魯單抗投與。兩項研究在進行中：1項針對SLE患者的研究（研究09）和1項針對狼瘡性腎炎（LN）患者的研究（研究07）。 [ 表 6-1] . 臨床研究

III 期研究	IFN 傳訊抑制劑	名稱	受試者	投與	劑量	CT.gov
研究05	阿尼魯單抗	TULIP II	SLE患者	IV	300 mg Q4W	NCT 02446899
研究04	阿尼魯單抗	TULIP I	SLE患者	IV	300 mg Q4W	NCT 02962960
研究09	阿尼魯單抗	長期延長	SLE患者	IV	300 mg
II 期研究
研究1013	阿尼魯單抗	MUSE	SLE患者	IV	300 mg或1000 mg Q4W	NCT 01438489
研究1145	阿尼魯單抗	MUSE OLE		IV	300 mg	NCT 01753193
研究08	阿尼魯單抗		SLE患者	SC		NCT 02962960
研究07	阿尼魯單抗		LN患者			NCT 02547922
	西法木單抗		SLE患者	IV	200 mg、600 mg、或1200 mg	NCT 01283139
I 期
研究MI-CP180	阿尼魯單抗		硬皮病患者	IV	0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、3.0 mg/kg、5.0 mg/kg、10 mg/kg、20.0 mg/kg	NCT 00930683
研究06 [8]	阿尼魯單抗		健康志願者	IV和SC	300 mg SC、300 mg IV或600 mg SC	NCT 02601625
研究MI-CP151	西法木單抗		肌炎患者	IV	0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、3.0 mg/kg或10.0 mg/kg	NCT 00533091

研究MI-CP151在Higgs等人2013 [10]中有更詳細的描述。在Furie等人2017中更詳細地描述研究1013[19]，將該文獻藉由引用以其全文併入本文。在Furie等人2019中更詳細地描述研究04[20]，將該文獻藉由引用以其全文併入本文。在Morand等人2020[21]中給出了研究05的結果，將該文獻藉由引用以其全文併入本文。Tanaka等人, 2020[22]中提供了SLE中靜脈內阿尼魯單抗臨床療效的證據的完整概述，將該文獻藉由引用以其全文併入本文。 7. 實例 2 ：靜脈內阿尼魯單抗的安全性和療效 7.1. 療效

阿尼魯單抗療效的主要評價基於3項全球、隨機化、雙盲、安慰劑對照研究（3期研究04和05，以及2期研究1013）的數據。該等研究在設計上非常相似，包括52週的治療期，並且具有相似的患者特徵和一致的納入/排除標準。所有3個研究的主要目的均為評價阿尼魯單抗與安慰劑相比對整體疾病活動性的影響。選擇次要目標進一步描述阿尼魯單抗與安慰劑相比的療效，例如降低糖皮質激素使用的能力，對器官特異性終點（皮膚SLE活動性和關節）的影響，以及復發率。

在3項雙盲、全球2/3期研究（研究04、05和1013）中，在一系列重要的臨床終點上觀察阿尼魯單抗300 mg IV Q4W對中度至重度SLE患者的療效。阿尼魯單抗對整體疾病活動性有早期和持續的影響，能夠將類固醇的使用逐漸減量至臨床有益的水平（≤ 7.5 mg/天），並且將該水平保持到第52週，這對皮膚活動性有早期和持續的益處，並且導致臨床上有意義的復發率降低。 2.1.1 ：研究 1013 （ MUSE ， NCT 01438489 ）

研究1013（MUSE，NCT 01438489）係一項在進行了標準護理（SOC）療法的中度至重度活動性SLE成年患者中阿尼魯單抗300 mg和1000 mg與安慰劑相比的2b期、多中心、雙盲、隨機化、安慰劑對照、52週研究。在試驗期間，OCS逐漸減量受到鼓勵，但由研究人員自行決定。主要療效終點根據SRI(4)測量的SLE疾病活動性的降低進行評價，治療24週後OCS使用持續降低。

在第24週，接受阿尼魯單抗治療的患者（對於接受300 mg [n = 99]和1000 mg [n = 104]的患者分別為34.3%和28.8%）相比安慰劑（17.6% [n = 102]；300 mg和1000 mg相對於安慰劑分別為P = .014和p = .063）更多達到了SRI(4)反應伴有持續的OCS降低的複合體的主要終點。在基線時IFNGS高的患者中觀察到更大的效應，分別地36.0%（p = .004）和28.2%（p = .029）的用阿尼魯單抗300 mg和1000 mg治療的患者實現主要終點，而接受安慰劑的患者為13.2%。在基線時低IFNGS的患者中，對於阿尼魯單抗300 mg、阿尼魯單抗1000 mg和安慰劑，實現主要終點的患者的相應反應率為29.2%、30.8%和30.8%。

在 Furie 等人 2017 中更詳細地描述研究 1013[19] ，將該文獻藉由引用以其全文併入本文。 7.1.1. 研究 04 和 05 （ TULIP I 和 TULIP II ）

關鍵的TULIP（通過IFN途徑治療未控制的狼瘡）項目包括兩項3期、多國、隨機化、雙盲、安慰劑對照、平行組臨床試驗、TULIP-1（研究04）和TULIP-2（研究05）。研究04和研究05的設計幾乎相同（圖 1）。這兩項研究均由52週的治療期組成，從第0週到第48週使用阿尼魯單抗或安慰劑IV Q4W，共13劑。在第52週時評價主要終點。在這兩項研究中，接受基線口服普賴鬆 ≥ 10 mg/天或等效物的患者在第8週至第40週期間都強制要求進行OCS逐漸減量試驗，直至實現劑量 ≤ 7.5 mg/天，必須持續到第52週。這兩項研究均採用了檢測SLE疾病活動性的臨床意義改善的複合終點：SRI(4)（TULIP-1的主要終點）和BICLA（TULIP-2的主要終點）。

在該等研究中，每4週（Q4W）選擇300 mg阿尼魯單抗的劑量係基於2b期1013研究中期分析的安全性和有效性結果，其中相對於安慰劑以及劑量反應建模和模擬（如美國專利9493570中所述，對應於PCT出版物WO 2013188494，藉由引用以其全文併入本文），對2劑阿尼魯單抗（300 mg和1000 mg）進行評價。在2b期研究的中期分析中，觀察到300 mg劑量具有臨床意義的益處，而1000 mg劑量沒有增加益處。此外，與300 mg相比，1000 mg的受試者報告帶狀皰疹復發的比例更高。考慮到300 mg和1000 mg阿尼魯單抗劑量之間的可比療效，以及1000 mg劑量組與300 mg劑量組相比帶狀皰疹事件發生率的增加，益處：風險曲線似乎有利於300 mg劑量。

在TULIP-1和TULIP-2中，進行了標準療法的患有中度至重度SLE的患者被隨機化分為：接受阿尼魯單抗300 mg（TULIP-1和TULIP-2）、阿尼魯單抗150 mg（僅TULIP-1）或安慰劑靜脈內Q4W，共48週，伴隨標準療法。根據篩查時全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數2000（SLEDAI-2K）評分（＜ 10相對於 ≥ 10）和4-基因IFNGS狀態（高相對於低）以及基線時口服糖皮質激素劑量（＜ 10相對於 ≥ 10 mg天 ^-1普賴鬆或等效物）進行隨機分層。TULIP-1和TULIP-2試驗具有一致的療效變數、安全性變數、評估頻率和納入/排除標準（圖 1）。 7.1.2. 研究 04 （ TULIP I ， NCT 02446912 ）

研究04在進行了SOC治療的患有中度至重度活動性SLE的成年患者中比較了阿尼魯單抗150 mg和300 mg與安慰劑。根據SRI(4)反應測定的SLE疾病活動性的降低來評價療效。

在研究04中，第52週實現SRI(4)反應主要結果的患者比例在阿尼魯單抗300-mg（84/180 [47%]）和安慰劑組（79/184 [43%]；差異-3.9；95% CI -6.3，14.1；p = .45）之間具有可比性（圖 2）。類似地，在預先指定的分析（未修訂的限制性用藥規則）中，52週時有SRI(4)反應的患者比例為用阿尼魯單抗300 mg治療的180名中的65名（36%）和安慰劑組中184名的74名（40%）（差異 -4.2；95% CI -14.2，5.8；p = .41）。

在 Furie 等人 2019 中更詳細地描述研究 04[20] ，將該文獻藉由引用以其全文併入本文。 7.1.3. 研究 05 （ TULIP II ， NCT 02446899 ）

在研究05（TULIP-2）中，一項方案修正案將主要終點從SRI(4)更改為試驗數據揭盲前和TULIP-1完成後的BICLA反應。這一變化係由MUSE和TULIP-1分析得出的。

研究05在進行了SOC治療的患有中度至重度活動性SLE的成年患者中比較了阿尼魯單抗300 mg與安慰劑。藉由基於BILAG的綜合狼瘡評估（BICLA）反應測量SLE疾病活動性的降低，評價本試驗的療效。

在研究05中，阿尼魯單抗組（47.8%）與安慰劑組（31.5%；調整後差異16.3%；95% CI 6.3，26.3；p = .001）相比在第52週時實現BICLA反應主要結果的患者百分比更高（圖 2、圖 3A和圖 3B）。在IFNGS測試高亞組中，在第52週時阿尼魯單抗組出現BICLA反應的患者百分比為48.0%（72/150），並且安慰劑組為30.7%（46/151）（調整後差異為17.3%；95% CI 6.5，28.2；調整後p = .002）。IFNGS測試低亞組的相應結果分別為阿尼魯單抗組和安慰劑組中患者的46.7%（14/30）和35.5%（11/31）（調整後差異11.2；95% CI -13.5，35.8）。在基線疾病嚴重度、種族、族群、年齡、性別、發病年齡和抗藥物抗體狀態的其他方案定義的患者亞組中，BICLA反應一致，有利於阿尼魯單抗。與安慰劑（HR 1.55；95% CI 1.11，2.18）相比，總體組在52週內達到持續BICLA反應的時間HR更有利於阿尼魯單抗300-mg組。

阿尼魯單抗對持續OCS降低和降低皮膚病嚴重度（降低CLASI評分）也有顯著益處（圖 2）。在基線時接受普賴鬆 ≥ 10 mg/天或等效物的患者中，51.7%（45/87）的經阿尼魯單抗治療的患者和30.1%（25/83）接受安慰劑的患者實現持續降低至 ≤ 7.5 mg/天（調整後差異21.2%；95% CI 6.8，35.7；調整後p = .01）。在基線時至少患有中度活動性皮膚病的患者（CLASI評分 ≥ 10），第12週時49.0%（24/49）接受阿尼魯單抗的患者和25.0%（10/40）接受安慰劑的患者的CLASI評分降低 ≥ 50%（調整後差異24.0%；95% CI 4.3，43.6；調整後p = .04）。雖然皮膚和關節以外器官的治療反應不屬於預先指定的分析的一部分，但BICLA反應定義要求基線時受影響的所有器官系統中的改善（將所有基線BILAG-2004 A和B區域評分分別降低至B/C/D和C/D），並且在其餘BILAG-2004器官系統中沒有新復發。在基線時，登記的患者受影響最大的器官區域係黏膜皮膚和肌肉骨骼（BILAG-2004 A或B受累者＞ 80%）。基線BILAG-2004 A或B評分在心肺、體質、腎臟、神經精神、胃腸、血液和眼科區域出現的頻率較低。因此，根據定義，在實現BICLA反應的患者中，所有該等受影響的BILAG-2004器官系統中都出現反應。在阿尼魯單抗組中，基於BILAG-2004的年度復發率為0.43，而安慰劑組為0.64（調整後比率0.67；95% CI 0.48，0.94；調整後p = .08）[37]。在基線時有 ≥ 6腫脹和 ≥ 6個壓痛關節的患者中，阿尼魯單抗組的42.2%（30/71）和安慰劑組的37.5%（34/90）在第52週時的腫脹和壓痛關節計數降低 ≥ 50%（調整後差異4.7%；95% CI -10.6，20.0；調整的p = .55）。

在 Morand 等人 2020[21] 中給出了研究 05 的結果，將該文獻藉由引用以其全文併入本文。 7.1.4. 療效結論

根據預先指定的BICLA主要終點，研究05為阿尼魯單抗治療進行了SOC治療的中度至重度活動性SLE患者的療效提供了強有力的證據。所有三項臨床試驗的組合數據進一步支持了在一系列具有臨床意義的終點中，在該等患者中阿尼魯單抗300的療效。重要的是，對於第52週時的BICLA反應率，所有研究中阿尼魯單抗300 mg具有一致的益處；在所有三項研究的BICLA反應率中，觀察到與安慰劑相比，治療差異＞ 16%。此外，在TULIP-2和MUSE中，阿尼魯單抗均表明SRI(4)反應的治療益處。在許多關鍵次要終點中，阿尼魯單抗300的一致、支持性療效證據（例如OCS降低、CLASI評分改善、復發降低）與阿尼魯單抗治療效果的完整程度有關，特別是考慮到SLE表現的異質性。

阿尼魯單抗顯示出降低復發的療效，並且早在治療開始後的8週-12週，當觀察到BICLA反應率的數值分離＞ 10%（有利於阿尼魯單抗300 mg）時，降低疾病活動性的治療效果開始出現，並且在52週的治療過程中保持。此外，阿尼魯單抗的類固醇節制作用降低了與SLE相關的長期器官損害的累積風險。阿尼魯單抗治療在皮膚表現（CLASI活動性評分）方面的改善也特別重要，因為它們很普遍，而且面部、頭部和頸部經常出現可見的病變。

Tanaka 等人 , 2020[22] 中提供了 SLE 中靜脈內阿尼魯單抗臨床療效的證據的完整概述，將該文獻藉由引用以其全文併入本文。 7.2. 安全性

在所有三項療效研究中，阿尼魯單抗的安全性和耐受性係一致的，並且大體相似。在所有研究中，阿尼魯單抗治療組出現任何不良事件（AE）的患者百分比為85%至89%，並且安慰劑組為77%至84%。最常見的AE包括上呼吸道感染、鼻咽炎和輸液相關反應。阿尼魯單抗輸注通常耐受性良好，並且有一份報告稱，TULIP-1中接受阿尼魯單抗150 mg的患者出現過敏反應。少數患者出現過敏反應，並且大多數與輸液相關的AE並不嚴重，並且強度為輕度或中度。在阿尼魯單抗治療的患者中，有8%-16%的患者出現嚴重AE（SAE），並且在接受安慰劑的患者中，有16%-19%的患者出現嚴重AE。在TULIP-1和TULIP-2的治療期各有一例死亡，均發生在阿尼魯單抗治療臂，均由肺炎引起。在接受1劑阿尼魯單抗1000 mg並患有急性結腸炎的患者的MUSE中也有一例死亡。在TULIP-2和MUSE中接受阿尼魯單抗的患者中，相對於安慰劑，有導致中止的AE的患者的百分比較小，但在TULIP-1中阿尼魯單抗治療的患者中，有導致中止的AE的患者的百分比較大（6%相對於安慰劑的3%）。

與安慰劑組（1%-2%）相比，阿尼魯單抗治療組（5%-7%）的帶狀皰疹發病率增加；出現的大多數係皮膚性的，並不嚴重，並且沒有導致中止。所有患者均對SOC治療有反應，並且通常消退而無後遺症。對於其他特別感興趣的AE，各治療組的發病率較低且相似。

Tanaka 等人 , 2020[22] 中提供了阿尼魯單抗安全性和耐受性證據的完整概述，將該文獻藉由引用以其全文併入本文。 7.3. 結論

阿尼魯單抗在用SOC治療的中度至重度SLE受試者中證明臨床相關益處。該療效得到了廣泛的全域（不同水平的SRI反應，BICLA）和器官特異性疾病活動性（CLASI，關節計數）臨床測量的支持。與安慰劑相比，還觀察到300 mg組中實現預先指定的皮質類固醇降低的受試者的比例出現了臨床相關的增加，而將1000 mg組和安慰劑相比，未觀察到明顯差異。

阿尼魯單抗總體耐受性良好。與安慰劑相比，在接受阿尼魯單抗的受試者中觀察到無併發症帶狀皰疹感染的受試者的數量的劑量相關增加。

在所有三項研究中，與安慰劑相比，接受阿尼魯單抗的患者的數量更多，從而一致地實現BICLA反應，持續的OCS降低和CLASI改善亦為如此。在MUSE和TULIP-2中，相對於安慰劑，使用阿尼魯單抗也有更高百分比的患者實現SRI(4)反應。在療效研究中，阿尼魯單抗的安全性曲線相似，8%-16%的阿尼魯單抗治療患者和16%-19%的接受安慰劑的患者出現SAE。在所有三項研究中，與安慰劑組相比，阿尼魯單抗治療組的帶狀皰疹發病率都有所增加，但大多數出現在皮膚上，並且對SOC治療有反應。所討論的臨床試驗證據表明，在活動性SLE患者中，IV Q4W投與的阿尼魯單抗300 mg在實現疾病活動性反應的複合終點，以及降低OCS劑量、皮膚病嚴重度和復發率方面優於安慰劑。因此，從IV阿尼魯單抗投與的臨床研究得出結論，與150 mg Q4W相比，300 mg IV Q4W係最佳劑量。發現將劑量增加到1000 mg Q4W只會帶來增量效益，並且觀察到帶狀皰疹感染的劑量相關增加（圖 4）。 8. 實例 3 ：阿尼魯單抗的皮下投與 8.1. SSc 患者中 IV 阿尼魯單抗的 I 期研究 MI-CP180

基於體重的單劑量投與後，平均阿尼魯單抗血清濃度如圖 5A所示。單劑量投與後，在IFNGS高劑量和IFNGS低劑量患者中，阿尼魯單抗在較低劑量水平（＜ 10.0 mg/kg）下表現出非線性-線性PK。觀察到C _最大的劑量成比例增加，但AUC的增加超過了0.1 mg/kg和10.0 mg/kg之間的劑量比例。在高劑量隊列中，阿尼魯單抗t1/2延長更久。在研究的最高劑量水平（20.0 mg/kg）下，終末t1/2為約12天。 8.2. 健康志願者中 IV 和 SC 阿尼魯單抗的 I 期（研究 06 ）

在該I期隨機安慰劑對照研究中，30名健康成年人被分配到三個治療隊列（阿尼魯單抗300 mg SC（n = 6），阿尼魯單抗300 mg靜脈內（n = 6），阿尼魯單抗600 mg SC（n = 6））和安慰劑（n = 4/隊列）。SC投與後，基於血清濃度-時間曲線下的面積，暴露於阿尼魯單抗將劑量按比例從300 mg增加至600 mg。單次IV和SC投與後的算術平均血清阿尼魯單抗濃度-時間曲線如圖 5B所示。如Tummala等人2018[8]所報導，將其藉由引用以其整體併入本文，該研究估計，健康志願者對阿尼魯單抗的生體可用率為靜脈內暴露的87%。 8.3. SLE 患者中 SC 阿尼魯單抗的 II 期（研究 08 ）

本研究旨在描述皮下投與的阿尼魯單抗的藥物動力學和藥效學（圖 6A）。

本研究探討了皮下阿尼魯單抗的臨床藥理學、安全性和探索性療效。研究08中的藥物動力學與研究06（健康志願者）中的高生體可用率和IFNGS高SLE患者中的高CL一致。每2週向SLE和中度至重度皮膚表現患者皮下投與的阿尼魯單抗具有超過劑量比例的非線性藥物動力學，並且以劑量依賴性方式中和I型干擾素基因標記（圖 6B和圖 6C）。特別是，每2週皮下投與150 mg或300 mg阿尼魯單抗持續50週具有非線性藥物動力學，借此C _谷濃度超過劑量比例。皮下阿尼魯單抗的不良事件數量與在對SLE患者進行的大型研究中靜脈內投與後觀察到的數量相似。

在 Bruce 等人[23] 中完全描述了研究 08 的結果，將其藉由引用以其全文併入本文。

研究08受到小樣本量的限制，無法得出關於研究藥物（例如，補體C3或C4濃度）的生物學作用或其臨床療效的結論。僅包括高I型干擾素基因標記和活動性皮膚病的患者也限制了該研究向具有類似疾病特徵的患者的推廣。隨著時間的推移缺失值的頻率越來越高，該研究進一步受到限制。 8.4. 結論

阿尼魯單抗的PK始終表現出目標介導的藥物處置，在較低劑量水平下，濃度或暴露減少超過劑量比例。在研究06（健康志願者）中觀察到通過SC注射投與的阿尼魯單抗的高生體可用率；300 mg下的阿尼魯單抗SC與阿尼魯單抗IV的AUC的比率為約87%。 9. 實例 4 ：確定最佳皮下單位劑量 9.1. 目標

為了檢測皮下投與阿尼魯單抗的最佳劑量方案，諸位發明人開發了群體PK和PK/PD模型，旨在利用現有的人臨床試驗。使用III期研究04和05以及II期研究1013的PK數據來協助群體PK模型的開發。

諸位發明人的初始目標係檢測皮下劑量，其提供與標準300 mg IV（Q4W）劑量等效的暴露，同時允許以較低的劑量提供更常規的給藥。這係基於這樣一種理解，300 mg IV Q4W提供最佳臨床PK曲線和臨床療效（例如，實現BICLA反應），其報導於Furie等人2017 [19]中，將該文獻藉由引用以其全文併入本文。 9.2. 結果 9.2.1. 阿尼魯單抗皮下劑量的初始選擇

在初始分析中，諸位發明人確定了特定劑量方案，該方案預測提供與300 mg Q4W IV可實現的等效暴露。最初發現，每週（QW）皮下105 mg的劑量方案可提供接近（或略大於）1的AUC比率（圖 7A），即使與Tummal等人報告的相比，預計生體可用率降低了約7%。2018 [8]（將其藉由引用以其整體併入本文），以說明生體可用率的個體間變異性（圖 7B）。105 mg皮下QW顯現出提供了與對比的300 Q4W mg IV劑量相當或改善的中位谷濃度和IFNGS抑制（圖 8A和圖 8B）。從該等初始分析來看，顯現應選擇SC 105 mg QW劑量的阿尼魯單抗，等效於300 mg Q4W，從而具有治療SLE患者的最佳療效/風險曲線。重要的是，該等分析假設300 mg IV劑量處於或接近阿尼魯單抗的劑量反應曲線的平臺，即增加劑量超過300 mg IV Q4W不會給患者帶來任何有意義的益處，特別是考慮到高劑量帶狀皰疹感染風險增加。 9.2.2. 阿尼魯單抗皮下劑量的修正選擇

因此，根據可由MUSE研究、研究06和研究08提供的數據，諸位發明人首先認為105 mg QW係治療I型IFN介導的疾病的最佳SC阿尼魯單抗劑量。然而，為了確認105 mg SC劑量的選擇，諸位發明人對TULIP I（研究04）和TULIP II（研究05）臨床試驗的數據進行了進一步分析。

使用額外的數據證明了IFNGS高水平患者中的暴露與BICLA呈正相關。令人驚訝的是，即使在300 mg IV Q4W組內也觀察到了這種關係（圖 9A和圖 9B）。因此，300 mg IV Q4W患者組內的BICLA反應係可變的。對患者第52週BILCA反應進行的邏輯回歸證實PK暴露係TULIP I和TULIP II中的一個顯著共變量。發現C _平均在所有想參與者的分析中都具有統計學顯著性，並且IFNGS高完成了獨立的TULIP I和TULIP II兩者中的治療以及TULIP I和TULIP II的匯總分析。在TULIP I和TULIP II研究的匯總數據中，暴露反應證明較高的C _平均與較高的BICLA和SRI(4)相關。換言之，投與300 mg Q4W IV的狼瘡患者對阿尼魯單抗的反應存在暴露依賴性變異性（圖 9A和圖 9B）。

令人驚訝的是，300 mg IV Q4W劑量因此被發現駐留於暴露反應平臺的開始，而次優的150 mg IV劑量駐留於暴露反應曲線的步進區域（圖 10A）。作為該等分析的結果，諸位發明人確定105 mg QW皮下劑量（之前認為等效於300 mg IV Q4W劑量）不會為狼瘡患者提供療效和安全性的最佳平衡。因此，諸位發明人決定選擇另一劑量的SC投與，這將減輕狼瘡患者群體反應變異性的影響。

總之，從初始分析來看，顯現投與105 mg QW阿尼魯單抗的皮下劑量將至少實現與300 mg IV Q4W相似的療效。然而，令人驚訝的是，在諸位發明人對來自進一步研究的新可用數據進行進一步分析後，發現該每週（QW）劑量的濃度可能會增加，但不會達到生體可用率和療效方面的最大閾值。換言之，QW劑量可以增加到105 mg以上，以提供更高的血漿濃度和IFNGS抑制，並且減輕對SLE患者觀察到的反應變異性。因此，105 mg的劑量係次優的。

藉由證明每週皮下投與高於105 mg劑量的濃度，達到相關BICLA反應（在IFNGS高患者中）的概率增加，進一步驗證了令人驚訝的額外劑量-反應曲線數據（表 9-1）。該等數據證明劑量-反應平臺的意外位置（例如皮下投與），當劑量增加到105 mg以上時，平臺向右移動（圖 10B），表明在劑量超過105 mg時，實際上可以實現最大的BICLA反應，並且更高的劑量係較佳的（表 9-1）。 [ 表 9-1] ：假設沒有劑量延遲 / 中斷的 SC 療效預計。

9.2.3. 阿尼魯單抗的生體可用率高度可變

在進一步研究阿尼魯單抗的生體可用率後，諸位發明人闡明，在不同患者中繼皮下投與後，阿尼魯單抗的生體可用率可能存在令人驚訝的高水平變異性。在先前報告皮下投與的生體可用率＞ 80%的研究中，阿尼魯單抗生體可用率的高水平變異性未得到重視（參見實例 3）[8]。在研究08（SLE患者，SC）中，使用群體PK模型發現健康志願者中阿尼魯單抗的生體可用率（F1）為81%（表 9-2）。

諸位發明人使用PPK模型對研究08（SLE中的Ph2 SC）進行了外部驗證，該模型根據健康志願者和IV研究中的SLE患者開發，以確定狼瘡群體的生體可用率。

對研究08數據的深入分析表明，SC投與部位影響生體可用率。特別是，當估計腹部300 mg的生體可用率相對於IV的關係時，生體可用率（F1）估計為85.4%，而在不考慮注射部位時為81%。因此，與腹部注射相比，大腿注射後的C _谷呈下降趨勢（圖 11A和圖 11B）。因此，考慮到歸因於注射部位的變異性以及狼瘡（SLE）患者與健康志願者相比生體可用率的更高變異性，得出了令人驚訝的結論，即生體可用率實際上可能低至70%。重要的是，如果假設生體可用率（F1）為81%-87%，則最初預計105 mg可提供與300 mg IV相當的C _平均（圖 12）。相比之下，當估計的生體可用率降低到約70%或更低時，105 mg QW皮下劑量的中位C _平均降至1以下（圖 13A、圖 13B和表 9-3）。 [ 表 9-3] ：阿尼魯單抗生體可用率

生體可用率	90 mg SC QW	105 mg SC QW	120 mg SC QW	135 mg SC QW	150 mg SC QW
82%	0.92	1.14	1.36	1.59	1.81
~ 70%	0.73	0.92	1.11	1.31	1.49
~ 60%	0.57	0.73	0.89	1.06	1.22

值 = 300 mg IV的中位C _平均；SC = 皮下

此外，在105 mg SC QW和次優的IV劑量150 mg Q4W之間，C _平均中存在不希望出現的30%的重疊，而當生體可用率假定為81%時，僅觀察到16%的重疊（圖 13A）。然而，當使用SC 120 mg劑量時，與150 mg IV劑量的C _平均重疊小於與300 mg IV的最佳IV劑量的重疊，即使假設低生體可用率為70%（圖 13B）。此外，120 mg SC QW劑量與不希望出現的1000 mg IV劑量（ 13C）重疊最小，在該劑量下帶狀皰疹感染的風險增加（圖 15）。150 mg SC QW劑量與1000 mg IV Q4W劑量存在不希望出現的重疊。甚至更令人驚訝的是，預計120 mg或以上的SC劑量比假設的最佳300 mg IV劑量（表 9-5）具有更好的PD抑制（表 9-4）。

因此，選擇高於105 mg（較佳的是120 mg或更高）的劑量，藉由最小化狼瘡（例如SLE）患者的反應開始和生體可用率的變異性的影響，而優化暴露反應（表 9-4，圖 14A，圖 14B）。低於150 mg QW的SC劑量也有助於降低帶狀皰疹感染的風險（圖 15）。 [ 表 9-4] ：第 24 週時計算的 %PD 抑制， SC 劑量

SC	WK24抑制（%）
劑量（mg）	75%	80%	90%
90	89.0	84.6	63.8
105	92.9	89.8	69.2
120	94.8	91.9	74.2
135	96.0	93.9	75.8
150	96.5	94.6	80.2

[ 表 9-5] ：第 24 週時計算的 %PD 抑制， IV 劑量

IV	WK24 抑制（ % ）
劑量（ mg ）	75%	80%	90%
300	74.2	68.3	42.5
400	82.9	77.9	54.7
450	85.9	80.8	56.4
500	88.7	84.8	62.5
600	92.7	88.8	68.9
1000	96.9	94.5	80.2

120 mg和135 mg QW的劑量特別地提供合理的獲益風險曲線。在150 mg QW或以上的劑量下，安全性風險會增加，例如患者患帶狀皰疹的風險會增加，因為150 mg QW的SC劑量等效於1000 mg IV Q4W（圖 13C，圖 15A）。因此，皮下劑量小於150 mg QW並且大於105 mg QW被確定為較佳的劑量。皮下劑量小於150 mg QW並且小於或等於135 mg被確定為更較佳的劑量。將120 mg的皮下劑量確定為最佳劑量。

總而言之，諸位發明人發現，考慮到先前可用的初步數據，阿尼魯單抗的最佳皮下劑量可能首先為105 mg QW（圖 15）。然而，進一步的數據和分析意外地顯示，105 mg QW或更低的劑量會使很大一部分患者劑量不足（圖 10B，表 9-3）。因此，諸位發明人證明的一種特別有利的給藥方案係高於105 mg QW的劑量。根據估計的生體可用率，一個特別理想的劑量被確定為120 mg皮下QW，等效於約400 mg IV Q4W。因此，最佳SC劑量比僅基於300 mg IV Q4W和之前瞭解的阿尼魯單抗生體可用率的比較而認為的最佳劑量令人驚訝地高出＞ 30%。換言之，研究06的數據（300 mg IV相對於300 mg和600 mg SC（腹部））表明阿尼魯單抗的生體可用率為約86%（300 mg SC與300 mg IV相比）。然而，令人驚訝的是，對研究08（150 mg和300 mg SC，Q2W）的進一步分析發現，與腹部注射相比，大腿處注射後的C _谷呈下降趨勢。因此，當根據模型和模擬不考慮注射部位時，生體可用率估計為約81%，但可能低至70%，證明選擇高於105 mg QW的SC劑量係合理的（圖 14）。

因此，諸位發明人令人驚訝地證明，大於105 mg SC QW和小於150 mg SC QW的劑量，尤其是120 mg QW的劑量 (a) 在維持可接受的安全性曲線的同時最大限度地提高療效，(b) 減輕生體可用率變異性的影響，以及 (c) 減輕反應開始時變異性的影響。因此，大於105 mg QW的劑量有利於考慮生體可用率的變異，從而改善治療結果。小於150 mg QW的劑量減輕帶狀皰疹感染的風險。

還匯總了健康志願者（研究06[僅IV臂]）和SLE患者（研究1013、02、04和05）的藥物動力學數據，以評價人口統計學和腎/肝功能測試等共變量對PK暴露的影響。高體重和I型IFN測試高的患者被發現具有顯著更高的清除率（CL）和更低的濃度。然而，令人驚訝的是，該等共變量對療效和安全性沒有臨床相關影響。令人驚訝的是，在群體PK模型中評價的與特定群體相關的其他共變量不顯著，包括種族/族群/地區、年齡、性別、腎/肝功能測試、護理療法標準（例如，OCS、抗瘧疾、硫唑嘌呤、胺甲喋呤、黴酚酸酯、黴酚酸、咪唑立賓和NSAID）、以及SLE患者常用的藥物（ACE抑制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑）。 9.3. 結論

諸位發明人已經證明＜ 150 mg Q並且＞ 105 mg QW的阿尼魯單抗劑量在52週內將提供與300 mg IV Q4W至少相似或甚至更高的C _平均。在狼瘡患者中，120 mg SC QW劑量將特別提供至少等效於300 mg IV Q4W劑量的功效。進一步似合理地證明，120 mg SC QW劑量將提供大於300 mg IV Q4W劑量證明的療效。

根據本文所展示的數據，已選擇皮下劑量的阿尼魯單抗用於一項多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照的3期研究，以評估皮下阿尼魯單抗在成人SLE患者中的療效和安全性。綜上所述，在有I型IFN測試高結果和活動性皮膚病的SLE患者的完成的2期SC研究中，評價了兩種劑量的SC阿尼魯單抗（每2週150 mg和300 mg[Q2W]）（研究06）。在第12週分析2期SC研究的主要藥物動力學（PK）/藥效學（PD）終點和安全性，並在第52週評估阿尼魯單抗SC投與的耐受性。根據2期SC研究的PK/PD數據以及阿尼魯單抗IV研究的數據，目前的3期SC研究選擇了120 mg QW的劑量，以在單次注射中提供與300 mg IV相當且非劣於300 mg IV的平均濃度（C _平均），因此120 mg SC QW預計至少提供與300 mg IV Q4W相似的療效。

考慮到給藥間隔從Q4W到QW的變化，並且藉由提供至少類似的C _平均，預計120 mg SC QW的谷濃度將高於300 mg IV Q4W的谷濃度，因此預計其將提供非劣於300 mg IV的PD抑制。此外，在52週內，120 mg SC QW的C _平均與1000 mg IV（在2b期研究1013中評價）的C _平均重疊最小，後者被證明是安全和可耐受的，因此，任何低於1000 mg IV Q4W的劑量都被認為是安全的。

使用AI的APFS開發給阿尼魯單抗的SC投與途徑有望為患者和/或護理人員提供更大的便利性和給藥靈活性，並且減少與臨床訪視給藥（包括但不限於流感或COVID-19）相關的感染風險，並且改善治療可及性和依從性。 10. 實例 5 ：中度至重度全身性紅斑狼瘡患者的阿尼魯單抗藥物動力學、藥效學和療效之間的關係 10.1. 摘要

這項研究旨在闡明在中度至重度全身性紅斑狼瘡（SLE）患者中I型干擾素受體抗體阿尼魯單抗的藥物動力學/藥效學和藥效學/療效關係。從靜脈內阿尼魯單抗（150 mg/300 mg，每4週[Q4W]，持續48週）的隨機化、52週、安慰劑對照TULIP-1和TULIP-2試驗匯總數據。在IFNGS高的患者中，使用21-基因I型干擾素基因標記（21-IFNGS）測量藥效學中和。以圖形方式分析藥物動力學/藥效學關係，並且用非線性混合效應模型建模。在21-IFNGS中和四分位數中，比較了基於大不列顛群島狼瘡評估組的綜合狼瘡評估（BICLA）反應率。總的來說，819名患者接受了 ≥ 1劑阿尼魯單抗或安慰劑，其中676名IFNGS高。在52週內，更高的平均阿尼魯單抗血清濃度與中位21 IFNGS中和的增加有關，使用阿尼魯單抗300 mg（＞ 80%，第12-52週）時快速且持續，使用阿尼魯單抗150 mg（＞ 50%，第52週）時降低和延遲，並且使用安慰劑時最小。有超過IC ₈₀（3.88 μg/mL）的第24週阿尼魯單抗谷濃度（C _谷）的患者之比例在阿尼魯單抗300 mg中相對於阿尼魯單抗150 mg中更大（約83%相對於約27%），這係因為估計中位C _谷更高（15.6 µg/mL相對於0.2 µg/mL）。BICLA反應率隨21 IFNGS中和增加；在第52週時，越來越多的患者在最高和最低的中和四分位數（58.1%相對於37.6%）中具有BICLA反應。總之，阿尼魯單抗IV 300 mg Q4W迅速、大量並且持續地中和21 IFNGS，並且與臨床療效相關，支持SLE患者的300 mg IV給藥方案和相應的120 mg SC劑量。 10.2. 介紹

全身性紅斑狼瘡（SLE）係一種慢性自體免疫性疾病，其特徵係組織中的先天和適應性免疫途徑失調、高炎性傳訊級聯和免疫沈積，這可能對重要器官造成不可逆性損害。I型干擾素（IFN）傳訊途徑在SLE發病機制中起工具性作用。所有5類I型IFN（α、β、ε、κ、ω）均激活I型IFN-α受體（IFNAR），該受體介導下游傳訊以刺激IFN調節的基因轉錄，使用IFN基因標記（IFNGS）進行測量。在50%-80%的SLE患者中，血液或組織中發生I型IFNGS升高，並且這與疾病活動性增加有關。 ^10-13相對於IFNGS低患者，IFNGS高患者具有有更高水平的抗雙股DNA（抗dsDNA）抗體的更活躍SLE疾病。

阿尼魯單抗係一種人免疫球蛋白G1κ（IgG1κ）單株抗體，其以高親和力和特異性結合I型IFNAR亞基1（IFNAR1），在空間上抑制功能性IFNAR複合物的形成。隨後的抗體-受體複合物迅速內化，阻止IFNAR1介導的傳訊對所有I型IFN的反應。

在對進行了標準療法的中度至重度SLE患者進行的隨機化、安慰劑對照、52週3期TULIP-1和TULIP-2試驗中，在一系列臨床終點（包括大不列顛群島狼瘡評估組（BILAG）的綜合狼瘡評估（BICLA）反應、皮膚反應、口服糖皮質激素劑量降低和復發率）中，每4週靜脈內阿尼魯單抗300 mg（Q4W）持續48週的耐受性良好，並且比安慰劑更有效。根據提議的作用機制，300 mg阿尼魯單抗在IFNGS高的患者中引起21-基因I型IFNGS（21-IFNGS）的大量（中位＞數85%）藥效學（PD）中和，該中和早在第4週就達到，並持續到第52週。

在對5個臨床試驗中阿尼魯單抗藥物動力學（PK）暴露進行的分析中，在整個52週的治療期（試驗間和每次試驗內），阿尼魯單抗300 mg Q4W的中位阿尼魯單抗血清濃度係一致的，很少有患者的谷濃度（C _谷）低於定量限值。高IFNGS表現與較低的系統性阿尼魯單抗暴露有關，因為IFNGS高患者的達到消除的中位時間比IFNGS低患者短（57天相對於67天）。阿尼魯單抗PK濃度也與體重呈負相關，但不受其他共變量（種族、年齡、性別、腎和肝功能、免疫原性以及常見SLE藥物的使用）的影響。

較高的阿尼魯單抗劑量與系統性硬化病和SLE患者中較高的PD中和有關；然而，PK/PD關係和PD/療效關係，以及該等是否受到疾病特徵的影響，仍有待於充分表徵。在這裡，我們的目的係確認靜脈內300 mg阿尼魯單抗Q4W給藥方案，即建議的推薦劑量，在IFNGS高SLE患者中提供足夠的PK暴露和PD中和。PD中和被量化為自基線的21-IFNGS評分變化；因此，我們的分析中沒有包括IFNGS低的患者，因為他們的基線21-IFNGS表現不足以觀察到有意義的PD中和。為了研究IFNGS高患者的PK和PD，我們使用從TULIP-1和TULIP-2試驗匯總的數據，評價了不同的血清阿尼魯單抗暴露如何影響21-IFNGS的PD中和以及21-IFNGS中和如何反過來與臨床療效有關。 10.3. 方法 10.3.1. 研究設計

對於該分析，從隨機化、雙盲、平行組、安慰劑對照、52週3期TULIP-1（NCT 02446912）和TULIP-2（NCT 02446899）試驗匯總數據（圖 1）。 10.3.2. 患者

TULIP-1和TULIP-2試驗登記了符合美國風濕病學會（American College of Rheumatology）SLE分類標準的成年人（18歲-70歲）。所有患者均有中度至重度SLE，定義為SLEDAI-2K評分 ≥ 6（排除了歸因於發燒、狼瘡相關頭痛或器質性腦綜合症的分數）和臨床（不包括實驗室結果）SLEDAI-2K評分 ≥ 4。篩查時，患者的抗核抗體、抗dsDNA抗體和/或抗Smith抗體呈血清陽性，並且接受了至少一次穩定的標準療法治療。篩查時，中心實驗室使用經分析驗證的基於4-基因（ IFI27 、 IFI44 、 IFI44L和 RSAD2）定量聚合酶鏈反應（qPCR）的患者全血測試，將患者分為4-基因I型IFNGS高或低。 10.3.3. 療效終點

TULIP-1和TULIP-2試驗均評估了阿尼魯單抗300 mg組相對於安慰劑組在第52週出現BICLA反應（TULIP-2的主要終點，TULIP-1的次要終點）或在第52週出現SLE反應者指數 ≥ 4（SRI[4]）（TULIP-1的主要終點，TULIP-2的次要終點）的患者比例。使用Cochran-Mantel-Haenszel方法，對分類為BICLA或SRI(4)反應者的患者之百分比、阿尼魯單抗組和安慰劑組之間的差異以及相關的95%信賴區間（CI）進行分層因素調整。

BICLA反應被定義為所有以下項：所有基線BILAG-2004 A和B區域評分分別降低至B/C/D和C/D，並且在其他BILAG-2004器官系統中無惡化；SLEDAI-2K評分無增加（自基線）；醫師全域評估（PGA）評分無增加（自基線 ≥ 0.3分）；沒有研究治療中止；並且沒有使用限制性藥物。

SRI(4)反應被定義為所有以下項：SLEDAI-2K的 ≥ 4分降低；＜ 1個新的BILAG-2004 A或＜ 2個新的BILAG-2004 B器官區域評分；PGA評分無增加（自基線 ≥ 0.3分）；沒有研究治療中止；並且沒有使用限制性藥物。 10.3.4. PK 衡量指標和模型

PK分析數據集納入所有接受阿尼魯單抗150 mg或阿尼魯單抗300 mg的患者，該等患者在第一次劑量後進行了至少一次可量化的血清PK觀察。在劑量前第0週、第12週、第24週、第36週和第48週，在劑量後第0週和第48週輸注結束後15 ± 5分鐘進行PK測量，在第52週進行最終的阿尼魯單抗PK測量。使用Meso Scale Discovery平臺（中尺度診斷公司（Meso Scale Diagnostics），洛克維爾，馬里蘭州，美國）上的電化學發光分析法測定阿尼魯單抗濃度。對於1 : 10稀釋的人血清，測定測量範圍為20 ng mL ^-1至1280 ng mL ^-1，定量下限為20 ng mL ^-1。如前所述，為SLE開發的群體PK模型用於估計特定時間點的預測阿尼魯單抗濃度（例如，第24週阿尼魯單抗谷濃度[C _谷]），以及治療持續時間內的預測平均阿尼魯單抗濃度（C _平均）。 10.3.5. PD 衡量指標

如前所述[24,25]，使用由21種I型IFN-α/β誘導型基因組成的21-IFNGS測定測量PD（圖 28），其納入二分法IFNGS測試中的4種基因。基線時進行的PD測量表示為相對於來自30名健康志願者的匯總的健康對照樣本的21-IFNGS評分中位倍數變化。在第12、24、36和52週也測量了PD，其中中位PD中和表示為21-IFNGS +/- 中位絕對偏差（MAD）自基線的中位百分比變化。所有PD分析都排除了25名缺失基線PD測量的患者。 10.3.6. PK/PD 分析

IFNGS低患者的基線21-IFNGS評分與健康受試者相似，這不足以觀察到有意義的PD中和；因此，IFNGS低患者未被納入PK/PD或PD/療效分析中。 10.3.6.1. 圖形 PK/PD 分析

圖形PK/PD分析納入所有治療組中在中止前進行至少一次PD測量以及150 mg和300 mg阿尼魯單抗組中進行至少一次可量化的血清PK觀察的IFNGS高患者。根據150 mg或阿尼魯單抗300 mg的治療持續時間內個體預測的平均阿尼魯單抗濃度（C _平均）中位數或三分位數（根據樣本量）分別對用阿尼魯單抗治療的患者進行分類。比較C _平均亞組中在52週治療期內的中位21-IFNGS PD中和。 10.3.6.2. PK/PD 模型

PK/PD模型分析群體納入所有組中在中止前進行基線和至少一次基線後PD測量以及阿尼魯單抗組中進行至少一次可量化的血清PK觀察的IFNGS高患者。阿尼魯單抗暴露（PK）與21-IFNGS的PD中和之間的關係由間接反應模型描述，在該模型中，阿尼魯單抗抑制I型IFN誘導型基因的產生。該模型係最初開發的非線性混合效應模型，以描述系統性硬化病患者中阿尼魯單抗的PK/PD關係。模型示意圖如圖 16所示。PK/PD模型在軟體NONMEM（7.3或更高版本，ICON開發解決方案（ICON Development Solutions），埃利科特市，馬里蘭州；2006）中實現，以提供PK/PD參數估計值。進行了視覺預測檢查，以確保藉由95%預測區間充分捕獲觀察到的數據，該區間係基於5000次模型模擬生成的。 10.3.7. PD/ 療效分析

該PD/療效分析納入在中止前進行基線和至少一次基線後PD評估的IFNGS高患者。在第12週、第24週、第36週和第52週內，根據從阿尼魯單抗150 mg和300 mg治療組匯總的觀察數據，計算自基線水平到穩態水平的個體中位21-IFNGS中和，排除了中止後收集的PD測量。根據中位百分比21-IFNGS中和四分位數，將匯總的阿尼魯單抗150 mg和300 mg治療組中的患者分為亞組。計算第52週四分位數亞組和安慰劑治療組整體的BICLA和SRI(4)反應率。 10.4. 結果 10.4.1. IFNGS 的人口統計特徵和基線特徵

在TULIP-1和TULIP-2試驗中，819名患者接受了至少一劑阿尼魯單抗300 mg、阿尼魯單抗150 mg或安慰劑；676名（82.5%）和143名（17.5%）分別為4-基因I型IFNGS高和IFNGS低。由於二分法4-基因IFNGS測試的4種基因係連續21-IFNGS的子集， ^19,274-基因IFNGS狀態（高相對於低）與中位21-IFNGS評分密切相關，其在IFNGS高患者中為15.1，在IFNGS低患者中為1.1（表 10-1，圖 17）。 [ 表 10-1] ：在基線和整個 TULIP-1 和 TULIP-2 試驗中 IFNGS 高和 IFNGS 低患者的匯總特徵

	特徵	IFNGS 高（ n = 676 ）	IFNGS 低（ n = 143 ）
	基線人口統計學
中位21-IFNGS評分（IQR）（n = 794） ^a	15.1（8.8，22.4）	1.1（0.8，1.6）
女性，n（%）	625（92.5）	135（94.4）
中位年齡（IQR），歲	40（32，49）	46（37，55）
中位體重（IQR），kg	67.6（58.0，82.3）	77（64.8，94.7）
	按地理區域的IFNGS高患者的比例，n（%） ^b
亞太地區（n = 77）	70（90.9）	7（9.1）
歐洲（n = 270）	239（88.5）	31（11.5）
拉丁美洲（n = 129）	115（89.1）	14（10.9）
北美（n = 318）	231（72.6）	87（27.4）
世界其他地區（n = 25）	21（84.0）	4（16.0）
	按種族的IFNGS高患者的比例，n（%） ^b
白色人種（n = 543）	425（78.3）	118（21.7）
黑色人種/非裔美國人（n = 108）	93（86.1）	15（13.9）
亞洲人（n = 84）	80（95.2）	4（4.8）
其他或缺失數據（n = 84）	78（92.9）	6（7.1）
	基線疾病特徵
	SLEDAI-2K評分 ≥ 10，n（%）	486（71.9）	90（62.9）
平均BILAG-2004全域評分（SD）	18.9（5.5）	19.6（5.4）
平均CLASI活動性評分（SD）	8.3（7.7）	6.8（5.2）
	平均口服糖皮質激素劑量，mg天 ^-1（SD）	10.2（9.4）	6.4（6.3）
	抗dsDNA
		血清陽性，n（%） ^c	329（48.7）	37（25.9）
	中位數（IQR），U mL ^-1	14.0（2.4，53.5）	2.4（0.3，15.6）
	異常C3，n（%） ^d	282（41.7）	19（13.3）
	異常C4，n（%） ^d	182（26.9）	8（5.6）
	52週雙盲期中的特徵
	在第52週之前中止，n/N（%） ^e	安慰劑	75/302（24.8）	15/64（23.4）
	阿尼魯單抗150 mg	14/76（18.4）	4/17（23.5）
	阿尼魯單抗300 mg	55/298（18.5）	7/62（11.3）
	限制性藥物使用，n/N（%） ^f	安慰劑	103/302（34.1）	12/64（18.8）
	阿尼魯單抗150 mg	17/76（22.4）	4/17（23.5）
	阿尼魯單抗300 mg	63/298（21.1）	13/62（21.0）

抗dsDNA，抗雙股DNA；BILAG-2004，大不列顛群島狼瘡評估組-2004；C3，補體3；C4，補體4；CLASI，皮膚紅斑狼瘡病面積和嚴重度指數；IFNGS，干擾素基因標記；IQR，四分位範圍；SD，標準差；SLEDAI-2K，全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數2000。表包括在TULIP-1和TULIP-2試驗中接受至少一劑阿尼魯單抗300 mg、阿尼魯單抗150 mg或安慰劑的所有患者。 ^a21-IFNGS評分計算為相對於30個匯總的健康對照樣本的表現。有25名患者（18名IFNGS高和7名IFNGS低）缺失基線21-IFNGS評分。 ^b顯示的百分比係每個地理區域或種族組IFNGS高或低的患者百分比，包括TULIP-1和TULIP-2中用150 mg阿尼魯單抗、300 mg阿尼魯單抗或安慰劑治療的患者。 ^c抗dsDNA抗體水平被分類為陽性（＞ 15 U mL ^-1）或陰性（≤ 15 U mL ^-1）並且在中心實驗室使用自動螢光免疫測定進行測量。 ^d補體水平被分類為異常（C3 ＜ 0.9 g L ^-1；C4 ＜ 0.1 g L ^-1）或正常（C3 ≥ 0.9 g L ^-1；C4 ≥ 0.1 g L ^-1）並且在中心實驗室進行測量。 ^e中止率顯示為中止的患者的數量（n）相對於每個治療亞組的患者的數量（N）。 ^f限制性藥物使用率顯示為使用超過方案允許限額的任何藥物的患者的數量（n）相對於每個治療亞組的患者的數量（N）。

表 10-1顯示了I型IFNGS高和IFNGS低患者之基線特徵。IFNGS高患者比IFNGS低患者年輕（中位年齡40歲相對於46歲）。對於篩查時的二分法IFNGS測試和基線時的中位21-IFNGS評分，觀察到年齡和IFNGS表現之間的負關聯（圖 18）。與其他地理區域相比，北美患者年齡稍大（中位年齡44歲相對於40歲-41歲）並且可能略低於IFNGS高（72.6%相對於88.5%-90.9%）。黑色人種/非裔美國患者（86.1%）和亞裔患者（95.2%）IFNGS高患者比例高於北美主導的白色人種患者（78.3%）。

IFNGS高患者比IFNGS低患者疾病更嚴重；在基線時有更高比率的抗dsDNA血清陽性（48.7%相對於25.9%）、異常C3（41.7%相對於13.3%）和異常C4（26.9%相對於5.6%），SLEDAI-2K評分 ≥ 10患者更多（71.9%相對於62.9%）（表 10-1）。在安慰劑組中也反映出了疾病嚴重度與IFNGS之間的關聯，IFNGS高患者使用受TULIP-1和TULIP-2方案 ^16,17限制的藥物的比例高於IFNGS低患者（34.1%相對於18.8%）；相比之下，在第52週（約21%）時接受阿尼魯單抗300 mg的IFNGS高患者與IFNGS低患者的限制性用藥情況相似。 10.4.2. PK/PD 分析 IFNGS低亞組的基線21-IFNGS評分與健康受試者相似，其不足以觀察到有意義的PD中和；因此，在IFNGS低患者中，使用阿尼魯單抗300 mg和安慰劑時，21-IFNGS隨時間的中位中和百分比最小（圖 19）。因此，IFNGS低患者未被納入PK/PD或PD/療效分析中。 [ 表 10-2] ：用於圖形 PK/PD 分析的阿尼魯單抗 C _平均 亞組閾值

C _平均（µg mL ^-1）	TULIP-1	TULIP-2
阿尼魯單抗 300 mg Q4W	T1	＜ 32.0	＜ 32.4
T2	32 -＜ 44.3	32.4 -＜ 47.9
T3	≥ 44.3	≥ 47.9
阿尼魯單抗 150 mg Q4W	M1	≤ 11.5	-
M2	＞ 11.5	-

C _平均，治療持續時間內的平均阿尼魯單抗濃度；M，中位數；PD，藥效學；PK，藥物動力學；T，三分位數。

相比之下，在用阿尼魯單抗300 mg治療的IFNGS高患者中，21-IFNGS的PD中和發生在所有基線21-IFNGS組中。然而，處於最低基線21-IFNGS四分位數的患者（具有最接近IFNGS低患者中觀察到的基線21-IFNGS的患者）具有比處於較高基線21-IFNGS四分位數的患者更低的PD中和與更大的變異性（圖 20）。 10.4.2.1. PK/PD 圖形分析

PK/PD圖形分析納入來自TULIP-1的357名IFNGS高患者，他們接受安慰劑（n = 144）、阿尼魯單抗150 mg（n = 72）或阿尼魯單抗300 mg（n = 141），以及來自TULIP-2的297名IFNGS高患者，他們接受安慰劑（n = 149）或阿尼魯單抗300 mg（n = 148）（圖21）。

用阿尼魯單抗300 mg治療的患者按C _平均三分位數進行分類，這在TULIP-1和TULIP-2中通常是一致的。由於樣本量較小，根據C _平均值高於或低於中位數（11.5 µg mL ^-1），使用阿尼魯單抗150 mg治療的患者被分為亞組。如前所報告，由於PK暴露的非線性，用阿尼魯單抗300 mg治療的患者通常比用阿尼魯單抗150 mg治療的患者具有更高的C _平均值，並且組間觀察到的C _平均值重疊最小（表 10-2）。

所有阿尼魯單抗300 mg C _平均三分位數均達到 ~ 80%中位PD中和，從第12週持續到第52週；然而，在兩個試驗中，最低C _平均三分位數的變異性大於兩個較高C _平均三分位數的變異性（圖 21A、圖 21B）。兩個最高的C _平均三分位數的中位PD中和穩定在約90%。在基線疾病活動性亞組（包括基於SLEDAI-2K評分（＜ 10相對於 ≥ 10）、口服糖皮質激素劑量（＜ 10相對於 ≥ 10 mg天 ^-1）和狼瘡血清學（抗dsDNA抗體，C3和C4）的亞組）中，用阿尼魯單抗300 mg一致地觀察到大量和持續的PD中和（圖 22）。相比之下，在用阿尼魯單抗150 mg治療的C _平均值低於中位數的患者亞組中，PD中和變化很大（MAD值較大），儘管其在數值上大於安慰劑觀察到的輕微PD中和。 10.4.2.2. PK/PD 模型分析

該PK/PD模型分析納入來自匯總的TULIP-1和TULIP-2試驗的646名IFNGS高患者，他們接受安慰劑（n = 289）、阿尼魯單抗150 mg（n = 70）、或阿尼魯單抗300 mg（n = 287）。如視覺預測檢查所證明的，PK/PD間接反應模型藉由95%預測區間充分捕獲了觀察數據（圖 23）。NONMEM輸出診斷圖如圖 25A-D所示。PK/PD模型參數估計值如表 10-3所示。

IC ₈₀被定義為相對於基線產生21-IFNGS表現之最大抑制的80%所需的近似阿尼魯單抗濃度。該模型給出了3.88 µg mL ^-1的IC ₈₀估計值，其基於6.56 nM的IC ₅₀估計值和148 kDa的阿尼魯單抗分子量。由於非線性，阿尼魯單抗300 mg的估計中位第24週C _谷高於阿尼魯單抗150 mg（15.6 μg mL ^-1相對於0.2 μg mL ^-1）（圖 24）。因此，在用阿尼魯單抗300 mg治療的患者中相對於150 mg治療的患者有較高比例第24週C _谷超過IC ₈₀（約83%相對於約27%）。對於IFNGS高患者，模型估計的基線21-IFNGS評分為13.1（表 10-3）。 [ 表 10-3] ： PK/PD 模型估計的阿尼魯單抗參數

參數	參數估計值	標準誤差
I _最大	0.94	0.00355
IC ₅₀（nM）	6.56	0.90
基線I型IFN 21-基因倍數變化，GS ₀	13.1	0.395
k _out（d ^-1）	0.746	0.479
Var（η _IC50）	2.80	0.381
Var（η _GS0）	0.466	0.0309
σ ²	0.182	0.00617

GS0，基線基因標記；IC50，效力，相對於基線產生21-IFNGS表現的最大抑制的50%所需的近似阿尼魯單抗濃度；IFN，干擾素；I _最大，相對於基線產生21-IFNGS表現的最大抑制所需的近似阿尼魯單抗濃度；k _out，消除速率常數；PD，藥效學；PK，藥物動力學；Var( _ηIC50)，IC ₅₀的受試者間變異性；Var( _ηGS0)，GS0的受試者間變異性；σ ²，殘餘變異性。 10.4.3. 匯總的阿尼魯單抗 150 mg 和 300 mg 組中的 PD 中和

將341名接受阿尼魯單抗150 mg或300 mg的IFNGS高患者根據PD中和四分位數進行分類（Q1 ＜ 51.7%，Q2 ≥ 51.7%-85.3%，Q3 ≥ 85.3%-92.6%，Q4 ≥ 92.6%）。阿尼魯單抗300 mg組中的患者主要駐留於較高的PD中和四分位數（Q2-Q4）；從第12週至第52週的中位PD中和為用阿尼魯單抗300 mg的＞ 86%，相對於用阿尼魯單抗150 mg的＜ 37%。

在PD中和分析中納入的273名來自阿尼魯單抗300 mg組的IFNGS高患者中，有41名（15.0%）處於PD中和的最低四分位數（＜ 51.7%中和）。在這41名患者中，有18名（43.9%）具有處於底部四分位數的基線21-IFNGS評分（Q1 ＜ 3.8），其與較低的PD中和有關（圖 20）。其餘23名患者往往具有低PK暴露；19名處於最低阿尼魯單抗300 mg PK C _平均四分位數（C _平均＜ 27.6 µg mL ^-1），並且4名處於第二四分位數（27.6 µg mL ^-1-39.2 µg mL ^-1）（匯總的TULIP-1和TULIP-2阿尼魯單抗300 mg PK C _平均四分位數如表 10-4所示）。與總IFNGS高群體（n = 676）相比，這23名患者往往具有更活躍的基線疾病，具有抗dsDNA抗體陽性（56.2%相對於48.7%）、低C3（56.5%相對於41.7%）、低C4（47.8%相對於26.9%）、SLEDAI-2K評分 ≥ 10（78.2%相對於71.9%）或更高口服糖皮質激素劑量（12.4 mg天 ^-1相對於10.2 mg天 ^-1）的患者的比例在數值上較高。 [ 表 10-4] ：匯總的 TULIP-1 和 TULIP-2 數據中阿尼魯單抗 300 mg 的 C _平均 PK 四分位數

C _平均（µg mL ^-1）	匯總的TULIP-1和TULIP-2
阿尼魯單抗 300 mg Q4W	Q1	＜ 27.6
Q2	27.6 -＜ 39.2
Q3	39.2 -＜ 49.8
Q4	≥ 49.8

C _平均，治療持續時間內的平均阿尼魯單抗濃度；M，中位數；PK，藥物動力學；Q，四分位數；Q4W，每4週。平均PK濃度的四分位數基於來自TULIP-1和TULIP-2的匯總數據的患者，該等患者用300 mg阿尼魯單抗治療，並且完成了治療。 10.4.4. PD/ 療效分析

PD/療效分析納入341名接受阿尼魯單抗150 mg或300 mg的IFNGS高患者和280名接受安慰劑的患者。PD/療效分析如圖 26A和圖 26B所示。第52週時有BICLA反應的患者之比例隨著阿尼魯單抗組PD中和的更高而增加（Q1 37.6%，Q2 49.4%，Q3 51.8%，Q4 58.1%）；所有阿尼魯單抗四分位數的反應率在數值上都大於安慰劑（30%）。類似地，在阿尼魯單抗組中，第52週時有SRI(4)反應的患者的比例隨PD中和亞組增加（Q1 48.2%，Q2 56.5%，Q3 58.8%，Q4 64.0%）；處於所有阿尼魯單抗四分位數的反應率在數值上都大於安慰劑（40%）。

接下來，諸位發明人調查了第52週的BICLA反應率與基線時的21-IFNGS評分之間是否存在關聯。在阿尼魯單抗300 mg組中，基線21-IFNGS評分較高的患者第52週時的BICLA反應率（Q4 ≥ 20.7）與低21-IFNGS評分的患者（Q1 ＜ 3.8）相比在數值上更高（TULIP-1：54%相對於40%；TULIP-2：47%相對於43%）。然而，在TULIP-1和TULIP-2中的所有基線21-IFNGS評分四分位數中，阿尼魯單抗300 mg得到的BICLA反應相對於安慰劑更高（圖 27）。 10.5. 討論

將藥物濃度、藥效學和療效關聯起來，可以為藥物的作用機制和臨床反應之間的關係提供重要的見解。在該分析中，諸位發明人評價了中度至重度SLE患者的3期TULIP-1和TULIP-2試驗的匯總數據，用以檢查阿尼魯單抗的PK/PD和PD/療效關係。這項研究鑒定了阿尼魯單抗血清濃度與I型IFN誘導型基因（21-IFNGS）的PD中和之間的關聯，這反過來又與篩查時IFNGS高的患者中第52週的療效改善有關。該等發現支持阿尼魯單抗的作用機制；也就是說，藉由阻斷I型IFN途徑和抑制傳播SLE疾病活動性與驅動狼瘡發病機制的基因的下游表現，疾病活動性和臨床療效的衡量指標得到了改善。

在篩查時，IFNGS低患者的PD中和沒有意義，因此只有IFNGS高患者被納入該分析中。此外，特別考慮IFNGS高患者也很重要，因為該等患者比IFNGS低患者對阿尼魯單抗的清除率更高。IFNGS表現升高與更活躍、更難治療的疾病、IFN-α血清濃度升高以及炎症和免疫失調的血清標記物（包括腫瘤壞死因子，IL-2、IFN-γ和IL-1R2）有關。我們一致地發現，相對於IFNGS低患者，IFNGS高患者具有更高的基線疾病活動性，有更多患者對抗dsDNA抗體血清陽性或在基線時有異常C3/C4。在安慰劑組中，與IFNGS低患者相比，IFNGS高患者更有可能在整個試驗中使用限制性藥物。然而，在IFNGS高患者中用阿尼魯單抗300 mg治療與限制性藥物使用降低相關，類似於在IFNGS低患者中觀察到的使用。在IFNGS高和IFNGS低患者中，使用阿尼魯單抗300 mg的治療中止率均低於使用安慰劑。

PK/PD模型、IFNAR1內化動力學和來自SLE研究的資訊顯現係穩健的，因為估計值與觀察數據一致。模型預測的參數指示很強的PK/PD關係。在阿尼魯單抗300 mg組中，預測有約83%的患者之阿尼魯單抗谷濃度可引起21-IFNGS表現的＞ 80%抑制。事實上，在所有阿尼魯單抗300 mg C _平均三分位數中觀察到21-IFNGS的快速（在第12週）、大量（~ 80%）和持續（到第52週）中和。相比之下，在阿尼魯單抗150 mg組中，預測僅有約27%的患者的阿尼魯單抗谷濃度可引起21-IFNGS的＞ 80%抑制。因此，阿尼魯單抗150 mg可觀察到更低、更可變和延遲的PD中和，尤其是在C _平均低於中位數的患者中，在這種情況下PD中和最小，並且與安慰劑觀察到的相似。在試驗和給藥方案中，較低的阿尼魯單抗血清暴露導致更可變的PD中和曲線。

在整個試驗過程中，阿尼魯單抗300 mg組的一個小子集（15%）的IFNGS高患者沒有經歷高PD中和（基線21-IFNGS的中位百分比中和小於51.7%）。該等患者中有近一半的基線21-IFNGS評分處於下四分位數（儘管由於4-基因IFNGS測試的二分法性質，被分配為IFNGS高狀態），並且因此不需要高PD中和來獲得與健康對照相似的21-IFNGS評分。另一半該等患者的PK暴露低，支持PK/PD關係，並且在基線時往往具有數值上較高的疾病活動性。然而，在整個匯總的群體中，基線疾病活動性衡量指標顯現並未影響阿尼魯單抗300 mg的PD中和，進一步支持患者亞組中的阿尼魯單抗IV 300 mg給藥方案和相應的120 mg皮下劑量，無論疾病活動性如何。

因此，可能表明，有低PD中和的患者子集可能受益於劑量高於300 mg的阿尼魯單抗；然而，沒有證據表明，劑量超過IV 300 mg時，BICLA反應率會更高。例如，在2期MUSE研究中，用阿尼魯單抗300 mg（53.3%）的第52週BICLA反應率高於用阿尼魯單抗1000 mg的情況（41.2%）。此外，在一項對TULIP-1和TULIP-2中PK暴露與BICLA反應率之間關係進行建模的分析中，由於非線性，預測阿尼魯單抗1000 mg僅提供相比阿尼魯單抗300 mg的增量益處。但是，如實例4所示：在確定最佳皮下單位劑量時，這種變異性與生體可用率的變異性相組合，證明高得驚人的大於105 mg的皮下劑量係合理的。

21-IFNGS的PD中和與改善的臨床療效有關。所有阿尼魯單抗PD中和四分位數的BICLA和SRI(4)反應者比例均在數值上高於安慰劑組。然而，最高的阿尼魯單抗PD中和四分位數的絕對BICLA和SRI(4)反應率比最低的阿尼魯單抗PD中和四分位數（主要由阿尼魯單抗150 mg組的患者組成）分別高約21%和約16%。該等結果與TULIP-1和TULIP-2試驗中PK和療效之間的關聯分析一致，其鑒定了暴露-療效關係，並且證明所有阿尼魯單抗PK亞組的BICLA/SRI(4)反應率均高於安慰劑組。

與之後時間點的臨床療效相關的PD標記物之早期變化具有臨床價值。這項研究表明，IFNGS中和程度可以作為一個確定的PD標記物，用於未來研究不同群體（如兒童患者或其他狼瘡群體，如狼瘡腎炎（LN）或皮膚紅斑狼瘡（CLE））或不同投與方法（如皮下注射）的阿尼魯單抗試驗的設計。

在2期MUSE試驗中，每4週阿尼魯單抗IV 300 mg被選為中度至重度SLE患者的最佳給藥方案，因為它具有良好的獲益風險曲線。在所有研究中，阿尼魯單抗300 mg的C _平均係一致的，並且高於阿尼魯單抗150 mg引起的濃度，亞組之間有少量重疊，符合阿尼魯單抗的非線性PK曲線。用第24週谷濃度量化的阿尼魯單抗穩態濃度在使用阿尼魯單抗300 mg的情況下預測比使用阿尼魯單抗150 mg高約80倍。 10.6. 結論

在此，諸位發明人闡明了進行了標準療法的中度至重度SLE患者中阿尼魯單抗血清暴露與PD中和之間的明確關係，為支持阿尼魯單抗IV 300 mg Q4W給藥方案和阿尼魯單抗SC 120 mg QW給藥方案提供了證據。事實上，阿尼魯單抗300 mg為IFNGS高的患者提供了足夠的PK暴露，從而使21-IFNGS快速、大量和持續的中和，這反過來又與改善的臨床療效有關。因此，對於大於105 mg（例如120 mg，QW）的阿尼魯單抗SC劑量，預期具有相同的臨床療效。 11. 實例： 7 ： I 型 IFN 疾病的治療 11.1. I 型 IFN 標記

為了瞭解I型IFN表現與對抗IFN療法的反應之間的關係，有必要知道受試者的疾病是否由I型IFN激活所驅動。然而，直接測量I型IFN仍然是挑戰。因此，開發了基於轉錄物的標記物以評價靶蛋白過表現對一組特定的mRNA標記物的影響。該等標記物的表現很容易在全血中檢測到，例如使用PCR（例如TaqMan）測定。

基因的表現可藉由RT-PCR測量。用於檢測基因的合適引物和探針可以在WO 2011028933中找到。用於測量IFNGS測試的基因表現的合適套組係QIAGEN therascreen ^®IFIGx RGQ RT-PCR套組（IFIGx套組），如Brohawn等人[26]所述，將該文獻藉由引用以其全文併入本文。如前所述[24,25]，該21-IFNGS測定由21種I型IFN-α/β誘導型基因組成（圖 28），其中包括二分法IFNGS測試中的4種基因。

SLE受試者的轉錄物評分的雙峰分佈支持定義IFN測試高和低的亞群（使用4-基因IFN測試）（圖 29A）。I型IFN測試在WO 2011028933 A1中進行了描述，將其藉由引用以其全文併入本文。I型IFN基因標記可用於鑒定具有I型IFN基因標記（IFNGS）測試高的患者或IFNGS測試低的患者之受試者（圖 29B）。4-基因IFNGS測試測量受試者全血中與3個參考基因18S、ACTB和GAPDH相比的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的表現。測試結果係與預先確定的截止值進行比較的評分，該截止值將患者分為具有低水平或高水平IFN誘導型基因表現的2組（圖 29B）。

I型IFN基因評分證明與SLE中患病組織（如皮膚）中的表現相關。特別是，高I型IFN基因標記與SLE中疾病活動性增加和OCS使用有關（圖 29C）。

IFNGS可用於鑒定其他適於IFNAR1抑制劑治療的I型IFN介導的疾病。I型IFN介導的疾病包括狼瘡性腎炎（LN）和乾燥綜合症，其中患者可能被鑒定為IFNGS升高（圖 31A和圖 31B）。在SSc和肌炎患者中，類似的核心I型IFN標記（5-基因評分）被激活（圖 32）。 11.2. 狼瘡

狼瘡（SLE）中的IFNGS（21-基因）被I型IFN傳訊抑制劑（例如抗IFNɑ抗體西法木單抗（圖 30A）或I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑阿尼魯單抗（圖 30B））中和。還參見第 10 節。 11.3. 硬皮病

系統性硬化病（硬皮病，SSc）係一種罕見的自體免疫性疾病，其特徵係慢性免疫激活和細胞外基質組分的過度沈積。1期劑量遞增試驗（研究CP180）調查了阿尼魯單抗在SSc受試者中的安全性和耐受性（圖 33）。SSc患者中的IFNGS評分被確定為5種IFN誘導型基因與健康對照相比的中位倍數變化（FC），該等基因係硬皮病患者中差異調節最高的基因之一。這5種基因係21-基因IFNGS的子集。

如使用5-基因標記（IFI27、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI6）測量的，硬皮病患者全血（WB）中的5-基因IFNGS升高（圖 31B）。SSc患者的5-基因IFNGS評分與SLE患者的5-基因IFNGS評分具有可比性（圖 32A、圖 34A）。基線IFN標記在受影響組織和周圍之間係高度相關的，並且與基線疾病活動性高度相關（圖 34B）。如藉由改良Rodnan皮膚評分（mRTSS）所測量的，基線5-基因IFNGS評分與SSc疾病活動性之間也存在正相關（圖 34C）。

如WO 2013/188494（藉由引用以其全文併入本文）所述，5-基因IFNGS可在硬皮病（SSc）患者中被中和（圖 35A）。特別是，在CP180研究（NCT 0093082）中，約2/3的SSc患者在基線時呈I型IFN標記陽性。在使用阿尼魯單抗治療後，在1 mg/kg（mpk）或更高劑量（單劑量和多劑量）下（圖 35B），對IFNGS（第1天）有迅速且接近完全抑制，對恢復前標記保持抑制的時間有明顯的劑量依賴性影響（圖 35B和圖 35C）。CP180研究中使用的IFN評分與其他自體免疫適應症中使用的評分相似，被證實是一種敏感的PD標記物，與SSc中I型IFN介導的傳訊抑制劑治療相關。

阿尼魯單抗治療SSc患者也抑制T細胞激活（通過下降的CXCL10和CD40L）（圖 36）。阿尼魯單抗進一步抑制膠原形成標記物和上調膠原降解標記物（圖 36），表明了SSc患者中通過I型IFN傳訊的抑制調節組織的作用機制。皮膚評分進一步改善（最高劑量時的mRSS）。

總之，使用阿尼魯單抗治療硬皮病患者時，WB和皮膚中的I型IFN評分幾乎完全被抑制，並且呈劑量依賴性。SSc患者並且使用阿尼魯單抗中和劑基因標記治療的核心IFNGS升高。阿尼魯單抗也被證明對SSc患者有治療效果。因此，阿尼魯單抗在SSc患者中的治療效果與SLE和LN患者相似，劑量與阿尼魯單抗在SLE中安全有效的劑量相似或相同，即300 mg IV Q4W或大於105 mg並且小於150 mg QW，特別是120 mg SC QW的等效物SC劑量。 11.4. 肌炎

首先藉由免疫組織化學研究[27]觀察到肌炎肌肉生檢中存在I型IFN，隨後有報導稱皮肌炎（DM）肌肉和皮膚生檢中PDC增加[28,29]。已觀察到在IFN-α或IFN-β療法後發生DM或多發性肌炎（PM），表明I型IFN係這兩種適應症治療的潛在靶標[30,31]。在PM和皮肌炎/JDM7中，IFN-β而非IFN-α轉錄物過度表現。DM患者血液中的IFNβ升高，並且與血液中的I型IFN誘導型基因相關[32]。肌炎患者肌肉生檢的基因表現譜分析顯示，與正常對照相比，DM患者中最過度表現的轉錄物係IFN-α/β誘導型基因[28]。

皮肌炎（DM）或多發性肌炎（PM）患者的血液中I型IFN誘導型基因（136種基因）與健康志願者相比（定義為＜ 4的值）過表現[11]，特別是IFI44L和RSAD2。Greenberg等人鑒定了13 I型IFN標記PD標記物或與健康供體相比升高的IFI27、RSAD2、IFI44L、IFI44、OAS1、IFIT1、ISG15、OAS3、HERC5、MX1、ESPTI1、IFIT3和IFI6表現[11]。在研究MI-CP151（NCT 00533091）中，收集了患者血液和肌肉生檢標本。確定了DM和PM患者肌肉和血液中的基線I型IFN基因標記（4-基因和13-基因評分）值，顯示BM和PM患者的全血和肌肉中的IFNGS評分升高（圖 37、圖 31A、圖 38）[10]。還參見WO 2009/011770和WO 2009/011770，二者都藉由引用併入本文。

I型IFN基因傳訊抑制劑（西法木單抗）以劑量依賴性的方式中和了DM和PM患者血液和肌肉中的13-基因IFNGS評分（研究MI-CP151，圖 39）。特別是，在0.3 mg/kg隊列中，I型IFN基因標記的最大中和的中位數為91%，在第28天、第56天和第98天，西法木單抗治療隊列的平均中和分別為47%、33%和65%。在第98天，四個接受西法木單抗治療的隊列顯示，基因標記的中位中和範圍為54%-91%。用西法木單抗治療肌炎患者時，肌肉中I型IFN標記的中和顯示高達80%（圖 38）。相對於安慰劑組，在所有4個西法木單抗劑量組（0.3 mg.kg、1.0 mg.kg、3.0 mg.kg和10 mg.kg）中，觀察到更多劑量依賴性方式的IFNGS抑制。IFN α抑制降低免疫細胞向肌炎肌肉（DM和PM）中的浸潤（圖 41）。西法木單抗抑制肌炎患者肌肉中I型IFN的下游途徑，並且靶向中和與肌炎患者的肌肉功能（MMT8）改善相關[10,11]（圖 42）。因此，重要的是，血液中I型IFN基因標記的靶向調節顯示DM和PM患者中疾病活動性的相關趨勢（圖 40A）。此外，I型IFN基因標記的靶向抑制與肌肉組織中重要疾病相關傳訊事件的抑制相關（圖 40B）。

綜上所述，肌炎患者的核心IFNGS升高，並且使用西法木單抗治療中和了該基因標記。因此，IFNGS標記數據似合理地表明，肌炎的IFN途徑激活範圍與SLE相似。在SLE、DM和PM中觀察到類似的IFN激活（圖 32）。此外，由於I型IFN受體的普遍性，受體的一般可用性係肌炎劑量選擇的主要驅動因素。數據顯示，不同疾病狀態下（例如，將SLE和SSc比較）的PF/PD相似。此外，研究06和08提供的皮下劑量數據支持肌炎中選擇約120 mg SC QW的劑量。阿尼魯單抗通過IFNAR完全抑制I型IFN傳訊，而西法木單抗僅靶向大多數IFN-α（圖 43）。因此，阿尼魯單抗在肌炎患者中對IFNGS的中和作用與西法木單抗相似，劑量與阿尼魯單抗在SLE中顯示安全有效的劑量相似或相同，即300 mg IV Q4W或大於105 mg並且小於150 mg QW（特別是120 mg SC QW）的等效物SC劑量。 12. 實例 8 ：注射裝置

藉由注射裝置 [1] [9]如預填充式注射器（PFS）（圖 44A）或自動注射器（AI）（圖 44B）投與阿尼魯單抗。 12.1. 自動注射器

阿尼魯單抗可以藉由自動注射器[ 1]投與。自動注射器以分解圖（圖 45A）和組裝形式（圖 45B）示出。標籤[ 4]纏繞並且附在自動注射器[ 1]上（圖 45C）。自動注射器具有自動注射器殼體[ 3]、帽和帽移除器[ 2]以及驅動裝置[ 5]。液體阿尼魯單抗配製物單位劑量[ 6]包含在自動注射器殼體[ 3]中。可以通過觀察窗[ 7]觀察單位劑量[ 6]。 12.1.1.1. 帶附件的預填充式注射器

阿尼魯單抗可藉由帶附件的預填充式注射器（APFS）[ 8]投與。APFS[ 8]包括包含在主容器[ 9]中的阿尼魯單抗的單位劑量[ 6]，如圖 46A中的組裝狀態和圖 46B中的分解圖所示。主容器[ 9]具有柱塞止動件（plunger stopper）[ 16]。主容器具有0.8 ml的標稱填充體積[ 17]，但可包含略大於0.8 ml。主容器[ 9]中的剩餘空間被氣泡[ 18]佔據。氣泡[ 18]可具有3-5 mm，視需要4 mm的尺寸。主容器[ 9]具有限定的止動件位置[ 19]。

帶附件的預填充式注射器（APFS）主容器[ 9]設置在PFS組件[ 8]中，該PFS元件包括針頭保護件[ 12]、手指凸緣[ 11]和柱塞桿[ 13]。標籤[ 14]與PFS組件[ 8]中的主容器[ 9]一起提供。標籤[ 14]在標籤放置位置[ 15]中纏繞在注射器[ 9]上。 12.1.1.2. 包裝

該注射裝置[ 1] [ 8]以套組[ 20]提供（圖 47）。標籤[ 4] [ 14]與APFS或自動注射器在包裝中一起提供。標籤包括注射裝置[ 1],[ 8]的使用說明書。包裝包括竊啟密封件（tamper seal）。 參考文獻本說明書中提到和/或以下引用的所有出版物均藉由引用併入本文。 [1] M. R. Turner and S. V. Balu-Iyer, J. Pharm. Sci. 107, 1247 (2018). [2] B. Bittner, W. Richter, and J. Schmidt, Biodrugs 32, 425 (2018). [3] J. Witcher et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 81, 908 (2016). [4] D. A. Isenberg et al., Ann. Rheum. Dis. 75, 323 (2016). [5] J. T. Merrill et al., Ann. Rheum. Dis. 75, 332 (2016). [6] G. T. Ferguson et al., J. Asthma Allergy 11, 63 (2018). [7] M. Khamashta et al., Ann. Rheum. Dis. 75, 1909 (2016). [8] R. Tummala et al., Lupus Sci. Med. 5, e000252 (2018). [9] A. Psarras, P. Emery, and E. M. Vital, Rheumatol. Oxf. Engl. 56, 1662 (2017). [10] B. W. Higgs et al., Ann. Rheum. Dis. 73, 256 (2014). [11] S. A. Greenberg et al., Genes Immun. 13, 207 (2012). [12] J. C. Hall and A. Rosen, Nat. Rev. Rheumatol. 6, 40 (2010). [13] L. Bolko et al., Brain Pathol. Zurich Switz. 31, e12955 (2021). [14] A.-K. Somani et al., Arch. Dermatol. 144, 1341 (2008). [15] B. Skaug and S. Assassi, Cytokine 132, 154635 (2020). [16] B. W. Higgs et al., Ann. Rheum. Dis. 70, 2029 (2011). [17] X. Liu et al., Arthritis Rheum. 65, 226 (2013). [18] X. Guo et al., J. Invest. Dermatol. 135, 2402 (2015). [19] R. Furie et al., Arthritis Rheumatol. Hoboken Nj 69, 376 (2017). [20] R. A. Furie et al., Lancet Rheumatol. 1, e208 (2019). [21] E. F. Morand et al., N. Engl. J. Med. 382, 211 (2020). [22] Y. Tanaka and R. Tummala, Mod. Rheumatol. 0, 1 (2020). [23] I. N. Bruce et al., Lancet Rheumatol. 0, (2020). [24] Y. Yao et al., Arthritis Rheum. 60, 1785 (2009). [25] Y. Yao et al., Hum. Genomics Proteomics HGP 2009, (2009). [26] ACR Meeting Abstracts (n.d.). [27] D. A. Isenberg et al., Clin. Exp. Immunol. 63, 450 (1986). [28] S. A. Greenberg et al., Neurology 65, 1782 (2005). [29] J. Wenzel et al., Clin. Exp. Dermatol. 31, 576 (2006). [30] L. Dietrich, A. Bridges, and M. Albertini, Med. Oncol. 17, 64 (2000). [31] C. Gota and L. Calabrese, Autoimmunity 36, 511 (2003). [32] A. P. Liao et al., Ann. Rheum. Dis. 70, 831 (2011).

autoinjector:自動注射器 cap and cap remover:帽和帽移除器 autoinjector housing:自動注射器殼體 label:標籤 drive unit:驅動裝置 unit dose:單位劑量 viewing window:觀察窗 accessorized pre-filled syringe (APFS):帶附件的預填充式注射器（APFS） primary container:主容器 finger flange:手指凸緣 needle guard:針頭保護件 plunger rod:柱塞桿 label:標籤 label placement position:標籤放置位置 plunger stopper:柱塞止動件 nominal fill volume:標稱填充體積 air bubble:氣泡 defined stopper position:限定的止動件位置 kit:套組

[ 圖 1 ] ： TULIP-1 和 TULIP-2 研究設計

ACR：美國風濕病學院；ANA：抗核抗體；抗dsDNA：抗雙股DNA；抗Sm：抗Smith抗體；BICLA：基於BILAG的綜合狼瘡評估；BILAG：大不列顛群島狼瘡評估組；IFNGS：干擾素基因標記；IV：靜脈內；OCS：口服皮質類固醇；PGA：醫師全域評估；Q4W：每4週；SLE：全身性紅斑狼瘡；SLEDAI-2K：SLE疾病活動性指數2000；SRI(4)：SLE反應者指數。 ^a符合條件的患者滿足SLE的ACR分類； ^b根據IFNGS狀態、SLEDAI-2K評分和OCS劑量對患者進行分層； ^c對於普賴鬆基線OCS ≥ 10 mg/天或等效物的患者。 [ 圖 2 ] ： TULIP-1 和 TULIP-2 療效結果

TULIP-1、TULIP-2和MUSE的整體療效結果。BICLA：基於BILAG的綜合狼瘡評估；BILAG：大不列顛群島狼瘡評估組；CI：信賴區間；CLASI：皮膚紅斑狼瘡病面積和嚴重度指數；IFNGS：干擾素基因標記；OCS：口服皮質類固醇；SRI(4)：SLE反應者指數。分析方法和定義在試驗中不同。a表示為優勢率的已公佈數據； ^b之前未公佈的數據。 [ 圖 3 ] ：研究 05 ，隨著時間的推移的 BICLA 反應和達到第一次復發之時間

圖 3A顯示了有大不列顛群島狼瘡評估組（BILAG）的綜合狼瘡評估（BICLA）反應的患者之百分比；垂直條指示95%信賴區間（CI）。圖 3B顯示了達到第一次復發的時間，復發定義為與之前訪視相比至少一個新的BILAG 2004指數（BILAG-2004）A項目或至少兩個新的BILAG-2004 B項目。BILAG-2004係對97個臨床和實驗室變數的評估，涵蓋九個器官系統，每個器官系統的評分從A（嚴重）到E（從未涉及）不等。此面板中的空心黑色圓圈指示刪失數據。達到第一次復發的時間使用Cox比例風險模型進行評價，但未針對多重比較進行調整，因此無法從該結果中得出任何推論。 [ 圖 4 ] ：阿尼魯單抗平均濃度相對於帶狀皰疹發病率的關係

研究1013中接受安慰劑、300 mg IV阿尼魯單抗或1000 mg IV阿尼魯單抗的患者中的帶狀皰疹發病率（%）。 [ 圖 5 ] ：平均阿尼魯單抗血清濃度 - 時間曲線

圖 5A：在SSc中進行的研究MI-CP180 - 在單個IV劑量後的平均阿尼魯單抗血清濃度-時間曲線。數據代表 +/- SD。未繪製LLOQ以下的平均數據。IV，靜脈內；LLOQ，定量下限；MEDI 546，阿尼魯單抗；n，亞組中的患者數量；SSc，系統性硬化病。圖 5B：在健康志願者中進行的研究06 - 在單個SC和IV劑量後的平均阿尼魯單抗血清濃度-時間曲線。實際採集時間與標稱採集時間偏差＞ 10%的樣本被排除在平均值之外。IV，靜脈內；N，受試者數量；SC，皮下。 [ 圖 6 ] ：研究 08 研究設計和結果

圖 6A：SLE患者中的SC阿尼魯單抗II期的研究設計。研究08（NCT02962960）每隔一週評價了兩種阿尼魯單抗劑量的作用。圖 6B：隨著時間的推移的阿尼魯單抗之平均血清濃度。圖 6C：I型IFN基因標記的阿尼魯單抗中和。 [ 圖 7 ] ：計算的中位 AUC 比率（ SC/IV ）

圖 7A：針對不同SC劑量在0週-52週之間計算的中位AUC比率（SC/IV）。根據在第0-52週之間的研究06中之估計生體可用率計算的中位AUC比率（SC/IV），其中該皮下劑量為75 mg（+符號）、90 mg（空心方塊）、105 mg（圓圈）、120 mg（三角形）、或135 mg（實心方塊）。每7天一次（QW）投與這裡的皮下劑量；每4週一次（Q4W）以300 mg的劑量投與該IV劑量。基於AUC，90 mg和105 mg SC QW均顯現出類似於300 mg IV。圖 7B：90 mg和105 mg SC QW的計算中位AUC比率（SC/IV）。根據比由在第0週-52週期之間的研究06計算的生體可用率低約7%的估計生體可用率計算的中位AUC比率（SC/IV），其中該皮下劑量為90 mg SC QW或105 mg SC。 [ 圖 8 ] ：在不同劑量下隨著時間的推移的阿尼魯單抗濃度

圖 8A：顯示投與以下項的患者中血漿阿尼魯單抗的（計算的）谷濃度之圖（直線）：(i) 皮下105 mg阿尼魯單抗，每7天一次；(ii) 靜脈內300 mg阿尼魯單抗，每4週一次（下虛線）；(ii) 靜脈內1000 mg阿尼魯單抗，每4週一次（上虛線）。陰影區域代表300 mg IV Q4W劑量的第5和第95百分位數之間的區域。圖 8B：IFNGS高SLE受試者中的阿尼魯單抗谷濃度。在投與後IFNGS高患者血漿中的阿尼魯單抗之計算的谷濃度如下：(i) 300 mg IV Q4W；(ii) 90 mg SC QW；(iii) 105 mg SC QW；(iv) 135 mg SC QW；(v) 1000 mg IV Q4W。SC = 皮下。基於谷值，預計90 mg和105 mg SC QW均具有比300 mg IV更高的PD抑制。 [ 圖 9 ] ：在 IFNGS 高患者的 TULIP 1 & TULIP 2 中觀察到的暴露與 BICLA 呈正相關

圖 9A：TULIP I，針對安慰劑、150 mg和300 mg阿尼魯單抗。圖 9B：TULIP II，針對安慰劑和300 mg。 [ 圖 10 ] ： BICLA 劑量反應

圖 10A：劑量反應曲線，針對在52週內符合相對於阿尼魯單抗C _平均的BICLA反應標準（在IFNGS高患者中）的概率，顯示預測平均值（灰色線）和95%信賴區間（CI）（虛線區域）。將患者藉由劑量分組（150 mg，n = 62；300 mg，n = 242；和1000 mg）。圖 10B ：不同SC劑量的預測的PK和療效。從105 mg開始最高可達150 mg的每週皮下注射劑量的符合BICLA（在IFNGS高患者中）之概率。生成數據的假設不包括劑量延遲/中斷。 [ 圖 11 ] ：與腹部注射相比在大腿注射後的 C _谷

與腹部注射相比，大腿注射後的C _谷呈下降趨勢。圖 11A：150 mg SC Q2W。圖 11B：300 mg SC Q2W。 [ 圖 12 ] ：根據 81%-87% 生體可用率和初步 PK 模型的暴露預測

根據PK初步建模和生體可用率假設，針對90 mg-150 mg SC QW至300 mg Q4W預測的阿尼魯單抗C _平均中位比率。如果假設生體可用率（F1）為81%-87%，則最初預計105 mg可提供與300 mg IV相當的C _平均。 [ 圖 13 ] ：在 IFNGS 高劑量患者中在 52 週內針對不同 SC 和 IV 劑量的阿尼魯單抗 C _平均

當估計的生體可用率降低到約70%或更低時，105 mg QW皮下劑量的中位C _平均降至1以下。圖 13A：105 mg SC QW。圖 13B：120 mg SC QW。圖 13C：與1000 mg IV Q4W重疊。 [ 圖 14 ] ： SC QW 至 300 mg IV Q4W 的 C _平均 中位比率

選擇高於105 mg（較佳的是120 mg或更高）的劑量藉由最小化狼瘡（例如SLE）患者的反應開始和生體可用率的變異性的影響，優化暴露反應。圖 14A：假設81%的生體可用率。圖 14B：假設70%的生體可用率。 [ 圖 15 ] ：阿尼魯單抗平均濃度相對於帶狀皰疹發病率的關係

研究1013中接受安慰劑、300 mg IV阿尼魯單抗或1000 mg IV阿尼魯單抗的患者中的帶狀皰疹發病率（%）。低於150 mg QW的SC劑量也有希望降低帶狀皰疹感染的風險。 [ 圖 16 ] ： PK/PD 模型的示意圖

非線性混合效應模型。Ab，中央室中的阿尼魯單抗；Ab _p，周圍組織室中的阿尼魯單抗；Ab.R，阿尼魯單抗-IFNAR1複合物; CL _RES，網狀內皮系統清除率；GS _IFN,wb，全血中的I型IFN PD標記；IC ₅₀效力，對應於對PD標記產生半最大抑制的阿尼魯單抗濃度；IFN，干擾素；I _最大，阿尼魯單抗對PD標記產生的抑制的最大分級程度； k _deg，IFN-αR1的降解速率常數； k _in _， _wb，全血中IFN基因的產生速率常數； k _int，內化速率常數； k _off，解離速率常數； k _on結合速率常數； k _out，IFN基因消除速率常數；PD，藥效學；PK，藥物動力學；Q，房室間清除率；wb，全血。 [ 圖 17 ] ：在從 TULIP-1 和 TULIP-2 試驗匯總的數據中篩查時 4- 基因 IFNGS 狀態（高或低）和基線時 21- 基因 IFNGS 之間的關聯

21-IFNGS，21-基因藥效學干擾素基因標記；IFNGS，干擾素基因標記；SLE，全身性紅斑狼瘡。數據點顯示為在TULIP-1和TULIP-2試驗中SLE患者的21-IFNGS相對於30個匯總的健康對照之倍數變化。顯示的數字表示每個組的中位值。在TULIP-1和TULIP-2試驗中，819名患者接受至少一劑阿尼魯單抗300 mg、阿尼魯單抗150 mg或安慰劑，其中25名患者（18名IFNGS高和6名IFNGS低患者）缺失基線21-IFNGS評分，因此只有794名患者被納入該分析中。 [ 圖 18 ] ：從 TULIP-1 和 TULIP-2 匯總的數據中，按年齡組劃分的篩查時 IFNGS 狀態和基線時 21-IFNGS 評分

對於篩查時的二分法IFNGS測試和基線時的中位21-IFNGS評分，觀察到年齡和IFNGS表現之間的負關聯。21-IFNGS，21-基因藥效學干擾素基因標記；IFNGS，干擾素基因標記。 [ 圖 19 ] ：在 TULIP-1 和 TULIP-2 中， IFNGS 高患者相對於 IFNGS 低患者的 21-IFNGS 評分（相對於健康對照的倍數變化）

21-IFNGS，21-基因藥效學干擾素基因標記；IFNGS，干擾素基因標記；SLE，全身性紅斑狼瘡。y軸代表SLE患者的21-IFNGS相對於30個匯總的健康對照的中位倍數變化。誤差條代表中位絕對偏差。該分析納入TULIP-1中439名患者和TULIP-2中355名患者，他們至少進行了一次基線或基線後21-IFNGS測量。 [ 圖 20 ] ：在 TULIP-1 和 TULIP-2 中，在來自用 300 mg 阿尼魯單抗治療的 IFNGS 高患者之匯總數據中根據基線 21-IFNGS 四分位數得到的中位 21- 基因 IFNGS 中和

處於最低基線21-IFNGS四分位數的患者（具有最接近IFNGS低患者中觀察到的基線21-IFNGS的患者）具有比處於較高基線21-IFNGS四分位數的患者更低的PD中和與更大的變異性。21-IFNGS，21-基因藥效學干擾素基因標記；IFNGS，干擾素基因標記；MAD，中位絕對偏差；PD，藥效學；Q，四分位數。該分析納入進行了基線21-IFNGS測量的291名IFNGS高患者，該等患者用來自TULIP-1和TULIP-2的阿尼魯單抗300 mg治療。基線21-IFNGS四分位數係基於794名患者（IFNGS高或IFNGS低）計算的，該等患者在TULIP-1和TULIP-2試驗中接受了至少一劑阿尼魯單抗300 mg、阿尼魯單抗150 mg或安慰劑，他們進行了基線21-IFNGS測量；由於該圖僅包括IFNGS高患者，因此每個四分位數中的數量不相等。 [ 圖 21 ] ：在 TULIP-2 和 TULIP-1 中 52 週的治療持續時間內，根據 C _平均 亞組觀察到的 21- 基因 I 型 IFNGS 的 PD 中和

圖 21A：TULIP-2。圖 21A：TULIP-1。C _平均，治療期內的平均阿尼魯單抗濃度；IFNGS，干擾素基因標記；MAD，中位絕對偏差；PD，藥效學；PK，藥物動力學。圖包括中止前進行了 ≥ 1次可定量血清PK觀察和 ≥ 1次PD測量的IFNGS高患者；不納入中止後收集的PD測量。 [ 圖 22 ] ：根據基線疾病特徵，用阿尼魯單抗 300 mg 治療的 IFNGS 高患者中的 21-IFNGS 藥效學中和

在基線疾病活動性亞組（包括基於SLEDAI-2K評分（＜ 10相對於 ≥ 10）、口服糖皮質激素劑量（＜ 10相對於 ≥ 10 mg天 ^-1）和狼瘡血清學（抗dsDNA抗體，C3和C4）的亞組）中，用阿尼魯單抗300 mg一致地觀察到大量和持續的PD中和。21-IFNGS，21-基因藥效學干擾素基因標記；抗dsDNA，抗雙股DNA；C3，補體3；C4，補體4；GC，糖皮質激素；IFNGS，干擾素基因標記；MAD，中位絕對偏差；SLEDAI-2K，全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數2000。 [ 圖 23 ] ：用於阿尼魯單抗 150 mg 和 300 mg 的 PK/PD 模型的視覺預測檢查

該PK/PD模型分析納入來自匯總的TULIP-1和TULIP-2試驗的646名IFNGS高患者，他們接受安慰劑（n = 289）、阿尼魯單抗150 mg（n = 70）、或阿尼魯單抗300 mg（n = 287）。如視覺預測檢查所證明的，PK/PD間接反應模型藉由95%預測區間充分捕獲了觀察數據。21-IFNGS，21-基因藥效學干擾素基因標記；Obs，觀察數據；Obs-Med，觀察中位數；PD，藥效學；PK，藥物動力學；PI，預測區間。暗線顯示了21-IFNGS表現的預測中位百分比中和。分析基於PK/PD分析集中的646名IFNGS高水平患者（安慰劑組289名，150 mg組70名，以及300 mg組287名）。 [ 圖 24 ] ：用於阿尼魯單抗 150 mg 和 300 mg 的 PK/PD 模型預測的第 24 週阿尼魯單抗濃度谷值

由於非線性，阿尼魯單抗300 mg的估計中位第24週C _谷高於阿尼魯單抗150 mg（15.6 μg mL ^-1相對於0.2 μg mL ^-1）。21-IFNGS，21-基因I型干擾素基因標記；PD，藥效學；PK，藥物動力學。IC ₈₀係產生21-IFNGS表現的最大抑制的80%所需的近似阿尼魯單抗濃度。基於非線性混合效應PK/PD模型的5000次模擬的預測值實現到軟體NONMEM（7.3版本或更高版本）中。 [ 圖 25 ] ： PK/PD 模型的診斷圖

CWRES，條件加權殘差；IFN，干擾素；PD，藥效學；PK，藥物動力學。綠色線代表圖 25A和圖 25B中的標識線，以及圖 25C和圖 25D中的LOESS（局部加權平滑）線。 [ 圖 26 ] ：根據 I 型 IFNGS 高患者的中位 I 型 21-IFNGS PD 中和四分位數，第 52 週的 BICLA 和 SRI(4) 反應率

圖 26A：BICLA；圖 26B：SRI(4)。BILAG，基於大不列顛群島狼瘡評估組（BICLA）的綜合狼瘡評估；IFNGS，干擾素基因標記；PD，藥效學；SRI(4)，全身性紅斑狼瘡反應者指數 ≥ 4。分析納入在中止前進行了基線和至少一次基線後PD評估的IFNGS高患者，他們在TULIP-1和TULIP-2試驗中接受了阿尼魯單抗150 mg或300 mg（n = 341）或安慰劑（n = 280）。排除了中止後收集的PD測量。 [ 圖 27 ] ：根據 TULIP-1 和 TULIP-2 中的基線 21-IFNGS 四分位數，所有想參與者的 BICLA 反應率

在TULIP-1和TULIP-2中的所有基線21-IFNGS評分四分位數中，阿尼魯單抗300 mg的BICLA反應相對於安慰劑更高。21-IFNGS，21-基因藥效學干擾素基因標記；BILAG，基於大不列顛群島狼瘡評估組（BICLA）的綜合狼瘡評估。在TULIP-1和TULIP-2試驗中，819名患者接受至少一劑阿尼魯單抗300 mg、阿尼魯單抗150 mg或安慰劑，其中25名患者（18名IFNGS高和7名IFNGS低患者）缺失基線21-IFNGS評分，因此只有794名患者被納入該分析中。基於相同的群體計算基線21-IFNGS四分位數。 [ 圖 28 ] ：構成 21- 基因藥效學干擾素基因標記的 21 個干擾素 -α/β 誘導基因 [ 圖 29 ] ：干擾素基因標記（ IFNGS ）

在SLE中診斷測試陽性和陰性患者之間有明確的界限。圖 29 ：倍數變化（RQ）標記。圖 29錯誤！未找到參考源。 B：每個SLE患者的轉錄物評分分佈。該測試結果係與預先確定的截止值進行比較的評分，該截止值將患者分為具有低水平或高水平IFN誘導基因表現的2組。圖 29C：高I型IFN基因標記與SLE中增加的疾病活動性和類固醇使用有關。 [ 圖 30 ] ： IFNGS 中和

圖 30A ：SLE患者中西法木單抗治療的研究CP152。圖 30B ：高基線IFNGS患者中I型IFNGS的變化。IFNGS：干擾素基因標記；MAD，中位絕對偏差。 [ 圖 31 ] ： I 型 IFN 介導的疾病中 IFNGS 的分佈

圖 31A：SLE、LN和乾燥綜合症患者中IFNGS的分佈。LN：狼瘡性腎炎；SLE：全身性紅斑狼瘡；HD：健康供體。圖 31B ：研究MI-CP180中患者的全血和皮膚微陣列分析。IFN評分被定義為5種I型IFN誘導基因的中位倍數變化（FC），與健康對照相比，該等基因係硬皮病患者中差異調節最高的基因之一。基線（第0天）評分用於確定患者是否是IFN標記陽性或陰性。這5種基因係用於測量SLE患者中的PD的21基因集的子集。 [ 圖 32 ] ：使用 5- 基因 IFNGS 的基線基因標記

圖 32A：在全血（WB）中的I型IFN誘導基因標記評分。圖 32B：在皮膚中的I型IFN誘導型基因標記評分。5-基因評分：（IFI27、RSAD2、IFI44L、IFI44、IFI6）。 [ 圖 33 ] ： SSc 中的阿尼魯單抗： I 期研究設計

多中心開放標籤劑量升級研究；來自7個美國網站的34名患者（NCT 00930683）。 [ 圖 34 ] ：基線 I 型 IFN 評分與硬皮病患者疾病活動性相關

圖 34A：基線時SSc和SLE中5種基因標記的分佈的比較。圖 34B ：周圍中的IFNGS與疾病組織中的IFNGS相關。在基線時，從WB和皮膚中分離RNA，並且藉由計算5種IFN誘導型基因（IFI27、IFI6、IFI44、IFI44L和RSAD2）的中位倍數變化（FC）來確定IFN評分。評價周圍與疾病組織之間的相關性。圖 34C ：基線IFNGS與疾病活動性評分（mRTSS評分）相關。從基線時WB和皮膚分離RNA並且測量IFN評分。改良Rodnan皮膚總評分（mRTSS），一種對SSc疾病活動性的評估，由臨床醫生確定。(A) 顯示所有患者中IFN評分與mRTSS之間的相關性。(B) IFN（+）相對於IFN（-）患者中的mRTSS評分揭示了IFN標記（+）患者中疾病活動性的顯著增加。基於WB中IFN評分 ≥ 3和皮膚中IFN評分 ≥ 2的截止值，患者被確定為標記（+）。 [ 圖 35 ] ：標記陽性硬皮病患者 WB 和皮膚中（ 5- 基因） IFN 評分的劑量依賴性中和。

向患者以多劑量水平給予單次阿尼魯單抗投與。相對於基線IFN評分計算%中和。 [ 圖 36 ] ： SSc 患者中阿尼魯單抗的治療效果。

向患者以多劑量水平給予單次阿尼魯單抗投與。 [ 圖 37 ] ： DM 和 PM 患者中西法木單抗（一種抗 IFN-α 單株抗體）的 Ib 期試驗

研究MI-CP151的方案概述。DM，皮肌炎；IFN，干擾素；IFNGS，干擾素基因標記；IV，靜脈內；PM，多發性肌炎；Q2W，每2週；R，隨機化。 ^a根據Bohan和Peter 1975標準 ²進行評價。 ^b代表在進行藥效學IFNGS測量時。 [ 圖 38 ] ：肌炎患者中的 IFNGS （研究 MI-CP151 ）

確定了DM和PM患者肌肉和血液中的基線I型IFN基因標記（13基因評分）值，顯示BM和PM患者的全血和肌肉中的IFNGS評分升高。 [ 圖 39 ] ：肌炎患者中的 IFNGS 的中和（研究 MI-CP151 ）

在研究MI-CP151中，西法木單抗對DM（圖 39A）或PM（圖 39A）患者血液和肌肉中I型IFN基因標記的靶向調節。 [ 圖 40 ] ：血液中 I 型 IFN 基因標記的靶向調節顯示 DM 和 PM 患者中疾病活動性的相關趨勢（研究 MI-CP151 ）

圖 40A ：分層靶向中和曲線代表在第98天，在x軸上提供的閾值下，證明其I型IFN基因標記受到抑制的使用西法木單抗治療的DM或PM患者之比例。在第98天（與第0天相比），展現MMT8評分中至少15%改善的患者用橙色線表示，而沒有改善的患者用藍色線表示。所有I型IFN標記陽性患者（27）給藥前用西法木單抗治療。圖 40B ：I型IFN基因標記的靶向抑制與肌肉組織中重要傳訊事件的抑制相關。 [ 圖 41 ] ： IFNα 抑制將免疫細胞向肌炎肌肉（ DM 和 PM ）中的浸潤降低（研究

西法木單抗降低了DM和PM患者的肌炎肌肉組織中的免疫細胞浸潤。 [ 圖 42 ] ：西法木單抗在藥理活性劑量下改善肌力

劑量包括1 mg/kg、3 mg/kg和10 mg/kg。西法木單抗組：6個月有14劑（Q2W）。安慰劑組：給藥3個月，然後切換到西法木單抗持續3個月。 [ 圖 43 ] ：阿尼魯單抗和西法木單抗對 IFNGS 中和的作用的比較

西法木單抗和阿尼魯單抗均在SLE中的II期臨床試驗中進行了測試（分別為NCT 01283139和研究1013，表 6-1 ：臨床研究）。兩種療法都具有陽性結果並且中和I型IFN GS，對阿尼魯單抗的影響更大。 [ 圖 44 ] ：輸送裝置

III期研究方案（圖 44A）。藉由注射裝置 [1] [9]如預填充式注射器（PFS）（圖 44B）或自動注射器（圖 44C）投與阿尼魯單抗。 [ 圖 45 ] ：自動注射器

分解圖（圖 45A）、組裝圖（圖 45B）和填充有藥物物質（圖 45C）的用於投與阿尼魯單抗或其功能變體的自動注射器。 [ 圖 46 ] ：帶附件的預填充式注射器

用於阿尼魯單抗或其功能變體的帶附件的預填充式注射器（APFS）。初級管（primary tube）以組裝形式（圖 46A）和分解圖（圖 46B）示出。具有其附加元件的APFS以組裝形式（圖 46C）和分解圖（圖 46D）示出。 [ 圖 47 ] ：用於輸送裝置的包裝 [ 圖 48 ] . 阿尼魯單抗重鏈對齊 [ 圖 49 ] . 阿尼魯單抗輕鏈對齊

無


          <![CDATA[<110> 瑞典商阿斯特捷利康公司（AstraZeneca AB）]]>
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          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met 
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          Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu 
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          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 
                      20                  25                  30          
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          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu 
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                          85                  90                  95      
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          65                  70                  75                  80  
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 重鏈恒定區]]>
          <![CDATA[<400> 10]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 440]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 重鏈]]>
          <![CDATA[<400> 11]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 
              210                 215                 220                 
          Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
                  435                 440 
          <![CDATA[<210> 12]]>
          <![CDATA[<211> 215]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 輕鏈]]>
          <![CDATA[<400> 12]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Phe Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Leu Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala 
                          85                  90                  95      
          Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215 
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 80]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> H15D10 (VH)]]>
          <![CDATA[<400> 13]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Val Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> L8C3 (VL)]]>
          <![CDATA[<400> 14]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Gly Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Met Glu His Ala Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> L16C11 (VL)]]>
          <![CDATA[<400> 15]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ile Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Ser Val Ser Thr Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Arg Phe Pro 
                          85                  90                  95      
          Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> H19B7 (VH)]]>
          <![CDATA[<400> 16]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Asp Val Glu Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210> 17]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
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          <![CDATA[<223> QX006N (VH)]]>
          <![CDATA[<400> 17]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Val Ile Asn Val Tyr Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Glu Asp Val Ala Val Tyr Met Ala Ile Asp Leu Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
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          <![CDATA[<400> 18]]>
          Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Gln 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Ser Gly Thr Lys Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ile Tyr Gly Asp Gly Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Asp Gly Ile Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 19]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> QX006N (HCDR1)]]>
          <![CDATA[<400> 19]]>
          Ser Tyr Tyr Met Thr 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 20]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> QX006N (HCDR2)]]>
          <![CDATA[<400> 20]]>
          Val Ile Asn Val Tyr Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> QX006N (HCDR3)]]>
          <![CDATA[<400> 21]]>
          Glu Asp Val Ala Val Tyr Met Ala Ile Asp Leu 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 22]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> QX006N (LCDR1)]]>
          <![CDATA[<400> 22]]>
          Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Gln Leu Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 23]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> QX006N (LCDR2)]]>
          <![CDATA[<400> 23]]>
          Asp Ala Ser Ser Leu Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 24]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> QX006N (LCDR3)]]>
          <![CDATA[<400> 24]]>
          Leu Gly Ile Tyr Gly Asp Gly Ala Asp Asp Gly Ile Ala 
          1               5                   10

Claims

一種用於皮下投與的單位劑量，其包含大於（＞ 105 mg）並且小於（＜）150 mg的I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑。
如請求項1所述之單位劑量，該單位劑量包含等於或小於（≤）135 mg的該IFNAR1抑制劑。
如請求項1或2所述之單位劑量，該單位劑量包含約120 mg的該IFNAR1抑制劑。
如請求項1所述之單位劑量，其中該單位劑量基本上由＞ 105 mg並且＜ 150 mg的該IFNAR1抑制劑組成。
如請求項4所述之單位劑量，該單位劑量基本上由 ≤ 135 mg的該IFNAR1抑制劑組成。
如請求項5所述之單位劑量，該單位劑量基本上由約120 mg的該IFNAR1抑制劑組成。
如前述請求項中任一項所述之單位劑量，其中該IFNAR1抑制劑的濃度係約150 mg/ml。
如前述請求項中任一項所述之單位劑量，其中該單位劑量的體積為約0.8 ml。
如前述請求項中任一項所述之單位劑量，其中該單位劑量包含約150 mg/ml至200 mg/ml的該IFNAR1抑制劑、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。
如請求項9所述之單位劑量，其中該單位劑量包含25 mM組胺酸-HCL、130 mM海藻糖和0.05% w/v聚山梨酯80之配製物。
如請求項9或10所述之單位劑量，其中該配製物具有約5.9的pH。
如請求項1至11中任一項所述之單位劑量，其中該IFNAR1抑制劑係對IFNAR1具有特異性的人單株抗體，視需要是經修飾的IgG1類人單株抗體。
如請求項12所述之單位劑量，其中該抗體包含： (a) 包含SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區1（HCDR1）； (b) 包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區2（HCDR2）； c) 包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區3（HCDR3）； (d) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6的輕鏈可變區互補決定區1（LCDR1）； (e) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7的輕鏈可變區互補決定區2（LCDR2）；和/或 (f) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8的輕鏈可變區互補決定區3（LCDR3）。
如請求項12或13所述之單位劑量，其中該抗體包含：(a) 包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的人重鏈可變區；和 (b) 包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的人輕鏈可變區。
如請求項11至14中任一項所述之單位劑量，其中該抗體包含含有L234F的胺基酸取代的Fc區，如由Kabat中所示的EU索引進行編號，並且其中與未經修飾的抗體相比，所述抗體對至少一種Fc配位基表現出降低的親和力，視需要其中該抗體在Fc區中包含L235E和/或P331S的胺基酸取代，如由Kabat中所示的EU索引進行編號。
如請求項12至15中任一項所述之單位劑量，其中該抗體包含：(a) 包含SEQ ID NO: 11的胺基酸序列的人重鏈；和 (b) 包含SEQ ID NO: 12的胺基酸序列的人輕鏈。
如前述請求項中任一項所述之單位劑量，其中該IFNAR1抑制劑係阿尼魯單抗或其功能變體。
一種治療受試者的I型干擾素（IFN）介導的疾病之方法，該方法包括向患有I型干擾素（IFN）介導的疾病的受試者皮下投與如請求項1至17中任一項所述之單位劑量。
一種治療受試者的I型IFN介導的疾病之方法，該方法包括向該受試者皮下投與一定劑量的IFNAR1抑制劑，其中該劑量大於（＞）105 mg並且小於（＜）150 mg。
一種治療受試者的I型IFN介導的疾病之方法，該方法包括皮下投與一定劑量的IFNAR1抑制劑，其中每週皮下投與該劑量在受試者中提供如下的血漿濃度，其至少等效於每4週靜脈內投與300 mg IFNAR1抑制劑所提供的血漿濃度。
如請求項20所述之方法，其中每週皮下投與該劑量在受試者中提供如下的血漿濃度，其大於每4週靜脈內投與300 mg IFNAR1抑制劑所提供的血漿濃度。
如請求項18至21中任一項所述之方法，其中該劑量係＜ 150 mg的該IFNAR1抑制劑。
如請求項18至22中任一項所述之方法，其中該劑量係＞ 105 mg的該IFNAR1抑制劑。
如請求項18至23中任一項所述之方法，其中可以以單個投與步驟皮下投與該劑量。
如請求項18至24中任一項所述之方法，其中該劑量係等於或小於（≤）135 mg的該IFNAR1抑制劑。
如請求項18至25中任一項所述之方法，其中該劑量係約120 mg的該IFNAR1抑制劑。
如請求項18至26中任一項所述之方法，該方法包括以6-8天的間隔皮下投與該劑量或單位劑量。
如請求項18至27中任一項所述之方法，該方法包括每週一次（QW）皮下投與該劑量或單位劑量。
如請求項18至28中任一項所述之方法，其中該劑量或單位劑量係120 mg的該IFNAR1抑制劑，並且該方法包括在單個投與步驟中每週一次（QW）皮下投與該劑量。
如請求項18至29中任一項所述之方法，其中該劑量或單位劑量每週一次皮下投與，持續至少約4、8、12、16、20、24、28、或32週。
如請求項18至30中任一項所述之方法，其中該劑量或單位劑量每週一次皮下投與，持續至少約8週。
如請求項18至31中任一項所述之方法，其中該劑量或單位劑量的體積係約0.5 ml至約1 ml。
如請求項18至32中任一項所述之方法，其中該劑量或單位劑量的體積係約0.8 ml。
如請求項18至33中任一項所述之方法，該方法包括向該患者投與皮質類固醇，視需要其中該皮質類固醇係口服皮質類固醇。
如請求項34所述之方法，該方法包括投與第一劑量的該皮質類固醇並且隨後投與第二劑量的該皮質類固醇，其中該第二劑量的皮質類固醇低於該第一劑量的皮質類固醇。
如請求項35所述之方法，其中該第二劑量的皮質類固醇為約7.5 mg普賴鬆等效劑量或更小；視需要其中該第二劑量的皮質類固醇係5 mg普賴鬆等效劑量或更小；視需要其中該方法包括每天一次投與該第二劑量的皮質類固醇。
如請求項35或36所述之方法，其中該第一劑量的皮質類固醇係約10 mg普賴鬆等效劑量。
如請求項35至37中任一項所述之方法，其中該方法包括每天一次投與該第二劑量的皮質類固醇。
如請求項35至38中任一項所述之方法，其中將該第二劑量的皮質類固醇投與至少24週，視需要至少28週。
如請求項18至39中任一項所述之方法，其中該劑量或單位劑量的投與提供了該受試者中的該IFNAR1抑制劑的血漿濃度為每 ml血漿 ≥ 10 µg阿尼魯單抗或其功能變體（≥ 10 µg/ml）。
如請求項18至40中任一項所述之方法，其中該劑量或單位劑量的投與提供了在該受試者中的該IFNAR1抑制劑的血漿濃度為約10 µg/ml-100 µg/ml，視需要約20 µg/ml-80 µg/ml，視需要約30 µg/ml-70 µg/ml。
如請求項18至41中任一項所述之方法，其中該劑量或單位劑量的投與提供了在該受試者中的該IFNAR1抑制劑的谷濃度為 ≥ 20 µg/ml，視需要 ≥ 30 µg/ml，視需要 ≥ 40 µg/ml。
如請求項18至42中任一項所述之方法，其中該劑量或單位劑量的投與提供了在該受試者中的該IFNAR1抑制劑的谷濃度為約20 µg/ml-100 µg/ml，視需要約30 µg/ml-80 µg/ml，視需要約40 µg/ml-70 µg/ml。
如請求項18至43中任一項所述之方法，其中該受試者係用該劑量或單位劑量投與前I型干擾素刺激的基因標記（IFNGS）測試高的患者，視需要其中該IFNGS係4-基因、5-基因或21-基因IFNGS。
如請求項18至44中任一項所述之方法，該方法包括將該受試者鑒定為用該劑量或單位劑量治療前IFNGS測試高的患者。
如請求項18至45中任一項所述之方法，其中該劑量或單位劑量在該受試者中提供如下的治療效果，其至少等效於藉由投與每4週一次（Q4W）投與的300 mg該IFNAR1抑制劑的靜脈內劑量提供的治療效果。
如請求項18至46中任一項所述之方法，其中該劑量或單位劑量在該受試者中提供如下的該IFNAR1抑制劑的谷濃度，其大於藉由每4週一次（Q4W）投與300 mg的阿尼魯單抗或其功能變體的靜脈內劑量所提供的該IFNAR1抑制劑的谷濃度。
如請求項18至47中任一項所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑包含在藥物組成物中。
如請求項48所述之方法，其中該藥物組成物包含150 mg/mL該IFNAR1抑制劑、50 mM離胺酸HCl、130 mM海藻糖二水合物、0.05%聚山梨酯80和25 mM組胺酸/組胺酸HCl。
如請求項18至49中任一項所述之方法，其中與健康供體相比，該I型IFN介導的疾病與升高的IFNGS評分有關，其中該IFNGS評分係4-基因、5-基因和/或21-基因評分。
如請求項18至50中任一項所述之方法，其中該I型IFN介導的疾病係自體免疫疾病。
如請求項18至51中任一項所述之方法，其中該I型IFN介導的疾病係狼瘡。
如請求項52所述之方法，其中該I型IFN介導的疾病係全身性紅斑狼瘡（SLE），視需要其中該SLE為中度至重度活動性自身抗體陽性SLE。
如請求項52中任一項所述之方法，其中該I型IFN介導的疾病係狼瘡性腎炎（LN）。
如請求項52中任一項所述之方法，其中該I型IFN介導的疾病係皮膚紅斑狼瘡（CLE）。
如請求項52至55中任一項所述之方法，其中該劑量或單位劑量的投與提供了該患者的基於BILAG的綜合狼瘡評估（BICLA）反應率自基線的改善。
如請求項52至56中任一項所述之方法，其中該劑量或單位劑量的投與提供了該患者的全身性紅斑狼瘡反應者指數（SRI）4評分自基線的改善。
如請求項52至57中任一項所述之方法，其中該方法降低了該受試者中的SLE疾病活動性。
如請求項58所述之方法，其中降低該受試者中的SLE疾病活動性包括： a) 該受試者中的基於BILAG的綜合狼瘡評估（BICLA）反應， b) 該受試者中的SRI(4)反應，和/或 c) 與該受試者在治療前的皮膚紅斑狼瘡病面積和嚴重度指數（CLASI）評分相比，降低該受試者的CLASI評分。
如請求項51中任一項所述之方法，其中該I型IFN介導的疾病係肌炎。
如請求項51中任一項所述之方法，其中該I型IFN介導的疾病係硬皮病。
如請求項51中任一項所述之方法，其中該I型IFN介導的疾病係乾燥綜合症。
如請求項18至62中任一項所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑中和該受試者中升高的IFNGS。
如請求項18至63中任一項所述之方法，其中該IFNAR1係對IFNAR1具有特異性的人單株抗體，視需要是經修飾的IgG1類人單株抗體。
如請求項64所述之方法，其中該抗體包含： (a) 包含SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區1（HCDR1）； (b) 包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區2（HCDR2）； c) 包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區3（HCDR3）； (d) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6的輕鏈可變區互補決定區1（LCDR1）； (e) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7的輕鏈可變區互補決定區2（LCDR2）；和/或 (f) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8的輕鏈可變區互補決定區3（LCDR3）。
如請求項64或65所述之方法，其中該抗體包含：(a) 包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的人重鏈可變區；和 (b) 包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的人輕鏈可變區。
如請求項64至65中任一項所述之方法，其中該抗體包含含有L234F的胺基酸取代的Fc區，如由Kabat中所示的EU索引進行編號，並且其中與未經修飾的抗體相比所述抗體對至少一種Fc配位基表現出降低的親和力。
如請求項64至66中任一項所述之方法，其中該抗體包含：(a) 包含SEQ ID NO: 11的胺基酸序列的人重鏈；和 (b) 包含SEQ ID NO: 12的胺基酸序列的人輕鏈。
如請求項18至68中任一項所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑係阿尼魯單抗或其功能變體。
如請求項19所述之方法，其中該I型IFN介導的疾病係SLE，其中該IFNAR1抑制劑係阿尼魯單抗或其功能變體，其中該劑量為120 mg，並且其中該方法包括每週皮下投與該劑量。
如請求項19所述之方法，其中該I型IFN介導的疾病係LN，其中該IFNAR1抑制劑係阿尼魯單抗或其功能變體，其中該劑量為120 mg，並且其中該方法包括每週皮下投與該劑量。
如請求項19所述之方法，其中該I型IFN介導的疾病係CLE，其中該IFNAR1抑制劑係阿尼魯單抗或其功能變體，其中該劑量為120 mg，並且其中該方法包括每週皮下投與該劑量。
如請求項19所述之方法，其中該I型IFN介導的疾病係肌炎，其中該IFNAR1抑制劑係阿尼魯單抗或其功能變體，其中該劑量為120 mg，並且其中該方法包括每週皮下投與該劑量。
如請求項19所述之方法，其中該I型IFN介導的疾病係硬皮病，其中該IFNAR1抑制劑係阿尼魯單抗或其功能變體，其中該劑量為120 mg，並且其中該方法包括每週皮下投與該劑量。
如請求項19所述之方法，其中該I型IFN介導的疾病係乾燥綜合症，其中該IFNAR1抑制劑係阿尼魯單抗或其功能變體，其中該劑量為120 mg，並且其中該方法包括每週皮下投與該劑量。
一種用於在如請求項18至75中任一項所述之治療方法中使用的藥物組成物，該方法包括向該受試者皮下投與該藥物組成物，其中該藥物組成物包含如請求項1至17中任一項所述之單位劑量。
一種用於在治療受試者的I型IFN介導的疾病之方法中使用的藥物組成物，該方法包括向受試者皮下投與該藥物組成物，其中該藥物組成物包含一定劑量的阿尼魯單抗或其功能變體，其中該劑量大於（＞）105 mg並且小於（＜）150 mg。
如請求項76或77所述使用的藥物組成物，其中該劑量係約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。
一種注射裝置，其包含如請求項1-17所述之單位劑量，或如請求項76至78中任一項所述使用的藥物組成物。
如請求項79所述之注射裝置，其中該注射裝置係預填充式注射器（PFS）。
如請求項79所述之注射裝置，其中該注射裝置係帶附件的預填充式注射器（AFPS）。
如請求項79所述之注射裝置，其中該注射裝置係自動注射器。
一種套組，其包含i) 如請求項1至17中任一項所述之單位劑量，ii) 如請求項77或78所述之藥物組成物，或iii) 如請求項79至82中任一項所述之注射裝置；以及使用說明書，其中該使用說明書包括向受試者皮下投與該單位劑量或藥物組成物的說明書。
如請求項83所述之套組，其中該使用說明書規定該單位劑量或藥物組成物用於在如請求項18至75中任一項所述之任一方法中使用。
如請求項83或84所述之套組，該套組包含包裝，其中該包裝適配於容納該注射裝置和該使用說明書。
如請求項83至85中任一項所述之套組，其中該使用說明書附在該注射裝置上。
如請求項83至86中任一項所述之套組，其中該使用說明書包含投與120 mg阿尼魯單抗或該功能變體的說明書。
如請求項83至87中任一項所述之套組，其中該使用說明書包含每週皮下投與120 mg阿尼魯單抗或該功能變體的說明書。
如請求項83至87中任一項所述之套組，其中該使用說明書包含如請求項18至75中任一項所述之方法的使用說明書。