JP2022520417A - Ｉ型インターフェロン媒介性障害 - Google Patents

Ｉ型インターフェロン媒介性障害 Download PDF

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Abstract

本発明は、対象におけるＩ型ＩＦＮ媒介性疾患又は障害の進行を同定、診断、治療、及びモニタリング又は予測する方法を提供する。本発明は更に、Ｉ型インターフェロン媒介性疾患又は障害を治療するための候補治療剤を同定する方法に関する。

Description

本発明は、自己免疫疾患（例えば、全身性エリテマトーデス）などのＩ型インターフェロン媒介性疾患又は障害に罹患している対象の検出及び／又はモニタリングのためのバイオマーカーの同定及び使用に関する。本発明は更に、対応する治療方法、及び候補治療剤を同定するための方法に関する。
Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）シグナル伝達は、多くの自己免疫疾患、特に全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）において病態を促進し、このシグナル伝達を、全血中に存在するＩ型ＩＦＮ誘導性転写物を介して追跡することができ、上記転写物は、Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャーをもたらす。例として、非特許文献１は、ＩＦＮα／β２１－遺伝子シグネチャーの同定及びＩ型ＩＦＮ関連疾患又は障害のバイオマーカーとしてのその使用を記載している。
しかしながら、上記遺伝子シグネチャーアプローチは、誘導された転写物プロファイルと対応する誘導されたタンパク質プロファイルとの間の一貫性のない相関性によって、有用性が限られている。
したがって、対象におけるＩ型ＩＦＮ活性を検出及び／又はモニタリングするための、代替的な、相補的な、又は改善された方法が必要とされている。
Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．（Ｈｕｍ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ２００９，ｐｉｉ：３７４３１２）
本発明は上記の課題の１つ以上を解決し、例えば、対象における１型ＩＦＮ媒介性疾患又は障害を検出するための正確且つ／又は強力な手段を提供する。
第１の態様では、本発明は、Ｉ型インターフェロン活性を調節する（例えば、それに結合する）治療剤によるＩ型インターフェロン媒介性疾患又は障害の治療に適した対象を同定する方法を提供し、この方法は、対象の試料中における第１のタンパク質のレベルの増加及び対象の試料中における第２のタンパク質のレベルの増加を検出することを含み、
第１のタンパク質は、ＥＰＨＢ２であり、
第２のタンパク質は、Ｉ型インターフェロンによって誘導可能な遺伝子発現を有し、且つＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャーに対して０．３超のピアソン相関係数を示し、
第１のタンパク質のレベルの増加及び第２のタンパク質のレベルの増加は、
ａ）Ｉ型インターフェロン媒介性疾患若しくは障害を有さない組織若しくはヒト由来の試料中の、第１のタンパク質のレベル及び第２のタンパク質のレベルのそれぞれ、又は
ｂ）対象の試料中の１つ以上の対照タンパク質のレベル
に対するものである。
第２の態様では、本発明は、Ｉ型インターフェロン活性を調節する（例えば、それに結合する）治療剤によるＩ型インターフェロン媒介性疾患又は障害の治療に適した対象を同定する方法を提供し、この方法は、
ｉ）対象の試料中における第１のタンパク質のレベルの増加及び対象の試料中における第２のタンパク質のレベルの増加を検出することであって、
第１のタンパク質は、ＥＰＨＢ２であり、
第２のタンパク質は、Ｉ型インターフェロンによって誘導可能な遺伝子発現を有し、且つＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャーに対して０．３超のピアソン相関係数を示し、
第１のタンパク質のレベルの増加及び第２のタンパク質のレベルの増加は、
ａ）Ｉ型インターフェロン媒介性疾患若しくは障害を有さない組織若しくはヒト由来の試料中の、第１のタンパク質のレベル及び第２のタンパク質のレベルのそれぞれ、又は
ｂ）対象の試料中の１つ以上の対照タンパク質のレベル
に対するものである、検出すること；並びに
ｉｉ）治療剤を投与することを含む。
第３の態様では、本発明は、対象におけるＩ型インターフェロン媒介性疾患又は障害の治療における使用のためのＩ型インターフェロン活性を調節する（例えば、それに結合する）抗Ｉ型インターフェロン抗体又は抗Ｉ型インターフェロン受容体抗体を提供し、ここで、対象は、対象の試料中における第１のタンパク質のレベルの増加及び対象の試料中における第２のタンパク質のレベルの増加を検出することによって同定されており、
第１のタンパク質は、ＥＰＨＢ２であり、
第２のタンパク質は、Ｉ型インターフェロンによって誘導可能な遺伝子発現を有し、且つＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャーに対して０．３超のピアソン相関係数を示し、
第１のタンパク質のレベルの増加及び第２のタンパク質のレベルの増加は、
ａ）Ｉ型インターフェロン媒介性疾患若しくは障害を有さない組織若しくはヒト由来の試料中の、第１のタンパク質のレベル及び第２のタンパク質のレベルのそれぞれ、又は
ｂ）対象の試料中の１つ以上の対照タンパク質のレベル
に対するものである。
第４の態様では、本発明は、対象におけるＩ型インターフェロン媒介性疾患又は障害を治療する方法を提供し、この方法は、Ｉ型インターフェロン活性を調節する（例えば、それに結合する）抗Ｉ型インターフェロン抗体又は抗Ｉ型インターフェロン受容体抗体を投与することを含み、ここで、対象は、対象の試料中における第１のタンパク質のレベルの増加及び対象の試料中における第２のタンパク質のレベルの増加を検出することによって同定されており、
第１のタンパク質は、ＥＰＨＢ２であり、
第２のタンパク質は、Ｉ型インターフェロンによって誘導可能な遺伝子発現を有し、且つＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャーに対して０．３超のピアソン相関係数を示し、
第１のタンパク質のレベルの増加及び第２のタンパク質のレベルの増加は、
ａ）Ｉ型インターフェロン媒介性疾患若しくは障害を有さない組織若しくはヒト由来の試料中の、第１のタンパク質のレベル及び第２のタンパク質のレベルのそれぞれ、又は
ｂ）対象の試料中の１つ以上の対照タンパク質のレベル
に対するものである。
本発明は、対象の試料中における少なくとも１つの他のタンパク質のレベルの増加を検出することを更に含んでもよく、少なくとも１つの他のタンパク質は、Ｉ型インターフェロンによって誘導可能な遺伝子発現を有し、且つＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャーに対して０．３超のピアソン相関係数を示し；少なくとも１つの他のタンパク質のレベルの増加は、
ａ）Ｉ型インターフェロン媒介性疾患若しくは障害を有さない組織若しくはヒト由来の試料中の、少なくとも１つの他のタンパク質のレベル、又は
ｂ）対象の試料中の１つ以上の対照タンパク質のレベル
に対するものである。
第５の態様では、本発明は、対象におけるＩ型インターフェロン媒介性疾患又は障害の進行をモニタリング又は予測する方法を提供し、この方法は、
ｉ）対象の初期試料における第１のタンパク質の発現レベル及び対象の初期試料における少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを同定すること；並びに
ｉｉ）対象の更なる試料（例えば、初期試料に対して適時に続けて採取される）における第１のタンパク質の発現レベル及び対象の更なる試料における少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを同定することであって；
対象の初期試料に対する、更なる試料における第１のタンパク質の発現レベルの増加及び少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルの増加が疾患進行を予測するか；又は
対象の初期試料に対する、更なる試料における第１のタンパク質の発現レベルの低下及び少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルの低下が疾患後退を予測する、同定することを含み；
第１のタンパク質は、ＥＰＨＢ２であり；
少なくとも１つの他のタンパク質は、Ｉ型インターフェロンによって誘導可能な遺伝子発現を有し、且つＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャーに対して０．３超のピアソン相関係数を示す。
第６の態様では、本発明は、Ｉ型インターフェロン活性を調節する（例えば、それに結合する）治療剤による治療を受けている対象のＩ型インターフェロン媒介性疾患又は障害の進行をモニタリングする方法を提供し、この方法は、
ｉ）対象の初期試料における第１のタンパク質の発現レベル及び対象の初期試料における少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを同定すること；
ｉｉ）対象の更なる試料（例えば、初期試料に対して適時に続けて採取される）における第１のタンパク質の発現レベル及び対象の更なる試料における少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを同定すること；
ｉｉｉ）Ｉ型インターフェロン活性を調節する治療剤を対象に投与することであって、治療剤がステップｉ）の前に、又はステップｉ）とステップｉｉ）との間に投与される、投与すること；並びに
ｉｖ）対象の初期試料における第１のタンパク質及び少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを、対象の更なる試料における第１のタンパク質及び少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルとそれぞれ比較することであって；
第１のタンパク質及び少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルの差異が、Ｉ型インターフェロン活性を調節する治療剤の有効性のレベルを示す、比較することを含み；
第１のタンパク質は、ＥＰＨＢ２であり；
少なくとも１つの他のタンパク質は、Ｉ型インターフェロンによって誘導可能な遺伝子発現を有し、且つＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャーに対して０．３超のピアソン相関係数を示す。
第７の態様では、本発明は、Ｉ型インターフェロン媒介性疾患又は障害を治療するための候補治療剤を同定する方法を提供し、この方法は、
ｉ）対象の初期試料における第１のタンパク質の発現レベル及び対象の初期試料における少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを同定すること；
ｉｉ）候補治療剤を対象に投与すること；
ｉｉｉ）対象の更なる試料（例えば、初期試料に対して適時に続けて採取される）における第１のタンパク質の発現レベル及び対象の更なる試料における少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを同定すること；並びに
ｉｖ）対象の初期試料における第１のタンパク質及び少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを、対象の更なる試料における第１のタンパク質及び少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルとそれぞれ比較することであって；
第１のタンパク質及び少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルのアップレギュレーションの低減をそれぞれ含む、第１のタンパク質及び少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルの差異が、薬剤が候補治療剤であることを示す、比較することを含み；
第１のタンパク質は、ＥＰＨＢ２であり；
少なくとも１つの他のタンパク質は、Ｉ型インターフェロンによって誘導可能な遺伝子発現を有し、且つＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャーに対して０．３超のピアソン相関係数を示す。
本発明全体を通して、第２のタンパク質及び／又は少なくとも１つの他のタンパク質に対する言及は、ＡＬＣＡＭ、アンギオポエチン－２（ＡＮＧ－２）、ＡＲＥＧ、Ｃ１ｑ、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ（ＡＸＬ）、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）、Ｂ７－Ｈ１、ベータ－２－ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）、ｓＣＤ１６３、ＣＬＭ６、ＢＬＣ、ＣＤ５Ｌ、ＳＴ４Ｓ６、ＳＣＧＦ－アルファ、ＣＯ８Ａ１、マクロファージコロニー刺激因子１（Ｍ－ＣＳＦ）、Ｍ－ＣＳＦ Ｒ、カテプシンＳ、可溶性ＣＸＣＬ１６、ＤＬＬ１、ＤＥＲＭ、単球走化性タンパク質４（ＭＣＰ－４）、ＴＩＭＤ３、ＥＭＲ２、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）、ＩＬ－１３ Ｒａ１、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）、ｂＦＧＦ、ＩＬ－１８ ＢＰａ、ＭＩＰ－３ｂ、ＭＣＰ－１、ＶＥＧＦ ｓＲ３、ＴＣＣＲ、ＰＨＩ、ＩＧＦＢＰ－４、ＩＬ－３ Ｒａ、ＬＡＧ－３、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ－１Ｒａ）、ＪＡＧ１、ＫＹＮＵ、マクロファージ炎症性タンパク質３ベータ（ＭＩＰ－３ベータ）、ＬＧ３ＢＰ、ＩＬＴ－４、ＭＣＰ－３、フラクタルカイン／ＣＸ３ＣＬ－１、インターフェロンガンマ誘導タンパク質１０（ＩＰ－１０）、ＭＡＰＫ１４、単球走化性タンパク質２（ＭＣＰ－２）、インターフェロン誘導性Ｔ細胞アルファ走化性因子（ＩＴＡＣ）、ガンマインターフェロン誘導モノカイン（ＭＩＧ）、ＭＭＰ－１４、マトリックスメタロプロテイナーゼ－７（ＭＭＰ－７）、ＮＡＧＫ、Ｎｏｔｃｈ－３、ＬＤＨ－Ｈ １、グルココルチコイド受容体、ＰＤＧＦ－ＣＣ、ＰＬＰＰ、ＮＡＤＰＨ－Ｐ４５０オキシドレダクターゼ、ＳＡＡ、ａ１－アンチトリプシン、ＰＡＲＫ７、シアロアドヘシン、シグレック－７、ＳＬＡＦ７、オステオポンチン、ＰＤ－Ｌ２、ＢＧＨ３、ＴＧＦ－ｂ Ｒ ＩＩＩ、ＴＮＦ－ａ、ＣＤ３０、テネイシン、腫瘍壊死因子受容体２（ＴＮＦＲ２）、ＴＳ、及びＳＣＧＦ－ベータからなる群から（それぞれ）独立して選択されるか、又はこれらを（それぞれ）独立して含むタンパク質を意味する。
一実施形態では、第２のタンパク質及び／又は少なくとも１つの他のタンパク質は、第１のタンパク質の生物学的経路から独立した生物学的経路の一部を形成する。
好ましくは、第２のタンパク質及び／又は少なくとも１つの他のタンパク質は、それぞれ独立して、ＢＬＣ、ＬＡＧ－３及びＩＰ－１０から選択される。
相対発現レベルを測定する場合、一実施形態では、
第１のタンパク質、及び
第２のタンパク質又は少なくとも１つの他のタンパク質
のうちの少なくとも１つのレベルは、少なくとも１０％増加する。
或いは、相対発現レベルを測定する場合、一実施形態では、
第１のタンパク質のレベル、並びに
第２のタンパク質のレベル及び／又は少なくとも１つの他のタンパク質のレベル
の平均値は、少なくとも１０％増加する。
用いられる治療剤は、抗Ｉ型インターフェロン抗体又は抗Ｉ型インターフェロン受容体抗体であり得る。一実施形態では、治療剤は、抗Ｉ型インターフェロン受容体抗体である。好ましくは、抗Ｉ型インターフェロン受容体抗体は、アニフロルマブである。別の実施形態では、治療剤は、抗Ｉ型インターフェロン抗体である。好ましくは、抗Ｉ型インターフェロン受容体抗体は、シファルミマブ（ｓｉｆａｌｕｍｉｍａｂ）である。
本発明により対処される対象は、典型的には、全身性エリテマトーデス、円板状ループス、ループス腎炎、皮膚筋炎、多発性筋炎、乾癬、ＳＳｃ、血管炎、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、及び特発性炎症性筋炎から選択されるＩ型インターフェロン媒介性疾患又は障害の治療を必要とする。好ましくは、対象は、全身性エリテマトーデスの治療を必要とする。
本発明の方法の出力（例えば、結果）を可読媒体に記録する方法もまた、提供される。
以下の略語が本明細書において使用される：
ＤＭ＝皮膚筋炎
ＨＤ＝健常ドナー
ＩＢＭ＝封入体筋炎
ＩＦＮ＝インターフェロン
ＩＦＮＧＳ＝インターフェロン遺伝子シグネチャー
ＩＦＮＰＳ＝インターフェロンタンパク質シグネチャー
ＬＬＯＱ＝定量下限
ＰＭ＝多発性筋炎
ＱＣ＝品質管理
ＲＢＭ＝ルール・ベースド・メディスン（ｒｕｌｅｓ ｂａｓｅｄ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）
ＲＦＵ＝相対蛍光単位
ＳＬＥ＝全身性エリテマトーデス
ＳＬＥＤＡＩ＝ＳＬＥ全般疾患活動性指数
ＳＯＭＡｍｅｒ＝遅いオフレートの修飾アプタマー
ＳＳｃ＝全身性硬化症
ＷＢＣ＝白血球
本発明者らは、全体的なＩ型ＩＦＮ活性を検出／モニタリングするためのツールとして、（例えば、ＳＬＥ罹患組織から）血流に侵入し得る循環タンパク質の測定について試験した。
歴史的に、患者血清中の抗ＤＮＡ自己抗体の存在により、ＳＬＥにおける循環タンパク質の評価のためのＳＯＭＡｍｅｒの有効利用が妨げられていた。しかしながら、本発明者らは、これらの自己抗体を軽減するようにプロトコルを適合させ、ＱＣ合格率が１００％である高い再現性及び精度を報告し、これまで検証された複数分析物プラットフォームの結果との相関性を向上させた。本発明者らは、Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．（２００９）によって同定されたＩＦＮα／β２１－遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）と共にＳＯＭＡｍｅｒを使用して、ＩＦＮＧＳスコアに近似し得るＩ型ＩＦＮタンパク質シグネチャーを得た。このＩ型ＩＦＮタンパク質シグネチャーは、Ｉ型ＩＦＮ活性を評価するための全く新しいアプローチを表す。
したがって、本発明は、対象における疾患又は障害の進行を同定、診断、治療、及びモニタリング又は予測する方法に関する。対象には、Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患、障害又は状態を有する任意の動物が含まれる。対象には、自己免疫疾患又は障害又は状態を有する任意の動物が含まれる。対象には、ヒト、マウス、ラット、ウマ、ブタ、ネコ、イヌ、及び調査に使用される任意の動物が含まれる。
本発明は更に、候補治療剤を同定する方法に関する。
Ｉ型ＩＦＮＰＳを形成するタンパク質の同定及び測定
本発明のＩ型ＩＦＮタンパク質シグネチャー（ＩＦＮＰＳ）は、Ｉ型インターフェロンによって誘導可能な遺伝子発現を有し且つＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャーに対して０．３超のピアソン相関係数を示す、タンパク質を含む。Ｉ型ＩＦＮＧＳは、Ｙａｏ ｅｔ ａｌ（２００９）によって同定されたＩＦＮα／β２１－遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）を含み得る。ピアソン相関において使用される循環タンパク質は、実施例１に記載されているように、Ｓｏｍａｌｏｇｉｃ測定によって同定され得る。
典型的には、ピアソン相関係数は、０．１超、又は０．１５超である。一実施形態では、ピアソン相関係数は、０．２超、又は０．２５超である。一実施形態では、ピアソン相関係数は、０．３超、又は０．３５超である。別の実施形態では、ピアソン相関係数は、０．４超、又は０．４５超である。別の実施形態では、ピアソン相関係数は、０．５超、又は０．６超である。好ましい実施形態では、ピアソン相関係数は、０．７超である。
本発明によれば、Ｉ型ＩＦＮＰＳは、典型的には、ＥＰＨＢ２、並びにＡＬＣＡＭ、アンギオポエチン－２（ＡＮＧ－２）、ＡＲＥＧ、Ｃ１ｑ、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ（ＡＸＬ）、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）、Ｂ７－Ｈ１、ベータ－２－ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）、ｓＣＤ１６３、ＣＬＭ６、ＢＬＣ、ＣＤ５Ｌ、ＳＴ４Ｓ６、ＳＣＧＦ－アルファ、ＣＯ８Ａ１、マクロファージコロニー刺激因子１（Ｍ－ＣＳＦ）、Ｍ－ＣＳＦ Ｒ、カテプシンＳ、可溶性ＣＸＣＬ１６、ＤＬＬ１、ＤＥＲＭ、単球走化性タンパク質４（ＭＣＰ－４）、ＴＩＭＤ３、ＥＭＲ２、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）、ＩＬ－１３ Ｒａ１、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）、ｂＦＧＦ、ＩＬ－１８ ＢＰａ、ＭＩＰ－３ｂ、ＭＣＰ－１、ＶＥＧＦ ｓＲ３、ＴＣＣＲ、ＰＨＩ、ＩＧＦＢＰ－４、ＩＬ－３ Ｒａ、ＬＡＧ－３、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ－１Ｒａ）、ＪＡＧ１、ＫＹＮＵ、マクロファージ炎症性タンパク質３ベータ（ＭＩＰ－３ベータ）、ＬＧ３ＢＰ、ＩＬＴ－４、ＭＣＰ－３、フラクタルカイン／ＣＸ３ＣＬ－１、インターフェロンガンマ誘導タンパク質１０（ＩＰ－１０）、ＭＡＰＫ１４、単球走化性タンパク質２（ＭＣＰ－２）、インターフェロン誘導性Ｔ細胞アルファ走化性因子（ＩＴＡＣ）、ガンマインターフェロン誘導モノカイン（ＭＩＧ）、ＭＭＰ－１４、マトリックスメタロプロテイナーゼ－７（ＭＭＰ－７）、ＮＡＧＫ、Ｎｏｔｃｈ－３、ＬＤＨ－Ｈ １、グルココルチコイド受容体、ＰＤＧＦ－ＣＣ、ＰＬＰＰ、ＮＡＤＰＨ－Ｐ４５０オキシドレダクターゼ、ＳＡＡ、ａ１－アンチトリプシン、ＰＡＲＫ７、シアロアドヘシン、シグレック－７、ＳＬＡＦ７、オステオポンチン、ＰＤ－Ｌ２、ＢＧＨ３、ＴＧＦ－ｂ Ｒ ＩＩＩ、ＴＮＦ－ａ、ＣＤ３０、テネイシン、腫瘍壊死因子受容体２（ＴＮＦＲ２）、ＴＳ、及びＳＣＧＦ－ベータのうちの１つ以上からなるか、又はこれらを含む。
一実施形態では、Ｉ型ＩＦＮＰＳは、典型的には、ＥＰＨＢ２、並びにインターフェロン誘導性ケモカイン、樹状細胞／Ｔ細胞活性化マーカー、又はＢ細胞生存／分化マーカーのうちの１つ以上からなるか、又はこれらを含む。一実施形態では、Ｉ型ＩＦＮＰＳは、典型的には、ＥＰＨＢ２、並びに更なる炎症／組織損傷及び修復マーカーからなるか、又はこれらを含む。
一実施形態では、Ｉ型ＩＦＮＰＳは、典型的には、ＥＰＨＢ２、並びにＢ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）、ＢＬＣ、ＤＬＬ１、及びＳＬＡＦ７からなる群から選択されるＢ細胞生存／分化マーカーからなるか、又はこれらを含む。
一実施形態では、Ｉ型ＩＦＮＰＳは、典型的には、ＥＰＨＢ２及びＢＬＣからなるか、又はこれらを含む。
一実施形態では、Ｉ型ＩＦＮＰＳは、典型的には、ＥＰＨＢ２、並びにＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ（ＡＸＬ）、Ｂ７－Ｈ１、ベータ－２－ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）、ＳＣＧＦ－アルファ、ＴＩＭＤ３、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）、ＩＬ－１３ Ｒａ１、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）、ＩＬ－１８ ＢＰａ、ＴＣＣＲ、ＩＬ－３ Ｒａ、ＬＡＧ－３、ＬＤＨ－Ｈ １、グルココルチコイド受容体、ＰＡＲＫ７、ＰＤ－Ｌ２、ＴＧＦ－ｂ Ｒ ＩＩＩ、ＴＮＦ－ａ、ＣＤ３０及びＳＣＧＦ－ベータからなる群から選択される樹状細胞／Ｔ細胞活性化マーカーからなるか、又はこれらを含む。
一実施形態では、Ｉ型ＩＦＮＰＳは、典型的には、ＥＰＨＢ２及びＬＡＧ－３からなるか、又はこれらを含む。
一実施形態では、Ｉ型ＩＦＮＰＳは、典型的には、ＥＰＨＢ２、並びに単球走化性タンパク質４（ＭＣＰ－４）、ＭＩＰ－３ｂ、ＭＣＰ－１、マクロファージ炎症性タンパク質３ベータ（ＭＩＰ－３ベータ）、ＭＣＰ－３、フラクタルカイン／ＣＸ３ＣＬ－１、インターフェロンガンマ誘導タンパク質１０（ＩＰ－１０）、単球走化性タンパク質２（ＭＣＰ－２）、インターフェロン誘導性Ｔ細胞アルファ走化性因子（ＩＴＡＣ）、及びガンマインターフェロン誘導モノカイン（ＭＩＧ）からなる群から選択されるインターフェロン誘導性ケモカインからなるか、又はこれらを含む。
一実施形態では、Ｉ型ＩＦＮＰＳは、典型的には、ＥＰＨＢ２及びＩＰ－１０からなるか、又はこれらを含む。
一実施形態では、Ｉ型ＩＦＮＰＳは、典型的には、ＥＰＨＢ２、並びにＡＬＣＡＭ、アンジオポエチン－２（ＡＮＧ－２）、ＡＲＥＧ、Ｃ１ｑ、ｓＣＤ１６３、ＣＬＭ６、ＣＤ５Ｌ、ＳＴ４Ｓ６、ＣＯ８Ａ１、マクロファージコロニー刺激因子１（Ｍ－ＣＳＦ）、Ｍ－ＣＳＦ Ｒ、カテプシンＳ、可溶性ＣＸＣＬ１６、ＤＥＲＭ、ＥＭＲ２、ｂＦＧＦ、ＶＥＧＦ ｓＲ３、ＰＨＩ、ＩＧＦＢＰ－４、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ－１Ｒａ）、ＪＡＧ１、ＫＹＮＵ、ＬＧ３ＢＰ、ＩＬＴ－４、ＭＡＰＫ１４、ＭＭＰ－１４、マトリックスメタロプロテイナーゼ－７（ＭＭＰ－７）、ＮＡＧＫ、Ｎｏｔｃｈ－３、ＰＤＧＦ－ＣＣ、ＰＬＰＰ、ＮＡＤＰＨ－Ｐ４５０オキシドレダクターゼ、ＳＡＡ、ａ１－アンチトリプシン、シアロアドヘシン、シグレック－７、オステオポンチン、ＢＧＨ３、テネイシン、腫瘍壊死因子受容体２（ＴＮＦＲ２）、及びＴＳからなる群から選択される更なる炎症／組織損傷及び修復マーカーからなるか、又はこれらを含む。
一実施形態では、Ｉ型ＩＦＮＰＳは、ＥＰＨＢ２、並びにＢＬＣ、ＬＡＧ－３及びＩＰ－１０のうちの１つ以上からなるか、又はこれらを含む。
一実施形態では、Ｉ型ＩＦＮＰＳは、ＥＰＨＢ２、ＢＬＣ、ＬＡＧ－３及びＩＰ－１０からなるか、又はこれらを含む。
本明細書全体を通して、タンパク質（例えば、第１のタンパク質、第２のタンパク質及び少なくとも１つの他のタンパク質）への言及は、構造的に相同なタンパク質、例えば、天然に存在するアイソフォーム又は種又は対立遺伝子変異体、及び機能的等価物を包含する。
Ｉ型ＩＦＮタンパク質シグネチャーのアップレギュレーション又はダウンレギュレーション
本発明は、Ｉ型ＩＦＮ活性（例えば、タンパク質のレベル）を検出又は同定する方法を提供する。本発明のこれらの方法は、ＳＯＭＡｍｅｒ（遅いオフレートの修飾アプタマー）を使用して、試料中の目的循環タンパク質（即ち、Ｉ型ＩＦＮＰＳに含まれるタンパク質）のレベルを測定することができる。ＳＯＭＡｍｅｒは、アミノ酸側鎖を模倣する官能基で修飾された、個々の分子標的に結合する能力に関してライブラリーからインビトロで選択された短い一本鎖デオキシオリゴヌクレオチドである。これらの修飾体は、主にＳＯＭＡｍｅｒ試薬自体内に形成された新たな二次及び三次構造の結果として、より広い範囲の標的分子上のより多くのエピトープと相互作用することができる。更に、ＳＯＭＡｍｅｒは、それらの標的との解離速度が低い（オフレートが遅い）。ＳＯＭＡｍｅｒは、より多様なタンパク質に対してより高い親和性及び特異性を有し得、ヌクレアーゼ分解を比較的受けにくい。
対象は、Ｉ型ＩＦＮＰＳプロファイルを有し得る。Ｉ型ＩＦＮＰＳプロファイルは、強力なプロファイル、中等度のプロファイル、又は弱いプロファイルであり得る。Ｉ型ＩＦＮＰＳプロファイルは、対照試料又は対照対象に対する、対象の誘導可能なＩ型ＩＦＮＰＳプロファイルの倍率調節不全（ｆｏｌｄ ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）（例えば、対象におけるアップレギュレートされたＩ型ＩＦＮＰＳの発現の倍率増加）を判定し、対象の倍率調節不全とＩ型ＩＦＮＰＳプロファイルを有する他の対象の倍率調節不全とを比較することにより、強力であるか、中等度であるか、又は弱いと容易に示すことができる。
Ｉ型ＩＦＮＰＳプロファイルに含まれるタンパク質の群のアップレギュレーション又はダウンレギュレーション（例えば、レベルの増加）は、当該分野で周知の方法によって算出することができる。対象のシグネチャープロファイルにおけるＩ型ＩＦＮＰＳのアップレギュレーション又はダウンレギュレーションは、対照由来の試料（対象の疾患組織ではない試料（例えば、乾癬対象の非病変皮膚）由来、若しくはＩ型インターフェロン媒介性疾患若しくは障害を有さないヒト由来であり得る）のアップレギュレーション若しくはダウンレギュレーションに対する任意の程度であり得るか、又は疾患によって発現が変化しない対象由来のタンパク質（制御タンパク質）のアップレギュレーション若しくはダウンレギュレーションに対するものであり得る。
アップレギュレーション又はダウンレギュレーションの程度は、対照又は対照試料のアップレギュレーション又はダウンレギュレーションの少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、又は少なくとも２００％、又は少なくとも３００％、又は少なくとも４００％、又は少なくとも５００％以上であり得る。
Ｉ型ＩＦＮＰＳプロファイルは、タンパク質シグネチャープロファイルに含まれるタンパク質のセットの発現レベルの平均倍率増加として算出することができる。タンパク質のセットの発現レベルの平均倍率増加は、少なくとも約２～少なくとも約１５、少なくとも約２～少なくとも約１０、又は少なくとも約２～少なくとも約５であり得る。遺伝子のセットの発現レベルの平均倍率増加は、少なくとも約２、少なくとも約２．５、少なくとも約３、少なくとも約３．５、少なくとも約４、少なくとも約４．５、少なくとも約５、少なくとも約５．５、少なくとも約６、少なくとも約６．５、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９、又は少なくとも約１０であり得る。
発現レベルの増加の程度により、自己免疫疾患に罹患しているシグネチャー陽性及びシグネチャー陰性対象を同定するための倍率変化カットオフの同定が可能になる。一実施形態では、カットオフは、少なくとも約２である。別の実施形態では、カットオフは、少なくとも約２．５である。別の実施形態では、カットオフは、少なくとも約３である。別の実施形態では、カットオフは、少なくとも約３．５である。別の実施形態では、カットオフは、少なくとも約４である。別の実施形態では、カットオフは、少なくとも約４．５である。別の実施形態では、カットオフは、少なくとも３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、及び４．５から選択される。別の実施形態では、カットオフは、約２～約８である。一実施形態では、カットオフは、ＥＰＨＢ２、並びにＢＬＣ、ＬＡＧ－３及びＩＰ－１０のうちの少なくとも１つの増加した発現レベルの平均値である。別の実施形態では、カットオフは、ＥＰＨＢ２、並びにＢＬＣ、ＬＡＧ－３及びＩＰ－１０のうちの少なくとも１つの増加した発現レベルの中央値である。
更に、対象は、Ｉ型ＩＦＮサブタイプを、対照の少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、又は少なくとも２００％、又は少なくとも３００％、又は少なくとも４００％、又は少なくとも５００％、過剰発現し得るか、又はそれを過剰発現する組織を有し得る。Ｉ型ＩＦＮサブタイプは、ＩＦＮα１、ＩＦＮα２、ＩＦＮα４、ＩＦＮα５、ＩＦＮα６、ＩＦＮα７、ＩＦＮα８、ＩＦＮα１０、ＩＦＮα１４、ＩＦＮαｌ７、ＩＦＮα２１、ＩＦＮβ、又はＩＦＮωのいずれかであり得る。Ｉ型ＩＦＮサブタイプは、ＩＦＮαｌ、ＩＦＮα２、ＩＦＮα８、及びＩＦＮαｌ４の全てを含み得る。
一実施形態では、（ｉ）第１のタンパク質、及び（ｉｉ）第２のタンパク質又は少なくとも１つの他のタンパク質のうちの少なくとも１つのレベルは、
ａ）Ｉ型インターフェロン媒介性疾患若しくは障害を有さない組織若しくはヒト由来の試料中の、第１のタンパク質のレベル、若しくは第２のタンパク質若しくは少なくとも１つの他のタンパク質のレベルのそれぞれ、又は
ｂ）対象の試料中の１つ以上の対照タンパク質のレベル
に対して０．５超であるＳＬＥ対健常ドナー（ＨＤ）の曲線下面積（ＡＵＣ）を有する。
実施形態では、ＡＵＣは０．６超である。実施形態では、ＡＵＣは０．７超である。実施形態では、ＡＵＣは０．８超である。実施形態では、ＡＵＣは０．９超である。実施形態では、ＡＵＣは０．９５超である。実施形態では、ＡＵＣは０．９７５超である。実施形態では、ＡＵＣは０．９９超である。実施形態では、ＡＵＣは１である。
一実施形態では、（ｉ）第１のタンパク質、及び（ｉｉ）第２のタンパク質又は少なくとも１つの他のタンパク質のうちの少なくとも１つのレベルは、
ａ）Ｉ型インターフェロン媒介性疾患若しくは障害を有さない組織若しくはヒト由来の試料中の、第１のタンパク質のレベル、若しくは第２のタンパク質若しくは少なくとも１つの他のタンパク質のレベルのそれぞれ、又は
ｂ）対象の試料中の１つ以上の対照タンパク質のレベル
に対する健常ドナー平均値から少なくとも１標準偏差である。
実施形態では、レベルは、健常ドナー平均値から少なくとも２標準偏差である。実施形態では、レベルは、健常ドナー平均値から少なくとも２標準偏差である。
一実施形態では、アップレギュレーション又はダウンレギュレーション（例えば、レベルの増加）は、少なくとも２つのタンパク質の群のタンパク質シグネチャー発現レベルの平均倍率変化として算出され、第１のタンパク質は、ＥＰＨＢ２であり、第２のタンパク質は、Ｉ型インターフェロンによって誘導可能な遺伝子発現を有し、且つＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャーに対して０．３超のピアソン相関係数を示す（例えば、実施例５を参照されたい）。タンパク質の群のアップレギュレーション又はダウンレギュレーション（例えば、レベルの増加）は、
ａ）Ｉ型インターフェロン媒介性疾患若しくは障害を有さない組織若しくはヒト由来の試料中の、第１のタンパク質のレベル及び第２のタンパク質のレベルのそれぞれ、又は
ｂ）対象の試料中の１つ以上の対照タンパク質のレベル
に対して測定される。
実施形態では、第１のタンパク質のレベル、及び第２のタンパク質のレベル、及び／又は少なくとも１つの他のタンパク質のレベルの平均値は、
ａ）Ｉ型インターフェロン媒介性疾患若しくは障害を有さない組織若しくはヒト由来の試料中の、第１のタンパク質のレベル及び第２のタンパク質のレベルのそれぞれの平均値、又は
ｂ）対象の試料中の１つ以上の対照タンパク質のレベル
に対して少なくともＹ％増加する。
実施形態では、Ｙは１０である。実施形態では、Ｙは１５である。実施形態では、Ｙは２０である。実施形態では、Ｙは２５である。実施形態では、Ｙは３０である。実施形態では、Ｙは４０である。実施形態では、Ｙは５０である。実施形態では、Ｙは６０である。実施形態では、Ｙは７０である。実施形態では、Ｙは８０である。実施形態では、Ｙは９０である。実施形態では、Ｙは１００である。実施形態では、Ｙは１２５である。実施形態では、Ｙは１５０である。実施形態では、Ｙは２００である。実施形態では、Ｙは３００である。実施形態では、Ｙは４００である。実施形態では、Ｙは５００である。好ましくは、Ｙは１０である。より好ましくは、Ｙは５０である。
タンパク質レベルを検出するための方法は、酵素結合免疫吸着アッセイ、ウエスタンブロッティング、タンパク質アレイ、及び銀染色などの免疫に基づくアッセイを含む。
タンパク質レベルのアップレギュレーション又はダウンレギュレーションは、検出可能なリン酸化活性、脱リン酸化活性、又は切断活性を含むがこれらに限定されない、タンパク質の活性を検出することによって判定され得る。
試料は対象から、患者試料を有する供給元から、又は較正のために若しくは対照として使用される対照試料から得ることができる。試料が対象から得られる場合、全血、血清、唾液、尿、滑液、骨髄、脳脊髄液、鼻分泌物、痰、羊水、気管支肺胞洗浄液、末梢血単核細胞、全白血球、リンパ節細胞、脾細胞、扁桃細胞、又は皮膚などの任意の体液又は組織であってよい。試料は、当該技術分野で公知の任意の手段によって得ることができる。好ましくは、試料は、全血又は血清である。
一実施形態では、本発明の方法において、第１のタンパク質のレベル及び第２のタンパク質又は少なくとも１つの他のタンパク質のレベルは、同じ試料中又は異なる試料中で検出され得る。一実施形態では、第１のタンパク質のレベル及び第２のタンパク質又は少なくとも１つの他のタンパク質のレベルは、同じ試料中で検出される。別の実施形態では、第１のタンパク質のレベル及び検出された第２のタンパク質又は少なくとも１つの他のタンパク質のレベルは、異なる試料中で検出される。
対象を同定、診断、及び治療する方法
本発明は、Ｉ型インターフェロン活性を調節する（例えば、それに結合する）治療剤によるＩ型インターフェロン媒介性疾患又は障害の治療に適した対象を同定する方法を提供し、上記方法は、対象の試料中における第１のタンパク質のレベルの増加及び対象の試料中における第２のタンパク質のレベルの増加を検出することを含み、
第１のタンパク質は、ＥＰＨＢ２であり、
第２のタンパク質は、Ｉ型インターフェロンによって誘導可能な遺伝子発現を有し、且つＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャーに対して０．３超のピアソン相関係数を示し、第１のタンパク質のレベルの増加及び第２のタンパク質のレベルの増加は、
ａ）Ｉ型インターフェロン媒介性疾患若しくは障害を有さない組織若しくはヒト由来の試料中の、第１のタンパク質のレベル及び第２のタンパク質のレベルのそれぞれ、又は
ｂ）対象の試料中の１つ以上の対照タンパク質のレベル
に対するものである。
本発明は、Ｉ型インターフェロン活性を調節する（例えば、それに結合する）治療剤によるＩ型インターフェロン媒介性疾患又は障害の治療に適した対象を同定する方法を提供し、上記方法は、対象の試料中における第１のタンパク質のレベルの増加及び対象の試料中における第２のタンパク質のレベルの増加を検出することを含み、
第１のタンパク質は、ＥＰＨＢ２であり、
第２のタンパク質は、ＡＬＣＡＭ、アンギオポエチン－２（ＡＮＧ－２）、ＡＲＥＧ、Ｃ１ｑ、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ（ＡＸＬ）、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）、Ｂ７－Ｈ１、ベータ－２－ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）、ｓＣＤ１６３、ＣＬＭ６、ＢＬＣ、ＣＤ５Ｌ、ＳＴ４Ｓ６、ＳＣＧＦ－アルファ、ＣＯ８Ａ１、マクロファージコロニー刺激因子１（Ｍ－ＣＳＦ）、Ｍ－ＣＳＦ Ｒ、カテプシンＳ、可溶性ＣＸＣＬ１６、ＤＬＬ１、ＤＥＲＭ、ＥＰＨＢ２、単球走化性タンパク質４（ＭＣＰ－４）、ＴＩＭＤ３、ＥＭＲ２、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）、ＩＬ－１３ Ｒａ１、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）、ｂＦＧＦ、ＩＬ－１８ ＢＰａ、ＭＩＰ－３ｂ、ＭＣＰ－１、ＶＥＧＦ ｓＲ３、ＴＣＣＲ、ＰＨＩ、ＩＧＦＢＰ－４、ＩＬ－３ Ｒａ、ＬＡＧ－３、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ－１Ｒａ）、ＪＡＧ１、ＫＹＮＵ、マクロファージ炎症性タンパク質３ベータ（ＭＩＰ－３ベータ）、ＬＧ３ＢＰ、ＩＬＴ－４、ＭＣＰ－３、フラクタルカイン／ＣＸ３ＣＬ－１、インターフェロンガンマ誘導タンパク質１０（ＩＰ－１０）、ＭＡＰＫ１４、単球走化性タンパク質２（ＭＣＰ－２）、インターフェロン誘導性Ｔ細胞アルファ走化性因子（ＩＴＡＣ）、ガンマインターフェロン誘導モノカイン（ＭＩＧ）、ＭＭＰ－１４、マトリックスメタロプロテイナーゼ－７（ＭＭＰ－７）、ＮＡＧＫ、Ｎｏｔｃｈ－３、ＬＤＨ－Ｈ １、グルココルチコイド受容体、ＰＤＧＦ－ＣＣ、ＰＬＰＰ、ＮＡＤＰＨ－Ｐ４５０オキシドレダクターゼ、ＳＡＡ、ａ１－アンチトリプシン、ＰＡＲＫ７、シアロアドヘシン、シグレック－７、ＳＬＡＦ７、オステオポンチン、ＰＤ－Ｌ２、ＢＧＨ３、ＴＧＦ－ｂ Ｒ ＩＩＩ、ＴＮＦ－ａ、ＣＤ３０、テネイシン、腫瘍壊死因子受容体２（ＴＮＦＲ２）、ＴＳ、及びＳＣＧＦ－ベータから選択され、第１のタンパク質のレベルの増加及び第２のタンパク質のレベルの増加は、
ａ）Ｉ型インターフェロン媒介性疾患若しくは障害を有さない組織若しくはヒト由来の試料中の、第１のタンパク質のレベル及び第２のタンパク質のレベルのそれぞれ、又は
ｂ）対象の試料中の１つ以上の対照タンパク質のレベル
に対するものである。
本発明はまた、Ｉ型インターフェロン活性を調節する（例えば、それに結合する）治療剤によるＩ型インターフェロン媒介性疾患又は障害の治療に適した対象を同定する方法を提供し、この方法は、
ｉ）対象の試料中における第１のタンパク質のレベルの増加及び対象の試料中における第２のタンパク質のレベルの増加を検出することであって、第１のタンパク質は、ＥＰＨＢ２であり、第２のタンパク質は、Ｉ型インターフェロンによって誘導可能な遺伝子発現を有し、且つＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャーに対して０．３超のピアソン相関係数を示し、第１のタンパク質のレベルの増加及び第２のタンパク質のレベルの増加は、
ａ）Ｉ型インターフェロン媒介性疾患若しくは障害を有さない組織若しくはヒト由来の試料中の、第１のタンパク質のレベル及び第２のタンパク質のレベルのそれぞれ、又は
ｂ）対象の試料中の１つ以上の対照タンパク質のレベル
に対するものである、検出すること；並びに
ｉｉ）治療剤を投与することを含む。
本発明は、Ｉ型インターフェロン活性を調節する（例えば、それに結合する）治療剤によるＩ型インターフェロン媒介性疾患又は障害の治療に適した対象を同定する方法を提供し、この方法は、
ｉ）対象の試料中における第１のタンパク質のレベルの増加及び対象の試料中における第２のタンパク質のレベルの増加を検出することであって、第１のタンパク質は、ＥＰＨＢ２であり、第２のタンパク質は、ＡＬＣＡＭ、アンギオポエチン－２（ＡＮＧ－２）、ＡＲＥＧ、Ｃ１ｑ、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ（ＡＸＬ）、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）、Ｂ７－Ｈ１、ベータ－２－ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）、ｓＣＤ１６３、ＣＬＭ６、ＢＬＣ、ＣＤ５Ｌ、ＳＴ４Ｓ６、ＳＣＧＦ－アルファ、ＣＯ８Ａ１、マクロファージコロニー刺激因子１（Ｍ－ＣＳＦ）、Ｍ－ＣＳＦ Ｒ、カテプシンＳ、可溶性ＣＸＣＬ１６、ＤＬＬ１、ＤＥＲＭ、ＥＰＨＢ２、単球走化性タンパク質４（ＭＣＰ－４）、ＴＩＭＤ３、ＥＭＲ２、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）、ＩＬ－１３ Ｒａ１、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）、ｂＦＧＦ、ＩＬ－１８ ＢＰａ、ＭＩＰ－３ｂ、ＭＣＰ－１、ＶＥＧＦ ｓＲ３、ＴＣＣＲ、ＰＨＩ、ＩＧＦＢＰ－４、ＩＬ－３ Ｒａ、ＬＡＧ－３、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ－１Ｒａ）、ＪＡＧ１、ＫＹＮＵ、マクロファージ炎症性タンパク質３ベータ（ＭＩＰ－３ベータ）、ＬＧ３ＢＰ、ＩＬＴ－４、ＭＣＰ－３、フラクタルカイン／ＣＸ３ＣＬ－１、インターフェロンガンマ誘導タンパク質１０（ＩＰ－１０）、ＭＡＰＫ１４、単球走化性タンパク質２（ＭＣＰ－２）、インターフェロン誘導性Ｔ細胞アルファ走化性因子（ＩＴＡＣ）、ガンマインターフェロン誘導モノカイン（ＭＩＧ）、ＭＭＰ－１４、マトリックスメタロプロテイナーゼ－７（ＭＭＰ－７）、ＮＡＧＫ、Ｎｏｔｃｈ－３、ＬＤＨ－Ｈ １、グルココルチコイド受容体、ＰＤＧＦ－ＣＣ、ＰＬＰＰ、ＮＡＤＰＨ－Ｐ４５０オキシドレダクターゼ、ＳＡＡ、ａ１－アンチトリプシン、ＰＡＲＫ７、シアロアドヘシン、シグレック－７、ＳＬＡＦ７、オステオポンチン、ＰＤ－Ｌ２、ＢＧＨ３、ＴＧＦ－ｂ Ｒ ＩＩＩ、ＴＮＦ－ａ、ＣＤ３０、テネイシン、腫瘍壊死因子受容体２（ＴＮＦＲ２）、ＴＳ、及びＳＣＧＦ－ベータから選択され、第１のタンパク質のレベルの増加及び第２のタンパク質のレベルの増加は、
ａ）Ｉ型インターフェロン媒介性疾患若しくは障害を有さない組織若しくはヒト由来の試料中の、第１のタンパク質のレベル及び第２のタンパク質のレベルのそれぞれ、又は
ｂ）対象の試料中の１つ以上の対照タンパク質のレベル
に対するものである、検出すること；並びに
ｉｉ）治療剤を投与することを含む。
本発明は更に、対象におけるＩ型インターフェロン媒介性疾患又は障害の治療における使用のためのＩ型インターフェロン活性を調節する（例えば、それに結合する）抗Ｉ型インターフェロン抗体又は抗Ｉ型インターフェロン受容体抗体を提供し、ここで、対象は、対象の試料中における第１のタンパク質のレベルの増加及び対象の試料中における第２のタンパク質のレベルの増加を検出することによって同定されており、
第１のタンパク質は、ＥＰＨＢ２であり、
第２のタンパク質は、Ｉ型インターフェロンによって誘導可能な遺伝子発現を有し、且つＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャーに対して０．３超のピアソン相関係数を示し、第１のタンパク質のレベルの増加及び第２のタンパク質のレベルの増加は、
ａ）Ｉ型インターフェロン媒介性疾患若しくは障害を有さない組織若しくはヒト由来の試料中の、第１のタンパク質のレベル及び第２のタンパク質のレベルのそれぞれ、又は
ｂ）対象の試料中の１つ以上の対照タンパク質のレベル
に対するものである。
本発明は、対象におけるＩ型インターフェロン媒介性疾患又は障害の治療における使用のためのＩ型インターフェロン活性を調節する（例えば、それに結合する）抗Ｉ型インターフェロン抗体又は抗Ｉ型インターフェロン受容体抗体を提供し、ここで、対象は、対象の試料中における第１のタンパク質のレベルの増加及び対象の試料中における第２のタンパク質のレベルの増加を検出することによって同定されており、
第１のタンパク質は、ＥＰＨＢ２であり、
第２のタンパク質は、ＡＬＣＡＭ、アンギオポエチン－２（ＡＮＧ－２）、ＡＲＥＧ、Ｃ１ｑ、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ（ＡＸＬ）、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）、Ｂ７－Ｈ１、ベータ－２－ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）、ｓＣＤ１６３、ＣＬＭ６、ＢＬＣ、ＣＤ５Ｌ、ＳＴ４Ｓ６、ＳＣＧＦ－アルファ、ＣＯ８Ａ１、マクロファージコロニー刺激因子１（Ｍ－ＣＳＦ）、Ｍ－ＣＳＦ Ｒ、カテプシンＳ、可溶性ＣＸＣＬ１６、ＤＬＬ１、ＤＥＲＭ、ＥＰＨＢ２、単球走化性タンパク質４（ＭＣＰ－４）、ＴＩＭＤ３、ＥＭＲ２、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）、ＩＬ－１３ Ｒａ１、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）、ｂＦＧＦ、ＩＬ－１８ ＢＰａ、ＭＩＰ－３ｂ、ＭＣＰ－１、ＶＥＧＦ ｓＲ３、ＴＣＣＲ、ＰＨＩ、ＩＧＦＢＰ－４、ＩＬ－３ Ｒａ、ＬＡＧ－３、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ－１Ｒａ）、ＪＡＧ１、ＫＹＮＵ、マクロファージ炎症性タンパク質３ベータ（ＭＩＰ－３ベータ）、ＬＧ３ＢＰ、ＩＬＴ－４、ＭＣＰ－３、フラクタルカイン／ＣＸ３ＣＬ－１、インターフェロンガンマ誘導タンパク質１０（ＩＰ－１０）、ＭＡＰＫ１４、単球走化性タンパク質２（ＭＣＰ－２）、インターフェロン誘導性Ｔ細胞アルファ走化性因子（ＩＴＡＣ）、ガンマインターフェロン誘導モノカイン（ＭＩＧ）、ＭＭＰ－１４、マトリックスメタロプロテイナーゼ－７（ＭＭＰ－７）、ＮＡＧＫ、Ｎｏｔｃｈ－３、ＬＤＨ－Ｈ １、グルココルチコイド受容体、ＰＤＧＦ－ＣＣ、ＰＬＰＰ、ＮＡＤＰＨ－Ｐ４５０オキシドレダクターゼ、ＳＡＡ、ａ１－アンチトリプシン、ＰＡＲＫ７、シアロアドヘシン、シグレック－７、ＳＬＡＦ７、オステオポンチン、ＰＤ－Ｌ２、ＢＧＨ３、ＴＧＦ－ｂ Ｒ ＩＩＩ、ＴＮＦ－ａ、ＣＤ３０、テネイシン、腫瘍壊死因子受容体２（ＴＮＦＲ２）、ＴＳ、及びＳＣＧＦ－ベータから選択され、第１のタンパク質のレベルの増加及び第２のタンパク質のレベルの増加は、
ａ）Ｉ型インターフェロン媒介性疾患若しくは障害を有さない組織若しくはヒト由来の試料中の、第１のタンパク質のレベル及び第２のタンパク質のレベルのそれぞれ、又は
ｂ）対象の試料中の１つ以上の対照タンパク質のレベル
に対するものである。
本発明はまた、対象におけるＩ型インターフェロン媒介性疾患又は障害を治療する方法を提供し、この方法は、Ｉ型インターフェロン活性を調節する（例えば、それに結合する）抗Ｉ型インターフェロン抗体又は抗Ｉ型インターフェロン受容体抗体を投与することを含み、ここで、対象は、対象の試料中における第１のタンパク質のレベルの増加及び対象の試料中における第２のタンパク質のレベルの増加を検出することによって同定されており、
第１のタンパク質は、ＥＰＨＢ２であり、
第２のタンパク質は、Ｉ型インターフェロンによって誘導可能な遺伝子発現を有し、且つＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャーに対して０．３超のピアソン相関係数を示し、
第１のタンパク質のレベルの増加及び第２のタンパク質のレベルの増加は、
ａ）Ｉ型インターフェロン媒介性疾患若しくは障害を有さない組織若しくはヒト由来の試料中の、第１のタンパク質のレベル及び第２のタンパク質のレベルのそれぞれ、又は
ｂ）対象の試料中の１つ以上の対照タンパク質のレベル
に対するものである。
本発明は、対象におけるＩ型インターフェロン媒介性疾患又は障害を治療する方法を提供し、この方法は、Ｉ型インターフェロン活性を調節する（例えば、それに結合する）抗Ｉ型インターフェロン抗体又は抗Ｉ型インターフェロン受容体抗体を投与することを含み、ここで、対象は、対象の試料中における第１のタンパク質のレベルの増加及び対象の試料中における第２のタンパク質のレベルの増加を検出することによって同定されており、
第１のタンパク質は、ＥＰＨＢ２であり、
第２のタンパク質は、ＡＬＣＡＭ、アンギオポエチン－２（ＡＮＧ－２）、ＡＲＥＧ、Ｃ１ｑ、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ（ＡＸＬ）、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）、Ｂ７－Ｈ１、ベータ－２－ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）、ｓＣＤ１６３、ＣＬＭ６、ＢＬＣ、ＣＤ５Ｌ、ＳＴ４Ｓ６、ＳＣＧＦ－アルファ、ＣＯ８Ａ１、マクロファージコロニー刺激因子１（Ｍ－ＣＳＦ）、Ｍ－ＣＳＦ Ｒ、カテプシンＳ、可溶性ＣＸＣＬ１６、ＤＬＬ１、ＤＥＲＭ、ＥＰＨＢ２、単球走化性タンパク質４（ＭＣＰ－４）、ＴＩＭＤ３、ＥＭＲ２、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）、ＩＬ－１３ Ｒａ１、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）、ｂＦＧＦ、ＩＬ－１８ ＢＰａ、ＭＩＰ－３ｂ、ＭＣＰ－１、ＶＥＧＦ ｓＲ３、ＴＣＣＲ、ＰＨＩ、ＩＧＦＢＰ－４、ＩＬ－３ Ｒａ、ＬＡＧ－３、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ－１Ｒａ）、ＪＡＧ１、ＫＹＮＵ、マクロファージ炎症性タンパク質３ベータ（ＭＩＰ－３ベータ）、ＬＧ３ＢＰ、ＩＬＴ－４、ＭＣＰ－３、フラクタルカイン／ＣＸ３ＣＬ－１、インターフェロンガンマ誘導タンパク質１０（ＩＰ－１０）、ＭＡＰＫ１４、単球走化性タンパク質２（ＭＣＰ－２）、インターフェロン誘導性Ｔ細胞アルファ走化性因子（ＩＴＡＣ）、ガンマインターフェロン誘導モノカイン（ＭＩＧ）、ＭＭＰ－１４、マトリックスメタロプロテイナーゼ－７（ＭＭＰ－７）、ＮＡＧＫ、Ｎｏｔｃｈ－３、ＬＤＨ－Ｈ １、グルココルチコイド受容体、ＰＤＧＦ－ＣＣ、ＰＬＰＰ、ＮＡＤＰＨ－Ｐ４５０オキシドレダクターゼ、ＳＡＡ、ａ１－アンチトリプシン、ＰＡＲＫ７、シアロアドヘシン、シグレック－７、ＳＬＡＦ７、オステオポンチン、ＰＤ－Ｌ２、ＢＧＨ３、ＴＧＦ－ｂ Ｒ ＩＩＩ、ＴＮＦ－ａ、ＣＤ３０、テネイシン、腫瘍壊死因子受容体２（ＴＮＦＲ２）、ＴＳ、及びＳＣＧＦ－ベータから選択され、
第１のタンパク質のレベルの増加及び第２のタンパク質のレベルの増加は、
ａ）Ｉ型インターフェロン媒介性疾患若しくは障害を有さない組織若しくはヒト由来の試料中の、第１のタンパク質のレベル及び第２のタンパク質のレベルのそれぞれ、又は
ｂ）対象の試料中の１つ以上の対照タンパク質のレベル
に対するものである。
疾患又は障害の進行をモニタリング又は予測する方法
対象は、本発明により包含される方法によって、Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患又は障害の進行についてモニタリングされ得る。特に、本発明は、対象におけるＩ型インターフェロン媒介性疾患又は障害の進行をモニタリング又は予測する方法を提供し、この方法は、
ｉ）対象の初期試料における第１のタンパク質の発現レベル及び対象の初期試料における少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを同定すること；並びに
ｉｉ）対象の更なる試料（例えば、初期試料に対して適時に続けて採取される）における第１のタンパク質の発現レベル及び対象の更なる試料における少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを同定することであって；
対象の初期試料に対する、更なる試料における第１のタンパク質の発現レベルの増加及び少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルの増加が疾患進行を予測するか；又は
対象の初期試料に対する、更なる試料における第１のタンパク質の発現レベルの低下及び少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルの低下が疾患後退を予測する、同定することを含み；
第１のタンパク質は、ＥＰＨＢ２であり；
少なくとも１つの他のタンパク質は、Ｉ型インターフェロンによって誘導可能な遺伝子発現を有し、且つＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャーに対して０．３超のピアソン相関係数を示す。
本発明は、対象におけるＩ型インターフェロン媒介性疾患又は障害の進行をモニタリング又は予測する方法を提供し、この方法は、
ｉ）対象の初期試料における第１のタンパク質の発現レベル及び対象の初期試料における少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを同定すること；並びに
ｉｉ）対象の更なる試料（例えば、初期試料に対して適時に続けて採取される）における第１のタンパク質の発現レベル及び対象の更なる試料における少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを同定することであって；
対象の初期試料に対する、更なる試料における第１のタンパク質の発現レベルの増加及び少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルの増加が疾患進行を予測するか；又は
対象の初期試料に対する、更なる試料における第１のタンパク質の発現レベルの低下及び少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルの低下が疾患後退を予測する、同定することを含み；
第１のタンパク質は、ＥＰＨＢ２であり；
少なくとも１つの他のタンパク質は、ＡＬＣＡＭ、アンギオポエチン－２（ＡＮＧ－２）、ＡＲＥＧ、Ｃ１ｑ、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ（ＡＸＬ）、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）、Ｂ７－Ｈ１、ベータ－２－ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）、ｓＣＤ１６３、ＣＬＭ６、ＢＬＣ、ＣＤ５Ｌ、ＳＴ４Ｓ６、ＳＣＧＦ－アルファ、ＣＯ８Ａ１、マクロファージコロニー刺激因子１（Ｍ－ＣＳＦ）、Ｍ－ＣＳＦ Ｒ、カテプシンＳ、可溶性ＣＸＣＬ１６、ＤＬＬ１、ＤＥＲＭ、ＥＰＨＢ２、単球走化性タンパク質４（ＭＣＰ－４）、ＴＩＭＤ３、ＥＭＲ２、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）、ＩＬ－１３ Ｒａ１、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）、ｂＦＧＦ、ＩＬ－１８ ＢＰａ、ＭＩＰ－３ｂ、ＭＣＰ－１、ＶＥＧＦ ｓＲ３、ＴＣＣＲ、ＰＨＩ、ＩＧＦＢＰ－４、ＩＬ－３ Ｒａ、ＬＡＧ－３、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ－１Ｒａ）、ＪＡＧ１、ＫＹＮＵ、マクロファージ炎症性タンパク質３ベータ（ＭＩＰ－３ベータ）、ＬＧ３ＢＰ、ＩＬＴ－４、ＭＣＰ－３、フラクタルカイン／ＣＸ３ＣＬ－１、インターフェロンガンマ誘導タンパク質１０（ＩＰ－１０）、ＭＡＰＫ１４、単球走化性タンパク質２（ＭＣＰ－２）、インターフェロン誘導性Ｔ細胞アルファ走化性因子（ＩＴＡＣ）、ガンマインターフェロン誘導モノカイン（ＭＩＧ）、ＭＭＰ－１４、マトリックスメタロプロテイナーゼ－７（ＭＭＰ－７）、ＮＡＧＫ、Ｎｏｔｃｈ－３、ＬＤＨ－Ｈ １、グルココルチコイド受容体、ＰＤＧＦ－ＣＣ、ＰＬＰＰ、ＮＡＤＰＨ－Ｐ４５０オキシドレダクターゼ、ＳＡＡ、ａ１－アンチトリプシン、ＰＡＲＫ７、シアロアドヘシン、シグレック－７、ＳＬＡＦ７、オステオポンチン、ＰＤ－Ｌ２、ＢＧＨ３、ＴＧＦ－ｂ Ｒ ＩＩＩ、ＴＮＦ－ａ、ＣＤ３０、テネイシン、腫瘍壊死因子受容体２（ＴＮＦＲ２）、ＴＳ、及びＳＣＧＦ－ベータから選択される。
本発明は更に、Ｉ型インターフェロン活性を調節する（例えば、それに結合する）治療剤による治療を受けている対象のＩ型インターフェロン媒介性疾患又は障害の進行をモニタリングする方法を提供し、この方法は、
ｉ）対象の初期試料における第１のタンパク質の発現レベル及び対象の初期試料における少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを同定すること；
ｉｉ）対象の更なる試料（例えば、初期試料に対して適時に続けて採取される）における第１のタンパク質の発現レベル及び対象の更なる試料における少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを同定すること；
ｉｉｉ）Ｉ型インターフェロン活性を調節する治療剤を対象に投与することであって、治療剤がステップｉ）の前に、又はステップｉ）とステップｉｉ）との間に投与される、投与すること；並びに
ｉｖ）対象の初期試料における第１のタンパク質及び少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを、対象の更なる試料における第１のタンパク質及び少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルとそれぞれ比較することを含み；
第１のタンパク質及び少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルの差異は、Ｉ型インターフェロン活性を調節する治療剤の有効性のレベルを示し；
第１のタンパク質は、ＥＰＨＢ２であり；
少なくとも１つの他のタンパク質は、Ｉ型インターフェロンによって誘導可能な遺伝子発現を有し、且つＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャーに対して０．３超のピアソン相関係数を示す。
本発明は、Ｉ型インターフェロン活性を調節する（例えば、それに結合する）治療剤による治療を受けている対象のＩ型インターフェロン媒介性疾患又は障害の進行をモニタリングする方法を提供し、この方法は、
ｉ）対象の初期試料における第１のタンパク質の発現レベル及び対象の初期試料における少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを同定すること；
ｉｉ）対象の更なる試料（例えば、初期試料に対して適時に続けて採取される）における第１のタンパク質の発現レベル及び対象の更なる試料における少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを同定すること；
ｉｉｉ）Ｉ型インターフェロン活性を調節する治療剤を対象に投与することであって、治療剤がステップｉ）の前に、又はステップｉ）とステップｉｉ）との間に投与される、投与すること；並びに
ｉｖ）対象の初期試料における第１のタンパク質及び少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを、対象の更なる試料における第１のタンパク質及び少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルとそれぞれ比較することを含み；
第１のタンパク質及び少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルの差異は、Ｉ型インターフェロン活性を調節する治療剤の有効性のレベルを示し；
第１のタンパク質は、ＥＰＨＢ２であり；
少なくとも１つの他のタンパク質は、ＡＬＣＡＭ、アンギオポエチン－２（ＡＮＧ－２）、ＡＲＥＧ、Ｃ１ｑ、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ（ＡＸＬ）、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）、Ｂ７－Ｈ１、ベータ－２－ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）、ｓＣＤ１６３、ＣＬＭ６、ＢＬＣ、ＣＤ５Ｌ、ＳＴ４Ｓ６、ＳＣＧＦ－アルファ、ＣＯ８Ａ１、マクロファージコロニー刺激因子１（Ｍ－ＣＳＦ）、Ｍ－ＣＳＦ Ｒ、カテプシンＳ、可溶性ＣＸＣＬ１６、ＤＬＬ１、ＤＥＲＭ、ＥＰＨＢ２、単球走化性タンパク質４（ＭＣＰ－４）、ＴＩＭＤ３、ＥＭＲ２、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）、ＩＬ－１３ Ｒａ１、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）、ｂＦＧＦ、ＩＬ－１８ ＢＰａ、ＭＩＰ－３ｂ、ＭＣＰ－１、ＶＥＧＦ ｓＲ３、ＴＣＣＲ、ＰＨＩ、ＩＧＦＢＰ－４、ＩＬ－３ Ｒａ、ＬＡＧ－３、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ－１Ｒａ）、ＪＡＧ１、ＫＹＮＵ、マクロファージ炎症性タンパク質３ベータ（ＭＩＰ－３ベータ）、ＬＧ３ＢＰ、ＩＬＴ－４、ＭＣＰ－３、フラクタルカイン／ＣＸ３ＣＬ－１、インターフェロンガンマ誘導タンパク質１０（ＩＰ－１０）、ＭＡＰＫ１４、単球走化性タンパク質２（ＭＣＰ－２）、インターフェロン誘導性Ｔ細胞アルファ走化性因子（ＩＴＡＣ）、ガンマインターフェロン誘導モノカイン（ＭＩＧ）、ＭＭＰ－１４、マトリックスメタロプロテイナーゼ－７（ＭＭＰ－７）、ＮＡＧＫ、Ｎｏｔｃｈ－３、ＬＤＨ－Ｈ １、グルココルチコイド受容体、ＰＤＧＦ－ＣＣ、ＰＬＰＰ、ＮＡＤＰＨ－Ｐ４５０オキシドレダクターゼ、ＳＡＡ、ａ１－アンチトリプシン、ＰＡＲＫ７、シアロアドヘシン、シグレック－７、ＳＬＡＦ７、オステオポンチン、ＰＤ－Ｌ２、ＢＧＨ３、ＴＧＦ－ｂ Ｒ ＩＩＩ、ＴＮＦ－ａ、ＣＤ３０、テネイシン、腫瘍壊死因子受容体２（ＴＮＦＲ２）、ＴＳ、及びＳＣＧＦ－ベータから選択される。
対象におけるＩ型インターフェロン媒介性疾患又は障害の進行をモニタリング又は予測する方法において、対象由来の試料は、異なる時点で、例えば、初期試料及び更なる試料で得ることができる。任意選択で、対象由来の試料は、治療剤、例えば、Ｉ型ＩＦＮ活性に結合し且つ／又はそれを調節する薬剤、又はＩ型ＩＦＮ活性に結合するがそれを調節しない薬剤、又はＩ型ＩＦＮ活性に結合してそれを調節する薬剤を含んでも含まなくてもよい薬剤の組み合わせの投与前及び投与後に得ることができる。Ｉ型ＩＦＮＰＳプロファイルは、薬剤の投与前及び投与後の試料において得られる。試料中のＩ型ＩＦＮＰＳプロファイルを比較する。
比較は、試料中に存在するＩ型ＩＦＮＰＳのタンパク質の数であってもよく、若しくは試料中に存在するＩ型ＩＦＮＰＳのタンパク質の量であってもよく、又はこれらの任意の組み合わせであってもよい。
Ｉ型ＩＦＮＰＳのアップレギュレートされたタンパク質の数若しくはレベル（又はこれらの任意の組み合わせ）が、初期試料と比較して更なる試料において増加する場合、疾患進行を予測する差異が示され得る。
Ｉ型ＩＦＮＰＳのアップレギュレートされたタンパク質の数若しくはレベル（又はこれらの任意の組み合わせ）が、初期試料と比較して更なる試料において低下する場合、疾患後退を予測する差異が示され得る。
Ｉ型ＩＦＮＰＳのアップレギュレートされたタンパク質の数若しくはレベル（又はこれらの任意の組み合わせ）が、治療剤の投与前に得られた試料と比較して、治療剤の投与後に得られた試料において低下する場合、治療剤の有効性を示す差異が示され得る。
Ｉ型ＩＦＮＰＳのアップレギュレートされたタンパク質の数は、少なくとも１倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、又は少なくとも１０倍増加又は低下し得る。Ｉ型ＩＦＮＰＳの任意の所与のアップレギュレートされたタンパク質のレベルは、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％低下し得る。レベルが低下したＩ型ＩＦＮＰＳのアップレギュレートされたタンパク質の数は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４であり得る。Ｉ型ＩＦＮＰＳのアップレギュレートされたタンパク質の数の低下とレベルの低下のいかなる組み合わせも、有効性を示し得る。Ｉ型ＩＦＮＰＳのダウンレギュレートされたタンパク質の数若しくはレベル（又はこれらの任意の組み合わせ）が、治療剤の投与前に得られた試料と比較して、治療剤の投与後に得られた試料において低下する場合、治療剤の有効性を示す差異が示され得る。
対象から得られる試料は、薬剤の初回投与の前に得ることができ、即ち、対象は薬剤に対してナイーブである。或いは、対象から得られる試料は、治療の過程において薬剤の投与後に生じ得る。例えば、薬剤は、モニタリングプロトコルの開始前に投与されていてもよい。薬剤の投与後、対象から追加の試料を得ることができ、試料中のＩ型ＩＦＮＰＳプロファイルを比較する。試料は同じ又は異なるタイプであってもよく、例えば、得られた各試料は血液試料であってもよく、又は得られた各試料は血清試料であってもよい。各試料中で検出されるＩ型ＩＦＮＰＳプロファイルは、同じであってもよく、実質的に重複していてもよく、又は類似していてもよい。
試料は、治療剤の投与前及び投与後の任意の時点で得ることができる。治療剤の投与後に得られる試料は、治療剤の投与の少なくとも２日後、少なくとも３日後、少なくとも４日後、少なくとも５日後、少なくとも６日後、少なくとも７日後、少なくとも８日後、少なくとも９日後、少なくとも１０日後、少なくとも１２日後、又は少なくとも１４日後に得ることができる。治療剤の投与後に得られる試料は、治療剤の投与の少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、少なくとも４週間後、少なくとも５週間後、少なくとも６週間後、少なくとも７週間後、又は少なくとも８週間後に得ることができる。治療剤の投与後に得られる試料は、治療剤の投与の少なくとも２ヶ月後、少なくとも３ヶ月後、少なくとも４ヶ月後、少なくとも５ヶ月後、又は少なくとも６ヶ月後に得ることができる。
追加の試料は、治療剤の投与後に対象から得ることができる。少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１２個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、少なくとも２５個の試料を対象から得て、疾患又は障害の進行又は後退を経時的にモニタリングすることができる。疾患又は障害の進行は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間、少なくとも４年間、少なくとも５年間、少なくとも１０年間の期間にわたって、又は対象の生涯にわたってモニタリングされ得る。追加の試料は、毎月、隔月、四半期毎、年２回、又は年１回の間隔などで、定期的に対象から得ることができる。試料は、薬剤を一定間隔で投与した後、対象から得ることができる。例えば、試料は、薬剤の各投与の１週間後、又は薬剤の各投与の２週間後、又は薬剤の各投与の３週間後、又は薬剤の各投与の１ヶ月後、又は薬剤の各投与の２ヶ月後に、対象から得ることができる。或いは、薬剤の各投与後に、対象から複数の試料を得ることができる。
対象における疾患又は障害の進行は、薬剤の投与がない場合においても同様にモニタリングされ得る。試料は、疾患又は障害を有する対象から定期的に得ることができる。Ｉ型ＩＦＮＰＳのアップレギュレートされたタンパク質の数が、先に得られた試料（例えば、初期試料）と比較して、後に得られた試料（例えば、更なる試料）において増加する場合、疾患又は障害の進行が同定され得る。Ｉ型ＩＦＮＰＳのアップレギュレートされたタンパク質の数は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０増加し得る。疾患又は障害の進行は、Ｉ型ＩＦＮＰＳの任意の所与のアップレギュレートされたタンパク質のレベルが、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％増加する場合に、同定され得る。疾患又は障害の進行は、Ｉ型ＩＦＮＰＳの任意の所与のダウンレギュレートされたタンパク質のレベルが、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％低下する場合に、同定され得る。レベルが増加したＩ型ＩＦＮＰＳのアップレギュレートされたタンパク質の数は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、又は少なくとも３５であり得る。レベルが低下したＩ型ＩＦＮＰＳのダウンレギュレートされたタンパク質の数は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、又は少なくとも３５であり得る。Ｉ型ＩＦＮＰＳのアップレギュレートされたタンパク質の数の増加とレベルの増加のいかなる組み合わせも、疾患又は障害の進行を示し得る。或いは、又は合わせて、Ｉ型ＩＦＮＰＳのダウンレギュレートされたタンパク質の数の低下とレベルの低下のいかなる組み合わせも、疾患又は障害の進行を示し得る。疾患又は障害の後退はまた、薬剤によって治療されない疾患又は障害を有する対象においても同定され得る。この場合、Ｉ型ＩＦＮＰＳのタンパク質の数が、先に得られた試料（例えば、初期試料）と比較して、後に得られた試料（例えば、更なる試料）において低下する場合、後退が同定され得る。Ｉ型ＩＦＮＰＳのタンパク質の数は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０低下し得る。疾患又は障害の後退は、Ｉ型ＩＦＮＰＳの任意の所与のアップレギュレートされたタンパク質のレベルが、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％低下する場合に、同定され得る。疾患又は障害の後退は、Ｉ型ＩＦＮＰＳの任意の所与のダウンレギュレートされたタンパク質のレベルが、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％増加する場合に、同定され得る。レベルが低下したＩ型ＩＦＮＰＳのアップレギュレートされたタンパク質の数は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、又は少なくとも３５であり得る。レベルが増加したＩ型ＩＦＮＰＳのダウンレギュレートされたタンパク質の数は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、又は少なくとも３５であり得る。疾患若しくは障害の進行、又は疾患若しくは障害の後退は、任意の間隔で任意の期間にわたって試料を得ることにより、モニタリングされ得る。疾患若しくは障害の進行、又は疾患若しくは障害の後退は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間、少なくとも４年間、少なくとも５年間、少なくとも１０年間の期間にわたって、又は対象の生涯にわたって試料を得ることにより、モニタリングされ得る。疾患若しくは障害の進行、又は疾患若しくは障害の後退は、少なくとも毎月、隔月、四半期毎、年２回、又は年１回試料を得ることにより、モニタリングされ得る。試料を厳密な間隔で得る必要はない。
Ｉ型インターフェロン媒介性疾患、障害、又は状態
Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患、障害、又は状態は、Ｉ型ＩＦＮＰＳを示すあらゆるものである。これらの疾患、障害、又は状態には、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状エリテマトーデス、インスリン依存性糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、及びセリアック病を含む）、多発性硬化症、乾癬、自己免疫性甲状腺炎、強皮症（ｓｃｈｌｅｒｏｄｅｒｍａ）、関節リウマチ、糸球体腎炎、特発性炎症性筋炎、シェーグレン症候群、血管炎、封入体筋炎（ＩＢＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）、多発性筋炎（ＰＭ）、サルコイドーシス、強皮症、並びにループス腎炎などの自己免疫成分を有するものが含まれる。他の疾患、障害、又は状態には、移植片対宿主病及び移植拒絶反応が含まれる。
本発明の方法において、対象は、全身性エリテマトーデス、円板状ループス、ループス腎炎、皮膚筋炎、多発性筋炎、乾癬、ＳＳｃ、血管炎、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、及び特発性炎症性筋炎から選択されるＩ型インターフェロン媒介性疾患又は障害の治療を必要とし得る。好ましくは、対象は、全身性エリテマトーデスの治療を必要とする。
対象はまた、例えば国際公開第２００８／０７０１３５号パンフレットに記載されているような多数の症状のいずれかを示し得るか、又は同パンフレットに記載されているような臨床ＳＬＥＤＡＩスコア又はＢＩＬＡＧスコアを有し得る。これらの症状には、疲労、器官損傷、頬部発疹、及び脱毛症が含まれ得る。対象は公知の臨床スコアリングシステム、例えば、過去１０日以内に測定及び評価されたＳＬＥ疾患活動性の指標であるＳＬＥＤＡＩを使用してスコア化され得る（Ｂｏｍｂａｒｄｉｅｒ Ｃ，Ｇｌａｄｍａｎ Ｄ Ｄ，Ｕｒｏｗｉｔｚ Ｍ Ｂ，Ｃａｒｏｎ Ｄ，Ｃｈａｎｇ Ｃ Ｈ ａｎｄ ｔｈｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ ＳＬＥ：Ｄｅｒｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＳＬＥＤＡＩ ｆｏｒ Ｌｕｐｕｓ Ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ３５：６３０－６４０，１９９２．）。ＳＬＥＤＡＩスコアリングシステム下での疾患活動性は、０～１０５の範囲であり得る。以下のＳＬＥＤＡＩ活動性のカテゴリーが定義されている：活動性なし（ＳＬＥＤＡＩ＝０）；軽度の活動性（ＳＬＥＤＡＩ＝１～５）；中等度の活動性（ＳＬＥＤＡＩ＝６～１０）；高度の活動性（ＳＬＥＤＡＩ＝１１～１９）；非常に高度の活動性（ＳＬＥＤＡＩ＝２０以上）。（Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ Ｌｕｐｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｉｃｅｓ）。別の疾患スコア指標は、全身、皮膚粘膜、神経、筋骨格、心血管、呼吸器、腎臓、及び血液学的結果の８つの器官系における特定の臨床症状に基づくＳＬＥの活動性指標である、ＢＩＬＡＧ指標である。スコアリングは文字システムに基づくが、加重数値スコアを各文字に割り当てることもでき、これにより０～７２の範囲でＢＩＬＡＧスコアを算出することができる。（Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ Ｌｕｐｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｉｃｅｓ）。他のスコアリング指数には、ＰＧＡスコア、複合レスポンダー指数（ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ ｉｎｄｅｘ）（ＣＲＩ）、及びＡＮＡＭ４（商標）試験が含まれる。
本明細書に記載される方法、例えば、Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患又は障害の治療に適した対象を同定する方法は、当該技術分野で公知の任意の分類手法（例えば、軽度、中等度、高度、又は非常に高度）によって測定される、対象の疾患活動性レベルを同定するために使用され得る。
治療剤
治療剤は対象に投与され得るか、又は対象は、薬剤若しくは治療剤の投与の候補として同定され得る。治療剤は、Ｉ型インターフェロン活性を調節し得る。適切な治療剤には、Ｉ型ＩＦＮ活性に結合し、それを調節する分子が含まれる。適切な治療剤には、Ｉ型インターフェロンの受容体に結合し、その活性を調節する分子が含まれる。治療剤は、小分子又は生物学的薬剤であり得る。実施形態では、治療剤は、小分子である。小分子は、合成され得るか、又は天然供給源から同定され単離され得る。他の実施形態では、治療剤は、生物学的薬剤である。好ましくは、生物学的薬剤は、抗体である。抗体は、抗Ｉ型インターフェロン抗体又は抗Ｉ型インターフェロン受容体抗体であり得る。
抗体は、Ｉ型ＩＦＮの任意のサブタイプに特異的な抗体であり得る。例えば、抗体は、ＩＦＮαｌ、ＩＦＮα２、ＩＦＮα４、ＩＦＮα５、ＩＦＮα６、ＩＦＮα７、ＩＦＮα８、ＩＦＮα１０、ＩＦＮαｌ４、ＩＦＮα１７、ＩＦＮα２１、ＩＦＮβ、又はＩＦＮωのいずれか１つに対して特異的であり得る。或いは、抗体は、任意の２つ、任意の３つ、任意の４つ、任意の５つ、任意の６つ、任意の７つ、任意の８つ、任意の９つ、任意の１０個、任意の１１個、任意の１２個のＩ型ＩＦＮサブタイプに対して特異的であり得る。抗体が２つ以上のＩ型ＩＦＮサブタイプに特異的である場合、抗体は、ＩＦＮαｌ、ＩＦＮα２、ＩＦＮα４、ＩＦＮα５、ＩＦＮα６、ＩＦＮα７、ＩＦＮα８、ＩＦＮα１０、及びＩＦＮα２１に対して特異的であり得るか；又は抗体はＩＦＮαｌ、ＩＦＮα２、ＩＦＮα４、ＩＦＮα５、ＩＦＮα８、及びＩＦＮα１０に対して特異的であり得るか；又は抗体はＩＦＮαｌ、ＩＦＮα２、ＩＦＮα４、ＩＦＮα５、ＩＦＮα８、及びＩＦＮα２１に対して特異的であり得るか；又は抗体はＩＦＮαｌ、ＩＦＮα２、ＩＦＮα４、ＩＦＮα５、ＩＦＮα１０、及びＩＦＮα２１に対して特異的であり得る。Ｉ型ＩＦＮに特異的な抗体としては、シファルミマブ、シファルミマブ以外の任意の生物学的製剤又は抗体、２００４年１２月１０日に出願された米国特許出願第１１／００９，４１０号明細書及び２００５年６月２０日に出願された同第１１／１５７，４９４号明細書に記載された抗体、米国特許第７，０８７，７２６号明細書に記載された９Ｆ３及び他の抗体（実施例１及び実施例２、表３及び表４に開示されたもの、及び／又はカラム５６、２５～５４行目の「Ｄｅｐｏｓｉｔ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａｌ」と題する表に開示されたもの）、ＮＫ－２及びＹＯＫ５／１９（国際公開第８４／０３１０５号パンフレット）、ＬＯ－２２（米国特許第４，９０２，６１８号明細書）、１４４ ＢＳ（米国特許第４，８８５，１６６号明細書）、並びにＥＢＩ－１、ＥＢＩ－２及びＥＢＩ－３（欧州特許第１１９４７６号明細書）が挙げられる。ＩＦＮａ活性を調節する治療剤は、ＩＦＮａ活性を中和し得る。当業者は、このような生物学的薬剤の調製及び製剤並びにこれらの投与方法を十分に認識している。
抗体は、米国特許番号第７，６１９，０７０号明細書及び同第７，６６２，３８１号明細書、並びに国際公開第２００９／１００３０９号パンフレットに開示されているものを含む、Ｉ型インターフェロン受容体に対する抗体であり得る。
抗体は、合成抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え産生抗体、細胞内抗体、多重特異性抗体（二重特異性抗体を含む）、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）（二重特異性ｓｃＦｖを含む）、ＢｉＴＥ分子、一本鎖抗体、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）フラグメント、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、又は上記のいずれかのエピトープ結合フラグメントであり得る。抗体は、免疫グロブリン分子又は免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分のいずれかであり得る。更に、抗体は、任意のアイソタイプであり得る。例えば、それは、アイソタイプＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４のいずれかであり得る。抗体は、可変領域と定常領域とを含む完全長抗体、又はその抗原結合フラグメント、例えば、一本鎖抗体、又はＦａｂ若しくはＦａｂ’２フラグメントであり得る。抗体はまた、細胞毒素又は放射性同位体などの治療剤にコンジュゲート又は連結され得る。
治療剤（例えば、Ｉ型インターフェロン活性を調節する抗Ｉ型インターフェロン抗体若しくは抗Ｉ型インターフェロン受容体抗体）による治療方法、又は治療剤を投与することを含む方法において、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節するためにそれに結合する薬剤以外の第２の薬剤、又はＩ型インターフェロンの受容体に結合しその活性を調節する薬剤が、対象に投与され得る。第２の薬剤としては、非ステロイド性抗炎症薬、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、ジクロフェナク、ピロキシカム、ケトプロフェン、ジフルニサル、ナブメトン、エトドラク、及びオキサプロジン、インドメタシン；抗マラリア薬、例えば、ヒドロキシクロロキン；コルチコステロイドホルモン、例えば、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、及びデキサメタゾン；メトトレキサート；免疫抑制剤、例えば、アザチオプリン及びシクロホスファミド；並びに生物学的薬剤、例えば、Ｔ細胞を標的とするもの（アレファセプト及びエファリズマブなど）、又はＴＮＦａを標的とするもの（エンブレル、レミケード、及びヒュミラなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
治療剤による治療は、Ｉ型ＩＦＮＰＳプロファイルの中和をもたらし得る。治療剤による治療は、Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患又は障害の１つ以上の症状の低下をもたらし得る。治療剤による治療は、Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患又は障害に関連する再発を減少させ得る。薬剤による治療は、Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患又は障害を有する対象の予後の改善をもたらし得る。薬剤による治療は、より高い生活の質を対象にもたらし得る。治療剤での治療は、第２の薬剤を併用投与する必要性を軽減し得るか、又は対象への第２の薬剤の投与の投与量を減少させ得る。治療剤による治療は、Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患又は障害に関連する対象の入院回数を低減させ得る。
Ｉ型ＩＦＮ活性に結合し、それを調節する治療剤は、Ｉ型ＩＦＮＰＳプロファイルを中和し得る。Ｉ型ＩＦＮＰＳプロファイルの中和は、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つのタンパク質の低減であり得る。Ｉ型ＩＦＮＰＳプロファイルの中和は、Ｉ型ＩＦＮＰＳプロファイルにおいてアップレギュレートされた少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも２つのタンパク質のいずれかの、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％の低減である。或いは、Ｉ型ＩＦＮＰＳプロファイルの中和は、対照試料におけるこれらのＩ型ＩＦＮＰＳタンパク質の発現レベルの最大５０％、最大４５％、最大４０％、最大３５％、最大３０％、最大２５％、最大２０％、最大１５％、最大１０％、最大５％、最大４％、最大３％、最大２％、又は最大１％以内である、アップレギュレートされたＩ型ＩＦＮＰＳタンパク質の発現の低減を指す。Ｉ型ＩＦＮ活性に結合し、それを調節する治療剤が抗体などの生物学的薬剤である場合、薬剤は、０．３～３０ｍｇ／ｋｇ、０．３～１０ｍｇ／ｋｇ、０．３～３ｍｇ／ｋｇ、０．３～１ｍｇ／ｋｇ、１～３０ｍｇ／ｋｇ、３～３０ｍｇ／ｋｇ、５～３０ｍｇ／ｋｇ、１０～３０ｍｇ／ｋｇ、１～１０ｍｇ／ｋｇ、３～１０ｍｇ／ｋｇ、又は１～５ｍｇ／ｋｇの用量で、Ｉ型ＩＦＮタンパク質シグネチャーを中和することができる。
Ｉ型ＩＦＮ活性に結合し、それを調節する治療剤は、更に又は代わりに１つ以上のＩ型ＩＦＮサブタイプの発現を中和することができる。Ｉ型ＩＦＮサブタイプは、任意の２つ以上の、３つ以上の、４つ以上の、５つ以上の、６つ以上の、７つ以上の、８つ以上の、９つ以上の、１０個以上の、又は１１個以上のＩ型ＩＦＮサブタイプを含み得る。これらのサブタイプは、ＩＦＮαｌ、ＩＦＮα２、ＩＦＮα４、ＩＦＮα５、ＩＦＮα６、ＩＦＮα７、ＩＦＮα８、ＩＦＮα１０、ＩＦＮαｌ４、ＩＦＮαｌ７、ＩＦＮα２１、ＩＦＮβ、又はＩＦＮωを含み得る。これらのサブタイプは、ＩＦＮαｌ、ＩＦＮα２、ＩＦＮα８、及びＩＦＮαｌ４の全てを含み得る。或いは、これらのサブタイプは、ＩＦＮαｌ、ＩＦＮα２、ＩＦＮα４、ＩＦＮα５、ＩＦＮα８、ＩＦＮα１０、ＩＦＮα２１を含み得る。Ｉ型ＩＦＮサブタイプの中和は、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも５つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも１０個のサブタイプのいずれかの、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％の低減であり得る。Ｉ型ＩＦＮサブタイプの中和は、対照試料におけるこれらのＩ型ＩＦＮサブタイプの発現レベルの最大５０％、最大４５％、最大４０％、最大３５％、最大３０％、最大２５％、最大２０％、最大１５％、最大１０％、最大５％、最大４％、最大３％、最大２％、又は最大１％以内である、Ｉ型ＩＦＮサブタイプタンパク質の発現の低減であり得る。Ｉ型ＩＦＮ活性に結合し、それを調節する薬剤が抗体などの生物学的薬剤である場合、薬剤は、０．３～３０ｍｇ／ｋｇ、０．３～１０ｍｇ／ｋｇ、０．３～３ｍｇ／ｋｇ、０．３～１ｍｇ／ｋｇ、１～３０ｍｇ／ｋｇ、３～３０ｍｇ／ｋｇ、５～３０ｍｇ／ｋｇ、１０～３０ｍｇ／ｋｇ、１～１０ｍｇ／ｋｇ、３～１０ｍｇ／ｋｇ、又は１～５ｍｇ／ｋｇの用量で、Ｉ型ＩＦＮサブタイプを中和することができる。
Ｉ型ＩＦＮ活性に結合し、それを調節する治療剤は、更に又は代わりに、ＩＦＮＡＲｌ若しくはＩＦＮＡＲ２のいずれか、若しくはその両方であるＩＦＮα受容体、又はＴＮＦα又はＩＦＮγ、又はＩＦＮγ受容体（ＩＦＮＧＲｌ、ＩＦＮＧＲ２のいずれか、若しくはＩＦＮＧＲｌとＩＦＮＧＲ２の両方）の発現を中和することができる。ＩＦＮＡＲｌ若しくはＩＦＮＡＲ２のいずれか、若しくはその両方であるＩＦＮα受容体、又はＴＮＦα又はＩＦＮγ、又はＩＦＮγ受容体（ＩＦＮＧＲｌ、ＩＦＮＧＲ２のいずれか、若しくはＩＦＮＧＲｌとＩＦＮＧＲ２の両方）の発現の中和は、これらの遺伝子の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも５つ、又は少なくとも６つのいずれかの、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％の低減であり得る。ＩＦＮＡＲｌ若しくはＩＦＮＡＲ２のいずれかであるＩＦＮα受容体、又はＴＮＦα又はＩＦＮγ、又はＩＦＮγ受容体（ＩＦＮＧＲｌ、ＩＦＮＧＲ２のいずれか、若しくはＩＦＮＧＲｌとＩＦＮＧＲ２の両方）の発現の中和は、対照試料中のこれらの遺伝子の発現レベルの最大５０％、最大４５％、最大４０％、最大３５％、最大３０％、最大２５％、最大２０％、最大１５％、最大１０％、最大５％、最大４％、最大３％、最大２％、又は最大１％の発現の低減である。Ｉ型ＩＦＮ活性に結合し、それを調節する治療剤が抗体などの生物学的薬剤である場合、薬剤は、０．３～３０ｍｇ／ｋｇ、０．３～１０ｍｇ／ｋｇ、０．３～３ｍｇ／ｋｇ、０．３～１ｍｇ／ｋｇ、１～３０ｍｇ／ｋｇ、３～３０ｍｇ／ｋｇ、５～３０ｍｇ／ｋｇ、１０～３０ｍｇ／ｋｇ、１～１０ｍｇ／ｋｇ、３～１０ｍｇ／ｋｇ、又は１～５ｍｇ／ｋｇの用量で、ＩＦＮα受容体ＩＦＮＡＲｌ若しくはＩＦＮＡＲ２、又はＴＮＦα、又はＩＦＮγ、又はＩＦＮγ受容体ＩＦＮＧＲｌ若しくはＩＦＮＧＲ２の発現を中和することができる。
候補治療剤の同定
Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患又は障害を治療するための候補治療薬は、本発明により包含される方法によって同定され得る。特に、本発明は、Ｉ型インターフェロン媒介性疾患又は障害を治療するための候補治療剤を同定する方法を提供し、この方法は、
ｉ）対象の初期試料における第１のタンパク質の発現レベル及び対象の初期試料における少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを同定すること；
ｉｉ）候補治療剤を対象に投与すること；
ｉｉｉ）対象の更なる試料（例えば、初期試料に対して適時に続けて採取される）における第１のタンパク質の発現レベル及び対象の更なる試料における少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを同定すること；並びに
ｉｖ）対象の初期試料における第１のタンパク質及び少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを、対象の更なる試料における第１のタンパク質及び少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルとそれぞれ比較することを含み；
第１のタンパク質及び少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルのアップレギュレーションの低減をそれぞれ含む、第１のタンパク質及び少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルの差異は、薬剤が候補治療剤であることを示し；
第１のタンパク質は、ＥＰＨＢ２であり；
少なくとも１つの他のタンパク質は、Ｉ型インターフェロンによって誘導可能な遺伝子発現を有し、且つＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャーに対して０．３超のピアソン相関係数を示す。
本発明はまた、Ｉ型インターフェロン媒介性疾患又は障害を治療するための候補治療剤を同定する方法を提供し、この方法は、
ｉ）対象の初期試料における第１のタンパク質の発現レベル及び対象の初期試料における少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを同定すること；
ｉｉ）候補治療剤を対象に投与すること；
ｉｉｉ）対象の更なる試料（例えば、初期試料に対して適時に続けて採取される）における第１のタンパク質の発現レベル及び対象の更なる試料における少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを同定すること；並びに
ｉｖ）対象の初期試料における第１のタンパク質及び少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを、対象の更なる試料における第１のタンパク質及び少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルとそれぞれ比較することを含み；
第１のタンパク質及び少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルのアップレギュレーションの低減をそれぞれ含む、第１のタンパク質及び少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルの差異は、薬剤が候補治療剤であることを示し；
第１のタンパク質は、ＥＰＨＢ２であり；
少なくとも１つの他のタンパク質は、ＡＬＣＡＭ、アンギオポエチン－２（ＡＮＧ－２）、ＡＲＥＧ、Ｃ１ｑ、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ（ＡＸＬ）、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）、Ｂ７－Ｈ１、ベータ－２－ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）、ｓＣＤ１６３、ＣＬＭ６、ＢＬＣ、ＣＤ５Ｌ、ＳＴ４Ｓ６、ＳＣＧＦ－アルファ、ＣＯ８Ａ１、マクロファージコロニー刺激因子１（Ｍ－ＣＳＦ）、Ｍ－ＣＳＦ Ｒ、カテプシンＳ、可溶性ＣＸＣＬ１６、ＤＬＬ１、ＤＥＲＭ、ＥＰＨＢ２、単球走化性タンパク質４（ＭＣＰ－４）、ＴＩＭＤ３、ＥＭＲ２、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）、ＩＬ－１３ Ｒａ１、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）、ｂＦＧＦ、ＩＬ－１８ ＢＰａ、ＭＩＰ－３ｂ、ＭＣＰ－１、ＶＥＧＦ ｓＲ３、ＴＣＣＲ、ＰＨＩ、ＩＧＦＢＰ－４、ＩＬ－３ Ｒａ、ＬＡＧ－３、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ－１Ｒａ）、ＪＡＧ１、ＫＹＮＵ、マクロファージ炎症性タンパク質３ベータ（ＭＩＰ－３ベータ）、ＬＧ３ＢＰ、ＩＬＴ－４、ＭＣＰ－３、フラクタルカイン／ＣＸ３ＣＬ－１、インターフェロンガンマ誘導タンパク質１０（ＩＰ－１０）、ＭＡＰＫ１４、単球走化性タンパク質２（ＭＣＰ－２）、インターフェロン誘導性Ｔ細胞アルファ走化性因子（ＩＴＡＣ）、ガンマインターフェロン誘導モノカイン（ＭＩＧ）、ＭＭＰ－１４、マトリックスメタロプロテイナーゼ－７（ＭＭＰ－７）、ＮＡＧＫ、Ｎｏｔｃｈ－３、ＬＤＨ－Ｈ １、グルココルチコイド受容体、ＰＤＧＦ－ＣＣ、ＰＬＰＰ、ＮＡＤＰＨ－Ｐ４５０オキシドレダクターゼ、ＳＡＡ、ａ１－アンチトリプシン、ＰＡＲＫ７、シアロアドヘシン、シグレック－７、ＳＬＡＦ７、オステオポンチン、ＰＤ－Ｌ２、ＢＧＨ３、ＴＧＦ－ｂ Ｒ ＩＩＩ、ＴＮＦ－ａ、ＣＤ３０、テネイシン、腫瘍壊死因子受容体２（ＴＮＦＲ２）、ＴＳ、及びＳＣＧＦ－ベータから選択される。
候補治療薬は、小分子又は生物学的薬剤を含む任意のタイプの分子であり得る。本発明により包含される方法によって同定される候補治療剤は、疾患、障害、又は状態の治療薬として有用であると直ちに同定され得る。或いは、本発明により包含される方法によって同定される候補治療剤は、対象を治療するための選択の前に、更に試験及び／又は改変される必要がある場合がある。或いは、本発明により包含される方法によって同定される候補治療剤は、更なる試験の後に、対象を治療するための分子としては除外される場合がある。
候補治療剤を同定する方法において、Ｉ型ＩＦＮＰＳプロファイルを含む試料（例えば、細胞）を薬剤と接触させる。細胞は、Ｉ型ＩＦＮＰＳプロファイルを含む市販の不死化細胞株、Ｉ型ＩＦＮＰＳプロファイルを誘導するためにＩ型ＩＦＮで処理された市販の不死化細胞株、Ｉ型ＩＦＮＰＳプロファイルを有する対象から単離された細胞、又は健常対象から単離され、Ｉ型ＩＦＮＰＳプロファイルを誘導するためにＩ型ＩＦＮで処理された細胞などの任意のタイプの細胞であってよい。
試料を薬剤と接触させた後、試料のＩ型ＩＦＮＰＳプロファイルの変化の有無を検出する。変化の存在は、Ｉ型ＩＦＮＰＳプロファイルにおけるあらゆる変化であり得、Ｉ型ＩＦＮＰＳプロファイルの少なくとも２つのタンパク質のアップレギュレートされた発現レベルの少なくとも１０％の低下、少なくとも２つのアップレギュレートされたタンパク質の少なくとも２０％の低下、少なくとも２つのアップレギュレートされたタンパク質の少なくとも３０％の低下、少なくとも２つのアップレギュレートされたタンパク質の少なくとも４０％の低下、少なくとも２つのアップレギュレートされたタンパク質の少なくとも５０％の低下、少なくとも２つのアップレギュレートされたタンパク質の少なくとも６０％の低下、少なくとも２つのアップレギュレートされたタンパク質の少なくとも７０％の低下、少なくとも２つのアップレギュレートされたタンパク質の少なくとも７５％の低下、少なくとも２つのアップレギュレートされたタンパク質の少なくとも８０％の低下、少なくとも２つのアップレギュレートされたタンパク質の少なくとも８５％の低下、少なくとも２つのアップレギュレートされたタンパク質の少なくとも９０％の低下、少なくとも２つのアップレギュレートされたタンパク質の少なくとも９５％の低下、少なくとも２つのアップレギュレートされたタンパク質の少なくとも９６％の低下、少なくとも２つのアップレギュレートされたタンパク質の少なくとも９７％の低下、少なくとも２つのアップレギュレートされたタンパク質の少なくとも９８％の低下、少なくとも２つのアップレギュレートされたタンパク質の少なくとも９９％の低下、又は少なくとも２つのアップレギュレートされたタンパク質の少なくとも１００％の低下を含む。
以下の図面を参照して、これより本発明をより詳細に説明する。
実施例１：軽減プロトコル（ｍｉｔｉｇａｔｅｄ ｐｒｏｔｏｃｏｌ）を使用したＳｏｍａｌｏｇｉｃ測定
ＳＯＭＡｓｃａｎマルチプレックスアッセイは、ＳＯＭＡｍｅｒ（登録商標）（遅いオフレートの修飾ＤＮＡアプタマー）試薬と呼ばれる１．３ｋの個々の親和性分子からなり、それぞれがそのタンパク質標的と非常に高い親和性を有する（Ｒｏｈｌｏｆｆ ＪＣ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｌｉｇａｎｄｓ Ｗｉｔｈ Ｐｒｏｔｅｉｎ－ｌｉｋｅ Ｓｉｄｅ Ｃｈａｉｎｓ：Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ａｐｔａｍｅｒｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ ａｓ Ｄｉａｇｎｏｓｉｔｃ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ．Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ ２０１４；３：ｅ２０１、Ｇｏｌｄ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｐｔａｍｅｒ－ｂａｓｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅｘｅｄ ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１０；５：ｅ１５００４）。ＳＯＭＡｓｃａｎアッセイの前に、生体試料を、緩衝液、塩、界面活性剤及び競合剤を含有する試料希釈剤で希釈した。ＳＬＥ試料の場合、競合剤は、ＳｏｍａＬｏｇｉｃ Ｐｏｌｙａｎｉｏｎｉｃ Ｃｏｍｐｅｔｉｔｏｒと一本鎖及び二本鎖ニシン精子ＤＮＡとの混合物であった。希釈した生体試料を３０分間インキュベートした後、１．３ｋのＳＯＭＡｍｅｒ試薬の混合物を含有する９６ウェルプレートの各ウェルに添加した。添加後、試料－ＳＯＭＡｍｅｒ試薬混合物を、親和性複合体の形成のためにインキュベートした。
２回の連続的なビーズベースの固定化及び洗浄ステップにより、未結合又は非特異的に結合したタンパク質及び未結合ＳＯＭＡｍｅｒ試薬を除去し、タンパク質標的が結合したＳＯＭＡｍｅｒ試薬のみを残した。これらの残存ＳＯＭＡｍｅｒ試薬を単離し、各試薬を特注のＡｇｉｌｅｎｔハイブリダイゼーションアレイで同時に定量化した。測定した各ＳＯＭＡｍｅｒの数は、元の試料中のタンパク質濃度に量的に比例した。この軽減プロトコルで採取したＳｏｍａｌｏｇｉｃ測定値はＱＣを通過し、もはや抗ｄｓＤＮＡの保有率とともに増加しなかった（図１）。
データパッケージング：
データの整合性を確実なものにするために、データ標準化手順を展開した。最も単純な形態では、正規化手順によりアレイ間の変動を制御し、これを、２つのステップで実施した。１つ目は、ハイブリダイゼーションの前にアッセイ溶出液に導入され各試料アレイについて独立して測定される、ハイブリダイゼーション制御配列のセットを使用して、アッセイの読み出し段階の際に導入されるデータに対するあらゆる系統的影響を補正した。第２の正規化スキームは、所与のアレイ上の全てのＳＯＭＡｍｅｒシグナルを使用することにより、プレート全体、又は類似の群内の試料の比較を可能にした。これは、ＳＯＭＡｓｃａｎアッセイの過程で導入され得る変動、及び生じ得る初期試料濃度の自然変動を補正した。正規化方法により各試料に関するスケール因子を算出し、続いて、それをアレイ内の適切な特徴上のシグナルに適用した。反復対照試料からの内因性シグナルを使用したプレートのスケール及び較正を各プレート上で実行し、それらを各プレートに関する、及びプレート内の各配列に関するスケール因子を算出するために使用して、複数のアッセイの実行にわたって生じた可能性のあるプレートの変動を制御した。
実施例２：ルール・ベースド・メディスン（Ｒｕｌｅｓ Ｂａｓｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）測定値と相関するＳｏｍａｌｏｇｉｃ測定値
血中タンパク質Ｉ型ＩＦＮ活性の相関物を同定するために、一連のタンパク質測定値を、血液マイクロアレイ及びタンパク質測定においてＩ型ＩＦＮの生物学的現象と相関するルール・ベースド・メディスン（Ｒｕｌｅｓ Ｂａｓｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）（ＲＢＭ）及びＳＯＭＡｓｃａｎプラットフォームから同定した。Ｉ型ＩＦＮ依存性遺伝子発現のタンパク質相関物を同定するために、１０３個のタンパク質を同定し、これらは、Ｉ型ＩＦＮ２１遺伝子シグネチャーと相関し、スピアマン相関は＞０．３であった。ＩＦＮ依存性タンパク質保有率に関連するタンパク質を同定するために、ブラインド信号源分離アルゴリズムを使用し、主成分分析、次いでプロマックス回転により、Ｉ型ＩＦＮ２１遺伝子シグネチャー及び複数のＩＦＮ誘導性ケモカインタンパク質測定値と強く相関するスコアを同定した。１５５個のタンパク質がこのスコアと相関し、スピアマンはＲ＞０．３であった。タンパク質の両リストを統合したものを調査したところ、合計１７０個のタンパク質測定値がＩ型ＩＦＮの生物学的現象と関連があることが判明した。
Figure 2022520417000001
Figure 2022520417000002
Figure 2022520417000003
実施例４：マイクロアレイ及びルール・ベースド・メディスン（Ｒｕｌｅｓ Ｂａｓｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）（ＲＢＭ）によるＩＦＮＰＳ成分の独立した確認
これら１７０個のタンパク質の有用性の例として、次いで、血中Ｉ型ＩＦＮ活性の要約スコアを生成するために使用され得る小サブセットの同定に着手した。最初に、１７０個のタンパク質を、７５個のユニークなタンパク質からの８７個のタンパク質測定値のリストへとフィルタリングし、このうち、２０個はルール・ベースド・メディスン（Ｒｕｌｅｓ Ｂａｓｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）に由来し、６７個はＳＯＭＡｓｃａｎプラットフォームに由来しており、これらのプラットフォームは、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅデータベース内に公開されているインターフェロン誘導性転写物を有することが知られている。次いで、ラッソ回帰を使用して、要約スコアとして使用するためのＳＯＭＡｓｃａｎ測定値の小サブセットを選択した。ＮＩＨ－ＳＬＥコホートから２０１３年及び２０１４年に生成されたタンパク質測定値をトレーニングデータとして使用し、線形モデルに適合させた。２０１５年に生成されたタンパク質測定値を使用して、モデルを検証した。ラッソモデルに含めるための縮小パラメータλ、及びＩＦＮ２１ＧＳの上位のピアソン相関の数ｋを、５倍交差検証の１０回の反復後に、Ｉ型ＩＦＮ２１遺伝子シグネチャーとの平均二乗誤差（ＭＳＥ）を最小化する値に基づいて選択した。ＩＦＮ２１ＧＳの上位４つのタンパク質相関物の線形結合は、トレーニングセットにおいてＩＦＮ２１ＧＳを最適に予測した。通常最小二乗（ＯＬＳ）回帰を使用して、４つのタンパク質から構成されるモデルを再適合し、最終的な係数推定値を導出した。全てのタンパク質測定値をｌｏｇ２変換し、次いで線形モデルに適合させる前に、トレーニング及び試験セット中のそれぞれのＨＤ分布の平均値及び標準偏差に対してスケーリングした。
実施例５：ＩＦＮＰＳはＳＬＥ全般疾患活動性指数（ＳＬＥＤＡＩ）と相関する
ＳＬＥ患者のＩＦＮＧＳとＳＬＥＤＡＩの間、及び４つのタンパク質のＩ型ＩＦＮシグネチャーとＳＬＥＤＡＩの間の相関を示す散布図を図６に示す。ＩＦＮＧＳ及びＩＦＮＰＳのＡＵＣは、特定のＳＬＥ症状を有するＳＬＥ患者及び有さないＳＬＥ患者を識別した（図６Ｂ）。非リンパ球減少症ＳＬＥ患者及びリンパ球減少症ＳＬＥ患者における、ＩＦＮＧＳと４つのタンパク質のＩ型ＩＦＮシグネチャーとの関係を示す散布図を図６Ｃに示す。
実施例６：ＩＦＮＰＳはリンパ球減少症ＳＬＥ患者及び非リンパ球減少症ＳＬＥ患者のいずれにおいてもＳＬＥＤＡＩと相関する
図６Ｃに示すように、非リンパ球減少症ＳＬＥ患者及びリンパ球減少症ＳＬＥ患者における、ＩＦＮＧＳとＳＬＥＤＡＩの間、及び４つのタンパク質のＩ型ＩＦＮシグネチャーとＳＬＥＤＡＩの間の相関が得られた。
全ての統計解析はＲ３．１．１で行った。別途記載のない限り、ペアワイズ相関をノンパラメトリックなスピアマンの相関を使用して算出した。ペアワイズ比較を、ノンパラメトリックなマン・ホイットニーのＵ検定を使用して算出した。Ｒ ｇｌｍｎｅｔパッケージを使用して、ラッソモデルに適合させた。
結論として、８２例のＳＬＥ患者及び４８例の健常ドナーのコホートにおいて、ＩＦＮＧＳ試験高値患者の大部分（４９／５５、８９％）について、またＩＦＮＧＳ試験低値患者のサブグループ（７／２７、２６％）についても、タンパク質シグネチャーが健常ドナーを上回って上昇したことが判明した（図５）。タンパク質シグネチャーは、リンパ球減少症患者と非リンパ球減少症患者のいずれにおいても、全般疾患活動性（コホートのＳＬＥＤＡＩスコア中央値が４）と相関した（図６）。皮膚病変、低補体、抗ＤＮＡ自己抗体、及び血小板減少症との有意な関連も認められた。要約すると、この結果から、血液由来のタンパク質測定は、検証済みの遺伝子シグネチャーを補完し、Ｉ型ＩＦＮ活性をモニタリングすることができることが示唆される。
実施例７：ＩＦＮＰＳはＩ型ＩＦＮ活性のエビデンスを有する患者の新規サブセットを同定する
ＳＬＥ患者において、ＩＦＮＧＳは二峰性分布を示し、患者を高ＩＦＮＧＳ（ＩＦＮＧＳ－高値）の患者と低レベル（ＩＦＮＧＳ－低値）の患者の２つのサブグループに分けるために使用することができる。ＩＦＮＧＳ－高値及びＩＦＮＧＳ－低値のＳＬＥ患者の両方のＨＤにおけるＩＦＮＰＳの保有率を比較した。全てのＳＬＥ患者でＩＦＮＰＳが強力に上昇していることが判明した。ＳＬＥ患者のうち、６８％がＨＤ平均値から２標準偏差を超えるＩＦＮＰＳを示した（ＡＵＣ＝０．９３、ｐ＜０．００１）。意外にも、ＩＦＮＰＳは、ＩＦＮＧＳ低値のＳＬＥ患者においても有意に上昇し（ＡＵＣ＝０．８６、ｐ＜０．００１）、ＨＤ平均値から２標準偏差を超えるＩＦＮＰＳを同様に示したＩＦＮＧＳ低値のＳＬＥ患者の２６％のサブセットを同定した（図３）。したがって、ＩＦＮＰＳは、血中のＩ型ＩＦＮ活性が高くＩＦＮ誘導性遺伝子のレベルが低い可能性のある患者のユニークなサブセットを同定するために使用することができる。
実施例８：ＩＦＮＰＳ及びＩＦＮＧＳはＳＬＥにおける全般疾患活動性と相関する
ＩＦＮＰＳが全体的な疾患活動性と相関するか否かを判定するため、トレーニングセットにおけるＩＦＮＰＳと複合疾患活動性の関連性を特徴付けた。多器官系にわたるＳＬＥ疾患活動性の評価である、ＳＬＥ疾患活動性指数（ＳＬＥＤＡＩ）とのＩＦＮＰＳ及びＩＦＮＧＳのスピアマン相関を算出した。驚くべきことに、ＩＦＮＰＳはＳＬＥＤＡＩと０．４５（ｐ＜０．００１）のスピアマン相関を共有したのに対し、ＩＦＮＧＳはＳＬＥＤＡＩと０．１９（ｐ＝０．０２９）のスピアマン相関を示したことが明らかとなり、これは、ＩＦＮＰＳがＳＬＥの複合疾患の有用なバイオマーカーとして機能し得ることを示唆している（図６Ａ）。
各ＳＬＥＤＡＩ構成要素に対して陽性及び陰性の患者における、ＩＦＮＰＳ及びＩＦＮＧＳの保有率を調査した。ＩＦＮＧＳ及びＩＦＮＰＳのいずれも、発疹、低補体及び抗ｄｓＤＮＡ自己抗体を呈する患者において有意に上昇した。ＩＦＮＰＳはまた、ＳＬＥを有する血小板減少症の患者で有意に上昇し、ＩＦＮＧＳも同様の傾向を示した。ＩＦＮＰＳはまた、ＳＬＥを有する白血球減少症の患者において数値的上昇を示した（図６Ｂ）。ＩＦＮＰＳは、ＳＬＥを有するリンパ球減少症患者と非リンパ球減少症患者の両方でＳＬＥＤＡＩと有意に相関し（ｐ＜０．０５）、シグネチャーが血液組成上の変化に非感受性である組織生物学的現象を反映するという更なるエビデンスをもたらした（図６ｃ）。
これらの知見が中等度から重度の疾患を有する患者の独立したコホートで再現できるか否かを確認するために、ＭＵＳＥコホートのリンパ球減少症患者及び非リンパ球減少症患者の両方におけるＩＦＮＰＳとＳＬＥＤＡＩ複合スコアとの間の関連を評価した。このコホートにおいて、ＩＦＮＰＳと低補体血症、抗ｄｓＤＮＡの増加、及び白血球減少症との間に有意な関連が認められた（）。２例の血小板減少症患者において、ＩＦＮＰＳは、皮膚疾患活動性の代替的尺度である皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数（Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）（ＣＬＡＳＩ）活動性スコアと正の相関を示し（スピアマンのｒ＝０．２１、ｐ＜０．００１）、ＩＦＮＰＳとＳＬＥ皮膚病変との間の関連が確認された。
要約すると、ＩＦＮＰＳはＳＬＥ患者の多器官系にわたる炎症を反映し、このことにより、ＩＦＮＰＳは極めて有用な複合疾患活動性のバイオマーカーとなっている。
実施例９：ＩＦＮＰＳはＩ型ＩＦＮ経路に関連している
Ｉ型及びＩＩ型ＩＦＮは免疫応答の増幅において異なる役割を有するが、細胞中で大部分が重複する転写変化を誘導する。更に、ＩＩ型ＩＦＮは、Ｉ型ＩＦＮによって直接誘導可能である。これらの理由により、ヒトの疾患をモニタリングする際に両タイプの応答を区別することは困難である。同定したＩＦＮＰＳがＩ型ＩＦＮに関連する生物学的現象を反映しており、ＩＩ型ＩＦＮに関連する生物学的現象を反映していないことを検証するために、ＩＦＮＰＳとＩＦＮ－γ誘導性遺伝子シグネチャーのいくつかの成分であるＩＲＦ１、ＣＸＣＬ９、及びＳＬＡＭＦ８、３９、４１の転写との間の相関を測定し、これにより、ＳＬＥ又は筋炎のいずれかを有する患者の試料におけるＩＦＮＰＳとこれらの遺伝子との間の相関はないことが判明した。対照的に、ＩＦＮＰＳは、Ｉ型ＩＦＮ誘導性遺伝子シグネチャーの全４成分であるＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＲＳＡＤ２、及びＩＦＩ４４と相関しており、ＩＦＮＰＳはＩ型ＩＦＮによって直接誘導され、ＩＩ型ＩＦＮでは誘導されないことが実証された。
ＩＦＮＰＳがＩ型ＩＦＮによって特異的に誘導されるか否かを更に評価するために、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達に必要な受容体であるＩＦＮＡＲの中和によってＩＦＮＰＳが抑制されるか否かを検討した。ＩＦＮＡＲを中和するモノクローナル抗体であるアニフロルマブによる治療前後のＳＬＥ患者のＩＦＮＰＳをモニタリングした。アニフロルマブ３００ｍｇ投与群において、ＩＦＮＰＳは、１日目と比較して１６９日目及び３６５日目に有意に低下した（ｐ＜０．００１）ことが判明した。対照的に、プラセボ群においては、ＩＦＮＰＳはベースラインからの有意な変化を示さなかった（ｐ＞０．０５；図７ａ）。１日目から１６９日目及び３６５日目までのＩＦＮＰＳの変化もまた、アニフロルマブ３００ｍｇ群とプラセボ群との間で比較した場合、有意であった（図７ｂ）。したがって、ＩＦＮＰＳはアニフロルマブによるＩＦＮＡＲの中和後に特異的に抑制されたことから、ＩＦＮＰＳがＩ型ＩＦＮにより誘導される生物学的現象を反映していることが実証された。
循環タンパク質は、全血の遺伝子発現に見られるものとは大きく異なるデータを提供する。５０個のＨＤ試料及び１４３個のＳＬＥ試料における対応のあるＲＢＭ及びＨＧＵ１３３ Ｐｌｕｓ ２．０の測定値のスピアマン相関を示す密度プロット。分析は、測定値の７５％が特定の試料群においてＬＬＯＱを上回ったＲＢＭ分析物に限定した。新規軽減プロトコルで採取したＳｏｍａｌｏｇｉｃ測定値はＱＣを通過し、もはや抗ｄｓＤＮＡの保有率とともに増加しない。標準的なＳｏｍａｌｏｇｉｃプロトコル（Ａ）及び軽減プロトコル（Ｂ）を使用して１４３個のＳＬＥ試料及び５０例のＨＤから単離した血清試料から生成した１１２９個のタンパク質測定値の全体的なシグナル分布を示す箱型図。試料毎の最小、第１四分位数、中央値、第３四分位数、及び最大ＲＦＵを、各箱型図に示す。各試料の抗ｄｓＤＮＡ保有率を緑色でプロットする。Ｃ．ＳＬＥ及びＨＤにおけるプレート中央値正規化のために使用される試料特異的中央値スケーリング因子。０．４未満の試料スケーリング因子を有する試料は、品質管理で不合格であった、プレートＲＦＵ中央値より２．５倍大きいＲＦＵ中央値を意味する。軽減プロトコルは、ルール・ベースド・メディスン（Ｒｕｌｅｓ Ｂａｓｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）との相関を改善する。標準プロトコル及び軽減プロトコルの両方から生成した５０例のＨＤ、抗ｄｓＤＮＡ－ＳＬＥ試料、及び抗ｄｓＤＮＡ＋ＳＬＥ試料における対応のあるＲＢＭ及びＳｏｍａｌｏｇｉｃ測定値のスペアマン相関を示す密度プロット。測定値の７５％が特定の試料群においてＬＬＯＱを上回ったＲＢＭ分析物のみを、相関分析に使用した。分析物の大部分は、高い再現性を示す。Ａ．同じ日に同じプレート上で（Ａ）、及び軽減プロトコル下で、異なる日に異なるプレート上で（Ｂ）実行された、試料のＲＦＵの再現性。箱型図は、ＨＤ、抗ｄｓＤＮＡ－ＳＬＥ、及び抗ｄｓＤＮＡ＋ＳＬＥ試料の３回の反復実験の間のＣＶの１０パーセンタイル及び９０パーセンタイル、四分位範囲、及び中央値分布を表す。 インターフェロンタンパク質シグネチャー（ＩＦＮＰＳ）の同定。Ａ．ラッソ回帰における特徴選択のために使用されるタンパク質測定値の選択を示すベン図。３４個のＳｏｍａｌｏｇｉｃタンパク質測定値は、ＩＦＮＧＳに対して＞０．３のピアソン相関を示し、インビトロ又はインビボヒト実験を通してＩ型ＩＦＮにより誘導可能な遺伝子発現を有することが知られていた。Ｂ．５倍交差検証の１０回の反復を通して予測された、ラッソ回帰モデルに入力される特徴の数を変化させたＩＦＮＧＳとのＩ型ＩＦＮタンパク質スコアの平均ピアソン相関。λの最適値もまた、５倍交差検証の１０回の反復により選択した。特徴選択を、ＩＦＮＧＳに対して正の独立した関連を有するタンパク質に限定した。タンパク質をＨＤ平均値及び標準偏差に対してスケーリングしてから、ラッソ回帰モデルを適合させた。Ｃ．通常最小二乗回帰を使用してＩＦＮα／β２１－遺伝子シグネチャーに再適合させた４つのタンパク質シグネチャーからの回帰係数。Ｄ．４つのタンパク質のＩ型ＩＦＮシグネチャーとＩＦＮＧＳの間の一致を示す散布図。ピアソン相関を使用して算出したＲ値。マイクロアレイ及びルール・ベースド・メディスン（Ｒｕｌｅｓ Ｂａｓｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）（ＲＢＭ）によるＩＦＮＰＳ成分の独立した確認。独立したプラットフォームにおける４つのタンパク質のＩ型ＩＦＮシグネチャーのＳｏｍａｌｏｇｉｃ測定値の成分の検証。シグネチャーの各成分に関する、Ｓｏｍａｌｏｇｉｃ測定値と、ＲＢＭによるタンパク質測定値又はマイクロアレイによって測定された対応のある遺伝子発現との間の、ペアワイズスピアマン相関を記載する。Ｓｏｍａｌｏｇｉｃ ＢＬＣタンパク質測定値とＨＧＵ１３３ Ｐｌｕｓ ２．０マイクロアレイによって報告されたＢＬＣ遺伝子発現測定値との相関を除き、全ての相関は有意（ｐ＜０．００１）であった。 ＩＦＮＰＳは、ＩＦＮＧＳ試験高値患者の大部分（８９％）について、またＩＦＮＧＳ試験低値患者のサブグループ（２６％）についても、健常ドナーを上回って上昇した。Ａ．ＳＬＥ及びＨＤにおける２１遺伝子のＩＦＮα／βシグネチャーの保有率を示す密度プロット。Ｂ．ＨＤ及びＳＬＥ患者における４つのタンパク質のＩ型ＩＦＮシグネチャー。Ｃ．ＩＦＮα／β遺伝子シグネチャーの低保有率及び高保有率のＨＤ及びＳＬＥ患者におけるＩＦＮα／β遺伝子シグネチャーの保有率。Ｄ．ＩＦＮα／β遺伝子シグネチャーの低保有率及び高保有率のＨＤ及びＳＬＥ患者におけるＩ型ＩＦＮタンパク質シグネチャーの保有率。ＳＬＥ患者の各群とＨＤ間の統計学的比較を、曲線下面積（ＡＵＣ）及びマン・ホイットニーのＵ検定から報告されたｐ値で記載した。 リンパ球数に対するＴ細胞数、Ｂ細胞数、ＮＫ細胞数、単球数、及びＤＣ数（好中球なし）、並びにリンパ球数に対する好中球数、Ｔ細胞数、Ｂ細胞数、ＮＫ細胞数、単球数、及びＤＣ数を示す。 ８２例のＳＬＥ患者及び４８例の健常ドナーのコホートにおいて、ＩＦＮＧＳ試験高値患者の大部分（４９／５５、８９％）について、またＩＦＮＧＳ試験低値患者のサブグループ（７／２７、２６％）についても、タンパク質シグネチャーが健常ドナーを上回って上昇したことが判明したことを示す。 ＩＦＮＰＳはＳＬＥ全般疾患活動性指数（ＳＬＥＤＡＩ）と相関する。ＳＬＥ患者におけるＩＦＮＧＳとＳＬＥＤＡＩの間（Ａ）、及び４つのタンパク質のＩ型ＩＦＮシグネチャーとＳＬＥＤＡＩの間の相関を示す散布図。Ｂ．特定のＳＬＥ症状を有するＳＬＥ患者及び有さないＳＬＥ患者の識別におけるＩＦＮＧＳ及びＩＦＮＰＳのＡＵＣ。白血球減少症の閾値は＜３０００ＷＢＣ／μｌ。マン・ホイットニーのＵ検定を使用して報告されたＰ値（＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５、ｐ＜０．１０）。 （続き）ＩＦＮＰＳはリンパ球減少症及び非リンパ球減少症ＳＬＥ患者のいずれにおいてもＳＬＥＤＡＩと相関する。Ｃ．非リンパ球減少症ＳＬＥ患者及びＢ．リンパ球減少症患者における、ＩＦＮＧＳと４つのタンパク質のＩ型ＩＦＮシグネチャーとの関係を示す散布図。リンパ球減少症の閾値は＜１０００リンパ球／μｌ。通常最小二乗回帰を使用して適合させた両方のシグネチャー間の回帰直線。スピアマン相関を使用して報告された相関係数及びｐ値。 ＩＦＮＡＲを中和するモノクローナル抗体であるアニフロルマブによる治療前後のＳＬＥ患者のＩＦＮＰＳのモニタリングを示す。

Claims (43)

  1. 対象におけるＩ型ＩＦＮ媒介性疾患を治療する方法であって、治療有効量の抗ＩＦＮＡＲ抗体を前記対象に投与することを含み、患者が、前記Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患を有さない対象と比較して、血清中のＥＰＨＢ２、ＢＬＣ、ＬＡＧ－３及びＩＰ－１０のタンパク質発現の上昇を特徴とするインターフェロンタンパク質シグネチャー（ＩＦＮＰＳ）の上昇を有すると同定される、方法。
  2. 前記抗ＩＦＮＡＲ抗体が、アニフロルマブ及びその機能的誘導体である、請求項１に記載の方法。
  3. ３００ｍｇのアニフロルマブを投与することを含み、任意選択で、４週間毎に３００ｍｇのアニフロルマブを静脈内投与することを含む、請求項２に記載の方法。
  4. 治療が、前記ＩＦＮＰＳを抑制する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患が、ＳＬＥである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記治療が、前記対象のＳＬＥ疾患活動性指数（ＳＬＥＤＡＩ）を改善する、請求項５に記載の方法。
  7. 前記治療が、前記対象の皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数（Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）（ＣＬＡＳＩ）活動性スコアを改善する、請求項５又は６に記載の方法。
  8. 前記ＩＦＮ媒介性疾患が、筋炎である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記対象が、型ＩＦＮ媒介性疾患を有さない対象と比較して、ＩＦＮＧＳシグネチャーの上昇を有さないと同定される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 治療が、前記ＩＦＮＰＳシグネチャーの上昇を低下させる、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 対象におけるＩ型インターフェロン媒介性疾患の治療に使用するための医薬組成物であって、治療有効量の抗ＩＦＮＡＲ抗体を含み、前記対象が、ＥＰＨＢ２、ＢＬＣ、ＬＡＧ－３及びＩＰ－１０タンパク質の発現の上昇を特徴とするＩＦＮタンパク質シグネチャーの上昇を有すると同定される、医薬組成物。
  12. 前記抗ＩＦＮＡＲ抗体が、アニフロルマブである、請求項１０に記載の使用のための医薬組成物。
  13. 前記医薬組成物が、３００ｍｇのアニフロルマブを含む、請求項１１に記載の使用の医薬組成物。
  14. 前記使用が、４週毎の３００ｍｇのアニフロルマブの投与を含む、請求項１３に記載の使用のための医薬組成物。
  15. 治療が、前記ＩＦＮＰＳを抑制する、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  16. 前記Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患が、ＳＬＥである、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記治療が、前記対象のＳＬＥ疾患活動性指数（ＳＬＥＤＡＩ）を改善する、請求項１５に記載の使用のための医薬組成物。
  18. 前記治療が、前記対象の皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数（ＣＬＡＳＩ）活動性スコアを改善する、請求項１６又は１７に記載の使用の医薬組成物。
  19. 前記ＩＦＮ媒介性疾患が、筋炎である、請求項１０に記載の使用のための医薬組成物。
  20. 前記対象が、型ＩＦＮ媒介性疾患を有さない対象と比較して、ＩＦＮＧＳシグネチャーの上昇を有さないと同定される、請求項１０～１９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  21. 対象から単離された試料中の上昇したＩＦＮ活性を検出するためのインビトロ法であって、前記試料中のＥＰＨＢ２、ＢＬＣ、ＬＡＧ－３及びＩＰ－１０タンパク質の発現を定量化すること、並びに前記試料中の前記タンパク質の発現を、健常ドナー由来の試料中のＥＰＨＢ２、ＢＬＣ、ＬＡＧ－３及びＩＰ－１０タンパク質の発現と比較することを含む、インビトロ法。
  22. Ｉ型インターフェロン活性を調節する治療剤によるＩ型インターフェロン媒介性疾患又は障害の治療に適した対象を同定する方法であって、前記対象の試料中における第１のタンパク質のレベルの増加及び前記対象の試料中における第２のタンパク質のレベルの増加を検出することを含み、
    前記第１のタンパク質が、ＥＰＨＢ２であり、
    前記第２のタンパク質が、Ｉ型インターフェロンによって誘導可能な遺伝子発現を有し、且つＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャーに対して０．３超のピアソン相関係数を示し、
    前記第１のタンパク質のレベルの増加及び前記第２のタンパク質のレベルの増加が、
    ａ）前記Ｉ型インターフェロン媒介性疾患若しくは障害を有さない組織若しくはヒト由来の試料中の、前記第１のタンパク質のレベル及び前記第２のタンパク質のレベルのそれぞれ、又は
    ｂ）前記対象の試料中の１つ以上の対照タンパク質のレベル
    に対するものである、方法。
  23. Ｉ型インターフェロン活性を調節する治療剤によるＩ型インターフェロン媒介性疾患又は障害の治療に適した対象を同定する方法であって、
    ｉ）前記対象の試料中における第１のタンパク質のレベルの増加及び前記対象の試料中における第２のタンパク質のレベルの増加を検出することであって、
    前記第１のタンパク質が、ＥＰＨＢ２であり、
    前記第２のタンパク質が、Ｉ型インターフェロンによって誘導可能な遺伝子発現を有し、且つＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャーに対して０．３超のピアソン相関係数を示し、
    前記第１のタンパク質のレベルの増加及び前記第２のタンパク質のレベルの増加が、
    ａ）前記Ｉ型インターフェロン媒介性疾患若しくは障害を有さない組織若しくはヒト由来の試料中の、前記第１のタンパク質のレベル及び前記第２のタンパク質のレベルのそれぞれ、又は
    ｂ）前記対象の試料中の１つ以上の対照タンパク質のレベル
    に対するものである、検出すること；並びに
    ｉｉ）前記治療剤を投与することを含む、方法。
  24. 対象におけるＩ型インターフェロン媒介性疾患又は障害の治療における使用のためのＩ型インターフェロン活性を調節する抗Ｉ型インターフェロン抗体又は抗Ｉ型インターフェロン受容体抗体であって、前記対象が、前記対象の試料中における第１のタンパク質のレベルの増加及び前記対象の試料中における第２のタンパク質のレベルの増加を検出することによって同定されており、
    前記第１のタンパク質が、ＥＰＨＢ２であり、
    前記第２のタンパク質が、Ｉ型インターフェロンによって誘導可能な遺伝子発現を有し、且つＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャーに対して０．３超のピアソン相関係数を示し、
    前記第１のタンパク質のレベルの増加及び前記第２のタンパク質のレベルの増加が、
    ａ）前記Ｉ型インターフェロン媒介性疾患若しくは障害を有さない組織若しくはヒト由来の試料中の、前記第１のタンパク質のレベル及び前記第２のタンパク質のレベルのそれぞれ、又は
    ｂ）前記対象の試料中の１つ以上の対照タンパク質のレベル
    に対するものである、抗Ｉ型インターフェロン抗体又は抗Ｉ型インターフェロン受容体抗体。
  25. 対象におけるＩ型インターフェロン媒介性疾患又は障害を治療する方法であって、Ｉ型インターフェロン活性を調節する抗Ｉ型インターフェロン抗体又は抗Ｉ型インターフェロン受容体抗体を投与することを含み、前記対象が、前記対象の試料中における第１のタンパク質のレベルの増加及び前記対象の試料中における第２のタンパク質のレベルの増加を検出することによって同定されており、
    前記第１のタンパク質が、ＥＰＨＢ２であり、
    前記第２のタンパク質が、Ｉ型インターフェロンによって誘導可能な遺伝子発現を有し、且つＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャーに対して０．３超のピアソン相関係数を示し、
    前記第１のタンパク質のレベルの増加及び前記第２のタンパク質のレベルの増加が、
    ａ）前記Ｉ型インターフェロン媒介性疾患若しくは障害を有さない組織若しくはヒト由来の試料中の、前記第１のタンパク質のレベル及び前記第２のタンパク質のレベルのそれぞれ、又は
    ｂ）前記対象の試料中の１つ以上の対照タンパク質のレベル
    に対するものである、方法。
  26. 前記対象の試料中における少なくとも１つの他のタンパク質のレベルの増加を検出することを更に含み、前記少なくとも１つの他のタンパク質が、Ｉ型インターフェロンによって誘導可能な遺伝子発現を有し、且つＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャーに対して０．３超のピアソン相関係数を示し；前記少なくとも１つの他のタンパク質のレベルの増加が、
    ａ）前記Ｉ型インターフェロン媒介性疾患若しくは障害を有さない組織若しくはヒト由来の試料中の、前記少なくとも１つの他のタンパク質のレベル、又は
    ｂ）前記対象の試料中の１つ以上の対照タンパク質のレベル
    に対するものである、請求項２２、２３、若しくは２５のいずれか一項に記載の方法、又は請求項３に記載の使用のための抗体。
  27. 対象におけるＩ型インターフェロン媒介性疾患又は障害の進行をモニタリング又は予測する方法であって、
    ｉ）前記対象の初期試料における第１のタンパク質の発現レベル及び前記対象の初期試料における少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを同定すること；並びに
    ｉｉ）前記対象の更なる試料における前記第１のタンパク質の発現レベル及び前記対象の更なる試料における前記少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを同定することであって；
    前記対象の前記初期試料に対する、前記更なる試料における前記第１のタンパク質の発現レベルの増加及び前記少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルの増加が疾患進行を予測するか；又は
    前記対象の前記初期試料に対する、前記更なる試料における前記第１のタンパク質の発現レベルの低下及び前記少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルの低下が疾患後退を予測する、同定することを含み；
    前記第１のタンパク質が、ＥＰＨＢ２であり；
    前記少なくとも１つの他のタンパク質が、Ｉ型インターフェロンによって誘導可能な遺伝子発現を有し、且つＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャーに対して０．３超のピアソン相関係数を示す、方法。
  28. Ｉ型インターフェロン活性を調節する治療剤による治療を受けている対象のＩ型インターフェロン媒介性疾患又は障害の進行をモニタリングする方法であって、
    ｉ）前記対象の初期試料における第１のタンパク質の発現レベル及び前記対象の初期試料における少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを同定すること；
    ｉｉ）前記対象の更なる試料における前記第１のタンパク質の発現レベル及び前記対象の更なる試料における前記少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを同定すること；
    ｉｉｉ）Ｉ型インターフェロン活性を調節する治療剤を前記対象に投与することであって、前記治療剤がステップｉ）の前に、又はステップｉ）とステップｉｉ）との間に投与される、投与すること；並びに
    ｉｖ）前記対象の前記初期試料における前記第１のタンパク質及び前記少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを、前記対象の前記更なる試料における前記第１のタンパク質及び前記少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルとそれぞれ比較することであって；
    前記第１のタンパク質及び前記少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルの差異が、前記Ｉ型インターフェロン活性を調節する治療剤の有効性のレベルを示す、比較することを含み；
    前記第１のタンパク質が、ＥＰＨＢ２であり；
    前記少なくとも１つの他のタンパク質が、Ｉ型インターフェロンによって誘導可能な遺伝子発現を有し、且つＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャーに対して０．３超のピアソン相関係数を示す、方法。
  29. Ｉ型インターフェロン媒介性疾患又は障害を治療するための候補治療剤を同定する方法であって、
    ｉ）対象の初期試料における第１のタンパク質の発現レベル及び前記対象の初期試料における少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを同定すること；
    ｉｉ）前記候補治療剤を前記対象に投与すること；
    ｉｉｉ）前記対象の更なる試料における前記第１のタンパク質の発現レベル及び前記対象の更なる試料における前記少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを同定すること；並びに
    ｉｖ）前記対象の前記初期試料における前記第１のタンパク質及び前記少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルを、前記対象の前記更なる試料における前記第１のタンパク質及び前記少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルとそれぞれ比較することであって；
    前記第１のタンパク質及び前記少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルのアップレギュレーションの低減をそれぞれ含む、前記第１のタンパク質及び前記少なくとも１つの他のタンパク質の発現レベルの差異が、前記剤が候補治療剤であることを示す、比較することを含み；
    前記第１のタンパク質が、ＥＰＨＢ２であり；
    前記少なくとも１つの他のタンパク質が、Ｉ型インターフェロンによって誘導可能な遺伝子発現を有し、且つＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャーに対して０．３超のピアソン相関係数を示す、方法。
  30. 前記第２のタンパク質及び／又は前記少なくとも１つの他のタンパク質が、それぞれ独立してＡＬＣＡＭ、アンギオポエチン－２、ＡＲＥＧ、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ（ＡＸＬ）、ｂ２－ミクログロブリン、ベータ－２－ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）、Ｃ１ｑ、単球走化性タンパク質４（ＭＣＰ－４）、ＭＩＰ－３ｂ、ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－３、単球走化性タンパク質２（ＭＣＰ－２）、ｓＣＤ１６３、Ｂ７－Ｈ１、ＣＬＭ６、ＣＤ５Ｌ、ＳＴ４Ｓ６、ＳＣＧＦ－アルファ、ＳＣＧＦ－ベータ、ＣＯ８Ａ１、ＣＳＦ－１、Ｍ－ＣＳＦ Ｒ、カテプシンＳ、フラクタルカイン／ＣＸ３ＣＬ－１、ＩＰ－１０、Ｉ－ＴＡＣ、ＢＬＣ、可溶性ＣＸＣＬ１６、ガンマインターフェロン誘導モノカイン（ＭＩＧ）、ＤＬＬ１、ＤＥＲＭ、ＥＭＲ２、ＥＰＨＢ２、ｂＦＧＦ、ＶＥＧＦ、ｓＲ３、ＰＨＩ、ＴＩＭＤ３、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）、ＩＧＦＢＰ－４、ＩＬ－１３、Ｒａ１、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）、ＩＬ－１８ ＢＰａ、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ－１ｒａ）、ＴＣＣＲ、ＩＬ－３ Ｒａ、ＪＡＧ１、ＫＹＮＵ、ＬＡＧ－３、ＬＤＨ－Ｈ １、ＬＧ３ＢＰ、ＩＬＴ－４、ＭＡＰＫ１４、ＭＭＰ－１４、ＭＭＰ－７、ＮＡＧＫ、Ｎｏｔｃｈ－３、グルココルチコイド受容体、ＰＡＲＫ７、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤＧＦ－ＣＣ、ＰＬＰＰ、ＮＡＤＰＨ－Ｐ４５０オキシドレダクターゼ、ＳＡＡ、ａ１－アンチトリプシン、シアロアドヘシン、シグレック－７、ＳＬＡＦ７、オステオポンチン、ＢＧＨ３、ＴＧＦ－ｂ Ｒ ＩＩＩ、テネイシン、ＴＮＦ－ａ、ＴＮＦｓ Ｒ－ＩＩ、ＣＤ３０、ＢＡＦＦ、及びＴＳから選択される、請求項２２、２３、若しくは２５～２９のいずれか一項に記載の方法、又は請求項３若しくは請求項５に記載の使用のための抗体。
  31. （ｉ）前記第１のタンパク質、及び（ｉｉ）前記第２のタンパク質又は前記少なくとも１つの他のタンパク質のうちの少なくとも１つのレベルが、
    ａ．前記Ｉ型インターフェロン媒介性疾患若しくは障害を有さない組織若しくはヒト由来の試料中の、前記第１のタンパク質のレベル、若しくは前記第２のタンパク質若しくは前記少なくとも１つの他のタンパク質のレベルのそれぞれ、又は
    ｂ．前記対象の試料中の１つ以上の対照タンパク質のレベル
    に対して０．５超であるＳＬＥ対健常ドナー（ＨＤ）の曲線下面積（ＡＵＣ）を有する、請求項３０に記載の方法、又は請求項３０に記載の使用のための抗体。
  32. （ｉ）前記第１のタンパク質、及び（ｉｉ）前記第２のタンパク質又は前記少なくとも１つの他のタンパク質のうちの少なくとも１つのレベルが、
    ａ．前記Ｉ型インターフェロン媒介性疾患若しくは障害を有さない組織若しくはヒト由来の試料中の、前記第１のタンパク質のレベル、若しくは前記第２のタンパク質若しくは前記少なくとも１つの他のタンパク質のレベルのそれぞれ、又は
    ｂ．前記対象の試料中の１つ以上の対照タンパク質のレベル
    に対する健常ドナー平均値から少なくとも１標準偏差である、請求項２２、２３、若しくは２５～３１のいずれか一項に記載の方法、又は請求項２４、２６、若しくは３０～３１のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
  33. 前記第２のタンパク質及び／又は前記少なくとも１つの他のタンパク質が、それぞれ独立して、ＢＬＣ、ＬＡＧ－３及びＩＰ－１０から選択される、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の方法、又は請求項３０～３２のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
  34. 前記第２のタンパク質及び／又は前記少なくとも１つの他のタンパク質が、前記第１のタンパク質の生物学的経路から独立した生物学的経路の一部を形成する、請求項２２、２３、若しくは２５～３３のいずれか一項に記載の方法、又は請求項２４、２６若しくは３０～３３のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
  35. 前記第１のタンパク質、及び
    前記第２のタンパク質又は前記少なくとも１つの他のタンパク質
    のうちの少なくとも１つのレベルが少なくとも１０％増加する、請求項２２、２３、２５～２８、若しくは３０～３４のいずれか一項に記載の方法、又は請求項２４、２６、若しくは３０～３４のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
  36. 前記第１のタンパク質のレベル、並びに
    前記第２のタンパク質のレベル及び／又は前記少なくとも１つの他のタンパク質のレベル
    の平均値が少なくとも１０％増加する、請求項２２、２３、２５～２８、若しくは３０～３４のいずれか一項に記載の方法、又は請求項２４、２６、若しくは３０～３４のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
  37. 前記治療剤が、抗Ｉ型インターフェロン抗体又は抗Ｉ型インターフェロン受容体抗体である、請求項２２、２３、２５、又は２８～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記抗Ｉ型インターフェロン受容体抗体が、アニフロルマブである、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記抗Ｉ型インターフェロン抗体が、シファルミマブ（ｓｉｆａｌｕｍｉｍａｂ）である、請求項３７に記載の方法、又は請求項２４～５、若しくは９～１５のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
  40. 前記対象が、全身性エリテマトーデス、円板状ループス、ループス腎炎、皮膚筋炎、多発性筋炎、乾癬、ＳＳｃ、血管炎、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、及び特発性炎症性筋炎から選択されるＩ型インターフェロン媒介性疾患又は障害の治療を必要とする、請求項２２、２３、若しくは２５～３９に記載の方法、又は請求項２４、２６、３０～３７、若しくは３９のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
  41. 前記対象が、全身性エリテマトーデスの治療を必要とする、請求項４０に記載の方法、又は請求項４０に記載の使用のための抗体。
  42. 請求項２２、２３、若しくは２５～４１に記載の方法の出力を、可読媒体に記録する方法。
  43. 患者におけるＩ型ＩＦＮ媒介性疾患を治療する方法であって、前記患者を選択すること、前記患者を治療することを含む、方法。
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EP0205404B1 (en) 1985-06-11 1992-07-15 Ciba-Geigy Ag Hybrid interferons
US7087726B2 (en) 2001-02-22 2006-08-08 Genentech, Inc. Anti-interferon-α antibodies
CA2523142A1 (en) 2003-04-23 2004-11-04 Medarex, Inc. Humanized antibodies to interferon alpha receptor-1 (ifnar-1)
LT2662390T (lt) 2004-06-21 2017-10-10 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Interferono-alfa receptoriaus-1 antikūnai ir jų panaudojimas
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