KR102629294B1 - 자가면역 질환을 치료하기 위한 항-ifnar1 항체 - Google Patents
자가면역 질환을 치료하기 위한 항-ifnar1 항체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102629294B1 KR102629294B1 KR1020217011198A KR20217011198A KR102629294B1 KR 102629294 B1 KR102629294 B1 KR 102629294B1 KR 1020217011198 A KR1020217011198 A KR 1020217011198A KR 20217011198 A KR20217011198 A KR 20217011198A KR 102629294 B1 KR102629294 B1 KR 102629294B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ser
- thr
- gly
- tyr
- gln
- Prior art date
Links
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 84
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 78
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 54
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 49
- 101000852870 Homo sapiens Interferon alpha/beta receptor 1 Proteins 0.000 claims abstract description 45
- 102100036714 Interferon alpha/beta receptor 1 Human genes 0.000 claims abstract description 40
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 55
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 55
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 55
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 49
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 39
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 23
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 21
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims description 18
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 13
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 13
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 13
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 9
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 9
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 7
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 claims description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 5
- 101000851434 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Proteins 0.000 claims description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 claims description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 claims description 4
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 108700002718 TACI receptor-IgG Fc fragment fusion Proteins 0.000 claims description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- VXXZQHUWZSRPAM-CDJUQFLLSA-N edratide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CN)C1=CC=C(O)C=C1 VXXZQHUWZSRPAM-CDJUQFLLSA-N 0.000 claims description 3
- 229950003490 edratide Drugs 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 3
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100025277 C-X-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims description 2
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000858064 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 102100036922 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Human genes 0.000 claims 2
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 72
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 66
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 50
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 45
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 43
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 42
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 41
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 41
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 41
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 40
- MTBIKIMYHUWBRX-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN MTBIKIMYHUWBRX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 40
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 40
- RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N Ile-Lys-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 39
- KZKMBGXCNLPYKD-YEPSODPASA-N Val-Gly-Thr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZKMBGXCNLPYKD-YEPSODPASA-N 0.000 description 39
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 38
- OCQUNKSFDYDXBG-QXEWZRGKSA-N Gly-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N OCQUNKSFDYDXBG-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 38
- CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 38
- KKPOGALELPLJTL-MEYUZBJRSA-N Thr-Lys-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KKPOGALELPLJTL-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 38
- IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N Thr-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 38
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 38
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 37
- FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 37
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 37
- OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 36
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 36
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 36
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 36
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 36
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 35
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 35
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 35
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 35
- BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 34
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 34
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 33
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 33
- UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N Trp-Val-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N 0.000 description 33
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 33
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 32
- PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N Arg-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N 0.000 description 31
- VIRHEUMYXXLCBF-WDSKDSINSA-N Asp-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VIRHEUMYXXLCBF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 31
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 31
- PXHABOCPJVTGEK-BQBZGAKWSA-N Glu-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O PXHABOCPJVTGEK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 31
- ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N Tyr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 31
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 31
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 30
- 101000959820 Homo sapiens Interferon alpha-1/13 Proteins 0.000 description 30
- 102100040019 Interferon alpha-1/13 Human genes 0.000 description 30
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 30
- VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N Val-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N 0.000 description 30
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 30
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 29
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 29
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 29
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 29
- ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N Val-Pro-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 29
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 29
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 29
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 29
- DTMLKCYOQKZXKZ-HJGDQZAQSA-N Gln-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DTMLKCYOQKZXKZ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 28
- FSPGBMWPNMRWDB-AVGNSLFASA-N Phe-Cys-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N FSPGBMWPNMRWDB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 28
- FQUUYTNBMIBOHS-IHRRRGAJSA-N Phe-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N FQUUYTNBMIBOHS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 28
- VMVNCJDKFOQOHM-GUBZILKMSA-N Ser-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N VMVNCJDKFOQOHM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 28
- XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 28
- WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N Thr-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 28
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 28
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 28
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 28
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 27
- LTDGPJKGJDIBQD-LAEOZQHASA-N Asn-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LTDGPJKGJDIBQD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 27
- ROLXPVQSRCPVGK-XDTLVQLUSA-N Ala-Glu-Tyr Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O ROLXPVQSRCPVGK-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 26
- KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N Asp-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 26
- HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N Asp-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 26
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 26
- VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N Ala-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 25
- LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 25
- GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N Glu-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 22
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 22
- XSBGUANSZDGULP-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O XSBGUANSZDGULP-IUCAKERBSA-N 0.000 description 21
- VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 21
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 21
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 20
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 20
- XYNFFTNEQDWZNY-ULQDDVLXSA-N Tyr-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N XYNFFTNEQDWZNY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- 108010028006 B-Cell Activating Factor Proteins 0.000 description 18
- 102000016605 B-Cell Activating Factor Human genes 0.000 description 18
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 18
- DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N Tyr-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N 0.000 description 18
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 18
- DXHINQUXBZNUCF-MELADBBJSA-N Asn-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O DXHINQUXBZNUCF-MELADBBJSA-N 0.000 description 17
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 17
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 17
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 16
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 16
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 15
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 14
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 13
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LUMQYLVYUIRHHU-YJRXYDGGSA-N Tyr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LUMQYLVYUIRHHU-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 13
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 13
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 13
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 13
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 13
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 108010080575 glutamyl-aspartyl-alanine Proteins 0.000 description 13
- LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N Gln-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 12
- WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 12
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 12
- HYSVGEAWTGPMOA-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HYSVGEAWTGPMOA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 12
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 12
- YKBHOXLMMPZPHQ-GMOBBJLQSA-N Arg-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YKBHOXLMMPZPHQ-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 11
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 11
- KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N Ser-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N 0.000 description 11
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 11
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 11
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 11
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 10
- LMPBBFWHCRURJD-LAEOZQHASA-N Gln-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LMPBBFWHCRURJD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 10
- JVACNFOPSUPDTK-QWRGUYRKSA-N Gly-Asn-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JVACNFOPSUPDTK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 10
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 10
- SMFQZMGHCODUPQ-ULQDDVLXSA-N Pro-Lys-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SMFQZMGHCODUPQ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 10
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 10
- SMUWZUSWMWVOSL-JYJNAYRXSA-N Tyr-Val-Met Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N SMUWZUSWMWVOSL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 10
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 10
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 10
- 108010077037 tyrosyl-tyrosyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 10
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 9
- IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N Gln-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 9
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 9
- MBOAPAXLTUSMQI-JHEQGTHGSA-N Gly-Glu-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MBOAPAXLTUSMQI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 9
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SUZVLFWOCKHWET-CQDKDKBSSA-N Lys-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SUZVLFWOCKHWET-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 9
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 9
- CUMXHKAOHNWRFQ-BZSNNMDCSA-N Phe-Asp-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CUMXHKAOHNWRFQ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 9
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 9
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 9
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 9
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 9
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 9
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 9
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 9
- XEDQMTWEYFBOIK-ACZMJKKPSA-N Asp-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XEDQMTWEYFBOIK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 8
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 8
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 8
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N Pro-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 8
- DYEGCOJHFNJBKB-UFYCRDLUSA-N Tyr-Arg-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 DYEGCOJHFNJBKB-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 8
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 8
- VBTFUDNTMCHPII-UHFFFAOYSA-N Val-Trp-Tyr Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VBTFUDNTMCHPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WHNSHJJNWNSTSU-BZSNNMDCSA-N Val-Val-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WHNSHJJNWNSTSU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 8
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 8
- ITGFVUYOLWBPQW-KKHAAJSZSA-N Asp-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ITGFVUYOLWBPQW-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 7
- JNENSVNAUWONEZ-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JNENSVNAUWONEZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Asn Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 7
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 7
- WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N Lys-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N 0.000 description 7
- ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N Ser-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 7
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N Tyr-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 7
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 7
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 6
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- QXQDADBVIBLBHN-FHWLQOOXSA-N Gln-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QXQDADBVIBLBHN-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 6
- LURCIJSJAKFCRO-QWRGUYRKSA-N Gly-Asn-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LURCIJSJAKFCRO-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 6
- FKYQEVBRZSFAMJ-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FKYQEVBRZSFAMJ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 6
- PFPUFNLHBXKPHY-HTFCKZLJSA-N Ile-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PFPUFNLHBXKPHY-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 6
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 6
- RPWTZTBIFGENIA-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RPWTZTBIFGENIA-VOAKCMCISA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 6
- VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 6
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 6
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- WYPUMLRSQMKIJU-BPNCWPANSA-N Ala-Arg-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O WYPUMLRSQMKIJU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 5
- BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N Ala-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 5
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N Asn-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- PGUYEUCYVNZGGV-QWRGUYRKSA-N Asp-Gly-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PGUYEUCYVNZGGV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 5
- QNMKWNONJGKJJC-NHCYSSNCSA-N Asp-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QNMKWNONJGKJJC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 5
- ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 5
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 5
- MXZYQNJCBVJHSR-KATARQTJSA-N Cys-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N)O MXZYQNJCBVJHSR-KATARQTJSA-N 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 5
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 5
- SOYWRINXUSUWEQ-DLOVCJGASA-N Glu-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SOYWRINXUSUWEQ-DLOVCJGASA-N 0.000 description 5
- DBUNZBWUWCIELX-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DBUNZBWUWCIELX-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 5
- DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 5
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 5
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N Leu-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N 0.000 description 5
- QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- LLBQJYDYOLIQAI-JYJNAYRXSA-N Leu-Glu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LLBQJYDYOLIQAI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 5
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 5
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 5
- DRRXXZBXDMLGFC-IHRRRGAJSA-N Lys-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN DRRXXZBXDMLGFC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 5
- UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Lys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 5
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 5
- VTFWAGGJDRSQFG-MELADBBJSA-N Tyr-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)O VTFWAGGJDRSQFG-MELADBBJSA-N 0.000 description 5
- YMZYSCDRTXEOKD-IHPCNDPISA-N Tyr-Trp-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N YMZYSCDRTXEOKD-IHPCNDPISA-N 0.000 description 5
- GZWPQZDVTBZVEP-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GZWPQZDVTBZVEP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 5
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 5
- UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N Val-Ser-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 5
- USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 5
- 229950010117 anifrolumab Drugs 0.000 description 5
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 5
- 108010084758 arginyl-tyrosyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 5
- 102000054261 human IFNAR1 Human genes 0.000 description 5
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 4
- ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- KZEUVLLVULIPNX-GUBZILKMSA-N Gln-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KZEUVLLVULIPNX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- VZRAXPGTUNDIDK-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N VZRAXPGTUNDIDK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N Glu-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- DLISPGXMKZTWQG-IFFSRLJSSA-N Glu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DLISPGXMKZTWQG-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OCDLPQDYTJPWNG-YUMQZZPRSA-N Gly-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)CN OCDLPQDYTJPWNG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ala Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- MDKCBHZLQJZOCJ-STQMWFEESA-N Gly-Met-Tyr Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)CN MDKCBHZLQJZOCJ-STQMWFEESA-N 0.000 description 4
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 4
- FKESCSGWBPUTPN-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O FKESCSGWBPUTPN-FOHZUACHSA-N 0.000 description 4
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 4
- TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N Gly-Thr-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 4
- KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N Gly-Tyr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 4
- ZUELLZFHJUPFEC-PMVMPFDFSA-N His-Phe-Trp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 ZUELLZFHJUPFEC-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- ZXIGYKICRDFISM-DJFWLOJKSA-N Ile-His-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ZXIGYKICRDFISM-DJFWLOJKSA-N 0.000 description 4
- WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 4
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 4
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 4
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 4
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 4
- VSRXPEHZMHSFKU-IUCAKERBSA-N Lys-Gln-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VSRXPEHZMHSFKU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- KYNNSEJZFVCDIV-ZPFDUUQYSA-N Lys-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KYNNSEJZFVCDIV-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 4
- AEIIJFBQVGYVEV-YESZJQIVSA-N Lys-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O AEIIJFBQVGYVEV-YESZJQIVSA-N 0.000 description 4
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N Lys-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- PNDCUTDWYVKBHX-IHRRRGAJSA-N Met-Asp-Tyr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PNDCUTDWYVKBHX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEPZQAPZKIPVDV-KKUMJFAQSA-N Phe-Cys-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N QEPZQAPZKIPVDV-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N Phe-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N Pro-Gly-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 4
- LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- OQSQCUWQOIHECT-YJRXYDGGSA-N Ser-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OQSQCUWQOIHECT-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 4
- LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N Ser-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N 0.000 description 4
- FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N Thr-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 4
- CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N Thr-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 4
- DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N Thr-Ala-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N 0.000 description 4
- DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N Thr-Gly-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 4
- NQQMWWVVGIXUOX-SVSWQMSJSA-N Thr-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NQQMWWVVGIXUOX-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 4
- RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N Thr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 4
- BMQYVXCPAOLZOK-UHFFFAOYSA-N Trihydroxypropylpterisin Natural products OCC(O)C(O)C1=CN=C2NC(N)=NC(=O)C2=N1 BMQYVXCPAOLZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHAIUPYZPTADF-FDARSICLSA-N Trp-Ile-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 GQHAIUPYZPTADF-FDARSICLSA-N 0.000 description 4
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 4
- DKKHULUSOSWGHS-UWJYBYFXSA-N Tyr-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N DKKHULUSOSWGHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 4
- PZXUIGWOEWWFQM-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PZXUIGWOEWWFQM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- GFHYISDTIWZUSU-QWRGUYRKSA-N Tyr-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O GFHYISDTIWZUSU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- BVOCLAPFOBSJHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Cys-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O BVOCLAPFOBSJHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N Tyr-Leu-Ala Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=C(O)C=C1 GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 4
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- TYGHOWWWMTWVKM-HJOGWXRNSA-N Tyr-Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 TYGHOWWWMTWVKM-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 4
- COYSIHFOCOMGCF-WPRPVWTQSA-N Val-Arg-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N COYSIHFOCOMGCF-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 4
- COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Gly Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BGXVHVMJZCSOCA-AVGNSLFASA-N Val-Pro-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BGXVHVMJZCSOCA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 4
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 4
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 4
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 4
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 108010031424 isoleucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- BMQYVXCPAOLZOK-XINAWCOVSA-N neopterin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C1=CN=C2NC(N)=NC(=O)C2=N1 BMQYVXCPAOLZOK-XINAWCOVSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXAARTARZJJCMB-CIQUZCHMSA-N Ala-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LXAARTARZJJCMB-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 3
- REAQAWSENITKJL-DDWPSWQVSA-N Ala-Met-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O REAQAWSENITKJL-DDWPSWQVSA-N 0.000 description 3
- OIRCZHKOHJUHAC-SIUGBPQLSA-N Ala-Val-Asp-Tyr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 OIRCZHKOHJUHAC-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 3
- YSUVMPICYVWRBX-VEVYYDQMSA-N Arg-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YSUVMPICYVWRBX-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 3
- DNLQVHBBMPZUGJ-BQBZGAKWSA-N Arg-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O DNLQVHBBMPZUGJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- HCAUEJAQCXVQQM-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HCAUEJAQCXVQQM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N Asp-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N 0.000 description 3
- ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N Asp-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVWWRZZMPSPVQU-KBIXCLLPSA-N Gln-Cys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N VVWWRZZMPSPVQU-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 3
- RRBLZNIIMHSHQF-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Cys Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N RRBLZNIIMHSHQF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- HPBKQFJXDUVNQV-FHWLQOOXSA-N Gln-Tyr-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O HPBKQFJXDUVNQV-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 3
- MKRDNSWGJWTBKZ-GVXVVHGQSA-N Gln-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MKRDNSWGJWTBKZ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- XUORRGAFUQIMLC-STQMWFEESA-N Gly-Arg-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CN)O XUORRGAFUQIMLC-STQMWFEESA-N 0.000 description 3
- FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N Gly-Thr-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 3
- FZKFYOXDVWDELO-KBPBESRZSA-N His-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O FZKFYOXDVWDELO-KBPBESRZSA-N 0.000 description 3
- 101100341519 Homo sapiens ITGAX gene Proteins 0.000 description 3
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 3
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 3
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HQTKVSCNCDLXSX-BQBZGAKWSA-N Ser-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O HQTKVSCNCDLXSX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- KYKKKSWGEPFUMR-NAKRPEOUSA-N Ser-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KYKKKSWGEPFUMR-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- MOINZPRHJGTCHZ-MMWGEVLESA-N Ser-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N MOINZPRHJGTCHZ-MMWGEVLESA-N 0.000 description 3
- JWOBLHJRDADHLN-KKUMJFAQSA-N Ser-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JWOBLHJRDADHLN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- STIAINRLUUKYKM-WFBYXXMGSA-N Ser-Trp-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)=CNC2=C1 STIAINRLUUKYKM-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 3
- AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NMCBVGFGWSIGSB-NUTKFTJISA-N Trp-Ala-Leu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N NMCBVGFGWSIGSB-NUTKFTJISA-N 0.000 description 3
- CDRYEAWHKJSGAF-BPNCWPANSA-N Tyr-Ala-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O CDRYEAWHKJSGAF-BPNCWPANSA-N 0.000 description 3
- NOOMDULIORCDNF-IRXDYDNUSA-N Tyr-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O NOOMDULIORCDNF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 3
- QARCDOCCDOLJSF-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QARCDOCCDOLJSF-HJPIBITLSA-N 0.000 description 3
- LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- VPEFOFYNHBWFNQ-UFYCRDLUSA-N Tyr-Pro-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VPEFOFYNHBWFNQ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 3
- UUJHRSTVQCFDPA-UFYCRDLUSA-N Tyr-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 UUJHRSTVQCFDPA-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 3
- -1 V20L Chemical class 0.000 description 3
- PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGLPMYSCWHTZQU-AUTRQRHGSA-N Ala-Ala-Tyr Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGLPMYSCWHTZQU-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- ZIWWTZWAKYBUOB-CIUDSAMLSA-N Ala-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZIWWTZWAKYBUOB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- XYTNPQNAZREREP-XQXXSGGOSA-N Ala-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XYTNPQNAZREREP-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 2
- LBYMZCVBOKYZNS-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LBYMZCVBOKYZNS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- ISCYZXFOCXWUJU-KZVJFYERSA-N Ala-Thr-Met Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O ISCYZXFOCXWUJU-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- ZCUFMRIQCPNOHZ-NRPADANISA-N Ala-Val-Gln Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N ZCUFMRIQCPNOHZ-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N Arg-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- OTZMRMHZCMZOJZ-SRVKXCTJSA-N Arg-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OTZMRMHZCMZOJZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N Arg-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N Arg-Pro-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- XRLOBFSLPCHYLQ-ULQDDVLXSA-N Arg-Tyr-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O XRLOBFSLPCHYLQ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- QCTOLCVIGRLMQS-HRCADAONSA-N Arg-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O QCTOLCVIGRLMQS-HRCADAONSA-N 0.000 description 2
- ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- CPTXATAOUQJQRO-GUBZILKMSA-N Arg-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CPTXATAOUQJQRO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N Asn-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- GOKCTAJWRPSCHP-VHWLVUOQSA-N Asn-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N GOKCTAJWRPSCHP-VHWLVUOQSA-N 0.000 description 2
- UFAQGGZUXVLONR-AVGNSLFASA-N Asp-Gln-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O UFAQGGZUXVLONR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- RXBGWGRSWXOBGK-KKUMJFAQSA-N Asp-Lys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RXBGWGRSWXOBGK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- XYPJXLLXNSAWHZ-SRVKXCTJSA-N Asp-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XYPJXLLXNSAWHZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 101710150190 Beta-secretase 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 102220546190 CD180 antigen_V20L_mutation Human genes 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 2
- 101000940748 Gallus gallus Cysteine and glycine-rich protein 2 Proteins 0.000 description 2
- QYTKAVBFRUGYAU-ACZMJKKPSA-N Gln-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QYTKAVBFRUGYAU-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- OIIIRRTWYLCQNW-ACZMJKKPSA-N Gln-Cys-Asn Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OIIIRRTWYLCQNW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- GPISLLFQNHELLK-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N GPISLLFQNHELLK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- LVNILKSSFHCSJZ-IHRRRGAJSA-N Gln-Gln-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LVNILKSSFHCSJZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- DQPOBSRQNWOBNA-GUBZILKMSA-N Gln-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DQPOBSRQNWOBNA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- LKVCNGLNTAPMSZ-JYJNAYRXSA-N Gln-His-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LKVCNGLNTAPMSZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- CELXWPDNIGWCJN-WDCWCFNPSA-N Gln-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CELXWPDNIGWCJN-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- DTLLNDVORUEOTM-WDCWCFNPSA-N Glu-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DTLLNDVORUEOTM-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- KAJAOGBVWCYGHZ-JTQLQIEISA-N Gly-Gly-Phe Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 KAJAOGBVWCYGHZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ser-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- HUFUVTYGPOUCBN-MBLNEYKQSA-N Gly-Thr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HUFUVTYGPOUCBN-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 2
- JYGYNWYVKXENNE-OALUTQOASA-N Gly-Tyr-Trp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O JYGYNWYVKXENNE-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N Gly-Val-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIMTWPHIKZEHSE-UWVGGRQHSA-N His-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O ZIMTWPHIKZEHSE-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- FMRKUXFLLPKVPG-JYJNAYRXSA-N His-Gln-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O FMRKUXFLLPKVPG-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- VCBWXASUBZIFLQ-IHRRRGAJSA-N His-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VCBWXASUBZIFLQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPNUMNLZNOPAQ-SJWGOKEGSA-N Ile-Tyr-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N NSPNUMNLZNOPAQ-SJWGOKEGSA-N 0.000 description 2
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 230000004163 JAK-STAT signaling pathway Effects 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- GLBNEGIOFRVRHO-JYJNAYRXSA-N Leu-Gln-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O GLBNEGIOFRVRHO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- WMTOVWLLDGQGCV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N WMTOVWLLDGQGCV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- IRNSXVOWSXSULE-DCAQKATOSA-N Lys-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN IRNSXVOWSXSULE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- KPJJOZUXFOLGMQ-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Asn Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N KPJJOZUXFOLGMQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MUXNCRWTWBMNHX-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MUXNCRWTWBMNHX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- VMTYLUGCXIEDMV-QWRGUYRKSA-N Lys-Leu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN VMTYLUGCXIEDMV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 2
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 2
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 2
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 2
- ZMYHJISLFYTQGK-FXQIFTODSA-N Met-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ZMYHJISLFYTQGK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 101100018862 Mus musculus Ifnar1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- JJHVFCUWLSKADD-ONGXEEELSA-N Phe-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JJHVFCUWLSKADD-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- KIQUCMUULDXTAZ-HJOGWXRNSA-N Phe-Tyr-Tyr Chemical compound N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O KIQUCMUULDXTAZ-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEWBZBLXDKIQPS-STQMWFEESA-N Pro-Gly-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QEWBZBLXDKIQPS-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N Pro-Pro-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- QFBNNYNWKYKVJO-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N QFBNNYNWKYKVJO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- VIIJCAQMJBHSJH-FXQIFTODSA-N Ser-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VIIJCAQMJBHSJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 2
- IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102220523116 Sodium channel protein type 1 subunit alpha_R72A_mutation Human genes 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N Thr-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 2
- TWLMXDWFVNEFFK-FJXKBIBVSA-N Thr-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O TWLMXDWFVNEFFK-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 2
- ZTPXSEUVYNNZRB-CDMKHQONSA-N Thr-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ZTPXSEUVYNNZRB-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- IGGFFPOIFHZYKC-PBCZWWQYSA-N Thr-His-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O IGGFFPOIFHZYKC-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 2
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- IVDFVBVIVLJJHR-LKXGYXEUSA-N Thr-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IVDFVBVIVLJJHR-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N Thr-Tyr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N)O JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- VEYXZZGMIBKXCN-UBHSHLNASA-N Trp-Asp-Asp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N VEYXZZGMIBKXCN-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- CXPJPTFWKXNDKV-NUTKFTJISA-N Trp-Leu-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)=CNC2=C1 CXPJPTFWKXNDKV-NUTKFTJISA-N 0.000 description 2
- XKTWZYNTLXITCY-QRTARXTBSA-N Trp-Val-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 XKTWZYNTLXITCY-QRTARXTBSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKKFTIQYURNSEI-IHRRRGAJSA-N Tyr-Asn-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 CKKFTIQYURNSEI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- JWHOIHCOHMZSAR-QWRGUYRKSA-N Tyr-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JWHOIHCOHMZSAR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- BVDHHLMIZFCAAU-BZSNNMDCSA-N Tyr-Cys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O BVDHHLMIZFCAAU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- BIWVVOHTKDLRMP-ULQDDVLXSA-N Tyr-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BIWVVOHTKDLRMP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- XBJKAZATRJBDCU-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XBJKAZATRJBDCU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 102220346089 c.113G>A Human genes 0.000 description 2
- 102220367741 c.210G>A Human genes 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 108010081447 cytochrophin-4 Proteins 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000004547 gene signature Effects 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010074027 glycyl-seryl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 2
- 108010059898 glycyl-tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 2
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 102200090720 rs137852501 Human genes 0.000 description 2
- 102220014330 rs147406419 Human genes 0.000 description 2
- 102200027165 rs201383094 Human genes 0.000 description 2
- 102200118280 rs33918343 Human genes 0.000 description 2
- 102220036840 rs587780081 Human genes 0.000 description 2
- 102220047535 rs587783040 Human genes 0.000 description 2
- 102200067144 rs80357406 Human genes 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 108010033670 threonyl-aspartyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 108010045269 tryptophyltryptophan Proteins 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 2
- ZQJHYRVSKHGGJY-YPKJBDGSSA-N (2s,3r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQJHYRVSKHGGJY-YPKJBDGSSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMZPQKXPKZZSFV-CPWYAANMSA-N 2-[3-[(1r)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[(1r)-cyclohex-2-en-1-yl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl]piperidine-2-carbonyl]oxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(OCC(O)=O)C=CC=1)OC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@@H]([C@H]2C=CCCC2)C=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)CCCC1 YMZPQKXPKZZSFV-CPWYAANMSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVWLTGNCJYDJET-LSJOCFKGSA-N Ala-Arg-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KVWLTGNCJYDJET-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- XEXJJJRVTFGWIC-FXQIFTODSA-N Ala-Asn-Arg Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N XEXJJJRVTFGWIC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N Ala-Asp-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N Ala-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- LBFXVAXPDOBRKU-LKTVYLICSA-N Ala-His-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LBFXVAXPDOBRKU-LKTVYLICSA-N 0.000 description 1
- VHEVVUZDDUCAKU-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VHEVVUZDDUCAKU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N Ala-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- UCDOXFBTMLKASE-HERUPUMHSA-N Ala-Ser-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N UCDOXFBTMLKASE-HERUPUMHSA-N 0.000 description 1
- KTXKIYXZQFWJKB-VZFHVOOUSA-N Ala-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KTXKIYXZQFWJKB-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N Ala-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)[C@@H](C)O)C(O)=O IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- LFFOJBOTZUWINF-ZANVPECISA-N Ala-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O)=CNC2=C1 LFFOJBOTZUWINF-ZANVPECISA-N 0.000 description 1
- DEAGTWNKODHUIY-MRFFXTKBSA-N Ala-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O DEAGTWNKODHUIY-MRFFXTKBSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N Arg-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- USNSOPDIZILSJP-FXQIFTODSA-N Arg-Asn-Asn Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O USNSOPDIZILSJP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ASQYTJJWAMDISW-BPUTZDHNSA-N Arg-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N ASQYTJJWAMDISW-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- BEXGZLUHRXTZCC-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)CN=C(N)N BEXGZLUHRXTZCC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ser Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- YBZMTKUDWXZLIX-UWVGGRQHSA-N Arg-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YBZMTKUDWXZLIX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- GSUFZRURORXYTM-STQMWFEESA-N Arg-Phe-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GSUFZRURORXYTM-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BWMMKQPATDUYKB-IHRRRGAJSA-N Arg-Tyr-Asn Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BWMMKQPATDUYKB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- NUHQMYUWLUSRJX-BIIVOSGPSA-N Asn-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N NUHQMYUWLUSRJX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- HOIFSHOLNKQCSA-FXQIFTODSA-N Asn-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HOIFSHOLNKQCSA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DNYRZPOWBTYFAF-IHRRRGAJSA-N Asn-Arg-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O DNYRZPOWBTYFAF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RCENDENBBJFJHZ-ACZMJKKPSA-N Asn-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RCENDENBBJFJHZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N Asn-His-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JQBCANGGAVVERB-CFMVVWHZSA-N Asn-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JQBCANGGAVVERB-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- HFPXZWPUVFVNLL-GUBZILKMSA-N Asn-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HFPXZWPUVFVNLL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GLWFAWNYGWBMOC-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GLWFAWNYGWBMOC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UYRPHDGXHKBZHJ-CIUDSAMLSA-N Asn-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N UYRPHDGXHKBZHJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HPASIOLTWSNMFB-OLHMAJIHSA-N Asn-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HPASIOLTWSNMFB-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- KZYSHAMXEBPJBD-JRQIVUDYSA-N Asn-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KZYSHAMXEBPJBD-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N Asn-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- YQPSDMUGFKJZHR-QRTARXTBSA-N Asn-Trp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N YQPSDMUGFKJZHR-QRTARXTBSA-N 0.000 description 1
- JPPLRQVZMZFOSX-UWJYBYFXSA-N Asn-Tyr-Ala Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JPPLRQVZMZFOSX-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- QIRJQYQOIKBPBZ-IHRRRGAJSA-N Asn-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QIRJQYQOIKBPBZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- CXBOKJPLEYUPGB-FXQIFTODSA-N Asp-Ala-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N CXBOKJPLEYUPGB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ICTXFVKYAGQURS-UBHSHLNASA-N Asp-Asn-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O ICTXFVKYAGQURS-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- VPSHHQXIWLGVDD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VPSHHQXIWLGVDD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BFOYULZBKYOKAN-OLHMAJIHSA-N Asp-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BFOYULZBKYOKAN-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- LXKLDWVHXNZQGB-SRVKXCTJSA-N Asp-Cys-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O LXKLDWVHXNZQGB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NYQHSUGFEWDWPD-ACZMJKKPSA-N Asp-Gln-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NYQHSUGFEWDWPD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N Asp-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KOWYNSKRPUWSFG-IHPCNDPISA-N Asp-Phe-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N KOWYNSKRPUWSFG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- KESWRFKUZRUTAH-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KESWRFKUZRUTAH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JJQGZGOEDSSHTE-FOHZUACHSA-N Asp-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O JJQGZGOEDSSHTE-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N Asp-Thr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- LTARLVHGOGBRHN-AAEUAGOBSA-N Asp-Trp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)NCC(O)=O LTARLVHGOGBRHN-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- NJLLRXWFPQQPHV-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJLLRXWFPQQPHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CZIVKMOEXPILDK-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CZIVKMOEXPILDK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GXIUDSXIUSTSLO-QXEWZRGKSA-N Asp-Val-Met Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GXIUDSXIUSTSLO-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 102220618661 Beta-1,3-N-acetylglucosaminyltransferase lunatic fringe_V79A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 101800005151 Cholecystokinin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102400000888 Cholecystokinin-8 Human genes 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N Cys-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)CN=C(N)N GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SFUUYRSAJPWTGO-SRVKXCTJSA-N Cys-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SFUUYRSAJPWTGO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BBQIWFFTTQTNOC-AVGNSLFASA-N Cys-Phe-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N BBQIWFFTTQTNOC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102100039922 E3 ISG15-protein ligase HERC5 Human genes 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 102100027286 Fanconi anemia group C protein Human genes 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- MLZRSFQRBDNJON-GUBZILKMSA-N Gln-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MLZRSFQRBDNJON-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RGXXLQWXBFNXTG-CIUDSAMLSA-N Gln-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RGXXLQWXBFNXTG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QYKBTDOAMKORGL-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Asp Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N QYKBTDOAMKORGL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- IVCOYUURLWQDJQ-LPEHRKFASA-N Gln-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O IVCOYUURLWQDJQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- VSXBYIJUAXPAAL-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O VSXBYIJUAXPAAL-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- CLPQUWHBWXFJOX-BQBZGAKWSA-N Gln-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CLPQUWHBWXFJOX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N Gln-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ZVQZXPADLZIQFF-FHWLQOOXSA-N Gln-Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVQZXPADLZIQFF-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- VNTGPISAOMAXRK-CIUDSAMLSA-N Gln-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNTGPISAOMAXRK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UKKNTTCNGZLJEX-WHFBIAKZSA-N Gln-Ser Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UKKNTTCNGZLJEX-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N Gln-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N Gln-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- OACQOWPRWGNKTP-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OACQOWPRWGNKTP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BJVBMSTUUWGZKX-JYJNAYRXSA-N Gln-Tyr-His Chemical compound N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O BJVBMSTUUWGZKX-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- JTWZNMUVQWWGOX-SOUVJXGZSA-N Gln-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O JTWZNMUVQWWGOX-SOUVJXGZSA-N 0.000 description 1
- UBRQJXFDVZNYJP-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Ser Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O UBRQJXFDVZNYJP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HGBHRZBXOOHRDH-JBACZVJFSA-N Gln-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HGBHRZBXOOHRDH-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N Gln-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- OGMQXTXGLDNBSS-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O OGMQXTXGLDNBSS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SRZLHYPAOXBBSB-HJGDQZAQSA-N Glu-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SRZLHYPAOXBBSB-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- IESFZVCAVACGPH-PEFMBERDSA-N Glu-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O IESFZVCAVACGPH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N Glu-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- OCJRHJZKGGSPRW-IUCAKERBSA-N Glu-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O OCJRHJZKGGSPRW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- SOEPMWQCTJITPZ-SRVKXCTJSA-N Glu-Met-Lys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N SOEPMWQCTJITPZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KXTAGESXNQEZKB-DZKIICNBSA-N Glu-Phe-Val Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KXTAGESXNQEZKB-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- DXVOKNVIKORTHQ-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DXVOKNVIKORTHQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- GPSHCSTUYOQPAI-JHEQGTHGSA-N Glu-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O GPSHCSTUYOQPAI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- JVZLZVJTIXVIHK-SXNHZJKMSA-N Glu-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N JVZLZVJTIXVIHK-SXNHZJKMSA-N 0.000 description 1
- CGWHAXBNGYQBBK-JBACZVJFSA-N Glu-Trp-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 CGWHAXBNGYQBBK-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- UCZXXMREFIETQW-AVGNSLFASA-N Glu-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UCZXXMREFIETQW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VXEFAWJTFAUDJK-AVGNSLFASA-N Glu-Tyr-Ser Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O VXEFAWJTFAUDJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MLILEEIVMRUYBX-NHCYSSNCSA-N Glu-Val-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O MLILEEIVMRUYBX-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N Gly-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- JLXVRFDTDUGQEE-YFKPBYRVSA-N Gly-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N JLXVRFDTDUGQEE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WKJKBELXHCTHIJ-WPRPVWTQSA-N Gly-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N WKJKBELXHCTHIJ-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- GGEJHJIXRBTJPD-BYPYZUCNSA-N Gly-Asn-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O GGEJHJIXRBTJPD-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- BGVYNAQWHSTTSP-BYULHYEWSA-N Gly-Asn-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BGVYNAQWHSTTSP-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N Gly-Asn-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CN FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LPCKHUXOGVNZRS-YUMQZZPRSA-N Gly-His-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LPCKHUXOGVNZRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UESJMAMHDLEHGM-NHCYSSNCSA-N Gly-Ile-Leu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UESJMAMHDLEHGM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- LHYJCVCQPWRMKZ-WEDXCCLWSA-N Gly-Leu-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LHYJCVCQPWRMKZ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- LOEANKRDMMVOGZ-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LOEANKRDMMVOGZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HHRODZSXDXMUHS-LURJTMIESA-N Gly-Met-Gly Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)C[NH3+])C(=O)NCC([O-])=O HHRODZSXDXMUHS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- GAFKBWKVXNERFA-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 GAFKBWKVXNERFA-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[NH3+])CC1=CC=CC=C1 GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N Gly-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)CN WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- WEGGKZQIJMQCGR-RECQUVTISA-N Hemorphin-4 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WEGGKZQIJMQCGR-RECQUVTISA-N 0.000 description 1
- VOKCBYNCZVSILJ-KKUMJFAQSA-N His-Asn-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O VOKCBYNCZVSILJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RBOOOLVEKJHUNA-CIUDSAMLSA-N His-Cys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RBOOOLVEKJHUNA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IGBBXBFSLKRHJB-BZSNNMDCSA-N His-Lys-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 IGBBXBFSLKRHJB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N His-Ser-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- IAYPZSHNZQHQNO-KKUMJFAQSA-N His-Ser-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N IAYPZSHNZQHQNO-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- YBDOQKVAGTWZMI-XIRDDKMYSA-N His-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)N YBDOQKVAGTWZMI-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 101001035145 Homo sapiens E3 ISG15-protein ligase HERC5 Proteins 0.000 description 1
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000998953 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 1-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001138126 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 1-16 Proteins 0.000 description 1
- 101000840275 Homo sapiens Interferon alpha-inducible protein 27, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001082060 Homo sapiens Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000600434 Homo sapiens Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101001057508 Homo sapiens Ubiquitin-like protein ISG15 Proteins 0.000 description 1
- BOTVMTSMOUSDRW-GMOBBJLQSA-N Ile-Arg-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BOTVMTSMOUSDRW-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- SACHLUOUHCVIKI-GMOBBJLQSA-N Ile-Arg-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N SACHLUOUHCVIKI-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- ASCFJMSGKUIRDU-ZPFDUUQYSA-N Ile-Arg-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ASCFJMSGKUIRDU-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- LEDRIAHEWDJRMF-CFMVVWHZSA-N Ile-Asn-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LEDRIAHEWDJRMF-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- NPROWIBAWYMPAZ-GUDRVLHUSA-N Ile-Asp-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NPROWIBAWYMPAZ-GUDRVLHUSA-N 0.000 description 1
- LBRCLQMZAHRTLV-ZKWXMUAHSA-N Ile-Gly-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LBRCLQMZAHRTLV-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- UWBDLNOCIDGPQE-GUBZILKMSA-N Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN UWBDLNOCIDGPQE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UAELWXJFLZBKQS-WHOFXGATSA-N Ile-Phe-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NCC(O)=O UAELWXJFLZBKQS-WHOFXGATSA-N 0.000 description 1
- FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N Ile-Thr-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- FXJLRZFMKGHYJP-CFMVVWHZSA-N Ile-Tyr-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N FXJLRZFMKGHYJP-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- ZSESFIFAYQEKRD-CYDGBPFRSA-N Ile-Val-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N ZSESFIFAYQEKRD-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102100036887 Immunoglobulin heavy variable 1-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100020946 Immunoglobulin kappa variable 1-16 Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102100029604 Interferon alpha-inducible protein 27, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100027302 Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 3 Human genes 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRLUISBDKUWAIZ-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ZRLUISBDKUWAIZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FIJMQLGQLBLBOL-HJGDQZAQSA-N Leu-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FIJMQLGQLBLBOL-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- BPANDPNDMJHFEV-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BPANDPNDMJHFEV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QLQHWWCSCLZUMA-KKUMJFAQSA-N Leu-Asp-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QLQHWWCSCLZUMA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- QKIBIXAQKAFZGL-GUBZILKMSA-N Leu-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QKIBIXAQKAFZGL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QDSKNVXKLPQNOJ-GVXVVHGQSA-N Leu-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QDSKNVXKLPQNOJ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- FMEICTQWUKNAGC-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O FMEICTQWUKNAGC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JRJLGNFWYFSJHB-HOCLYGCPSA-N Leu-Gly-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O JRJLGNFWYFSJHB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- CSFVADKICPDRRF-KKUMJFAQSA-N Leu-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CN=CN1 CSFVADKICPDRRF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XBCWOTOCBXXJDG-BZSNNMDCSA-N Leu-His-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 XBCWOTOCBXXJDG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- LKXANTUNFMVCNF-IHPCNDPISA-N Leu-His-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O LKXANTUNFMVCNF-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N Leu-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FIICHHJDINDXKG-IHPCNDPISA-N Leu-Lys-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O FIICHHJDINDXKG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N Leu-Thr-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- RDFIVFHPOSOXMW-ACRUOGEOSA-N Leu-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RDFIVFHPOSOXMW-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N Leu-Val-Arg Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- RVOMPSJXSRPFJT-DCAQKATOSA-N Lys-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RVOMPSJXSRPFJT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DEFGUIIUYAUEDU-ZPFDUUQYSA-N Lys-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DEFGUIIUYAUEDU-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LJADEBULDNKJNK-IHRRRGAJSA-N Lys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LJADEBULDNKJNK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MSSJJDVQTFTLIF-KBPBESRZSA-N Lys-Phe-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NCC(O)=O MSSJJDVQTFTLIF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- LNMKRJJLEFASGA-BZSNNMDCSA-N Lys-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNMKRJJLEFASGA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BDFHWFUAQLIMJO-KXNHARMFSA-N Lys-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O BDFHWFUAQLIMJO-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N Lys-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- VVURYEVJJTXWNE-ULQDDVLXSA-N Lys-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VVURYEVJJTXWNE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- IKXQOBUBZSOWDY-AVGNSLFASA-N Lys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IKXQOBUBZSOWDY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N Met-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCSC)N VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BMHIFARYXOJDLD-WPRPVWTQSA-N Met-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BMHIFARYXOJDLD-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- TZHFJXDKXGZHEN-IHRRRGAJSA-N Met-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O TZHFJXDKXGZHEN-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DBMLDOWSVHMQQN-XGEHTFHBSA-N Met-Ser-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DBMLDOWSVHMQQN-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- ATBJCCFCJXCNGZ-UFYCRDLUSA-N Met-Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ATBJCCFCJXCNGZ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- GHQFLTYXGUETFD-UFYCRDLUSA-N Met-Tyr-Tyr Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N GHQFLTYXGUETFD-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- 101000574441 Mus musculus Alkaline phosphatase, germ cell type Proteins 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220560337 NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 subunit C2_L46V_mutation Human genes 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000007117 Oral Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- DJPXNKUDJKGQEE-BZSNNMDCSA-N Phe-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O DJPXNKUDJKGQEE-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- VLZGUAUYZGQKPM-DRZSPHRISA-N Phe-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VLZGUAUYZGQKPM-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- IILUKIJNFMUBNF-IHRRRGAJSA-N Phe-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O IILUKIJNFMUBNF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HTXVATDVCRFORF-MGHWNKPDSA-N Phe-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N HTXVATDVCRFORF-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- KXUZHWXENMYOHC-QEJZJMRPSA-N Phe-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXUZHWXENMYOHC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- LRBSWBVUCLLRLU-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LRBSWBVUCLLRLU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- KAJLHCWRWDSROH-BZSNNMDCSA-N Phe-Phe-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KAJLHCWRWDSROH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ODGNUUUDJONJSC-UFYCRDLUSA-N Phe-Pro-Tyr Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O ODGNUUUDJONJSC-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- XNMYNGDKJNOKHH-BZSNNMDCSA-N Phe-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XNMYNGDKJNOKHH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- MVIJMIZJPHQGEN-IHRRRGAJSA-N Phe-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=CC=C1 MVIJMIZJPHQGEN-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BSKMOCNNLNDIMU-CDMKHQONSA-N Phe-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O BSKMOCNNLNDIMU-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- ZOGICTVLQDWPER-UFYCRDLUSA-N Phe-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZOGICTVLQDWPER-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- ILMLVTGTUJPQFP-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ILMLVTGTUJPQFP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N Pro-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ULIWFCCJIOEHMU-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 ULIWFCCJIOEHMU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- BODDREDDDRZUCF-QTKMDUPCSA-N Pro-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O BODDREDDDRZUCF-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N Pro-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N Pro-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- JDJMFMVVJHLWDP-UNQGMJICSA-N Pro-Thr-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JDJMFMVVJHLWDP-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220468699 Protein arginine N-methyltransferase 3_Y87F_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102100037401 Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Human genes 0.000 description 1
- 208000002620 Retrobulbar Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N Ser-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N Ser-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asp-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- YRBGKVIWMNEVCZ-WDSKDSINSA-N Ser-Glu-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O YRBGKVIWMNEVCZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- SNVIOQXAHVORQM-WDSKDSINSA-N Ser-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SNVIOQXAHVORQM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- MOQDPPUMFSMYOM-KKUMJFAQSA-N Ser-His-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CO)N MOQDPPUMFSMYOM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MQQBBLVOUUJKLH-HJPIBITLSA-N Ser-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MQQBBLVOUUJKLH-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JURQXQBJKUHGJS-UHFFFAOYSA-N Ser-Ser-Ser-Ser Chemical compound OCC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(O)=O JURQXQBJKUHGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N Ser-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 1
- PCMZJFMUYWIERL-ZKWXMUAHSA-N Ser-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PCMZJFMUYWIERL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTSWGQNAQRIHAI-UNQGMJICSA-N Thr-Arg-Phe Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UTSWGQNAQRIHAI-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N Thr-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N Thr-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N Thr-Glu-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- LKEKWDJCJSPXNI-IRIUXVKKSA-N Thr-Glu-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LKEKWDJCJSPXNI-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- YSXYEJWDHBCTDJ-DVJZZOLTSA-N Thr-Gly-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N)O YSXYEJWDHBCTDJ-DVJZZOLTSA-N 0.000 description 1
- WPAKPLPGQNUXGN-OSUNSFLBSA-N Thr-Ile-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WPAKPLPGQNUXGN-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- URPSJRMWHQTARR-MBLNEYKQSA-N Thr-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O URPSJRMWHQTARR-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- IHAPJUHCZXBPHR-WZLNRYEVSA-N Thr-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N IHAPJUHCZXBPHR-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 1
- BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N Thr-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- HOVLHEKTGVIKAP-WDCWCFNPSA-N Thr-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HOVLHEKTGVIKAP-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N Thr-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N Thr-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N Thr-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N Thr-Pro-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N Thr-Thr-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- NHQVWACSJZJCGJ-FLBSBUHZSA-N Thr-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NHQVWACSJZJCGJ-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 1
- ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N Thr-Thr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- PELIQFPESHBTMA-WLTAIBSBSA-N Thr-Tyr-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PELIQFPESHBTMA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- CJEHCEOXPLASCK-MEYUZBJRSA-N Thr-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)CC1=CC=C(O)C=C1 CJEHCEOXPLASCK-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- DIHPMRTXPYMDJZ-KAOXEZKKSA-N Thr-Tyr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O DIHPMRTXPYMDJZ-KAOXEZKKSA-N 0.000 description 1
- LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N Thr-Tyr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 1
- AKHDFZHUPGVFEJ-YEPSODPASA-N Thr-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O AKHDFZHUPGVFEJ-YEPSODPASA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- ILDJYIDXESUBOE-HSCHXYMDSA-N Trp-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N ILDJYIDXESUBOE-HSCHXYMDSA-N 0.000 description 1
- WNZRNOGHEONFMS-PXDAIIFMSA-N Trp-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O WNZRNOGHEONFMS-PXDAIIFMSA-N 0.000 description 1
- CSOBBJWWODOYGW-ILWGZMRPSA-N Trp-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)N)C(=O)O CSOBBJWWODOYGW-ILWGZMRPSA-N 0.000 description 1
- UMIACFRBELJMGT-GQGQLFGLSA-N Trp-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N UMIACFRBELJMGT-GQGQLFGLSA-N 0.000 description 1
- GSCPHMSPGQSZJT-JYBASQMISA-N Trp-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O GSCPHMSPGQSZJT-JYBASQMISA-N 0.000 description 1
- IEESWNWYUOETOT-BVSLBCMMSA-N Trp-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O IEESWNWYUOETOT-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- RWTFCAMQLFNPTK-UMPQAUOISA-N Trp-Val-Thr Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)=CNC2=C1 RWTFCAMQLFNPTK-UMPQAUOISA-N 0.000 description 1
- YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N Tunicamycin II Natural products O1C(CC(O)C2C(C(O)C(O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)C(O)C(O)C(NC(=O)C=CCCCCCCCCC(C)C)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1NC(C)=O YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOEUVMFKKZYSRX-LEWSCRJBSA-N Tyr-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N OOEUVMFKKZYSRX-LEWSCRJBSA-N 0.000 description 1
- NOXKHHXSHQFSGJ-FQPOAREZSA-N Tyr-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NOXKHHXSHQFSGJ-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- WDIJBEWLXLQQKD-ULQDDVLXSA-N Tyr-Arg-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O WDIJBEWLXLQQKD-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- IIJWXEUNETVJPV-IHRRRGAJSA-N Tyr-Arg-Ser Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O IIJWXEUNETVJPV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZNFPUOSTMUMUDR-JRQIVUDYSA-N Tyr-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZNFPUOSTMUMUDR-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- IXTQGBGHWQEEDE-AVGNSLFASA-N Tyr-Asp-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 IXTQGBGHWQEEDE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UABYBEBXFFNCIR-YDHLFZDLSA-N Tyr-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UABYBEBXFFNCIR-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- IYHNBRUWVBIVJR-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 IYHNBRUWVBIVJR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- TWAVEIJGFCBWCG-JYJNAYRXSA-N Tyr-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N TWAVEIJGFCBWCG-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- YYZPVPJCOGGQPC-JYJNAYRXSA-N Tyr-His-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YYZPVPJCOGGQPC-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- MVYRJYISVJWKSX-KBPBESRZSA-N Tyr-His-Gly Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)NCC(=O)O)N)O MVYRJYISVJWKSX-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- JHORGUYURUBVOM-KKUMJFAQSA-N Tyr-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JHORGUYURUBVOM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- YKCXQOBTISTQJD-BZSNNMDCSA-N Tyr-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N YKCXQOBTISTQJD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- QMNWABHLJOHGDS-IHRRRGAJSA-N Tyr-Met-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 QMNWABHLJOHGDS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- NVZVJIUDICCMHZ-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NVZVJIUDICCMHZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N Tyr-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- QHONGSVIVOFKAC-ULQDDVLXSA-N Tyr-Pro-His Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O QHONGSVIVOFKAC-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- RGYCVIZZTUBSSG-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O RGYCVIZZTUBSSG-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- UMSZZGTXGKHTFJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 UMSZZGTXGKHTFJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XUIOBCQESNDTDE-FQPOAREZSA-N Tyr-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O XUIOBCQESNDTDE-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- ZYVAAYAOTVJBSS-GMVOTWDCSA-N Tyr-Trp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZYVAAYAOTVJBSS-GMVOTWDCSA-N 0.000 description 1
- MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N Tyr-Tyr-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N 0.000 description 1
- WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N Tyr-Tyr-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- NXPDPYYCIRDUHO-ULQDDVLXSA-N Tyr-Val-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NXPDPYYCIRDUHO-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- OBKOPLHSRDATFO-XHSDSOJGSA-N Tyr-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N OBKOPLHSRDATFO-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- DJIJBQYBDKGDIS-JYJNAYRXSA-N Tyr-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(C)C)C(O)=O DJIJBQYBDKGDIS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 102100027266 Ubiquitin-like protein ISG15 Human genes 0.000 description 1
- DDNIHOWRDOXXPF-NGZCFLSTSA-N Val-Asp-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N DDNIHOWRDOXXPF-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 1
- OVLIFGQSBSNGHY-KKHAAJSZSA-N Val-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O OVLIFGQSBSNGHY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- XKVXSCHXGJOQND-ZOBUZTSGSA-N Val-Asp-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N XKVXSCHXGJOQND-ZOBUZTSGSA-N 0.000 description 1
- UZDHNIJRRTUKKC-DLOVCJGASA-N Val-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N UZDHNIJRRTUKKC-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- JVYIGCARISMLMV-HOCLYGCPSA-N Val-Gly-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N JVYIGCARISMLMV-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N Val-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 1
- 230000003460 anti-nuclear Effects 0.000 description 1
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 1
- 238000011230 antibody-based therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010043240 arginyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000003738 britelite plus Methods 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 102220377136 c.10C>A Human genes 0.000 description 1
- 102220360654 c.127G>T Human genes 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical group 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010085059 glutamyl-arginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 108010047748 hemorphin 4 Proteins 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000050326 human TNFSF13B Human genes 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010078274 isoleucylvaline Proteins 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 1
- 108010090333 leucyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 102220198163 rs1057519893 Human genes 0.000 description 1
- 102220253692 rs1332910409 Human genes 0.000 description 1
- 102220266221 rs748515167 Human genes 0.000 description 1
- 102200108110 rs876659630 Human genes 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001296 transplacental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- ZHSGGJXRNHWHRS-VIDYELAYSA-N tunicamycin Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@@H](O)[C@@H](CC(O)[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)O1)O)NC(=O)/C=C/CC(C)C)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O ZHSGGJXRNHWHRS-VIDYELAYSA-N 0.000 description 1
- MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N tunicamycin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC=CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CC(O)C2OC(C(O)C2O)N3C=CC(=O)NC3=O)OC1OC4OC(CO)C(O)C(O)C4NC(=O)C MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2875—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6854—Immunoglobulins
- G01N33/6857—Antibody fragments
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/715—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
- G01N2333/7156—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for interferons [IFN]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
인간 인터페론 알파 및 베타 수용체 서브유닛 1 (IFNAR1) 단백질에 대한 결합 특이성을 가진 항체 또는 그것의 단편이 제공된다. 다양한 예에서, 항체 또는 그것의 단편은 본원에 개시된 VH 및 VL CDR, 또는 그것의 변이체를 포함한다. 자가면역 질환 및 장애를 치료하기 위해 항체 또는 그것의 단편을 사용하는 방법이 또한 제공된다.
Description
인간 인터페론 알파(alpha) 및 베타(beta) 수용체 서브유닛 1 (IFNAR1) 단백질에 대한 결합 특이성을 가진 항체 또는 그것의 단편이 제공된다.
간단하게 낭창(lupus)으로도 알려져 있는 전신 홍반성 낭창 (Systemic lupus erythematosus: SLE)은 신체의 면역 시스템이 신체의 많은 부분의 건강한 조직을 잘못 공격하는 자가면역 질환이다. 공통의 증상은 고통스럽고 부어오른 관절, 고열, 흉통, 탈모, 구강 궤양, 부어오른 림프절, 피곤함, 및 얼굴에서 가장 흔한 붉은 발진을 포함한다. 종종 발적이라고 불리는 병의 기간과 증상이 거의 없는 차도 기간이 존재한다.
SLE의 원인은 불분명하다. 사람의 자체 조직에 대한 자가항체에 의한 면역 반응을 수반한다. 항-핵 항체가 가장 일반적이고 그것들은 염증을 유발한다. SLE에 대한 치유법은 존재하지 않는다. 치료는 NSAID, 코르티코스테로이드, 면역억제제, 하이드록시클로로퀸, 및 메토트렉세이트를 포함할 수 있다. SLE는 심혈관 질환의 위험을 크게 증가시키며 이것은 가장 흔한 사망 원인이다.
I형 IFN, 특히 IFN-α 및 IFN-β는 SLE와 다른 자가면역 및 염증 증후군의 발병에서 그 역할에 대하여 주목받고 있다. 공통 수용체 (IFNAR)를 통한 신호전달에 의해, 이들 다면 발현성(pleiotropic) 사이토카인은 MHC 및 동시 자극 분자의 상향 조절, 및 항원 제공 세포에 의한 B 세포 생존 인자 (BAFF, April)의 생산, 자가반응성 T 및 B 세포의 관여 및 확장이 절정에 이르는 것을 포함한 선천성 및 적응성 면역 반응의 거의 모든 양태에 영향을 미친다. 낭창 발병과 특히 관련된 것은 I형 IFN의 유도이다.
발병은 멸균 조건 하에서 자체 핵산에 의한 엔도솜 Toll-유사 수용체 (TLR)의 관여를 통한 I형 IFN의 유도이다. 다수의 IFN-α 및 단일 IFN-β, 또는 그것들의 공통된 수용체에 대한 차단 시약에 기초한 치료를 생성하는데 많은 관심이 있다.
본 개시물은 인간 인터페론 알파 및 베타 수용체 서브유닛 1 (IFNAR1) 단백질에 대해 결합 특이성을 가진 항체 또는 그것의 단편, 뿐만 아니라 IFNAR1 및 또 다른 항원, 예컨대 BAFF에 대한 특이성을 가진 이중특이적 항체를 제공한다. 이들 항체 및 단편은 전신 홍반성 낭창과 같은 자가면역 질환의 치료에 유용하다.
본 개시물의 한 구체예는 인간 인터페론 알파 및 베타 수용체 서브유닛 1 (IFNAR1) 단백질에 대한 특이성을 가진 항체 또는 그것의 단편을 제공하며, 항체 또는 그것의 단편은 중쇄 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 경쇄 상보성 결정 영역 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: (a) HCDR1: DYYMH (서열 번호: 77), HCDR2: RIDPEDGETKYAPKFQG (서열 번호: 78) 또는 RIDPEDAETKYAPKFQG (서열 번호:79), HCDR3: GGNFYVMDY (서열 번호: 80), LCDR1: KASQNVGTNVV (서열 번호: 81), LCDR2: SASYRVS (서열 번호: 82), 및 LCDR3: QQKNNYPYT (서열 번호: 83); 및 (b) HCDR1: DYYIH (서열 번호: 92), HCDR2: RIDPEDGETKYAPKFQG (서열 번호: 93) 또는 RIDPEDAETKYAPKFQG (서열 번호:94), HCDR3: YHGYWALDY (서열 번호: 95), LCDR1: KTSQNVGTNVA (서열 번호: 96), LCDR2: STSYRYS (서열 번호: 97), 및 LCDR3: HQYFSYPYT (서열 번호: 98).
일부 구체예에서, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 다음과 같다: HCDR1: DYYMH (서열 번호: 77), HCDR2: RIDPEDAETKYAPKFQG (서열 번호:79), HCDR3: GGNFYVMDY (서열 번호: 80), LCDR1: KASQNVGTNVV (서열 번호: 81), LCDR2: SASYRVS (서열 번호: 82), 및 LCDR3: QQKNNYPYT (서열 번호: 83).
일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 서열 번호: 7, 및 84-87 (예를 들어, 서열 번호:85)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 7, 및 84-87 (예를 들어, 서열 번호:85)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 나타내는 펩타이드를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 서열 번호: 8, 및 88-91 (예를 들어, 서열 번호:88)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 8, 및 88-91 (예를 들어, 서열 번호:88)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 나타내는 펩타이드를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은, 본원에서 나열된 바와 같이, 상기 나열된 CDR 영역을 포함한다.
일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 서열 번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구체예에서, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 다음과 같다: HCDR1: DYYIH (서열 번호: 92), HCDR2: RIDPEDAETKYAPKFQG (서열 번호:94), HCDR3: YHGYWALDY (서열 번호: 95), LCDR1: KTSQNVGTNVA (서열 번호: 96), LCDR2: STSYRYS (서열 번호: 97), 및 LCDR3: HQYFSYPYT (서열 번호: 98).
일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 서열 번호: 73, 및 99-102 (예를 들어, 서열 번호:100)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 73, 및 99-102 (예를 들어, 서열 번호:100)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 나타내는 펩타이드를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 서열 번호: 74, 및 103-106 (예를 들어, 서열 번호:105)으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 74, 및 103-106 (예를 들어, 서열 번호:105)으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 나타내는 펩타이드를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 서열 번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 인간 인터페론 알파 및 베타 수용체 서브유닛 1 (IFNAR1) 단백질에 대한 특이성을 가진 항체 또는 그것의 단편이 제공되며, 항체 또는 그것의 단편은 IFNAR1 단백질의 H273, L274, Y275, K276, 및 K278로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기에 결합할 수 있다.
일부 구체예에서, 청구범위의 항체 또는 그것의 단편은 K276, 및 K278과 같은 기들로부터 선택된 아미노산 잔기 중 적어도 2개에 결합할 수 있다. 일부 구체예에서, 청구범위의 항체 또는 그것의 단편은 H273, K276, 및 K278; L274, K276, 및 K278; Y275, K276, 및 K278; 또는 Y275, K276, 및 K278과 같은 기들로부터 선택된 아미노산 잔기 중 적어도 3개에 결합할 수 있다. 일부 구체예에서, 청구범위의 항체 또는 그것의 단편은 기들로부터 선택된 아미노산 잔기 중 적어도 4개, 5개 또는 모두에 결합할 수 있다.
또한, 한 구체예에서, 인간 인터페론 알파 및 베타 수용체 서브유닛 1 (IFNAR1) 단백질에 대한 특이성을 가진 제1 항원-결합 부분 및 제2 단백질에 대한 특이성을 가진 제2 부분을 포함하는 이기능적 분자가 제공되며, 제1 항원-결합 부분은 본 개시물의 항체 단편을 포함한다.
일부 구체예에서, 제2 부분은 펩타이드 에드라티드 (hCDR1) 또는 TACI-Ig를 포함한다. 일부 구체예에서, 제2 부분은 BAFF, CD20, CD22, CTLA4, IL6, CXCL13 및 C5로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 에 대한 특이성을 가진 항원-결합 단편이다. 일부 구체예에서, 제2 부분은 인간 B-세포-활성화 인자 (BAFF) 단백질에 대한 특이성을 가진 항원-결합 단편이다.
일부 구체예에서, 이기능적 분자는 2개의 단일 사슬 단편 (scFv) 또는 2개의 Fab 단편에 융합된 전체 항체를 포함하는 포맷을 갖는다 (본원에서 포맷 1로 예시됨). 일부 구체예에서, 제2 부분은 벨리무맙의 항원-결합 단편을 포함한다.
본원에서 개시된 항체 및 단편의 사용 및 방법이 또한 제공된다. 예를 들어, 본원에서 개시된 항체 및 단편은 필요로 하는 환자에서 면역 반응을 억제하거나 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 자가면역 질환 또는 장애는 1형 당뇨병(type 1 diabetes), 류머티스성 관절염 (rheumatoid arthritis: RA), 건선(psoriasis)/건선성 관절염(psoriatic arthritis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신 홍반성 낭창 (낭창), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 에디슨 병(Addison's disease), 그레이브스 병(Graves' disease), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 맥관염(vasculitis), 악성 빈혈(pernicious anemia), 및 소아 지방변증(celiac disease)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 자가면역 질환 또는 장애는 전신 홍반성 낭창이다.
도 1A-B는 8G11H 및 485G10H 항체가 IFNα2b-유도된 리포터 유전자 발현을 효율적으로 차단하였으며, 효능은 상응하는 키메라 항체와 비슷하다는 것을 보여준다.
도 2A-B는 8G11H 및 485G10H 항체가 다우디 세포(Daudi cell) 증식의 IFNα2b-매개된 억제를 용량-의존적으로 반전시킨다는 것을 보여준다.
도 3은 8G11H 및 485G10H가 정상적인 PBMC 배양에 의해 IP-10의 재조합 IFNα2b-유도된 분비를 용량-의존적으로 억제한다는 것을 보여준다.
도 4는 8G11H 및 485G10H 항체가 분화된 세포 표면 마커 CD38 및 CD86 발현의 큰 감소에 의해 입증된 바와 같이 수지상세포의 시험관 내(in vitro) 분화를 효율적으로 억제한다는 것을 보여준다.
도 5는 8G11H 및 485G10H 항체가 수지상세포의 시험관 내 분화를 효율적으로 억제하며, 이것은 CD4+ T 세포에 의한 IFN-γ 생산의 감소에 의해 입증된 바와 같이 분화된 세포-매개된 MLR에서 손상된 반응을 일으킨다는 것을 보여준다.
도 6은 인간화된 단클론성 항체 8G11H 및 485G10H가 시험관 내 시스템에서 SLE 혈장 매개된 수지상세포 발달을 크게 억제한다는 것을 보여준다.
도 7은 항-IFNAR/BAFF 이중특이적 항체 (Bi-BFINR)에 대하여 디자인된 4개의 포맷의 개략도를 도시한다.
도 8은 이중특이적 항체가 IFNAR-1로의 결합에 있어서 8G11 항체와 유사한 활성을 나타내고 BAFF로의 결합에 있어서 벨리무맙에 대해 비슷한 활성을 나타낸다는 것을 보여준다.
도9A -B는 Bi-BFINF 항체가 IFNα2b 신호전달의 차단에 있어서 키메라 8G11에 대해 비슷한 활성을 나타내고 (A); Bi-BFINF 항체가 BAFF-유도된 B 세포 증식의 차단에 있어서 더 나은 활성을 나타낸다는 것을 보여준다 (B).
도 10A는 2마리의 시노몰구스 원숭이에서의 485G10H1L3의 시간-농도 프로파일을 나타낸다.
도 10B는 2마리의 시노몰구스 원숭이에서의 8G11H2L1의 시간-농도 프로파일을 나타낸다.
도 11A는 24h,48h 및 72h에 주입 후 FACs에 의한 CD11C, CD38, CD86, MHC 분류 I, MHC 분류 II 및 IFN-알파 R1 발현을 나타낸다.
도 11B는 주입 후 24h,48h 및 72h에 원숭이 네오프테린, 베타-2-마이크로글로불린 및 CRP의 혈청 수준을 나타낸다.
도 11C는 주입 후 24h,48h 및 72h에 원숭이 PBMC에서 I형 IFN-유도된 유전자 시그니처(signature)의 발현 수준을 나타낸다.
도 2A-B는 8G11H 및 485G10H 항체가 다우디 세포(Daudi cell) 증식의 IFNα2b-매개된 억제를 용량-의존적으로 반전시킨다는 것을 보여준다.
도 3은 8G11H 및 485G10H가 정상적인 PBMC 배양에 의해 IP-10의 재조합 IFNα2b-유도된 분비를 용량-의존적으로 억제한다는 것을 보여준다.
도 4는 8G11H 및 485G10H 항체가 분화된 세포 표면 마커 CD38 및 CD86 발현의 큰 감소에 의해 입증된 바와 같이 수지상세포의 시험관 내(in vitro) 분화를 효율적으로 억제한다는 것을 보여준다.
도 5는 8G11H 및 485G10H 항체가 수지상세포의 시험관 내 분화를 효율적으로 억제하며, 이것은 CD4+ T 세포에 의한 IFN-γ 생산의 감소에 의해 입증된 바와 같이 분화된 세포-매개된 MLR에서 손상된 반응을 일으킨다는 것을 보여준다.
도 6은 인간화된 단클론성 항체 8G11H 및 485G10H가 시험관 내 시스템에서 SLE 혈장 매개된 수지상세포 발달을 크게 억제한다는 것을 보여준다.
도 7은 항-IFNAR/BAFF 이중특이적 항체 (Bi-BFINR)에 대하여 디자인된 4개의 포맷의 개략도를 도시한다.
도 8은 이중특이적 항체가 IFNAR-1로의 결합에 있어서 8G11 항체와 유사한 활성을 나타내고 BAFF로의 결합에 있어서 벨리무맙에 대해 비슷한 활성을 나타낸다는 것을 보여준다.
도9A -B는 Bi-BFINF 항체가 IFNα2b 신호전달의 차단에 있어서 키메라 8G11에 대해 비슷한 활성을 나타내고 (A); Bi-BFINF 항체가 BAFF-유도된 B 세포 증식의 차단에 있어서 더 나은 활성을 나타낸다는 것을 보여준다 (B).
도 10A는 2마리의 시노몰구스 원숭이에서의 485G10H1L3의 시간-농도 프로파일을 나타낸다.
도 10B는 2마리의 시노몰구스 원숭이에서의 8G11H2L1의 시간-농도 프로파일을 나타낸다.
도 11A는 24h,48h 및 72h에 주입 후 FACs에 의한 CD11C, CD38, CD86, MHC 분류 I, MHC 분류 II 및 IFN-알파 R1 발현을 나타낸다.
도 11B는 주입 후 24h,48h 및 72h에 원숭이 네오프테린, 베타-2-마이크로글로불린 및 CRP의 혈청 수준을 나타낸다.
도 11C는 주입 후 24h,48h 및 72h에 원숭이 PBMC에서 I형 IFN-유도된 유전자 시그니처(signature)의 발현 수준을 나타낸다.
정의
용어 "하나(a)" 또는 "하나(an)"의 실체물은 상기 실체물 중 하나 이상을 나타낸다는 것을 주의해야 하며; 예를 들어, "하나의 항체"는 하나 이상의 항체를 나타내는 것으로 이해된다. 이와 같이, 용어 "하나" (또는 "하나), "하나 이상", 및 "적어도 하나"는 본원에서 교체 가능하게 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "항체" 또는 "항원-결합 폴리펩타이드"는 항원을 특이적으로 인식하여 그것에 결합하는 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 복합체를 나타낸다. 항체는 전체 항체 및 그것의 임의의 항원 결합 단편 또는 단일 사슬일 수 있다. 따라서 용어 "항체"는 항원에 결합하는 생물학적 활성을 가진 면역글로불린 분자의 적어도 일부를 포함하는 분자를 함유하는 임의의 단백질 또는 펩타이드를 포함한다. 이러한 것들의 예는 중쇄 또는 경쇄의 상보성 결정 영역 (CDR) 또는 그것들의 리간드 결합 부분, 중쇄 또는 경쇄 가변 영역, 중쇄 또는 경쇄 불변 영역, 프레임워크 (framework: FR) 영역, 또는 그것들의 일부, 또는 결합 단백질의 적어도 하나의 부분을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "항체 단편" 또는 "항원-결합 단편"은, 본원에서 사용된 바와 같이, F(ab')2, F(ab)2, Fab', Fab, Fv, scFv 등과 같은 항체의 일부이다. 구조에 관계없이, 항체 단편은 온전한 항체에 의해 인식되는 동일한 항원과 결합한다. 용어 "항체 단편"은 압타머, 스피겔머(spiegelmer), 및 디아바디(diabody)를 포함한다. 용어 "항체 단편"은 또한 특이적 항원에 결합하여 복합체를 형성함으로써 항체와 유사하게 작용하는 임의의 합성 또는 유전적으로 조작된 단백질을 포함한다.
"단일 사슬 가변 단편" 또는 "scFv"는 면역글로불린의 중쇄 (VH) 및 경쇄 (VL)의 가변 영역의 융합 단백질을 나타낸다. 일부 양태에서, 영역은 10 내지 약 25개의 아미노산의 짧은 링커 펩타이드와 연결된다. 링커는 유연성을 위해 글리신이 풍부할 뿐만 아니라 가용성을 위해 세린 또는 트레오닌이 풍부할 수 있고, VH의 N-말단을 VL의 C-말단과 연결할 수 있거나, 또는 그 반대도 가능하다. 이 단백질은 불변 영역의 제거 및 링커의 도입에도 원래의 면역글로불린의 특이성을 유지한다. ScFv 분자가 해당 분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 미국 특허 5,892,019에 기재되어 있다.
용어 항체는 생화학적으로 구별될 수 있는 광범위한 분류의 폴리펩타이드를 포함한다. 당업자는 중쇄가 감마(gamma), 뮤(mu), 알파, 델타(delta), 또는 엡실론(epsilon) (γ, μ, α, δ, ε)로 분류되며 그것들 중에서 일부 하위 분류 (예를 들어, γ1-γ4)를 갖는다는 것을 인정할 것이다. 각각 IgG, IgM, IgA IgG, 또는 IgE로서 항체의 "분류"를 결정하는 것이 이 사슬의 특징이다. 면역글로불린 하위 분류 (아이소타입(isotype)), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgG5, 등은 잘 특성화되어 있고 기능적 특수화를 부여하는 것으로 알려져 있다. 본 개시물을 고려하여 이들 분류 및 아이소타입 각각의 변형된 버전은 당업자에게 쉽게 식별 가능하며, 따라서, 본 개시물의 범위 내에 있다. 모든 면역글로불린 분류는 분명하게 본 개시물의 범위 내에 있으며, 다음의 논의는 일반적으로 면역글로불린 분자의 IgG 분류와 관련이 있을 것이다. IgG에 관하여, 표준 면역글로불린 분자는 분자량 대략 23,000 달톤(Dalton)의 2개의 동일한 경쇄 폴리펩타이드, 및 분자량 53,000-70,000의 2개의 동일한 중쇄 폴리펩타이드를 포함한다. 4개의 사슬은 전형적으로 이황화 결합에 의해 "Y" 구성형태로 결합되며 경쇄는 "Y"의 입구에서 시작하여 가변 영역까지 계속되는 중쇄를 괄호로 묶었다.
본 개시물의 항체, 그것의 항원-결합 폴리펩타이드, 변이체, 또는 유도체는 다클론성, 단클론성, 다중특이적, 인간, 인간화된, 영장류화된, 또는 키메라 항체, 단일 사슬 항체, 에피토프-결합 단편, 예를 들어, Fab, Fab' 및 F(ab')2, Fd, Fv, 단일 사슬 Fv (scFv), 단일 사슬 항체, 이황화 연결된 Fv (sdFv), VK 또는 VH 도메인을 포함하는 단편, Fab 발현 라이브러리에 의해 생산된 단편, 및 항-이디오타입(idiotype) (항-Id) 항체 (예를 들어, 본원에서 개시된 LIGHT 항체에 대한 항-Id 항체 포함)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 개시물의 면역글로불린 또는 항체 분자는 면역글로불린 분자의 임의의 유형 (예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA, 및 IgY), 분류 (예를 들어, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgAl 및 IgA2) 또는 하위 분류일 수 있다.
경쇄는 카파 또는 람다(lambda) (Κ, λ)로 분류된다. 각각의 중쇄 분류는 카파 또는 람다 경쇄와 결합될 수 있다. 일반적으로, 경쇄 및 중쇄는 서로 공유 결합되고, 면역글로불린이 하이브리도마(hybridoma), B 세포 또는 유전적으로 조작된 숙주 세포에 의해 생성될 때 두 중쇄의 "꼬리" 부분은 공유 이황화 연결 또는 비-공유 연결에 의해 서로 결합된다. 중쇄에서, 아미노산 서열은 Y 구성형태의 두 갈래의(forked) 단부의 N-말단에서 각 사슬의 바닥의 C-말단까지 이어진다.
경쇄 및 중쇄는 둘 다 구조적 및 기능적 상동성의 영역으로 나누어진다. 용어 "불변" 및 "가변"은 기능적으로 사용된다. 이 점에 있어서, 경쇄 (VK) 및 중쇄 (VH) 부분 둘 다의 가변 도메인이 항원 인식 및 특이성을 결정한다는 것이 인정될 것이다. 반대로, 경쇄 (CK) 및 중쇄 (CH1, CH2 또는 CH3)의 불변 도메인은 분비, 경태반 이동성, Fc 수용체 결합, 보체 결합, 등과 같은 중요한 생물학적 성질을 부여한다. 관례상 불변 영역 도메인의 넘버링(numbering)은 그것들이 항체의 항원-결합 부위 또는 아미노-말단으로부터 더 멀어짐에 따라 증가한다. N-말단 부분은 가변 영역이고 C-말단 부분에서는 불변 영역이며; CH3 및 CK 도메인은 실제로 각각 중쇄 및 경쇄의 카르복시-말단을 포함한다.
상기 지시된 바와 같이, 가변 영역은 항체가 항원 상의 에피토프를 선택적으로 인식하여 그것에 특이적으로 결합할 수 있게 한다. 즉, 항체의 VK 도메인 및 VH 도메인, 또는 상보성 결정 영역 (CDR)의 부분 집합은 조합되어 3차원 항원-결합 부위를 정의하는 가변 영역을 형성한다. 이 4원 항체 구조는 Y의 각 아암(arm)의 단부에 존재하는 항원-결합 부위를 형성한다. 더 구체적으로, 항원-결합 부위는 각각의 VH 및 VK 사슬 상의 3개의 CDR (즉, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3)에 의해 정의된다. 어떤 경우에는, 예를 들어, 카멜리드(camelid) 종으로부터 유래되거나 카멜리드 면역글로불린을 기반으로 조작된 특정 면역글로불린 분자의 경우에, 완전한 면역글로불린 분자는 중쇄로만 이루어질 수 있으며, 경쇄가 없다. 예를 들어, Hamers-Casterman et al., Nature 363:446-448 (1993) 참조.
자연 발생한 항체에서, 각각의 항원-결합 도메인에 존재하는 6개의 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 항체가 수성 환경에서 3차원 구성형태를 가정하기 때문에 항원-결합 도메인을 형성하도록 특이적으로 위치하는 아미노산의 짧은, 비-인접한 서열이다. "프레임워크" 영역이라고 불리는, 항원-결합 도메인의 나머지 아미노산은 더 작은 분자간 가변성을 나타낸다. 프레임워크 영역은 주로 β-시트(sheet) 입체구조를 채택하고 CDR은 β-시트 구조를 연결하고, 어떤 경우에는, 그 일부를 형성하는 루프(loop)를 형성한다. 따라서, 프레임워크 영역은 사슬 간 비-공유 상호작용에 의해 올바른 방향으로 CDR을 위치시키는 스캐폴드(scaffold)를 형성하는 작용을 한다. 위치한 CDR에 의해 형성된 항원-결합 도메인은 면역반응성 항원 상의 에피토프에 상보적인 표면을 정의한다. 이 상보적인 표면은 동족 에피토프로의 항체의 비-공유 결합을 촉진한다. 각각 CDR 및 프레임워크 영역을 포함하는 아미노산은 정확하게 정의되었기 때문에 임의의 주어진 중쇄 또는 경쇄 가변 영역에 대해 당업자에 의해 쉽게 확인될 수 있다 ("Sequences of Proteins of Immunological Interest," Kabat, E., et al., U.S. Department of Health and Human Services, (1983); and Chothia and Lesk, J. MoI . Biol., 196:901-917 (1987) 참조).
해당 분야 내에서 사용 및/또는 수용되는 용어의 둘 이상의 정의가 존재하는 경우에, 용어의 정의는 본원에서 사용된 바와 같이 달리 명확하게 언급되지 않는 한 이러한 모든 의미를 포함하도록 의도된다. 특정 예는 중쇄 및 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 가변 영역 내에서 발견되는 비-인접한 항원 조합 부위를 기재하기 위한 용어 "상보성 결정 영역" ("CDR")의 사용이다. 이 특정 영역은 Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequences of Proteins of Immunological Interest" (1983) 및 Chothia et al., J. MoI . Biol. 196:901-917 (1987) (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 의해 기재되어 있다. Kabat 및 Chothia에 따르는 CDR 정의는 서로 비교할 때 아미노산 잔기의 중첩 또는 부분 집합을 포함한다. 그럼에도, 항체 또는 그것의 변이체의 CDDR을 나타내기 위한 정의의 적용은 본원에서 정의되고 사용된 바와 같이 용어의 범위 내에 있도록 의도된다. 상기 인용된 참고문헌 각각에 의해 정의된 바와 같이 CDR을 포함하는 적절한 아미노산 잔기는 비교대상으로 하기 표에서 제시된다. 특정 CDR을 포함하는 정확한 잔기 수는 CDR의 서열 및 크기에 따라 다를 것이다. 당업자는 일상적으로 항체의 가변 영역 아미노산 서열을 고려하여 어느 잔기가 특정 CDR을 포함하는지를 결정할 수 있다.
본원에서 개시된 항체는 조류 및 포유동물를 포함한 임의의 동물 기원으로부터 유래될 수 있다. 바람직하게는, 항체는 인간, 쥐, 당나귀, 토끼, 염소, 기니피그, 낙타, 라마, 말, 또는 닭 항체이다. 또 다른 구체예에서, 가변 영역은 기원이 콘드릭토이드일 수 있다 (예를 들어, 상어로부터 유래됨).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "중쇄 불변 영역"은 면역글로불린 중쇄로부터 유래된 아미노산 서열을 포함한다. 중쇄 불변 영역을 포함하는 폴리펩타이드는 CH1 도메인, 힌지(hinge) (예를 들어, 상부, 중간, 및/또는 하부 힌지 영역) 도메인, CH2 도메인, CH3 도메인, 또는 그것들의 변이체 또는 단편 중 적어도 하나를 포함한다. 예를 들어, 본 개시물에서 사용하기 위한 항원-결합 폴리펩타이드는 CH1 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 사슬; CH1 도메인, 힌지 도메인의 적어도 일부, 및 CH2 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 사슬; CH1 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 사슬; CH1 도메인, 힌지 도메인의 적어도 일부, 및 CH3 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 사슬, 또는 CH1 도메인, 힌지 도메인의 적어도 일부, CH2 도메인, 및 CH3 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 사슬을 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 폴리펩타이드는 CH3 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 사슬을 포함한다. 또한, 본 개시물에서 사용하기 위한 항체는 CH2 도메인의 적어도 일부 (예를 들어, CH2 도메인의 전부 또는 일부)가 없을 수도 있다. 상기 제시된 바와 같이, 중쇄 불변 영역이 자연 발생한 면역글로불린 분자와 아미노산 서열이 다르도록 변형될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
본워에서 개시된 항체의 중쇄 불변 영역은 상이한 면역글로불린 분자로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 폴리펩타이드의 중쇄 불변 영역은 IgGl 분자로부터 유래된 CH1 도메인 및 IgG3 분자로부터 유래된 힌지 영역을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 중쇄 불변 영역은 일부는 IgGl 분자로부터 유래되고, 일부는 IgG3 분자로부터 유래된 힌지 영역을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 중쇄 부분은 일부는 IgGl 분자로부터 유래되고, 일부는 IgG4 분자로부터 유래된 키메라 힌지를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "경쇄 불변 영역"은 항체 경쇄로부터 유래된 아미노산 서열을 포함한다. 바람직하게는, 경쇄 불변 영역은 불변 카파 도메인 또는 불변 람다 도메인 중 적어도 하나를 포함한다.
"경쇄-중쇄 쌍"은 경쇄의 CL 도메인 및 중쇄의 CH1 도메인 사이에서 이황화 결합을 통해 다이머를 형성할 수 있는 경쇄 및 중쇄의 컬렉션을 나타낸다.
이전에 나타난 바와 같이, 다양한 면역글로불린 분류의 불변 영역의 서브유닛 구조 및 3차원 구성형태는 널리 공지되어 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "VH 도메인"은 면역글로불린 중쇄의 아미노 말단 가변 도메인을 포함하고 용어 "CH1 도메인"은 면역글로불린 중쇄의 제1 (가장 아미노 말단) 불변 영역 도메인을 포함한다. CH1 도메인은 VH 도메인에 인접하고 면역글로불린 중쇄 분자의 힌지 영역에 대해 아미노 말단이다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "CH2 도메인"은 통상적인 넘버링 계획을 사용하여, 예를 들어, 항체의 약 잔기 244에서 잔기 360까지 연장되는 중쇄 분자의 일부를 포함한다 (잔기 244 내지 360, Kabat 넘버링 시스템; 및 잔기 231-340, EU 넘버링 시스템; Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequences of Proteins of Immunological Interest" (1983) 참조). CH2 도메인은 또 다른 도메인과 밀접하게 쌍을 형성하지 않는다는 점에서 고유하다. 대신에, 2개의 N-연결된 분지형 탄수화물 사슬이 온전한 고유한 IgG 분자의 2개의 CH2 도메인 사이에 개재된다. CH3 도메인이 IgG 분자의 CH2 도메인에서 C-말단까지 연장되고 대략 108개의 잔기를 포함한다는 것이 잘 기록되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "힌지 영역"은 CH1 도메인을 CH2 도메인에 결합시키는 중쇄 분자의 일부를 포함한다. 이 힌지 영역은 대략 25개의 잔기를 포함하고 유연하며, 따라서 2개의 N-말단 항원-결합 영역이 독립적으로 움직일 수 있게 한다. 힌지 영역은 3개의 별개의 도메인, 상부, 중간, 및 하부 힌지 도메인으로 세분화될 수 있다 (Roux et al., J. Immunol 161:4083 (1998)).
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "이황화 결합"은 2개의 황 원자 사이에서 형성된 공유 결합을 포함한다. 아미노산 시스테인은 제2의 티올 기와 이황화 결합 또는 브릿지(bridge)를 형성할 수 있는 티올 기를 포함한다. 대부분의 자연 발생한 IgG 분자에서, CH1 및 CK 영역은 이황화 결합에 의해 연결되고 2개의 중쇄는 Kabat 넘버링 시스템을 사용하여 239 및 242 (위치 226 또는 229, EU 넘버링 시스템)에 상응하는 위치에서 2개의 이황화 결합에 의해 연결된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "키메라 항체"는 면역반응성 영역 또는 부위가 제2 종으로부터 얻어지거나 유래되고 불변 영역 (온전하거나, 일부이거나 또는 본 개시물에 따라 변형될 수 있음)이 제2 종으로부터 얻어지는 임의의 항체를 의미할 것이다. 특정 구체예에서 표적 결합 영역 또는 부위는 비-인간 공급원 (예를 들어, 마오스 또는 영장류)로부터 유래되고 불변 영역은 인간이다.
"특이적으로 결합하다" 또는 "~에 대한 특이성을 갖다"는 일반적으로 항체가 팡원-결합 도메인을 통해 에피토프에 결합하고, 결합은 항원-결합 도메인과 에피토프 사이에서 약간의 상보성을 수반한다는 것을 의미한다. 이 정의에 따르면, 항체가 항원-결합 도메인을 통해 무작위의 무관한 에피토프에 결합하는 것보다 하나의 에피토프에 더 쉽게 결합할 때 상기 에피토프에 "특이적으로 결합한다"고 한다. 용어 "특이성"은 본원에서 특정 항체가 특정 에피토프에 결합하는 상대적인 친화도를 정량화하는데 사용된다. 예를 들어, 항체 "A"는 주어진 에피토프에 대하여 항체 "B"보다 더 높은 특이성을 갖는 것으로 간주될 수 있거나, 또는 항체 "A"는 관련된 에피토프 "D"에 대해 갖는 것보다 더 높은 특이성으로 에피토프 "C"에 결합한다고 할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 치료적 처리 및 예방 또는 방지 수단 둘 다를 나타내며, 목적은 원치 않는 생리학적 변화 또는 장애, 예컨대 암의 진행을 예방하거나 둔화시키는 (약화시키는) 것이다. 유익하거나 원하는 임상 결과는 검출 가능한지 여부에 관계없이 증상의 완화, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 경감, 및 차도 (부분적이든 전체적이든)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. "치료"는 또한 치료를 받지 않은 경우에 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장시키는 것을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 것들은 이미 병태 또는 장애에 걸린 것들, 뿐만 아니라 병태 또는 장애에 걸리기 쉬운 것들 또는 병태 또는 장애가 예방되어야 하는 것들을 포함한다.
"대상체" 또는 "개체" 또는 "동물" 또는 "환자" 또는 "포유동물"는 진단, 예후, 또는 치료가 필요한 임의의 대상체, 특히 포유류 대상체를 의미한다. 포유류 대상체는 인간, 가축, 경작용 동물, 및 동물원, 스포츠, 또는 애완용 동물, 예컨대 개, 고양이, 기니피그, 토끼, 래트, 마우스, 말, 소, 암소, 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료를 필요로 하는 환자" 또는 "치료를 필요로 하는 대상체"와 같은 구절은, 예를 들어, 검출, 진단 절차 및/또는 치료에 사용된 본 개시물의 항체 또는 조성물의 투여로부터 이익을 얻는 대상체, 예컨대 포유류 대상체를 포함한다.
항-
IFNAR1
항체
본 개시물은 이중특이적 항체 및 단편을 포함하여, 인간 인터페론 알파 및 베타 수용체 서브유닛 1 (IFNAR1) 단백질에 대한 결합 특이성을 가진 항체를 제공한다. 실험예에서 입증된 바와 같이, 인간 IFNAR1 단백질에 대해 높은 결합 친화도를 나타내는 많은 쥐 항-인간 IFNAR1 항체가 얻어졌다. 쥐 항체 클론 중 2개, 8G11 및 485G10이 추가의 인간화 및 특성화를 위해 선택되었다. 인간화된 항체는 다우디 세포 증식의 IFNα2b-매개된 억제, IFNa2b-유도된 항-바이러스 기능을 용량-의존적으로 반전시킬 뿐만 아니라 pM 수준에서 다수의 I형 IFN에 의해 유도된 세포 신호를 효율적으로 억제하였다. IFN은 IFNα 1, IFNα 2a, IFNα 4, IFNα 5, IFNα 6, IFNα 7, IFNα 8, IFNα 10, IFNα 14, IFNα 16, IFNα 17, 및 IFNα 21을 포함한다.
추가적인 기능적 연구에서는 이들 항체가 인간 PBMC에 의해 IP-10의 IFNα2b-유도된 분비를 효율적으로 억제하고 세포 표면 마커 CD38 및 CD86 발현의 감소, 및 MLR 시스템에서 CD4+ T 세포에 의한 IFN-γ 생산의 감소에 의해 임증된 바와 같이 IFNα-의존적 또는 SLE 혈장-매개된 수지상세포 발달을 억제하는 것으로 나타났다.
항-IFNAR1/항-BAFF 이중특이적 항체의 다양한 포맷이 제조되고 결합 능력 및 생물학적 기능에 대해 테스트되었다. 이들 이중특이적 항체는 IFNα2b 신호전달을 차단하는데 있어서 단일특이적 8G11에 대해 비슷한 결합 활성, 및 BAFF-유도된 B 세포 증식의 차단에 있어서 더 나은 활성을 나타냈다.
본 개시물의 한 구체예에 따르면, 실험예에서 제조된 항체의 CDR 영역을 가진 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 및 그것의 단편이 제공된다. CDR은 하기 표 A에서 요약된다.
일부 구체예에서, VH CDR1, CDR2, 및 CDR3은 표 A에서 나타난 VH CDR1, CDR2, 및 CDR3의 임의의 세트로부터 선택되고, VL CDR1, CDR2, 및 CDR3은 표 A에서 나타난 VL CDR1, CDR2, 및 CDR3의 임의의 세트로부터 선택된다. 일부 구체예에서, VH CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 VL CDR1, CDR2, 및 CDR3은 예에서 동일한 항체로부터 유래된 것들로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 상기의 VH CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 VL CDR1, CDR2, 및 CDR3 중 적어도 1개, 또는 2개, 또는 3개, 또는 4개, 또는 5개, 또는 6개는 1, 2 또는 3개의 아미노산 추가, 결실, 치환, 또는 이것들의 조합에 의해 변형된다.
한 구체예에서, 항-IFNAR1 항체 또는 그것의 단편은 다음 CDR을 포함한다: HCDR1: DYYMH (서열 번호: 77), HCDR2: RIDPEDGETKYAPKFQG (서열 번호: 78), HCDR3: GGNFYVMDY (서열 번호: 80), LCDR1: KASQNVGTNVV (서열 번호: 81), LCDR2: SASYRVS (서열 번호: 82), 및 LCDR3: QQKNNYPYT (서열 번호: 83).
한 구체예에서, CDR의 아미노산 잔기 중 하나 이상은 번역 후 변형을 방지하기 위해 상이한 아미노산으로 치환된다. 예시의 항-IFNAR1 항체 또는 그것의 단편은 다음 CDR을 포함한다: HCDR1: DYYMH (서열 번호: 77), HCDR2: RIDPEDAETKYAPKFQG (서열 번호: 79), HCDR3: GGNFYVMDY (서열 번호: 80), LCDR1: KASQNVGTNVV (서열 번호: 81), LCDR2: SASYRVS (서열 번호: 82), 및 LCDR3: QQKNNYPYT (서열 번호: 83).
일부 구체예에서, 항체는 인간화되지만 중쇄 상에서 다음 역돌연변이 중 하나 이상을 갖는다: Kabat 넘버링에 따라 12V, 20L, 24G, 38K, 48I, 68A, 70I, 72A, 79A 및 81L, 및 이것들의 조합. 일부 구체예에서, 항체는 인간화되지만 경쇄 상에서 다음 역돌연변이 중 하나 이상을 갖는다: Kabat 넘버링에 따라 4M, 13T, 21V, 43S, 46V, 74I, 78V 및 87F, 및 이것들의 조합.
중쇄 가변 영역의 비-제한적 예는 서열 번호: 7, 및 84-87을 포함한다. 경쇄 가변 영역의 비-제한적 예는 서열 번호: 8, 및 88-91을 포함한다.
일부 구체예에서, 중쇄 가변 영역은 서열 번호:85를 포함한다. 일부 구체예에서, 경쇄 가변 영역은 서열 번호:88을 포함한다.
한 구체예에서, 항-IFNAR1 항체 또는 그것의 단편은 다음 CDR을 포함한다: HCDR1: DYYIH (서열 번호: 92), HCDR2: RIDPEDGETKYAPKFQG (서열 번호: 93), HCDR3: YHGYWALDY (서열 번호: 95), LCDR1: KTSQNVGTNVA (서열 번호: 96), LCDR2: STSYRYS (서열 번호: 97), 및 LCDR3: HQYFSYPYT (서열 번호: C6).
한 구체예에서, 항-IFNAR1 항체 또는 그것의 단편은 다음 CDR을 포함한다: HCDR1: DYYIH (서열 번호: 92), HCDR2: RIDPEDAETKYAPKFQG (서열 번호:94), HCDR3: YHGYWALDY (서열 번호: 95), LCDR1: KTSQNVGTNVA (서열 번호: 96), LCDR2: STSYRYS (서열 번호: 97), 및 LCDR3: HQYFSYPYT (서열 번호: C6).
일부 구체예에서, 항체는 인간화되지만 중쇄 상에서 다음 역돌연변이 중 하나 이상을 갖는다: Kabat 넘버링에 따라 20L, 24G, 38K, 48I, 68A, 70I, 72A, 81L, 및 97G, 및 이것들의 조합. 일부 구체예에서, 항체는 인간화되지만 경쇄 상에서 다음 역돌연변이 중 하나 이상을 갖는다: Kabat 넘버링에 따라 13T, 21V, 36Y, 46P, 78V, 및 104L, 및 이것들의 조합.
중쇄 가변 영역의 비-제한적 예는 서열 번호: 73, 및 99-102를 포함한다. 경쇄 가변 영역의 비-제한적 예는 서열 번호: 74, 및 103-106을 포함한다.
일부 구체예에서, 중쇄 가변 영역은 서열 번호:100을 포함한다. 일부 구체예에서, 경쇄 가변 영역은 서열 번호:105를 포함한다.
현제 제조된 항체가 공지된 항-IFNAR1 항체 아니프롤루맙과 상이한 에피토프를 표적화한다는 것은 흥미로운 발견이었다. 따라서, 한 구체예에서, 인간 인터페론 알파 및 베타 수용체 서브유닛 1 (IFNAR1) 단백질에 대한 특이성을 가진 항체 또는 그것의 단편이 제공되며, 항체 또는 그것의 단편은 IFNAR1 단백질의 H273, L274, Y275, K276, 및 K278로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기에 결합할 수 있다.
일부 구체예에서, 항체 또는 단편은 이들 에피토프 잔기 중 적어도 2개, 예컨대 H273 및 L274, H273 및 Y275, H273 및 K276, H273 및 K278, L274 및 Y275, L274 및 K276, L274 및 K278, Y275 및 K276, Y275 및 K278, 또는 K276 및 K278에 결합할 수 있다.
일부 구체예에서, 항체 또는 단편은 이들 에피토프 잔기 중 적어도 2개, 예컨대 H273, L274, 및 Y275; H273, L274, 및 K276; H273, L274, 및 K278; H273, Y275, 및 K276; H273, Y275, 및 K278; H273, K276, 및 K278; L274, Y275, 및 K276; L274, Y275, 및 K278; L274, K276, 및 K278; 및 Y275, K276, 및 K278에 결합할 수 있다.
일부 구체예에서, 항체 또는 단편은 이들 에피토프 잔기 중 적어도 4개, 예컨대 L274, Y275, K276, 및 K278; H273, Y275, K276, 및 K278; H273, L274, K276, 및 K278; H273, L274, Y275, 및 K278; 및 H273, L274, Y275, 및 K276에 결합할 수 있다.
일부 구체예에서, 항체 또는 단편은 이들 에피토프 잔기 모두에 결합할 수 있다.
본 개시물의 CDR, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 추가로 변형될 수 있다. 일부 구체예에서, 변형된 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역은 적어도 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 유지하고 여전히 IFNAR1에 결합할 수 있다.
일부 구체예에서, 변형은 각각의 CDR로부터 1개 이하의 핫 스팟(hot spot) 위치에서의 치환이다. 일부 구체예에서, 변형은 1, 2 또는 3개의 이러한 핫 스팟 위치에서의 치환이다. 한 구체예에서, 변형은 핫 스팟 위치 중 하나에서의 치환이다. 이러한 치환은, 일부 구체예에서, 보존적 치환이다.
"보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 가진 아미노산 잔기로 대체된 것이다. 유사한 측쇄를 가진 아미노산 잔기의 패밀리는 해당 분야에서 정의되어 있으며, 염기성 측쇄 (예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비대전 극성 측쇄 (예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지형 측쇄 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 아이소류신) 및 방향족 측쇄 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 포함한다. 따라서, 면역글로불린 폴리펩타이드에서 비필수 아미노산 잔기는 바람직하게는 동일한 측쇄 패밀리의 또 다른 아미노산 잔기로 대체된다. 또 다른 구체예에서, 아미노산의 스트링(string)은 측쇄 패밀리 구성원의 순서 및/또는 조성이 상이한 구조적으로 유사한 스트링으로 대체될 수 있다.
보존적 아미노산 치환의 비-제한적 예는 하기 표에서 제공되며, 0 또는 그 이상의 유사성 점수는 2개의 아미노산 사이에서 보존적 치환을 나타낸다.
항체는 본원에서 개시된 바와 같이 그것들이 유래된 자연 발생한 결합 폴리펩타이드와 아미노산 서열이 다르도록 변형될 수 있다는 것이 또한 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 지정된 단백질로부터 유래된 폴리펩타이드 또는 아미노산 서열은 유사할 수 있는데, 예를 들어, 시작 서열에 대해 특정 퍼센트의 동일성을 가지며, 예를 들어, 시작 서열에 대해 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 동일할 수 있다.
특정 구체예에서, 항체는 일반적으로 항체와 회합되지 않는 아미노산 서열 또는 하나 이상의 모이어티(moiety)를 포함한다. 예시의 변형이 하기 더 상세히 기재되어 있다. 예를 들어, 본 개시물의 항체는 유연한 링커 서열을 포함할 수 있거나, 또는 기능적 모이어티 (예를 들어, PEG, 약물, 독소, 또는 라벨)를 추가하도록 변형될 수 있다.
본 개시물의 항체, 그것의 변이체, 또는 유도체는 공유 부착이 항체가 에피토프에 결합하는 것을 방지하지 않도록, 즉, 항체로의 임의의 유형의 분자의 공유 부착에 의해 변형된 유도체를 포함한다. 제한되는 것이 아니라, 예를 들어, 항체는, 예를 들어, 글리코실화, 아세틸화, 페길화, 인산화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호/차단기에 의한 유도체화, 단백질 가수분해에 의한 분열, 세포 리간드 또는 다른 단백질로의 연결, 등에 의해 변형될 수 있다. 많은 화학적 변형은, 제한되는 것이 아니라, 특이적 화학적 분열, 아세틸화, 포르밀화, 튜니카마이신의 대사 합성, 등을 포함하는 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 추가적으로, 항체는 하나 이상의 비-고전적 아미노산을 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 항체는 치료제, 프로드러그(prodrug), 펩타이드, 단백질, 효소, 바이러스, 지질, 생물학적 반응 개질제, 약품, 또는 PEG에 컨쥬게이션될 수 있다.
항체는 검출 가능한 라벨, 예컨대 방사성 라벨, 면역조절기, 호르몬, 효소, 올리고뉴클레오타이드, 광활성 치료제 또는 진단제, 약물 또는 독소일 수도 있는 세포독성제, 초음파 증강제, 비-방사성 라벨, 이것들의 조합 및 해당 분야에 공지된 다른 이러한 작용제를 포함할 수 있는 치료제에 컨쥬게이션되거나 융합될 수 있다.
이기능적
분자
IFNAR1 및 면역 시스템에 수반되는 또 다른 단백질 둘 다의 결합이 유리하거나 심지어 상승작용하는 것이 고려된다. 따라서, 일부 구체예에서, 이기능적 분자, 예컨대 본원에서 개시된 항-IFNAR1 단편 및 또 다른 항원-결합 단편/부분을 가진 이중특이적 항체가 제공된다.
이기능적 분자의 제2 부분은 다음 중 어느 하나일 수 있다: (1) 표적화 B 세포 성장 및 생존 인자를 포함하는 표적화 B 세포, 예컨대 항-BAFF 단편, TACI-Ig; B 세포의 표적화 표면 분자, 예컨대 항-CD20 및 항-CD22 항체 단편; (2) 표적화 동시-자극 분자, 예컨대 CTLA4-Ig 및 항-CTLA4 항체 단편; (3) 표적화 T 세포, 예컨대 에드라티드 (hCDR1); 및 (4) 표적화 사이토카인 및 보체, 예컨대 항-IL6, 항-CXCL13 및 항-C5 항체 단편.
특히 IFNAR1 및 BAFF (B-세포-활성화 인자) 경로가 낭창과 같은 자가면역 질환 및 장애를 치료하는데 있어서 시너지 효과를 나타낼 수 있다는 것이 고려된다. 항-IFNAR1/항-BAFF 이중특이적 항체의 다양한 포맷 (도 7에서 예시됨)이 결합 능력 및 생물학적 기능에 대해 테스트되었다. 놀랍게도, 이들 이중특이적 항체는 IFNα2b 신호전달의 차단에 있어서 단일특이적 8G11에 대한 비슷한 결합 활성을 나타내고, 심지어 BAFF-유도된 B 세포 증식의 차단에 있어서 더 나은 활성을 나타냈다.
그러므로, 한 구체예에서는, 인간 인터페론 알파 및 베타 수용체 서브유닛 1 (IFNAR1) 단백질에 대한 특이성을 가진 제1 항원-결합 부분 및 인간 B-세포-활성화 인자 (BAFF) 단백질에 대한 특이성을 가진 제2 항원-결합 부분을 가진 이기능적 분자가 제공된다. 항-IFNAR1 부분은 본 개시물의 임의의 구체예의 단편일 수 있다. 항-BAFF 부분은 벨리무맙의 단편일 수 있다 (예를 들어, Dubey AK, et al., Journal of Pharmacology & Pharmacotherapeutics. 2011;2(4):317-319 참조).
이기능적 분자는 도 7에서 예시된 바와 같이, 예를 들어, 2개의 단일 사슬 단편 (scFv) 또는 2개의 Fab 단편에 융합된 전체 항체를 가진 포맷을 취할 수 있다. 이기능적 또는 이중특이적 분자의 다른 포맷이 또한 제공될 수 있다. 일부 구체예에서, 항-IFNAR1 및 항-BAFF 단편은 각각 독립적으로 Fab 단편, 단일 사슬 가변 단편 (scFv), 또는 단일-도메인 항체로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체는 Fc 단편을 더 포함한다.
항체를 암호화하는
폴리뉴클레오타이드
및 항체를 제조하는 방법
본 개시물은 또한 본 개시물의 항체, 그것의 변이체 또는 유도체를 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오타이드 또는 핵산 분자를 제공한다. 본 개시물의 폴리뉴클레오타이드는 동일한 폴리뉴클레오타이드 분자 또는 별개의 폴리뉴클레오타이드 분자 상에서 항원-결합 폴리펩타이드, 그것의 변이체 또는 유도체의 전체 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 암호화할 수 있다. 추가적으로, 본 개시물의 폴리뉴클레오타이드는 동일한 폴리뉴클레오타이드 분자 또는 별개의 폴리뉴클레오타이드 분자 상에서 항원-결합 폴리펩타이드, 그것의 변이체 또는 유도체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 일부를 암호화할 수 있다.
항체를 제조하는 방법은 해당 분야에 널리 공지되어 있으며 본원에서 기재되어 있다. 특정 구체예에서, 본 개시물의 항원-결합 폴리펩타이드의 가변 및 불변 영역은 둘 다 완전한 인간이다. 완전한 인간 항체는 해당 분야에 기재된 기술을 사용하여 그리고 본원에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 특정 항원에 대한 완전한 인간 항체는 항원성 도전에 반응하여 이러한 항체를 생산하도록 변형되었지만, 내인성 유전자좌가 비활성화된 트랜스제닉(transgenic) 동물에 항원을 투여함으로써 제조될 수 있다. 이러한 항체를 제조하는데 사용될 수 있는 예시의 기술은 미국 특허 6,150,584; 6,458,592; 6,420,140 (이것들은 그 전문이 참조로 포함됨)에서 기재되어 있다.
치료 및 진단 방법
본원에서 기재된 바와 같이, 본 개시물의 항체, 변이체 또는 유도체는 특정 치료 및 진단 방법에 사용될 수 있다.
본 개시물은 본원에서 기재된 장애 또는 병태 중 하나 이상을 치료하기 위해 환자, 예컨대 동물, 포유동물, 및 인간에게 본 개시물의 항체를 투여하는 것을 수반하는 항체-기반 치료법과 더 관련이 있다. 본 개시물의 치료적 화합물은, 제한되는 것은 아니지만, 본 개시물의 항체 (본원에서 기재된 바와 같이 그것의 변이체 및 유도체를 포함함) 및 본 개시물의 항체 (본원에서 기재된 바와 같이 그것의 변이체 및 유도체를 포함함)를 암호화하는 핵산 또는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
한 구체예는 필요로 하는 환자에서 면역 반응을 억제하는 방법을 제공한다. 방법은 환자에게 본 개시물의 항체, 단편, 또는 이기능적 분자를 투여하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 환자는 조직 또는 장기 이식 수령체이다.
일부 구체예에서, 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 자가면역 질환 또는 장애의 비-제한적 예는 1형 당뇨병, 류머티스성 관절염 (RA), 건선/건선성 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창 (낭창), 염증성 장 질환, 에디슨 병, 그레이브스 병, 쇼그렌 증후군, 하시모토 갑상선염, 중증 근무력증, 맥관염, 악성 빈혈, 및 소아 지방변증을 포함한다.
특정 구체예에서, 방법은 전신 홍반성 낭창 (낭창)을 치료하는데 유용하다.
임의의 특정 환자에 대한 특이적 투약량 및 치료 양생법은 사용된 특정 항체, 그것의 변이체 또는 유도체, 환자의 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 및 식단, 그리고 투여 시간, 배설률, 약물 조합, 및 치료되는 특정 질환의 심각도를 포함한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 의료 간병인에 의한 이러한 요인의 판단은 해당 분야의 기술 범위 내에 있다. 양은 또한 치료되는 개개의 환자, 투여 경로, 제제의 유형, 사용된 화합물의 특성, 질환의 심각도, 및 원하는 효과에 따라 다를 것이다. 사용된 양은 해당 분야에 널리 공지된 약리학적 및 약물동역학적 원칙에 의해 결정될 수 있다.
항체, 변이체의 투여 방법은, 제한되는 것은 아니지만, 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 및 경구 경로를 포함한다. 항원-결합 폴리펩타이드 또는 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어, 투입 또는 볼루스 주사(bolus injection)에 의해, 상피 또는 점막피부 라이닝(lining) (예를 들어, 구강 점막, 직장 및 창자 점막, 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 개시물의 항원-결합 폴리펩타이드를 함유하는 약학적 조성물은 경구로, 직장으로, 비경구로, 낭내로, 질내로, 복강내로, 국소적으로 (분말, 연고, 안약 또는 경피 패치에 의한), 볼로, 또는 구강 또는 비강 스프레이로서 투여될 수 있다.
용어 "비경구"는 본원에서 사용된 바와 같이 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 투입를 포함하는 투여 방식을 나타낸다.
투여는 전신 또는 국소적일 수 있다. 이에 더하여, 본 개시물의 항체를 심실내 및 척추강내 주사를 포함한 임의의 적합한 경로에 의해 중추신경계로 도입하는 것이 바람직할 수 있으며; 심실내 주사는, 예를 들어, 레저버(reservoir), 예컨대 Ommaya 레저버에 부착된 심실내 카테터(catheter)에 의해 용이해질 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 네뷸라이저(nebulizer), 및 에어로졸화제가 들어있는 제제의 사용에 의한 폐 투여가 또한 이용될 수 있다.
본 개시물의 항원-결합 폴리펩타이드 또는 조성물을 치료를 필요로 하는 지역에 국소적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있으며; 이것은, 제한되는 것이 아니라, 예를 들어, 수술 중 국소 투입, 예를 들어, 수술 후 상처 드레싱과 함께 국소 도포에 의해, 주사에 의해, 카테터에 의해, 좌제에 의해, 또는 이식에 의해 달성될 수 있으며, 상기 이식물은 다공성, 비-다공성, 또는 젤라틴성 재료이며, 실라스틱(sialastic) 막과 같은 막, 또는 섬유를 포함한다. 바람직하게는, 본 개시물의 항체를 포함한 단백질을 투여할 때, 단백질이 흡수되지 않는 재료를 사용하도록 주의를 기울여야 한다.
샘플에서 인간 인터페론 알파 및 베타 수용체 서브유닛 1 (IFNAR1) 단백질의 발현을 검출하는 방법이 또한 제공되며, 일부 구체예에서는, 샘플을 항체 또는 그것의 단편과 접촉시키는 단계, 및 샘플에서 IFNAR1의 발현을 나타내는 결합을 검출하는 단계를 포함한다.
조성물
본 개시물은 또한 약학적 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 항체의 유효량, 및 허용 가능한 담체를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 제2 항암제 (예를 들어, 면역체크포인트(checkpoint) 억제자)를 더 포함한다.
특정 구체예에서, 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 동물, 더 구체적으로는 인간에서 사용에 대하여 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 나열된 것을 의미한다. 또한, "약학적으로 허용 가능한 담체"는 일반적으로 비-독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 재료 또는 임의의 유형의 보조적인 제제일 것이다.
용어 "담체"는 치료제가 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제, 또는 비히클(vehicle)을 나타낸다. 이러한 약학적 담체는 멸균 액체, 예컨대 물 및 오일일 수 있으며, 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등과 같이, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일을 포함한다. 물은 약학적 조성물이 정맥내로 투여될 때 바람직한 담체이다. 식염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 또한 액체 담체, 특히 주사용액으로서 이용될 수 있다. 적합한 약학적 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 조성물은 또한, 원하는 경우, 소량의 습윤제 또는 에멀젼화제, 또는 pH 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트를 함유할 수 있다. 항세균제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 나트륨 바이설파이트; 킬레이트제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 및 장성 조정을 위한 작용제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스가 또한 구상된다. 이들 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 타블렛, 알약, 캡슐, 분말, 지효성 제제 등의 형태를 취할 수 있다. 조성물은 전통적인 바인더 및 담체, 예컨대 트리글리세리드와 함께 좌제로 제제화될 수 있다. 경구 제제는 표준 담체, 예컨대 약학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 마그네슘 카보네이트, 등을 포함할 수 있다. 적합한 약학적 담체의 예는 Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin (본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 이러한 조성물은 환자에게 적절한 투여를 위한 형태를 제공하기 위해, 적합한 양의 담체와 함께, 바람직하게는 정제된 형태의 항원-결합 폴리펩타이드의 치료적 유효량을 함유할 것이다. 제제는 투여 방식에 적합해야 한다. 비경구 조제물은 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰플, 1회용 주사기 또는 다회수 용량 바이알에 동봉될 수 있다.
한 구체예에서, 조성물은 인간으로의 정맥내 투여에 적합한 약학적 조성물로서 일상적인 절차에 따라 제제화된다. 전형적으로, 정맥내 투여용 조성물은 멸균 등장성 수성 완충액 중의 용액이다. 필요한 경우, 조성물은 또한 가용화제 및 주사 부위에서 통증을 완화시키기 위한 국소 마취제, 예컨대 리그노카인을 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분은 별도로 공급되거나 단위 투약 형태로, 예를 들어, 활성제의 양을 표시하는 밀봉된 용기, 예컨대 앰플 또는 사세(sachette) 내의 동결건조된 분말 또는 무수 농축물로서 함께 혼합된다. 조성물이 투입에 의해 투여되어야 하는 경우, 그것은 멸균 약학적 등급의 물 또는 식염수를 함유하는 투입 병으로 분배될 수 있다. 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 성분이 투여 전에 혼합될 수 있도록 멸균 주사용수 또는 식염수의 앰플이 제공될 수 있다.
본 개시물의 화합물은 중성 또는 염 형태로 제제화될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 음이온으로 형성된 것들, 예컨대 염산, 인산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 등으로부터 유래된 것들, 및 양이온으로 형성된 것들, 예컨대 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 제2 철 수산화물(ferric hydroxides), 아이소프로필아민, 트리에틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인, 등으로부터 유래된 것들을 포함한다.
실시예
실시예
1. 인간
IFNAR
-1에 대한 마우스
단클론성
항체의 생성
이 실시예는 하이브리도마 기술을 사용한 항-인간-IFNAR-1 마우스 단클론성 항체의 생성을 나타낸다.
면역화
인간 IFNAR-1의 전체 세포외 영역을 함유하는 재조합 인간 IFNAR-1 단백질을 항-인간 IFNAR-1 항체를 발생시키기 위해 면역원으로 사용하였다. C57BL/6, Balb/c，SJL 마우스 또는 SD 래트를 먼저 50 μg 면역원을 이용하여 피하로 (s.c.) 면역화한 다음 25μg 면역원을 이용하여 복강내로 (i.p.). 또는 s.c. 면역화하였다. 면역 반응을 안구 뒤 출혈에 의해 모니터링하였다. 혈장을 ELISA 결합 검정에 의해 스크리닝하였다. 요컨대, His-태그된(tagged) IFNAR-1을 0.5μg/ml로 밤새도록 코팅한 다음 PBS 중의 5% BSA로 블로킹하였다. 단계 희석된 혈청을 코팅된 항원과 함께 실온에서 1h 동안 인큐베이션하였다. 결과의 플레이트를 PBS/T로 세척하고 염소 항-마우스 IgG-HRP와 함께 실온에서 1h 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 TMB 기질로 발달시키고 OD 450-630nm에서 분광 광도계에 의해 분석하였다. 항-IFNAR1 면역글로불린의 높은 역가를 나타내는 마우스를 융합 및 추가의 스크리닝을 위해 선택하였다. 희생 및 비장 제거 전 3일에, 마우스를 25 μg 항원을 이용하여 마지막으로 i.p. 부스팅하였다(boost). 비장을 융합에 사용하였다.
융합 및
하이브리도마
스크리닝
마우스로부터 단리된 마우스 비장세포를 표준 프로토콜을 기반으로 하여 마우스 흑색종 세포주와 융합시켰다. 면역화된 마우스의 비장 림프구의 단일 세포 현탁액을 전기 융합 기계를 이용하여 SP2/0 비 분비 마우스 흑색종 세포 수의 3분의 1에 융합시켰다. 세포를 바닥이 평평한 미세역가 플레이트에 대략 1*10E5/웰로 평판배양한 후 이어서, DMEM 중에 1*HAT，10% 소 태아 혈청을 함유하는 선택 배지에서 약 10일 동안 인큐베이션하였다. 10일 후, 세포를 HAT가 HT로 대체된 배지에서 배양하였다. 개개의 웰을 ELISA에 의해 마우스 항-IFNAR-1 단클론성 IgG 항체에 대해 스크리닝하였다. 항체 분비 하이브리도마를 배지를 교환하고 2일 후 다시 스크리닝하였다. 마우스 항-IFNAR-1 항체에 대해 여전히 양성인 경우, 하이브리도마를 한계 희석에 의해 2회 서브클로닝하였다. 서브클로닝된 클론을 시험관 내에서 배양하고 다양한 기능적 검정을 이용한 추가의 특성화를 위해 조직 배양 배지에서 소량의 항체를 생성하였다.
IFN-반응성 리포터 검정에서 강력한 차단 능력을 나타내는 클론을 서브클로닝을 위해 선택하였다. 2 라운드 서브클로닝의 상층액을 사용하여 ELISA-기반 인간 및 붉은털원숭이 IFNAR-1 결합 및 IFN 알파 차단 능력을 확인한 후 이어서, 시퀀싱 및 추가의 분석을 수행하였다. 이들 스크리닝 이후, 38개의 클론 (4A6, 4B12, 4D8, 8G11, 12G11, 17F9, 18B6, 18C1, 19B6, 20B3, 20E10, 20E12, 21D6, 24F6, 29E12, 30B5, 30C8, 34H8, 36E3, 39F5, 41F1, 46A10, 47C6, 47F5, 104A3, 106A7, 107E12, 124D12, 260H8, 268E9, 269A7,293H10, 370E5, 392D6, 402G3, 430H6, 485G10 및 487E3)을 선택하였다. 이들 클론의 서열은 표 1에서 나열되어 있다. 이들 하이브리도마의 인간 IgG1 Fc에 융합된 키메라 항체를 추가의 특성화를 위해 생성하였다.
실시예
2. 항-
IFNAR
-1 마우스
단클론성
항체의 결합 성질
이 실시예는 ELISA 검정에 의해 인간 IFNAR-1 단백질로의 항-IFNAR-1 마우스 항체의 결합 성질을 테스트하였다. 요컨대, His-태그된 IFNAR-1을 0.5μg /ml로 밤새도록 코팅한 다음 PBS 중의 5% BSA에 의해 블로킹하였다. 단계 희석된 항-IFNAR-1 항체를 코팅된 항원과 함께 실온에서 1h 동안 인큐베이션하였다. 결과의 플레이트를 PBS/T로 세척하였고 염소 항-마우스 IgG-HRP와 함께 실온에서 1h 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 TMB 기질로 발달시키고 OD 450-630nm에서 분광 광도계에 의해 분석하였다. ELISA 검정의 결과는 표 2에 요약되어 있으며, 이것은 인간 IFNAR-1 단백질로의 결합의 EC50을 나타낸다.
항-
IFNAR
-1 항체
BIACORE
분석
재조합 His-태그된 인간 IFNAR-1-ECD 단백질로의 항체의 결합을 캡쳐 방법을 사용하여 Biacore T200에 의해 검사하였다. 항-IFNAR-1 항체를 항-인간 Fc 항체 또는 칩 상에 코팅된 단백질 A를 사용하여 캡쳐하였다. his-태그된 인간 IFNAR-1-ECD 단백질 (0-8nM)을 30 ml/min의 유속으로 캡쳐 항체 위에 주사하였다. 해리 단계는 600s 또는 1200s였다. 결과는 하기 표 3에 나타나 있다. 항-IFNAR-1 항체에 대한 Biacore 결과는 이들 항-IFNAR-1 항체가 인간 IFNAR-1에 대한 고 친화도 바인더임을 입증한다.
실시예
3. 항-
IFNAR
-1 마우스
단클론성
항체를 스크리닝하기 위한
IFN
-반응성 리포터 검정
HEK-Blue™ IFNα/β 세포 (InvivoGen)를 I형 IFN에 의해 유도된 JAK-STAT 경로의 활성화를 모니터링하기 위해 특이적으로 디자인한다. IFN-α 또는 IFN-β 자극시, 이들 세포는 JAK-STAT 경로를 활성화시키고 추후에 분비된 배아 알칼리성 포스파타제 (secreted embryonic alkaline phosphatase: SEAP)로 명명된 리포터 유전자의 발현을 활성화시켰다. 상층액에서 분비되는 SEAP는 SEAP 검출 시약 QUANTI-Blue™ (InvivoGen)을 사용함으로써 쉽게 검출 가능하다. 수용체로의 인터페론 결합을 차단하는 중화 항체는 IFN-유도된 리포터 유전자 발현을 억제할 것이다. 이 리포터 검정을 항-IFNAR-1 마우스 단클론성 항체를 이용하였다.
HEK-Blue™ IFNα/β 세포를 항-IFNAR-1 마우스 단클론성 항체의 단계 희석액의 존재 하에 400 U/ml IFNα2b와 함께 밤새도록 인큐베이션하였다. 리포터 유전자 SEAP를 650 nm에서 분광 광도계를 사용함으로써 결정하였다. 테스트된 항체의 EC50은 표 4에서 나열되어 있다. 이들 항체 중에서, 4D8, 8G11, 34H8, 485G10 및 487E3 항체는 IFNα2b 신호의 차단에 있어서 우수한 효과를 나타냈다. 서열 상동성에 대한 분석을 고려하여, 8G11 및 485G10의 클론을 추가의 인간화 및 특성화를 위해 선택하였다.
실시예
4. 항-
IFNAR
-1
mAb
인간화
A. 8G11
마우스 항체 8G11 가변 영역 유전자를 이용하여 인간화된 MAb를 생성하였다. 이 과정의 제1 단계에서, 8G11의 VH 및 VK의 아미노산 서열을 인간 Ig 유전자 서열의 이용 가능한 데이터베이스에 대해 비교하여 전체적으로 가장 잘 매치된 인간 생식계열 Ig 유전자 서열을 확인한다. 중쇄에 대해, 가장 가까운 인간 매치는 IGHV1 -46*01 유전자였다. 경쇄에 대해, 최고의 인간 매치는 IGKV1 -9*01 유전자였다.
인간화된 가변 도메인 서열을 디자인하였으며 8G11 VH의 CDR1 (서열 번호:77), 2 (서열 번호:78), 및 3 (서열 번호:80) 서열을 IGHV1 -46*01 유전자의 프레임워크 서열로 이식하였고 8G11 경쇄의 CDR1 (서열 번호:81), 2 (서열 번호:82) 및 3 (서열 번호:83)을 IGKV1 -9*01 유전자의 프레임워크 서열로 이식하였다. 3D 모델을 생성하여 마우스 아미노산을 인간 아미노산으로 대체하는 것이 결합 및/또는 CDR 입체구조에 영향을 미칠 수 있는 임의의 프레임워크 위치가 존재하는지를 결정하였다. 중쇄의 경우, 인간 프레임워크 내에서 K12, V20, A24, R38, M48, V68, M70, R72, V79 및 M81 (Kabat 넘버링)을 확인하고 마우스 대응 아미노산, 즉, K12V, V20L, A24G, R38K, M48I, V68A, M70I, R72A, V79A 및 M81L로 역돌연변이시켰다. 경쇄의 경우에, 인간 프레임워크 내에서 L4, A13, I21, A43, L46, T74, L78 및 Y87 (Kabat 넘버링)을 확인하고 마우스 대응 아미노산, 즉, L4M, A13T, I21V, A43S, L46V, T74I, L78V 및 Y87F로 역돌연변이시켰다. 중간 시간에, G56A 돌연변이를 이용하여 PTM을 제거하였다.
인간화된 서열은 표 6에 나열되어 있다:8G11-VH1, 8G11-VH2, 8G11-VH3, 8G11-VH4, 8G11-VL1, 8G11-VL2, 8G11-VL3, 및 8G11-VL4.
16개의 IgG 모두 HEK293 세포주에서 발현되었다. 항체의 발현을 친화도 순위에 대해 수행하였다. 친화도 순위의 상세한 데이터는 표 7에서 요약되어 있다.
친화도 순위 결과를 기반으로, 4개의 IgG (VH4+VL3, VH2+VL2, VH2+VL1, VH1+VL1)를 발현시키고 정제하였다. 정제된 항체를 상이한 농도 하에서 친화도 측정을 위해 추가로 선택하였다. 상세한 데이터는 표 8에서 요약되어 있다.
B. 485G10
마우스 항체 8G11 가변 영역 유전자를 이용하여 인간화된 MAb를 생성하였다. 이 과정의 제1 단계에서, 485G10의 VH 및 VK의 아미노산 서열을 인간 Ig 유전자 서열의 이용 가능한 데이터베이스에 대해 비교하여 전체적으로 가장 잘 매치된 인간 생식계열 Ig 유전자 서열을 확인한다. 중쇄에 대해, 가장 가까운 인간 매치는 IGHV1-2*05 유전자였다. 경쇄에 대해, 최고의 인간 매치는 IGKV1-16*01 유전자였다.
인간화된 가변 도메인 서열을 디자인하였으며 485G10 중쇄의 CDR1 (서열 번호:92), 2 (서열 번호:93), 및 3 (서열 번호:95) 서열을 IGHV1 -2*05 유전자의 프레임워크 서열로 이식하였고 485G10의 CDR1 (서열 번호:96), 2 (서열 번호:C5) 및 3 (서열 번호:98)을 IGKV1 -16*01 유전자의 프레임워크 서열로 이식하였다. 3D 모델을 생성하여 마우스 아미노산을 인간 아미노산으로 대체하는 것이 결합 및/또는 CDR 입체구조에 영향을 미칠 수 있는 임의의 프레임워크 위치가 존재하는지를 결정하였다. 중쇄의 경우, 인간 프레임워크 내에서 V20, A24, R38, M48, V68, M70, R72, M81, A97 (Kabat 넘버링)을 확인하고 마우스 대응 아미노산, 즉, V20L, A24G, R38K, M48I, V68A, M70I, R72A, M81L, A97G로 역돌연변이시켰다. 경쇄의 경우에, 인간 프레임워크 내에서 A13, I21, F36, S46, L78, V104 (Kabat 넘버링)를 확인하고 마우스 대응 아미노산, 즉, A13T, I21V, F36Y, S46P, L78V, V104L로 역돌연변이시켰다. 중간 시간에, G56A 돌연변이를 이용하여 PTM을 제거하였다.
인간화된 서열은 표 10에 나열되어 있다: 485G10-VH0, 485G10-VH1, 485G10-VH2, 485G10-VH3, 485G10-VL1, 485G10-VL2, 485G10-VL3, 및 485G10-VL4.
16개의 IgG 모두 HEK293 세포주에서 발현될 수 있다. 항체의 발현을 친화도 순위에 대해 수행하였다. 친화도 순위의 상세한 데이터는 표 11에서 요약되어 있다.
친화도 순위 결과를 기반으로, 4개의 IgG (VH1+VL2, VH1+VL4, VH1+VL3, VH2+VL3)를 발현시키고 정제하였다. 정제된 항체를 상이한 농도 하에서 친화도 측정을 위해 추가로 선택하였다. 상세한 데이터는 표 12에서 요약되어 있다.
실시예
5.
IFN
-반응성 리포터 검정에서 항-
IFNAR
-1 인간화된
단클론성
항체는 인터페론
α2b의
생물학적 활성을 억제한다.
인간화된 항체의 IFNAR-1-차단 기능을 평가하기 위해서, 실시예 3에서 기재된 시험관 내 IFN-반응성 리포터 검정을 사용하였다. HEK-Blue™ IFNα/β 세포를 650 nM에서 분광 광도계의 사용에 의한 결정 전에 단계 희석된 항-IFNAR-1 인간화된 단클론성 항체의 존재 하에 400 U/ml IFNα2b와 함께 밤새도록 인큐베이션하였다. 도 1에서 나타난 바와 같이, 8G11H, 및 485G10H 항체는 IFNα2b-유도된 리포터 유전자 발현을 효율적으로 차단하였다. 그 효능은 상응하는 키메라 항체와 비슷하다.
실시예
6. 항-
IFNAR
-1 인간화된
단클론성
항체는
다우디
세포 증식에서 인터페론
α2b의
생물학적 활성을 억제한다.
인간 B-림프아구성 버킷 림프종(human B-lymphoblast Burkitt's lymphoma)으로부터 유래된 세포주 다우디는 높은 수준의 IFNAR을 발현하고, 이들 세포의 성장은 I형 인터페론에 의해 억제된다. 인간화된 항-IFNAR-1 항체의 기능적 차단 능력을 평가하기 위해서, 다우디 세포를 단계 희석된 항-IFNAR-1 인간화된 항체의 존재 또는 부재시 인터페론 α2b와 함께 배양하였다. 세포 증식을 Cell Counting Kit-8 (CCK8, DOJINDO Laboratories)로 측정하였다. 도 2에서 기재된 바와 같이, 8G11H 및 485G10H 항체는 다우디 세포 증식의 IFNα2b-매개된 억제를 용량-의존적으로 반전시킨다. 그 효능은 상응하는 키메라 항체와 비슷하다.
실시예
7. 항-
IFNAR
-1 인간
단클론성
항체는 다수의 I형
IFN의
생물학적 활성을 억제한다.
인간화된 항-IFNAR-1 항체의 다수의 I형 IFN의 생물학적 활성을 억제하는 능력을 평가하기 위해서, 별개의 IFN 알파 서브타입을 IFN-반응성 리포터 검정으로 테스트하였다. HEK-Blue™ IFN-α/β 세포를 테스트된 항체 또는 아이소타입 대조군의 단계 희석의 존재 하에서 다음 IFN 알파 서브타입 중 하나와 함께 인큐베이션하였다: 1, 2a, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 14, 16, 17 및 21. 리포터 신호를 실시예 3에서 기재된 바와 같이 결정하였다. 표 13에서 나타난 바와 같이, 8G11H 및 485G10H 항체는 다수의 I형 IFN에 의해 유도된 세포 신호를 효율적으로 억제할 수 있다. 그 EC50은 pM 수준 내에 있다.
실시예
8. 항-
IFNAR
-1 인간
단클론성
항체는 I형
IFN
매개된
항-바이러스 기능을 억제한다.
I형 IFN을 먼저 그것의 독특한 항-바이러스 기능으로 확인하였다. I형 IFN-매개된 항-바이러스 기능에 대한 항-IFNAR-1 항체의 차단 효과를 평가하기 위해서, IFNa2b-기반 항-바이러스 검정을 확립하였다. 간략히 말하면, 세포주 Huh7을 반딧불이 루시퍼라제 리포터 유전자에 연결된 전장 HCV 유전자형 1b 레플리콘(replicon) (Con1b)을 함유하도록 조작하였다. 리포터 유전자의 풍부함은 HCV 레플리콘의 복제 수준과 밀접하게 관련이 있다. IFNα2b 유도된 항-바이러스 기능의 차단에 있어서 항-IFNAR-1 항체의 활성은 IFNa2b-처리된 Huh7-Con1b 세포에서 리포터 유전자 수준의 회복에 의해 결정될 수 있다.
Huh7-Con1b 세포를 단계 희석된 항-IFNAR-1 인간화된 단클론성 항체의 존재 또는 부재 하에 400 U/ml IFNα2b와 함께 48시간 동안 배양하였다. 반딧불이 루시퍼라제 리포터 유전자의 발현을 Britelite 플러스 시약의 추가로 측정하였고 분광 광도계를 사용하여 추가로 결정하였다. 표 14에서 나타난 바와 같이, 항-IFNAR-1 인간화된 단클론성 항체 8G11H 및 485G10H는 IFNa2b-유도된 항-바이러스 기능을 효율적으로 억제하고, 그 EC50은 상응하는 키메라 항체와 비슷하다.
실시예
9. 억제 of I형
IFN
-유도된 IP-10 분비 by 항-
IFNAR
-1 인간화된
단클론성
항체
I형 IFN 자극시, 정상적인 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMC)는 IP-10을 포함한 일련의 IFN-반응 유전자를 발현한다. 항-IFNAR-1 항체의 활성을 정상적인 PBMC에 의한 IP-10의 IFNα2b-유도된 분비의 억제에 대해 테스트하였다.
PBMC를 항-IFNAR-1 인간화된 단클론성 항체의 존재 또는 부재 하에 400 U/ml IFNα2b와 함께 48시간 동안 인큐베이션하였다. 상층액을 수거하고 제조사의 권장사항에 따라 정량적 LANCE 키트 (Cisbio)를 사용하여 IP-10 농도에 대해 분석하였다. 도 3에서 나타난 바와 같이, 항-IFNAR-1 인간화된 단클론성 항체 8G11H 및 485G10H는 정상적인 PBMC 배양에 의해 IP-10의 재조합 IFNα2b-유도된 분비를 용량-의존적으로 억제한다.
실시예
10. 항-
IFNAR
-1 인간화된
단클론성
항체에 의한 I형
IFN
-유도된
수
지상세포 발달의 억제
I형 IFN가 수지상세포의 발달 및 성숙화, 및 나이브(naive) 동종 CD4+ T 세포 증식 (혼합된 림프구 반응, MLR)을 자극하는 능력을 유도한다는 것은 널리 알려져 있으며, CD38, CD80 및 CD86 등과 같은 특이적 세포 표면 마커의 발현으로 정의된 바와 같다. 수지상세포 분화시 I형 IFN 신호전달의 차단에서 항-IFNAR-1 항체의 기능을 평가하기 위해서, IFNα2b-매개된 수지상세포 분화 검정을 확립하였다. 인간 PBMC로부터 단리된 단핵구를 항-IFNAR-1 인간화된 단클론성 항체의 존재 또는 부재 하에 20 ng/ml GMCSF 및 400 U/ml IFNα2b와 함께 72시간 동안 배양하였다. 단핵구-유래된 수지상세포를 수거하고 1:5의 비로 인간 나이브 동종 CD4+ T 세포와 함께 추가로 5일 동안 배양하였다. 배양 상층액에서, CD4+ T 세포의 증식 상태를 반영하는 사이토카인 IFN-γ를 ELISA 검정으로 분석하였다.
도 4에서 나타난 바와 같이, 분화 시스템으로의 항-IFNAR-1 인간화된 단클론성 항체, 8G11H 또는 485G10H의 추가는 세포 표면 마커 CD38 및 CD86 발현의 큰 감소를 초래할 뿐 아니라, CD4+ T 세포에 의한 IFN-γ의 생산 감소로 입증된 바와 같이 MLR에서 명백하게 손상된 반응을 초래한다 (도 5). 결과는 항-IFNAR-1 인간화된 단클론성 항체, 8G11H 및 485G10H가 수지상세포 발달시 IFNα2b 신호전달을 효율적으로 차단할 수 있다는 것을 입증한다.
실시예
11. 항-
IFNAR
-1 인간화된
단클론성
항체에 의한
SLE
혈장
매개된
수
지상세포 발달의 억제
SLE 환자의 혈장이 수지상세포 발달을 유도하는 능력은 질환 활성과 관련이 있고 IFNα의 작용에 의존적이다. 이 실시예에서, 정제된 인간 항-IFNAR-1 항체, 8G11H 및 485G10H를 SLE 혈장-유도된 수지상세포 발달의 억제에 대하여 테스트하였으며, 항체-처리된 수지상세포가 나이브 동종 CD4+ T 세포 증식 (MLR)을 자극할 수 있는 능력의 손상으로 평가된 바와 같다.
인간 PBMC로부터 단리된 단핵구를 항-IFNAR-1 항체 (15 μg /ml)의 존재 또는 부재 하에 25% SLE 환자 혈장을 함유하는 배지에서 3 내지 5일 동안 배양하였다. 분화된 세포를 수거하고 1:5의 비로 인간 나이브 동종 CD4+ T 세포와 함께 5일 동안 동시-배양하였다. 배양 상층액에서 CD4+ T 세포의 증식 상태를 반영하는 사이토카인 IFN-γ를 ELISA 검정으로 분석하였다. 도 6에서 나타난 바와 같이, 항-IFNAR-1 인간화된 단클론성 항체 8G11H 및 485G10H는 IFNα-의존적 수지상세포 발달을 크게 억제하였으며, CD4+ T 세포에 의한 사이토카인 IFN-γ 생산의 현저한 감소와 함께 분화된 세포가 MLR을 자극하는 능력의 손상으로 입증된 바와 같다.
실시예
12. 표적
BAFF
및
IFNAR
-1에 대한
이중특이적
항체
이 실시예에서는 항-BAFF/항-IFNAR1 이중특이적 항체의 특정 포맷이 두 항원 모두에 대한 결합 친화도, 및 억제 활성을 유지할 수 있는지에 대해 테스트하였다.
이중특이적 단클론성 항체를 벨리무맙 (항-BAFF) 및 8G11 키메라 항체로 생성하였다. 도 7은 항-IFNAR/BAFF 이중특이적 항체 (Bi-BFINR)에 대해 디자인된 4개의 포맷의 개략도를 도시한다. 인간 IFNAR-1 단백질 및 인간 BAFF 단백질로의 Bi-BFINR의 결합 성질을 각각 ELISA 검정으로 검출하였다. 도 8에서 나타난 바와 같이, Bi-BFINF의 포맷 1은 IFNAR-1로의 결합에 있어서 8G11 항체와 유사한 활성을 나타내고 BAFF로의 결합에 있어서 벨리무맙과 비슷한 활성을 나타냈다. 게다가, 세포-기반 검정을 수행하여 Bi-BFINF의 생물학적 기능을 특성화하였다. 항-IFNAR-1 아암에 대해, IFNα2b-기반 리포터 검정을 적용하였다. 도 9A에서 나타난 바와 같이, 포맷 1을 가진 Bi-BFINF 항체는 IFNα2b 신호전달의 차단에 있어서 키메라 8G11과 비슷한 활성을 나타낸다. 항-BAFF 아암에 대해, BAFF-유도된 B 세포 증식 검정을 수행하였다. 편도선으로부터 단리된 B 세포를 Bi-BFINF의 존재 또는 부재 하에 2 μg/ml 재조합 BAFF와 함께 72시간 동안 배양하였다. B 세포 수를 결정하기 위해 Cell-title glo를 배양물에 첨가하였다. 도 9B에서 나타난 바와 같이, 포맷 1을 가진 Bi-BFINF 항체는 BAFF-유도된 B 세포 증식의 차단에 있어서 더 양호한 활성을 나타낸다.
실시예
13. 8G11 결합에 대한
hIFNAR
-1의 중요 아미노산의 확인
8G11 항체에 대한 에피토프-맵핑에 대해, hIFNAR-1 (1aa-409aa)의 돌연변이 라이브러리 (알라닌 스캔)을 생성하였다. 알라닌 스캐닝 라이브러리에서 각각의 돌연변이 클론으로의 8G11 Fab의 결합을 고처리량 유동세포분석법에 의해 2배수로 결정하였다. 각각의 시점에 대해, 백그라운드 형광 발광을 미가공 데이터에서 뺀 다음, WT 표적 단백질과의 Fab 반응성에 대해 표준화하였다. 각각의 돌연변이 클론에 대해, 평균 결합 값을 발현의 함수로서 플롯팅하였다 (대조군 반응성으로 표시됨). 85288 Mab (R&D) 및 아니프롤루맙을 대조군 항체로 사용하였다. 예비 1차 중요 클론을 확인하기 위해서 대조군 MAb 또는 8G11 Fab에 대한 >70% WT 결합 및 테스트 8G11 Fab에 대한 <30% WT 결합의 역치를 적용하였다.
돌연변이의 스크리닝 결과는 표 15에 나열된다. 설정 역치를 충족하지 않지만 감소된 결합 활성 및 중요 잔기에 대한 근접성을 충족하는 클론 H273A는 돌연변이된 잔기가 항체 에피토프의 일부일 수 있다는 것을 시사한다. 돌연변이가 특이적 항체와의 가장 낮은 반응성을 제공하는 중요 잔기는 볼드체 및 밑줄로 강조된다. 검증된 중요 잔기는 측쇄가 항체-에피토프 상호작용에 대한 가장 높은 활동적 기여를 제공하는 아미노산을 나타낸다. 그러므로, 강조된 (볼드체 및 밑줄) 잔기 K276, K278은 결합에 대해 주요한 활동적 기여자일 가능성이 크다. 결과는 표 16에서 나타나있다.
경쟁 검정을 사용하여 항체 4D8, 8G11, 4B12, 30C8, 30B5, 34H8 및 아니프롤루맙이 서로 경쟁하는지를 테스트하였다. 결과는 IFNAR-1로의 결합에 대하여 4D8, 8G11, 4B12, 30C8, 30B5, 및 34H8이 서로 경쟁하지만 아무 것도 아니프롤루맙과는 경쟁하지 않는다는 것을 보여준다. 이들 데이터는 새롭게 확인된 항체가, 아니프롤루맙에 대한 것과는 상이하지만. IFNAR-1 상의 동일한 에피토프를 표적화한다는 것을 나타낸다.
실시예
14.
시노몰구스
원숭이에서 인간화된 항-
IFNAR1
항체의 약물동역학
시노몰구스 원숭이에서 예비 약물동역학적 (PK) 연구를 8G11-H2L1 및 485G10-H1L3의 10 mg/kg의 용량으로 실행하였다. 항체 주사에 관하여 -0 (투여 전), 5Min, 30Min, 1h, 2h, 4h, 8h, 24hr (1일), 48h (2일),72hr (3일), 96hr (4일), 120hr (5일), 168hr (7일), 240hr (10일), 36hr (14일), 504hr (21일), 672hr (28일) 및 840hr (35일)에 혈청 샘플을 수거하였다. 항-IFNAR1 mAb의 수준을 캡쳐 항원으로서 재조합 IFNAR1단백질 ECD를 사용하는 포괄적인 ELISA 방법으로 측정하였다. PK 파라미터를 통계적 모멘트 이론(statistical moment theory)에 기초하여 WinNonlin 6.3 소프트웨어에 의해 계산하였다. 결과는 표 17에 나타나있다.
시간-농도 프로파일은 8G11-H2L1 및 485G10-H1L3의 PK가 전형적인 IgG에 대해 예상되는 것과 더 일치한다는 것을 나타낸다 (도 10A 및 10B),
실시예
15.
시노몰구스
원숭이에서 인간화된 항-
IFNAR1
항체의
약역학
약역학 (PD) 모델을 사용하여 항-IFNAR1 항체가 생체 내에서 인터페론 활성을 억제하는 능력을 연구하였다. 시노몰구스 원숭이를 10mg/kg 8G11-H2L1 및 485G10-H1L3 또는 비히클 대조군의 i.v. 투입에 이어서, 인간 IFN-α2b (3*10E6U/Kg)의 i.m. 투여로 처리하였다. 처리 및 IFN-α2b 주사 후, PD 마커 측정을 위해 투여 전, 처리 후 24, 72 및 168 h에 혈액을 수거하였다. CD11C, CD38, CD86, MHC 분류 I, MHC 분류 II 및 IFN-알파 R1의 발현을 전체 PBMC에서 FACS로 검출하였다. 도 11A에서 나타난 바와 같이, 8G11-H2L1 및 485G10-H1L3은 처리 후 24 h에 CD14+ 세포의 HLA-DR 발현을 크게 감소시킬 수 있다. 한편, 8G11-H2L1 및 485G10-H1L3은 또한 처리 후 24 h 및 72 h 둘 다에서 CD14+ 세포의 IFN-알파 R1 발현을 억제할 수 있었다.
원숭이 네오프테린 및 베타-2-마이크로글로불린의 혈청 수준을 제조사의 지시에 따라 수행된 ELISA에 의해 검출하였다. 말초 혈액에서 CRP의 수준을 혈액 생화학법으로 측정하였다. 도 11B에서 나타난 바와 같이, 비히클 군의 네오프테린, 베타-2 마이크로글로불린 및 CRP는 24 h 내에 빠르게 증가하였다. 비히클 대조군과 비교하여, 8G11-H2L1 및 485G10-H1L3은 주입 후 24 h 및 72 h에 네오프테린 및 베타-2 마이크로글로불린을 크게 억제할 수 있었다. 또한, 8G11-H2L1 및 485G10-H1L3은 주입 후 24 h에 CRP를 크게 감소시킬 수 있었다.
말초 혈액 단핵구 세포에서 I형 IFN-유도된 유전자 시그니처의 발현 수준을 실시간 PCR로 검출하였다. 도 11C에서 나타난 바와 같이, ISG15, HERC5, IFI27 및 IFIT3의 mRNA 수준은 비히클 군에서 24 h 내에 빠르게 증가하였다. 비히클 대조군과 비교하여, 8G11-H2L1 및 485G10-H1L3은 이들 유전자에 대한 I형 IFN의 유도 효과를 크게 차단하였다.
* * *
본 개시물은 본 개시물의 개개의 양태의 단일 예시로서 의도된, 기재되어 있는 특정 구체예에 의해 범위가 제한되어서는 안 되며, 기능적으로 동등한 임의의 조성물 또는 방법이 본 개시물의 범위 내에 있다. 본 개시물의 사상 또는 범위에서 벗어나지 않으면서 본 개시물의 방법 및 조성물에서 다양한 변형 및 변화가 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 분명할 것이다. 따라서, 본 개시물은 첨부된 청구범위 및 그 동등물의 범위 내에 있는 한 본 개시물의 변형 및 변화를 커버하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 언급된 모든 간행물 및 특허 출원은 개개의 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 나타나는 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> I-MAB
<120> ANTI-IFNAR1 ANTIBODIES FOR TREATING AUTOIMMUNE DISEASES
<130> 54LW-271415-WO2
<150> PCT/CN2018/106157
<151> 2018-09-18
<160> 206
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 1
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Asp Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Gly Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Asn Tyr Tyr Val Met Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 2
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Leu Cys Gln Gln Tyr Phe Ser Tyr Pro His
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 3
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 3
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Ser
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Lys Glu Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Asn Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Val Ser Ser Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 4
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 4
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Ser Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile
35 40 45
Tyr Leu Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 5
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 5
Glu Val Arg Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Gln Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Gly Phe Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Ala Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Val Gln Val Ser Ser Leu Ser Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Asn Phe Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 6
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 6
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ile Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Lys Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 7
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 7
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Gly Phe Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Ala Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Val Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Asn Phe Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 8
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 8
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Val Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ile Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Lys Asn Asn Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 9
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 9
Ala Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Asn Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 10
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 10
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln His Asn Ser Tyr Thr Tyr
85 90 95
Lys Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 11
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 11
Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Trp Ala Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Lys Ala Ala Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Gly Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Asp Gly Tyr Tyr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 12
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 12
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys His Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 13
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 13
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Lys Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Cys Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Ser
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Asn Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 14
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 14
Asp Thr Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Thr Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln His Asn Ser Tyr Ser Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 15
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 15
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Gly Asn Trp Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 16
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 16
Asp Thr Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Thr Phe
85 90 95
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 17
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 17
Glu Val Gln Leu Gln Gln Phe Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Val Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu His Phe Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Gly Gly Asn Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 18
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 18
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Cys Ile Asn Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 19
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 19
Glu Val His Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Thr Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Asn Gly Tyr Ser Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 20
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 20
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Glu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 21
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 21
Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Trp Ala Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Lys Ala Ala Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Gly Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Asp Gly Tyr Tyr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 22
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 22
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys His Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 23
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 23
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Cys Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Val Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Glu Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Ser Tyr Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 24
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 24
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Arg Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Ser
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Asn Ser Tyr Pro His
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 25
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 25
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ser Leu His Trp Ser Leu Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 26
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 26
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Thr Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Gln Pro Gly Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ala Asn Arg Asp Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Met Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala His Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 27
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 27
Asp Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Asn Leu Ser Cys Thr Gly Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Val Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Val Pro Lys Phe
50 55 60
Leu Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Gly Asn Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 28
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 28
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Phe Leu Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Cys Asn Asn Tyr Arg Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 29
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 29
Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Trp Ala Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Lys Ala Ala Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Gly Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Asp Gly Tyr Tyr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 30
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 30
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys His Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 31
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 31
Glu Ala Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Arg Asp Ser
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Asn Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Trp Leu Ala Asp Tyr Ser Ala Met Asp Asn Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 32
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 32
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Ser Phe Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Ser Ile Thr Ser Leu Gln Thr
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Asn Thr Leu Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys
100 105
<210> 33
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 33
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ser Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Ser
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Ser Ser Leu Tyr Ala Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 34
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 34
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Ser
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Val Ile
35 40 45
Tyr Leu Ala Ser Tyr Arg His Arg Gly Val Pro Ala Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Phe Asn Ile Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 35
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 35
Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Gly Asn Tyr Asp Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 36
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 36
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Tyr
20 25 30
Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Gly Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Lys Asn Thr Tyr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Glu
100 105
<210> 37
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 37
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ser Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Ser
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Ser Ser Leu Tyr Ala Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 38
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 38
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Ser
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Val Ile
35 40 45
Tyr Leu Ala Ser Tyr Arg His Arg Gly Val Pro Ala Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Phe Asn Ile Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 39
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 39
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Asp Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Val Lys Thr Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Phe Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Gly Gly Asn Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ser
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 40
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 40
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Cys Ile Asn Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 41
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 41
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Ser Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Val Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Gly Gly Asn Tyr Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 42
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 42
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Tyr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Val Val Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Asn Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 43
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 43
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Leu Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Val Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Ala Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Phe Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Gly Gly Asn Phe Tyr Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 44
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 44
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Val
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Cys Ile Asn Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 45
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 45
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Asn Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 46
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 46
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Leu Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Cys Asn Ser Tyr Ser Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 47
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 47
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Cys Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Val Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Glu Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Ser Tyr Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 48
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 48
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Arg Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Ser
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Asn Ser Tyr Pro His
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 49
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 49
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Thr Gly Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ser Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Asp Gly Tyr Tyr Cys Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 50
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 50
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Ala Asp Leu Ala Ala Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 51
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 51
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Thr Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Asn Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Trp Gly His Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 52
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 52
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Thr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Thr Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Thr Phe
85 90 95
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys
100 105
<210> 53
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 53
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Phe Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Thr Gln Lys Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Ser Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Val Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ser Arg Glu Gly Ser Phe Thr Gly Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Ser Val Ser Ala
115
<210> 54
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 54
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Arg Gln Ser Val Gly Thr Tyr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Tyr Arg Tyr Asn Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr His Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 55
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 55
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Thr Gly Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ser Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Asp Gly Tyr Tyr Cys Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 56
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 56
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Ala Asp Leu Ala Ala Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 57
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 57
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Ala Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Lys Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Tyr Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Ile Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Leu Asn Ser Val Thr Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ser Gly Gly Met Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 58
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 58
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser Ile Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 59
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 59
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Ala Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Lys Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Tyr Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Ile Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Ala Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Leu Asn Ser Val Thr Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ser Gly Gly Met Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 60
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 60
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser Ile Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 61
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 61
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Ala Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Lys Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Tyr Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Thr Ile Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Leu Asn Ser Val Thr Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ser Gly Gly Met Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 62
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 62
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser Ile Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 63
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 63
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Ala Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Lys Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Tyr Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Phe Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ser Glu Gly Met Tyr Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 64
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 64
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Ser Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr His Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 65
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 65
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Leu Thr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 66
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 66
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 67
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 67
Ala Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Val His Trp Val Lys Gln Lys Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Val Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Phe Gly Gly Leu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 68
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 68
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Tyr Arg Tyr Asn Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Phe Asn Arg Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 69
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 69
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser His
20 25 30
Phe Ile His Trp Ile Lys Gln Gln Pro Gly Asn Gly Leu Lys Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Asp Asp Thr Glu Tyr Asn His Lys Phe
50 55 60
Asn Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Val Glu Tyr Tyr Asn Gly Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 70
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 70
Asp Val Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Tyr Leu Ala Ala Pro Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Lys Asn Ile Arg Asn Asn
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Glu Arg Pro Gly Lys Thr Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
His Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ala Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Ser Leu Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Gln Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 71
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 71
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Asn Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Asn Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Asn Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Asn Asn Gln Ala
65 70 75 80
Phe Leu Lys Ile Thr Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe
85 90 95
Cys Ala Arg His Pro Leu Pro Gly Tyr Lys Asp Asn Tyr Val Val Asp
100 105 110
Ala Trp Gly Gln Gly Ala Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 72
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 72
Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Gly Ser Leu Ser Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Glu Tyr Ser
20 25 30
Asp Gln Tyr Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Pro Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ala
85 90 95
Thr His Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110
<210> 73
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 73
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Gly Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Val Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Arg Tyr His Gly Tyr Trp Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 74
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 74
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Thr Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ile Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys His Gln Tyr Phe Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Leu Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 75
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 75
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Cys
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Ala Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Cys Asn Phe Leu Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ser
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser
115
<210> 76
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 76
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Ile
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Leu Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Thr Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Val
85 90 95
Ile Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Arg
100 105
<210> 77
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 77
Asp Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 78
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 78
Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 79
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 79
Arg Ile Asp Pro Glu Asp Ala Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 80
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 80
Gly Gly Asn Phe Tyr Val Met Asp Tyr
1 5
<210> 81
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 81
Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn Val Val
1 5 10
<210> 82
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 82
Ser Ala Ser Tyr Arg Val Ser
1 5
<210> 83
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 83
Gln Gln Lys Asn Asn Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 84
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 84
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Ala Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Asn Phe Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 85
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 85
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Ala Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Asn Phe Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 86
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 86
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Ala Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Asn Phe Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 87
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 87
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Ala Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Asn Phe Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 88
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 88
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Val Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Asn Asn Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 89
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 89
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Val Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Ile Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Asn Asn Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 90
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 90
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Val Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Ile Ile Ser Ser Val Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Lys Asn Asn Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 91
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 91
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Val Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Ile Ile Ser Ser Val Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Lys Asn Asn Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 92
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 92
Asp Tyr Tyr Ile His
1 5
<210> 93
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 93
Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 94
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 94
Arg Ile Asp Pro Glu Asp Ala Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 95
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 95
Tyr His Gly Tyr Trp Ala Leu Asp Tyr
1 5
<210> 96
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 96
Lys Thr Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn Val Ala
1 5 10
<210> 97
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 97
Ser Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser
1 5
<210> 98
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 98
His Gln Tyr Phe Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 99
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 99
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Ala Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Val Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr His Gly Tyr Trp Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 100
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 100
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Ala Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Val Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr His Gly Tyr Trp Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 101
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 101
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Ala Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Val Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Arg Tyr His Gly Tyr Trp Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 102
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 102
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Ala Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Val Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Arg Tyr His Gly Tyr Trp Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 103
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 103
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Thr Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Phe Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 104
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 104
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Thr Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Phe Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 105
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 105
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Thr Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Phe Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Asp Ile Lys
100 105
<210> 106
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 106
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Val Thr Cys Lys Thr Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Phe Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Asp Ile Lys
100 105
<210> 107
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 107
Arg Ile Asp Pro Asp Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 108
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 108
Gly Gly Asn Tyr Tyr Val Met Asp Asn
1 5
<210> 109
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 109
Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn Val Ala
1 5 10
<210> 110
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 110
Thr Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser
1 5
<210> 111
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 111
Gln Gln Tyr Phe Ser Tyr Pro His Thr
1 5
<210> 112
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 112
Asp Ser Tyr Met His
1 5
<210> 113
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 113
Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Asn Tyr Ala Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 114
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 114
Arg Val Ser Ser Leu Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 115
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 115
Leu Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser
1 5
<210> 116
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 116
Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Trp Thr
1 5
<210> 117
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 117
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser
1 5
<210> 118
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 118
Gln Gln Lys Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 119
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 119
Gly Gly Asn Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 120
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 120
Gln Gln His Asn Ser Tyr Thr Tyr Lys
1 5
<210> 121
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 121
Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Asp
<210> 122
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 122
Tyr Asp Gly Tyr Tyr Gly Phe Asp Tyr
1 5
<210> 123
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 123
His Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 124
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 124
Asp Tyr Tyr Met Cys
1 5
<210> 125
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 125
Ser Ala Thr Tyr Arg Tyr Ser
1 5
<210> 126
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 126
Gln Gln His Asn Ser Tyr Ser Tyr Thr
1 5
<210> 127
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 127
Leu Gly Asn Trp Val Phe Asp Tyr
1 5
<210> 128
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 128
Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn Val Asp
1 5 10
<210> 129
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 129
Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Thr
1 5
<210> 130
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 130
Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Val
<210> 131
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 131
Gly Gly Asn Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 132
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 132
Gln Gln Cys Ile Asn Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 133
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 133
Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Thr Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 134
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 134
Tyr Asn Gly Tyr Ser Gly Phe Asp Tyr
1 5
<210> 135
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 135
Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Phe Thr
1 5
<210> 136
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 136
Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Val Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 137
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 137
Gly Gly Ser Tyr Tyr Val Met Asp Tyr
1 5
<210> 138
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 138
Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Ser Val Ala
1 5 10
<210> 139
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 139
Gln Gln Asp Asn Ser Tyr Pro His Thr
1 5
<210> 140
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 140
Leu His Trp Ser Leu Asp Ser
1 5
<210> 141
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 141
Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 142
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 142
Ser Thr Ala Asn Arg Asp Thr
1 5
<210> 143
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 143
Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 144
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 144
Arg Val Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Val Pro Lys Phe Leu
1 5 10 15
Asp
<210> 145
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 145
Gln Gln Cys Asn Asn Tyr Arg Leu Thr
1 5
<210> 146
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 146
Asp Ser Tyr Ile His
1 5
<210> 147
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 147
Trp Leu Ala Asp Tyr Ser Ala Met Asp Asn
1 5 10
<210> 148
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 148
Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg Leu Ala
1 5 10
<210> 149
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 149
Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr
1 5
<210> 150
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 150
Gln Gln Tyr Trp Asn Thr Leu Tyr Thr
1 5
<210> 151
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 151
Arg Gly Ser Ser Leu Tyr Ala Val Asp Tyr
1 5 10
<210> 152
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 152
Leu Ala Ser Tyr Arg His Arg
1 5
<210> 153
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 153
Gln Gln Phe Asn Ile Tyr Pro Trp Thr
1 5
<210> 154
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 154
Asp Tyr Tyr Leu His
1 5
<210> 155
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 155
Gly Gly Asn Tyr Asp Val Met Asp Tyr
1 5
<210> 156
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 156
Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Tyr Val Val
1 5 10
<210> 157
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 157
Gln Gln Lys Asn Thr Tyr Pro Phe Thr
1 5
<210> 158
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 158
Gly Gly Asn Tyr Tyr Val Met Asp Tyr
1 5
<210> 159
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 159
Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Tyr Val Ala
1 5 10
<210> 160
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 160
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Asn
1 5
<210> 161
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 161
Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 162
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 162
Gly Gly Asn Phe Tyr Tyr Phe Asp Phe
1 5
<210> 163
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 163
Gln Gln Cys Asn Ser Tyr Ser Tyr Thr
1 5
<210> 164
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 164
Tyr Asp Gly Tyr Tyr Cys Phe Asp Tyr
1 5
<210> 165
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 165
Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 166
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 166
Asp Trp Gly His Ser Phe Asp Tyr
1 5
<210> 167
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 167
Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Thr Val Ala
1 5 10
<210> 168
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 168
Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Thr
1 5
<210> 169
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 169
Glu Gly Ser Phe Thr Gly Trp Phe Pro Tyr
1 5 10
<210> 170
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 170
Lys Ala Arg Gln Ser Val Gly Thr Tyr Val Ala
1 5 10
<210> 171
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 171
Ser Thr Ser Tyr Arg Tyr Asn
1 5
<210> 172
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 172
Gln Gln Tyr His Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 173
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 173
Ser Asp Tyr Trp Asn
1 5
<210> 174
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 174
Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Ile Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 175
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 175
Ser Gly Gly Met Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 176
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 176
Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 177
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 177
Asn Ala Lys Thr Leu Glu Asp
1 5
<210> 178
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 178
Gln His Phe Trp Ser Ile Pro Pro Thr
1 5
<210> 179
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 179
Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Thr Ile Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 180
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 180
Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 181
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 181
Ser Glu Gly Met Tyr Phe Phe Asp Tyr
1 5
<210> 182
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 182
Asn Ala Lys Thr Leu Ala Asp
1 5
<210> 183
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 183
Gln His Phe Trp Ser Thr Pro Pro Thr
1 5
<210> 184
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 184
Phe Gly Gly Leu Thr Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 185
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 185
Ala Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser
1 5
<210> 186
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 186
Asp Tyr Tyr Val His
1 5
<210> 187
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 187
Phe Gly Gly Leu Asp Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 188
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 188
Gln Gln Phe Asn Arg Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 189
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 189
Ser His Phe Ile His
1 5
<210> 190
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 190
Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Asp Asp Thr Glu Tyr Asn His Lys Phe Asn
1 5 10 15
Gly
<210> 191
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 191
Arg Val Glu Tyr Tyr Asn Gly Gly Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 192
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 192
Lys Ala Ser Lys Asn Ile Arg Asn Asn Leu Gly
1 5 10
<210> 193
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 193
Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 194
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 194
Gln Gln Tyr Asp Gln Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 195
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 195
Thr Tyr Gly Met Gly Val Gly
1 5
<210> 196
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 196
Asn Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asn
1 5 10 15
<210> 197
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 197
His Pro Leu Pro Gly Tyr Lys Asp Asn Tyr Val Val Asp Ala
1 5 10
<210> 198
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 198
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Glu Tyr Ser Asp Gln Tyr Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 199
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 199
Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 200
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 200
Phe Gln Ala Thr His Asp Pro Tyr Thr
1 5
<210> 201
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 201
Asp Cys Tyr Ile His
1 5
<210> 202
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 202
Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Ala
<210> 203
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 203
His Cys Asn Phe Leu Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 204
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 204
Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Ile Val Ala
1 5 10
<210> 205
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 205
Ser Ala Ser Tyr Arg Ser Ser
1 5
<210> 206
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 206
Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Val Ile
1 5
Claims (36)
- 인간 인터페론 알파 및 베타 수용체 서브유닛 1 (IFNAR1) 단백질에 대한 특이성을 가진 항체 또는 그것의 단편으로서, 항체 또는 그것의 단편은 중쇄 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 경쇄 상보성 결정 영역 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항체 또는 그것의 단편:
(a) HCDR1: DYYMH (서열 번호: 77), HCDR2: RIDPEDGETKYAPKFQG (서열 번호: 78) 또는 RIDPEDAETKYAPKFQG (서열 번호:79), HCDR3: GGNFYVMDY (서열 번호: 80), LCDR1: KASQNVGTNVV (서열 번호: 81), LCDR2: SASYRVS (서열 번호: 82), 및 LCDR3: QQKNNYPYT (서열 번호: 83); 및
(b) HCDR1: DYYIH (서열 번호: 92), HCDR2: RIDPEDGETKYAPKFQG (서열 번호: 93) 또는 RIDPEDAETKYAPKFQG (서열 번호:94), HCDR3: YHGYWALDY (서열 번호: 95), LCDR1: KTSQNVGTNVA (서열 번호: 96), LCDR2: STSYRYS (서열 번호: 97), 및 LCDR3: HQYFSYPYT (서열 번호: 98). - 제1 항에 있어서, 항체는 키메라 항체 또는 인간화된 항체인 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제1 항에 있어서, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 HCDR1: DYYMH (서열 번호: 77), HCDR2: RIDPEDAETKYAPKFQG (서열 번호:79), HCDR3: GGNFYVMDY (서열 번호: 80), LCDR1: KASQNVGTNVV (서열 번호: 81), LCDR2: SASYRVS (서열 번호: 82), 및 LCDR3: QQKNNYPYT (서열 번호: 83)인 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제3 항에 있어서, 인간화되고 중쇄 가변 영역이 Kabat 넘버링에 따라 12V, 20L, 24G, 38K, 48I, 68A, 70I, 72A, 79A 및 81L, 및 이것들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 역돌연변이를 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제3 항에 있어서, 인간화되고 경쇄 가변 영역이 Kabat 넘버링에 따라 4M, 13T, 21V, 43S, 46V, 74I, 78V 및 87F, 및 이것들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 역돌연변이를 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제3 항에 있어서, 서열 번호: 7, 및 84-87로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 7, 및 84-87로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 나타내는 펩타이드를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제3 항에 있어서, 서열 번호: 8, 및 88-91로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 8, 및 88-91로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 나타내는 펩타이드를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제3 항에 있어서, 서열 번호: 85의 아미노산 서열 또는 서열 번호: 85에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 나타내는 펩타이드를 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 88의 아미노산 서열 또는 서열 번호: 88에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 나타내는 펩타이드를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제3 항에 있어서, 서열 번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제1 항에 있어서, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 HCDR1: DYYIH (서열 번호: 92), HCDR2: RIDPEDAETKYAPKFQG (서열 번호:94), HCDR3: YHGYWALDY (서열 번호: 95), LCDR1: KTSQNVGTNVA (서열 번호: 96), LCDR2: STSYRYS (서열 번호: 97), 및 LCDR3: HQYFSYPYT (서열 번호: 98)인 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제10 항에 있어서, 인간화되고 중쇄 가변 영역이 Kabat 넘버링에 따라 20L, 24G, 38K, 48I, 68A, 70I, 72A, 81L, 및 97G, 및 이것들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 역돌연변이를 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제10 항에 있어서, 인간화되고 경쇄 가변 영역이 Kabat 넘버링에 따라 13T, 21V, 36Y, 46P, 78V, 및 104L, 및 이것들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 역돌연변이를 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제10 항에 있어서, 서열 번호: 73, 및 99-102로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 73, 및 99-102로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 나타내는 펩타이드를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제10 항에 있어서, 서열 번호: 74, 및 103-106으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 74, 및 103-106으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 나타내는 펩타이드를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제10 항에 있어서, 서열 번호: 100의 아미노산 서열 또는 서열 번호: 100에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 나타내는 펩타이드를 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 105의 아미노산 서열 또는 서열 번호: 105에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 나타내는 펩타이드를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제10 항에 있어서, 서열 번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 인간 인터페론 알파 및 베타 수용체 서브유닛 1 (IFNAR1) 단백질에 대한 특이성을 가진 제1 항원-결합 부분 및 제2 단백질에 대한 특이성을 가진 제2 부분을 포함하며, 제1 항원-결합 부분은 제1 항 내지 제16 항 중 어느 한 항의 항체 단편을 포함하는, 이기능적 분자.
- 제17 항에 있어서, 제2 부분은 펩타이드 에드라티드 (hCDR1) 또는 TACI-Ig를 포함하는 것을 특징으로 하는 이기능적 분자.
- 제17 항에 있어서, 제2 부분은 BAFF, CD20, CD22, CTLA4, IL6, CXCL13 및 C5로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질에 대한 특이성을 가진 항원-결합 단편인 것을 특징으로 하는 이기능적 분자.
- 제17 항에 있어서, 제2 부분은 인간 B-세포-활성화 인자 (BAFF) 단백질에 대한 특이성을 가진 항원-결합 단편인 것을 특징으로 하는 이기능적 분자.
- 제20 항에 있어서, 2개의 단일 사슬 단편 (scFv) 또는 2개의 Fab 단편에 융합된 전체 항체를 포함하는 포맷을 갖는 것을 특징으로 하는 이기능적 분자.
- 제20 항에 있어서, 제2 부분은 벨리무맙의 항원-결합 단편을 포함하는 것을 특징으로 하는 이기능적 분자.
- 제1 항 내지 제16 항 중 어느 한 항의 항체 또는 그것의 단편, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 자가면역 질환 또는 장애를 치료하기 위한 조성물.
- 제23 항에 있어서, 자가면역 질환 또는 장애가 1형 당뇨병, 류머티스성 관절염 (RA), 건선/건선성 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창 (SLE), 염증성 장 질환, 에디슨 병, 그레이브스 병, 쇼그렌 증후군, 하시모토 갑상선염, 중증 근무력증, 맥관염, 악성 빈혈, 및 소아 지방변증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제23 항에 있어서, 자가면역 질환 또는 장애가 전신 홍반성 낭창 (SLE)인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제17 항의 이기능적 분자, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 자가면역 질환 또는 장애를 치료하기 위한 조성물.
- 제1 항 내지 제16 항 중 어느 한 항의 항체 또는 그것의 단편을 암호화하는 하나 이상의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는, 단리된 세포.
- 제17 항의 이기능적 분자를 암호화하는 하나 이상의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는, 단리된 세포.
- 제1 항 내지 제16 항 중 어느 한 항의 항체 또는 그것의 단편의 하나 이상의 사슬을 암호화하는, 폴리뉴클레오타이드.
- 제17 항의 이기능적 분자의 하나 이상의 사슬을 암호화하는, 폴리뉴클레오타이드.
- 시험관 내에서 (in vitro) 샘플에서 인간 인터페론 알파 및 베타 수용체 서브유닛 1 (IFNAR1) 단백질의 발현을 검출하는 방법으로서, 시험관 내에서 샘플을 제1 항 내지 제16 항 중 어느 한 항의 항체 또는 그것의 단편과 접촉시키는 단계, 및 시험관 내에서 샘플에서 IFNAR1의 발현을 나타내는 결합을 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNPCT/CN2018/106157 | 2018-09-18 | ||
| CN2018106157 | 2018-09-18 | ||
| PCT/CN2019/106412 WO2020057541A1 (en) | 2018-09-18 | 2019-09-18 | Anti-ifnar1 antibodies for treating autoimmune diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20210068463A KR20210068463A (ko) | 2021-06-09 |
| KR102629294B1 true KR102629294B1 (ko) | 2024-01-30 |
Family
ID=69888376
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020217011198A KR102629294B1 (ko) | 2018-09-18 | 2019-09-18 | 자가면역 질환을 치료하기 위한 항-ifnar1 항체 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11059897B2 (ko) |
| EP (1) | EP3713955A4 (ko) |
| JP (1) | JP7013632B2 (ko) |
| KR (1) | KR102629294B1 (ko) |
| CN (1) | CN112041339B (ko) |
| AU (1) | AU2019344765B2 (ko) |
| BR (1) | BR112021004979A2 (ko) |
| CA (1) | CA3110423A1 (ko) |
| EA (1) | EA202190378A1 (ko) |
| IL (1) | IL281449A (ko) |
| MX (1) | MX2021003146A (ko) |
| SG (1) | SG11202101946YA (ko) |
| WO (1) | WO2020057541A1 (ko) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7484027B2 (ja) * | 2021-04-23 | 2024-05-15 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 皮下注射のための抗ｉｆｎａｒ１投薬計画 |
| CN113278071B (zh) * | 2021-05-27 | 2021-12-21 | 江苏荃信生物医药股份有限公司 | 抗人干扰素α受体1单克隆抗体及其应用 |
| CA3223192A1 (en) | 2021-06-18 | 2022-12-22 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for reducing ifnar1 expression |
| EP4355338A1 (en) * | 2021-06-18 | 2024-04-24 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for reducing ifnar1 expression |
| CN113521276B (zh) * | 2021-07-13 | 2022-04-12 | 江苏荃信生物医药股份有限公司 | 包含抗人干扰素α受体1(IFNAR1)单克隆抗体的液体制剂 |
| CN114315990B (zh) * | 2022-03-10 | 2022-05-27 | 北京康乐卫士生物技术股份有限公司 | 新型冠状病毒特异性单克隆抗体的制备及其应用 |
| WO2024027793A1 (en) * | 2022-08-05 | 2024-02-08 | I-Mab Biopharma (Hangzhou) Co., Ltd. | Bispecific antibodies targeting ifnar1 and blys |
| WO2024046301A1 (zh) * | 2022-08-29 | 2024-03-07 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 包含taci多肽的融合蛋白及其用途 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004094473A2 (en) * | 2003-04-23 | 2004-11-04 | Medarex, Inc. | Humanized antibodies to interferon alpha receptor-1 (ifnar-1) |
| WO2006002177A2 (en) * | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Medarex, Inc. | Interferon alpha receptor 1 antibodies and their uses |
| JP2011514150A (ja) * | 2008-02-08 | 2011-05-06 | メディミューン，エルエルシー | 低下したＦｃリガンド親和性を有する抗ＩＦＮＡＲ１抗体 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6713609B1 (en) * | 1996-07-16 | 2004-03-30 | Genentech, Inc. | Monoclonal antibodies to type I interferon receptor |
| WO2018010140A1 (zh) * | 2016-07-14 | 2018-01-18 | 中国科学院生物物理研究所 | I型干扰素受体抗体及其用途 |
| CN106243226B (zh) | 2016-08-05 | 2019-02-12 | 北京智仁美博生物科技有限公司 | 抗人ifnar1的抗体及其用途 |
-
2019
- 2019-09-18 JP JP2020535235A patent/JP7013632B2/ja active Active
- 2019-09-18 EP EP19863221.8A patent/EP3713955A4/en active Pending
- 2019-09-18 KR KR1020217011198A patent/KR102629294B1/ko active IP Right Grant
- 2019-09-18 CN CN201980028449.XA patent/CN112041339B/zh active Active
- 2019-09-18 BR BR112021004979-7A patent/BR112021004979A2/pt unknown
- 2019-09-18 CA CA3110423A patent/CA3110423A1/en active Pending
- 2019-09-18 EA EA202190378A patent/EA202190378A1/ru unknown
- 2019-09-18 MX MX2021003146A patent/MX2021003146A/es unknown
- 2019-09-18 WO PCT/CN2019/106412 patent/WO2020057541A1/en unknown
- 2019-09-18 US US16/963,128 patent/US11059897B2/en active Active
- 2019-09-18 AU AU2019344765A patent/AU2019344765B2/en active Active
- 2019-09-18 SG SG11202101946YA patent/SG11202101946YA/en unknown
-
2021
- 2021-03-11 IL IL281449A patent/IL281449A/en unknown
- 2021-07-12 US US17/373,332 patent/US20210347903A1/en active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004094473A2 (en) * | 2003-04-23 | 2004-11-04 | Medarex, Inc. | Humanized antibodies to interferon alpha receptor-1 (ifnar-1) |
| WO2006002177A2 (en) * | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Medarex, Inc. | Interferon alpha receptor 1 antibodies and their uses |
| JP2011514150A (ja) * | 2008-02-08 | 2011-05-06 | メディミューン，エルエルシー | 低下したＦｃリガンド親和性を有する抗ＩＦＮＡＲ１抗体 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MABS, 7(20), 428-439, 2015* |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP7013632B2 (ja) | 2022-02-01 |
| WO2020057541A1 (en) | 2020-03-26 |
| AU2019344765A1 (en) | 2021-03-18 |
| WO2020057541A8 (en) | 2020-07-23 |
| CA3110423A1 (en) | 2020-03-26 |
| EP3713955A4 (en) | 2022-03-09 |
| MX2021003146A (es) | 2021-06-23 |
| US20210347903A1 (en) | 2021-11-11 |
| SG11202101946YA (en) | 2021-04-29 |
| KR20210068463A (ko) | 2021-06-09 |
| US20200399381A1 (en) | 2020-12-24 |
| EA202190378A1 (ru) | 2021-09-06 |
| CN112041339B (zh) | 2024-04-26 |
| BR112021004979A2 (pt) | 2021-06-08 |
| CN112041339A (zh) | 2020-12-04 |
| JP2021515538A (ja) | 2021-06-24 |
| IL281449A (en) | 2021-04-29 |
| US11059897B2 (en) | 2021-07-13 |
| EP3713955A1 (en) | 2020-09-30 |
| AU2019344765B2 (en) | 2024-05-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102629294B1 (ko) | 자가면역 질환을 치료하기 위한 항-ifnar1 항체 | |
| AU2019342180B2 (en) | Anti-CXCL13 antibodies for treating autoimmune diseases and cancer | |
| KR20200058322A (ko) | 항-pd-l1 항체 및 il-7 융합체 | |
| US20220169726A1 (en) | ANTI-SIRPalpha MONOCLONAL ANTIBODIES AND USES THEREOF | |
| KR20210082482A (ko) | 항-클라우딘 18.2 및 항-4-1bb 이중특이적 항체 및 그 사용 | |
| US11926662B2 (en) | Anti-GM-CSF antibodies and uses thereof | |
| AU2022201736B2 (en) | Anti-GPRC5D monoclonal antibodies and uses thereof | |
| WO2022148370A1 (en) | Anti-gprc5d monoclonal antibodies and uses thereof | |
| US20220112258A1 (en) | Bifunctional molecules with il-7 activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |