KR20210068463A - 자가면역 질환을 치료하기 위한 항-ifnar1 항체 - Google Patents
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Abstract
인간 인터페론 알파 및 베타 수용체 서브유닛 1 (IFNAR1) 단백질에 대한 결합 특이성을 가진 항체 또는 그것의 단편이 제공된다. 다양한 예에서, 항체 또는 그것의 단편은 본원에 개시된 VH 및 VL CDR, 또는 그것의 변이체를 포함한다. 자가면역 질환 및 장애를 치료하기 위해 항체 또는 그것의 단편을 사용하는 방법이 또한 제공된다.
Description
인간 인터페론 알파(alpha) 및 베타(beta) 수용체 서브유닛 1 (IFNAR1) 단백질에 대한 결합 특이성을 가진 항체 또는 그것의 단편이 제공된다.
간단하게 낭창(lupus)으로도 알려져 있는 전신 홍반성 낭창 (Systemic lupus erythematosus: SLE)은 신체의 면역 시스템이 신체의 많은 부분의 건강한 조직을 잘못 공격하는 자가면역 질환이다. 공통의 증상은 고통스럽고 부어오른 관절, 고열, 흉통, 탈모, 구강 궤양, 부어오른 림프절, 피곤함, 및 얼굴에서 가장 흔한 붉은 발진을 포함한다. 종종 발적이라고 불리는 병의 기간과 증상이 거의 없는 차도 기간이 존재한다.
SLE의 원인은 불분명하다. 사람의 자체 조직에 대한 자가항체에 의한 면역 반응을 수반한다. 항-핵 항체가 가장 일반적이고 그것들은 염증을 유발한다. SLE에 대한 치유법은 존재하지 않는다. 치료는 NSAID, 코르티코스테로이드, 면역억제제, 하이드록시클로로퀸, 및 메토트렉세이트를 포함할 수 있다. SLE는 심혈관 질환의 위험을 크게 증가시키며 이것은 가장 흔한 사망 원인이다.
I형 IFN, 특히 IFN-α 및 IFN-β는 SLE와 다른 자가면역 및 염증 증후군의 발병에서 그 역할에 대하여 주목받고 있다. 공통 수용체 (IFNAR)를 통한 신호전달에 의해, 이들 다면 발현성(pleiotropic) 사이토카인은 MHC 및 동시 자극 분자의 상향 조절, 및 항원 제공 세포에 의한 B 세포 생존 인자 (BAFF, April)의 생산, 자가반응성 T 및 B 세포의 관여 및 확장이 절정에 이르는 것을 포함한 선천성 및 적응성 면역 반응의 거의 모든 양태에 영향을 미친다. 낭창 발병과 특히 관련된 것은 I형 IFN의 유도이다.
발병은 멸균 조건 하에서 자체 핵산에 의한 엔도솜 Toll-유사 수용체 (TLR)의 관여를 통한 I형 IFN의 유도이다. 다수의 IFN-α 및 단일 IFN-β, 또는 그것들의 공통된 수용체에 대한 차단 시약에 기초한 치료를 생성하는데 많은 관심이 있다.
본 개시물은 인간 인터페론 알파 및 베타 수용체 서브유닛 1 (IFNAR1) 단백질에 대해 결합 특이성을 가진 항체 또는 그것의 단편, 뿐만 아니라 IFNAR1 및 또 다른 항원, 예컨대 BAFF에 대한 특이성을 가진 이중특이적 항체를 제공한다. 이들 항체 및 단편은 전신 홍반성 낭창과 같은 자가면역 질환의 치료에 유용하다.
본 개시물의 한 구체예는 인간 인터페론 알파 및 베타 수용체 서브유닛 1 (IFNAR1) 단백질에 대한 특이성을 가진 항체 또는 그것의 단편을 제공하며, 항체 또는 그것의 단편은 중쇄 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 경쇄 상보성 결정 영역 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: (a) HCDR1: DYYMH (서열 번호: 77), HCDR2: RIDPEDGETKYAPKFQG (서열 번호: 78) 또는 RIDPEDAETKYAPKFQG (서열 번호:79), HCDR3: GGNFYVMDY (서열 번호: 80), LCDR1: KASQNVGTNVV (서열 번호: 81), LCDR2: SASYRVS (서열 번호: 82), 및 LCDR3: QQKNNYPYT (서열 번호: 83); 및 (b) HCDR1: DYYIH (서열 번호: 92), HCDR2: RIDPEDGETKYAPKFQG (서열 번호: 93) 또는 RIDPEDAETKYAPKFQG (서열 번호:94), HCDR3: YHGYWALDY (서열 번호: 95), LCDR1: KTSQNVGTNVA (서열 번호: 96), LCDR2: STSYRYS (서열 번호: 97), 및 LCDR3: HQYFSYPYT (서열 번호: 98).
일부 구체예에서, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 다음과 같다: HCDR1: DYYMH (서열 번호: 77), HCDR2: RIDPEDAETKYAPKFQG (서열 번호:79), HCDR3: GGNFYVMDY (서열 번호: 80), LCDR1: KASQNVGTNVV (서열 번호: 81), LCDR2: SASYRVS (서열 번호: 82), 및 LCDR3: QQKNNYPYT (서열 번호: 83).
일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 서열 번호: 7, 및 84-87 (예를 들어, 서열 번호:85)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 7, 및 84-87 (예를 들어, 서열 번호:85)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 나타내는 펩타이드를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 서열 번호: 8, 및 88-91 (예를 들어, 서열 번호:88)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 8, 및 88-91 (예를 들어, 서열 번호:88)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 나타내는 펩타이드를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은, 본원에서 나열된 바와 같이, 상기 나열된 CDR 영역을 포함한다.
일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 서열 번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구체예에서, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 다음과 같다: HCDR1: DYYIH (서열 번호: 92), HCDR2: RIDPEDAETKYAPKFQG (서열 번호:94), HCDR3: YHGYWALDY (서열 번호: 95), LCDR1: KTSQNVGTNVA (서열 번호: 96), LCDR2: STSYRYS (서열 번호: 97), 및 LCDR3: HQYFSYPYT (서열 번호: 98).
일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 서열 번호: 73, 및 99-102 (예를 들어, 서열 번호:100)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 73, 및 99-102 (예를 들어, 서열 번호:100)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 나타내는 펩타이드를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 서열 번호: 74, 및 103-106 (예를 들어, 서열 번호:105)으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 74, 및 103-106 (예를 들어, 서열 번호:105)으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 나타내는 펩타이드를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 서열 번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 인간 인터페론 알파 및 베타 수용체 서브유닛 1 (IFNAR1) 단백질에 대한 특이성을 가진 항체 또는 그것의 단편이 제공되며, 항체 또는 그것의 단편은 IFNAR1 단백질의 H273, L274, Y275, K276, 및 K278로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기에 결합할 수 있다.
일부 구체예에서, 청구범위의 항체 또는 그것의 단편은 K276, 및 K278과 같은 기들로부터 선택된 아미노산 잔기 중 적어도 2개에 결합할 수 있다. 일부 구체예에서, 청구범위의 항체 또는 그것의 단편은 H273, K276, 및 K278; L274, K276, 및 K278; Y275, K276, 및 K278; 또는 Y275, K276, 및 K278과 같은 기들로부터 선택된 아미노산 잔기 중 적어도 3개에 결합할 수 있다. 일부 구체예에서, 청구범위의 항체 또는 그것의 단편은 기들로부터 선택된 아미노산 잔기 중 적어도 4개, 5개 또는 모두에 결합할 수 있다.
또한, 한 구체예에서, 인간 인터페론 알파 및 베타 수용체 서브유닛 1 (IFNAR1) 단백질에 대한 특이성을 가진 제1 항원-결합 부분 및 제2 단백질에 대한 특이성을 가진 제2 부분을 포함하는 이기능적 분자가 제공되며, 제1 항원-결합 부분은 본 개시물의 항체 단편을 포함한다.
일부 구체예에서, 제2 부분은 펩타이드 에드라티드 (hCDR1) 또는 TACI-Ig를 포함한다. 일부 구체예에서, 제2 부분은 BAFF, CD20, CD22, CTLA4, IL6, CXCL13 및 C5로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 에 대한 특이성을 가진 항원-결합 단편이다. 일부 구체예에서, 제2 부분은 인간 B-세포-활성화 인자 (BAFF) 단백질에 대한 특이성을 가진 항원-결합 단편이다.
일부 구체예에서, 이기능적 분자는 2개의 단일 사슬 단편 (scFv) 또는 2개의 Fab 단편에 융합된 전체 항체를 포함하는 포맷을 갖는다 (본원에서 포맷 1로 예시됨). 일부 구체예에서, 제2 부분은 벨리무맙의 항원-결합 단편을 포함한다.
본원에서 개시된 항체 및 단편의 사용 및 방법이 또한 제공된다. 예를 들어, 본원에서 개시된 항체 및 단편은 필요로 하는 환자에서 면역 반응을 억제하거나 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 자가면역 질환 또는 장애는 1형 당뇨병(type 1 diabetes), 류머티스성 관절염 (rheumatoid arthritis: RA), 건선(psoriasis)/건선성 관절염(psoriatic arthritis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신 홍반성 낭창 (낭창), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 에디슨 병(Addison's disease), 그레이브스 병(Graves' disease), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 맥관염(vasculitis), 악성 빈혈(pernicious anemia), 및 소아 지방변증(celiac disease)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 자가면역 질환 또는 장애는 전신 홍반성 낭창이다.
도 1A-B는 8G11H 및 485G10H 항체가 IFNα2b-유도된 리포터 유전자 발현을 효율적으로 차단하였으며, 효능은 상응하는 키메라 항체와 비슷하다는 것을 보여준다.
도 2A-B는 8G11H 및 485G10H 항체가 다우디 세포(Daudi cell) 증식의 IFNα2b-매개된 억제를 용량-의존적으로 반전시킨다는 것을 보여준다.
도 3은 8G11H 및 485G10H가 정상적인 PBMC 배양에 의해 IP-10의 재조합 IFNα2b-유도된 분비를 용량-의존적으로 억제한다는 것을 보여준다.
도 4는 8G11H 및 485G10H 항체가 분화된 세포 표면 마커 CD38 및 CD86 발현의 큰 감소에 의해 입증된 바와 같이 수지상세포의 시험관 내(in vitro) 분화를 효율적으로 억제한다는 것을 보여준다.
도 5는 8G11H 및 485G10H 항체가 수지상세포의 시험관 내 분화를 효율적으로 억제하며, 이것은 CD4+ T 세포에 의한 IFN-γ 생산의 감소에 의해 입증된 바와 같이 분화된 세포-매개된 MLR에서 손상된 반응을 일으킨다는 것을 보여준다.
도 6은 인간화된 단클론성 항체 8G11H 및 485G10H가 시험관 내 시스템에서 SLE 혈장 매개된 수지상세포 발달을 크게 억제한다는 것을 보여준다.
도 7은 항-IFNAR/BAFF 이중특이적 항체 (Bi-BFINR)에 대하여 디자인된 4개의 포맷의 개략도를 도시한다.
도 8은 이중특이적 항체가 IFNAR-1로의 결합에 있어서 8G11 항체와 유사한 활성을 나타내고 BAFF로의 결합에 있어서 벨리무맙에 대해 비슷한 활성을 나타낸다는 것을 보여준다.
도9A -B는 Bi-BFINF 항체가 IFNα2b 신호전달의 차단에 있어서 키메라 8G11에 대해 비슷한 활성을 나타내고 (A); Bi-BFINF 항체가 BAFF-유도된 B 세포 증식의 차단에 있어서 더 나은 활성을 나타낸다는 것을 보여준다 (B).
도 10A는 2마리의 시노몰구스 원숭이에서의 485G10H1L3의 시간-농도 프로파일을 나타낸다.
도 10B는 2마리의 시노몰구스 원숭이에서의 8G11H2L1의 시간-농도 프로파일을 나타낸다.
도 11A는 24h,48h 및 72h에 주입 후 FACs에 의한 CD11C, CD38, CD86, MHC 분류 I, MHC 분류 II 및 IFN-알파 R1 발현을 나타낸다.
도 11B는 주입 후 24h,48h 및 72h에 원숭이 네오프테린, 베타-2-마이크로글로불린 및 CRP의 혈청 수준을 나타낸다.
도 11C는 주입 후 24h,48h 및 72h에 원숭이 PBMC에서 I형 IFN-유도된 유전자 시그니처(signature)의 발현 수준을 나타낸다.
도 2A-B는 8G11H 및 485G10H 항체가 다우디 세포(Daudi cell) 증식의 IFNα2b-매개된 억제를 용량-의존적으로 반전시킨다는 것을 보여준다.
도 3은 8G11H 및 485G10H가 정상적인 PBMC 배양에 의해 IP-10의 재조합 IFNα2b-유도된 분비를 용량-의존적으로 억제한다는 것을 보여준다.
도 4는 8G11H 및 485G10H 항체가 분화된 세포 표면 마커 CD38 및 CD86 발현의 큰 감소에 의해 입증된 바와 같이 수지상세포의 시험관 내(in vitro) 분화를 효율적으로 억제한다는 것을 보여준다.
도 5는 8G11H 및 485G10H 항체가 수지상세포의 시험관 내 분화를 효율적으로 억제하며, 이것은 CD4+ T 세포에 의한 IFN-γ 생산의 감소에 의해 입증된 바와 같이 분화된 세포-매개된 MLR에서 손상된 반응을 일으킨다는 것을 보여준다.
도 6은 인간화된 단클론성 항체 8G11H 및 485G10H가 시험관 내 시스템에서 SLE 혈장 매개된 수지상세포 발달을 크게 억제한다는 것을 보여준다.
도 7은 항-IFNAR/BAFF 이중특이적 항체 (Bi-BFINR)에 대하여 디자인된 4개의 포맷의 개략도를 도시한다.
도 8은 이중특이적 항체가 IFNAR-1로의 결합에 있어서 8G11 항체와 유사한 활성을 나타내고 BAFF로의 결합에 있어서 벨리무맙에 대해 비슷한 활성을 나타낸다는 것을 보여준다.
도9A -B는 Bi-BFINF 항체가 IFNα2b 신호전달의 차단에 있어서 키메라 8G11에 대해 비슷한 활성을 나타내고 (A); Bi-BFINF 항체가 BAFF-유도된 B 세포 증식의 차단에 있어서 더 나은 활성을 나타낸다는 것을 보여준다 (B).
도 10A는 2마리의 시노몰구스 원숭이에서의 485G10H1L3의 시간-농도 프로파일을 나타낸다.
도 10B는 2마리의 시노몰구스 원숭이에서의 8G11H2L1의 시간-농도 프로파일을 나타낸다.
도 11A는 24h,48h 및 72h에 주입 후 FACs에 의한 CD11C, CD38, CD86, MHC 분류 I, MHC 분류 II 및 IFN-알파 R1 발현을 나타낸다.
도 11B는 주입 후 24h,48h 및 72h에 원숭이 네오프테린, 베타-2-마이크로글로불린 및 CRP의 혈청 수준을 나타낸다.
도 11C는 주입 후 24h,48h 및 72h에 원숭이 PBMC에서 I형 IFN-유도된 유전자 시그니처(signature)의 발현 수준을 나타낸다.
정의
용어 "하나(a)" 또는 "하나(an)"의 실체물은 상기 실체물 중 하나 이상을 나타낸다는 것을 주의해야 하며; 예를 들어, "하나의 항체"는 하나 이상의 항체를 나타내는 것으로 이해된다. 이와 같이, 용어 "하나" (또는 "하나), "하나 이상", 및 "적어도 하나"는 본원에서 교체 가능하게 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "항체" 또는 "항원-결합 폴리펩타이드"는 항원을 특이적으로 인식하여 그것에 결합하는 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 복합체를 나타낸다. 항체는 전체 항체 및 그것의 임의의 항원 결합 단편 또는 단일 사슬일 수 있다. 따라서 용어 "항체"는 항원에 결합하는 생물학적 활성을 가진 면역글로불린 분자의 적어도 일부를 포함하는 분자를 함유하는 임의의 단백질 또는 펩타이드를 포함한다. 이러한 것들의 예는 중쇄 또는 경쇄의 상보성 결정 영역 (CDR) 또는 그것들의 리간드 결합 부분, 중쇄 또는 경쇄 가변 영역, 중쇄 또는 경쇄 불변 영역, 프레임워크 (framework: FR) 영역, 또는 그것들의 일부, 또는 결합 단백질의 적어도 하나의 부분을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "항체 단편" 또는 "항원-결합 단편"은, 본원에서 사용된 바와 같이, F(ab')2, F(ab)2, Fab', Fab, Fv, scFv 등과 같은 항체의 일부이다. 구조에 관계없이, 항체 단편은 온전한 항체에 의해 인식되는 동일한 항원과 결합한다. 용어 "항체 단편"은 압타머, 스피겔머(spiegelmer), 및 디아바디(diabody)를 포함한다. 용어 "항체 단편"은 또한 특이적 항원에 결합하여 복합체를 형성함으로써 항체와 유사하게 작용하는 임의의 합성 또는 유전적으로 조작된 단백질을 포함한다.
"단일 사슬 가변 단편" 또는 "scFv"는 면역글로불린의 중쇄 (VH) 및 경쇄 (VL)의 가변 영역의 융합 단백질을 나타낸다. 일부 양태에서, 영역은 10 내지 약 25개의 아미노산의 짧은 링커 펩타이드와 연결된다. 링커는 유연성을 위해 글리신이 풍부할 뿐만 아니라 가용성을 위해 세린 또는 트레오닌이 풍부할 수 있고, VH의 N-말단을 VL의 C-말단과 연결할 수 있거나, 또는 그 반대도 가능하다. 이 단백질은 불변 영역의 제거 및 링커의 도입에도 원래의 면역글로불린의 특이성을 유지한다. ScFv 분자가 해당 분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 미국 특허 5,892,019에 기재되어 있다.
용어 항체는 생화학적으로 구별될 수 있는 광범위한 분류의 폴리펩타이드를 포함한다. 당업자는 중쇄가 감마(gamma), 뮤(mu), 알파, 델타(delta), 또는 엡실론(epsilon) (γ, μ, α, δ, ε)로 분류되며 그것들 중에서 일부 하위 분류 (예를 들어, γ1-γ4)를 갖는다는 것을 인정할 것이다. 각각 IgG, IgM, IgA IgG, 또는 IgE로서 항체의 "분류"를 결정하는 것이 이 사슬의 특징이다. 면역글로불린 하위 분류 (아이소타입(isotype)), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgG5, 등은 잘 특성화되어 있고 기능적 특수화를 부여하는 것으로 알려져 있다. 본 개시물을 고려하여 이들 분류 및 아이소타입 각각의 변형된 버전은 당업자에게 쉽게 식별 가능하며, 따라서, 본 개시물의 범위 내에 있다. 모든 면역글로불린 분류는 분명하게 본 개시물의 범위 내에 있으며, 다음의 논의는 일반적으로 면역글로불린 분자의 IgG 분류와 관련이 있을 것이다. IgG에 관하여, 표준 면역글로불린 분자는 분자량 대략 23,000 달톤(Dalton)의 2개의 동일한 경쇄 폴리펩타이드, 및 분자량 53,000-70,000의 2개의 동일한 중쇄 폴리펩타이드를 포함한다. 4개의 사슬은 전형적으로 이황화 결합에 의해 "Y" 구성형태로 결합되며 경쇄는 "Y"의 입구에서 시작하여 가변 영역까지 계속되는 중쇄를 괄호로 묶었다.
본 개시물의 항체, 그것의 항원-결합 폴리펩타이드, 변이체, 또는 유도체는 다클론성, 단클론성, 다중특이적, 인간, 인간화된, 영장류화된, 또는 키메라 항체, 단일 사슬 항체, 에피토프-결합 단편, 예를 들어, Fab, Fab' 및 F(ab')2, Fd, Fv, 단일 사슬 Fv (scFv), 단일 사슬 항체, 이황화 연결된 Fv (sdFv), VK 또는 VH 도메인을 포함하는 단편, Fab 발현 라이브러리에 의해 생산된 단편, 및 항-이디오타입(idiotype) (항-Id) 항체 (예를 들어, 본원에서 개시된 LIGHT 항체에 대한 항-Id 항체 포함)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 개시물의 면역글로불린 또는 항체 분자는 면역글로불린 분자의 임의의 유형 (예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA, 및 IgY), 분류 (예를 들어, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgAl 및 IgA2) 또는 하위 분류일 수 있다.
경쇄는 카파 또는 람다(lambda) (Κ, λ)로 분류된다. 각각의 중쇄 분류는 카파 또는 람다 경쇄와 결합될 수 있다. 일반적으로, 경쇄 및 중쇄는 서로 공유 결합되고, 면역글로불린이 하이브리도마(hybridoma), B 세포 또는 유전적으로 조작된 숙주 세포에 의해 생성될 때 두 중쇄의 "꼬리" 부분은 공유 이황화 연결 또는 비-공유 연결에 의해 서로 결합된다. 중쇄에서, 아미노산 서열은 Y 구성형태의 두 갈래의(forked) 단부의 N-말단에서 각 사슬의 바닥의 C-말단까지 이어진다.
경쇄 및 중쇄는 둘 다 구조적 및 기능적 상동성의 영역으로 나누어진다. 용어 "불변" 및 "가변"은 기능적으로 사용된다. 이 점에 있어서, 경쇄 (VK) 및 중쇄 (VH) 부분 둘 다의 가변 도메인이 항원 인식 및 특이성을 결정한다는 것이 인정될 것이다. 반대로, 경쇄 (CK) 및 중쇄 (CH1, CH2 또는 CH3)의 불변 도메인은 분비, 경태반 이동성, Fc 수용체 결합, 보체 결합, 등과 같은 중요한 생물학적 성질을 부여한다. 관례상 불변 영역 도메인의 넘버링(numbering)은 그것들이 항체의 항원-결합 부위 또는 아미노-말단으로부터 더 멀어짐에 따라 증가한다. N-말단 부분은 가변 영역이고 C-말단 부분에서는 불변 영역이며; CH3 및 CK 도메인은 실제로 각각 중쇄 및 경쇄의 카르복시-말단을 포함한다.
상기 지시된 바와 같이, 가변 영역은 항체가 항원 상의 에피토프를 선택적으로 인식하여 그것에 특이적으로 결합할 수 있게 한다. 즉, 항체의 VK 도메인 및 VH 도메인, 또는 상보성 결정 영역 (CDR)의 부분 집합은 조합되어 3차원 항원-결합 부위를 정의하는 가변 영역을 형성한다. 이 4원 항체 구조는 Y의 각 아암(arm)의 단부에 존재하는 항원-결합 부위를 형성한다. 더 구체적으로, 항원-결합 부위는 각각의 VH 및 VK 사슬 상의 3개의 CDR (즉, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3)에 의해 정의된다. 어떤 경우에는, 예를 들어, 카멜리드(camelid) 종으로부터 유래되거나 카멜리드 면역글로불린을 기반으로 조작된 특정 면역글로불린 분자의 경우에, 완전한 면역글로불린 분자는 중쇄로만 이루어질 수 있으며, 경쇄가 없다. 예를 들어, Hamers-Casterman et al., Nature 363:446-448 (1993) 참조.
자연 발생한 항체에서, 각각의 항원-결합 도메인에 존재하는 6개의 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 항체가 수성 환경에서 3차원 구성형태를 가정하기 때문에 항원-결합 도메인을 형성하도록 특이적으로 위치하는 아미노산의 짧은, 비-인접한 서열이다. "프레임워크" 영역이라고 불리는, 항원-결합 도메인의 나머지 아미노산은 더 작은 분자간 가변성을 나타낸다. 프레임워크 영역은 주로 β-시트(sheet) 입체구조를 채택하고 CDR은 β-시트 구조를 연결하고, 어떤 경우에는, 그 일부를 형성하는 루프(loop)를 형성한다. 따라서, 프레임워크 영역은 사슬 간 비-공유 상호작용에 의해 올바른 방향으로 CDR을 위치시키는 스캐폴드(scaffold)를 형성하는 작용을 한다. 위치한 CDR에 의해 형성된 항원-결합 도메인은 면역반응성 항원 상의 에피토프에 상보적인 표면을 정의한다. 이 상보적인 표면은 동족 에피토프로의 항체의 비-공유 결합을 촉진한다. 각각 CDR 및 프레임워크 영역을 포함하는 아미노산은 정확하게 정의되었기 때문에 임의의 주어진 중쇄 또는 경쇄 가변 영역에 대해 당업자에 의해 쉽게 확인될 수 있다 ("Sequences of Proteins of Immunological Interest," Kabat, E., et al., U.S. Department of Health and Human Services, (1983); and Chothia and Lesk, J. MoI . Biol., 196:901-917 (1987) 참조).
해당 분야 내에서 사용 및/또는 수용되는 용어의 둘 이상의 정의가 존재하는 경우에, 용어의 정의는 본원에서 사용된 바와 같이 달리 명확하게 언급되지 않는 한 이러한 모든 의미를 포함하도록 의도된다. 특정 예는 중쇄 및 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 가변 영역 내에서 발견되는 비-인접한 항원 조합 부위를 기재하기 위한 용어 "상보성 결정 영역" ("CDR")의 사용이다. 이 특정 영역은 Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequences of Proteins of Immunological Interest" (1983) 및 Chothia et al., J. MoI . Biol. 196:901-917 (1987) (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 의해 기재되어 있다. Kabat 및 Chothia에 따르는 CDR 정의는 서로 비교할 때 아미노산 잔기의 중첩 또는 부분 집합을 포함한다. 그럼에도, 항체 또는 그것의 변이체의 CDDR을 나타내기 위한 정의의 적용은 본원에서 정의되고 사용된 바와 같이 용어의 범위 내에 있도록 의도된다. 상기 인용된 참고문헌 각각에 의해 정의된 바와 같이 CDR을 포함하는 적절한 아미노산 잔기는 비교대상으로 하기 표에서 제시된다. 특정 CDR을 포함하는 정확한 잔기 수는 CDR의 서열 및 크기에 따라 다를 것이다. 당업자는 일상적으로 항체의 가변 영역 아미노산 서열을 고려하여 어느 잔기가 특정 CDR을 포함하는지를 결정할 수 있다.
본원에서 개시된 항체는 조류 및 포유동물를 포함한 임의의 동물 기원으로부터 유래될 수 있다. 바람직하게는, 항체는 인간, 쥐, 당나귀, 토끼, 염소, 기니피그, 낙타, 라마, 말, 또는 닭 항체이다. 또 다른 구체예에서, 가변 영역은 기원이 콘드릭토이드일 수 있다 (예를 들어, 상어로부터 유래됨).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "중쇄 불변 영역"은 면역글로불린 중쇄로부터 유래된 아미노산 서열을 포함한다. 중쇄 불변 영역을 포함하는 폴리펩타이드는 CH1 도메인, 힌지(hinge) (예를 들어, 상부, 중간, 및/또는 하부 힌지 영역) 도메인, CH2 도메인, CH3 도메인, 또는 그것들의 변이체 또는 단편 중 적어도 하나를 포함한다. 예를 들어, 본 개시물에서 사용하기 위한 항원-결합 폴리펩타이드는 CH1 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 사슬; CH1 도메인, 힌지 도메인의 적어도 일부, 및 CH2 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 사슬; CH1 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 사슬; CH1 도메인, 힌지 도메인의 적어도 일부, 및 CH3 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 사슬, 또는 CH1 도메인, 힌지 도메인의 적어도 일부, CH2 도메인, 및 CH3 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 사슬을 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 폴리펩타이드는 CH3 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 사슬을 포함한다. 또한, 본 개시물에서 사용하기 위한 항체는 CH2 도메인의 적어도 일부 (예를 들어, CH2 도메인의 전부 또는 일부)가 없을 수도 있다. 상기 제시된 바와 같이, 중쇄 불변 영역이 자연 발생한 면역글로불린 분자와 아미노산 서열이 다르도록 변형될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
본워에서 개시된 항체의 중쇄 불변 영역은 상이한 면역글로불린 분자로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 폴리펩타이드의 중쇄 불변 영역은 IgGl 분자로부터 유래된 CH1 도메인 및 IgG3 분자로부터 유래된 힌지 영역을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 중쇄 불변 영역은 일부는 IgGl 분자로부터 유래되고, 일부는 IgG3 분자로부터 유래된 힌지 영역을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 중쇄 부분은 일부는 IgGl 분자로부터 유래되고, 일부는 IgG4 분자로부터 유래된 키메라 힌지를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "경쇄 불변 영역"은 항체 경쇄로부터 유래된 아미노산 서열을 포함한다. 바람직하게는, 경쇄 불변 영역은 불변 카파 도메인 또는 불변 람다 도메인 중 적어도 하나를 포함한다.
"경쇄-중쇄 쌍"은 경쇄의 CL 도메인 및 중쇄의 CH1 도메인 사이에서 이황화 결합을 통해 다이머를 형성할 수 있는 경쇄 및 중쇄의 컬렉션을 나타낸다.
이전에 나타난 바와 같이, 다양한 면역글로불린 분류의 불변 영역의 서브유닛 구조 및 3차원 구성형태는 널리 공지되어 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "VH 도메인"은 면역글로불린 중쇄의 아미노 말단 가변 도메인을 포함하고 용어 "CH1 도메인"은 면역글로불린 중쇄의 제1 (가장 아미노 말단) 불변 영역 도메인을 포함한다. CH1 도메인은 VH 도메인에 인접하고 면역글로불린 중쇄 분자의 힌지 영역에 대해 아미노 말단이다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "CH2 도메인"은 통상적인 넘버링 계획을 사용하여, 예를 들어, 항체의 약 잔기 244에서 잔기 360까지 연장되는 중쇄 분자의 일부를 포함한다 (잔기 244 내지 360, Kabat 넘버링 시스템; 및 잔기 231-340, EU 넘버링 시스템; Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequences of Proteins of Immunological Interest" (1983) 참조). CH2 도메인은 또 다른 도메인과 밀접하게 쌍을 형성하지 않는다는 점에서 고유하다. 대신에, 2개의 N-연결된 분지형 탄수화물 사슬이 온전한 고유한 IgG 분자의 2개의 CH2 도메인 사이에 개재된다. CH3 도메인이 IgG 분자의 CH2 도메인에서 C-말단까지 연장되고 대략 108개의 잔기를 포함한다는 것이 잘 기록되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "힌지 영역"은 CH1 도메인을 CH2 도메인에 결합시키는 중쇄 분자의 일부를 포함한다. 이 힌지 영역은 대략 25개의 잔기를 포함하고 유연하며, 따라서 2개의 N-말단 항원-결합 영역이 독립적으로 움직일 수 있게 한다. 힌지 영역은 3개의 별개의 도메인, 상부, 중간, 및 하부 힌지 도메인으로 세분화될 수 있다 (Roux et al., J. Immunol 161:4083 (1998)).
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "이황화 결합"은 2개의 황 원자 사이에서 형성된 공유 결합을 포함한다. 아미노산 시스테인은 제2의 티올 기와 이황화 결합 또는 브릿지(bridge)를 형성할 수 있는 티올 기를 포함한다. 대부분의 자연 발생한 IgG 분자에서, CH1 및 CK 영역은 이황화 결합에 의해 연결되고 2개의 중쇄는 Kabat 넘버링 시스템을 사용하여 239 및 242 (위치 226 또는 229, EU 넘버링 시스템)에 상응하는 위치에서 2개의 이황화 결합에 의해 연결된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "키메라 항체"는 면역반응성 영역 또는 부위가 제2 종으로부터 얻어지거나 유래되고 불변 영역 (온전하거나, 일부이거나 또는 본 개시물에 따라 변형될 수 있음)이 제2 종으로부터 얻어지는 임의의 항체를 의미할 것이다. 특정 구체예에서 표적 결합 영역 또는 부위는 비-인간 공급원 (예를 들어, 마오스 또는 영장류)로부터 유래되고 불변 영역은 인간이다.
"특이적으로 결합하다" 또는 "~에 대한 특이성을 갖다"는 일반적으로 항체가 팡원-결합 도메인을 통해 에피토프에 결합하고, 결합은 항원-결합 도메인과 에피토프 사이에서 약간의 상보성을 수반한다는 것을 의미한다. 이 정의에 따르면, 항체가 항원-결합 도메인을 통해 무작위의 무관한 에피토프에 결합하는 것보다 하나의 에피토프에 더 쉽게 결합할 때 상기 에피토프에 "특이적으로 결합한다"고 한다. 용어 "특이성"은 본원에서 특정 항체가 특정 에피토프에 결합하는 상대적인 친화도를 정량화하는데 사용된다. 예를 들어, 항체 "A"는 주어진 에피토프에 대하여 항체 "B"보다 더 높은 특이성을 갖는 것으로 간주될 수 있거나, 또는 항체 "A"는 관련된 에피토프 "D"에 대해 갖는 것보다 더 높은 특이성으로 에피토프 "C"에 결합한다고 할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 치료적 처리 및 예방 또는 방지 수단 둘 다를 나타내며, 목적은 원치 않는 생리학적 변화 또는 장애, 예컨대 암의 진행을 예방하거나 둔화시키는 (약화시키는) 것이다. 유익하거나 원하는 임상 결과는 검출 가능한지 여부에 관계없이 증상의 완화, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 경감, 및 차도 (부분적이든 전체적이든)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. "치료"는 또한 치료를 받지 않은 경우에 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장시키는 것을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 것들은 이미 병태 또는 장애에 걸린 것들, 뿐만 아니라 병태 또는 장애에 걸리기 쉬운 것들 또는 병태 또는 장애가 예방되어야 하는 것들을 포함한다.
"대상체" 또는 "개체" 또는 "동물" 또는 "환자" 또는 "포유동물"는 진단, 예후, 또는 치료가 필요한 임의의 대상체, 특히 포유류 대상체를 의미한다. 포유류 대상체는 인간, 가축, 경작용 동물, 및 동물원, 스포츠, 또는 애완용 동물, 예컨대 개, 고양이, 기니피그, 토끼, 래트, 마우스, 말, 소, 암소, 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료를 필요로 하는 환자" 또는 "치료를 필요로 하는 대상체"와 같은 구절은, 예를 들어, 검출, 진단 절차 및/또는 치료에 사용된 본 개시물의 항체 또는 조성물의 투여로부터 이익을 얻는 대상체, 예컨대 포유류 대상체를 포함한다.
항-
IFNAR1
항체
본 개시물은 이중특이적 항체 및 단편을 포함하여, 인간 인터페론 알파 및 베타 수용체 서브유닛 1 (IFNAR1) 단백질에 대한 결합 특이성을 가진 항체를 제공한다. 실험예에서 입증된 바와 같이, 인간 IFNAR1 단백질에 대해 높은 결합 친화도를 나타내는 많은 쥐 항-인간 IFNAR1 항체가 얻어졌다. 쥐 항체 클론 중 2개, 8G11 및 485G10이 추가의 인간화 및 특성화를 위해 선택되었다. 인간화된 항체는 다우디 세포 증식의 IFNα2b-매개된 억제, IFNa2b-유도된 항-바이러스 기능을 용량-의존적으로 반전시킬 뿐만 아니라 pM 수준에서 다수의 I형 IFN에 의해 유도된 세포 신호를 효율적으로 억제하였다. IFN은 IFNα 1, IFNα 2a, IFNα 4, IFNα 5, IFNα 6, IFNα 7, IFNα 8, IFNα 10, IFNα 14, IFNα 16, IFNα 17, 및 IFNα 21을 포함한다.
추가적인 기능적 연구에서는 이들 항체가 인간 PBMC에 의해 IP-10의 IFNα2b-유도된 분비를 효율적으로 억제하고 세포 표면 마커 CD38 및 CD86 발현의 감소, 및 MLR 시스템에서 CD4+ T 세포에 의한 IFN-γ 생산의 감소에 의해 임증된 바와 같이 IFNα-의존적 또는 SLE 혈장-매개된 수지상세포 발달을 억제하는 것으로 나타났다.
항-IFNAR1/항-BAFF 이중특이적 항체의 다양한 포맷이 제조되고 결합 능력 및 생물학적 기능에 대해 테스트되었다. 이들 이중특이적 항체는 IFNα2b 신호전달을 차단하는데 있어서 단일특이적 8G11에 대해 비슷한 결합 활성, 및 BAFF-유도된 B 세포 증식의 차단에 있어서 더 나은 활성을 나타냈다.
본 개시물의 한 구체예에 따르면, 실험예에서 제조된 항체의 CDR 영역을 가진 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 및 그것의 단편이 제공된다. CDR은 하기 표 A에서 요약된다.
일부 구체예에서, VH CDR1, CDR2, 및 CDR3은 표 A에서 나타난 VH CDR1, CDR2, 및 CDR3의 임의의 세트로부터 선택되고, VL CDR1, CDR2, 및 CDR3은 표 A에서 나타난 VL CDR1, CDR2, 및 CDR3의 임의의 세트로부터 선택된다. 일부 구체예에서, VH CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 VL CDR1, CDR2, 및 CDR3은 예에서 동일한 항체로부터 유래된 것들로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 상기의 VH CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 VL CDR1, CDR2, 및 CDR3 중 적어도 1개, 또는 2개, 또는 3개, 또는 4개, 또는 5개, 또는 6개는 1, 2 또는 3개의 아미노산 추가, 결실, 치환, 또는 이것들의 조합에 의해 변형된다.
한 구체예에서, 항-IFNAR1 항체 또는 그것의 단편은 다음 CDR을 포함한다: HCDR1: DYYMH (서열 번호: 77), HCDR2: RIDPEDGETKYAPKFQG (서열 번호: 78), HCDR3: GGNFYVMDY (서열 번호: 80), LCDR1: KASQNVGTNVV (서열 번호: 81), LCDR2: SASYRVS (서열 번호: 82), 및 LCDR3: QQKNNYPYT (서열 번호: 83).
한 구체예에서, CDR의 아미노산 잔기 중 하나 이상은 번역 후 변형을 방지하기 위해 상이한 아미노산으로 치환된다. 예시의 항-IFNAR1 항체 또는 그것의 단편은 다음 CDR을 포함한다: HCDR1: DYYMH (서열 번호: 77), HCDR2: RIDPEDAETKYAPKFQG (서열 번호: 79), HCDR3: GGNFYVMDY (서열 번호: 80), LCDR1: KASQNVGTNVV (서열 번호: 81), LCDR2: SASYRVS (서열 번호: 82), 및 LCDR3: QQKNNYPYT (서열 번호: 83).
일부 구체예에서, 항체는 인간화되지만 중쇄 상에서 다음 역돌연변이 중 하나 이상을 갖는다: Kabat 넘버링에 따라 12V, 20L, 24G, 38K, 48I, 68A, 70I, 72A, 79A 및 81L, 및 이것들의 조합. 일부 구체예에서, 항체는 인간화되지만 경쇄 상에서 다음 역돌연변이 중 하나 이상을 갖는다: Kabat 넘버링에 따라 4M, 13T, 21V, 43S, 46V, 74I, 78V 및 87F, 및 이것들의 조합.
중쇄 가변 영역의 비-제한적 예는 서열 번호: 7, 및 84-87을 포함한다. 경쇄 가변 영역의 비-제한적 예는 서열 번호: 8, 및 88-91을 포함한다.
일부 구체예에서, 중쇄 가변 영역은 서열 번호:85를 포함한다. 일부 구체예에서, 경쇄 가변 영역은 서열 번호:88을 포함한다.
한 구체예에서, 항-IFNAR1 항체 또는 그것의 단편은 다음 CDR을 포함한다: HCDR1: DYYIH (서열 번호: 92), HCDR2: RIDPEDGETKYAPKFQG (서열 번호: 93), HCDR3: YHGYWALDY (서열 번호: 95), LCDR1: KTSQNVGTNVA (서열 번호: 96), LCDR2: STSYRYS (서열 번호: 97), 및 LCDR3: HQYFSYPYT (서열 번호: C6).
한 구체예에서, 항-IFNAR1 항체 또는 그것의 단편은 다음 CDR을 포함한다: HCDR1: DYYIH (서열 번호: 92), HCDR2: RIDPEDAETKYAPKFQG (서열 번호:94), HCDR3: YHGYWALDY (서열 번호: 95), LCDR1: KTSQNVGTNVA (서열 번호: 96), LCDR2: STSYRYS (서열 번호: 97), 및 LCDR3: HQYFSYPYT (서열 번호: C6).
일부 구체예에서, 항체는 인간화되지만 중쇄 상에서 다음 역돌연변이 중 하나 이상을 갖는다: Kabat 넘버링에 따라 20L, 24G, 38K, 48I, 68A, 70I, 72A, 81L, 및 97G, 및 이것들의 조합. 일부 구체예에서, 항체는 인간화되지만 경쇄 상에서 다음 역돌연변이 중 하나 이상을 갖는다: Kabat 넘버링에 따라 13T, 21V, 36Y, 46P, 78V, 및 104L, 및 이것들의 조합.
중쇄 가변 영역의 비-제한적 예는 서열 번호: 73, 및 99-102를 포함한다. 경쇄 가변 영역의 비-제한적 예는 서열 번호: 74, 및 103-106을 포함한다.
일부 구체예에서, 중쇄 가변 영역은 서열 번호:100을 포함한다. 일부 구체예에서, 경쇄 가변 영역은 서열 번호:105를 포함한다.
현제 제조된 항체가 공지된 항-IFNAR1 항체 아니프롤루맙과 상이한 에피토프를 표적화한다는 것은 흥미로운 발견이었다. 따라서, 한 구체예에서, 인간 인터페론 알파 및 베타 수용체 서브유닛 1 (IFNAR1) 단백질에 대한 특이성을 가진 항체 또는 그것의 단편이 제공되며, 항체 또는 그것의 단편은 IFNAR1 단백질의 H273, L274, Y275, K276, 및 K278로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기에 결합할 수 있다.
일부 구체예에서, 항체 또는 단편은 이들 에피토프 잔기 중 적어도 2개, 예컨대 H273 및 L274, H273 및 Y275, H273 및 K276, H273 및 K278, L274 및 Y275, L274 및 K276, L274 및 K278, Y275 및 K276, Y275 및 K278, 또는 K276 및 K278에 결합할 수 있다.
일부 구체예에서, 항체 또는 단편은 이들 에피토프 잔기 중 적어도 2개, 예컨대 H273, L274, 및 Y275; H273, L274, 및 K276; H273, L274, 및 K278; H273, Y275, 및 K276; H273, Y275, 및 K278; H273, K276, 및 K278; L274, Y275, 및 K276; L274, Y275, 및 K278; L274, K276, 및 K278; 및 Y275, K276, 및 K278에 결합할 수 있다.
일부 구체예에서, 항체 또는 단편은 이들 에피토프 잔기 중 적어도 4개, 예컨대 L274, Y275, K276, 및 K278; H273, Y275, K276, 및 K278; H273, L274, K276, 및 K278; H273, L274, Y275, 및 K278; 및 H273, L274, Y275, 및 K276에 결합할 수 있다.
일부 구체예에서, 항체 또는 단편은 이들 에피토프 잔기 모두에 결합할 수 있다.
본 개시물의 CDR, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 추가로 변형될 수 있다. 일부 구체예에서, 변형된 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역은 적어도 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 유지하고 여전히 IFNAR1에 결합할 수 있다.
일부 구체예에서, 변형은 각각의 CDR로부터 1개 이하의 핫 스팟(hot spot) 위치에서의 치환이다. 일부 구체예에서, 변형은 1, 2 또는 3개의 이러한 핫 스팟 위치에서의 치환이다. 한 구체예에서, 변형은 핫 스팟 위치 중 하나에서의 치환이다. 이러한 치환은, 일부 구체예에서, 보존적 치환이다.
"보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 가진 아미노산 잔기로 대체된 것이다. 유사한 측쇄를 가진 아미노산 잔기의 패밀리는 해당 분야에서 정의되어 있으며, 염기성 측쇄 (예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비대전 극성 측쇄 (예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지형 측쇄 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 아이소류신) 및 방향족 측쇄 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 포함한다. 따라서, 면역글로불린 폴리펩타이드에서 비필수 아미노산 잔기는 바람직하게는 동일한 측쇄 패밀리의 또 다른 아미노산 잔기로 대체된다. 또 다른 구체예에서, 아미노산의 스트링(string)은 측쇄 패밀리 구성원의 순서 및/또는 조성이 상이한 구조적으로 유사한 스트링으로 대체될 수 있다.
보존적 아미노산 치환의 비-제한적 예는 하기 표에서 제공되며, 0 또는 그 이상의 유사성 점수는 2개의 아미노산 사이에서 보존적 치환을 나타낸다.
항체는 본원에서 개시된 바와 같이 그것들이 유래된 자연 발생한 결합 폴리펩타이드와 아미노산 서열이 다르도록 변형될 수 있다는 것이 또한 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 지정된 단백질로부터 유래된 폴리펩타이드 또는 아미노산 서열은 유사할 수 있는데, 예를 들어, 시작 서열에 대해 특정 퍼센트의 동일성을 가지며, 예를 들어, 시작 서열에 대해 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 동일할 수 있다.
특정 구체예에서, 항체는 일반적으로 항체와 회합되지 않는 아미노산 서열 또는 하나 이상의 모이어티(moiety)를 포함한다. 예시의 변형이 하기 더 상세히 기재되어 있다. 예를 들어, 본 개시물의 항체는 유연한 링커 서열을 포함할 수 있거나, 또는 기능적 모이어티 (예를 들어, PEG, 약물, 독소, 또는 라벨)를 추가하도록 변형될 수 있다.
본 개시물의 항체, 그것의 변이체, 또는 유도체는 공유 부착이 항체가 에피토프에 결합하는 것을 방지하지 않도록, 즉, 항체로의 임의의 유형의 분자의 공유 부착에 의해 변형된 유도체를 포함한다. 제한되는 것이 아니라, 예를 들어, 항체는, 예를 들어, 글리코실화, 아세틸화, 페길화, 인산화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호/차단기에 의한 유도체화, 단백질 가수분해에 의한 분열, 세포 리간드 또는 다른 단백질로의 연결, 등에 의해 변형될 수 있다. 많은 화학적 변형은, 제한되는 것이 아니라, 특이적 화학적 분열, 아세틸화, 포르밀화, 튜니카마이신의 대사 합성, 등을 포함하는 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 추가적으로, 항체는 하나 이상의 비-고전적 아미노산을 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 항체는 치료제, 프로드러그(prodrug), 펩타이드, 단백질, 효소, 바이러스, 지질, 생물학적 반응 개질제, 약품, 또는 PEG에 컨쥬게이션될 수 있다.
항체는 검출 가능한 라벨, 예컨대 방사성 라벨, 면역조절기, 호르몬, 효소, 올리고뉴클레오타이드, 광활성 치료제 또는 진단제, 약물 또는 독소일 수도 있는 세포독성제, 초음파 증강제, 비-방사성 라벨, 이것들의 조합 및 해당 분야에 공지된 다른 이러한 작용제를 포함할 수 있는 치료제에 컨쥬게이션되거나 융합될 수 있다.
이기능적
분자
IFNAR1 및 면역 시스템에 수반되는 또 다른 단백질 둘 다의 결합이 유리하거나 심지어 상승작용하는 것이 고려된다. 따라서, 일부 구체예에서, 이기능적 분자, 예컨대 본원에서 개시된 항-IFNAR1 단편 및 또 다른 항원-결합 단편/부분을 가진 이중특이적 항체가 제공된다.
이기능적 분자의 제2 부분은 다음 중 어느 하나일 수 있다: (1) 표적화 B 세포 성장 및 생존 인자를 포함하는 표적화 B 세포, 예컨대 항-BAFF 단편, TACI-Ig; B 세포의 표적화 표면 분자, 예컨대 항-CD20 및 항-CD22 항체 단편; (2) 표적화 동시-자극 분자, 예컨대 CTLA4-Ig 및 항-CTLA4 항체 단편; (3) 표적화 T 세포, 예컨대 에드라티드 (hCDR1); 및 (4) 표적화 사이토카인 및 보체, 예컨대 항-IL6, 항-CXCL13 및 항-C5 항체 단편.
특히 IFNAR1 및 BAFF (B-세포-활성화 인자) 경로가 낭창과 같은 자가면역 질환 및 장애를 치료하는데 있어서 시너지 효과를 나타낼 수 있다는 것이 고려된다. 항-IFNAR1/항-BAFF 이중특이적 항체의 다양한 포맷 (도 7에서 예시됨)이 결합 능력 및 생물학적 기능에 대해 테스트되었다. 놀랍게도, 이들 이중특이적 항체는 IFNα2b 신호전달의 차단에 있어서 단일특이적 8G11에 대한 비슷한 결합 활성을 나타내고, 심지어 BAFF-유도된 B 세포 증식의 차단에 있어서 더 나은 활성을 나타냈다.
그러므로, 한 구체예에서는, 인간 인터페론 알파 및 베타 수용체 서브유닛 1 (IFNAR1) 단백질에 대한 특이성을 가진 제1 항원-결합 부분 및 인간 B-세포-활성화 인자 (BAFF) 단백질에 대한 특이성을 가진 제2 항원-결합 부분을 가진 이기능적 분자가 제공된다. 항-IFNAR1 부분은 본 개시물의 임의의 구체예의 단편일 수 있다. 항-BAFF 부분은 벨리무맙의 단편일 수 있다 (예를 들어, Dubey AK, et al., Journal of Pharmacology & Pharmacotherapeutics. 2011;2(4):317-319 참조).
이기능적 분자는 도 7에서 예시된 바와 같이, 예를 들어, 2개의 단일 사슬 단편 (scFv) 또는 2개의 Fab 단편에 융합된 전체 항체를 가진 포맷을 취할 수 있다. 이기능적 또는 이중특이적 분자의 다른 포맷이 또한 제공될 수 있다. 일부 구체예에서, 항-IFNAR1 및 항-BAFF 단편은 각각 독립적으로 Fab 단편, 단일 사슬 가변 단편 (scFv), 또는 단일-도메인 항체로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체는 Fc 단편을 더 포함한다.
항체를 암호화하는
폴리뉴클레오타이드
및 항체를 제조하는 방법
본 개시물은 또한 본 개시물의 항체, 그것의 변이체 또는 유도체를 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오타이드 또는 핵산 분자를 제공한다. 본 개시물의 폴리뉴클레오타이드는 동일한 폴리뉴클레오타이드 분자 또는 별개의 폴리뉴클레오타이드 분자 상에서 항원-결합 폴리펩타이드, 그것의 변이체 또는 유도체의 전체 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 암호화할 수 있다. 추가적으로, 본 개시물의 폴리뉴클레오타이드는 동일한 폴리뉴클레오타이드 분자 또는 별개의 폴리뉴클레오타이드 분자 상에서 항원-결합 폴리펩타이드, 그것의 변이체 또는 유도체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 일부를 암호화할 수 있다.
항체를 제조하는 방법은 해당 분야에 널리 공지되어 있으며 본원에서 기재되어 있다. 특정 구체예에서, 본 개시물의 항원-결합 폴리펩타이드의 가변 및 불변 영역은 둘 다 완전한 인간이다. 완전한 인간 항체는 해당 분야에 기재된 기술을 사용하여 그리고 본원에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 특정 항원에 대한 완전한 인간 항체는 항원성 도전에 반응하여 이러한 항체를 생산하도록 변형되었지만, 내인성 유전자좌가 비활성화된 트랜스제닉(transgenic) 동물에 항원을 투여함으로써 제조될 수 있다. 이러한 항체를 제조하는데 사용될 수 있는 예시의 기술은 미국 특허 6,150,584; 6,458,592; 6,420,140 (이것들은 그 전문이 참조로 포함됨)에서 기재되어 있다.
치료 및 진단 방법
본원에서 기재된 바와 같이, 본 개시물의 항체, 변이체 또는 유도체는 특정 치료 및 진단 방법에 사용될 수 있다.
본 개시물은 본원에서 기재된 장애 또는 병태 중 하나 이상을 치료하기 위해 환자, 예컨대 동물, 포유동물, 및 인간에게 본 개시물의 항체를 투여하는 것을 수반하는 항체-기반 치료법과 더 관련이 있다. 본 개시물의 치료적 화합물은, 제한되는 것은 아니지만, 본 개시물의 항체 (본원에서 기재된 바와 같이 그것의 변이체 및 유도체를 포함함) 및 본 개시물의 항체 (본원에서 기재된 바와 같이 그것의 변이체 및 유도체를 포함함)를 암호화하는 핵산 또는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
한 구체예는 필요로 하는 환자에서 면역 반응을 억제하는 방법을 제공한다. 방법은 환자에게 본 개시물의 항체, 단편, 또는 이기능적 분자를 투여하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 환자는 조직 또는 장기 이식 수령체이다.
일부 구체예에서, 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 자가면역 질환 또는 장애의 비-제한적 예는 1형 당뇨병, 류머티스성 관절염 (RA), 건선/건선성 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창 (낭창), 염증성 장 질환, 에디슨 병, 그레이브스 병, 쇼그렌 증후군, 하시모토 갑상선염, 중증 근무력증, 맥관염, 악성 빈혈, 및 소아 지방변증을 포함한다.
특정 구체예에서, 방법은 전신 홍반성 낭창 (낭창)을 치료하는데 유용하다.
임의의 특정 환자에 대한 특이적 투약량 및 치료 양생법은 사용된 특정 항체, 그것의 변이체 또는 유도체, 환자의 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 및 식단, 그리고 투여 시간, 배설률, 약물 조합, 및 치료되는 특정 질환의 심각도를 포함한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 의료 간병인에 의한 이러한 요인의 판단은 해당 분야의 기술 범위 내에 있다. 양은 또한 치료되는 개개의 환자, 투여 경로, 제제의 유형, 사용된 화합물의 특성, 질환의 심각도, 및 원하는 효과에 따라 다를 것이다. 사용된 양은 해당 분야에 널리 공지된 약리학적 및 약물동역학적 원칙에 의해 결정될 수 있다.
항체, 변이체의 투여 방법은, 제한되는 것은 아니지만, 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 및 경구 경로를 포함한다. 항원-결합 폴리펩타이드 또는 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어, 투입 또는 볼루스 주사(bolus injection)에 의해, 상피 또는 점막피부 라이닝(lining) (예를 들어, 구강 점막, 직장 및 창자 점막, 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 개시물의 항원-결합 폴리펩타이드를 함유하는 약학적 조성물은 경구로, 직장으로, 비경구로, 낭내로, 질내로, 복강내로, 국소적으로 (분말, 연고, 안약 또는 경피 패치에 의한), 볼로, 또는 구강 또는 비강 스프레이로서 투여될 수 있다.
용어 "비경구"는 본원에서 사용된 바와 같이 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 투입를 포함하는 투여 방식을 나타낸다.
투여는 전신 또는 국소적일 수 있다. 이에 더하여, 본 개시물의 항체를 심실내 및 척추강내 주사를 포함한 임의의 적합한 경로에 의해 중추신경계로 도입하는 것이 바람직할 수 있으며; 심실내 주사는, 예를 들어, 레저버(reservoir), 예컨대 Ommaya 레저버에 부착된 심실내 카테터(catheter)에 의해 용이해질 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 네뷸라이저(nebulizer), 및 에어로졸화제가 들어있는 제제의 사용에 의한 폐 투여가 또한 이용될 수 있다.
본 개시물의 항원-결합 폴리펩타이드 또는 조성물을 치료를 필요로 하는 지역에 국소적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있으며; 이것은, 제한되는 것이 아니라, 예를 들어, 수술 중 국소 투입, 예를 들어, 수술 후 상처 드레싱과 함께 국소 도포에 의해, 주사에 의해, 카테터에 의해, 좌제에 의해, 또는 이식에 의해 달성될 수 있으며, 상기 이식물은 다공성, 비-다공성, 또는 젤라틴성 재료이며, 실라스틱(sialastic) 막과 같은 막, 또는 섬유를 포함한다. 바람직하게는, 본 개시물의 항체를 포함한 단백질을 투여할 때, 단백질이 흡수되지 않는 재료를 사용하도록 주의를 기울여야 한다.
샘플에서 인간 인터페론 알파 및 베타 수용체 서브유닛 1 (IFNAR1) 단백질의 발현을 검출하는 방법이 또한 제공되며, 일부 구체예에서는, 샘플을 항체 또는 그것의 단편과 접촉시키는 단계, 및 샘플에서 IFNAR1의 발현을 나타내는 결합을 검출하는 단계를 포함한다.
조성물
본 개시물은 또한 약학적 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 항체의 유효량, 및 허용 가능한 담체를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 제2 항암제 (예를 들어, 면역체크포인트(checkpoint) 억제자)를 더 포함한다.
특정 구체예에서, 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 동물, 더 구체적으로는 인간에서 사용에 대하여 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 나열된 것을 의미한다. 또한, "약학적으로 허용 가능한 담체"는 일반적으로 비-독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 재료 또는 임의의 유형의 보조적인 제제일 것이다.
용어 "담체"는 치료제가 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제, 또는 비히클(vehicle)을 나타낸다. 이러한 약학적 담체는 멸균 액체, 예컨대 물 및 오일일 수 있으며, 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등과 같이, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일을 포함한다. 물은 약학적 조성물이 정맥내로 투여될 때 바람직한 담체이다. 식염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 또한 액체 담체, 특히 주사용액으로서 이용될 수 있다. 적합한 약학적 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 조성물은 또한, 원하는 경우, 소량의 습윤제 또는 에멀젼화제, 또는 pH 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트를 함유할 수 있다. 항세균제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 나트륨 바이설파이트; 킬레이트제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 및 장성 조정을 위한 작용제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스가 또한 구상된다. 이들 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 타블렛, 알약, 캡슐, 분말, 지효성 제제 등의 형태를 취할 수 있다. 조성물은 전통적인 바인더 및 담체, 예컨대 트리글리세리드와 함께 좌제로 제제화될 수 있다. 경구 제제는 표준 담체, 예컨대 약학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 마그네슘 카보네이트, 등을 포함할 수 있다. 적합한 약학적 담체의 예는 Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin (본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 이러한 조성물은 환자에게 적절한 투여를 위한 형태를 제공하기 위해, 적합한 양의 담체와 함께, 바람직하게는 정제된 형태의 항원-결합 폴리펩타이드의 치료적 유효량을 함유할 것이다. 제제는 투여 방식에 적합해야 한다. 비경구 조제물은 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰플, 1회용 주사기 또는 다회수 용량 바이알에 동봉될 수 있다.
한 구체예에서, 조성물은 인간으로의 정맥내 투여에 적합한 약학적 조성물로서 일상적인 절차에 따라 제제화된다. 전형적으로, 정맥내 투여용 조성물은 멸균 등장성 수성 완충액 중의 용액이다. 필요한 경우, 조성물은 또한 가용화제 및 주사 부위에서 통증을 완화시키기 위한 국소 마취제, 예컨대 리그노카인을 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분은 별도로 공급되거나 단위 투약 형태로, 예를 들어, 활성제의 양을 표시하는 밀봉된 용기, 예컨대 앰플 또는 사세(sachette) 내의 동결건조된 분말 또는 무수 농축물로서 함께 혼합된다. 조성물이 투입에 의해 투여되어야 하는 경우, 그것은 멸균 약학적 등급의 물 또는 식염수를 함유하는 투입 병으로 분배될 수 있다. 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 성분이 투여 전에 혼합될 수 있도록 멸균 주사용수 또는 식염수의 앰플이 제공될 수 있다.
본 개시물의 화합물은 중성 또는 염 형태로 제제화될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 음이온으로 형성된 것들, 예컨대 염산, 인산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 등으로부터 유래된 것들, 및 양이온으로 형성된 것들, 예컨대 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 제2 철 수산화물(ferric hydroxides), 아이소프로필아민, 트리에틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인, 등으로부터 유래된 것들을 포함한다.
실시예
실시예
1. 인간
IFNAR
-1에 대한 마우스
단클론성
항체의 생성
이 실시예는 하이브리도마 기술을 사용한 항-인간-IFNAR-1 마우스 단클론성 항체의 생성을 나타낸다.
면역화
인간 IFNAR-1의 전체 세포외 영역을 함유하는 재조합 인간 IFNAR-1 단백질을 항-인간 IFNAR-1 항체를 발생시키기 위해 면역원으로 사용하였다. C57BL/6, Balb/c，SJL 마우스 또는 SD 래트를 먼저 50 μg 면역원을 이용하여 피하로 (s.c.) 면역화한 다음 25μg 면역원을 이용하여 복강내로 (i.p.). 또는 s.c. 면역화하였다. 면역 반응을 안구 뒤 출혈에 의해 모니터링하였다. 혈장을 ELISA 결합 검정에 의해 스크리닝하였다. 요컨대, His-태그된(tagged) IFNAR-1을 0.5μg/ml로 밤새도록 코팅한 다음 PBS 중의 5% BSA로 블로킹하였다. 단계 희석된 혈청을 코팅된 항원과 함께 실온에서 1h 동안 인큐베이션하였다. 결과의 플레이트를 PBS/T로 세척하고 염소 항-마우스 IgG-HRP와 함께 실온에서 1h 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 TMB 기질로 발달시키고 OD 450-630nm에서 분광 광도계에 의해 분석하였다. 항-IFNAR1 면역글로불린의 높은 역가를 나타내는 마우스를 융합 및 추가의 스크리닝을 위해 선택하였다. 희생 및 비장 제거 전 3일에, 마우스를 25 μg 항원을 이용하여 마지막으로 i.p. 부스팅하였다(boost). 비장을 융합에 사용하였다.
융합 및
하이브리도마
스크리닝
마우스로부터 단리된 마우스 비장세포를 표준 프로토콜을 기반으로 하여 마우스 흑색종 세포주와 융합시켰다. 면역화된 마우스의 비장 림프구의 단일 세포 현탁액을 전기 융합 기계를 이용하여 SP2/0 비 분비 마우스 흑색종 세포 수의 3분의 1에 융합시켰다. 세포를 바닥이 평평한 미세역가 플레이트에 대략 1*10E5/웰로 평판배양한 후 이어서, DMEM 중에 1*HAT，10% 소 태아 혈청을 함유하는 선택 배지에서 약 10일 동안 인큐베이션하였다. 10일 후, 세포를 HAT가 HT로 대체된 배지에서 배양하였다. 개개의 웰을 ELISA에 의해 마우스 항-IFNAR-1 단클론성 IgG 항체에 대해 스크리닝하였다. 항체 분비 하이브리도마를 배지를 교환하고 2일 후 다시 스크리닝하였다. 마우스 항-IFNAR-1 항체에 대해 여전히 양성인 경우, 하이브리도마를 한계 희석에 의해 2회 서브클로닝하였다. 서브클로닝된 클론을 시험관 내에서 배양하고 다양한 기능적 검정을 이용한 추가의 특성화를 위해 조직 배양 배지에서 소량의 항체를 생성하였다.
IFN-반응성 리포터 검정에서 강력한 차단 능력을 나타내는 클론을 서브클로닝을 위해 선택하였다. 2 라운드 서브클로닝의 상층액을 사용하여 ELISA-기반 인간 및 붉은털원숭이 IFNAR-1 결합 및 IFN 알파 차단 능력을 확인한 후 이어서, 시퀀싱 및 추가의 분석을 수행하였다. 이들 스크리닝 이후, 38개의 클론 (4A6, 4B12, 4D8, 8G11, 12G11, 17F9, 18B6, 18C1, 19B6, 20B3, 20E10, 20E12, 21D6, 24F6, 29E12, 30B5, 30C8, 34H8, 36E3, 39F5, 41F1, 46A10, 47C6, 47F5, 104A3, 106A7, 107E12, 124D12, 260H8, 268E9, 269A7,293H10, 370E5, 392D6, 402G3, 430H6, 485G10 및 487E3)을 선택하였다. 이들 클론의 서열은 표 1에서 나열되어 있다. 이들 하이브리도마의 인간 IgG1 Fc에 융합된 키메라 항체를 추가의 특성화를 위해 생성하였다.
실시예
2. 항-
IFNAR
-1 마우스
단클론성
항체의 결합 성질
이 실시예는 ELISA 검정에 의해 인간 IFNAR-1 단백질로의 항-IFNAR-1 마우스 항체의 결합 성질을 테스트하였다. 요컨대, His-태그된 IFNAR-1을 0.5μg /ml로 밤새도록 코팅한 다음 PBS 중의 5% BSA에 의해 블로킹하였다. 단계 희석된 항-IFNAR-1 항체를 코팅된 항원과 함께 실온에서 1h 동안 인큐베이션하였다. 결과의 플레이트를 PBS/T로 세척하였고 염소 항-마우스 IgG-HRP와 함께 실온에서 1h 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 TMB 기질로 발달시키고 OD 450-630nm에서 분광 광도계에 의해 분석하였다. ELISA 검정의 결과는 표 2에 요약되어 있으며, 이것은 인간 IFNAR-1 단백질로의 결합의 EC50을 나타낸다.
항-
IFNAR
-1 항체
BIACORE
분석
재조합 His-태그된 인간 IFNAR-1-ECD 단백질로의 항체의 결합을 캡쳐 방법을 사용하여 Biacore T200에 의해 검사하였다. 항-IFNAR-1 항체를 항-인간 Fc 항체 또는 칩 상에 코팅된 단백질 A를 사용하여 캡쳐하였다. his-태그된 인간 IFNAR-1-ECD 단백질 (0-8nM)을 30 ml/min의 유속으로 캡쳐 항체 위에 주사하였다. 해리 단계는 600s 또는 1200s였다. 결과는 하기 표 3에 나타나 있다. 항-IFNAR-1 항체에 대한 Biacore 결과는 이들 항-IFNAR-1 항체가 인간 IFNAR-1에 대한 고 친화도 바인더임을 입증한다.
실시예
3. 항-
IFNAR
-1 마우스
단클론성
항체를 스크리닝하기 위한
IFN
-반응성 리포터 검정
HEK-Blue™ IFNα/β 세포 (InvivoGen)를 I형 IFN에 의해 유도된 JAK-STAT 경로의 활성화를 모니터링하기 위해 특이적으로 디자인한다. IFN-α 또는 IFN-β 자극시, 이들 세포는 JAK-STAT 경로를 활성화시키고 추후에 분비된 배아 알칼리성 포스파타제 (secreted embryonic alkaline phosphatase: SEAP)로 명명된 리포터 유전자의 발현을 활성화시켰다. 상층액에서 분비되는 SEAP는 SEAP 검출 시약 QUANTI-Blue™ (InvivoGen)을 사용함으로써 쉽게 검출 가능하다. 수용체로의 인터페론 결합을 차단하는 중화 항체는 IFN-유도된 리포터 유전자 발현을 억제할 것이다. 이 리포터 검정을 항-IFNAR-1 마우스 단클론성 항체를 이용하였다.
HEK-Blue™ IFNα/β 세포를 항-IFNAR-1 마우스 단클론성 항체의 단계 희석액의 존재 하에 400 U/ml IFNα2b와 함께 밤새도록 인큐베이션하였다. 리포터 유전자 SEAP를 650 nm에서 분광 광도계를 사용함으로써 결정하였다. 테스트된 항체의 EC50은 표 4에서 나열되어 있다. 이들 항체 중에서, 4D8, 8G11, 34H8, 485G10 및 487E3 항체는 IFNα2b 신호의 차단에 있어서 우수한 효과를 나타냈다. 서열 상동성에 대한 분석을 고려하여, 8G11 및 485G10의 클론을 추가의 인간화 및 특성화를 위해 선택하였다.
실시예
4. 항-
IFNAR
-1
mAb
인간화
A. 8G11
마우스 항체 8G11 가변 영역 유전자를 이용하여 인간화된 MAb를 생성하였다. 이 과정의 제1 단계에서, 8G11의 VH 및 VK의 아미노산 서열을 인간 Ig 유전자 서열의 이용 가능한 데이터베이스에 대해 비교하여 전체적으로 가장 잘 매치된 인간 생식계열 Ig 유전자 서열을 확인한다. 중쇄에 대해, 가장 가까운 인간 매치는 IGHV1 -46*01 유전자였다. 경쇄에 대해, 최고의 인간 매치는 IGKV1 -9*01 유전자였다.
인간화된 가변 도메인 서열을 디자인하였으며 8G11 VH의 CDR1 (서열 번호:77), 2 (서열 번호:78), 및 3 (서열 번호:80) 서열을 IGHV1 -46*01 유전자의 프레임워크 서열로 이식하였고 8G11 경쇄의 CDR1 (서열 번호:81), 2 (서열 번호:82) 및 3 (서열 번호:83)을 IGKV1 -9*01 유전자의 프레임워크 서열로 이식하였다. 3D 모델을 생성하여 마우스 아미노산을 인간 아미노산으로 대체하는 것이 결합 및/또는 CDR 입체구조에 영향을 미칠 수 있는 임의의 프레임워크 위치가 존재하는지를 결정하였다. 중쇄의 경우, 인간 프레임워크 내에서 K12, V20, A24, R38, M48, V68, M70, R72, V79 및 M81 (Kabat 넘버링)을 확인하고 마우스 대응 아미노산, 즉, K12V, V20L, A24G, R38K, M48I, V68A, M70I, R72A, V79A 및 M81L로 역돌연변이시켰다. 경쇄의 경우에, 인간 프레임워크 내에서 L4, A13, I21, A43, L46, T74, L78 및 Y87 (Kabat 넘버링)을 확인하고 마우스 대응 아미노산, 즉, L4M, A13T, I21V, A43S, L46V, T74I, L78V 및 Y87F로 역돌연변이시켰다. 중간 시간에, G56A 돌연변이를 이용하여 PTM을 제거하였다.
인간화된 서열은 표 6에 나열되어 있다:8G11-VH1, 8G11-VH2, 8G11-VH3, 8G11-VH4, 8G11-VL1, 8G11-VL2, 8G11-VL3, 및 8G11-VL4.
16개의 IgG 모두 HEK293 세포주에서 발현되었다. 항체의 발현을 친화도 순위에 대해 수행하였다. 친화도 순위의 상세한 데이터는 표 7에서 요약되어 있다.
친화도 순위 결과를 기반으로, 4개의 IgG (VH4+VL3, VH2+VL2, VH2+VL1, VH1+VL1)를 발현시키고 정제하였다. 정제된 항체를 상이한 농도 하에서 친화도 측정을 위해 추가로 선택하였다. 상세한 데이터는 표 8에서 요약되어 있다.
B. 485G10
마우스 항체 8G11 가변 영역 유전자를 이용하여 인간화된 MAb를 생성하였다. 이 과정의 제1 단계에서, 485G10의 VH 및 VK의 아미노산 서열을 인간 Ig 유전자 서열의 이용 가능한 데이터베이스에 대해 비교하여 전체적으로 가장 잘 매치된 인간 생식계열 Ig 유전자 서열을 확인한다. 중쇄에 대해, 가장 가까운 인간 매치는 IGHV1-2*05 유전자였다. 경쇄에 대해, 최고의 인간 매치는 IGKV1-16*01 유전자였다.
인간화된 가변 도메인 서열을 디자인하였으며 485G10 중쇄의 CDR1 (서열 번호:92), 2 (서열 번호:93), 및 3 (서열 번호:95) 서열을 IGHV1 -2*05 유전자의 프레임워크 서열로 이식하였고 485G10의 CDR1 (서열 번호:96), 2 (서열 번호:C5) 및 3 (서열 번호:98)을 IGKV1 -16*01 유전자의 프레임워크 서열로 이식하였다. 3D 모델을 생성하여 마우스 아미노산을 인간 아미노산으로 대체하는 것이 결합 및/또는 CDR 입체구조에 영향을 미칠 수 있는 임의의 프레임워크 위치가 존재하는지를 결정하였다. 중쇄의 경우, 인간 프레임워크 내에서 V20, A24, R38, M48, V68, M70, R72, M81, A97 (Kabat 넘버링)을 확인하고 마우스 대응 아미노산, 즉, V20L, A24G, R38K, M48I, V68A, M70I, R72A, M81L, A97G로 역돌연변이시켰다. 경쇄의 경우에, 인간 프레임워크 내에서 A13, I21, F36, S46, L78, V104 (Kabat 넘버링)를 확인하고 마우스 대응 아미노산, 즉, A13T, I21V, F36Y, S46P, L78V, V104L로 역돌연변이시켰다. 중간 시간에, G56A 돌연변이를 이용하여 PTM을 제거하였다.
인간화된 서열은 표 10에 나열되어 있다: 485G10-VH0, 485G10-VH1, 485G10-VH2, 485G10-VH3, 485G10-VL1, 485G10-VL2, 485G10-VL3, 및 485G10-VL4.
16개의 IgG 모두 HEK293 세포주에서 발현될 수 있다. 항체의 발현을 친화도 순위에 대해 수행하였다. 친화도 순위의 상세한 데이터는 표 11에서 요약되어 있다.
친화도 순위 결과를 기반으로, 4개의 IgG (VH1+VL2, VH1+VL4, VH1+VL3, VH2+VL3)를 발현시키고 정제하였다. 정제된 항체를 상이한 농도 하에서 친화도 측정을 위해 추가로 선택하였다. 상세한 데이터는 표 12에서 요약되어 있다.
실시예
5.
IFN
-반응성 리포터 검정에서 항-
IFNAR
-1 인간화된
단클론성
항체는 인터페론
α2b의
생물학적 활성을 억제한다.
인간화된 항체의 IFNAR-1-차단 기능을 평가하기 위해서, 실시예 3에서 기재된 시험관 내 IFN-반응성 리포터 검정을 사용하였다. HEK-Blue™ IFNα/β 세포를 650 nM에서 분광 광도계의 사용에 의한 결정 전에 단계 희석된 항-IFNAR-1 인간화된 단클론성 항체의 존재 하에 400 U/ml IFNα2b와 함께 밤새도록 인큐베이션하였다. 도 1에서 나타난 바와 같이, 8G11H, 및 485G10H 항체는 IFNα2b-유도된 리포터 유전자 발현을 효율적으로 차단하였다. 그 효능은 상응하는 키메라 항체와 비슷하다.
실시예
6. 항-
IFNAR
-1 인간화된
단클론성
항체는
다우디
세포 증식에서 인터페론
α2b의
생물학적 활성을 억제한다.
인간 B-림프아구성 버킷 림프종(human B-lymphoblast Burkitt's lymphoma)으로부터 유래된 세포주 다우디는 높은 수준의 IFNAR을 발현하고, 이들 세포의 성장은 I형 인터페론에 의해 억제된다. 인간화된 항-IFNAR-1 항체의 기능적 차단 능력을 평가하기 위해서, 다우디 세포를 단계 희석된 항-IFNAR-1 인간화된 항체의 존재 또는 부재시 인터페론 α2b와 함께 배양하였다. 세포 증식을 Cell Counting Kit-8 (CCK8, DOJINDO Laboratories)로 측정하였다. 도 2에서 기재된 바와 같이, 8G11H 및 485G10H 항체는 다우디 세포 증식의 IFNα2b-매개된 억제를 용량-의존적으로 반전시킨다. 그 효능은 상응하는 키메라 항체와 비슷하다.
실시예
7. 항-
IFNAR
-1 인간
단클론성
항체는 다수의 I형
IFN의
생물학적 활성을 억제한다.
인간화된 항-IFNAR-1 항체의 다수의 I형 IFN의 생물학적 활성을 억제하는 능력을 평가하기 위해서, 별개의 IFN 알파 서브타입을 IFN-반응성 리포터 검정으로 테스트하였다. HEK-Blue™ IFN-α/β 세포를 테스트된 항체 또는 아이소타입 대조군의 단계 희석의 존재 하에서 다음 IFN 알파 서브타입 중 하나와 함께 인큐베이션하였다: 1, 2a, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 14, 16, 17 및 21. 리포터 신호를 실시예 3에서 기재된 바와 같이 결정하였다. 표 13에서 나타난 바와 같이, 8G11H 및 485G10H 항체는 다수의 I형 IFN에 의해 유도된 세포 신호를 효율적으로 억제할 수 있다. 그 EC50은 pM 수준 내에 있다.
실시예
8. 항-
IFNAR
-1 인간
단클론성
항체는 I형
IFN
매개된
항-바이러스 기능을 억제한다.
I형 IFN을 먼저 그것의 독특한 항-바이러스 기능으로 확인하였다. I형 IFN-매개된 항-바이러스 기능에 대한 항-IFNAR-1 항체의 차단 효과를 평가하기 위해서, IFNa2b-기반 항-바이러스 검정을 확립하였다. 간략히 말하면, 세포주 Huh7을 반딧불이 루시퍼라제 리포터 유전자에 연결된 전장 HCV 유전자형 1b 레플리콘(replicon) (Con1b)을 함유하도록 조작하였다. 리포터 유전자의 풍부함은 HCV 레플리콘의 복제 수준과 밀접하게 관련이 있다. IFNα2b 유도된 항-바이러스 기능의 차단에 있어서 항-IFNAR-1 항체의 활성은 IFNa2b-처리된 Huh7-Con1b 세포에서 리포터 유전자 수준의 회복에 의해 결정될 수 있다.
Huh7-Con1b 세포를 단계 희석된 항-IFNAR-1 인간화된 단클론성 항체의 존재 또는 부재 하에 400 U/ml IFNα2b와 함께 48시간 동안 배양하였다. 반딧불이 루시퍼라제 리포터 유전자의 발현을 Britelite 플러스 시약의 추가로 측정하였고 분광 광도계를 사용하여 추가로 결정하였다. 표 14에서 나타난 바와 같이, 항-IFNAR-1 인간화된 단클론성 항체 8G11H 및 485G10H는 IFNa2b-유도된 항-바이러스 기능을 효율적으로 억제하고, 그 EC50은 상응하는 키메라 항체와 비슷하다.
실시예
9. 억제 of I형
IFN
-유도된 IP-10 분비 by 항-
IFNAR
-1 인간화된
단클론성
항체
I형 IFN 자극시, 정상적인 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMC)는 IP-10을 포함한 일련의 IFN-반응 유전자를 발현한다. 항-IFNAR-1 항체의 활성을 정상적인 PBMC에 의한 IP-10의 IFNα2b-유도된 분비의 억제에 대해 테스트하였다.
PBMC를 항-IFNAR-1 인간화된 단클론성 항체의 존재 또는 부재 하에 400 U/ml IFNα2b와 함께 48시간 동안 인큐베이션하였다. 상층액을 수거하고 제조사의 권장사항에 따라 정량적 LANCE 키트 (Cisbio)를 사용하여 IP-10 농도에 대해 분석하였다. 도 3에서 나타난 바와 같이, 항-IFNAR-1 인간화된 단클론성 항체 8G11H 및 485G10H는 정상적인 PBMC 배양에 의해 IP-10의 재조합 IFNα2b-유도된 분비를 용량-의존적으로 억제한다.
실시예
10. 항-
IFNAR
-1 인간화된
단클론성
항체에 의한 I형
IFN
-유도된
수
지상세포 발달의 억제
I형 IFN가 수지상세포의 발달 및 성숙화, 및 나이브(naive) 동종 CD4+ T 세포 증식 (혼합된 림프구 반응, MLR)을 자극하는 능력을 유도한다는 것은 널리 알려져 있으며, CD38, CD80 및 CD86 등과 같은 특이적 세포 표면 마커의 발현으로 정의된 바와 같다. 수지상세포 분화시 I형 IFN 신호전달의 차단에서 항-IFNAR-1 항체의 기능을 평가하기 위해서, IFNα2b-매개된 수지상세포 분화 검정을 확립하였다. 인간 PBMC로부터 단리된 단핵구를 항-IFNAR-1 인간화된 단클론성 항체의 존재 또는 부재 하에 20 ng/ml GMCSF 및 400 U/ml IFNα2b와 함께 72시간 동안 배양하였다. 단핵구-유래된 수지상세포를 수거하고 1:5의 비로 인간 나이브 동종 CD4+ T 세포와 함께 추가로 5일 동안 배양하였다. 배양 상층액에서, CD4+ T 세포의 증식 상태를 반영하는 사이토카인 IFN-γ를 ELISA 검정으로 분석하였다.
도 4에서 나타난 바와 같이, 분화 시스템으로의 항-IFNAR-1 인간화된 단클론성 항체, 8G11H 또는 485G10H의 추가는 세포 표면 마커 CD38 및 CD86 발현의 큰 감소를 초래할 뿐 아니라, CD4+ T 세포에 의한 IFN-γ의 생산 감소로 입증된 바와 같이 MLR에서 명백하게 손상된 반응을 초래한다 (도 5). 결과는 항-IFNAR-1 인간화된 단클론성 항체, 8G11H 및 485G10H가 수지상세포 발달시 IFNα2b 신호전달을 효율적으로 차단할 수 있다는 것을 입증한다.
실시예
11. 항-
IFNAR
-1 인간화된
단클론성
항체에 의한
SLE
혈장
매개된
수
지상세포 발달의 억제
SLE 환자의 혈장이 수지상세포 발달을 유도하는 능력은 질환 활성과 관련이 있고 IFNα의 작용에 의존적이다. 이 실시예에서, 정제된 인간 항-IFNAR-1 항체, 8G11H 및 485G10H를 SLE 혈장-유도된 수지상세포 발달의 억제에 대하여 테스트하였으며, 항체-처리된 수지상세포가 나이브 동종 CD4+ T 세포 증식 (MLR)을 자극할 수 있는 능력의 손상으로 평가된 바와 같다.
인간 PBMC로부터 단리된 단핵구를 항-IFNAR-1 항체 (15 μg /ml)의 존재 또는 부재 하에 25% SLE 환자 혈장을 함유하는 배지에서 3 내지 5일 동안 배양하였다. 분화된 세포를 수거하고 1:5의 비로 인간 나이브 동종 CD4+ T 세포와 함께 5일 동안 동시-배양하였다. 배양 상층액에서 CD4+ T 세포의 증식 상태를 반영하는 사이토카인 IFN-γ를 ELISA 검정으로 분석하였다. 도 6에서 나타난 바와 같이, 항-IFNAR-1 인간화된 단클론성 항체 8G11H 및 485G10H는 IFNα-의존적 수지상세포 발달을 크게 억제하였으며, CD4+ T 세포에 의한 사이토카인 IFN-γ 생산의 현저한 감소와 함께 분화된 세포가 MLR을 자극하는 능력의 손상으로 입증된 바와 같다.
실시예
12. 표적
BAFF
및
IFNAR
-1에 대한
이중특이적
항체
이 실시예에서는 항-BAFF/항-IFNAR1 이중특이적 항체의 특정 포맷이 두 항원 모두에 대한 결합 친화도, 및 억제 활성을 유지할 수 있는지에 대해 테스트하였다.
이중특이적 단클론성 항체를 벨리무맙 (항-BAFF) 및 8G11 키메라 항체로 생성하였다. 도 7은 항-IFNAR/BAFF 이중특이적 항체 (Bi-BFINR)에 대해 디자인된 4개의 포맷의 개략도를 도시한다. 인간 IFNAR-1 단백질 및 인간 BAFF 단백질로의 Bi-BFINR의 결합 성질을 각각 ELISA 검정으로 검출하였다. 도 8에서 나타난 바와 같이, Bi-BFINF의 포맷 1은 IFNAR-1로의 결합에 있어서 8G11 항체와 유사한 활성을 나타내고 BAFF로의 결합에 있어서 벨리무맙과 비슷한 활성을 나타냈다. 게다가, 세포-기반 검정을 수행하여 Bi-BFINF의 생물학적 기능을 특성화하였다. 항-IFNAR-1 아암에 대해, IFNα2b-기반 리포터 검정을 적용하였다. 도 9A에서 나타난 바와 같이, 포맷 1을 가진 Bi-BFINF 항체는 IFNα2b 신호전달의 차단에 있어서 키메라 8G11과 비슷한 활성을 나타낸다. 항-BAFF 아암에 대해, BAFF-유도된 B 세포 증식 검정을 수행하였다. 편도선으로부터 단리된 B 세포를 Bi-BFINF의 존재 또는 부재 하에 2 μg/ml 재조합 BAFF와 함께 72시간 동안 배양하였다. B 세포 수를 결정하기 위해 Cell-title glo를 배양물에 첨가하였다. 도 9B에서 나타난 바와 같이, 포맷 1을 가진 Bi-BFINF 항체는 BAFF-유도된 B 세포 증식의 차단에 있어서 더 양호한 활성을 나타낸다.
실시예
13. 8G11 결합에 대한
hIFNAR
-1의 중요 아미노산의 확인
8G11 항체에 대한 에피토프-맵핑에 대해, hIFNAR-1 (1aa-409aa)의 돌연변이 라이브러리 (알라닌 스캔)을 생성하였다. 알라닌 스캐닝 라이브러리에서 각각의 돌연변이 클론으로의 8G11 Fab의 결합을 고처리량 유동세포분석법에 의해 2배수로 결정하였다. 각각의 시점에 대해, 백그라운드 형광 발광을 미가공 데이터에서 뺀 다음, WT 표적 단백질과의 Fab 반응성에 대해 표준화하였다. 각각의 돌연변이 클론에 대해, 평균 결합 값을 발현의 함수로서 플롯팅하였다 (대조군 반응성으로 표시됨). 85288 Mab (R&D) 및 아니프롤루맙을 대조군 항체로 사용하였다. 예비 1차 중요 클론을 확인하기 위해서 대조군 MAb 또는 8G11 Fab에 대한 >70% WT 결합 및 테스트 8G11 Fab에 대한 <30% WT 결합의 역치를 적용하였다.
돌연변이의 스크리닝 결과는 표 15에 나열된다. 설정 역치를 충족하지 않지만 감소된 결합 활성 및 중요 잔기에 대한 근접성을 충족하는 클론 H273A는 돌연변이된 잔기가 항체 에피토프의 일부일 수 있다는 것을 시사한다. 돌연변이가 특이적 항체와의 가장 낮은 반응성을 제공하는 중요 잔기는 볼드체 및 밑줄로 강조된다. 검증된 중요 잔기는 측쇄가 항체-에피토프 상호작용에 대한 가장 높은 활동적 기여를 제공하는 아미노산을 나타낸다. 그러므로, 강조된 (볼드체 및 밑줄) 잔기 K276, K278은 결합에 대해 주요한 활동적 기여자일 가능성이 크다. 결과는 표 16에서 나타나있다.
경쟁 검정을 사용하여 항체 4D8, 8G11, 4B12, 30C8, 30B5, 34H8 및 아니프롤루맙이 서로 경쟁하는지를 테스트하였다. 결과는 IFNAR-1로의 결합에 대하여 4D8, 8G11, 4B12, 30C8, 30B5, 및 34H8이 서로 경쟁하지만 아무 것도 아니프롤루맙과는 경쟁하지 않는다는 것을 보여준다. 이들 데이터는 새롭게 확인된 항체가, 아니프롤루맙에 대한 것과는 상이하지만. IFNAR-1 상의 동일한 에피토프를 표적화한다는 것을 나타낸다.
실시예
14.
시노몰구스
원숭이에서 인간화된 항-
IFNAR1
항체의 약물동역학
시노몰구스 원숭이에서 예비 약물동역학적 (PK) 연구를 8G11-H2L1 및 485G10-H1L3의 10 mg/kg의 용량으로 실행하였다. 항체 주사에 관하여 -0 (투여 전), 5Min, 30Min, 1h, 2h, 4h, 8h, 24hr (1일), 48h (2일),72hr (3일), 96hr (4일), 120hr (5일), 168hr (7일), 240hr (10일), 36hr (14일), 504hr (21일), 672hr (28일) 및 840hr (35일)에 혈청 샘플을 수거하였다. 항-IFNAR1 mAb의 수준을 캡쳐 항원으로서 재조합 IFNAR1단백질 ECD를 사용하는 포괄적인 ELISA 방법으로 측정하였다. PK 파라미터를 통계적 모멘트 이론(statistical moment theory)에 기초하여 WinNonlin 6.3 소프트웨어에 의해 계산하였다. 결과는 표 17에 나타나있다.
시간-농도 프로파일은 8G11-H2L1 및 485G10-H1L3의 PK가 전형적인 IgG에 대해 예상되는 것과 더 일치한다는 것을 나타낸다 (도 10A 및 10B),
실시예
15.
시노몰구스
원숭이에서 인간화된 항-
IFNAR1
항체의
약역학
약역학 (PD) 모델을 사용하여 항-IFNAR1 항체가 생체 내에서 인터페론 활성을 억제하는 능력을 연구하였다. 시노몰구스 원숭이를 10mg/kg 8G11-H2L1 및 485G10-H1L3 또는 비히클 대조군의 i.v. 투입에 이어서, 인간 IFN-α2b (3*10E6U/Kg)의 i.m. 투여로 처리하였다. 처리 및 IFN-α2b 주사 후, PD 마커 측정을 위해 투여 전, 처리 후 24, 72 및 168 h에 혈액을 수거하였다. CD11C, CD38, CD86, MHC 분류 I, MHC 분류 II 및 IFN-알파 R1의 발현을 전체 PBMC에서 FACS로 검출하였다. 도 11A에서 나타난 바와 같이, 8G11-H2L1 및 485G10-H1L3은 처리 후 24 h에 CD14+ 세포의 HLA-DR 발현을 크게 감소시킬 수 있다. 한편, 8G11-H2L1 및 485G10-H1L3은 또한 처리 후 24 h 및 72 h 둘 다에서 CD14+ 세포의 IFN-알파 R1 발현을 억제할 수 있었다.
원숭이 네오프테린 및 베타-2-마이크로글로불린의 혈청 수준을 제조사의 지시에 따라 수행된 ELISA에 의해 검출하였다. 말초 혈액에서 CRP의 수준을 혈액 생화학법으로 측정하였다. 도 11B에서 나타난 바와 같이, 비히클 군의 네오프테린, 베타-2 마이크로글로불린 및 CRP는 24 h 내에 빠르게 증가하였다. 비히클 대조군과 비교하여, 8G11-H2L1 및 485G10-H1L3은 주입 후 24 h 및 72 h에 네오프테린 및 베타-2 마이크로글로불린을 크게 억제할 수 있었다. 또한, 8G11-H2L1 및 485G10-H1L3은 주입 후 24 h에 CRP를 크게 감소시킬 수 있었다.
말초 혈액 단핵구 세포에서 I형 IFN-유도된 유전자 시그니처의 발현 수준을 실시간 PCR로 검출하였다. 도 11C에서 나타난 바와 같이, ISG15, HERC5, IFI27 및 IFIT3의 mRNA 수준은 비히클 군에서 24 h 내에 빠르게 증가하였다. 비히클 대조군과 비교하여, 8G11-H2L1 및 485G10-H1L3은 이들 유전자에 대한 I형 IFN의 유도 효과를 크게 차단하였다.
* * *
본 개시물은 본 개시물의 개개의 양태의 단일 예시로서 의도된, 기재되어 있는 특정 구체예에 의해 범위가 제한되어서는 안 되며, 기능적으로 동등한 임의의 조성물 또는 방법이 본 개시물의 범위 내에 있다. 본 개시물의 사상 또는 범위에서 벗어나지 않으면서 본 개시물의 방법 및 조성물에서 다양한 변형 및 변화가 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 분명할 것이다. 따라서, 본 개시물은 첨부된 청구범위 및 그 동등물의 범위 내에 있는 한 본 개시물의 변형 및 변화를 커버하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 언급된 모든 간행물 및 특허 출원은 개개의 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 나타나는 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> I-MAB
<120> ANTI-IFNAR1 ANTIBODIES FOR TREATING AUTOIMMUNE DISEASES
<130> 54LW-271415-WO2
<150> PCT/CN2018/106157
<151> 2018-09-18
<160> 206
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 1
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Asp Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Gly Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Asn Tyr Tyr Val Met Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 2
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Leu Cys Gln Gln Tyr Phe Ser Tyr Pro His
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 3
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 3
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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Leu Val Thr Val Ser Ser
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1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
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Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Ala Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
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Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
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Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
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<220>
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1 5
Claims (36)
- 인간 인터페론 알파 및 베타 수용체 서브유닛 1 (IFNAR1) 단백질에 대한 특이성을 가진 항체 또는 그것의 단편으로서, 항체 또는 그것의 단편은 중쇄 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 경쇄 상보성 결정 영역 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항체 또는 그것의 단편:
(a) HCDR1: DYYMH (서열 번호: 77), HCDR2: RIDPEDGETKYAPKFQG (서열 번호: 78) 또는 RIDPEDAETKYAPKFQG (서열 번호:79), HCDR3: GGNFYVMDY (서열 번호: 80), LCDR1: KASQNVGTNVV (서열 번호: 81), LCDR2: SASYRVS (서열 번호: 82), 및 LCDR3: QQKNNYPYT (서열 번호: 83); 및
(b) HCDR1: DYYIH (서열 번호: 92), HCDR2: RIDPEDGETKYAPKFQG (서열 번호: 93) 또는 RIDPEDAETKYAPKFQG (서열 번호:94), HCDR3: YHGYWALDY (서열 번호: 95), LCDR1: KTSQNVGTNVA (서열 번호: 96), LCDR2: STSYRYS (서열 번호: 97), 및 LCDR3: HQYFSYPYT (서열 번호: 98). - 제1 항에 있어서, 항체는 키메라 항체 또는 인간화된 항체인 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제1 항에 있어서, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 HCDR1: DYYMH (서열 번호: 77), HCDR2: RIDPEDAETKYAPKFQG (서열 번호:79), HCDR3: GGNFYVMDY (서열 번호: 80), LCDR1: KASQNVGTNVV (서열 번호: 81), LCDR2: SASYRVS (서열 번호: 82), 및 LCDR3: QQKNNYPYT (서열 번호: 83)인 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제3 항에 있어서, 인간화되고 중쇄 가변 영역이 Kabat 넘버링에 따라 12V, 20L, 24G, 38K, 48I, 68A, 70I, 72A, 79A 및 81L, 및 이것들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 역돌연변이를 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제3 항 또는 제4 항에 있어서, 인간화되고 경쇄 가변 영역이 Kabat 넘버링에 따라 4M, 13T, 21V, 43S, 46V, 74I, 78V 및 87F, 및 이것들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 역돌연변이를 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제3 항에 있어서, 서열 번호: 7, 및 84-87로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 7, 및 84-87로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 나타내는 펩타이드를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제3 항 또는 제6 항에 있어서, 서열 번호: 8, 및 88-91로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 8, 및 88-91로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 나타내는 펩타이드를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제3 항에 있어서, 서열 번호: 85의 아미노산 서열 또는 서열 번호: 85에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 나타내는 펩타이드를 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 88의 아미노산 서열 또는 서열 번호: 88에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 나타내는 펩타이드를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제3 항에 있어서, 서열 번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제1 항에 있어서, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 HCDR1: DYYIH (서열 번호: 92), HCDR2: RIDPEDAETKYAPKFQG (서열 번호:94), HCDR3: YHGYWALDY (서열 번호: 95), LCDR1: KTSQNVGTNVA (서열 번호: 96), LCDR2: STSYRYS (서열 번호: 97), 및 LCDR3: HQYFSYPYT (서열 번호: 98)인 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제10 항에 있어서, 인간화되고 중쇄 가변 영역이 Kabat 넘버링에 따라 20L, 24G, 38K, 48I, 68A, 70I, 72A, 81L, 및 97G, 및 이것들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 역돌연변이를 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제10 항 또는 제11 항에 있어서, 인간화되고 경쇄 가변 영역이 Kabat 넘버링에 따라 13T, 21V, 36Y, 46P, 78V, 및 104L, 및 이것들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 역돌연변이를 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제10 항에 있어서, 서열 번호: 73, 및 99-102로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 73, 및 99-102로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 나타내는 펩타이드를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제10 항 또는 제13 항에 있어서, 서열 번호: 74, 및 103-106으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 74, 및 103-106으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 나타내는 펩타이드를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제10 항에 있어서, 서열 번호: 100의 아미노산 서열 또는 서열 번호: 100에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 나타내는 펩타이드를 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 105의 아미노산 서열 또는 서열 번호: 105에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 나타내는 펩타이드를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제10 항에 있어서, 서열 번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 인간 인터페론 알파 및 베타 수용체 서브유닛 1 (IFNAR1) 단백질에 대한 특이성을 가진 항체 또는 그것의 단편으로서, 항체 또는 그것의 단편은 중쇄 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 경쇄 상보성 결정 영역 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며,
HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 세트는 표 A, 또는 CDR 중 하나 이상에서 1, 2, 또는 3개의 아미노산 추가, 결실 및/또는 치환을 가진 표 A로부터 유래된 CDR 세트로부터 선택되고,
LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3의 세트는 표 A, 또는 CDR 중 하나 이상에서 1, 2, 또는 3개의 아미노산 추가, 결실 및/또는 치환을 가진 표 A로부터 유래된 CDR 세트로부터 선택된, 항체 또는 그것의 단편. - 인간 인터페론 알파 및 베타 수용체 서브유닛 1 (IFNAR1) 단백질에 대한 특이성을 가진 항체 또는 그것의 단편으로서, 항체 또는 그것의 단편은 IFNAR1 단백질의 H273, L274, Y275, K276, 및 K278로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기에 결합할 수 있는, 항체 또는 그것의 단편.
- 제18 항에 있어서, 상기 군으로부터 선택된 아미노산 잔기 중 적어도 2개에 결합할 수 있는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제18 항에 있어서, 상기 군으로부터 선택된 아미노산 잔기 중 적어도 3개에 결합할 수 있는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 제18 항에 있어서, 상기 군으로부터 선택된 아미노산 잔기 중 5개 모두에 결합할 수 있는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 단편.
- 인간 인터페론 알파 및 베타 수용체 서브유닛 1 (IFNAR1) 단백질에 대한 특이성을 가진 제1 항원-결합 부분 및 제2 단백질에 대한 특이성을 가진 제2 부분을 포함하며, 제1 항원-결합 부분은 제1 항 내지 제21 항 중 어느 한 항의 항체 단편을 포함하는, 이기능적 분자.
- 제22 항에 있어서, 제2 부분은 펩타이드 에드라티드 (hCDR1) 또는 TACI-Ig를 포함하는 것을 특징으로 하는 이기능적 분자.
- 제22 항에 있어서, 제2 부분은 BAFF, CD20, CD22, CTLA4, IL6, CXCL13 및 C5로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질에 대한 특이성을 가진 항원-결합 단편인 것을 특징으로 하는 이기능적 분자.
- 제22 항에 있어서, 제2 부분은 인간 B-세포-활성화 인자 (BAFF) 단백질에 대한 특이성을 가진 항원-결합 단편인 것을 특징으로 하는 이기능적 분자.
- 제25 항에 있어서, 2개의 단일 사슬 단편 (scFv) 또는 2개의 Fab 단편에 융합된 전체 항체를 포함하는 포맷을 갖는 것을 특징으로 하는 이기능적 분자.
- 제25 항 또는 제26 항에 있어서, 제2 부분은 벨리무맙의 항원-결합 단편을 포함하는 것을 특징으로 하는 이기능적 분자.
- 제1 항 내지 제21 항 중 어느 한 항의 항체 또는 그것의 단편 또는 제22 항 내지 제27 항 중 어느 한 항의 이기능적 분자, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 조성물.
- 제1 항 내지 제21 항 중 어느 한 항의 항체 또는 그것의 단편 또는 제22 항 내지 제27 항 중 어느 한 항의 이기능적 분자를 암호화하는 하나 이상의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는, 단리된 세포.
- 제1 항 내지 제21 항 중 어느 한 항의 항체 또는 그것의 단편 또는 제22 항 내지 제27 항 중 어느 한 항의 이기능적 분자의 하나 이상의 사슬을 암호화하는, 폴리뉴클레오타이드.
- 필요로 하는 환자에서 면역 반응을 억제하거나 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 환자에게 제1 항 내지 제21 항 중 어느 한 항의 항체 또는 그것의 단편 또는 제22 항 내지 제27 항 중 어느 한 항의 이기능적 분자를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 필요로 하는 환자에서 면역 반응을 억제하거나 자가면역 질환 또는 장애를 치료하기 위해 의약을 제조하기 위한, 제1 항 내지 제21 항 중 어느 한 항의 항체 또는 그것의 단편 또는 제22 항 내지 제27 항 중 어느 한 항의 이기능적 분자의 용도.
- 제31 항 또는 제32 항에 있어서, 자가면역 질환 또는 장애를 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
- 제31 항 또는 제32 항에 있어서, 자가면역 질환 또는 장애는 1형 당뇨병, 류머티스성 관절염 (RA), 건선/건선성 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창 (낭창), 염증성 장 질환, 에디슨 병, 그레이브스 병, 쇼그렌 증후군, 하시모토 갑상선염, 중증 근무력증, 맥관염, 악성 빈혈, 및 소아 지방변증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
- 제31 항 또는 제32 항에 있어서, 자가면역 질환 또는 장애는 전신 홍반성 낭창인 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
- 샘플에서 인간 인터페론 알파 및 베타 수용체 서브유닛 1 (IFNAR1) 단백질의 발현을 검출하는 방법으로서, 샘플을 제1 항 내지 제21 항 중 어느 한 항의 항체 또는 그것의 단편과 접촉시키는 단계, 및 및 샘플에서 IFNAR1의 발현을 나타내는 결합을 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
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