KR20230088338A - 바이오의약 제품의 제조, 포장, 전달 및 평가에 사용하기 위한 공통 접촉 표면 - Google Patents

바이오의약 제품의 제조, 포장, 전달 및 평가에 사용하기 위한 공통 접촉 표면 Download PDF

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KR20230088338A
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로버트 에스. 아브람스
크리스토퍼 웨이카트
아마드 타하
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에스아이오2 메디컬 프로덕츠, 인크.
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Abstract

바이오의약 제품 제조, 포장, 전달 및 평가 중에 바이오의약 제품과 접촉하는 적어도 일부의 공통 표면을 특징으로 하는 용기, 커넥터 또는 기타 장비의 시스템. 적어도 하나의 상기 용기는 바이오의약 제품과 접촉하는 적어도 일부의 공통 표면을 특징으로 하는 여과막이다. 이러한 시스템을 제조하고 그 시스템에서 사용하기 위한 접촉 표면을 맞춤화하는 방법이 제공된다.

Description

바이오의약 제품의 제조, 포장, 전달 및 평가에 사용하기 위한 공통 접촉 표면
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 7월 30일에 출원된 미국 가출원 63/059,035의 이익 및 이에 대한 우선권을 주장하며, 그의 전체 내용은 참고로 원용된다.
기술 분야
본 개시내용은 제조, 포장 및 전달 중인 바이오의약 제품과 접촉하는 공통 표면을 갖는 2개 이상의 용기 및/또는 커넥터를 특징으로 하는 시스템에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한, 바이오물질, 바이오의약 조성물 및 이들의 전구체 및 중간체(총칭하여, 바이오의약 제품)의 접촉 표면과의 상용성을 결정하고 향상시키고, 또한 바이오의약 제품의 제조, 포장 및 전달 중에 바이오의약 제품 또는 이의 전구체 및 중간체와 접촉하는 맞춤형(customized) 공통 표면을 갖는 2개 이상의 용기 및/또는 커넥터를 특징으로 하는 시스템을 제공하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용은 광범위하게는 용기 또는 기타 장비의 시스템에 관한 것으로서, 상기 용기 또는 기타 장비 중의 둘 이상은 제조, 포장 및 전달 중에 바이오의약 제품과 접촉하는 공통 표면을 특징으로 한다. 공통 표면은 용기 또는 기타 장비의 벽이 바이오의약 제품 및/또는 이를 포함하는 조성물, 바이오의약 제품의 전구체 또는 중간체, 및/또는 바이오의약 제품의 제조에 사용되거나 또는 치료제로 사용하기 위한 바이오물질과 접촉하는 실질적으로 모든 영역에서 상기 벽 상에 존재한다. 또한, 본 개시내용은, 바이오의약 제품의 생산, 포장 및 전달 중에 표면이 바이오의약 제품, 조성물, 전구체 또는 중간체와 접촉하게 되는 용기 또는 기타 장비에 사용하기 위한, 다양한 바이오물질 및/또는 바이오의약 제품 및 이의 전구체 또는 중간체와 상용성이 있는 맞춤형 공통 표면의 개발에 관한 것이다.
바이오의약 제품 또는 생물학적 약제는 살아있는 유기체로부터 생산되거나 살아있는 유기체의 성분을 포함하는 의약품이다. 바이오의약 제품은 다른 단백질 및 세포 프로세스의 작용을 제어하는 단백질, 단백질 생산을 제어하거나 그 자체로 치료에 유용한 유전자, 식물, 미생물, 바이러스 및 동물 예컨대 인간을 비롯한 살아있는 유기체에서 생물학적 또는 면역학적으로 활성인 단백질, 또는 면역 체계의 구성 요소를 억제 또는 활성화하거나 그 자체로 치료에 유용한 물질을 생산하는 세포를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 바이오의약 제품의 종류에는 세포, 펩티드, 단백질(항체, 호르몬 및 효소를 포함함), 핵산(DNA, RNA 및 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함함), 백신, 항생제, 혈액, 혈액 성분, 알레르겐, 유전자 및 조직이 포함된다. 최종적으로, 바이오의약 제품은 만성 질환, 감염 및 유전 질환, 예컨대 인플루엔자, 암, 류마티스 관절염, 대상 포진, 크론 병을 치료하는 데 사용된다.
바이오의약 제품은, 저장을 위해 냉동하고 해동하여 손상을 최소화 해야 하며 용기 또는 생물반응기에서 성장하고 증식하도록 제조되어야 하는 유전자 조작된 생세포를 통상적으로 수반하는 복잡한 제조 공정을 이용하여 제조된다. 본 개시내용의 바이오의약 제품을 생산할 수 있는 생세포는 예를 들어 미생물 세포(예를 들어, 대장균 또는 효모 세포), 포유동물 세포주, 식물 세포 배양물, 이끼 및 기타 식물을 포함한다. 이러한 세포는 일반적으로 다양한 구성의 생물반응기에서 성장한다. 이러한 세포에서 일단 제조되면, 원하는 바이오의약 제품은 이를 생산한 배양 세포 및/또는 이를 분비한 배지에서 분리되어야 하며, 복잡하고 깨지기 쉬운 구조를 손상시키지 않고 미생물 오염(예를 들어, 박테리아, 바이러스, 마이코플라스마, 세포 파편 등)이 없이 모두 정제되어야 한다.
바이오의약 제품의 대규모 생산은 통상적으로 일련의 연결된 용기에서 수행되며, 이때 전구체는 상류 및 하류 성분을 갖는다. 바이오의약 제품 생산 공정의 개요에 대해서는 문헌[Jozala AF et al. Brazilian J. of Microbiology 47S (2016) 51-63]; 문헌[Hong MS et al., Computers and Chem Engg. 110 (2018) 106-114] 및 문헌[Hughes B. and Hann LE, Biologies in General Medicine, (2007), Chapter 7]을 참조한다. 상류 공정은, 초기 세포 분리 및 배양으로부터, 세포 저장(banking) 및 세포의 배양 확장, 이후의 최종 수확(배양 종료 및 생세포 배치(living cell batch), 배지 및 원하는 제품의 수집)까지의 전체 공정으로 정의된다. 상류 공정에서 세포 또는 세포주(세포 배양물)는 먼저 생물반응기에서 성장된다. 생물반응기는 발효, 줄기 세포 개발, 균주 선택 및 세포주 최적화, 생물 공정 개발, 초기 세포 스크리닝 및 배지 선택을 비롯한 다양한 응용 분야를 지원한다. 원하는 세포 및 세포 밀도가 배양물에서 생산된 후, 원하는 제품, 예를 들어 바이오의약 제품을 생산하기 위해 배양된다. 상기 제품은 세포에 의해 배지로 분비되거나, 세포 내에 남거나, 세포 자체일 수 있다. 각각의 경우에, 상기 제품은 원하는 품질 또는 치료 활성을 가진 정제된 바이오의약 제품을 얻기 위해 하류 공정으로 이동된다.
바이오공정의 하류 부분은, 상기 상류 공정으로부터의 세포 매스(cell mass) 및/또는 배지를 처리하여 질병 또는 병태의 치료에 바이오의약 제품을 전달하기 위한 순도 및 품질 요건을 충족하도록 하는 부분을 의미한다. 일반적인 하류 공정처리 단계는 일반적으로 하기를 포함한다: (a) 바이오매스의 분리: 바이오매스(미생물 세포) 분리는 일반적으로 원심분리 또는 한외원심분리에 의해 수행된다. 제품이 바이오물질 자체인 경우 이는 공정처리를 위해 회수되고 사용된 배지는 폐기된다. 제품이 세포외(extracellular)인 경우, 바이오매스는 폐기된다. 한외-여과가 원심분리의 대안이다. (b) 세포 파괴: 원하는 제품이 세포내(intracellular)인 경우 세포 바이오매스는 제품이 방출되도록 파괴될 수 있다. 고체-액체 배지는 일반적으로 원심분리 또는 여과에 의해 분리되고 세포 파편은 폐기된다. (c) 브로스(broth)의 농축: 세포외 제품을 포함하는 사용된 배지 또는 방출된 제품을 포함하는 배지는 농축된다. (d) 초기 정제: 원하는 제품의 물리화학적 성질에 따라, 예를 들어 바이오의약 제품을 포함하는 정화된 발효 브로쓰 또는 매체에서 제품을 회수하는 여러 방법(예를 들어, 침전 또는 크로마토그래피)이 사용될 수 있다. (e) 탈수: 매우 큰 부피의 배지에 적은 양의 제품이 존재하는 경우, 배지를 제거하여 제품을 농축함으로써 부피를 줄인다. 이것은 종종 진공 건조 또는 역삼투에 의해 수행된다. (f) 연마(polishing): 제품의 순도를 98 내지 100%로 만드는 최종 단계이다. 이어서, 정제된 생물학적 제품은 일반적으로 대량으로 저장된 다음에, 소비자에게 최종적으로 전달하기 위해 충전(fill) 시설에서 제형화된다. 제형화 또는 충전 중에 벌크 재료의 분취량은 일반적으로 부형제라고 불리는 불활성 성분과 혼합된다. 이어서, 제형화된 제품은 필요한 대상에게 제품을 전달하는 데 사용되는 용기(예를 들어, 주사기 또는 백)에 포장되고 소비자 사용을 위해 시장으로 보내진다.
위의 각 단계는 바이오의약 제품(예를 들면, 바이오의약 제품 및/또는 이의 전구체 및 중간체 및/또는 바이오의약 제품의 제조에 사용되거나 그 자체인 미가공 바이오물질 또는 세포를 포함하는 유체)과 접촉하는 표면을 갖는 용기/커넥터를 필요로 한다. 일부 용기 또는 커넥터에서는 바이오의약 제품과의 접촉 기간이 짧게 유지된다. 다른 경우에는, 접촉 기간이 더 길어질 수 있고(예를 들면, 며칠 또는 몇 주), 또 다른 경우에는 접촉 기간이 몇 개월이 될 수 있다(예를 들어, 대량 저장 및 전달 장치). 또한, 바이오의약 제품은 그의 제조, 포장 및 전달 과정에서 다양한 표면과 접촉될 수 있다. 예를 들어, 하나의 제조업체는 바이오의약 제품을 생산하는 세포가 배양되는 생물반응기 또는 롤러 병 또는 일회용 백을 공급할 수 있고, 다른 제조업체는 바이오의약 제품을 저장하는 데 사용되는 대량 용기를 공급할 수 있고; 다른 제조업체는 대상에게 전달하기 위해 바이오의약 제품을 포장하기 위한 바이알 또는 백 또는 사전-충전된 주사기를 공급할 수 있다. 또 다른 예에서, 여과막은 바이오의약 제품과의 상용성이 없는 재료로 만들어질 수 있다. 일부 예에서, 여과막은 단백질 흡착 문제를 유발할 뿐만 아니라 필터 자체에 의해 미립자 및 추출물이 생성될 수 있다. 바이오의약 제품과 접촉하게 되는 각각의 서로 다른 표면은 상기 재료를 오염시키거나 그와 바람직하지 않은 상호 작용을 하거나 또는 바이오의약 제품의 생물학적 활성에 의도하지 않은 영향을 미칠 가능성이 있다. 게다가, 상기 재료는 다양한 용기 및/또는 커넥터의 벽에 달라붙어 질병 및 병태의 치료를 위해 대상에게 전달되는 바이오물질 제품의 수율 감소 또는 양 변화를 유발할 수 있다.
이는 플라스틱 구성 재료를 포함하는 일회용 용기 시스템의 사용이 증가함에 따라 특히 문제가 된다. 최근 바이오의약 산업은 바이오의약 제품 제조 시에 대규모 고정 탱크 시설로부터 일회용 용기와 같은 유연한 장비로 이동하고 있다. 일회용 시스템은 공간을 절약하고 규모 및 공간 계획의 유연성을 높이며 개발 및 전환 시 세정 비용을 최소화할 수 있다(문헌[Scott Rudge, European Pharmaceutical Review, Article 50692 (2018)] 참조). 그러나, 주로 플라스틱으로 만들어진 일회용 용기는 바이오의약 제품 제조 중에 공정 용액 내로 화학 물질을 침출시킬 수 있다. 추출가능 물질의 서브세트(subset)인 침출가능 물질은 또한, 일회용 장비가 가열되거나 용매와 접촉할 때도 가능하다(문헌[Monika Mahajani, SDI Blog (2019)] 참조). 모든 제품 접촉 표면은 또한, 침출가능 물질을 공정 내로 방출하고 생산, 포장 및 전달되는 바이오물질 또는 바이오의약 제품에 영향을 미칠 가능성이 있다. 바이오의약 제품 제조에 사용되는 세포주는 추출가능 물질 및 침출가능 물질(총칭하여 E&L)에 특히 취약할 수 있다. 예를 들어, 일부 세포주는 플라스틱 용기의 접촉 표면으로부터의 세포독성 침출물인 비스(2,4-디-tert-부틸페닐)포스페이트(bDtBPP)에 민감하고(문헌[Hammond M, et al. PDA J. Pharm. Sci. Technol.67(2) 2013: 123-134] 참조), 다른 것들은 접촉 표면에 대한 일부 슬립제의 호르몬-유사 효과에 민감하다(문헌[Tappe A et al. ; Bioprocess International Jan 13, 2016] 참조).
따라서, 제조, 포장 및 전달 중인 바이오의약 제품과 접촉하게 되는 각각의 상이한 표면은 하기에 대한 가능성을 제시한다: (a) 제품의 (예를 들어, 플라스틱 재료로부터의 E&L 또는 원소 불순물에 의한) 오염, (b) (예를 들면, 단백질이 접촉 표면에 흡착되어 분해되는 경우) 제품의 불안정성 유발, (c) 제품의 양 및 품질의 감소, (d) 제품의 저장 수명 감소, (e) 생물학적 활성에 미치는 의도하지 않은 영향 유발 (예를 들면, 단백질 응집을 유발하는 실리콘 오일), 및 (f) 서로 다른 접촉 표면을 가진 용기를 가로질러 이동하는 배취 전체에서의 제품의 제품 효능/품질/양/순도의 변화 유발.
바이오 의약품 제조, 구매 및 전달 과정에서 규제 기관은 추출가능 종의 특성, 공정 유체, 접촉 시간 및 접촉 온도와 같은 요인을 비롯하여 모든 접촉 표면으로부터의 E&L에 대한 위험 평가를 수행하도록 요구한다(문헌[Smithers Rapra E&L Conference News; Introduction to Extractables and Leachables Testing (2015)] 참조). 서로 다른 각 표면에 대해 이러한 E&L 평가를 준비하는 것은 시간이 많이 걸리는 공정일 수 있다. 이러한 시간은 저장 수명과 장기 저장이 중요한 용기의 경우 더욱 악화된다.
FDA 및 전 세계의 다른 규제 기관은 또한 품질 관리를 위한 적절한 시스템 하에서 바이오의약 제품의 생산을 위한 우수한 의약품 제조 관리기준(GMP; Good Manufacturing Practices)에 대한 지침을 제공했다(예를 들어, 문헌[Q7 Good Manufacturing Practice Guidelines for Active Pharmaceutical Ingredients (APIs)]; 문헌[FDA Document 71518 (2016)]; 및 문헌[Document 112426 (2018)] 참조). 규제 지침을 준수하려면 바이오의약 제품의 제조, 포장 및 전달에 사용되는 모든 공정 및 장비에 대한 신중한 검증이 필요하다. 따라서, 바이오의약 제품의 제조, 포장 및 전달 과정에서 서로 다른 접촉 표면을 갖는 다양한 용기를 사용하는 것은 해당 바이오의약 제품의 생산, 포장 및 전달에 대한 규제 승인을 얻는 프로세스를 크게 지연시킬 수 있다.
또한, 제품 품질 및/또는 공정의 재현성에 영향을 미칠 수 있는 장비 또는 재료의 변경을 비롯한, 제조 공정에 대한 모든 수정 또는 확립된 프로토콜로부터의 변경은, 사용을 위한 재료의 적합성에 유해한 영향이 없음을 보장하기 위해 검증되어야 한다. 이와 관련하여, 예를 들어 GMP 지침은 "변경 제어"를 제공하며, 여기서 제조 공정에 대한 모든 변경 사항은 규제 서류 제출 및 사전 규제 승인을 필요로 한다(예를 들어, 문헌[Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations]; 문헌[FDA Document 71023 (2006)] 및 문헌[Pharma Change Control; The Executive Briefing Series; FDA News (2013)] 참조). 지침을 준수하기 위해 상이한 재료를 가진 장비를 별도로 평가하고 검증해야 하는 경우, 제조 공정 및 장비의 변경으로 인해 제조 시간이 지연될 수도 있다.
본 개시내용의 바람직한 바이오의약 제품은 치료용 단백질 및 항체 등과 같은 단백질이다. 이러한 단백질과 항체가 체내에서의 치료 효과를 조합시켜 유도하는 아미노산 상호작용은 또한, 단백질이 접촉할 수 있는 표면 및 계면에 원하지 않는 단백질 흡착을 유발한다. 단백질 흡착은 비가역적 변성 및 응집으로 이어질 수 있다. 본 개시내용의 다른 바람직한 바이오의약 제품은 세포-기반 치료에 유용한 세포와 같은 바이오물질이다. 이러한 바이오물질은 이것이 접촉하는 표면의 영향을 받을 수도 있다. 본 개시내용의 또 다른 바이오의약 제품은 DNA, RNA 및 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 핵산일 수 있으며, 이들 또한 이들이 접촉하게 되는 표면에 의해 영향을 받을 수 있다.
따라서, 제품 효능, 품질, 순도, 저장 수명 등과 관련된 잠재적인 문제를 줄이기 위해 바이오의약 제품, 이의 중간체 및 전구체가 접촉하는 다양한 표면을 최소화할 필요가 있다. 시간 및 비용 효율적인 방식으로 고수율, 고품질, 고순도 제품을 생산하기 위해 바이오의약 제품의 제조, 포장 및 전달과 관련된 상류 및 하류 공정을 최적화하고 조화시킬 필요가 있다. 공통 접촉 표면이 있는 바이오의약 제품 제조, 포장 및 전달 시스템의 직접적인 이점은 규제 기관이 이러한 시스템을 검증하는 데 필요한 시간이 단축되어 최종적인 제품의 시장 출시 경로가 더 빠르고 효율적이라는 것이다. 또한, 특정 바이오의약 제품, 이의 중간체 및 전구체와 접촉하는 표면을 맞춤화하여 해당 제품과의 상용성을 높이고 변성 또는 흡착 또는 둘 다 뿐만 아니라 표면과 바이오의약 제품의 접촉에서 야기되는 기타 영향을 줄이거나 방지할 필요가 있다.
일 양태에서, 본 개시내용의 시스템은 바이오의약 제품의 제조, 포장 또는 전달에 사용되는 적어도 2개의 용기 또는 커넥터를 포함하고, 이때 상기 용기 각각은 내부 공동(cavity)을 형성하는 벽(wall)을 포함하고, 상기 용기는 선택적으로 한쪽 단부 또는 한쪽 측부 상에서 개방되어 있거나 개방될 수 있고; 각각의 상기 용기의 벽은 공동을 향하는 내부 표면을 갖고, 상기 내부 표면은 바이오의약 제품과 접촉하는 실질적으로 모든 영역에서 그 위에 존재하는 공통 표면을 특징으로 하고, 상기 공통 표면은 타이(tie) 코팅 또는 층; 배리어 코팅 또는 층; 및 선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층을 포함하고;
o 타이 코팅 또는 층은 SiOxCy 또는 SiNxCy, 구체적으로 SiOxCyHz 또는 SiNxCyHz를 포함하고, 여기서 x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이며, z는 약 0.0 내지 4이고, 타이 코팅 또는 층은 용기의 벽을 향하는 외부 표면, 및 공동을 향하는 내부 표면을 갖고;
o 배리어 코팅 또는 층은 SiOx를 포함하고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이고, 배리어 코팅 또는 층은 두께가 2 내지 1000 nm이고, 배리어 코팅 또는 층은 타이 코팅 또는 층의 내부 표면을 향하는 외부 표면, 및 공동을 향하는 내부 표면을 갖고;
o pH 보호 코팅 또는 층은 SiOxCy 또는 SiNxCy, 구체적으로 SiOxCyHz 또는 SiNxCyHz를 포함하고, 여기서 x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이며, z는 약 0.0 내지 4이고, pH 보호 코팅 또는 층은 배리어 코팅 또는 층의 내부 표면을 향하는 외부 표면, 및 공동을 향하는 내부 표면을 갖는다.
본 개시내용의 바람직한 양태에서, 적어도 2개의 용기는 대량(bulk amount)의 바이오의약 제품을 보유하는 데 유용한 제1 용기 및 그러한 대량 중의 분취물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 데 유용한 제2 용기를 포함한다.
다른 바람직한 양태에서, 적어도 2개의 용기는 바이오의약 제품을 생산하기 위한 세포 배양에 유용한 용기를 포함한다.
본 개시내용의 다른 양태에서, 적어도 2개의 용기/커넥터는 바이오의약 제품을 생산하기 위한 세포 배양에 유용한 대부분의 또는 바람직하게는 모든 용기/커넥터를 포함한다. 다른 양태에서, 적어도 2개의 용기/커넥터는 바이오의약 제품 생산을 위한 세포 배양에 유용한 대부분의 또는 바람직하게는 모든 용기/커넥터, 및 해당 제품의 대량 저장 및 필요한 대상에게 전달하기 위한 이의 포장에 유용한 대부분의 또는 바람직하게는 모든 용기/커넥터를 포함한다.
본 개시내용의 시스템은 여러 이점을 갖는다. 여기에는, 예를 들어, 바이오의약 제품의 수율, 품질, 순도 및 효능과 관련된 잠재적인 문제를 줄일 수 있는, 적어도 2개의 용기 및/또는 커넥터의 공통 접촉 표면이 포함된다. 용기 및 커넥터 중의 적어도 2개, 바람직하게는 더 많은 개수 상의 공통 표면은, 각 접촉 표면을 검증하고 규제 기관(예를 들면, FDA)의 승인을 받는 데 필요한 시간을 줄일 수 있다. 이에 따라 이것은 바이오의약 제품에 대한 시장 승인을 위한 더 빠른 경로로 이어질 것이다. 따라서, 본 개시내용의 시스템은 바이오의약 제품 제조, 포장 및 전달 공정의 효율을 증가시키는 동시에 고수율, 고품질 바이오의약 제품의 생산을 보장하는 신규 해결책을 제공한다.
본 개시내용의 특정 구현예는 하기와 같은 번호가 매겨진 항목에서 설명된다:
1. 바이오의약 제품의 제조, 포장 또는 전달에 사용되는 적어도 2개의 용기 또는 커넥터를 포함하는 시스템으로서, 상기 용기 각각은 내부 공동을 형성하는 벽을 포함하고, 상기 용기는 선택적으로 한쪽 단부 또는 한쪽 측부에서 개방되어 있거나 개방될 수 있고; 각각의 상기 용기의 벽은 공동을 향하는 내부 표면을 갖고, 상기 내부 표면은 바이오의약 제품과 접촉하는 실질적으로 모든 영역에서 그 위에 존재하는 공통 표면을 특징으로 하고, 상기 공통 표면은 타이 코팅 또는 층; 배리어 코팅 또는 층; 및 선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층을 포함하고;
o 타이 코팅 또는 층은 SiOxCyHz 또는 SiNxCyHz를 포함하고, 여기서 x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이며, z는 약 0.0 내지 4이고, 타이 코팅 또는 층은 용기의 벽을 향하는 외부 표면, 및 공동을 향하는 내부 표면을 갖고;
o 배리어 코팅 또는 층은 SiOx를 포함하고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이고, 배리어 코팅 또는 층은 두께가 2 내지 1000 nm이고, 배리어 코팅 또는 층은 타이 코팅 또는 층의 내부 표면을 향하는 외부 표면, 및 공동을 향하는 내부 표면을 갖고;
o pH 보호 코팅 또는 층은 SiOxCy 또는 SiNxCy, 구체적으로 SiOxCyHz 또는 SiNxCyHz를 포함하고, 여기서 x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이며, z는 약 0.0 내지 4이고, pH 보호 코팅 또는 층은 배리어 코팅 또는 층의 내부 표면을 향하는 외부 표면, 및 공동을 향하는 내부 표면을 갖는, 시스템.
2. 항목 1에 있어서, 용기는 384웰 플레이트; 96웰 플레이트; 생물반응기; 혈액 샘플 수집관; 병; 대량 저장 용기; 캐뉼라; 포집 컬럼; 카트리지; 카테터; 세포 은행 바이알; 세포 분리기; 세포 바이알; 원심분리 펌프; 원심분리 관; 크로마토그래피 컬럼; 크로마토그래피 바이알; 청징제; 마개; 용기 마개 시스템; 냉동 보존 용기; 배양병; 전달 용기; 투석여과 장비; 분배 장치, ELISA 플레이트; 용출 백; 진공배기된 혈액 샘플 수집관; 충전/마무리 장비; 여과 장비; 동결 건조기 장비; 수확 용기; 진탕기(shaker); 공정-중 분석 기기; 중간 컬럼; 정맥주사(IV) 백; 매질 백; 매질 병; 매질 용기; 막 크로마토그래피 컬럼; 마이크로플레이트; 마이크로타이터 플레이트; 마이크로웰 플레이트; 혼합 백; 모니터링 장치; 다용도 생물반응기; 패키지 충전 장치; 펌프; 페트리 접시; 피펫 팁; 플레이트; 플런저; 폴리쉬 컬럼; 사전-충전된 주사기; 루어 락 피팅(luer lock fittings) 있는 사전-충전된 주사기; 1차 포장; 생산용 생물반응기; 생산용 발효기; 롤러 병; 샘플 수집관; 샘플링 용기; 씨드 발효기; 분리기; 진탕 플라스크; 일회용 생물반응기; 슬라이드; 스피너(spinner) 플라스크; 스테이크(staked) 니들 사전-충전된 주사기; 저장 백; 멸균기; 스톡(stock) 배양 바이알; 저장 용기; 주사기(사전-충전된 것); 탱크; 말단 반응기; 전달 백; 한외여과/투석여과 장비; 한외여과 장비; 상류 생물반응기; 밸브; 바이알; 바이러스 여과 장비; 바이러스 비활성화 용기; 및 파동 생물반응기 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택되는, 시스템.
3. 항목 2에 있어서, 용기 중 적어도 하나는 생물반응기, 펌프, 세포 은행 바이알, 수확 용기, 스톡 배양 바이알, 발효기, 진탕 플라스크, 진탕기, 컬럼, 분리기, 백, 비이커, 탱크, 실린더, 대량 저장 유닛 또는 용기, 일회용 백, 롤러 병, 저장 튜브 및 샘플링 용기로 구성된 군으로부터 선택되는, 시스템.
4. 항목 2에 있어서, 용기 중 적어도 하나는 주사기, 분배 장치, 바이알 및 정맥 주사(IV) 백으로 구성된 군으로부터 선택되는, 시스템.
5. 항목 1 내지 항목 4 중 어느 한 항목에 있어서, 적어도 2개의 용기는 (a) 대량의 바이오의약 제품을 보유하는 데 유용한 제1 용기; 및 (b) 상기 바이오의약 제품의 적어도 일부를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 데 유용한 제2 용기를 포함하는, 시스템.
6. 항목 5에 있어서, 하나 이상의 용기를 하나 이상의 다른 용기 또는 커넥터에 연결하는 하나 이상의 커넥터를 추가로 포함하고, 이때 하나 이상의 일련의 용기에서 적어도 하나의 상기 용기는 벽을 가지며, 이 벽의 내부 표면은 바이오의약 제품의 제조 동안 바이오의약 제품과 접촉하게 되는 실질적으로 모든 영역에서 그 위에 존재하는 표면을 특징으로 하며, 상기 표면은 제1 및 제2 용기의 최내측 표면에 공통되는, 시스템.
7. 항목 6에 있어서, 하나 이상의 일련의 용기에서 상기 용기 중 하나는 독립적으로 생물반응기, 발효기, 펌프, 롤러 병, 플라스크, 진탕기, 분리기, 백, 비이커, 샘플링 용기, 실린더, 피펫 팁, 슬라이드 및 바이알로 구성된 군에서 선택되는, 시스템.
8. 항목 6 또는 항목 7에 있어서, 하나 이상의 일련의 용기에서 적어도 하나의 상기 용기는 하나 이상의 커넥터를 통해 상기 하나 이상의 일련의 용기에서 상기 용기 중의 다른 것에 연결되며, 상기 커넥터 중 적어도 하나는 내부 공동을 형성하는 벽을 포함하고, 상기 벽은, 바이오의약 제품의 생산 동안 바이오의약 제품과 접촉하게 되는 실질적으로 모든 영역에서 그 위에 존재하는 표면을 특징으로 하는 내부 표면을 가지며, 상기 표면은 제1 및 제2 용기의 최내측 표면에 공통되는, 시스템.
9. 항목 8에 있어서, 각각의 커넥터는 독립적으로 튜브, 튜빙, 밸브 및 파이프로 구성된 군에서 선택되는, 시스템.
10. 항목 5에 있어서, 상기 대량의 바이오의약 제품의 제조에 유용한 하나 이상의 일련의 용기를 추가로 포함하고, 이때 상기 하나 이상의 일련의 용기에서 적어도 하나의 상기 용기는, 바이오의약 제품의 제조 중에 바이오의약 제품과 접촉하게 되는 실질적으로 모든 영역에서 그 위에 존재하는 표면을 특징으로 하는 내부 표면을 갖는 벽을 가지며, 상기 표면은 제1 및 제2 용기의 표면과 공통되지 않으며, 상기 표면은 바이오의약 제품의 제조 중에 바이오의약 제품과 접촉하게 되는 실질적으로 모든 영역에서 상기 벽 상에 위치하고, 하나 이상의 일련의 용기에서 상기 용기 중 다른 것의 적어도 하나의 벽 상의 표면과 공통되는, 시스템.
11. 항목 10에 있어서, 상기 공통되는 표면은 타이 코팅 또는 층, 배리어 코팅 또는 층, 및 선택적으로 pH 보호 코팅 또는 층을 포함하고;
o 타이 코팅 또는 층은 SiOxCy 또는 SiNxCy, 구체적으로 SiOxCyHz 또는 SiNxCyHz를 포함하고, 여기서 x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이며, z는 약 0.0 내지 4이고, 타이 코팅 또는 층은 용기의 벽을 향하는 외부 표면, 및 공동을 향하는 내부 표면을 갖고;
o 배리어 코팅 또는 층은 SiOx를 포함하고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이고, 배리어 코팅 또는 층은 두께가 2 내지 1000 nm이고, 배리어 코팅 또는 층은 타이 코팅 또는 층의 내부 표면을 향하는 외부 표면, 및 공동을 향하는 내부 표면을 갖고;
o pH 보호 코팅 또는 층은 SiOxCy 또는 SiNxCy, 구체적으로 SiOxCyHz 또는 SiNxCyHz를 포함하고, 여기서 x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이며, z는 약 0.0 내지 4이고, pH 보호 코팅 또는 층은 배리어 코팅 또는 층의 내부 표면을 향하는 외부 표면, 및 공동을 향하는 내부 표면을 갖는, 시스템.
12. 바이오의약 제품의 하나 이상의 품질, 순도 및 완전성 특성 중 하나 이상을 평가하는 데 유용한 적어도 2개의 용기 또는 커넥터를 포함하는 시스템으로서, 상기 용기 각각은 내부 공동을 형성하는 벽을 포함하고, 상기 용기는 선택적으로 한쪽 단부 또는 한쪽 측부에서 개방되어 있거나 개방될 수 있고; 각각의 상기 용기의 벽은 공동을 향하는 내부 표면을 갖고, 상기 내부 표면은 내부 표면이 바이오의약 제품과 접촉하는 실질적으로 모든 영역에서 그 위에 존재하는 공통 표면을 특징으로 하고, 상기 공통 표면은 타이 코팅 또는 층; 배리어 코팅 또는 층; 및 선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층을 포함하고;
o 타이 코팅 또는 층은 SiOxCy 또는 SiNxCy, 구체적으로 SiOxCyHz 또는 SiNxCyHz를 포함하고, 여기서 x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이며, z는 약 0.0 내지 4이고, 타이 코팅 또는 층은 용기의 벽을 향하는 외부 표면을 갖고 공동을 향하는 내부 표면을 갖고;
o 배리어 코팅 또는 층은 SiOx를 포함하고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이고, 배리어 코팅 또는 층은 두께가 2 내지 1000 nm이고, 배리어 코팅 또는 층은 타이 코팅 또는 층의 내부 표면을 향하는 외부 표면, 및 공동을 향하는 내부 표면을 갖고;
o pH 보호 코팅 또는 층은 SiOxCy 또는 SiNxCy, 구체적으로 SiOxCyHz 또는 SiNxCyHz를 포함하고, 여기서 x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이며, z는 약 0.0 내지 4이고, pH 보호 코팅 또는 층은 배리어 코팅 또는 층의 내부 표면을 향하는 외부 표면, 및 공동을 향하는 내부 표면을 갖는, 시스템.
13. 항목 12에 있어서, 공통 표면이 상기 항목 5의 제1 및 제2 용기의 공통 표면, 상기 항목 9의 하나 이상의 용기의 공통 표면, 또는 둘 중 어느 하나와 동일하지 않은, 시스템.
14. 항목 12에 있어서, 공통 표면이 상기 항목 5의 제1 및 제2 용기의 공통 표면 및 상기 항목 9의 하나 이상의 용기의 공통 표면 중 하나 또는 둘 모두와 동일한, 시스템.
15. 항목 11 또는 항목 12에 있어서, 각 용기는 마이크로플레이트, 마이크로타이터 플레이트, 마이크로웰 플레이트 및 페트리 접시로 구성된 군으로부터 선택되는, 시스템.
16. 항목 1 내지 항목 15 중 어느 한 항목에 있어서, 바이오의약 제품은 항체, 대량 바이오의약 제형, 세포 배양 제형, 세포 현탁액, 배양 유체, 바이오의약 생성물, 바이오의약 물질, 바이오의약 제형, 발현 벡터/숙주 제형, 수확된 세포 제형, 숙주 세포 조성물, 숙주 세포 오염물, 이동상, 단클론 항체 제형, 생성물 스트림, 씨드 트레인(seed train) 조성물, 고정상, 펩티드 또는 단백질 제형, 및 핵산 제형 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택되는 시스템.
17. 항목 1 내지 항목 16 중 어느 한 항목에 있어서, 적어도 하나의 상기 용기는 하나 이상의 여과막을 포함하는, 시스템.
18. 항목 17에 있어서, 여과막은 적어도 하나의 상기 용기와 직렬로 배치되는, 시스템.
19. 항목 17 및 항목 18 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 여과막은 여과 동안의 바이오의약 제품과 접촉하게 되는 실질적으로 모든 영역에서 그 위에 존재하는 표면을 갖고, 상기 표면은 바이오의약 제품의 제조, 포장 또는 전달에 사용되는 적어도 하나의 다른 용기 또는 커넥터의 최내측 표면에 공통되는, 시스템.
20. 항목 17 내지 항목 19 중 어느 한 항목에 있어서, 바이오의약 제품의 제조, 포장 또는 전달에 사용되는 적어도 2개의 용기 또는 커넥터는 하나 이상의 일련의 용기에서 복수의 여과막을 포함하는 시스템.
21. 항목 1 내지 항목 20 중 어느 한 항목에 있어서, 용기 중 적어도 하나는 정맥 주사(IV) 백이고, 정맥 주사(IV) 백은 자외선 흡수성 박막을 포함하는, 시스템.
22. 항목 21에 있어서, 자외선 흡수성 박막은 ZnO 또는 TiO2 박막 중 하나로부터 선택되는, 시스템.
23. 항목 21에 있어서, 정맥 주사(IV) 백은 가시광선 흡수성 비정질 탄소 코팅을 포함하는, 시스템.
24. 항목 21 내지 항목 23 중 어느 한 항목에 있어서, 정맥 주사(IV) 백이 비정질 탄소 코팅 및 자외선 흡수성 박막을 포함하는, 시스템.
25. 바이오의약 제품의 제조, 포장 또는 전달에 유용한 적어도 2개의 용기 또는 커넥터를 포함하는 시스템의 제조 방법으로서, 상기 하나 이상의 용기 또는 커넥터 각각은 내부 공동을 형성하는 벽을 포함하고, 상기 용기 또는 커넥터는 선택적으로 한쪽 단부 또는 한쪽 측부에서 개방되어 있거나 개방될 수 있고; 각각의 상기 용기 또는 커넥터의 벽은 공동을 향하는 내부 표면을 갖고, 상기 방법은
● 바이오의약 제품을 제공하는 단계;
● 임시 접촉 표면을 제공하는 단계;
● 상기 바이오의약 제품이 상기 임시 접촉 표면과 상용성이 있는지 결정하는 단계;
● 상기 임시 접촉 표면을 개질하여 상기 바이오의약 제품과의 그의 상용성을 개선하여 맞춤형 접촉 표면을 생성하고, 상기 맞춤형 접촉 표면을 사용하여, 상기 용기/커넥터의 내부 표면이 상기 바이오의약 제품과 접촉하는 실질적으로 모든 영역에서 그 위에 존재하는 맞춤형 공통 표면을 특징으로 하도록 시스템을 생성하는 단계
를 포함하고, 상기 맞춤형 공통 표면은 타이 코팅 또는 층; 배리어 코팅 또는 층; 및 선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층을 포함하고;
o 타이 코팅 또는 층은 SiOxCy 또는 SiNxCy, 구체적으로 SiOxCyHz 또는 SiNxCyHz를 포함하고, 여기서 x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이며, z는 약 0.0 내지 4이고, 타이 코팅 또는 층은 용기의 벽을 향하는 외부 표면, 및 공동을 향하는 내부 표면을 갖고;
o 배리어 코팅 또는 층은 SiOx를 포함하고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이고, 배리어 코팅 또는 층은 두께가 2 내지 1000 nm이고, 배리어 코팅 또는 층은 타이 코팅 또는 층의 내부 표면을 향하는 외부 표면, 및 공동을 향하는 내부 표면을 갖고;
o pH 보호 코팅 또는 층은 SiOxCy 또는 SiNxCy, 구체적으로 SiOxCyHz 또는 SiNxCyHz를 포함하고, 여기서 x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이며, z는 약 0.0 내지 4이고, pH 보호 코팅 또는 층은 배리어 코팅 또는 층의 내부 표면을 향하는 외부 표면, 및 공동을 향하는 내부 표면을 갖는, 방법.
26. 항목 25에 있어서, 바이오의약 제품은, 항체, 대량 바이오의약 제형, 세포 배양 제형, 세포 현탁액, 배양액, 바이오의약 생성물, 바이오의약 물질, 바이오의약 제형, 발현 벡터/숙주 제형, 수확된 세포 제형, 숙주 세포 조성물, 숙주 세포 오염물, 이동상, 단클론 항체 제형, 생성물 스트림, 씨드 트레인 조성물, 고정상, 펩티드 또는 단백질 제형, 및 핵산 제형 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
27. 항목 25 또는 항목 26 중 어느 한 항목에 있어서, 임시 접촉 표면이 90°미만의 물 접촉각을 갖는, 방법.
28. 항목 25 내지 항목 27 중 어느 한 항목에 있어서, 임시 접촉 표면은 x-선 광전자 분광법(XPS) 및 선택적으로 수소 전방 산란(HFS) 분석 또는 러더포드(Rutherfore) 후방 산란 (RBS) 분석에 의해 결정될 때 1% 미만의 H 결합 공여체 기(doner group)를 갖는, 방법.
29. 항목 25 내지 28 중 어느 한 항목에 있어서, 임시 접촉 표면은 XPS 및 선택적으로 HFS 또는 RBS 분석에 의해 결정될 때 적어도 1% H 결합 수용체 기(acceptor group)를 갖는 방법.
30. 항목 25 내지 29 중 어느 한 항목에 있어서, 임시 접촉 표면이 XPS에 의해 결정될 때 1% 미만의 음이온 및 양이온 기를 갖는, 방법.
31. 항목 25 내지 항목 30 중 한 항목에 있어서, 임시 접촉 표면이 XPS에 의해 결정될 때 금속 또는 준금속 원자(규소 제외)가 본질적으로 없는, 방법.
32. 항목 25 내지 항목 31 중 어느 한 항목에 있어서, 임시 접촉 표면이 플라즈마-강화 화학 증착(PECVD) 코팅인, 방법.
33. 항목 25 내지 항목 32 중 어느 한 항목에 있어서, 임시 접촉 표면이 XPS 및 선택적으로 HFS 또는 RBS에 의해 결정될 때 Si = 1 : 0 = x : C = y : H = z의 규소, 산소, 탄소 및 수소 원자의 통계적 비율을 갖고, 여기서 x는 약 1.5 내지 약 2.9이고, y는 약 0 내지 약 1이며, z는 약 0 내지 약 4의 범위인, 방법.
34. 항목 25 내지 항목 32 중 어느 한 항목에 있어서, 임시 접촉 표면이 XPS 및 선택적으로 HFS 또는 RBS에 의해 결정될 때 Si = 1 : 0 = x : C = y : H = z의 규소, 산소, 탄소 및 수소 원자의 통계적 비율을 갖고, 여기서 x는 0.5 내지 2.4이고, y는 0.6 내지 3이고, z는 2 내지 9인, 방법.
35. 항목 24 내지 항목 32 중 어느 한 항목에 있어서, 임시 접촉 표면이 XPS 및 선택적으로 HFS 또는 RBS에 의해 결정될 때 Si = 1 : 0 = x : C = y : H = z의 규소, 산소, 탄소 및 수소 원자의 통계적 비율을 갖고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이고, y는 약 0이고, z는 약 0인, 방법.
36. 항목 25 내지 항목 35 중 어느 한 항목에 있어서, 용기는 384웰 플레이트; 96웰 플레이트; 생물반응기; 혈액 샘플 수집관; 병; 대량 저장 용기; 캐뉼라; 포집 컬럼; 카트리지; 카테터; 세포 은행 바이알; 세포 분리기; 세포 바이알; 원심분리 펌프; 원심분리 관; 크로마토그래피 컬럼; 크로마토그래피 바이알; 청징제; 마개; 용기 마개 시스템; 냉동 보존 용기; 배양병; 전달 용기; 투석여과 장비; 분배 장치, ELISA 플레이트; 용출 백; 진공배기된 혈액 샘플 수집관; 충전/마무리 장비; 여과 장비; 동결 건조기 장비; 수확 용기; 진탕기; 공정-중 분석 기기; 중간 컬럼; 정맥주사(IV) 백; 매질 백; 매질 병; 매질 용기; 막 크로마토그래피 컬럼; 마이크로플레이트; 마이크로타이터 플레이트; 마이크로웰 플레이트; 혼합 백; 모니터링 장치; 다용도 생물반응기; 패키지 충전 장치; 펌프; 페트리 접시; 피펫 팁; 플레이트; 플런저; 폴리쉬 컬럼; 사전-충전된 주사기; 루어 락 피팅이 있는 사전-충전된 주사기; 1차 포장; 생산용 생물반응기; 생산용 발효기; 롤러 병; 샘플 수집관; 샘플링 용기; 씨드 발효기; 분리기; 진탕 플라스크; 일회용 생물반응기; 슬라이드; 스피너 플라스크; 스테이크 니들 사전-충전된 주사기; 저장 백; 멸균기; 스톡 배양 바이알; 저장 용기; 주사기(사전-충전된 것); 탱크; 말단 반응기; 전달 백; 한외여과/투석여과 장비; 한외여과 장비; 상류 생물반응기; 밸브; 바이알; 바이러스 여과 장비; 바이러스 비활성화 용기; 및 파동 생물반응기 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
37. 항목 25 내지 항목 36 중 어느 한 항목에 있어서, 용기의 임시 접촉 표면을 개질하여 특정 바이오의약 제품과의 상용성을 증가시켜 맞춤형 접촉 표면을 생성하는 방법이 하기 단계 중 적어도 하나를 포함하는, 방법:
● 임시 접촉 표면의 물 접촉각을 원래 물 접촉각의 약 10 내지 90% 만큼 감소시키는 단계;
● 분석 및 선택적으로 HFS 분석 또는 RBS 분석에 의해 결정될 때 임시 접촉 표면의 H 결합 공여체 기의 백분율을 약 10 내지 90% 감소시키는 단계;
● 분석 및 선택적으로 HFS 분석 또는 RBS 분석에 의해 결정될 때 임시 접촉 표면의 H 결합 수용체 기의 백분율을 약 10 내지 90% 증가시키는 단계;
● 분석에 의해 결정될 때 임시 접촉 표면의 음이온 기, 양이온 기 또는 둘 다의 백분율을 약 10 내지 90% 감소시키는 단계;
● 에 의해 결정될 때 임시 접촉 표면의 금속 또는 준금속 원자(규소 이외)의 백분율을 약 10 내지 90% 감소시키는 단계.
38. 항목 25 내지 항목 37 중 어느 한 항목에 있어서, 적어도 하나의 상기 용기는 하나 이상의 여과막을 포함하는, 방법.
39. 항목 38에 있어서, 여과막은 적어도 하나의 용기와 직렬로 위치되는, 방법.
40. 항목 38 또는 항목 39에 있어서, 상기 여과막은 여과 동안의 바이오의약 제품과 접촉하게 되는 실질적으로 모든 영역에서 그 위에 존재하는 표면을 갖고, 상기 표면은 바이오의약 제품의 제조, 포장 또는 전달에 사용되는 적어도 하나의 다른 용기 또는 커넥터의 최내측 표면에 공통되는, 방법.
41. 항목 38 내지 항목 40 중 어느 한 항목에 있어서, 바이오의약 제품의 제조, 포장 또는 전달에 사용되는 적어도 2개의 용기 또는 커넥터는 하나 이상의 일련의 용기에서 복수의 여과막을 포함하는, 방법.
42. 항목 25 내지 항목 41 중 어느 한 항목에 있어서, 용기 중 적어도 하나는 정맥 주사(IV) 백이고, 정맥 주사(IV) 백은 자외선 흡수성 박막을 포함하는, 방법.
43. 항목 42에 있어서, 자외선 흡수성 박막은 ZnO 또는 TiO2 박막 중 하나로부터 선택되는, 방법.
44. 항목 42에 있어서, 정맥 주사(IV) 백은 가시광선 흡수성 비정질 탄소 코팅을 포함하는, 방법.
45. 항목 40 내지 항목 42 중 어느 한 항목에 있어서, 정맥 주사(IV) 백이 비정질 탄소 코팅 및 자외선 흡수성 박막을 포함하는, 방법.
본 개시내용의 추가 양태는 본 명세서의 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1a는 코팅된 폴리머 튜브(본 개시내용의 이중층 및 삼중층) 및 코팅되지 않은 폴리머 환형 올레핀 폴리머(COP) 용기의 접촉 표면 상에 흡착된 IgG 단백질의 양(ng/cm2)을 비교한다. 도 1b는 코팅된 폴리머 튜브(본 개시내용의 이중층 및 삼중층) 및 코팅되지 않은 폴리머 환형 올레핀 폴리머(COP) 용기의 접촉 표면 상에 보유된 IgG 단백질의 양(ng/cm2)을 비교한다.
정의
본 개시내용이 더 쉽게 이해될 수 있도록 하기 위해, 먼저 특정 용어들이 정의된다. 이들 정의는 개시내용의 나머지 부분에 비추어 그리고 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 이해되어야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 추가적인 정의가 상세한 설명 전반에 걸쳐 제시된다.
예시적인 방법 및 재료가 본 명세서에 기재되어 있지만, 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 균등한 방법 및 재료 또한 다양한 양태 및 구현예의 실시 또는 시험에 사용될 수 있다. 재료, 방법 및 예는 예시일 뿐이며 제한하려는 의도가 아니다.
임의의 구현예에 따른 "포함하는"이라는 단어는 다른 요소 또는 단계를 배제하지 않는다. 단수형("a" 또는 "an")은 달리 표시되지 않는 한 복수형을 배제하지 않는다. 단수형은 복수형을 포함한다.
매개변수 범위가 기재될 때마다, 이는 범위의 한계로서 주어진 매개변수 값 및 상기 범위 내에 속하는 매개변수의 모든 값을 개시하도록 의도된다.
본 명세서에서 값 또는 매개변수에 대한 "약"의 언급은 그 값 또는 매개변수 자체에 관한 구현예를 포함(및 설명)한다. 예를 들어, "약 X"에 대한 설명은 "X"에 대한 설명을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "약"은 유효숫자의 범위 내에서 ±10%의 편차를 허용한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "본질적으로 없는"은 접촉 표면의 유효성을 감소시키는 경향이 있고/있거나 접촉 표면과 바이오의약 제품의 불리한 상호작용을 야기하는 경향이 있는 양에 대한 것이다.
양태 또는 구현예가 마쿠쉬(Markush) 그룹 또는 대안의 다른 그룹화로 설명되는 경우, 본 개시내용은 전체적으로 나열된 전체 그룹뿐만 아니라 그룹의 개별 구성원, 및 주요 그룹의 모든 가능한 하위 그룹 및 또한 그룹 구성원 중 하나 이상이 부재하는 주요 그룹을 포함한다. 본 개시내용은 또한 임의의 그룹 구성원 중 하나 이상의 명시적 배제 또는 마쿠쉬 그룹에 나열되지 않은 다른 구성원의 포함도 상정한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "시스템"은 바이오의약 제품의 제조, 포장 및/또는 전달에서 함께 작동되는 한 세트의 용기/커넥터 또는 여러 세트의 용기/커넥터를 지칭한다. 시스템은 또한, 제조 공정 및/또는 그 공정을 사용하여 생산된 바이오의약 제품의 품질(예컨대, 포장 및 저장 도중 및 이후의 바이오의약 제품의 품질)을 시험하는 데 유용한 용기/커넥터 세트를 포함할 수 있다. 시스템은 용기/커넥터들을 포함하며, 각 용기/커넥터는 바이오의약 제품 및/또는 이의 중간체 또는 전구체와 접촉하는 표면을 갖는다. 일부 구현예에서, 시스템은 바이오의약 제품 제조 공정의 상류 공정에 사용되는 2개 이상의 상기 용기/커넥터를 포함한다. 일부 구현예에서, 시스템은 바이오의약 제품 제조 공정에서 하류 공정에 유용한 2개 이상의 상기 용기/커넥터를 포함한다. 일부 구현예에서, 시스템은 바이오의약 제품 제조, 포장 및 전달 공정의 품질 관리에 필요한 2개 이상의 상기 용기/커넥터를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 시스템은 바이오의약 제품 제조, 포장 및 전달 공정에서 상류 및 하류 공정의 일부 조합에 유용한 용기/커넥터뿐만 아니라 공정 및 그의 다양한 스테이지의 품질 관리에 사용되는 용기/커넥터를 2개 이상 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "용기"는 바이오의약 제품의 제조, 포장, 전달 및/또는 품질 관리에 사용하기 위한 임의의 유형의 물품일 수 있다. 용기는 내부 공동을 형성하는 벽을 포함한다. 본 개시내용의 맥락에서, 용기는 선택적으로 한쪽 단부 또는 한쪽 측부가 개방되어 있거나 개방될 수 있다. 각각의 용기의 벽은 공동을 향하는 내부 표면을 가지며, 내부 표면은, 바이오의약 제품과 접촉하는 실질적으로 모든 영역에서 그 위에 존재하는 표면을 특징으로 한다. 본 개시내용의 맥락에서, 용기/커넥터는 하나 이상의 개구부, 예를 들어 하나의 개구부 또는 2개의 개구부를 가질 수 있다. 용기는 강성 벽, 가요성 벽 또는 이 둘의 조합을 가질 수 있다. 강성 용기는 스테인레스 스틸 등으로 만들어질 수 있어서, 예를 들어 스테인레스 스틸 생물반응기 또는 유리 또는 금속 롤러 병일 수 있다. 가요성 용기는 플라스틱 생물반응기 또는 저장 백과 같은 일회용 백일 수 있으며, 단독으로 또는 강성 또는 가요성 벽을 갖는 용기와 함께 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 상류 공정에서의 일련의 용기는 바이오의약 제품 또는 이의 전구체; 및 임의의 유체 용매, 배양 배지 등과 접촉하게 되는 임의의 용기를 포함한다.
본 개시내용의 용기의 일부 비제한적인 예는 다음과 같다: 384웰 플레이트; 96웰 플레이트; 생물반응기; 혈액 샘플 수집관; 병; 대량 저장 용기; 캐뉼라; 포집 칼럼; 카트리지; 카테터; 세포 은행 바이알; 세포 분리기; 세포 바이알; 원심분리 펌프; 원심분리 관; 크로마토그래피 컬럼; 크로마토그래피 바이알; 청징제; 마개; 용기 마개 시스템; 동결 보존 용기; 배양병; 전달 용기; 투석여과 장비; ELISA 플레이트; 용출 백; 진공배기된 혈액 샘플 수집관; 충전/마무리 장비; 여과 장비; 동결 건조기 장비; 수확 용기; 진탕기; 공정-중 분석 기기; 중간 컬럼; 정맥주사(IV) 백; 매질 백; 매질 병; 매질 용기; 막 크로마토그래피 컬럼; 마이크로플레이트; 마이크로타이터 플레이트; 마이크로웰 플레이트; 혼합 백; 모니터링 장치; 다용도 생물반응기; 패키지 충전 장치; 펌프; 페트리 접시; 피펫 팁; 플레이트; 플런저; 폴리쉬 컬럼; 사전-충전된 주사기; 루어 락 피팅이 있는 사전-충전된 주사기; 1차 포장; 생산용 생물반응기; 생산용 발효기; 롤러 병; 샘플 수집관; 샘플링 용기; 씨드 발효기; 분리기; 진탕 플라스크; 일회용 생물반응기; 슬라이드; 스피너 플라스크; 스테이크 니들 사전-충전된 주사기; 저장 백; 멸균기; 스톡 배양 바이알; 저장 용기; 주사기(사전-충전된 것); 탱크; 말단 반응기; 전달 백; 한외여과/투석여과 장비; 한외여과 장비; 상류 생물반응기; 밸브; 바이알; 바이러스 여과 장비; 바이러스 비활성화 용기; 또는 파동 생물반응기.
본 명세서에서 사용되는 용어 "바이오의약", "바이오의약 제품" 등은, 생 유기체(바이오물질)로부터 생산되거나 생 유기체의 성분을 함유하는 치료적 또는 예방적 약물 또는 제품, 및/또는 예컨대 단백질(항체, 호르몬 및 효소를 포함함), 핵산(DNA, RNA 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함함), 백신, 항생제, 혈액, 혈액 성분, 세포, 알레르겐, 유전자 및 조직을 비롯한 천연(비-공학적) 생물학적 공급원으로부터의 추출을 수반하는 방법에 의해 생산된 제품 및 이의 전구체 및 중간체를 지칭한다. 이러한 제품은 치료, 예방 또는 진단 목적으로 사용될 수 있다. 본 명세서에서 (바이오의약 제품의 일부로서의) "바이오물질"이라는 용어는, 바이오의약 제품을 생산하는 데 사용되는 원료물질(용매, 배양 배지, 이동상, 고정상 등을 포함함), 세포, 세포주, 세포 현탁액, 접종물, 씨드 트레인, 생성물 스트림, 세포 배양물, 발현 벡터/숙주 제형, 수확된 세포, 숙주 세포 조성물, 숙주 세포 오염물, 바이오매스 등, 및 (예를 들어 세포-기반 요법에서 사용되는 경우의) 바이오물질 자체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "표면"은 바이오의약 제품과 접촉하게 되는 용기/커넥터의 내부 표면을 의미한다. 특히, 본 개시내용의 용기/커넥터는 내부 공동을 형성하는 벽을 포함하고, 상기 용기/커넥터는 선택적으로 한쪽 단부 또는 한쪽 측부에서 개방되어 있거나 개방될 수 있고; 각각의 상기 용기/커넥터의 벽은 공동을 향하는 내부 표면을 가지며, 상기 내부 표면은 바이오의약 제품과 접촉하는 실질적으로 모든 영역에서 그 위에 존재하는 표면을 특징으로 한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "공통 표면"은, 바이오의약 제품의 제조, 포장 및 전달에 사용되는 적어도 하나의 다른 용기/커넥터의 내부 표면과 동일한 용기/커넥터의 내부 표면을 지칭한다.
다양한 코팅 또는 층, 즉 타이 코팅 또는 층, 배리어 코팅 또는 층 및 pH 보호 코팅 또는 층, 및 예를 들어 플라즈마-강화 화학 증착(PECVD)에 의한 코팅 또는 층의 제조 및 적용 방법에 관한 용어는 미국 특허출원 공개 2018-0334545 A1에 기술되어 있고; 예를 들어, 삼중층 PECVD 코팅에 관해서는 미국 특허 10016338, 9937099 및 9554968에 기술되어 있고; PECVD 코팅에 관해서는 미국 특허 9878101, 9863042, 9764093, 9458536, 9272095(소수성) 및 7985188에 기술되어 있으며; 예를 들어 폴리머 표면의 플라즈마 처리에 관해서는 미국 특허 9662450에 기술되어 있고; 제약 패키지용 당류 보호 코팅에 관해서는 미국 특허 9545360에 기술되어 있고; 제약 패키지에 관해서는 예를 들어 미국 특허출원 공개 2015-0297800 A1에 기술되어 있고; 가요성 백에 관해서는 PCT 특허 출원 PCT/US2020/012638에 기술되어 있고; 혈액 수집관에 관해서는 예를 들어 미국 가출원 62/929,668에 기술되어 있다. 이들 각각의 문헌은 전체적으로 본 명세서에 참고로 원용된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "커넥터"는 바이오의약 제품 제조 작업에서 2개의 별도의 공정 구성요소 또는 용기 사이에 신뢰할 수 있는 (통상적으로 멸균된) 연결 및 유체 전달을 제공하는 장비를 의미한다. 커넥터는 성별에 따라 구분되거나 또는 성별 구분 없이 사용될 수 있으며, 단일 사용 또는 다회 사용에 적합할 수 있다. 커넥터는 2개의 강성 용기를 서로 연결하거나 2개의 가요성 용기를 서로 연결하거나 강성 용기를 가요성 용기에 연결하는데 사용될 수 있다. 커넥터는 튜브, 튜빙, 밸브, 파이프 등일 수 있다. 예를 들어 다양한 유형의 커넥터에 대해서는 문헌[Proctor G, Parker Bioprocess Filtration Team report (October 15, 2019)]을 참조한다.
본 개시내용에서 사용되는 규소 이외의 준금속은 붕소, 게르마늄(Ge), 비소(As), 안티몬(Sb), 텔루륨(Te) 및 아스타틴(At)이다. 본 명세서에서 사용되는 금속은 비제한적으로 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 전이 금속, 란타노이드 및 악티노이드를 비롯한 일반적으로 인식되는 금속 원소 중 임의의 것이다.
본 명세서에서 사용되는, 바이오의약 제품 제조, 포장 및 전달 공정에서의 "상류 공정"이라는 용어는, 세포주가 생성되고 바이오매스가 상당한 규모로 생산되는 통상적인 생물 공정 단계(phase)를 의미한다. 상류 공정은 박테리아 또는 세포 배양-기반 생성물의 성장이며, 이들은 각각 미생물 발효 또는 포유류 세포 배양이라고 지칭된다. 상류 공정에서는 (세포 분리 및 정제를 통해) 접종물이 개발되고 성장 배지가 개발되며 대량 제품 생산을 위해 성장 동역학이 개선된다. 적절한 세포 밀도에 도달하면 배양물이 하류 공정으로 이동된다. 상업적 생산을 위해 상류 공정은 1,000L에서 10,000L 범위의 부피로 하나 이상의 용기(예를 들면, 생물반응기)에서 수행될 수 있다. 개시(starter) 배양물은 일반적으로 일련의 통로(passage)에서 성장된 다음 대형 생산 용기에 접종된다.
상류 공정에서, 용기 내의 접촉 표면은 중간체 또는 전구체를 포함한 바이오의약 제품, 및/또는 바이오의약 제품을 생성하는 데 사용되는 바이오물질 또는 바이오의약 제품 그 자체와 접촉하게 될 수 있다. 예를 들어, 단백질 바이오의약 제품의 전구체는 접히지 않은 단백질, 폴리펩티드, 부분적인 후처리 화학적 변형이 있거나 없는 가공되지 않은 단백질, 단백질의 중간 형태 등일 수 있다. 바이오물질은 세포, 세포의 접종물, 세포 배양물, 세포주, 바이오매스 등일 수 있다. 상류 공정에서 사용되는 하나 이상의 일련의 용기에서 용기의 예는 생물반응기, 발효기, 펌프, 롤러 병, 플라스크, 진탕기, 컬럼, 분리기, 백, 비이커, 샘플링 용기, 실린더, 피펫 팁, 슬라이드, 바이알, 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는, 바이오의약 제품 제조, 포장 및 전달 공정에서 용어 "하류 공정"은 일반적으로 다음의 비제한적 단계를 포함한다: (a) 불용분(insoluble)의 제거: 제품은 미립자-비함유 액체에서 용질로서 포집되며, 예를 들어 항생제가 함유된 발효 브로쓰로부터의 세포, 세포 파편 또는 기타 미립 물질의 분리를 포함한다. 이를 달성하기 위한 일반적인 작업은 여과, 원심분리, 침강, 침전, 응집, 전기 침전 및 중력 침강이다. 식물 및 동물 조직과 같은 고체 공급원으로부터 제품을 회수하기 위해 분쇄, 균질화 또는 침출과 같은 추가 작업이 사용될 수 있다. (b) 제품 분리는 원하는 제품의 특성과 상당히 다른 특성을 가진 성분을 제거하는 것이다. 대부분의 제품에서 물이 주요 불순물이며, 단리 단계는 대부분의 불순물을 제거하여 처리할 물질의 양을 줄이고 제품을 농축하도록 설계된다. 제품 분리 작업은 용매 추출, 흡착, 한외여과 및 침전 단계를 포함하며, 단위 작업의 일부이다. (c) 제품 정제가, 제품과 물리적 및 화학적 특성이 유사한 오염 물질을 분리하기 위해 수행된다. 결과적으로 이 스테이지에서의 단계들은 수행 비용이 많이 들고 민감하고 정교한 장비가 필요하다. 이 스테이지는 전체 하류 처리 비용의 상당 부분을 차지한다. 정제 작업의 예로는 친화성, 크기 배제, 역상 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 결정화 및 분획 침전이 포함된다. (d) 제품 폴리싱은, 안정적이고 쉽게 운반할 수 있으며 편리한 형태로 제품을 포장하는 것으로 끝나는 최종 하류 처리 단계를 의미한다. 일반적인 작업에는 결정화, 건조, 동결 건조 및 분무 건조가 포함된다. 제품 및 의도된 용도에 따라 폴리싱에는 제품을 멸균하는 작업 및 제품 안전을 위협할 수 있는 미량 오염 물질 및 바이러스를 제거하거나 비활성화하는 작업이 포함될 수도 있다. 이러한 작업에는 바이러스 제거 또는 발열성 물질 제거가 포함될 수 있다.
인용된 모든 참조문헌은 임의의 목적을 위해 그 전체가 원용된다(불일치가 있는 경우 본 명세서가 우선한다).
상세 설명
몇몇 구현예에서 본 개시내용이 이제 더 자세하게 설명될 것이다. 그러나 본 개시내용은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 본 명세서에서 설명하는 구현예에 한정되지 않는다. 오히려, 이들 구현예는 예시이다. 본 명세서에 기재된 각 구현예는 개별적으로 또는 본 명세서에 기재된 임의의 다른 구현예와 조합하여 사용될 수 있다.
하류 바이오의약 제품 제조, 포장 및 전달 시스템
본 개시내용의 한 양태는 바이오의약 제품을 제조, 포장 및 전달하기 위한 하류 공정에서 사용될 수 있는 공통 접촉 표면을 포함하는 2개 이상의 용기를 갖는 시스템이다.
본 개시내용의 이러한 양태의 일부 구현예에서, 본 개시내용의 시스템은 대량의 바이오의약 제품을 보유하기 위한 적어도 제1 용기 및 상기 바이오의약 제품의 적어도 일부를 포함하는 조성물을 필요한 대상에게 투여하는 데 유용한 제2 용기를 포함한다. 제1 용기의 예는 탱크, 실린더, 대량 저장 유닛 또는 용기, 일회용 백, 롤러 병, 저장 튜브 등이다. 제2 용기의 예는 주사기, 분배 장치, 백, 바이알, 정맥 주사(IV) 백 등이다.
이 예시적인 구현예에서 각각의 용기는 내부 공동을 형성하는 벽을 포함하고, 상기 용기는 선택적으로 한쪽 단부 또는 한쪽 측부에서 개방되어 있거나 개방될 수 있고; 각각의 상기 용기의 벽은 공동을 향하는 내부 표면을 갖고, 상기 내부 표면은 바이오의약 제품과 접촉하는 실질적으로 모든 영역에서 그 위에 존재하는 공통 표면을 특징으로 하고, 상기 공통 표면은 타이 코팅 또는 층; 배리어 코팅 또는 층; 및 선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층을 포함하고;
o 타이 코팅(tie coating) 또는 층은 SiOxCy 또는 SiNxCy, 구체적으로 SiOxCyHz 또는 SiNxCyHz를 포함하고, 여기서 x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이며, z는 약 0.0 내지 4이고, 타이 코팅 또는 층은 용기의 벽을 향하는 외부 표면을 갖고 공동을 향하는 내부 표면을 갖고;
o 배리어 코팅(barrier coating) 또는 층은 SiOx를 포함하고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이고, 배리어 코팅 또는 층은 두께가 2 내지 1000 nm이고, 배리어 코팅 또는 층은 타이 코팅 또는 층의 내부 표면을 향하는 외부 표면, 및 공동을 향하는 내부 표면을 갖고;
o pH 보호 코팅 또는 층은 SiOxCy 또는 SiNxCy, 구체적으로 SiOxCyHz 또는 SiNxCyHz를 포함하고, 여기서 x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이며, z는 약 0.0 내지 4이고, pH 보호 코팅 또는 층은 배리어 코팅 또는 층의 내부 표면을 향하는 외부 표면, 및 공동을 향하는 내부 표면을 갖는다.
일부 구현예에서, 하류 공정에서 일부 용기 및 장비의 접촉 표면은 하류 어셈블리에서 다른 용기의 접촉 표면과 공통되는 접촉 표면을 특징으로 하지 않을 것이다. 예를 들어, 불순물 및/또는 바이오의약 물질을 포집하기 위해 표면 상에 화학적으로 변형된 리간드를 갖는 필터, 정제 빗(comb), 크로마토그래피 컬럼 등은 상기 하류 공정의 다른 용기, 예컨대 탱크, 실린더, 대량 저장 유닛 또는 용기, 일회용 백, 롤러 병, 저장 튜브, 주사기, 분배 장치, 바이알 등에 존재하는 접촉 표면과 동일한 접촉 표면을 갖지 않아도 된다. 마찬가지로, 상기 하류 공정의 다른 용기에도 공통 표면이 없을 수 있다. 그러나, 바람직한 구현예에서, 하류 공정에 사용되는 다수의 (일부 경우 대부분의) 용기 및 커넥터는 공통 표면을 공유할 것이다.
상류 바이오의약 제조 시스템
본 개시내용의 한 양태는 바이오의약 제품을 제조하기 위한 상류 공정에서 사용될 수 있는 공통 접촉 표면을 포함하는 2개 이상의 용기를 갖는 시스템이다.
본 개시내용의 이 양태의 일부 구현예에서, 본 개시내용의 시스템은 상기 바이오의약 제품의 제조에 유용한 하나 이상의 일련의 용기를 포함하고, 여기서 하나 이상의 일련의 용기에서 적어도 하나의 상기 용기는 제조 중에 바이오의약 제품과 접촉하게 되는 실질적으로 모든 영역에서 그 위에 존재하는 표면을 특징으로 하는 내부 벽을 가지며, 상기 표면은 상류 공정 또는 하류 공정에서 사용되는 다른 용기 및 커넥터의 최내측 표면에 공통된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상류 공정은 바이오의약 제품의 제조에 유용한 하나 이상의 일련의 용기를 포함할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 일련의 용기에서 적어도 하나의 상기 용기는, 제조 중에 바이오의약 제품과 접촉하게 되는 실질적으로 모든 영역에서 그 위에 존재하는 표면을 특징으로 하는 내부 표면을 가지는 벽을 갖고, 이때 상기 표면은 하류 공정에서 임의의 용기 또는 커넥터의 표면과 공통되지 않지만, 제조 중에 바이오의약 제품과 접촉하게 되는 실질적으로 모든 영역에서 상기 벽 상에 존재하는 표면은 상류 공정에서 사용되는 하나 이상의 일련의 용기 또는 커넥터에서 상기 용기 중 적어도 하나의 벽 표면과 공통된다. 예를 들어, 원하는 약제를 생산하는 세포를 성장시키거나 수확하는 데 사용될 수 있는 상류 공정의 일련의 용기 중 각 용기(즉, 생산 용기 또는 생물반응기)는 동일한 공통 접촉 표면을 가질 수 있다. 그러나, 이 표면은 바이오의약 제품을 보유하거나 이를 필요로 하는 대상에게 전달하는 하류 공정의 용기에 존재하는 접촉 표면과 상이할 수 있다.
다른 구현예에서, 공통 표면은 상류 및 하류 공정에서 사용되는 하나 이상의 용기 또는 커넥터에 의해 공유된다. 하나의 바람직한 구현예에서, 공통 표면은 바이오의약 제품을 생산하는 세포를 배양하는 데 사용되는 하나 이상의 용기(예를 들어, 하나 이상의, 바람직하게는 모든, 생물반응기) 및 대량 바이오의약 제품을 저장하는 용기, 및 바람직하게는 또한, 바이오의약 제품을 이를 필요로 하는 대상에게 전달하는 데 사용되는 용기에 의해 공유된다. 보다 바람직하게는, 공통 표면은 생물반응기들을 함께 연결하고 이를 대량 용기 및 전달 용기와 연결하는 다양한 커넥터 및 기타 장비에 의해 공유된다.
상기 양태에서, 일부 구현예에서 공통 표면은 타이 코팅 또는 층, 배리어 코팅 또는 층, 및 선택적으로 pH 보호 코팅 또는 층을 포함하고; 이때 상기 타이 코팅 또는 층은 SiOxCy 또는 SiNxCy, 특히 SiOxCyHz 또는 SiNxCyHz를 포함하고, 여기서 x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이고, z는 약 0.0 내지 4이고, 상기 타이 코팅 또는 층은 용기의 벽을 향하는 외부 표면 및 공동을 향하는 내부 표면을 갖고; 상기 배리어 코팅 또는 층은 SiOx를 포함하고, x는 1.5 내지 2.9이고, 상기 배리어 코팅 또는 층은 두께가 2 내지 1000 nm이고, 상기 배리어 코팅 또는 층은 상기 타이 코팅 또는 층의 내부 표면을 향하는 외부 표면 및 공동을 향하는 내부 표면을 갖고; 상기 pH 보호 코팅 또는 층은 SiOxCy 또는 SiNxCy, 특히 SiOxCyHz 또는 SiNxCyHz를 포함하고, 여기서 x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이며, z는 약 0.0 내지 4이고, 상기 pH 보호 코팅 또는 층은 상기 배리어 코팅 또는 층의 내부 표면을 향하는 외부 표면 및 공동을 향하는 내부 표면을 갖는다.
커넥터
일부 구현예에서, 상류 또는 하류 공정에서 하나 이상의 용기가 서로 연결될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 커넥터가 상류 공정의 하나 이상의 용기를 연속 제조, 포장 및/또는 전달 시스템과 같은 하류 공정의 하나 이상의 용기에 연결할 수 있다. 모든 구현예에서, 커넥터의 예는 튜브, 튜빙, 밸브, 파이프 등을 포함한다.
일부 구현예에서, 커넥터가 2개의 처리 유닛 사이에 멸균성 연결을 제공한다. 일부 구현예에서, 커넥터가 2개 초과의 처리 유닛 사이에 멸균성 연결을 제공한다. 예를 들어 일련의 용기가 커넥터를 통해 서로 연결될 수 있으며, 일련의 용기는 여러 개의 용기를 가질 수 있다. 일부 구현예에서 커넥터는 일련의 용기를 서로 직렬로 연결할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 커넥터는 내부 공동을 형성하는 벽을 포함하고, 상기 벽은, 생산 중에 바이오의약, 제품, 중간체, 또는 공정 또는 바이오물질과 접촉하게 되는 실질적으로 모든 영역에서 그 위에 존재하는 표면을 특징으로 하는 내부 표면을 갖고, 상기 표면은 다른 상류 또는 하류 공정, 용기 또는 커넥터의 최내측 표면에 공통된다.
품질 관리 장비
본 개시내용의 양태는, (i) 바이오의약 제품을 포함하는 조성물; (ii) 바이오의약 제품의 전구체; 및 (iii) 바이오의약 제품 제조에 사용되는 바이오물질 중 하나 이상의 품질, 순도 및 완전성 특성 중 하나 이상을 평가하는 데 유용한 하나 이상의 일련의 용기를 포함하는 시스템이며; 이때 각각의 상기 용기는 내부 공동을 형성하는 벽을 포함하고, 상기 용기는 선택적으로 한쪽 단부 또는 한쪽 측부에서 개방되어 있거나 개방될 수 있고; 각 용기의 벽은 공동을 향한 내부 표면을 갖고, 내부 표면은 바이오의약 제품과 접촉하는 실질적으로 모든 영역에서 그 위에 존재하는 공통 표면을 특징으로 하고, 타이 코팅 또는 층, 배리어 코팅 또는 층, 및 선택적으로 pH 보호 코팅 또는 층을 포함하고; 타이 코팅 또는 층은 SiOxCy 또는 SiNxCy, 구체적으로 SiOxCyHz 또는 SiNxCyHz를 포함하고, 여기서 x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이며, z는 약 0.0 내지 4이고, 타이 코팅 또는 층은 용기의 벽을 향하는 외부 표면을 갖고 공동을 향하는 내부 표면을 갖고; 배리어 코팅 또는 층은 SiOx를 포함하고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이고, 배리어 코팅 또는 층은 두께가 2 내지 1000 nm이고, 배리어 코팅 또는 층은 타이 코팅 또는 층의 내부 표면을 향하는 외부 표면, 및 공동을 향하는 내부 표면을 갖고; pH 보호 코팅 또는 층은 SiOxCy 또는 SiNxCy, 구체적으로 SiOxCyHz 또는 SiNxCyHz를 포함하고, 여기서 x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이며, z는 약 0.0 내지 4이고, pH 보호 코팅 또는 층은 배리어 코팅 또는 층의 내부 표면을 향하는 외부 표면, 및 공동을 향하는 내부 표면을 갖는다.
일부 구현예에서, 제조, 포장 및 전달 공정 동안 바이오의약 제품의 품질, 순도 및 완전성을 평가하는 데 유용한 상기 시스템은, 생물제조 공정, 재료 및 제품에 대한 품질 관리를 유지하기 위한 장비를 포함한다. 품질 관리(QC) 및 품질 보증(QA)은 바이오의약 제품 제조업체가 최종 제품이 일관되고 안전하며 효과적이고 예측 가능하고 결함이 없는지 확인하기 위해 재료, 공정, 장비, 기술, 환경 및 인력을 철저히 시험해야 하는 바이오의약 산업의 필수적인 기능이다. QC 응용 분야에는 FT-IR/라만 현미경에 의한 미세 분석; MALDI-TOF-MS에 의한 미생물 식별; NMR에 의한 화합물 확인 및 정량 결정; XRD 분광법에 의한 원료 분석; FT-IR 분광법에 의한 위조 분석; LC-MS에 의한 API의 분석이 포함될 수 있다. 바이오의약 물질의 QC 시험에 사용될 수 있는 용기의 예는 마이크로플레이트, 마이크로타이터 플레이트, 마이크로웰 플레이트, 페트리 접시, 피펫 팁, 바이알 등을 포함한다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 바이오의약 제품의 품질, 양, 순도, 완전성 등과 같은 측면이 시험될 때, 온전한 세포의 이러한 측면을 시험하는 데 사용되는 장비의 접촉 표면은 이들 세포가 성장하고 수확된 용기 중 적어도 일부의 접촉 표면과 동일할 것이다. 다른 구현예에서, 온전한 세포의 이러한 측면을 시험하기 위해 사용되는 장비의 접촉 표면은 이러한 세포가 성장하고 수확된 용기의 접촉 표면과 동일하지 않을 것이다. 일부 구현예에서, 바이오의약 물질(즉, 바이오의약 조성물 및/또는 그의 전구체)의 품질, 양, 순도, 완전성 등과 같은 측면이 시험될 때, 바이오의약의 이러한 측면을 시험하는 데 사용되는 장비의 접촉 표면은 바이오의약 제품이 정제, 보유 또는 포장되는 하류 공정에서 적어도 일부 용기의 접촉 표면과 동일하다. 다른 구현예에서, 바이오의약 제품의 이러한 측면을 시험하는 데 사용되는 장비의 접촉 표면은 바이오의약 제품이 정제, 보유 또는 포장되는 하류 공정에서의 용기의 접촉 표면과 동일하지 않을 수 있다.
여과막 장비
본 개시내용의 구현예는, 바이오의약 제품을 여과하는 데 사용되는 용기 중 하나 내에 여과막(filtration membrane)을 포함하는 시스템으로서, 상기 여과막은, (i) 바이오의약 제품을 포함하는 조성물; (ii) 바이오의약 제품의 전구체를 포함하는 조성물; 및 (iii) 바이오의약 제품 또는 이의 전구체를 제조하기 위해 사용되는 바이오 물질을 포함하는 조성물 중 하나 이상의 품질, 순도 및 완전성을 개선한다. 여과막은, 바이오의약 제품, 이의 전구체 또는 상기 제품 또는 전구체를 제조하는 데 사용되는 바이오물질과 접촉하는 표면을 포함한다. 상기 표면은 타이 코팅 또는 층, 배리어 코팅 또는 층, 및 선택적으로 pH 보호 코팅 또는 층을 포함하는 코팅으로 코팅되며; 타이 코팅 또는 층은 SiOxCy 또는 SiNxCy, 구체적으로 SiOxCyHz 또는 SiNxCyHz를 포함하고, 여기서 x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이며, z는 약 0.0 내지 4이고, 타이 코팅 또는 층은 여과막의 표면을 향하는 내부 표면을 갖고 필터 막을 함유하는 용기의 공동을 향하는 외부 표면을 갖고; 배리어 코팅 또는 층은 SiOx를 포함하고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이고, 배리어 코팅 또는 층은 두께가 2 내지 1000 nm이고, 배리어 코팅 또는 층은 타이 코팅 또는 층의 외부 표면을 향하는 내부 표면을 갖고, 필터 막을 함유하는 용기의 공동을 향하는 외부 표면을 갖고; pH 보호 코팅 또는 층은 SiOxCy 또는 SiNxCy, 구체적으로 SiOxCyHz 또는 SiNxCyHz를 포함하고, 여기서 x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이며, z는 약 0.0 내지 4이고, pH 보호 코팅 또는 층은 배리어 코팅 또는 층의 외부 표면을 향하는 내부 표면을 갖고, 필터 막을 함유하는 용기의 공동을 향하는 내부 표면을 갖는다.
일부 구현예에서, 불순물을 여과하고 바이오의약 제품, 이의 전구체 또는 상기 제품 또는 전구체를 제조하는 데 사용되는 바이오물질의 순도 및 완전성을 증가시키는 데 유용한 시스템은, 침출물에 대한 배리어를 위해 여과 막 상에 삼중층 배리어(즉, 타이 코팅 또는 층, 배리어 코팅 또는 층, 및 pH 보호 코팅 또는 층) 코팅 시스템을 포함한다. 다양한 코팅 또는 층, 즉 타이 코팅 또는 층, 배리어 코팅 또는 층 및 pH 보호 코팅 또는 층, 및 예를 들어 플라즈마-강화 화학 증착(PECVD)에 의한 상기 코팅 또는 층의 제조 및 적용 방법에 관한 용어는 위에 설명되어 있다. 상기 시스템은 하나 이상의 일련의 용기 중 하나의 용기에 여과막을 포함하고, 바이오의약 제품, 이의 전구체 또는 상기 제품 또는 전구체를 제조하는 데 사용되는 바이오물질을 여과하기 위한 멸균 용기를 제공하며, 이때 용기의 최내측 표면과 여과막의 최외측 표면은 공통 표면을 특징으로 한다. 예를 들어, 일련의 용기는, 다수의 용기 사이에 공통 표면을 갖는 여과막을 포함하는 커넥터를 통해 서로 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 여과막은, 생산 중에 바이오의약 제품, 생성물, 중간체 또는 공정, 또는 바이오물질과 접촉하게 되는 실질적으로 모든 영역에서 그 위에 존재하는 표면을 포함하며, 상기 표면은 또 다른 상류 또는 하류 공정, 용기 또는 커넥터의 최내측 표면에 공통된다.
본 개시내용의 다른 구현예에서, 적어도 하나의 용기, 바람직하게는 둘 이상, 더 바람직하게는 둘 초과의 용기(용기 중 하나가 여과막을 포함함)의 접촉 표면은, 예를 들어 플라즈마 강화 화학 증착("PECVD")에 의해 적용되는, 침출물에 대한 배리어를 위한 여과막 상의 삼중층 배리어(즉, 타이 코팅 또는 층, 배리어 코팅 또는 층 및 pH 보호 코팅 또는 층) 코팅 시스템을, (1) 친수성/극성 표면, (2) 상당한 비율의 수소 결합 수용체를 갖는 표면, (3) 상당한 비율의 수소 결합 공여체를 갖지 않는 표면, 및 (4) 대전되지 않은 표면으로 맞춤화함으로써, 주어진 바이오의약 제품, 그의 전구체 또는 상기 제품 또는 전구체를 제조하는 데 사용되는 바이오물질에 맞게 맞춤화되어, 비-특이적 단백질 흡착에 저항하거나 이를 감소시킨다.
접촉 표면 상의 코팅의 조성은 유기규소 가스 대 산소 가스 유량 혼합물의 비율 및 PECVD 공정의 인가 전압 또는 전력을 조정함으로써 조정될 수 있다. 벌크 및 표면 특성이 다른 다양한 코팅이 생성될 수 있다. 예를 들어, 순수한 고밀도 실리카(즉, SiO2)는 뛰어난 가스 및 침출성 배리어 특성과 친수성 표면 특성으로 침착될 수 있다. 이것은 가스 혼합물의 높은 산소 대 유기 규소 가스 비율과 높은 인가 전력으로 달성된다. 유기규소 가스로부터의 모든 탄소는 유기규소 가스와 산소 간의 반응 부산물인 COx 가스로서 진공 시스템에 의해 공정에서 제거된다.
일부 구현예에서, 불순물을 여과해내고 바이오의약 제품, 이의 전구체 또는 상기 제품 또는 전구체를 제조하는 데 사용되는 바이오물질의 순도 및 완전성을 증가시키는 데 유용한 상기 시스템은 단백질 흡착을 최소화하기 위한 쯔비터이온(zwitterion) 표면을 포함한다. 예를 들어, 쯔비터이온 표면은, 포스포릴콜린, 카르복시 베타인, 술포베타인 및 보다 최근에는 트리메틸아민 N-옥사이드를 포함하는 하전된 양쪽성(+/-) 분자 단편을 포함하는 공통 표면층의 부분층(sublayer)으로 사용된다. 하나의 구현예에서, 쯔비터이온성 부분층은, 침출물에 대한 배리어 용이고 단백질 흡착을 최소화하기 위한, 여과막 상의 삼중층 배리어(즉, 타이 코팅 또는 층, 배리어 코팅 또는 층, 및 pH 보호 코팅 또는 층) 코팅 시스템이다.
쯔비터이온 코폴리머 형성은 공개된 문헌, 예를 들어 문헌[Ladd, J. et al., "Zwitterionic Polymers Exhibiting High Resistance to Nonspecific Protein Adsorption from Human Serum and Plasma", Biomacromolecules 2008, 9, 1357-1361], 및 문헌[Hajeeth Thankappan et al., "Development of PVDF Ultrafiltration Membrane with Zwitterionic Block Copolymer Micelles as a Selective Layer. Membranes (Basel)" 2019 Aug 1;9(8):93]에 따라 수행될 수 있으며, 이들 각각의 문헌은 전체적으로 본 명세서에 참조로 원용된다.
또한, 일부 예에서, 디메틸아민 작용성 표면의 N-옥사이드 쯔비터이온으로의 직접 산화가 용기의 공통 표면에서 수반될 수 있다. 디메틸아민의 산화는 문헌[Bowen Li et al., "Trimethylamine N-oxide-derived zwitterionic polymers: A new class of ultralow fouling bioinspired materials" Science Advances 14 Jun 2019, Vol. 5, no. 6, eaaw9562]에 따라 수행될 수 있다. 이 문헌은 전체적으로 본 명세서에 참조로 원용된다.
정맥 주사(IV) 백 장비
일부 구현예에서, 바이오의약 제품을 포장하기 위한 시스템은 공통 표면, 예를 들어, 삼중층 배리어(즉, 타이 코팅 또는 층, 배리어 코팅 또는 층 및 pH 보호 코팅 또는 층) 코팅 시스템을 포함하여, 투여 전 개선된 저장을 위한 추가 공통 표면으로서 바이오의약 제품을 보호한다. 다양한 코팅 또는 층, 즉 타이 코팅 또는 층, 배리어 코팅 또는 층 및 pH 보호 코팅 또는 층, 및 예를 들어 플라즈마-강화 화학 증착(PECVD)에 의한 상기 코팅 또는 층의 제조 및 적용 방법에 관한 용어는 위에 설명되어 있다.
상기 시스템은 하나 이상의 일련의 용기 중의 용기로서 정맥 주사(IV) 백을 포함하고, 바이오의약 제품, 이의 전구체 또는 상기 제품 또는 전구체를 제조하는 데 사용되는 바이오물질을 저장하기 위한 멸균 용기를 제공하며, 이때 용기의 최내측 표면은 공통 표면을 특징으로 한다. 예를 들어, 최종 포장은 일련의 용기로 구성될 수 있고 커넥터를 통해 서로 연결될 수 있으며, 이때 다수의 용기 사이에는 공통 표면이 있으며, 상기 최종 포장 용기는 IV 백을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 IV 백은 내부 공동을 형성하는 벽을 포함하고, 이 벽은, 생산 중에 바이오의약 제품, 생성물, 중간체, 또는 공정, 또는 바이오물질과 접촉하게 되는 실질적으로 모든 영역에서 그 위에 존재하는 표면을 특징으로 하는 내부 표면을 가지며, 상기 표면은, 다른 상류 또는 하류 공정, 용기 또는 커넥터의 최내측 표면에 공통된다. 그러한 구성에 따르면, 예를 들어, 하나의 구현예에서, 일단 IV 백으로 희석된 항체 약물의 감소된 안정성은, 삼중층 배리어(즉, 타이 코팅 또는 층, 배리어 코팅 또는 층 및 pH 보호 코팅 또는 층) 코팅 시스템을 사용함으로써 개선되어, 투약 전에 향상된 저장을 위한 추가 공통 표면으로서 바이오의약 제품을 보호할 수 있다. 이러한 구성은 IV 백에서 다음과 같은 항체-기반 바이오의약의 저장을 개선할 수 있다.
i. mAb, 및 mAb 유도된
1. IgG1
2. IgG4
3. Fab
4. scFv
ii. 나노바디
1. 모노머 다이머
2. 트라이머
3. 테트라머
4. 펜타머
5. 다이머-PEG
6. 다이머-HSA
iii. BiTE(이중특이성 T 세포 인게이저(engager))
iv. DART(이중-친화성 재표적화 항체)
자외선 흡수성 박막
본 개시내용의 구현예는, 저장 용기 상에 침착된 자외선 흡수성 박막을 포함하는 시스템이다. 일부 구현예에서, 저장 용기는 IV 백을 포함하고, 자외선 흡수성 박막은 전자기장의 인가에 의해 플라즈마로 여기되어 바이오의약 제품, 이의 전구체, 또는 상기 제품 또는 전구체를 제조하는 데 사용되는 바이오물질의 자외선 노출을 차단한다. 예를 들어, 자외선 흡수성 박막은 저장 용기 상에 침착된 ZnO 박막을 포함할 수 있다. 다른 예로, 상기 자외선 흡수성 박막은 상기 저장용기에 침착된 TiO2 박막을 포함할 수 있다. 자외선 흡수성 박막은 IV 백의 외부 표면 상에, 또는 IV 백의 부분층들 사이에 또는 IV 백의 부분층 내의 임의의 다른 적절한 위치에 침착될 수 있다.
본 개시내용의 예시적인 구현예에서, 자외선 흡수성 박막은 ZnO를 포함하고 다음 파라미터 중 하나 이상을 특징으로 한다:
a. 결정질 함량: 바람직하게는 5 내지 99% 범위;
b. 공정 압력: 0.0001 내지 10 Torr;
c. 모노머: 디에틸아연((C2H5)2Zn; CAS 번호 557-20-0);
d. 디에틸아연 유속: 1 내지 1000 표준 입방 센티미터/분(sccm);
e. 산화제 가스: O2, H2O2, O3, NO2, H2O;
f. 산화제 유속: 1 내지 1000 sccm;
g. 인가 전력: 1 내지 5,000 와트;
h. 전원 주파수: 20 kHz 내지 300 GHz;
i. 펄스 주파수: 0 내지 2000 Hz;
j. 코팅 두께: 1 내지 1000 nm; 및
k. 침착 시간: 1 내지 1200초.
본 개시내용의 다른 예시적인 구현예에서, 자외선 흡수성 박막은 TiO2를 포함하고 다음 파라미터 중 하나 이상을 특징으로 한다:
a. 결정질 함량: 바람직하게는 5 내지 99% 범위;
b. 공정 압력: 0.0001 내지 10 Torr;
c. 모노머: 사염화티탄(TiCl4; CAS 번호 7550-45-0);
d. 사염화티타늄 유속: 1 내지 1000 표준 입방 센티미터/분(sccm);
e. 산화제 가스: O2, H2O2, O3, NO2, H2O;
f. 산화제 유속: 1 내지 1000 sccm;
g. 인가 전력: 1 내지 5,000 와트;
h. 전원 주파수: 20 kHz 내지 300 GHz;
i. 펄스 주파수: 0 내지 2000 Hz;
j. 코팅 두께: 1 내지 1000 nm; 및
k. 침착 시간: 1 내지 1200초.
ZnO 또는 TiO2 박막을 사용하는 본 개시내용의 시스템은 여러 가지 이점을 갖는다. 여기에는, 예를 들어 저장 용기 상의 ZnO 박막 또는 TiO2 박막은 자외선이 저장 용기에 침투하는 것을 감소시켜 제약학적 단백질 제품의 구조, 안정성 및 기능적 특성에 대한 변화를 감소시킬 수 있다는 것이 포함된다. 저장 용기, 바람직하게는 IV 백 상의 자외선 차단 박막은 자외선 투과를 감소시킬 수 있고, 바이오의약 제품, 이의 전구체, 또는 상기 제품 또는 전구체를 제조하는 데 사용되는 바이오물질의 저장 수명을 연장할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 시스템은 포장 및 전달 과정 동안 바이오의약 제품의 효능을 증가시키는 동시에 고수율, 고품질 바이오의약 제품의 생산을 보장하는 신규한 해결책을 제공한다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 상기 시스템은 비정질 탄소 코팅을 포함한다. 일부 구현예에서, 비정질 탄소 코팅은 PECVD에 의해 저장 용기 내부 상으로 침착된다. 일부 구현예에서, 저장 용기는, 바이오의약 제품의 자외선 노출을 차단하기 위해 비정질 탄소 코팅을 갖는 IV 백을 포함한다. 예를 들어, 비정질 탄소 코팅은, 어두운 색상을 증가시키고 저장 용기로의 광 투과를 감소시키기 위해 폴리머 층에 카본 블랙 첨가제를 포함할 수 있다. 비정질 탄소 코팅의 두께를 증가시키면, 호박색이 더 어두워지고 저장 용기로의 가시광선 투과율이 낮아진다.
본 개시내용의 예시적인 구현예에서, PECVD에 의해 저장 용기의 내부에 침착된 비정질 탄소 코팅은 다음 파라미터 중 하나 이상을 특징으로 한다:
a. C-H(비정질 탄소);
b. 바람직한 조성: C1H(O.7)0(O.O6);
c. 결정질 함량: 바람직하게는 0%(완전 비정질);
d. 공정 압력: 0.0001 내지 10 Torr;
e. 모노머: 아세틸렌(C2H2; CAS 번호 74-86-2); (C2H2 CAS 번호 74-85-1);
f. 모노머 유속 1 내지 1000 표준 입방 센티미터/분(sccm);
g. 인가 전력: 1 내지 5,000 와트;
h. 전원 주파수: 20 kHz 내지 300 GHz;
i. 펄스 주파수: 0 내지 2000 Hz;
j. 코팅 두께: l 내지 500 nm; 및
k. 침착 시간: 1 내지 1200초.
일부 구현예에서, 상기 시스템은 저장 용기의 내부 상으로 침착된 비정질 탄소 코팅 및 저장 용기의 외부 상으로 침착된 자외선 흡수성 박막을 포함한다. 일부 구현예에서, 저장 용기는, 비정질 탄소 코팅 및 자외선 흡수성 박막을 모두 가져 바이오의약 제품, 이의 전구체, 또는 상기 제품 또는 전구체를 제조하는 데 사용되는 바이오물질의 자외선 노출을 차단하는 IV 백을 포함한다. 예를 들어, 비정질 탄소 코팅은 폴리머층 상에 카본 블랙 첨가제를 포함할 수 있고, 자외선 흡수성 박막은 ZnO 박막을 포함하여 어두운 색상을 증가시키고 저장 용기로의 광 투과를 감소시킬 수 있다. 비정질 탄소 코팅의 두께를 증가시키면 호박색이 더 어두워지고 저장 용기로의 가시광선 투과율이 낮아진다.
임시 접촉 표면의 상용성의 결정
본 개시내용의 한 양태는 바이오의약 제품을 제조, 포장 또는 전달하는 방법으로서, 이 방법은 바이오의약 제품을 제공하는 단계; 임시 접촉 표면을 제공하는 단계; 바이오의약 제품이 임시 접촉 표면과 상용성이 있는지 여부를 결정하는 단계; 바이오의약 제품과의 상용성을 증가시키기 위해 임시 접촉 표면을 개질함으로써 맞춤형 접촉 표면을 생성하는 단계; 및 2개 이상의 용기 또는 커넥터에서 상기 맞춤형 접촉 표면을 사용하는 단계로서, 이때 각각의 용기 또는 커넥터는 공동 및 내벽을 포함하고, 2개 이상의 용기의 내벽은 바이오의약 제품의 제조, 포장 및 전달에서 맞춤형 접촉 표면을 포함하는, 단계를 포함한다.
임의의 구현예에서, 임시 접촉 표면의 상용성을 결정하기 위해 다음 분석 시험 방법 중 하나 이상이 사용될 수 있다:
방사성 표지된 단백질 흡착 실험은 이전에 공개된 문헌, 예를 들어 이전에 인용되고 원용된 Mingchao Shen외 다수, Y. Vickie Pan외 다수, 또는 T. A. Horbett가 저술한 논문 내용에 따라 수행될 수 있다. 이들 방법은 펩티드의 표면 흡착 및 변성을 결정하기 위해 본 명세서의 실시예에서 사용된다.
X선 광전자 분광법(XPS)은 예를 들어 미국 미네소타주 에덴 프레리 소재의 Physical Electronics에서 판매하는 PHI Quantum 2000 기기를 사용하여 수행할 수 있다. XPS는 수소 이외의 플라즈마 처리된 마이크로플레이트 또는 기타 용기 및 장비의 표면 원자 구성을 결정하는 데 사용할 수 있다. 사용된 X-선 공급원은 1486.6 eV의 단색 Alkα일 수 있다. 허용 각도와 테이크-오프(take-off) 각도는 각각 ± 23°와 45°가 될 수 있다. 분석 영역은 1400 Х 300 μm일 수 있다. 이들 조건은 표면 전하 및 수소 결합 공여체 및 수용체 기들의 존재를 결정하기 위해 본 명세서의 실시예에서 사용된다.
표면의 물 접촉각의 측정은 예를 들어 평가할 표면에 5 내지 10 마이크로리터의 증류수 및 탈이온수 액적을 위치시킴으로써 수행될 수 있다. 고체 액체 계면의 벡터와 액체-공기 계면의 벡터 사이에 형성된 각도를 측정한다. 이러한 조건은 본 명세서의 실시예에서 사용된다.
측정된 물 접촉각은 0 내지 180도일 수 있다. 일반적으로 90도보다 큰 각도는 소수성으로 간주되고 90도 미만은 친수성으로 간주된다. 0도에 가까운 각도는 매우 친수성인 것으로 간주되고 180도에 가까운 각도는 매우 소수성인 것으로 간주된다.
임시 접촉 표면의 개질
본 개시내용의 이 양태의 일부 구현예에서, 임시 접촉 표면을 개질하거나 맞춤화하는 단계는 바이오의약 제품과 임시 접촉 표면의 상용성을 향상시키고, 다음 단계 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 임시 접촉 표면을 개질하는 단계는 임시 접촉 표면의 물 접촉각을 감소시킴으로써 적어도 부분적으로 수행된다. 다른 구현예에서, 임시 접촉 표면을 개질하는 단계는 임시 접촉 표면의 x선 광전자 분광법(XPS) 및 수소 전방 산란(HFS) 분석에 의해 측정될 때 H 결합 공여체 기의 백분율을 감소시킴으로써 적어도 부분적으로 수행된다. 일부 구현예에서, 임시 접촉 표면을 개질하는 단계는 임시 접촉 표면의 x-선 광전자 분광법(XPS) 및 수소 전방 산란(HFS) 분석 또는 러더포드 후방 산란(RBS) 분석에 의해 결정될 때 H 결합 공여체 기의 백분율을 감소시킴으로써 적어도 부분적으로 수행된다. 수소 전방 산란(HFS) 분석 또는 러더포드 후방 산란(RBS) 분석은 접촉 표면의 수소 함량에 대한 두 가지 다른 분석이다. 둘 중 하나 또는 둘 다를 사용할 수 있다. 다른 구현예에서, 임시 접촉 표면을 개질하는 단계는 임시 접촉 표면의 x-선 광전자 분광법(XPS) 및 수소 전방 산란(HFS) 분석 또는 러더포드 후방 산란(RBS) 분석에 의해 측정될 때 H 결합 공여체 기의 백분율을 증가시킴으로써 적어도 부분적으로 수행된다. 일부 구현예에서, 임시 접촉 표면을 개질하는 단계는 임시 접촉 표면의 x선 광전자 분광법(XPS) 및 러더포드 후방 산란(RBS) 분석에 의해 결정될 때 H 결합 공여체 기의 백분율을 증가시킴으로써 적어도 부분적으로 수행된다. 다른 구현예에서, 임시 접촉 표면을 개질하는 단계는 임시 접촉 표면의 XPS에 의해 결정될 때 음이온 및 양이온 기 또는 둘 다의 백분율을 감소시킴으로써 적어도 부분적으로 수행된다. 또 다른 구현예에서, 임시 접촉 표면을 개질하는 단계는 임시 접촉 표면의 금속 또는 준금속 원자(규소 제외), 또는 둘 다의 비율을 감소시킴으로써 적어도 부분적으로 수행된다. 이 방법은 임의의 순서로 단계 중 임의의 하나 또는 임의의 조합을 실행하여 수행된다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 하기의 규소, 산소, 탄소 및 수소 원자의 통계적 비율을 포함하는 맞춤형 바이오의약 제품 접촉 표면이며, 여기서 수소 이외의 원자의 비율은 XPS에 의해 결정되고 수소의 비율은 수소 전방 산란(HFS) 또는 러더포드 후방 산란(RBS)에 의해 결정된 것이다: Si = 1: 0 = x: C = y: H = z, 여기서 x는 약 1.5 내지 약 2.9이고, y는 약 0 내지 약 1이고, z는 약 0 내지 약 4의 범위이다.
선택적으로, 맞춤형 바이오의약 제품 접촉 표면은 90°미만의 물 접촉각을 갖는다. 선택적으로, 바이오의약 제품 접촉 표면은 x-선 광전자 분광법(XPS) 및 수소 전방 산란(HFS) 분석에 의해 결정될 때 1% 미만의 H 결합 공여체 기를 갖는다. 선택적으로, 바이오의약 제품 접촉 표면은 x-선 광전자 분광법(XPS) 및 러더포드 후방 산란(RBS) 분석에 의해 결정될 때 1% 미만의 H 결합 공여체 기를 갖는다. 선택적으로, 바이오의약 제품 접촉 표면은 XPS 및 HFS 분석에 의해 결정될 때 적어도 1%의 H 결합 수용체 기를 갖는다. 선택적으로, 바이오의약 제품 접촉 표면은 XPS 및 RBS 분석에 의해 결정될 때 적어도 1%의 H 결합 수용체 기를 갖는다. 선택적으로, 맞춤형 바이오의약 제품 접촉 표면은 XPS 분석에 의해 결정될 때 1% 미만의 음이온 기 및 양이온 기를 갖는다. 선택적으로, 맞춤형 바이오의약 제품 접촉 표면은 XPS 분석에 의해 결정될 때 금속 또는 준금속 원자(규소 제외)가 본질적으로 없다.
선택적으로, 임의의 구현예에서, 맞춤형 접촉 표면은 특정 바이오의약 제품과의 상용성을 증가시키기 위해 하기 유형의 용기 중 적어도 하나에 적용될 수 있다: 384웰 플레이트; 96웰 플레이트; 생물반응기; 혈액 샘플 수집관; 병; 대량 저장 용기; 캐뉼라; 포집 컬럼; 카트리지; 카테터; 세포 은행 바이알; 세포 분리기; 세포 바이알; 원심분리 펌프; 원심분리 관; 크로마토그래피 컬럼; 크로마토그래피 바이알; 청징제; 마개; 용기 마개 시스템; 냉동 보존 용기; 배양병; 전달 용기; 투석여과 장비; 분배 장치, ELISA 플레이트; 용출 백; 진공배기된 혈액 샘플 수집관; 충전/마무리 장비; 여과 장비; 동결 건조기 장비; 수확 용기; 진탕기; 공정-중 분석 기기; 중간 컬럼; 정맥주사(IV) 백; 매질 백; 매질 병; 매질 용기; 막 크로마토그래피 컬럼; 마이크로플레이트; 마이크로타이터 플레이트; 마이크로웰 플레이트; 혼합 백; 모니터링 장치; 다용도 생물반응기; 패키지 충전 장치; 펌프; 페트리 접시; 피펫 팁; 플레이트; 플런저; 폴리쉬 컬럼; 사전-충전된 주사기; 루어 락 피팅이 있는 사전-충전된 주사기; 1차 포장; 생산용 생물반응기; 생산용 발효기; 롤러 병; 샘플 수집관; 샘플링 용기; 씨드 발효기; 분리기; 진탕 플라스크; 일회용 생물반응기; 슬라이드; 스피너 플라스크; 스테이크 니들 사전-충전된 주사기; 저장 백; 멸균기; 스톡 배양 바이알; 저장 용기; 주사기(사전-충전된 것); 탱크; 말단 반응기; 전달 백; 한외여과/투석여과 장비; 한외여과 장비; 상류 생물반응기; 밸브; 바이알; 바이러스 여과 장비; 바이러스 비활성화 용기; 및 파동 생물반응기. 선택적으로, 임의의 구현예에서, 개질된 접촉 표면은 앞선 목록에 나열된 여러(2, 3, 4개 등) 유형의 용기에 적용될 수 있다. 선택적으로, 임의의 구현예에서, 맞춤형 접촉 표면은 제조, 포장 또는 전달 중인 바이오의약 제품과 접촉하는 적어도 2개의 용기 또는 장비의 접촉 표면에 사용되도록 지정될 수 있다.
비-특이적 단백질 흡착에 저항하는 표면 특성
본 개시내용의 다른 구현예에서, 접촉 표면, 바람직하게는 2개 이상, 보다 바람직하게는 2개 초과의 접촉 표면은, 예를 들어, 플라즈마-강화 화학 증착("PECVD")에 의해 적용되는 실리카-기반 코팅을 (1) 친수성/극성 표면, (2) 상당한 비율의 수소 결합 수용체를 갖는 표면, (3) 상당한 비율의 수소 결합 공여체를 갖지 않는 표면, 및 (4) 대전되지 않은 표면으로 맞춤화함으로써, 주어진 바이오의약 제품이 비-특이적 단백질 흡착에 저항하거나 흡착을 감소시키도록 맞춤화된다.
접촉 표면의 코팅 조성은 유기규소 가스 대 산소 가스 유량 혼합물의 비율 및 PECVD 공정의 인가 전압 또는 전력을 조정함으로써 조정될 수 있다. 벌크 및 표면 특성이 다른 다양한 코팅을 생산할 수 있다. 예를 들어, 순수한 고밀도 실리카(즉, SiO2)는 뛰어난 가스 및 침출물 배리어 특성 및 친수성 표면 특성으로 침착될 수 있다. 이것은 가스 혼합물의 높은 산소 대 유기 규소 가스 비율 및 높은 인가 전력으로 달성된다. 유기규소 가스의 모든 탄소는 유기규소 가스와 산소 간의 반응 부산물인 COx 가스로 진공 시스템에 의해 공정으로부터 제거된다.
친수성/극성 표면
다른 양태에서, 실리카-기반 코팅은 바이오의약 제품과의 접촉에 적합한 물 접촉각, 예를 들어 중간 정도의 친수성인 30 내지 60도의 접촉각을 제공하도록 최적화될 수 있다.
대안적으로, 상기 코팅은 PECVD 동안 높은 산소 대 유기규소 비율은 유지하지만 전력은 감소시킴으로써 더 친수성으로 만들어질 수 있다. 물은 유기 규소 화합물과 산소 사이의 반응 부산물이다. 고 전력에서 수증기는 진공 시스템에서 제거된다. 감소된 전력에서 수증기는 실란올(즉, Si-OH) 기로서 코팅 내로 혼입될 수 있다. 실란올 기는 극성이어서 표면 친수성을 증가시킨다. 극단적으로 수행하면 0에 가까운 물 접촉각이 제공될 수 있다.
다른 양태에서, 중간 내지 낮은 전력에서 산소 대 유기규소 유속 비율을 감소시킴으로써 더 소수성인 표면을 생성할 수 있다. 이것은 비-극성 지방족 또는 기타 탄소- 및 수소-함유 기를 표면 내로 혼입시켜 친수성을 감소시키거나 소수성을 증가시킨다. 생성된 코팅은, 분자 구조를 통해 상당한 비율의 탄소 원자뿐 아니라 규소 및 산소 원자를 포함하기 때문에, 유기실리카 또는 유기실록산으로서 더 잘 특성화된다. 대안적으로, 유기실록산 코팅 상에서 80 내지 100도의 물 접촉각을 달성할 수 있다. 추가의 소수성은 극성 기를 감소시키고 표면 거칠기를 증가시켜 도입할 수 있다. 이는 가스 혼합물에서 산소를 제거하고 심지어는 탄소 대 산소 비율이 더 높은 실록산 모노머를 선택함으로써 달성될 수 있다. 테트라메틸실란(SiC4H12) 및 트리메틸실란(SiC3H10)과 같이 구조 내에 산소가 없는 실란 모노머는 매우 소수성인 코팅을 생성할 수 있다. 이 경우 100도 초과의 물 접촉각이 가능하다.
수소-결합 수용체 및 공여체
다른 양태에서, 이러한 실리카-기반 코팅은 더 적은 수의 수소 결합 공여체 및 더 많은 수소 결합 수용체를 갖는 코팅을 제공하도록 최적화될 수 있다.
수소 결합 공여체 기는 수소 원자에 공유 결합된 고 전기 음성 원자(예를 들어, O, N, Cl, F)를 함유한다. 수소 결합 수용체 기는 하나의 전자쌍을 갖는 고 전기 음성 원자를 포함한다. 수소 결합은 수소 결합 공여체 기와 수용체 기 사이에서 형성된다. 수소 결합은 공유 결합 및 이온 결합보다 약하지만 반데르발스(Van Der Waals) 결합보다는 강하다. 유기 화합물의 수소 결합 수용체 및 공여체의 예는 일반적으로 표 1에 나와 있다.
수소 결합 공여체 및/또는 수용체로서의 화학 결합 유형 목록
결합 유형 화학식 수용체 공여체
카보닐 C=O 네
아민 -NH2 네 네
아미드
Figure pct00001
 네 네
에스테르
Figure pct00002
 네
에테르 C-O-C 네
알데히드
Figure pct00003
 네 네
케톤
Figure pct00004
 네
알코올 CO-H 네 네
실란올 SiO-H 네 네
카르복실 O=CO-H 네 네
지방족 CH3-CH2-CH3 아니오 아니오
물 H2O 네 네
많은 바이오의약 제품의 접촉 표면에서 특히 유용한 결합 유형은 수소 결합 수용체이며 수소 결합 공여체가 아니다.
대전되지 않은 표면
일부 바이오의약 제품은 대전된 표면을 가지며, 이러한 제품은 대전된 접촉 표면에 의해 변성되고 흡착되는 경향이 있다. 결과적으로 접촉 표면을 맞춤화하는 것이 일반적으로 이러한 상황에서 바람직하다.
실시예
모든 실시예는 플라즈마-강화 화학 증착(PECVD)에 의해 침착된 실리카-기반 코팅을 기반으로 한다. 모든 실시예에서 PECVD 동안 사용되는 전구체는 산소 가스와 혼합된 헥사메틸디실록산(HMDSO)이다. 실록산 화학 계열 내의 대안적인 전구체를 유사하게 사용할 수 있다. 코팅은 바이오의약 제품의 발견, 개발, 제조, 포장 및 전달에 유용한 모든 용기 또는 장비에 침착될 수 있다. 모든 경우에 실리카-기반 코팅은 바이오의약 제품과 직접 접촉한다.
실시예 1 내지 3은, 일반적인 보로실리케이트 유리 또는 일반 플라스틱과 비교하여, 생물학적 (즉, 단백질) 약물 흡착, 변성 및 응집을 최소화하기 위한 유용성을 갖는 바람직한 실리카-기반 코팅을 제공한다. 실시예 4는 보다 바람직한 실리카-기반 코팅을 제공한다.
단백질 흡착, 변성 및 응집을 감소시키거나 방지하는 PECVD에 의한 실리카-기반 코팅의 유리한 표면 특성은 플라즈마의 에너지 밀도를 조정함으로써 달성된다. 플라즈마의 에너지 밀도는 주울/킬로그램 또는 J/kg 단위인 복합 매개변수 W/FM으로 정의될 수 있다. W는 적용된 전력(와트)에 해당하고, F는 표준 입방 센티미터/분(sccm) 단위의 유속이며, M은 가스 혼합물의 플라즈마 중합 성분의 분자량이다. 다음 식은 HMDSO와 산소 가스의 혼합물의 W/FM을 J/kg 단위로 계산하는 데 사용된다:
Figure pct00005
실시예 1 내지 4의 다양한 실리카-기반 코팅에 상응하는 PECVD 공정 조건 및 복합 파라미터 W/FM.
코팅 실시예 HMDSO 유속(sccm) 산소 유속
(sccm)		 전력 (W) W/FM
(kJ/kg)
SiO2 1 3 45 500 348
SiOxCyHz 2 10 10 500 276
SiOxHy 3 6 200 200 36
SiOxCyHz 4 10 40 500 185
참고: HMDSO의 분자량은 162.4 g/mol이다. O2의 분자량은 32 g/mol이다.표 2에 요약된 다양한 코팅에 상응하는 화학 반응:
1)
Figure pct00006
; 실시예 1
2)
Figure pct00007
; 실시예 3
3)
Figure pct00008
; 실시예 2, 4
실리카-기반 코팅에서 발견되는 일반적인 화학적 작용기
# 결합 물에 대한
친화성		 수소 결합 공여체/수용체 전하 실시예
1 Si-O-Si 소수성 둘다 아님 중성 1,2,3
2 Si-(CH3)x 소수성 둘다 아님 중성 2
3 Si-CH2 소수성 둘다 아님 중성 2
4 Si-OH 소수성 공여체 중성 2,3
5 Si-H 소수성 둘다 아님 중성 3
6 C-H 소수성 둘다 아님 중성 2
실시예 1
바이오의약 제품의 변성 및 응집을 초래하는 상호작용을 감소시키는 화학적 특성을 갖는 바람직한 접촉 표면이 아래에 기재되어 있다. 실리카-기반 코팅은 다음과 같은 화학적 작용기 특성을 가진 순수한 이산화규소(즉, SiO2)이다(표 4).
● 순 전하 중성(XPS에서 검출된 음이온 또는 양이온 기가 없음, <1%)
● 친수성(물 접촉각 30~80도)
● 수소 결합 공여체 기(XPS에서 검출될 때 <1%)
● 수소 결합 수용체 기의 부재(XPS에서 검출될 때 <1%)
● 모든 지방족 기의 부재(XPS에 의해 검출될 때 <1%), 알칼리, 알칼리성, 전이, 준금속(Si 제외) 및 전이-후 금속의 부재.
이러한 특성은 방사성 표지된 단백질 흡착 시험에 의해 결정될 때 바이오의약 제품에서 보다 소수성이고 하전된 단백질 및 펩티드의 흡착을 감소시키는 데 유리하다. 흡착은 30 ng/cm2 미만으로 예상된다.
실시예 2
바이오의약 제품의 흡착, 변성 및 응집을 유발하는 상호작용을 감소시키는 화학적 특성을 갖는 바람직한 접촉 표면이 아래에 기재되어 있다. 실리카-기반 코팅은 다음과 같은 화학적 작용기 특성을 갖는 유기실록산(즉, SiOxCyHz)이다(표 4):
● 순 전하 중성(XPS에서 검출된 음이온 또는 양이온 기가 없음, <1%)
● 친수성(물 접촉각 50~90도)
● 수소 결합 공여체 기(XPS에서 검출될 때 1~10%)
● 수소 결합 수용체 기의 부재(XPS에서 검출될 때 <1%)
● 알칼리, 알칼리토, 전이, 준금속(Si 제외) 및 전이-후 금속의 부재.
이러한 특성은 방사성 표지된 단백질 흡착 시험에 의해 결정될 때 바이오의약 제품에서 보다 친수성이고 하전된 단백질 및 펩티드의 흡착을 감소시키는 데 유리하다. 흡착은 30 ng/cm2 미만으로 예상된다.
실시예 3
바이오의약 제품의 변성 및 응집을 초래하는 상호작용을 감소시키는 화학적 특성을 갖는 바람직한 접촉 표면이 아래에 기재되어 있다. 실리카-기반 코팅은 다음과 같은 화학적 작용기 특성을 갖는 규소 산화물(즉, SiOxHy)이다(표 4).
● 순 전하 중성(XPS에서 검출된 음이온 또는 양이온 기가 없음, <1%)
● 친수성(물 접촉각 <50도)
● 수소 결합 공여체 기(Si-OH; XPS에서 검출될 때 1~50%)
● 수소 결합 수용체 기의 부재(XPS에서 검출될 때 <1%)
● 알칼리, 알칼리토, 전이, 준금속(Si 제외) 및 전이-후 금속의 부재.
이러한 특성은 방사성 표지된 단백질 흡착 시험에 의해 결정될 때 바이오의약 제품에서 보다 친수성이고 하전된 단백질 및 펩티드의 흡착을 감소시키는 데 유리하다. 흡착은 30 ng/cm2 미만으로 예상된다.
실시예 4
바이오의약 제품의 변성 및 응집을 야기하는 상호작용을 감소시키는 화학적 특성을 갖는 또 다른 바람직한 접촉 표면이 아래에 기재되어 있다. 실리카-기반 코팅은 다음과 같은 화학적 작용기 특성을 갖는 규소 산화물(즉, SiOxCyHz)이다(표 4).
● 순 전하 중성(XPS에서 검출된 음이온 또는 양이온 기가 없음, <1%)
● 친수성(물 접촉각 <50도)
● 수소 결합 공여체 기의 부재(Si-OH; XPS에서 검출될 때 <1%)
● 수소 결합 수용체 기(XPS에서 검출될 때 1~50%)
● 알칼리, 알칼리토, 전이, 준금속(Si 제외) 및 전이-후 금속의 부재.
이러한 특징은 방사성 표지된 단백질 흡착 시험에 의해 결정될 때 바이오의약 제품에서 보다 친수성이고 하전된 단백질 및 펩티드의 흡착을 감소시키는 데 유리하다. 흡착은 30 ng/cm2 미만으로 예상된다.
화학적 작용기 특성 및 예상되는 펩티드 반응성
샘플 코팅 조건 예상된 표면 특성 예상된 펩티드
수용성
(receptivity)
실시예 약물 접촉 표면 HMDSO
유속
(sccm)		 산소
유속
(sccm)		 전력 (W) W/FM
(kJ/kg)		 물 접촉 각 H
결합 공여체 기
(XPS에 의함)		 H
결합
수용체 기
(XPS에 의함)		 유기
탄소
기
(XPS에 의함)		 전하 (음이온, 양이온, XPS에 의함) 금속 및 준금속(
Si 제외)		 예상된 흡착
(ng/cm2)		 폡티드 접촉 표면으로서의 예상된 가치
1 SiO2 3 45 500 348 30~80* 1~50% <1% <1% <1% 부재 <30 바람직함
2 SiOxHz 6 200 200 36 <50* 1~50% <1% <1% <1% 부재 <30 바람직함
3 SiOxCyHz 10 10 500 276 50~90* 1~10% <1% 30~50 <1% 부재 <30 바람직함
4 SiOxCyHz 10 40 500 185 <50* <1% 1~50% 20~40 <1% 부재 <30 가장 바람직함
실시예 5
바이오의약 제품(특히, 단백질 및 항체)의 비경구 투여를 위한 용기 표면 상의 단백질 흡착은 단백질 응집체에 대한 전구체로서 암시되었다. 제형에서 이 제품의 응집체 형성 및 후속적인 보완 활성화는 바이오의약 제품이 투여되는 대상에게서 약물 부작용(ADR)을 유발할 수 있다. 단백질은 표면 흡착에 의해 제형에서 변성된 다음 응집체로서 탈리된다. 항체 및 재조합 단백질과 같은 바이오의약 제품의 제조 및 포장에 사용되는 시스템은 이상적으로는 단백질 흡착을 최소화하고 단백질 응집체 형성 및 궁극적으로 ADR의 위험을 줄이는 접촉 표면을 포함해야 한다.
그의 표면이 본 개시내용의 접촉 표면임을 특징으로 하는 용기(예를 들어, 튜브) 상의 IgG 단백질 흡착 및 보유를, 코팅되지 않은 폴리머 환형 올레핀 폴리머(COP) 용기의 것과 비교하였다. 폴리머 튜브에서의 코팅은 본 개시내용의 전용 실리카(이중층) 및 유기실리카(삼중층) 코팅으로 구성되었다. 하기 설명된 연구를 위한 다양한 시약은 다음과 같다: 아지드화나트륨(미국 미주리주 소재의 Sigma-Aldrich); 요오드화나트륨(NaI)(미국 미주리주 소재의 Sigma-Aldrich); 일염기성 인산나트륨(미국 뉴저지주 소재의 Fisher Scientific); 수산화나트륨(미국 뉴저지주 소재의 Fisher Scientific); 염화나트륨 결정(NaCl)(미국 매사츠세츠주 소재의 EMD Millipore); 및 구연산 일수화물(미국 뉴저지주 소재의 J. T. Baker).
IgG 방사성 표지, 정제 및 수집
보빈(bovine) IgG(미국 미주리주 소재의 Sigma-Aldrich)를 문헌[Horbett T.A. J. Biomed. Mater. Res. (1981) 15(5):673-695]에서 수정된 일염화 요오드(ICl) 방법을 사용하여 방사성표지하였다. 간략하게는, 1mCi의 요오드-125 방사성 핵종(미국 매사츠세츠주 소재의 Perkin-Elmer)을 0.5 ml 2x 붕산 용액(미국 뉴저지주 소재의 Fisher Scientific)에 첨가하고, 여기에 2:1 비율의 ICl/NaCl 혼합물 0.5 ml를 첨가하였다. 다음으로, 아지드화 나트륨이 함유된 구연산염 완충 식염수 용액(cPBSz)에 10 mg/ml 보빈 IgG를 0.5 ml 첨가하고, 요오드화 반응을 얼음 위에서 20분 동안 수행한 다음, 크기 배제 크로마토그래피 컬럼에 통과시켰다. 요오드화 효율을 평가하기 위해, 표지된 단백질 및 유리 요오드 피크를 포집하기 위해 40개의 분획을 수집하였다. 단백질 피크의 분획을 함께 모으고, 제2 크로마토그래피 컬럼을 통과시켜 분획 수집과 피크 식별을 반복하였다. 정제된 표지된 단백질 분획을 함께 모아 납 용기에 넣고, 추가 사용 전까지 -80℃냉동고에서 동결시켰다.
단백질 흡착 연구
단백질 흡착 연구 전에, 처리된 튜브(이중층 코팅된 튜브, 삼중층 코팅된 튜브 및 코팅되지 않은 COP 튜브의 그룹당 n=5)를 10 mM NaI가 함유된 cPBS 용액(cPBSzI) 1 ml에 1시간 동안 침지시켰다. 흡착을 위해, 표지된 IgG를 해동한 다음 cPBSzI 중 보빈 IgG의 0.l mg/mL 용액에 첨가하여 방사성 표지된 보빈 IgG 또는 "핫(hot)" 단백질을 생성시켰다. cPBSzI 완충액을 전달 피펫으로 흡인한 다음, "핫" 단백질 1mL를 각 튜브에 첨가하고 2시간 동안 흡착시킨 후 cPBSzI로 3회 세정하였다. 이어서, Perkin Elmer Wizard 2 Gamma Counter를 사용하여 단백질 표준물과 함께 1분 동안 상기 세정된 각 튜브의 방사능을 측정했다.
단백질 보유 연구
튜브 내 단백질 보유를 평가하기 위해, 즉 단백질이 튜브 표면에 얼마나 밀착되어 보유되고 있는지를 평가하기 위해, 이전에 설명한 바와 같이 "핫" IgG 단백질을 먼저 튜브에서 2시간 동안 흡착시켰다(그룹당 n=10). 다음으로, IgG 단백질을 추출하기 위해 1% SDS 용액 1ml를 각각의 튜브에 첨가하고 밤새 정치시켰다. 전달 피펫을 사용하여 SDS 용액을 흡인하고 튜브를 cPBSzI로 다시 3회 세정하고 Perkin Elmer Wizard 2 Gamma Counter를 사용하여 단백질 표준물과 함께 1분 동안 방사능을 측정했다. 처리되지 않은 튜브를 대조군으로 사용했다. 흡착 및 보유 데이터는 ng/cm2 단위로 보고되었다.
도 1a에 도시된 바와 같이, 이중층 및 삼중층 코팅을 갖는 튜브는, 코팅되지 않은 COP 튜브에 비해 4 내지 5배 더 적은 IgG 단백질 흡착을 나타낸다. 도 1b에 도시된 바와 같이, SDS 추출은 모든 튜브로부터 흡착된 IgG 단백질을 제거할 수 있다. 그러나, 이중층 또는 삼중층 코팅된 튜브에 보유되는 것과 비교하여, 코팅되지 않은 COP 튜브의 표면에 더 많은 양의 흡착된 IgG 단백질이 보유된다. 마지막으로, 코팅된 용기에 비해 코팅되지 않은 COP 튜브로부터 세정 후 더 많은 양의 흡착 단백질이 제거되었다.
결과: 이들 결과는, 이중층 또는 삼중층 코팅을 포함하는 접촉 표면을 갖는 본 개시내용의 시스템이, 코팅된 용기 표면 상의 단백질 흡착 및 보유를 최소화하는 적합한 표면을 제공한다는 것을 입증한다.

Claims (20)

  1. 바이오의약 제품(biopharmaceutical product)의 제조, 포장 또는 전달에 사용할 수 있는 적어도 2개의 용기 또는 커넥터를 포함하는 시스템으로서,
    적어도 하나의 용기는 하나 이상의 여과막을 포함하고;
    상기 하나 이상의 용기 또는 커넥터 각각은 내부 공동(inner cavity)을 형성하는 벽을 포함하고, 용기 또는 커넥터는 선택적으로 한쪽 단부 또는 한쪽 측부에서 개방되어 있거나 개방될 수 있고; 각각의 상기 용기의 벽은 공동을 향하는 내부 표면을 갖고, 내부 표면은 바이오의약 제품과 접촉하는 실질적으로 모든 영역에서 그 위에 존재하는 공통 표면을 특징으로 하고, 공통 표면은
    타이(tie) 코팅 또는 층;
    배리어(barrier) 코팅 또는 층; 및
    선택적으로, pH 보호(protective) 코팅 또는 층
    을 포함하고;
    o 타이 코팅 또는 층은 SiOxCy 또는 SiNxCy, 구체적으로 SiOxCyHz 또는 SiNxCyHz를 포함하고, 여기서 x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이며, z는 약 0.0 내지 4이고, 타이 코팅 또는 층은 용기의 벽을 향하는 외부 표면, 및 공동을 향하는 내부 표면을 갖고;
    o 배리어 코팅 또는 층은 SiOx를 포함하고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이고, 배리어 코팅 또는 층은 두께가 2 내지 1000 nm이고, 배리어 코팅 또는 층은 타이 코팅 또는 층의 내부 표면을 향하는 외부 표면, 및 공동을 향하는 내부 표면을 갖고;
    o pH 보호 코팅 또는 층은 SiOxCy 또는 SiNxCy, 구체적으로 SiOxCyHz 또는 SiNxCyHz를 포함하고, 여기서 x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이며, z는 약 0.0 내지 4이고, pH 보호 코팅 또는 층은 배리어 코팅 또는 층의 내부 표면을 향하는 외부 표면, 및 공동을 향하는 내부 표면을 갖는,
    시스템.
  2. 제1항에 있어서, 적어도 하나 이상의 상기 여과막이 적어도 하나의 상기 용기와 직렬로 배치된, 시스템.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 하나 이상의 상기 여과막이, 여과 동안의 바이오의약 제품과 접촉하게 되는 실질적으로 모든 영역에서 그 위에 존재하는 표면을 갖고, 상기 표면은 바이오의약 제품의 제조, 포장 또는 전달에 사용되는 적어도 하나의 다른 용기 또는 커넥터의 최내측 표면에 공통되는, 시스템.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이오의약 제품의 제조, 포장 또는 전달에 사용되는 적어도 하나의 용기 또는 커넥터가 하나 이상의 일련의 용기에서 복수의 여과막을 추가로 포함하는, 시스템.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 상기 용기가 정맥 주사(IV) 백이고, 상기 정맥 주사(IV) 백이 자외선 흡수성 박막을 포함하는, 시스템.
  6. 제5항에 있어서, 상기 자외선 흡수성 박막이 ZnO 또는 TiO2 박막 중 하나로부터 선택되는, 시스템.
  7. 제5항에 있어서, 상기 정맥 주사(IV) 백이 가시광선 흡수성 비정질 탄소 코팅을 포함하는, 시스템.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정맥 주사(IV) 백이 비정질 탄소 코팅 및 자외선 흡수성 박막을 포함하는, 시스템.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이오의약 제품이 항체, 대량(bulk) 바이오의약 제형, 세포 배양 제형, 세포 현탁액, 배양 유체, 바이오의약 생성물, 바이오의약 물질, 바이오의약 제형, 발현 벡터/숙주 제형, 수확된 세포 제형, 숙주 세포 조성물, 숙주 세포 오염물, 이동상, 단클론 항체 제형, 생성물 스트림, 씨드 트레인 조성물, 고정상, 펩티드 또는 단백질 제형, 및 핵산 제형 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택되는, 시스템.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기가 다음 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택되는, 시스템: 384웰 플레이트; 96웰 플레이트; 생물반응기; 혈액 샘플 수집관; 병; 대량 저장 용기; 캐뉼라; 포집 컬럼; 카트리지; 카테터; 세포 은행 바이알; 세포 분리기; 세포 바이알; 원심분리 펌프; 원심분리 관; 크로마토그래피 컬럼; 크로마토그래피 바이알; 청징제; 마개; 용기 마개 시스템; 냉동 보존 용기; 배양병; 전달 용기; 투석여과 장비; 분배 장치, ELISA 플레이트; 용출 백; 진공배기된 혈액 샘플 수집관; 충전/마무리 장비; 여과 장비; 동결 건조기 장비; 수확 용기; 진탕기(shaker); 공정-중 분석 기기; 중간 컬럼; 정맥주사(IV) 백; 매질 백; 매질 병; 매질 용기; 막 크로마토그래피 컬럼; 마이크로플레이트; 마이크로타이터 플레이트; 마이크로웰 플레이트; 혼합 백; 모니터링 장치; 다용도 생물반응기; 패키지 충전 장치; 펌프; 페트리 접시; 피펫 팁; 플레이트; 플런저; 폴리쉬 컬럼; 사전-충전된 주사기; 루어 락 피팅(luer lock fittings)이 있는 사전-충전된 주사기; 1차 포장; 생산용 생물반응기; 생산용 발효기; 롤러 병; 샘플 수집관; 샘플링 용기; 씨드 발효기; 분리기; 진탕 플라스크; 일회용 생물반응기; 슬라이드; 스피너(spinner) 플라스크; 스테이크(staked) 니들 사전-충전된 주사기; 저장 백; 멸균기; 스톡(stock) 배양 바이알; 저장 용기; 주사기(사전-충전된 것); 탱크; 말단 반응기; 전달 백; 한외여과/투석여과 장비; 한외여과 장비; 상류 생물반응기; 밸브; 바이알; 바이러스 여과 장비; 바이러스 비활성화 용기; 및 파동 생물반응기.
  11. 바이오의약 제품의 제조, 포장 또는 전달에 사용할 수 있는 적어도 2개의 용기 또는 커넥터를 포함하는 시스템의 제조 방법으로서,
    적어도 하나의 용기는 하나 이상의 여과막을 포함하고;
    상기 하나 이상의 용기 또는 커넥터 각각은 내부 공동을 형성하는 벽을 포함하고, 용기 또는 커넥터는 선택적으로 한쪽 단부 또는 한쪽 측부에서 개방되어 있거나 개방될 수 있고; 각각의 상기 용기 또는 커넥터의 벽은 공동을 향하는 내부 표면을 갖고,
    상기 방법은
    ● 바이오의약 제품을 제공하는 단계;
    ● 임시 접촉 표면을 제공하는 단계;
    ● 상기 바이오의약 제품이 상기 임시 접촉 표면과 상용성인지 결정하는 단계;
    ● 상기 임시 접촉 표면을 개질하여 상기 바이오의약 제품과의 상용성을 개선하여 맞춤형 접촉 표면을 생성하고, 상기 맞춤형 접촉 표면을 사용하여, 상기 용기/커넥터의 내부 표면이 상기 바이오의약 제품과 접촉하는 실질적으로 모든 영역에서 그 위에 존재하는 맞춤형 공통 표면을 특징으로 하도록 시스템을 생성하는 단계
    를 포함하고,
    맞춤형 공통 표면은
    타이 코팅 또는 층;
    배리어 코팅 또는 층; 및
    선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층
    을 포함하고;
    o 타이 코팅 또는 층은 SiOxCy 또는 SiNxCy, 구체적으로 SiOxCyHz 또는 SiNxCyHz를 포함하고, 여기서 x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이며, z는 약 0.0 내지 4이고, 타이 코팅 또는 층은 용기의 벽을 향하는 외부 표면, 및 공동을 향하는 내부 표면을 갖고;
    o 배리어 코팅 또는 층은 SiOx를 포함하고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이고, 배리어 코팅 또는 층은 두께가 2 내지 1000 nm이고, 배리어 코팅 또는 층은 타이 코팅 또는 층의 내부 표면을 향하는 외부 표면, 및 공동을 향하는 내부 표면을 갖고;
    o pH 보호 코팅 또는 층은 SiOxCy 또는 SiNxCy, 구체적으로 SiOxCyHz 또는 SiNxCyHz를 포함하고, 여기서 x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이며, z는 약 0.0 내지 4이고, pH 보호 코팅 또는 층은 배리어 코팅 또는 층의 내부 표면을 향하는 외부 표면, 및 공동을 향하는 내부 표면을 갖는,
    방법.
  12. 제11항에 있어서, 적어도 하나 이상의 상기 여과막이 적어도 하나의 용기와 직렬로 배치되는, 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 적어도 하나 이상의 상기 여과막이 여과 동안의 바이오의약 제품과 접촉하게 되는 실질적으로 모든 영역에서 그 위에 존재하는 표면을 갖고, 상기 표면은 바이오의약 제품의 제조, 포장 또는 전달에 사용되는 적어도 하나의 다른 용기 또는 커넥터의 최내측 표면에 공통되는, 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이오의약 제품의 제조, 포장 또는 전달에 사용되는 적어도 하나의 용기 또는 커넥터가 하나 이상의 일련의 용기에서 복수의 여과막을 포함하는, 방법.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 상기 용기가 정맥 주사(IV) 백이고, 상기 정맥 주사(IV) 백이 자외선 흡수성 박막을 포함하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 자외선 흡수성 박막이 ZnO 또는 TiO2 박막 중 하나로부터 선택되는, 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 정맥 주사(IV) 백이 가시광선 흡수성 비정질 탄소 코팅을 포함하는, 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정맥 주사(IV) 백이 비정질 탄소 코팅 및 자외선 흡수성 박막을 포함하는, 방법.
  19. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이오의약 제품이 항체, 대량 바이오의약 제형, 세포 배양 제형, 세포 현탁액, 배양 유체, 바이오의약 생성물, 바이오의약 물질, 바이오의약 제형, 발현 벡터/숙주 제형, 수확된 세포 제형, 숙주 세포 조성물, 숙주 세포 오염물, 이동상, 단클론 항체 제형, 생성물 스트림, 씨드 트레인 조성물, 고정상, 펩티드 또는 단백질 제형, 및 핵산 제형 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  20. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 용기가 다음 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법: 384웰 플레이트; 96웰 플레이트; 생물반응기; 혈액 샘플 수집관; 병; 대량 저장 용기; 캐뉼라; 포집 컬럼; 카트리지; 카테터; 세포 은행 바이알; 세포 분리기; 세포 바이알; 원심분리 펌프; 원심분리 관; 크로마토그래피 컬럼; 크로마토그래피 바이알; 청징제; 마개; 용기 마개 시스템; 냉동 보존 용기; 배양병; 전달 용기; 투석여과 장비; 분배 장치, ELISA 플레이트; 용출 백; 진공배기된 혈액 샘플 수집관; 충전/마무리 장비; 여과 장비; 동결 건조기 장비; 수확 용기; 진탕기; 공정-중 분석 기기; 중간 컬럼; 정맥주사(IV) 백; 매질 백; 매질 병; 매질 용기; 막 크로마토그래피 컬럼; 마이크로플레이트; 마이크로타이터 플레이트; 마이크로웰 플레이트; 혼합 백; 모니터링 장치; 다용도 생물반응기; 패키지 충전 장치; 펌프; 페트리 접시; 피펫 팁; 플레이트; 플런저; 폴리쉬 컬럼; 사전-충전된 주사기; 루어 락 피팅이 있는 사전-충전된 주사기; 1차 포장; 생산용 생물반응기; 생산용 발효기; 롤러 병; 샘플 수집관; 샘플링 용기; 씨드 발효기; 분리기; 진탕 플라스크; 일회용 생물반응기; 슬라이드; 스피너 플라스크; 스테이크 니들 사전-충전된 주사기; 저장 백; 멸균기; 스톡 배양 바이알; 저장 용기; 주사기(사전-충전된 것); 탱크; 말단 반응기; 전달 백; 한외여과/투석여과 장비; 한외여과 장비; 상류 생물반응기; 밸브; 바이알; 바이러스 여과 장비; 바이러스 비활성화 용기; 및 파동 생물반응기.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7985188B2 (en) 2009-05-13 2011-07-26 Cv Holdings Llc Vessel, coating, inspection and processing apparatus
WO2013170052A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Sio2 Medical Products, Inc. Saccharide protective coating for pharmaceutical package
US9458536B2 (en) 2009-07-02 2016-10-04 Sio2 Medical Products, Inc. PECVD coating methods for capped syringes, cartridges and other articles
US9878101B2 (en) 2010-11-12 2018-01-30 Sio2 Medical Products, Inc. Cyclic olefin polymer vessels and vessel coating methods
US9272095B2 (en) 2011-04-01 2016-03-01 Sio2 Medical Products, Inc. Vessels, contact surfaces, and coating and inspection apparatus and methods
US9554968B2 (en) 2013-03-11 2017-01-31 Sio2 Medical Products, Inc. Trilayer coated pharmaceutical packaging
US20150297800A1 (en) 2012-07-03 2015-10-22 Sio2 Medical Products, Inc. SiOx BARRIER FOR PHARMACEUTICAL PACKAGE AND COATING PROCESS
US9764093B2 (en) 2012-11-30 2017-09-19 Sio2 Medical Products, Inc. Controlling the uniformity of PECVD deposition
US20160015898A1 (en) 2013-03-01 2016-01-21 Sio2 Medical Products, Inc. Plasma or cvd pre-treatment for lubricated pharmaceutical package, coating process and apparatus
US9937099B2 (en) * 2013-03-11 2018-04-10 Sio2 Medical Products, Inc. Trilayer coated pharmaceutical packaging with low oxygen transmission rate
US9863042B2 (en) 2013-03-15 2018-01-09 Sio2 Medical Products, Inc. PECVD lubricity vessel coating, coating process and apparatus providing different power levels in two phases
US11248100B2 (en) 2015-11-16 2022-02-15 Sio2 Medical Products, Inc Polymeric surface having reduced biomolecule adhesion to thermoplastic articles of such substrate
WO2018194918A1 (en) * 2017-04-14 2018-10-25 Sio2 Medical Products, Inc. Coating systems on plastic substrates that inhibit free radical-induced degradation of biologics in primary packaging
WO2018217995A1 (en) * 2017-05-24 2018-11-29 Formycon Ag Sterilizable pre-filled pharmaceutical packages comprising a liquid formulation of a vegf-antagonist

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