JP2022522946A - ポリマープロセスバッグ及びポリマープロセスバッグの製造方法 - Google Patents
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- C23C16/00—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes
- C23C16/44—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes characterised by the method of coating
- C23C16/54—Apparatus specially adapted for continuous coating
- C23C16/545—Apparatus specially adapted for continuous coating for coating elongated substrates
Abstract
薬剤パッケージは、内表面と外表面とを有するポリマー壁と、内表面上に、SiOxCyのタイコーティング及び/又はSiOxのバリアコーティング及び/又はSiOxCyの保護コーティングを含む。壁は、レーザー溶接によって容器へと形成され得る。パッケージは、例えば、剛性コンテナ、バイオプロセシングバッグ、又は移送バッグであり得、コーティングは、バリア特性の向上を提供し、並びに/又は基材及び基材上の任意のコーティングからの抽出物/浸出物を遮断するのに効果的であり、コーティングは、伸張/伸長条件に対して、本明細書に記載されるそれらの望ましい特性を維持することができる。バッグ又は剛性コンテナは、CAR T細胞製造/療法のプロセス全体において使用することができる。コーティング済みパッケージの取り扱い方法は、パッケージの伸張を制限することを含む。コーティング済みパッケージの内圧を監視又は制御する方法も記載されている。
Description
本出願は、2019年1月7日に出願された米国特許仮出願第62/789,048号明細書、2019年5月10日に出願された米国特許仮出願第62/846,515号明細書、2019年6月20日に出願された米国特許仮出願第62/864,416号明細書、及び2019年7月22日に出願された米国特許仮出願第62/876,800号明細書の全体を参照により組み込む。
分野
本開示は、コーティングされた表面、例えば、流体の保存若しくは他の接触用のポリマーバッグ又はフラスコなどの薬剤パッケージ又は他の容器の内表面の技術分野に関する。好適な流体の例としては、食品又は生物学的に活性の化合物又は体液、例えば血液が挙げられる。本開示はまた、薬剤パッケージ又は他の容器に関し、また、バイオプロセシング若しくは移送バッグ又はCAR-T細胞製造若しくは処理を含むCAR-T細胞療法に使用されるバッグなどの薬剤パッケージ又は他の容器の内側若しくは内表面をコーティングする方法に関する。
本開示は、コーティングされた表面、例えば、流体の保存若しくは他の接触用のポリマーバッグ又はフラスコなどの薬剤パッケージ又は他の容器の内表面の技術分野に関する。好適な流体の例としては、食品又は生物学的に活性の化合物又は体液、例えば血液が挙げられる。本開示はまた、薬剤パッケージ又は他の容器に関し、また、バイオプロセシング若しくは移送バッグ又はCAR-T細胞製造若しくは処理を含むCAR-T細胞療法に使用されるバッグなどの薬剤パッケージ又は他の容器の内側若しくは内表面をコーティングする方法に関する。
本開示はまた、薬剤パッケージ又は他の容器、特に、バイオ医薬品溶液、中間体及び最終バルク製品の調製、保存及び輸送用の単回使用のバイオプロセシングバッグ及び/又は無菌移送バッグを処理及び製造するための改良された方法に関する。任意選択的に、プロセシングバッグは、CAR-T細胞製造又は処理を含むCAR-T細胞療法に使用されるバッグであり得る。
本開示の背景
流体の保存又は他の接触用の薬剤パッケージ又は他の容器、例えば、バイアル及びプレフィルドシリンジの製造における重要事項の1つは、薬剤パッケージ又は他の容器の内容物が望ましくは相当な保存寿命を有することである。この保存寿命の間、薬剤パッケージ又は他の容器に充填された材料を、この材料を収容する容器の壁から又は薬剤パッケージ若しくは他の容器壁に適用されたバリアコーティング若しくは層若しくは他の機能層から分離し、材料が薬剤パッケージ若しくは他の容器壁、バリアコーティング若しくは層又は他の機能層から、予め充填された内容物に又はその逆に浸出することを避けることが重要となり得る。
流体の保存又は他の接触用の薬剤パッケージ又は他の容器、例えば、バイアル及びプレフィルドシリンジの製造における重要事項の1つは、薬剤パッケージ又は他の容器の内容物が望ましくは相当な保存寿命を有することである。この保存寿命の間、薬剤パッケージ又は他の容器に充填された材料を、この材料を収容する容器の壁から又は薬剤パッケージ若しくは他の容器壁に適用されたバリアコーティング若しくは層若しくは他の機能層から分離し、材料が薬剤パッケージ若しくは他の容器壁、バリアコーティング若しくは層又は他の機能層から、予め充填された内容物に又はその逆に浸出することを避けることが重要となり得る。
これらの薬剤パッケージ又は他の容器の多くは安価であり大量に使用されることから、ある用途においては、製造コストを極端に高い水準まで増加させることなく必要な保存寿命を確実に得るために有用である。
数十年もの間、ほとんどの非経口治療は、バイアル又はプレフィルドシリンジなどのタイプI(Type I)医療グレードホウケイ酸ガラス容器で最終使用者に送達されてきた。ホウケイ酸ガラスの比較的丈夫な不浸透性及び不活性表面はほとんどの薬物製品に対して適切に機能してきた。しかしながら、高価で複雑且つ感受性の高い生物学的製剤並びにオートインジェクタなどの高性能送達システムの最近の出現により、数ある問題の中でも、金属による汚染の可能性、フレーキング、層間剥離及び破損を含む、ガラス薬剤パッケージ又は他の容器の物理的及び化学的欠点が明らかとなった。更に、ガラスは、保存中に浸出するおそれがあり、保存された材料を損傷する原因となり得るいくつかの成分を含む。
より詳細には、ホウケイ酸薬剤パッケージ又は他の容器はいくつかの欠点を示す。ガラスは、多くの元素(ケイ素、酸素、ホウ素、アルミニウム、ナトリウム、カルシウム)と微量レベルの他のアルカリ及び土類金属の不均質混合物を含有する砂から製造される。タイプIホウケイ酸ガラスは、約76%のSiO2、10.5%のB2O3、5%のAl2O3、7%のNa2O及び1.5%のCaOを含み、鉄、マグネシウム、亜鉛、銅及びその他などの微量の金属をしばしば含む。ホウケイ酸ガラスの不均質な性質は、分子レベルにおいて表面の不均一な化学的性質を生じさせる。
ガラス容器を作製するために使用されるガラス成形プロセスは容器の一部を1200℃ほどの高温に曝す。このような高温下ではアルカリイオンが局所表面に移動し、酸化物を形成する。ホウケイ酸ガラスデバイスから抽出されたイオンの存在は一部の生物学的製剤の劣化、凝集及び変質に関与するおそれがある。多くのタンパク質及び他の生物学的製剤はガラスバイアル又はシリンジ内の溶液中で十分に安定しないため、凍結乾燥(フリーズドライ)しなければならない。
この結果、一部の企業では、ガラスに比べてより厳密な寸法公差を提供し且つ破損の少ないプラスチック薬剤パッケージ又は他の容器が採用されている。
プラスチックは破損、寸法公差及び表面均一性に関してガラスよりも優れているが、以下の欠点により、その一次薬剤包装としての使用は依然限定されている。
・ガス(酸素)透過性:プラスチックは小分子ガスをデバイス内に(又は外に)透過させる。プラスチックのガス透過性はガラスのガス透過性より極めて高くなる場合があり、多くの場合(エピネフリンなどの酸素に感受性がある薬物のように)、この理由から、プラスチックはこれまで受け入れられていない。
・水分透過性:プラスチックはガラスに比べてデバイスに水分を透過させる程度が大きい。これは固形(凍結乾燥)薬物の保存寿命には好ましくない場合がある。或いは、乾燥した環境では液体製品が水を失うおそれがある。
・浸出物及び抽出物:プラスチック薬剤パッケージ又は他の容器は、薬物製品中に浸出又は抽出するおそれのある有機化合物を収容する。これら化合物は、薬物を汚染する及び/又は薬物の安定性に悪影響を及ぼす可能性がある。浸出物は、製造中に単回使用の処理器具から薬物製品の様々な成分に移動する化学物質である。抽出物は、制御された実験において一般的な実験室用溶剤を使用すると使い捨て物品から抽出される可能性のある化学成分(有機及び無機)である。これらは最悪のケースを示し、医薬品製造中に生じる可能性のある浸出物の種類を予測するためのツールとして使用される。したがって、抽出物は「可能性」であり、浸出物は「現実」である。ポリマーから製造された単回使用の処理器具からは、ガラス及び金属などの他の材料よりも多くの化学物質が浸出する。
・ガス(酸素)透過性:プラスチックは小分子ガスをデバイス内に(又は外に)透過させる。プラスチックのガス透過性はガラスのガス透過性より極めて高くなる場合があり、多くの場合(エピネフリンなどの酸素に感受性がある薬物のように)、この理由から、プラスチックはこれまで受け入れられていない。
・水分透過性:プラスチックはガラスに比べてデバイスに水分を透過させる程度が大きい。これは固形(凍結乾燥)薬物の保存寿命には好ましくない場合がある。或いは、乾燥した環境では液体製品が水を失うおそれがある。
・浸出物及び抽出物:プラスチック薬剤パッケージ又は他の容器は、薬物製品中に浸出又は抽出するおそれのある有機化合物を収容する。これら化合物は、薬物を汚染する及び/又は薬物の安定性に悪影響を及ぼす可能性がある。浸出物は、製造中に単回使用の処理器具から薬物製品の様々な成分に移動する化学物質である。抽出物は、制御された実験において一般的な実験室用溶剤を使用すると使い捨て物品から抽出される可能性のある化学成分(有機及び無機)である。これらは最悪のケースを示し、医薬品製造中に生じる可能性のある浸出物の種類を予測するためのツールとして使用される。したがって、抽出物は「可能性」であり、浸出物は「現実」である。ポリマーから製造された単回使用の処理器具からは、ガラス及び金属などの他の材料よりも多くの化学物質が浸出する。
明らかに、プラスチック及びガラス薬剤パッケージ又は他の容器は薬剤の一次包装においてそれぞれ特定の利点を提供するが、いずれも全ての薬物、生物学的製剤又は他の治療法に最適というわけではない。したがって、ガラスの特性に近いガス及び溶質バリア特性を備えたプラスチック薬剤パッケージ又は他の容器、特にプラスチックシリンジが所望され得る。更に、シリンジ内容物との融和性のある十分な滑性特性及び/又は不動態化特性又は保護特性並びに滑性及び/若しくは不動態化層又はpH保護コーティング若しくは層を備えたプラスチックシリンジに対する需要があり得る。また、容器内容物と接触しているときに層間剥離する又は溶解する又は成分を浸出させる傾向がない表面を備えたガラス容器に対する需要があり得る。
バイオ医薬品製造用のバイオプロセスバッグ又は移送バッグなどの単回使用の処理器具を製作するために使用される材料は、従来の金属又はガラスよりもむしろ、通常、プラスチック又はエラストマー(ゴム)などのポリマーである。ポリマーは、その従来の対応物に比べて軽量であり、可撓性があり、はるかに耐久性があるため、より高い融通性を提供する。プラスチック及びゴムはまた、使い捨てであるため、洗浄及びそのバリデーションに関連する課題を回避できる。また、添加剤をポリマーに組み込んで、ガラスの透明度に匹敵する透明度をポリマーに与えることができる、又は様々な種類の処理成分のラベル化若しくはコード化のために使用できる色を追加することができる。
ポリマーが有する全ての良い特性を前提として、ポリマーを医薬品用途で扱う際には考慮すべきいくつかのマイナス面もある。熱、光、酸素、及び様々な外部影響(滅菌など)の存在下で、ポリマーは、適切に安定化されていなければ、時間と共に劣化し得る。劣化は、亀裂、変色、又は表面のブルーミング/しみ出しとして顕在化する可能性があり、このことはポリマーの機械的特性に著しく影響し得る。この劣化を防ぐために多くのポリマーには安定化添加剤が組み込まれている。しかしながら、結果的に配合が金属及びガラスの配合よりも複雑になり、プラスチック及びゴムなどの材料が製造又は包装などの用途で使用された場合、プラスチック及びゴムなどの材料が薬物製品配合物に不要な化学物質を浸出させる傾向がはるかに高まる。このような材料は、一般に、ある種の欠点を有するが、その利点はそれらの関連リスクに大きく勝る。
プラスチック樹脂が加工される場合、プラスチック樹脂は、多くの場合、押出機内に投入され、高温で溶融され、一連のスクリューによって均質な溶融混合物へと混合される。プラスチックは、押し出され、チューブ類又はバイオプロセシングバッグなどの最終製品形態に成形される又は形作られる際に更なる熱及び剪断力を受ける。潜在的劣化の程度は、ポリマーの化学成分の性質、ポリマーの加工又は成形手法、及び最終製品の最終用途による。例えば、ポリマー基材の固有安定性は、その分子構造、重合プロセス、残留触媒の存在、及び生産で使用した仕上げ工程に影響される。押出加工時のプロセス条件(例えば、温度、剪断力、及び押出機内での滞留時間)はポリマーの劣化に大きく影響する可能性がある。ポリマーが過度の熱又は光に曝される最終使用条件(屋外用途又は医療行為で用いられる滅菌手法など)もポリマー製品の早期破壊を促進する可能性があり、可撓性又は強度の喪失につながる。これが阻止されないままであれば、多くの場合、プラスチック構成要素の完全な破壊という結果を招くおそれがある。
ポリマーの劣化は、プラスチック又はエラストマー系に添加剤を使用することにより制御することができる。これらは、ポリマーに所望の効果を与える特別な化学物質である。この効果とは、ポリマーがその強度及び可撓性を維持することを可能にするための安定化、或いは、色又は帯電防止性若しくは抗菌性などの何らかの特別な特性を付加する性能向上であり得る。可塑剤として知られる添加剤は、ポリマー(1)の応力-ひずみ関係に影響を及ぼすことができる。ポリ塩化ビニル(PVC)は家庭用の送水管に使用されており、非常に硬質の材料である。しかしながら、可塑剤の添加により、ポリ塩化ビニル(PVC)は非常に可撓性になり、点滴静注(IV)バッグ及び膨張式デバイスの作成に使用することができる。プラスチック及びゴムに組み込まれた安定剤は、ポリマー基材に切望されていた保護を提供するように常時機能する。これは、システムにかかる外部応力に応じて変化する動的プロセスである。
使い捨てのバイオプロセス機器(及び全ての医療又は医薬品用途)におけるポリマーの有用性は、その使用に伴うリスクをはるかに上回る。重要なことは、これらのリスクを未然に管理することである。所与のバイオプロセシング用途に対して正しいポリマーを選択するようにすることが重要である。それぞれが異なる物理的及び化学的性質を持つ多くの異なる種類のプラスチック及びエラストマーが市販されている。それらの添加剤の相溶性を特に考慮すべきである。例えば、それぞれが同じ活性部位(ヒンダードフェノール部分)を持つ多くの異なるフェノール系酸化防止剤が市販されている。これらを互いに区別する特徴は各分子の残部であり、これが酸化防止剤を所与のポリマー基材に対して可溶性又は相溶性にする。ナイロンとの相溶性がある酸化防止剤は、ポリオレフィンでの使用には最良の選択肢ではない可能性がある。
相溶性を確保すると、多くの場合、発生し得る浸出量が減少する。また、食品接触用途での使用が承認されているポリマー及び添加剤を選択することが非常に賢明である。このような化合物は、既に相当量の分析及び毒性試験を経ているため、相当量の情報が入手できることが多い。これらの材料は、多くの場合、樹脂及び添加剤製造者にとって重要な製品であるため、製品が供給停止になる可能性は低い。それらは、FDAによっても規制されているため、それらの組成又は製造プロセスの大幅な変更は、材料を購入する機関及び顧客に報告する必要がある。したがって、基本的な変更の制御プロセスが整っている。
ポリマーは、使い捨てのバイオプロセス機器の製造に使用される主要材料としての多くの利点を提供する。プラスチック基材及びゴム基材は、押出加工、成形、及び特定の最終使用用途で劣化しやすいため、添加剤を用いて安定化させなければならない。これらのポリマーは、その複雑な配合がゆえに、ガラス及び金属などの、バイオプロセシング機器に使用される従来の材料のいくつかに比べて浸出物がより発生しやすい。ポリマーの使用に伴うリスクの管理は、適切な材料選択、業界で推奨される試験プログラムの実施、並びに単回使用のバイオプロセシング機器を製造及び販売する供給元との連携により実施することができる。
製品のインサイチュー及び処理後試験を含む適切なシステム及びプロトコルが実施されていたとしても、既知のポリマーベースの溶液に伴うリスクを更に軽減するバイオプロセシングバッグ及び移送バッグの改良された製品の提供が必要である。
本開示の概要
本開示の特定の実施形態を、以下の、番号を付したパラグラフに記載する。
1.CAR-T細胞製造又は処理を含むCAR-T細胞療法に使用される薬剤パッケージ又は容器であって、
内表面と外表面とを有するポリマー壁と、
壁の内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCyのタイコーティング又は層、及び/又は
壁の内表面上の、又は存在する場合、SiOxCyのタイコーティング又は層上の、xが1.5~2.9であるSiOxのバリアコーティング又は層、及び/又は
壁の内表面上の、又は存在する場合、タイコーティング若しくは層又はバリアコーティング若しくは層の最内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化コーティング若しくは層又はpH保護コーティング若しくは層、及び/又は
壁の内表面上の、又は存在する場合、他のコーティング又は層のうちのいずれかの内側表面上のいずれかの、
以下、即ち、
シリコン系バリアコーティングシステム、
アモルファスカーボンコーティング、
フルオロカーボンコーティング、
直接フッ素化、
耐引っかき性/帯電防止性コーティング、
帯電防止性コーティング、
ポリマー中の帯電防止性添加剤化合物、
ポリマー中の酸素捕捉添加剤化合物、
ポリマー中の着色添加剤化合物、
又はポリマー中の酸化防止添加剤化合物
のいずれか又は組み合わせの表面層又はコーティング、
を含む、薬剤パッケージ又は容器。
2.パッケージ又は容器は可撓性又は伸縮性である、パラグラフ1に記載の薬剤パッケージ又は容器。
3.パッケージ又は容器は、バッグ、バイオプロセスバッグ、又は移送バッグである、パラグラフ2に記載の薬剤パッケージ又は容器。
4.ポリマー壁は、壁がタイコーティング若しくは層及び/又はバリアコーティング若しくは層及び/又は不動態化コーティング若しくは層又はpH保護コーティング若しくは層及び/又は表面層若しくはコーティングでコーティングされた後に、レーザー溶接によって容器又はパッケージへと形成される、パラグラフ3に記載の薬剤パッケージ又は容器。
5.ポリマー壁は、壁がタイコーティング及び/又はバリアコーティング若しくは層及び/又は不動態化層若しくはコーティング又はpH保護層若しくはコーティング及び/又は表面層若しくはコーティングでコーティングされる前に、レーザー溶接によって容器又はパッケージへと形成される、パラグラフ3に記載の薬剤パッケージ又は容器。
6.レーザー溶接は、レーザービームを使用して、制御された量のエネルギーを精密な位置に送達することにより、接合される壁の部分の接合領域の壁を溶解する、パラグラフ3に記載の薬剤パッケージ又は容器。
7.レーザービームの入熱は、レーザービームサイズの調整及び/又はレーザービームの移動によって制御される、パラグラフ6に記載の薬剤パッケージ又は容器。
8.レーザービームは、上部の「透明」部分を通して接合領域に送達され、赤外線(IR)エネルギーを熱に変換する下部の吸収部分により吸収される、パラグラフ7に記載の薬剤パッケージ又は容器。
9.接合される壁の部分は、部分間の熱伝達のために、クランピングにより一緒に保持されている、パラグラフ8に記載の薬剤パッケージ又は容器。
10.ポリマー壁の樹脂中にブレンドされたカーボンブラック及び/又は他の吸収剤を更に含む、パラグラフ1~9のいずれか1つに記載の薬剤パッケージ又は容器。
11.レーザー溶接は、1つ以上のミクロンスケールのレーザービームによって容易になる、パラグラフ3に記載の薬剤パッケージ又は容器。
12.レーザー溶接には、光ファイバーケーブル、適切な波長用にコーティングされたミラーを備えたスキャンヘッド、収束光学系、及び正確且つ再現可能なレーザービーム送達用のプログラマブル多軸サーボステージを用いる、パラグラフ3に記載の薬剤パッケージ又は容器。
13.レーザー溶接には、レーザービームを移動させ、正確に位置決めするための1つ以上のサーボモータを更に含む、パラグラフ12に記載の薬剤パッケージ又は容器。
14.薬剤パッケージは、バイオプロセシングバッグ又は移送バッグである、パラグラフ2に記載の薬剤パッケージ又は容器。
15.コーティングは、本明細書に記載されるコーティングの望ましい特性を、伸張/伸長条件に対して維持することができる、パラグラフ2に記載の薬剤パッケージ又は容器。
16.パッケージ又は容器は剛性構造体を内包する、パラグラフ1に記載の薬剤パッケージ又は容器。
17.剛性構造体は、剛性支持構造体、フレーム、又は剛性箱である、パラグラフ16に記載の薬剤パッケージ又は容器。
18.層又はコーティング及び層又はコーティングの下の表面は、本来のサイズの5%、任意選択的に10%、任意選択的に20%、任意選択的に30%、任意選択的に40%、任意選択的に50%、任意選択的に70%、任意選択的に90%、任意選択的に100%、任意選択的に150%、任意選択的に200%伸張/伸長されている、パラグラフ15に記載の薬剤パッケージ又は容器。
19.層又はコーティングは、ガス、水分、及び溶媒に対するバリア特性の向上を提供し、伸張/伸長された後に、遮断特性を維持する、パラグラフ15に記載の薬剤パッケージ又は容器。
20.層又はコーティング及び層又はコーティングの下の表面は、本来のサイズの5%、任意選択的に10%、任意選択的に20%、任意選択的に30%、任意選択的に40%、任意選択的に50%、任意選択的に70%、任意選択的に90%、任意選択的に100%、任意選択的に150%、任意選択的に200%伸張/伸長されている、パラグラフ19に記載の薬剤パッケージ又は容器。
21.層又はコーティングは、基材及び基材上の任意のコーティングからの抽出物/浸出物を遮断するのに効果的であり、伸張/伸長された後に、遮断特性を維持する、パラグラフ2に記載の薬剤パッケージ又は容器。
22.コーティング及びコーティングの下の表面は、本来のサイズの5%、任意選択的に10%、任意選択的に20%、任意選択的に30%、任意選択的に40%、任意選択的に50%、任意選択的に70%、任意選択的に90%、任意選択的に100%、任意選択的に150%、任意選択的に200%伸張/伸長されている、パラグラフ21に記載の薬剤パッケージ又は容器。
23.ポリマー壁は、ポリオレフィン、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート(一般に、PET、PETE、又は旧式の呼称であるPETP若しくはPET-P PETと短縮される)、ポリエチレンナフタレート、ポリカーボネート、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル(EVA)、超低密度ポリエチレン(ULDPE)、直鎖状低密度ポリエチレン(LLDPE)、ポリエチレンビニルアルコール共重合体(EVOH)、エチレン酢酸ビニル(EVA)材料、ポリアミド(PA)ポリマー、合成ポリマー(ポリアミド又はナイロンなど)、脂肪族ポリアミド、半芳香族ポリアミド、スチレンポリマー若しくはコポリマー、又はこれらのいずれか2つ以上の任意の組み合わせ、複合物、若しくはブレンドからなる群から選択されるフィルム材料を含む、パラグラフ1に記載の薬剤パッケージ又は容器。
24.パッケージ又は容器は剛性コンテナである、パラグラフ1に記載の薬剤パッケージ又は容器。
25.CAR-T細胞製造又は処理を含むCAR-T細胞療法に使用される薬剤パッケージ又は容器であって、
内表面と外表面とを有するポリマー壁と、
壁の内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCyのタイコーティング又は層と、
SiOxCyのタイコーティング又は層上の、xが1.5~2.9であるSiOxのバリアコーティング又は層と、
バリアコーティング又は層の最内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化コーティング若しくは層又はpH保護コーティング若しくは層と、
を含む、薬剤パッケージ又は容器。
26.コーティング及びコーティングの下の表面は、本来のサイズの5%、任意選択的に10%、任意選択的に25%、任意選択的に30%、任意選択的に40%、任意選択的に50%、任意選択的に70%、任意選択的に90%、任意選択的に100%、任意選択的に150%、任意選択的に200%伸張/伸長されている、パラグラフ25に記載の薬剤パッケージ又は容器。
27.パッケージ又は容器は、バイオプロセスバッグ若しくは移送バッグ若しくはバッグ又はチューブ、ストッパ若しくはコネクタである、パラグラフ25に記載の薬剤パッケージ又は容器。
28.パッケージ又は容器は剛性コンテナである、パラグラフ25に記載の薬剤パッケージ又は容器。
29.CAR-T細胞製造及び処理を含むCAR-T細胞療法に使用される薬剤パッケージ又は容器であって、
・内表面と外表面とを有するポリマー壁と、
・壁の内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化層若しくはコーティング又はpH保護層若しくはコーティングと、
を含む、薬剤パッケージ又は容器。
30.パッケージ又は容器は可撓性又は伸縮性である、パラグラフ29に記載の薬剤パッケージ又は容器。
31.パッケージ又は容器は、バッグ、バイオプロセスバッグ、又は移送バッグである、パラグラフ29に記載の薬剤パッケージ又は容器。
32.コーティングはコーティングの望ましい特性を、伸張/伸長条件に対して維持することができる、パラグラフ30に記載の薬剤パッケージ又は容器。
33.パッケージ又は容器は剛性構造体を内包する、パラグラフ29に記載の薬剤パッケージ又は容器。
34.コーティング及びコーティングの下の表面が本来のサイズの5%、任意選択的に10%、任意選択的に20%、任意選択的に25%、任意選択的に30%、任意選択的に40%、任意選択的に50%、任意選択的に70%、任意選択的に90%、任意選択的に100%、任意選択的に150%、任意選択的に200%伸張/伸長された、パラグラフ32に記載の薬剤パッケージ又は容器。
35.薬剤パッケージ又は容器は剛性コンテナである、パラグラフ29に記載の薬剤パッケージ又は容器。
36.シリコン系コーティングでコーティングした薬剤パッケージ又は容器の取り扱い方法であって、パッケージ又は容器の製造、包装、充填、処理、及び輸送中に伸張を制限することを含む、取り扱い方法。
37.シリコン系コーティングは、
壁の内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCyのタイコーティング又は層、及び/又は
壁の内表面上の、又は存在する場合、SiOxCyのタイコーティング又は層上の、xが1.5~2.9であるSiOxのバリアコーティング又は層、及び/又は
壁の内表面上の、又は存在する場合、タイコーティング若しくは層又はバリアコーティング若しくは層の最内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化コーティング若しくは層又はpH保護コーティング若しくは層、及び/又は
以下、即ち、
シリコン系バリアコーティングシステム、
アモルファスカーボンコーティング、
フルオロカーボンコーティング、
直接フッ素化、
耐引っかき性/帯電防止性コーティング、
帯電防止性コーティング、
ポリマー中の帯電防止性添加剤化合物、
ポリマー中の酸素捕捉添加剤化合物、
ポリマー中の着色添加剤化合物、
又はポリマー中の酸化防止添加剤化合物
のいずれか又は組み合わせの表面層又はコーティング
を含む、パラグラフ36に記載の方法。
38.伸張を制限することは、折り畳みを避けること又は鋭い折り目を避けることと、
任意選択的に、
チューブ又はスリーブ内に、又は
任意選択的にステンレス鋼製の剛性フレーム内に、又は
任意選択的に上部4つの隅部のそれぞれに4つのループを備えた、任意選択的に織物製の可撓性中間バルクコンテナ(FIBC)内に、又は
任意選択的に下方から上昇させたパレット上に
パッケージ又は容器を置くことと、
を含む、パラグラフ36に記載の方法。
39.内容物を充填しているときのパッケージ又は容器の重さは、0~約5000ポンド、0~約3000ポンド、0~約2000ポンド、0~約1000ポンド、0~約500ポンド、0~約100ポンド、0~約50ポンド、0~約25ポンド、0~約10ポンド、0~約5ポンド、又は0~約1ポンドである、パラグラフ36に記載の方法。
40.任意選択的にハンドリングツールを備えたパッケージ又は容器は、ロボット又はオーバーヘッドガントリーシステムによって移動される、パラグラフ36に記載の方法。
41.圧力デバイスを更に含む、パラグラフ1に記載の薬剤パッケージ又は容器。
42.パッケージは、単回使用のバイオリアクターバッグである、パラグラフ41に記載の薬剤パッケージ又は容器。
43.圧力デバイスは圧力モニターである、パラグラフ41に記載の薬剤パッケージ又は容器。
44.圧力モニターは、0~約1psiの圧力を監視することができる、パラグラフ43に記載の薬剤パッケージ又は容器。
45.圧力モニターは、ガンマ滅菌に対応する、パラグラフ43に記載の薬剤パッケージ又は容器。
46.圧力デバイスは、圧力リリーフ弁又は逆止弁である、パラグラフ41に記載の薬剤パッケージ又は容器。
47.少なくとも1つのポートを有する、パラグラフ41に記載の薬剤パッケージ又は容器。
48.圧力デバイスは、ポートのうちの1つに取り付けられている、パラグラフ47に記載の薬剤パッケージ又は容器。
49.コーティングは、複数の凍結/解凍プロセス中にコーティングの望ましい特性を維持することができる、先行するパラグラフのいずれか1つに記載の薬剤パッケージ又は容器。
50.パッケージ又は容器内に収容されている任意の薬剤材料は、複数の凍結/解凍プロセス中に、その完全性を維持することができる、先行するパラグラフのいずれか1つに記載の薬剤パッケージ又は容器。
本開示の特定の実施形態を、以下の、番号を付したパラグラフに記載する。
1.CAR-T細胞製造又は処理を含むCAR-T細胞療法に使用される薬剤パッケージ又は容器であって、
内表面と外表面とを有するポリマー壁と、
壁の内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCyのタイコーティング又は層、及び/又は
壁の内表面上の、又は存在する場合、SiOxCyのタイコーティング又は層上の、xが1.5~2.9であるSiOxのバリアコーティング又は層、及び/又は
壁の内表面上の、又は存在する場合、タイコーティング若しくは層又はバリアコーティング若しくは層の最内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化コーティング若しくは層又はpH保護コーティング若しくは層、及び/又は
壁の内表面上の、又は存在する場合、他のコーティング又は層のうちのいずれかの内側表面上のいずれかの、
以下、即ち、
シリコン系バリアコーティングシステム、
アモルファスカーボンコーティング、
フルオロカーボンコーティング、
直接フッ素化、
耐引っかき性/帯電防止性コーティング、
帯電防止性コーティング、
ポリマー中の帯電防止性添加剤化合物、
ポリマー中の酸素捕捉添加剤化合物、
ポリマー中の着色添加剤化合物、
又はポリマー中の酸化防止添加剤化合物
のいずれか又は組み合わせの表面層又はコーティング、
を含む、薬剤パッケージ又は容器。
2.パッケージ又は容器は可撓性又は伸縮性である、パラグラフ1に記載の薬剤パッケージ又は容器。
3.パッケージ又は容器は、バッグ、バイオプロセスバッグ、又は移送バッグである、パラグラフ2に記載の薬剤パッケージ又は容器。
4.ポリマー壁は、壁がタイコーティング若しくは層及び/又はバリアコーティング若しくは層及び/又は不動態化コーティング若しくは層又はpH保護コーティング若しくは層及び/又は表面層若しくはコーティングでコーティングされた後に、レーザー溶接によって容器又はパッケージへと形成される、パラグラフ3に記載の薬剤パッケージ又は容器。
5.ポリマー壁は、壁がタイコーティング及び/又はバリアコーティング若しくは層及び/又は不動態化層若しくはコーティング又はpH保護層若しくはコーティング及び/又は表面層若しくはコーティングでコーティングされる前に、レーザー溶接によって容器又はパッケージへと形成される、パラグラフ3に記載の薬剤パッケージ又は容器。
6.レーザー溶接は、レーザービームを使用して、制御された量のエネルギーを精密な位置に送達することにより、接合される壁の部分の接合領域の壁を溶解する、パラグラフ3に記載の薬剤パッケージ又は容器。
7.レーザービームの入熱は、レーザービームサイズの調整及び/又はレーザービームの移動によって制御される、パラグラフ6に記載の薬剤パッケージ又は容器。
8.レーザービームは、上部の「透明」部分を通して接合領域に送達され、赤外線(IR)エネルギーを熱に変換する下部の吸収部分により吸収される、パラグラフ7に記載の薬剤パッケージ又は容器。
9.接合される壁の部分は、部分間の熱伝達のために、クランピングにより一緒に保持されている、パラグラフ8に記載の薬剤パッケージ又は容器。
10.ポリマー壁の樹脂中にブレンドされたカーボンブラック及び/又は他の吸収剤を更に含む、パラグラフ1~9のいずれか1つに記載の薬剤パッケージ又は容器。
11.レーザー溶接は、1つ以上のミクロンスケールのレーザービームによって容易になる、パラグラフ3に記載の薬剤パッケージ又は容器。
12.レーザー溶接には、光ファイバーケーブル、適切な波長用にコーティングされたミラーを備えたスキャンヘッド、収束光学系、及び正確且つ再現可能なレーザービーム送達用のプログラマブル多軸サーボステージを用いる、パラグラフ3に記載の薬剤パッケージ又は容器。
13.レーザー溶接には、レーザービームを移動させ、正確に位置決めするための1つ以上のサーボモータを更に含む、パラグラフ12に記載の薬剤パッケージ又は容器。
14.薬剤パッケージは、バイオプロセシングバッグ又は移送バッグである、パラグラフ2に記載の薬剤パッケージ又は容器。
15.コーティングは、本明細書に記載されるコーティングの望ましい特性を、伸張/伸長条件に対して維持することができる、パラグラフ2に記載の薬剤パッケージ又は容器。
16.パッケージ又は容器は剛性構造体を内包する、パラグラフ1に記載の薬剤パッケージ又は容器。
17.剛性構造体は、剛性支持構造体、フレーム、又は剛性箱である、パラグラフ16に記載の薬剤パッケージ又は容器。
18.層又はコーティング及び層又はコーティングの下の表面は、本来のサイズの5%、任意選択的に10%、任意選択的に20%、任意選択的に30%、任意選択的に40%、任意選択的に50%、任意選択的に70%、任意選択的に90%、任意選択的に100%、任意選択的に150%、任意選択的に200%伸張/伸長されている、パラグラフ15に記載の薬剤パッケージ又は容器。
19.層又はコーティングは、ガス、水分、及び溶媒に対するバリア特性の向上を提供し、伸張/伸長された後に、遮断特性を維持する、パラグラフ15に記載の薬剤パッケージ又は容器。
20.層又はコーティング及び層又はコーティングの下の表面は、本来のサイズの5%、任意選択的に10%、任意選択的に20%、任意選択的に30%、任意選択的に40%、任意選択的に50%、任意選択的に70%、任意選択的に90%、任意選択的に100%、任意選択的に150%、任意選択的に200%伸張/伸長されている、パラグラフ19に記載の薬剤パッケージ又は容器。
21.層又はコーティングは、基材及び基材上の任意のコーティングからの抽出物/浸出物を遮断するのに効果的であり、伸張/伸長された後に、遮断特性を維持する、パラグラフ2に記載の薬剤パッケージ又は容器。
22.コーティング及びコーティングの下の表面は、本来のサイズの5%、任意選択的に10%、任意選択的に20%、任意選択的に30%、任意選択的に40%、任意選択的に50%、任意選択的に70%、任意選択的に90%、任意選択的に100%、任意選択的に150%、任意選択的に200%伸張/伸長されている、パラグラフ21に記載の薬剤パッケージ又は容器。
23.ポリマー壁は、ポリオレフィン、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート(一般に、PET、PETE、又は旧式の呼称であるPETP若しくはPET-P PETと短縮される)、ポリエチレンナフタレート、ポリカーボネート、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル(EVA)、超低密度ポリエチレン(ULDPE)、直鎖状低密度ポリエチレン(LLDPE)、ポリエチレンビニルアルコール共重合体(EVOH)、エチレン酢酸ビニル(EVA)材料、ポリアミド(PA)ポリマー、合成ポリマー(ポリアミド又はナイロンなど)、脂肪族ポリアミド、半芳香族ポリアミド、スチレンポリマー若しくはコポリマー、又はこれらのいずれか2つ以上の任意の組み合わせ、複合物、若しくはブレンドからなる群から選択されるフィルム材料を含む、パラグラフ1に記載の薬剤パッケージ又は容器。
24.パッケージ又は容器は剛性コンテナである、パラグラフ1に記載の薬剤パッケージ又は容器。
25.CAR-T細胞製造又は処理を含むCAR-T細胞療法に使用される薬剤パッケージ又は容器であって、
内表面と外表面とを有するポリマー壁と、
壁の内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCyのタイコーティング又は層と、
SiOxCyのタイコーティング又は層上の、xが1.5~2.9であるSiOxのバリアコーティング又は層と、
バリアコーティング又は層の最内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化コーティング若しくは層又はpH保護コーティング若しくは層と、
を含む、薬剤パッケージ又は容器。
26.コーティング及びコーティングの下の表面は、本来のサイズの5%、任意選択的に10%、任意選択的に25%、任意選択的に30%、任意選択的に40%、任意選択的に50%、任意選択的に70%、任意選択的に90%、任意選択的に100%、任意選択的に150%、任意選択的に200%伸張/伸長されている、パラグラフ25に記載の薬剤パッケージ又は容器。
27.パッケージ又は容器は、バイオプロセスバッグ若しくは移送バッグ若しくはバッグ又はチューブ、ストッパ若しくはコネクタである、パラグラフ25に記載の薬剤パッケージ又は容器。
28.パッケージ又は容器は剛性コンテナである、パラグラフ25に記載の薬剤パッケージ又は容器。
29.CAR-T細胞製造及び処理を含むCAR-T細胞療法に使用される薬剤パッケージ又は容器であって、
・内表面と外表面とを有するポリマー壁と、
・壁の内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化層若しくはコーティング又はpH保護層若しくはコーティングと、
を含む、薬剤パッケージ又は容器。
30.パッケージ又は容器は可撓性又は伸縮性である、パラグラフ29に記載の薬剤パッケージ又は容器。
31.パッケージ又は容器は、バッグ、バイオプロセスバッグ、又は移送バッグである、パラグラフ29に記載の薬剤パッケージ又は容器。
32.コーティングはコーティングの望ましい特性を、伸張/伸長条件に対して維持することができる、パラグラフ30に記載の薬剤パッケージ又は容器。
33.パッケージ又は容器は剛性構造体を内包する、パラグラフ29に記載の薬剤パッケージ又は容器。
34.コーティング及びコーティングの下の表面が本来のサイズの5%、任意選択的に10%、任意選択的に20%、任意選択的に25%、任意選択的に30%、任意選択的に40%、任意選択的に50%、任意選択的に70%、任意選択的に90%、任意選択的に100%、任意選択的に150%、任意選択的に200%伸張/伸長された、パラグラフ32に記載の薬剤パッケージ又は容器。
35.薬剤パッケージ又は容器は剛性コンテナである、パラグラフ29に記載の薬剤パッケージ又は容器。
36.シリコン系コーティングでコーティングした薬剤パッケージ又は容器の取り扱い方法であって、パッケージ又は容器の製造、包装、充填、処理、及び輸送中に伸張を制限することを含む、取り扱い方法。
37.シリコン系コーティングは、
壁の内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCyのタイコーティング又は層、及び/又は
壁の内表面上の、又は存在する場合、SiOxCyのタイコーティング又は層上の、xが1.5~2.9であるSiOxのバリアコーティング又は層、及び/又は
壁の内表面上の、又は存在する場合、タイコーティング若しくは層又はバリアコーティング若しくは層の最内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化コーティング若しくは層又はpH保護コーティング若しくは層、及び/又は
以下、即ち、
シリコン系バリアコーティングシステム、
アモルファスカーボンコーティング、
フルオロカーボンコーティング、
直接フッ素化、
耐引っかき性/帯電防止性コーティング、
帯電防止性コーティング、
ポリマー中の帯電防止性添加剤化合物、
ポリマー中の酸素捕捉添加剤化合物、
ポリマー中の着色添加剤化合物、
又はポリマー中の酸化防止添加剤化合物
のいずれか又は組み合わせの表面層又はコーティング
を含む、パラグラフ36に記載の方法。
38.伸張を制限することは、折り畳みを避けること又は鋭い折り目を避けることと、
任意選択的に、
チューブ又はスリーブ内に、又は
任意選択的にステンレス鋼製の剛性フレーム内に、又は
任意選択的に上部4つの隅部のそれぞれに4つのループを備えた、任意選択的に織物製の可撓性中間バルクコンテナ(FIBC)内に、又は
任意選択的に下方から上昇させたパレット上に
パッケージ又は容器を置くことと、
を含む、パラグラフ36に記載の方法。
39.内容物を充填しているときのパッケージ又は容器の重さは、0~約5000ポンド、0~約3000ポンド、0~約2000ポンド、0~約1000ポンド、0~約500ポンド、0~約100ポンド、0~約50ポンド、0~約25ポンド、0~約10ポンド、0~約5ポンド、又は0~約1ポンドである、パラグラフ36に記載の方法。
40.任意選択的にハンドリングツールを備えたパッケージ又は容器は、ロボット又はオーバーヘッドガントリーシステムによって移動される、パラグラフ36に記載の方法。
41.圧力デバイスを更に含む、パラグラフ1に記載の薬剤パッケージ又は容器。
42.パッケージは、単回使用のバイオリアクターバッグである、パラグラフ41に記載の薬剤パッケージ又は容器。
43.圧力デバイスは圧力モニターである、パラグラフ41に記載の薬剤パッケージ又は容器。
44.圧力モニターは、0~約1psiの圧力を監視することができる、パラグラフ43に記載の薬剤パッケージ又は容器。
45.圧力モニターは、ガンマ滅菌に対応する、パラグラフ43に記載の薬剤パッケージ又は容器。
46.圧力デバイスは、圧力リリーフ弁又は逆止弁である、パラグラフ41に記載の薬剤パッケージ又は容器。
47.少なくとも1つのポートを有する、パラグラフ41に記載の薬剤パッケージ又は容器。
48.圧力デバイスは、ポートのうちの1つに取り付けられている、パラグラフ47に記載の薬剤パッケージ又は容器。
49.コーティングは、複数の凍結/解凍プロセス中にコーティングの望ましい特性を維持することができる、先行するパラグラフのいずれか1つに記載の薬剤パッケージ又は容器。
50.パッケージ又は容器内に収容されている任意の薬剤材料は、複数の凍結/解凍プロセス中に、その完全性を維持することができる、先行するパラグラフのいずれか1つに記載の薬剤パッケージ又は容器。
本開示の一態様は、壁と壁上に適用されたバリアコーティング又は層とを含む、バイオプロセシング又は移送容器である。任意選択的に、壁上に不動態化層又はpH保護コーティングが、壁上に直接又はバリアコーティング若しくは層上に、含まれてもよい。容器は、更に、ガス、液体などの流体組成物、粉末、又は他の組成物を収容し得る。
壁は、最初に高分子フィルムなどのフィルムとして作成され、その後、バイオプロセシング若しくは移送バッグ又はCAR-T細胞製造若しくは処理を含むCAR-T細胞療法に使用されるバッグなどの容器に構成及び加工されてもよい。壁がそのフィルム形態にある時に又は容器形態に構成された後に、バリアコーティング若しくは層及び/又は不動態化層若しくはpH保護コーティングが適用されてもよい。いくつかのプロセスを使用して、フィルムを容器の1つ以上の壁へと形成又は製造してもよい。本開示の方法又はプロセスでは、溶接、特にレーザー溶接を用いる。プラスチック部品のレーザー溶接は、堅牢で柔軟且つ精密な接合プロセスとして確立されている。レーザー溶接は、複雑な形状を持つ部品の小規模生産から大量の工業用製造までの非常に効率的且つ柔軟な組み立てを可能にする。大量の工業用製造の場合、レーザー溶接は自動化ラインに容易に組み込むことができる。溶接サイクル中に相対的な部品の移動を伴わないこの非常に再現性が高く且つクリーンなプロセスは、多くの利点を提供する。本プロセスは、その局所的な入熱及び低い機械的応力によって、医療デバイス製造、産業用電子機器及び家電製品、並びに自動車部品における損傷を受けやすいアセンブリの溶接を、繊細な内部部品を熱又は振動によって損傷させることなく可能にする。
Leukemia & Lymphoma Societyにより出版され、2018年6月に改訂された「Facts About Chimeric Antigen Receptor (CAR)T-Cell Therapy」は、CAR T細胞療法及びCAR T細胞製造のプロセスの概念について記述している。
バリアコーティング又は層は、厚さ2~1000nmの、xが1.5~2.9であるSiOxを含む。SiOxのバリアコーティング又は層は、内腔に面した内表面と壁の内表面に面した外表面とを有し得る。
不動態化層又はpH保護コーティングは、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyを含む。任意選択的に、一実施形態では、xは、約1.1であり得、yは、約1.1であり得る。不動態化層又はpH保護コーティングは、内腔に面した内表面とバリアコーティング又は層の内表面に面した外表面とを有し得る。不動態化層又はpH保護コーティングは、パッケージの計算保存寿命(総Si/Si溶解速度)を増加させるのに効果的であり得る。
不動態化層又はpH保護コーティングは、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyを含む。不動態化層又はpH保護コーティングは、内腔に面した内表面とバリアコーティング又は層の内表面に面した外表面とを有し得る。不動態化層又はpH保護コーティングは、バリアコーティング又は層のSi溶解速度を減少させるのに効果的であり得る。
少なくとも一実施形態では、薬剤パッケージ又は容器、例えば、バイオプロセスバッグ又は移送バッグ又はCAR-T細胞製造若しくは処理を含むCAR-T細胞療法に使用されるバッグであって、
・内表面と外表面とを有するポリマー壁と、
・壁の内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCyのタイコーティング又は層、及び/又は
・壁の内表面上の、又は存在する場合、SiOxCyのタイコーティング又は層上の、xが1.5~2.9であるSiOxのバリアコーティング又は層、及び/又は
・壁の内表面上の、又は存在する場合、SiOxのタイコーティング若しくは層又はバリアコーティング若しくは層の最内表面の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化層又はpH保護コーティング、及び/又は
・以下、即ち、
シリコン系バリアコーティングシステム、
アモルファスカーボンコーティング、
フルオロカーボンコーティング、
直接フッ素化、
耐引っかき性/帯電防止性コーティング、
帯電防止性コーティング、
ポリマー中の帯電防止性添加剤化合物、
ポリマー中の酸素捕捉添加剤化合物、
ポリマー中の着色添加剤化合物、
又はポリマー中の酸化防止添加剤化合物
のいずれか又は組み合わせの表面層又はコーティング、
を含み、
コーティングは、ガス、水分、及び溶媒に対するバリア特性の向上を提供する、並びに/又はコーティングは、基材及び基材上の任意のコーティングからの抽出物/浸出物を遮断するのに効果的である、並びに/又はコーティングは、本明細書に記載されるコーティングの望ましい特性を、伸張/伸長条件に対して維持することができる、
薬剤パッケージ又は容器。
・内表面と外表面とを有するポリマー壁と、
・壁の内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCyのタイコーティング又は層、及び/又は
・壁の内表面上の、又は存在する場合、SiOxCyのタイコーティング又は層上の、xが1.5~2.9であるSiOxのバリアコーティング又は層、及び/又は
・壁の内表面上の、又は存在する場合、SiOxのタイコーティング若しくは層又はバリアコーティング若しくは層の最内表面の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化層又はpH保護コーティング、及び/又は
・以下、即ち、
シリコン系バリアコーティングシステム、
アモルファスカーボンコーティング、
フルオロカーボンコーティング、
直接フッ素化、
耐引っかき性/帯電防止性コーティング、
帯電防止性コーティング、
ポリマー中の帯電防止性添加剤化合物、
ポリマー中の酸素捕捉添加剤化合物、
ポリマー中の着色添加剤化合物、
又はポリマー中の酸化防止添加剤化合物
のいずれか又は組み合わせの表面層又はコーティング、
を含み、
コーティングは、ガス、水分、及び溶媒に対するバリア特性の向上を提供する、並びに/又はコーティングは、基材及び基材上の任意のコーティングからの抽出物/浸出物を遮断するのに効果的である、並びに/又はコーティングは、本明細書に記載されるコーティングの望ましい特性を、伸張/伸長条件に対して維持することができる、
薬剤パッケージ又は容器。
少なくとも一実施形態では、コーティングは、薬剤パッケージ又は容器の内表面上において、ガス、水分、及び溶媒に対するバリア特性の向上を提供する、並びに/又はコーティングは、基材及び基材上の任意のコーティングからの抽出物/浸出物を遮断するのに効果的である、並びに/又はコーティングは、コーティング及びコーティングの下の表面が本来のサイズの5%、任意選択的に10%、任意選択的に20%、任意選択的に30%、任意選択的に40%、任意選択的に50%、任意選択的に70%、任意選択的に90%、任意選択的に100%、任意選択的に150%、任意選択的に200%伸張/伸長された後に、その遮断特性を維持することができる。
少なくとも一実施形態では、コーティングは、薬剤パッケージ又は容器の内表面上において、ガス、水分、及び溶媒に対するバリア特性の向上を提供し、伸張/伸長された後に、遮断特性を維持する。
少なくとも一実施形態では、コーティングは、薬剤パッケージ又は容器の内表面上において、ガス、水分、及び溶媒に対するバリア特性の向上を提供し、本来のサイズの5%、任意選択的に10%、任意選択的に20%、任意選択的に30%、任意選択的に40%、任意選択的に50%、任意選択的に70%、任意選択的に90%、任意選択的に100%、任意選択的に150%、任意選択的に200%伸張/伸長された後に、遮断特性を維持する。
少なくとも一実施形態では、コーティングは、薬剤パッケージ又は容器の内表面上において、基材及び基材上の任意のコーティングからの抽出物/浸出物を遮断するのに効果的であり、伸張/伸長された後に、遮断特性を維持する。
少なくとも一実施形態では、コーティングは、薬剤パッケージ又は容器の内表面上において、基材及び基材上の任意のコーティングからの抽出物/浸出物を遮断するのに効果的であり、コーティング及びコーティングの下の表面が本来のサイズの5%、任意選択的に10%、任意選択的に20%、任意選択的に30%、任意選択的に40%、任意選択的に50%、任意選択的に70%、任意選択的に90%、任意選択的に100%、任意選択的に150%、任意選択的に200%伸張/伸長された後に、遮断特性を維持する。
少なくとも一実施形態では、薬剤パッケージ又は容器は、例えば、バイオプロセスバッグ又は移送バッグ又はCAR-T細胞製造若しくは処理を含むCAR-T細胞療法に使用されるバッグであって、
・内表面と外表面とを有するポリマー壁と、
・壁の内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCyのタイコーティング又は層と、
・SiOxCyのタイコーティング又は層上の、xが1.5~2.9であるSiOxのバリアコーティング又は層と、
・SiOxのバリアコーティング又は層上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化層又はpH保護コーティングと、
を含み、
コーティング及びコーティングの下の表面が伸張されない場合又は伸張/伸長された後、コーティングは、基材及び基材上の任意のコーティングからの抽出物/浸出物を遮断するのに効果的である、
薬剤パッケージ又は容器。
・内表面と外表面とを有するポリマー壁と、
・壁の内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCyのタイコーティング又は層と、
・SiOxCyのタイコーティング又は層上の、xが1.5~2.9であるSiOxのバリアコーティング又は層と、
・SiOxのバリアコーティング又は層上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化層又はpH保護コーティングと、
を含み、
コーティング及びコーティングの下の表面が伸張されない場合又は伸張/伸長された後、コーティングは、基材及び基材上の任意のコーティングからの抽出物/浸出物を遮断するのに効果的である、
薬剤パッケージ又は容器。
少なくとも一実施形態では、薬剤パッケージ又は容器は、例えば、バイオプロセスバッグ又は移送バッグ又はCAR-T細胞製造若しくは処理を含むCAR-T細胞療法に使用されるバッグであって、
・内表面と外表面とを有するポリマー壁と、
・壁の内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCyのタイコーティング又は層と、
・SiOxCyのタイコーティング又は層上の、xが1.5~2.9であるSiOxのバリアコーティング又は層と、
・SiOxのバリアコーティング又は層上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化層又はpH保護コーティングと、
を含み、
コーティング及びコーティングの下の表面が本来のサイズの5%、任意選択的に10%、任意選択的に25%、任意選択的に30%、任意選択的に40%、任意選択的に50%、任意選択的に70%、任意選択的に90%、任意選択的に100%、任意選択的に150%、任意選択的に200%伸張/伸長された後、コーティングは、基材及び基材上の任意のコーティングからの抽出物/浸出物を遮断するのに効果的である、
薬剤パッケージ又は容器。
・内表面と外表面とを有するポリマー壁と、
・壁の内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCyのタイコーティング又は層と、
・SiOxCyのタイコーティング又は層上の、xが1.5~2.9であるSiOxのバリアコーティング又は層と、
・SiOxのバリアコーティング又は層上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化層又はpH保護コーティングと、
を含み、
コーティング及びコーティングの下の表面が本来のサイズの5%、任意選択的に10%、任意選択的に25%、任意選択的に30%、任意選択的に40%、任意選択的に50%、任意選択的に70%、任意選択的に90%、任意選択的に100%、任意選択的に150%、任意選択的に200%伸張/伸長された後、コーティングは、基材及び基材上の任意のコーティングからの抽出物/浸出物を遮断するのに効果的である、
薬剤パッケージ又は容器。
少なくとも一実施形態では、薬剤パッケージ又は容器は、例えば、バイオプロセスバッグ又は移送バッグ又はCAR-T細胞製造若しくは処理を含むCAR-T細胞療法に使用されるバッグであって、
・内表面と外表面とを有するポリマー壁と、
・壁の内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化層又はpH保護コーティングと、
を含み、
コーティング及びコーティングの下の表面が本来のサイズの5%、任意選択的に10%、任意選択的に20%、任意選択的に25%、任意選択的に30%、任意選択的に40%、任意選択的に50%、任意選択的に70%、任意選択的に90%、任意選択的に100%、任意選択的に150%、任意選択的に200%伸張/伸長された後に、コーティングは、基材からの抽出物/浸出物を遮断するのに効果的である、
薬剤パッケージ又は容器。
・内表面と外表面とを有するポリマー壁と、
・壁の内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化層又はpH保護コーティングと、
を含み、
コーティング及びコーティングの下の表面が本来のサイズの5%、任意選択的に10%、任意選択的に20%、任意選択的に25%、任意選択的に30%、任意選択的に40%、任意選択的に50%、任意選択的に70%、任意選択的に90%、任意選択的に100%、任意選択的に150%、任意選択的に200%伸張/伸長された後に、コーティングは、基材からの抽出物/浸出物を遮断するのに効果的である、
薬剤パッケージ又は容器。
少なくとも一実施形態では、パッケージ又は容器は、チューブ、ストッパ、又はコネクタである。
少なくとも一実施形態では、フィルム、壁、又は容器は、バリアコーティングシステムでコーティングされている。バリアコーティングシステムは、酸素、DMSO、及び水分に対するバリアを向上させ、それにより収容されているサンプルの保存寿命を延長する。バリアコーティングシステムは、それぞれX線光電子分光法(XPS)により決定される、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCyのタイコーティング又は層と;タイコーティング又は層と内腔との間にある、XPSにより決定される、xが1.5~2.9であるSiOxのバリアコーティング又は層と;任意選択的に、バリアコーティング又は層と内腔との間にある、それぞれXPSにより決定される、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCyのpH保護コーティング又は層とを含み得る。
流体組成物は、内腔内に収容され得、pH4~10、代替的に5~9を有し得る。
本開示の更に別の態様は、壁と、バリアコーティング又は層と、不動態化層又はpH保護コーティングとを含む物品であり得る。
バリアコーティング又は層は、厚さ2~1000nmの、xが1.5~2.9であるSiOxを含む。SiOxのバリアコーティング又は層は、内腔に面した内表面と壁の内表面に面した外表面とを有し得る。バリアコーティング又は層は、コーティングされていない壁と比較して、壁を通した大気ガスの侵入を低減するのに効果的であり得る。
不動態化層又はpH保護コーティングは、任意選択的に1つ以上の介在層を有して、バリアコーティング又は層上にあり得、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyを含む。不動態化層又はpH保護コーティングは、直鎖シロキサン、単環シロキサン、多環シロキサン、ポリシルセスキオキサン、直鎖シラザン、単環シラザン、多環シラザン、ポリシルセスキアザン、シラトラン、シルクアシラトラン、シルプロアトラン、アザシラトラン、アザシルクアシアトラン、アザシルプロアトラン、又はこれら前駆体のいずれか2つ以上の組み合わせから選択される前駆体の化学気相成長によって形成され得る。pH4~10、代替的に5~9を有する流体組成物に直接接触した場合の不動態化層又はpH保護コーティングの浸食速度は、流体組成物に直接接触した場合のバリアコーティング又は層の浸食速度よりも低くなり得る。
他の前駆体及び方法を使用して、pH保護コーティング若しくは層又は不動態化処理を適用することができる。同様に、これらは、上述のpH保護コーティング又は層に加えて、又はその代わりとして、別個の表面コーティング又は層として使用することができる。後者の形式に対応するために、これらの層及びコーティングは、本明細書においては、表面層及びコーティングと称されるが、本明細書で不動態化又はpH保護処理と記載される場合がある。例えば、ヘキサメチレンジシラザン(HMDZ)を前駆体として使用することができる。pH保護コーティング又は層を適用する別の手法は、pH保護コーティング又は層としてアモルファスカーボン若しくはフルオロカーボンコーティング(又はフッ素化炭化水素コーティング)又はこれら2つの組み合わせを適用することである。アモルファスカーボンコーティングは、飽和炭化水素(例えば、メタン又はプロパン)又は不飽和炭化水素(例えば、エチレン、アセチレン)をプラズマ重合の前駆体として使用し、PECVDによって形成することができる。フルオロカーボンコーティング(又はフッ素化炭化水素コーティング)は、フルオロカーボン(例えば、ヘキサフルオロエチレン又はテトラフルオロエチレン)から得られる。いずれかのタイプのコーティング又は両者の組み合わせは、真空PECVD又は大気圧PECVDによって堆積され得る。
更に、フルオロシリコン前駆体を使用して、SiOxバリア層の上にpH保護コーティング又は層を提供することができると考えられる。これは、前駆体としてヘキサフルオロシランなどのフッ素化シラン前駆体及びPECVDプロセスを使用することにより実施することができる。得られるコーティングはまた、非ぬれ性のコーティングであると予想される。更に、本明細書に記載されているpH保護コーティング又は層プロセスの任意の実施形態はまた、プラズマを閉じ込めるための被コーティング物品を使用することなく実施することができると考えられる。
SiOxバリア層を保護又は不動態化するために考えられる更に別のコーティング法は、ポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂を使用したバリア層のコーティングである。例えば、バリアコーティングを施した部分は、流体ポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂溶解物、溶液、又は分散体中でディップコーティングされ、オートクレービング又は他の加熱により60~100℃の温度で硬化され得る。ポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂のコーティングは、pH5~8の水性環境で優先的に使用され得ると考えられる。なぜなら、このような樹脂は、そのpH範囲内で紙における高い湿潤強度を提供することが知られているからである。湿潤強度とは、長時間にわたって完全に水に浸漬させた紙が機械的強度を維持する能力であり、SiOxバリア層上のポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂のコーティングは、水性媒体中で同様の耐溶解性を有すると考えられる。また、ポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂は紙に対して潤滑性の向上を付与するため、例えばCOC又はCOPで出来た熱可塑性表面上のコーティングの形態でも潤滑性を付与すると考えられる。
SiOx層を保護するための更なる別の手法は、pH保護コーティング又は層としてポリフルオロアルキルエーテルの液体適用コーティングを適用し、これに続いて、pH保護コーティング又は層を大気圧プラズマ硬化させることである。例えば、TriboGlide(登録商標)は、従来、潤滑性を付与するために使用されているため、本明細書に記載されている商標TriboGlide(登録商標)で実施されるプロセスを使用して、潤滑層でもあるpH保護コーティング又は層を提供することができると考えられる。
表面層及びコーティング並びにpH保護又は不動態化コーティング及び層は、SiOx層又はコーティングを保護すると本明細書に記載されているが、これは、本開示の実施形態において必須ではない。表面層及びコーティング並びにpH保護又は不動態化コーティング及び層は、容器若しくはコンテナの壁の表面又はフィルム若しくはバッグなどの他の表面に直接適用してもよい。
好ましい薬物接触面はコーティング又は層を含み、このコーティング又は層は、可撓性を提供するものの、水分バリア、耐崩壊性、相溶性などが挙げられるがこれらに限定されない本明細書に記載されるコーティング又は層の望ましい特性を保持する。特に関心が高いのは、水分バリア、耐崩壊性、相溶性などが挙げられるがこれらに限定されない本明細書に記載されるコーティング又は層の望ましい特性を不利に減少させることなく、下地表面、壁、又はフィルムの1倍、10倍、100倍、又はこれを超える伸張及び伸長を提供することができるコーティング又は層である。したがって、本開示の実施形態は、1つ以上のこのようなコーティング及び層を提供するが、他のコーティング及び層も本開示の範囲及び幅内において考えられ得る。
本開示のレーザー溶接法では、レーザービームを使用して、制御された量のエネルギーを精密な位置に送達することにより、接合領域のプラスチックを溶解する。この入熱制御の精度レベルは、ビームサイズの調整の容易さとビームの精密な位置決め及び移動に利用可能な方法の範囲とを基準にしている。このプロセスは、他のプラスチック溶接技術と同じ材料相溶性の基本要件に基づいているが、樹脂の化学的性質及び溶解温度差に関しては、多くの場合、他のほとんどのプラスチック溶接プロセスよりも寛容であることが分かる。ほぼ全ての熱可塑性物質は、適切なレーザー源及び適切な接合設計を使用して溶接することができる。
隣接部分又は接合されることになる容器の部分は、それらの接合表面の間に密な接触を提供するために、予め組み立てられ、互いにクランプされてもよい。レーザービームは、上部の「透明」部分を通して部品の境界面に送達され、赤外線(IR)エネルギーを熱に変換する下部の吸収部分により吸収される。熱は下部の吸収部分から上部部分に伝導され、溶解物が境界面を通って広がり、結合を形成することを可能にする。部分間の熱伝達には密な接触が必要なため、アセンブリの精密な位置決め及びクランプは必須である。アセンブリの下部部分における赤外放射吸収を可能にするために、カーボンブラック及び特別に設計された吸収剤を樹脂にブレンドしてもよい又は表面に適用してもよい。いくつかの技法では、下部構成要素中の吸収剤の存在に依存しており、このことは、「透明対透明」又は「透明対有色」のアセンブリが必要な場合における、医療デバイス、電子機器及びいくつかの消費財の製造に対するプロセスの適用性を制限する。
新たなレーザー溶接プロセスは、より小さい寸法のレーザーを用いることなどによって吸収剤の使用を低減、軽減、又は回避する。特に「透明対透明」又は「透明対有色」のアセンブリが必要な場合、例えば、1つ以上の2ミクロンレーザーを用いて所望のレーザー溶接部を作成することができる。このレーザーは、透明ポリマーによる吸収の大幅な増加を特徴とし、光学的に透明な部分の厚さにわたる高度に制御された溶解を可能にする。これは、医療デバイス産業に、大幅に向上し且つ簡略化された透明ポリマーのレーザー溶接の技法をもたらし、現在では、この先進的なアセンブリプロセスの利点を十分に利用することができる。
新たなレーザー溶接プロセスは、多くの利点を提供する。このレーザー溶接プロセスは、最小限のバリ(例えば、溶接位置周囲の余分なポリマー材料)をもたらし、審美的に望ましい外観を確保する。このプロセスはまた、粒子状物質、残留物又は他の屑発生を低減又は除去する。固有のレーザー溶接手法により、局所的な入熱のみを必要とし又は局所的な入熱のみが発生し、パッケージの構造的完全性及び性能を確保する。同様に、非接触プロセスは、溶接中に内部部品に対して生じる機械的応力レベルが最小限であり、残留応力が減少する一方でなお、優れた結合強度及び長期安定性をもたらす。このプロセスにより、所望のパッケージ構成を作成するために複雑な形状を溶接することができる一方でなお、ハーメチックシールが得られることを確実とする。
レーザー溶接プロセスには広範囲のツールが用いられてもよい。理想的ツールは、薬剤容器の所望の加工を可能にするいくつかの特徴を有する。ツール又は機械設備は、理想的には、ツールの摩耗及び設備入れ替えコストを最小限にする非接触式とすべきである。これらは、プロセス調整性及び精度を、高いプロセス再現性を伴って提供すべきである。再現性には、好ましくは、高度に制御され且つ均一な入熱、及び溶接サイクル中に部品の相対運動がない精密クランプを含み、再現性の高い溶接プロセス及び一貫した接合品質を確実なものにする。これにより、廃品及び品質管理コストの低下をもたらす。このようなツール及び処理設備は、St.Charles,Illinoisに所在のDukane IAS,LLCから市販されているものを含め、容易に入手可能であり得る。Dukane IAS,LLCによる技術は、光ファイバーケーブル、適切な波長用にコーティングされたミラーを備えたスキャンヘッド、収束光学系、及び正確且つ再現可能なレーザービーム送達用のプログラマブル多軸サーボステージを用いている。Dukane社のシステムは、大きな部品を溶接する際に、レーザーを移動させて正確に位置決めするためにサーボモータを用いている。サーボ技術は、レーザービームの代わりに部品を移動するために使用することもでき、大きな部品の溶接能力を保持しながら、ビーム送達オプションを簡略化し、システムコストを削減する。これらの性能により、薬剤パッケージ、特に、バイオプロセシングバッグ又は移送バッグ又はCAR-T細胞製造若しくは処理を含むCAR-T細胞療法に使用されるバッグを作成するための、本明細書に記載されるレーザー溶接を行うことが可能なツーリングの理想的オプションを提供する。
任意選択的に、薬剤パッケージは、1つ以上のフィルムを含む壁を有するバイオプロセシングバッグ又は移送バッグ又はCAR-T細胞製造若しくは処理を含むCAR-T細胞療法に使用されるバッグなどの容器を含む。少なくとも一実施形態では、壁は、多層フィルムを含む。フィルムは、ロールに取り付けられる。その後、本明細書に記載されるコーティング又は処理が、フィルム又は壁の内表面などのフィルムの少なくとも1つの面にコーティングを適用するリールツーリールPECVDコーティングプロセス(ロールツーロールプロセスとしても知られる)を使用して適用される。フィルムの製作は、完全なロールツーロール(R2R)プロセスを使用して例えば、(i)各工程(例えば、1つ以上のコーティング又は層が適用される場合は各コーティング又は層)が別々のロールツーロール機構で連続して又は順に適用され得る1つ以上の機械の別個のプロセス構成、又は(ii)全ての工程(例えば、各コーティング又は層)が1つの機械で全て同時に又は順に適用されるインラインプロセス構成、のいずれかによって達成することができる。主な違いは、最終完成ロール製品を得るために使用される機械(開始ロール及び終了ロールの対)の数である。
フィルムが形成され、任意選択的に1つ以上のコーティング又は層でコーティングされると、フィルムは、バッグなどの中間又は最終構成に形成され得る。本明細書に記載の方法の1つ以上を使用して、ヒートステーキング、溶着、縫着、高温成形、低温成形、射出成形、押出加工、溶接、超音波溶接、又はレーザー溶接(本明細書に記載されるものを含む)などにより所望の構成を形成してもよい。所望の構成は、コーティング段階又は工程が実施される前又は後に形成してもよい。コーティング段階又は工程の後に、即ち、SiOx、SiOxCy及び/又はSiNxCyのコーティング若しくは層が適用されてから形成が行われる場合、最終形状は、いくつかの方法によって得られ得る。少なくとも一実施形態では、コーティングされたフィルムは、(コーティングされた表面の代わりに)プラスチック基材表面を互いに接触させ、その後、ヒートステーキング、溶着、縫着、高温成形、低温成形、射出成形、押出加工、溶接、超音波溶接又はレーザー溶接などによって接合することができるように、折り返され(即ち、折り曲げられ)てもよい。代替的に、プラスチック基材表面又はコーティングされた表面のいずれかを接合するために、高速レーザー溶接(例えば、フェムト秒レーザ溶接)などの方法が使用され得る。
追加的に又は代替的に、フィルムは、コーティングプロセス中、適切な表面を接合して所望の構成を形成できるようにするために、受動的に又は能動的にマスキングされ得る。例えば、SiOx、SiOxCy及び/又はSiNxCyのコーティング若しくは層が基材に適用されることを防止するテープ、除去可能若しくは除去不能コーティング又は層、又は他の材料などを用いた能動的マスキングを使用し、適切な表面を接合して所望の構成を形成できるようにしてもよい。追加的に又は代替的に、フィルムの特定領域がコーティングされないようにするために、コンピュータアシスト式コータ又は検出器などの受動的マスキングを用いてもよい。例えば、コーティングシステムはコンピュータを用いて、例えばフィルムの縁部分などの特定部分を、1つ以上のコーティングを受けないように保持してもよい。コンピュータは、フィルムのコーティングされない場所を識別するように予めプログラムされてもよい。追加的に又は代替的に、機械的検出器又は光学的検出器などの検出器を用いて、基材表面のコーティングされない部分を保持又は識別してもよい。フィルムが処理され、コーティングされない部分が識別されると、(コーティングされた表面の代わりに)プラスチック基材表面を互いに接触させ、その後、ヒートステーキング、溶着、縫着、高温成形、低温成形、射出成形、押出加工、溶接、超音波溶接又はレーザー溶接などによって接合することができる。フィルム全体の製造、コーティング、マスキング、接合、及び所望の構成の最終形成は、本明細書に記載されるロールツーロール法など、1つ以上の機械で行われてもよい。
前述したような容器、パッケージ、バッグ、又は他の表面は流体を収容し得る。流体は、以下からなる群から選択される要素を含み得るが、これらに限定されない。
吸入麻酔剤
アリフルラン;クロロホルム;シクロプロパン;デスフルラン(Suprane);ジエチルエーテル;エンフルラン(Ethrane);塩化エチル;エチレン;ハロタン(Fluothane);イソフルラン(Forane、Isoflo);イソプロペニルビニルエーテル;メトキシフルラン;メトキシフルラン;メトキシプロパン;亜酸化窒素;ロフルラン;セボフルラン(Sevorane、Ultane、Sevoflo);テフルラン;トリクロロエチレン;ビニルエーテル;キセノン。
注射剤
Ablavar(ガドホスベセット三ナトリウム注射薬);アバレリックスデポ;アボボツリナムトキシンA注射薬(Dysport);ABT-263;ABT-869;ABX-EFG;Accretropin(ソマトロピン注射薬);Acetadote(アセチルシステイン注射薬);アセタゾラミド注射薬(アセタゾラミド注射薬);アセチルシステイン注射薬(Acetadote);アクテムラ(トシリズマブ注射薬);Acthrel(注射用コルチコレリンオーバイントリフルテート);Actummune;アクチバーゼ;注射用アシクロビル(ゾビラックス注射薬);Adacel;アダリムマブ;アデノスキャン(アデノシン注射薬);アデノシン注射薬(アデノスキャン);Adrenaclick;AdreView(ヨーベングアンI123静脈内使用用注射薬);Afluria;Ak-Fluor(フルオレセイン注射薬);アウドラザイム(ラロニダーゼ);アルグルセラーゼ注射薬(セレデース);アルケラン注射薬(メルファランHcl注射薬);アロプリノールナトリウム注射用(Aloprim);Aloprim(アロプリノールナトリウム注射用);アルプロスタジル;Alsuma(スマトリプタン注射薬);ALTU-238;アミノ酸注射薬;Aminosyn;アピドラ;アプレミラスト;注射用アルプロスタジルデュアルチャンバシステム(Caverject Impulse);AMG009;AMG076;AMG102;AMG108;AMG114;AMG162;AMG220;AMG221;AMG222;AMG223;AMG317;AMG379;AMG386;AMG403;AMG477;AMG479;AMG517;AMG531;AMG557;AMG623;AMG655;AMG706;AMG714;AMG745;AMG785;AMG811;AMG827;AMG837;AMG853;AMG951;アミオダロンHCl注射薬(アミオダロンHCl注射薬);アモバルビタールナトリウム注射薬(アミタールナトリウム);アミタールナトリウム(アモバルビタールナトリウム注射薬);アナキンラ;Anti-Abeta;Anti-Beta7;Anti-Beta20;Anti-CD4;Anti-CD20;Anti-CD40;Anti-IFNalpha;Anti-IL13;Anti-OX40L;Anti-oxLDS;Anti-NGF;Anti-NRP1;アリクストラ;Amphadase(ヒアルロニダーゼ注射薬);Ammonul(フェニル酢酸ナトリウム及び安息香酸ナトリウム注射薬);Anaprox;アンゼメット注射薬(メシル酸ドラセトロン注射薬);アピドラ(インスリングルリシン[rDNA由来]注射薬);Apomab;Aranesp(ダルベポエチンアルファ);アルガトロバン(アルガトロバン注射薬);塩酸アルギニン注射薬(R-Gene 10);アリストコート;アリストスパン;三酸化ヒ素注射薬(トリセノックス);アルチケーンHCl(Articane HCl)及びエピネフリン注射薬(Septocaine);アーゼラ(オファツムマブ注射薬);Asclera(ポリドカノール注射薬);アタルレン;アタルレン-DMD;アテノロール注射薬(テノーミンI.V.注射薬);ベシル酸アトラクリウム注射薬(ベシル酸アトラクリウム注射薬);アバスチン;アザクタム注射薬(アズトレオナム注射薬);アジスロマイシン(ジスロマック注射薬);アズトレオナム注射薬(アザクタム注射薬);バクロフェン注射薬(リオレサール髄注(Intrathecal));静菌水(注射用静菌水);バクロフェン注射薬(リオレサール髄注);Bal in Oil Ampules(ジメルカープロール(Dimercarprol)注射薬);BayHepB;BayTet;ベナドリル;塩酸ベンダムスチン注射薬(トレアンダ);メシル酸ベンズトロピン注射薬(コゲンチン);ベタメタゾン懸濁注射液(Celestone Soluspan);ベキサール;バイシリンC-R900/300(ペニシリンGベンザチン及びペニシリンGプロカイン注射薬);ブレノキサン(ブレオマイシン硫酸塩注射薬);ブレオマイシン硫酸塩注射薬(ブレノキサン);ボニバ注射薬(イバンドロネートナトリウム注射薬);ボトックスコスメティック(注射用ボツリヌストキシンA);BR3-FC;Bravelle(ウロホリトロピン注射薬);ブレチリウム(ブレチリウムトシラート注射薬);ブレビタールナトリウム(メトヘキシタールナトリウム注射用);Brethine;Briobacept;BTT-1023;ブピバカインHCI;バイエッタ;Ca-ジエチレントリアミン五酢酸(ペンテト酸カルシウム三ナトリウム注射薬);カバジタキセル注射薬(ジェブタナ);カフェインアルカロイド(カフェイン及び安息香酸ナトリウム注射薬);カルシジェックス注射薬(カルシトリオール);カルシトリオール(カルシジェックス注射薬);塩化カルシウム(塩化カルシウム注射薬10%);カルシウムジナトリウムベルセネート(エデト酸カルシウム二ナトリウム注射薬);キャンパス(アレムツズマブ);Camptosar注射薬(イリノテカン塩酸塩);カナキヌマブ注射薬(イラリス);カパスタット硫酸塩(Capastat Sulfate)(注射用カプレオマイシン);注射用カプレオマイシン(カパスタット硫酸塩(Capastat Sulfate));カーディオライト(注射用テクネチウムTc99セスタミビ用調製キット(Prep kit));カーティセル;Cathflo;注射用セファゾリン及びブドウ糖(セファゾリン注射薬);セフェピム塩酸塩;セフォタキシム;セフトリアキソン;セレザイム;Carnitor注射薬;Caverject;Celestone Soluspan;Celsior;Cerebyx(ホスフェニトインナトリウム注射薬);セレデース(アルグルセラーゼ注射薬);Ceretec(テクネチウムTc99mエキサメタジム注射薬);セルトリズマブ;CF-101;クロラムフェニコールコハク酸ナトリウム(クロラムフェニコールコハク酸ナトリウム注射薬);クロラムフェニコールコハク酸ナトリウム注射薬(クロラムフェニコールコハク酸ナトリウム);コレスタゲル(コレセベラムHCL);絨毛性ゴナドトロピンアルファ注射薬(Ovidrel);シムジア;シスプラチン(シスプラチン注射薬);クロラール(クロファラビン注射薬);クエン酸クロミフィン(Clomiphine Citrate);クロニジン注射薬(Duraclon);コゲンチン(メシル酸ベンズトロピン注射薬);コリスチメタート注射薬(Coly-Mycin M);Coly-Mycin M(コリスチメタート注射薬);Compath;コニバプタンHcl注射薬(バプリゾール);注射用結合型エストロゲン(プレマリン注射薬);コパキソン;注射用コルチコレリンオーバイントリフルテート(Acthrel);コルベルト(フマル酸イブチリド注射薬);キュビシン(ダプトマイシン注射薬);CF-101;Cyanokit(注射用ヒドロキソコバラミン);シタラビンリポソーム注射薬(デポサイト);シアノコバラミン;サイトベン(ガンシクロビル);D.H.E.45;ダセツズマブ;ダコゲン(デシタビン注射薬);ダルテパリン;ダントリウムIV(注射用ダントロレンナトリウム);注射用ダントロレンナトリウム(ダントリウムIV);ダプトマイシン注射薬(キュビシン);ダルベポエチンアルファ;DDAVP注射薬(デスモプレシン酢酸塩注射薬);Decavax;デシタビン注射薬(ダコゲン);無水アルコール(無水アルコール注射薬);デノスマブ注射薬(プロリア);デラテストリル;デルエストロゲン;デルテパリンナトリウム;Depacon(バルプロ酸ナトリウム注射薬);デポメロドール(酢酸メチルプレドニゾロン懸濁注射液);デポサイト(シタラビンリポソーム注射薬);デポデュール(モルヒネ硫酸塩XRリポソーム注射薬);デスモプレシン酢酸塩注射薬(DDAVP注射薬);デポエストラジオール;デポプロベラ104mg/mL;デポプロベラ150mg/mL;デポテストステロン;注射用デキスラゾキサン、静注のみ(Totect);ブドウ糖/電解質;ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射薬(0.9%塩化ナトリウム中ブドウ糖5%);ブドウ糖;ジアゼパム注射薬(ジアゼパム注射薬);ジゴキシン注射薬(ラノキシン注射薬);ジラウジッド-HP(ヒドロモルホン塩酸注射薬);ジメルカープロール(Dimercarprol)注射薬(Bal in Oil Ampules);ジフェンヒドラミン注射薬(ベナドリル注射薬);ジピリダモール注射薬(ジピリダモール注射薬);DMOAD;ドセタクセル注射用(タキソテール);メシル酸ドラセトロン注射薬(アンゼメット注射薬);ドリバックス(ドリペネム注射用);ドリペネム注射用(ドリバックス);ドキセルカルシフェロール注射薬(Hectorol注射薬);ドキシル(ドキソルビシンHclリポソーム注射薬);ドキソルビシンHclリポソーム注射薬(ドキシル);Duraclon(クロニジン注射薬);Duramorph(モルヒネ注射薬);Dysport(アボボツリナムトキシンA注射薬);エカランチド注射薬(Kalbitor);EC-ナプロシン(ナプロキセン);エデト酸カルシウム二ナトリウム注射薬(カルシウムジナトリウムベルセネート);Edex(注射用アルプロスタジル);Engerix;エドロホニウム注射薬(Enlon);エリグルスタット酒石酸塩;エロキサチン(オキサリプラチン注射薬);イメンド注射薬(フォサプレピタントジメグルミン注射薬);エナラプリラート注射薬(エナラプリラート注射薬);Enlon(エドロホニウム注射薬);エノキサパリンナトリウム注射薬(ラブノックス);エオビスト(ガドキセト酸二ナトリウム注射薬);エンブレル(エタネルセプト);エノキサパリン;Epicel;エピネフリン;エピペン;エピペンJr.;エピラツズマブ;アービタックス;エルタペネム注射薬(Invanz);エリスロポエチン(Erythropoietin);必須アミノ酸注射薬(Nephramine);エストラジオールシピオネート;吉草酸エストラジオール;エタネルセプト;エキセナチド注射薬(バイエッタ);エボルトラ;ファブラザイム(アガルシダーゼベータ);ファモチジン注射薬;FDG(フルデオキシグルコースF18注射薬);フェラヘム(フェルモキシトール注射薬);フェリデックスI.V.(フェルモキシデス注射可能溶液);Fertinex;フェルモキシデス注射可能溶液(フェリデックスI.V.);フェルモキシトール注射薬(フェラヘム);フラジール注射薬(メトロニダゾール注射薬);Fluarix;フルダラ(リン酸フルダラビン);フルデオキシグルコースF18注射薬(FDG);フルオレセイン注射薬(Ak-Fluor);フォリスチムAQカートリッジ(フォリトロピンベータ注射薬);フォリトロピンアルファ注射薬(ゴナールエフRFF);フォリトロピンベータ注射薬(フォリスチムAQカートリッジ);フォロチン(プララトレキサート溶液静注用);フォンダパリヌクス;フォルテオ(テリパラチド(rDNA由来)注射薬);ホスタマチニブ;フォサプレピタントジメグルミン注射薬(イメンド注射薬);ホスカルネットナトリウム注射薬(ホスカビル);ホスカビル(ホスカルネットナトリウム注射薬);ホスフェニトインナトリウム注射薬(Cerebyx);ホスプロポフォール二ナトリウム注射薬(Lusedra);フラグミン;フゼオン(エンフビルチド);GA101;ガドベン酸ジメグルミン注射薬(Multihance);ガドホスベセット三ナトリウム注射薬(Ablavar);ガドテリドール注射薬溶液(プロハンス);カドベルセタミド注射薬(OptiMARK);ガドキセト酸二ナトリウム注射薬(エオビスト);ガニレリクス(ガニレリクス酢酸塩注射薬);ガーダシル;GC1008;GDFD;注射用ゲムツズマブオゾガマイシン(マイロターグ);ジェノトロ
ピン;ゲンタマイシン注射薬;GENZ-112638;ゴリムマブ注射薬(シンポニー注射薬);ゴナールエフRFF(フォリトロピンアルファ注射薬);グラニセトロン塩酸塩(カイトリル注射薬);ゲンタマイシン硫酸塩;グラチラマー酢酸塩;Glucagen;グルカゴン;HAE1;Haldol(ハロペリドール注射薬);Havrix;Hectorol注射薬(ドキセルカルシフェロール注射薬);ヘッジホッグ経路阻害薬;へパリン;ハーセプチン;hG-CSF;ヒューマログ;ヒト成長ホルモン;ヒューマトロープ;HuMax;ヒュメゴン;ヒュミラ;ヒューマリン;イバンドロネートナトリウム注射薬(ボニバ注射薬);イブプロフェンリシン注射薬(NeoProfen);フマル酸イブチリド注射薬(コルベルト);イダマイシンPFS(イダルビシン塩酸注射薬);イダルビシン塩酸注射薬(イダマイシンPFS);イラリス(カナキヌマブ注射薬);注射用イミペネム及びシラスタチン(プリマキシンI.V.);イミトレックス;インコボツリナムトキシンA注射用(Xeomin);Increlex(メカセルミン[rDNA由来]注射薬);インダシンIV(インドメタシン注射薬);インドメタシン注射薬(インダシンIV);Infanrix;イノヘップ;インスリン;インスリンアスパルト[rDNA由来]注射薬(NovoLog);インスリングラルギン[rDNA由来]注射薬(ランタス);インスリングルリシン[rDNA由来]注射薬(アピドラ);インターフェロンアルファ-2b、遺伝子組換え注射用(イントロンA);イントロンA(インターフェロンアルファ-2b、遺伝子組換え注射用);Invanz(エルタペネム注射薬);Invega Sustenna(パリペリドンパルミチン酸エステル持効性懸濁注射液);インビラーゼ(サキナビルメシル酸塩);ヨーベングアンI123静脈内使用用注射薬(AdreView);イオプロミド注射薬(Ultravist);イオベルソール注射薬(オプチレイ注射薬);Iplex(メカセルミンリンファバート[rDNA由来]注射薬);Iprivask;イリノテカン塩酸塩(Camptosar注射薬);含糖酸化鉄注射薬(ヴェノファー);Istodax(ロミデプシン注射用);イトラコナゾール注射薬(スポラノックス注射薬);ジェブタナ(カバジタキセル注射薬);Jonexa;Kalbitor(エカランチド注射薬);KCL in D5NS(5%ブドウ糖及び塩化ナトリウム中塩化カリウム注射薬);KCL in D5W;KCL in NS;ケナログ10注射薬(トリアムシノロンアセトニド懸濁注射液);ケピバンス(パリフェルミン);ケプラ注射薬(レベチラセタム);ケラチノサイト;KFG;キナーゼ阻害薬;Kineret(アナキンラ);Kinlytic(ウロキナーゼ注射薬);Kinrix;クロノピン(クロナゼパム);カイトリル注射薬(グラニセトロン塩酸塩);ラコサミド錠及び注射薬(ビンパット);乳酸リンゲル液;ラノキシン注射薬(ジゴキシン注射薬);ランソプラゾール注射用(プレバシドI.V.);ランタス;ロイコボリンカルシウム(ロイコボリンカルシウム注射薬);レンテ(L);レプチン;レベミル;リューカインサルグラモスチム;ロイプロリド酢酸塩;レボチロキシン;レベチラセタム(ケプラ注射薬);ラブノックス;レボカルニチン注射薬(Carnitor注射薬);レキスキャン(レガデノソン注射薬);リオレサール髄注(バクロフェン注射薬);リラグルチド[rDNA]注射薬(ビクトーザ);ラブノックス(エノキサパリンナトリウム注射薬);ルセンティス(ラニビズマブ注射薬);Lumizyme;ルプロン(ロイプロリド酢酸塩注射薬);Lusedra(ホスプロポフォール二ナトリウム注射薬);Maci;マグネシウム硫酸塩(マグネシウム硫酸塩注射薬);マンニトール注射薬(マンニトールIV);マーカイン(ブピバカイン塩酸及びエピネフリン注射薬);マキシピーム(セフェピム塩酸塩注射用);テクネチウム注射薬MDP多用量(Multidose)キット(テクネチウムTc99mメドロナート注射薬);メカセルミン[rDNA由来]注射薬(Increlex);メカセルミンリンファバート[rDNA由来]注射薬(Iplex);メルファランHcl注射薬(アルケラン注射薬);メトトレキサート;メナクトラ;Menopur(メノトロピンス注射薬);メノトロピンス注射用(Repronex);メトヘキシタールナトリウム注射用(ブレビタールナトリウム);メチルドーパート塩酸塩注射薬、溶液(メチルドーパートHcl);メチレンブルー(メチレンブルー注射薬);酢酸メチルプレドニゾロン懸濁注射液(デポメロドール);MetMab;メトクロプラミド注射薬(Reglan注射薬);Metrodin(ウロホリトロピン注射用);メトロニダゾール注射薬(フラジール注射薬);Miacalcin;ミダゾラム(ミダゾラム注射薬);ミンパラ(シナカルセト);ミノシン注射薬(ミノサイクリン注射薬);ミノサイクリン注射薬(ミノシン注射薬);ミポメルセン;ミトキサントロン注射用濃縮液(ノバントロン);モルヒネ注射薬(Duramorph);モルヒネ硫酸塩XRリポソーム注射薬(デポデュール);モルイン酸ナトリウム(モルイン酸ナトリウム注射薬);モテサニブ;モゾビル(プレリキサフォル注射薬);Multihance(ガドベン酸ジメグルミン注射薬);多電解質及びブドウ糖注射薬;多電解質注射薬;マイロターグ(注射用ゲムツズマブオゾガマイシン);マイオザイム(アルグルコシダーゼアルファ);ナフシリン注射薬(ナフシリンナトリウム);ナフシリンナトリウム(ナフシリン注射薬);ナルトレキソンXR注射薬(ビビトロル);ナプロシン(ナプロキセン);NeoProfen(イブプロフェンリシン注射薬);ナンドロルデカン酸エステル(Nandrol Decanoate);ネオスチグミンメチル硫酸塩(ネオスチグミンメチル硫酸塩注射薬);NEO-GAA;NeoTect(テクネチウムTc99mデプレオチド注射薬);Nephramine(必須アミノ酸注射薬);Neulasta(ペグフィルグラスチム);Neupogen(フィルグラスチム);ノボリン;Novolog;NeoRecormon;Neutrexin(グルコン酸トリメトレキサート注射薬);NPH(N);Nexterone(アミオダロンHCl注射薬);ノルディトロピン(ソマトロピン注射薬);生理食塩水(塩化ナトリウム注射薬);ノバントロン(ミトキサントロン注射用濃縮液);ノボリン70/30イノレット(70%NPH、ヒトインスリンイソフェン懸濁液及び30%レギュラー、ヒトインスリン注射薬);NovoLog(インスリンアスパルト[rDNA由来]注射薬);Nplate(ロミプロスチム);ニュートロピン(ソマトロピン(rDNA由来)注射用);ニュートロピンAQ;ニュートロピンデポ(ソマトロピン(rDNA由来)注射用);オクトレオチド酢酸塩注射薬(サンドスタチンLAR);オクレリズマブ;オファツムマブ注射薬(アーゼラ);徐放性オランザピン懸濁注射液(Zyprexa Relprevv);Omnitarg;Omnitrope(ソマトロピン[rDNA由来]注射薬);オンダンセトロン塩酸注射薬(ゾフラン注射薬);OptiMARK(カドベルセタミド注射薬);オプチレイ注射薬(イオベルソール注射薬);オレンシア;Osmitrol注射薬、Aviva(マンニトール注射薬、Avivaプラスチック薬剤パッケージ);Osmitrol注射薬、Viaflex(マンニトール注射薬、Viaflexプラスチック薬剤);オステオプロテゲリン;Ovidrel(絨毛性ゴナドトロピンアルファ注射薬);オキサシリン(オキサシリン注射用);オキサリプラチン注射薬(エロキサチン);オキシトシン注射薬(ピトシン);パリペリドンパルミチン酸エステル持効性懸濁注射液(Invega Sustenna);パミドロン酸二ナトリウム注射薬(パミドロン酸二ナトリウム注射薬);パニツムマブ静注用(ベクティビックス);パパベリン塩酸塩注射薬(パパベリン注射薬);パパベリン注射薬(パパベリン塩酸塩注射薬);副甲状腺ホルモン;パリカルシトール注射薬フリップトップ型バイアル(Zemplar注射薬);PARP阻害薬;Pediarix;ペグイントロン;ペグインターフェロン;ペグフィルグラスチム;ペニシリンGベンザチン及びペニシリンGプロカイン;ペンテト酸カルシウム三ナトリウム注射薬(Ca-ジエチレントリアミン五酢酸);ペンテト酸亜鉛三ナトリウム注射薬(Zn-ジエチレントリアミン五酢酸);ペプシド注射薬(ファモチジン注射薬);Pergonal;ペルツズマブ;フェントラミンメシル酸塩(フェントラミンメシル酸塩注射用);サリチル酸フィゾスチグミン(サリチル酸フィゾスチグミン(注射薬));サリチル酸フィゾスチグミン(注射薬)(サリチル酸フィゾスチグミン);ピペラシリン及びタゾバクタム注射薬(ゾシン);ピトシン(オキシトシン注射薬);Plasma-Lyte148(多電解質注射薬);Plasma-Lyte56及びブドウ糖(多電解質及びブドウ糖注射薬、Viaflexプラスチック薬剤);PlasmaLyte;プレリキサフォル注射薬(モゾビル);ポリドカノール注射薬(Asclera);塩化カリウム;プララトレキサート溶液静注用(フォロチン);酢酸プラムリンタイド注射薬(Symlin);プレマリン注射薬(注射用結合型エストロゲン);注射用テクネチウムTc99セスタミビ用調製キット(Prep kit)(カーディオライト);プレバシドI.V.(ランソプラゾール注射用);プリマキシンI.V.(注射用イミペネム及びシラスタチン);Prochymal;プロクリット;黄体ホルモン;プロハンス(ガドテリドール注射薬溶液);プロリア(デノスマブ注射薬);プロメタジンHCl注射薬(プロメタジン塩酸注射薬);プロプラノロール塩酸塩注射薬(プロプラノロール塩酸塩注射薬);グルコン酸キニジン注射薬(キニジン注射薬);キニジン注射薬(グルコン酸キニジン注射薬);R-Gene10(塩酸アルギニン注射薬);ラニビズマブ注射薬(ルセンティス);ラニチジン塩酸塩注射薬(ザンタック注射薬);ラプティバ;リクラスト(ゾレドロン酸注射薬);Recombivarix HB;レガデノソン注射薬(レキスキャン);Reglan注射薬(メトクロプラミド注射薬);レミケード;レナジェル;Renvela(炭酸セベラマー);Repronex(メノトロピンス注射用);レトロビルIV(ジドブジン注射薬);rhApo2L/TRAIL;リンゲル及び5%ブドウ糖注射薬(ブドウ糖リンゲル液);リンゲル注射薬(リンゲル液);リツキサン;リツキシマブ;ロセフィン(セフトリアキソン);ロクロニウム臭化物注射薬(Zemuron);Roferon-A(インターフェロンアルファ-2a);Romazicon(フルマゼニル);ロミデプシン注射用(Istodax);サイゼン(ソマトロピン注射薬);サンドスタチンLAR(オクトレオチド酢酸塩注射薬);スクレロスチンAb;Sensipar(シナカルセト);Sensorcaine(ブピバカインHCI注射薬);Septocaine(アルチケーンHCI(Articane HCl)及びエピネフリン注射薬);SerostimLQ(ソマトロピン(rDNA由来)注射薬);シンポニー注射薬(ゴリムマブ注射薬);酢酸ナトリウム(ナトリウム酢酸塩注射薬);炭酸水素ナトリウム(炭酸水素ナトリウム5%注射薬);乳酸ナトリウム(乳酸ナトリウム注射薬、AVIVA);フェニル酢酸ナトリウム及び安息香酸ナトリウム注射薬(Ammonul);ソマトロピン(rDNA由来)注射用(ニュートロピン);スポラノックス注射薬(イトラコナゾール注射薬);ステラーラ注射薬(ウステキヌマブ);Stemgen;Sufenta(クエン酸スフェンタニル注射薬);クエン酸スフェンタニル注射薬(Sufenta);Sumavel;スマトリプタン注射薬(Als
uma);Symlin;Symlin Pen;全身用ヘッジホッグ拮抗薬;Synvisc-One(ヒラン(Hylan)G-F20単回関節内注射薬);タルセバ;タキソテール(ドセタクセル注射用);テクネチウムTc99m;テラバンシン注射用(ヴィバティブ);テムシロリムス注射薬(トーリセル);テノーミンI.V.注射薬(アテノロール注射薬);テリパラチド(rDNA由来)注射薬(フォルテオ);テストステロンシピオネート;テストステロンエナント酸エステル;テストステロンプロピオン酸エステル;Tev-Tropin(ソマトロピン、rDNA由来、注射用);tgAAC94;塩化タリウム;テオフィリン;チオテパ(チオテパ注射薬);サイモグロブリン(抗胸腺細胞免疫グロブリン(ウサギ);タイロゲン(チロトロピンアルファ注射用);チカルシリンナトリウム及びクラブラン酸カリウムギャラクシー(Galaxy)(チメンチン注射薬);Tigan注射薬(塩酸トリメトベンズアミド注射物質(injectable));チメンチン注射薬(チカルシリンナトリウム及びクラブラン酸カリウムギャラクシー(Galaxy));TNKase;トブラマイシン注射薬(トブラマイシン注射薬);トシリズマブ注射薬(アクテムラ);トーリセル(テムシロリムス注射薬);Totect(注射用デキスラゾキサン、静注のみ);トラスツズマブ-DM1;Travasol(アミノ酸(注射薬));トレアンダ(塩酸ベンダムスチン注射薬);トレルスター(トリプトレリンパモエート懸濁注射液用);トリアムシノロンアセトニド;酢酸トリアムシノロン;トリアムシノロンヘキサアセトニド懸濁注射液(アリストスパン注射薬20mg);Triesence(トリアムシノロンアセトニド懸濁注射液);塩酸トリメトベンズアミド注射物質(Tigan注射薬);グルコン酸トリメトレキサート注射薬(Neutrexin);トリプトレリンパモエート懸濁注射液用(トレルスター);Twinject;Trivaris(トリアムシノロンアセトニド懸濁注射液);トリセノックス(三酸化ヒ素注射薬);Twinrix;腸チフスVi;Ultravist(イオプロミド注射薬);ウロホリトロピン注射用(Metrodin);ウロキナーゼ注射薬(Kinlytic);ウステキヌマブ(ステラーラ注射薬);ウルトラレンテ(U);バリウム(ジアゼパム);バルプロ酸ナトリウム注射薬(Depacon);Valtropin(ソマトロピン注射薬);バンコマイシン塩酸塩(塩酸バンコマイシン注射薬);塩酸バンコマイシン注射薬(バンコマイシン塩酸塩);バプリゾール(コニバプタンHcl注射薬);VAQTA;バソビスト(ガドホスベセット三ナトリウム静注用);ベクティビックス(パニツムマブ静注用);ヴェノファー(含糖酸化鉄注射薬);ベルテポルフィン注射薬(ビスダイン);ヴィバティブ(テラバンシン注射用);ビクトーザ(リラグルチド[rDNA]注射薬);ビンパット(ラコサミド錠及び注射薬);ビンブラスチン硫酸塩(ビンブラスチン硫酸塩注射薬);Vincasar PFS(ビンクリスチン硫酸塩注射薬);ビクトーザ;ビンクリスチン硫酸塩(ビンクリスチン硫酸塩注射薬);ビスダイン(ベルテポルフィン注射薬);ビタミンB-12;ビビトロル(ナルトレキソンXR注射薬);ボルベン(塩化ナトリウム中ヒドロキシエチルデンプン(Hydroxyethyl Starch in Sodium Chloride)注射薬);ゼローダ;ゼニカル(オルリスタット);Xeomin(インコボツリナムトキシンA注射用);ゾレア;ザンタック注射薬(ラニチジン塩酸塩注射薬);Zemplar注射薬(パリカルシトール注射薬フリップトップ型バイアル);Zemuron(ロクロニウム臭化物注射薬);ゼナパックス(ダクリズマブ);ゼバリン;ジドブジン注射薬(レトロビルIV);ジスロマック注射薬(アジスロマイシン);Zn-ジエチレントリアミン五酢酸(ペンテト酸亜鉛三ナトリウム注射薬);ゾフラン注射薬(オンダンセトロン塩酸注射薬);Zingo;ゾレドロン酸注射用(ゾメタ);ゾレドロン酸注射薬(リクラスト);ゾメタ(ゾレドロン酸注射用);ゾシン(ピペラシリン及びタゾバクタム注射薬);Zyprexa Relprevv(徐放性オランザピン懸濁注射液)。
液剤(非注射型)
エビリファイ;AccuNeb(アルブテロール硫酸塩吸入液);Actidose Aqua(薬用炭懸濁液);薬用炭懸濁液(Actidose Aqua);アドベア;Agenerase経口液(アンプレナビル経口液);Akten(リドカイン塩酸塩眼用ゲル);Alamast(ペミロラストカリウム点眼液);アルブミン(ヒト)5%溶液(ブミネート5%);アルブテロール硫酸塩吸入液;Alinia;Alocril;アルファガン;Alrex;オルベスコ;アンプレナビル経口液;Analpram-HC;アルフォルモテロール酒石酸塩吸入液(Brovana);アリストスパン注射薬20mg(トリアムシノロンヘキサアセトニド懸濁注射液);アサコール;アズマネックス;Astepro;Astepro(アゼラスチン塩酸塩鼻用スプレー);アトロベント鼻用スプレー(臭化イプラトロピウム鼻用スプレー);アトロベント鼻用スプレー.06;オーグメンチンES-600;Azasite(アジスロマイシン点眼液);アゼライン酸(Finaceaゲル);アゼラスチン塩酸塩鼻用スプレー(Astepro);Azelex(アゼライン酸クリーム);エイゾプト(ブリンゾラミド懸濁性点眼液);静菌性生理食塩水(Bacteriostatic Saline);平衡塩類(balanced salt);ベポタスチン;バクトロバン鼻腔用;バクトロバン;Beclovent;Benzac W;Betimol;ベトプティックエス;Bepreve;ビマトプロスト点眼液;Bleph 10(スルファセタミドナトリウム点眼液10%);ブリンゾラミド懸濁性点眼液(エイゾプト);ブロムフェナク点眼液(Xibrom);Bromhist;Brovana(アルフォルモテロール酒石酸塩吸入液);ブデソニド吸入用懸濁液(パルミコート吸入液);Cambia(ジクロフェナクカリウム経口液用);Capex;Carac;Carboxine-PSE;Carnitor;Cayston(アズトレオナム吸入液用);セルセプト;Centany;Cerumenex;Ciloxan点眼液(シプロフロキサシンHCL点眼液);Ciprodex;シプロフロキサシンHCL点眼液(Ciloxan点眼液);クレマスチンフマル酸塩シロップ(クレマスチンフマル酸塩シロップ);CoLyte(PEG電解質溶液);Combiven;コムタン;Condylox;Cordran;Cortisporin懸濁性点眼液;Cortisporin耳用懸濁液;クロモリンナトリウム吸入液(Intal Nebulizer溶液);クロモリンナトリウム点眼液(Opticrom);電解質加結晶アミノ酸溶液(Crystalline Amino Acid Solution with Electrolyte)(Aminosyn電解質);Cutivate;Cuvposa(グリコピロレート経口液);シアノコバラミン(CaloMist鼻用スプレー);サイクロスポリン経口液(Gengraf経口液);サイクロジル;Cysview(ヘキサミノレブリナート塩酸塩膀胱内溶液);DermOticオイル(フルオシノロンアセトニドオイル点耳薬(Oil Ear Drop));デスモプレシン酢酸塩鼻用スプレー;DDAVP;Derma-Smoothe/FS;デキサメタゾンインテンソール;ダイアニール低カルシウム;ダイアニールPD;ジクロフェナクカリウム経口液用(Cambia);ジダノシン小児用散経口液用(ヴァイデックス);ディフェリン;ディランチン125(フェニトイン経口懸濁液);Ditropan;ドルゾラミド塩酸塩点眼液(トルソプト);ドルゾラミド塩酸塩-チモロールマレイン酸塩点眼液(コソプト);ドボネックススカルプ(カルシポトリエン溶液);ドキシサイクリンカルシウム経口懸濁液(ビブラマイシン経口用);Efudex;エラプレース(イデュルスルファーゼ溶液);Elestat(エピナスチンHCl点眼液);Elocon;エピナスチンHCl点眼液(Elestat);エピビルHBV;Epogen(エポエチンアルファ);エリスロマイシン局所用液1.5%(Staticin);Ethiodol(エチオダイズド油);エトスクシミド経口液(ザロンチン経口液);オイラックス;Extraneal(イコデキストリン腹フィルム透析溶液);Felbatol;フェリデックスI.V.(フェルモキシデス注射可能溶液);Flovent;Floxin耳用薬(オフロキサシン耳科用液);Flo-Pred(プレドニゾロン酢酸エステル経口懸濁液);Fluoroplex;フルニソリド点鼻液(フルニソリド鼻用スプレー.025%);フルオロメトロン懸濁性点眼液(FML);フルルビプロフェンナトリウム点眼液(Ocufen);FML;Foradil;フマル酸ホルモテロール吸入液(Perforomist);フォサマックス;フラダンチン(ニトロフラントイン経口懸濁液);フロキソン;ガンマガード液(静注用免疫グロブリン(ヒト)10%);ガントリシン(アセチルスルフイソキサゾール小児用懸濁液);ガチフロキサシン点眼液(Zymar);Gengraf経口液(サイクロスポリン経口液);グリコピロレート経口液(Cuvposa);ハルシノニド局所用液(Halog溶液);Halog溶液(ハルシノニド局所用液);HEP-LOCK U/P(防腐剤無添加ヘパリンロック用フラッシュ液);ヘパリンロック用フラッシュ液(Hepflush 10);ヘキサミノレブリナート塩酸塩膀胱内溶液(Cysview);酒石酸水素ヒドロコドン及びアセトアミノフェン経口液(Lortab Elixir);ヒドロキノン3%局所用液(Melquin-3局所用液);IAP拮抗薬;Isopto;臭化イプラトロピウム鼻用スプレー(アトロベント鼻用スプレー);イトラコナゾール経口液(スポラノックス経口液);ケトロラクトロメタミン点眼液(Acular LS);カレトラ;ラノキシン;レクシヴァ;ロイプロリド酢酸塩デポー懸濁液用(ルプロンデポ11.25mg);レボベタキソロール塩酸塩懸濁性点眼液(ベタキソン);レボカルニチン錠、経口液、無糖(Carnitor);レボフロキサシン点眼液0.5%(Quixin);リドカインHCl無菌液(キシロカインMPF無菌液);Lok Pak(ヘパリンロック用フラッシュ液);ロラゼパムインテンソール;Lortab Elixir(酒石酸水素ヒドロコドン及びアセトアミノフェン経口液);Lotemax(エタボン酸ロテプレドノール懸濁性点眼液);エタボン酸ロテプレドノール懸濁性点眼液(Alrex);低カルシウム腹フィルム透析溶液(ダイアニール低カルシウム);ルミガン(ビマトプロスト点眼液0.03%緑内障用);ルプロンデポ11.25mg(ロイプロリド酢酸塩デポー懸濁液用);メゲストロール酢酸塩経口懸濁液(メゲストロール酢酸塩経口懸濁液);MEK阻害薬;Mepron;Mesnex;メスチノン;メサラミン注腸剤(Rectal Suspension Enema)(Rowasa);Melquin-3局所用液(ヒドロキノン3%局所用液);MetMab;メチルドーパートHcl(メチルドーパート塩酸塩注射薬、溶液);Methylin経口液(メチルフェニデートHCl経口液5mg/5mL及び10mg/5mL);酢酸メチルプレドニゾロン懸濁注射液(デポメロドール);メチルフェニデートHCl経口液5mg/5mL及び10mg/5mL(Methylin経口液);コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム(ソルメドロール);メチプラノロール点眼液(Optipranolol);Migranal;Miochol-E(アセチルコリン塩化物眼内溶液);Micro-K液体懸濁液用(塩化カリウム徐放製剤液体懸濁液用);ミノシン(ミノサイクリン塩酸塩経口懸濁液);ナサコート;ネオマイシン硫酸塩及びポリミキシンB硫酸塩及びヒドロコルチゾン;ネパフェナク懸濁性点眼液(ネバナック);ネバナック(ネパフェナク懸濁性点眼液);ニトロフラントイン経口懸濁液(フラダンチン);Noxafil(ポサコナゾール経口懸濁液);ニスタチン(経口)(ニスタチン経口懸濁液);ニスタチン経口懸濁液(ニスタチン(経口));Ocufen(フルルビプロフェンナトリウム点眼液);オフロキサシン点眼液(オフロキサシン点眼液);オフロキサシン耳科用液(Floxin耳用薬);オロパタジン塩酸塩点眼液(Pataday);Opticrom(クロモリンナトリウム点眼液);Optipranolol(メチプラノロール点眼液);パタノール;Pediapred;PerioGard;フェニトイン経口懸濁液(ディランチン125);Phisohex;ポサコナゾール経口懸濁液(Noxafil);塩化カリウム徐放製剤液体懸濁液用(Micro-K液体懸濁液用);Pataday(オロパタジン塩酸塩点眼液);Patanase鼻用スプレー(オロパタジン塩酸塩鼻用スプレー);PEG電解質溶液(CoLyte);ペミロラストカリウム点眼液(Alamast);Penlac(シクロピロクス局所用液);PENNSAID(ジクロフェナクナトリウム局所用液);Perforomist(フマル酸ホルモテロール吸入液);腹フィルム透析溶液;フェニレフリン塩酸塩点眼液(ネオシネフリン);フォスフォリンアイオダイド(エコチオパートヨウ化物点眼液用);ポドフィロックス(ドフィロックス局所用液);Pred Forte(プレドニゾロン酢酸エステル懸濁性点眼液);プララトレキサート溶液静注用(フォロチン);Pred Mild;プレドニゾンインテンソール;プレドニゾロン酢酸エステル懸濁性点眼液(Pred Forte);プレバシド;PrismaSol溶液(滅菌血液濾過(Sterile Hemofiltration)血液濾過透析溶液(Hemodiafiltration Solution));プロエアー;Proglycem;プロハンス(ガドテリドール注射薬溶液);塩酸プロパラカイン点眼液(Alcaine);Propine;パルミコート;プルモザイム;Quixin(レボフロキサシン点眼液0.5%);QVAR;ラパミューン;レベトール;Relacon-HC;ロタリックス(経口生ロタウイルスワクチン懸濁液);経口生ロタウイルスワクチン懸濁液(ロタリックス);Rowasa(メサラミン注腸剤(Rectal Suspension Enema));サブリル(ビガバトリン経口液);サクロシダーゼ経口液(Sucraid);サンディミュン;Sepra;Serevent Diskus;ソルコーテフ(ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム);ソルメドロール(コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム);スピリーバ;スポラノックス経口液(イトラコナゾール経口液);Staticin(エリスロマイシン局所用液1.5%);スタレボ;Starlix;滅菌血液濾過(Sterile Hemofiltration)血液濾過透析溶液(Hemodiafiltration Solution)(PrismaSol溶液);Stimate;スクラルファート(カラファート懸濁液);スルファセタミドナトリウム点眼液10%(Bleph 10);Synarel点鼻液(子宮内フィルム症用酢酸ナファレリン点鼻液);Taclonex Scalp(カルシポトリエン及びジプロピオン酸ベタメタゾン局所懸濁液);タミフル;トービイ;TobraDex;Tobradex ST(トブラマイシン/デキサメタゾン懸濁性点眼液0.3%/0.05%);トブラマイシン/デキサメタゾン懸濁性点眼液0.3%/0.05%(Tobradex ST);チモロール;Timoptic;トラバタンズ;トレプロスチニル吸入液(Tyvaso);トルソプト(ドルゾラミド塩酸塩点眼液);Tyvaso(トレプロスチニル吸入液);ベントリン;ブイフェンド;ビブラマイシン経口用(ドキシサイクリンカルシウム経口懸濁液);ヴァイデックス(ジダノシン小児用散経口液用);ビガバトリン経口液(サブリル);Viokase;ビラセプト;ビラミューン;ビ
タミンK1(ビタミンK1の流体コロイド溶液);ボルタレン眼科用薬(ジクロフェナクナトリウム点眼液);ザロンチン経口液(エトスクシミド経口液);ザイアジェン;ザイボックス;Zymar(ガチフロキサシン点眼液);Zymaxid(ガチフロキサシン点眼液)。
薬物クラス
5α-還元酵素阻害薬;5-アミノサリチル酸塩;5HT3受容体拮抗薬;アダマンタン抗ウイルス薬;副腎皮質ステロイド;副腎コルチコステロイド阻害薬;アドレナリン作動性気管支拡張薬;高血圧緊急症用剤;肺高血圧症用剤;アルドステロン受容体拮抗薬;アルキル化剤;α-アドレナリン受容体拮抗薬;α-グルコシダーゼ阻害薬;代替薬;殺アメーバ薬;アミノグリコシド;アミノペニシリン;アミノサリチル酸塩;アミリン類似体;鎮痛薬配合剤;鎮痛薬;アンドロゲン及び蛋白同化ステロイド;アンジオテンシン変換酵素阻害薬;アンジオテンシンII阻害薬;肛門直腸製剤;食欲抑制薬;制酸薬;駆虫薬;抗血管原性眼科用剤;抗CTLA-4モノクローナル抗体;抗感染性薬;抗アドレナリン作動薬、中枢作用型;抗アドレナリン作動薬、末梢作用型;抗アンドロゲン薬;抗狭心症薬;抗不整脈薬;抗喘息薬配合剤;抗生物質/抗腫瘍薬;抗コリン性制吐薬;抗コリン性抗パーキンソン薬;抗コリン性気管支拡張薬;抗コリン性変時性薬(anticholinergic chronotropic agent);抗コリン作用薬/鎮痙薬;凝固阻止剤;抗痙攣薬;抗うつ薬;抗糖尿病薬;抗糖尿病薬配合剤;止瀉薬;抗利尿ホルモン;解毒薬;制吐薬/抗暈眩薬;抗真菌薬;抗ゴナドトロピン薬;痛風治療薬;抗ヒスタミン薬;抗高脂血症薬;高脂血症用配合剤;降圧薬配合剤;尿酸降下薬;抗マラリア薬;抗マラリア薬配合剤;抗マラリア薬キノリン類;代謝拮抗薬;抗片頭痛薬;抗腫瘍性解毒剤;抗腫瘍性インターフェロン;抗腫瘍性モノクローナル抗体;抗腫瘍薬;抗パーキンソン薬;抗血小板薬;抗緑膿菌ペニシリン系薬;抗乾癬薬;抗精神病薬;抗リウマチ薬;防腐剤及び殺菌薬;抗甲状腺薬;抗毒素及び抗蛇毒素;抗結核薬;抗結核薬配合剤;鎮咳薬;抗ウイルス薬;抗ウイルス薬配合剤;抗ウイルスインターフェロン;抗不安薬、鎮静薬、及び催眠薬;アロマターゼ阻害薬;非定型抗精神病薬;アゾール抗真菌薬;細菌性ワクチン;バルビツール酸系抗痙攣薬;バルビツール薬;BCR-ABLチロシンキナーゼ阻害薬;ベンゾジアゼピン系抗痙攣薬;ベンゾジアゼピン;βアドレナリン遮断薬;βラクタマーゼ阻害薬;胆汁酸隔離剤;生物学的製剤;ビスホスホネート製剤;骨吸収阻害薬;気管支拡張薬配合剤;気管支拡張薬;カルシトニン;カルシウムチャネル遮断薬;カルバメート系抗痙攣薬;カルバペネム;炭酸脱水素酵素阻害抗痙攣薬;炭酸脱水素酵素阻害薬;心緊張薬(cardiac stressing agent);心選択性β遮断薬;心血管作動薬;カテコールアミン;CD20モノクローナル抗体;CD33モノクローナル抗体;CD52モノクローナル抗体;中枢神経系薬;セファロスポリン;耳垢水;キレート剤;ケモカイン受容体拮抗薬;クロライドチャネルアクチベーター;コレステロール吸収阻害薬;コリン作動薬;コリン作動性筋興奮薬;コリンエステラーゼ阻害薬;中枢神経興奮薬;凝固調整剤;コロニー刺激因子;避妊薬;副腎皮質刺激ホルモン;クマリン類及びインダンジオン類;cox-2阻害薬;充血除去薬;外皮用薬;診断的放射性医薬品;ジベンザゼピン系抗痙攣薬;消化酵素;ジペプチジルペプチダーゼ4阻害薬;利尿薬;ドパミン作用性抗パーキンソン薬;アルコール依存性に使用される薬物;エキノカンジン;EGFR阻害薬;エストロゲン受容体拮抗薬;エストロゲン;去痰薬;第Xa因子阻害剤;脂肪酸誘導体抗痙攣薬;フィブリン酸誘導体;第1世代セファロスポリン;第4世代セファロスポリン;機能性腸疾患薬;胆石可溶化薬(gallstone solubilizing agent);GABA類似体;GABA再取り込み阻害薬;GABAトランスアミナーゼ阻害薬;胃腸薬;全身麻酔薬;尿生殖路薬;胃腸刺激薬;グルココルチコイド;グルコース上昇剤(glucose elevating agent);グリコペプチド系抗生物質;糖タンパク質抗血小板薬;グリシルシクリン類;ゴナドトロピン放出ホルモン;ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬;ゴナドトロピン;I群抗不整脈薬;II群抗不整脈薬;III群抗不整脈薬;IV群抗不整脈薬;V群抗不整脈薬;成長ホルモン受容体遮断薬;成長ホルモン;ヘリコバクターピロリ除菌薬;H2拮抗薬;造血幹細胞モビライザー(mobilizer);へパリン拮抗薬;へパリン;HER2阻害薬;植物製品;ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬;ホルモン補充療法;ホルモン類;ホルモン/抗腫瘍薬;ヒダントイン系抗痙攣薬;違法(ストリート)薬物;免疫グロブリン;免疫薬;免疫抑制薬;インポテンス薬;インビボ診断生物学的製剤;インクレチンミメティクス;吸入抗感染性薬;吸入コルチコステロイド;強心薬;インスリン;インスリン様増殖因子;インテグラーゼ鎖移転阻害薬;インターフェロン;静脈内栄養製品;ヨード造影剤;イオン化ヨード造影剤;鉄製品;ケトライド類;緩下剤;鎮癩薬;ロイコトリエン調整剤;リンコマイシン誘導体;脂質化グリコペプチド;局所注射麻酔薬;ループ利尿薬;肺表面活性剤;リンパ管染色剤;リソソーム酵素;マクロライド誘導体;マクロライド類;磁気共鳴イメージング造影剤;マスト細胞安定化剤;医療ガス;メグリチニド類;代謝薬;メチルキサンチン類;ミネラルコルチコイド;ミネラル及び電解質;その他薬剤;その他鎮痛薬;その他抗生物質;その他抗痙攣薬;その他抗うつ薬;その他抗糖尿病薬;その他制吐薬;その他抗真菌薬;その他抗高脂血症薬;その他抗マラリア薬;その他抗腫瘍薬;その他抗パーキンソン薬;その他抗精神病薬;その他抗結核薬;その他抗ウイルス薬;その他抗不安薬、鎮静薬及び催眠薬;その他生物学的製剤;その他骨吸収阻害薬;その他心血管作動薬;その他中枢神経系薬;その他凝固調整剤;その他利尿薬;その他尿生殖路薬;その他GI薬;その他ホルモン;その他代謝薬;その他眼科用剤;その他耳用薬;その他呼吸薬;その他性ホルモン;その他局所薬;その他未分類薬;その他腟用薬;有糸分裂阻害薬;モノアミン酸化酵素阻害薬;モノクローナル抗体;口及び咽喉用製品;mTOR阻害薬;mTORキナーゼ阻害薬;粘液溶解薬;マルチキナーゼ阻害薬;筋弛緩薬;散瞳薬;麻薬性鎮痛薬配合剤;麻薬性鎮痛薬;鼻用抗感染性薬;鼻用抗ヒスタミン薬及び充血除去薬;鼻用潤滑剤及び潅注剤;鼻用製剤;鼻用ステロイド;天然ペニシリン系薬;ノイラミニダーゼ阻害薬;神経筋遮断薬;次世代セファロスポリン;ニコチン酸誘導体;硝酸薬;NRTI;非心選択性β遮断薬;非ヨード造影剤;非イオン性ヨード造影剤;非スルホニル尿素;非ステロイド性抗炎症薬;ノルエピネフィリン再取り込み阻害薬;ノルエピネフィリン-ドパミン再取り込み阻害薬;ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬(NRTI);栄養補助食品;栄養製品;眼用麻酔剤;眼用抗感染性薬;眼用抗炎症薬;眼用抗ヒスタミン薬及び充血除去薬;眼用診断用薬;眼用緑内障薬;眼用潤滑剤及び潅注剤;眼用製剤;眼用ステロイド;抗感染性薬追加眼用ステロイド;眼用外科薬;経口栄養補助食;耳用麻酔薬;耳用抗感染性薬;耳用製剤;耳用ステロイド;抗感染性薬追加耳用ステロイド;オキサゾリジンジオン抗痙攣薬;副甲状腺ホルモン及び類似体;ペニシリナーゼ耐性ペニシリン;ペニシリン系薬;末梢性オピオイド受容体拮抗薬;末梢性血管拡張薬;末梢作用型抗肥満薬;フェノチアジン制吐薬;フェノチアジン抗精神病薬;フェニルピペラジン抗うつ薬;血漿増量剤;血小板凝集抑制薬;血小板刺激剤;ポリエン類;カリウム保持性利尿薬;プロバイオティクス;黄体ホルモン受容体調節薬;プロゲスチン;プロラクチン阻害薬;プロスタグランジンD2拮抗薬;蛋白分解酵素阻害剤;プロトンポンプ阻害剤;ソラレン類;精神治療薬;精神治療薬配合剤;プリンヌクレオシド;ピロリジン抗痙攣薬;キノロン剤;造影剤;放射線補助剤;放射線剤;放射線共役剤(radiologic conjugating agent);放射性医薬品;RANKリガンド阻害薬;遺伝子組換えヒトエリスロポエチン;レニン阻害薬;呼吸薬;呼吸吸入薬製品;リファマイシン誘導体;サリチル塩;硬化剤;第2世代セファロスポリン;選択的エストロゲン受容体調節薬;選択的セロトニン再取り込み阻害薬;セロトニン-ノルエピネフィリン再取り込み阻害薬;セロトニン作動性神経腸調節薬;性ホルモン配合剤;性ホルモン;骨格筋弛緩薬配合剤;骨格筋弛緩薬;禁煙剤;ソマトスタチン及びソマトスタチン類似体;殺精子剤;スタチン;滅菌灌流溶液;ストレプトミセス誘導体;スクシンイミド抗痙攣薬;スルホンアミド;スルホニル尿素;合成排卵誘発薬;四環系抗うつ薬;テトラサイクリン;治療用放射性医薬品;サイアザイド系利尿薬;チアゾリジンジオン類;チオキサンテン類;第3世代セファロスポリン;トロンビン阻害剤;血栓溶解薬;甲状腺剤;陣痛抑制薬;局所座瘡薬;局所薬;局所麻酔薬;局所抗感染性薬;局所抗生物質;局所抗真菌薬;局所抗ヒスタミン薬;局所抗乾癬薬;局所抗ウイルス薬;局所収斂薬;局所排膿促進薬;局所脱色剤;局所皮膚軟化薬;局所角質溶解薬;局所ステロイド;抗感染性薬追加局所ステロイド;トキソイド;トリアジン抗痙攣薬;三環系抗うつ薬;三官能性モノクローナル抗体;腫瘍壊死因子(TNF)阻害薬;チロシンキナーゼ阻害薬;超音波造影剤;上気道用配合剤;尿素抗痙攣薬;尿路抗感染性薬;尿路鎮痙薬;尿pH調整剤;子宮収縮剤;ワクチン;混合ワクチン;腟抗感染薬;膣坐剤;血管拡張薬;バソプレッシン拮抗薬;昇圧薬;VEGF/VEGFR阻害薬;ウイルス性ワクチン;関節内補充薬;ビタミン及びミネラル配合物;ビタミン。
診断試験
17-ヒドロキシプロゲステロン;ACE(アンジオテンシンI変換酵素);アセトアミノフェン;酸性ホスファターゼ;副腎皮質刺激ホルモン;活性凝固時間;活性化プロテインC耐性;副腎皮質刺激ホルモン(ACTH);アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT);アルブミン;アルドラーゼ;アルドステロン;アルカリフォスファターゼ;アルカリフォスファターゼ(ALP);α1-抗トリプシン;α-フェトプロテイン;アルファフェトプロテイン;アンモニアレベル;アミラーゼ;ANA(抗核アントボディ(antinuclear antbodie));ANA(抗核抗体);アンジオテンシン変換酵素(ACA);アニオンギャップ;抗カルジオリピン抗体;抗カルジオリピンアンティブボディ(antivbodies)(ACA);抗セントロメア抗体;抗利尿ホルモン;抗DNA;抗デオキシリボヌクレアーゼB;抗グリアジン抗体;抗糸球体基底フィルム抗体;抗HBc(B型肝炎コア抗体);抗HBs(B型肝炎表面抗体;抗リン脂質抗体;抗RNAポリメラーゼ;抗スミス(Sm)抗体;抗平滑筋抗体;抗ストレプトリジンO価(ASO);抗トロンビンIII;抗Xa活性;抗Xaアッセイ;アポリポタンパク;ヒ素;アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST);B12;好塩基球;β2-ミクログロブリン;β-ヒドロキシブチレート;B-HCG;ビリルビン;直接ビリルビン;間接ビリルビン;総ビリルビン;出血時間;血液ガス(動脈性);血液尿素窒素(BUN);BUN;BUN(血液尿素窒素);CA125;CA15-3;CA19-9;カルシトニン;カルシウム;カルシウム(イオン化);一酸化炭素(CO);癌胎児性抗原(CEA);CBC;CEA;CEA(癌胎児性抗原);セルロプラスミン;CH50クロライド;コレステロール;HDLコレステロール;血栓溶解時間;血餅退縮時間;CMP;CO2;寒冷凝集素;補体第3成分;銅;副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)刺激試験;コルチゾル;コートロシン刺激試験;Cペプチド;CPK(総);CPK-MB;C反応性タンパク;クレアチニン;クレアチニンキナーゼ(CK);クリオグロブリン;DAT(直接抗グロブリン試験);Dダイマー;デキサメタゾン抑制試験;DHEA-S;希釈ラッセルクサリ蛇毒;楕円赤血球;好酸球;赤血球沈降速度(ESR);エストラジオール;エストリオール;エタノール;エチレングリコール;ユーグロブリン溶解;第V因子ライデン;第VIII因子インヒビター;第VIII因子レベル;フェリチン;フィブリン体分解産物;フィブリノーゲン;葉酸塩;葉酸塩(血清;ナトリウム分画排泄率(FENA);FSH(卵胞刺激因子);FTA-ABS;γグルタミルトランスフェラーゼ(GGT);ガストリン;GGTP(γグルタミルトランスフェラーゼ);グルコース;成長ホルモン;ハプトグロビン;HBeAg(B型肝炎e抗原);HBs-Ag(B型肝炎表面抗原);ヘリコバクターピロリ;ヘマトクリット;ヘマトクリット(HCT);ヘモグロビン;ヘモグロビンA1C;ヘモグロビン電気泳動;A型肝炎抗体;C型肝炎抗体;IAT(間接抗グロブリン試験);免疫固定法(IFE);鉄;乳酸脱水素酵素(LDH);乳酸(乳酸塩);LDH;LH(黄体形成)ホルモン;リパーゼ;ループス抗凝固因子;リンパ球;マグネシウム;MCH(平均赤血球ヘモグロビン量);MCHC(平均赤血球ヘモグロビン濃度);MCV(平均赤血球容積);マロン酸メチル;単球;MPV(平均血小板容積);ミオグロビン;好中球;副甲状腺ホルモン(PTH);リン;血小板(plt);カリウム;プレアルブミン;プロラクチン;前立腺特異抗原(PSA);プロテインC;プロテインS;PSA(前立腺特異抗原);PT(プロトロンビン時間);PTT(部分トロンボプラスチン時間);RDW(赤血球分布幅);レニン;レンニン;網状赤血球数;網状赤血球;リウマチ因子(RF);血沈速度;血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(SGPT;血清タンパク電気泳動(SPEP);ナトリウム;T3レジン摂取率(T3RU);フリーT4;トロンビン時間;甲状腺刺激ホルモン(TSH);チロキシン(T4);全鉄結合能(TIBC);総タンパク;トランスフェリン(鉄結合性グロブリン);トランスフェリン飽和剤;トリグリセリド(TG);トロポニン;尿酸;シアノコバラミン(ビタミンB12);白血球(WBC);ウィダール試験。
吸入麻酔剤
アリフルラン;クロロホルム;シクロプロパン;デスフルラン(Suprane);ジエチルエーテル;エンフルラン(Ethrane);塩化エチル;エチレン;ハロタン(Fluothane);イソフルラン(Forane、Isoflo);イソプロペニルビニルエーテル;メトキシフルラン;メトキシフルラン;メトキシプロパン;亜酸化窒素;ロフルラン;セボフルラン(Sevorane、Ultane、Sevoflo);テフルラン;トリクロロエチレン;ビニルエーテル;キセノン。
注射剤
Ablavar(ガドホスベセット三ナトリウム注射薬);アバレリックスデポ;アボボツリナムトキシンA注射薬(Dysport);ABT-263;ABT-869;ABX-EFG;Accretropin(ソマトロピン注射薬);Acetadote(アセチルシステイン注射薬);アセタゾラミド注射薬(アセタゾラミド注射薬);アセチルシステイン注射薬(Acetadote);アクテムラ(トシリズマブ注射薬);Acthrel(注射用コルチコレリンオーバイントリフルテート);Actummune;アクチバーゼ;注射用アシクロビル(ゾビラックス注射薬);Adacel;アダリムマブ;アデノスキャン(アデノシン注射薬);アデノシン注射薬(アデノスキャン);Adrenaclick;AdreView(ヨーベングアンI123静脈内使用用注射薬);Afluria;Ak-Fluor(フルオレセイン注射薬);アウドラザイム(ラロニダーゼ);アルグルセラーゼ注射薬(セレデース);アルケラン注射薬(メルファランHcl注射薬);アロプリノールナトリウム注射用(Aloprim);Aloprim(アロプリノールナトリウム注射用);アルプロスタジル;Alsuma(スマトリプタン注射薬);ALTU-238;アミノ酸注射薬;Aminosyn;アピドラ;アプレミラスト;注射用アルプロスタジルデュアルチャンバシステム(Caverject Impulse);AMG009;AMG076;AMG102;AMG108;AMG114;AMG162;AMG220;AMG221;AMG222;AMG223;AMG317;AMG379;AMG386;AMG403;AMG477;AMG479;AMG517;AMG531;AMG557;AMG623;AMG655;AMG706;AMG714;AMG745;AMG785;AMG811;AMG827;AMG837;AMG853;AMG951;アミオダロンHCl注射薬(アミオダロンHCl注射薬);アモバルビタールナトリウム注射薬(アミタールナトリウム);アミタールナトリウム(アモバルビタールナトリウム注射薬);アナキンラ;Anti-Abeta;Anti-Beta7;Anti-Beta20;Anti-CD4;Anti-CD20;Anti-CD40;Anti-IFNalpha;Anti-IL13;Anti-OX40L;Anti-oxLDS;Anti-NGF;Anti-NRP1;アリクストラ;Amphadase(ヒアルロニダーゼ注射薬);Ammonul(フェニル酢酸ナトリウム及び安息香酸ナトリウム注射薬);Anaprox;アンゼメット注射薬(メシル酸ドラセトロン注射薬);アピドラ(インスリングルリシン[rDNA由来]注射薬);Apomab;Aranesp(ダルベポエチンアルファ);アルガトロバン(アルガトロバン注射薬);塩酸アルギニン注射薬(R-Gene 10);アリストコート;アリストスパン;三酸化ヒ素注射薬(トリセノックス);アルチケーンHCl(Articane HCl)及びエピネフリン注射薬(Septocaine);アーゼラ(オファツムマブ注射薬);Asclera(ポリドカノール注射薬);アタルレン;アタルレン-DMD;アテノロール注射薬(テノーミンI.V.注射薬);ベシル酸アトラクリウム注射薬(ベシル酸アトラクリウム注射薬);アバスチン;アザクタム注射薬(アズトレオナム注射薬);アジスロマイシン(ジスロマック注射薬);アズトレオナム注射薬(アザクタム注射薬);バクロフェン注射薬(リオレサール髄注(Intrathecal));静菌水(注射用静菌水);バクロフェン注射薬(リオレサール髄注);Bal in Oil Ampules(ジメルカープロール(Dimercarprol)注射薬);BayHepB;BayTet;ベナドリル;塩酸ベンダムスチン注射薬(トレアンダ);メシル酸ベンズトロピン注射薬(コゲンチン);ベタメタゾン懸濁注射液(Celestone Soluspan);ベキサール;バイシリンC-R900/300(ペニシリンGベンザチン及びペニシリンGプロカイン注射薬);ブレノキサン(ブレオマイシン硫酸塩注射薬);ブレオマイシン硫酸塩注射薬(ブレノキサン);ボニバ注射薬(イバンドロネートナトリウム注射薬);ボトックスコスメティック(注射用ボツリヌストキシンA);BR3-FC;Bravelle(ウロホリトロピン注射薬);ブレチリウム(ブレチリウムトシラート注射薬);ブレビタールナトリウム(メトヘキシタールナトリウム注射用);Brethine;Briobacept;BTT-1023;ブピバカインHCI;バイエッタ;Ca-ジエチレントリアミン五酢酸(ペンテト酸カルシウム三ナトリウム注射薬);カバジタキセル注射薬(ジェブタナ);カフェインアルカロイド(カフェイン及び安息香酸ナトリウム注射薬);カルシジェックス注射薬(カルシトリオール);カルシトリオール(カルシジェックス注射薬);塩化カルシウム(塩化カルシウム注射薬10%);カルシウムジナトリウムベルセネート(エデト酸カルシウム二ナトリウム注射薬);キャンパス(アレムツズマブ);Camptosar注射薬(イリノテカン塩酸塩);カナキヌマブ注射薬(イラリス);カパスタット硫酸塩(Capastat Sulfate)(注射用カプレオマイシン);注射用カプレオマイシン(カパスタット硫酸塩(Capastat Sulfate));カーディオライト(注射用テクネチウムTc99セスタミビ用調製キット(Prep kit));カーティセル;Cathflo;注射用セファゾリン及びブドウ糖(セファゾリン注射薬);セフェピム塩酸塩;セフォタキシム;セフトリアキソン;セレザイム;Carnitor注射薬;Caverject;Celestone Soluspan;Celsior;Cerebyx(ホスフェニトインナトリウム注射薬);セレデース(アルグルセラーゼ注射薬);Ceretec(テクネチウムTc99mエキサメタジム注射薬);セルトリズマブ;CF-101;クロラムフェニコールコハク酸ナトリウム(クロラムフェニコールコハク酸ナトリウム注射薬);クロラムフェニコールコハク酸ナトリウム注射薬(クロラムフェニコールコハク酸ナトリウム);コレスタゲル(コレセベラムHCL);絨毛性ゴナドトロピンアルファ注射薬(Ovidrel);シムジア;シスプラチン(シスプラチン注射薬);クロラール(クロファラビン注射薬);クエン酸クロミフィン(Clomiphine Citrate);クロニジン注射薬(Duraclon);コゲンチン(メシル酸ベンズトロピン注射薬);コリスチメタート注射薬(Coly-Mycin M);Coly-Mycin M(コリスチメタート注射薬);Compath;コニバプタンHcl注射薬(バプリゾール);注射用結合型エストロゲン(プレマリン注射薬);コパキソン;注射用コルチコレリンオーバイントリフルテート(Acthrel);コルベルト(フマル酸イブチリド注射薬);キュビシン(ダプトマイシン注射薬);CF-101;Cyanokit(注射用ヒドロキソコバラミン);シタラビンリポソーム注射薬(デポサイト);シアノコバラミン;サイトベン(ガンシクロビル);D.H.E.45;ダセツズマブ;ダコゲン(デシタビン注射薬);ダルテパリン;ダントリウムIV(注射用ダントロレンナトリウム);注射用ダントロレンナトリウム(ダントリウムIV);ダプトマイシン注射薬(キュビシン);ダルベポエチンアルファ;DDAVP注射薬(デスモプレシン酢酸塩注射薬);Decavax;デシタビン注射薬(ダコゲン);無水アルコール(無水アルコール注射薬);デノスマブ注射薬(プロリア);デラテストリル;デルエストロゲン;デルテパリンナトリウム;Depacon(バルプロ酸ナトリウム注射薬);デポメロドール(酢酸メチルプレドニゾロン懸濁注射液);デポサイト(シタラビンリポソーム注射薬);デポデュール(モルヒネ硫酸塩XRリポソーム注射薬);デスモプレシン酢酸塩注射薬(DDAVP注射薬);デポエストラジオール;デポプロベラ104mg/mL;デポプロベラ150mg/mL;デポテストステロン;注射用デキスラゾキサン、静注のみ(Totect);ブドウ糖/電解質;ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射薬(0.9%塩化ナトリウム中ブドウ糖5%);ブドウ糖;ジアゼパム注射薬(ジアゼパム注射薬);ジゴキシン注射薬(ラノキシン注射薬);ジラウジッド-HP(ヒドロモルホン塩酸注射薬);ジメルカープロール(Dimercarprol)注射薬(Bal in Oil Ampules);ジフェンヒドラミン注射薬(ベナドリル注射薬);ジピリダモール注射薬(ジピリダモール注射薬);DMOAD;ドセタクセル注射用(タキソテール);メシル酸ドラセトロン注射薬(アンゼメット注射薬);ドリバックス(ドリペネム注射用);ドリペネム注射用(ドリバックス);ドキセルカルシフェロール注射薬(Hectorol注射薬);ドキシル(ドキソルビシンHclリポソーム注射薬);ドキソルビシンHclリポソーム注射薬(ドキシル);Duraclon(クロニジン注射薬);Duramorph(モルヒネ注射薬);Dysport(アボボツリナムトキシンA注射薬);エカランチド注射薬(Kalbitor);EC-ナプロシン(ナプロキセン);エデト酸カルシウム二ナトリウム注射薬(カルシウムジナトリウムベルセネート);Edex(注射用アルプロスタジル);Engerix;エドロホニウム注射薬(Enlon);エリグルスタット酒石酸塩;エロキサチン(オキサリプラチン注射薬);イメンド注射薬(フォサプレピタントジメグルミン注射薬);エナラプリラート注射薬(エナラプリラート注射薬);Enlon(エドロホニウム注射薬);エノキサパリンナトリウム注射薬(ラブノックス);エオビスト(ガドキセト酸二ナトリウム注射薬);エンブレル(エタネルセプト);エノキサパリン;Epicel;エピネフリン;エピペン;エピペンJr.;エピラツズマブ;アービタックス;エルタペネム注射薬(Invanz);エリスロポエチン(Erythropoietin);必須アミノ酸注射薬(Nephramine);エストラジオールシピオネート;吉草酸エストラジオール;エタネルセプト;エキセナチド注射薬(バイエッタ);エボルトラ;ファブラザイム(アガルシダーゼベータ);ファモチジン注射薬;FDG(フルデオキシグルコースF18注射薬);フェラヘム(フェルモキシトール注射薬);フェリデックスI.V.(フェルモキシデス注射可能溶液);Fertinex;フェルモキシデス注射可能溶液(フェリデックスI.V.);フェルモキシトール注射薬(フェラヘム);フラジール注射薬(メトロニダゾール注射薬);Fluarix;フルダラ(リン酸フルダラビン);フルデオキシグルコースF18注射薬(FDG);フルオレセイン注射薬(Ak-Fluor);フォリスチムAQカートリッジ(フォリトロピンベータ注射薬);フォリトロピンアルファ注射薬(ゴナールエフRFF);フォリトロピンベータ注射薬(フォリスチムAQカートリッジ);フォロチン(プララトレキサート溶液静注用);フォンダパリヌクス;フォルテオ(テリパラチド(rDNA由来)注射薬);ホスタマチニブ;フォサプレピタントジメグルミン注射薬(イメンド注射薬);ホスカルネットナトリウム注射薬(ホスカビル);ホスカビル(ホスカルネットナトリウム注射薬);ホスフェニトインナトリウム注射薬(Cerebyx);ホスプロポフォール二ナトリウム注射薬(Lusedra);フラグミン;フゼオン(エンフビルチド);GA101;ガドベン酸ジメグルミン注射薬(Multihance);ガドホスベセット三ナトリウム注射薬(Ablavar);ガドテリドール注射薬溶液(プロハンス);カドベルセタミド注射薬(OptiMARK);ガドキセト酸二ナトリウム注射薬(エオビスト);ガニレリクス(ガニレリクス酢酸塩注射薬);ガーダシル;GC1008;GDFD;注射用ゲムツズマブオゾガマイシン(マイロターグ);ジェノトロ
ピン;ゲンタマイシン注射薬;GENZ-112638;ゴリムマブ注射薬(シンポニー注射薬);ゴナールエフRFF(フォリトロピンアルファ注射薬);グラニセトロン塩酸塩(カイトリル注射薬);ゲンタマイシン硫酸塩;グラチラマー酢酸塩;Glucagen;グルカゴン;HAE1;Haldol(ハロペリドール注射薬);Havrix;Hectorol注射薬(ドキセルカルシフェロール注射薬);ヘッジホッグ経路阻害薬;へパリン;ハーセプチン;hG-CSF;ヒューマログ;ヒト成長ホルモン;ヒューマトロープ;HuMax;ヒュメゴン;ヒュミラ;ヒューマリン;イバンドロネートナトリウム注射薬(ボニバ注射薬);イブプロフェンリシン注射薬(NeoProfen);フマル酸イブチリド注射薬(コルベルト);イダマイシンPFS(イダルビシン塩酸注射薬);イダルビシン塩酸注射薬(イダマイシンPFS);イラリス(カナキヌマブ注射薬);注射用イミペネム及びシラスタチン(プリマキシンI.V.);イミトレックス;インコボツリナムトキシンA注射用(Xeomin);Increlex(メカセルミン[rDNA由来]注射薬);インダシンIV(インドメタシン注射薬);インドメタシン注射薬(インダシンIV);Infanrix;イノヘップ;インスリン;インスリンアスパルト[rDNA由来]注射薬(NovoLog);インスリングラルギン[rDNA由来]注射薬(ランタス);インスリングルリシン[rDNA由来]注射薬(アピドラ);インターフェロンアルファ-2b、遺伝子組換え注射用(イントロンA);イントロンA(インターフェロンアルファ-2b、遺伝子組換え注射用);Invanz(エルタペネム注射薬);Invega Sustenna(パリペリドンパルミチン酸エステル持効性懸濁注射液);インビラーゼ(サキナビルメシル酸塩);ヨーベングアンI123静脈内使用用注射薬(AdreView);イオプロミド注射薬(Ultravist);イオベルソール注射薬(オプチレイ注射薬);Iplex(メカセルミンリンファバート[rDNA由来]注射薬);Iprivask;イリノテカン塩酸塩(Camptosar注射薬);含糖酸化鉄注射薬(ヴェノファー);Istodax(ロミデプシン注射用);イトラコナゾール注射薬(スポラノックス注射薬);ジェブタナ(カバジタキセル注射薬);Jonexa;Kalbitor(エカランチド注射薬);KCL in D5NS(5%ブドウ糖及び塩化ナトリウム中塩化カリウム注射薬);KCL in D5W;KCL in NS;ケナログ10注射薬(トリアムシノロンアセトニド懸濁注射液);ケピバンス(パリフェルミン);ケプラ注射薬(レベチラセタム);ケラチノサイト;KFG;キナーゼ阻害薬;Kineret(アナキンラ);Kinlytic(ウロキナーゼ注射薬);Kinrix;クロノピン(クロナゼパム);カイトリル注射薬(グラニセトロン塩酸塩);ラコサミド錠及び注射薬(ビンパット);乳酸リンゲル液;ラノキシン注射薬(ジゴキシン注射薬);ランソプラゾール注射用(プレバシドI.V.);ランタス;ロイコボリンカルシウム(ロイコボリンカルシウム注射薬);レンテ(L);レプチン;レベミル;リューカインサルグラモスチム;ロイプロリド酢酸塩;レボチロキシン;レベチラセタム(ケプラ注射薬);ラブノックス;レボカルニチン注射薬(Carnitor注射薬);レキスキャン(レガデノソン注射薬);リオレサール髄注(バクロフェン注射薬);リラグルチド[rDNA]注射薬(ビクトーザ);ラブノックス(エノキサパリンナトリウム注射薬);ルセンティス(ラニビズマブ注射薬);Lumizyme;ルプロン(ロイプロリド酢酸塩注射薬);Lusedra(ホスプロポフォール二ナトリウム注射薬);Maci;マグネシウム硫酸塩(マグネシウム硫酸塩注射薬);マンニトール注射薬(マンニトールIV);マーカイン(ブピバカイン塩酸及びエピネフリン注射薬);マキシピーム(セフェピム塩酸塩注射用);テクネチウム注射薬MDP多用量(Multidose)キット(テクネチウムTc99mメドロナート注射薬);メカセルミン[rDNA由来]注射薬(Increlex);メカセルミンリンファバート[rDNA由来]注射薬(Iplex);メルファランHcl注射薬(アルケラン注射薬);メトトレキサート;メナクトラ;Menopur(メノトロピンス注射薬);メノトロピンス注射用(Repronex);メトヘキシタールナトリウム注射用(ブレビタールナトリウム);メチルドーパート塩酸塩注射薬、溶液(メチルドーパートHcl);メチレンブルー(メチレンブルー注射薬);酢酸メチルプレドニゾロン懸濁注射液(デポメロドール);MetMab;メトクロプラミド注射薬(Reglan注射薬);Metrodin(ウロホリトロピン注射用);メトロニダゾール注射薬(フラジール注射薬);Miacalcin;ミダゾラム(ミダゾラム注射薬);ミンパラ(シナカルセト);ミノシン注射薬(ミノサイクリン注射薬);ミノサイクリン注射薬(ミノシン注射薬);ミポメルセン;ミトキサントロン注射用濃縮液(ノバントロン);モルヒネ注射薬(Duramorph);モルヒネ硫酸塩XRリポソーム注射薬(デポデュール);モルイン酸ナトリウム(モルイン酸ナトリウム注射薬);モテサニブ;モゾビル(プレリキサフォル注射薬);Multihance(ガドベン酸ジメグルミン注射薬);多電解質及びブドウ糖注射薬;多電解質注射薬;マイロターグ(注射用ゲムツズマブオゾガマイシン);マイオザイム(アルグルコシダーゼアルファ);ナフシリン注射薬(ナフシリンナトリウム);ナフシリンナトリウム(ナフシリン注射薬);ナルトレキソンXR注射薬(ビビトロル);ナプロシン(ナプロキセン);NeoProfen(イブプロフェンリシン注射薬);ナンドロルデカン酸エステル(Nandrol Decanoate);ネオスチグミンメチル硫酸塩(ネオスチグミンメチル硫酸塩注射薬);NEO-GAA;NeoTect(テクネチウムTc99mデプレオチド注射薬);Nephramine(必須アミノ酸注射薬);Neulasta(ペグフィルグラスチム);Neupogen(フィルグラスチム);ノボリン;Novolog;NeoRecormon;Neutrexin(グルコン酸トリメトレキサート注射薬);NPH(N);Nexterone(アミオダロンHCl注射薬);ノルディトロピン(ソマトロピン注射薬);生理食塩水(塩化ナトリウム注射薬);ノバントロン(ミトキサントロン注射用濃縮液);ノボリン70/30イノレット(70%NPH、ヒトインスリンイソフェン懸濁液及び30%レギュラー、ヒトインスリン注射薬);NovoLog(インスリンアスパルト[rDNA由来]注射薬);Nplate(ロミプロスチム);ニュートロピン(ソマトロピン(rDNA由来)注射用);ニュートロピンAQ;ニュートロピンデポ(ソマトロピン(rDNA由来)注射用);オクトレオチド酢酸塩注射薬(サンドスタチンLAR);オクレリズマブ;オファツムマブ注射薬(アーゼラ);徐放性オランザピン懸濁注射液(Zyprexa Relprevv);Omnitarg;Omnitrope(ソマトロピン[rDNA由来]注射薬);オンダンセトロン塩酸注射薬(ゾフラン注射薬);OptiMARK(カドベルセタミド注射薬);オプチレイ注射薬(イオベルソール注射薬);オレンシア;Osmitrol注射薬、Aviva(マンニトール注射薬、Avivaプラスチック薬剤パッケージ);Osmitrol注射薬、Viaflex(マンニトール注射薬、Viaflexプラスチック薬剤);オステオプロテゲリン;Ovidrel(絨毛性ゴナドトロピンアルファ注射薬);オキサシリン(オキサシリン注射用);オキサリプラチン注射薬(エロキサチン);オキシトシン注射薬(ピトシン);パリペリドンパルミチン酸エステル持効性懸濁注射液(Invega Sustenna);パミドロン酸二ナトリウム注射薬(パミドロン酸二ナトリウム注射薬);パニツムマブ静注用(ベクティビックス);パパベリン塩酸塩注射薬(パパベリン注射薬);パパベリン注射薬(パパベリン塩酸塩注射薬);副甲状腺ホルモン;パリカルシトール注射薬フリップトップ型バイアル(Zemplar注射薬);PARP阻害薬;Pediarix;ペグイントロン;ペグインターフェロン;ペグフィルグラスチム;ペニシリンGベンザチン及びペニシリンGプロカイン;ペンテト酸カルシウム三ナトリウム注射薬(Ca-ジエチレントリアミン五酢酸);ペンテト酸亜鉛三ナトリウム注射薬(Zn-ジエチレントリアミン五酢酸);ペプシド注射薬(ファモチジン注射薬);Pergonal;ペルツズマブ;フェントラミンメシル酸塩(フェントラミンメシル酸塩注射用);サリチル酸フィゾスチグミン(サリチル酸フィゾスチグミン(注射薬));サリチル酸フィゾスチグミン(注射薬)(サリチル酸フィゾスチグミン);ピペラシリン及びタゾバクタム注射薬(ゾシン);ピトシン(オキシトシン注射薬);Plasma-Lyte148(多電解質注射薬);Plasma-Lyte56及びブドウ糖(多電解質及びブドウ糖注射薬、Viaflexプラスチック薬剤);PlasmaLyte;プレリキサフォル注射薬(モゾビル);ポリドカノール注射薬(Asclera);塩化カリウム;プララトレキサート溶液静注用(フォロチン);酢酸プラムリンタイド注射薬(Symlin);プレマリン注射薬(注射用結合型エストロゲン);注射用テクネチウムTc99セスタミビ用調製キット(Prep kit)(カーディオライト);プレバシドI.V.(ランソプラゾール注射用);プリマキシンI.V.(注射用イミペネム及びシラスタチン);Prochymal;プロクリット;黄体ホルモン;プロハンス(ガドテリドール注射薬溶液);プロリア(デノスマブ注射薬);プロメタジンHCl注射薬(プロメタジン塩酸注射薬);プロプラノロール塩酸塩注射薬(プロプラノロール塩酸塩注射薬);グルコン酸キニジン注射薬(キニジン注射薬);キニジン注射薬(グルコン酸キニジン注射薬);R-Gene10(塩酸アルギニン注射薬);ラニビズマブ注射薬(ルセンティス);ラニチジン塩酸塩注射薬(ザンタック注射薬);ラプティバ;リクラスト(ゾレドロン酸注射薬);Recombivarix HB;レガデノソン注射薬(レキスキャン);Reglan注射薬(メトクロプラミド注射薬);レミケード;レナジェル;Renvela(炭酸セベラマー);Repronex(メノトロピンス注射用);レトロビルIV(ジドブジン注射薬);rhApo2L/TRAIL;リンゲル及び5%ブドウ糖注射薬(ブドウ糖リンゲル液);リンゲル注射薬(リンゲル液);リツキサン;リツキシマブ;ロセフィン(セフトリアキソン);ロクロニウム臭化物注射薬(Zemuron);Roferon-A(インターフェロンアルファ-2a);Romazicon(フルマゼニル);ロミデプシン注射用(Istodax);サイゼン(ソマトロピン注射薬);サンドスタチンLAR(オクトレオチド酢酸塩注射薬);スクレロスチンAb;Sensipar(シナカルセト);Sensorcaine(ブピバカインHCI注射薬);Septocaine(アルチケーンHCI(Articane HCl)及びエピネフリン注射薬);SerostimLQ(ソマトロピン(rDNA由来)注射薬);シンポニー注射薬(ゴリムマブ注射薬);酢酸ナトリウム(ナトリウム酢酸塩注射薬);炭酸水素ナトリウム(炭酸水素ナトリウム5%注射薬);乳酸ナトリウム(乳酸ナトリウム注射薬、AVIVA);フェニル酢酸ナトリウム及び安息香酸ナトリウム注射薬(Ammonul);ソマトロピン(rDNA由来)注射用(ニュートロピン);スポラノックス注射薬(イトラコナゾール注射薬);ステラーラ注射薬(ウステキヌマブ);Stemgen;Sufenta(クエン酸スフェンタニル注射薬);クエン酸スフェンタニル注射薬(Sufenta);Sumavel;スマトリプタン注射薬(Als
uma);Symlin;Symlin Pen;全身用ヘッジホッグ拮抗薬;Synvisc-One(ヒラン(Hylan)G-F20単回関節内注射薬);タルセバ;タキソテール(ドセタクセル注射用);テクネチウムTc99m;テラバンシン注射用(ヴィバティブ);テムシロリムス注射薬(トーリセル);テノーミンI.V.注射薬(アテノロール注射薬);テリパラチド(rDNA由来)注射薬(フォルテオ);テストステロンシピオネート;テストステロンエナント酸エステル;テストステロンプロピオン酸エステル;Tev-Tropin(ソマトロピン、rDNA由来、注射用);tgAAC94;塩化タリウム;テオフィリン;チオテパ(チオテパ注射薬);サイモグロブリン(抗胸腺細胞免疫グロブリン(ウサギ);タイロゲン(チロトロピンアルファ注射用);チカルシリンナトリウム及びクラブラン酸カリウムギャラクシー(Galaxy)(チメンチン注射薬);Tigan注射薬(塩酸トリメトベンズアミド注射物質(injectable));チメンチン注射薬(チカルシリンナトリウム及びクラブラン酸カリウムギャラクシー(Galaxy));TNKase;トブラマイシン注射薬(トブラマイシン注射薬);トシリズマブ注射薬(アクテムラ);トーリセル(テムシロリムス注射薬);Totect(注射用デキスラゾキサン、静注のみ);トラスツズマブ-DM1;Travasol(アミノ酸(注射薬));トレアンダ(塩酸ベンダムスチン注射薬);トレルスター(トリプトレリンパモエート懸濁注射液用);トリアムシノロンアセトニド;酢酸トリアムシノロン;トリアムシノロンヘキサアセトニド懸濁注射液(アリストスパン注射薬20mg);Triesence(トリアムシノロンアセトニド懸濁注射液);塩酸トリメトベンズアミド注射物質(Tigan注射薬);グルコン酸トリメトレキサート注射薬(Neutrexin);トリプトレリンパモエート懸濁注射液用(トレルスター);Twinject;Trivaris(トリアムシノロンアセトニド懸濁注射液);トリセノックス(三酸化ヒ素注射薬);Twinrix;腸チフスVi;Ultravist(イオプロミド注射薬);ウロホリトロピン注射用(Metrodin);ウロキナーゼ注射薬(Kinlytic);ウステキヌマブ(ステラーラ注射薬);ウルトラレンテ(U);バリウム(ジアゼパム);バルプロ酸ナトリウム注射薬(Depacon);Valtropin(ソマトロピン注射薬);バンコマイシン塩酸塩(塩酸バンコマイシン注射薬);塩酸バンコマイシン注射薬(バンコマイシン塩酸塩);バプリゾール(コニバプタンHcl注射薬);VAQTA;バソビスト(ガドホスベセット三ナトリウム静注用);ベクティビックス(パニツムマブ静注用);ヴェノファー(含糖酸化鉄注射薬);ベルテポルフィン注射薬(ビスダイン);ヴィバティブ(テラバンシン注射用);ビクトーザ(リラグルチド[rDNA]注射薬);ビンパット(ラコサミド錠及び注射薬);ビンブラスチン硫酸塩(ビンブラスチン硫酸塩注射薬);Vincasar PFS(ビンクリスチン硫酸塩注射薬);ビクトーザ;ビンクリスチン硫酸塩(ビンクリスチン硫酸塩注射薬);ビスダイン(ベルテポルフィン注射薬);ビタミンB-12;ビビトロル(ナルトレキソンXR注射薬);ボルベン(塩化ナトリウム中ヒドロキシエチルデンプン(Hydroxyethyl Starch in Sodium Chloride)注射薬);ゼローダ;ゼニカル(オルリスタット);Xeomin(インコボツリナムトキシンA注射用);ゾレア;ザンタック注射薬(ラニチジン塩酸塩注射薬);Zemplar注射薬(パリカルシトール注射薬フリップトップ型バイアル);Zemuron(ロクロニウム臭化物注射薬);ゼナパックス(ダクリズマブ);ゼバリン;ジドブジン注射薬(レトロビルIV);ジスロマック注射薬(アジスロマイシン);Zn-ジエチレントリアミン五酢酸(ペンテト酸亜鉛三ナトリウム注射薬);ゾフラン注射薬(オンダンセトロン塩酸注射薬);Zingo;ゾレドロン酸注射用(ゾメタ);ゾレドロン酸注射薬(リクラスト);ゾメタ(ゾレドロン酸注射用);ゾシン(ピペラシリン及びタゾバクタム注射薬);Zyprexa Relprevv(徐放性オランザピン懸濁注射液)。
液剤(非注射型)
エビリファイ;AccuNeb(アルブテロール硫酸塩吸入液);Actidose Aqua(薬用炭懸濁液);薬用炭懸濁液(Actidose Aqua);アドベア;Agenerase経口液(アンプレナビル経口液);Akten(リドカイン塩酸塩眼用ゲル);Alamast(ペミロラストカリウム点眼液);アルブミン(ヒト)5%溶液(ブミネート5%);アルブテロール硫酸塩吸入液;Alinia;Alocril;アルファガン;Alrex;オルベスコ;アンプレナビル経口液;Analpram-HC;アルフォルモテロール酒石酸塩吸入液(Brovana);アリストスパン注射薬20mg(トリアムシノロンヘキサアセトニド懸濁注射液);アサコール;アズマネックス;Astepro;Astepro(アゼラスチン塩酸塩鼻用スプレー);アトロベント鼻用スプレー(臭化イプラトロピウム鼻用スプレー);アトロベント鼻用スプレー.06;オーグメンチンES-600;Azasite(アジスロマイシン点眼液);アゼライン酸(Finaceaゲル);アゼラスチン塩酸塩鼻用スプレー(Astepro);Azelex(アゼライン酸クリーム);エイゾプト(ブリンゾラミド懸濁性点眼液);静菌性生理食塩水(Bacteriostatic Saline);平衡塩類(balanced salt);ベポタスチン;バクトロバン鼻腔用;バクトロバン;Beclovent;Benzac W;Betimol;ベトプティックエス;Bepreve;ビマトプロスト点眼液;Bleph 10(スルファセタミドナトリウム点眼液10%);ブリンゾラミド懸濁性点眼液(エイゾプト);ブロムフェナク点眼液(Xibrom);Bromhist;Brovana(アルフォルモテロール酒石酸塩吸入液);ブデソニド吸入用懸濁液(パルミコート吸入液);Cambia(ジクロフェナクカリウム経口液用);Capex;Carac;Carboxine-PSE;Carnitor;Cayston(アズトレオナム吸入液用);セルセプト;Centany;Cerumenex;Ciloxan点眼液(シプロフロキサシンHCL点眼液);Ciprodex;シプロフロキサシンHCL点眼液(Ciloxan点眼液);クレマスチンフマル酸塩シロップ(クレマスチンフマル酸塩シロップ);CoLyte(PEG電解質溶液);Combiven;コムタン;Condylox;Cordran;Cortisporin懸濁性点眼液;Cortisporin耳用懸濁液;クロモリンナトリウム吸入液(Intal Nebulizer溶液);クロモリンナトリウム点眼液(Opticrom);電解質加結晶アミノ酸溶液(Crystalline Amino Acid Solution with Electrolyte)(Aminosyn電解質);Cutivate;Cuvposa(グリコピロレート経口液);シアノコバラミン(CaloMist鼻用スプレー);サイクロスポリン経口液(Gengraf経口液);サイクロジル;Cysview(ヘキサミノレブリナート塩酸塩膀胱内溶液);DermOticオイル(フルオシノロンアセトニドオイル点耳薬(Oil Ear Drop));デスモプレシン酢酸塩鼻用スプレー;DDAVP;Derma-Smoothe/FS;デキサメタゾンインテンソール;ダイアニール低カルシウム;ダイアニールPD;ジクロフェナクカリウム経口液用(Cambia);ジダノシン小児用散経口液用(ヴァイデックス);ディフェリン;ディランチン125(フェニトイン経口懸濁液);Ditropan;ドルゾラミド塩酸塩点眼液(トルソプト);ドルゾラミド塩酸塩-チモロールマレイン酸塩点眼液(コソプト);ドボネックススカルプ(カルシポトリエン溶液);ドキシサイクリンカルシウム経口懸濁液(ビブラマイシン経口用);Efudex;エラプレース(イデュルスルファーゼ溶液);Elestat(エピナスチンHCl点眼液);Elocon;エピナスチンHCl点眼液(Elestat);エピビルHBV;Epogen(エポエチンアルファ);エリスロマイシン局所用液1.5%(Staticin);Ethiodol(エチオダイズド油);エトスクシミド経口液(ザロンチン経口液);オイラックス;Extraneal(イコデキストリン腹フィルム透析溶液);Felbatol;フェリデックスI.V.(フェルモキシデス注射可能溶液);Flovent;Floxin耳用薬(オフロキサシン耳科用液);Flo-Pred(プレドニゾロン酢酸エステル経口懸濁液);Fluoroplex;フルニソリド点鼻液(フルニソリド鼻用スプレー.025%);フルオロメトロン懸濁性点眼液(FML);フルルビプロフェンナトリウム点眼液(Ocufen);FML;Foradil;フマル酸ホルモテロール吸入液(Perforomist);フォサマックス;フラダンチン(ニトロフラントイン経口懸濁液);フロキソン;ガンマガード液(静注用免疫グロブリン(ヒト)10%);ガントリシン(アセチルスルフイソキサゾール小児用懸濁液);ガチフロキサシン点眼液(Zymar);Gengraf経口液(サイクロスポリン経口液);グリコピロレート経口液(Cuvposa);ハルシノニド局所用液(Halog溶液);Halog溶液(ハルシノニド局所用液);HEP-LOCK U/P(防腐剤無添加ヘパリンロック用フラッシュ液);ヘパリンロック用フラッシュ液(Hepflush 10);ヘキサミノレブリナート塩酸塩膀胱内溶液(Cysview);酒石酸水素ヒドロコドン及びアセトアミノフェン経口液(Lortab Elixir);ヒドロキノン3%局所用液(Melquin-3局所用液);IAP拮抗薬;Isopto;臭化イプラトロピウム鼻用スプレー(アトロベント鼻用スプレー);イトラコナゾール経口液(スポラノックス経口液);ケトロラクトロメタミン点眼液(Acular LS);カレトラ;ラノキシン;レクシヴァ;ロイプロリド酢酸塩デポー懸濁液用(ルプロンデポ11.25mg);レボベタキソロール塩酸塩懸濁性点眼液(ベタキソン);レボカルニチン錠、経口液、無糖(Carnitor);レボフロキサシン点眼液0.5%(Quixin);リドカインHCl無菌液(キシロカインMPF無菌液);Lok Pak(ヘパリンロック用フラッシュ液);ロラゼパムインテンソール;Lortab Elixir(酒石酸水素ヒドロコドン及びアセトアミノフェン経口液);Lotemax(エタボン酸ロテプレドノール懸濁性点眼液);エタボン酸ロテプレドノール懸濁性点眼液(Alrex);低カルシウム腹フィルム透析溶液(ダイアニール低カルシウム);ルミガン(ビマトプロスト点眼液0.03%緑内障用);ルプロンデポ11.25mg(ロイプロリド酢酸塩デポー懸濁液用);メゲストロール酢酸塩経口懸濁液(メゲストロール酢酸塩経口懸濁液);MEK阻害薬;Mepron;Mesnex;メスチノン;メサラミン注腸剤(Rectal Suspension Enema)(Rowasa);Melquin-3局所用液(ヒドロキノン3%局所用液);MetMab;メチルドーパートHcl(メチルドーパート塩酸塩注射薬、溶液);Methylin経口液(メチルフェニデートHCl経口液5mg/5mL及び10mg/5mL);酢酸メチルプレドニゾロン懸濁注射液(デポメロドール);メチルフェニデートHCl経口液5mg/5mL及び10mg/5mL(Methylin経口液);コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム(ソルメドロール);メチプラノロール点眼液(Optipranolol);Migranal;Miochol-E(アセチルコリン塩化物眼内溶液);Micro-K液体懸濁液用(塩化カリウム徐放製剤液体懸濁液用);ミノシン(ミノサイクリン塩酸塩経口懸濁液);ナサコート;ネオマイシン硫酸塩及びポリミキシンB硫酸塩及びヒドロコルチゾン;ネパフェナク懸濁性点眼液(ネバナック);ネバナック(ネパフェナク懸濁性点眼液);ニトロフラントイン経口懸濁液(フラダンチン);Noxafil(ポサコナゾール経口懸濁液);ニスタチン(経口)(ニスタチン経口懸濁液);ニスタチン経口懸濁液(ニスタチン(経口));Ocufen(フルルビプロフェンナトリウム点眼液);オフロキサシン点眼液(オフロキサシン点眼液);オフロキサシン耳科用液(Floxin耳用薬);オロパタジン塩酸塩点眼液(Pataday);Opticrom(クロモリンナトリウム点眼液);Optipranolol(メチプラノロール点眼液);パタノール;Pediapred;PerioGard;フェニトイン経口懸濁液(ディランチン125);Phisohex;ポサコナゾール経口懸濁液(Noxafil);塩化カリウム徐放製剤液体懸濁液用(Micro-K液体懸濁液用);Pataday(オロパタジン塩酸塩点眼液);Patanase鼻用スプレー(オロパタジン塩酸塩鼻用スプレー);PEG電解質溶液(CoLyte);ペミロラストカリウム点眼液(Alamast);Penlac(シクロピロクス局所用液);PENNSAID(ジクロフェナクナトリウム局所用液);Perforomist(フマル酸ホルモテロール吸入液);腹フィルム透析溶液;フェニレフリン塩酸塩点眼液(ネオシネフリン);フォスフォリンアイオダイド(エコチオパートヨウ化物点眼液用);ポドフィロックス(ドフィロックス局所用液);Pred Forte(プレドニゾロン酢酸エステル懸濁性点眼液);プララトレキサート溶液静注用(フォロチン);Pred Mild;プレドニゾンインテンソール;プレドニゾロン酢酸エステル懸濁性点眼液(Pred Forte);プレバシド;PrismaSol溶液(滅菌血液濾過(Sterile Hemofiltration)血液濾過透析溶液(Hemodiafiltration Solution));プロエアー;Proglycem;プロハンス(ガドテリドール注射薬溶液);塩酸プロパラカイン点眼液(Alcaine);Propine;パルミコート;プルモザイム;Quixin(レボフロキサシン点眼液0.5%);QVAR;ラパミューン;レベトール;Relacon-HC;ロタリックス(経口生ロタウイルスワクチン懸濁液);経口生ロタウイルスワクチン懸濁液(ロタリックス);Rowasa(メサラミン注腸剤(Rectal Suspension Enema));サブリル(ビガバトリン経口液);サクロシダーゼ経口液(Sucraid);サンディミュン;Sepra;Serevent Diskus;ソルコーテフ(ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム);ソルメドロール(コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム);スピリーバ;スポラノックス経口液(イトラコナゾール経口液);Staticin(エリスロマイシン局所用液1.5%);スタレボ;Starlix;滅菌血液濾過(Sterile Hemofiltration)血液濾過透析溶液(Hemodiafiltration Solution)(PrismaSol溶液);Stimate;スクラルファート(カラファート懸濁液);スルファセタミドナトリウム点眼液10%(Bleph 10);Synarel点鼻液(子宮内フィルム症用酢酸ナファレリン点鼻液);Taclonex Scalp(カルシポトリエン及びジプロピオン酸ベタメタゾン局所懸濁液);タミフル;トービイ;TobraDex;Tobradex ST(トブラマイシン/デキサメタゾン懸濁性点眼液0.3%/0.05%);トブラマイシン/デキサメタゾン懸濁性点眼液0.3%/0.05%(Tobradex ST);チモロール;Timoptic;トラバタンズ;トレプロスチニル吸入液(Tyvaso);トルソプト(ドルゾラミド塩酸塩点眼液);Tyvaso(トレプロスチニル吸入液);ベントリン;ブイフェンド;ビブラマイシン経口用(ドキシサイクリンカルシウム経口懸濁液);ヴァイデックス(ジダノシン小児用散経口液用);ビガバトリン経口液(サブリル);Viokase;ビラセプト;ビラミューン;ビ
タミンK1(ビタミンK1の流体コロイド溶液);ボルタレン眼科用薬(ジクロフェナクナトリウム点眼液);ザロンチン経口液(エトスクシミド経口液);ザイアジェン;ザイボックス;Zymar(ガチフロキサシン点眼液);Zymaxid(ガチフロキサシン点眼液)。
薬物クラス
5α-還元酵素阻害薬;5-アミノサリチル酸塩;5HT3受容体拮抗薬;アダマンタン抗ウイルス薬;副腎皮質ステロイド;副腎コルチコステロイド阻害薬;アドレナリン作動性気管支拡張薬;高血圧緊急症用剤;肺高血圧症用剤;アルドステロン受容体拮抗薬;アルキル化剤;α-アドレナリン受容体拮抗薬;α-グルコシダーゼ阻害薬;代替薬;殺アメーバ薬;アミノグリコシド;アミノペニシリン;アミノサリチル酸塩;アミリン類似体;鎮痛薬配合剤;鎮痛薬;アンドロゲン及び蛋白同化ステロイド;アンジオテンシン変換酵素阻害薬;アンジオテンシンII阻害薬;肛門直腸製剤;食欲抑制薬;制酸薬;駆虫薬;抗血管原性眼科用剤;抗CTLA-4モノクローナル抗体;抗感染性薬;抗アドレナリン作動薬、中枢作用型;抗アドレナリン作動薬、末梢作用型;抗アンドロゲン薬;抗狭心症薬;抗不整脈薬;抗喘息薬配合剤;抗生物質/抗腫瘍薬;抗コリン性制吐薬;抗コリン性抗パーキンソン薬;抗コリン性気管支拡張薬;抗コリン性変時性薬(anticholinergic chronotropic agent);抗コリン作用薬/鎮痙薬;凝固阻止剤;抗痙攣薬;抗うつ薬;抗糖尿病薬;抗糖尿病薬配合剤;止瀉薬;抗利尿ホルモン;解毒薬;制吐薬/抗暈眩薬;抗真菌薬;抗ゴナドトロピン薬;痛風治療薬;抗ヒスタミン薬;抗高脂血症薬;高脂血症用配合剤;降圧薬配合剤;尿酸降下薬;抗マラリア薬;抗マラリア薬配合剤;抗マラリア薬キノリン類;代謝拮抗薬;抗片頭痛薬;抗腫瘍性解毒剤;抗腫瘍性インターフェロン;抗腫瘍性モノクローナル抗体;抗腫瘍薬;抗パーキンソン薬;抗血小板薬;抗緑膿菌ペニシリン系薬;抗乾癬薬;抗精神病薬;抗リウマチ薬;防腐剤及び殺菌薬;抗甲状腺薬;抗毒素及び抗蛇毒素;抗結核薬;抗結核薬配合剤;鎮咳薬;抗ウイルス薬;抗ウイルス薬配合剤;抗ウイルスインターフェロン;抗不安薬、鎮静薬、及び催眠薬;アロマターゼ阻害薬;非定型抗精神病薬;アゾール抗真菌薬;細菌性ワクチン;バルビツール酸系抗痙攣薬;バルビツール薬;BCR-ABLチロシンキナーゼ阻害薬;ベンゾジアゼピン系抗痙攣薬;ベンゾジアゼピン;βアドレナリン遮断薬;βラクタマーゼ阻害薬;胆汁酸隔離剤;生物学的製剤;ビスホスホネート製剤;骨吸収阻害薬;気管支拡張薬配合剤;気管支拡張薬;カルシトニン;カルシウムチャネル遮断薬;カルバメート系抗痙攣薬;カルバペネム;炭酸脱水素酵素阻害抗痙攣薬;炭酸脱水素酵素阻害薬;心緊張薬(cardiac stressing agent);心選択性β遮断薬;心血管作動薬;カテコールアミン;CD20モノクローナル抗体;CD33モノクローナル抗体;CD52モノクローナル抗体;中枢神経系薬;セファロスポリン;耳垢水;キレート剤;ケモカイン受容体拮抗薬;クロライドチャネルアクチベーター;コレステロール吸収阻害薬;コリン作動薬;コリン作動性筋興奮薬;コリンエステラーゼ阻害薬;中枢神経興奮薬;凝固調整剤;コロニー刺激因子;避妊薬;副腎皮質刺激ホルモン;クマリン類及びインダンジオン類;cox-2阻害薬;充血除去薬;外皮用薬;診断的放射性医薬品;ジベンザゼピン系抗痙攣薬;消化酵素;ジペプチジルペプチダーゼ4阻害薬;利尿薬;ドパミン作用性抗パーキンソン薬;アルコール依存性に使用される薬物;エキノカンジン;EGFR阻害薬;エストロゲン受容体拮抗薬;エストロゲン;去痰薬;第Xa因子阻害剤;脂肪酸誘導体抗痙攣薬;フィブリン酸誘導体;第1世代セファロスポリン;第4世代セファロスポリン;機能性腸疾患薬;胆石可溶化薬(gallstone solubilizing agent);GABA類似体;GABA再取り込み阻害薬;GABAトランスアミナーゼ阻害薬;胃腸薬;全身麻酔薬;尿生殖路薬;胃腸刺激薬;グルココルチコイド;グルコース上昇剤(glucose elevating agent);グリコペプチド系抗生物質;糖タンパク質抗血小板薬;グリシルシクリン類;ゴナドトロピン放出ホルモン;ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬;ゴナドトロピン;I群抗不整脈薬;II群抗不整脈薬;III群抗不整脈薬;IV群抗不整脈薬;V群抗不整脈薬;成長ホルモン受容体遮断薬;成長ホルモン;ヘリコバクターピロリ除菌薬;H2拮抗薬;造血幹細胞モビライザー(mobilizer);へパリン拮抗薬;へパリン;HER2阻害薬;植物製品;ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬;ホルモン補充療法;ホルモン類;ホルモン/抗腫瘍薬;ヒダントイン系抗痙攣薬;違法(ストリート)薬物;免疫グロブリン;免疫薬;免疫抑制薬;インポテンス薬;インビボ診断生物学的製剤;インクレチンミメティクス;吸入抗感染性薬;吸入コルチコステロイド;強心薬;インスリン;インスリン様増殖因子;インテグラーゼ鎖移転阻害薬;インターフェロン;静脈内栄養製品;ヨード造影剤;イオン化ヨード造影剤;鉄製品;ケトライド類;緩下剤;鎮癩薬;ロイコトリエン調整剤;リンコマイシン誘導体;脂質化グリコペプチド;局所注射麻酔薬;ループ利尿薬;肺表面活性剤;リンパ管染色剤;リソソーム酵素;マクロライド誘導体;マクロライド類;磁気共鳴イメージング造影剤;マスト細胞安定化剤;医療ガス;メグリチニド類;代謝薬;メチルキサンチン類;ミネラルコルチコイド;ミネラル及び電解質;その他薬剤;その他鎮痛薬;その他抗生物質;その他抗痙攣薬;その他抗うつ薬;その他抗糖尿病薬;その他制吐薬;その他抗真菌薬;その他抗高脂血症薬;その他抗マラリア薬;その他抗腫瘍薬;その他抗パーキンソン薬;その他抗精神病薬;その他抗結核薬;その他抗ウイルス薬;その他抗不安薬、鎮静薬及び催眠薬;その他生物学的製剤;その他骨吸収阻害薬;その他心血管作動薬;その他中枢神経系薬;その他凝固調整剤;その他利尿薬;その他尿生殖路薬;その他GI薬;その他ホルモン;その他代謝薬;その他眼科用剤;その他耳用薬;その他呼吸薬;その他性ホルモン;その他局所薬;その他未分類薬;その他腟用薬;有糸分裂阻害薬;モノアミン酸化酵素阻害薬;モノクローナル抗体;口及び咽喉用製品;mTOR阻害薬;mTORキナーゼ阻害薬;粘液溶解薬;マルチキナーゼ阻害薬;筋弛緩薬;散瞳薬;麻薬性鎮痛薬配合剤;麻薬性鎮痛薬;鼻用抗感染性薬;鼻用抗ヒスタミン薬及び充血除去薬;鼻用潤滑剤及び潅注剤;鼻用製剤;鼻用ステロイド;天然ペニシリン系薬;ノイラミニダーゼ阻害薬;神経筋遮断薬;次世代セファロスポリン;ニコチン酸誘導体;硝酸薬;NRTI;非心選択性β遮断薬;非ヨード造影剤;非イオン性ヨード造影剤;非スルホニル尿素;非ステロイド性抗炎症薬;ノルエピネフィリン再取り込み阻害薬;ノルエピネフィリン-ドパミン再取り込み阻害薬;ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬(NRTI);栄養補助食品;栄養製品;眼用麻酔剤;眼用抗感染性薬;眼用抗炎症薬;眼用抗ヒスタミン薬及び充血除去薬;眼用診断用薬;眼用緑内障薬;眼用潤滑剤及び潅注剤;眼用製剤;眼用ステロイド;抗感染性薬追加眼用ステロイド;眼用外科薬;経口栄養補助食;耳用麻酔薬;耳用抗感染性薬;耳用製剤;耳用ステロイド;抗感染性薬追加耳用ステロイド;オキサゾリジンジオン抗痙攣薬;副甲状腺ホルモン及び類似体;ペニシリナーゼ耐性ペニシリン;ペニシリン系薬;末梢性オピオイド受容体拮抗薬;末梢性血管拡張薬;末梢作用型抗肥満薬;フェノチアジン制吐薬;フェノチアジン抗精神病薬;フェニルピペラジン抗うつ薬;血漿増量剤;血小板凝集抑制薬;血小板刺激剤;ポリエン類;カリウム保持性利尿薬;プロバイオティクス;黄体ホルモン受容体調節薬;プロゲスチン;プロラクチン阻害薬;プロスタグランジンD2拮抗薬;蛋白分解酵素阻害剤;プロトンポンプ阻害剤;ソラレン類;精神治療薬;精神治療薬配合剤;プリンヌクレオシド;ピロリジン抗痙攣薬;キノロン剤;造影剤;放射線補助剤;放射線剤;放射線共役剤(radiologic conjugating agent);放射性医薬品;RANKリガンド阻害薬;遺伝子組換えヒトエリスロポエチン;レニン阻害薬;呼吸薬;呼吸吸入薬製品;リファマイシン誘導体;サリチル塩;硬化剤;第2世代セファロスポリン;選択的エストロゲン受容体調節薬;選択的セロトニン再取り込み阻害薬;セロトニン-ノルエピネフィリン再取り込み阻害薬;セロトニン作動性神経腸調節薬;性ホルモン配合剤;性ホルモン;骨格筋弛緩薬配合剤;骨格筋弛緩薬;禁煙剤;ソマトスタチン及びソマトスタチン類似体;殺精子剤;スタチン;滅菌灌流溶液;ストレプトミセス誘導体;スクシンイミド抗痙攣薬;スルホンアミド;スルホニル尿素;合成排卵誘発薬;四環系抗うつ薬;テトラサイクリン;治療用放射性医薬品;サイアザイド系利尿薬;チアゾリジンジオン類;チオキサンテン類;第3世代セファロスポリン;トロンビン阻害剤;血栓溶解薬;甲状腺剤;陣痛抑制薬;局所座瘡薬;局所薬;局所麻酔薬;局所抗感染性薬;局所抗生物質;局所抗真菌薬;局所抗ヒスタミン薬;局所抗乾癬薬;局所抗ウイルス薬;局所収斂薬;局所排膿促進薬;局所脱色剤;局所皮膚軟化薬;局所角質溶解薬;局所ステロイド;抗感染性薬追加局所ステロイド;トキソイド;トリアジン抗痙攣薬;三環系抗うつ薬;三官能性モノクローナル抗体;腫瘍壊死因子(TNF)阻害薬;チロシンキナーゼ阻害薬;超音波造影剤;上気道用配合剤;尿素抗痙攣薬;尿路抗感染性薬;尿路鎮痙薬;尿pH調整剤;子宮収縮剤;ワクチン;混合ワクチン;腟抗感染薬;膣坐剤;血管拡張薬;バソプレッシン拮抗薬;昇圧薬;VEGF/VEGFR阻害薬;ウイルス性ワクチン;関節内補充薬;ビタミン及びミネラル配合物;ビタミン。
診断試験
17-ヒドロキシプロゲステロン;ACE(アンジオテンシンI変換酵素);アセトアミノフェン;酸性ホスファターゼ;副腎皮質刺激ホルモン;活性凝固時間;活性化プロテインC耐性;副腎皮質刺激ホルモン(ACTH);アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT);アルブミン;アルドラーゼ;アルドステロン;アルカリフォスファターゼ;アルカリフォスファターゼ(ALP);α1-抗トリプシン;α-フェトプロテイン;アルファフェトプロテイン;アンモニアレベル;アミラーゼ;ANA(抗核アントボディ(antinuclear antbodie));ANA(抗核抗体);アンジオテンシン変換酵素(ACA);アニオンギャップ;抗カルジオリピン抗体;抗カルジオリピンアンティブボディ(antivbodies)(ACA);抗セントロメア抗体;抗利尿ホルモン;抗DNA;抗デオキシリボヌクレアーゼB;抗グリアジン抗体;抗糸球体基底フィルム抗体;抗HBc(B型肝炎コア抗体);抗HBs(B型肝炎表面抗体;抗リン脂質抗体;抗RNAポリメラーゼ;抗スミス(Sm)抗体;抗平滑筋抗体;抗ストレプトリジンO価(ASO);抗トロンビンIII;抗Xa活性;抗Xaアッセイ;アポリポタンパク;ヒ素;アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST);B12;好塩基球;β2-ミクログロブリン;β-ヒドロキシブチレート;B-HCG;ビリルビン;直接ビリルビン;間接ビリルビン;総ビリルビン;出血時間;血液ガス(動脈性);血液尿素窒素(BUN);BUN;BUN(血液尿素窒素);CA125;CA15-3;CA19-9;カルシトニン;カルシウム;カルシウム(イオン化);一酸化炭素(CO);癌胎児性抗原(CEA);CBC;CEA;CEA(癌胎児性抗原);セルロプラスミン;CH50クロライド;コレステロール;HDLコレステロール;血栓溶解時間;血餅退縮時間;CMP;CO2;寒冷凝集素;補体第3成分;銅;副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)刺激試験;コルチゾル;コートロシン刺激試験;Cペプチド;CPK(総);CPK-MB;C反応性タンパク;クレアチニン;クレアチニンキナーゼ(CK);クリオグロブリン;DAT(直接抗グロブリン試験);Dダイマー;デキサメタゾン抑制試験;DHEA-S;希釈ラッセルクサリ蛇毒;楕円赤血球;好酸球;赤血球沈降速度(ESR);エストラジオール;エストリオール;エタノール;エチレングリコール;ユーグロブリン溶解;第V因子ライデン;第VIII因子インヒビター;第VIII因子レベル;フェリチン;フィブリン体分解産物;フィブリノーゲン;葉酸塩;葉酸塩(血清;ナトリウム分画排泄率(FENA);FSH(卵胞刺激因子);FTA-ABS;γグルタミルトランスフェラーゼ(GGT);ガストリン;GGTP(γグルタミルトランスフェラーゼ);グルコース;成長ホルモン;ハプトグロビン;HBeAg(B型肝炎e抗原);HBs-Ag(B型肝炎表面抗原);ヘリコバクターピロリ;ヘマトクリット;ヘマトクリット(HCT);ヘモグロビン;ヘモグロビンA1C;ヘモグロビン電気泳動;A型肝炎抗体;C型肝炎抗体;IAT(間接抗グロブリン試験);免疫固定法(IFE);鉄;乳酸脱水素酵素(LDH);乳酸(乳酸塩);LDH;LH(黄体形成)ホルモン;リパーゼ;ループス抗凝固因子;リンパ球;マグネシウム;MCH(平均赤血球ヘモグロビン量);MCHC(平均赤血球ヘモグロビン濃度);MCV(平均赤血球容積);マロン酸メチル;単球;MPV(平均血小板容積);ミオグロビン;好中球;副甲状腺ホルモン(PTH);リン;血小板(plt);カリウム;プレアルブミン;プロラクチン;前立腺特異抗原(PSA);プロテインC;プロテインS;PSA(前立腺特異抗原);PT(プロトロンビン時間);PTT(部分トロンボプラスチン時間);RDW(赤血球分布幅);レニン;レンニン;網状赤血球数;網状赤血球;リウマチ因子(RF);血沈速度;血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(SGPT;血清タンパク電気泳動(SPEP);ナトリウム;T3レジン摂取率(T3RU);フリーT4;トロンビン時間;甲状腺刺激ホルモン(TSH);チロキシン(T4);全鉄結合能(TIBC);総タンパク;トランスフェリン(鉄結合性グロブリン);トランスフェリン飽和剤;トリグリセリド(TG);トロポニン;尿酸;シアノコバラミン(ビタミンB12);白血球(WBC);ウィダール試験。
定義
本開示の文脈においては、以下の定義及び略称を使用する。
本開示の文脈においては、以下の定義及び略称を使用する。
RFは高周波である。
用語「少なくとも(at least)」は、本開示の文脈においては、同用語に続く整数と「等しい又はこの整数よりも大きい(equal or more)」ことを意味する。「含む(comprising)」という語は他の要素又は工程を排除するものではなく、また、不定冠詞「a」又は「an」は別段の定めがなければ複数形を排除するものではない。パラメータ範囲が示される場合、範囲の限界として与えられるパラメータ値及び前記範囲内にあるパラメータの全ての値の開示を意図する。
例えば、処理ステーション又は処理デバイスに対する「第1の」及び「第2の」又は類似の言及は、存在する最小数の処理ステーション又はデバイスを指すものであり、処理ステーション及びデバイスの順序又は総数を必ずしも示すものとは限らない。これらの用語は、処理ステーション又は各ステーションにおいて実施される特定の処理の数を限定するものではない。
本発明の目的においては、「有機ケイ素前駆体」は、四価ケイ素原子が酸素又は窒素原子及び有機炭素原子(有機炭素原子は少なくとも1個の水素原子と結合した炭素原子である)に結合した、以下の結合の少なくとも1つを有する化合物である。
揮発性の有機ケイ素前駆体は、PECVD装置に蒸気として供給され得る前駆体と定義され、任意の有機ケイ素前駆体とされ得る。任意選択的に、有機ケイ素前駆体は、直鎖シロキサン、単環シロキサン、多環シロキサン、ポリシルセスキオキサン、アルキルトリメトキシシラン、直鎖シラザン、単環シラザン、多環シラザン、ポリシルセスキアザン、及びこれら前駆体のいずれか2つ以上の組み合わせからなる群から選択され得る。
本明細書及び特許請求の範囲において、PECVD前駆体、気体反応物又はプロセスガス及びキャリアガスの供給量は「標準体積」で表される場合がある。チャージガス又は他の一定量のガスの標準体積は、(実際の送達温度及び圧力を考慮しない)標準温度及び圧力において一定量のガスが占める体積である。標準体積は異なる体積の単位を使用して測定することができるが、それでもなお本開示及び特許請求の範囲の範囲内とされ得る。例えば、同じ一定量のガスを、標準立方センチメートルの数値、標準立方メートルの数値、又は標準立方フィートの数値として表すことができる。標準体積もまた異なる標準温度及び圧力を使用して定義することができるが、それでもなお本開示及び特許請求の範囲の範囲内とされ得る。例えば、標準温度が0℃、標準圧力が760Torr(従来のまま)である可能性もあり、標準温度が20℃、標準圧力が1Torrである可能性もある。しかし、特定のケースでどのような標準を使用したとしても、2つ以上の異なるガスの相対量を特定のパラメータを明示せずに比較する場合、特段の言及のない限り、各ガスに対して同じ体積の単位、標準温度の単位及び標準圧力の単位が使用される。
本明細書においては、PECVD前駆体、気体反応物又はプロセスガス及びキャリアガスの対応する供給速度は単位時間あたりの標準体積で表される。例えば、実施例において、流量は標準立方センチメートル/分として表され、sccmと略される。他のパラメータと同様、秒又は時間などの他の時間単位を使用できるが、2つ以上のガスの流量を比較する場合、特段の言及のない限り、一貫したパラメータが使用される。
「容器」は、本開示の文脈においては、少なくとも1つの開口部と、内側又は内表面を画定する壁とを備えた任意の種類の物品であり得る。基材は内腔を有する容器の内側壁であり得る。本開示は特定の容量の薬剤パッケージ又は他の容器に必ずしも限定されるわけではないが、内腔が0.001mL~1000mL、任意選択的に0.5~50mL、任意選択的に1~10mL、任意選択的に0.5~5mL、任意選択的に1~3mLの空隙容量を有し得る薬剤パッケージ又は他の容器が考えられる。基材表面は、少なくとも1つの開口部及び内側又は内表面を有する容器の内側又は内表面の一部又は全てであり得る。
容器は、本開示の文脈においては、1つ又は複数の開口部を有し得る。サンプル管(1つの開口部)又はシリンジバレル(2つの開口部)の開口部のような1つ又は2つの開口部が好適である。容器が2つの開口部を有する場合、それらは同じ大きさとすることも異なる大きさとすることもできる。1つより多い開口部がある場合、1つの開口部は本開示によるPECVDコーティング方法のガス注入口用に使用することができ、他の開口部はキャップが嵌められるか開放されるかのいずれかである。本開示による容器は、例えば、血液又は尿などの生物学的流体を採取又は保存するためのサンプル管、生物学的に活性の化合物又は組成物、例えば薬剤又は薬剤組成物を保存又は送達するためのシリンジ(又はその一部、例えば、シリンジバレル)、生物学的材料又は生物学的に活性の化合物若しくは組成物を保存するためのバイアル、管、例えば、生物学的材料又は生物学的に活性の化合物若しくは組成物を輸送するためのカテーテル、又は流体を保持するための、例えば、生物学的材料又は生物学的に活性の化合物若しくは組成物を保持するためのキュベットであり得る。
容器にはサンプル採取(例えば採血)又は分析用の試薬又は防腐薬が提供され得る。例えば、採血用容器は、内腔を画定する内側又は内表面と外表面とを有し得る。不動態化層又はpH保護コーティングは内側又は内表面上にあることができ、容器は、その内腔内に化合物又は組成物、例えば、クエン酸塩又はクエン酸塩含有組成物を含み得る。
容器は任意の形状のものとすることができ、その開端部の少なくとも1つの近傍にある実質的に円筒状の壁を有する容器が好適である。一般に、容器の内壁は、例えばサンプル管又はシリンジバレル内のような円筒形であり得る。サンプル管及びシリンジ又はそれらの一部(例えばシリンジバレル)が考えられる。
「疎水性層」は、本発明の文脈においては、コーティング又は層が、コーティング又は層でコーティングされた表面のぬれ張力を、対応するコーティングされていない表面と比べて低下させることを意味する。したがって、疎水性は、コーティングされていない基材及びコーティング又は層の両方の機能であり得る。用語「疎水性」が使用される他の文脈の適切な代替物にも同じことが当てはまる。用語「親水性」はその逆、即ち、基準サンプルと比べてぬれ張力が増加することを意味する。本疎水性層はそれらの疎水性及び疎水性を提供するプロセス条件によって主に定義される。好適な疎水性コーティング又は層及びその適用、特性及び用途については、あらゆる目的において参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第7,985,188号明細書に記載されている。適用性のある追加的なコーティングは、米国特許第9,554,968号明細書、国際出願PCT/US2014023813号明細書、国際出願PCT/US2015022154号明細書、国際出願PCT/US2012064489号明細書、米国特許出願公開第14/357418号明細書、国際出願PCT/US2014023813号明細書、米国特許出願公開第14/774073号明細書、国際出願PCT/US1348709号明細書、米国特許出願公開第14/412472号明細書、国際出願PCT/US2016047622号明細書、及び/又は米国特許出願公開第13/240797号明細書に開示されており、そのそれぞれは、あらゆる目的において参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本開示の任意の実施形態においては疎水性コーティング又は層の特性も有する二重機能不動態化層又はpH保護コーティングが提供され得る。
本明細書を通して、w、x、y及びzの値を実験組成物SiwOxCyHzに適用可能である。本明細書を通して使用されるw、x、y及びzの値は、分子中の原子の数又は種類を限定するものというよりもむしろ、(例えばコーティング又は層の)比率又は実験式と解釈すべきである。例えば、分子組成Si4O4C8H24を有するオクタメチルシクロテトラシロキサンは、分子式中のw、x、y及びzのそれぞれを最大公約数の4で割ることにより得た以下の実験式、即ちSi1O1C2H6で記述され得る。w、x、y及びzの値はまた、整数に限定されない。例えば、分子組成Si3O2C8H24の(非環式)オクタメチルトリシロキサンは、Si1O0.67C2.67H8に可約である。また、SiOxCyHzはSiOxCyと等価として記載され得るが、SiOxCyの存在を示すために、水素の存在をあらゆる比率で示す必要はない。
「ぬれ張力」は表面の疎水性又は親水性の特定の測度である。本開示の文脈における任意のぬれ張力測定方法は、ASTM D2578又はASTM D2578に記載されている方法に変更を施したものある。この方法では、標準的なぬれ張力の溶液(ダイン溶液(dyne solutions)と称される)を使用し、プラスチックフィルム表面をちょうど2秒間濡らすものに最も近い溶液を決定する。これがフィルムのぬれ張力である。本明細書中において使用する手順はASTM D 2578に変更を施したものであり、基材は平坦なプラスチックフィルムではなく、PET管を形成するためのプロトコルに従って作成し、(対照以外の)管内側を疎水性コーティング又は層でコーティングする(欧州特許出願公開第2251671(A2)号明細書の実施例9を参照)ためのプロトコルに従いコーティングされた管である。
本開示による「滑性コーティング又は層」は、コーティングされていない表面よりも低い摩擦抵抗を有するコーティング又は層である。
(本明細書内の別の場所により詳しく定義されるように)本発明による「不動態化層又はpH保護コーティング」は、下地表面若しくは層を不動態化する又は層に接触する流体組成物から保護する。
SiOxのコーティングを、プラズマ化学気相成長法(PECVD)又は他の化学気相成長法によって薬剤パッケージの容器、特に熱可塑性パッケージ上に堆積させ、酸素、空気、二酸化炭素若しくは他のガスが容器に入ることを防止する及び/又は薬剤材料がパッケージ壁内に若しくはパッケージ壁を通して浸出することを防止するバリアコーティング又は層として機能させる。バリアコーティング又は層は、不動態化層又はpH保護コーティングのない容器と比べて、大気ガス、例えば酸素の、内腔内への侵入を低減するのに効果的であり得る。
任意の実施形態においては、蒸着コーティング又は層は、任意選択的に、また、又は代替的に、溶質バリアコーティング又は層であり得る。ガラスからプラスチックシリンジに転換する上での主な懸念はプラスチックから材料が浸出する可能性である。プラズマコーティング技術によって、非金属気体前駆体、例えば、HMDSO又はOMCTS又は他の有機ケイ素化合物から得られるコーティング又は層は微量金属を含まず、無機金属及び有機溶質のバリアコーティング又は層として機能し、コーティングされた基材からこれら種がシリンジ流体中に浸出することを防止する。プラスチックシリンジの浸出制御に加えて、同プラズマ不動態化層又はpH保護コーティング技術は、更に高いレベルの浸出性有機オリゴマー及び触媒を含有するエラストマープラスチック組成物で典型的に作成されたプランジャチップ、ピストン、ストッパ又はシールに溶質バリアを付与する可能性を提供する。
更に、合成及び生物学的医薬製剤が予め充填された特定のシリンジは酸素及び水分に非常に感受性がある。ガラスからプラスチックシリンジバレルへの転換における重要な因子は、プラスチックの酸素及び水分バリア性能の向上であろう。プラズマ不動態化層又はpH保護コーティング技術は、長期間の保存寿命にわたって酸素及び水分から保護するために、SiOxバリアコーティング又は層を維持するのに好適であり得る。
任意の実施形態において、バリアコーティング又は層によって有用に排除される薬物中の溶質の例としては、抗菌性防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、pH緩衝液、及びこれらいずれかの組み合わせが挙げられる。任意の実施形態においては、蒸着コーティング又は層は、任意選択的に、薬物の可溶性を増加するために使用される助溶剤を含む溶剤用の溶剤バリアコーティング又は層であり得る。
任意の実施形態においては、蒸着コーティング又は層は、任意選択的に、水、グリセリン、プロピレングリコール、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、アセトン、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、綿実油、ベンゼン、ジオキサン、又はこれらのいずれか2つ以上の組み合わせのためのバリアコーティング又は層であり得る。
任意の実施形態においては、蒸着コーティング又は層は、任意選択的に、金属イオンバリアコーティング又は層であり得る。
任意の実施形態においては、蒸着コーティング又は層は、任意選択的に、前述のバレルベース樹脂のいずれか及びそれら各組成物の任意の他の成分などの、バレル材料の浸出を防止又は低減するためのバレル壁材料バリアコーティング又は層であり得る。
しかしながら、本発明者は、このようなバリアコーティング若しくは層又はSiOxのコーティングは一部の流体組成物、例えば、約5を超えるpHを有する水性組成物によって浸食又は溶解されることを見出した。化学気相成長法によって適用されるコーティングは非常に薄くなり得る(厚さ数十~数百ナノメートル)ため、比較的遅い速度の浸食であっても製品パッケージの所望の保存寿命よりも短時間でバリアコーティング又は層の効果を排除又は低減させる可能性がある。これは流体薬剤組成物にとって特に問題となり得る。なぜなら、それらの多くが血液及び他のヒト又は動物の体液のpHと同様のおよそ7又はより広くは5~9の範囲のpHを有するからである。製剤のpHが高くなるほど製剤はSiOxコーティングをより急速に浸食又は溶解する。
本発明者は、更に、保護コーティングがなければ、ホウケイ酸ガラス表面は一部の流体組成物、例えば、約5を超えるpHを有する水性組成物によって浸食又は溶解されることを見出した。これは流体薬剤組成物にとって特に問題となり得る。なぜなら、それらの多くが血液及び他のヒト又は動物の体液のpHと同様のおよそ7又はより広くは5~9の範囲のpHを有するからである。製剤のpHが高くなるほど製剤はガラスをより急速に浸食又は溶解する。ガラスの小粒子は約5を超えるpHを有する水性組成物によってえぐり取られるため、そのような浸食又は溶解からガラスの層間剥離も生じる可能性がある。
本発明者は、更に、環式ポリシロキサン前駆体から形成された特定のSiOxCy若しくはSiNxCyの不動態化層又はpH保護コーティング(この不動態化層又はpH保護コーティングは相当の有機成分を有する)は、流体組成物に曝された場合に急速に浸食せず、実際のところ、流体組成物が5~9の範囲内のより高いpHを有する場合にはよりゆっくりと浸食又は溶解することを見出した。例えば、pH8においては、前駆体オクタメチルシクロテトラシロキサン即ちOMCTSから作成された不動態化層又はpH保護コーティングの溶解速度は非常に遅くなり得る。したがって、これらSiOxCy若しくはSiNxCyの不動態化層又はpH保護コーティングを、SiOxのバリアコーティング又は層を被覆するために使用することができ、それを不動態化するか薬剤パッケージ内の流体組成物から保護することによってバリアコーティング又は層の利点を保持する。これらSiOxCy若しくはSiNxCyの不動態化層又はpH保護コーティングは、また、ガラス表面、例えば、ホウケイ酸ガラス表面を被覆するために使用することができ、それを不動態化するか薬剤パッケージ内の流体組成物から保護することによってガラスの層間剥離、浸食及び溶解を防止する。
本開示は以下の理論の精度に依拠するものではないが、効果的なSiOxCy不動態化層又はpH保護コーティングの材料特性と、米国特許第7,985,188号明細書及び国際出願PCT/US11/36097号明細書に記載されている効果的な滑性層の材料特性は場合によっては類似しているため、本明細書の特定実施例、米国特許第7,985,188号明細書又は国際出願PCT/US11/36097号明細書に記載されている滑性層の特性を有するコーティングは、また、特定の場合においては、パッケージのバリアコーティング又は層を不動態化又は保護するための不動態化層又はpH保護コーティング層として及びその逆としても機能すると考えられる。
他の前駆体及び方法を使用して、pH保護コーティング若しくは層又は不動態化処理を適用することができる。同様に、これらは、上述のpH保護コーティング又は層に加えて、又はその代わりとして、別個の表面コーティング又は層として使用することができる。後者の形式に対応するために、これらの層及びコーティングは、本明細書においては表面層及びコーティングと称されるが、本明細書で不動態化又はpH保護処理と記載される場合がある。例えば、ヘキサメチレンジシラザン(HMDZ)を前駆体として使用することができる。HMDZはその分子構造に酸素を含まないという利点を有する。この不動態化処理は、HMDZによる、SiOxバリア層の表面処理であると考えられる。シラノール結合部位における二酸化ケイ素コーティングの分解を遅延させる及び/又は排除するために、コーティングを不動態化しなければならない。HMDZによる表面の不動態化(及び任意選択的にHMDZ由来コーティングのいくつかの単層の適用)は溶解に対する表面の強化をもたらし、分解の低減につながると考えられる。HMDZは二酸化ケイ素コーティング中に存在する-OH部位と反応し、その結果、NH3の放出及びS-(CH3)3のケイ素への結合(水素原子が発生してHMDZの窒素と結合し、NH3を生成すると考えられる)が生じると考えられる。
このHMDZ不動態化は、考えられるいくつかの経路によって達成されると考えられる。
考えられる1つの経路は、周囲温度でのHMDZの脱水/気化である。まず、例えば、ヘキサメチレンジシロキサン(HMDSO)を使用してSiOx表面を堆積させる。コーティングされたそのままの二酸化ケイ素表面を、その後、HMDZ蒸気と反応させる。一実施形態においては、SiOx表面が対象物品上に堆積されるとすぐに真空が維持される。HMDSO及び酸素は除去され、ベース真空が得られる。ベース真空が得られると、HMDZ蒸気がmTorr範囲から大Torr(many Torr)の圧力で(対象の部分にコーティングされたそのままの)二酸化ケイ素の表面上に流される。HMDZは、その後、(反応の副生成物である、生じたNH3と共に)除去される。ガスストリーム中のNH3の量は(残留ガス分析器、例としてRGAを用いて)監視することができ、NH3がもはや検出されない場合に反応が完了する。この部分は、その後、(清浄なドライガス又は窒素と共に)大気に排出される。得られた表面は、その後、不動態化されたことが分かる。この方法は、任意選択的に、プラズマを形成することなく実施できると考えられる。
代替的に、SiOxバリアコーティング又は層の形成後、真空は、HMDZの脱水/気化前に破壊することができる。その後、HMDZの脱水/気化が、SiOxバリアコーティング又は層の形成に使用したものと同じ装置又は異なる装置のいずれかにおいて実施され得る。
高温でのHMDZの脱水/気化も考えられる。代替的に、上記プロセスは室温を超える最大約150℃の高温で実施され得る。最高温度は被コーティング部分を構成する材料によって決定される。コーティングされている部分を歪ませない或いは損傷しない上限温度を選択すべきである。
プラズマアシストによるHMDZの脱水/気化も考えられる。上記実施形態の脱水/気化のいずれかを実施した後、その部分にHMDZ蒸気を導入すると、プラズマが発生する。プラズマ電力は数ワット~100ワット超の範囲とされ得る(SiOxを堆積させるのに使用したものと同様の電力)。上記はHMDZに限定されるものではなく、水素と反応する任意の分子、例えば、本明細書に記載されている窒素含有前駆体のいずれかに適用可能であり得る。
pH保護コーティング又は層を適用する別の手法は、pH保護コーティング又は層としてアモルファスカーボン若しくはフルオロカーボンコーティング(又はフッ素化炭化水素コーティング)又はこれら2つの組み合わせを適用することである。
アモルファスカーボンコーティングは、飽和炭化水素(例えば、メタン又はプロパン)又は不飽和炭化水素(例えば、エチレン、アセチレン)をプラズマ重合の前駆体として使用し、PECVDによって形成することができる。フルオロカーボンコーティング(又はフッ素化炭化水素コーティング)は、フルオロカーボン(例えば、ヘキサフルオロエチレン又はテトラフルオロエチレン)から得られる。いずれかのタイプのコーティング又は両者の組み合わせは、真空PECVD又は大気圧PECVDによって堆積され得る。
更に、フルオロシリコン前駆体を使用して、SiOxバリア層の上にpH保護コーティング又は層を提供することができると考えられる。これは、前駆体としてヘキサフルオロシランなどのフッ素化シラン前駆体及びPECVDプロセスを使用することにより実施することができる。得られるコーティングはまた、非ぬれ性のコーティングであると予想される。
更に、本明細書に記載されているpH保護コーティング又は層プロセスの任意の実施形態はまた、プラズマを閉じ込めるための被コーティング物品を使用することなく実施することができると考えられる。
SiOxバリア層を保護又は不動態化するために考えられる更に別のコーティング法は、ポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂を使用したバリア層のコーティングである。例えば、バリアコーティングを施した部分は、流体ポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂溶解物、溶液、又は分散体中でディップコーティングされ、オートクレービング又は他の加熱により60~100℃の温度で硬化され得る。ポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂のコーティングは、pH5~8の水性環境で優先的に使用され得ると考えられる。なぜなら、このような樹脂は、そのpH範囲内で紙における高い湿潤強度を提供することが知られているからである。湿潤強度とは、長時間にわたって完全に水に浸漬させた紙が機械的強度を維持する能力であり、SiOxバリア層上のポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂のコーティングは、水性媒体中で同様の耐溶解性を有すると考えられる。また、ポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂は紙に対して潤滑性の向上を付与するため、例えばCOC又はCOPで出来た熱可塑性表面上のコーティングの形態でも潤滑性を付与すると考えられる。
SiOx層を保護するための更なる別の手法は、pH保護コーティング又は層としてポリフルオロアルキルエーテルの液体適用コーティングを適用し、これに続いて、pH保護コーティング又は層を大気圧プラズマ硬化させることである。例えば、TriboGlide(登録商標)は、従来、潤滑性を付与するために使用されているため、本明細書に記載されている商標TriboGlide(登録商標)で実施されるプロセスを使用して、潤滑層でもあるpH保護コーティング又は層を提供することができると考えられる。
表面層及びコーティング並びにpH保護又は不動態化コーティング及び層は、SiOx層又はコーティングを保護すると本明細書に記載されているが、これは、本開示の実施形態において必須ではない。表面層及びコーティング並びにpH保護又は不動態化コーティング及び層は、容器若しくはコンテナの壁の表面又はフィルム若しくはバッグなどの他の表面に直接適用してもよい。
好ましい薬物接触面はコーティング又は層を含み、このコーティング又は層は、可撓性を提供するものの、水分バリア、耐崩壊性、相溶性などが挙げられるがこれらに限定されない本明細書に記載されるコーティング又は層の望ましい特性を保持する。特に関心が高いのは、水分バリア、耐崩壊性、相溶性などが挙げられるがこれらに限定されない本明細書に記載されるコーティング又は層の望ましい特性を不利に減少させることなく、下地表面、壁、又はフィルムの1倍、10倍、100倍、又はこれを超える伸張及び伸長を提供することができるコーティング又は層である。したがって、本開示の実施形態は、1つ以上のこのようなコーティング及び層を提供するが、他のコーティング及び層も本開示の範囲及び幅内において考えられ得る。
詳細な説明
ここで、いくつかの実施形態が示される添付の図面を参照して、本開示をより詳細に説明する。しかしながら、本開示は、多くの異なる形態で具現化することができ、ここで説明する実施形態に限定されるものと解釈すべきではない。むしろ、これらの実施形態は、特許請求の範囲の文言により示される全範囲を有する本開示の例である。全体を通して、同様の数字は同様の要素又は対応する要素を指す。以下の開示は、特定の実施形態に特に限定されない限りは全実施形態に関連する。
ここで、いくつかの実施形態が示される添付の図面を参照して、本開示をより詳細に説明する。しかしながら、本開示は、多くの異なる形態で具現化することができ、ここで説明する実施形態に限定されるものと解釈すべきではない。むしろ、これらの実施形態は、特許請求の範囲の文言により示される全範囲を有する本開示の例である。全体を通して、同様の数字は同様の要素又は対応する要素を指す。以下の開示は、特定の実施形態に特に限定されない限りは全実施形態に関連する。
CAR T細胞療法
CAR T細胞療法:実験室(又は製薬工場)において、患者のT細胞が癌細胞に結合して癌細胞を死滅させるように患者のT細胞(免疫細胞の一種)を変化させる治療の一種である。患者の腕の静脈の血液を、チューブを通してアフェレーシスマシンに流し、アフェレーシスマシンがT細胞を含む白血球を除去し、残りの血液を患者に戻す。その後、実験室(又は製薬工場)で、キメラ抗原受容体(CAR)と呼ばれる特殊な受容体の遺伝子をT細胞に挿入する。実験室(又は製薬工場)で無数のCAR T細胞を培養し、その後、輸注によって患者に投与する。CAR T細胞は癌細胞の抗原に結合し、癌細胞を死滅させることができる。
CAR T細胞療法:実験室(又は製薬工場)において、患者のT細胞が癌細胞に結合して癌細胞を死滅させるように患者のT細胞(免疫細胞の一種)を変化させる治療の一種である。患者の腕の静脈の血液を、チューブを通してアフェレーシスマシンに流し、アフェレーシスマシンがT細胞を含む白血球を除去し、残りの血液を患者に戻す。その後、実験室(又は製薬工場)で、キメラ抗原受容体(CAR)と呼ばれる特殊な受容体の遺伝子をT細胞に挿入する。実験室(又は製薬工場)で無数のCAR T細胞を培養し、その後、輸注によって患者に投与する。CAR T細胞は癌細胞の抗原に結合し、癌細胞を死滅させることができる。
CAR-Tの概要
典型的なCAR T細胞製造プロセスは、白血球分離による患者の末梢血単核球(PBMC)の採取から開始される。白血球分離は、白血球を分離し、採取するための操作である。白血球分離は、CAR(キメラ抗原受容体)T細胞療法と呼ばれる治療の第1工程である。採取したT細胞は、CARと呼ばれる特別バージョンのT細胞を作製するために使用される。白血球分離は、通常、数時間かけて行われ、その間、患者の血液は凝固阻止剤で処理され、余分な赤血球及び血小板を除去するために遠心分離にかけられる。末梢血単核球(PBMC)は、丸い核を有する末梢血球である。これらの細胞は、リンパ球(T細胞、B細胞、NK細胞)及び単球からなるのに対して、赤血球及び血小板は核を有さず、顆粒球(好中球、好塩基球、及び好酸球)は複数に分葉した核を有する。ヒトでは、リンパ球がPBMC集団の大部分を占め、これに単球が続く。アフェレーシスは、人の血液を装置に通して1つの特定の成分を分離し、残りを循環系に戻す医療技術である。したがって、アフェレーシスは体外療法である。白血球分離を、外来患者の長時間の処置から、従来の血液濾過を植込み型デバイスに代替するプロセスへと向上させるために、バイオエンジニアリングによる解決策を使用することができる。例えば、特定のT細胞サブセットをインビボで動員するための皮下の生体材料足場が開発されている。更に、官能化カーボンナノチューブがインビトロでT細胞を動員し、活性化することに成功したことが示されており、類似のアプローチをインビボで使用できる可能性がある。このモデルの範囲内において、デバイスは、感染の確率を低下させるために滅菌野下で患者に植え込み、数日後に、トランスフェクションに適した細胞傷害性T細胞の富化集団と共に回収され得る。血液学的悪性腫瘍は、骨髄などの造血組織の細胞又は免疫系の細胞に発生する癌の形態である。血液癌の例は、急性及び慢性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、及び骨髄異形成症候群である。CAR-Tは、現在、開始当初の時の骨髄移植(BMT)と同様の普及率(adoption)を示す。サイトカイン放出症候群は、いくつかの疾患又は感染症の合併症として発生する全身性炎症反応症候群の一形態であり、また、いくつかのモノクローナル抗体薬及び養子T細胞療法の副作用である。神経毒性は、生物学的、化学的、又は物理的物質が中枢神経系及び/又は末梢神経系の構造及び機能に悪影響を及ぼす毒性の一形態である。固形腫瘍の適切な標的抗原を見つけるのは困難であることが判明しており、腫瘍微環境へのT細胞の侵入を向上させるための戦略が必要である。CAR-は、現時点で、血液系癌の治療に最も有効である。自家幹細胞移植では、幹細胞(未分化細胞であり、そこから他の細胞型が発生する)が人から取り出され、保存され、後にこの同一人物に戻される。現在のいくつかの臨床試験では、凍結及び解凍を使用したT細胞の輸送に成功しているが、以下のような改善の余地が残されている。
a.細胞生存率及び免疫プロファイルの変化を確認するためのQCメカニズム。
b.DMSO(凍結保存試薬)の除去。
c.血液を凍結させる必要をなくすための低温保存溶液の使用。
典型的なCAR T細胞製造プロセスは、白血球分離による患者の末梢血単核球(PBMC)の採取から開始される。白血球分離は、白血球を分離し、採取するための操作である。白血球分離は、CAR(キメラ抗原受容体)T細胞療法と呼ばれる治療の第1工程である。採取したT細胞は、CARと呼ばれる特別バージョンのT細胞を作製するために使用される。白血球分離は、通常、数時間かけて行われ、その間、患者の血液は凝固阻止剤で処理され、余分な赤血球及び血小板を除去するために遠心分離にかけられる。末梢血単核球(PBMC)は、丸い核を有する末梢血球である。これらの細胞は、リンパ球(T細胞、B細胞、NK細胞)及び単球からなるのに対して、赤血球及び血小板は核を有さず、顆粒球(好中球、好塩基球、及び好酸球)は複数に分葉した核を有する。ヒトでは、リンパ球がPBMC集団の大部分を占め、これに単球が続く。アフェレーシスは、人の血液を装置に通して1つの特定の成分を分離し、残りを循環系に戻す医療技術である。したがって、アフェレーシスは体外療法である。白血球分離を、外来患者の長時間の処置から、従来の血液濾過を植込み型デバイスに代替するプロセスへと向上させるために、バイオエンジニアリングによる解決策を使用することができる。例えば、特定のT細胞サブセットをインビボで動員するための皮下の生体材料足場が開発されている。更に、官能化カーボンナノチューブがインビトロでT細胞を動員し、活性化することに成功したことが示されており、類似のアプローチをインビボで使用できる可能性がある。このモデルの範囲内において、デバイスは、感染の確率を低下させるために滅菌野下で患者に植え込み、数日後に、トランスフェクションに適した細胞傷害性T細胞の富化集団と共に回収され得る。血液学的悪性腫瘍は、骨髄などの造血組織の細胞又は免疫系の細胞に発生する癌の形態である。血液癌の例は、急性及び慢性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、及び骨髄異形成症候群である。CAR-Tは、現在、開始当初の時の骨髄移植(BMT)と同様の普及率(adoption)を示す。サイトカイン放出症候群は、いくつかの疾患又は感染症の合併症として発生する全身性炎症反応症候群の一形態であり、また、いくつかのモノクローナル抗体薬及び養子T細胞療法の副作用である。神経毒性は、生物学的、化学的、又は物理的物質が中枢神経系及び/又は末梢神経系の構造及び機能に悪影響を及ぼす毒性の一形態である。固形腫瘍の適切な標的抗原を見つけるのは困難であることが判明しており、腫瘍微環境へのT細胞の侵入を向上させるための戦略が必要である。CAR-は、現時点で、血液系癌の治療に最も有効である。自家幹細胞移植では、幹細胞(未分化細胞であり、そこから他の細胞型が発生する)が人から取り出され、保存され、後にこの同一人物に戻される。現在のいくつかの臨床試験では、凍結及び解凍を使用したT細胞の輸送に成功しているが、以下のような改善の余地が残されている。
a.細胞生存率及び免疫プロファイルの変化を確認するためのQCメカニズム。
b.DMSO(凍結保存試薬)の除去。
c.血液を凍結させる必要をなくすための低温保存溶液の使用。
活性化--最も一般的に使用されている活性化プロセスは、抗原提示に依存せず、IL-2補充と共に、CD3/CD28抗体フラグメントでコーティングされたビーズを用いてT細胞を培養することを含む。現在の方法は時間のかかるものであり、持続的なシグナリング(活性化)は疲弊の原因となり得る。
代替的な活性化方法--組織工学的アプローチでは、aAPC(人工抗原提示細胞)の代わりにカスタマイズ可能なリガンド提示足場(ligand-presenting scaffold)を介して活性化プロセスを向上させることができる。これらは、リガンド提示の制御された空間的又は時間的パターンを特徴とし得る。
T細胞の増殖--増殖は、患者への導入又は輸注に利用可能なT細胞の集団を増大させるために必要であり、製造業者に応じて、遺伝子形質導入の前又は後のいずれかに行うことができる。単回使用のバイオプロセシングバッグ、即ち、ウェーブバッグ、ロッキングバッグなどを使用する。
細胞増殖プロセスには約10日かかり、細胞を採取し、配送のために凍結保存する。ビーズの課題は、特にバイオプロセシングバッグ内で撹拌された場合の凝集である。プロセスの最後におけるビーズの取り出しは剪断応力を生じさせ、T細胞を損傷するおそれがある。
遺伝子移入-T細胞にウイルスベクターを導入する。これは、CAR T細胞療法の全体的な有効性の制約要因であるため、遺伝子移入を向上させるためのバイオエンジニアリング戦略に対する需要は高い。
臨床における現時点での治療の安全性に関する主な懸念は、サイトカイン放出症候群、神経毒性、及びオフターゲットCAR T細胞活性であり、これらは全て、重篤な有害事象をもたらし、場合によっては、患者の死亡をもたらしている。これらの課題を軽減するための努力が最も重要である。
CAR Tの包装の概要
CAR Tサンプル採取、薬物製造、及び患者への薬物送達
CAR Tには、患者の血液の採取(約30~70ml)を伴う。この採取は、病院又は採血センター(draw center)で行われる。血液は、極低温で凍結するように特に設計されたバッグに採取される。バッグはEVA製である。凍結保存に使用される血液バッグの技術データシートが添付されている。バッグは、通常、チューブ類が取り付けられる2~3つのポートを有する。
CAR Tサンプル採取、薬物製造、及び患者への薬物送達
CAR Tには、患者の血液の採取(約30~70ml)を伴う。この採取は、病院又は採血センター(draw center)で行われる。血液は、極低温で凍結するように特に設計されたバッグに採取される。バッグはEVA製である。凍結保存に使用される血液バッグの技術データシートが添付されている。バッグは、通常、チューブ類が取り付けられる2~3つのポートを有する。
血液を採取し、その後、バッグをアルミニウムカセット内に入れる。カセットは厚さ約1インチであり、概ねDVDケースのサイズである。
血液バッグに、アルミニウムカセット内で凍結サイクルが施される(凍結速度は段階的に制御される)。血液を-120~-150℃に凍結する。カセットは、凍結すると、血液を-120~-150℃に維持するための液体窒素と共に、二次包装に入れられる。
凍結した血液は、飛行機、トラックによって製薬会社に輸送する。製薬会社において、血液を室温まで解凍し、この血液を使用してCAR T薬を作製する。CAR T薬(30~70ml)を別の血液バッグに入れる。血液バッグ内のCAR T薬をアルミニウムカセットに入れる。CAR T薬を凍結する。凍結したCAR T薬を、血液を-120~-150℃に維持するための液体窒素と共に、二次包装に入れる。CAR T薬を病院に輸送する。病院でCAR T薬を解凍し、患者に輸注する。このプロセスの完了には約25日かかる。
CAR Tの包装に関する課題
CAR T採血に関する最大の課題は、極低温に維持された場合にEVAバッグが欠けたり、割れたり、壊れたりする可能性があることである。EVAバッグは、-120~-150℃において脆くなる。大手製薬会社によるある研究では、2008年から2018年に凍結血液バッグの133件の破損がFDAに報告されたと示されている。これらの破損の大部分は破壊であり、凍結した血液バッグの保存中に見つかったものである。充填量、輸送及び落下の影響に関して、CAR Tに使用される血液バッグの取り扱いに関する小規模な研究が行われた。
・充填量-最小30ml、最大70ml。
・輸送
・落下-カセットに入れた凍結血液バッグを1メートル落下させる
・3つのサンプル集団があり、全てのサンプルは、充填済みバッグで、凍結され、アルミニウムカセットに入れられていた。
(i)対照-輸送なし
(ii)輸送するが落下させない
(iii)輸送し落下させる
CAR T採血に関する最大の課題は、極低温に維持された場合にEVAバッグが欠けたり、割れたり、壊れたりする可能性があることである。EVAバッグは、-120~-150℃において脆くなる。大手製薬会社によるある研究では、2008年から2018年に凍結血液バッグの133件の破損がFDAに報告されたと示されている。これらの破損の大部分は破壊であり、凍結した血液バッグの保存中に見つかったものである。充填量、輸送及び落下の影響に関して、CAR Tに使用される血液バッグの取り扱いに関する小規模な研究が行われた。
・充填量-最小30ml、最大70ml。
・輸送
・落下-カセットに入れた凍結血液バッグを1メートル落下させる
・3つのサンプル集団があり、全てのサンプルは、充填済みバッグで、凍結され、アルミニウムカセットに入れられていた。
(i)対照-輸送なし
(ii)輸送するが落下させない
(iii)輸送し落下させる
対照サンプルには外見上の破損はなかった。輸送及び輸送プラス落下の両サンプルは、以下を含む破損があった。(1)バッグの縁の欠け、(2)シール(継ぎ目)にまで及ぶバッグの割れ、及び(3)サンプリングポート周囲の割れ(この破損は、バッグが解凍された際の漏れにつながる)。
サンプル破壊の影響を軽減するために、患者は2つの血液バッグの提供を求められる(バックアップの採取)。
大手製薬会社は、現在、バッグ破壊の課題に対処するために二次包装に着目している。
CAR Tの包装を改善する機会
プロセス、即ち、採取、薬物製造などの全体を通して、CAR Tの包装に対する変更を評価しなければならない。
プロセス、即ち、採取、薬物製造などの全体を通して、CAR Tの包装に対する変更を評価しなければならない。
(バッグの代わりに)剛性パッケージを使用する可能性はあるが、剛性パッケージは、CAR Tプロセス全体に対する影響が大きくなる可能性がある。
各バッグ又はコンテナ上の固有のIDは、別個のラベル(及び低温での接着の課題)が場合によっては不要となる可能性があるため、長期的には有益となり得る。
本開示のコーティングは、バッグからの浸出物が増加するリスクを上昇させることなくバッグの構造を変更する又は最適化する手法を提供する。コーティングは、パッケージの堅牢性の改善を施しながらも、薬物接触面を同じ状態に維持する。
PECVD処理された薬剤パッケージ又は他の容器
本明細書中に記載される及び/又は本明細書中に記載される方法に従い調製される不動態化層又はpH保護コーティングを備えた容器は、化合物又は組成物の受け入れ及び/又は保存及び/又は送達のために使用され得る。化合物又は組成物は感受性が高くなり得、例えば、空気感受性が高くなり得、酸素感受性が高くなり得、湿度感受性が高くなり得、及び/又は機械的影響に対して感受性が高くなり得る。化合物又は組成物は生物学的に活性の化合物又は組成物、例えば、インスリン若しくはインスリンを含む組成物などの製剤又は薬剤であり得る。インスリンなどの注射可能な又は他の液剤を収容するプレフィルドシリンジが特に考慮され得る。
本明細書中に記載される及び/又は本明細書中に記載される方法に従い調製される不動態化層又はpH保護コーティングを備えた容器は、化合物又は組成物の受け入れ及び/又は保存及び/又は送達のために使用され得る。化合物又は組成物は感受性が高くなり得、例えば、空気感受性が高くなり得、酸素感受性が高くなり得、湿度感受性が高くなり得、及び/又は機械的影響に対して感受性が高くなり得る。化合物又は組成物は生物学的に活性の化合物又は組成物、例えば、インスリン若しくはインスリンを含む組成物などの製剤又は薬剤であり得る。インスリンなどの注射可能な又は他の液剤を収容するプレフィルドシリンジが特に考慮され得る。
別の態様においては、化合物又は組成物は、生物学的流体、任意選択的に、体液、例えば、血液又は血液分画であり得る。本開示の特定態様においては、化合物又は組成物は、その必要に応じて対象者に投与される製品、例えば、(ドナーからレシピエントへの血液の輸血又はある患者からこの患者への血液の再導入のように)血液又はインスリンなどの、注射される製品であり得る。
本明細書中に記載される及び/又は本明細書中に記載される方法に従い調製される不動態化層又はpH保護コーティングを備えた容器は、更に、その内部空間に収容された化合物又は組成物を容器材料の表面の機械的及び/又は化学的作用から保護するために使用され得る。例えば、本明細書中に記載される及び/又は本明細書中に記載される方法に従い調製される不動態化層又はpH保護コーティングを備えた容器は、化合物又は組成物の成分の沈殿及び/又は凝固又は血小板活性化、例えば、インスリン沈殿又は血液凝固又は血小板活性化を防止又は低減するために使用され得る。
本明細書中に記載される及び/又は本明細書中に記載される方法に従い調製される不動態化層又はpH保護コーティングを備えた容器は、更に、例えば、1種以上の化合物が容器周囲の環境から容器の内部空間に進入することを防止又は低減することにより、容器の内部に収容された化合物又は組成物を薬剤パッケージ又は他の容器外部の環境から保護するために使用され得る。このような環境化合物は、ガス又は液体、例えば、大気ガス又は酸素、空気及び/又は水分を含有する液体であり得る。
図を参照すると、本開示の一態様は、バリアコーティング又は層30及び不動態化層又はpH保護コーティング34が、化合物若しくは組成物との接触及び/又は化合物若しくは組成物の保存及び/若しくは送達のために、バイオプロセスバッグ、CAR-T細胞製造若しくは処理を含むCAR-T細胞療法に使用されるバッグ、プロセスフラスコ、サンプル採取管(例えば、採血管及び/又は閉端型サンプル採取管)などの容器の内壁16の少なくとも一部分、導管、キュベット、又は容器部品(例えば、プランジャチップ、ピストン、ストッパ、又はシール)に直接的又は間接的に適用される方法であり得る。
図1及び図8を参照すると、本開示によるコンテナ10の実施形態が示される。コンテナ10は、任意選択的に、ワイン箱を作成する標準的な方法を使用して構築される。ワイン箱は、一般に、プラスチックバッグ内に収容されたワインを含む。プラスチックバッグは、バッグを保持するための保護シェル及び剛性構造体を提供する箱(通常、厚紙)内に保持される。ワイン箱及びこれを作成するプロセスの例は、米国特許第3,474,933号明細書及び米国特許第4,274,554号明細書及び米国特許出願公開第2012/0255971号明細書に開示されており、これらは全て、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
本開示によるコンテナ10の実施形態は、パッケージ本体14とパッケージ用蓋16とを任意選択的に含む外パッケージ12を含むが、一体型パッケージも本開示の範囲内である。外パッケージ12は、厚紙、プラスチック又は軟質金属(例えばアルミニウム)などの安価な剛性又は半剛性材料から好ましくは構築される。
コンテナ10は、高純度溶媒(好ましくはヘキサン)などの液体を収容するための密閉可撓性バッグ18を更に含む。外パッケージ12内に保持されるバッグは、ポリエチレンと類似する物理的性質を持つポリエチレン又は別の薄い可撓性ポリマーから好ましくは構築されている。可撓性バッグ18は、主表面部分32を有する少なくとも1つのフィルムシート20で出来ている。
図8を参照すると、材料をバッグの内外に送るための3つのスパウト又はポート24を有するバイオプロセスバッグ18が示されている。1つ以上のポート24は、任意選択的に、固体反応物又は他の材料を受け入れるほど十分に大きく作成することができ、1つ以上のポート24は、液体の導入又は除去用に特に適合され得る。ポート24は、参照符号52などのチューブ類を接続するための取付部品50を有し得る、又は参照符号52などのチューブ類は所定の位置に恒久的に成形され得る。
代替的に、フィルムシート20は、任意の数の異なる層の包装用ラミネートであってもよく、層としては、水分封止層、支持層、ヒートシール可能層、装飾層、印刷層、タイ層などが挙げられ得る。このようなラミネートは、包装業界では良く知られており、ここで詳述する必要はない。
厚さ2~1000ナノメートル(nm)、任意選択的に、厚さ10~200nm、任意選択的に、厚さ20~200nm、任意選択的に、厚さ20~30nmのバリアコーティング30が、少なくとも1つの主表面部分32上に任意選択的に提供される。本開示の目的では、SiOxコーティング若しくは層又は他のバリアコーティング若しくは層の厚さは、透過電子顕微鏡法(TEM)によって決定される。任意選択的に、任意の実施形態においては、バリアコーティング30は、xが約1.5~約2.9、若しくは1.5~約2.6、若しくは約2、若しくは約2.3であるSiOxを含む、又はxが約1.5~約2.9、若しくは1.5~約2.6、若しくは約2、若しくは約2.3であるSiOxから本質的になる。本開示の目的では、xの値、要するに、酸素に対するケイ素の比率は、一般にXPSとして知られるX線光電子分光法によって決定される。その代わりに、任意選択的に、他の種類のバリア層を使用することもできる。
バリアコーティング30は、所望のように、バリア層30がフィルムシート20を内腔46の内容物から保護するように機能する場合、任意選択的に内腔46に面する。一実施形態においては、フィルムシート20は、シート20の側に第1及び第2主表面32を有し、バリアコーティング30は第1主表面32上のみにあり、内表面を好ましくは画定する。これは図4及び図5に示される。任意選択的に、バリアコーティング30は第1主表面32と同一範囲を占め、任意選択的に、シール22内に延びることができるが、シールの外側の最側縁部にまでは延びない。
バリアコーティング30を可撓性バッグ18の内側表面上に提供する別の利点は、これにより、取り扱い及び輸送中にバリアコーティング30を摩耗及び他の損傷からある程度保護することである。任意選択的に、任意の実施形態においては、対向する主表面部分32のそれぞれは、バリアコーティング30で少なくとも部分的にコーティングされている。任意選択的に、対向する主表面32のそれぞれは、全体がバリアコーティング30でコーティングされ、(可撓性バッグ18の内容物の漏れ又は透過を防止するように作成され得るスパウト24の近辺以外は)途切れることなく完全に内腔46を覆っている。この実施形態は、図6に示され、また、オプションが図4の実施形態にある。
対向する主表面部分32の間に少なくとも1つのシール22が提供される。本開示又は図面の参照符号22は、シールを包括的に示す。様々な形態を有するシール22は、対向シール36(図4に示される)、重ねシール34(図5及び図6に示される)、エンドシール28(図7に示される)、及びサイドシール38(同じく図7に示される)とより具体的に定義される。エンドシール28、サイドシール38、及び周囲シール40は一般に対向シールであるが、代替的に、任意の実施形態においては、重ねシール34を使用することができる。限定されることなく、他のシールタイプ及びパターンも使用することができる。少なくとも1つのフィルムシート20及び少なくとも1つのシール22は、内腔46を含む可撓性バッグ18を画定する。
バリアコーティング30は、任意選択的に、シール22内に延びる。バリアコーティング30は、組み立てられたシール内において、接合される各々のフィルムシート20の融着部48の間にバリアコーティング30が位置している場合、本明細書に記載の通りシール22内に延びる。したがって、図4、図5及び図6は全て、シール22内に延びるバリアコーティング30を示す。シール22の両側のバリアコーティング30がシール内に延びる図4の実施形態が好ましいが、特に、主な関心が、溶媒又は他の流体内容物44の放出に対する内部バリアというよりもむしろ酸素の侵入に対するバリアを提供することである場合、シールの一方の側のみのバリアコーティングがシール内に延びる図5及び図6の実施形態も考えられる。
極めて薄く、ごくわずかな体積を有するバリアコーティング30は、フィルムシート20の対向表面が互いに直接ヒートシール可能であることを条件として、隣接するフィルムシート20を融着するためのヒートシール又は超音波シーリング法の使用を妨げないと考えられる。更に、ヒート又は超音波シーリングのプロセスでは、シール22内に延びるバリアコーティング30の部分が破壊され、隣接するフィルムシート20間の直接接触を可能にすると考えられる。シーリング後、シールが生じる前にバリアコーティング30が存在していたのであれば、完成後のシール内に見られるかどうかを問わず、バリアコーティング30は依然としてシール内に延びていると考えられる。しかしながら、代替的に、周知のように、シールは、互いにシールされる表面間に接着剤を置くことにより生じさせることができる。
バッグ18は、任意選択的に、1枚の2次元ポリマーフィルムシートを3次元のバッグに形成することにより作成される。この実施形態は図7に示され、各側面を内側に折りたたみ、各側面の自由端を互いに位置合わせして、シールし、サイドシール38を形成した1枚のシート20を示す。各々の端部は、エンドシール28によってシールされている。したがって、可撓性バッグ18は、サイドシール38と第1及び第2エンドシール28とによって接合された1枚のフィルムシート20から形成される。
代替的に、バッグ18は、既知の方法に従って互いに接合され、シール(背としても知られる)22に沿ってシールされ、図1に示すような3次元のバッグ18を形成する2つ以上の別個の(本来は2次元の)フィルムシート20a、20bから作成することができる。この実施形態では、2つのシート20a及び20bは、周囲シール40によって接合されている。
任意選択的に、バッグ18は、外パッケージ12の開口部26内に着座するように適合された開閉式スパウト24を含む。バッグ18がそのような内容物を保持している時に使用者がバッグ18から液体内容物(例えば高純度溶媒)を放出したければ、スパウト24を開けることができる。
バッグ18は、上述のように、1つ以上の2次元ポリマーフィルムシートから作成される。本開示の一態様によれば、1つ以上のポリマーフィルムシートを使用してバッグを構築する前に、1つ以上のポリマーフィルムシートは、例えば片側又は両側を、好ましくはプラズマ化学気相成長法(PECVD)を使用してSiOxコーティング又は層でコーティングされる。2次元ポリマーフィルムシート、例えばポリエチレンは、SiOxコーティング又は層を適用するには最適な表面であると考えられる。なぜなら、平坦なフィルムは、例えば3次元コンテナの内面に比べて、SiOxコーティングの完全性に影響を及ぼすおそれのある表面欠陥が少ない傾向があるからである。そのような表面欠陥が少なくなることにより、従来の3次元SiOxコーティングプラスチックコンテナに比べて、コーティングの不均一さ、スポットの見過ごし、表面欠陥及び亀裂の可能性又は発生が低下する。したがって、従来の3次元SiOxコーティングプラスチックコンテナに比べて、本開示によるコンテナ内に保持されている高純度溶媒がバッグ18のポリマー基材に接触して、これを侵蝕する機会が減少すると考えられる。
任意選択的に、SiOxコーティングはコーティングセットの一部であってもよい。例えば、本明細書においては集合的に「3層コーティング」と称されるタイコーティング又は層、バリアコーティング又は層、及びpH保護コーティング又は層を、バッグの可撓性シートに適用してもよい。3層コーティングによって、任意選択的に、SiOxのバリアコーティング又は層は、それぞれが任意選択的に本明細書に記載されるようなSiOxCyの有機層であるpH保護コーティング又は層とタイコーティング又は層との間に挟まれることによって、本来であればバリアコーティング又は層を除去するほど十分に高いpHを有する内容物から保護される。
任意選択的に、タイコーティング又は層はSiOxCy又はSiNxCyを含み、好ましくは、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCyで構成され得る、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCyを含み得る、又はxが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCyから本質的になり得る。タイコーティング又は層34中のSi、O、及びCの原子比率は、任意選択的に、Si 100:O 50~150:C 90~200(即ちx=0.5~1.5、y=0.9~2);Si 100:O 70~130:C 90~200(即ちx=0.7~1.3、y=0.9~2);Si 100:O 80~120:C 90~150(即ちx=0.8~1.2、y=0.9~1.5);Si 100:O90-120:C 90~140(即ちx=0.9~1.2、y=0.9~1.4);又はSi 100:O 92~107:C 116~133(即ちx=0.92~1.07、y=1.16~1.33)であり得る。原子比率はXPSによって決定され得る。XPSによって測定されないしたがって、H原子を考慮に入れると、タイコーティング又は層34は、一態様においては、例えば式SiwOxCyHz(又はその等価のSiOxCy)を有してもよく、wは1、xは約0.5~約2.4、yは約0.6~約3及びzは約2~約9である。したがって、通常、タイコーティング又は層34は、100%の炭素プラス酸素プラスケイ素に対して正規化した36%~41%の炭素を含有する。
任意選択的に、タイコーティング又は層は、本明細書の別の場所に記載されるpH保護コーティング又は層と組成が類似し得る又は同一であり得るが、これは必須ではない。
任意選択的に、タイコーティング又は層は、平均して、5~200nm(ナノメートル)、任意選択的に、5~100nm、任意選択的に、5~20nmの厚さである。これらの厚さは重要ではない。一般的ではあるが必須ではなく、タイコーティング又は層34の機能は基材の表面特性を変化させることであるため、タイコーティング又は層34は比較的薄い。任意選択的に、タイコーティング又は層は、例えば、オクタメチルシクロテトラシロキサン(OMCTS)、テトラメチルジシロキサン(TMDSO)、又はヘキサメチルジシロキサン(HMDSO)を含む前駆体供給物のPECVDによって適用される。
本明細書中で定義されるSiOxなどの特定のバリアコーティング又は層は、本明細書中の別の場所に記載されるように、特にバリアコーティング又は層が内容物に直接接触する場合、コーティング済みの容器の特定の比較的高いpHの内容物による侵蝕の結果、6か月未満でバリア向上度(BIF:barrier improvement factor)が測定可能な程度低下するという特徴を有することが見出された。SiOxのバリア層又はコーティングは、一部の流体、例えば、約5を超えるpHを有する水性組成物によって浸食される又は溶解される。化学気相成長法によって適用されるコーティングは、非常に薄くなり得る(厚さ数10~数百ナノメートル)ため、比較的遅い速度の浸食であっても製品パッケージの所望の保存寿命よりも短時間でバリア層の効果を排除又は低減させる可能性がある。これは4~9のpHを有する水性流体にとって特に問題である。コーティングされたコンテナ又はバッグの内容物のpHが高くなるほど、内容物はSiOxコーティングをより急速に浸食又は溶解する。
pH保護コーティング又は層は、界面活性剤が存在する場合を含め、4~9のpHを有するバッグ18の内容物に対する下地バリアコーティング又は層の保護を任意選択的に提供する。
出願人は、ポリシロキサン前駆体から形成されたSiOxCy又はSiNxCyの特定のpH保護コーティング又は層(このpH保護コーティング又は層は相当の有機成分を有する)は、流体に曝された場合に急速に浸食せず、実際のところ、流体が4~8又は5~9の範囲内のpHを有する場合にはよりゆっくりと浸食又は溶解することを見出した。例えば、pH8においては、前駆体オクタメチルシクロテトラシロキサン即ちOMCTSから作成されたpH保護コーティング又は層の溶解速度は非常に遅い。したがって、これらのSiOxCy又はSiNxCyのpH保護コーティング又は層を、SiOxのバリア層を被覆するために使用することができ、それをバッグ内の流体から保護することによってバリア層の利点を保持する。保護層は、内容物がSiOx層と接触する場合、容器内に保存された内容物からSiOx層を保護するためにSiOx層の少なくとも一部分を覆って適用される。pH保護コーティング又は層は、任意選択的に、バリアコーティング又は層を、流体による侵蝕の結果、少なくとも6か月の期間にわたって少なくとも実質的に溶解しない状態に維持するのに効果的である。
pH保護コーティング又は層38は、それぞれ、既に述べたように、好ましくは、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiwNxCIIz(又はその等価のSiOxCy)又はSiwNxCIIz(又はその等価のSiNxCy)で構成され得る、それぞれ、既に述べたように、好ましくは、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiwNxCIIz(又はその等価のSiOxCy)又はSiwNxCIIz又はその等価のSiNxCy)を含み得る、又はそれぞれ、既に述べたように、好ましくは、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiwNxCIIz(又はその等価のSiOxCy)又はSiwNxCIIz又はその等価のSiNxCy)から本質的になり得る。pH保護コーティング又は層286中のSi、O、及びCの原子比率は、任意選択的に、Si 100:O 50~150:C 90~200(即ちx=0.5~1.5、y=0.9~2);Si 100:O 70~130:C 90~200(即ちx=0.7~1.3、y=0.9~2);Si 100:O 80~120:C 90~150(即ちx=0.8~1.2、y=0.9~1.5);Si 100:O 90~120:C 90~140(即ちx=0.9~1.2、y=0.9~1.4);又はSi 100:O 92~107:C 116~133(即ちx=0.92~1.07、y=1.16~1.33);又はSi 100:O 80~130:C 90~150であり得る。
任意選択的に、適用される際のpH保護コーティング又は層の厚さは、10~1000nm、代替的に10nm~900nm、代替的に10nm~800nm、代替的に10nm~700nm、代替的に10nm~600nm、代替的に10nm~500nm、代替的に10nm~400nm、代替的に10nm~300nm、代替的に10nm~200nm、代替的に10nm~100nm、代替的に10nm~50nm、代替的に20nm~1000nm、代替的に50nm~1000nm、代替的に50nm~800nm、任意選択的に50~500nm、任意選択的に100~200nm、代替的に100nm~700nm、代替的に100nm~200nm、代替的に300~600nmである。厚さは容器の全体にわたって均一である必要はなく、通常、容器の一部においては、好ましい値と異なっている。
任意選択的に、pH保護コーティング又は層は、少なくとも、バリアコーティング又は層と同一範囲を占める。代替的に、流体がpH保護コーティング又は層のないバリアコーティングの特定部分と接触しない又はほとんど接触しない場合、pH保護コーティング又は層は、バリアコーティングよりも占める範囲が小さい場合がある。代替的に、pH保護コーティング又は層は、バリアコーティングが提供されていない領域をpH保護コーティング又は層が被覆することができる際には、バリアコーティングよりも占める範囲が大きい場合がある。
pH保護コーティング又は層38は、任意選択的に、非環式シロキサン、単環シロキサン、多環シロキサン、ポリシルセスキオキサン、単環シラザン、多環シラザン、ポリシルセスキアザン、シラトラン、シルクアシラトラン、シルプロアトラン、アザシラトラン、アザシルクアシアトラン、アザシルプロアトラン、又はこれら前駆体のいずれか2つ以上の組み合わせを含む前駆体供給物のプラズマ化学気相成長(PECVD)によって適用することができる。そのような用途に対して考えられるある特定の非限定的な前駆体としては、オクタメチルシクロテトラシロキサン(OMCTS)が挙げられる。
図2及び図3を参照すると、平坦な可撓性ポリマーフィルム102、202、例えばポリエチレンにPECVDによるSiOxコーティング適用するために使用され得る装置100、200の代替的実施形態が示されている。コーティングは、バルク製造プロセスにおいてポリマーフィルムのロールに適用されることが好ましい。コーティングされたフィルムのロールは、その後、バッグを構築するための既知の方法に従い、別個のシートに分離され得る。
図2及び図3の各PECVDコーティング装置は、フィルム102又はフィルム202をチャンバ112内において処理領域114を通して搬送するために、巻き戻しリール104と、ガイドローラ106及びガイドローラ108と、巻き戻しリール110とを含む。チャンバ112は、真空ポンプ116によって適切な圧力まで真空引きされる。SiOx又は他のバリアコーティングを形成するための化学気相成長法用の前駆体及び反応物を導入するためのガス注入口118が提供される。プラズマは、交流電源122によって駆動される不均衡マグネトロン120により図2の処理領域114内に発生させる。プラズマは、カソード124により図3の処理領域114内に発生させる。
これらのフィルムのロールにPECVDコーティングを適用するためのプロセスは、例えば、以下の文献(これらの全体は、参照により本明細書に組み込まれる)(1)L. Wood and H. Chatham,“A Comparison of SiO2 Barrier Coated Polypropylene to Other Coated Flexible Substrates,“35.sup.th Annual Technical Conference Proceedings,Society of Vacuum Coaters(1992)、(2)J. Fahlteich, N. Schiller,M. Fahland,S. Straach,S. Gunther,and C. Brantz,“Vacuum Roll-to-Roll Technologies for Transparent Barrier Films,“54.sup.th Annual Technical Conference Proceedings,Society of Vacuum Coaters,Chicago,Ill. April 16-21,2011;及び(3)J. T. Felts,36.sup.th Annual Technical Conference Proceedings,Society of Vacuum Coaters(2011)に記載されている。
容器壁の構造
任意選択的に、薬剤パッケージ210の内表面16の少なくとも一部は、ポリマー、例えば、ポリオレフィン(例えば、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー又はポリプロピレン)、ポリエステル(例えば、ポリエチレンテレフタレート又はポリエチレンナフタレート)、ポリカーボネート、ポリ乳酸、又は上記材料のいずれか2つ以上の任意の組み合わせ、複合物若しくはブレンドを含む又はそれらから実質的になる。
任意選択的に、薬剤パッケージ210の内表面16の少なくとも一部は、ポリマー、例えば、ポリオレフィン(例えば、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー又はポリプロピレン)、ポリエステル(例えば、ポリエチレンテレフタレート又はポリエチレンナフタレート)、ポリカーボネート、ポリ乳酸、又は上記材料のいずれか2つ以上の任意の組み合わせ、複合物若しくはブレンドを含む又はそれらから実質的になる。
少なくとも一実施形態では、壁は、エチレン酢酸ビニル(EVA)及び超低密度ポリエチレン(ULDPE)又はEVA及び直鎖状低密度ポリエチレン(LLDPE)からなり、これにより、壁又はフィルムの耐摩耗性、耐穿孔性、耐伸縮性、及び耐断裂性を向上させる。任意選択的に、ガスバリアを付加するために、ポリエチレンビニルアルコール共重合体(EVOH)を別個に又は上記と共に用いてもよい。同様に、流体接触材料、特に超低密度ポリエチレン(ULDPE)を別個に又は上記と共に用いてもよい。壁を作成するこれらのフィルム材料の厚さは、薬剤パッケージ、容器、又は、バイオプロセシングバッグ、又は移送バッグ、又はCAR-T細胞製造若しくは処理を含むCAR-T細胞療法に使用されるバッグの壁を形成するために一緒に使用される場合、それぞれ個々に又は集合体として、厚さ0.00005”~0.5”、より一般には厚さ0.0005”~0.1”、厚さ0.005”~0.05”、特に厚さ0.01”~0.025”であり得る。
容器のフィルム及び壁を形成するために、他の既知のポリマーを別個に又は組み合わせて(本明細書に記載されているものとの組み合わせを含む)用いてもよい。例えば、本開示では、ポリエチレンテレフタレート(一般に、PET、PETE、又は旧式の呼称であるPETP若しくはPET-P PETと短縮される)及び/又はポリアミド(PA)ポリマーを用いてもよい。本開示の少なくとも一実施形態では、壁を作成するフィルム材料は、1種以上の合成ポリマーを含んでもよい。例えば、壁を作成するフィルム材料は、一般にナイロンと呼ばれる合成ポリマーなどの、脂肪族又は半芳香族ポリアミド製の合成ポリマーであってもよい。ナイロンは、ペプチド結合により連結した反復単位からできている。商業的には、ナイロンポリマーは、ラクタム、酸/アミン類、又はジアミン類(-NH2)と二酸類(-COOH)の化学量論的混合物のいずれかであるモノマーを反応させることにより作製される。これらの混合物は、一緒に重合させて共重合体を作製することができる。ナイロンポリマーは多種多様な添加剤と混合して、多くの異なる性質の変化を得ることができる。ナイロンポリマーは、布帛及び繊維(衣料品、床材、及びゴム補強材)、形材(自動車、電気機器などの成形部品)、及びフィルム(主に食品包装材用)において顕著な商業的用途がある。壁を作成するフィルム材料は、1つ以上のこのような合成ポリマー又はこのような材料と他の材料とのブレンドであってもよい。
前述の実施形態のいずれかの任意の特徴として、高分子材料は、2つの例として、シリコーンエラストマー若しくは熱可塑性ポリウレタン、又は血液若しくはインスリンとの接触に適した任意の材料であり得る。例えば、インスリンを保存するために、記載される任意の実施形態によるコーティング済み基材の使用が考えられる。
任意選択的に、薬剤パッケージは、1つ以上のフィルムを含む壁を有するバイオプロセシングバッグ又は移送バッグ又はCAR-T細胞製造若しくは処理を含むCAR-T細胞療法に使用されるバッグなどの容器を含む。少なくとも一実施形態では、壁は、多層フィルムを含む。フィルムは、ロールに取り付けられる。その後、本明細書に記載されるコーティング又は処理が、フィルム又は壁の内表面などのフィルムの少なくとも1つの面にコーティングを適用するリールツーリールPECVDコーティングプロセスを使用して適用される。
任意選択的に、薬剤パッケージ又は容器は剛性コンテナである。
任意選択的に、薬剤パッケージはシリンジバレル又はカートリッジを含む。
任意選択的に、薬剤パッケージ210はバイアルを含む。
任意選択的に、薬剤パッケージ210はブリスタパッケージを含む。
任意選択的に、薬剤パッケージはアンプルを含む。
或いは、容器は、長さ約1cm~約200cm、任意選択的に約1cm~約150cm、任意選択的に約1cm~約120cm、任意選択的に約1cm~約100cm、任意選択的に約1cm~約80cm、任意選択的に約1cm~約60cm、任意選択的に約1cm~約40cm、任意選択的に約1cm~約30cmの長さのチューブ類であることができ、それを以下に記載するようにプローブ電極で処理する。特に上記範囲内の長い方の長さにおいては、不動態化層又はpH保護コーティング形成時の、PECVD又は他の化学気相成長用プローブと容器との間の相対運動が有用であり得ると考えられる。これは、例えば、容器をプローブに対して動かすことによって、又はプローブを容器に対して動かすことによって行うことができる。
これら実施形態においては、以下に記載するバリアコーティング又は層は、真空採血管に必要とされる高度なガスバリア完全性、要するに、バリアコーティング又は層と長期間接触する液体材料を保存するのに必要な長い保存寿命を提供するのに好適なものよりも薄い又は完全ではない場合があると考えられる。
前述の実施形態のいずれかの任意の特徴として、容器は中心軸線を有し得る。前述の実施形態のいずれかの任意の特徴として、容器壁は、20℃において、壁を破損することなく少なくとも実質的に直線から、容器の外径の100倍以下の中心軸線曲げ半径(bending radius at the central axis)までの範囲にわたり少なくとも一度撓むほどの十分な可撓性を有し得る。前述の実施形態のいずれかの任意の特徴として、中心軸線曲げ半径は、容器の外径の、例えば、90倍以下、又は80倍以下、又は70倍以下、又は60倍以下、又は50倍以下、又は40倍以下、又は30倍以下、又は20倍以下、又は10倍以下、又は9倍以下、又は8倍以下、又は7倍以下、又は6倍以下、又は5倍以下、又は4倍以下、又は3倍以下、又は2倍以下、又は1倍以下、又は1/2倍以下であり得る。
前述の実施形態のいずれかの任意の特徴として、容器壁は、可撓性材料で作製された流体接触面であり得る。
前述の実施形態のいずれかの任意の特徴として、容器内腔はポンプの流体流路であり得る。
前述の実施形態のいずれかの任意の特徴として、容器は、血液収容容器であり得る。不動態化層又はpH保護コーティング層は、疎水性層でコーティングされていない同じタイプの壁と比較すると、内側又は内表面に曝される血液の凝固又は血小板活性化を低減するのに効果的であり得る。
疎水性層を組み込むと、その未修飾高分子又はSiOx表面に接触する性質と比較して、血液の癒着又は凝塊形成傾向を低下させると考えられる。この性質は、心臓手術中に人工心肺を使用する場合のように、患者から血液を抜き、その後、患者に戻すことを必要とする種類の手術を受ける患者に必要なヘパリンの血中濃度を低下させることにより、血液をヘパリンで処理する必要性を低下させる又は場合によっては排除すると考えられる。これにより、へパリンの使用に起因する出血合併症を低減することによって、そのような薬剤パッケージ又は他の容器を血液が通過することに伴う手術の合併症を低減すると考えられる。
別の実施形態は、壁を含み、且つ内腔を画定する内側又は内表面を有する容器であり得る。内側又は内表面は、疎水性表面を呈する少なくとも部分不動態化層又はpH保護コーティングを有し得る。不動態化層又はpH保護コーティングの厚さは、内側又は内表面上において単分子の厚さ~約1000nmの厚さであり、不動態化層又はpH保護コーティングは、内側又は内表面に曝される血液の凝固又は血小板活性化を低減するのに効果的である。
そのような容器のいくつかの非限定的な例は、輸血バッグ、サンプルが採取された血液サンプル採取容器、人工心肺のチューブ類、可撓性壁採血バッグ、又は手術中に患者の血液を採取し、この血液を患者の血管系に再導入するために使用されるチューブ類である。血液を圧送するためのポンプを容器が含む場合、特に好適なポンプは遠心ポンプ又は蠕動ポンプであり得る。容器は壁を有し得る。壁は内腔を画定する内側又は内表面を有し得る。壁の内側又は内表面は、任意選択的に疎水性表面も呈する、少なくとも部分不動態化層又はpH保護コーティング若しくは保護層を有し得る。不動態化層又はpH保護コーティングは単分子の厚さほどの薄さ又は約1000nmの厚さとすることができる。任意選択的に、容器は、内腔内に疎水性層と接触して配置された、患者の血管系に戻すための生きた(viable)血液を収容し得る。
一実施形態は、壁を含み、且つ内腔を画定する内側又は内表面を有する、血液収容容器であり得る。内側又は内表面は、任意選択的に疎水性表面も呈する、少なくとも部分不動態化層又はpH保護コーティングを有し得る。不動態化層又はpH保護コーティングは、また、SiOxCyを含み得る又は実質的にSiOxCyからなり得る。x及びyは本明細書に定義される通りである。容器は、内腔内に疎水性層と接触して配置された、患者の血管系に戻すための生きた血液を収容する。
一実施形態は、疎水性不動態化層又はpH保護コーティングを基材上に形成するのに効果的な条件下で実施され得る。任意選択的に、不動態化層又はpH保護コーティングの疎水性特性は、気体反応物中における酸化性ガスの有機ケイ素前駆体に対する比率を設定することによって及び/又はプラズマを発生させるために使用される電力を設定することによって設定され得る。任意選択的に、不動態化層又はpH保護コーティングは、コーティングされていない表面よりも低いぬれ張力、任意選択的に、20~72ダイン/cm、任意選択的に、30~60ダイン/cm、任意選択的に、30~40ダイン/cm、任意選択的に、34ダイン/cmのぬれ張力を有し得る。任意選択的に、不動態化層又はpH保護コーティングは、コーティングされていない表面に比べてより疎水性であり得る。
任意選択の実施形態においては、容器は、少なくとも2mm又は少なくとも4mmの内径を有し得る。
前述の実施形態のいずれかの任意選択の特徴として、容器は管であり得る。
前述の実施形態のいずれかの任意選択の特徴として、内腔は、少なくとも2つの開端部を有し得る。
任意選択的に、薬剤パッケージは、1つ以上のフィルムを含む壁を有するバイオプロセシングバッグ又は移送バッグ又はCAR-T細胞製造若しくは処理を含むCAR-T細胞療法に使用されるバッグなどの容器を含む。少なくとも一実施形態では、壁は、多層フィルムを含む.フィルムは、ロールに取り付けられる。その後、本明細書に記載されるコーティング又は処理が、フィルム又は壁の内表面などのフィルムの少なくとも1つの面にコーティングを適用するリールツーリールPECVDコーティングプロセス(ロールツーロールプロセスとしても知られる)を使用して適用される。フィルムの製作は、完全なロールツーロール(R2R)プロセスを使用して例えば、(i)各工程(例えば、1つ以上のコーティング又は層が適用される場合は各コーティング又は層)が別々のロールツーロール機構で連続して又は順に適用され得る1つ以上の機械の別個のプロセス構成、又は(ii)全ての工程(例えば、各コーティング又は層)が1つの機械で全て同時に又は順に適用されるインラインプロセス構成、のいずれかによって達成することができる。主な違いは、最終完成ロール製品を得るために使用される機械(開始ロール及び終了ロールの対)の数である。
任意の実施形態におけるフィルム、壁、又は容器のコーティングシステムの一実施形態は、少なくとも1つのタイコーティング又は層、少なくとも1つのバリアコーティング又は層、及び少なくとも1つのpH保護コーティング又は層であり、任意の実施形態において存在する。本コーティング又は層セットは、時として「3層コーティング」として知られ、SiOxのバリアコーティング又は層は、それぞれが本明細書に記載されているようなSiOxCyの有機層であるpH保護コーティング又は層とタイコーティング又は層との間に挟まれることによって、本来であれば除去するほど十分に高いpHを有する内容物から保護される。
用途及び使用する材料によっては3層コーティングの3層全てが必ずしも存在するとは限らず、また、このようなコーティング層のいずれか1つ以上が含まれても除外されてもよい又は1つ以上の他のコーティング若しくは層と組み合わされてもよい。それでも本開示の実施形態の範囲内にあることは理解されるであろう。バリアコーティング又は層は、任意選択的に、ボトル210の壁に直接適用され得るため、タイコーティング又は層は任意である。内腔がバリアコーティング又は層を浸食する傾向のある任意の液体内容物を収容しない場合には、pH保護コーティング又は層を使用する必要がないため、pH保護コーティング又は層は任意である。これらの代替的実施形態に関しては、以下の対応する個々のコーティング又は層の説明が当てはまる。
別の実施形態として、pH保護コーティングは、PECVDを使用して、容器の内表面上に直接適用することができる。別の実施形態として、pH保護コーティングは、容器の内表面上の唯一のコーティングであり得る。pH保護コーティングは、壁からの抽出物/浸出物を遮断することができる。pH保護コーティングは、ガスバリア特性を提供することもできる。pH保護コーティングは、また、伸張させた後でもそのガスバリア特性及び抽出物遮断特性を維持することができる。
容器、例えば単回使用バイオプロセスバッグの構造ポリマー材料からの抽出物/浸出物をキャラクタライズすることは重要である。Irgafos168は、バイオプロセスバッグを形成するために使用される多くのポリマー中に存在する一般的な酸化防止剤添加剤であり、細胞増殖にとって非常に有害である。Irgafos168から生じる抽出物は、Irgafos168(質量:647.46)、Irgafos168酸化物(質量:663.46)及びIrgafos168トリメチルアミンオキシド(TEA)(質量:764.57)であり得る。これらの成分は、LC-MS分光法によりキャラクタライズすることができる。
本明細書では任意の実施形態におけるこの3層コーティングの具体例を提供する。3層厚さの表に、考えられる各層の厚さ(nm)(好ましい範囲は括弧内)を示す。
3層コーティングセットは、第1層として、COP基材に対するバリアコーティング又は層の接着を向上させる接着若しくはタイコーティング又は層を含む。接着若しくはタイコーティング又は層は、また、バリアコーティング又は層288の応力を除去し、バリア層が、熱膨張又は収縮又は機械的衝撃による損傷をより受けにくくすると考えられる。接着若しくはタイコーティング又は層は、また、バリアコーティング又は層とCOP基材との間の欠陥を分離すると考えられる。これは、接着若しくはタイコーティング又は層が適用された時に形成される可能性のあるピンホール又は他の欠陥が、バリアコーティング又は層が適用されている場合には連続しない傾向にあり、別のコーティング中の欠陥と整列しないことが理由で起こると考えられる。接着若しくはタイコーティング又は層は、バリア層としてのある程度の効果があるため、バリアコーティング又は層内に延びる漏れ経路をもたらす欠陥であっても接着若しくはタイコーティング又は層によって遮断される。
3層コーティングセットは、第2層として、COP壁を透過した酸素に対するバリアを提供するバリアコーティング又は層を含む。バリアコーティング又は層はまた、内腔の内容物によるボトルの壁214の組成物の抽出に対するバリアである。
3層コーティングセットは、第3層として、界面活性剤が存在する場合を含め、シリンジの内容物に対する下地バリアコーティング又は層の保護を提供するpH保護コーティング又は層を含む。
3層コーティングセットの各層の特徴は以下の通り。
タイコーティング又は層
タイコーティング又は層は少なくとも2つの機能を有する。タイコーティング又は層の1つの機能は、基材、特に熱可塑性基材に対するバリアコーティング又は層の接着を向上させることである。例えば、基材に対するバリア層又はコーティングの接着を向上させるために、接着層又はコーティングとも呼ばれるタイコーティング又は層が基材に適用され得ると共に、バリア層が接着層に適用され得る。
タイコーティング又は層は少なくとも2つの機能を有する。タイコーティング又は層の1つの機能は、基材、特に熱可塑性基材に対するバリアコーティング又は層の接着を向上させることである。例えば、基材に対するバリア層又はコーティングの接着を向上させるために、接着層又はコーティングとも呼ばれるタイコーティング又は層が基材に適用され得ると共に、バリア層が接着層に適用され得る。
タイコーティング又は層の別の機能が発見されている。バリアコーティング又は層の下に適用されたタイコーティング又は層は、バリアコーティング又は層上に適用されたpH保護コーティング又は層の機能を向上させことができる。
タイコーティング又は層は、xが0.5~2.4及びyが0.6~3であるSiOxCyで構成され得る、xが0.5~2.4及びyが0.6~3であるSiOxCyを含み得る、又はxが0.5~2.4及びyが0.6~3であるSiOxCyから本質的になり得る。代替的に、原子比率は式SiwOxCyとして表され得る。タイコーティング又は層のSi、O及びCの原子比率をいくつかの選択肢として以下に記載する。
Si 100:O 50~150:C 90~200(即ち、w=1、x=0.5~1.5、y=0.9~2)、
Si 100:O 70~130:C 90~200(即ち、w=1、x=0.7~1.3、y=0.9~2)、
Si 100:O 80~120:C 90~150(即ち、w=1、x=0.8~1.2、y=0.9~1.5)、
Si 100:O 90~120:C 90~140(即ち、w=1、x=0.9~1.2、y=0.9~1.4)、又は
Si 100:O 92~107:C 116~133(即ち、w=1、x=0.92~1.07、y=1.16~1.33)
Si 100:O 50~150:C 90~200(即ち、w=1、x=0.5~1.5、y=0.9~2)、
Si 100:O 70~130:C 90~200(即ち、w=1、x=0.7~1.3、y=0.9~2)、
Si 100:O 80~120:C 90~150(即ち、w=1、x=0.8~1.2、y=0.9~1.5)、
Si 100:O 90~120:C 90~140(即ち、w=1、x=0.9~1.2、y=0.9~1.4)、又は
Si 100:O 92~107:C 116~133(即ち、w=1、x=0.92~1.07、y=1.16~1.33)
原子比率はXPSによって決定され得る。したがって、XPSによって測定されないH原子を考慮に入れると、タイコーティング又は層は、一態様においては、例えば式SiwOxCyHz(又はその等価のSiOxCy)を有してもよく、wは1、xは約0.5~約2.4、yは約0.6~約3及びzは約2~約9である。したがって、通常、タイコーティング又は層は、100%の炭素プラス酸素プラスケイ素に対して正規化した36%~41%の炭素を含有する。
任意選択的に、タイコーティング又は層は、本明細書の別の場所に記載されるpH保護コーティング又は層と類似し得る又は同一であり得るが、これは必須ではない。
タイコーティング又は層は、特に化学気相成長法によって適用される場合、全般的に、5nm~100nmの厚さ、好ましくは5~20nmの厚さであると考えられる。これらの厚さは重要ではない。一般的ではあっても必須ではなく、タイコーティング又は層の機能は基材の表面特性を変化させることであるため、タイコーティング又は層は比較的薄い。
バリアコーティング又は層
充填済み薬剤パッケージ又は他の容器210においては、バリアコーティング又は層30は熱可塑性内部壁16の内側又は内表面と流体材料40との間に配置され得る。SiOxのバリアコーティング又は層286は熱可塑性内部壁16によって支持され得る。バリアコーティング又は層286は、流体材料40による侵蝕の結果、6か月未満でバリア向上度が測定可能な程度低下するという特徴を有し得る。本明細書の別の場所又は米国特許第7,985,188号明細書又は国際出願PCT/US2014/023813号明細書に記載されるように、バリアコーティング又は層286は任意の実施形態で使用することができる。酸化ケイ素コーティングは、コーティングがフィルムの少なくとも1つの面に適用されるリールツーリールPECVDコーティングプロセスを使用して適用される。
充填済み薬剤パッケージ又は他の容器210においては、バリアコーティング又は層30は熱可塑性内部壁16の内側又は内表面と流体材料40との間に配置され得る。SiOxのバリアコーティング又は層286は熱可塑性内部壁16によって支持され得る。バリアコーティング又は層286は、流体材料40による侵蝕の結果、6か月未満でバリア向上度が測定可能な程度低下するという特徴を有し得る。本明細書の別の場所又は米国特許第7,985,188号明細書又は国際出願PCT/US2014/023813号明細書に記載されるように、バリアコーティング又は層286は任意の実施形態で使用することができる。酸化ケイ素コーティングは、コーティングがフィルムの少なくとも1つの面に適用されるリールツーリールPECVDコーティングプロセスを使用して適用される。
バリアコーティング又は層30は、他の点は薬剤パッケージ又は他の容器210と同じであるコーティングされていないコンテナと比較すると、内腔18への大気ガスの侵入を低減するのに効果的であり得る。本明細書に定義される任意の実施形態のバリアコーティング又は層は(特定の例で明記されない限りは)、米国特許第7,985,188号明細書又は国際出願PCT/US2014/023813号明細書に示されているようにPECVDによって任意選択的に適用される。
バリアコーティング又は層のバリア向上度は、同一コンテナの2つの群を用意し、コンテナの1つの群にバリアコーティング又は層を付加して、バリアコーティング又は層を有するコンテナのバリア特性(マイクログラム/分又は別の適切な測度におけるガス放出の速度など)を試験し、バリアコーティング又は層のないコンテナに対して同じ試験を実施し、バリアコーティング又は層を有する材料と、バリアコーティング又は層を有しない材料の性質の比率を得ることによって決定され得る。例えば、バリアコーティング又は層を介したガス放出の速度がバリアコーティング又は層のないガス放出の速度の3分の1であれば、バリアコーティング又は層は3のBIFを有する。
バリアコーティング又は層は、任意選択的に、「SiOx」コーティングと特徴付けることができ、ケイ素、酸素、及び任意選択的に、他の元素を含有する。酸素原子とケイ素原子の比率であるxは、約1.5~約2.9、又は1.5~約2.6、又は約2であり得る。xのこれら選択的定義は本明細書中の用語SiOxのいずれの使用にもあてはまる。バリアコーティング又は層は、例えば、薬剤パッケージ又は他の容器、例えばサンプル採取管、シリンジバレル、バイアル又は別のタイプの容器の内側に適用され得る。
バリアコーティング又は層30は、SiOxを含む又は実質的にSiOxからなり、厚さ2~1000nmであり、SiOxのバリアコーティング又は層30は、内腔18に面した内表面と、内部壁16に面した外表面とを有する。バリアコーティング又は層30は、コーティングされていない薬剤パッケージ210と比較すると、内腔18への大気ガスの侵入を低減するのに効果的であり得る。好適なバリア組成物の1つは、例えば、xが2.3のものであり得る。
例えば、参照符号30などの、任意の実施形態のバリアコーティング又は層は、少なくとも2nm、又は少なくとも4nm、又は少なくとも7nm、又は少なくとも10nm、又は少なくとも20nm、又は少なくとも30nm、又は少なくとも40nm、又は少なくとも50nm、又は少なくとも100nm、又は少なくとも150nm、又は少なくとも200nm、又は少なくとも300nm、又は少なくとも400nm、又は少なくとも500nm、又は少なくとも600nm、又は少なくとも700nm、又は少なくとも800nm、又は少なくとも900nmの厚さで適用され得る。バリアコーティング又は層は、最大1000nm、又は多くとも900nm、又は多くとも800nm、又は多くとも700nm、又は多くとも600nm、又は多くとも500nm、又は多くとも400nm、又は多くとも300nm、又は多くとも200nm、又は多くとも100nm、又は多くとも90nm、又は多くとも80nm、又は多くとも70nm、又は多くとも60nm、又は多くとも50nm、又は多くとも40nm、又は多くとも30nm、又は多くとも20nm、又は多くとも10nm、又は多くとも5nmの厚さであり得る。上記最小厚さのいずれか1つに加え、上記最大厚さの任意の1つに等しい又はそれを超えるもので構成される特定の厚さ範囲が特に企図される。SiOx又は他のバリアコーティング若しくは層の厚さは、例えば、透過電子顕微鏡法(TEM)によって測定することができ、その組成はX線光電子分光法(XPS)によって測定することができる。本明細書中に記載される不動態化層又はpH保護コーティング層は、プラスチック若しくはガラス製の様々な薬剤パッケージ又は他の容器、例えば、プラスチックチューブ、バイアル及びシリンジに適用され得る。
フーリエ変換赤外吸収分光法(FTIR)の吸光度スペクトルは、PECVDで適用されたバリアコーティングに関する更なる情報又は詳細を提供することができる。図9~図18は、プラスチック又は高分子フィルム上へのバリアコーティングの1X(即ち1回)処理に関するFTIR吸光度スペクトルを提供する。図19~図27は、プラスチック又は高分子フィルム上へのバリアコーティングの2X(即ち2回)処理に関するFTIR吸光度スペクトルを提供する。
不動態化層又はpH保護コーティング
SiOxCyの不動態化層又はpH保護コーティング34は、例えばPECVDによりバリアコーティング又は層30に直接的又は間接的に適用され得るため、完成物品においてバリアコーティング又は層30と流体材料40との間に配置され得る。不動態化層又はpH保護コーティング34は、内腔18に面した内表面と、バリアコーティング又は層30の内表面に面した外表面とを有し得る。不動態化層又はpH保護コーティング層34は熱可塑性内部壁16によって支持され得る。非限定的な一実施形態においては、不動態化層又はpH保護コーティング層34は、バリアコーティング又は層30を、流体材料40による侵蝕の結果、少なくとも6か月の期間にわたって少なくとも実質的に溶解しない状態に維持するのに効果的とされ得る。
SiOxCyの不動態化層又はpH保護コーティング34は、例えばPECVDによりバリアコーティング又は層30に直接的又は間接的に適用され得るため、完成物品においてバリアコーティング又は層30と流体材料40との間に配置され得る。不動態化層又はpH保護コーティング34は、内腔18に面した内表面と、バリアコーティング又は層30の内表面に面した外表面とを有し得る。不動態化層又はpH保護コーティング層34は熱可塑性内部壁16によって支持され得る。非限定的な一実施形態においては、不動態化層又はpH保護コーティング層34は、バリアコーティング又は層30を、流体材料40による侵蝕の結果、少なくとも6か月の期間にわたって少なくとも実質的に溶解しない状態に維持するのに効果的とされ得る。
任意選択的に、SiOxCyの不動態化層又はpH保護コーティングは、例えば、PECVDにより容器の内表面上に直接適用され得る。
任意選択的に、SiOxCyの不動態化層又はpH保護コーティングは、容器の内表面上の唯一のPECVDコーティングであり得る。
任意選択的に、不動態化層又はpH保護コーティングは、それぞれ本明細書に記載の通り、SiwOxCyHz(又はその等価のSiOxCy)又はSiwNxCyHz(又はその等価のSiNxCy)で構成され得る。したがって、H原子を考慮に入れると、不動態化層又はpH保護コーティングは、一態様では、例えば、wが1、xが約0.5~約2.4、yが約0.6~約3、及びz(定義される場合)が約2~約9である、式SiwOxCyHz又はその等価のSiOxCyを有し得る。
原子比率はXPS(X線光電子分光法)によって決定することができる。XPSは水素原子を検出しないため、原子比率をXPSによって決定する場合には、定式から水素を除外するのが通例である。したがって、式は、通常、SiwOxCyとして表すことができ、この場合、wは1、xは約0.5~約2.4、yは約0.6~約3であり、zに制限はない。
「滑性及び/又は不動態化層又はpH保護コーティング」中のSi、O及びCの原子比率は、いくつかの選択肢として以下の通りとすることができる。
Si 100:O 50~150:C 90~200(即ち、w=1、x=0.5~1.5、y=0.9~2)
Si 100:O 70~130:C 90~200(即ち、w=1、x=0.7~1.3、y=0.9~2)
Si 100:O 80~120:C 90~150(即ち、w=1、x=0.8~1.2、y=0.9~1.5)
Si 100:O 90~120:C 90~140(即ち、w=1、x=0.9~1.2、y=0.9~1.4)、又は、
Si 100:O 92~107:C 116~133(即ち、w=1、x=0.92~1.07、y=1.16~1.33)
Si 100:O 50~150:C 90~200(即ち、w=1、x=0.5~1.5、y=0.9~2)
Si 100:O 70~130:C 90~200(即ち、w=1、x=0.7~1.3、y=0.9~2)
Si 100:O 80~120:C 90~150(即ち、w=1、x=0.8~1.2、y=0.9~1.5)
Si 100:O 90~120:C 90~140(即ち、w=1、x=0.9~1.2、y=0.9~1.4)、又は、
Si 100:O 92~107:C 116~133(即ち、w=1、x=0.92~1.07、y=1.16~1.33)
通常、このようなコーティング又は層は、100%の炭素プラス酸素プラスケイ素に対して正規化した36%~41%の炭素を含有する。代替的に、不動態化層又はpH保護コーティングは、X線光電子分光法(XPS)によって決定される、100%の炭素、酸素及びケイ素に対して正規化した、50%未満の炭素及び25%超のケイ素の原子濃度を有し得る。或いは、原子濃度は、炭素25~45%、ケイ素25~65%、及び酸素10~35%であり得る。或いは、原子濃度は、炭素30~40%、ケイ素32~52%、及び酸素20~27%であり得る。或いは、原子濃度は、炭素33~37%、ケイ素37~47%、及び酸素22~26%であり得る。
任意選択的に、X線光電子分光(XPS)によって決定される、100%の炭素、酸素及びケイ素に対して正規化した、保護層中の炭素の原子濃度は、有機ケイ素前駆体の原子式中の炭素の原子濃度を超えるものであり得る。例えば、炭素の原子濃度が、1~80原子パーセント、或いは10~70原子パーセント、或いは20~60原子パーセント、或いは30~50原子パーセント、或いは35~45原子パーセント、或いは37~41原子パーセント増加する実施形態が考えられる。
任意選択的に、不動態化層又はpH保護層中の炭素対酸素の原子比率は有機ケイ素前駆体と比較して増加させることができる、及び/又は、酸素対ケイ素の原子比率は有機ケイ素前駆体と比較して減少させることができる。
任意選択的に、不動態化層又はpH保護コーティングは、X線光電子分光法(XPS)によって決定される、100%の炭素、酸素及びケイ素に対して正規化したケイ素の原子濃度を有することができ、これは、供給ガスの原子式中のケイ素の原子濃度を下回る。例えば、ケイ素の原子濃度が1~80原子パーセント、或いは10~70原子パーセント、或いは20~60原子パーセント、或いは30~55原子パーセント、或いは40~50原子パーセント、或いは42~46原子パーセント減少する実施形態が考えられる。
別の選択肢として、有機ケイ素前駆体の合計式と比較して、原子比率C:Oを増加させることができる及び/又は原子比率Si:Oを減少させることができる合計式を特徴とし得る不動態化層又はpH保護コーティングが考えられる。
不動態化層又はpH保護コーティングは、X線反射率(XRR)によって決定される、1.25~1.65g/cm3、或いは1.35~1.55g/cm3、或いは1.4~1.5g/cm3、或いは1.4~1.5g/cm3、或いは1.44~1.48g/cm3の密度を有し得る。任意選択的に、有機ケイ素化合物はオクタメチルシクロテトラシロキサンであり得、不動態化層又はpH保護コーティングは、有機ケイ素化合物としてのHMDSOから同一PECVD反応条件下で作成される不動態化層又はpH保護コーティングの密度よりも高くなり得る密度を有し得る。
不動態化層又はpH保護コーティングは、任意選択的に約2~約9、任意選択的に約6~約8、任意選択的に約6.4~約7.8の(AFMによって測定される)RMS表面粗さ値を有し得る。AFMによって測定される不動態化層又はpH保護コーティングのRa表面粗さ値は、約4~約6、任意選択的に約4.6~約5.8であり得る。AFMによって測定される不動態化層又はpH保護コーティングのRmax表面粗さ値は、約70~約160、任意選択的に約84~約142、任意選択的に約90~約130であり得る。
流体材料40が直接接触した場合の、不動態化層又はpH保護コーティング34を含む構造体の浸食、溶解又は浸出(関連概念の異なる名称)の速度は、流体材料40が直接接触した場合のバリアコーティング又は層30の浸食、溶解又は浸出の速度を下回り得る。
不動態化層又はpH保護コーティング34は、薬剤パッケージ又は他の容器210の保存寿命の間、バリアコーティング又は層がバリアとして機能できるほど少なくとも十分な時間、バリアコーティング又は層30を流体材料40から分離又は保護するのに効果的であり得る。
任意選択的に、不動態化層又はpH保護コーティング34のFTIR吸光度スペクトルは、通常、約1000~1040cm-1に位置するSi-O-Si対称伸縮ピークの最大振幅と、通常、約1060~約1100cm-1に位置するSi-O-Si非対称伸縮ピークの最大振幅との間で0.75を超える比率を有し得る。或いは、任意の実施形態においては、この比率は、少なくとも0.8、又は少なくとも0.9、又は少なくとも1.0、又は少なくとも1.1、又は少なくとも1.2であり得る。或いは、任意の実施形態においては、この比率は、多くとも1.7、又は多くとも1.6、又は多くとも1.5、又は多くとも1.4、又は多くとも1.3であり得る。ここに記載したいずれの最小比率も、ここに記載したいずれの最大比率と組み合わせることができる。
任意選択的に、薬剤のない状態の不動態化層又はpH保護コーティングは非油性の外観を有し得る。いくつかの場合においては、この外観は、場合によっては油性の(即ち光沢のある)外観を有するとされている滑性層から、有効な不動態化層又はpH保護コーティングを区別すると見られている。
任意選択的に、注射用水で希釈し、濃縮硝酸でpH8に調整した、0.2wt.%ポリソルベート80界面活性剤を含有する(溶解試薬の変化を避けるために薬剤のない状態で測定した)、40℃の50mMリン酸カリウム緩衝液によるケイ素溶解速度は170ppb/日未満であり得る。(ポリソルベート80は、例えば、Tween(登録商標)-80としてUniqema Americas LLC,Wilmington Delawareから入手可能な一般的な製剤の原料である。)実施例から分かるように、ケイ素溶解速度は、容器からその内容物に浸出する総ケイ素量を決定することにより測定でき、不動態化層又はpH保護コーティング34、滑性層287、バリアコーティング又は層30、又は存在する他の材料に由来するケイ素を区別するものではない。
任意選択的に、ケイ素溶解速度は、160ppb/日未満、又は140ppb/日未満、又は120ppb/日未満、又は100ppb/日未満、又は90ppb/日未満、又は80ppb/日未満であり得る。任意選択的に、図7~図9の任意の実施形態においては、ケイ素溶解速度は、10ppb/日超、又は20ppb/日超、又は30ppb/日超、又は40ppb/日超、又は50ppb/日超、又は60ppb/日超であり得る。ここに記載したいずれの最低速度も、ここに記載したいずれの最大速度と組み合わせることができる。
任意選択的に、容器からpH8の試験組成物への溶解時の不動態化層又はpH保護コーティング及びバリアコーティング又は層の総ケイ素含有量は、66ppm未満、又は60ppm未満、又は50ppm未満、又は40ppm未満、又は30ppm未満、又は20ppm未満であり得る。
任意選択的に、パッケージの計算保存寿命(総Si/Si溶解速度)は、6か月超、又は1年超、又は18か月超、又は2年超、又は2年半超、又は3年超、又は4年超、又は5年超、又は10年超、又は20年超であり得る。任意選択的に、パッケージの計算保存寿命(総Si/Si溶解速度)は60年未満であり得る。
ここに記載したいずれの最小時間も、ここに記載したいずれの最大時間と組み合わせることができる。
本明細書に記載されているpH保護コーティング又は層は多くの異なる手法で適用され得る。一例としては、米国特許第7,985,188号明細書に記載されている低圧PECVD法が使用され得る。別の例としては、低圧PECVDを使用する代わりに大気圧PECVDを用いてpH保護コーティング又は層を堆積させることができる。別の例としては、コーティングを単に蒸発させ、保護されるべきSiOx層上に堆積させることができる。別の例としては、コーティングは保護されるべきSiOx層上にスパッタリングされ得る。更に別の例としては、pH保護コーティング又は層はSiOx層のリンス又は洗浄に使用される液体媒体から適用され得る。
不動態化コーティング又は保護層のOパラメータ又はPパラメータ
不動態化層又はpH保護コーティング34は、任意選択的に、減衰全反射(ATR)によって測定された0.4未満のOパラメータを有することができ、Oパラメータは以下のように測定される。
Oパラメータは、0.4~0.9の最も広いOパラメータ値を請求する米国特許第8,067,070号明細書に定義されている。Oパラメータは、上記式の分子及び分母を得るための、FTIR振幅対波数プロットの物理的分析から測定され得る。これは、波数及び吸光度スケールを補間して1253cm-1における吸光度0.0424及び1000~1100cm-1における最大吸光度0.08を得、Oパラメータ0.53を計算すると注釈されること以外は、米国特許第8,067,070号明細書の図13と同じである。Oパラメータは、また、デジタル波数対吸光度データから測定され得る。
不動態化層又はpH保護コーティング34は、任意選択的に、減衰全反射(ATR)によって測定された0.4未満のOパラメータを有することができ、Oパラメータは以下のように測定される。
米国特許第8,067,070号明細書では、双方が共に非環式シロキサンであるHMDSO及びHMDSNによる実験のみによって、その請求するOパラメータ範囲が優れた不動態化層又はpH保護コーティングを提供すると主張する。驚くべきことに、本発明者は、PECVD前駆体が環式シロキサン、例えばOMCTSである場合、OMCTSを使用して米国特許第8,067,070号明細書で請求された範囲外のOパラメータが、米国特許第8,067,070号明細書でHMDSOを用いて得られる結果よりも良好な結果を提供できることを見出した。
或いは、Oパラメータは0.1~0.39、又は0.15~0.37、又は0.17~0.35の値を有し得る。
本開示の更に別の態様は、直前に記載したような複合材料であり得る。不動態化層又はpH保護コーティングは減衰全反射(ATR)によって測定された0.7未満のNパラメータを示し、Nパラメータは以下のように測定される。
Nパラメータもまた米国特許第8,067,070号明細書に記載されており、2つの特定波数(これら波数のどちらも範囲ではない)における強度が使用されること以外はOパラメータと同様に測定することができる。米国特許第8,067,070号明細書は、0.7~1.6のNパラメータを有する不動態化層又はpH保護コーティングを請求する。同じく、本発明者は、上述のように、0.7を下回るNパラメータを有する不動態化層又はpH保護コーティング34を用いてより良好なコーティングを作成している。或いは、Nパラメータは、0.3~0.7未満、又は0.4~0.6、又は少なくとも0.53~0.7未満の値を有し得る。
表面コーティング及び層
他の前駆体及び方法を使用して、pH保護コーティング若しくは層又は不動態化処理を適用することができる。同様に、これらは、上述のpH保護コーティング又は層に加えて、又はその代わりとして、別個の表面コーティング又は層として使用することができる。後者の形式に対応するために、これらの層及びコーティングは、本明細書においては、表面層及びコーティングと称されるが、本明細書で不動態化又はpH保護処理と記載される場合がある。例えば、ヘキサメチレンジシラザン(HMDZ)を前駆体として使用することができる。HMDZはその分子構造に酸素を含まないという利点を有する。この不動態化処理は、HMDZによるSiOxバリア層の表面処理であると考えられる。シラノール結合部位における二酸化ケイ素コーティングの分解を遅延させる及び/又は排除するために、コーティングを不動態化しなければならない。HMDZによる表面の不動態化(及び任意選択的にHMDZ由来コーティングのいくつかの単層の適用)は溶解に対する表面の強化をもたらし、分解の低減につながると考えられる。HMDZは二酸化ケイ素コーティング中に存在する-OH部位と反応し、その結果、NH3の放出及びS-(CH3)3のケイ素への結合(水素原子が発生してHMDZの窒素と結合し、NH3を生成すると考えられる)が生じると考えられる。
他の前駆体及び方法を使用して、pH保護コーティング若しくは層又は不動態化処理を適用することができる。同様に、これらは、上述のpH保護コーティング又は層に加えて、又はその代わりとして、別個の表面コーティング又は層として使用することができる。後者の形式に対応するために、これらの層及びコーティングは、本明細書においては、表面層及びコーティングと称されるが、本明細書で不動態化又はpH保護処理と記載される場合がある。例えば、ヘキサメチレンジシラザン(HMDZ)を前駆体として使用することができる。HMDZはその分子構造に酸素を含まないという利点を有する。この不動態化処理は、HMDZによるSiOxバリア層の表面処理であると考えられる。シラノール結合部位における二酸化ケイ素コーティングの分解を遅延させる及び/又は排除するために、コーティングを不動態化しなければならない。HMDZによる表面の不動態化(及び任意選択的にHMDZ由来コーティングのいくつかの単層の適用)は溶解に対する表面の強化をもたらし、分解の低減につながると考えられる。HMDZは二酸化ケイ素コーティング中に存在する-OH部位と反応し、その結果、NH3の放出及びS-(CH3)3のケイ素への結合(水素原子が発生してHMDZの窒素と結合し、NH3を生成すると考えられる)が生じると考えられる。
このHMDZ不動態化は、考えられるいくつかの経路によって達成されると考えられる。
考えられる1つの経路は、周囲温度でのHMDZの脱水/気化である。まず、例えば、ヘキサメチレンジシロキサン(HMDSO)を使用してSiOx表面を堆積させる。コーティングされたそのままの二酸化ケイ素表面を、その後、HMDZ蒸気と反応させる。一実施形態においては、SiOx表面が対象物品上に堆積されるとすぐに真空が維持される。HMDSO及び酸素は除去され、ベース真空(base vacuum)が得られる。ベース真空が得られると、HMDZ蒸気がmTorr範囲から大Torr(many Torr)の圧力で(対象の部分にコーティングされたそのままの)二酸化ケイ素の表面上に流される。HMDZは、その後、(反応の副生成物である、生じたNH3と共に)除去される。ガスストリーム中のNH3の量は(残留ガス分析器、例としてRGAを用いて)監視することができ、NH3がもはや検出されない場合に反応が完了する。この部分は、その後、(清浄なドライガス又は窒素と共に)大気に排出される。得られた表面は、その後、不動態化されたことが分かる。この方法は、任意選択的に、プラズマを形成することなく実施できると考えられる。
代替的に、SiOxバリアコーティング又は層の形成後、真空は、HMDZの脱水/気化前に破壊することができる。その後、HMDZの脱水/気化が、SiOxバリアコーティング又は層の形成に使用したものと同じ装置又は異なる装置のいずれかにおいて実施され得る。
高温でのHMDZの脱水/気化も考えられる。代替的に、上記プロセスは室温を超える最大約150℃の高温で実施され得る。最高温度は被コーティング部分を構成する材料によって決定される。コーティングされている部分を歪ませない或いは損傷しない上限温度を選択すべきである。
プラズマアシストによるHMDZの脱水/気化も考えられる。上記実施形態の脱水/気化のいずれかを実施した後、その部分にHMDZ蒸気を導入すると、プラズマが発生する。プラズマ電力は数ワット~100ワット超の範囲とされ得る(SiOxを堆積させるのに使用したものと同様の電力)。上記はHMDZに限定されるものではなく、水素と反応する任意の分子、例えば、本明細書に記載されている窒素含有前駆体のいずれかに適用可能であり得る。
pH保護コーティング又は層を適用する別の手法は、pH保護コーティング又は層としてアモルファスカーボン若しくはフルオロカーボンコーティング(又はフッ素化炭化水素コーティング)又はこれら2つの組み合わせを適用することである。
アモルファスカーボンコーティングは、飽和炭化水素(例えば、メタン又はプロパン)又は不飽和炭化水素(例えば、エチレン、アセチレン)をプラズマ重合の前駆体として使用し、PECVDによって形成することができる。フルオロカーボンコーティング(又はフッ素化炭化水素コーティング)は、フルオロカーボン(例えば、ヘキサフルオロエチレン又はテトラフルオロエチレン)から得られる。いずれかのタイプのコーティング又は両者の組み合わせは、真空PECVD又は大気圧PECVDによって堆積され得る。
更に、フルオロシリコン前駆体を使用して、SiOxバリア層の上にpH保護コーティング又は層を提供することができると考えられる。これは、前駆体としてヘキサフルオロシランなどのフッ素化シラン前駆体及びPECVDプロセスを使用することにより実施することができる。得られるコーティングはまた、非ぬれ性のコーティングであると予想される。
更に、本明細書に記載されているpH保護コーティング又は層プロセスの任意の実施形態はまた、プラズマを閉じ込めるための被コーティング物品を使用することなく実施することができると考えられる。
SiOxバリア層を保護又は不動態化するために考えられる更に別のコーティング法は、ポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂を使用したバリア層のコーティングである。例えば、バリアコーティングを施した部分は、流体ポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂溶解物、溶液、又は分散体中でディップコーティングされ、オートクレービング又は他の加熱により60~100℃の温度で硬化され得る。ポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂のコーティングは、pH5~8の水性環境で優先的に使用され得ると考えられる。なぜなら、このような樹脂は、そのpH範囲内で紙における高い湿潤強度を提供することが知られているからである。湿潤強度とは、長時間にわたって完全に水に浸漬させた紙が機械的強度を維持する能力であり、SiOxバリア層上のポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂のコーティングは、水性媒体中で同様の耐溶解性を有すると考えられる。また、ポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂は紙に対して潤滑性の向上を付与するため、例えばCOC又はCOPで出来た熱可塑性表面上のコーティングの形態でも潤滑性を付与すると考えられる。
SiOx層を保護するための更なる別の手法は、pH保護コーティング又は層としてポリフルオロアルキルエーテルの液体適用コーティングを適用し、これに続いて、pH保護コーティング又は層を大気圧プラズマ硬化させることである。例えば、TriboGlide(登録商標)は、従来、潤滑性を付与するために使用されているため、本明細書に記載されている商標TriboGlide(登録商標)で実施されるプロセスを使用して、潤滑層でもあるpH保護コーティング又は層を提供することができると考えられる。
表面層及びコーティング並びにpH保護又は不動態化コーティング及び層は、SiOx層又はコーティングを保護すると本明細書に記載されているが、これは、本開示の実施形態において必須ではない。表面層及びコーティング並びにpH保護又は不動態化コーティング及び層は、容器若しくはコンテナの壁の表面又はフィルム若しくはバッグなどの他の表面に直接適用してもよい。
好ましい薬物接触面はコーティング又は層を含み、このコーティング又は層は、可撓性を提供するものの、水分バリア、耐崩壊性、相溶性などが挙げられるがこれらに限定されない本明細書に記載されるコーティング又は層の望ましい特性を保持する。特に関心が高いのは、水分バリア、耐崩壊性、相溶性などが挙げられるがこれらに限定されない本明細書に記載されるコーティング又は層の望ましい特性を不利に減少させることなく、下地表面、壁、又はフィルムの1倍、10倍、100倍、又はこれを超える伸張及び伸長を提供することができるコーティング又は層である。したがって、本開示の実施形態は、1つ以上のこのようなコーティング及び層を提供するが、他のコーティング及び層も本開示の範囲及び幅内において考えられ得る。
本開示の特定の実施形態では、このような薬物接触面コーティング又は層は、1種以上の合成ポリマーを含むフィルム材料に適用される。例えば、壁を作成するフィルム材料は、一般にナイロンと呼ばれる合成ポリマーなどの、脂肪族又は半芳香族ポリアミド製の合成ポリマーであってもよい。ナイロンは、ペプチド結合により連結した反復単位からできている。商業的には、ナイロンポリマーは、ラクタム、酸/アミン類、又はジアミン類(-NH2)と二酸類(-COOH)の化学量論的混合物のいずれかであるモノマーを反応させることにより作製される。これらの混合物は、一緒に重合させて共重合体を作製することができる。ナイロンポリマーは多種多様な添加剤と混合して、多くの異なる性質の変化を得ることができる。ナイロンポリマーは、布帛及び繊維(衣料品、床材、及びゴム補強材)、形材(自動車、電気機器などの成形部品)、及びフィルム(主に食品包装材用)において顕著な商業的用途がある。壁を作成するフィルム材料は、1つ以上のこのような合成ポリマー又はこのような材料と他の材料とのブレンドであってもよい。
少なくとも一実施形態では、薬剤パッケージ又は容器、例えば、バイオプロセスバッグ又は移送バッグ又はCAR-T細胞製造若しくは処理を含むCAR-T細胞療法に使用されるバッグであって、
・内表面と外表面とを有するポリマー壁と、
・壁の内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCyのタイコーティング又は層、及び/又は
・壁の内表面上の、又は存在する場合、SiOxCyのタイコーティング又は層上の、xが1.5~2.9であるSiOxのバリアコーティング又は層、及び/又は
・壁の内表面上の、又は存在する場合、SiOxのバリアコーティング又は層上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化層又はpH保護コーティング、及び/又は
・以下、即ち、
シリコン系バリアコーティングシステム、
アモルファスカーボンコーティング、
フルオロカーボンコーティング、
直接フッ素化、
耐引っかき性/帯電防止性コーティング、
帯電防止性コーティング、
ポリマー中の帯電防止性添加剤化合物、
ポリマー中の酸素捕捉添加剤化合物、
ポリマー中の着色添加剤化合物、
又はポリマー中の酸化防止添加剤化合物
のいずれか又は組み合わせの表面層又はコーティング
を含み、
コーティングは、ガス、水分、及び溶媒に対するバリア特性の向上を提供する、並びに/又はコーティングは、基材及び基材上の任意のコーティングからの抽出物/浸出物を遮断するのに効果的である、並びに/又はコーティングは、本明細書に記載されるコーティングの望ましい特性を、伸張/伸長条件に対して維持することができる、薬剤パッケージ又は容器。
・内表面と外表面とを有するポリマー壁と、
・壁の内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCyのタイコーティング又は層、及び/又は
・壁の内表面上の、又は存在する場合、SiOxCyのタイコーティング又は層上の、xが1.5~2.9であるSiOxのバリアコーティング又は層、及び/又は
・壁の内表面上の、又は存在する場合、SiOxのバリアコーティング又は層上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化層又はpH保護コーティング、及び/又は
・以下、即ち、
シリコン系バリアコーティングシステム、
アモルファスカーボンコーティング、
フルオロカーボンコーティング、
直接フッ素化、
耐引っかき性/帯電防止性コーティング、
帯電防止性コーティング、
ポリマー中の帯電防止性添加剤化合物、
ポリマー中の酸素捕捉添加剤化合物、
ポリマー中の着色添加剤化合物、
又はポリマー中の酸化防止添加剤化合物
のいずれか又は組み合わせの表面層又はコーティング
を含み、
コーティングは、ガス、水分、及び溶媒に対するバリア特性の向上を提供する、並びに/又はコーティングは、基材及び基材上の任意のコーティングからの抽出物/浸出物を遮断するのに効果的である、並びに/又はコーティングは、本明細書に記載されるコーティングの望ましい特性を、伸張/伸長条件に対して維持することができる、薬剤パッケージ又は容器。
少なくとも一実施形態では、コーティングは、薬剤パッケージ又は容器の内表面上において、ガス、水分、及び溶媒に対するバリア特性の向上を提供する、並びに/又はコーティングは、基材及び基材上の任意のコーティングからの抽出物/浸出物を遮断するのに効果的である、並びに/又はコーティングは、コーティング及びコーティングの下の表面が本来のサイズの5%、任意選択的に10%、任意選択的に20%、任意選択的に30%、任意選択的に40%、任意選択的に50%、任意選択的に70%、任意選択的に90%、任意選択的に100%、任意選択的に150%、任意選択的に200%伸張/伸長された後に、その遮断特性を維持することができる。
少なくとも一実施形態では、コーティングは、薬剤パッケージ又は容器の内表面上において、ガス、水分、及び溶媒に対するバリア特性の向上を提供し、伸張/伸長された後に、遮断特性を維持する。
少なくとも一実施形態では、コーティングは、薬剤パッケージ又は容器の内表面上において、ガス、水分、及び溶媒に対するバリア特性の向上を提供し、本来のサイズの5%、任意選択的に10%、任意選択的に20%、任意選択的に30%、任意選択的に40%、任意選択的に50%、任意選択的に70%、任意選択的に90%、任意選択的に100%、任意選択的に150%、任意選択的に200%伸張/伸長された後に、遮断特性を維持する。
少なくとも一実施形態では、コーティングは、薬剤パッケージ又は容器の内表面上において、基材及び基材上の任意のコーティングからの抽出物/浸出物を遮断するのに効果的であり、伸張/伸長された後に、遮断特性を維持する。
少なくとも一実施形態では、コーティングは、薬剤パッケージ又は容器の内表面上において、基材及び基材上の任意のコーティングからの抽出物/浸出物を遮断するのに効果的であり、コーティング及びコーティングの下の表面が本来のサイズの5%、任意選択的に10%、任意選択的に20%、任意選択的に30%、任意選択的に40%、任意選択的に50%、任意選択的に70%、任意選択的に90%、任意選択的に100%、任意選択的に150%、任意選択的に200%伸張/伸長された後に、遮断特性を維持する。
少なくとも一実施形態では、薬剤パッケージ又は容器は、例えば、バイオプロセスバッグ又は移送バッグ又はCAR-T細胞製造若しくは処理を含むCAR-T細胞療法に使用されるバッグであって、
・内表面と外表面とを有するポリマー壁と、
・壁の内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCyのタイコーティング又は層と、
・SiOxCyのタイコーティング又は層上の、xが1.5~2.9であるSiOxのバリアコーティング又は層と、
・SiOxのバリアコーティング又は層上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化層又はpH保護コーティングと、
を含み、
コーティング及びコーティングの下の表面が伸張されない場合又は伸張/伸長された後、コーティングは、基材及び基材上の任意のコーティングからの抽出物/浸出物を遮断するのに効果的である、
薬剤パッケージ又は容器。
・内表面と外表面とを有するポリマー壁と、
・壁の内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCyのタイコーティング又は層と、
・SiOxCyのタイコーティング又は層上の、xが1.5~2.9であるSiOxのバリアコーティング又は層と、
・SiOxのバリアコーティング又は層上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化層又はpH保護コーティングと、
を含み、
コーティング及びコーティングの下の表面が伸張されない場合又は伸張/伸長された後、コーティングは、基材及び基材上の任意のコーティングからの抽出物/浸出物を遮断するのに効果的である、
薬剤パッケージ又は容器。
少なくとも一実施形態では、薬剤パッケージ又は容器は、例えば、バイオプロセスバッグ又は移送バッグ又はCAR-T細胞製造若しくは処理を含むCAR-T細胞療法に使用されるバッグであって、
・内表面と外表面とを有するポリマー壁と、
・壁の内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCyのタイコーティング又は層と、
・SiOxCyのタイコーティング又は層上の、xが1.5~2.9であるSiOxのバリアコーティング又は層と、
・SiOxのバリアコーティング又は層上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化層又はpH保護コーティングと、
を含み、
コーティング及びコーティングの下の表面が本来のサイズの5%、任意選択的に10%、任意選択的に25%、任意選択的に30%、任意選択的に40%、任意選択的に50%、任意選択的に70%、任意選択的に90%、任意選択的に100%、任意選択的に150%、任意選択的に200%伸張/伸長された後、コーティングは、基材及び基材上の任意のコーティングからの抽出物/浸出物を遮断するのに効果的である、
薬剤パッケージ又は容器。
・内表面と外表面とを有するポリマー壁と、
・壁の内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCyのタイコーティング又は層と、
・SiOxCyのタイコーティング又は層上の、xが1.5~2.9であるSiOxのバリアコーティング又は層と、
・SiOxのバリアコーティング又は層上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化層又はpH保護コーティングと、
を含み、
コーティング及びコーティングの下の表面が本来のサイズの5%、任意選択的に10%、任意選択的に25%、任意選択的に30%、任意選択的に40%、任意選択的に50%、任意選択的に70%、任意選択的に90%、任意選択的に100%、任意選択的に150%、任意選択的に200%伸張/伸長された後、コーティングは、基材及び基材上の任意のコーティングからの抽出物/浸出物を遮断するのに効果的である、
薬剤パッケージ又は容器。
少なくとも一実施形態では、薬剤パッケージ又は容器は、例えば、バイオプロセスバッグ又は移送バッグ又はCAR-T細胞製造若しくは処理を含むCAR-T細胞療法に使用されるバッグであって、
・内表面と外表面とを有するポリマー壁と、
・壁の内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化層又はpH保護コーティングと、
を含み、
コーティング及びコーティングの下の表面が本来のサイズの5%、任意選択的に10%、任意選択的に20%、任意選択的に25%、任意選択的に30%、任意選択的に40%、任意選択的に50%、任意選択的に70%、任意選択的に90%、任意選択的に100%、任意選択的に150%、任意選択的に200%伸張/伸長された後に、コーティングは、基材からの抽出物/浸出物を遮断するのに効果的である、
薬剤パッケージ又は容器。
・内表面と外表面とを有するポリマー壁と、
・壁の内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化層又はpH保護コーティングと、
を含み、
コーティング及びコーティングの下の表面が本来のサイズの5%、任意選択的に10%、任意選択的に20%、任意選択的に25%、任意選択的に30%、任意選択的に40%、任意選択的に50%、任意選択的に70%、任意選択的に90%、任意選択的に100%、任意選択的に150%、任意選択的に200%伸張/伸長された後に、コーティングは、基材からの抽出物/浸出物を遮断するのに効果的である、
薬剤パッケージ又は容器。
任意選択的に、容器は、可撓性且つ伸縮性である。
任意選択的に、封止特性、遮断特性又はバリア特性などの最適な特性を得るために、容器、例えばバッグの少なくとも一部分の伸張を制限することが望ましい。この目的のために、任意の支持構造体、例えば、フレーム、剛性箱、ワイン箱型構造体などの任意の剛性支持構造体を使用することができると考えられる。
PECVD装置
米国特許第7,985,188号明細書に記載されている低圧PECVD法を使用して、本明細書に記載されているバリアコーティング若しくは層、滑性コーティング若しくは層及び/又は不動態化層若しくはpH保護コーティングを提供することができる。このプロセスの概要を、本図1を参照して以下に記載する。
米国特許第7,985,188号明細書に記載されている低圧PECVD法を使用して、本明細書に記載されているバリアコーティング若しくは層、滑性コーティング若しくは層及び/又は不動態化層若しくはpH保護コーティングを提供することができる。このプロセスの概要を、本図1を参照して以下に記載する。
本目的に適したPECVD装置又はコーティングステーション60は、容器ホルダ50と、プローブ108によって画定される内部電極と、外部電極160と、電源162とを含む。容器ホルダ50上に着座したプレアセンブリ12は、任意選択的に真空チャンバであり得るプラズマ反応チャンバを画定する。任意選択的に、真空源98、反応ガス源144、ガス供給部(プローブ108)、又はこれらの2つ以上の組み合わせが供給され得る。
PECVD装置を大気圧PECVDで使用することができる。その場合、プレアセンブリ12によって画定されるプラズマ反応チャンバは真空チャンバとして機能する必要がない。
図14を参照すると、容器ホルダ50は、開口部82上に着座したプレアセンブリ12にガスを搬送するためのガス注入ポート104を含む。ガス注入ポート104は、プローブ108がガス注入ポート104を通して挿入されると円筒状プローブ108に着座することができる、例えば、少なくとも1つのOリング106又は連続する2つのOリング又は連続する3つのOリングによって提供されるスライドシールを有し得る。プローブ108は、その遠位端110がガス送達ポートまで延びているガス注入導管であり得る。図示実施形態の遠位端110は、1つ以上のPECVD反応物及び他の前駆体供給物又はプロセスガスを提供するために、プレアセンブリ12内に適切な深さで挿入され得る。
図9は、例えば全ての図示実施形態において使用可能なコーティングステーション60の追加の任意の詳細を示す。コーティングステーション60もまた、圧力センサ152に至るその真空ライン576内に主要真空バルブ574を有することができる。手動バイパスバルブ578がバイパスライン580内に提供され得る。ベントバルブ582は、ベント404における流れを制御する。
PECVDガス又は前駆体源144を出る流れは、主要反応物供給ライン586を通る流れを調整する主要反応ガスバルブ584によって制御することができる。ガス源144の1つの構成要素は、前駆体を収容する有機ケイ素液体リザーバ588であり得る。貯蔵部588の内容物は、任意選択的に、所望の流量を提供するための適切な長さで提供され得る有機ケイ素キャピラリーライン590を通して引くことができる。有機ケイ素蒸気の流れは、有機ケイ素締切弁592によって制御することができる。圧力ライン618によってヘッドスペース614に接続された加圧空気などの圧力源616から液体貯蔵部588のヘッドスペース614に圧力、例えば0~15psi(0~78cm.Hg)の範囲内の圧力を加え、大気圧(及びその変動)に依存しない反復可能な有機ケイ素液体の送達を確立することができる。貯蔵部588は密閉され得、キャピラリー接続部620は、純有機ケイ素液体(ヘッドスペース614からの加圧ガスではない)のみがキャピラリーチューブ590を通って流れるようにするために、貯蔵部588の下端にあり得る。有機ケイ素液体は、任意選択的に、必要であれば又は所望であれば、有機ケイ素液体を蒸発させて有機ケイ素蒸気を形成するために、周囲温度を超えて加熱され得る。この加熱を実施するために、装置は、有利には、前駆体貯蔵部の出口部からシリンジ内のガス注入口のできるだけ近くにまで、被加熱送達ラインを含み得る。例えばOMCTSを供給する場合には予熱が有用であり得る。
酸化剤ガスは、酸化剤ガスタンク594から、マスフローコントローラ598によって制御され、酸化剤締切弁600を備える酸化剤ガス供給ライン596を介して提供され得る。
任意選択的に、任意の実施形態においては、必要であれば、特定の堆積プロセスのための追加の材料を供給するために、参照符号602などの他の前駆体、酸化剤及び/又はキャリアガス貯蔵部が提供され得る。参照符号602などのこのような各貯蔵部は、適切な供給ライン604及び遮断弁606を有し得る。
処理ステーション60は、電極160を含むことができ、電極160は、処理中に電界を提供してプレアセンブリ12内にプラズマを発生させるための高周波電源162によって供給される。本実施形態では、プローブ108は、導電性であり得、接地され得、それゆえ、プレアセンブリ12内にカウンター電極を提供する。代替的に、任意の実施形態においては、外部電極160は接地され得、プローブ108は、電源162に直接接続され得る。
外部電極160は、略円筒状又は略U字形のいずれかの細長いチャネルであり得る。各実施形態は、参照符号164及び参照符号166などの1つ以上の側壁と、任意選択的に、プレアセンブリ12の周囲に近接して配置された上端部168とを有し得る。
設備
PECVDコーティング又は層を形成するためのPECVD装置
特に、タイコーティング若しくは層289、バリアコーティング若しくは層288、又はpH保護コーティング若しくは層286を含む、本明細書に記載されているPECVDコーティング又は層のいずれかを適用するのに適したPECVD装置、システム及び前駆体材料は、参照により組み込まれる米国特許第7,985,188号明細書に記載されている。
PECVDコーティング又は層を形成するためのPECVD装置
特に、タイコーティング若しくは層289、バリアコーティング若しくは層288、又はpH保護コーティング若しくは層286を含む、本明細書に記載されているPECVDコーティング又は層のいずれかを適用するのに適したPECVD装置、システム及び前駆体材料は、参照により組み込まれる米国特許第7,985,188号明細書に記載されている。
これらの状況の概要は、このような容器の作成に適した容器処理システムを示す図28に提供される。壁214を有する容器は、タイコータ302に搬送され得る。タイコータ302は、米国特許第7,985,188号明細書に記載されているPECVD装置などの、壁の内表面にタイコーティング又は層を適用するのに適した装置である。
任意選択的に、容器は、その後、バリアコータ304に搬送され得る。バリアコータ304は、米国特許第7,985,188号明細書又は国際出願PCT/US2014/023813号明細書に記載されているPECVD装置などの、壁の内表面にバリアコーティング又は層を適用するのに適した装置である。
容器は、その後、pH保護コータ306に搬送され得る。pH保護コータ306は、米国特許第7,985,188号明細書又は国際出願PCT/US2014/023813号明細書に記載されているPECVD装置などの、壁の内表面にpH保護コーティング又は層を適用するのに適した装置である。したがって、これにより、コーティングセットが完成する。
任意選択的に、システムによって更なる工程が実施され得る。例えば、コーティング済みの容器は、流体供給部310からの流体をコーティング済みの容器の内腔に入れる流体充填部308に搬送され得る。
別の例では、充填済みの容器は、クロージャ取付部312に搬送され得る。クロージャ取付部312は、クロージャ、例えばプランジャ又はストッパをクロージャ供給部314から取り、これらをコーティング済みの容器の内腔内に取り付ける。
本開示の任意の実施形態においては、タイコーティング又は層は、任意選択的に、プラズマ化学気相成長法(PECVD)によって適用することができる。
本開示の任意の実施形態においては、バリアコーティング又は層は、任意選択的に、PECVDによって適用することができる。
本開示の任意の実施形態においては、pH保護コーティング又は層は、任意選択的に、PECVDによって適用することができる。
本開示の任意の実施形態においては、容器は、シリンジバレル、バイアル、カートリッジ若しくはブリスタパッケージを含み得る、又はシリンジバレル、バイアル、カートリッジ若しくはブリスタパッケージからなり得る。
SiOxバリア層を形成するための反応条件は、参照により組み込まれる米国特許第7,985,188号明細書に記載されている。
タイ若しくは接着コーティング又は層は、例えば、前駆体として流量0.5~10sccm、好ましくは1~5sccmのテトラメチルジシロキサン(TMDSO)又ヘキサメチルジシロキサン(HMDSO);酸素流量0.25~5sccm、好ましくは0.5~2.5sccm;及びアルゴン流量1~120sccm(好ましくは、1mLシリンジではこの範囲の上限部分、5mlバイアルではこの範囲の下限部分)を使用して作製され得る。PECVD中の容器内の総圧力は、0.01~10Torr、好ましくは0.1~1.5Torrであり得る。印加される電力レベルは、5~100ワット、好ましくは、1mLシリンジではこの範囲の上限部分、5mlバイアルではこの範囲の下限部分であり得る。堆積時間(即ちRF電源の「オン」時間)は、0.1~10秒、好ましくは1~3秒である。電力サイクルは、電源がオンになった時に、任意選択的に、2秒などの短時間で0ワットから最大電力まで一定の比率で増加させる(ramped)ことができる又は徐々に増加させることができ、これによりプラズマの均一性を向上させることができる。しかしながら、ある期間にわたる電力のランプアップは任意である。
本明細書に記載されているpH保護コーティング又は層286は、多くの異なる手法で適用され得る。一例として、米国特許第7,985,188号明細書に記載されている低圧PECVD法を使用することができる。別の例としては、低圧PECVDを使用する代わりに大気圧PECVDを用いてpH保護コーティング又は層を堆積させることができる。別の例としては、コーティングを単に蒸発させ、保護されるべきSiOx層上に堆積させることができる。別の例としては、コーティングは、保護されるべきSiOx層上にスパッタリングされ得る。更に別の例では、pH保護コーティング又は層286は、SiOx層のリンス又は洗浄に使用される液体媒体から適用され得る。
他の前駆体及び方法を使用して、pH保護コーティング若しくは層又は不動態化処理を適用することができる。例えば、ヘキサメチレンジシラザン(HMDZ)を前駆体として使用することができる。HMDZはその分子構造に酸素を含まないという利点を有する。この不動態化処理は、HMDZによるSiOxバリア層の表面処理であると考えられる。シラノール結合部位における二酸化ケイ素コーティングの分解を遅延させる及び/又は排除するために、コーティングを不動態化しなければならない。HMDZによる表面の不動態化(及び任意選択的にHMDZ由来コーティングのいくつかの単層の適用)は溶解に対する表面の強化をもたらし、分解の低減につながると考えられる。HMDZは二酸化ケイ素コーティング中に存在する-OH部位と反応し、その結果、NH3の放出及びS-(CH3)3のケイ素への結合(水素原子が発生してHMDZの窒素と結合し、NH3を生成すると考えられる)が生じると考えられる。
このHMDZ不動態化は、考えられるいくつかの経路によって達成されると考えられる。
考えられる1つの経路は、周囲温度でのHMDZの脱水/気化である。まず、例えば、ヘキサメチレンジシロキサン(HMDSO)を使用してSiOx表面を堆積させる。コーティングされたそのままの二酸化ケイ素表面を、その後、HMDZ蒸気と反応させる。一実施形態においては、SiOx表面が対象物品上に堆積されるとすぐに真空が維持される。HMDSO及び酸素は除去され、ベース真空が得られる。ベース真空が得られると、HMDZ蒸気がmTorr範囲から大Torrの圧力で(対象の部分にコーティングされたそのままの)二酸化ケイ素の表面上に流される。HMDZは、その後、(反応の副生成物である、生じたNH3と共に)除去される。ガスストリーム中のNH3の量は(残留ガス分析器、例としてRGAを用いて)監視することができ、NH3がもはや検出されない場合に反応が完了する。この部分は、その後、(清浄なドライガス又は窒素と共に)大気に排出される。得られた表面は、その後、不動態化されたことが分かる。この方法は、任意選択的に、プラズマを形成することなく実施できると考えられる。
代替的に、SiOxバリアコーティング又は層の形成後、真空は、HMDZの脱水/気化前に破壊することができる。その後、HMDZの脱水/気化が、SiOxバリアコーティング又は層の形成に使用したものと同じ装置又は異なる装置のいずれかにおいて実施され得る。
高温でのHMDZの脱水/気化も考えられる。代替的に、上記プロセスは室温を超える最大約150℃の高温で実施され得る。最高温度は被コーティング部分を構成する材料によって決定される。コーティングされている部分を歪ませない或いは損傷しない上限温度を選択すべきである。
プラズマアシストによるHMDZの脱水/気化も考えられる。上記実施形態の脱水/気化のいずれかを実施した後、その部分にHMDZ蒸気を導入すると、プラズマが発生する。プラズマ電力は数ワット~100ワット超の範囲とされ得る(SiOxを堆積させるのに使用したものと同様の電力)。上記はHMDZに限定されるものではなく、水素と反応する任意の分子、例えば、本明細書に記載されている窒素含有前駆体のいずれかに適用可能であり得る。
pH保護コーティング又は層を適用する別の手法は、pH保護コーティング又は層としてアモルファスカーボン若しくはフルオロカーボンコーティング又はこれら2つの組み合わせを適用することである。
アモルファスカーボンコーティングは、飽和炭化水素(例えば、メタン又はプロパン)又は不飽和炭化水素(例えば、エチレン、アセチレン)をプラズマ重合の前駆体として使用し、PECVDによって形成することができる。フルオロカーボンコーティングは、フルオロカーボン(例えば、ヘキサフルオロエチレン又はテトラフルオロエチレン)から得られる。いずれかのタイプのコーティング又は両者の組み合わせは、真空PECVD又は大気圧PECVDによって堆積され得る。アモルファスカーボン及び/又はフルオロカーボンコーティングはシラノール結合を含まないため、アモルファスカーボン及び/又はフルオロカーボンコーティングは、シロキサンコーティングに比べるとSiOxバリア層のより良好な不動態化を提供すると考えられる。
更に、フルオロシリコン前駆体を使用して、SiOxバリア層の上にpH保護コーティング又は層を提供することができると考えられる。これは、前駆体としてヘキサフルオロシランなどのフッ素化シラン前駆体及びPECVDプロセスを使用することにより実施することができる。得られるコーティングはまた、非ぬれ性のコーティングであると予想される。
更に、本明細書に記載されているpH保護コーティング又は層プロセスの任意の実施形態はまた、プラズマを閉じ込めるための被コーティング物品を使用することなく実施することができると考えられる。例えば、医療用物品、例えば、カテーテル、外科用器具、クロージャ、及びその他の外表面は、高周波ターゲットを用いたコーティングのスパッタリングによって保護又は不動態化され得る。
SiOxバリア層を保護又は不動態化するために考えられる更に別のコーティング法は、ポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂を使用したバリア層のコーティングである。例えば、バリアコーティングを施した部分は、流体ポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂溶解物、溶液、又は分散体中でディップコーティングされ、オートクレービング又は他の加熱により60~100℃の温度で硬化され得る。ポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂のコーティングは、pH5~8の水性環境で優先的に使用され得ると考えられる。なぜなら、このような樹脂は、そのpH範囲内で紙における高い湿潤強度を提供することが知られているからである。湿潤強度とは、長時間にわたって完全に水に浸漬させた紙が機械的強度を維持する能力であり、SiOxバリア層上のポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂のコーティングは、水性媒体中で同様の耐溶解性を有すると考えられる。また、ポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂は紙に対して潤滑性の向上を付与するため、例えばCOC又はCOPで出来た熱可塑性表面上のコーティングの形態でも潤滑性を付与すると考えられる。
SiOx層を保護するための更なる別の手法は、pH保護コーティング又は層としてポリフルオロアルキルエーテルの液体適用コーティングを適用し、これに続いて、pH保護コーティング又は層を大気圧プラズマ硬化させることである。例えば、TriboGlide(登録商標)は、従来、潤滑性を付与するために使用されているため、本明細書に記載されている商標TriboGlide(登録商標)で実施されるプロセスを使用して、潤滑層でもあるpH保護コーティング又は層を提供することができると考えられる。
直径1/8“の管(端部が開いている)を有する3mlサンプルサイズシリンジにpH保護コーティング又は層286を調製するための例示的なPECVD反応条件を以下に示す。
pH保護コーティング又は層を堆積させるために、例えば以下の標準体積比率を有する前駆体供給物又はプロセスガスが用いられ得る。
・0.5~10の標準体積、任意選択的に1~6の標準体積、任意選択的に2~4の標準体積、任意選択的に6以下の標準体積、任意選択的に2.5以下の標準体積、任意選択的に1.5以下の標準体積、任意選択的に1.25以下の標準体積の前駆体、例えば、OMCTS又は任意の実施形態の他の前駆体の1つ、
・0~100の標準体積、任意選択的に1~200の標準体積、任意選択的に1~80の標準体積、任意選択的に5~100の標準体積、任意選択的に10~70の標準体積の任意の実施形態のキャリアガス、例えばアルゴン。
・0.1~10の標準体積、任意選択的に0.1~2の標準体積、任意選択的に0.2~1.5の標準体積、任意選択的に0.2~1の標準体積、任意選択的に0.5~1.5の標準体積、任意選択的に0.8~1.2の標準体積の酸化剤。
電力レベルは、例えば、0.1~500ワットであり得る。
考えられる特定の流量及び電力レベルとしては、以下が挙げられる。
OMCTS:2.0sccm
酸素:0.7sccm
アルゴン:7.0sccm
電力:3.5ワット
・0.5~10の標準体積、任意選択的に1~6の標準体積、任意選択的に2~4の標準体積、任意選択的に6以下の標準体積、任意選択的に2.5以下の標準体積、任意選択的に1.5以下の標準体積、任意選択的に1.25以下の標準体積の前駆体、例えば、OMCTS又は任意の実施形態の他の前駆体の1つ、
・0~100の標準体積、任意選択的に1~200の標準体積、任意選択的に1~80の標準体積、任意選択的に5~100の標準体積、任意選択的に10~70の標準体積の任意の実施形態のキャリアガス、例えばアルゴン。
・0.1~10の標準体積、任意選択的に0.1~2の標準体積、任意選択的に0.2~1.5の標準体積、任意選択的に0.2~1の標準体積、任意選択的に0.5~1.5の標準体積、任意選択的に0.8~1.2の標準体積の酸化剤。
電力レベルは、例えば、0.1~500ワットであり得る。
考えられる特定の流量及び電力レベルとしては、以下が挙げられる。
OMCTS:2.0sccm
酸素:0.7sccm
アルゴン:7.0sccm
電力:3.5ワット
バリアコーティング又は層の適用
本方法を実施する場合、バリアコーティング又は層30はバレル14の内部壁16の少なくとも一部に直接的又は間接的に適用され得る。図示される実施形態においては、プレアセンブリ12にキャップが嵌められている間にバリアコーティング又は層30が適用され得るが、これは必須ではない。バリアコーティング又は層30は、米国特許第7,985,188号明細書に実質的に記載されているような条件下でプラズマ化学気相成長法(PECVD)によって適用されるSiOxバリアコーティング又は層であり得る。バリアコーティング又は層30は、適用工程の終了時に、近位開口部22を介してバレル内腔18と分与部内腔26との間の連通を維持するのに効果的な条件下で適用され得る。
本方法を実施する場合、バリアコーティング又は層30はバレル14の内部壁16の少なくとも一部に直接的又は間接的に適用され得る。図示される実施形態においては、プレアセンブリ12にキャップが嵌められている間にバリアコーティング又は層30が適用され得るが、これは必須ではない。バリアコーティング又は層30は、米国特許第7,985,188号明細書に実質的に記載されているような条件下でプラズマ化学気相成長法(PECVD)によって適用されるSiOxバリアコーティング又は層であり得る。バリアコーティング又は層30は、適用工程の終了時に、近位開口部22を介してバレル内腔18と分与部内腔26との間の連通を維持するのに効果的な条件下で適用され得る。
任意の実施形態においては、バリアコーティング又は層30は、任意選択的に、開口部32を通して適用され得る。
任意の実施形態においては、バリアコーティング又は層30は、任意選択的に、開口部を通して気相前駆体材料を導入し、化学気相成長を用いて前駆体材料の反応生成物をバレルの内部壁に堆積させることによって適用され得る。
任意の実施形態においては、バリアコーティングを形成するための前駆体材料は、任意選択的に、米国特許第7,985,188号明細書又は本明細書に記載されている不動態化層又はpH保護コーティングの形成用の前駆体のいずれとすることもできる。
任意の実施形態においては、反応物蒸気材料は、任意選択的に酸化剤ガスを含み得る。
任意の実施形態においては、反応物蒸気材料は、任意選択的に酸素を含み得る。
任意の実施形態においては、反応物蒸気材料は、任意選択的にキャリアガスを含み得る。
任意の実施形態においては、反応物蒸気材料は、任意選択的に、ヘリウム、アルゴン、クリプトン、キセノン、ネオン、又はこれらの2つ以上の組み合わせを含み得る。
任意の実施形態においては、反応物蒸気材料は、任意選択的にアルゴンを含み得る。
任意の実施形態においては、反応物蒸気材料は、任意選択的に、開口部を介して部分真空状態にある1種又は複数種の酸化剤ガス及びキャリアガスを含む前駆体材料混合物であり得、化学気相成長を用いて前駆体材料混合物の反応生成物をバレルの内部壁上に堆積させる。
任意の実施形態においては、反応物蒸気材料は、任意選択的に、準大気圧で開口部を通過し得る。
任意の実施形態においては、プラズマは、任意選択的に、開口部32を通して内部電極をバレル内腔18内に配置し、外部電極をバレル14の外に配置し、これらの電極を使用して、任意選択的に、高周波エネルギーであり得るプラズマ誘導電磁エネルギーをバレル内腔18内で印加することにより、バレル内腔18内で発生させることができる。異なる構成が使用される場合、プラズマ誘導電磁エネルギーはマイクロ波エネルギー又は他の形態の電磁エネルギーであり得る。
任意の実施形態においては、電磁エネルギーは、任意選択的に直流であり得る。任意の実施形態においては、電磁エネルギーは、任意選択的に交流であり得る。交流は、任意選択的に、可聴周波、若しくはマイクロ波、若しくは高周波、又は可聴周波、マイクロ波、若しくは高周波の2つ以上の組み合わせを含む周波数において変調され得る。
任意の実施形態においては、電磁エネルギーは、任意選択的に、バレル内腔(18)全体に印加され得る。
PECVDコーティングの配合表は、次の通りである。
不動態化層又はpH保護コーティングの適用
任意の実施形態においては、上述のように第1のコーティング又は層を適用することに加えて、当該方法は、任意選択的に、同じ材料又は異なる材料の第2の若しくは更なるコーティング又は層を適用することを含み得る。任意の実施形態において有用な1つの例として、第1のコーティング又は層がSiOxバリアコーティング又は層である場合、更なるコーティング又は層をバリアコーティング又は層上に直接的又は間接的に配置できると特に考えられる。任意の実施形態において有用なそのような更なるコーティング又は層の1つの例は、不動態化層又はpH保護コーティング34である。
任意の実施形態においては、上述のように第1のコーティング又は層を適用することに加えて、当該方法は、任意選択的に、同じ材料又は異なる材料の第2の若しくは更なるコーティング又は層を適用することを含み得る。任意の実施形態において有用な1つの例として、第1のコーティング又は層がSiOxバリアコーティング又は層である場合、更なるコーティング又は層をバリアコーティング又は層上に直接的又は間接的に配置できると特に考えられる。任意の実施形態において有用なそのような更なるコーティング又は層の1つの例は、不動態化層又はpH保護コーティング34である。
任意選択的に、不動態化層又はpH保護層は、容器の内表面上に直接適用され得る。任意選択的に、pH保護コーティングは、容器の内表面上の唯一のコーティングである。
表面層又はコーティングの適用
任意の実施形態においては、上述のようにコーティング又は層の1つ以上を適用することに加えて又はその代替として、当該方法は、任意選択的に、同一材料若しくは異なる材料の表面層又はコーティングを適用することを含み得る。第1のコーティング又は層がSiOxバリアコーティング又は層である場合に特に考えられる任意の実施形態において有用な一例として、更なるコーティング又は層は、バリアコーティング又は層上に直接的又は間接的に配置され得る。任意の実施形態において有用なこのような更なるコーティング又は層の一例は、フッ素化炭化水素の表面層又はコーティング(フルオロカーボンコーティング)である。代替的に、表面層又はコーティングは、容器、コンテナ、フィルム、又はバッグの壁若しくは表面に直接適用してもよい。
任意の実施形態においては、上述のようにコーティング又は層の1つ以上を適用することに加えて又はその代替として、当該方法は、任意選択的に、同一材料若しくは異なる材料の表面層又はコーティングを適用することを含み得る。第1のコーティング又は層がSiOxバリアコーティング又は層である場合に特に考えられる任意の実施形態において有用な一例として、更なるコーティング又は層は、バリアコーティング又は層上に直接的又は間接的に配置され得る。任意の実施形態において有用なこのような更なるコーティング又は層の一例は、フッ素化炭化水素の表面層又はコーティング(フルオロカーボンコーティング)である。代替的に、表面層又はコーティングは、容器、コンテナ、フィルム、又はバッグの壁若しくは表面に直接適用してもよい。
PECVDコーティング装置及びプロセスは、全般的に、米国特許第7,985,188号明細書、国際出願PCT/US16/47622号明細書、又は国際出願PCT/US2014/023813号明細書のPECVDプロトコルに記載されているようなものである。米国特許第7,985,188号明細書、国際出願PCT/US16/47622号明細書並びに国際出願PCT/US2014/023813号明細書の全文及び図面は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示の一実施形態では、タイ若しくは接着コーティング又は層及びバリアコーティング又は層及び任意選択的にpH保護層は、接着コーティング又は層の適用とバリアコーティング又は層の適用との間で、又は任意選択的に、バリアコーティング又は層の適用とpH保護コーティング又は層の適用との間で真空を破壊することなく同じ装置で適用される。このプロセス中、内腔に部分真空を引く。内腔内で部分真空が破壊されない状態を維持しながら、SiOxCyのタイコーティング又は層は、タイPECVDコーティングプロセスによって適用される。タイPECVDコーティングプロセスは、コーティングの形成に適したガスを供給しながら、内腔内でプラズマを発生させるほど十分な電力を印加することによって実施される。ガス供給部は、直鎖シロキサン前駆体、任意選択的に酸素、及び任意選択的に不活性ガス希釈剤を含む。x及びyの値は、X線光電子分光法(XPS)により決定される。その後、内腔内で部分真空が破壊されない状態を維持しながら、プラズマを消す。その結果、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCyのタイコーティング又は層が内側表面上に作成される。
このプロセスの最中の後の方において、内腔内で部分真空が破壊されない状態を維持しながら、バリアコーティング又は層がバリアPECVDコーティングプロセスによって適用される。バリアPECVDコーティングプロセスは、ガスを供給しながら、内腔内でプラズマを発生させるほど十分な電力を印加することによって実施される。ガス供給部は、直鎖シロキサン前駆体及び酸素を含む。その結果、XPSにより決定された、xが1.5~2.9であるSiOxのバリアコーティング又は層がタイコーティング又は層と内腔との間に作成される。
その後、任意選択的に、内腔内で部分真空が破壊されない状態を維持しながら、プラズマを消す。
その後、更なるオプションとして、SiOxCyのpH保護コーティング又は層が適用され得る。この式でも、xは約0.5~約2.4であり、yは約0.6~約3であり、それぞれXPSにより決定される。pH保護コーティング又は層は、任意選択的に、pH保護PECVDコーティングプロセスによってバリアコーティング又は層と内腔との間に適用される。本プロセスは、直鎖シロキサン前駆体、任意選択的に酸素、及び任意選択的に不活性ガス希釈剤を含むガスを供給しながら、内腔内でプラズマを発生させるほど十分な電力を印加することを含む。
任意選択的に、任意の実施形態においては、タイコーティング若しくは層、バリアコーティング若しくは層、及び/又はpH保護コーティング若しくは層、又はこれらの2つ以上の任意の組み合わせを適用するためのPECVDプロセスは、パルス電力(或いは、この同じ概念は本明細書では「エネルギー」と呼ばれる)を印加し、内腔内でプラズマを発生させることによって実施される。
代替的に、タイPECVDコーティングプロセス、又はバリアPECVDコーティングプロセス、又はpH保護PECVDコーティングプロセス、又はこれらの2つ以上の任意の組み合わせは、連続的な電力を印加して内腔内でプラズマを発生させることにより実施することができる。
3層コーティングプロセスプロトコル(全層が同じ装置内でコーティングされる)
本開示の本実施形態に記載されているような3層コーティングは、単一の有機ケイ素モノマー(HMDSO)及び酸素の流れを調整することにより、且つまた、(任意の2つの層の間で真空を破壊することなく)各層間でPECVD発生電力を変更することにより適用される。
本開示の本実施形態に記載されているような3層コーティングは、単一の有機ケイ素モノマー(HMDSO)及び酸素の流れを調整することにより、且つまた、(任意の2つの層の間で真空を破壊することなく)各層間でPECVD発生電力を変更することにより適用される。
容器(ここでは6mLのCOPバイアル)は、容器ホルダ上に配置され、密閉され、容器内に真空が引かれる。以下に示されるような流体を収容し、保存を容易にするためにバイアルを使用する。血液サンプル採取管を使用する場合には比例的結果が考えられる。真空を引いた後、前駆体、酸素、及びアルゴンのガス供給部が導入され、その後、「プラズマ遅延」の最後に、13.56MHzの連続的な(即ちパルスではない)RF電源がオンにされ、タイコーティング又は層を形成する。その後、電源はオフにされ、ガスフローは調整され、プラズマ遅延後、第2層、即ちSiOxバリアコーティング又は層のために電源がオンにされる。その後、これを第3層について繰り返し、その後にガスをオフにし、真空シールを破壊し、容器を容器ホルダから取り出す。層は、タイの後にバリア、その後にpH保護の順で堆積させる。例示的なプロセス設定は、下表に示す通り。
更に別の代替形態として、いくつかの工程ではパルス電力を使用することができ、その他では連続的な電力を使用することができる。例えば、タイコーティング又は層とバリアコーティング又は層とpH保護コーティング又は層で構成される3層コーティング又は層を調製する場合、内腔内でプラズマを発生させるために、タイPECVDコーティングプロセス及びpH保護PECVDコーティングプロセスに関して特に考えられる選択肢はパルス電力であり、対応するバリア層に関して考えられる選択肢は連続的な電力の使用である。
薬剤パッケージの形成及び溶接
薬剤パッケージのフィルム、特に高分子フィルムのコーティング前若しくは後に、又は上述のコーティングによる処理前若しくは後に、フィルムは、所望の薬剤パッケージ構成へと形成されなければならない。薬剤パッケージが、CAR-T細胞製造若しくは処理を含むCAR-T細胞療法に使用されるバッグなどのバイオプロセシングバッグ又は移送バッグ、無菌移送バッグである場合、本明細書に記載するように、バッグの壁を形成するフィルムは、フィルムがバッグ構成に成形される前又は後に、上述のコーティングプロセスによってコーティングされてもよい。フィルムは、ヒートステーキング、溶着、縫着、高温成形、低温成形、射出成形、押出加工、溶接、超音波溶接、又はレーザー溶接を含む(本明細書に記載するように含む)いくつかの既知の手段によってその最終の薬剤パッケージ又は容器構成に成形されてもよい。
薬剤パッケージのフィルム、特に高分子フィルムのコーティング前若しくは後に、又は上述のコーティングによる処理前若しくは後に、フィルムは、所望の薬剤パッケージ構成へと形成されなければならない。薬剤パッケージが、CAR-T細胞製造若しくは処理を含むCAR-T細胞療法に使用されるバッグなどのバイオプロセシングバッグ又は移送バッグ、無菌移送バッグである場合、本明細書に記載するように、バッグの壁を形成するフィルムは、フィルムがバッグ構成に成形される前又は後に、上述のコーティングプロセスによってコーティングされてもよい。フィルムは、ヒートステーキング、溶着、縫着、高温成形、低温成形、射出成形、押出加工、溶接、超音波溶接、又はレーザー溶接を含む(本明細書に記載するように含む)いくつかの既知の手段によってその最終の薬剤パッケージ又は容器構成に成形されてもよい。
本開示の少なくとも一実施形態においては、レーザー吸収添加剤を必要とすることなく透明対透明のプラスチック溶接を可能にするレーザー溶接システムが用いられる。本システムは、2ミクロンレーザーなどのミクロンスケールのレーザーを組み込み、透明ポリマーによる吸収の大幅な増加、及び光学的に透明な部分の厚さにわたる高度に制御された溶解を可能にする。このシステムは、少なくとも一実施形態では、ビームを移動させる両構成要素の動作を制御するために、プログラム可能な多軸サーボガントリーとスキャンヘッドとを用いる。これにより、中サイズの構成要素及び大きな構成要素を溶接する際の非常に精密且つ制御可能なビーム送達を確実にする。本システムは、バイオプロセシングバッグ、移送バッグ、又はCAR-T細胞製造若しくは処理を含むCAR-T細胞療法に使用されるバッグを含む、本願の実施形態に記載されている薬剤パッケージ、容器、及び他の表面を作成するための透明対透明レーザー溶接の解決策を提供するように設計されている。
任意選択的に、薬剤パッケージは、1つ以上のフィルムを含む壁を有するバイオプロセシングバッグ又は移送バッグ又はCAR-T細胞製造若しくは処理を含むCAR-T細胞療法に使用されるバッグなどの容器を含む。少なくとも一実施形態では、壁は、多層フィルムを含む。フィルムは、ロールに取り付けられる。その後、本明細書に記載されるコーティング又は処理が、フィルム又は壁の内表面などのフィルムの少なくとも1つの面にコーティングを適用するリールツーリールPECVDコーティングプロセス(ロールツーロールプロセスとしても知られる)を使用して適用される。フィルムの製作は、完全なロールツーロール(R2R)プロセスを使用して例えば、(i)各工程(例えば、1つ以上のコーティング又は層が適用される場合は各コーティング又は層)が別々のロールツーロール機構で連続して又は順に適用され得る1つ以上の機械の別個のプロセス構成、又は(ii)全ての工程(例えば、各コーティング又は層)が1つの機械で全て同時に又は順に適用されるインラインプロセス構成、のいずれかによって達成することができる。主な違いは、最終完成ロール製品を得るために使用される機械(開始ロール及び終了ロールの対)の数である。
任意選択的に、薬剤パッケージは、コーティングされたエチレン酢酸ビニル(EVA)バッグを含む。
エチレン酢酸ビニル(EVA)は、エチレンと酢酸ビニルの共重合体である。EVA材料は、柔軟性及び可撓性が「ゴムのような」ものである。この材料は、良好な透明度及び光沢、低温靭性、応力亀裂抵抗、ホットメルト接着剤防水特性、並びに耐紫外線性を有する。EVA材料は、医療デバイス、例えば、Macopharma社のEVAバッグに多くの用途を見出している。これらのEVAバッグは、CAR-T細胞療法に使用することができる。
細胞療法は、そのエクスビボでの生産中及びそのインビボ投与後における変化に動的且つ時間的に応答するその能力から「生きた薬(living drugs)」と称され、最近の癌治療において非常に有望とされている。遺伝子改変キメラ抗原受容体(CAR)T細胞は、癌に対する免疫系の操作の力を利用する強力なツールへと急速に発展している。規制機関は、CAR T細胞療法が一部の血液学的悪性腫瘍の治療に顕著な効果を示すことからCAR T細胞療法の承認を始めている(Biotechnol J.2018 February;13(2);doi:10.1002/biot.201700095)。
典型的なCAR T細胞製造プロセスは、白血球分離による患者の末梢血単核球(PBMC)の採取から開始される。細胞は、血液バッグ内で凍結保存され、凍結した状態で輸送され、その後、製造設備に到着後に解凍され、活性化される。
CAR T細胞製造プロセス中、バイオプロセシングバッグ(例えば、Cellbag(登録商標)、Flexsafe(登録商標))を含むバイオリアクターが使用されることが多い。本開示では、これらのバイオプロセシングバッグはコーティングされ得る。
フィルムが形成され、任意選択的に1つ以上のコーティング又は層でコーティングされると、フィルムは、バッグなどの中間又は最終構成に形成され得る。本明細書に記載の方法の1つ以上を使用して、ヒートステーキング、溶着、縫着、高温成形、低温成形、射出成形、押出加工、溶接、超音波溶接、又はレーザー溶接(本明細書に記載されるものを含む)などにより所望の構成を形成してもよい。所望の構成は、コーティング段階又は工程が実施される前又は後に形成してもよい。コーティング段階又は工程の後に、即ち、SiOx、SiOxCy及び/又はSiNxCyのコーティング若しくは層が適用されてから形成が行われる場合、最終形状は、いくつかの方法によって得られ得る。少なくとも一実施形態では、コーティングされたフィルムは、(コーティングされた表面の代わりに)プラスチック基材表面を互いに接触させ、その後、ヒートステーキング、溶着、縫着、高温成形、低温成形、射出成形、押出加工、溶接、超音波溶接又はレーザー溶接などによって接合することができるように、折り返され(即ち、折り曲げられ)てもよい。代替的に、プラスチック基材表面又はコーティングされた表面のいずれかを接合するために、高速レーザー溶接(例えば、フェムト秒レーザ溶接)などの方法が使用され得る。
追加的に又は代替的に、フィルムは、コーティングプロセス中、適切な表面を接合して所望の構成を形成できるようにするために、受動的に又は能動的にマスキングされ得る。例えば、SiOx、SiOxCy及び/又はSiNxCyのコーティング若しくは層が基材に適用されることを防止するテープ、除去可能若しくは除去不能コーティング又は層、又は他の材料などを用いた能動的マスキングを使用し、適切な表面を接合して所望の構成を形成できるようにしてもよい。追加的に又は代替的に、フィルムの特定領域がコーティングされないようにするために、コンピュータアシスト式コータ又は検出器などの受動的マスキングを用いてもよい。例えば、コーティングシステムはコンピュータを用いて、例えばフィルムの縁部分などの特定部分を、1つ以上のコーティングを受けないように保持してもよい。コンピュータは、フィルムのコーティングされない場所を識別するように予めプログラムされてもよい。追加的に又は代替的に、機械的検出器又は光学的検出器などの検出器を用いて、基材表面のコーティングされない部分を保持又は識別してもよい。フィルムが処理され、コーティングされない部分が識別されると、(コーティングされた表面の代わりに)プラスチック基材表面を互いに接触させ、その後、ヒートステーキング、溶着、縫着、高温成形、低温成形、射出成形、押出加工、溶接、超音波溶接又はレーザー溶接などによって接合することができる。フィルム全体の製造、コーティング、マスキング、接合、及び所望の構成の最終形成は、本明細書に記載されるロールツーロール法など、1つ以上の機械で行われてもよい。
薬剤パッケージの取り扱い
バイオ医薬品の製造には単回使用のバイオリアクターパッケージが使用される。パッケージは、単回使用を意図したものである。パッケージのサイズは、50L~10,000Lの範囲である。バイオ医薬品の製造で使用されるより一般的なサイズは、500L~5,000Lである。
バイオ医薬品の製造には単回使用のバイオリアクターパッケージが使用される。パッケージは、単回使用を意図したものである。パッケージのサイズは、50L~10,000Lの範囲である。バイオ医薬品の製造で使用されるより一般的なサイズは、500L~5,000Lである。
ほとんどの単回使用のバイオリアクターパッケージは、高分子材料でできた構成要素を含み、これらは共に、一度の又は一時的な(campaign)使用のために設計されたシステム又は単位操作を生じさせる。単回使用のバイオリアクターバッグは、自己内蔵型であり、予め組み立てられ、通常、滅菌のためにガンマ照射され、使用準備が整っている。単回使用アセンブリは、既定の用途及び単位操作を満たすためにカスタマイズされ得る。
パッケージは、破壊することなく最大200%伸張するように設計されている。これは、輸送、充填、及び処理中におけるバッグのあらゆる伸張に対処することを目的としたものである。
バイオリアクターパッケージは多層ポリマーで作られている。これらポリマーは、薬物中に浸出し得る添加剤(例えば酸化防止剤)を有する。浸出物を排除/遮断する必要がある。本開示のシリコン系バリアコーティングシステムは、ポリマーパッケージからの浸出物を排除/低減する。コーティング済みパッケージの遮断機能を最適化するために、本開示の別の実施形態は、パッケージの製造、包装、充填、処理、及び輸送中におけるパッケージの伸張を制限することを含む、シリコン系コーティングを施した単回使用バイオリアクターパッケージの取り扱い方法である。
シリコン系コーティングは、
・壁の内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCyのタイコーティング又は層、及び/又は
・壁の内表面上の、又は存在する場合、SiOxCyのタイコーティング又は層上の、xが1.5~2.9であるSiOxのバリアコーティング又は層、及び/又は
・壁の内表面上の、又は存在する場合、SiOxのバリアコーティング若しくは層上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化層若しくはpH保護コーティング、及び/又は
・以下、即ち、
シリコン系バリアコーティングシステム、
アモルファスカーボンコーティング、
フルオロカーボンコーティング、
直接フッ素化、
耐引っかき性/帯電防止性コーティング、
帯電防止性コーティング、
ポリマー中の帯電防止性添加剤化合物、
ポリマー中の酸素捕捉添加剤化合物、
ポリマー中の着色添加剤化合物、
又はポリマー中の酸化防止添加剤化合物
のいずれか又は組み合わせの表面層又はコーティング
を含む。
・壁の内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCyのタイコーティング又は層、及び/又は
・壁の内表面上の、又は存在する場合、SiOxCyのタイコーティング又は層上の、xが1.5~2.9であるSiOxのバリアコーティング又は層、及び/又は
・壁の内表面上の、又は存在する場合、SiOxのバリアコーティング若しくは層上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化層若しくはpH保護コーティング、及び/又は
・以下、即ち、
シリコン系バリアコーティングシステム、
アモルファスカーボンコーティング、
フルオロカーボンコーティング、
直接フッ素化、
耐引っかき性/帯電防止性コーティング、
帯電防止性コーティング、
ポリマー中の帯電防止性添加剤化合物、
ポリマー中の酸素捕捉添加剤化合物、
ポリマー中の着色添加剤化合物、
又はポリマー中の酸化防止添加剤化合物
のいずれか又は組み合わせの表面層又はコーティング
を含む。
本開示の一態様は、シリコン系コーティングでコーティングしたパッケージの伸張を制限する方法であって、折り畳みを避けること又は鋭い折り目を避けることと、
任意選択的に、
・チューブ又はスリーブ内に、又は
・任意選択的にステンレス鋼製の剛性フレーム内に、又は
・任意選択的に上部4つの隅部のそれぞれに4つのループを備えた、任意選択的に可撓性織物製の可撓性中間バルクコンテナ(FIBC)内に、又は
・任意選択的に下方から上昇させたパレット上に
パッケージ又は容器を置くことと
を含む、方法。
任意選択的に、
・チューブ又はスリーブ内に、又は
・任意選択的にステンレス鋼製の剛性フレーム内に、又は
・任意選択的に上部4つの隅部のそれぞれに4つのループを備えた、任意選択的に可撓性織物製の可撓性中間バルクコンテナ(FIBC)内に、又は
・任意選択的に下方から上昇させたパレット上に
パッケージ又は容器を置くことと
を含む、方法。
FIBCは、通常、上部4つの隅部のそれぞれに4つのループを備えた、可撓性織物製の大きなコンテナである。材料が充填されると、これらのコンテナは、最大2000ポンド又はこれを超える重さになる場合がある。ループは、コンテナを1つの場所から別の場所に移動させるために、フォークリフトのフォークの周りに配置されるように設計されている。パッケージはまた、パレット上に配置することができ、下から持ち上げることができる。これにより、パッケージ自体にかかる応力が大幅に少なくなる。
コンテナが空のときには、ほんの5~7ポンドの重さにすぎない。しかしながら、コンテナをその内容物と合わせると2000ポンドもの重さになり得、したがって、コンテナは、満杯のメートルトンの材料を輸送することができる。再利用可能ではあるが、これらのコンテナが低コストであるせいで、使用者は輸送された材料を注出する準備ができたときにコンテナを切り開く傾向がある。これらのコンテナは経済的であり、所有するには安価であり、疎な流動材料の管理を簡潔且つ容易にする。
単回使用のコーティング済みバイオリアクターパッケージがFIBCの内側に取り付けられる。これらのパッケージには、様々な静電気特性を備えた多くの異なる構造的形態がある。構造的形態とは、パッケージがどのように作られているか、その異なる特徴、及びその構造を含む仕様を指す。
圧力監視及び制御
本開示の別の態様は、パッケージの破裂を引き起こすことがあるバッグ内の圧力上昇を防止するために、単回使用のバイオリアクターパッケージに圧力監視システム及び/又は放出弁を組み込むことである。
本開示の別の態様は、パッケージの破裂を引き起こすことがあるバッグ内の圧力上昇を防止するために、単回使用のバイオリアクターパッケージに圧力監視システム及び/又は放出弁を組み込むことである。
単回使用のバイオリアクターパッケージと従来のステンレス鋼配管システムとの間の主な違いの1つは、プラスチック構成要素の圧力耐性であり、これは一般に、そのステンレス鋼対照物の圧力耐性よりも低い。いくつかの用途、例えば、滅菌濾過完全性試験、最終充填システム、及び高粘度高濃度製品のフローストリームにおいて単回使用アセンブリの高圧操作の課題が報告されている。システムの圧力定格は、容器であるかタンクであるか液体若しくはガスを保持若しくは輸送するために使用される配管であるかを問わず、その最大許容内部作動圧力と定義される。システムの圧力定格は、構成要素の構造材料に依存する。
以下の理由は、バイオプロセシング条件に適応する単回使用アセンブリ圧力設計ガイドラインの発展を擁護する。第1に、チューブ類の圧力性能データは破壊圧力の観点からのみ報告される。第2に、アダプタ接続に関しては圧力下でのチューブ類の内径(ID)の膨張は考慮されないが、いくつかの用途においてはチューブ類の内容積の増加は許容されるものではない。第3に、管及びアダプタ/コネクタを接続するための締結具はシステムの完全性を維持し、漏れを防ぐと予想されるが、アセンブリの総合的な圧力性能データは未だ解明されていない。
本開示の一態様は、パッケージが圧力デバイスを含むものである。任意選択的に、圧力は、単回使用のバイオリアクターパッケージのポートのうちの1つに取り付けられた圧力計によって監視され得る。単回使用のバイオリアクターに関しては、圧力センサの一例は、PendoTECH,Princeton,NJである。このセンサは、1psi以下の範囲の圧力を監視することができる。任意選択的に、この圧力デバイスは、最大50KGyのガンマ照射に対応するため、バイオリアクターがガンマ滅菌される前にバイオリアクター上に配置することができる。
本開示のパッケージ又は容器は、Car-T薬物調製及び治療のプロセス全体で使用することができる。パッケージ又は容器は、プロセス全体にわたってその完全性及びその所望の特性を維持する。パッケージ又は容器内の内容物もまた、その完全性及び活性を維持する。
以下に一例を記載する。
任意選択的に、「Facts About Chimeric Antigen Receptor (CAR)T-Cell Therapy」published by Leukemia & Lymphoma Society,revised June 2018に記載されているように、CAR-T細胞療法は、以下の工程を含む。
1.患者を評価し、CAR T細胞療法が安全且つ適切であるかどうかを決定する。
2.白血球分離によって患者からT細胞を採取し、任意選択的に、本開示のバッグ又は剛性コンテナ内に収容する。製品又は臨床試験に応じて、バッグ又はコンテナは、凍結され、更なる処理のために、医薬品の製造管理及び品質管理の基準(GMP)準拠施設に輸送される場合がある。
3.T細胞を培養に供し、抗体コーティングビーズに曝露させてT細胞を活性化させることにより、活性化させる。
4.活性化したT細胞にCAR遺伝子をインビトロで導入する。ウイルスベクターを使用することができる。
5.CAR T細胞をインビトロで増殖させる。最後に、CAR T細胞を、任意選択的に、本開示のバッグ又は剛性コンテナに導入し、任意選択的に、凍結させて注入現場に輸送する。
6.患者は「前処置」の化学療法を受ける。
7.任意選択的に本開示のバッグ又は剛性コンテナ内に収容されたCAR T細胞を解凍し、患者に再注入する。
1.患者を評価し、CAR T細胞療法が安全且つ適切であるかどうかを決定する。
2.白血球分離によって患者からT細胞を採取し、任意選択的に、本開示のバッグ又は剛性コンテナ内に収容する。製品又は臨床試験に応じて、バッグ又はコンテナは、凍結され、更なる処理のために、医薬品の製造管理及び品質管理の基準(GMP)準拠施設に輸送される場合がある。
3.T細胞を培養に供し、抗体コーティングビーズに曝露させてT細胞を活性化させることにより、活性化させる。
4.活性化したT細胞にCAR遺伝子をインビトロで導入する。ウイルスベクターを使用することができる。
5.CAR T細胞をインビトロで増殖させる。最後に、CAR T細胞を、任意選択的に、本開示のバッグ又は剛性コンテナに導入し、任意選択的に、凍結させて注入現場に輸送する。
6.患者は「前処置」の化学療法を受ける。
7.任意選択的に本開示のバッグ又は剛性コンテナ内に収容されたCAR T細胞を解凍し、患者に再注入する。
別の実施形態では、圧力が最大閾値を超えないようにするために、圧力リリーフ弁(逆止弁)が単回使用のバイオリアクターバッグ内に取り付けられる。
実施例1
本実施例の目的は、pH保護層がコーティングされたフィルムの抽出レベルとコーティングされていないフィルムの抽出レベルを比較することであった。
本実施例の目的は、pH保護層がコーティングされたフィルムの抽出レベルとコーティングされていないフィルムの抽出レベルを比較することであった。
10x10cm2の正方形のLLDPEフィルムサンプルを、本明細書に記載されているpH保護コーティング方法に従ってコーティングした。コーティングプロセスの完了後に、コーティング済みのサンプルを、取り扱いを制限した上でコータ及び機器から直接取り出した。コーティング済みのフィルムサンプルのそれぞれについて、正方形のフィルムから円形を「抜き」、i-chemガラスサンプルジャー(開口部43.2mm)のPTFEで内張りした蓋の内側にぴったりと嵌め込んだ。ジャーに3.0mlの抽出用流体(EtOH)を充填した。その後、フィルムのコーティング面をジャーの内側に露出させたジャーの口の上にi-chemの蓋を固定した。抽出用流体(EtOH)と接触するフィルムの表面積は14.66cm2である(表面積/体積の比率は4.9cm2/ml)。その後、ジャーを、抽出用流体(EtOH)がフィルムと接触するように反転させて培養オーブン(50℃)内に置いた。抽出の完了後に、LC-MS分光法を使用して抽出溶液を分析した。EtOHブランクをクロマトグラフィーバイアル内で調製し、サンプルと並べて培養した。
コーティングされていないLLDPEフィルムサンプルについて、上記の抽出手順を、抽出用流体(EtOH)を使用して繰り返し、上述と同じ手法で培養した。
18時間の培養後、次いで、各ジャーから抽出用流体を2mlクロマトグラフィーバイアルに移し、LC-MSにより分析した。LC-MSシステムが清浄であったことを検証するために、各サンプルの後にEtOHブランクについて実施した。
結果を図30に示す。図30の上の図は、コーティングされていないフィルムから抽出された酸化Irgafos168のピークを示し、下の図は、保護層がコーティングされたフィルムから抽出された酸化Irgafos168のピークを示す。残りのピークは極小である。この結果は、保護コーティングがフィルムからの抽出物を効果的に遮断することを示す。
実施例2
本実施例は、pH保護コーティングが施されたフィルムが、許容可能な抽出物遮断機能を伴った状態でどれほどの伸張/伸長に耐えることができるかを決定するためのものであった。
本実施例は、pH保護コーティングが施されたフィルムが、許容可能な抽出物遮断機能を伴った状態でどれほどの伸張/伸長に耐えることができるかを決定するためのものであった。
10x10cm2の正方形のLLDPEフィルムサンプルを、本明細書に記載されている保護コーティング方法に従ってコーティングした。コーティングプロセスの完了後に、コーティング済みのサンプルを伸張/伸長状態に曝した。Zwick電気機械材料試験機を使用して、フィルムを伸張させた。フィルムサンプルをジョー間隔10cmでクランプした。所望の伸張率に応じて、サンプルを1cm/sの速度で20cmまで伸張させた。本実施例では、フィルムは、5%、10%、20%、30%及び40%で伸張させた。各フィルムにおいて、所望の伸張後、正方形のフィルムから円形を「抜き」、i-chemガラスサンプルジャー(開口部43.2mm)のPTFEで内張りした蓋の内側にぴったりと嵌め込んだ。ジャーに3.0mlの抽出用流体(EtOH)を充填した。その後、フィルムのコーティング面をジャーの内側に露出させたジャーの口の上にi-chemの蓋を固定した。抽出用流体(EtOH)と接触するフィルムの表面積は14.66cm2である(表面積/体積の比率は4.9cm2/ml)。その後、ジャーを、抽出用流体(EtOH)がフィルムと接触するように反転させて培養オーブン(50℃)内に置いた。抽出の完了後に、LC-MS分光法を使用して抽出溶液を分析した。図31に示される結果は、コーティングされたフィルムを20%まで伸張/伸長させた後、抽出物のピークは依然として、コーティングされていないフィルムの抽出物のピークよりも低いことを示す。
実施例3
本実施例は、コーティングされたフィルムを伸張/伸長させた後に、フィルム表面上のコーティングの品質を目視評価するためのものであった。
本実施例は、コーティングされたフィルムを伸張/伸長させた後に、フィルム表面上のコーティングの品質を目視評価するためのものであった。
10x10cm2の正方形のLLDPEフィルムサンプルを、本明細書に記載されているpH保護コーティング方法に従ってコーティングした。コーティングの完了後に、コーティング済みのサンプルを伸張状態に曝した。Zwick電気機械材料試験機を使用して、フィルムを伸張させた。フィルムサンプルをジョー間隔10cmでクランプした。所望の伸張率に応じて、サンプルを1cm/sの速度で20cmまで伸張させた。本実施例では、フィルムは、20%、30%及び40%で伸張させた。
伸張実験後のコーティング品質を評価するために、伸張させたフィルムをSEM(Zeiss EVO50 Scanning Electron Microscope)分析にかけた。画像を図32に示す。画像は、保護コーティングが20%までの伸張において目視観測により無傷を維持したことを示した。
実施例4
本実施例は、SiOxのバリアコーティングが伸張/伸長状態下で無傷性を維持する能力を評価するためのものであった。
本実施例は、SiOxのバリアコーティングが伸張/伸長状態下で無傷性を維持する能力を評価するためのものであった。
10x10cm2の正方形のLLDPEフィルムサンプルを、本明細書に記載される方法に従ってSiOxのバリアコーティングでコーティングした。コーティングの完了後に、コーティング済みのサンプルを、実施例4に記載したように伸張状態に曝した。フィルムは、5%、10%、50%及び100%で伸張させた。
伸張後のコーティング品質を評価するために、伸張させたフィルムをSEM(Zeiss EVO50 Scanning Electron Microscope)分析にかけた。画像を図33に示す。画像は、SiOxのバリアコーティングには5%の伸張でも亀裂が入り始めたが、実施例4のpH保護コーティングは20%までの伸張/伸長においてその無傷性を維持することを示す。伸張/伸長状態下のバリアコーティングの性能とpH保護コーティングの性能を比較すると、伸張/伸長状態下でのコーティングの無傷性の維持においては、SiCxHyのpH保護コーティングが有利であることを示す。
実施例5
本実施例の目的は、3層コーティングを施したフィルムの抽出レベルとコーティングされていないフィルムの抽出レベルを評価することであった。この実験では、3層コーティングを施したフィルムは異なるサイズに伸張/伸長させた。
本実施例の目的は、3層コーティングを施したフィルムの抽出レベルとコーティングされていないフィルムの抽出レベルを評価することであった。この実験では、3層コーティングを施したフィルムは異なるサイズに伸張/伸長させた。
実施例1と同じコーティングされていないフィルムを使用した。コーティングされていないフィルムを、本明細書に記載されている3層コーティング方法に従って、3層コーティングでコーティングした。コーティングパラメータは以下の通り。
フィルムを3層コーティングでコーティングした後、EtOHの代わりにIPA(イソプロピルアルコール)を抽出溶媒として使用する以外は実施例1に記載したものと同じ手法でフィルムを抽出させた。抽出物は、GC-FIDによって評価した。図34に示す結果は、3層コーティングが伸張/伸長後であっても抽出物を遮断するのに効果的であることを示す。3層コーティングを施したフィルムの抽出物のピークは、本来のサイズの100%伸張させた後であっても、コーティングされていないフィルムより依然として低い。
本開示を使用可能なCAR-T関連薬候補又は技術の非限定的な例としては、以下が挙げられる。
・切替可能なCAR-Tプラットフォーム(AbbVie及びCalibr)
・UCART19(Allogene)
・組換え自己細胞療法(eACT(商標))プラットフォーム(Amgen及びKite Pharma)
・GoCAR-T技術(Bellicum Pharmaceuticals)
・BB2121(BluebirdBio及びCelgene)
・肝細胞癌(HCC)用の抗GPC3 CAR-T、扁平肺癌(SLC)用の抗GPC3 CAR-T、多形性膠芽腫(GBM)用の癌特異抗EGFR CAR-T、並びに胃癌及び膵臓癌用のファーストインクラス抗Claudin18.2-CAR-T(CARsgen Therapeutics)
・UCART19及びUCART123(Cellectis)
・T細胞受容体技術(Cell Medica)
・Throttle(商標)及びsynNotch(商標)(Cell Design Labs)
・NKR-Tプラットフォーム(Celyad及びDartmouth)
・FT819(Fate Therapeutics)
・Yescarta(Gilead Sciences及びKite Pharma、US FDAにより承認済み)
・LCAR-B38M(Janssen Biotech)
・CRISPR/Cas9強化CAR-T療法(Mustang Bio)
・Kymriah(Novartis、US FDAにより承認済み)
・ARCUSゲノム編集技術(Precision Biosciences)
・P-PSMA-101(Poseida Therapeutics)
・抗CEA CAR-T(Sorrento Therapeutics)
・非ウイルス性「Sleeping Beauty」(Sb)プラットフォーム(Ziopharm)
・切替可能なCAR-Tプラットフォーム(AbbVie及びCalibr)
・UCART19(Allogene)
・組換え自己細胞療法(eACT(商標))プラットフォーム(Amgen及びKite Pharma)
・GoCAR-T技術(Bellicum Pharmaceuticals)
・BB2121(BluebirdBio及びCelgene)
・肝細胞癌(HCC)用の抗GPC3 CAR-T、扁平肺癌(SLC)用の抗GPC3 CAR-T、多形性膠芽腫(GBM)用の癌特異抗EGFR CAR-T、並びに胃癌及び膵臓癌用のファーストインクラス抗Claudin18.2-CAR-T(CARsgen Therapeutics)
・UCART19及びUCART123(Cellectis)
・T細胞受容体技術(Cell Medica)
・Throttle(商標)及びsynNotch(商標)(Cell Design Labs)
・NKR-Tプラットフォーム(Celyad及びDartmouth)
・FT819(Fate Therapeutics)
・Yescarta(Gilead Sciences及びKite Pharma、US FDAにより承認済み)
・LCAR-B38M(Janssen Biotech)
・CRISPR/Cas9強化CAR-T療法(Mustang Bio)
・Kymriah(Novartis、US FDAにより承認済み)
・ARCUSゲノム編集技術(Precision Biosciences)
・P-PSMA-101(Poseida Therapeutics)
・抗CEA CAR-T(Sorrento Therapeutics)
・非ウイルス性「Sleeping Beauty」(Sb)プラットフォーム(Ziopharm)
本開示を、図面及び前述の説明において図示及び詳述してきたが、そのような図示及び説明は、例証的又は例示的なものであり、限定的なものではないと考えられる。本開示は、開示された実施形態に限定されるものではない。当業者であれば、開示された実施形態以外の変形形態を理解し、実行することができ、請求された開示は、図面、開示及び添付の特許請求の範囲の研究から実施することができる。特許請求の範囲において、「含む(comprising)」という語は他の要素又は工程を排除するものではなく、不定冠詞「a」又は「an」は複数を排除するものではない。相互に異なる従属請求項にある手法が列挙されているという単なる事実は、これらの手法の組み合わせを効果的に使用できないことを示すものではない。特許請求の範囲のあらゆる参照符号は範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
10 コンテナ
18 可撓性バッグ
20 フィルムシート
22 シール
24 スパウト
28 エンドシール
30 バリアコーティング
32 表面部分
34 重ねシール
36 対向シール
38 サイドシール
40 周囲シール
42 弁(参照符号24の)
44 溶媒
46 内腔
48 融着部
50 容器ホルダ
98 真空源
100 PECVD装置
102 ポリマーフィルム
104 巻き戻しリール
106 クイックローラ
108 ガイドローラ
110 巻き戻しリール
112 チャンバ
114 処理領域
116 拡散ポンプ
118 ガス注入口
120 不均衡マグネトロン
122 プラズマエネルギー源
124 カソード
144 反応ガス源
152 圧力計
160 外部電極
162 電源
168 上端部
202 ポリマーフィルム
210 容器
212 内腔
214 壁
216 外表面
218 流体
258 プランジャ
285 コーティング
286 pH保護コーティング又は層
288 バリア層
289 タイコーティング又は層
302 タイコータ
304 バリアコータ
306 保護コータ
308 流体充填部
310 流体供給部
312 クロージャ取付部
314 クロージャ供給部
404 ベント
574 主要真空バルブ
576 真空ライン
578 手動バイパスバルブ
580 バイパスライン
582 ベントバルブ
584 主要反応ガスバルブ
586 主要反応物供給ライン
588 貯蔵部
590 キャピラリーライン
592 遮断弁
594 酸素タンク
596 酸素供給ライン
598 マスフローコントローラ
600 酸素遮断弁
602 貯蔵部
604 供給ライン
606 遮断弁
614 ヘッドスペース
616 圧力源
618 圧力弁
620 キャピラリーコネクタ
18 可撓性バッグ
20 フィルムシート
22 シール
24 スパウト
28 エンドシール
30 バリアコーティング
32 表面部分
34 重ねシール
36 対向シール
38 サイドシール
40 周囲シール
42 弁(参照符号24の)
44 溶媒
46 内腔
48 融着部
50 容器ホルダ
98 真空源
100 PECVD装置
102 ポリマーフィルム
104 巻き戻しリール
106 クイックローラ
108 ガイドローラ
110 巻き戻しリール
112 チャンバ
114 処理領域
116 拡散ポンプ
118 ガス注入口
120 不均衡マグネトロン
122 プラズマエネルギー源
124 カソード
144 反応ガス源
152 圧力計
160 外部電極
162 電源
168 上端部
202 ポリマーフィルム
210 容器
212 内腔
214 壁
216 外表面
218 流体
258 プランジャ
285 コーティング
286 pH保護コーティング又は層
288 バリア層
289 タイコーティング又は層
302 タイコータ
304 バリアコータ
306 保護コータ
308 流体充填部
310 流体供給部
312 クロージャ取付部
314 クロージャ供給部
404 ベント
574 主要真空バルブ
576 真空ライン
578 手動バイパスバルブ
580 バイパスライン
582 ベントバルブ
584 主要反応ガスバルブ
586 主要反応物供給ライン
588 貯蔵部
590 キャピラリーライン
592 遮断弁
594 酸素タンク
596 酸素供給ライン
598 マスフローコントローラ
600 酸素遮断弁
602 貯蔵部
604 供給ライン
606 遮断弁
614 ヘッドスペース
616 圧力源
618 圧力弁
620 キャピラリーコネクタ
Claims (50)
- CAR-T細胞製造若しくは処理を含むCAR-T細胞療法に使用される薬剤パッケージ又は容器であって、
内表面と外表面とを有するポリマー壁と、
前記壁の前記内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCyのタイコーティング又は層、及び/又は
前記壁の前記内表面上の、又は存在する場合、SiOxCyの前記タイコーティング又は層上の、xが1.5~2.9であるSiOxのバリアコーティング又は層、及び/又は
前記壁の前記内表面上の、又は存在する場合、前記タイコーティング若しくは層又は前記バリアコーティング若しくは層の最内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化コーティング若しくは層又はpH保護コーティング若しくは層、及び/又は
前記壁の前記内表面上の、又は存在する場合、他のコーティング又は層のうちのいずれかの前記内側表面上のいずれかの、
以下、即ち、
シリコン系バリアコーティングシステム、
アモルファスカーボンコーティング、
フルオロカーボンコーティング、
直接フッ素化、
耐引っかき性/帯電防止性コーティング、
帯電防止性コーティング、
ポリマー中の帯電防止性添加剤化合物、
ポリマー中の酸素捕捉添加剤化合物、
ポリマー中の着色添加剤化合物、
又はポリマー中の酸化防止添加剤化合物
のいずれか又は組み合わせの表面層又はコーティング、
を含む、薬剤パッケージ又は容器。 - 前記パッケージ又は容器は可撓性又は伸縮性である、請求項1に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記パッケージ又は容器は、バッグ、バイオプロセスバッグ、又は移送バッグである、請求項2に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記ポリマー壁は、前記壁が前記タイコーティング若しくは層及び/又は前記バリアコーティング若しくは層及び/又は前記不動態化コーティング若しくは層又は前記pH保護コーティング若しくは層及び/又は前記表面層若しくはコーティングでコーティングされた後に、レーザー溶接によって前記容器又はパッケージへと形成される、請求項3に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記ポリマー壁は、前記壁が前記タイコーティング及び/又は前記バリアコーティング若しくは層及び/又は前記不動態化層若しくはコーティング又は前記pH保護層若しくはコーティング及び/又は前記表面層若しくはコーティングでコーティングされる前に、レーザー溶接によって前記容器又はパッケージへと形成される、請求項3に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記レーザー溶接は、レーザービームを使用して、制御された量のエネルギーを精密な位置に送達することにより、接合される前記壁の部分の接合領域の前記壁を溶解する、請求項3に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記レーザービームの入熱は、前記レーザービームサイズの調整及び/又は前記レーザービームの移動によって制御される、請求項6に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記レーザービームは、上部の「透明」部分を通して前記接合領域に送達され、赤外線(IR)エネルギーを熱に変換する下部の吸収部分により吸収される、請求項7に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 接合される前記壁の前記部分は、前記部分間の熱伝達のために、クランピングにより一緒に保持されている、請求項8に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記ポリマー壁の樹脂中にブレンドされたカーボンブラック及び/又は他の吸収剤を更に含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記レーザー溶接は、1つ以上のミクロンスケールのレーザービームによって容易になる、請求項3に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記レーザー溶接には、光ファイバーケーブル、適切な波長用にコーティングされたミラーを備えたスキャンヘッド、収束光学系、及び正確且つ再現可能なレーザービーム送達用のプログラマブル多軸サーボステージを用いる、請求項3に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記レーザー溶接には、前記レーザービームを移動させ、正確に位置決めするための1つ以上のサーボモータを更に含む、請求項12に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記薬剤パッケージは、バイオプロセシングバッグ又は移送バッグである、請求項2に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記コーティングは、本明細書に記載される前記コーティングの望ましい特性を、伸張/伸長条件に対して維持することができる、請求項2に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記パッケージ又は容器は剛性構造体を内包する、請求項1に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記剛性構造体は、剛性支持構造体、フレーム、又は剛性箱である、請求項16に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記層又はコーティング及び前記層又はコーティングの下の表面は、本来のサイズの5%、任意選択的に10%、任意選択的に20%、任意選択的に30%、任意選択的に40%、任意選択的に50%、任意選択的に70%、任意選択的に90%、任意選択的に100%、任意選択的に150%、任意選択的に200%伸張/伸長されている、請求項15に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記層又はコーティングは、ガス、水分、及び溶媒に対するバリア特性の向上を提供し、伸張/伸長された後に、遮断特性を維持する、請求項15に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記層又はコーティング及び前記層又はコーティングの下の表面は、本来のサイズの5%、任意選択的に10%、任意選択的に20%、任意選択的に30%、任意選択的に40%、任意選択的に50%、任意選択的に70%、任意選択的に90%、任意選択的に100%、任意選択的に150%、任意選択的に200%伸張/伸長されている、請求項19に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記層又はコーティングは、前記基材及び前記基材上の任意のコーティングからの抽出物/浸出物を遮断するのに効果的であり、伸張/伸長された後に、遮断特性を維持する、請求項2に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記コーティング及び前記コーティングの下の表面は、本来のサイズの5%、任意選択的に10%、任意選択的に20%、任意選択的に30%、任意選択的に40%、任意選択的に50%、任意選択的に70%、任意選択的に90%、任意選択的に100%、任意選択的に150%、任意選択的に200%伸張/伸長されている、請求項21に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記ポリマー壁は、ポリオレフィン、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート(一般に、PET、PETE、又は旧式の呼称であるPETP若しくはPET-P PETと短縮される)、ポリエチレンナフタレート、ポリカーボネート、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル(EVA)、超低密度ポリエチレン(ULDPE)、直鎖状低密度ポリエチレン(LLDPE)、ポリエチレンビニルアルコール共重合体(EVOH)、エチレン酢酸ビニル(EVA)材料、ポリアミド(PA)ポリマー、合成ポリマー(ポリアミド又はナイロンなど)、脂肪族ポリアミド、半芳香族ポリアミド、スチレンポリマー若しくはコポリマー、又はこれらのいずれか2つ以上の任意の組み合わせ、複合物、若しくはブレンドからなる群から選択されるフィルム材料を含む、請求項1に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記パッケージ又は容器は剛性コンテナである、請求項1に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- CAR-T細胞製造若しくは処理を含むCAR-T細胞療法に使用される薬剤パッケージ又は容器であって、
内表面と外表面とを有するポリマー壁と、
前記壁の前記内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCyのタイコーティング又は層と、
SiOxCyの前記タイコーティング又は層上の、xが1.5~2.9であるSiOxのバリアコーティング又は層と、
前記バリアコーティング又は層の最内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化コーティング若しくは層又はpH保護コーティング若しくは層と、
を含む、薬剤パッケージ又は容器。 - 前記コーティング及び前記コーティングの下の表面は、本来のサイズの5%、任意選択的に10%、任意選択的に25%、任意選択的に30%、任意選択的に40%、任意選択的に50%、任意選択的に70%、任意選択的に90%、任意選択的に100%、任意選択的に150%、任意選択的に200%伸張/伸長されている、請求項25に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記パッケージ又は容器は、バイオプロセスバッグ若しくは移送バッグ若しくはバッグ又はチューブ、ストッパ若しくはコネクタである、請求項25に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記パッケージ又は容器は剛性コンテナである、請求項25に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- CAR-T細胞製造及び処理を含むCAR-T細胞療法に使用される薬剤パッケージ又は容器であって、
・内表面と外表面とを有するポリマー壁と、
・前記壁の前記内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化層若しくはコーティング又はpH保護層若しくはコーティングと、
を含む、薬剤パッケージ又は容器。 - 前記パッケージ又は容器は可撓性又は伸縮性である、請求項29に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記パッケージ又は容器は、バッグ、バイオプロセスバッグ、又は移送バッグである、請求項29に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記コーティングは前記コーティングの望ましい特性を、伸張/伸長条件に対して維持することができる、請求項30に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記パッケージ又は容器は剛性構造体を内包する、請求項29に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記コーティング及び前記コーティングの下の表面が本来のサイズの5%、任意選択的に10%、任意選択的に20%、任意選択的に25%、任意選択的に30%、任意選択的に40%、任意選択的に50%、任意選択的に70%、任意選択的に90%、任意選択的に100%、任意選択的に150%、任意選択的に200%伸張/伸長された、請求項32に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記薬剤パッケージ又は容器は剛性コンテナである、請求項29に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- シリコン系コーティングでコーティングした薬剤パッケージ又は容器の取り扱い方法であって、前記パッケージ又は容器の製造、包装、充填、処理、及び輸送中に伸張を制限することを含む、取り扱い方法。
- 前記シリコン系コーティングは、
前記壁の前記内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCyのタイコーティング又は層、及び/又は
前記壁の前記内表面上の、又は存在する場合、SiOxCyの前記タイコーティング又は層上の、xが1.5~2.9であるSiOxのバリアコーティング又は層、及び/又は
前記壁の前記内表面上の、又は存在する場合、前記タイコーティング若しくは層又は前記バリアコーティング若しくは層の最内表面上の、xが約0.5~約2.4であり、yが約0.6~約3であるSiOxCy又はSiNxCyの不動態化コーティング若しくは層又はpH保護コーティング若しくは層、及び/又は
以下、即ち、
シリコン系バリアコーティングシステム、
アモルファスカーボンコーティング、
フルオロカーボンコーティング、
直接フッ素化、
耐引っかき性/帯電防止性コーティング、
帯電防止性コーティング、
ポリマー中の帯電防止性添加剤化合物、
ポリマー中の酸素捕捉添加剤化合物、
ポリマー中の着色添加剤化合物、
又はポリマー中の酸化防止添加剤化合物
のいずれか又は組み合わせの表面層又はコーティング
を含む、請求項36に記載の方法。 - 前記伸張を制限することは、折り畳みを避けること又は鋭い折り目を避けることと、
任意選択的に、
チューブ又はスリーブ内に、又は
任意選択的にステンレス鋼製の剛性フレーム内に、又は
任意選択的に上部4つの隅部のそれぞれに4つのループを備えた、任意選択的に織物製の可撓性中間バルクコンテナ(FIBC)内に、又は
任意選択的に下方から上昇させたパレット上に
前記パッケージ又は容器を置くことと、
を含む、請求項36に記載の方法。 - 内容物を充填しているときの前記パッケージ又は容器の重さは、0~約5000ポンド、0~約3000ポンド、0~約2000ポンド、0~約1000ポンド、0~約500ポンド、0~約100ポンド、0~約50ポンド、0~約25ポンド、0~約10ポンド、0~約5ポンド、又は0~約1ポンドである、請求項36に記載の方法。
- 任意選択的にハンドリングツールを備えた前記パッケージ又は容器は、ロボット又はオーバーヘッドガントリーシステムによって移動される、請求項36に記載の方法。
- 圧力デバイスを更に含む、請求項1に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記パッケージは、単回使用のバイオリアクターバッグである、請求項41に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記圧力デバイスは圧力モニターである、請求項41に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記圧力モニターは、0~約1psiの圧力を監視することができる、請求項43に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記圧力モニターは、ガンマ滅菌に対応する、請求項43に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記圧力デバイスは、圧力リリーフ弁又は逆止弁である、請求項41に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 少なくとも1つのポートを有する、請求項41に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記圧力デバイスは、前記ポートのうちの1つに取り付けられている、請求項47に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記コーティングは、複数の凍結/解凍プロセス中に前記コーティングの望ましい特性を維持することができる、請求項1~35及び41~48のいずれか一項に記載の薬剤パッケージ又は容器。
- 前記パッケージ又は容器内に収容されている任意の薬剤材料は、複数の凍結/解凍プロセス中に、前記薬剤材料の完全性を維持することができる、請求項1~35及び41~49のいずれか一項に記載の薬剤パッケージ又は容器。
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