TW201831889A - 取樣流體流以監控連續流中汙染物之方法 - Google Patents

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Abstract

本文揭示一種監控流體流中至少一種汙染物濃度之方法，包括以下步驟：提供至少兩種單元操作，在流徑中提供通過該至少兩種單元操作之流體流，用預定的有效方式取樣流體流，決定樣品中汙染物濃度以便監控流體流中汙染物濃度，其中在連續、密閉及減少病原體的條件下進行方法。

Description

取樣流體流以監控連續流中汙染物之方法
本文揭示一種監控流體流中至少一種汙染物濃度之方法。
傳統上，生物技術生產中蛋白質係批次純化。此意謂個別生產循環係批式且不連續地操作，在完成生產循環後，呈整體移除產物。針對新的生產循環，然後必須開始新的產物循環或批次。以相同方式，批式操作個別方法步驟，在多數情況中，從一個進料槽至用作下一方法步驟進料槽之第二槽，呈整體加工批料中間體。
針對嚴格管理之醫藥生產，此批式生產方式需要大幅消耗時間、技術及人員例如於製備純化及滅菌生物反應器，以便在多用途系統中產物置換期間或介於兩個產物批次間可靠地防止交叉汙染，及確保無菌產物。此應用至上游加工(USP)(亦即在發酵槽中生產生物產物)及下游加工(DSP)(亦即純化發酵產物)兩者。特別於發酵中，無菌環境對成功培養係不可或缺。通常，SIP(SIP=原位滅菌(Sterilization-In-Place))技術被用於滅菌批料或饋入批料發酵槽。然而，由於製備程序，反應器停機時間可導致時間高度花費，其中反應器係不可用於生產。
因而，連續加工生產治療蛋白質獲得更多重要性，且新興首先解決認識真實連續系統。此外，允許使用單一使用技術生產治療蛋白質之連續方法尤其有趣。
根據規範及標準例如GMP，為了使用生產治療蛋白質之連續加工，事實如此於傳統批次類型方法，必須可靠地避免如具病原體之汙染。再者，亦必須證明可靠地避免該汙染。換言之，需要監控可能的汙染物。在治療蛋白質之傳統批次類型生產方法中，經由取樣完整產 物批料，試驗微生物負載及其他汙染物。例如層析步驟後之寄主細胞蛋白質(HCP)濃度可為重要準則。因而在已執行層析後，取得樣品，其被認為代表完整產物批料之平均寄主細胞蛋白質濃度。
然而，如治療蛋白質之連續生產方法特點在於，在任何完整產物批料部分進入下一單元操作前，並非該完整產物批料經過給定的單元操作。結果，沒有時間點取得自動代表平均汙染物濃度之樣品。因此，證明給定生產循環中病原體及/或其他汙染物濃度達到所需準則之傳統方式並不適用。
因此本發明目的係提供所需證明連續流中給定汙染物濃度達到所需準則例如控管參數之簡單且低廉解決方法。
本發明供應一種監控流體流中至少一種汙染物濃度之方法而完成此目的，包括以下步驟：●提供至少兩種單元操作，●在流徑中提供通過該至少兩種單元操作之流體流，●用預定的有效方式取樣流體流，●決定樣品中汙染物濃度以便監控流體流中汙染物濃度，其中在連續、密閉及減少病原體的條件下進行方法。
此監控至少一種汙染物濃度之方法具有以下優勢：其允許證明給定連續流中汙染物(例如病原體)濃度達到如控管當局確立、規範例如GMP具體說明及/或方法特性化研究期間決定之準則，如在特定生產條件下給定方法之特定準則。
如本文所用，術語「預定的有效方式」係指取樣需要可再現地進行，取樣地點及/或時間點必須經常確保樣品代表平均汙染物濃度或高於平均汙染物濃度，以便允許給定生產方法之流體流達到如控管當局預定或規範例如GMP具體說明之準則結論。
換言之，代替在批次類型生產條件下取得代表全體產物批料中平均汙染物濃度之樣品，樣品代表在生產方法中給定預定點及連續流條件下平均汙染物濃度高達流體流之最高汙染物濃度。因而，若用預定的有效方式取得該樣品中，汙染物濃度低於允許的臨界值，此意謂完 全加工的流體流之汙染物濃度低於臨界值。
再者，用預定的有效方式取樣流體流確保給定特定生產方法循環之汙染物濃度可媲美於相同條件下(如相同設施中及藉由相同公司)相同類型與運轉之其他產物方法循環。
如本文所用，術語「連續」係指串聯進行至少兩個加工步驟及/或單元操作之方法，其中使上游步驟之出口流體流輸送至下游步驟。在完成上游步驟前，下游步驟開始加工流體流。因此，從上游單元至下游單元連續輸送或轉移流體流意謂在上游停工前，下游單元已在運轉，亦即兩個串聯連接之單元同時加工流經其等之流體流。
如本文所用，術語「流體流」係指液體及/或氣體之連續流。
在較佳實施例中，產物流係來自含有產物的異質細胞培養流體混合物之無細胞流體，根據發明方法之任何其他步驟結果，亦即過濾後、層析後、病毒去除後、超過濾後、透析過濾後、或根據發明方法進一步步驟後之產物流，其中此等產物流於是可顯示不同濃度及純化程度。
在監控至少一種汙染物濃度方法之替代實施例中，流體流不含產物。此流體流可例如係進入生產方法之流體流。
如本文所用，措辭「至少一種」意謂一或多種。
亦了解如本文所用，術語「該」或「一種」意謂「至少一種」，欲了解含括複數以及單數，除非明確指出與此相反，否則不應限制於「僅一種」。
如本文所用，術語「汙染物」係指包含病原體之所有組分，其代表關鍵品質特性且必須於生產治療蛋白質中監控。
如本文所用，術語「病原體」係指微生物及病毒。
關鍵品質特性(CQA)係可被定義、測量及不停監控以確保最終產物產出保持可接受品質界限內之化學、物理、生物及微生物特性。
如本文所用，術語「單元」或「單元操作」係指執行生物製藥與生物大分子產物生產方法中一項方法步驟之裝置，及指特定裝置亦即單元操作執行之方法。換言之，為了提供最終生物製藥及/或生物大分子產物，數個單元將必須由流體流通過，直到產物具有想要的特徵及/或純度。
如本文所用，術語「模件系統」係指進行至少兩個可輸送流體流的下游及/或上游步驟之一系列互相連接模件(「單元」)。根據發明，單元適合連續進行步驟，且可以連續流體流操作(若其包括產物，則亦稱為「產物流」)。此「模件系統」之個別模組可以任何組合互相連接。發明意義內之模組實例係過濾模組、層析模組、超過濾模組、透析過濾模組及透析模組。
如本文所用，術語「模件」意謂個別單元操作可於分開互相連接的模組中進行，其中模組係預配組、減少病菌及密閉，且可以各種組合互相連接。
如本文所用，術語「流逕」係指產物流經或接觸之任何裝配或圍阻體。
如本文所用，術語「減少病原體」係指減少病原數之狀態，亦即藉助適合減少病菌方法可達到每面積或體積單元之病原數趨近零，其中此減少病菌方法可選自伽馬照射、貝他照射、高壓蒸氣滅菌、環氧乙烷(ETO)處理、及原位蒸氣(Steam-In-Place,SIP)及/或原位熱處理。
如本文所用，術語「拋棄式物品」意謂與流體流接觸之各自零件，特別是設備、容器、濾器、及連接元件，適合一次使用後拋棄，其中此等容器可由塑膠與金屬兩者製造。在本發明範疇內，術語亦包括在根據發明方法中僅用一次且於方法中不再使用之拋棄式物品，例如由鋼製造者。此等拋棄式物品(例如由鋼製造者)於是於發明範疇內亦被指定為物體「用作拋棄式物品」。如此用過拋棄式物品於是於根據發明方法中亦可被指定為「拋棄式」或「單一使用」物品(「SU技術」)。以此方式，更改良根據發明方法及模件系統之減少病原體狀態。
如本文所用，術語「密閉」意謂所述方法係以流體流未暴露於室內環境之方式操作。材料、物體、緩衝劑等可從外部添加，然而其中此添加係以避免流體流暴露於室內環境之方式發生。
如本文所用，術語「密閉」係指「功能性密閉」以及「密閉」兩者。
詳言之，設計及操作密閉方法系統，以致產物從未暴露於周圍環 境。必須以完全密閉方式執行添加於或自密閉系統汲取。滅菌濾器可被用於對環境中汙染物提供有效障礙。術語「功能性密閉」係指可為開放、但藉由清洗、衛生法及/或滅菌法而成為密閉之方法，此清洗、衛生法及/或滅菌法不管是滅菌、無菌或低負荷菌，皆適當或符合方法需求。此等系統應在生產期間於系統內包持密閉。實例包含使用間可呈CIP及SIP之方法容器。若在特別系統設置期間採用適當措施，未滅菌系統例如層析或若干過濾系統亦可於低負荷菌操作中成為密閉。
在某些情勢下，在用預定的有效方式取樣前，可能有用係已取樣流體流。此可例如為此情況，當第一單元操作為親和力層析術。此設定中，從第一管柱溶析時，亦可取樣流體流。
在監控至少一種汙染物方法之一項實施例中，其中至少一種汙染物係微生物汙染物及/或有毒汙染物，且方法進一步包括●提供至少一個具孔徑0.05至2μm之濾器，其將至少兩個單元操作分開，●其中當流體流從一個單元操作流至第二個時，其通過該具孔徑0.05至2μm之濾器，●其中在通過該具孔徑0.05至2μm之濾器前，經由立即取樣流體流，完成用預定的有效方式取樣流體流。
此實施例具有微生物汙染物及/或有毒汙染物濃度於具孔徑0.05至2μm之濾器前方係直接最高之優勢。因而，若在此取樣點取得之樣品中微生物汙染物及/或有毒汙染物濃度低於可實施的底限，該流體流中微生物汙染物及/或有毒汙染物濃度必須低於那個可實施的底限。
換言之，因為完整流體流必須通過具孔徑0.05至2μm之濾器以便達到隨後單元操作，微生物濃度及其他汙染物濃度在濾器未過濾側上係最高。因此，事實於批次方法中，此情況樣品不再代表平均汙染物濃度，而是代表某段時間期間內收集之最高汙染物濃度。因而，若該樣品中汙染物濃度低於可實施的底限，完整加工流體流之汙染物濃度係低於可實施的底限。
如當濾器交換或呈預定的間隔，或當流體流或濾器之給定特徵已達到預定的底限，可進行微生物汙染物濃度之決定步驟。
如本文所用，術語「未過濾物」係指由給定濾器保留之物質。換言之，當濾液通過濾器，未過濾物餘留在濾器中或之前。
如本文所用，術語「毒物」或「有毒汙染物」係指當有機體吸收足量時，如經由化學反應或其他分子級活性，對人類、動物及植物潛在有害之所有組分。
如本文所用，術語「毒素」係指與或由身體組織接觸或吸收，與生物大分子例如酶或細胞受體(例如細菌內毒素、細菌外毒素及真菌生物毒素)相互作用，能夠造成疾病之小分子、肽或蛋白質。換言之，毒素係在活細胞或有機體內產生之有毒物質類型。
如上陳述，濾器具有孔徑0.05μm至2μm、較佳0.05至0.6μm、最佳0.1至0.2μm，以便過濾流體流及尤其是濾出顆粒例如聚集的產物顆粒。如本文所用，措辭「孔徑0.05μm至2μm」係指在給定濾器中，多數孔具有給定尺寸且該給定尺寸係介於孔徑0.05μm至2μm，如多數孔具有尺寸0.2μm。
在較佳實施例中，在流體流通過具孔徑0.05μm至2μm之濾器前進行取樣，且該取樣直接於濾器前方或濾器通氣孔中發生。
在監控汙染物濃度方法之另外較佳實施例中，至少一種具孔徑0.05μm至2μm之濾器係Sartopore 2 XLG尺寸8 0.2μm(Sartorius，5445307G8G)。
在監控汙染物濃度方法之進一步較佳實施例中，多重口及/或滅菌袋連接至具孔徑0.05μm至2μm之濾器未過濾側，該滅菌袋可以密閉或功能性密閉方式連接，以便取得樣品。
在上述監控至少一種汙染物濃度方法之較佳實施例中，平行提供至少兩個具孔徑0.05μm至2μm之濾器，以致第一濾器可於減少病菌條件下被更換，同時流體流經過第二濾器。
在上述監控至少一種汙染物濃度方法之另外實施例中，經由在預定和第一及/或第二單元操作有關的時間點取樣流體流，及/或當流體流之給定特徵已達到預定底限時取樣流體流，完成用預定的有效方式取樣流體流。
此實施例在未必然包括濾器之生產方法期間於點-亦即位置及/ 或時間點-具有能夠用「預定的有效方式取樣」之優勢。
再者，在分析過濾材料情況中-亦即在流體流進入第一單元操作前過濾之設定中，此實施例允許分析過濾材料。此有利在於因為分析預定有效方式取得的樣品之裝置僅必須能夠分析過濾材料，而非未過濾材料，其由於存在較大(未過濾)顆粒，可潛在阻塞分析裝置。
應注意本文所述不同實施例可以任何適合方式組合。因而，一種及相同生產方法可包括例如一或多種用預定有效方式於具孔徑0.05μm至2μm之濾器立即之前取樣，以及經由在預定和第一及/或第二單元操作有關的時間點取樣流體流，及/或當流體流之給定特徵已達到預定底限時取樣流體流，用預定的有效方式完成一或多種取樣。因而，理論上，取樣點可位於具孔徑0.05μm至2μm之濾器立即之前或之後。
如本文所用，術語「流經(flow-through)」係指層析單元之操作模式，其中雜質特定結合分離介質，而感興趣的產物並未結合，因而允許以「流經」回收想要的產物，及/或其中感興趣的產物與一或多種雜質兩者結合分離介質。在第二情況中，雜質較感興趣的產物更緊密結合分離介質，因此當裝載持續，可以「流經」回收未結合的感興趣產物。換言之，在產物裝載於層析單元操作之全部時間期間，離開層析單元操作之流體流構成產物流。
如本文所用，術語「結合及溶析(bind and elute)」係指層析單元之操作模式，其中產物差別地結合層析介質。因此，結合及溶析型層析包括層析管柱之至少裝載、洗滌、溶析及再生步驟，其中在溶析期間，離開層析管柱之流體流代表產物流。
監控至少一種汙染物濃度之方法實例係在產物循環已通過管柱後對流經層析管柱取樣，其中經由在預定和第一及/或第二單元操作有關的時間點取樣流體流，及/或當流體流之給定特徵已達到預定底限時取樣流體流，完成用預定的有效方式取樣流體流。不希望受理論束縛下，驚人地發現樣品代表平均汙染物濃度或高於平均汙染物濃度，以便允許給定生產方法之流體流達到如控管當局預定或規範例如GMP具體說明之準則結論。因而，若用預定的有效方式取得該樣品中，汙染物濃度低於規定的臨界值，此意謂完全加工的流體流之汙染物濃度 低於臨界值。
用有效方式取得樣品之時間點可以不同方式預定。
時間點可基於方法特性化實驗期間獲得之數值確立。例如，以流經模式操作之離子交換層析術情況中，預定流體流以兩小時通過層析。因而，用有效方式取得樣品之時間點確立於1小時及55分鐘。
同樣地給定特徵可以不同方式預定。
當流體流之給定特徵已達到預定底限時，取樣流體流一項實例係如特定產物數量例如抗體負載。例如，在流經模式操作之層析情況中，預定最大管柱負載係每公升管柱2g抗體。因而，當新管柱安裝計數器時，例如整合於自動方法控制系統設定開始，然後如經由監控流體流的流速及例如經由280nm測量流體流中產物濃度，監控管柱負載。一旦管柱負載已達到底限每公升管柱1.95g抗體，則取得樣品。
當流體流之給定特徵已達到預定底限時，取樣流體流另外實例係當特定預定體積被裝載於層析管柱上。例如預定臨界體積係每毫升管柱2公升。因而，當管柱連接至流徑時，計數器-例如整合於自動方法控制系統-設定開始，然後如經由監控特定泵之泵浦速率，監控通過該層析管柱之流體流體積。一旦體積已達到底限每毫升通過流體流管柱1.95公升，則取得樣品。
當流體流之給定特徵已達到預定底限時，取樣流體流另外實例係當特定預定體積從結合及溶析層析步驟之管柱溶析。例如預定在臨界溶析體積2至2.5管柱體積後達到最大汙染物濃度。因而，當管柱連接至流徑時，計數器-例如整合於自動方法控制系統-設定開始，然後監控溶析體積。一旦溶析體積已達到底限接近臨界溶析體積2至2.5管柱體積，則取得樣品如差別樣品或整合樣品。在差別樣品情況中，樣品收集係在達到預定臨界溶析體積2至2.5管柱期間之短暫期間。在整合樣品情況中，樣品收集係呈連續於完成預定臨界溶析體積2至2.5管柱期間。一般而言，在整合樣品情況中，樣品收集係呈連續遍及預定期間，亦即時間期間。樣品收集。若難以互相分離之數種汙染物濃度欲被監控，以整合方式之樣品收集可為有利。再者，整合樣品收集(integral sample collection)可以周期性但總體永久的方式進行，如第一整合樣品之取樣 程序開始於第1天時間點X並結束於第2天時間點X1，第二整合樣品之取樣程序開始於第2天時間點X1並結束於第3天時間點X2等。換言之，收集連續流體流之子批次(sub-batch)。
在監控至少一種汙染物濃度之方法實施例中，流體流係產物流。
此產物流例如從一個單元操作流至另一個單元操作，直到產物已達到想要的特徵。此意謂如此許多單元操作可如所需以模件方式連接，達到給定產物之想要特徵。
相同生產方法可使用本文所述監控至少一種汙染物濃度方法中流體流係產物流及本文所述監控至少一種汙染物濃度方法中流體流不含產物兩者。
在監控至少一種汙染物濃度之方法實施例中，產物包括至少一種選自由肽、蛋白質、小分子藥及核酸組成組群之組分。
如本文所用，術語「肽」係指長度相對短之胺基酸聚合物(如小於50個胺基酸)。聚合物可為線型或分支，其可包括修飾的胺基酸，且其可被非胺基酸中斷。術語亦含括已修飾的胺基酸聚合物，例如藉由二硫化物鑑結形成、醣苷化、脂質化、乙醯化、磷酸化、或任何其他操縱，例如與標記組分共軛，例如但不限於螢光標記物、顆粒、生物素、珠、蛋白質、放射性標籤、化學發光標誌、生物發光標籤等。
如本文所用，術語「蛋白質」係指胺基酸多肽。術語含括可呈全長、野生態或其片段之蛋白質。蛋白質可為人類、非人類、及對應天然發生胺基酸之人工或化學模擬物、以及天然發生胺基酸聚合物及非天然發生胺基酸聚合物。
較佳者，蛋白質係治療蛋白質。
如本文所用，術語「治療蛋白質」係指可投予有機體而引出該有機體組織、器官或系統的生物或醫學反應之蛋白質。
甚至更佳者，蛋白質係抗體。
如本文所用，術語「抗體」係指結合分子，例如免疫球蛋白或免疫球蛋白之免疫活性部分，亦即含有抗原結合位置之分子。
如本文所用，術語「小分子藥」係指可幫助控管生物方法之低分子量(<900道耳頓)化合物。
如本文所用，術語「核酸」係指去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸及其呈單-或雙-股形式之聚合物。除非明確限制，否則術語含括含有天然核苷酸類似物之核酸，其具有如參考核酸之相似結合性質且以相似天然發生核苷酸之方式代謝。除非另外指明，否則特別核酸序列亦含蓄地含括其保存修飾的變異體(如退化密碼子取代)及互補序列以及明白指明之序列。
在監控至少一種汙染物濃度之方法較佳實施例中，其中經由在預定和第一及/或第二單元操作有關的時間點取樣流體流，及/或當流體流之給定特徵已達到預定底限時取樣流體流，完成用預定的有效方式取樣流體流，第一個流體流經過的至少兩種單元操作係結合及溶析型層析單元操作。
在監控至少一種汙染物濃度之方法另外較佳實施例中，其中經由在預定和第一及/或第二單元操作有關的時間點取樣流體流，及/或當流體流之給定特徵已達到預定底限時取樣流體流，完成用預定的有效方式取樣流體流，第一個流體流經過的至少兩種單元操作係流經型(flow-through type)層析單元操作。
此實施例具有優勢在於用預定的有效方式取樣流體流之預定時間點可選擇與結合及溶析型(bind-and-elute type)層析單元操作之溶析時間有關。
如本文所用，術語「溶析時間」係指連續層析溶析於特定管柱之時間。
在監控至少一種汙染物濃度之方法較佳實施例中，其中經由在預定和第一及/或第二單元操作有關的時間點取樣流體流，及/或當流體流之給定特徵已達到預定底限時取樣流體流，完成用預定的有效方式取樣流體流，流體流之給定特徵係每管柱體積預定抗體負載及/或流經型層析管柱之預定裝載體積及/或結合及溶析型層析管柱之預定溶析體積。
在上述監控至少一種汙染物濃度之方法較佳實施例中，方法進一步包括比較汙染物濃度與預定參考值之步驟。
此步驟能夠評估汙染物濃度是否低於參考值。
在監控至少一種汙染物濃度之方法較佳實施例中，藉由自動汲取樣品之自動化方法控制系統執行及控制方法。
此實施例中較佳平行提供至少兩個具孔徑0.05μm至2μm之濾器，以致第一濾器可於減少病菌條件下被自動更換，其中自動濾器置換較佳包括以下步驟：(i)在壓力感測器於未過濾側上超過底限值時，以關閉流徑轉換流徑至第二濾器(亦即新濾器)，其中較佳藉由氣體或液體將第一濾器(亦即用過濾器)中的產物轉移至過濾側，或當超過流徑中第一用過濾器之最大時間，或當超過穿過第一用過濾器之最大濾液體積，(ii)在新濾器排氣閥，經由空氣濾器，排氣第二新濾器，較佳將產物藉由進料泵輸送入新濾器，或以減少病菌方式於附接的密閉袋中，(iii)藉由壓力感測器或填充水平感測器或天平或液體偵檢器，偵測未過濾側上第二新濾器之排氣完成，(iv)打開濾液出口，及經由閥關閉排氣閥與空氣濾器間之流徑，且(v)以新濾器置換舊濾器。如使用進料泵可進行將產物同時或下游輸送入新濾器。
在監控至少一種汙染物濃度之方法較佳實施例中，將與流體流接觸之所有零件借助適合減少病菌法滅菌，其中減少病菌方法較佳選自由自伽馬照射、貝他照射、高壓蒸氣滅菌、環氧乙烷(ETO)處理、臭氧處理(O3)、過氧化氫處理(H2O2)、及原位蒸氣(SIP)處理組成組群。
在監控至少一種汙染物濃度之方法較佳實施例中，使流體流暫時保存於貯存袋，且在用預定的有效方式取樣流體流前，將流體流於該貯存袋中短暫混合。
如此貯存容器被頻繁地用於連續方法，以便對不同單元操作所需之加工時間差異負責。然而，在該貯存袋中不停混合對流體流包括的產物具有不利影響-如剪切應力，形成微可見(subvisible)顆粒及/或聚集體。
目前驚人地發現在貯存袋中短暫混合(亦即在汲取樣品前於短時間間隔期間混合)流體流對流體流包括的產物不具有不利影響，同時確保代表流體流平均組成之均質樣品。
短暫混合發生之短時間間隔較佳具有30秒至10分鐘期間、更佳介於1分鐘至5分鐘、最佳介於2分鐘至4分鐘，以便最小化對產物之潛在損害。
如此短暫混合可如經由再循環泵自動進行。
在監控至少一種汙染物濃度之方法較佳實施例中，與流體流接觸之所有零件係拋棄式物品或被用作拋棄式物品。
再者，監控至少一種汙染物濃度之方法不同實施例且尤其是用預定有效方式取樣流體流之不同方式可能在流體流於給定生產方法期間通過之不同點選擇。換言之，監控至少一種汙染物濃度之方法不同實施例組合可被用於一種及相同生產方法。
在另外態樣中，本文所述有關在生產治療蛋白質之連續方法中使用監控至少一種汙染物濃度之方法。
在該使用較佳實施例中，方法應用於從非均質細胞培養流體混合物連續、減少病菌生產及/或加工治療蛋白質(例如抗體)之方法，其包括以下步驟：(a)從含有呈產物流形式的產物之非均質細胞培養流體混合物製備無顆粒流體，(b)至少一次含有濾液之過濾，(c)至少兩次清潔產物之層析步驟，(d)至少一次病毒清除，且(e)至少一次超過濾及/或至少一次透析過濾步驟(b)、(c)及/或(d)之產物流，特徵在於至少兩次層析步驟(c)包括各借助至少兩個層析管柱及/或膜吸附劑之清潔。
在該使用實施例中，方法應用於連續、減少病菌生產及/或加工治療蛋白質之方法，其中在饋料批式條件下製備步驟(a)之非均質細胞培養流體混合物，在加工不同收穫批料之間執行緩衝液沖洗。
如本文所用，術語「饋料批式」係指將細胞培養基於培養期間加入細胞培養、但培養期間未發生連續移除細胞培養基之培養條件。
如本文所用，術語「緩衝液沖洗」係指用緩衝液沖洗完整流體流的流徑，以便確保方法參數、方法條件及測量品質特性與各生物反應器批次具有1對1關係。
就給定產物之品質特性而言，此緩衝液沖洗因而具有若遭遇非一致性，此非一致性可追溯至單一生物反應器批次之效果，以便評估非一致性是否與細胞培養相關，且分別影響哪一個細胞培養。換言之，因為細胞培養條件對關鍵品質特性可具有相當大影響，此方式允許評估關鍵品質特性中非一致性是否與細胞培養相關，且分別與哪一個特定細胞培養相關。
在開始加工自不同來源(如收穫批料)衍生之非均質流體混合物(如非均質細胞培養流體混合物)前，如此緩衝液沖洗例如每次亦可被本文所述方法獨立執行。
在該使用另外實施例中，方法應用於連續、減少病菌生產及/或加工治療蛋白質之方法，其中如同連續細胞培養或饋料批式製備步驟a)之非均質細胞培養流體混合物，在加工定義的收穫體積間隔及/或時間間隔間執行緩衝液沖洗。
使用定義的收穫體積間隔及/或時間間隔以決定緩衝液沖洗之理想時間點，允許評估即使於連續細胞培養條件下，非一致性是否與細胞培養相關。
如本文所用，術語「連續細胞培養」係指於培養期間，將溶液例如細胞培養基加入細胞培養且從細胞培養連續抽吸之培養條件。
連續細胞培養之實例係灌注細胞培養。如本文所用，術語「灌注」係指於培養期間，將細胞培養基加入細胞培養且從細胞培養連續移除之連續細胞培養類型。為了維持細胞密度水平，在灌注細胞培養條件下，將至少部分培養細胞須保存於細胞培養容器或從移除基質分離。在細胞培養容器外分離的情況中，一旦細胞已從抽吸溶液分離，彼等將返回至細胞培養容器。此外，在灌注培養條件下，典型摒棄部分培養的細胞，亦即未保存於培養容器或返回至容器，以便維持給定目標 細胞密度及移除非活細胞(「沖淨」)。
如本文所用，術語「定義的收穫體積間隔」係指從所述使用本文所述方法步驟a)獲得之預定的溶液體積。換言之，在來自含有呈產物流形式的產物之非均質細胞培養流體混合物之無顆粒流體的預定體積已被達到或超過後，執行緩衝液沖洗。
替代地，可執行時間期間，如每日、每周等，在達到那時間期間後，執行緩衝液沖洗。
再者，定義的收穫體積間隔與時間間隔之組合亦可被用於決定如在連續細胞培養條件下欲製備緩衝液沖洗之時間點。
1‧‧‧步驟
2‧‧‧泵
3a、3b‧‧‧閥
4a、4b‧‧‧濾器
5a、5b‧‧‧閥
6‧‧‧儲存袋
7a、7b‧‧‧空氣濾器
8‧‧‧閥
8a、8b‧‧‧閥
9‧‧‧取樣袋
9a、9b‧‧‧flexboy
10‧‧‧閥
11‧‧‧PCS
12a、12b‧‧‧管柱
圖1描述針對微生物及內毒素取樣於三個取樣點使用之取樣裝置圖2描述可用於流經層析方法步驟後取樣非微生物汙染物之取樣裝置圖3顯示隨著層析管柱上裝載之產物體積或用量，膜吸附劑上寄主細胞汙染物(HCP)之汙染物濃度增加。
實施例1
生產本文所述方法應用的生物醫藥及生物產物之方法通常包括至少下列生產步驟，其等通常連接在一起如下：
B.下游
●細胞分離
●緩衝液或基質交換，較佳用濃縮
●負荷菌減少，較佳用滅菌濾器
●捕獲層析
●病毒去活性化
●中和，亦即pH及導電性調整
●層析中間體及精細純化
●pH及導電性調整
●負荷菌減少，如用滅菌濾器
●緩衝液交換，較佳用濃縮
●病毒過濾
●用滅菌濾器過濾
選擇三項關鍵加工步驟作為微生物試驗實例。
1.在病毒去活性化後中和
2.在最終層析步驟後pH及導電性調整
3.病毒過濾
圖1描述針對微生物及內毒素取樣於三個取樣點使用之取樣裝置，亦即此係監控至少一種汙染物濃度之方法實例，其中至少一種汙染物係微生物汙染物及/或有毒汙染物。泵(2)抽吸來自先前方法步驟(1)之產物進入過濾組合件。使產物僅流經一個活性濾器，經由閥(3a)與(5a)穿過濾器(4a)或經由經由閥(3b)與(5b)穿過濾器(4b)，進入隨後單元操作之貯存袋，亦稱為儲存袋(6)。至於濾器，使用Sartopore 2 XLG尺寸8 0.2μm(Sartorius，5445307G8G)。此等濾器配備在最初過濾除氣之疏水性0.2μm空氣濾器(7a、7b)。流動方向自頂部至底部，空氣濾器安裝於頂部通氣閥上。濾器的底部通氣閥配備有Cflex管料(ID 3.2mm)，1L預先滅菌的flexboy(9a、9b)可以密閉方式銲接於其上。分別開放夾捏閥(8a)或(8b)而取得樣品。可使用自動化滅菌取樣閥(8a)及(8b)-氣控或電控夾捏閥-其可由中央PCS系統控制。
實施例2：流經層析
圖2描述可用於流經層析方法步驟後取樣非微生物汙染物之取樣裝置，亦即此係監控至少一種汙染物濃度之方法實例，其中經由在預定和第一及/或第二單元操作有關的時間點取樣流體流，完成用預定的有效方式取樣流體流。流經層析步驟(1)之負載泵(2)抽吸產物穿過層析管柱12a或管柱12b。兩者管柱使用相同樹脂材料，且以相同管柱體積裝填(Vcol)。在若干數量管柱體積N後，完全裝載的層析管柱開始再生，同時裝載第二層析管柱。流經產物流經過濾組合件，進入後續單元操作之儲存袋(6)。使產物僅流經一個活性濾器，經由閥3a與5a穿過濾器4a或經由經由閥3b與5b穿過濾器4b，進入隨後單元操作之儲存袋(6)。至於濾器，此實施例使用Sartopore 2 XLG尺寸8 0.2μm (Sartorius，5445307G8G)。此等濾器配備在最初過濾除氣之疏水性0.2μm空氣濾器(7a、7b)。產物然後經由產物閥(10)流入儲存袋(6)或經由取樣閥(8)流入取樣袋(9)。可使用預先滅菌的取樣袋例如1L Flexboy，其係以功能性密閉或密閉方式安裝/反安裝，例如藉由滅菌銲管。
圖3顯示隨著層析管柱上裝載之產物體積或用量，膜吸附劑上寄主細胞汙染物(HCP)之汙染物濃度增加。若僅於特定時間點、但不管層析管柱上負載而取得樣品，CQA試驗中變異性將會高。為了證明CQA方法控制，產物樣品應於管柱裝載之最終管柱體積取得。
此係使用自動化方法控制系統完成。
層析步驟(1)之局部控制系統將施予管柱上體積整合成負載相。若管柱上裝載的蛋白質真實量、而非負載體積係對流經中CQA為關鍵，可使用線上偵測方法例如UV 280nm。UV信號然後與產物流率整合。整合值經由例如OPC或Profibus協定，從局部PCS傳送至中央控制系統例如Siemens PCS 7。一旦整合值達到有效的臨界取樣底限，亦即取樣規格，在中央PCS開始取樣常規。因而，此實施利中用預定的有效方式取樣取決於預定的UV信號底限值。由於過濾系統中滯留，在可能的時間延遲後，PCS開放閥8及關閉閥9。
兩者閥可為氣控或電控夾捏閥。
造成此申請案之研究係由部分計畫「Wissensbasierte Prozessintelligenz-Neue Wege zu stabilen Bioprozessen Teilprojekt M」之補助金031A616M資助。

Claims (15)

  1. 一種監控流體流中至少一種汙染物濃度之方法，包括以下步驟：●提供至少兩種單元操作，●在流徑中提供通過該至少兩種單元操作之流體流，●用預定的有效方式取樣該流體流，●決定樣品中汙染物濃度以便監控該流體流中汙染物濃度，其中在連續、密閉及減少病原體的條件下進行方法。
  2. 根據請求項1之方法，其中該至少一種汙染物係微生物汙染物及/或有毒汙染物，且該方法進一步包括●提供至少一個具孔徑0.05至2μm之濾器，其將該至少兩個單元操作分開，●其中當流體流從一個單元操作流至第二個時，其通過該具孔徑0.05至2μm之濾器，及●其中在通過該具孔徑0.05至2μm之濾器前，經由立即取樣流體流，完成用預定的有效方式取樣流體流。
  3. 根據請求項1或請求項2之方法，其中經由在和第一及/或第二單元操作有關的預定時間點取樣流體流，及/或當流體流之給定特徵已達到預定底限時取樣流體流，完成用預定的有效方式取樣流體流。
  4. 根據前述申請專利範圍任一項之方法，其中經由當流體流之給定特徵已達到預定底限時取樣流體流，完成用預定的有效方式取樣流體流，且其中該取樣係整合樣品收集(integral sample collection)。
  5. 根據前述申請專利範圍任一項之方法，其中該流體流係產物流。
  6. 根據請求項3之方法，其中該流體流之給定特徵係每管柱體積預定抗體負載及/或流經型(flow-through type)層析管柱之預定裝載體積及/或結合及溶析型(bind-and-elute type)層析管柱之預定溶析體積。
  7. 根據請求項1之方法，其中該方法進一步包括比較汙染物濃度與預定參考值之步驟。
  8. 根據前述申請專利範圍任一項之方法，其中藉由自動汲取樣品之自動化方法控制系統執行及控制方法。
  9. 根據請求項8之方法，其中平行提供至少兩個具孔徑0.05μm至2μm之濾器，以致第一濾器可於減少病菌條件下被自動更換，其中自動濾器置換較佳包括以下步驟：(i)在壓力感測器於未過濾側上超過底限值時，以關閉流徑轉換流徑至第二濾器(亦即新濾器)，其中較佳藉由氣體或液體將第一濾器(亦即用過濾器)中的產物轉移至過濾側，或當超過流徑中第一用過濾器之最大時間，或當超過穿過第一用過濾器之最大濾液體積，(ii)在新濾器排氣閥，經由空氣濾器，排氣第二新濾器，較佳將產物藉由進料泵輸送入新濾器，或以減少病菌方式於附接的密閉袋中，(iii)藉由壓力感測器或填充水平感測器或天平或液體偵檢器，偵測未過濾側上第二新濾器之排氣完成，(iv)打開濾液出口，及經由閥關閉洩放器與空氣濾器間之流徑，且(v)以新濾器置換舊濾器，如使用進料泵可進行將產物同時或下游輸送入新濾器。
  10. 根據前述申請專利範圍任一項之方法，其中使流體流暫時保存於貯存袋，且在用預定的有效方式取樣流體流前，將流體流於該貯存袋中短暫混合。
  11. 根據前述申請專利範圍任一項之方法，其中與流體流接觸之所有零件係拋棄式物品或被用作拋棄式物品。
  12. 一種根據請求項1至11中任一項方法之用途，其係用於生產生物醫藥、生物、大分子產物之連續方法。
  13. 根據請求項1至11中任一項之方法，其中該方法應用於從非均質細胞培養流體混合物連續、減少病菌生產及/或加工生物醫藥、生物、大分子產物之方法，其包括以下步驟：(a)從含有呈產物流形式的產物之非均質細胞培養流體混合物 製備無顆粒流體，(b)至少一次含有濾液之過濾，(c)至少兩次清潔產物之層析步驟，(d)至少一次病毒清除，且(e)至少一次超過濾及/或至少一次透析過濾步驟(b)、(c)及/或(d)之產物流，特徵在於至少兩次層析步驟(c)包括各借助至少兩個層析管柱及/或膜吸附劑之清潔。
  14. 根據請求項13之方法，其中在饋料批式條件下製備步驟(a)之非均質細胞培養流體混合物，在加工不同收穫批料之間執行緩衝液沖洗。
  15. 根據請求項13之方法，其中在饋料批式條件下或如同連續細胞培養製備步驟(a)之非均質細胞培養流體混合物，在加工不同定義收穫體積間隔及/或時間間隔間執行緩衝液沖洗。
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