KR20230087155A - 황금 추출물을 유효성분으로 포함하는 티로신 키나아제 억제제 내성 항암제 조성물 - Google Patents
황금 추출물을 유효성분으로 포함하는 티로신 키나아제 억제제 내성 항암제 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 황금 추출물을 유효성분으로 포함하는 티로신 키나아제 억제제 내성 항암제 조성물에 관한 것으로, 황금 추출물을 유효성분으로 포함하여 수용체 티로신 키나이제를 표적으로 하는 항암제에 대하여 내성을 나타내는 암세포를 특이적으로 저해할 수 있으며, 표적 항암제에 대한 내성 암질환의 예방 또는 치료 효과를 나타내는 티로신 키나아제 억제제 내성 항암제 조성물을 제공할 수 있다.
Description
본 발명은 황금 추출물을 유효성분으로 포함하는 티로신 키나아제 억제제 내성 항암제 조성물에 관한 것으로, 황금 추출물을 유효성분으로 포함하여 수용체 티로신 키나이제를 표적으로 하는 항암제에 대하여 내성을 나타내는 암세포를 특이적으로 저해할 수 있으며, 표적 항암제에 대한 내성 암질환의 예방 또는 치료 효과를 나타내는 티로신 키나아제 억제제 내성 항암제 조성물을 제공할 수 있다.
최근에 개발된 상피세포 성장인자 수용체의 티로신 키나아제 억제제 (EGFR-TKIs)는 분자표적 치료제로서 비소세포폐암의 새로운 치료제로 주목받고 있다.
상피세포 성장인자 수용체(Epideraml growth factor receptor, EGFR)는 수용체 티로신 키나아제(receptor tyrosine kinase) 중에서 가장 먼저 밝혀진 성장인자 수용체로서, 상피 세포의 표면에서 발현되는 170 킬로달톤(kDa)의 막결합 단백질이다. 상피세포 성장인자 수용체는 단백질 티로신 키나제의 성장인자 수용체 패밀리, 세포주기 조절 분자 클래스의 구성원이다. 상피세포 성장인자 수용체는 그 리간드인 상피세포 성장인자(EGF)가 세포외 도메인에 결합하면 활성화되며, 그로 인해 상기 수용체의 세포내 티로신 키나제 도메인의 자기인산화가 일어나 신호전달경로가 활성화되고 그 결과로 세포 증식이 일어난다.
상피세포 성장인자 수용체는 성장 촉진 종양유전자(oncogene)인 erbB 또는 ErbB1의 단백질 산물로, 원발암 유전자인 ERBB 패밀리의 구성원이며, 많은 인간 암의 발병 및 진행에 중추적인 역할을 하는 것으로 여겨진다. 실제로 유방암, 방광암, 폐암, 두부암, 경부암 및 위암은 물론 교모세포종(glioblastma)에서 상피세포 성장인자 수용체가 과다발현되거나 돌연변이 형태로써 지속적으로 활성화된 수용체의 발현이 관찰되고 있다.
암은 성장인자 수용체의 기능 조절에 영향을 미치거나, 수용체 또는 리간드의 과다발현을 유도하는 유전적 변이의 결과로 세포 증식이 조절되지 못해 일어나게 된다.
특히, 상피세포 성장인자 수용체는 세포 분화, 세포 운동성 증강, 단백질 분비, 혈관신생, 침범(invasion), 전이 및 화학치료제 및 방사선에 대한 암세포의 내성에 중요한 역할을 하는 것으로 확인되었다.
상피세포 성장인자 수용체를 억제하는 것이 새로운 항암치료의 표적이 될 수 있다는 가설과 함께 그 치료방법으로 리간드의 수용체 결합을 억제하는 단일클론 항체, 및 세포내 도메인의 티로신 키나아제의 자가 인산화를 억제하는 소분자 화합물의 제시가 있었다.
따라서 상피세포 성장인자 수용체는 몇 가지 서로 다른 암 치료법들의 개발을 위한 선택의 표적이 되어 왔다.
상피세포 성장인자 수용체 티로신 키나아제 저해제(EGFR tyrosine kinase inhibitors: EGFR-TKIs)들은 이러한 치료법들 중의 하나인데, 그 이유는 상피세포 성장인자 수용체 경로의 활성화에는 티로신 잔기들의 가역 인산화 과정이 요구되기 때문이다. 달리 말하자면, 상피세포 성장인자 수용체 티로신 키나아제 저해제(EGFR-TKI)들은 종양 세포들의 성장과 분화를 일으키는 세포의 신호경로를 촉발 및/또는 유지하는 일을 하고 있는 세포 표면의 수용체의 활성을 차단한다. 구체적으로는, 이들 저해제들이 HER-1로 명명되는 상피세포 성장인자 수용체 키나아제의 에이티피(adenosine triphosphate, ATP) 결합 도메인을 차단하여 에이티피(ATP)가 더 이상 결합하지 못하도록 함으로써 그 수용체의 활성을 차단한다. 상피세포 성장인자 수용체 티로신 키나아제 저해제(EGFR-TKI)는 퀴나졸린계(quinazolines) 피리도피리미딘계(pyridopyrimidines), 및 피롤로피리미딘계(pyrrolopyrimidines) 화합물이 알려져 있다.
근래에, 상피세포 성장인자 수용체에 대한 다양한 저해제들이 동정되었으며, 임상적인 개발 후 신약 승인된 퀴나졸린계(quinazolines) 화합물 2가지는 제피티닙(Gefitinib)와 에를로티닙(Erlotinib)이 있는데, 두 가지 화합물 모두 고무적인 임상결과들을 나타냈다.
특히 제피티닙(Gefitinib)은 최초로 시판된 경구로 복용하는 상피세포 성장인자 수용체 티로신 키나아제 저해제(EGFR-TKI)이며 전임상연구에서 폐암, 대장암, 유방암 등 여러 고형암의 성장을 억제하는 효과를 나타냈다.
제피티닙(Gefinitib)은 작은 합성 아닐리노퀴나졸린(anilinoquinazoline)으로 다른 타로신 키나아제(tyrosine kinase, TK)에는 최소한의 억제 활성도를 나타내고 상피세포 성장인자 수용체 타로신 키나아제(EGFR-TK)를 선택적으로 억제한다. 또한 분열인자 활성화 단백질 키나아제(Mitogen-activated protein kinase, MAPK)를 억제하며 연이은 핵 전사 인자(nuclear transcription factor)인 씨-포스 (c-fos)를 억제한다. 기본적으로 이 약제는 성장을 억제하지만 높은 용량에서는 세포사멸을 유도하기도 한다. 제피티닙(Gefitinib)에 의해 기존의 세포독성 항암제가 갖고 있는 골수 억제, 신독성, 오심, 구토, 탈모 등의 심각한 독성 및 부작용의 문제가 개선되었을 뿐 아니라 경구 치료가 가능하게 되었다.
하지만 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 표적 저해제인 제피티닙(Gefitinib)은 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)의 T790M 변이나 프로토온코진(protooncogene)인 c-Met의 발현으로 약제 내성을 획득하는 한계를 지니고 있다. 실제 제피티닙은 환자에서 약 15% 정도의 반응률로 상당한 약효를 보이고 있지만 1년 정도 복용하면 거의 모든 치료 환자에서 내성을 가지는 암이 재발하여 이를 극복할 수 있는 방안을 마련하는 것이 무엇보다 중요한 연구과제로 떠오르고 있다.
제피티닙(Gefitinib) 항암제에 내성을 나타내는 암세포를 사멸시키는 항암제로 다프난 다이터페노이드(Daphnane diterpenoid)계 물질을 제시하고 있으나 상기 물질은 내성을 나타내는 암세포뿐만 아니라 내성을 나타내지 않는 암세포까지 사멸시키는 것으로 특이성이 없어 현재 시판중인 제피티닙의 내성 극복제로 실제 활용되기까지는 오랜 검증시간이 필요할 것으로 사료된다.
따라서 현재 시판되고 있는 제피티닙 및/또는 에를로티닙과 같은 상피세포 성장인자 수용체 저해제에 내성을 보이는 암세포에 특이적으로 작용하여 내성을 보이는 암종을 선택적으로 사멸시켜 상용되고 있는 약제의 치료효과를 극대화할 수 있으면서 이에 따른 부작용은 최소화할 수 있는 천연 유래 화합물이 요구되어 진다.
본 발명의 목적은 황금 추출물을 유효성분으로 포함하는 티로신 키나아제 억제제 내성 항암제 조성물을 제공하는 것으로, 황금 추출물의 유효성분을 포함하여 수용체 티로신 키나이제를 표적으로 하는 항암제에 대하여 내성을 나타내는 암세포를 특이적으로 저해할 수 있으며, 표적 항암제에 대한 내성 암질환의 예방 또는 치료 효과를 나타내는 티로신 키나아제 억제제 내성 항암제 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 티로신 키나아제 억제제 내성 항암제 조성물은 황금(Scutellaria baicalensis) 추출물을 유효성분으로 포함한다.
상기 황금 추출물은 STAT3의 저해 활성을 나타내는 것을 특징으로 한다.
상기 조성물은 상피세포 성장인자 수용체 저해제에 내성을 보이는 암 세포에 대해, 사멸 효과를 나타내는 것이다.
상기 암은 유방암, 폐암, 비소세포성폐암, 위암, 결장암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부암, 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 백혈병, 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장암, 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS;central nervous system) 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
상기 추출물은 물, C1 내지 C6의 저급 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 추출 용매를 이용하여 추출되는 것이다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 내성 암질환의 예방 및 치료용 약학 조성물은 상기 티로신 키나아제 억제제 내성 항암제 조성물을 포함하는 것이다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 내성 암질환의 예방 및 개선용 식품 조성물은 상기 티로신 키나아제 억제제 내성 항암제 조성물을 포함하는 것이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 용어 “예방”은 본 발명의 조성물의 투여로 특정 질환의 증상을 억제하거나 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 “치료”는 본 발명의 조성물의 투여로 특정 질환의 증상을 호전 또는 이롭게 변경시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 “개선”은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 “약제학적으로 허용가능한”이란 생물체를 상당히 자극하지 않고 투여 활성 물질의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "티로신 키나아제 억제제"는 하나 또는 그 이상의 티로신 키나아제 도메인(tyrosine kinase domains)에 결합하여 그 활성을 억제하는 화합물 혹은 분자를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "항암제"는 암의 증식 및 전이를 막는 화합물로서, 항암제의 효과는 처리되지 않은 세포 샘플(cell sample)과 비교하여 세포 증식이 최소 40% 감소, 최소 50% 감소, 최소 60% 감소, 최소 70% 감소, 최소 80% 감소, 최소 90% 감소한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '추출물'은 상술한 바와 같이 당업계에서 조추출물(crude extract)로 통용되는 의미를 갖지만, 광의적으로는 추출물을 추가적으로 분획(fractionation)한 분획물도 포함한다. 즉, 본 발명의 추출물은 상술한 추출용매를 이용하여 얻은 것뿐만 아니라, 여기에 정제과정을 추가적으로 적용하여 얻은 것도 포함한다.
예컨대, 상기 추출물을 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한 외 여과막을 통과시켜 얻은 분획, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제 방법을 통해 얻어진 분획도 본 발명의 추출물에 포함되는 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 티로신 키나아제 억제제 내성 항암제 조성물은 황금(Scutellaria baicalensis) 추출물을 유효성분으로 포함한다.
상기 황금(Scutellaria baicalensis)은 쌍떡잎식물 통화식물목 꿀풀과의 여러해살이풀로 속썩은풀, 토금다금, 향수수초라고 불리며, 주 피를 벗긴 뿌리를 한약재로 사용한다. 황금은 한의학적으로 위열을 다스리고 소장을 통하게하며 소담과 이기게 하고, 가슴의 열을 맑게 하고, 두통과 기침을 치료하는 효능 등을 지니고 있다.
주요 유효성분으로 바이칼린, 바이칼레린, 워고닌, 워고니시드, 7-메톡시-바이칼레인 등이 있으며, 이 유효 성분들이 지니는 간세포 보호, 간경화억제, 에탄올로 인한 위 손상 억제효과, 위산 억제, 헬리코박터 파일로 리(Helicobactor pylori)균 억제, 항세포 증식억제, 기억력회복에 도움, 관절 등의 통증완화 효과가 있다.
본 발명은 상기 황금 추출물의 천연물 사용으로, 부작용을 최소화할 수 있는 티로신 키나아제 억제제 내성 항암제 조성물을 제공할 수 있다.
상기 조성물은 상피세포 성장인자 수용체 저해제에 내성을 보이는 암 세포에 대해, 사멸 효과를 나타내는 것이다.
상기 상피세포 성장인자(EFG, Epidermal growth factor)는 상피세포 성장인자 수용체(EGFR, Epidermal growth factor receptor)와 결합하여 암세포의 침윤을 증가시키고 이를 통해 암의 진행을 촉진시킨다.
상기 상피세포 성장인자(Epidermal Growth Factor, EGF)는 종양 관련 미세환경으로부터 측분비신호전달을 통해 분비되고 전이촉진에서 중요한 역할을 하는데, EGF 수용체(EGFR, ErbB1)는 EGF-패밀리 일원에 대한 세포 표면 수용체이고, ErbB 패밀리는 ErbB 리간드에 결합한 후 활성화되는 4개의 상이한 티로신 키나아제(ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4)를 포함한다.
성가 ErbB 티로신 키나아제는 궁극적으로 종양 발달 증가를 가져올 수 있는 종양세포들과 이들의 미세환경 사이의 복잡한 상호작용을 매개하는데, 이에 따라 ErbB는 몇몇의 인간 암에서 치료적 중재를 위한 타겟이 된다.
상기 티로신 키나아제 (Tyrosine kinase)는 ATP의 인산기를 단백질의 티로신 잔기에 전달할 수 있는 단백질로서, 세포 활성, 예컨대 세포 분열을 조절하는 신호를 전달하는데 중요한 역할을 할 수 있어, 본 발명의 황금 추출물은 티로신 키나아제 억제제 내성 암세포에서 세포 독성을 나타냄으로써, 정상 암세포보다 더 높은 세포 사멸을 유도할 수 있다.
또한, 상기 황금 추출물은 STAT3의 저해 활성을 나타내는 것을 특징으로 한다.
상기 STAT3은 인산화가 되면서 활성화되는데, C-말단(C-terminal)에 타이로신 705번 잔기(Tyrosine 705)와 세린 727번 잔기(Serine 727)를 가지고 있다.
STAT3은 사이토카인과 성장인자의 중요한 매개체로써, 주로 IL-6, 표피성장인자, Src 나 Ras와 같은 종양 단백에 의해 활성화된다. IL-6와 같은 사이토카인 또는 표피성장인자와 같은 성장인자가 그에 해당하는 수용체와 결합하게 되면, JAK kinase는 수용체에 있는 타이로신 인산화를 유도하게 되고, 이렇게 인산화된 타이로신은 STAT이 수용체에 결합하도록 도와준다. 타이로신 705번 잔기의 인산화에 의해서 STAT3은 두 개의 STAT3가 SH2 domain 간의 상호결합에 의해 하나의 이합체를 형성한다. STAT3 이합체는 핵 내로 이동한 후에는 전사 인자로 작용하여, 세포 성장 및 생존에 중요한 타겟 유전자의 프로모터 유전자에 직접 결합하여, 하위 타켓 유전자들의 전사를 조절한다.
대표적으로, 세포 성장 및 분열 주기를 진행하는 Cyclin D1, 그리고 세포사멸을 억제하는 유전자인 Bcl-2를 조절한다. 그 밖에, STAT3 은 암의 증식과 관련된 다양한 유전자의 발현을 조절할 수 있다.
특히, STATs(Signal Transducers and Activators of Transciption) 단백질은 세포질에서 신호전달 단백질로 작용하여, 세포막으로부터 핵 내로 신호를 전달한다. STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, STAT6의 모두 7종류의 STAT이 보고되어 있다. 이 중에서 STAT3은 대부분의 암에서 필수적으로 활성화되고, 암의 발생과 분화에 중요한 역할을 한다.
또한, 많은 악성종양 환자에서 STAT3의 활성화가 관찰되며, 전이능을 가지는 암에서도 지속적으로 활성화된 STAT3가 빈번하게 관찰된다. STAT3은 종양형성과 침윤, 전이에 직접적으로 관여하며, 암세포 사멸에도 내성을 가지게 한다.
따라서, 본 발명의 티로신 키나아제 억제제 내성 항암제 조성물은 황금 추출물을 포함하여, STAT3의 저해 활성을 나타냄으로써, 암세포 사멸에 내성을 억제할 수 있는 동시에, 티로신 키나아제 억제제 내성암에 대한 더 높은 세포 사멸을 유도할 수 있다.
내성암은 항암제를 사용한 치료에 대해, 내성을 갖는 암을 뜻하며, 항암제를 사용한 치료에 내성을 가지는 세포는 항암제와 접촉하였을 때 그 성장 또는 증식이 상당히 감소하지 않는 세포를 의미한다.
대게 암은 하나 이상의 신호 전달 경로에 의해 발생하므로 다중 표적 키나아제 억제제를 통해 다양한 표적을 동시에 억제하는 것이 임상적으로 효과적일 수 있고, 단일 표적 항암제에 비해 약제 내성이 적을 수 있으나, 다양한 경로를 차단하므로 선택성이 떨어질 수 있다는 단점이 있다.
상기 표적 항암제는 제피티닙(Gefitinib), 테모졸로미드(temozolomide), 베바시주맙(bevacizumab), 엘로티닙(erlotinib), 카페시타빈(capecitabine) 및 이매티닙(imatinib)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있으나 이로 한정되는 것은 아니다.
상기 암은 유방암, 폐암, 비소세포성폐암, 위암, 결장암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부암, 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 백혈병, 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장암, 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS;central nervous system) 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있으나 이로 한정되는 것은 아니다.
상기 황금 추출물은 물, C1 내지 C6의 저급 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 추출 용매를 이용하여 추출되는 것이다.
구체적으로, 황금 추출물을 제조하기 위해서는 천연물을 세척하는 단계; 세척 후 건조시키는 단계; 건조 후 천연물을 분쇄하는 단계; 추출 용매를 사용하여 상기 분쇄물을 침출시키는 단계; 시료를 침출 후 건조시키는 단계; 물을 이용하여 침출시키는 단계; 및 침출하는 단계를 포함하여, 황금 추출물을 획득할 수 있다.
상기 추출 용매를 사용하여 추출한 추출물은 유기 용매를 사용하여 분획을 실시하는 단계를 더 포함할 수 있으며, 상기 추출물을 제조하는 방법은 초음파 추출법, 침출법 및 환류 추출법 등 당업계의 통상적인 추출 방법일 수 있다.
구체적으로 세척 및 건조로 이물질이 제거된 천연 추출물을 물, 탄소수 1 내지 6의 알코올 또는 이들의 혼합 용매로 추출한 추출물일 수 있으며, 상기 용매들을 순차적으로 시료에 적용하여 추출한 추출물일 수 있다.
상기 환류 추출법은 물, 탄소수 1 내지 6의 알코올 100 mL기준으로, 천연물의 분쇄물 10 내지 30g, 환류 시간 1 내지 3시간 및 50 내지 100%의 탄소수 1 내지 6의 알코올 또는 물에 의한다. 보다 구체적으로, 탄소수 1 내지 6의 알코올 100 mL 또는 물 100 mL 기준으로, 천연물의 분쇄물 10 내지 20g, 환류 시간 1 내지 2시간 및 70 내지 90%의 탄소수 1 내지 4의 알코올 또는 물에 의한 것이다.
상기 침출법은 15 내지 30℃, 24 내지 72시간 동안 진행하며, 추출 용매로 물 또는 50 내지 100%의 탄소수 1 내지 6의 알코올을 이용한다. 보다 구체적으로는 20 내지 25℃, 30 내지 54시간 동안 진행하며, 추출 용매는 물 또는 70 내지 80%의 탄소수 1 내지 6의 알코올에 의한 것이다.
상기 추출 용매는 시료의 중량 기준으로 2 내지 50배를 사용할 수 있으며, 보다 구체적으로는 2 내지 20배이다. 추출을 위해 시료는 추출 용매에서 추출을 위해 1 내지 72시간 동안 방치될 수 있으며, 보다 구체적으로 24 내지 48시간 동안 방치될 수 있다.
추출 후, 추출물은 새로운 분획 용매를 순차적으로 적용하여 분획할 수 있다. 분획 시 사용하는 분획 용매는 상기 용매는 물, 헥산, 부탄올, 에틸아세트산, 에틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이며, 바람직하게는 에틸아세테이트 또는 메틸렌클로라이드이다. 추출물 또는 분획물을 얻은 후에는 농축 또는 동결건조 등의 방법을 추가적으로 사용할 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 티로신 키나아제 억제제 내성 항암제 조성물은 황금 추출물 외에 천연 추출물을 추가로 포함할 수 있다.
상기 천연 추출물은 덜꿩나무(Viburnum erosum Thunb.) 추출물, 털큰앵초(Primula PJsoana var. pubescens) 추출물, 파드득나물(Cryptotaenia japonica) 추출물 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 덜꿩나무(Viburnum erosum Thunb.)는 인동과 덜꿩나무속에 속하는 낙엽 활엽 관목으로, 경기도 이남의 낮은 산지에서 흔하게 볼 수 있는 나무이다. 인동과의 키작은 나무로 높이는 2 내지 3m이다. 봄철의 하얀색 꽃과 가을철의 붉은 열매가 아름다워 공원수로 많이 식재된다. 잎은 타원형으로 마주보기로 달리는 것이 특징이다. 앞, 뒷면에 털이 소복하게 나 있어 만지면 부드러운 느낌을 준다. 줄기는 여러 개로 갈라져 포기를 이루어 자라는 것이 특징이며, 꽃은 4 내지 5월에 새로 나온 가지 끝에 하얀색 양성화가 동그란 모양을 만들며 모여 핀다. 팥처럼 생긴 조그만 열매는 9 내지 10월에 붉게 익는데 새들의 좋은 먹이가 된다. 햇볕이 적당히 드는 숲에서 자라며, 보습성과 배수성이 좋은 토양을 좋아한다. 추위를 견디는 내한성이 매우 강하고 양지와 음지에서 모두 잘 자라며, 건조 환경에서도 잘 자라는 특성을 갖는다. 한편, 덜꿩나무라는 이름은 꿩과 관련이 있는 것으로 보이며. 구체적으로, 들에 있는 꿩들이 좋아하는 열매를 달고 있다는 뜻으로 들꿩나무로 불리다가 덜꿩나무가 된 것으로 추정된다. 어린 잎은 나물로 먹을 수 있고, 늙은 잎과 줄기는 한방에서 구내염이나 가려움증의 약재로 사용하는 것이 특징이다.
상기 털큰앵초(Primula PJsoana var. pubescens)는 쌍떡잎식물 합판화군 앵초목 앵초과의 여러해살이로, 큰앵초에 비하여 잎자루와 꽃줄기에 긴 털이 많으며, 원줄기는 없이 뿌리줄기가 옆으로 뻗는다. 꽃은 통꽃으로 지름 1.5~2.5cm의 붉은 자주색 꽃이 7~8월에 핀다. 열매는 길이 7~12mm의 긴 타원형의 삭과(果)를 맺는다. 한국, 일본, 중국 등지에 분포한다.
상기 파드득나물(Cryptotaenia japonica)은 반디나물이라고도 일컬어지는 우리나라 산지에서 자라는 나물이다. 높이는 약 30 내지 60cm이다. 줄기는 곧추서고 약간 갈라지며 전체에 털이 없고 향기가 있다. 줄기와 잎은 녹색이고 뿌리는 굵은 것이 특징이다. 잎은 어긋나고 잎자루가 5 내지 17cm로 길며 3 개의 작은 잎으로 되는데 뒷면에 윤기가 있는 것이 특징이다. 한편, 끝쪽의 작은 잎은 잎자루가 없고 달걀 모양으로서 길이 3 내지 8cm이며, 나비 2 내지 6cm이다. 끝이 뾰족하고 밑부분은 급히 좁아지며 가장 자리에 날카롭고 불규칙한 톱니가 있다. 곁쪽의 작은 잎은 크기와 모양이 서로 같고 잎자루가 없으며 때로 불규칙한 톱니가 있는 가장자리가 2 내지 3개로 얕게 갈라진다. 꽃은 흰색 또는 연한 자주색이며 6 내지 7월에 가지 끝에 복산형꽃차례[複傘形花序]로 달린다. 작은 꽃자루는 1 내지 4개로서 길고 짧은 것이 있는데 길이 3 내지 15mm이고 곧추서는 특징을 갖는다. 작은 총포조각은 줄 모양이고 짧다. 꽃잎은 5개로서 끝부분이 안으로 굽고 꽃받침은 5개이며 수술도 5개이다. 열매는 분열과로서 길이 3 내지 4mm의 긴 타원형이며, 털이 없고 8 내지 9월에 익는 것이 특징이다. 어린 잎은 식용하고 야채로 재배하기도 한다. 여름에 채취한 것은 그늘에 말려서 갑상선종 등에 약재로 이용하기도 한다.
더 바람직하게 본 발명의 티로신 키나아제 억제제 내성 항암제 조성물은 황금 추출물 100 중량부에 대해서, 덜꿩나무 추출물 10 내지 20 중량부, 털큰앵초 추출물 10 내지 20 중량부 및 파드득나물 10 내지 20 중량부를 포함하는 것이다.
본 발명의 티로신 키나아제 억제제 내성 항암제 조성물은 상기 황금 추출물에 덜꿩나무 추출물, 털큰앵초 추출물 및 파드득나물 추출물을 더 포함하는 경우, 황금 추출물만을 포함하는 경우에 비해, 우수한 STAT3의 저해 활성을 나타냄으로써, 암세포 사멸에 내성을 억제할 수 있고, 티로신 키나아제 억제제 내성암에 대한 더 높은 세포 사멸을 유도할 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 내성 암질환의 예방 및 치료용 약학 조성물은 상기 티로신 키나아제 억제제제 내성 항암제 조성물을 포함하는 것이다.
본 발명에 따른 일 실시양태에서, 상기 내성 암질환의 예방 및 치료용 약학 조성물의 유효량은 개체의 나이, 체중, 성별, 건강상태, 약물 형태, 투여형태, 질환 중증도, 종양 질량, 및 동시에 사용되는 약물 등에 따라 달라질 수 있으며, 개체에 대해 적어도 통계학적으로 유의한 분율로 유용한 효과를 가져오는 양을 고려해 결정할 수 있다.
본 발명에 따른 일 실시양태에서, 상기 내성 암질환의 예방 및 치료용 약학 조성물의 유효 투여량은 일반적으로 1일 0.001 mg/kg 내지 10 g/kg으로, 보다 더 바람직하게 0.01 mg/kg 내지 1 g/kg일 수 있으며, 하루에 한번 투여할 수도 있고, 필요에 따라 수회로 나누어 투여할 수 있으나, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 본 발명의 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 일 실시양태에서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 텍스트로즈 용액, 말토 텍스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 리포좀 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있으며, 표적 기관에 특이적으로 작용할 수 있도록 표적기관 특이적 항체 또는 기타 리간드를 상기 담체와 결합시켜 사용할 수 있다. 더 나아가 당해 기술분야의 적정한 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있다.
본 발명에 따른 일 실시양태에서, 상기 제제화는 보통 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면 활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있으나 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 일 실시양태에서, 상기 투여 형태는 특별히 제한되는 것은 아니나 목적하는 바에 따라 비경구 투여 또는 경구 투여할 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 내성 암질환의 예방 및 개선용 식품 조성물은 상기 티로신 키나아제 억제제 내성 항암제 조성물을 포함하는 것이다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분을 함유하는 것 외에 통상의 식품 조성물과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 향미제는 천연 향미제 (타우마틴), 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 상기 약학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등이 있다.
또한 상기 식품 조성물은 유효성분 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 기능성 식품 조성물은 내성암의 예방 또는 치료 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환등의 형태로 제조 및 가공될 수 있다. 본 발명에서 '건강기능성 식품 조성물'이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다. 상기 '식품 첨가물 공전'에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료 제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 들 수 있다. 예를 들어, 정제 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분을 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축 성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다. 캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 본 발명의 유효성분을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 본 발명의 유효성분을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다.
상기 연질 캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다. 환 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다. 과립 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분의 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 황금 추출물을 유효성분으로 포함하는 티로신 키나아제 억제제제 내성 항암제 조성물은 황금 추출물을 유효성분으로 포함하여, 수용체 티로신 키나이제를 표적으로 하는 항암제에 대하여 내성을 나타내는 암세포를 특이적으로 저해할 수 있으며, 표적 항암제에 대한 내성 암질환의 예방 또는 치료 효과를 나타내는 티로신 키나아제 억제제 내성 항암제 조성물을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 황금 추출물(ESB)에 의한 HPLC-MS 분석 결과로, 황금 추출물(ESB)에서 바이칼린(baicalin) 성분을 확인한 그래프이다.
도 2는 본 발명의 EGFR TKI 내성 PC9 세포주 확립을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 황금 추출물(ESB)에 의한 EGFR TKI 내성 세포 성장 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 발명의 황금 추출물(ESB)에 의한 EGFR TKI 내성 세포 집락 형성 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 황금 추출물(ESB)에 의한 EGFR TKI 내성 세포자멸사 유도 효과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 황금 추출물(ESB)에 의한 EGFR TKI-저항성 세포주에서 STAT3의 비활성화를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 황금 추출물(ESB)에 의한 EGFR TKI-저항성 세포주에서 STAT3의 비활성화를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 EGFR TKI 내성 PC9 세포주 확립을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 황금 추출물(ESB)에 의한 EGFR TKI 내성 세포 성장 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 발명의 황금 추출물(ESB)에 의한 EGFR TKI 내성 세포 집락 형성 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 황금 추출물(ESB)에 의한 EGFR TKI 내성 세포자멸사 유도 효과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 황금 추출물(ESB)에 의한 EGFR TKI-저항성 세포주에서 STAT3의 비활성화를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 황금 추출물(ESB)에 의한 EGFR TKI-저항성 세포주에서 STAT3의 비활성화를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
[제조예 1: 천연 추출물의 제조]
1. 황금 추출물의 제조
황금(Scutellaria baicalensis)의 뿌리 50g을 수득한 후, 이를 세척 및 건조시켜 분쇄하였다. 상기 황금 뿌리 분쇄물을 40℃에서 800ml 80% 에탄올(ethanol)로 추출하였다.
상기 추출물을 72시간 후 채취한 후, 동일한 조건에서 80% 에탄올(ethanol) 300ml로 추출한 추출물과 혼합하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 진공 회전 증발기로 농축하고, 동결 건조하여 황금 추출물(ESB)을 제조하였다.
2. 기타 천연 추출물의 제조
상기 황금 추출물(ESB)의 제조방법과 동일한 방법을 이용하여, 덜꿩나무 추출물(EVE), 털큰앵초 추출물(EPP) 및 파드득나물 추출물(ECJ)를 제조하였다.
3. 혼합 추출물의 제조
상기 제조된 황금 추출물(ESB), 덜꿩나무 추출물(EVE), 털큰앵초 추출물(EPP) 및 파드득나물 추출물(ECJ)를 하기 표 1과 같은 중량 범위 내로 혼합하여 혼합 추출물을 제조하였다.
| ME1 | ME2 | ME3 | ME4 | ME5 | |
| ESB | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| EVE | - | 5 | 10 | 20 | 25 |
| EPP | - | 5 | 10 | 20 | 25 |
| ECJ | - | 5 | 10 | 20 | 25 |
(단위: 중량부)
[실시예 1: 황금 추출물에 의한 EGFR TKI 내성 세포 성장 억제]
먼저, 상기 제조예 1에서 제조된 황금 추출물(ESB)에서 바이칼린 성분을 확인하기 위해, 고성능 액체 크로마토그래피 질량분석법(HPLC-MS)을 수행하였으며, 하기 도 1에 나타낸 바와 같이, 바이칼린 피크는 12.977분의 유지 시간에서 약 18%를 함유하고 있음을 확인하였다.
1. 티로신키나아제 억제제(EGFR TKI) 내성 세포주 확립
티로신키나아제 억제제(EGFR TKI) 민감성 비소세포폐암 세포주인 PC9 세포를 에를로티닙(erlotinib)과 제피티닙(gefitinib)에 노출시켜, 티로신키나아제 억제제(EGFR TKI) 내성 PC9 세포주 PC9/ER 및 PC9/GR를 준비하였다.
상기 준비된 PC9/ER 및 PC9/GR에 대해, 티로신키나아제 억제제(EGFR TKI) 내성이 잘 생성되었는지 확인하기 위해, MTT 분석을 진행하였으며, 부착 비의존성 성장(anchorage-independent growth)을 보기 위해서 콜로니(colony) 분석을 진행하였다.
그 결과를 하기 도 2에 나타내었다.
하기 도 2에 나타낸 바와 같이, EGFR TKI 내성 세포는 erlotinib 및 gefitinib에 대해 낮은 민감도를 보이는 것을 확인하였으며, 하기 도 2 A), B)에 나타낸 바와 같이, PC9 세포의 세포 생존율(도 2A) 및 집락 형성 능력(도 2B)은 에를로티닙(erlotinib) 및 제피티닙(gefitinib)에 노출시킨 티로신키나아제 억제제(EGFR TKI) 내성 PC9 세포주 PC9/ER 및 PC9/GR에서 세포 생존 능력이 상당히 높은 것을 확인하였다.
또한, 하기 도 2 C)에 나타낸 바와 같이, 티로신키나아제 억제제(EGFR TKI)를 처리에 따라, PC9 세포에서 세포 사멸이 나타났으나, 티로신키나아제 억제제(EGFR TKI) 내성 PC9 세포주 PC9/ER 및 PC9/GR에선 세포 사멸 비율을 현저하게 감소시키는 것을 확인하였다.
2. 황금 추출물(ESB)에 의한 EGFR TKI 내성 세포 성장 억제 효과
상기 제조예 1에서 제조된 황금 추출물(ESB)에 의한 EGFR TKI 내성 세포 성장 억제 효과를 확인하기 위해, H1299(EGFR 야생형, EGFR TKI 내성), H1975(EGFRL858R/T790M 이중 돌연변이; EGFR TKI 내성 획득), PC9/ER(엘로티닙 내성 획득) 및 PC9/GR(게피티닙 내성 획득) 세포주를 준비하여, MTT 분석을 진행하였다.
그 결과를 하기 도 3에 나타내었다.
하기 도 3에 나타낸 바와 같이, 황금 추출물(ESB)은 EGFR TKI 내성 세포주의 세포 생존력을 용량 의존적으로 감소시키는 것을 확인하였다(도 3A).
또한, 트립판 블루 배제 분석으로 세포 생존율을 측정했을 때도 동일한 결과를 확인하였으며, 본 발명의 황금 추출물(ESB)은 시간 및 농도 의존적 방식으로 EGFR TKI 내성 세포주의 세포 성장을 억제하는 것을 확인하였다(도 3B).
따라서, 본 발명의 황금 추출물(ESB)은 EGFR TKI 내성 인간 NSCLC 세포의 세포 성장을 억제하는 것이다.
[실시예 2: 황금 추출물에 의한 EGFR TKI 내성 세포 집락 형성 억제]
상기 실시예 1에서 확인한 황금 추출물에 의한 EGFR TKI 내성 세포 성장 억제 효과에 따라, 황금 추출물(ESB)에 의한 EGFR TKI 내성 세포주의 집락 형성 능력을 확인하기 위해, EGFR야생형 H1299 세포(EGFR TKI 내성)와 획득된 EGFR TKI 내성 H1975 세포주를 준비하여, 종양 발생 환경을 모방하는 앵커리지 의존성 콜로니 형성 분석과 앵커리지 독립적인 연질 한천 분석을 진행하였다.
그 결과를 하기 도 4에 나타내었다.
하기 도 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 황금 추출물(ESB) 처리에 따라 두 세포주에서 고정 의존성 콜로니 형성이 억제되는 것을 확인하였으며(도 4A), 앵커리지 독립적인 콜로니 형성에도 농도 의존적으로 감소됨을 확인하였다(도 4B).
따라서, 본 발명의 황금 추출물(ESB)는 EGFR TKI 내성 LC 세포의 집락 형성 능력을 억제하는 것이다.
[실시예 3: 황금 추출물에 의한 EGFR TKI 내성 세포자멸사 유도]
상기 실시예 1 내지 3에서 확인한 황금 추출물에 의한 EGFR TKI 내성 세포자멸사 유도와 관련이 있는지 확인하기 위해, 핵 4',6-디아미디노-2-페닐인돌(DAPI) 염색을 수행하고, DAPI 염색 결과를 검증하기 위해 Western blot analysis를 수행하였다.
그 결과를 하기 도 5에 나타내었다.
하기 도 5 A)에 나타낸 바와 같이, 세포 사멸의 전형적인 마커인 염색질 응축 및 핵 단편화는 본 발명의 황금 추출물(ESB) 처리에 따라 용량 의존적으로 증가하는 것을 확인하였으며, 하기 도 5 B)에 나타낸 바와 같이, 카스파제-3 및 세포자멸 마커 단백질인 PARP의 절단이 EGFR TKI 내성 세포주에서 ESB에 의해 상향 조절됨을 확인하였다.
또한, 유세포 분석으로 세포 사멸을 모니터링한 결과, 황금 추출물(ESB)의 72시간 처리는 세포자멸사 세포로 간주되는 하위 G1 인구를 농도 의존적으로 증가시켰으며(도 5C), G1/S- 또는 G2/M-기에서 세포 주기 정지가 감지되지 않는 것을 확인하였다.
특히, 아넥신 V-양성 세포자멸사 세포의 비율도 이러한 세포주에서 ESB에 의해 유의하게 증가하는 것으로 확인하였다(도면 5D).
따라서, 본 발명의 황금 추출물(ESB)은 EGFR TKI 내성 세포에서 세포자멸사를 촉진시키는 것이다.
[실시예 4: 황금 추출물에 의한 STAT3의 비활성화]
상기 실시예 3을 통해, 황금 추출물(ESB)로 유도된 세포자멸사에서 STAT3 비활성화의 역할을 확인하기 위해 EGFR TKI 내성 세포주를 구성적으로 활성인 STAT3(STAT3 CA)로 형질 감염시키고 황금 추출물(ESB)을 처리하였다.
그 결과를 하기 도 6 및 도 7에 나타내었다.
하기 도 6에 나타낸 바와 같이, 황금 추출물(ESB)는 EGFR TKI 내성 세포주에서 시간 및 농도 의존적으로 STAT3 인산화를 억제시켰으며(도 6A, B), 도 C)에 나타낸 바와 같이, STAT3에 의해 조절되는 사이클린 D1 및 서바이빈 표적 유전자의 단백질 발현은 황금 추출물(ESB)에 의해 감소되는 것을 확인하였다.
또한, AT3 CA로 형질감염 후 48시간에 H1299 및 H1975 세포는 빈 벡터(EV) 형질감염된 세포와 비교하여 포스포-STAT3의 강한 발현을 나타내어 STAT3 CA 플라스미드가 성공적으로 형질 감염되었음을 확인하였으며(도 7A, B), H1299 및 H1975 세포에서 STAT3 CA의 과발현은 황금 추출물(ESB)의 세포독성을 부분적으로 역전시켰다.
특히, -transfected 세포에서 apoptotic 세포의 비율은 H1299 및 H1975 세포에서 각각 48.38 ± 3.39% 및 50.34 ± 0.25%까지 증가한 반면, STAT3 CA-transfected 세포의 비율은 27.23 ± 3.79% 및 22.48 ± 0.48%에 불과하여(그림 7C,D), EGFR TKI에 민감한 PC9 세포주에서는 STAT3 활성에 대한 ESB의 억제 효과가 관찰되지 않음에 따라, 본 발명의 황금 추출물(ESB)는 STAT3 활성 억제에 의해 매개된다는 것을 확인하였다.
[실시예 5: 혼합 추출물물에 의한 항암 효과]
상기 실시예 1 내지 4에서 확인한 EGFR TKI 내성 세포주의 성장 억제(실시예 1), 집락 형성 억제(실시예 2), 세포자멸사 유도(실시예 3) 및 STAT3 비활성화(실시에 4) 등의 항암 효과와 동일한 실험 방법으로, 상기 제조예 1에서 제조된 혼합 추출물 ME1 내지 ME5의 항암 효과를 확인하였다.
그 결과를 하기 표 3에 나타내었으며, 비교를 위해, 황금 추출물(ESB, ME1)의 효과를 지수 5로 두어, ME2 내지 ME5의 효과를 1 내지 10의 지수로 나타내었다.
| ESB, ME1 | ME2 | ME3 | ME4 | ME5 | |
| EGFR TKI 내성 세포주의 성장 억제 효과 | 5 | 6 | 8 | 8 | 7 |
| EGFR TKI 내성 세포주의 집락 형성 억제 | 5 | 5 | 8 | 9 | 8 |
| EGFR TKI 내성 세포주의 세포자멸사 유도 | 5 | 5 | 7 | 9 | 7 |
| EGFR TKI 내성 세포주의 STAT3 비활성화 | 5 | 6 | 8 | 9 | 7 |
(단위: 지수)
본 발명의 혼합 추출물 ME1 내지 ME5의 항암 효과를 확인하기 위하여,
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 황금 추출물(ESB) 만을 포함하는 ME1에 비해, 본 발명의 추출물을 더 포함하는 ME2 내지 ME5에서 우수한 항암 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
특히, ME3 내지 ME4의 범위에 천연 추출물들을 더 포함하는 경우, 더욱 우수한 항암 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
[실시예 6: 기호도 평가]
상기 실시예 1 내지 5를 통해 항암 효과를 확인한 ME1 내지 ME5에 대해 기호성 평가를 진행하였다. ME1 내지 ME5를 차(茶)로 제조한 이후, 성인남녀 20명에게 제공한 이후, 맛 및 향에 대한 평가를 요청하였다.
평가 점수는 각 항목당 1 내지 10점으로 평가를 요청하였으며, 평가 결과는 평균 점수로 환산하여 나타내었다. 상기 지수는 그 숫자가 높을수록 기호도가 높은 것이다.
| ESB, ME1 | ME2 | ME3 | ME4 | ME5 | |
| 맛 | 3 | 4 | 5 | 7 | 5 |
| 향 | 4 | 4 | 6 | 5 | 5 |
| 종합기호도(평균) | 3.5 | 4.0 | 5.5 | 6.0 | 5.0 |
(단위: 지수)
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 황금 추출물(ESB, ME1)로만 이루어진 차(茶)는 황금 추출물 특유의 맛과 향으로 인해 기호도가 떨어짐을 확인하였으나, 본 발명의 천연 추출물을 더 포함하는 ME2 내지 ME5에 의하는 경우, 황금 추출물 특유의 맛과 향이 중화되고, 혼합 사용으로 인한 기호도가 우수함을 확인하였다.
특히, ME3 내지 ME4에 의하는 경우에는 상대적으로 우수한 맛과 향을 나타내는 것으로 확인되어, 기호도가 높은 식품 조성물로의 제공이 가능함을 확인하였다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.
Claims (7)
- 황금(Scutellaria baicalensis) 추출물을 유효성분으로 포함하는
티로신 키나아제 억제제 내성 항암제 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 황금 추출물은 STAT3의 저해 활성을 나타내는 것을 특징으로 하는
티로신 키나아제 억제제 내성 항암제 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 조성물은 상피세포 성장인자 수용체 저해제에 내성을 보이는 암 세포에 대해, 사멸 효과를 나타내는
티로신 키나아제 억제제 내성 항암제 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 암은 유방암, 폐암, 비소세포성폐암, 위암, 결장암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부암, 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 백혈병, 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장암, 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS;central nervous system) 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
티로신 키나아제 억제제 내성 항암제 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 천연 추출물은 물, C1 내지 C6의 저급 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 추출 용매를 이용하여 추출되는 것인
티로신 키나아제 억제제 내성 항암제 조성물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 티로신 키나아제 억제제 내성 항암제 조성물을 포함하는
내성 암질환의 예방 및 치료용 약학 조성물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 티로신 키나아제 억제제 내성 항암제 조성물을 포함하는
내성 암질환의 예방 및 개선용 식품 조성물.
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|---|---|---|---|---|
| KR20200003422A (ko) | 2010-09-10 | 2020-01-09 | 에피자임, 인코포레이티드 | 인간 ｅｚｈ2의 억제제 및 이의 사용 방법 |
-
2021
- 2021-12-09 KR KR1020210175854A patent/KR20230087155A/ko not_active Application Discontinuation
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