KR20230050349A - Axl 유인 수용체를 이용한 암의 진단 방법 - Google Patents

Axl 유인 수용체를 이용한 암의 진단 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20230050349A
KR20230050349A KR1020237005673A KR20237005673A KR20230050349A KR 20230050349 A KR20230050349 A KR 20230050349A KR 1020237005673 A KR1020237005673 A KR 1020237005673A KR 20237005673 A KR20237005673 A KR 20237005673A KR 20230050349 A KR20230050349 A KR 20230050349A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cancer
axl
treatment
leu
gas6
Prior art date
Application number
KR1020237005673A
Other languages
English (en)
Inventor
게일 매킨타이어
레이 타비비아자르
엘리자베스 가디너
Original Assignee
아라바이브 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아라바이브 인크. filed Critical 아라바이브 인크.
Publication of KR20230050349A publication Critical patent/KR20230050349A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
    • C12Y207/10—Protein-tyrosine kinases (2.7.10)
    • C12Y207/10001—Receptor protein-tyrosine kinase (2.7.10.1)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/45—Transferases (2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
    • C07K14/4705—Regulators; Modulating activity stimulating, promoting or activating activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57449—Specifically defined cancers of ovaries
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G01N2333/4701—Details
    • G01N2333/4703—Regulators; Modulating activity
    • G01N2333/4706—Regulators; Modulating activity stimulating, promoting or activating activity
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/91—Transferases (2.)
    • G01N2333/912—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)

Abstract

본 발명은 인간 전이성 암을 치료하기 위한 치료 방법 및 진단 방법 및 조성물을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 암을 앓고 있는 개체가 AXL 유인 단백질-기반 요법에 반응하는지 여부를 결정하며, AXL 유인 단백질을 포함하는 치료에 대한 암을 앓고 있는 개체의 반응성을 예측하기 위한 방법 및 치료 방법, 및 암을 앓고 있는 개체를 위한 요법을 선택하는 방법을 제공한다.

Description

AXL 유인 수용체를 이용한 암의 진단 방법
관련 출원
본 출원은 2020년 7월 19일에 출원된 미국 가출원 번호 제 63/053,679호의 이익을 주장하며, 본 명세서에 전체 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 "종이 사본" (PDF 파일) 형태의 서열 목록 및 본 명세서에 제출된 컴퓨터 판독 가능 형태 (ST25 형식 텍스트 파일)의 참조 서열 (서열번호: 1 및 2)을 함유하는 파일을 함유한다. 서열 목록은 37 C.F.R. 1.822에 정의된 바와 같이 아미노산의 표준 3 문자 코드를 사용하여 나타낸다.
연방 정부 후원 연구 또는 개발에 관한 진술서
본 연구는 텍사스 암 예방 연구 기관, 새로운 회사 제품 개발 연구비 DP150127의 지원을 받았다. 미국 텍사스 주는 이 출원에 대해 발행하는 모든 특허의 권리를 가질 수 있다.
암은 신체의 다른 부분을 확산시키거나 또는 침범할 가능성이 있는 비정상적인 세포 성장과 관련된 질환의 군이다. 별개의 종양 덩어리를 형성하는, 즉 낭종 (cysts) 또는 액체 영역을 함유하지 않는, 비정상적인 성장은 고형 종양으로 정의된다. 고형 종양은 양성 (암이 아님) 또는 악성 (암) 일 수 있다. 상이한 유형의 고형 종양은 그들을 형성하는 세포의 유형에 따라 명명된다. 고형 종양의 예는 육종, 암종 및 림프종이다. 2개의 혈액 세포 계통인 골수 및 림프 중 하나에서 유래한 암은 혈액학적 악성종양(hematological malignancies)으로 정의된다. 이러한 혈액학적 악성종양은 혈액암 또는 액체 종양이라고도 한다. 액체 종양의 예는 다발성 골수종, 급성 백혈병 (예를 들어, 11q23-양성 급성 백혈병, 급성 림프구성 (lymphocytic) 백혈병, 급성 골수구성(myelocytic) 백혈병, 급성 골수성 (myelogenous) 백혈병 및 골수아구성(myeloblastic), 전골수구성(promyelocytic), 골수단핵구성(myelomonocytic), 단핵구성(monocytic) 및 적백혈병 (erythroleukemia)), 만성 백혈병 (예를 들어, 만성 골수구성 (과립구성 (granulocytic)) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및 만성 림프구성 백혈병), 진성적혈구증가증(polycythemia vera), 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 (무통성(indolent) 및 높은 등급 형태), 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 중쇄 질환, 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 모발상 세포 백혈병(hairy cell leukemia) 및 골수이형성증(myelodysplasia)을 포함한다.
암은 단일 세포 질환이 아니라 종양 세포와 주변 기질(surrounding matrix) 및 면역 세포의 복잡한 상호작용의 결과이다. 암 환자에게 이용가능한 치료법은 수술, 세포감퇴 요법(cytoreductive therapy) 및 세포독성 화학요법을 포함한 병용 요법에 크게 의존한다. 불행하게도, 어떤 경우에는 효과적이지만, 정상적인 조직 부작용은 종종 용량 제한 독성으로 나타나고 종양 근절(tumor eradication)을 방지한다. 그리고, 이러한 다양한 요법의 부작용을 관리할 수 있는 경우에도, 특히, 치료적으로 굴절 전이성 질환의 경우, 오래 지속되는 반응은 종종 파악하기 어렵다.
최근 몇 년 동안, 암에 대한 분자 표적 요법은 많은 암에 대한 가능성을 나타내었다. 표적 치료 방법의 주요 특징은 신뢰할 수 있는 진단 및 예후 바이오마커이다. AXL은 생물학적 과정 및 종양형성(tumorigenesis)에서 이의 역할로 인해 이러한 새로운 바이오마커 중 하나로 부상하였다. AXL은 Tyro3 (또는 SKY), AXL 및 MER을 포함하는 수용체 티로신 키나제의 TAM 계열(family)에 속한다 (O'Bryan, JR, Molecular and Cellular Biology, 5016-5031, 1991). AXL 수용체 및 이의 활성화 리간드, 성장 저지-특이적 6 (growth arrest-specific 6, GAS6)은, 인간 암에서 전이 및 치료적 내성의 중요한 원인이다. AXL-GAS6 신호 전달 경로의 과발현 및 활성화는 신장암, 췌장암, 유방암, 폐암, 난소암 및 전립선암을 포함한 다양한 인간 종양에서 중요한 것으로 밝혀졌으며 (Rankin, EK, PNAS, 13373-13378, 2014), 종양에서 AXL 및 GAS6의 증가된 발현은 병력적으로 나쁜 예후 및 감소된 생존과 상관관계가 있었고, 종래의 화학요법제 및 표적 요법에 대한 치료적 내성과 관련이 있었다.
진행성 및 난치성 암에서 GAS6 및 AXL이 수행하는 중요한 역할을 고려할 때, 이 신호전달 축은 치료적 개입을 위한 매력적인 표적을 나타낸다. AXL-표적 약물은 단일 제제로 또는 종래의 화학요법 또는 기타 소분자 저해제와 조합하여 많은 환자의 생존을 개선시킬 가능성이 있다. 불행하게도, ~30 pM의 GAS6과 AXL 사이의 비정상적으로 강한 결합 친화도는 경쟁적 길항제의 개발을 어렵게 만들었다. AVB-500은 매우 높은 친화도로 GAS6에 결합하여 GAS6 활성을 중화시키는 것으로 나타난 치료용 재조합 융합 단백질이다 (참조, 예를 들어, PCT WO2019/090227, 여기서 AVB-500은 AVB-S6-500 이라고 함). 이렇게 함으로써, AVB-500은 난소암을 포함한 여러 암 유형에서 상향조절되는 AXL-GAS6 신호전달 경로를 선택적으로 저해한다. 전임상 연구에서, AXL-GAS6 저해는 DNA 복제 및 복구에 영향을 미치는 방사선 요법, 면역항암제 및 화학요법 약물을 포함한 다양한 항암 요법과 조합하여 항-종양 활성을 나타내었다. AVB-500은 현재 임상 연구에서 평가 중이며, 백금-내성 재발성 난소암에 대해 미국 식품의약국 (FDA)으로부터 신속심사 지정(Fast Track Designation)을 받았다.
특허 문헌 13/554,954; 13/595,936; 13/714,875; 13/950,111; 14/712,731; 14/650,852; 14/650,854; 14/910,565; 16/761,246; US2011/022125; US2013/056435; US2012/069841; US2013/074809; US2013/074786; US2013/074796; US2015/0315553은 본 명세서에서 모든 교시 내용에 대해 구체적으로 참조로 포함된다.
본 발명은 백금 내성 난소암 연구에서 더 높은 혈장 가용성 AXL/GAS6 비가 AXL 유인 수용체 ("AVB-500")에 대한 반응과 상관관계가 있는 것으로 보인다는 놀라운 발견에 부분적으로 기초한다. 따라서, 본 발명은 AVB-500과 같은 AXL 결합제를 이용하여 암과 같은 병리학적 상태에 대한 진단 방법 및 바이오마커를 제공한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 AXL 결합제를 이용하여 치료를 위해 암에 걸린 피험자를 진단하고 선택하는 방법을 제공하며, 방법은 i) 피험자로부터의 생물학적 시료에서 sAXL 활성의 수준을 검출하는 단계; ii) 피험자로부터의 생물학적 시료에서 가용성 GAS6 활성의 수준을 검출하는 단계; 및 iii) sAXL/GAS6 비가 높을 때 치료 대상을 선택하는 단계를 포함한다. 다양한 실시예에서, sAXL/GAS6 비는 0.8 이상, 0.85 이상, 0.9 이상, 0.95 이상, 1.0 이상, 1.05 이상, 1.1 이상, 1.15 이상, 1.2 이상, 1.25 이상, 1.3 이상, 1.35 이상, 1.4 이상, 1.45 이상, 1.5 이상, 2.0 이상, 2.5 이상, 및 3.0 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 실시예에서, AXL 결합제는 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드이다.
다른 측면에서, 본 발명은 암에 걸린 피험자에게 치료적 유효량의 AXL 결합제를 투여하는 단계를 포함하는, 암에 걸린 피험자에서 암의 치료 방법 또는 암의 진행을 지연시키는 방법을 제공하며; 여기서 피험자로부터의 생물학적 시료의 sAXL/GAS6 비는 높다. 다양한 실시예에서, sAXL/GAS6 비는 0.8 이상, 0.85 이상, 0.9 이상, 0.95 이상, 1.0 이상, 1.05 이상, 1.1 이상, 1.15 이상, 1.2 이상, 1.25 이상, 1.3 이상, 1.35 이상, 1.4 이상, 1.45 이상, 1.5 이상, 2.0 이상, 2.5 이상, 및 3.0 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 실시예에서, AXL 결합제는 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 AXL 결합제를 이용하여 치료를 위해 암에 걸린 피험자를 진단하고 선택하는 방법을 제공하며, 방법은 i) 피험자로부터의 생물학적 시료에서 sAXL 인산화의 수준을 검출하는 단계; ii) 피험자로부터의 생물학적 시료에서 GAS6 활성의 수준을 검출하는 단계; 및 iii) AXL 인산화의 수준 및 가용성 GAS6의 수준이 높을 때 AXL 결합제를 이용하여 치료 대상을 선택하는 단계를 포함한다. 다양한 실시예에서, AXL 인산화 마커는 Tyr698, Tyr702, Tyr703, Tyr779, Tyr821, Tyr866 및 Tyr929로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시예에서, AXL 활성 수준은 AXL 단백질 발현의 수준인 AXL mRNA 발현에 의해 측정된다. 일 실시예에서, GAS6 활성 수준은 GAS6 mRNA 발현의 수준 또는 GAS6 단백질 발현의 수준에 의해 측정된다. 일 실시예에서, 단백질 발현 수준은 면역조직화학 (IHC), 면역형광, 유세포 분석기, 및 웨스턴 블롯으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법을 이용하여 결정된다. 일 실시예에서, mRNA 발현 수준은 정량적 중합효소 연쇄 반응 (qPCR), 역전사 qPCR (RT-qPCR), RNA 시퀀싱, 마이크로어레이 분석, 제자리(in situ) 혼성화, 및 유전자 발현의 연속 분석 (SAGE)으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법을 이용하여 결정된다.
일 실시예에서, 생물학적 시료는 조직 시료, 혈액 시료, 혈청 시료, 혈장 시료, 뇌척수액 (cerebrospinal fluid, CSF) 시료, 복수액(ascites fluid) 시료 및 세포 배양 시료로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 실시예에서, 암은 B 세포 림프종; 폐암 (소세포 폐암 및 비-소세포 폐암); 기관지암; 대장암(colorectal cancer); 전립선암; 유방암; 췌장암; 위암; 난소암; 방광암; 뇌 또는 중추 신경계 암; 말초 신경계 암; 식도암; 자궁경부암; 흑색종; 자궁암 또는 자궁내막암; 구강암 또는 인두암; 간암; 신장암; 담도암; 소장 또는 맹장 암; 타액선암; 갑상선암; 부신암(adrenal gland cancer); 골육종; 연골육종; 지방육종; 고환암; 및 악성 섬유성 조직구종(malignant fibrous histiocytoma); 피부암; 두경부암; 림프종; 육종; 다발성 골수종; 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시예에서, 암은 난소암이다. 일 실시예에서, 암은 유방암이다.
일 실시예에서, 암은 바이오마커 GAS6 및/또는 AXL을 과발현하는 암이다. 일 실시예에서, 암은 재발성 암이다. 일 실시예에서, 암은 표준 요법에 대해 내성이 있는 인간 전이성 암이다. 일 실시예에서, 인간 전이성 암은 화학내성 암 (chemoresistant cancer)이다. 일 실시예에서, 인간 전이성 암은 백금 내성 암이다.
다양한 실시예에서, 피험자에서 암의 치료 방법 또는 암의 진행을 지연시키는 방법은 소분자 키나제 저해제 표적 요법, 수술, 세포감퇴 요법, 세포독성 화학요법 및 면역요법으로 이루어진 군으로부터 선택된 제 2 요법을 더 포함한다. 다양한 실시예에서, 병용 요법은 상승적일 것이다. 일 실시예에서, 제 2 요법은 세포감퇴 요법이며, 조합은 세포감퇴 요법의 치료 지수를 증가시킬 수 있다. 일 실시예에서, 세포감퇴 요법은 DNA 복구 경로에서 작용할 수 있다. 일 실시예에서, 세포감퇴 요법은 방사선 요법이다. 일 실시예에서, 조합은 상승적일 수 있다.
일 실시예에서, 제 2 요법은 화학요법제이며, 화학요법제는 다우노루비신, 아드리아마이신 (독소루비신), 에피루비신, 이다루비신, 아나마이신, MEN 10755, 에토포시드, 테니포시드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈(vinorelbine) (NAVELBINE); 빈데신(vindesine), 빈돌린(vindoline), 빈카민(vincamine), 메클로레타민(mechlorethamine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 멜팔란 (melphalan) (L-사르코리신(L-sarcolysin)), 카르무스틴(carmustine) (BCNU), 로무스틴(lomustine) (CCNU), 세무스틴(semustine) (메틸-CCNU), 스트렙토조신, 클로로조토신, 시타라빈(cytarabine) (CYTOSAR-U), 시토신 아라비노시드(cytosine arabinoside), 플루오로우라실 (5-FU), 플록수리딘(floxuridine) (FUdR), 티오구아닌(thioguanine) (6-티오구아닌), 머캅토푸린(mercaptopurine) (6-MP), 펜토스타틴 (pentostatin), 메토트렉세이트, 10-프로파길-5,8-디데아자폴레이트(10-propargyl-5,8-dideazafolate) (PDDF, CB3717), 5,8-디데아자테트라히드로엽산(5,8-dideazatetrahydrofolic acid) (DDATHF), 류코보린(leucovorin), 시스플라틴 (cis-DDP), 카보플라틴, 옥살리플라틴(oxaliplatin), 히드록시우레아(hydroxyurea), 젬시타빈, 및 N-메틸히드라진으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시예에서, 제 2 요법은 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라제 (PARP) 저해제의 투여를 포함할 것이다. 일 실시예에서, PARP 저해제는 ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 9722, E7016, E7449, 플루조파립(fluzoparib), INO1001, JPI 289, MP 124, 니라파립(niraparib), 올라파립(olaparib), ONO2231, 루카파립 (rucaparib), SC 101914, 탈라조파립(talazoparib), 벨리파립(veliparib), WW 46, 또는 이의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시예에서, 조합은 상승적일 수 있다.
일 실시예에서, 치료 방법은 페길화된 리포좀 독소루비신 (PLD)과 조합한 AXL 결합제의 투여를 포함할 것이다. 일 실시예에서, 치료 방법은 파클리탁셀과 조합한 AXL 결합제의 투여를 포함할 것이다. 일 실시예에서, 조합은 상승적일 수 있다.
일 실시예에서, 제 2 요법은 특이적인 종양 항원에 대한 고갈 항체를 이용한 치료; 항체-약물 접합체를 이용한 치료; CTLA-4, PD-1, OX-40, CD137, GITR, LAG3, TIM-3 및 VISTA와 같은 공동-자극 분자 또는 공동-저해 분자 (면역 관문)에 대한 작용 항체, 길항 항체 또는 차단 항체를 이용한 치료; 블리나투모맙 (blinatumomab)과 같은 이중특이적 T 세포 결합 항체 (BiTE®)를 이용한 치료; IL-2, IL-12, IL-15, IL-21, GM-CSF, IFN-α, IFN-β 및 IFN-γ와 같은 생물학적 반응 조절제의 투여를 포함하는 치료; 시풀류셀(sipuleucel)-T와 같은 치료 백신을 이용한 치료; 수지상 세포 백신, 또는 종양 항원 펩티드 백신을 이용한 치료; 키메라 항원 수용체 (CAR)-T 세포를 이용한 치료; CAR-NK 세포를 이용한 치료; 종양 침투 림프구 (TILs)를 이용한 치료; 입양 전달 항-종양 T 세포 (ex vivo 확장 및/또는 TCR 형질전환)를 이용한 치료; TALL-104 세포를 이용한 치료; 및 TLR(Toll-like receptor) 작용제 CpG 및 이미퀴모드(imiquimod)와 같은 면역자극제를 이용한 치료로부터 선택된 면역요법을 포함하나 이에 한정되지 않을 것이며; 여기서 병용 요법은 종양 세포의 증가된 작동 세포(effector cell) 사멸을 제공한다, 즉, 공동-투여될 때 AXL 결합제와 면역요법 사이에 상승 작용이 존재한다.
일 실시예에서, AXL 결합제는 가용성 AXL 폴리펩티드이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 폴리펩티드는 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드이며, 상기 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 AXL 막횡단 도메인이 없고, 기능성 피브로넥틴 (FN) 도메인이 없으며, 하나 이상의 Ig1 도메인을 갖고, 하나 이상의 Ig2 도메인을 가지며, 상기 AXL 변이체 폴리펩티드는 야생형 AXL에 비해 GAS6에 결합하는 AXL 변이체 폴리펩티드의 증가된 친화도를 나타낸다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 폴리펩티드는 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드이며, 상기 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 AXL 막횡단 도메인이 없고, 기능성 피브로넥틴 (FN) 도메인이 없으며, 하나의 Ig1 도메인을 갖고, 기능성 Ig2 도메인이 없으며, 상기 AXL 변이체 폴리펩티드는 야생형 AXL에 비해 GAS6에 결합하는 AXL 변이체 폴리펩티드의 증가된 친화도를 나타낸다.
일 실시예에서, AXL 변이체 폴리펩티드는 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질이다. 일 실시예에서, 변이체 폴리펩티드는 AXL 세포내 도메인이 없다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 기능성 피브로넥틴 (FN) 도메인이 더 없고, 상기 변이체 폴리펩티드는 GAS6에 결합하는 폴리펩티드의 증가된 친화도를 나타낸다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 야생형 AXL 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변형을 포함한다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)의 1) 15-50, 2) 60-120, 및 3) 125-135로 이루어진 군으로부터 선택된 영역 내에서 적어도 하나의 아미노산 변형을 포함한다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)의 위치 19, 23, 26, 27, 32, 33, 38, 44, 61, 65, 72, 74, 78, 79, 86, 87, 88, 90, 92, 97, 98, 105, 109, 112, 113, 116, 118, 또는 127에서 적어도 하나의 아미노산 변형 또는 이들의 조합을 포함한다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 1) A19T, 2) T23M, 3) E26G, 4) E27G or E27K 5) G32S, 6) N33S, 7) T38I, 8) T44A, 9) H61Y, 10) D65N, 11) A72V, 12) S74N, 13) Q78E, 14) V79M, 15) Q86R, 16) D87G, 17) D88N, 18) I90M 또는 I90V, 19) V92A, V92G or V92D, 20) I97R, 21) T98A or T98P, 22) T105M, 23) Q109R, 24) V112A, 25) F113L, 26) H116R, 27) T118A, 28) G127R 또는 G127E, 및 29) G129E로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 아미노산 변형 및 이들의 조합을 포함한다.
일 실시예에서, AXL 변이체 폴리펩티드는 하기의 위치 (a) 글리신 32; (b) 아스파르트산 87; (c) 발린 92; 및 (d) 글리신 127에서 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)에 대한 아미노산 변화를 포함한다.
일 실시예에서, AXL 변이체 폴리펩티드는 하기의 위치 (a) 아스파르트산 87 및 (b) 발린 92에서 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)에 대한 아미노산 변화를 포함한다.
일 실시예에서, AXL 변이체 폴리펩티드는 하기의 위치 (a) 글리신 32; (b) 아스파르트산 87; (c) 발린 92; (d) 글리신 127 및 (e) 알라닌 72에서 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)에 대한 아미노산 변화를 포함한다.
일 실시예에서, AXL 변이체 폴리펩티드는 하기의 위치 알라닌 72에서 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)에 대한 아미노산 변화를 포함한다.
일 실시예에서, AXL 변이체 폴리펩티드 글리신 32 잔기는 세린 잔기로 대체되며, 아스파르트산 87 잔기는 글리신 잔기로 대체되고, 발린 92 잔기는 알라닌 잔기로 대체되며, 또는 글리신 127 잔기는 아르기닌 잔기 또는 이들의 조합으로 대체된다.
일 실시예에서, AXL 변이체 폴리펩티드 아스파르트산 87 잔기는 글리신 잔기로 대체되며, 또는 발린 92 잔기는 알라닌 잔기 또는 이들의 조합으로 대체된다.
일 실시예에서, AXL 변이체 폴리펩티드 알라닌 72 잔기는 발린 잔기로 대체된다.
일 실시예에서, AXL 변이체 폴리펩티드 글리신 32 잔기는 세린 잔기로 대체되며, 아스파르트산 87 잔기는 글리신 잔기로 대체되고, 발린 92 잔기는 알라닌 잔기로 대체되며, 글리신 127 잔기는 아르기닌 잔기로 대체되고, 또는 알라닌 72 잔기는 발린 잔기 또는 이들의 조합으로 대체된다.
일 실시예에서, AXL 변이체 폴리펩티드는 하기의 위치 (a) 글루탐산 26; (b) 발린 79; (c) 발린 92; 및 (d) 글리신 127에서 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)에 대한 아미노산 변화를 포함한다.
일 실시예에서, AXL 변이체 폴리펩티드 글루탐산 26 잔기는 글리신 잔기로 대체되며, 발린 79 잔기는 메티오닌 잔기로 대체되고, 발린 92 잔기는 알라닌 잔기로 대체되며, 또는 글리신 127 잔기는 아르기닌 잔기 또는 이들의 조합으로 대체된다.
일 실시예에서, AXL 변이체 폴리펩티드는 야생형 AXL 폴리펩티드 (서열번호: 1)의 아미노산 영역 19-437, 130-437, 19-132, 21-121, 26-132, 26-121 및 1-437로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 아미노산 영역을 포함하며, 여기서 하나 이상의 아미노산 변형은 상기 아미노산 영역에서 발생한다.
일 실시예에서, AXL 변이체 폴리펩티드는 하기의 위치 (a) 글리신 32; (b) 아스파르트산 87; (c) 알라닌 72; 및 (d) 발린 92에서 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)에 대한 아미노산 변화를 포함한다.
일 실시예에서, AXL 변이체 폴리펩티드 글리신 32는 세린 잔기로 대체되며, 아스파르트산 87은 글리신 잔기로 대체되고, 알라닌 72는 발린 잔기로 대체되며, 발린 92는 알라닌 잔기 또는 이들의 조합으로 대체된다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 폴리펩티드는 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질이며, 상기 AXL 변이체는 하기의 위치 (a) 글리신 32; (b) 아스파르트산 87; (c) 알라닌 72; 및 (d) 발린 92에서 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)에 대한 아미노산 변화를 포함한다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 폴리펩티드는 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질이며, 글리신 32는 세린 잔기로 대체되고, 아스파르트산 87은 글리신 잔기로 대체되며, 알라닌 72는 발린 잔기로 대체되고, 발린 92는 알라닌 잔기 또는 이들의 조합으로 대체된다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 폴리펩티드는 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질이며, 상기 AXL 변이체는 하기의 위치 (a) 글리신 32; (b) 아스파르트산 87; (c) 알라닌 72; (d) 발린 92; 및 (e) 글리신 127에서 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)에 대한 아미노산 변화를 포함한다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질이며, 글리신 32는 세린 잔기로 대체되고, 아스파르트산 87은 글리신 잔기로 대체되며, 알라닌 72는 발린 잔기로 대체되고, 발린 92는 알라닌 잔기로 대체되며, 글리신 127은 아르기닌 잔기 또는 이들의 조합으로 대체된다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질이며, 기능성 FN 도메인이 없고, 상기 AXL 변이체는 하기의 위치 (a) 글리신 32; (b) 아스파르트산 87; (c) 알라닌 72; 및 (d) 발린 92에서 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)에 대한 아미노산 변화를 포함한다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질이며, 기능성 FN 도메인이 없고, 글리신 32는 세린 잔기로 대체되며, 아스파르트산 87은 글리신 잔기로 대체되고, 알라닌 72는 발린 잔기로 대체되며, 발린 92는 알라닌 잔기 또는 이들의 조합으로 대체된다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질이며, 기능성 FN 도메인이 없고, 상기 AXL 변이체는 하기의 위치 (a) 글리신 32; (b) 아스파르트산 87; (c) 알라닌 72; (d) 발린 92; 및 (e) 글리신 127에서 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)에 대한 아미노산 변화를 포함한다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질이며, 기능성 FN 도메인이 없고, 글리신 32는 세린 잔기로 대체되며, 아스파르트산 87은 글리신 잔기로 대체되고, 알라닌 72는 발린 잔기로 대체되며, 발린 92는 알라닌 잔기로 대체되고, 글리신 127은 아르기닌 잔기 또는 이들의 조합으로 대체된다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질이며, 기능성 FN 도메인이 없고, Ig2 도메인이 없으며, 상기 AXL 변이체는 하기의 위치 (a) 글리신 32; (b) 아스파르트산 87; (c) 알라닌 72; 및 (d) 발린 92에서 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)에 대한 아미노산 변화를 포함한다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질이며, 기능성 FN 도메인이 없고, Ig2 도메인이 없으며, 글리신 32는 세린 잔기로 대체되고, 아스파르트산 87은 글리신 잔기로 대체되며, 알라닌 72는 발린 잔기로 대체되고, 발린 92는 알라닌 잔기 또는 이들의 조합으로 대체된다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질이며, 기능성 FN 도메인이 없고, Ig2 도메인이 없으며, 상기 AXL 변이체는 하기의 위치 (a) 글리신 32; (b) 아스파르트산 87; (c) 알라닌 72; (d) 발린 92; 및 (e) 글리신 127에서 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)에 대한 아미노산 변화를 포함한다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질이며, 기능성 FN 도메인이 없고, Ig2 도메인이 없으며, 글리신 32는 세린 잔기로 대체되고, 아스파르트산 87은 글리신 잔기로 대체되며, 알라닌 72는 발린 잔기로 대체되고, 발린 92는 알라닌 잔기로 대체되며, 글리신 127은 아르기닌 잔기 또는 이들의 조합으로 대체된다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 결합제는 하기의 위치 (a) 글리신 32; (b) 아스파르트산 87; (c) 알라닌 72; (d) 발린 92; 및 (e) 글리신 127에서 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)에 대한 아미노산 변화를 포함하는 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드를 포함하는 AXL 유인 수용체를 포함하며, AXL 막횡단 도메인이 없고, 기능성 FN 도메인이 없으며, 펩티드 링커에 의해 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드에 연결된 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질이다 (이하 AVB-500이라고 함).
일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 GAS6에 대해 적어도 약 1 x 10-8 M, 1 x 10-9 M, 1 x 10-10 M, 1 x 10-11 M 또는 1 x 10-12 M의 친화도를 가진다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 야생형 AXL 폴리펩티드의 친화도보다 적어도 약 5배 강한, 적어도 약 10배 강한 또는 적어도 약 20배 강한 GAS6에 대한 친화도를 나타낸다.
일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 링커를 더 포함한다. 일 실시예에서, 링커는 하나 이상의 (GLY)4SER 유닛을 포함한다. 일 실시예에서, 링커는 1, 2, 3 또는 5 (GLY)4SER 유닛을 포함한다.
일 실시예에서, 환자에게 투여되는 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드의 용량은 약 0.5, 약 1.0, 약 1.5, 약 2.0, 약 2.5, 약 3.0, 약 3.5, 약 4.0, 약 4.5, 약 5.0, 약 5.5, 약 6.0, 약 6.5, 약 7.0, 약 7.5, 약 8.0, 약 8.5, 약 9.0, 약 9.5, 약 10.0 mg/kg, 약 10.5, 약 11.0, 약 11.5, 약 12.0, 약 12.5, 약 13.0, 약 13.5, 약 14.0, 약 14.5, 약 15.0, 약 15.5, 약 16.0, 약 16.5, 약 17.0, 약 17.5, 약 18.0, 약 18.5, 약 19.0 mg/kg, 약 19.5, 및 약 20.0 mg/kg으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 매주 20　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분에 걸쳐 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 매주 15　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분에 걸쳐 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 매주 10　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분에 걸쳐 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 매주 5　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분에 걸쳐 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 매주 2.5　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분에 걸쳐 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 매주 1　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분에 걸쳐 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 14일마다 20　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분에 걸쳐 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 14일마다 15　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분에 걸쳐 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 14일마다 10　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분에 걸쳐 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 14일마다 5　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분에 걸쳐 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 14일마다 2.5　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분에 걸쳐 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 14일마다 1　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분에 걸쳐 IV 주입으로 제공될 것이다.
본 명세서에서 달리 정의되지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용된 과학 기술 용어는 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가져야 한다. 또한, 문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하여야 하며 복수 용어는 단수를 포함하여야 한다. 일반적으로, 본 명세서에 기재된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학 및 단백질 및 핵산 화학 및 혼성화와 관련하여 사용된 명명법 및 기법은 당해 기술분야에서 상용되며 잘 알려져 있다. 본 발명의 방법 및 기법은 일반적으로 당해 기술분야에서 잘 알려진 종래의 방법에 따라, 그리고 달리 명시되지 않는 한 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반적이고 좀 더 구체적인 참고 문헌에 기재된 대로 수행된다. 참조, 예를 들어, Green and Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 4th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2012), 참조로 본 명세서에 포함됨. 효소 반응 및 정제 기법은, 당해 기술분야에서 통상적으로 수행된 바와 같이 또는 본 명세서에 기재된 바와 같이, 제조자의 설명서에 따라 수행된다. 본 명세서에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 약학 화학과 관련하여 사용된 명명법, 및 실험 방법 및 기법은 당해 기술분야에서 상용되며 잘 알려져 있다. 표준 기법은 화학 합성, 화학 분석, 의약품 제제, 제형 및 전달, 및 피험자의 치료에 사용된다.
용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"은 2 이상의 아미노산 잔기의 고분자를 나타내기 위해 본 명세서에서 통용된다. 상기 용어는 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 자연적으로 발생하는 아미노산의 인공 화학 모방체인 아미노산 고분자뿐만 아니라, 자연적으로 발생하는 아미노산 고분자 및 비-자연적으로 발생하는 아미노산 고분자에 적용한다. 용어 "항체" 및 "항체들"은 본 명세서에서 통용되며, 종종 항원으로 불리는 다른 분자와 상호작용 및/또는 결합할 수 있는 폴리펩티드를 나타낸다. 항체들은, 예를 들어 "항원-결합 폴리펩티드" 또는 "표적-분자 결합 폴리펩티드"를 포함할 수 있다. 본 발명의 항원은, 예를 들어 본 발명에 기재된 임의의 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
용어 "아미노산"은 자연적으로 발생하는 아미노산 및 합성 아미노산뿐만 아니라, 자연적으로 발생하는 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 나타낸다. 자연적으로 발생하는 아미노산은 유전자 코드에 의해 인코딩된 것뿐만 아니라, 나중에 변형되는 아미노산, 예를 들어, 히드록시프롤린, 감마-카복시글루타메이트, 및 O-포스포세린이다. 아미노산 유사체는 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일한 기본적인 화학 구조를 가지는 화합물, 즉, 수소, 카복실기, 아미노기 및 R 기에 결합된 α- 탄소, 예를 들어, 호모세린, 노르류신, 메티오닌 술폭시드, 메티오닌 메틸 술포늄을 나타낸다. 이러한 유사체는 변형된 R 기 (예를 들어, 노르류신) 또는 변형된 펩티드 백본을 가지나, 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일한 기본적인 화학 구조를 가진다. 아미노산 모방체는 아미노산의 일반적인 화학 구조와 다른 구조를 가지나, 자연적으로 발생하는 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 화합물을 나타낸다. 아미노산을 나타내기 위해 본 발명에서 사용되는 모든 단일 문자는 당해 분야에서 일상적으로 사용되는 인식된 아미노산 기호에 따라 사용된다, 예를 들어, A는 알라닌을 의미하며, C는 시스테인 등을 의미한다. 아미노산은 원래의 아미노산 (위치 전)에서 변경된 아미노산 (위치 후)으로의 변화를 반영하기 위해 관련 위치 전후에 단일 문자로 표시된다. 예를 들어, A19T는 위치 19에서의 아미노산 알라닌이 트레오닌으로 변경됨을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "종양"은 악성이든 또는 양성이든, 모든 신생 세포(neoplastic cell) 성장 및 증식, 및 모든 전-암성(pre-cancerous) 및 암성 (cancerous) 세포 및 조직을 나타낸다. 용어 "암", "암성", "세포 증식성 장애", "증식성 장애" 및 "종양"은 본 명세서에 언급된 바와 같이 상호 배타적이지 않다.
용어 "암", "신생물(neoplasm)" 및 "종양"은 이들이 세포 증식에 대한 상당한 통제 상실(loss of control)을 특징으로 하는 비정상적인 성장 표현형을 나타내도록, 자율적이며 비조절된 성장을 나타내는 세포를 나타내기 위해 본 명세서에서 통용된다. 일반적으로, 본 출원에서 검출, 분석, 분류 또는 치료를 위한 관심 세포는 전-암성 (예를 들어, 양성), 악성, 전-전이성(pre-metastatic) 및 비-전이성 (non-metastatic) 세포를 포함한다.
용어 "원발성 종양"은 악성이든 또는 양성이든, 모든 신생 세포 성장 및 증식, 및 자율적이며 비조절된 세포 성장이 개시된 해부학적 부위에 위치한 모든 전-암성 및 암성 세포 및 조직, 예를 들어 원래의 암성 종양의 장기(organ)를 나타낸다. 원발성 종양은 전이를 포함하지 않는다.
암의 "병리학"은 환자의 건강을 손상시키는 모든 현상을 포함한다. 이것은 비정상적이거나 또는 제어할 수 없는 세포 성장, 원발성 종양 성장 및 형성, 전이, 주변 세포(neighboring cells)의 정상적인 기능과의 간섭, 비정상적인 수준의 사이토카인 또는 기타 분비물의 방출, 염증 또는 면역 반응의 억제 또는 악화, 신생물 (neoplasia), 전암성, 악성 종양, 림프절과 같은 주위(surrounding) 또는 먼 (distant) 조직 또는 장기의 침윤 등을 제한 없이 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "암 재발" 및 "종양 재발" 및 이의 문법적 변형은, 암의 진단 후 신생 세포 또는 암성 세포의 추가 성장을 나타낸다. 특히, 암성 조직에서 추가의 암성 세포 성장이 발생할 때 재발이 발생할 수 있다. 마찬가지로, "종양 확산(Tumor spread)"은 종양 세포가 국소 또는 먼 조직 및 장기로 전파될 때 발생한다; 따라서, 종양 확산은 종양 전이를 포함한다. "종양 침윤"은 종양 성장이 국소적으로 확산하여 정상적인 장기 기능의 압박, 파괴 또는 예방에 의해 관련된 조직의 기능을 손상시킬 때 발생한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "전이"는 장기 또는 신체 부분에서 암성 종양의 성장을 나타내며, 이는 원래의 암성 종양의 장기에 직접 연결되지 않는다. 전이는 미세전이(micrometastasis)를 포함하는 것으로 이해될 것이며, 이는 원래의 암성 종양의 장기 (예를 들어, 원발성 종양을 함유하는 장기)에 직접 연결되지 않는 장기 또는 신체 부분에서 검출할 수 없는 양의 암성 세포의 존재이다. 또한, 전이는 여러 단계의 과정, 예를 들어 원래의 종양 부위 (예를 들어, 원발성 종양 부위)로부터 암 세포의 이탈 및 암 세포의 신체의 다른 부분으로의 이동 및/또는 침윤으로 정의될 수 있다.
암의 특성에 따라, 적당한 환자 시료가 얻어진다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 문구 "암성 조직 시료"는 암성 종양으로부터 얻은 임의의 세포를 나타낸다. 전이되지 않은 고형 종양 (예를 들어, 원발성 종양)의 경우, 외과적으로 제거된 종양으로부터의 조직 시료는 일반적으로 종래의 기법에 의한 시험을 위해 얻어지고 제조될 것이다.
"초기 단계 암" 또는 "초기 단계 종양"은 침습성 또는 전이성이 아니거나 또는 0기, 1기 또는 2기 암으로 분류되는 암을 의미한다. 암의 예는 암종, 림프종, 모세포종(blastoma) (수모세포종(medulloblastoma) 및 망막모세포종 (retinoblastoma) 포함), 육종 (지방육종(liposarcoma) 및 윤활막 세포 육종 (synovial cell sarcoma) 포함), 신경내분비 종양(neuroendocrine tumors) (카르시노이드 종양(carcinoid tumors), 가스트린종(gastrinoma) 및 도세포 암(islet cell cancer) 포함), 중피종(mesothelioma), 신경초종(schwannoma) (청신경종(acoustic neuroma) 포함), 수막종(meningioma), 선암종(adenocarcinoma), 흑색종(melanoma), 및 백혈병 또는 악성 림프종(lymphoid malignancies)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 암의 더 구체적인 예는 방광암 (예를 들어, 요로상피성 방광암 (예를 들어, 이행 세포(transitional cell) 또는 요로상피성 암종, 비-근육 침습성 방광암, 근육-침습성 방광암, 및 전이성 방광암) 및 비-요로상피성 방광암), 편평 세포암 (예를 들어, 상피성 편평 세포암), 소세포 폐암 (SCLC), 비-소세포 폐암 (NSCLC), 폐의 선암종 및 폐의 편평 암종을 포함하는 폐암, 복막암, 간세포암 (hepatocellular cancer), 위장암을 포함하는 위장 또는 위암, 췌장암, 교모세포종 (glioblastoma), 자궁경부암, 난소암, 간암, 간종양(hepatoma), 유방암 (전이성 유방암 포함), 결장암, 직장암, 대장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종 (salivary gland carcinoma), 신장암 또는 신암, 전립선암, 외음부암(vulval cancer), 갑상선암, 간 암종, 항문 암종(anal carcinoma), 음경 암종, 메르켈 (Merkel) 세포암, 균상 식육종(mycoses fungoids), 고환암, 식도암, 담도 종양, 및 두경부암 및 혈액학적 악성종양을 포함한다.
본 발명의 방법으로 치료하기 위한 관심 종양은 고형 종양, 예를 들어 암종, 신경교종, 흑색종, 육종 등을 포함한다. 난소암 및 유방암이 특히 관심있다. 암종은 다양한 선암종, 예를 들어 전립선, 폐 등; 부신피질 암종(adernocartical carcinoma); 간세포 암종; 신세포 암종, 난소 암종, 제자리 암종(carcinoma in situ), 관 암종(ductal carcinoma), 유방 암종, 기저 세포 암종; 편평 세포 암종; 이행 세포 암종; 결장 암종; 비인두 암종(nasopharyngeal carcinoma); 다방성 낭성 신세포 암종(multilocular cystic renal cell carcinoma); 귀리 세포 암종(oat cell carcinoma), 대세포 폐 암종(large cell lung carcinoma); 소세포 폐 암종 등을 포함한다. 암종은 전립선, 췌장, 결장, 뇌 (예를 들어, 교모세포종), 폐, 유방, 피부 등에서 확인될 수 있다. 연조직 종양의 지정에는 섬유아세포, 근섬유아세포, 조직구(histiocytes), 혈관 세포/내피 세포 및 신경초 세포(nerve sheath cells)로부터 유래된 신생물이 포함된다. 결합 조직(connective tissue)의 종양은 육종; 조직구종(histiocytomas); 섬유종(fibromas); 골격 연골육종; 골격외 점액성 연골육종(extraskeletal myxoid chondrosarcoma); 투명 세포 육종(clear cell sarcoma); 섬유육종(fibrosarcomas) 등을 포함한다. 혈액암은 백혈병 및 림프종, 예를 들어, 피부 T 세포 림프종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 비-호지킨 림프종 (NHL) 등을 포함한다. 일 실시예에서, 암은 난소암이다. 일 실시예에서, 암은 바이오마커 GAS6 및/또는 AXL을 과발현하는 암이다. 일 실시예에서, 환자는 이전에 항암 요법을 이용한 치료에 반응하였지만, 요법이 중단되면 재발을 겪었다 (이하 "재발성 암"). 일 실시예에서, 암은 표준 요법에 대해 내성이 있다. 일 실시예에서, 암은 화학내성 암이다. 일 실시예에서, 암은 백금 내성 암이다.
"종양 면역"은 종양이 면역 인식 및 제거(clearance)를 회피하는 과정을 나타낸다. 따라서, 치료적 개념으로서, 이러한 회피가 약화될 때 종양 면역이 "치료"되며, 종양이 면역계에 의해 인식되고 공격받는다. 종양 인식의 예는 종양 결합, 종양 수축 및 종양 제거를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "시료"는 예를 들어 물리적, 생화학적, 화학적 및/또는 생리학적 특성을 기반으로 한, 특징지워질 및/또는 확인될 세포 및/또는 다른 분자 물질을 함유하는 관심 피험자 및/또는 개체로부터 얻어지거나 또는 유래되는 조성물을 나타낸다. 예를 들어, 문구 "질환 시료" 및 이의 변형은 특징지워질 세포 및/또는 분자 물질을 함유하는 것으로 예상되거나 또는 알려진 관심 피험자로부터 얻은 임의의 시료를 나타낸다. 시료는 조직 시료, 1차 또는 배양된 세포 또는 세포주, 세포 상청액, 세포 용해물, 혈소판, 혈청, 혈장, 유리체액(vitreous fluid), 림프액, 활액(synovial fluid), 여포액(follicular fluid), 정액(seminal fluid), 양수(amniotic fluid), 우유, 전혈, 혈액-유래 세포, 소변, 뇌척수액, 타액, 가래(sputum), 눈물, 땀, 점액, 종양 용해물, 및 조직 배양 배지, 균질화된 조직과 같은 조직 추출물, 종양 조직, 세포 추출물, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"조직 시료" 또는 "세포 시료"는 피험자 또는 개체의 조직으로부터 얻은 유사한 세포의 집합체를 의미한다. 조직 또는 세포 시료의 공급원은 신선한, 냉동된 및/또는 보존된 장기, 조직 시료, 생검 및/또는 흡인물(aspirate); 혈액 또는 혈장과 같은 임의의 혈액 성분; 뇌척수액, 양수, 복막액 또는 간질액과 같은 체액; 피험자의 잠복기(gestation) 또는 발달 중 어느 시점의 세포로부터 얻은 것과 같은 고형 조직일 수 있다. 또한, 조직 시료는 1차 또는 배양된 세포 또는 세포주일 수 있다. 임의로, 조직 또는 세포 시료는 질환 조직/장기로부터 얻어진다. 예를 들어, "종양 시료"는 종양 또는 다른 암성 조직으로부터 얻은 조직 시료이다. 조직 시료는 혼합된 세포 유형의 집단 (예를 들어, 종양 세포 및 비-종양 세포, 암성 세포 및 비-암성 세포)을 함유할 수 있다. 조직 시료는 보존제, 항응고제, 완충제, 고정제(fixatives), 영양제, 항생제 등과 같은 사실상 조직과 자연적으로 혼합되지 않는 화합물을 함유할 수 있다.
용어 "검출"은 직접 및 간접 검출을 포함한 모든 검출 수단을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "바이오마커"는 시료에서 검출될 수 있는 지표, 예를 들어, 예측, 진단 및/또는 예후를 나타낸다. 바이오마커는 특정한 분자적, 병리학적, 조직학적 및/또는 임상적 특징을 특징으로 하는 질환 또는 장애 (예를 들어, 암)의 특정 하위유형의 지표로 작용할 수 있다. 일 실시예에서, 바이오마커는 유전자이다. 바이오마커는 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, DNA 및/또는 RNA), 폴리뉴클레오티드 복제 수 변경 (예를 들어, DNA 복제 수), 폴리펩티드, 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드 변형 (예를 들어, 번역-후 변형), 탄수화물 및/또는 당지질-기반 분자 마커를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 바이오마커 AXL 및 GAS6을 평가할 때, AXL/GAS6 비는 상기 비가 0.8 이상일 때 "높음"으로 정의된다.
"지속적 반응(sustained response)"은 치료의 중단 후 종양 성장의 감소에 대한 지속적 효과를 나타낸다. 예를 들어, 종양 크기는 투여 단계 초기의 크기와 비교하여 동일하거나 또는 더 작게 유지될 수 있다. 일 실시예에서, 지속적 반응은 치료 기간과 적어도 동일한 기간, 치료 기간의 적어도 1.5배, 2.0배, 2.5배 또는 3.0배의 기간을 가진다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "암 재발의 감소 또는 저해"는 종양 또는 암 재발 또는 종양 또는 암 진행을 감소 또는 저해하는 것을 의미한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, 암 재발 및/또는 암 진행은 암 전이를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "완전 반응" 또는 "CR"은 모든 표적 병변의 소실을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "부분 반응" 또는 "PR"은 기준선 SLD를 기준으로 하여, 표적 병변의 최장 직경 (SLD)의 합의 적어도 30% 감소를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "안정적 질환" 또는 "SD"는 치료 시작 이후 가장 작은 SLD를 기준으로 하여, PR에 적합하도록 표적 병변의 충분한 수축도 PD에 적합하도록 충분한 증가도 아닌 것을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "진행성 질환" 또는 "PD"는 치료 시작 이후 기록된 가장 작은 SLD 또는 하나 이상의 새로운 병변의 존재를 기준으로 하여, 표적 병변의 SLD의 적어도 20% 증가를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "무진행 생존(progression free survival, PFS)"은 치료되는 질환 (예를 들어, 암)이 악화되지 않는 치료 동안 및 치료 후의 기간을 의미한다. 무진행 생존은 환자가 완전 반응 또는 부분 반응을 경험한 시간, 및 환자가 안정적 질환을 경험한 시간을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "전체 반응률" 또는 "객관적 반응률 (objective response rate, ORR)"은 완전 반응 (CR) 률과 부분 반응 (PR) 률의 합을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "전체 생존(overall survival, OS)"은 특정 기간 이후 생존할 가능성이 있는 군 내 개체의 백분율을 나타낸다.
AXL 또는 이의 리간드 GAS6 ("AXL 결합제")의 "저해제", "활성제" 및 "조절제"는 각각 수용체 또는 리간드 결합 또는 신호전달에 대한 in vitro 및 in vivo 분석을 이용하여 확인된 저해 분자, 활성 분자 또는 조절 분자, 예를 들어, 리간드, 수용체, 작용제, 길항제, 및 이들의 상동체(homologs) 및 모방체를 나타내는데 사용된다.
원하는 약리학적 활성을 갖는 AXL 결합제는 생리학적으로 허용가능한 담체에서 숙주에게 투여하여 AXL/GAS6 기능을 조절할 수 있다. 치료제는 다양한 방식으로, 경구, 국소, 비경구, 예를 들어 정맥내, 피하, 복강내, 바이러스 감염에 의해, 혈관내 등으로 투여될 수 있다. 정맥내 전달이 특히 관심있다. 도입 방식에 따라, 화합물은 다양한 방식으로 제형화될 수 있다. 제형 내 치료적 활성 화합물의 농도는 약 0.1-100　wt.%로 다양할 수 있다.
약학 조성물은 과립, 정제, 환제(pills), 좌제, 캡슐, 현탁액, 연고 (salves), 로션 등과 같은 다양한 형태로 제조될 수 있다. 경구 및 국소 용도에 적합한 의약품 등급의 유기 또는 무기 담체 및/또는 희석제는 치료적 활성 화합물을 함유하는 조성물을 구성하는데 사용될 수 있다. 당해 기술분야에 알려진 희석제는 수성 매질, 식물성 및 동물성 오일 및 지방을 포함한다. 안정제, 습윤제 및 유화제, 삼투압을 변화시키기 위한 염 또는 적당한 pH 값을 확보하기 위한 완충제, 및 피부 침투 증진제는 보조제로서 사용될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비-독성이며, 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 수의학적 용도 및 인간 약학 용도로 허용가능한 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 고체, 액체, 반고체일 수 있으며, 또는 에어로졸 조성물의 경우 기체일 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한", "생리학적으로 허용가능한" 및 이의 문법적 변형은, 이들이 조성물, 담체, 희석제 및 시약을 나타내기 때문에 통용되며, 물질은 조성물의 투여를 금지하는 정도로 바람직하지 않은 생리학적 효과의 생성없이 인간에게 투여할 수 있음을 나타낸다.
"투여량 단위"는 치료받을 특정 개체에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적 이산 단위(discrete units)를 나타낸다. 각 단위는 필요한 약학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과(들)을 생성하도록 계산된 미리결정된 양의 활성 화합물(들)을 함유할 수 있다. 투여량 단위 형태에 대한 사양은 (a) 활성 화합물(들)의 독특한 특성 및 달성될 특정 치료 효과(들), 및 (b) 이러한 활성 화합물(들)을 혼합하는 기술에 내재된 제한에 의해 좌우될 수 있다.
용어 "피험자", "개체" 및 "환자"는 치료를 위해 평가되고 및/또는 치료받는 포유류를 나타내기 위해 본 명세서에서 통용된다. 일 실시예에서, 포유류는 인간이다. 따라서, 용어 "피험자", "개체" 및 "환자"는 암성 조직을 제거하기 위한 절제술 (수술)을 받았거나 또는 후보인 사람들을 포함하여, 난소 또는 전립선의 선암종, 유방암, 교모세포종 등을 제한 없이 포함하는, 암을 가진 개체를 포함한다. 피험자는 인간일 수 있으나, 다른 포유류, 특히 인간 질환에 대한 실험실 모델로서 유용한 포유류, 예를 들어 마우스, 랫트 등을 포함할 수도 있다.
용어 "진단"은 본 명세서에서 분자 또는 병태(pathological state), 질환 또는 질병의 확인, 예를 들어 바이러스 감염의 확인을 나타내기 위해 사용된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료", "치료하는" 등은 제제를 투여하거나 또는 효과를 얻기 위한 절차를 수행하는 것을 나타낸다. 효과는 질환 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 관점에서 예방적일 수 있으며 및/또는 질환 및/또는 질환의 증상에 대한 부분적 또는 완전한 치료를 시행하는 관점에서 치료적일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치료"는 포유류, 특히 인간에서 임의의 바이러스 감염 또는 노출의 임의의 치료를 포함하며, (a) 감염의 예방; (b) 감염의 저해, 즉 이의 발달의 저지; 및 (c) 질환의 완화, 즉 감염의 퇴행 유발을 포함한다.
"치료하는"은 감소(abatement); 관해(remission); 증상의 감소 또는 질환 상태를 환자에게 더 견딜 수 있게 하는 것; 퇴화(degeneration) 또는 쇠퇴 속도의 둔화; 또는 퇴화의 최종 지점을 덜 쇠약하게 만드는 것과 같은 임의의 객관적 또는 주관적 매개변수를 포함하여, 암의 치료 또는 개선 또는 예방에서 성공의 모든 징후를 나타낼 수 있다. 증상의 치료 또는 개선은 의사에 의한 검사 결과를 포함하여 객관적 또는 주관적 매개변수를 기반으로 할 수 있다. 따라서, 용어 "치료하는"은 증상 또는 상태의 발생을 예방 또는 지연, 완화, 또는 저지 또는 저해하기 위해 본 발명의 화합물 또는 제제의 투여를 포함한다. 용어 "치료 효과"는 피험자에서 질환, 질환의 증상, 또는 질환의 부작용의 감소, 제거 또는 예방을 나타낸다.
"치료적 유효량"은 유방암 또는 난소암을 치료하기 위해 피험자에게 투여될 때 이러한 암의 치료에 영향을 주기에 충분한 화합물의 양을 나타낸다. "치료적 유효량"은 예를 들어 선택된 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드, 암의 단계, 환자의 연령, 체중 및/또는 건강 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 임의의 주어진 예에서 적당한 양은 통상의 기술자에 의해 쉽게 확인될 수 있거나 또는 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
문구 "치료 효능을 결정하는" 및 이의 변형은 치료가 피험자에게 이점을 제공한다는 것을 결정하기 위한 임의의 방법을 포함할 수 있다. 용어 "치료 효능" 및 이의 변형은 일반적으로 질환과 관련된 하나 이상의 징후 또는 증상의 완화에 의해 표시되며, 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 또한, "치료 효능"은 일반적으로 질환의 표준 또는 비-표준 치료와 관련된 독성의 징후 및 증상의 예방 또는 개선을 나타낼 수 있다. 치료 효능의 결정은 일반적으로 적응증(indication) 및 질환 특이적이며, 치료가 환자에게 유리한 효과를 제공한다는 것을 결정하기 위해 당해 기술분야에 알려지거나 또는 이용가능한 임의의 방법을 포함할 수 있다. 예를 들어, 치료 효능의 증거는 질환 또는 적응증의 관해를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 치료 효능은 환자의 삶의 질의 향상, 예측된 피험자 생존율의 증가, 우울증의 감소 또는 적응증의 재발률의 감소 (관해 시간의 증가)와 같으나 이에 한정되지 않는, 피험자의 전반적인 건강의 일반적인 개선을 포함할 수도 있다 (참조, 예를 들어, Physicians' Desk Reference (2010).).
암 또는 종양의 경우, 유효량의 약물은 암세포의 수의 감소; 종양 크기의 감소; 말초 장기로의 암 세포 침윤의 저해 (즉, 어느 정도 늦추거나 또는 바람직하게는 중단); 종양 전이의 저해 (즉, 어느 정도 늦추거나 또는 바람직하게는 중단); 및/또는 장애와 관련된 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시키는 효과가 있을 수 있다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 약물, 화합물 또는 약학 조성물의 유효량은 직접적으로 또는 간접적으로 예방적 또는 치료적 치료를 달성하기에 충분한 양이다. 임상적 상황에서 이해되는 바와 같이, 유효량의 약물, 화합물 또는 약학 조성물은 다른 약물, 화합물 또는 약학 조성물과 함께 달성되거나 또는 달성되지 않을 수 있다. 따라서, "유효량"은 하나 이상의 치료제를 투여하는 상황 속에서 고려될 수 있으며, 단일 제제는 하나 이상의 다른 제제와 함께 바람직한 결과가 달성될 수 있거나 또는 달성되는 경우, 유효량으로 제공되는 것으로 간주될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "와 함께(in conjunction with)"는 다른 치료 방법에 더하여 하나의 치료 방법의 투여를 나타낸다. 이와 같이, "와 함께"는 개체에게 다른 치료 방법의 투여 전, 중 또는 후에 하나의 치료 방법의 투여를 나타낸다.
특정 실시예에서, "조합하여", "병용 요법" 및 "조합물"은, 환자에게 제 1 치료제 및 본 명세서에서 사용된 화합물의 동시 투여를 나타낸다. 일 실시예에서, 조합물은 비-동시적으로 투여된다. 조합하여 투여될 때, 각 성분은 동시에 또는 상이한 시점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각 성분은 원하는 치료 효과를 제공하기 위해 별도로 그러나 시간적으로 충분히 가까이 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물과 함께 알려진 암 치료 약물의 "동시 투여 (Concomitant administration)"는 알려진 약물 및 본 발명의 조성물 둘 다 치료 효과를 가지는 시점에 약물 및 AXL 변이체의 투여를 의미한다. 이러한 동시 투여는 본 발명의 화합물의 투여와 관련하여 약물의 동시 (즉, 동시에), 이전 또는 이후 투여를 포함할 수 있다. 통상의 기술자는 본 발명의 특정 약물 및 조성물에 대한 적당한 투여 시기, 순서 및 투여량을 결정하는데 어려움이 없을 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "상관관계가 있다" 또는 "~와 관련이 있다" 및 유사한 용어는, 결과가 숫자, 자료 세트 등을 포함하는 2개의 결과의 사례 사이의 통계적 연관을 나타낸다. 예를 들어, 결과가 숫자를 포함할 때, 양의 상관관계 (본 명세서에서 "직접적인 상관관계"라고도 함)은 하나가 증가함에 따라 다른 하나도 증가한다는 것을 의미한다. 음의 상관관계 (본 명세서에서 "역 상관관계"라고도 함)은 하나가 증가함에 따라 다른 하나는 감소함을 의미한다.
예시적인 실시예
하나의 측면에서, 본 발명은 AXL 결합제를 이용하여 치료를 위해 암에 걸린 피험자를 진단하고 선택하는 방법을 제공하며, 방법은 i) 피험자로부터의 생물학적 시료에서 sAXL 활성의 수준을 검출하는 단계; ii) 피험자로부터의 생물학적 시료에서 가용성 GAS6 활성의 수준을 검출하는 단계; 및 iii) sAXL/GAS6 비가 높을 때 치료 대상을 선택하는 단계를 포함한다. 다양한 실시예에서, sAXL/GAS6 비는 0.8 이상, 0.85 이상, 0.9 이상, 0.95 이상, 1.0 이상, 1.05 이상, 1.1 이상, 1.15 이상, 1.2 이상, 1.25 이상, 1.3 이상, 1.35 이상, 1.4 이상, 1.45 이상, 1.5 이상, 2.0 이상, 2.5 이상, 및 3.0 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 실시예에서, AXL 결합제는 AXL 변이체 폴리펩티드 ("AXL 유인 수용체"라고도 함)이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 결합제는 하기의 위치 (a) 글리신 32; (b) 아스파르트산 87; (c) 알라닌 72; (d) 발린 92; 및 (e) 글리신 127에서 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)에 대한 아미노산 변화를 포함하는 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드를 포함하는 AXL 유인 수용체를 포함하며, AXL 막횡단 도메인이 없고, 기능성 FN 도메인이 없으며, 펩티드 링커에 의해 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드에 연결된 Fc 도메인 (서열번호: 2)을 포함하는 융합 단백질이다 (이하 AVB-500이라고 함).
다른 측면에서, 본 발명은 암에 걸린 피험자에게 치료적 유효량의 AXL 결합제를 투여하는 단계를 포함하는, 암에 걸린 피험자에서 암의 치료 방법 또는 암의 진행을 지연시키는 방법을 제공하며; 여기서 피험자로부터의 생물학적 시료의 sAXL/GAS6 비는 높다. 다양한 실시예에서, sAXL/GAS6 비는 0.8 이상, 0.85 이상, 0.9 이상, 0.95 이상, 1.0 이상, 1.05 이상, 1.1 이상, 1.15 이상, 1.2 이상, 1.25 이상, 1.3 이상, 1.35 이상, 1.4 이상, 1.45 이상, 1.5 이상, 2.0 이상, 2.5 이상, 및 3.0 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 실시예에서, AXL 결합제는 AXL 변이체 폴리펩티드 ("AXL 유인 수용체"라고도 함)이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 결합제는 하기의 위치 (a) 글리신 32; (b) 아스파르트산 87; (c) 알라닌 72; (d) 발린 92; 및 (e) 글리신 127에서 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)에 대한 아미노산 변화를 포함하는 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드를 포함하는 AXL 유인 수용체를 포함하며, AXL 막횡단 도메인이 없고, 기능성 FN 도메인이 없으며, 펩티드 링커에 의해 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드에 연결된 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질이다 (예를 들어, AVB-500).
또 다른 측면에서, 본 발명은 AXL 결합제를 이용하여 치료를 위해 암에 걸린 피험자를 진단하고 선택하는 방법을 제공하며, 방법은 i) 피험자로부터의 생물학적 시료에서 sAXL 인산화의 수준을 검출하는 단계; ii) 피험자로부터의 생물학적 시료에서 GAS6 활성의 수준을 검출하는 단계; 및 iii) AXL 인산화의 수준 및 가용성 GAS6의 수준이 높을 때 AXL 결합제를 이용하여 치료 대상을 선택하는 단계를 포함한다. 다양한 실시예에서, AXL 인산화 마커는 Tyr698, Tyr702, Tyr703, Tyr779, Tyr821, Tyr866 및 Tyr929로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 실시예에서, sAXL/GAS6 비는 0.8 이상, 0.85 이상, 0.9 이상, 0.95 이상, 1.0 이상, 1.05 이상, 1.1 이상, 1.15 이상, 1.2 이상, 1.25 이상, 1.3 이상, 1.35 이상, 1.4 이상, 1.45 이상, 1.5 이상, 2.0 이상, 2.5 이상, 및 3.0 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 실시예에서, AXL 결합제는 AXL 변이체 폴리펩티드 ("AXL 유인 수용체"라고도 함)이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 결합제는 하기의 위치 (a) 글리신 32; (b) 아스파르트산 87; (c) 알라닌 72; (d) 발린 92; 및 (e) 글리신 127에서 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)에 대한 아미노산 변화를 포함하는 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드를 포함하는 AXL 유인 수용체를 포함하며, AXL 막횡단 도메인이 없고, 기능성 FN 도메인이 없으며, 펩티드 링커에 의해 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드에 연결된 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질이다 (예를 들어, AVB-500).
다양한 실시예에서, 암은 B 세포 림프종; 폐암 (소세포 폐암 및 비-소세포 폐암); 기관지암; 대장암; 전립선암; 유방암; 췌장암; 위암; 난소암; 방광암; 뇌 또는 중추 신경계 암; 말초 신경계 암; 식도암; 자궁경부암; 흑색종; 자궁암 또는 자궁내막암; 구강암 또는 인두암; 간암; 신장암; 담도암; 소장 또는 맹장 암; 타액선암; 갑상선암; 부신암; 골육종; 연골육종; 지방육종; 고환암; 및 악성 섬유성 조직구종; 피부암; 두경부암; 림프종; 육종; 다발성 골수종; 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시예에서, 암은 바이오마커 GAS6 및/또는 AXL을 과발현하는 암이다. 일 실시예에서, 암은 재발성 암이다. 일 실시예에서, 암은 표준 요법에 대해 내성이 있는 인간 전이성 암이다. 일 실시예에서, 인간 전이성 암은 화학내성 암이다. 일 실시예에서, 인간 전이성 암은 백금 내성 암이다.
다양한 실시예에서, 피험자에서 암의 치료 방법 또는 암의 진행을 지연시키는 방법은 소분자 키나제 저해제 표적 요법, 수술, 세포감퇴 요법, 세포독성 화학요법 및 면역요법으로 이루어진 군으로부터 선택된 제 2 요법을 더 포함한다. 다양한 실시예에서, 병용 요법은 상승적일 것이다. 일 실시예에서, 제 2 요법은 세포감퇴 요법이며, 조합은 세포감퇴 요법의 치료 지수를 증가시킬 수 있다. 일 실시예에서, 세포감퇴 요법은 DNA 복구 경로에서 작용할 수 있다. 일 실시예에서, 세포감퇴 요법은 방사선 요법이다. 일 실시예에서, 조합은 상승적일 수 있다.
일 실시예에서, 병용 요법은 항-증식성, 또는 세포감퇴 요법을 포함한다. 항-증식성, 또는 세포감퇴 요법은 숙주에서 종양 세포 및 다른 바람직하지 않은 세포를 제거하기 위해 치료적으로 사용되며, 이온화 방사선의 전달 및 화학요법제의 투여와 같은 요법의 사용을 포함한다. 예를 들어, 이온화 방사선 (IR)은 치료받는 영역에서 세포를 손상시키거나 또는 파괴하는 에너지를 침착시킴으로써 암 환자의 약 60%를 치료하는데 사용되며, 본 발명의 목적을 위해 종래의 용량 및 요법으로, 또는 감소된 용량으로 전달될 수 있다. 세포에 대한 방사선 손상은 비특이적이며, DNA에 복잡한 영향을 미친다. 요법의 효능은 정상 세포보다 더 큰 암 세포에 대한 세포 손상에 의존한다. 방사선 요법은 모든 유형의 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 방사선 요법의 일부 유형은 X-선 또는 감마선과 같은 광자를 포함한다. 암 세포에 방사선을 전달하는 또 다른 기법은 방사선량이 작은 영역에 집중되도록 방사성 임플란트를 종양 또는 체강에 직접 배치하는 내부 방사선 요법이다. 이온화 방사선의 적당한 선량은 적어도 약 2Gy 내지 약 10Gy 이하, 일반적으로 약 5Gy의 범위일 수 있다. 자외선의 적당한 선량은 적어도 약 5 J/m2 내지 약 50 J/m2 이하, 일반적으로 약 10 J/m2의 범위일 수 있다. 시료는 자외선 조사 후 적어도 약 4시간 및 약 72시간 이하, 일반적으로 약 4시간 동안 수집될 수 있다.
화학요법제는 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며, 화합물 다우노루비신, 아드리아마이신 (독소루비신), 에피루비신, 이다루비신, 아나마이신, MEN 10755 등을 포함하는 안트라사이클린과 같은 토포이소머라제 저해제를 포함하는, 종래의 용량 및 요법, 또는 감소된 용량 또는 요법에서 사용된다. 다른 토포이소머라제 저해제는 포도필로톡신 유사체 에토포시드 및 테니포시드, 및 안트라센디온, 미톡산트론 및 암사크린을 포함한다. 다른 항-증식제는 미세소관 어셈블리(microtubule assembly), 예를 들어 빈카 알칼로이드 계열을 간섭한다. 빈카 알칼로이드의 예는 빈블라스틴, 빈크리스틴; 비노렐빈 (NAVELBINE); 빈데신; 빈돌린; 빈카민; 등을 포함한다. DNA-손상제는 뉴클레오티드 유사체, 알킬화제 등을 포함한다. 알킬화제는 질소 머스타드, 예를 들어 메클로레타민(mechlorethamine), 시클로포스파미드, 멜팔란 (L-사르코리신) 등; 및 니트로소우레아, 예를 들어 카르무스틴 (BCNU), 로무스틴 (CCNU), 세무스틴 (메틸-CCNU), 스트렙토조신, 클로로조토신 등을 포함한다. 뉴클레오티드 유사체는 피리미딘, 예를 들어 시타라빈 (CYTOSAR-U), 시토신 아라비노시드, 플루오로우라실 (5-FU), 플록수리딘 (FUdR) 등; 퓨린, 예를 들어 티오구아닌 (6-티오구아닌), 머캅토푸린 (6-MP), 펜토스타틴 등; 및 엽산 유사체, 예를 들어 메토트렉세이트, 10-프로파길-5,8-디데아자폴레이트 (PDDF, CB3717), 5,8-디데아자테테트라히드로엽산 (DDATHF), 류코보린(leucovorin) 등을 포함한다. 관심있는 기타 화학요법제는 금속 착물, 예를 들어 시스플라틴 (cis-DDP), 카보플라틴, 옥살리플라틴 등; 우레아, 예를 들어 히드록시우레아; 젬시타빈 및 히드라진, 예를 들어 N-메틸히드라진을 포함한다. 다양한 실시예에서, 이러한 화학요법제의 투여량은 약 10 mg/m2, 20 mg/m2, 30 mg/m2, 40 mg/m2, 50 mg/m2, 60 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2, 150 mg/m2, 175 mg/m2, 200 mg/m2, 210 mg/m2, 220 mg/m2, 230 mg/m2, 240 mg/m2, 250 mg/m2, 260 mg/m2, 및 300 mg/m2 중 어느 하나를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일 실시예에서, 병용 요법은 면역요법을 포함할 것이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "면역요법"은 특이적인 종양 항원에 대한 고갈 항체를 이용한 치료 (참조, 예를 들어, reviews by Blattman and Greenberg, Science, 305:200, 2004; Adams and Weiner, Nat Biotech, 23:1147, 2005; Vogal et al. J Clin Oncology, 20:719, 2002; Colombat et al., Blood, 97:101, 2001); 항체-약물 접합체를 이용한 치료 (참조, 예를 들어, Ducry, Laurent (Ed.) Antibody Drug Conjugates. In: Methods in Molecular Biology. Book 1045. New York (NY), Humana Press, 2013; Nature Reviews Drug Discovery 12, 259-260, April 2013); CTLA-4 (이필리무맙), PD-1 (니볼루맙; 펨브롤리주맙; 피딜리주맙) 및 PD-L1 (BMS-936559; MPLD3280A; MEDI4736; MSB0010718C) (참조, 예를 들어, Philips and Atkins, International Immunology, 27(1); 39-46, Oct 2014), OX-40, CD137, GITR, LAG3, TIM-3, 및 VISTA (참조, 예를 들어, Sharon et al., Chin J Cancer., 33(9): 434-444, Sep 2014; Hodi et al., N Engl J Med, 2010; Topalian et al., N Engl J Med, 366:2443-54, 2012)와 같은 공동-자극 분자 또는 공동-저해 분자 (면역 관문)에 대한 작용 항체, 길항 항체 또는 차단 항체를 이용한 치료; 블리나투모맙과 같은 이중특이적 T 세포 결합 항체 (BiTE®)를 이용한 치료 (참조, 예를 들어, 미국특허 번호 제 9,260,522호; 미국특허출원 번호 제 20140302037호); IL-2, IL-12, IL-15, IL-21, GM-CSF, IFN-α, IFN-β, 및 IFN-γ와 같은 생물학적 반응 조절제의 투여를 포함하는 치료 (참조, 예를 들어, Sutlu T et al.,, Journ of Internal Medicine, 266(2):154-181, 2009; Joshi S PNAS USA, 106(29):12097-12102, 2009; Li Y et al., Journal of Translational Medicine, 7:11, 2009); 시풀류셀-T와 같은 치료 백신을 이용한 치료 (참조, 예를 들어, Kantoff PW New England Journal of Medicine, 363(5):411-422, 2010; Schlom J., Journal of the National Cancer Institutes, 104(8):599-613, 2012); 수지상 세포 백신, 또는 종양 항원 펩티드 백신을 이용한 치료; 키메라 항원 수용체 (CAR)-T 세포를 이용한 치료 (참조, 예를 들어, Rosenberg SA Nature Reviews Cancer, 8(4):299-308, 2008; Porter DL et al, New England Journal of Medicine, 365(8):725-733, 2011; Grupp SA et al., New England Journal of Medicine, 368(16):1509-151, 2013; 미국특허 번호 제 9,102,761호; 미국특허 번호 제 9,101,584호); CAR-NK 세포를 이용한 치료 (참조, 예를 들어, Glienke et al., Front Pharmacol, 6(21):1-7, Feb 2015); 종양 침투 림프구 (TILs)를 이용한 치료 (참조, 예를 들어, Wu et al, Cancer J., 18(2): 160-175, 2012); 입양 전달 항-종양 T 세포 (ex vivo 확장 및/또는 TCR 형질전환)를 이용한 치료 (참조, 예를 들어, Wrzesinski et al., J Immunother, 33(1): 1-7, 2010); TALL-104 세포를 이용한 치료; 및 TLR(Toll-like receptor) 작용제 CpG 및 이미퀴모드(imiquimod)와 같은 면역자극제를 이용한 치료 (참조, 예를 들어, Krieg, Oncogene, 27:161-167, 2008; Lu, Front Immunol, 5(83):1-4, March 2014)를 포함하나 이에 한정되지 않는 암 치료법을 나타낸다.
특이적인 종양 항원에 대한 고갈 항체의 이용에 초점을 둔 면역요법이 많은 성공을 거두었다 (참조, 예를 들어, reviews by Blattman and Greenberg, Science, 305:200, 2004; Adams and Weiner, Nat Biotech, 23:1147, 2005). 이러한 종양 항원-특이적인 고갈 항체의 몇몇 예는 HERCEPTIN® (항-Her2/neu mAb)(Baselga et al., J Clin Oncology, Vol 14:737, 1996; Baselga et al., Cancer Research, 58:2825, 1998; Shak, Semin. Oncology, 26 (Suppl12):71, 1999; Vogal et al. J Clin Oncology, 20:719, 2002); 및 RITUXAN® (항-CD20 mAb)(Colombat et al., Blood, 97:101, 2001)이다. 불행하게도, 종양학 치료에서 분명히 족적을 남겼지만, 단일요법으로서 이들은 일반적으로 개체의 약 30%에서만 작용하며 부분 반응을 보인다. 또한, 많은 개체들은 이러한 항체-함유 요법으로 치료한 후 결국 난치성이 되거나 또는 재발하게 된다.
공동-자극 분자 또는 공동-저해 분자 (면역 관문)에 대한 작용 항체, 길항 항체 또는 차단 항체를 이용한 치료는 광범위한 연구 및 임상 평가의 영역이었다. 정상적인 생리학적 조건 하에서, 면역 관문은 자가-내성(self-tolerance)의 유지 (즉, 자가면역의 예방)에 중요하며, 면역계가 병원성 감염에 반응할 때 조직을 손상으로부터 보호한다. 또한, 종양이 특정 면역-관문 경로를 면역 내성의 주요 기전으로, 특히 종양 항원에 특이적인 T 세포에 대해 공동-채택한다는 것이 명백하다 (Pardoll DM., Nat Rev Cancer, 12:252-64, 2012). 따라서, CTLA-4 (이필리무맙), PD-1 (니볼루맙; 펨브롤리주맙; 피딜리주맙) 및 PD-L1 (BMS-936559; MPLD3280A; MEDI4736; MSB0010718C) (참조, 예를 들어, Philips and Atkins, International Immunology, 27(1); 39-46, Oct 2014), 및 OX-40, CD137, GITR, LAG3, TIM-3, 및 VISTA (참조, 예를 들어, Sharon et al., Chin J Cancer., 33(9): 434-444, Sep 2014; Hodi et al., N Engl J Med, 2010; Topalian et al., N Engl J Med, 366:2443-54)를 포함하는 면역 관문 분자에 대한 항체를 이용한 치료는 암과 같은 증식성 질환 환자, 특히 난치성 암 및/또는 재발성 암 환자를 치료하기 위한 새로운 대체 면역요법으로 평가되고 있다.
키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 요법을 이용한 치료는 환자 자신의 T 세포를 실험실에서 분리시키고, 합성 수용체로 방향을 바꾸어 특정 항원 또는 단백질을 인식하며, 환자에게 재주입하는 면역요법이다. CARs는 (1) 일반적으로 항체로부터 유래된 항원-결합 영역, (2) CAR을 T 세포에 고정시키는 막횡단 도메인, 및 (3) 하나 이상의 세포내 T 세포 신호전달 도메인을 최소한으로 함유하는 합성 분자이다. CAR은 인간 백혈구 항원 (HLA)-독립적인 방식으로 T 세포 특이성을 항원으로 방향을 바꾸고, T 세포 내성과 관련된 문제를 극복한다 (Kalos M and June CH, Immunity, 39(1):49-60, 2013). 지난 5년 동안, CAR-T 세포 요법에 대한 적어도 15건의 임상 시험이 발표되었다. 펜실베니아 대학 (Penn)의 연구원이 CD 19에 대한 CAR T 세포의 단회 투여 후 장기간 관해를 받은 3명의 난치성 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 환자에 관한 보고서를 발표하였을 때인 2011년 8월에 CAR-T 세포 요법을 둘러싼 흥분의 새로운 물결이 시작되었다 (Porter DL, et al., N Engl J Med., 365(8):725-733, 2011).
공여자 T 세포와는 대조적으로, 자연 살해 (NK) 세포는 이식편-대-숙주 질환 (graft-versus-host disease, GvHD)을 유발할 위험 없이 항암 효과를 매개하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 동종반응성(alloreactive) NK 세포도 이제 암의 세포 요법에 적합하고 강력한 작동 세포(effector cells)로서 상당한 관심의 초점이다. NK-92, HANK-1, KHYG-1, NK-YS, NKG, YT, YTS, NKL 및 NK3.3과 같은 여러 인간 NK 세포주가 확립되었으며 (Kornbluth,J., et al., J. Immunol. 134, 728-735, 1985; Cheng,M. et al., Front.Med. 6:56, 2012), 다양한 CAR 발현 NK 세포 (CAR-NK)가 생성되었다. CAR 발현 NK 세포 (CAR-NK)를 이용한 면역요법은 연구 및 임상 평가의 활성 영역이다 (참조, 예를 들어, Glienke et al., Front Pharmacol, 6(21):1-7, Feb 2015).
이중특이적 T-세포 결합 분자 (BiTE®s)는 병원성 표적 세포에 대한 세포독성 T 세포의 다클론 활성화 및 방향 전환을 위한 이중특이적 단일-쇄 항체의 부류를 구성한다. BiTE®s는 암세포의 표면 표적 항원과 T 세포의 CD3에 대해 이중특이적이다. BiTE®s는 다른 종류의 이중특이적 항체 구조체에 대해 아직 보고되지 않은 특유의 특성 세트, 즉 T-세포 공동-자극을 필요로 하지 않으면서 낮은 T-세포 수의 표적 세포에 대한 탁월한 효력 및 효능인, T-세포 수용체 특이성, 공동 자극 또는 펩티드 항원 제시와 관계 없이, 임의의 종류의 세포독성 T 세포를 암세포에 연결할 수 있다 (Baeuerle et al., Cancer Res, 69(12):4941-4, 2009). BiTE 항체는 지금까지 CD19, EpCAM, Her2/neu, EGFR, CD66e (또는 CEA, CEACAM5), CD33, EphA2, 및 MCSP (또는 HMW-MAA)(Id.)를 포함하여 10개 이상의 상이한 표적 항원으로 구축되었다. 블리나투모맙 (Nagorsen, D. et al., Leukemia & Lymphoma 50(6): 886-891, 2009) 및 솔리토맙(solitomab) (Amann et al., Journal of Immunotherapy 32(5): 452-464, 2009)과 같은 BiTE® 항체를 이용한 치료는 임상적으로 평가되고 있다.
일 실시예에서, 제 2 요법은 PARP 저해제의 투여를 포함할 것이다. 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라제 (PARPs)는 DNA 손상에 대한 반응으로 다양한 활성에 관여하는 효소 계열이다. PARP-1은 염기 절단 복구 (base excision repair, BER) 경로를 통한 단일 가닥 파괴 (single strand break, SSB) 복구를 매개하는 주요 DNA 복구 효소이다. PARP 저해제는 BRCA1 및 BRCA2 돌연변이를 보유하는 종양 세포를 선택적으로 사멸시키는 것으로 입증되었다. 또한, 전임상 및 예비 임상 자료는 PARP 저해제가 BRCA1 또는 BRCA2 이외의 유전자의 기능장애에 의해 야기된 상동 재조합 복구 결핍을 갖는 종양에 대해 선택적으로 세포독성임을 시사한다. 일 실시예에서, PARP 저해제는 ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 9722, E7016, E7449, 플루조파립, INO1001, JPI 289, MP 124, 니라파립, 올라파립, ONO2231, 루카파립, SC 101914, 탈라조파립, 벨리파립, WW 46, 또는 이의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시예에서, 항-PARP 요법은 약 100 mg, 약 200 mg, 또는 약 300 mg의 니라파립, 또는 이의 염 또는 유도체와 동등한 용량으로 투여된다. 일 실시예에서, 항-PARP 요법은 약 100 mg의 니라파립 또는 이의 염 또는 유도체와 동등한 용량으로 투여된다. 일 실시예에서, 항-PARP 요법은 약 200 mg의 니라파립 또는 이의 염 또는 유도체와 동등한 용량으로 투여된다. 특정 실시예에서, 항-PARP 요법은 약 300 mg의 니라파립 또는 이의 염 또는 유도체와 동등한 용량으로 투여된다.
AXL 변이체는 일반적으로 적어도 약 1주 이내, 적어도 약 5일, 적어도 약 3일, 적어도 약 1일에, 제 2 요법 이전에, 동시에 또는 이후에 투여될 수 있다. AXL 변이체는 단회 투여로 전달될 수 있거나, 또는 다회 투여로 나뉠 수 있다, 예를 들어, 일일, 격일, 주 2회, 매주 등을 포함하여 일정 기간 동안 전달될 수 있다. 유효량은 투여 경로, 특정 제제, 세포감퇴제의 용량 등에 따라 달라질 것이며, 통상의 기술자에 의해 경험적으로 결정될 수 있다. i.v 투여된 폴리펩티드의 유용한 범위는 경험적으로, 예를 들어 적어도 약 0.1 mg/kg 체중; 적어도 약 0.5 mg/kg 체중; 적어도 약 1 mg/kg 체중; 적어도 약 2.5 mg/kg 체중; 적어도 약 5 mg/kg 체중; 적어도 약 10 mg/kg 체중; 적어도 약 20 mg/kg 체중; 또는 그 이상으로 결정될 수 있다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 매주 20　mg/kg 용량으로 30분 또는 60분에 걸쳐 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 매주 15　mg/kg 용량으로 30분 또는 60분에 걸쳐 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 매주 10　mg/kg 용량으로 30분 또는 60분에 걸쳐 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 매주 5　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분에 걸쳐 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 매주 2.5　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분에 걸쳐 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 매주 1　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분에 걸쳐 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 14일마다 20　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분에 걸쳐 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 14일마다 15　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분에 걸쳐 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 14일마다 10　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분에 걸쳐 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 14일마다 5　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분에 걸쳐 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 14일마다 2.5　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분에 걸쳐 IV 주입으로 제공될 것이다. 일 실시예에서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 14일마다 1　mg/kg의 용량으로 30분 또는 60분에 걸쳐 IV 주입으로 제공될 것이다.
일 실시예에서, 치료 요법은 2주마다 1회 또는 1개월에 1회 또는 3 내지 6개월에 1회 투여를 수반한다. 본 발명의 치료 물질은 일반적으로 여러 번 투여된다. 단회 투여량 사이의 간격은 매주, 매월 또는 매년일 수 있다. 간격은 환자에서 치료 물질의 혈액 수준을 측정함으로써 표시된 대로 불규칙할 수도 있다. 대안적으로, 본 발명의 치료 물질은 서방형 제형으로 투여될 수 있으며, 이 경우 덜 빈번한 투여가 요구된다. 투여량 및 빈도는 환자에서 폴리펩티드의 반감기에 따라 변한다.
여전히 일 실시예에서, 본 발명의 치료 물질은 종종 활성 치료제, 및 다양한 기타 약학적으로 허용가능한 화합물을 포함하는 약학 조성물로 투여된다. (참조, Remington's Pharmaceutical Science, 15.sup.th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1980). 바람직한 형태는 의도된 투여 방식 및 치료적 적용에 의존한다. 또한, 조성물은 원하는 제형에 따라, 약학적으로 허용가능한 비-독성 담체 또는 희석제를 포함할 수 있으며, 이는 동물 또는 인간 투여용 약학 조성물을 제형화하는데 상용되는 비히클로 정의된다. 희석제는 조합물의 생물학적 활성에 영향을 미치지 않도록 선택된다. 이러한 희석제의 예는 증류수, 생리적 인산염 완충 식염수, 링거액, 덱스트로오스 용액 및 행크액이다. 또한, 약학 조성물 또는 제형은 기타 담체, 보조제, 또는 비독성, 비치료제, 비면역원성 안정제 등을 포함할 수도 있다.
또 다른 일 실시예에서, 본 발명의 약학 조성물은 단백질과 같은 크고 천천히 대사되는 거대분자, 키토산과 같은 다당류, 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 공중합체 (예를 들어, 라텍스 기능화된 SepharoseTM, 아가로오스, 셀룰로오스 등), 고분자 아미노산, 아미노산 공중합체 및 지질 응집체 (예를 들어, 유적(oil droplets) 또는 리포좀)도 포함할 수 있다. 또한, 이들 담체는 면역자극제 (즉, 보조제)로서 기능할 수 있다.
예방적 적용에서, 비교적 적은 투여량이 장기간에 걸쳐 비교적 드문 간격으로 투여된다. 일부 환자는 평생 동안 치료를 계속 받는다. 치료적 적용에서, 질환의 진행이 감소되거나 또는 종결될 때까지, 바람직하게는 환자가 질환 증상의 부분적 또는 완전한 개선을 보일 때까지, 비교적 짧은 간격으로 비교적 높은 투여량이 때때로 요구된다. 그 후, 특허는 예방 요법으로 투여될 수 있다.
또 다른 일 실시예에서, 예방적 적용을 위해, 약학 조성물 또는 약제는 질환의 생화학적, 조직학적 및/또는 행동학적 증상, 질환의 합병증 및 질환의 발병 동안 나타나는 중간 병리학적 표현형을 포함하여, 질환의 위험을 제거 또는 감소시키거나, 중증도를 줄이거나, 또는 시작을 지연시키기에 충분한 양으로 질환 또는 질병의 위험에 걸리기 쉬운, 또는 위험이 있는 환자에게 투여된다.
또 다른 일 실시예에서, 치료적 적용을 위해, 본 발명의 치료 물질은 질환의 합병증 및 질환의 발병에서 중간 병리학적 표현형을 포함하여, 질환의 증상 (생화학적, 조직학적 및/또는 행동학적)을 치료하거나, 또는 적어도 부분적으로 저지시키기에 충분한 양으로 이러한 질환으로 의심되거나 또는 이미 앓고 있는 환자에게 투여된다. 치료적 또는 예방적 치료를 달성하기에 적당한 양은 치료적 또는 예방적 유효량으로 정의된다. 예방 및 치료 요법에서, 제제는 일반적으로 충분한 반응이 달성될 때까지 여러 투여량으로 투여된다. 일반적으로, 암이 재발하는 경우 반응을 관찰하고 반복 투여량을 제공한다.
본 발명에 따르면, 원발성 또는 전이성 암의 치료용 조성물은 비경구, 국소, 정맥내, 종양내, 경구, 피하, 동맥내, 두개내(intracranial), 복강내, 비강내 또는 근육내 방법으로 투여될 수 있다. 가장 일반적인 투여 경로는 정맥내 또는 종양내이지만 다른 경로도 동일하게 효과적일 수 있다.
비경구 투여의 경우, 본 발명의 조성물은 물, 오일, 식염수, 글리세롤 또는 에탄올과 같은 멸균 액체일 수 있는 약학적 담체와 함께 생리적으로 허용가능한 희석제에서 물질의 용액 또는 현탁액의 주사가능한 제형으로 투여될 수 있다. 또한, 습윤제 또는 유화제, 계면활성제, pH 완충 물질 등과 같은 보조 물질은 조성물 내에 존재할 수 있다. 약학 조성물의 다른 성분은 석유, 동물, 식물성 또는 합성 기원의 성분, 예를 들어 낙화생유, 대두유 및 광유(mineral oil)이다. 일반적으로, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜은 특히 주사용 용액의 바람직한 액체 담체이다. 항체 및/또는 폴리펩티드는 활성 성분의 서방출을 허용하는 방식으로 제형화될 수 있는 데포 주사(depot injection) 또는 이식 제제의 형태로 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 조성물은 HCl 또는 NaOH로 pH 7.4로 조정된 10 mM 트리스, 210 mM 수크로오스, 51 mM L-아르기닌, 0.01% 폴리소르베이트 20으로 이루어진 수성 완충제에서 제형화된, 1 mg/mL의 폴리펩티드를 포함한다.
일반적으로, 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로 주사제로서 제조되며; 주사 전 액체 비히클 내의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태가 제조될 수도 있다. 또한, 상기 논의된 바와 같이, 제제는 강화된 보조제 효과를 위해 리포좀 또는 폴리락티드, 폴리글리콜리드 또는 공중합체와 같은 미세 입자에 유화 또는 캡슐화될 수 있다 (Langer, Science 249: 1527, 1990 and Hanes, Advanced Drug Delivery Reviews 28: 97-119, 1997). 본 발명의 제제는 활성 성분의 서방출 또는 펄스 방출을 허용하는 방식으로 제형화될 수 있는 데포 주사 또는 임플란트 제제의 형태로 투여될 수 있다.
다른 투여 방식에 적합한 추가의 제형은 경구, 비강내, 및 폐 제형, 좌제, 및 경피 적용을 포함한다.
좌제의 경우, 결합제 및 담체는 예를 들어 폴리알킬렌 글리콜 또는 트리글리세리드를 포함하며; 이러한 좌제는 0.5% 내지 10%, 바람직하게는 1%-2% 범위의 활성 성분을 함유하는 혼합물로부터 형성될 수 있다. 경구 제형은 부형제, 예를 들어 의약품 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 사카린 나트륨 (sodium saccharine), 셀룰로오스 및 마그네슘 카보네이트를 포함한다. 이들 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캡슐, 서방형 제형 또는 분말의 형태를 취하며, 10%-95%의 활성 성분, 바람직하게는 25%-70%의 활성 성분을 함유한다.
국소 적용은 경피 또는 피내(intradermal) 전달을 야기할 수 있다. 국소 투여는 콜레라 독소, 또는 이의 해독된 유도체 또는 아단위(subunits), 또는 다른 유사한 박테리아 독소와 제제의 공동-투여에 의해 촉진될 수 있다 (Glenn et al., Nature 391: 851, 1998). 공동-투여는 성분을 혼합물로서 또는 융합 단백질로서 화학적 가교 또는 발현에 의해 얻은 연결된 분자로서 이용함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 경피 전달은 피부 패치 또는 트랜스페로좀(transferosomes)을 이용하여 달성될 수 있다 (Paul et al., Eur. J. Immunol. 25: 3521-24, 1995; Cevc et al., Biochem. Biophys. Acta 1368: 201-15, 1998).
약학 조성물은 일반적으로 미국 식품 의약국의 모든 GMP (Good Manufacturing Practice) 규정을 완전히 준수하여, 무균, 실질적으로 등장성인 것으로 제형화된다. 바람직하게는, 본 명세서에 기재된 폴리펩티드 조성물의 치료적 유효량은 실질적인 독성을 야기하지 않으면서 치료적 이점을 제공할 것이다.
본 명세서에 기재된 단백질의 독성은 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 의약품 절차에 의해, 예를 들어, LD50 (집단의 50%에 대한 치사량) 또는 LD100 (집단의 100%에 대한 치사량)을 측정함으로써, 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량비는 치료 지수이다. 이들 세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 얻은 자료는 인간에서 사용하기 위해 독성이 없는 투여량 범위를 제형화하는데 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 단백질의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 또는 전혀 없는 유효량을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 사용된 제형 및 사용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변할 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 개개의 의사에 의해 선택될 수 있다 (참조, 예를 들어, Fingl et al., 1975, In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1).
또한, 본 발명의 범위 내에는 본 발명의 조성물 및 사용 설명서를 포함하는 키트가 있다. 키트는 적어도 하나의 추가 시약, 예를 들어 세포감퇴 약물을 더 함유할 수 있다. 조성물은 단위 용량 제형으로 제공될 수 있다. 키트는 일반적으로 키트 내용물의 의도된 용도를 나타내는 표지를 포함한다. 용어 표지는 키트에 또는 키트와 함께 제공된 모든 문서 또는 기록 자료를 포함하고, 그렇지 않으면 키트와 함께 제공된다.
도 1은 sAXL/GAS6 비의 함수로서 PFS를 나타내는 산점도(scatter plot)이다.
도 2는 AVB-500 P1b 백금 내성 난소암 (PROC) 연구에서 기준선 혈청 AXL/GAS6 비 (왼쪽 세로 축)와 임상 반응 비의 상관관계를 나타내는 산점도이다.
도 3a 및 3b는 (A) 백금 없는 기간이 < 3 개월인 환자에서 AVB-500 + PAC의 임상 반응 및 (B) 백금 없는 기간이 < 3 개월인 환자에서 화학요법의 임상 반응을 나타내는 막대 그래프이다.
도 4a 및 4b는 (A) 3차 및 4차의 AVB-500 + PAC의 임상 반응 및 (B) 3차 및 4차의 화학요법의 임상 반응을 나타내는 막대 그래프이다.
실시예 1
본 발명자들은 최근 백금 내성 난소암 (PROC) 환자에 대해 페길화된 리포좀 독소루비신 (PLD) 또는 파클리탁셀 (Paclitaxel)과 조합한 AVB-500을 평가하는 1b 상 용량 증량 연구 (AVB500-OC-002)를 완료하였다. 투여 프로토콜은 28일 치료 주기 동안 1일에 시작하여 60분에 걸쳐 IV 주입으로 제공된 AVB-500이었다. 의사의 화학요법 선택이 뒤따를 수 있으나, 현재 1) 28일 치료 주기 동안 80 mg/m2의 용량으로 60분에 걸쳐 매주 IV 주입으로 제공되는 파클리탁셀, 또는 2) 28일 치료 주기의 1일에 40 mg/m2 용량으로 60분에 걸쳐 IV 주입으로 제공되는 PLD가 포함될 수 있다. 환자 선택은 가장 최근의 백금-함유 요법 후 ≤6개월 백금 없는 기간을 갖는 1-3의 선행 요법, 진행성, 측정가능한 질환이 있는 난소암 환자를 포함한다. 1b 상 연구의 긍정적인 자료는 10 mg/kg으로 나타났으며, 백금 내성 환자의 AVB-500 혈중 농도 및 항-종양 반응 사이에 강한 상관관계를 나타내는 관계를 입증하였다.
1a 상 연구에서 31명의 건강한 지원자 및 1b 상 연구에서 53명의 PROC 환자 (10 mg/kg 코호트에서 40명, 15 mg/kg 코호트에서 6명, 20 mg/kg 코호트에서 7명)를 포함하여, 84명의 피험자에서 AVB-500의 안전성을 연구하였다. PROC 연구의 주요 목적은 파클리탁셀 (PAC) 또는 페길화된 리포좀 독소루비신 (PLD)과 조합한 AVB-500의 안전성 및 약동학을 평가하는 것이었다. 2차 종료점은 객관적 반응률 (ORR), CA-125 반응, 질환 제어율, 무진행 생존 (PFS), 전체 생존, 약동학 (PK) 프로파일, GAS6 혈청 수준, 및 항-약물 항체 역가를 포함한다. 지금까지의 모든 안전성 자료의 분석은 AVB-500이 용량 제한 독성 또는 예상치 못한 안전성 신호 없이 내약성이 우수함을 나타낸다. 지금까지 보고된 AVB-500-관련 SAEs는 없었다.
10 mg/kg 코호트로부터 31명의 환자에 대한 이전 자료 분석은 최소 유효 농도 (minimal efficacious concentration, MEC) >13.8 mg/L에 도달한 환자가 더 큰 반응 가능성과 연장된 PFS를 입증하였기 때문에 AVB-500의 혈중 최저 농도가 효능과 통계적으로 유의한 상관관계를 입증하였음을 나타내었다. 모든 등록된 환자의 실제 자료를 이용하여 업데이트된 모델링은 환자의 60%, 85% 및 93%가 각각 10 mg/kg, 15 mg/kg 및 20 mg/kg의 용량에서 MEC를 달성하였음을 나타내었다.
예비 효능은 하기와 같이 요약될 수 있다: 10 mg/kg 코호트 (평가가능한 환자 40명 중 37명)에서: PAC와 조합한 AVB-500으로 치료받은 환자 중 31% ORR (5/16), 1 완전 반응 (CR). AVB-500의 MEC를 달성한 AVB-500 + PAC를 제공받은 환자는 1 CR로 50% (4/8)의 개선된 ORR을 나타내었다. AVB-500의 MEC를 달성한 사람들의 PFS는 7.5개월이었으며, MEC 이하의 사람들은 2.75개월이었다 (p=0.0062). 이들의 MEC 또는 PAC 또는 PLD의 사용에 관계없이, 모든 평가가능한 환자에서 21.6% ORR (8/37). 15 mg/kg 코호트 (평가가능한 환자 6명 중 5명)에서: 이 코호트의 모든 5명의 환자는 1 CR (단일 제제로 AVB-500을 사용하는 동안 화학요법을 중단한 후 3개월 동안 CR을 계속 나타냄), 2 PR 및 2 SD로 임상적 이점을 나타내었다. 20 mg/kg 코호트 (평가가능한 환자 7명 중 7명)에서: 이 코호트의 7명의 환자 중 1 깊은 PR (표적 병변의 CR 포함; 확인되지 않음), 1 SD, 5 PD가 있었다. 15 mg/kg이 권장되는 2 상 용량으로 사용을 위해 선택되었다.
표 1은 파클리탁셀 (PAC) 또는 PLD와 조합한 표적 치료제 AVB-500에 대한 전체 환자 반응을 나타낸다.
AVB-500 + 파클리탁셀 (PAC) 대 AVB-500 + PLD에 대한 환자 반응
환자 반응 AVB-500 + PAC AVB-500 + PLD
완전 반응 (CR) 14% 0%
부분 반응 (PR) 28% 12%
안정적 질환 (SD) 21% 65%
진행성 질환 (PD) 36% 24%
전체 반응률 (ORR) 35% 15%
특히, 환자에서 AVB-500 + PAC 자료는 AVB-500 + PLD에서 15% (4/26)의 ORR에 비해 35% (8/23, 2 CRs 포함)의 ORR을 나타내기 때문에, AVB-500 + PAC는 AVB-500 + PLD보다 더 잘 수행되는 것으로 보인다. 또한, 이들의 선행 요법에서 이전에 베바시주맙에 노출된 적이 없는 환자의 하위군 분석에서와 같이, AVB-500은 PAC와 조합 시 60% (6/10, 2 CR 포함)의 ORR 및 PLD와 조합 시 19% (3/16)의 ORR을 산출하기 때문에, AVB-500 + 화학요법은 이전에 베바시주맙에 노출되지 않은 환자에서 더 잘 수행되는 것으로 보인다. 참고로, AURELIA 연구 (NCT00976911)의 대조군은 PAC 단독 사용 시 30.2% (16/55)의 ORR 및 PLD 단독 사용 시 7.8% (5/64)의 ORR을 나타내었다.
바이오마커 전략을 평가하기 위해, 환자 진단 시점부터 환자 조직을 검사하였다. 이 방법은 초기 용적축소 수술(initial debulking surgery) 또는 임상 생검 시 조직에서 가용성 AXL의 존재를 해결하였다. 이것은 AVB-500에 대한 임상 시험에서 용량 선택을 안내하기 위해 개발된 혈청 GAS6에 대한 독점 약력학 (PD) 분석의 사용과 함께 수행되었다. 2개의 분석을 함께 사용하여 이 표적 요법에 대한 치료 및 환자 선택에 대한 특정 기준을 설정할 수 있다. 또한, 이 분석은 치료 반응을 모니터링하는데 유용하여, 임상의가 더 나은 치료 시기를 위해 민첩하고 안내할 수 있게 하며, 환자의 무진행 생존 (PFS) 및 과반응률 (ORR)을 여는 것으로 보인다.
표 2는 기준선 혈청 sAXL/GAS6 비와 관련하여 파클리탁셀과 조합한 표적 치료제 AVB-500에 대한 전체 환자 반응을 나타낸다.
sAXL/GAS6 비
AVB-500 + PAC (10 & 15 mg/kg 환자)
비 0.773 이상 0.773 이하
N 12 7
CR 2 (17%) 0
PR 5 (42%) 0
ORR 7 (58%) 0
SD 2 (17%) 4 (57%)
CBR 9 (75%) 4 (57%)
PD 3 (25%) 3 (43%)
mPFS 6.6 2.9
mOS 19.0 9.2
CBR = 임상적 이점 비율 (ORR + SD); mOS = 중앙 전체 생존(median overall survival); mPFS = 중앙 무진행 생존
표 3은 베바시주맙 천연 또는 이전에 받은 베바시주맙의 경우를 포함하여 기준선 혈청 sAXL/GAS6 비와 관련하여 파클리탁셀과 조합한 표적 치료제 AVB-500에 대한 전체 환자 반응을 나타낸다.
베바시주맙 천연 또는 이전에 받은 베바시주맙의 경우를 포함하여
10 & 15 mg/kg AVB-500 + PAC를 받은 환자에 대한 효능 자료
>MEC**(N=10) <MEC**(N=9) Bev 천연 (N=9) 이전의 Bev (N=10)
ORR 5 (50%), 2 CRs^ 2 (22%) 6 (67%), 2 CRs^
 1 (10%)
mPFS
(개월) 		7.5 2.8 7.7 2.8
mOS
(개월) 		19 8.7 19.3 9.2
* 자료가 변경될 수 있도록 진행 중인 연구; ** MEC = 최소 효능 농도 (13.8mg/L)
^ 10mg/kg에서 1명의 환자 및 15mg/kg에서 1명의 환자는 CR을 가졌다; 파클리탁셀을 중단한 후 6개월에, CR이 있는 15mg/kg의 환자 1명이 AVB-500 단독에서 C13D1에서 CR을 계속 나타냄;
용량별 반응을 조사하고 환자의 sAXL/GAS6의 비를 반응의 함수로 볼 때, 이 바이오마커 전략의 유용성에 대한 명확한 패턴이 연구에서 나타났다. sAXL/GAS6 비의 혈장 수준은 AVB-500에 대한 반응과 상관관계가 있는 것으로 보이며 (도 1), 이 비 메트릭(metric) 방법은 향후 환자 계층화를 위한 핵심 도구로 부상하였다. 도 2 및 표 2에 나타낸 바와 같이, 혈청 sAXL/GAS6 비는 AVB-500 + 화학요법에 대한 반응과 잘 연관되어 있으며, 이 시료에서 RECIST 반응의 중요한 예측인자로 남아 있다 (AUC = 0.7833; p = 0.047). 0.773 이상의 A/G 비를 갖는 환자는 100%의 계산된 민감도 및 60%의 특이도를 갖는 RECIST 반응을 달성하였을 가능성이 훨씬 더 높았다.
전체 1b 상 코호트에서, 높은 sAXL/GAS6 비를 갖는 환자는 30% ORR (10/33)을 가졌으며, 낮은 AXL/GAS6을 갖는 환자는 0% ORR (0/15)을 가졌다. PAC 코호트에서, 높은 sAXL/GAS6 비를 갖는 환자는 43% ORR (6/14)을 가졌으며, 낮은 AXL/GAS6을 갖는 환자는 0% ORR (0/7)을 가졌다. 특히, 이전에 베바시주맙을 받지 않은 높은 sAXL/GAS6 비를 갖는 환자는 75% (6/8)의 ORR을 달성하였다. 병력적으로, 높은 sAXL은 나쁜 예후와 관련이 있다. 그러나, 놀랍게도, AVB-500 + PAC 또는 PLD는 이 집단에서 임상 결과를 개선하는 것으로 보인다 (도 3 및 4 참조).
나아가, 이 자료는 AXL 유인 단백질에 의한 표적 치료에 대한 질환 병리학 및 환자 수용성의 예후 또는 진단 마커로서 혈청 또는 조직에 존재하는 조직 또는 혈청 AXL 및 GAS6에 대한 관련성을 제공한다. 그리고 중요하게는, 높은 AXL 발현과 나쁜 암 예후의 병력적 연관성에도 불구하고, AVB-500은 상승된 sAXL 집단에서 더 많은 활성을 갖는 것으로 보이며, sAXL/GAS6 비를 바이오마커 방법으로 이용하여 더 나은 환자 계층화를 제공하고 이 표적 약제를 이용하여 임상의에게 고유하게 정보를 제공하며 암 환자에게 집중 치료를 제공하여 최신 기술을 발전시키는 예후 마커가 될 것이라고 시사한다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허가 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 나타낸 것처럼 본 명세서에 참조로 포함되며, 간행물이 인용된 것과 관련된 방법 및/또는 물질을 개시하고 기재하기 위해 참조로 본 명세서에 포함된다. 모든 간행물의 인용은 출원일 이전의 공개를 위한 것이며, 본 발명이 선행 발명에 의해 이러한 간행물보다 선행할 자격이 없음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 또한, 제공된 발행일은 독립적으로 확인해야 할 수 있는 실제 발행일과 상이할 수 있다.
본 발명을 읽을 때 통상의 기술자에게 명백할 바와 같이, 본 명세서에 기재되고 예시된 각각의 개별적인 실시예는 본 발명의 범위 또는 정신으로부터 벗어나지 않으면서 다른 여러 실시예 중 어느 것의 특징으로부터 쉽게 분리되거나 또는 결합될 수 있는 별개의 구성요소 및 특징을 가진다. 기재된 모든 방법은 기재된 결과의 순서로 또는 논리적으로 가능한 다른 순서로 수행될 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용된 전문용어는 특정 실시예를 기재하기 위한 것임을 이해해야 한다.
전술한 발명은 이해의 명확성을 위해 예시 및 예를 통해 일부 상세하게 기재되었지만, 본 발명의 교시에 비추어 특정 변화 및 변형이 정신으로부터 벗어나지 않고 또는 단지 이에 대해 이루어질 수 있으며 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않음이 통상의 기술자에게 쉽게 명백할 것이다.
통상의 기술자는 단지 일상적인 실험을 이용하여 본 명세서에 기재된 본 발명의 특정 실시예에 대한 많은 등가물을 인식하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 첨부된 청구범위에 포함되도록 의도된다.
서열 목록
수반되는 서열 목록에 열거된 핵산 및 아미노산 서열은 37 C.F.R. 1.822에 정의된 바와 같이 뉴클레오티드 염기에 대한 표준 문자 약어 및 아미노산에 대한 3 문자 코드를 사용하여 나타낸다.
서열번호: 1 - 인간 AXL 폴리펩티드의 아미노산 서열
MGRVPLAWCLALCGWACMAPRGTQAEESPFVGNPGNITGARGLTGTLRCQLQVQGEPPEVHWLRDGQILELADSTQTQVPLGEDEQDDWIVVSQLRITSLQLSDTGQYQCLVFLGHQTFVSQPGYVGLEGLPYFLEEPEDRTVAANTPFNLSCQAQGPPEPVDLLWLQDAVPLATAPGHGPQRSLHVPGLNKTSSFSCEAHNAKGVTTSRTATITVLPQQPRNLHLVSRQPTELEVAWTPGLSGIYPLTHCTLQAVLSNDGMGIQAGEPDPPEEPLTSQASVPPHQLRLGSLHPHTPYHIRVACTSSQGPSSWTHWLPVETPEGVPLGPPENISATRNGSQAFVHWQEPRAPLQGTLLGYRLAYQGQDTPEVLMDIGLRQEVTLELQGDGSVSNLTVCVAAYTAAGDGPWSLPVPLEAWRPGQAQPVHQLVKEPSTPAFSWPWWYVLLGAVVAAACVLILALFLVHRRKKETRYGEVFEPTVERGELVVRYRVRKSYSRRTTEATLNSLGISEELKEKLRDVMVDRHKVALGKTLGEGEFGAVMEGQLNQDDSILKVAVKTMKIAICTRSELEDFLSEAVCMKEFDHPNVMRLIGVCFQGSERESFPAPVVILPFMKHGDLHSFLLYSRLGDQPVYLPTQMLVKFMADIASGMEYLSTKRFIHRDLAARNCMLNENMSVCVADFGLSKKIYNGDYYRQGRIAKMPVKWIAIESLADRVYTSKSDVWSFGVTMWEIATRGQTPYPGVENSEIYDYLRQGNRLKQPADCLDGLYALMSRCWELNPQDRPSFTELREDLENTLKALPPAQEPDEILYVNMDEGGGYPEPPGAAGGADPPTQPDPKDSCSCLTAAEVHPAGRYVLCPSTTPSPAQPADRGSPAAPGQEDGA
서열번호: 2 - 예시적인 가용성 AXL 폴리펩티드-Fc 융합체.
EESPFVSNPGNITGARGLTGTLRCQLQVQGEPPEVHWLRDGQILELVDSTQTQVPLGEDEQGDWIVASQLRITSLQLSDTGQYQCLVFLGHQTFVSQPGYVRLEGLPYFLEEPEDRTVAANTPFNLSCQAQGPPEPVDLLWLQDAVPLATAPGHGPQRSLHVPGLNKTSSFSCEAHNAKGVTTSRTATITVLPQQGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
SEQUENCE LISTING <110> Aravive Inc. <120> DIAGNOSTIC METHODS FOR CANCER USING AXL DECOY RECEPTORS <130> CACAB1.0012WO <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 887 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Gly Arg Val Pro Leu Ala Trp Cys Leu Ala Leu Cys Gly Trp Ala 1 5 10 15 Cys Met Ala Pro Arg Gly Thr Gln Ala Glu Glu Ser Pro Phe Val Gly 20 25 30 Asn Pro Gly Asn Ile Thr Gly Ala Arg Gly Leu Thr Gly Thr Leu Arg 35 40 45 Cys Gln Leu Gln Val Gln Gly Glu Pro Pro Glu Val His Trp Leu Arg 50 55 60 Asp Gly Gln Ile Leu Glu Leu Ala Asp Ser Thr Gln Thr Gln Val Pro 65 70 75 80 Leu Gly Glu Asp Glu Gln Asp Asp Trp Ile Val Val Ser Gln Leu Arg 85 90 95 Ile Thr Ser Leu Gln Leu Ser Asp Thr Gly Gln Tyr Gln Cys Leu Val 100 105 110 Phe Leu Gly His Gln Thr Phe Val Ser Gln Pro Gly Tyr Val Gly Leu 115 120 125 Glu Gly Leu Pro Tyr Phe Leu Glu Glu Pro Glu Asp Arg Thr Val Ala 130 135 140 Ala Asn Thr Pro Phe Asn Leu Ser Cys Gln Ala Gln Gly Pro Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Asp Leu Leu Trp Leu Gln Asp Ala Val Pro Leu Ala Thr Ala 165 170 175 Pro Gly His Gly Pro Gln Arg Ser Leu His Val Pro Gly Leu Asn Lys 180 185 190 Thr Ser Ser Phe Ser Cys Glu Ala His Asn Ala Lys Gly Val Thr Thr 195 200 205 Ser Arg Thr Ala Thr Ile Thr Val Leu Pro Gln Gln Pro Arg Asn Leu 210 215 220 His Leu Val Ser Arg Gln Pro Thr Glu Leu Glu Val Ala Trp Thr Pro 225 230 235 240 Gly Leu Ser Gly Ile Tyr Pro Leu Thr His Cys Thr Leu Gln Ala Val 245 250 255 Leu Ser Asn Asp Gly Met Gly Ile Gln Ala Gly Glu Pro Asp Pro Pro 260 265 270 Glu Glu Pro Leu Thr Ser Gln Ala Ser Val Pro Pro His Gln Leu Arg 275 280 285 Leu Gly Ser Leu His Pro His Thr Pro Tyr His Ile Arg Val Ala Cys 290 295 300 Thr Ser Ser Gln Gly Pro Ser Ser Trp Thr His Trp Leu Pro Val Glu 305 310 315 320 Thr Pro Glu Gly Val Pro Leu Gly Pro Pro Glu Asn Ile Ser Ala Thr 325 330 335 Arg Asn Gly Ser Gln Ala Phe Val His Trp Gln Glu Pro Arg Ala Pro 340 345 350 Leu Gln Gly Thr Leu Leu Gly Tyr Arg Leu Ala Tyr Gln Gly Gln Asp 355 360 365 Thr Pro Glu Val Leu Met Asp Ile Gly Leu Arg Gln Glu Val Thr Leu 370 375 380 Glu Leu Gln Gly Asp Gly Ser Val Ser Asn Leu Thr Val Cys Val Ala 385 390 395 400 Ala Tyr Thr Ala Ala Gly Asp Gly Pro Trp Ser Leu Pro Val Pro Leu 405 410 415 Glu Ala Trp Arg Pro Gly Gln Ala Gln Pro Val His Gln Leu Val Lys 420 425 430 Glu Pro Ser Thr Pro Ala Phe Ser Trp Pro Trp Trp Tyr Val Leu Leu 435 440 445 Gly Ala Val Val Ala Ala Ala Cys Val Leu Ile Leu Ala Leu Phe Leu 450 455 460 Val His Arg Arg Lys Lys Glu Thr Arg Tyr Gly Glu Val Phe Glu Pro 465 470 475 480 Thr Val Glu Arg Gly Glu Leu Val Val Arg Tyr Arg Val Arg Lys Ser 485 490 495 Tyr Ser Arg Arg Thr Thr Glu Ala Thr Leu Asn Ser Leu Gly Ile Ser 500 505 510 Glu Glu Leu Lys Glu Lys Leu Arg Asp Val Met Val Asp Arg His Lys 515 520 525 Val Ala Leu Gly Lys Thr Leu Gly Glu Gly Glu Phe Gly Ala Val Met 530 535 540 Glu Gly Gln Leu Asn Gln Asp Asp Ser Ile Leu Lys Val Ala Val Lys 545 550 555 560 Thr Met Lys Ile Ala Ile Cys Thr Arg Ser Glu Leu Glu Asp Phe Leu 565 570 575 Ser Glu Ala Val Cys Met Lys Glu Phe Asp His Pro Asn Val Met Arg 580 585 590 Leu Ile Gly Val Cys Phe Gln Gly Ser Glu Arg Glu Ser Phe Pro Ala 595 600 605 Pro Val Val Ile Leu Pro Phe Met Lys His Gly Asp Leu His Ser Phe 610 615 620 Leu Leu Tyr Ser Arg Leu Gly Asp Gln Pro Val Tyr Leu Pro Thr Gln 625 630 635 640 Met Leu Val Lys Phe Met Ala Asp Ile Ala Ser Gly Met Glu Tyr Leu 645 650 655 Ser Thr Lys Arg Phe Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Met 660 665 670 Leu Asn Glu Asn Met Ser Val Cys Val Ala Asp Phe Gly Leu Ser Lys 675 680 685 Lys Ile Tyr Asn Gly Asp Tyr Tyr Arg Gln Gly Arg Ile Ala Lys Met 690 695 700 Pro Val Lys Trp Ile Ala Ile Glu Ser Leu Ala Asp Arg Val Tyr Thr 705 710 715 720 Ser Lys Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Thr Met Trp Glu Ile Ala 725 730 735 Thr Arg Gly Gln Thr Pro Tyr Pro Gly Val Glu Asn Ser Glu Ile Tyr 740 745 750 Asp Tyr Leu Arg Gln Gly Asn Arg Leu Lys Gln Pro Ala Asp Cys Leu 755 760 765 Asp Gly Leu Tyr Ala Leu Met Ser Arg Cys Trp Glu Leu Asn Pro Gln 770 775 780 Asp Arg Pro Ser Phe Thr Glu Leu Arg Glu Asp Leu Glu Asn Thr Leu 785 790 795 800 Lys Ala Leu Pro Pro Ala Gln Glu Pro Asp Glu Ile Leu Tyr Val Asn 805 810 815 Met Asp Glu Gly Gly Gly Tyr Pro Glu Pro Pro Gly Ala Ala Gly Gly 820 825 830 Ala Asp Pro Pro Thr Gln Pro Asp Pro Lys Asp Ser Cys Ser Cys Leu 835 840 845 Thr Ala Ala Glu Val His Pro Ala Gly Arg Tyr Val Leu Cys Pro Ser 850 855 860 Thr Thr Pro Ser Pro Ala Gln Pro Ala Asp Arg Gly Ser Pro Ala Ala 865 870 875 880 Pro Gly Gln Glu Asp Gly Ala 885 <210> 2 <211> 426 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> soluble AXL polypeptide-Fc fusion <400> 2 Glu Glu Ser Pro Phe Val Ser Asn Pro Gly Asn Ile Thr Gly Ala Arg 1 5 10 15 Gly Leu Thr Gly Thr Leu Arg Cys Gln Leu Gln Val Gln Gly Glu Pro 20 25 30 Pro Glu Val His Trp Leu Arg Asp Gly Gln Ile Leu Glu Leu Val Asp 35 40 45 Ser Thr Gln Thr Gln Val Pro Leu Gly Glu Asp Glu Gln Gly Asp Trp 50 55 60 Ile Val Ala Ser Gln Leu Arg Ile Thr Ser Leu Gln Leu Ser Asp Thr 65 70 75 80 Gly Gln Tyr Gln Cys Leu Val Phe Leu Gly His Gln Thr Phe Val Ser 85 90 95 Gln Pro Gly Tyr Val Arg Leu Glu Gly Leu Pro Tyr Phe Leu Glu Glu 100 105 110 Pro Glu Asp Arg Thr Val Ala Ala Asn Thr Pro Phe Asn Leu Ser Cys 115 120 125 Gln Ala Gln Gly Pro Pro Glu Pro Val Asp Leu Leu Trp Leu Gln Asp 130 135 140 Ala Val Pro Leu Ala Thr Ala Pro Gly His Gly Pro Gln Arg Ser Leu 145 150 155 160 His Val Pro Gly Leu Asn Lys Thr Ser Ser Phe Ser Cys Glu Ala His 165 170 175 Asn Ala Lys Gly Val Thr Thr Ser Arg Thr Ala Thr Ile Thr Val Leu 180 185 190 Pro Gln Gln Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 195 200 205 Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 210 215 220 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 225 230 235 240 Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 245 250 255 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 260 265 270 Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 275 280 285 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 290 295 300 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 305 310 315 320 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu 325 330 335 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 340 345 350 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 355 360 365 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 370 375 380 Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 385 390 395 400 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 405 410 415 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 420 425

Claims (26)

  1. AXL 결합제를 이용하여 치료를 위해 암에 걸린 피험자를 진단하고 선택하는 방법으로서, 방법은 i) 피험자로부터의 생물학적 시료에서 sAXL 활성의 수준을 검출하는 단계; ii) 피험자로부터의 생물학적 시료에서 가용성 GAS6 활성의 수준을 검출하는 단계; 및 iii) sAXL/GAS6 비가 높을 때 치료 대상을 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제 1항에 있어서, sAXL/GAS6 비는 0.8 이상, 0.85 이상, 0.9 이상, 0.95 이상, 1.0 이상, 1.05 이상, 1.1 이상, 1.15 이상, 1.2 이상, 1.25 이상, 1.3 이상, 1.35 이상, 1.4 이상, 1.45 이상, 1.5 이상, 2.0 이상, 2.5 이상, 및 3.0 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  3. AXL 결합제를 이용하여 치료를 위해 암에 걸린 피험자를 진단하고 선택하는 방법으로서, 방법은 i) 피험자로부터의 생물학적 시료에서 sAXL 인산화의 수준을 검출하는 단계; ii) 피험자로부터의 생물학적 시료에서 GAS6 활성의 수준을 검출하는 단계; 및 iii) AXL 인산화의 수준 및 가용성 GAS6의 수준이 높을 때 AXL 결합제를 이용하여 치료 대상을 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
  4. 제 3항에 있어서, AXL 인산화 마커는 Tyr698, Tyr702, Tyr703, Tyr779, Tyr821, Tyr866 및 Tyr929로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  5. 암에 걸린 피험자에게 치료적 유효량의 AXL 결합제를 투여하는 단계를 포함하는, 암에 걸린 피험자에서 암의 치료 방법 또는 암의 진행을 지연시키는 방법으로서, 피험자로부터의 생물학적 시료의 sAXL/GAS6 비는 높은 것을 특징으로 하는, 방법.
  6. 제 3항에 있어서, sAXL/GAS6 비는 0.8 이상, 0.85 이상, 0.9 이상, 0.95 이상, 1.0 이상, 1.05 이상, 1.1 이상, 1.15 이상, 1.2 이상, 1.25 이상, 1.3 이상, 1.35 이상, 1.4 이상, 1.45 이상, 1.5 이상, 2.0 이상, 2.5 이상, 및 3.0 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, AXL 결합제는 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는, 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 AXL 막횡단 도메인이 없으며; 기능성 피브로넥틴 (FN) 도메인이 없고; 하나 이상의 Ig1 도메인, 및 임의로, 하나 이상의 Ig2 도메인을 가지며; 1) Gly32Ser, Asp87Gly, Val92Ala, 및 Gly127Arg, 2) Glu26Gly, Val79Met, Val92Ala, 및 Gly127Glu; 및 3) Gly32Ser, Ala72Val, Asp87Gly, Val92Ala, 및 Gly127Arg로 이루어진 군으로부터 선택된, 야생형 AXL 서열 (서열번호: 1)의 아미노산 변형 세트를 갖고;
    상기 변형은 GAS6(Growth arrest-specific protein 6)에 결합하는 AXL 폴리펩티드의 친화도를 증가시키는 것을 특징으로 하는, 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 가용성 AXL 변이체 폴리펩티드는 Fc 영역에 융합되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  10. 제 5항에 있어서, AXL 결합제는 세포감퇴 요법과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 세포감퇴 요법은 방사선 요법인 것을 특징으로 하는, 방법.
  12. 제 5항에 있어서, AXL 결합제는 화학요법제와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 화학요법제는 다우노루비신, 아드리아마이신 (독소루비신), 에피루비신, 이다루비신, 아나마이신, MEN 10755, 에토포시드, 테니포시드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈(vinorelbine) (NAVELBINE); 빈데신(vindesine), 빈돌린(vindoline), 빈카민(vincamine), 메클로레타민(mechlorethamine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 멜팔란(melphalan) (L-사르코리신(L-sarcolysin)), 카르무스틴(carmustine) (BCNU), 로무스틴(lomustine) (CCNU), 세무스틴 (semustine) (메틸-CCNU), 스트렙토조신, 클로로조토신, 시타라빈(cytarabine) (CYTOSAR-U), 시토신 아라비노시드(cytosine arabinoside), 플루오로우라실 (5-FU), 플록수리딘(floxuridine) (FUdR), 티오구아닌(thioguanine) (6-티오구아닌), 머캅토푸린(mercaptopurine) (6-MP), 펜토스타틴(pentostatin), 메토트렉세이트, 10-프로파길-5,8-디데아자폴레이트(10-propargyl-5,8-dideazafolate) (PDDF, CB3717), 5,8-디데아자테트라히드로엽산(5,8-dideazatetrahydrofolic acid) (DDATHF), 류코보린(leucovorin), 시스플라틴 (cis-DDP), 카보플라틴, 옥살리플라틴(oxaliplatin), 히드록시우레아(hydroxyurea), 젬시타빈, 및 N-메틸히드라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  14. 제 5항에 있어서, AXL 결합제는 면역요법과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 면역요법은 특이적인 종양 항원에 대한 고갈 항체를 이용한 치료; 항체-약물 접합체를 이용한 치료; CTLA-4, PD-1, OX-40, CD137, GITR, LAG3, TIM-3, 및 VISTA와 같은 공동-자극 분자 또는 공동-저해 분자 (면역 관문)에 대한 작용 항체, 길항 항체 또는 차단 항체를 이용한 치료; 블리나투모맙과 같은 이중특이적 T 세포 결합 항체 (BiTE®)를 이용한 치료; IL-2, IL-12, IL-15, IL-21, GM-CSF, IFN-α, IFN-β 및 IFN-γ와 같은 생물학적 반응 조절제의 투여를 포함하는 치료; 시풀류셀-T와 같은 치료 백신을 이용한 치료; 수지상 세포 백신, 또는 종양 항원 펩티드 백신을 이용한 치료; 키메라 항원 수용체 (CAR)-T 세포를 이용한 치료; CAR-NK 세포를 이용한 치료; 종양 침투 림프구 (TILs)를 이용한 치료; 입양 전달 항-종양 T 세포 (ex vivo 확장 및/또는 TCR 형질전환)를 이용한 치료; TALL-104 세포를 이용한 치료; 및 TLR(Toll-like receptor) 작용제 CpG 및 이미퀴모드(imiquimod)와 같은 면역자극제를 이용한 치료로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  16. 제 5항에 있어서, AXL 결합제는 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라제 (PARP) 저해제와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  17. 제 16항에 있어서, PARP 저해제는 ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 9722, E7016, E7449, 플루조파립(fluzoparib), INO1001, JPI 289, MP 124, 니라파립(niraparib), 올라파립(olaparib), ONO2231, 루카파립(rucaparib), SC 101914, 탈라조파립(talazoparib), 벨리파립(veliparib), WW 46, 또는 이의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  18. 제 5항에 있어서, AXL 결합제는 페길화된 리포좀 독소루비신 (PLD)과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  19. 제 1항에 있어서, AXL 결합제는 파클리탁셀과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  20. 제 10항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 조합은 상승적 효과를 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
  21. 제 5항에 있어서, 암은 바이오마커 GAS6 및/또는 AXL을 과발현하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  22. 제 5항에 있어서, 암은 재발성 암인 것을 특징으로 하는, 방법.
  23. 제 5항에 있어서, 암은 표준 요법에 대해 내성인 것을 특징으로 하는, 방법.
  24. 제 5항에 있어서, 암은 화학내성 암인 것을 특징으로 하는, 방법.
  25. 제 5항에 있어서, 암은 백금 내성 암인 것을 특징으로 하는, 방법.
  26. 제 5항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 B 세포 림프종; 폐암 (소세포 폐암 및 비-소세포 폐암); 기관지암; 대장암; 전립선암; 유방암; 췌장암; 위암; 난소암; 방광암; 뇌 또는 중추 신경계 암; 말초 신경계 암; 식도암; 자궁경부암; 흑색종; 자궁암 또는 자궁내막암; 구강암 또는 인두암; 간암; 신장암; 담도암; 소장 또는 맹장 암; 타액선암; 갑상선암; 부신암(adrenal gland cancer); 골육종; 연골육종; 지방육종; 고환암; 및 악성 섬유성 조직구종(malignant fibrous histiocytoma); 피부암; 두경부암; 림프종; 육종; 다발성 골수종; 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
KR1020237005673A 2020-07-19 2021-07-18 Axl 유인 수용체를 이용한 암의 진단 방법 KR20230050349A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063053679P 2020-07-19 2020-07-19
US63/053,679 2020-07-19
PCT/US2021/042124 WO2022020218A1 (en) 2020-07-19 2021-07-18 Diagnostic methods for cancer using axl decoy receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230050349A true KR20230050349A (ko) 2023-04-14

Family

ID=79729411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237005673A KR20230050349A (ko) 2020-07-19 2021-07-18 Axl 유인 수용체를 이용한 암의 진단 방법

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20230277631A1 (ko)
EP (1) EP4181961A1 (ko)
JP (1) JP2023535352A (ko)
KR (1) KR20230050349A (ko)
CN (1) CN116194145A (ko)
AU (1) AU2021312139A1 (ko)
CA (1) CA3185356A1 (ko)
MX (1) MX2023000810A (ko)
WO (1) WO2022020218A1 (ko)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5907732B2 (ja) * 2009-01-14 2016-04-26 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ 比に基づく生体マーカーおよびそれを使用する方法
AU2018359863A1 (en) * 2017-11-04 2020-07-02 Aravive Biologics, Inc Methods of treating metastatic cancers using axl decoy receptors
EP3773591A4 (en) * 2018-04-05 2021-12-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL KINASE INHIBITORS AND THEIR USE

Also Published As

Publication number Publication date
CA3185356A1 (en) 2022-01-27
JP2023535352A (ja) 2023-08-17
CN116194145A (zh) 2023-05-30
EP4181961A1 (en) 2023-05-24
WO2022020218A1 (en) 2022-01-27
US20230277631A1 (en) 2023-09-07
MX2023000810A (es) 2023-05-19
AU2021312139A1 (en) 2023-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7286179B2 (ja) Ａｘｌデコイ受容体を用いる転移性癌の治療方法
TW201819640A (zh) 癌症之治療性及診斷性方法
JP2018522850A (ja) Ｐｄ−ｌ１アンタゴニスト併用療法
ES2951650T3 (es) Uso de un anticuerpo anti-PD-1 junto con un anticuerpo anti-CD30 en el tratamiento del linfoma
CN110650752A (zh) 用于治疗具有NRG1融合基因的细胞的ErbB-2和ErbB3结合双特异性抗体
KR20200119834A (ko) 항-cd47 및 항-cd20 항체를 이용한 항암 섭생
JP2019513737A (ja) がん、炎症性疾患および自己免疫疾患を処置するための組成物および方法
Zarrabi et al. Emerging therapeutic agents for genitourinary cancers
CA3070446A1 (en) Treating cancer by blocking the interaction of tim-3 and its ligand
CN113196061A (zh) 肉瘤样肾癌的诊断和治疗方法
CN113939309A (zh) 使用sEphB4-HSA融合蛋白治疗癌症
Qiu et al. Targeting Trop-2 in cancer: Recent research progress and clinical application
US20230277631A1 (en) Diagnostic methods for cancer using axl decoy receptors
RU2785866C2 (ru) Способы лечения метастатических видов рака с использованием рецепторов-ловушек axl
CN116327919A (zh) 用于治疗患有her2和her3阳性癌症的受试者的手段及方法
CA3231533A1 (en) Diagnostic methods for cancer using ephrinb2 expression
CN115372611B (zh) Cd16+成纤维细胞在诊断、预防和治疗单克隆抗体耐药乳腺癌中的应用
US20220241263A1 (en) Pd-1 axis binding antagonist to treat cancer with genetic mutations in specific genes
WO2024052674A1 (en) Modified t-cells for use in the treatment of bladder cancer
WO2024052676A1 (en) Modified t-cells for use in the treatment of gastroesophageal cancer
WO2023247660A1 (en) Combination therapies
CA3023976A1 (en) Anti-cancer combination treatment
WO2016198662A1 (en) Method for predicting the response to a tnfrsf6-influenced cancer treatment and for predicting resistance to a cancer treatment
Lobbezoo et al. for Medical Oncology and the Japanese Society of Medical Oncology Volume 24, 2013 Supplement
WO2016055568A2 (en) Agents for cancer therapy