CN116194145A - 使用axl诱饵受体的癌症诊断方法 - Google Patents

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盖尔·麦金太尔
雷·塔比比亚扎
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Abstract

本发明提供了用于治疗人类转移性癌症的治疗和诊断方法及组合物。具体地，本发明提供了治疗方法和用于确定罹患癌症的个体是否对基于AXL诱饵蛋白的疗法有响应的方法，预测罹患癌症的个体对包含AXL诱饵蛋白的治疗的响应性的方法，以及为罹患癌症的个体选择疗法的方法。

Description

使用AXL诱饵受体的癌症诊断方法
相关申请
本申请要求于2020年7月19日提交的美国临时申请第63/053,679号的权益，该申请通过引用以其整体并入本文。
序列表
本申请包含在此提交的以“纸质副本”(PDF文件)形式和包含参考序列(SEQ IDNO:1和2)的计算机可读形式的文件(ST25格式文本文件)的序列表。序列表使用如37C.F.R.1.822中定义的氨基酸的标准三字母代码示出。
关于联邦赞助研究或开发的声明
本研究得到了美国德克萨斯州癌症预防和研究所(Cancer Prevention&ResearchInstitute of Texas)新公司产品开发奖(New Company Product Development Award)DP150127的支持。美国德克萨斯州可对针对本申请颁布的任何专利拥有权利。
技术领域
癌症是一组涉及具有扩散或侵袭身体其他部分的潜能的异常细胞生长的疾病。形成离散肿瘤块(即不包含囊肿或液体区域)的异常生长被定义为实体肿瘤。实体肿瘤可以是良性的(非癌症)或恶性的(癌症)。不同类型的实体肿瘤以形成它们的细胞类型被命名。实体肿瘤的实例是肉瘤、上皮癌(carcinoma)和淋巴瘤。衍生自两种血细胞谱系(骨髓和淋巴)中的任一种的癌症被定义为血液恶性肿瘤。这样的血液学恶性肿瘤也被称为血癌或液体肿瘤。液体肿瘤的实例包括多发性骨髓瘤、急性白血病(例如，11q23阳性急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病(acute myelocytic leukemia)、急性骨髓性白血病(acute myelogenous leukemia)和成髓细胞性白血病、早幼粒细胞白血病、骨髓单核细胞白血病(myelomonocytic leukemia)、单核细胞白血病和红白血病)、慢性白血病(例如，慢性髓细胞(粒细胞)白血病(chronic myelocytic(granulocytic)leukemia)、慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia)和慢性淋巴细胞白血病)、真性红细胞增多症、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(无痛性(indolent)和高级形式(high grade forms))、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、骨髓增生异常综合征、毛细胞白血病和骨髓发育不良。
癌症不是单细胞疾病，而是肿瘤细胞与周围基质和免疫细胞复杂相互作用的结果。癌症患者可用的治疗严重依赖于包括外科手术、细胞减少性疗法(cytoreductivetherapy)和细胞毒性化学疗法的组合疗法。遗憾的是，虽然在一些情况下有效，但对正常组织的副作用通常表现为剂量限制性毒性并且妨碍肿瘤根除。而且即使当这些不同疗法的副作用可被管理时，长期持续的响应往往难以捉摸；特别是对于治疗上难治的转移性疾病，情况更是如此。
近年来，对癌症的分子靶向疗法已示出对许多癌症的前景。靶向治疗方法的一个关键特征是可靠的诊断和预后生物标志物。由于AXL在生物学过程和肿瘤发生中的作用，AXL已经以一种新的生物标志物的形式出现。AXL属于受体酪氨酸激酶的TAM家族，包括Tyro3(或SKY)、AXL和MER(O’Bryan,JR,Molecular and Cellular Biology,5016-5031,1991)。AXL受体及其活化配体生长停滞特异性蛋白6(GAS6)是人类癌症的转移和治疗耐药性的重要驱动物。已经发现AXL-GAS6信号传导途径的过表达和活化在包括肾癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌和前列腺癌在内的许多种人类肿瘤中是重要的(Rankin,EK,PNAS,13373-13378,2014)，并且肿瘤中AXL和GAS6的表达增加在历史上与不良预后和降低的存活率相关，并与对常规化学治疗剂和靶向疗法的治疗耐药性有关。
鉴于GAS6和AXL在晚期和难治性癌症中发挥的关键作用，这个信号传导轴代表了治疗干预的有吸引力的靶。AXL靶向药物，无论是作为单一剂，或是与常规化学疗法或其他小分子抑制剂组合，都有可能改善许多患者的存活率。遗憾的是，GAS6和AXL之间的～30pM的异常强的结合亲和力使得竞争性拮抗剂的开发具有挑战性。AVB-500是一种治疗性重组融合蛋白，其已被示出通过以非常高的亲和力结合GAS6来中和GAS6活性(参见例如PCTWO2019/090227，其中AVB-500被称为AVB-S6-500)。在这样做时，AVB-500选择性地抑制AXL-GAS6信号通路，该通路在包括卵巢癌在内的多于一种癌症类型中上调。在临床前研究中，AXL-GAS6抑制已示出与多种抗癌疗法(包括放射疗法、免疫肿瘤剂和影响DNA复制和修复的化学治疗剂药物)组合的抗肿瘤活性。AVB-500目前正在临床研究中进行评价，并已被美国食品和药物管理局(The U.S.Food and Drug Administration)(FDA)授予对铂类耐药复发性卵巢癌的快速审核资格(Fast Track Designation)。
专利文件13/554,954；13/595,936；13/714,875；13/950,111；14/712,731；14/650,852；14/650,854；14/910,565；16/761,246；US2011/022125；US2013/056435；US2012/069841；US2013/074809；US2013/074786；US2013/074796；US2015/0315553的所有教导通过引用被明确并入本文。
发明的公开内容
本发明部分基于令人惊讶的发现，即在铂耐药性卵巢癌研究中，更高的血浆可溶性AXL/GAS6比率表现为与对AXL诱饵受体(AXL decoy receptor)(“AVB-500”)的响应相关。因此，本发明提供了使用AXL结合剂(AXL binding agents)(诸如AVB-500)进行的病理状况(诸如癌症)的诊断方法和生物标志物。
在一方面，本发明提供了一种诊断和选择患有癌症的受试者用于使用AXL结合剂进行治疗的方法，该方法包括：i)检测来自受试者的生物样品中的sAXL活性水平；ii)检测来自受试者的生物样品中的可溶性GAS6活性水平；并且iii)当sAXL/GAS6比率高时选择受试者进行治疗。在各种实施方案中，sAXL/GAS6比率选自由以下组成的组：大于0.8、大于0.85、大于0.9、大于0.95、大于1.0、大于1.05、大于1.1、大于1.15、大于1.2、大于1.25、大于1.3、大于1.35、大于1.4、大于1.45、大于1.5、大于2.0、大于2.5和大于3.0。在各种实施方案中，AXL结合剂是可溶性AXL变体多肽。
在另一方面，本发明提供了一种用于在患有癌症的受试者中治疗或延缓癌症进展的方法，方法包括向受试者施用治疗有效量的AXL结合剂；其中来自受试者的生物样品中的sAXL/GAS6比率高。在各种实施方案中，sAXL/GAS6比率选自由以下组成的组：大于0.8、大于0.85、大于0.9、大于0.95、大于1.0、大于1.05、大于1.1、大于1.15、大于1.2、大于1.25、大于1.3、大于1.35、大于1.4、大于1.45、大于1.5、大于2.0、大于2.5和大于3.0。在各种实施方案中，AXL结合剂是可溶性AXL变体多肽。
在另一方面，本发明提供了一种诊断和选择患有癌症的受试者用于使用AXL结合剂进行治疗的方法，该方法包括：i)检测来自受试者的生物样品中的sAXL磷酸化水平；ii)检测来自受试者的生物样品中的GAS6活性水平；并且iii)当AXL磷酸化水平和可溶性GAS6水平高时，选择受试者用于使用AXL结合剂进行治疗。在各种实施方案中，AXL磷酸化标志物选自由以下组成的组：Tyr698、Tyr702、Tyr703、Tyr779、Tyr821、Tyr866和Tyr929。
在一些实施方案中，AXL活性水平通过AXL mRNA表达(AXL蛋白表达水平)来测量。在一些实施方案中，GAS6活性水平通过GAS6 mRNA表达水平或GAS6蛋白表达水平来测量。在一些实施方案中，使用选自由以下组成的组的方法来确定蛋白质表达水平：免疫组织化学法(IHC)、免疫荧光、流式细胞术和蛋白质印迹。在一些实施方案中，使用选自由以下组成的组的方法来确定mRNA表达水平：定量聚合酶链式反应(qPCR)、逆转录qPCR(RT-qPCR)、RNA测序、微阵列分析、原位杂交和基因表达系列分析(SAGE)。
在一些实施方案中，生物样品选自由以下组成的组：组织样品、血液样品、血清样品、血浆样品、脑脊液(CSF)样品、腹水液样品和细胞培养样品。
在各种实施方案中，癌症选自由以下组成的组：B细胞淋巴瘤、肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、支气管癌、结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌、脑癌或中枢神经系统癌、外周神经系统癌、食道癌、宫颈癌、黑素瘤、子宫癌或子宫内膜癌、口腔或咽部的癌症、肝癌、肾癌、胆道癌、小肠癌或阑尾癌、唾液腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、骨肉瘤、软骨肉瘤、脂肪肉瘤、睾丸癌和恶性纤维组织细胞瘤、皮肤癌、头颈癌、淋巴瘤、肉瘤、多发性骨髓瘤和白血病。在一些实施方案中，癌症是卵巢癌。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌。
在一些实施方案中，癌症是过表达生物标志物GAS6和/或AXL的癌症。在一些实施方案中，癌症是复发性癌症。在一些实施方案中，癌症是对标准疗法耐受的人类转移性癌症。在一些实施方案中，人类转移性癌症是化疗耐药性癌症。在一些实施方案中，人类转移性癌症是铂耐药性癌症。
在各种实施方案中，用于治疗或延缓受试者中癌症进展的方法还包括选自由以下组成的组的第二疗法：小分子激酶抑制剂靶向疗法、手术、细胞减少性疗法、细胞毒性化学疗法和免疫疗法。在各种实施方案中，组合疗法将是协同的。在一些实施方案中，第二疗法是细胞减少性疗法，并且所述组合可以增加细胞减少性疗法的治疗指数。在一些实施方案中，细胞减少性疗法可以在DNA修复途径中起作用。在一些实施方案中，细胞减少性疗法是放射疗法。在一些实施方案中，所述组合可以是协同性的。
在一些实施方案中，第二疗法是选自由以下组成的组的化学治疗剂：柔红霉素、阿霉素(多柔比星)、表柔比星、伊达比星、安那霉素(annamycin)、MEN 10755、依托泊苷、替尼泊苷、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨(NAVELBINE)、长春地辛、文多灵(vindoline)、长春胺、二氯甲二乙胺(mechlorethamine)、环磷酰胺、美法仑(L-溶肉瘤素)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、链脲霉素、氯脲霉素、阿糖胞苷(CYTOSAR-U)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(FUdR)、硫代鸟嘌呤(6-硫代鸟嘌呤)、巯基嘌呤(6-MP)、喷司他丁、氟尿嘧啶(5-FU)、氨甲蝶呤、10-炔丙基-5,8-二脱氮叶酸(PDDF，CB3717)、5,8-二脱氮四氢叶酸(DDATHF)、甲酰四氢叶酸、顺铂(顺-DDP)、卡铂、奥沙利铂、羟基脲、吉西他滨和N-甲基肼。
在一些实施方案中，第二疗法将包括施用聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂。在一些实施方案中，PARP抑制剂选自由以下组成的组：ABT-767、AZD 2461、BGB-290、BGP 15、CEP 9722、E7016、E7449、氟唑帕利、INO1001、JPI 289、MP 124、尼拉帕利、奥拉帕利、ONO2231、卢卡帕利、SC 101914、他拉唑帕利、维利帕利、WW 46或其盐或衍生物、奥拉帕利、卢卡帕利、尼拉帕利、他拉唑帕利和维利帕利。在一些实施方案中，所述组合可以是协同性的。
在一些实施方案中，治疗方法将包括施用AXL结合剂与聚乙二醇脂质体多柔比星(PLD)的组合。在一些实施方案中，治疗方法将包括施用AXL结合剂与紫杉醇的组合。在一些实施方案中，所述组合可以是协同性的。
在一些实施方案中，第二疗法将包括选自但不限于以下的免疫疗法：使用针对特定肿瘤抗原的消耗性抗体的治疗；使用抗体-药物缀合物的治疗；使用针对共刺激性分子或共抑制性分子(免疫检查点)诸如CTLA-4、PD-1、OX-40、CD137、GITR、LAG3、TIM-3和VISTA的激动性抗体、拮抗性抗体或阻断性抗体的治疗；使用双特异性T细胞接合抗体
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诸如博纳吐单抗(blinatumomab)的治疗；涉及施用生物响应调节剂诸如IL-2、IL-12、IL-15、IL-21、GM-CSF、IFN-α、IFN-β和IFN-γ的治疗；使用治疗性疫苗诸如sipuleucel-T的治疗；使用树突状细胞疫苗或肿瘤抗原肽疫苗的治疗；使用嵌合抗原受体(CAR)-T细胞的治疗；使用CAR-NK细胞的治疗；使用肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)的治疗；使用过继转移的抗肿瘤T细胞(离体扩增的和/或TCR转基因的)的治疗；使用TALL-104细胞的治疗；和使用免疫刺激剂诸如Toll-样受体(TLR)激动剂CpG和咪喹莫特(imiquimod)的治疗；其中组合疗法提供了增加的对肿瘤细胞的效应细胞杀伤，即，当被共施用时，AXL结合剂和免疫疗法之间存在协同作用。
在一些实施方案中，AXL结合剂是可溶性AXL多肽。在一些实施方案中，可溶性AXL多肽是可溶性AXL变体多肽，其中所述可溶性AXL变体多肽缺少AXL跨膜结构域，缺少功能性纤连蛋白(FN)结构域，具有一个或更多个Ig1结构域，具有一个或更多个Ig2结构域，并且其中所述AXL变体多肽与野生型AXL相比表现出AXL变体多肽结合GAS6的增加的亲和力。
在一些实施方案中，可溶性AXL多肽是可溶性AXL变体多肽，其中所述可溶性AXL变体多肽缺少AXL跨膜结构域，缺少功能性纤连蛋白(FN)结构域，具有一个Ig1结构域，缺少功能性Ig2结构域，并且其中所述AXL变体多肽与野生型AXL相比表现出AXL变体多肽结合GAS6的增加的亲和力。
在一些实施方案中，AXL变体多肽是包含Fc结构域的融合蛋白。在一些实施方案中，变体多肽缺少AXL细胞内结构域。在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽还缺少功能性纤连蛋白(FN)结构域，并且其中所述变体多肽表现出该多肽结合GAS6的增加的亲和力。在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽包含相对于野生型AXL序列的至少一个氨基酸修饰。
在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽包含位于选自由以下组成的组的区域中的至少一个氨基酸修饰：1)在野生型AXL序列(SEQ ID NO:1)的15-50位之间，2)在野生型AXL序列(SEQ ID NO:1)的60-120位之间，和3)在野生型AXL序列(SEQ ID NO:1)的125-135位之间。
在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽在野生型AXL序列(SEQ ID NO:1)的以下位置处包含至少一个氨基酸修饰：19、23、26、27、32、33、38、44、61、65、72、74、78、79、86、87、88、90、92、97、98、105、109、112、113、116、118或127或其组合。
在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽包含至少一个选自由以下组成的组的氨基酸修饰：1)A19T，2)T23M，3)E26G，4)E27G或E27K，5)G32S，6)N33S，7)T38I，8)T44A，9)H61Y，10)D65N，11)A72V，12)S74N，13)Q78E，14)V79M，15)Q86R，16)D87G，17)D88N，18)I90M或I90V，19)V92A、V92G或V92D，20)I97R，21)T98A或T98P，22)T105M，23)Q109R，24)V112A，25)F113L，26)H116R，27)T118A，28)G127R或G127E和29)G129E及其组合。
在一些实施方案中，AXL变体多肽相对于野生型AXL序列(SEQ IDNO:1)在以下位置处包含氨基酸变化：(a)甘氨酸32；(b)天冬氨酸87；(c)缬氨酸92；和(d)甘氨酸127。
在一些实施方案中，AXL变体多肽相对于野生型AXL序列(SEQ ID NO:1)在以下位置处包含氨基酸变化：(a)天冬氨酸87和(b)缬氨酸92。
在一些实施方案中，AXL变体多肽相对于野生型AXL序列(SEQ ID NO:1)在以下位置处包含氨基酸变化：(a)甘氨酸32；(b)天冬氨酸87；(c)缬氨酸92；(d)甘氨酸127和(e)丙氨酸72。
在一些实施方案中，AXL变体多肽相对于野生型AXL序列(SEQ ID NO:1)在以下位置处包含氨基酸变化：丙氨酸72。
在一些实施方案中，AXL变体多肽的甘氨酸32残基被丝氨酸残基取代，天冬氨酸87残基被甘氨酸残基取代，缬氨酸92残基被丙氨酸残基取代，或甘氨酸127残基被精氨酸残基取代，或其组合。
在一些实施方案中，AXL变体多肽残基的天冬氨酸87残基被甘氨酸残基取代，或缬氨酸92残基被丙氨酸残基取代，或其组合。
在一些实施方案中，AXL变体多肽的丙氨酸72残基被缬氨酸残基取代。
在一些实施方案中，AXL变体多肽的甘氨酸32残基被丝氨酸残基取代，天冬氨酸87残基被甘氨酸残基取代，缬氨酸92残基被丙氨酸残基取代，甘氨酸127残基被精氨酸残基取代，或丙氨酸72残基被缬氨酸残基取代，或其组合。
在一些实施方案中，AXL变体多肽相对于野生型AXL序列(SEQ ID NO:1)在以下位置处包含氨基酸变化：(a)谷氨酸26；(b)缬氨酸79；(c)缬氨酸92；和(d)甘氨酸127。
在一些实施方案中，AXL变体多肽的谷氨酸26残基被甘氨酸残基取代，缬氨酸79残基被甲硫氨酸残基取代，缬氨酸92残基被丙氨酸残基取代，或甘氨酸127残基被精氨酸残基取代，或其组合。
在一些实施方案中，AXL变体多肽包含选自由以下组成的组的至少一个氨基酸区域：野生型AXL多肽(SEQ ID NO:1)的氨基酸区域19-437、130-437、19-132、21-121、26-132、26-121和1-437，并且其中一个或更多个氨基酸修饰发生在所述氨基酸区域中。
在一些实施方案中，AXL变体多肽相对于野生型AXL序列(SEQ ID NO:1)在以下位置处包含氨基酸变化：(a)甘氨酸32；(b)天冬氨酸87；(c)丙氨酸72和缬氨酸92。
在一些实施方案中，AXL变体多肽的甘氨酸32被丝氨酸残基取代，天冬氨酸87被甘氨酸残基取代，丙氨酸72被缬氨酸残基取代，并且缬氨酸92被丙氨酸残基取代，或其组合。
在一些实施方案中，可溶性AXL多肽是包含Fc结构域的融合蛋白，并且其中AXL变体相对于野生型AXL序列(SEQ ID NO:1)在以下位置处包含氨基酸变化：(a)甘氨酸32；(b)天冬氨酸87；(c)丙氨酸72；和(d)缬氨酸92。
在一些实施方案中，可溶性AXL多肽是包含Fc结构域的融合蛋白，并且其中甘氨酸32被丝氨酸残基取代，天冬氨酸87被甘氨酸残基取代，丙氨酸72被缬氨酸残基取代，并且缬氨酸92被丙氨酸残基取代，或其组合。
在一些实施方案中，可溶性AXL多肽是包含Fc结构域的融合蛋白，并且其中所述AXL变体相对于野生型AXL序列(SEQ ID NO:1)在以下位置处包含氨基酸变化：(a)甘氨酸32；(b)天冬氨酸87；(c)丙氨酸72；(d)缬氨酸92；和(e)甘氨酸127。
在一些实施方案中，可溶性AXL多肽是包含Fc结构域的融合蛋白，并且其中甘氨酸32被丝氨酸残基取代，天冬氨酸87被甘氨酸残基取代，丙氨酸72被缬氨酸残基取代，缬氨酸92被丙氨酸残基取代，并且甘氨酸127被精氨酸残基取代，或其组合。
在一些实施方案中，可溶性AXL多肽是包含Fc结构域、缺少功能性FN结构域的融合蛋白，并且其中所述AXL变体相对于野生型AXL序列(SEQ ID NO:1)在以下位置处包含氨基酸变化：(a)甘氨酸32；(b)天冬氨酸87；(c)丙氨酸72；和(d)缬氨酸92。
在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽是包含Fc结构域、缺少功能性FN结构域的融合蛋白，并且其中甘氨酸32被丝氨酸残基取代，天冬氨酸87被甘氨酸残基取代，丙氨酸72被缬氨酸残基取代，并且缬氨酸92被丙氨酸残基取代，或其组合。
在一些实施方案中，可溶性AXL多肽是包含Fc结构域、缺少功能性FN结构域的融合蛋白，并且其中所述AXL变体相对于野生型AXL序列(SEQ ID NO:1)在以下位置处包含氨基酸变化：(a)甘氨酸32；(b)天冬氨酸87；(c)丙氨酸72；(d)缬氨酸92；和(e)甘氨酸127。
在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽是包含Fc结构域、缺少功能性FN结构域的融合蛋白，并且其中甘氨酸32被丝氨酸残基取代，天冬氨酸87被甘氨酸残基取代，丙氨酸72被缬氨酸残基取代，缬氨酸92被丙氨酸残基取代，并且甘氨酸127被精氨酸残基取代，或其组合。
在一些实施方案中，可溶性AXL多肽是包含Fc结构域、缺少功能性FN结构域、缺少Ig2结构域的融合蛋白，并且其中所述AXL变体相对于野生型AXL序列(SEQ ID NO:1)在以下位置处包含氨基酸变化：(a)甘氨酸32；(b)天冬氨酸87；(c)丙氨酸72和(d)缬氨酸92。
在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽是包含Fc结构域、缺少功能性FN结构域、缺少Ig2结构域的融合蛋白，并且其中甘氨酸32被丝氨酸残基取代，天冬氨酸87被甘氨酸残基取代，丙氨酸72被缬氨酸残基取代，并且缬氨酸92被丙氨酸残基取代，或其组合。
在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽是包含Fc结构域、缺少功能性FN结构域、缺少Ig2结构域的融合蛋白，并且其中所述AXL变体相对于野生型AXL序列(SEQ ID NO:1)在以下位置处包含氨基酸变化：(a)甘氨酸32；(b)天冬氨酸87；(c)丙氨酸72；(d)缬氨酸92；和(e)甘氨酸127。
在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽是包含Fc结构域、缺少功能性FN结构域、缺少Ig2结构域的融合蛋白，并且其中甘氨酸32被丝氨酸残基取代，天冬氨酸87被甘氨酸残基取代，丙氨酸72被缬氨酸残基取代，缬氨酸92被丙氨酸残基取代，并且甘氨酸127被精氨酸残基取代，或其组合。
在一些实施方案中，可溶性AXL结合剂是包括使用AXL诱饵受体的融合蛋白，该AXL诱饵受体包含可溶性AXL变体多肽，该可溶性AXL变体多肽相对于野生型AXL序列(SEQ IDNO:1)在以下位置包含氨基酸变化：(a)甘氨酸32；(b)天冬氨酸87；(c)丙氨酸72；(d)缬氨酸92；和(e)甘氨酸127，缺少AXL跨膜结构域，缺少功能性FN结构域，并且所述融合蛋白包含通过肽接头与可溶性AXL变体多肽连接的Fc结构域(下文称为AVB-500)。
在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽对GAS6具有至少约1x10-8M、1x10-9 M、1x10-10 M、1x10-11 M或1x10-12 M的亲和力。
在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽对GAS6表现出的亲和力是野生型AXL多肽的亲和力的至少约5倍强、至少约10倍强或至少约20倍强。
在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽还包含接头。在一些实施方案中，接头包含一个或更多个(GLY)4SER单元。在一些实施方案中，接头包含1个、2个、3个或5个(GLY)4SER单元。
在一些实施方案中，被施用至患者的可溶性AXL变体多肽的剂量选自由以下组成的组：约0.5mg/kg、约1.0mg/kg、约1.5mg/kg、约2.0mg/kg、约2.5mg/kg、约3.0mg/kg、约3.5mg/kg、约4.0mg/kg、约4.5mg/kg、约5.0mg/kg、约5.5mg/kg、约6.0mg/kg、约6.5mg/kg、约7.0mg/kg、约7.5mg/kg、约8.0mg/kg、约8.5mg/kg、约9.0mg/kg、约9.5mg/kg、约10.0mg/kg、约10.5mg/kg、约11.0mg/kg、约11.5mg/kg、约12.0mg/kg、约12.5mg/kg、约13.0mg/kg、约13.5mg/kg、约14.0mg/kg、约14.5mg/kg、约15.0mg/kg、约15.5mg/kg、约16.0mg/kg、约16.5mg/kg、约17.0mg/kg、约17.5mg/kg、约18.0mg/kg、约18.5mg/kg、约19.0mg/kg、约19.5mg/kg和约20.0mg/kg。在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽将以每周20mg/kg的剂量作为IV输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽将以每周15mg/kg的剂量作为IV输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽将以每周10mg/kg的剂量作为IV输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽将以每周5mg/kg的剂量作为IV输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽将以每周2.5mg/kg的剂量作为IV输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽将以每周1mg/kg的剂量作为IV输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽将以每14天20mg/kg的剂量作为IV输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽将以每14天15mg/kg的剂量作为IV输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽将以每14天10mg/kg的剂量作为IV输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽将以每14天5mg/kg的剂量作为IV输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽将以每14天2.5mg/kg的剂量作为IV输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽将以每14天1mg/kg的剂量作为IV输注剂在30分钟或60分钟内给予。
附图简述
图1是描绘PFS随着sAXL/GAS6比率而变化的散点图。
图2是描绘AVB-500P1b铂耐药性卵巢癌(PROC)研究中基线血清AXL/GAS6比率(左纵轴)与临床响应比率的相关性的散点图。
图3A和图3B是条形图，描绘了(A)具有<3个月无铂间隔的患者中AVB-500+PAC的临床响应和(B)具有<3个月无铂间隔的患者中化学疗法的临床响应。
图4A和图4B是条形图，描绘了(A)第三线和第四线中AVB-500+PAC的临床响应和(B)第三线和第四线中化学疗法的临床响应。
用于实施本发明的方式
除非本文另有定义，否则与本发明相关使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文另有要求，否则单数术语应包括复数，并且复数术语应包括单数。通常，本文描述的关于细胞和组织培养、分子生物学、免疫学、微生物学、遗传学及蛋白和核酸化学和杂交使用的命名和技术是本领域常用和熟知的那些。除非另有指示，否则本发明的方法和技术通常根据本领域熟知的常规方法和贯穿本说明书中引用和讨论的各种一般和更具体的参考文献中的描述来进行。参见例如，Green和Sambrook,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,4th ed.,Cold Spring Harbor LaboratoryPress,Cold Spring Harbor,N.Y.(2012)，通过引用并入本文。酶促反应和纯化技术根据生产商的说明书进行，如本领域通常完成或如本文描述的。本文描述的关于分析化学、合成有机化学和药物及制药化学使用的命名以及实验程序和技术是本领域通常使用和熟知的那些。对于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及受试者治疗使用标准技术。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白”在本文中可互换使用，以指两个或更多个氨基酸残基的聚合物。这些术语适用于其中一个或更多个氨基酸残基是对应的天然存在的氨基酸的人工化学模拟物的氨基酸聚合物，以及天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。术语“抗体(antibody)”和“抗体(antibodies)”在本文中可互换使用，并且指能够与通常被称为抗原的另一种分子相互作用和/或结合的多肽。抗体可以包括例如“抗原结合多肽”或“靶分子结合多肽”。本发明的抗原可以包括例如本发明中描述的任何多肽。
术语“氨基酸”是指天然存在的氨基酸和合成氨基酸，以及以类似于天然存在的氨基酸的方式发挥功能的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的那些氨基酸，以及后来被修饰的那些氨基酸，例如，羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和O-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物是指具有与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构(即，α-碳与氢、羧基基团、氨基基团和R基团结合)的化合物，例如，高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍。这样的类似物具有修饰的R基团(例如，正亮氨酸)或修饰的肽主链，但保留与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸模拟物是指具有与氨基酸的一般化学结构不同的结构、但以类似于天然存在的氨基酸的方式发挥功能的化合物。本发明中用于表示氨基酸的所有单字母都是根据本领域常用的公认氨基酸符号使用的，例如，A意指丙氨酸，C意指半胱氨酸，等等。氨基酸由相关位置之前和之后的单字母表示，以反映从原始氨基酸(位置之前)向改变后的氨基酸(位置之后)的变化。例如，A19T意指在位置19处的氨基酸丙氨酸被改变为苏氨酸。
术语“肿瘤”，如本文使用的，是指所有赘生性细胞生长和增殖(不论是恶性或良性)以及所有癌前和癌性细胞和组织。术语“癌症”、“癌性”、“细胞增殖性紊乱”、“增殖性紊乱”和“肿瘤”在本文提到时并不相互排斥。
术语“癌症”、“赘生物”和“肿瘤”在本文中可互换使用，以指表现出自主的、不受调控的生长的细胞，使得它们表现出异常的生长表型，其特征在于极大地损失对细胞增殖的控制。通常，本申请中待检测、分析、分类或治疗的感兴趣的细胞包括癌前(例如，良性)细胞、恶性细胞、转移前细胞和非转移性细胞。
术语“原发性肿瘤”是指位于细胞的自发、失调性生长开始的解剖部位(例如原始癌性肿瘤的器官)处的所有赘生性细胞生长和增殖(不论是恶性或良性)以及所有癌前和癌性细胞和组织。原发性肿瘤不包括转移。
癌症的“病理学”包括所有损害患者健康的现象。这包括但不限于异常或不可控的细胞生长、原发性肿瘤生长和形成、转移、干扰邻近细胞的正常功能、以异常水平释放细胞因子或其他分泌产物、阻抑或加重炎性应答或免疫应答、赘生物形成、癌前病变、恶性肿瘤、侵袭周围或远处的组织或器官诸如淋巴结等。
如本文使用的，术语“癌症复发”和“肿瘤复发”及其语法变体是指在癌症诊断后赘生性或癌性细胞的进一步生长。特别地，当进一步的癌性细胞生长发生于癌性组织中时，复发可能发生。类似地，“肿瘤扩散”发生在肿瘤细胞扩散到局部或远端组织和器官中时；因此，肿瘤扩散包括肿瘤转移。“肿瘤侵袭”发生在肿瘤生长局部扩散而通过压迫、破坏或阻止正常器官功能而损害所涉及的组织的功能时。
如本文使用的，术语“转移”是指癌性肿瘤在与原始癌性肿瘤的器官不直接相连的器官或身体部分中的生长。转移将被理解为包括微转移，微转移是在与原始癌性肿瘤的器官(例如，包含原发性肿瘤的器官)不直接相连的器官或身体部分中检测不到的量的癌性细胞的存在。转移也可以被定义为一个过程的若干步骤，诸如癌细胞从原始肿瘤部位(例如原发性肿瘤部位)离开，以及癌细胞迁移和/或侵袭到身体的其他部分。
取决于癌症的性质，获得适当的患者样品。如本文使用的，措辞“癌性组织样品”是指从癌性肿瘤获得的任何细胞。在尚未转移的实体肿瘤(例如原发性肿瘤)的情况下，通常从手术取出的肿瘤获得组织样品，并且准备通过常规技术测试。
“早期癌症”或“早期肿瘤”意指非侵袭性或转移性的癌症，或者被分类为0期、1期或2期癌症。癌症的实例包括但不限于上皮癌、淋巴瘤、母细胞瘤(包括髓母细胞瘤和视网膜母细胞瘤)、肉瘤(包括脂肪肉瘤和滑膜细胞肉瘤)、神经内分泌肿瘤(包括类癌瘤、胃泌素瘤和胰岛细胞癌)、间皮瘤、神经鞘瘤(包括听神经瘤)、脑膜瘤、腺癌、黑素瘤和白血病或淋巴性恶性肿瘤。这样的癌症的更具体的实例包括膀胱癌(例如，尿路上皮膀胱癌(例如，移行细胞癌或尿路上皮癌、非肌层浸润性膀胱癌、肌层浸润性膀胱癌和转移性膀胱癌)和非尿路上皮性膀胱癌)，鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌)，肺癌，包括小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺的腺癌以及肺的鳞状上皮癌，腹膜癌、肝细胞癌、胃部(gastric)癌或胃(stomach)癌，其包括胃肠道癌，胰腺癌，恶性胶质瘤，宫颈癌，卵巢癌，肝癌，肝细胞瘤，乳腺癌(包括转移性乳腺癌)，结肠癌，直肠癌，结肠直肠癌，子宫内膜上皮癌或子宫上皮癌，唾液腺上皮癌，肾脏癌或肾癌，前列腺癌，外阴癌，甲状腺癌，肝上皮癌，肛门上皮癌，阴茎上皮癌，Merkel细胞癌、蕈样真菌病、睾丸癌、食道癌、胆道肿瘤以及头颈癌和血液恶性肿瘤。
用本发明的方法治疗的感兴趣的肿瘤包括实体肿瘤，例如上皮癌、神经胶质瘤、黑素瘤、肉瘤等。特别感兴趣的是卵巢癌和乳腺癌。上皮癌包括多种腺癌，例如在前列腺、肺等中的腺癌；肾上腺皮质上皮癌；肝细胞上皮癌；肾细胞上皮癌、卵巢上皮癌、原位上皮癌、导管上皮癌、乳腺上皮癌、基底细胞上皮癌；鳞状细胞上皮癌；移行细胞上皮癌；结肠上皮癌；鼻咽上皮癌；多房囊性肾细胞上皮癌；燕麦细胞上皮癌、大细胞肺上皮癌；小细胞肺上皮癌等。上皮癌可见于前列腺、胰腺、结肠、脑(例如，胶质母细胞瘤)、肺、乳腺、皮肤等。名称软组织肿瘤中包括源自成纤维细胞、肌成纤维细胞、组织细胞、血管细胞/内皮细胞和神经鞘细胞的赘生物。结缔组织的肿瘤包括肉瘤；组织细胞瘤；纤维瘤；骨骼软骨肉瘤；骨外黏液样软骨肉瘤；透明细胞肉瘤；纤维肉瘤等。血液学癌症包括白血病和淋巴瘤，例如皮肤T细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)等。在一些实施方案中，癌症是卵巢癌。在一些实施方案中，癌症是过表达生物标志物GAS6和/或AXL的癌症。在一些实施方案中，患者先前对用抗癌疗法的治疗有响应，但是在疗法停止后，遭受复发(下文中的“复发性癌症”)。在一些实施方案中，癌症对标准疗法耐受。在一些实施方案中，癌症是化疗耐药性癌症。在一些实施方案中，癌症是铂耐药性癌症。
“肿瘤免疫”是指肿瘤逃避免疫识别和清除的过程。因此，作为一种治疗概念，当这样的逃避被减弱时，肿瘤免疫被“治疗”，并且肿瘤被免疫系统识别和攻击。肿瘤识别的实例包括肿瘤结合、肿瘤收缩和肿瘤清除。
如本文使用的术语“样品”是指从感兴趣的受试者和/或个体获得或衍生的组合物，其包括例如基于物理、生物化学、化学和/或生理特征来表征和/或鉴定的细胞和/或其他分子实体。例如，短语“疾病样品”及其变化形式是指从感兴趣的受试者获得的任何样品，其预期或已知包含待表征的细胞和/或分子实体。样品包括但不限于组织样品、原代或培养的细胞或细胞系、细胞上清液、细胞裂解物、血小板、血清、血浆、玻璃体液、淋巴液、滑液、卵泡液、精液、羊水、乳、全血、血来源的细胞、尿液、脑脊液、唾液、痰、泪、汗液、粘液、肿瘤裂解物和组织培养基、组织提取物诸如均质化组织、肿瘤组织、细胞提取物及其组合。
“组织样品”或“细胞样品”意指从受试者或个体的组织中获得的相似细胞的集合。组织或细胞样品的来源可以是来自新鲜、冷冻和/或保存的器官、组织样品、活检和/或抽出物的固体组织；血液或任何血液成分，诸如血浆；体液，诸如脑脊液、羊水、腹膜液或间质液；来自受试者妊娠或发育中任何时间的细胞。组织样品也可以是原代或培养的细胞或细胞系。任选地，组织或细胞样品从疾病组织/器官获得。例如，“肿瘤样品”是从肿瘤或其他癌性组织获得的组织样品。组织样品可以包含细胞类型的混合群体(例如，肿瘤细胞和非肿瘤细胞、癌细胞和非癌细胞)。组织样品可以包含不与自然界中的组织天然彼此混合的化合物，诸如防腐剂、抗凝血剂、缓冲液、固定剂、营养物、抗生素等。
术语“检测”包括任何检测手段，包括直接和间接检测。
如本文使用的术语“生物标志物”是指可以在样品中检测到的指标，例如预测性、诊断性和/或预后性指标。生物标志物可以用作以某些分子、病理学、组织学和/或临床特征为特征的疾病或紊乱(例如，癌症)的特定亚型的指标。在一些实施方案中，生物标志物是基因。生物标志物包括但不限于多核苷酸(例如DNA和/或RNA)、多核苷酸拷贝数的改变(例如DNA拷贝数)、多肽、多肽修饰和多核苷酸修饰(例如翻译后修饰)、糖类(carbohydrates)和/或基于糖脂的分子标志物。
如本文使用的，当评价生物标志物AXL和GAS6时，当所述比率大于0.8时，AXL/GAS6比率被定义为“高”。
“持续响应”是指在停止治疗后对减少肿瘤生长的持续作用。例如，与施用阶段开始时的尺寸相比，肿瘤尺寸可以保持相同或更小。在一些实施方案中，持续响应具有至少与治疗持续时间相同、至少是治疗持续时间长度的1.5倍、2.0倍、2.5倍或3.0倍的持续时间。
如本文使用的，“减少或抑制癌症复发”意指减少或抑制肿瘤或癌症复发或肿瘤或癌症进展。如本文公开的，癌症复发和/或癌症进展包括但不限于癌症转移。
如本文使用的，“完全响应”或“CR”是指所有靶病变的消失。
如本文使用的，“部分响应”或“PR”是指以基线最长直径的总和(SLD)为参考，靶病变的SLD减少至少30％。
如本文使用的，“稳定性疾病”或“SD”是指以自治疗开始以来最小的SLD为参考，靶病变既没有足够收缩以符合PR，也没有足够增加以符合PD。
如本文使用的，“进行性疾病”或“PD”是指以自治疗开始以来记录的最小SLD作为参考，靶病变的SLD增加至少20％或存在一个或更多个新病变。
如本文使用的，“无进展存活期”(PFS)是指在治疗期间和治疗之后所治疗的疾病(例如，癌症)没有恶化的时间长度。无进展存活期可以包括患者经历完全响应或部分响应的时间量，以及患者经历稳定性疾病的时间量。
如本文使用的，“总体响应率”或“客观响应率”(ORR)是指完全响应(CR)率和部分响应(PR)率的总和。
如本文使用的，“总存活率”(OS)是指组中在特定持续时间后可能活着的个体的百分比。
AXL或其配体GAS6(“AXL结合剂”)的“抑制剂”、“活化剂”和“调节剂”分别用于指使用对受体或配体结合或信号传导的体外和体内测定鉴定的抑制性分子、活化性分子或调节性分子，例如，配体、受体、激动剂、拮抗剂及其同源物和模拟物。
具有期望的药理学活性的AXL结合剂可以在生理上可接受的载体中被施用至宿主，以调节AXL/GAS6功能。治疗剂可以各种方式(口服、表面(topically)、肠胃外例如静脉内、皮下、腹膜内、通过病毒感染、血管内等)施用。静脉内递送是特别感兴趣的。根据引入的方式，化合物可以以各种方式配制。制剂中治疗活性化合物的浓度可从约0.1wt.％-100wt.％变化。
药物组合物可以以各种形式来制备，诸如颗粒、片剂、丸剂、栓剂、胶囊、悬浮液、药膏、洗剂等。适于口服和表面使用的药用级有机或无机载体和/或稀释剂可以用于制成含有治疗活性化合物的组合物。本领域已知的稀释剂包括水性介质、植物油和动物油以及脂肪。稳定剂、润湿剂和乳化剂、用于改变渗透压的盐或用于确保适当的pH值的缓冲剂以及皮肤渗透增强剂可以被用作辅助剂。
“药学上可接受的赋形剂”意指可用于制备药物组合物的通常为安全的、无毒性的且合意的赋形剂，并且包括对于兽医使用以及人类药物使用可接受的赋形剂。这样的赋形剂可以是固体、液体、半固体的，或者在气雾剂组合物的情况下是气体的。
术语“药学上可接受的”、“生理上可耐受的”及其语法变化形式在其述及组合物、载体、稀释剂和试剂时可互换使用，并且表示这些物质能够向人类施用或对人类施用，而不会产生将妨碍组合物施用的程度的不期望的生理作用。
“剂量单位”是指物理上离散的单位，适合作为用于待治疗的特定个体的单位剂量。每个单位可以含有与所需的药物载体关联的、被计算为产生期望的治疗作用的预定量的活性化合物。剂量单位形式的规格可以由以下决定：(a)活性化合物的独特特征和要达到的特定治疗作用，以及(b)形成这样的活性化合物的技术中的固有限制。
术语“受试者”、“个体”和“患者”在本文中可互换使用，以指被评估治疗和/或正被治疗的哺乳动物。在实施方案中，哺乳动物是人类。术语“受试者”、“个体”和“患者”因此包括患有癌症的个体，包括那些已经接受切除术(外科手术)以去除癌性组织的个体或待接受切除术(外科手术)以去除癌性组织的候选个体，所述癌症包括但不限于卵巢或前列腺的腺癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤等。受试者可以是人类，但也包括其他哺乳动物，特别是可用作人类疾病实验室模型的那些哺乳动物，例如小鼠、大鼠等。
术语“诊断”在本文中用于指鉴定分子或病理状态、疾病或状况，例如鉴定病毒感染。
如本文使用的，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”等是指为了获得作用的目的而施用剂或进行程序。所述作用在完全或部分预防疾病或其症状方面可以是预防性的，和/或在实现部分或完全治愈疾病和/或疾病的症状方面可以是治疗性的。如本文使用的，“治疗”涵盖对哺乳动物特别是人类的任何病毒感染或暴露的任何治疗，并且包括：(a)预防感染；(b)抑制感染，即，阻止其发展；和(c)缓解疾病，即，引起感染消退。
治疗可以指在治疗或改善或预防癌症方面任何成功指标，包括任何客观或主观的参数，诸如症状的减少、缓解、减弱或者使疾病状况对于受试者更耐受；减慢退变或衰退的速率；或者使退变的终点不那么虚弱。症状的治疗或改善可以基于客观或主观的参数；包括医师检查的结果。相应地，术语“治疗”包括施用本发明的化合物或剂，以预防或延迟、缓解或阻止或抑制症状或状况的发展。术语“治疗作用”是指减少、消除或防止受试者的疾病、疾病的症状或疾病的副作用。
“治疗有效量”是指当被施用至受试者以治疗乳腺癌或卵巢癌时，足以影响这样的癌症治疗的化合物的量。“治疗有效量”可以根据例如所选的可溶性AXL变体多肽、癌症的阶段、患者的年龄、体重和/或健康状况以及开处方的医师的判断而不同。在任何特定情况下的合适的量可以容易地由本领域技术人员确定，或者能够通过常规实验来确定。
措辞“确定治疗功效”及其变化形式可以包括用于确定治疗为受试者提供益处的任何方法。术语“治疗功效”及其变化形式通常通过与疾病相关的一种或更多种体征或症状的缓解来表示，并且可以由本领域技术人员容易地确定。“治疗功效”也可以指防止或改善通常与疾病的标准或非标准治疗相关的毒性的体征和症状。治疗功效的确定通常是适应症和疾病特异性的，并且可以包括本领域已知或可用的用于确定治疗为患者提供有益作用的任何方法。例如，治疗功效的证据可以包括但不限于疾病或适应症的缓解。此外，治疗功效还可包括受试者的整体健康的总体改善，诸如但不限于患者生活质量的提高、预测的受试者存活率的增加、抑郁的降低或适应症复发率的降低(缓解时间的增加)。(参见例如，Physicians’Desk Reference(2010))。
在癌症或肿瘤的情况下，有效量的药物可以具有以下作用：减少癌细胞数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即，在一定程度上减缓或期望地停止)癌细胞向外周器官的浸润；抑制(即，在一定程度上减缓并期望地停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与紊乱相关的一种或更多种症状。有效量可以以一次或更多次施用来施用。为了本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效量是足以直接或间接完成预防性或治疗性治疗的量。如在临床背景下所理解的，药物、化合物或药物组合物的有效量可以与另一种药物、化合物或药物组合物联合获得，或可以不联合而获得。因此，“有效量”可以在施用一种或更多种治疗剂的背景下考虑，并且如果与一种或更多种其他剂联合，可以或已经达到期望的结果，则单一剂可以被认为是以有效量被给予。
如本文使用的，“与......联合”是指除了一种治疗模式外还施用另一种治疗模式。因此，“与......联合”是指在对个体施用一种治疗模式之前、期间或之后施用另一种治疗模式。
在某些实施方案中，“与......组合”、“组合疗法”和“组合产品”是指第一治疗剂和如本文使用的化合物向患者的同时施用。在一些实施方案中，组合产品不同时施用。当组合施用时，每种组分可以在同一时间施用或在不同的时间点以任何顺序依次施用。因此，每种组分可以被单独施用，但时间上足够接近以便提供期望的治疗作用。
将已知的癌症治疗药物与本发明的药物组合物“伴随施用”意指，在已知药物和本发明的组合物都具有治疗作用的时间施用该药物和AXL变体。这样的伴随施用可以包括相对于本发明的化合物的施用，同时(即在同一时间)、在前或随后施用该药物。本领域普通技术人员将不难确定特定药物和本发明的组合物的适当的施用时机、顺序和剂量。
如本文使用的，术语“相关(correlate)”或“与...相关(correlate with)”及类似术语是指两个事件的实例之间的统计关联，其中事件包括数字、数据集等。例如，当事件涉及数字时，正相关(本文中也被称为“直接相关”)意指随着一个数字增加，另一个数字也增加。负相关(本文中也被称为“逆相关”)意指随着一个数字增加，另一个数字减少。
示例性实施方案
在一方面，本发明提供了一种诊断和选择患有癌症的受试者用于使用AXL结合剂进行治疗的方法，该方法包括：i)检测来自受试者的生物样品中的sAXL活性水平；ii)检测来自受试者的生物样品中的可溶性GAS6活性水平；并且iii)当sAXL/GAS6比率高时选择受试者进行治疗。在各种实施方案中，sAXL/GAS6比率选自由以下组成的组：大于0.8、大于0.85、大于0.9、大于0.95、大于1.0、大于1.05、大于1.1、大于1.15、大于1.2、大于1.25、大于1.3、大于1.35、大于1.4、大于1.45、大于1.5、大于2.0、大于2.5和大于3.0。在各种实施方案中，AXL结合剂是AXL变体多肽(也称为“AXL诱饵受体”)。在一些实施方案中，可溶性AXL结合剂是包括使用AXL诱饵受体的融合蛋白，该AXL诱饵受体包含可溶性AXL变体多肽，该可溶性AXL变体多肽相对于野生型AXL序列(SEQ ID NO:1)在以下位置包含氨基酸变化：(a)甘氨酸32；(b)天冬氨酸87；(c)丙氨酸72；(d)缬氨酸92；和(e)甘氨酸127，缺少AXL跨膜结构域，缺少功能性FN结构域，并且所述融合蛋白包含通过肽接头(SEQ ID NO:2)与可溶性AXL变体多肽连接的Fc结构域(下文称为AVB-500)。
在另一方面，本发明提供了一种用于在患有癌症的受试者中治疗或延缓癌症进展的方法，包括向受试者施用治疗有效量的AXL结合剂；其中来自受试者的生物样品中的sAXL/GAS6比率高。在各种实施方案中，sAXL/GAS6比率选自由以下组成的组：大于0.8、大于0.85、大于0.9、大于0.95、大于1.0、大于1.05、大于1.1、大于1.15、大于1.2、大于1.25、大于1.3、大于1.35、大于1.4、大于1.45、大于1.5、大于2.0、大于2.5和大于3.0。在各种实施方案中，AXL结合剂是AXL变体多肽(也称为“AXL诱饵受体”)。在一些实施方案中，可溶性AXL结合剂是包括使用AXL诱饵受体的融合蛋白，该AXL诱饵受体包含可溶性AXL变体多肽，该可溶性AXL变体多肽相对于野生型AXL序列(SEQ ID NO:1)在以下位置包含氨基酸变化：(a)甘氨酸32；(b)天冬氨酸87；(c)丙氨酸72；(d)缬氨酸92；和(e)甘氨酸127，缺少AXL跨膜结构域，缺少功能性FN结构域，并且所述融合蛋白包含通过肽接头与可溶性AXL变体多肽连接的Fc结构域(例如AVB-500)。
在另一方面，本发明提供了一种诊断和选择患有癌症的受试者用于使用AXL结合剂进行治疗的方法，该方法包括：i)检测来自受试者的生物样品中的sAXL磷酸化水平；ii)检测来自受试者的生物样品中的GAS6活性水平；并且iii)当AXL磷酸化水平和可溶性GAS6水平高时，选择受试者用于使用AXL结合剂进行治疗。在各种实施方案中，AXL磷酸化标志物选自由以下组成的组：Tyr698、Tyr702、Tyr703、Tyr779、Tyr821、Tyr866和Tyr929。在各种实施方案中，sAXL/GAS6比率选自由以下组成的组：大于0.8、大于0.85、大于0.9、大于0.95、大于1.0、大于1.05、大于1.1、大于1.15、大于1.2、大于1.25、大于1.3、大于1.35、大于1.4、大于1.45、大于1.5、大于2.0、大于2.5和大于3.0。在各种实施方案中，AXL结合剂是AXL变体多肽(也称为“AXL诱饵受体”)。在一些实施方案中，可溶性AXL结合剂是包括使用AXL诱饵受体的融合蛋白，该AXL诱饵受体包含可溶性AXL变体多肽，该可溶性AXL变体多肽相对于野生型AXL序列(SEQ ID NO:1)在以下位置包含氨基酸变化：(a)甘氨酸32；(b)天冬氨酸87；(c)丙氨酸72；(d)缬氨酸92；和(e)甘氨酸127，缺少AXL跨膜结构域，缺少功能性FN结构域，并且所述融合蛋白包含通过肽接头与可溶性AXL变体多肽连接的Fc结构域(例如AVB-500)。
在各种实施方案中，癌症选自由以下组成的组：B细胞淋巴瘤、肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、支气管癌、结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌、脑癌或中枢神经系统癌、外周神经系统癌、食道癌、宫颈癌、黑素瘤、子宫癌或子宫内膜癌、口腔或咽部的癌症、肝癌、肾癌、胆道癌、小肠癌或阑尾癌、唾液腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、骨肉瘤、软骨肉瘤、脂肪肉瘤、睾丸癌和恶性纤维组织细胞瘤、皮肤癌、头颈癌、淋巴瘤、肉瘤、多发性骨髓瘤和白血病。
在一些实施方案中，癌症是过表达生物标志物GAS6和/或AXL的癌症。在一些实施方案中，癌症是复发性癌症。在一些实施方案中，癌症是对标准疗法耐受的人类转移性癌症。在一些实施方案中，人类转移性癌症是化疗耐药性癌症。在一些实施方案中，人类转移性癌症是铂耐药性癌症。
在各种实施方案中，用于治疗或延缓受试者中癌症进展的方法还包括选自由以下组成的组的第二疗法：小分子激酶抑制剂靶向疗法、手术、细胞减少性疗法、细胞毒性化学疗法和免疫疗法。在各种实施方案中，组合疗法将是协同性的。在一些实施方案中，第二疗法是细胞减少性疗法，并且所述组合可以增加细胞减少性疗法的治疗指数。在一些实施方案中，细胞减少性疗法可以在DNA修复途径中起作用。在一些实施方案中，细胞减少性疗法是放射疗法。在一些实施方案中，所述组合可以是协同性的。
在一些实施方案中，组合疗法包括抗增殖或细胞减少性疗法。抗增殖或细胞减少性疗法在治疗上用于消除宿主的肿瘤细胞和其他不期望的细胞，并且包括使用诸如递送电离辐射和施用化学治疗剂的疗法。例如，电离辐射(IR)通过在被治疗区域中沉积能量来损伤或破坏细胞用于治疗约60％的癌症患者，并且为了本发明的目的，可以以常规剂量和方案或以减少的剂量来递送。辐射对细胞的损伤是非特异性的，对DNA有复杂的作用。治疗的功效取决于对癌细胞的细胞损伤大于对正常细胞的损伤。放射疗法可以用来治疗各种癌症。一些类型的放射疗法包括光子，诸如X射线或γ射线。另一种用于向癌细胞递送辐射的技术是内部放射疗法，它将放射性植入物直接放置在肿瘤或体腔中，使得辐射剂量集中在小区域中。电离辐射的合适剂量的范围可以从至少约2Gy至不多于约10Gy，通常约5Gy。紫外线辐射的合适剂量的范围可以从至少约5J/m2至不多于约50J/m2，通常为约10J/m2。样品可以在紫外线辐射后至少约4小时且不多于约72小时，通常约4小时左右，被收集。
化学治疗剂是本领域熟知的，并且以常规剂量和方案使用，或者以减少的剂量或方案使用，包括例如，拓扑异构酶抑制剂诸如蒽环类，包括化合物柔红霉素、阿霉素(多柔比星)、表柔比星、伊达比星、安那霉素、MEN 10755等。其他拓扑异构酶抑制剂包括鬼臼毒素类似物依托泊苷和替尼泊苷，以及蒽二酮类米托蒽醌和安吖啶。其他抗增殖剂干扰微管组装，例如长春花生物碱家族。长春花生物碱的实例包括长春花碱、长春新碱、长春瑞滨(NAVELBINE)、长春地辛、文多灵、长春胺等。DNA损伤剂包括核苷酸类似物、烷化剂等。烷化剂包括氮芥类(nitrogen mustards)，例如二氯甲二乙胺、环磷酰胺、美法仑(L-溶肉瘤素)等；和亚硝基脲类，例如卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、色莫司汀(甲基-CCNU)、链脲菌素、氯脲菌素等。核苷酸类似物包括嘧啶类，例如阿糖胞苷(CYTOSAR-U)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(FUdR)等；嘌呤类，例如硫代鸟嘌呤(6-硫代鸟嘌呤)、巯基嘌呤(6-MP)、喷司他丁、氟尿嘧啶(5-FU)等；和叶酸类似物，例如氨甲蝶呤、10-炔丙基-5,8-二脱氮叶酸(PDDF，CB3717)、5,8-二脱氮四氢叶酸(DDATHF)、甲酰四氢叶酸等。其他感兴趣的化学治疗剂包括金属络合物，例如顺铂(顺-DDP)、卡铂、奥沙利铂等；脲类，例如羟基脲；吉西他滨和肼类，例如N-甲基肼。在各种实施方案中，这样的化学治疗剂的剂量包括但不限于约10mg/m2、20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、150mg/m2、175mg/m2、200mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、230mg/m2、240mg/m2、250mg/m2、260mg/m2和300mg/m2中的任何一种。
在一些实施方案中，组合疗法将包括免疫疗法。如本文使用的，术语“免疫疗法”是指包括但不限于以下的癌症治疗：使用针对特定肿瘤抗原的消耗性抗体的治疗(参见例如，Blattman和Greenberg,Science,305:200,2004；Adams和Weiner,Nat Biotech,23:1147,2005；Vogal等人J Clin Oncology,20:719,2002；Colombat等人,Blood,97:101,2001的综述)；使用抗体-药物缀合物的治疗(参见例如，Ducry,Laurent(编著)Antibody DrugConjugates.In:Methods in Molecular Biology.Book 1045.New York(NY),HumanaPress,2013；Nature Reviews Drug Discovery 12,259-260,2013年4月)；使用针对诸如以下的共刺激性或共抑制性分子(免疫检查点)的激动性、拮抗性或阻断性抗体的治疗：CTLA-4(伊匹单抗(ipilimumab))、PD-1(纳武单抗、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、匹地利珠单抗(pidilizumab))和PD-L1(BMS-936559、MPLD3280A、MEDI4736、MSB0010718C)(参见例如，Philips和Atkins,International Immunology,27(1)；39-46,2014年10月)、OX-40、CD137、GITR、LAG3、TIM-3和VISTA(参见例如，Sharon等人,Chin JCancer.,33(9):434-444,2014年9月；Hodi等人,N Engl J Med,2010；Topalian等人,N Engl J Med,366:2443-54,2012)；使用双特异性T细胞接合抗体
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如博纳吐单抗的治疗(参见例如，美国专利第9,260,522号；美国专利申请第20140302037号)；涉及施用生物应答调节剂诸如IL-2、IL-12、IL-15、IL-21、GM-CSF、IFN-α、IFN-β和IFN-γ的治疗(参见例如，Sutlu T等人,Journ ofInternal Medicine,266(2):154-181,2009；Joshi S PNAS USA,106(29):12097-12102,2009；Li Y等人,Journal of Translational Medicine,7:11,2009)；使用治疗性疫苗诸如sipuleucel-T的治疗(参见例如，Kantoff PW New England Journal of Medicine,363(5):411-422,2010；Schlom J.,Journal of the National Cancer Institutes,104(8):599-613,2012)；使用树突状细胞疫苗或肿瘤抗原肽疫苗的治疗；使用嵌合抗原受体(CAR)-T细胞的治疗(参见例如，Rosenberg SA Nature Reviews Cancer,8(4):299-308,2008；Porter DL等人,New England Journal of Medicine,365(8):725-733,2011；Grupp SA等人,New England Journal of Medicine,368(16):1509-151,2013；美国专利第9,102,761号；美国专利第9,101,584号)；使用CAR-NK细胞的治疗(参见例如，Glienke等人,FrontPharmacol,6(21):1-7,2015年2月)；使用肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)的治疗(参见例如，Wu等人,Cancer J.,18(2):160-175，2012)；使用过继转移的抗肿瘤T细胞(离体扩增的和/或TCR转基因的)的治疗(参见例如，Wrzesinski等人,J Immunother,33(1):1-7，2010)；使用TALL-104细胞的治疗；和使用免疫刺激剂诸如Toll-样受体(TLR)激动剂CpG和咪喹莫特的治疗(参见例如，Krieg,Oncogene,27:161-167,2008；Lu,Front Immunol,5(83):1-4,2014年3月)。
集中于利用针对特定肿瘤抗原的消耗性抗体的免疫疗法已经被探索得非常成功(参见例如，Blattman和Greenberg,Science,305:200,2004；Adams和Weiner,Nat Biotech,23:1147,2005的综述)。这样的肿瘤抗原特异性的消耗性抗体的几个实例是
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(抗Her2/neu mAb)(Baselga等人,J Clin Oncology,Vol 14:737,1996；Baselga等人,Cancer Research,58:2825,1998；Shak,Semin.Oncology,26(Suppl12):71,1999；Vogal等人JClin Oncology,20:719,2002)；和/>
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(抗-CD20 mAb)(Colombat等人,Blood,97:101,2001)。遗憾的是，虽然明显地它们已在肿瘤治疗方面取得了显著的成绩，但作为单一疗法，它们通常仅在约30％的个体中有效，并且仅有部分响应。此外，许多个体在用这些包含抗体的方案治疗后最终变为难治性或复发性的。
使用针对共刺激性或共抑制性分子(免疫检查点)的激动性、拮抗性或阻断性抗体的治疗已经是被广泛研究和临床评价的领域。在正常生理条件下，免疫检查点对于维持自身耐受(即防止自身免疫)和在免疫系统对病原感染进行应答时保护组织免受损伤至关重要。现在也很清楚的是，肿瘤选取某些免疫检查点途径作为免疫耐受(特别是针对肿瘤抗原特异性的T细胞)的主要机制(Pardoll DM.,Nat Rev Cancer,12:252-64,2012)。因此，利用针对免疫检查点分子的抗体的治疗包括例如CTLA-4(易普利姆玛)、PD-1(纳武利尤单抗；帕博利珠单抗；匹地利珠单抗)和PD-L1(BMS-936559；MPLD3280A；MEDI4736；MSB0010718C)(参见例如Philips和Atkins，International Immunology，27(1)；39-46，Oct 2014)，并且OX-40、CD137、GITR、LAG3、TIM-3和VISTA(参见例如Sharon等人，Chin J Cancer.,33(9):434-444,Sep 2014；Hodi等人,N Engl J Med,2010；Topalian等人,N Engl JMed,366:2443-54)正在被评价为新的替代免疫疗法，以治疗患有增生性疾病诸如癌症的患者，并且特别是患有难治性和/或复发性癌症的患者。
使用嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法的治疗是一种免疫疗法，其中在实验室中分离患者自身的T细胞，用识别特定抗原或蛋白的合成受体重定向并且重输注到患者体内。CAR是合成分子，最少包含：(1)抗原结合区，通常源自抗体，(2)将CAR锚定到T细胞中的跨膜结构域，和(3)1个或更多个细胞内T细胞信号传导结构域。CAR以不依赖于人类白细胞抗原(HLA)的方式将T细胞特异性重定向至抗原，并且克服了与T细胞耐受相关的问题(Kalos M和June CH,Immunity,39(1):49-60,2013)。在过去的5年里，已经公布了至少15项CAR-T细胞疗法的临床试验。围绕CAR-T细胞疗法的新一波令人兴奋的事件始于2011年8月，当时宾夕法尼亚(Penn)大学的研究人员公布了一份报告，报告针对3个患有难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)的患者，他们在接受了单次剂量的针对CD 19的CAR T细胞后得到了长期缓解(Porter DL等人,N Engl J Med.,365(8):725-733,2011)。
与供体T细胞相比，已知自然杀伤(NK)细胞介导抗癌作用，而没有诱发移植物抗宿主病(GvHD)的风险。相应地，同种异体反应性NK细胞现在也是作为癌症细胞疗法的合适且强有力的效应细胞的相当感兴趣的焦点。已经建立了若干个人类NK细胞系，例如，NK-92、HANK-1、KHYG-1、NK-YS、NKG、YT、YTS、NKL和NK3.3(Kornbluth,J.等人,J.Immunol.134,728-735,1985；Cheng,M.等人,Front.Med.6:56,2012)，并且已经产生了多种表达CAR的NK细胞(CAR-NK)。使用表达CAR的NK细胞(CAR-NK)的免疫疗法是研究和临床评价的活跃领域(参见例如，Glienke等人,Front Pharmacol,6(21):1-7,2015年2月)。
双特异性T细胞接合分子
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构成一类双特异性单链抗体，用于针对病原性靶细胞的细胞毒性T细胞的多克隆活化和重定向。/>
Figure BDA0004131772340000282
对于癌细胞的表面靶抗原和T细胞上的CD3是双特异性的。/>
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能够将任何种类的细胞毒性T细胞与癌细胞连接，而不依赖于T细胞受体特异性、共刺激或肽抗原呈递。一组独特的特性对于任何其他种类的双特异性抗体构建体尚未被报道，即，在不需要T细胞共刺激的情况下，在低T细胞数目下针对靶细胞具有优异的潜能和功效(Baeuerle等人,Cancer Res,69(12):4941-4,2009)。到目前为止，已经构建了针对多于10种不同的靶抗原(包括CD19、EpCAM、Her2/neu、EGFR、CD66e(或CEA，CEACAM5)、CD33、EphA2和MCSP(或HMW-MAA))的BiTE抗体(同上)。使用/>
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抗体诸如博纳吐单抗(Nagorsen,D.等人,Leukemia&Lymphoma50(6):886-891,2009)和solitomab(Amann等人,Journal of Immunotherapy32(5):452-464，2009)的治疗正在被临床评价。
在一些实施方案中，第二疗法将包括施用PARP抑制剂。聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)是参与响应于DNA损伤的多种活性的酶家族。PARP-1是一种关键的DNA修复酶，通过碱基切除修复(BER)途径介导单链断裂(SSB)修复。已经显示PARP抑制剂选择性地杀伤携带BRCA1和BRCA2突变的肿瘤细胞。另外，临床前数据和初步临床数据表明，PARP抑制剂对具有由BRCA1或BRCA2之外的基因功能障碍引起的同源重组修复缺陷的肿瘤也具有选择性细胞毒性。在一些实施方案中，PARP抑制剂选自由以下组成的组：ABT-767、AZD 2461、BGB-290、BGP 15、CEP 9722、E7016、E7449、氟唑帕利、INO1001、JPI 289、MP 124、尼拉帕利、奥拉帕利、ONO2231、卢卡帕利、SC 101914、他拉唑帕利、维利帕利、WW 46或其盐或衍生物。在一些实施方案中，抗PARP疗法以相当于约100mg、约200mg或约300mg的尼拉帕利或其盐或衍生物的剂量被施用。在一些实施方案中，抗PARP疗法以相当于约100mg的尼拉帕利或其盐或衍生物的剂量被施用。在一些实施方案中，抗PARP疗法以相当于约200mg的尼拉帕利或其盐或衍生物的剂量被施用。在某些实施方案中，抗PARP疗法以相当于约300mg的尼拉帕利或其盐或衍生物的剂量被施用。
AXL变体可以在第二疗法之前、同时或之后被施用，通常在至少约1周、至少约5天、至少约3天、至少约1天内被施用。AXL变体可以以单次剂量被递送，或者可以分成多次剂量被递送，例如在一定时间段内(包括每天、每两天、每半周、每周等)被递送。有效剂量将随着施用途径、特定的剂、细胞减少性剂的剂量等而变化，并且可以由本领域技术人员凭经验确定。用于i.v.施用的多肽的可用范围可以凭经验确定，例如至少约0.1mg/kg体重；至少约0.5mg/kg体重；至少约1mg/kg体重；至少约2.5mg/kg体重；至少约5mg/kg体重；至少约10mg/kg体重；至少约20mg/kg体重；或更多。在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽将以每周20mg/kg的剂量作为IV输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽将以每周15mg/kg的剂量作为IV输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽将以每周10mg/kg的剂量作为IV输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽将以每周5mg/kg的剂量作为IV输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽将以每周2.5mg/kg的剂量作为IV输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽将以每周1mg/kg的剂量作为IV输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽将以每14天20mg/kg的剂量作为IV输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽将以每14天15mg/kg的剂量作为IV输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽将以每14天10mg/kg的剂量作为IV输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽将以每14天5mg/kg的剂量作为IV输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽将以每14天2.5mg/kg的剂量作为IV输注剂在30分钟或60分钟内给予。在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽将以每14天1mg/kg的剂量作为IV输注剂在30分钟或60分钟内给予。
在一些实施方案中，治疗方案需要每两周施用一次、或每月施用一次、或每3个至6个月施用一次。本发明的治疗性实体通常在多于一个时机(on multiple occasions)被施用。单次剂量之间的间隔可以是每周、每月或每年。间隔也可以是不规律的，如通过测量患者体内治疗实体的血液水平来指示。可选地，本发明的治疗实体可以以缓释制剂施用，在这种情况下需要较少频率的施用。剂量和频率取决于多肽在患者体内的半衰期而变化。
在又一些实施方案中，本发明的治疗实体通常以药物组合物施用，该药物组合物包含活性治疗剂，以及各种其他药学上可接受的组分。(参见Remington’s PharmaceuticalSciences,15.sup.th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1980)。优选的形式取决于预期的施用模式和治疗应用。取决于期望的制剂，组合物还可以包含药学上可接受的无毒载体或稀释剂，其被定义为通常用于配制用于动物或人类施用的药物组合物的媒介物。稀释剂被选择为不影响组合的生物学活性。这样的稀释剂的实例是蒸馏水、生理学磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液、右旋糖溶液和汉克氏溶液。此外，药物组合物或制剂还可以包含其他载体、辅料或无毒、非治疗性、非免疫原性的稳定剂及类似物。
仍在一些其他的实施方案中，本发明的药物组合物还可以包括大的、缓慢代谢的大分子，诸如蛋白、多糖诸如壳聚糖、聚乳酸、聚乙醇酸和共聚物(诸如胶乳官能化的SepharoseTM、琼脂糖、纤维素等)、聚氨基酸(polymeric amino acids)、氨基酸共聚物和脂质聚集体(诸如油滴或脂质体)。另外，这些载体可以作为免疫刺激剂(即，佐剂)起作用。
在预防性应用中，在长时间段内以相对不频繁的间隔施用相对低的剂量。一些患者在他们的余生继续接受治疗。在治疗性应用中，有时在相对短的间隔需要相对高的剂量，直到疾病的进展减少或终止，并且优选地直到患者示出疾病症状的部分或完全改善。此后，可以以预防性方案施用本专利。
又仍在一些其他的实施方案中，对于预防性应用，将药物组合物或药物以足以消除或减少疾病风险、减轻疾病严重性或延迟疾病开始的量施用至对疾病或状况易感或在其他方面处于疾病或状况风险的患者，所述疾病包括疾病的生化、组织学和/或行为学症状、疾病的并发症和在疾病发展期间出现的中间病理表型。
又仍在一些其他的实施方案中，对于治疗性应用，将本发明的治疗性实体以足以治愈或至少部分中止疾病(包括其并发症和疾病发展中的中间病理表型)症状(生化、组织学和/或行为学的)的量施用至怀疑罹患这种疾病或已经罹患这种疾病的患者。足以达到治疗性治疗或预防性治疗的量被定义为治疗有效剂量或预防有效剂量。在预防性方案和治疗性方案两者中，剂通常以若干剂量被施用，直到获得足够的响应。通常，监测响应，并且如果存在癌症复发，则给予重复的剂量。
根据本发明，用于治疗原发性或转移性癌症的组合物可以通过以下手段被施用：肠胃外、表面、静脉内、肿瘤内、口服、皮下、动脉内、颅内、腹膜内、鼻内或肌内。最典型的施用途径是静脉注射或肿瘤内，但是其他途径可能同样有效。
对于肠胃外施用，本发明的组合物可以以物质在生理上可接受的稀释剂和药物载体中的溶液或悬浮液的可注射剂量被施用，所述生理上可接受的稀释剂和药物载体可以是无菌液体诸如水、油、盐水、甘油或乙醇。此外，组合物中可以存在辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、表面活性剂、pH缓冲物质等。药物组合物的其它组分是石油、动物、植物或合成来源的组分，例如花生油、大豆油和矿物油。通常，二醇诸如丙二醇或聚乙二醇是优选的液体载体，特别是对于可注射溶液。抗体和/或多肽可以以贮库注射剂(depot injection)或植入制品(implant preparation)的形式施用，所述贮库注射剂或植入制品可以以允许活性成分持续释放的方式配制。在一些实施方案中，组合物包含1mg/mL的多肽，配制在由10mMTris、210mM蔗糖、51mM L-精氨酸、0.01％聚山梨醇酯20组成的水性缓冲液(用HCl或NaOH调整至pH 7.4)中。
通常，组合物被制备为作为液体溶液或悬浮液的可注射剂(injectable)；也可以被制备为适于在注射之前溶解或悬浮在液体媒介物中的固体形式。制剂也可以被乳化或包封在脂质体或微粒(诸如用于增强辅助作用的聚乳酸、聚乙交酯或共聚物)中，如上文讨论的。Langer,Science 249:1527,1990和Hanes,Advanced Drug Delivery Reviews 28:97-119,1997。本发明的剂可以以贮库注射剂或植入制品的形式被施用，所述贮库注射剂或植入制品可以以允许活性成分持续释放或脉冲释放的方式被配制。
适用于其他施用模式的另外的制剂包括口服、鼻内和肺部制剂、栓剂和透皮应用。
对于栓剂，粘合剂和载体包括，例如，聚亚烷基二醇或甘油三酯；这样的栓剂可以由含有0.5％至10％，优选地1％-2％的范围的活性成分的混合物形成。口服制剂包括赋形剂，诸如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。这些组合物采取溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、持续释放制剂或粉末的形式，并且含有10％-95％，优选地25％-70％的活性成分。
表面应用可以导致透皮或皮内递送。表面施用可以通过将该剂与霍乱毒素或其脱毒衍生物或亚基或其他类似的细菌毒素共施用来促进。Glenn等人,Nature 391:851,1998。共施用可以通过使用作为混合物或通过化学交联获得的连接的分子或表达为融合蛋白的组分来实现。可选地，透皮递送可以使用皮肤贴剂或使用转移体(transferosome)来实现。Paul等人，Eur.J.Immunol.25:3521-24,1995；Cevc等人,Biochem.Biophys.Acta 1368:201-15,1998。
药物组合物通常被配制成无菌的、基本上等渗的，并且完全符合美国食品药品监督管理局的所有良好生产规范(Good Manufacturing Practice，GMP)规定。优选地，本文描述的多肽组合物的治疗有效剂量将提供治疗益处，而不会引起实质毒性。
本文描述的蛋白的毒性可以在细胞培养物或实验动物中通过标准药学程序确定，例如，通过确定LD50(对群体的50％致死的剂量)或LD100(对群体的100％致死的剂量)。毒性作用和治疗作用之间的剂量比率为治疗指数。从这些细胞培养测定和动物研究获得的数据可以用于规划对在人类中使用无毒性的剂量范围。本文描述的蛋白的剂量优选地落在包括有效剂量而几乎无毒性或无毒性的循环浓度的范围内。剂量可以取决于所使用的剂型和利用的施用途径而在该范围内变动。确切的制剂、施用途径和剂量可以由医师个人鉴于患者的状况来选择。(参见例如,Fingl等人,1975,In:The Pharmacological Basis ofTherapeutics,Ch.1)。
包括本发明的组合物和使用说明书的药盒也在本发明的范围内。药盒还可以包括至少一种另外的试剂，例如细胞减少性药物。组合物可以以单位剂量制剂的形式来提供。药盒通常包括指示药盒的内容物的意图的用途的标签。术语标签包括药盒上或随药盒提供的任何文字或记录材料，或者药盒以其他方式附带的任何文字或记录材料。
实施例1
本发明人最近完成了评价AVB-500与聚乙二醇化脂质体多柔比星(PLD)或紫杉醇(紫杉醇)组合用于铂耐药性卵巢癌(PROC)患者的1b期剂量递增研究(AVB500-OC-002)。给药方案是AVB-500在60分钟内作为IV输注剂给予，从第1天开始，持续28天的治疗周期。可以遵循医师对化学疗法的选择，但目前包括1)对于28天的治疗周期，紫杉醇每周以80mg/m2的剂量在60分钟内作为IV输注剂给予，或2)在28天的治疗周期的第1天，PLD以40mg/m2的剂量在60分钟内作为IV输注剂给予。患者选择包括之前接受过1-3线疗法、晚期、可测量疾病、在最近的含铂方案后无铂间隔≤6mo的卵巢癌患者。1b期研究的阳性数据示出为10mg/kg，并且显示了一种关系，示出在铂耐药性患者中AVB-500血液水平和抗肿瘤响应之间的强相关性。
已经在84个受试者中研究了AVB-500的安全性，包括1a期研究中的31个健康志愿者和1b期研究中的53个患有PROC的患者(10mg/kg队列中40个，15mg/kg队列中6个，并且20mg/kg队列中7个)。PROC研究的主要目的是评估AVB-500与紫杉醇(PAC)或聚乙二醇化脂质体多柔比星(PLD)组合的安全性和药代动力学。次要终点包括客观响应率(ORR)、CA-125响应、疾病控制率、无进展存活期(PFS)、总存活率、药代动力学(PK)特征、GAS6血清水平和抗药物抗体滴度。迄今为止对所有安全性数据的分析显示，AVB-500是良好耐受的，没有剂量限制性毒性或意外的安全性信号。迄今为止，不存在AVB-500相关的SAE报告。
来自10mg/kg队列的31个患者的之前的数据分析示出，AVB-500的血液波谷水平显示与功效有统计学显著相关性，因为达到最小有效浓度(MEC)>13.8mg/L的患者显示出更大的响应可能性和延长的PFS。使用来自所有纳入的患者的实际数据的更新的模型显示，在10mg/kg、15mg/kg和20mg/kg的剂量，分别有60％、85％和93％的患者达到MEC。
初步功效可总结如下：在10mg/kg队列中(40个患者中有37个可评价)：在用AVB-500与PAC组合治疗的患者中，ORR为31％(5/16)，1个完全响应(CR)。给予AVB-500加PAC并达到AVB-500的MEC的患者显示出改善的50％的ORR(4/8)，1个CR。达到AVB-500的MEC的患者的PFS为7.5个月，而低于MEC的患者为2.75个月(p＝0.0062)。在所有可评价的患者中，ORR为21.6％(8/37)，不管其MEC或者使用PAC或PLD。在15mg/kg队列(6个患者中有5个可评价)中：该队列中的所有5个患者均显示出临床益处，1个CR(当使用AVB-500作为单一剂时，在停止化学疗法后3个月继续示出CR)，2个PR以及2个SD。在20mg/kg队列(7个患者中有7个可评价)中：在该队列的7个患者中，存在1个深度PR(伴有靶病变的CR；未确认)，1个SD，以及5个PD。已选择15mg/kg用作推荐的2期剂量。
表1示出了对靶向治疗性AVB-500与紫杉醇(PAC)或PLD组合的总体患者响应。
表1
Figure BDA0004131772340000341
值得注意的是，显示AVB-500加PAC比AVB-500加PLD表现更好，因为AVB-500加PAC数据示出了35％的ORR(8/23，包括2个CR)，相比于患者中AVB-500加PLD的15％的ORR(4/26)。还显示，AVB-500加化学疗法在先前没有暴露于贝伐单抗的患者中表现更好，因为在其之前线的疗法中先前没有暴露于贝伐单抗的患者的亚组分析中，AVB-500与PAC组合时产生60％的ORR(6/10，包括2个CR)，与PLD组合时产生19％的ORR(3/16)。作为参考，AURELIA研究(NCT00976911)的对照臂示出，单独用PAC的ORR为30.2％(16/55)，并且单独用PLD的ORR为7.8％(5/64)。
为了评价生物标志物策略，从患者诊断时起检查患者组织。这种方法解决了在初始的减瘤手术或临床活检时组织中存在可溶性AXL的问题。这是与使用一种专有的血清GAS6药效学(PD)测定联合来完成的，该测定是为了指导AVB-500临床试验中的剂量选择而开发的。这两种测定一起可用于建立这种靶向疗法的治疗和患者选择的特定标准。这种测定也表现为有助于监测治疗响应，允许临床医师灵活地掌握和得到关于更好的治疗时机的指导，并为患者打开无进展存活期(PFS)和总体响应率(ORR)。
表2示出了与基线血清sAXL/GAS6比率相关的AVB-500与紫杉醇组合靶向治疗的总体患者响应。
表2
Figure BDA0004131772340000351
/>
CBR＝临床益处率(ORR+SD)；mOS＝中位总存活期；mPFS＝中位无进展存活期
表3示出了与基线血清sAXL/GAS6比率相关的AVB-500与紫杉醇组合靶向治疗的总体患者响应，包括未接受贝伐单抗或者先前接受过贝伐单抗。
表3
Figure BDA0004131772340000352
Figure BDA0004131772340000361
*研究正在进行中，因此数据可能变化；**MEC＝最低有效浓度(13.8mg/L)
^10mg/kg的1个患者和15mg/kg的1个患者具有CR；具有CR的15mg/kg的一个患者在停用紫杉醇后6个月，仅用AVB-500时，在C13D1继续示出CR
当按剂量检查响应并将患者中sAXL/GAS6的比率看作随响应而变化时，这种生物标志物策略的应用的清晰模式在研究中出现。sAXL/GAS6比率的血浆水平表现为与对AVB-500的响应良好地相关(图1)，并且这种比率测量方法已显现为未来患者分层的关键工具。如在图2和表2中描绘的，血清sAXL/GAS6比率与对AVB-500+化学疗法的响应良好地相关，并且仍然是该样品中RECIST响应的重要预测因子(AUC＝0.7833；p＝0.047)。具有A/G比率超过0.773的患者更显著可能达到RECIST响应，具有计算的100％的灵敏度和60％的特异性。
在整个1b期队列中，高sAXL/GAS6比率的患者具有30％的ORR(10/33)，相比于低AXL/GAS6的患者具有0％的ORR(0/15)。在PAC队列中，高sAXL/GAS6比率的患者具有43％的ORR(6/14)，相比于低sAXL/GAS6的患者具有0％的ORR(0/7)。值得注意的是，先前没有接受过贝伐单抗的高sAXL/GAS6比率的患者达到了75％的ORR(6/8)。历史上，高sAXL与不良预后相关。然而，令人惊讶的是，AVB-500加PAC或PLD表现为改善了该群体的临床结果(参见图3和图4)。
通过扩展，该数据提供了与血清或组织中存在的组织或血清AXL和GAS6的相关性，作为疾病病理学的预后或诊断标志物和患者对AXL诱饵蛋白靶向治疗的接受性。并且重要的是，尽管历史上高AXL表达与不良癌症预后相关，但AVB-500表现为在sAXL升高的人群中具有更高的活性，并表明使用sAXL/GAS6比率作为生物标志物的方法将提供更好的患者分层，并将成为一种预后标志物，其将独特地告知临床医师并使用这种靶向药剂为癌症患者提供重点治疗，从而推进领域的水平。
在本说明书中引用的所有出版物和专利均通过引用并入本文，如同每一单独出版物或专利被具体地和单独地指明通过引用并入，并且在本说明书中引用的所有出版物及专利均通过引用并入本文以公开和描述与被引用的出版物相关的方法和/或材料。对任何出版物的引用是为了获取其在本发明提交日之前的公开内容，并不应被解释为承认本发明由于在前发明而无权先于此类出版物。此外，所提供的出版物的日期可能不同于实际出版日期，实际出版日期可能需要独立地确认。
如阅读本公开内容后对本领域技术人员将明显的，本文描述和说明的每种单独实施方案中具有离散的组成部分和特征，其可以容易地与其他若干实施方案中的任一种的特征分开或组合而不偏离本发明的范围或精神。任何叙述的方法可以以事件被叙述的顺序或以逻辑上可能的任何其他顺序来进行。还应理解，本文使用的术语是为了描述特定实施方案的目的。
虽然为了清楚理解的目的通过说明和实例的方式描述了上述发明的一些细节，但是对本领域普通技术人员将容易明显的是，根据本发明的教导，可以对其进行某些改变和修改，而不偏离本发明的精神或范围并且不意图限制本发明的范围，本发明的范围仅由所附权利要求书限制。
本领域技术人员将认识到或能够使用不超过常规的实验确定本文描述的发明的特定实施方案的许多等同方案。意图此类等同方案被所附权利要求书涵盖。
序列表
所附序列表中列出的核酸和氨基酸序列使用37C.F.R.1.822中定义的核苷酸碱基的标准字母缩写和氨基酸的三字母代码示出。
SEQ ID NO:1-人类AXL多肽氨基酸序列
Figure BDA0004131772340000371
SEQ ID NO:2-示例性可溶性AXL多肽-FC融合体。
Figure BDA0004131772340000381
/>
序列表
<110> 艾拉维弗公司
<120> 使用AXL诱饵受体的癌症诊断方法
<130> CACAB1.0012WO
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 887
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 1
Met Gly Arg Val Pro Leu Ala Trp Cys Leu Ala Leu Cys Gly Trp Ala
1 5 10 15
Cys Met Ala Pro Arg Gly Thr Gln Ala Glu Glu Ser Pro Phe Val Gly
20 25 30
Asn Pro Gly Asn Ile Thr Gly Ala Arg Gly Leu Thr Gly Thr Leu Arg
35 40 45
Cys Gln Leu Gln Val Gln Gly Glu Pro Pro Glu Val His Trp Leu Arg
50 55 60
Asp Gly Gln Ile Leu Glu Leu Ala Asp Ser Thr Gln Thr Gln Val Pro
65 70 75 80
Leu Gly Glu Asp Glu Gln Asp Asp Trp Ile Val Val Ser Gln Leu Arg
85 90 95
Ile Thr Ser Leu Gln Leu Ser Asp Thr Gly Gln Tyr Gln Cys Leu Val
100 105 110
Phe Leu Gly His Gln Thr Phe Val Ser Gln Pro Gly Tyr Val Gly Leu
115 120 125
Glu Gly Leu Pro Tyr Phe Leu Glu Glu Pro Glu Asp Arg Thr Val Ala
130 135 140
Ala Asn Thr Pro Phe Asn Leu Ser Cys Gln Ala Gln Gly Pro Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Asp Leu Leu Trp Leu Gln Asp Ala Val Pro Leu Ala Thr Ala
165 170 175
Pro Gly His Gly Pro Gln Arg Ser Leu His Val Pro Gly Leu Asn Lys
180 185 190
Thr Ser Ser Phe Ser Cys Glu Ala His Asn Ala Lys Gly Val Thr Thr
195 200 205
Ser Arg Thr Ala Thr Ile Thr Val Leu Pro Gln Gln Pro Arg Asn Leu
210 215 220
His Leu Val Ser Arg Gln Pro Thr Glu Leu Glu Val Ala Trp Thr Pro
225 230 235 240
Gly Leu Ser Gly Ile Tyr Pro Leu Thr His Cys Thr Leu Gln Ala Val
245 250 255
Leu Ser Asn Asp Gly Met Gly Ile Gln Ala Gly Glu Pro Asp Pro Pro
260 265 270
Glu Glu Pro Leu Thr Ser Gln Ala Ser Val Pro Pro His Gln Leu Arg
275 280 285
Leu Gly Ser Leu His Pro His Thr Pro Tyr His Ile Arg Val Ala Cys
290 295 300
Thr Ser Ser Gln Gly Pro Ser Ser Trp Thr His Trp Leu Pro Val Glu
305 310 315 320
Thr Pro Glu Gly Val Pro Leu Gly Pro Pro Glu Asn Ile Ser Ala Thr
325 330 335
Arg Asn Gly Ser Gln Ala Phe Val His Trp Gln Glu Pro Arg Ala Pro
340 345 350
Leu Gln Gly Thr Leu Leu Gly Tyr Arg Leu Ala Tyr Gln Gly Gln Asp
355 360 365
Thr Pro Glu Val Leu Met Asp Ile Gly Leu Arg Gln Glu Val Thr Leu
370 375 380
Glu Leu Gln Gly Asp Gly Ser Val Ser Asn Leu Thr Val Cys Val Ala
385 390 395 400
Ala Tyr Thr Ala Ala Gly Asp Gly Pro Trp Ser Leu Pro Val Pro Leu
405 410 415
Glu Ala Trp Arg Pro Gly Gln Ala Gln Pro Val His Gln Leu Val Lys
420 425 430
Glu Pro Ser Thr Pro Ala Phe Ser Trp Pro Trp Trp Tyr Val Leu Leu
435 440 445
Gly Ala Val Val Ala Ala Ala Cys Val Leu Ile Leu Ala Leu Phe Leu
450 455 460
Val His Arg Arg Lys Lys Glu Thr Arg Tyr Gly Glu Val Phe Glu Pro
465 470 475 480
Thr Val Glu Arg Gly Glu Leu Val Val Arg Tyr Arg Val Arg Lys Ser
485 490 495
Tyr Ser Arg Arg Thr Thr Glu Ala Thr Leu Asn Ser Leu Gly Ile Ser
500 505 510
Glu Glu Leu Lys Glu Lys Leu Arg Asp Val Met Val Asp Arg His Lys
515 520 525
Val Ala Leu Gly Lys Thr Leu Gly Glu Gly Glu Phe Gly Ala Val Met
530 535 540
Glu Gly Gln Leu Asn Gln Asp Asp Ser Ile Leu Lys Val Ala Val Lys
545 550 555 560
Thr Met Lys Ile Ala Ile Cys Thr Arg Ser Glu Leu Glu Asp Phe Leu
565 570 575
Ser Glu Ala Val Cys Met Lys Glu Phe Asp His Pro Asn Val Met Arg
580 585 590
Leu Ile Gly Val Cys Phe Gln Gly Ser Glu Arg Glu Ser Phe Pro Ala
595 600 605
Pro Val Val Ile Leu Pro Phe Met Lys His Gly Asp Leu His Ser Phe
610 615 620
Leu Leu Tyr Ser Arg Leu Gly Asp Gln Pro Val Tyr Leu Pro Thr Gln
625 630 635 640
Met Leu Val Lys Phe Met Ala Asp Ile Ala Ser Gly Met Glu Tyr Leu
645 650 655
Ser Thr Lys Arg Phe Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Met
660 665 670
Leu Asn Glu Asn Met Ser Val Cys Val Ala Asp Phe Gly Leu Ser Lys
675 680 685
Lys Ile Tyr Asn Gly Asp Tyr Tyr Arg Gln Gly Arg Ile Ala Lys Met
690 695 700
Pro Val Lys Trp Ile Ala Ile Glu Ser Leu Ala Asp Arg Val Tyr Thr
705 710 715 720
Ser Lys Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Thr Met Trp Glu Ile Ala
725 730 735
Thr Arg Gly Gln Thr Pro Tyr Pro Gly Val Glu Asn Ser Glu Ile Tyr
740 745 750
Asp Tyr Leu Arg Gln Gly Asn Arg Leu Lys Gln Pro Ala Asp Cys Leu
755 760 765
Asp Gly Leu Tyr Ala Leu Met Ser Arg Cys Trp Glu Leu Asn Pro Gln
770 775 780
Asp Arg Pro Ser Phe Thr Glu Leu Arg Glu Asp Leu Glu Asn Thr Leu
785 790 795 800
Lys Ala Leu Pro Pro Ala Gln Glu Pro Asp Glu Ile Leu Tyr Val Asn
805 810 815
Met Asp Glu Gly Gly Gly Tyr Pro Glu Pro Pro Gly Ala Ala Gly Gly
820 825 830
Ala Asp Pro Pro Thr Gln Pro Asp Pro Lys Asp Ser Cys Ser Cys Leu
835 840 845
Thr Ala Ala Glu Val His Pro Ala Gly Arg Tyr Val Leu Cys Pro Ser
850 855 860
Thr Thr Pro Ser Pro Ala Gln Pro Ala Asp Arg Gly Ser Pro Ala Ala
865 870 875 880
Pro Gly Gln Glu Asp Gly Ala
885
<210> 2
<211> 426
<212> PRT
<213> 人工的（Artificial）
<220>
<223> 可溶性AXL多肽-Fc融合物
<400> 2
Glu Glu Ser Pro Phe Val Ser Asn Pro Gly Asn Ile Thr Gly Ala Arg
1 5 10 15
Gly Leu Thr Gly Thr Leu Arg Cys Gln Leu Gln Val Gln Gly Glu Pro
20 25 30
Pro Glu Val His Trp Leu Arg Asp Gly Gln Ile Leu Glu Leu Val Asp
35 40 45
Ser Thr Gln Thr Gln Val Pro Leu Gly Glu Asp Glu Gln Gly Asp Trp
50 55 60
Ile Val Ala Ser Gln Leu Arg Ile Thr Ser Leu Gln Leu Ser Asp Thr
65 70 75 80
Gly Gln Tyr Gln Cys Leu Val Phe Leu Gly His Gln Thr Phe Val Ser
85 90 95
Gln Pro Gly Tyr Val Arg Leu Glu Gly Leu Pro Tyr Phe Leu Glu Glu
100 105 110
Pro Glu Asp Arg Thr Val Ala Ala Asn Thr Pro Phe Asn Leu Ser Cys
115 120 125
Gln Ala Gln Gly Pro Pro Glu Pro Val Asp Leu Leu Trp Leu Gln Asp
130 135 140
Ala Val Pro Leu Ala Thr Ala Pro Gly His Gly Pro Gln Arg Ser Leu
145 150 155 160
His Val Pro Gly Leu Asn Lys Thr Ser Ser Phe Ser Cys Glu Ala His
165 170 175
Asn Ala Lys Gly Val Thr Thr Ser Arg Thr Ala Thr Ile Thr Val Leu
180 185 190
Pro Gln Gln Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
195 200 205
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
210 215 220
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
225 230 235 240
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
245 250 255
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
260 265 270
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
275 280 285
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
290 295 300
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
305 310 315 320
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
325 330 335
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
340 345 350
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
355 360 365
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
370 375 380
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
385 390 395 400
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
405 410 415
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
420 425

Claims (26)

1.一种诊断和选择患有癌症的受试者用于使用AXL结合剂进行治疗的方法，所述方法包括：i)检测来自所述受试者的生物样品中的sAXL活性水平；ii)检测来自所述受试者的生物样品中的可溶性GAS6活性水平；并且iii)当sAXL/GAS6比率高时选择所述受试者用于进行治疗。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述sAXL/GAS6比率选自由以下组成的组：大于0.8、大于0.85、大于0.9、大于0.95、大于1.0、大于1.05、大于1.1、大于1.15、大于1.2、大于1.25、大于1.3、大于1.35、大于1.4、大于1.45、大于1.5、大于2.0、大于2.5和大于3.0。
3.一种诊断和选择患有癌症的受试者用于使用AXL结合剂进行治疗的方法，所述方法包括：i)检测来自所述受试者的生物样品中的sAXL磷酸化水平；ii)检测来自所述受试者的生物样品中的GAS6活性水平；并且iii)当AXL磷酸化水平和可溶性GAS6水平高时，选择所述受试者用于使用AXL结合剂进行治疗。
4.根据权利要求5所述的方法，其中所述AXL磷酸化标志物选自由以下组成的组：Tyr698、Tyr702、Tyr703、Tyr779、Tyr821、Tyr866和Tyr929。
5.一种用于在患有癌症的受试者中治疗或延缓癌症进展的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的AXL结合剂；其中来自所述受试者的生物样品中的sAXL/GAS6比率高。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述sAXL/GAS6比率选自由以下组成的组：大于0.8、大于0.85、大于0.9、大于0.95、大于1.0、大于1.05、大于1.1、大于1.15、大于1.2、大于1.25、大于1.3、大于1.35、大于1.4、大于1.45、大于1.5、大于2.0、大于2.5和大于3.0。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述AXL结合剂是可溶性AXL变体多肽。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述可溶性AXL变体多肽缺少AXL跨膜结构域；缺少功能性纤连蛋白(FN)结构域；具有一个或多于一个Ig1结构域，并且任选地具有一个或多于一个Ig2结构域；并且具有选自由以下组成的组的对野生型AXL序列(SEQ ID NO:1)的一组氨基酸修饰：
1)Gly32Ser、Asp87Gly、Val92Ala和Gly127Arg，
2)Glu26Gly、Val79Met、Val92Ala和Gly127Glu；和
3)Gly32Ser、Ala72Val、Asp87Gly、Val92Ala和Gly127Arg；
其中所述修饰增加了所述AXL多肽与生长停滞特异性蛋白6(GAS6)结合的亲和力。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述可溶性AXL变体多肽与Fc区融合。
10.根据权利要求5所述的方法，其中所述AXL结合剂与细胞减少性疗法组合施用。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述细胞减少性疗法是放射疗法。
12.根据权利要求5所述的方法，其中所述AXL结合剂与化学治疗剂组合施用。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述化学治疗剂选自由以下组成的组：柔红霉素、阿霉素(多柔比星)、表柔比星、伊达比星、安那霉素、MEN 10755、依托泊苷、替尼泊苷、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨(NAVELBINE)、长春地辛、文多灵、长春胺、二氯甲二乙胺、环磷酰胺、美法仑(L-溶肉瘤素)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、链脲霉素、氯脲霉素、阿糖胞苷(CYTOSAR-U)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(FUdR)、硫代鸟嘌呤(6-硫代鸟嘌呤)、巯基嘌呤(6-MP)、喷司他丁、氟尿嘧啶(5-FU)、氨甲蝶呤、10-炔丙基-5,8-二脱氮叶酸(PDDF，CB3717)、5,8-二脱氮四氢叶酸(DDATHF)、甲酰四氢叶酸、顺铂(顺-DDP)、卡铂、奥沙利铂、羟基脲、吉西他滨和N-甲基肼。
14.根据权利要求5所述的方法，其中所述AXL结合剂与免疫疗法组合施用。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述免疫疗法选自由以下组成的组：使用针对特定肿瘤抗原的消耗性抗体的治疗；使用抗体-药物缀合物的治疗；使用针对共刺激性分子或共抑制性分子(免疫检查点)诸如CTLA-4、PD-1、OX-40、CD137、GITR、LAG3、TIM-3和VISTA的激动性抗体、拮抗性抗体或阻断性抗体的治疗；使用双特异性T细胞接合抗体
Figure FDA0004131772330000031
诸如博纳吐单抗的治疗；涉及施用生物响应调节剂诸如IL-2、IL-12、IL-15、IL-21、GM-CSF、IFN-α、IFN-β和IFN-γ的治疗；使用治疗性疫苗诸如sipuleucel-T的治疗；使用树突状细胞疫苗或肿瘤抗原肽疫苗的治疗；使用嵌合抗原受体(CAR)-T细胞的治疗；使用CAR-NK细胞的治疗；使用肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)的治疗；使用过继转移的抗肿瘤T细胞(离体扩增的和/或TCR转基因的)的治疗；使用TALL-104细胞的治疗；和使用免疫刺激剂诸如Toll-样受体(TLR)激动剂CpG和咪喹莫特的治疗。
16.根据权利要求5所述的方法，其中所述AXL结合剂与聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂组合施用。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述PARP抑制剂选自由以下组成的组：ABT-767、AZD 2461、BGB-290、BGP 15、CEP 9722、E7016、E7449、氟唑帕利、INO1001、JPI 289、MP 124、尼拉帕利、奥拉帕利、ONO2231、卢卡帕利、SC 101914、他拉唑帕利、维利帕利、WW 46或其盐或衍生物、奥拉帕利、卢卡帕利、尼拉帕利、他拉唑帕利和维利帕利。
18.根据权利要求5所述的方法，其中所述AXL结合剂与聚乙二醇脂质体多柔比星(PLD)组合施用。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述AXL结合剂与紫杉醇组合施用。
20.根据权利要求10-19中任一项所述的方法，其中所述组合具有协同作用。
21.根据权利要求5所述的方法，其中所述癌症过表达生物标志物GAS6和/或AXL。
22.根据权利要求5所述的方法，其中所述癌症是复发性癌症。
23.根据权利要求5所述的方法，其中所述癌症对标准疗法有耐药性。
24.根据权利要求5所述的方法，其中所述癌症是化疗耐药性癌症。
25.根据权利要求5所述的方法，其中所述癌症是铂耐药性癌症。
26.根据权利要求5-25中任一项所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：B细胞淋巴瘤、肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、支气管癌、结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌、脑癌或中枢神经系统癌、外周神经系统癌、食道癌、宫颈癌、黑素瘤、子宫癌或子宫内膜癌、口腔或咽部的癌症、肝癌、肾癌、胆道癌、小肠癌或阑尾癌、唾液腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、骨肉瘤、软骨肉瘤、脂肪肉瘤、睾丸癌和恶性纤维组织细胞瘤、皮肤癌、头颈癌、淋巴瘤、肉瘤、多发性骨髓瘤和白血病。
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