JP2024507972A - 新規バイオマーカーおよびその使用 - Google Patents

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ドミニク リュッティンガー，
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Abstract

本明細書において、抗ＣＤ２５薬剤による治療から利益を受ける可能性が高いがんを有する患者を特定するための新規バイオマーカーが開示される。また、治療の決定を行うための、または抗ＣＤ２５薬剤による治療を監視するための当該バイオマーカーを使用する方法、ならびに本バイオマーカーの以前の使用に基づいて、抗ＣＤ２５薬剤を投与することを含む、がんを有する患者を治療する方法が開示される。【選択図】図１

Description

本発明は、一般に、治療の決定または患者の層別化を可能にするための使用のためのバイオマーカーの分野に関し、特に、腫瘍学の分野において患者に対する治療の決定を可能にするためのバイオマーカーの分野に関する。
Ｔｒｅｇは、それらの発見以来、免疫ホメオスタシスを媒介する上で、ならびに末梢性免疫寛容の確立および維持を促進する上で重要であることが判明した。しかしながら、がんとの関連では、それらの役割はより複雑である。がん細胞は、自己関連抗原および腫瘍関連抗原の両方を発現するので、エフェクター細胞応答を弱めることができるＴｒｅｇの存在は、腫瘍の進行に寄与し得る。したがって、確立した腫瘍におけるＴｒｅｇの浸潤は、効果的な抗腫瘍応答および一般的ながんの治療に対する主な障害の１つと考えられている。Ｔｒｅｇによって使用されている抑制機構は、現在の治療法、特に抗腫瘍応答の誘導または増強に依存する免疫療法の制限またはさらには失敗にも大きく寄与すると考えられている（Ｏｎｉｓｈｉ Ｈら；２０１２）。
ＣＤ２５は、Ｔｒｅｇの枯渇を達成するための可能性のある分子標的のうちの１つである。実際に、インターロイキン－２高親和性受容体アルファ鎖（ＩＬ－２Ｒα）としても知られるＣＤ２５は、Ｔｒｅｇ細胞によって高レベルで、かつＴエフェクター細胞によって低レベルで構成的に発現され、したがってＴｒｅｇ枯渇のための有望な標的である。ＣＤ２５を標的化する抗体、特に非ＩＬ２ブロッキング抗ＣＤ２５抗体は、当該技術分野において公知であり、例えば、国際公開第２０１８／１６７１０４号または国際公開第２０１９／１７５２２２号に開示されている。
ヒトでは、Ｔｒｅｇ細胞による高い腫瘍浸潤、およびさらに重要なことには、エフェクターＴ（Ｔｅｆｆ）細胞のＴｒｅｇ細胞に対する低比率は、複数のがんにおける予後不良に関連している。逆に、高いＴｅｆｆ／Ｔｒｅｇ細胞比は、免疫療法に対する好ましい応答に関連している（Ｍ．Ａｍａｎｎ，Ｓ．Ａ．Ｑｕｅｚａｄａら、Ｎａｔｕｒｅ Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．１，２０２０，１１５３－１１６６．）。それにもかかわらず、腫瘍におけるＴｒｅｇの枯渇は複雑であり、この領域における前臨床および臨床試験の結果は一貫性がなく、これは主にＴｒｅｇに特異的な標的を特定する難しさが原因である。
さらに、Ｔｒｅｇ枯渇化物質（ｄｅｐｌｅｔｅｒ）（より具体的には、抗ＣＤ２５抗体）を使用するための患者エンリッチメント戦略、またはそれらの薬剤による治療から利益を受ける可能性が高い患者集団を特定することの課題のうちの１つは、そのような新しいモダリティに対する抗腫瘍免疫に関する正確な作用機序が依然として不明であるということである。したがって、抗ＣＤ２５抗体による治療から利益を受ける可能性が高い患者を特定するために、有用なバイオマーカーを特定する必要性が依然として存在する。そのようなバイオマーカーおよび患者エンリッチメント戦略もまた、不必要な治療負担を回避するのに役立ち、したがって治療の方向を有効にする。
本発明は、抗ＣＤ２５薬剤による治療から利益を得る可能性が高い患者を特定するためのバイオマーカーであって、患者の腫瘍の免疫表現型を炎症性免疫表現型、好ましくはＣＤ８＋炎症性免疫表現型であるとして特定することからなる、バイオマーカーを提供する。
本発明はまた、がんを有する患者を抗ＣＤ２５薬剤を含む療法に応答する可能性が高い患者として特定する方法をであって、当該抗ＣＤ２５薬剤による治療を開始する前に（ベースライン時に）、本発明によるバイオマーカーの使用を含む、方法を提供する。この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ方法であり得る。
本発明はまた、がんを患っている患者を抗ＣＤ２５薬剤で治療する方法であって、本発明によるバイオマーカーを使用して、その治療の決定を支援することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、がんを有する患者の治療における使用のための抗ＣＤ２５薬剤であって、患者はベースライン時（すなわち、当該抗ＣＤ２５薬剤による治療の前）に患者からの試料中の本発明によるバイオマーカーの検出に基づいて治療のために選択される、抗ＣＤ２５薬剤を提供する。
本発明はまた、抗ＣＤ２５薬剤により患者の治療を監視するための方法であって、治療を継続することの推奨は、治療の間、患者からの試料中で本発明によるバイオマーカーを検出することに基づく、方法を提供する。
本発明によれば、患者はがんを患っているヒトである。
早期臨床開発における患者エンリッチメント戦略の概念である。患者エンリッチメントは、第１相臨床実験において意思決定の最適化を目指している。この目的は、代用エンリッチメントマーカーを使用して、参加希望者全員アプローチと比較して効果がある場合と効果がない場合の比率を増加させるために、応答患者または非応答患者において高信頼度マーカーを特定することである。そのようなアプローチは、高信頼度のエンリッチメント要素と低信頼度のエンリッチメント要素とを組み合わせることができる。 適応症間のＩＨＣによって決定されたＦＯＸＰ３含有量である。ＩＨＣによるＦＯＸＰ３細胞の存在を視覚化するために、内部データベースを使用した。適応症間のＦＯＸＰ３細胞数（中央値）は、ＨＮＳＣＣ、黒色腫およびＮＳＣＬＣで最高値を観察して高い変動性を示した。 内部データベース分析は、ＦＯＸＰ３に対する代用として免疫表現型による患者選択を支援する。Ｒｏｃｈｅの内部組織／試料データベースからの試料で、治療ラインに対するＦＯＸＰ３およびＣＤ８の発現の関係について調べた。 内部データベース分析は、ＦＯＸＰ３に対する代用として免疫表現型による患者選択を支援する。Ｒｏｃｈｅの内部組織／試料データベースからの試料で、免疫表現型に対するＦＯＸＰ３およびＣＤ８の発現の関係について調べた。 内部データベース分析は、ＦＯＸＰ３に対する代用として免疫表現型による患者選択を支援する。Ｒｏｃｈｅの内部組織／試料データベースからの試料で、ＰＤＬ１発現状態に対するＦＯＸＰ３およびＣＤ８の発現の関係について調べた。 内部データベース分析は、ＦＯＸＰ３に対する代用として免疫表現型による患者選択を支援する。Ｒｏｃｈｅの内部組織／試料データベースからの試料で、ＴＭＢの状態に対するＦＯＸＰ３およびＣＤ８の発現の関係について調べた。 内部データベース分析は、ＦＯＸＰ３に対する代用として免疫表現型による患者選択を支援する。
［配列表］
配列番号１は、本発明による抗ＣＤ２５抗体の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）アミノ酸配列を表す。
配列番号２は、本発明による抗ＣＤ２５抗体の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）アミノ酸配列を表す。
配列番号３は、本発明による抗ＣＤ２５抗体の重鎖（ＨＣ）アミノ酸配列を表す。
配列番号４は、本発明による抗ＣＤ２５抗体の軽鎖（ＬＣ）アミノ酸配列を表す。
大部分の第１相腫瘍学治験は、参加希望者全員の集団のアプローチを使用する。そのようなアプローチの利点のうちの１つは、迅速な被験者登録（ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ）である。しかしながら、適応症ごとに登録される患者の数は少なく、これは全体的に試料サイズが小さいためである。したがって、大規模な決定（予算、分子、継続／中止の決定）は、偽陰性の意思決定の高いリスクを負う小規模で異種の患者試料集合に基づいている。感度および意思決定の特異性を増加させることにより、早期臨床開発に関する意思決定の質を高めるために、本発明者らは抗ＣＤ２５抗体による治療を受けているがん患者に対する患者エンリッチメントへの厳格なアプローチを実施した。直接および代用選択マーカーの概念統合を組み込むアプローチを、次の目的で行った：
ｉ．概念実証（Ｐｏｃ）試験の成果を向上させるため、
ｉｉ．決定的な実験を可能にするため、
ｉｉｉ．意思決定の質を改善し、意思決定までの時間を短縮するため、および
ｉｖ．利益を受ける可能性が最も高い患者集団を特定することによって、バイオマーカーおよびコンパニオン診断戦略の初期のリードとして機能するため。
腫瘍微小環境（ＴＭＥ）内のＣＤ８ Ｔ細胞レベルは、免疫療法に応答する代用バイオマーカーとして長い間関与してきた（１）。一部の腫瘍が他のものよりも高いＣＤ８浸潤を有する理由は不明であるが、腫瘍遺伝子変異量、間質および骨髄性細胞の存在、炎症性シグナルおよびその他など、いくつかの理由がこれの考えられる要因として特定されている（２）。ごく最近になって、そのようなＣＤ８ Ｔ細胞の場所が、任意の所与の腫瘍の炎症状態を炎症および非炎症にさらに定義するために示されている（３、４）。炎症性腫瘍は、腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）およびＩＦＮγ産生ＣＤ８＋Ｔ細胞の高密度、腫瘍浸潤性免疫細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現、ならびに既存の抗腫瘍免疫応答の存在によって優勢であるように見える。対照的に、非炎症性腫瘍は免疫学的に知られておらず、リンパ球による浸潤が不十分であり、ＰＤ－Ｌ１をほとんど発現せず、低い遺伝子変異量および抗原提示機構マーカーの低い発現を有する高増殖性の腫瘍によって特徴付けられる（５、６）。したがって、そのような腫瘍の特性は、免疫表現型と呼ばれるそれらの免疫状態に依存して、３つの免疫プロファイルにグループ分けすることができる。これらの免疫プロファイルは、免疫砂漠、免疫排除、および炎症性腫瘍（７）と呼ばれ、それらのＣＩＴ治療との関連を監視するために使用されている（８）。
本発明者らは、抗ＣＤ２５抗体の投与に起因するＴｒｅｇ枯渇後の抗腫瘍効果を示すために、Ｔｒｅｇに対する代用マーカーとしての最も高いＦＯＸＰ３発現レベルを有する患者を特定する必要があると仮定した。ＦＯＸＰ３発現に対する公式なカットオフ値は現在まで存在しないため、高いＦＯＸＰ３の発現に関連する代替マーカーを調査した。抗がん治療の前に、腫瘍型の影響、ＰＤ－Ｌ１状態、腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）および免疫表現型は、それらがＦＯＸＰ３の発現に関連していたため、共同線形モデルで分析した。興味深いことに、ＣＤ８炎症性免疫表現型（腫瘍内ＣＤ８浸潤）は、高いＦＯＸＰ３発現に最も強く関連する因子として際立っていた（ｐ＜０．０１）。本発明者らはまた、高ＦＯＸＰ３／Ｔｒｅｇ有病率の代用として、炎症性表現型を有する患者についてのエンリッチメントを抗ＣＤ２５抗体とアテゾリズマブとを組み合わせた試験にも拡大している。さらに、治療に関連する免疫表現型の変化を監視することは、さらなる治療の決定について通知することができる。
患者エンリッチメント戦略は、偽陰性または偽陽性の意思決定のリスクを低減し、最終的に早期の治験中止につながるための手段である。患者エンリッチメントは、第１相臨床実験において意思決定の最適化を目指している。この目的は、代用エンリッチメントマーカーを使用して、参加希望者全員アプローチと比較して効果がある場合と効果がない場合の比率を増加させるために、応答患者または非応答患者において高信頼度マーカーを特定することである（図１）。そのようなアプローチは高信頼度のエンリッチメント要素と低信頼度のエンリッチメント要素とを組み合わせることができる。そのような考察は、特定の薬物に対して調整される目的戦略に適合することにつながり得る。
したがって、一実施形態では、本発明は、抗ＣＤ２５薬剤による治療から利益を得る（またはそれに応答する）可能性が高い患者を特定するためのバイオマーカーであって、患者の腫瘍の免疫表現型を炎症性免疫表現型、好ましくはＣＤ８＋炎症性免疫表現型として特定することからなる、バイオマーカーを提供する。
別の実施形態では、本発明は、抗ＣＤ２５薬剤を含む療法に応答する可能性が高いがんを有する患者を特定する方法であって、
ａ）患者からの試料中の腫瘍免疫表現型を検出することと、
ｂ）ａ）で測定された結果を参照レベルと比較することと、
ｃ）患者からの試料中の腫瘍免疫表現型が炎症性表現型と特徴付けられる場合、その患者を当該抗ＣＤ２５薬剤を含む療法に応答する可能性が高いとして特定することと、
ｄ）当該抗ＣＤ２５薬剤を含む療法の開始または継続を推奨することと、を含む、方法を提供する。
別の実施形態では、上述の方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ法である。
一実施形態では、ｄ）における推奨は、ベースライン時に、すなわち療法を開始する前に行われ、当該抗ＣＤ２５薬剤を用いた療法を選択するために行われ得る。別の実施形態では、ｄ）における推奨は、治療を継続するべきかどうかを決定するために（治療モニタリング）、当該抗ＣＤ２５薬剤を含む治療中に行われ得る。さらに別の実施形態では、工程ｄ）における療法は、抗ＣＤ２５薬剤と組み合わせて、１つまたはいくつかの追加の治療的に活性な薬剤も含むことができる。一実施形態では、当該組み合わせは、少なくとも１つの追加の活性成分、好ましくはヒトにおける使用のために許可されているＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む。一実施形態では、当該ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、国際一般的名称（ＩＮＮ）アテゾリズマブを有する抗体である。
別の実施形態では、本発明は、がんを患う患者を治療する方法であって、
ｅ）患者からの試料中の腫瘍免疫表現型を検出することと、
ｆ）ｅ）で測定された結果を参照レベルと比較することと、
ｇ）患者からの試料中の腫瘍免疫表現型が炎症性表現型と特徴付けられる場合、その患者を抗ＣＤ２５薬剤を含む療法に応答する可能性が高いとして特定することと、
ｈ）抗ＣＤ２５薬剤を当該患者に投与することと、を含む、を提供する。
一実施形態では、工程ｈ）における投与は、抗ＣＤ２５薬剤を含む単剤療法であり得るか、または抗ＣＤ２５薬剤と組み合わせて、１つまたはいくつかの追加の治療的に活性な薬剤の投与を含むこともできる。一実施形態では、当該併用療法は、少なくとも１つの追加の活性成分、好ましくはヒトにおける使用のために許可されているＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む。一実施形態では、当該ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、国際一般的名称（ＩＮＮ）アテゾリズマブを有する抗体である。
別の実施形態では、本発明は、がんを有する患者において抗ＣＤ２５抗体を含む療法の有効性を監視する方法であって、
ｉ）抗ＣＤ２５薬剤を含む治療の開始後、患者からの試料中の腫瘍免疫表現型を検出することと、
ｋ）ｉ）で測定された結果を参照レベル、例えば、ベースライン時の同じ患者からの試料中の免疫表現型と比較することと、
ｌ）ｋ）における比較が、ベースライン時に検出された値に対して差異を明らかにした場合、例えば、当該抗ＣＤ２５薬剤の治療を終了するか、または当該抗ＣＤ２５薬剤の用量を調整するなどの治療を調整することと、を含む、方法を提供する。
一実施形態では、ｋ）における当該比較は、別の免疫表現型、例えば、炎症性以外の表現型に対して移行されてもよい。
さらに別の実施形態では、本発明は、がんを有する患者の治療における使用のための抗ＣＤ２５薬剤であって、患者は、ベースライン時に（すなわち、当該ＣＤ２５薬剤による治療の前に）患者からの試料中で検出される腫瘍免疫表現型が炎症性として特定される場合、治療のために選択される、抗ＣＤ２５薬剤を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、がんを有する患者において抗ＣＤ２５薬剤を含む療法を評価するための腫瘍免疫表現型のｉｎ ｖｉｔｒｏ同定であって、炎症性表現型の同定は、患者が治療有効量の抗ＣＤ２５薬剤で治療されるべきであることを示す、腫瘍免疫表現型のｉｎ ｖｉｔｒｏ同定を提供する。一実施形態では、当該評価はベースライン時、すなわち当該抗ＣＤ２５薬剤による療法を開始する前に行われ、抗ＣＤ２５薬剤による治療を開始するかどうかの決定を支援することとなる。別の実施形態では、当該評価はベースライン時、当該抗ＣＤ２５薬剤を用いた療法中に行われ、抗ＣＤ２５薬剤による治療を継続するかどうかの決定を支援することとなる。
さらに別の実施形態では、本発明は、患者が抗ＣＤ２５薬剤を含む療法に応答する可能性が高い患者として選択するための、がんを有する患者からの試料中で腫瘍免疫表現型を特定するｉｎ ｖｉｔｒｏでの使用であって、当該表現型の炎症性としての同定は、患者がその療法に応答する可能性が高いことを意味する、使用を提供する。一実施形態では、当該炎症性表現型の当該同定は、ベースライン時、すなわち当該抗ＣＤ２５薬剤を用いた療法を開始する前に行われる。別の実施形態では、当該炎症性表現型の当該同定は、当該抗ＣＤ２５薬剤を用いた療法中に行われる。
さらに別の実施形態では、本発明は、がんを有する患者からの試料中の腫瘍免疫表現型が炎症性であるとの同定の、抗ＣＤ２５薬剤を含む療法で当該患者を治療するための決定を行うことを支援する診断アッセイの製造のための使用を提供する。一実施形態では、当該試料は、ベースライン時で（すなわち、抗ＣＤ２５薬剤による治療の前に）分析され、治療を開始するための決定を行うことを支援し得る。別の実施形態では、当該試料は、抗ＣＤ２５薬剤による治療中に分析され、治療を継続することの決定を行うことを支援し得る。当業者に公知の任意の好適なアッセイプラットフォームを使用することができる。一実施形態では、そのようなアッセイは、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイである。
さらに別の実施形態では、本発明は、腫瘍免疫表現型が炎症性であるという同定の、抗ＣＤ２５薬剤を含む療法に対するがんを有する患者の応答の傾向性を評価するための診断薬の製造のための使用を提供する。
定義
本明細書で使用される「がん」という用語は、任意のタイプの過剰増殖性疾患を意味し、当業者、例えば、がん専門医に周知である。いくつかの実施形態では、本発明によるがんは、固形腫瘍である。本明細書で使用される場合、「固形腫瘍」という用語は、通常、嚢胞または液体領域を含有しない組織の異常な腫瘤を指す。固形腫瘍は、良性または悪性であり得る。様々なタイプの固形腫瘍は、それらを形成する細胞のタイプにちなんで命名される。固形腫瘍の例は、肉腫（海綿骨、軟骨、脂肪、筋肉、血管、造血性、または線維性結合組織などの組織における間葉系起源の形質転換細胞から生じるがんを含む）、癌腫（上皮細胞から生じる腫瘍を含む）、黒色腫、リンパ腫、中皮腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫などである。固形腫瘍を伴うがんとしては、脳がん、肺がん、胃がん、十二指腸がん、食道がん、乳がん、結腸直腸がん、腎がん、膀胱がん、腎臓がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、黒色腫、口腔がん、肉腫、眼がん、甲状腺がん、尿道がん、膣がん、頸部がん、リンパ腫などが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、がんという用語は、乳がん、結腸直腸がん、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、卵巣がん、および腎がんを意味する。別の実施形態では、がんという用語は、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、黒色腫、および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を意味する。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、治療投与レジメンに従って疾患および／または状態を患っているか、その影響を受けやすい集団に投与されるとき、そのような疾患および／または状態を治療するために十分である量（例えば、薬剤の量または医薬組成物の量）を意味する。治療有効量は、疾患、障害、および／または状態の１つまたは複数の症状の発生および／または重症度を低減させ、安定化させ、ならびに／またはその発症を遅延させる量である。当業者であれば、「治療有効量」が、実際に特定の対象で成功した治療を達成する必要がないことを理解するであろう。
本明細書で使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」（また、「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」）という用語は、１つまたは複数の症状を部分的または完全に緩和し、改善し、回復させ、阻害し、その発症を遅延させ、その重症度を低下させ、および／またはその発生を低下させる物質（例えば、本明細書で定義されるか、または国際公開第２０１９／１７５２２２号に例示されるような抗ＣＤ２５薬剤）のあらゆる投与を指す。いくつかの実施形態では、治療は、例えば、静脈内注射、腫瘍内もしくは腫瘍周囲注射に使用するための任意選択で薬学的に許容される担体、添加物および／またはアジュバントを含む注射可能な水性組成物として、抗ＣＤ２５薬剤の直接的投与を伴ってもよい。いくつかの実施形態では、「治療に応答する」および「治療から利益を得る」という用語は、同じ意味を有してもよい。
１つまたは複数の名付けられた要素または工程を「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」ような本明細書に記載される方法はオープンエンド的であり、名付けられた要素または工程が必須であるが、他の要素または工程も組成物または方法の範囲内で追加されてもよいことを意味する。これはまた、１つまたは複数の名付けられた要素または工程を「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と記載される（または、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」）任意の組成物または方法がまた、同じ名付けられた要素または工程「から本質的になっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」（または、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」）対応するより限定された組成物または方法も記述し、これは組成物または方法が名付けられた不可欠な要素または工程を含み、また、組成物または方法の基本的および新規な特性（複数可）に実質的に影響を与えない追加の要素または工程を含んでもよいことを意味すると理解される。
例えば、「抗ＣＤ２５薬剤」と関連付けて本明細書で使用される「薬剤」という用語は、例えば、ポリペプチド、核酸、小分子またはそれらの組み合わせを含むあらゆる化学的分類の化合物または実体を指す。本発明に従って利用され得る薬剤の特定の実施形態には、小分子、薬物、ホルモン、抗体、抗体断片、アプタマー、核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム）、ペプチド、ペプチド模倣物などが挙げられる。一実施形態では、「薬剤」は、抗体である。
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、ＣＤ２５、特にヒトＣＤ２５などの特定の標的抗原、およびヒトＣＤ２５細胞外ドメインへの特異的結合を付与するのに十分なカノニカル免疫グロブリン配列要素を含むポリペプチドを指す。
本発明の抗ＣＤ２５薬剤（または抗ＣＤ２５抗体）は、非ＩＬ－２ブロッキング抗体である。「非ＩＬ－２ブロッキング抗体」という用語は、本明細書において、ＩＬ－２のＣＤ２５への結合またはＣＤ２５を介したＩＬ－２のシグナル伝達をブロックすることなく、ＩＬ－２受容体のＣＤ２５サブユニットに特異的に結合することができる抗ＣＤ２５抗体（例えば、抗ＣＤ２５非ＩＬ－２ブロッキング抗体）を指すために使用される。一実施形態では、抗ＣＤ２５抗体は、抗ＣＤ２５抗体の非存在下におけるシグナル伝達のレベルと比較して、ＩＬ－２のＣＤ２５への結合に応答するＩＬ－２のシグナル伝達の少なくとも５０％を可能にする。好ましくは、本発明による抗ＣＤ２５抗体は、抗ＣＤ２５抗体の非存在下におけるシグナル伝達のレベルと比較して、ＣＤ２５に応答するＩＬ－２シグナル伝達の少なくとも７５％を可能にする。
一実施形態では、本発明による抗ＣＤ２５薬剤（または抗ＣＤ２５抗体）は、国際公開第２０１８／１６７１０４号または国際公開第２０１９／１７５２２２号に開示されるような特定の配列からなる、またはそれを含む抗体である。
別の実施形態では、本発明による抗ＣＤ２５抗体は、国際公開第２０１９／１７５２２２号における「ａＣＤ２５－ａ－６８６」の配列を有する抗体であり、より一般的には、例えば、ａＣＤ２５－ａ－６８６－ＨＣＤＲ３アミノ酸配列を可変重鎖相補性決定領域３として含む、および／またはいくつかの実施形態では、国際公開第ＷＯ２０１９／１７５２２２号に開示されるようなａＣＤ２５－ａ－６８６ ＨＣＤＲ１およびＨＣＤＲ２配列のうちの一方または両方を含む１つまたは複数の抗原結合断片またはその一部であるか、それらを含む抗体である。本発明による抗ＣＤ２５抗体は、国際公開第２０１９／１７５２２２号にまた開示されるような、親和性成熟バリアントａＣＤ２５－ａ－６８６－ｍ１、ａＣＤ２５－ａ－６８６－ｍ２、ａＣＤ２５－ａ－６８６－ｍ３、ａＣＤ２５－ａ－６８６－ｍ４、およびａＣＤ２５－ａ－６８６－ｍ５を含む。
別の実施形態では、本発明による抗ＣＤ２５抗体は、国際公開第２０１９／１７５２２２号に開示されるような、ａＣＤ２５－ａ－６８６のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む抗体である。別の実施形態では、本発明による抗ＣＤ２５抗体は、国際公開第２０１９／１７５２２２号に開示されるような、ａＣＤ２５－ａ－６８６のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む抗体である。別の実施形態では、本発明による抗ＣＤ２５抗体は、国際公開第２０１９／１７５２２２号に開示されるような、ａＣＤ２５－ａ－６８６の可変重鎖アミノ酸配列を含む抗体である。別の実施形態では、本発明による抗ＣＤ２５抗体は、国際公開第２０１９／１７５２２２号に開示されるような、ａＣＤ２５－ａ－６８６、またはそのバリアントの可変重鎖および可変軽鎖アミノ酸配列を含む抗体である。
別の実施形態では、本発明による抗ＣＤ２５抗体は、ヒトＣＤ２５細胞外ドメインへの結合について、ａＣＤ２５－ａ－６８６と競合する抗体（または、国際公開第２０１９／１７５２２２号に開示されるような親和性成熟バリアントを含む、抗原結合断片またはその誘導体もしくはバリアント）を意味する。
別の実施形態では、本発明による抗ＣＤ２５薬剤は、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０４１５８５８３を有する第１相臨床治験で使用された抗体であり、これはまたＲＧ６２９２とも表示される。
さらに別の実施形態では、抗ＣＤ２５薬剤は、ＩｇＧ１抗体、好ましくはヒトＩｇＧ１抗体であり、これは少なくとも１つのＦｃ活性化受容体に結合することができる。例えば、この抗体は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｃ、ＦｃγＲＩＩＩａ、およびＦｃγＲＩＩＩｂから選択される１つまたは複数の受容体に結合してもよい。いくつかの実施形態では、抗体は、ＦｃγＲＩＩＩａに結合することができる。いくつかの実施形態では、抗体は、ＦｃγＲＩＩＩａおよびＦｃγＲＩＩａに結合することができ、および任意選択でＦｃγＲＩに結合することができる。いくつかの実施形態では、抗体は、高親和性で、例えば、約１０－７Ｍ、１０－８Ｍ、１０－９Ｍ、または１０－１０Ｍ未満の解離定数でこれらの受容体に結合することができる。いくつかの実施形態では、抗体は、抑制性受容体のＦｃγＲＩＩｂには低い親和性で結合する。一態様では、抗体は、ＦｃγＲＩＩｂに１０－７Ｍより高い、１０－６Ｍより高い、または１０－５Ｍより高い解離定数で結合する。
本発明によるさらに別の実施形態では、抗ＣＤ２５薬剤は、表１の配列番号１および２に示されるような重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗体である。
Figure 2024507972000002
本発明によるさらに別の実施形態では、抗ＣＤ２５薬剤は、ヒトＣＤ２５への結合について、本明細書の表１のＶＨおよびＶＬを含む抗体と競合する抗体である。
本発明によるさらに別の実施形態では、抗ＣＤ２５薬剤は、表２の配列番号３および４によって示されるような、重鎖（ＨＣ）アミノ酸配列および軽鎖（ＬＣ）アミノ酸配列を含む抗体である。
Figure 2024507972000003
本明細書で使用される「試料」という用語は、患者の腫瘍生検試料を意味する。
本明細書で使用される「腫瘍」または「腫瘍表現型」または「免疫表現型」と関連付ける「炎症性」という用語は、当業者に周知であり、例えば、「免疫砂漠」または「免疫排除」（腫瘍）表現型と共に定義される（９、１０）。
免疫砂漠腫瘍：これらの腫瘍は、Ｔ細胞を有さないか、またはほとんど有さない。通常、腫瘍における免疫応答の完全な欠如がある。
免疫排除腫瘍：Ｔ細胞が腫瘍に近接して存在するが、それらは腫瘍微小環境中に浸透することができない。
炎症性腫瘍：活性化Ｔ細胞が腫瘍内に存在し、適切な刺激時に腫瘍を認識することができ、それを攻撃する。とはいえ、阻害因子は、依然として、この能動的な免疫応答が実際に全てのがん細胞を完全に破壊することを防ぐことができる可能性がある。
表現型分類は、腫瘍細胞巣（炎症性表現型）または間質（排除された）表現型における免疫細胞の場所に基づいている。少数の免疫細胞を有する腫瘍は、免疫砂漠として分類される。膀胱がん試験ｍＵＣでは、腫瘍の大部分（４７％）が排除された表現型を示したが、これとは対照的に、腫瘍のわずか２６％および２７％がそれぞれ炎症性表現型および砂漠表現型を示した（９）。ＣＤ８＋Ｔｅｆｆシグネチャーについての平均シグナルは、砂漠表現型において最も低く、排除された表現型では中間であり、炎症性腫瘍では最も高く、炎症性腫瘍においてだけ応答と著しく関連した。インターフェロンガンマシグネチャーが、腫瘍領域における腫瘍ストランドのうちの２０％以上の浸潤を示す腫瘍領域と最も良く相関すると推定された（９、１０）。
本発明によれば、がんを有する患者は、彼らが炎症性腫瘍表現型を示す場合に、抗ＣＤ２５薬剤による治療から利益を受ける可能性が高い。「参照」（または「参照レベル」）という用語は、本明細書で使用される場合、比較を行うために他の確立された表現型（すなわち、免疫砂漠および免疫排除型）のいずれかであってもよい。一実施形態では、炎症性という用語は、活性化Ｔ細胞、好ましくは活性化ＣＤ８細胞が腫瘍の内部に（腫瘍内）に存在し、適切な刺激時に腫瘍を認識することができ、それを攻撃することを意味する。ＣＤ８ Ｔ細胞は、例えば、免疫組織化学、免疫蛍光法、多重アプローチなどのいくつかの公知の方法論によって腫瘍中で検出され得る（１１、１２、１３、１４）。
材料および方法
本明細書に記載される分析で使用される全ての試料は、Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧ（ここでは、Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄにオフィスを有するＲｏｃｈｅ）、および／またはその関連会社によって行われる臨床治験への患者の参加のために使用された患者の腫瘍生検試料からのものである。全ての試料は、何らかの新しい治験薬が投与される前に使用された。
ＣＤ８＋免疫表現型の分布を、炎症性腫瘍表現型、砂漠腫瘍表現型および排除腫瘍表現型を区別するための確立された方法を使用して評価した（９、１０）。
免疫砂漠：これらの腫瘍は、Ｔ細胞を有さないか、またはほとんど有さない。通常、腫瘍における免疫応答の完全な欠如がある。
免疫排除腫瘍：Ｔ細胞が腫瘍に近接して存在するが、それらは腫瘍微小環境中に浸透することができない。
炎症性腫瘍：活性化Ｔ細胞が腫瘍内に存在し、適切な刺激時に腫瘍を認識することができ、それを攻撃する。とはいえ、阻害因子は、依然として、この能動的な免疫応答が実際に全てのがん細胞を完全に破壊することを防ぐことができる可能性がある。
表現型分類は、腫瘍細胞巣（炎症性表現型）または間質（排除された）表現型における免疫細胞の場所に基づいている。少数の免疫細胞を有する腫瘍は、免疫砂漠として分類される。膀胱がん試験ｍＵＣでは、腫瘍の大部分（４７％）が排除された表現型を示したが、これとは対照的に、腫瘍のわずか２６％および２７％がそれぞれ炎症性表現型および砂漠表現型を示した（９）。ＣＤ８＋Ｔｅｆｆシグネチャーについての平均シグナルは、砂漠表現型において最も低く、排除された表現型では中間であり、炎症性腫瘍では最も高く、炎症性腫瘍においてだけ応答と著しく関連した。インターフェロンガンマシグネチャーが、腫瘍領域における腫瘍ストランドのうちの２０％以上の浸潤を示す腫瘍領域と最も良く相関すると推定された（９、１０）。
ＣＤ８ Ｔ細胞は、例えば、免疫組織化学、免疫蛍光法、多重アプローチなどのいくつかの方法論によって腫瘍中で検出され得る（１１、１２、１３、１４）。
実施例１
出願人（Ｒｏｃｈｅ）の内部組織／試料データベースを、ＩＨＣによってＦＯＸＰ３含有量、ＩＨＣにより免疫表現型およびｍＲＮＡ発現データについて調査した。
ａ）ＦＯＸＰ３染色が利用可能な試料は、適応症間のＦＯＸＰ３レベル変動を評価するために使用した。本発明者らは、ＦＯＸＰ３で染色したＢＣ（ｎ＝７２）、ＣＲＣ（ｎ＝３４４）、黒色腫（ｎ＝４６）、ＮＳＣＬＣ（ｎ＝１０１）、ＯｖＣ（ｎ＝５９）およびＲＣＣ（ｎ＝３７）の試料を分析した（図２）。
ｂ）免疫表現型分類が利用可能な試料は、最強の予測代用バイオマーカーに関する以下に記載の分析に含まれていた。
ｃ）ＲＮＡＳｅｑ遺伝子発現プロファイルが利用可能な試料は、最強の予測代用バイオマーカーに関する以下に記載の分析に含まれていた。
実施例２
Ｒｏｃｈｅの内部組織／試料データベースからの試料を、ＦＯＸＰ３およびＣＤ８の発現と、治療ライン、ＰＤＬ１発現状態、免疫表現型、およびＴＭＢ状態に対する関係について以下に記載のように調査した（図３）。
本発明者らは、３回のＲｏｃｈｅの治験（すなわち、ＯＡＫ、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０およびＩＭｖｉｇｏｒ２１１）からの全ての患者に由来するＲＮＡＳｅｑ遺伝子発現データを得た。発現値を１００万個当たりのカウント（ｃｏｕｎｔｓ－ｐｅｒ－ｍｉｌｌｉｏｎ）（ｃｐｍ）に正規化し、対数変換した。加えて、適応症、治療ライン（ＬｏＴ）、ＰＤ－Ｌ１状態、腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）、ならびに全ての患者試料についてＨｉｓｔｏｇｅｎｅｘ（１５）によって注釈がつけられた免疫表現型（炎症性、排除、砂漠）などの内部ＥＤＩＳ ＣＩＴ Ｄａｔａｍａｒｔデータベースからの臨床的変数を得た。制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の発現を、ＣＤ２５およびＦＯＸＰ３のＲＮＡＳｅｑ遺伝子発現を代理として使用して評価した。
結果
適応症間のＦＯＸＰ３細胞数（中央値）は、ＨＮＳＣＣ、黒色腫およびＮＳＣＬＣで最高値を観察して高い変動性を示した。
本発明者らは、臨床変数内の各因子についての発現値の分布をプロットすることにより（例えば、炎症性対排除対砂漠）、全ての臨床変数についてＴｒｅｇ発現レベルの違いを一変量的に調査し、ウィルコクソンの順位和検定を使用してその違いを定量化した。さらに、本発明者らは、全ての利用可能な臨床変数にわたる線形モデルを使用して、Ｔｒｅｇ発現（すなわち、ＣＤ２５およびＦＯＸＰ３遺伝子発現）をモデル化した。参照（試験＝ＯＡＫ、ＬｏＴ＝１Ｌ、ＰＤ－Ｌ１＝陰性、免疫表現型＝砂漠、ＴＭＢ＝低）と比較して、高いＴｒｅｇ発現（ＦＯＸＰ３遺伝子発現）と以下の因子：試験＝ＩＭｖｉｇｏｒ２１０、試験＝ＩＭｖｉｇｏｒ２１１、ＰＤ－Ｌ１＝中間、ＰＤ－Ｌ１＝高、免疫表現型＝排除、免疫表現型＝炎症性との間の有意な正の関係性が特定された。最も強い関連性は、高いＴｒｅｇ発現と炎症性免疫表現型との間で観察された（図４）。
参考文献
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(9) Mariathasan, S. et al. TGF-β attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells. Nature 554, 544-548 (2018).
(10) Powles, T. et al. Atezolizumab (atezo) vs. chemotherapy (chemo) in platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (mUC): immune biomarkers, tumor mutational burden (TMB), and clinical outcomes from the phase III IMvigor211 study. J. Clin. Oncol. 2018:36, 409-409.
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(14) Navas T, Fino K, Fung KL, Cutuli F, Kinders RJ, Sharma A et al. A multiplex immunofluorescence assay to assess immune checkpoint inhibitor-targeted CD8 activation and tumor colocalization in FFPE tissues. J Clin Oncol 2019;37:15_suppl, 2629.
(15) https://www.histogenex.com/immunotherapy-biomarkers

Claims (8)

  1. 抗ＣＤ２５薬剤による治療から利益を得る可能性が高い患者を特定するためのバイオマーカーであって、患者の腫瘍の免疫表現型を炎症性免疫表現型であるとして特定することからなる、バイオマーカー。
  2. 抗ＣＤ２５薬剤を含む療法に応答する可能性が高いがんを有する患者を特定する方法であって、
    ａ）患者からの試料中の腫瘍免疫表現型を検出することと、
    ｂ）ａ）で測定された結果を参照レベルと比較することと、
    ｃ）患者からの試料中の腫瘍免疫表現型が炎症性表現型と特徴付けられる場合、患者を前記抗ＣＤ２５薬剤を含む療法に応答する可能性が高いとして特定することと、
    ｄ）前記抗ＣＤ２５薬剤を含む療法の開始または継続を推奨することと、を含む、方法。
  3. がんを患う患者を治療する方法であって、
    ｅ）患者からの試料中の腫瘍免疫表現型を検出することと、
    ｆ）ｅ）で測定された結果を参照レベルと比較することと、
    ｇ）患者からの試料中の腫瘍免疫表現型が炎症性表現型と特徴付けられる場合、患者を抗ＣＤ２５薬剤を含む療法に応答する可能性が高いとして特定することと、
    ｈ）抗ＣＤ２５薬剤を前記患者に投与することと、を含む、方法。
  4. がんを有する患者の治療における使用のための抗ＣＤ２５薬剤であって、ベースライン時に患者からの試料中に検出される腫瘍免疫表現型が炎症性として特定される場合、その患者が治療のために選択される、抗ＣＤ２５薬剤。
  5. 非ＩＬ２ブロッキング抗ＣＤ２５抗体である、請求項４に記載の使用のための抗ＣＤ２５薬剤。
  6. ヒトまたはヒト化ＩｇＧ１抗体である、請求項５に記載の使用のための抗ＣＤ２５抗体。
  7. 配列番号１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および配列番号２の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、請求項５または６に記載の使用のための抗ＣＤ２５抗体。
  8. がんが、固形腫瘍である、請求項２に記載のがんを有する患者を特定するための方法。
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