KR20230154012A - 신규 바이오마커 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20230154012A
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브루노 고메스
바이오스 카라니카스
테레사 콜벤
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파비안 슈미히
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

항-CD25 제제를 사용한 치료로부터 이점을 얻을 가능성이 있는 암 환자를 식별하기 위한 신규 바이오마커가 본원에 개시된다. 또한 치료를 결정하거나 항-CD25 제제를 사용한 치료를 모니터링하기 위해 상기 바이오마커를 사용하는 방법 뿐만 아니라 본 발명의 바이오마커의 이전 사용에 기초하여 항-CD25 제제를 투여하는 단계를 포함하는 암 환자의 치료 방법이 개시되어 있다.

Description

신규 바이오마커 및 이의 용도
본 발명은 일반적으로 치료 결정 또는 환자 계층화를 가능하게 하기 위해 사용되고 특히 종양학 분야에서 환자에 대한 치료 결정을 가능하게 하기 위한 바이오마커 분야에 관한 것이다.
Treg는 발견 이후 면역 항상성을 매개하고 말초 내성의 확립 및 유지를 촉진하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 그러나 암과 관련하여 이들의 역할은 더 복잡하다. 암 세포는 자기 및 종양 관련 항원을 모두 발현하기 때문에 이펙터 세포 반응을 약화시킬 수 있는 Treg의 존재는 종양 진행에 도움이 될 수 있다. 따라서 확립된 종양에서 Treg의 침윤은 효과적인 항종양 반응 및 일반적으로 암 치료에 대한 주요 장애물 중 하나로 간주된다. Treg에 의해 사용되는 억제 메커니즘은 현재 치료법, 특히 항-종양 반응의 유도 또는 강화에 의존하는 면역 치료법의 제한 또는 실패에 크게 기여하는 것으로 생각된다(Onishi H 외; 2012).
CD25는 Treg를 고갈시키기 위한 잠재적인 분자 표적들 중 하나이다. 실제로, IL-2Rα(인터루킨-2 고 친화도 수용체 알파 사슬)로도 알려진 CD25는 Treg 세포에 의해 항시적으로 높은 수준으로 발현되고 T 이펙터 세포에 의해 낮은 수준으로 발현되므로 Treg 고갈을 위한 유망한 표적이다. CD25를 표적으로 하는 항체, 특히, 비-IL2 차단 항-CD25 항체는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, WO2018/167104 또는 WO2019/175222에 개시되어 있다.
인간에서, Treg 세포에 의한 높은 종양 침윤, 더 중요하게는, 낮은 이펙터 T(Teff) 세포 대 Treg 세포 비율이 여러 암에서 좋지 않은 결과와 관련이 있다. 반대로 높은 Teff/Treg 세포 비율은 면역요법에 대한 바람직한 반응과 관련이 있다(M. Amann, S.A. Quezada 외, Nature Cancer,Vol. 1, 2020, 1153-1166.). 그럼에도 불구하고, 종양에서 Treg의 고갈은 복잡하며, 이 분야에 대한 전임상 및 임상 연구 결과는 대부분 Treg에 특이적인 표적 식별이 어려워 일관성이 없었다.
더욱이, Treg 고갈제(보다 구체적으로, 항-CD25 항체)를 사용하기 위한 환자 선별모집 전략 또는 이러한 제제들로 치료함으로써 이점을 얻을 가능성이 있는 환자 모집단을 식별함에 있어 어려운 점 중 하나는 이러한 새로운 양상에 있어서 항-종양 면역원성에 관한 정확한 작용 방식이 아직 밝혀지지 않았다는 것이다. 따라서 항-CD25 항체를 사용한 치료로부터 이점을 얻을 가능성이 있는 환자를 식별하는 데 유용한 바이오마커를 식별할 필요성이 여전히 남아 있다. 이러한 바이오마커 및 환자 선별모집 전략은 불필요한 치료 부담을 제거하여 치료를 결정할 수 있게 하는 데 도움이 될 수 있다.
본 발명은 항-CD25 제제를 사용한 치료로부터 이점을 얻을 가능성이 있는 환자를 식별하기 위한 바이오마커를 제공하며, 이 때 이러한 바이오마커는 환자 종양의 면역 표현형을 면역활성 면역 표현형(inflamed immune phenotype), 바람직하게는 CD8+ 면역활성 면역 표현형인 것으로 식별하는 특성을 가진다.
본 발명은 또한 항-CD25 제제를 포함하는 요법에 반응할 가능성이 있는 암 환자를 식별하는 방법을 제공하며, 이 방법은 항-CD25 제제로 치료를 시작하기 전에(기준선에서) 본 발명에 따른 바이오마커의 사용을 포함한다. 이 방법은 시험관내 방법일 수 있다.
본 발명은 또한 암에 걸린 환자를 항-CD25 제제로 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 해당 치료 결정에 도움을 주기 위해 본 발명에 따른 바이오마커를 사용하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 암 환자를 치료함에 사용하기 위한 항-CD25 제제를 제공하며, 이 때 환자는 기준선(즉, 상기 항-CD25 제제로 치료하기 전)의 환자 샘플에서 본 발명에 따른 바이오마커의 검출에 기초하여 치료를 위해 선택된다.
본 발명은 또한 항-CD25 제제를 이용한 환자의 치료를 모니터링하는 방법을 제공하며, 이 때 치료 지속 권고는 치료 중에 환자의 샘플에서 본 발명에 따른 바이오마커를 검출하는 것에 기초한다.
본 발명에 따르면, 환자는 암에 걸린 인간이다.
도 1: 초기 임상 개발에서 환자 선별모집 전략의 개념. 환자 선별모집은 1상 임상 실험에서 의사 결정을 최적화하는 것을 목표로 한다. 목표는 반응 또는 비반응 환자에서 높은 신뢰도 마커를 식별하여, 대용 선별모집 마커들을 또한 사용하는 전체 환자 대상 접근 방식(all comer approach)과 비교하여 효과 대 효과 없음 비율을 증가시키는 것이다. 이러한 접근법은 높은 신뢰도 및 낮은 신뢰도의 선별모집 요소들을 결합할 수 있다.
도 2: 적응증 전반에 걸쳐 IHC에 의해 결정된 FOXP3 함량. 내부 데이터베이스를 사용하여 FOXP3 세포의 존재를 IHC로 시각화했다. 적응증 전반에 걸쳐 FOXP3 세포 수(중앙값)는 높은 변동성을 나타냈으며 HNSCC, 흑색종 및 NSCLC에서 가장 높게 관찰되었다.
도 3: 내부 데이터베이스 분석은 FOXP3을 대신하여 면역 표현형에 의한 환자 선별을 보조한다. Roche 내부 조직/샘플 데이터베이스의 샘플을 치료 차수(a), 면역 표현형(b), PDL1 발현 상태(c) 및 TMB 상태(d)에 대한 FOXP3 및 CD8 발현의 관계와 관련하여 조사했다.
도 4: 내부 데이터베이스 분석은 FOXP3을 대신하여 면역 표현형에 의한 환자 선별을 보조한다.
서열 목록
서열 번호 1은 본 발명에 따른 항-CD25 항체의 중쇄 가변 도메인(VH) 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 2는 본 발명에 따른 항-CD25 항체의 경쇄 가변 도메인(VL) 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 3은 본 발명에 따른 항-CD25 항체의 중쇄(HC) 아미노산 서열을 나타낸다.
서열 번호 4는 본 발명에 따른 항-CD25 항체의 경쇄(LC) 아미노산 서열을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
대부분의 1상 종양학 임상시험은 전체 모집단 접근법(all-comer population approach)을 사용한다. 이러한 접근 방식의 장점 중 하나는 신속한 모집이다. 그러나 전체 표본 크기가 작기 때문에 적응증 당 모집된 환자 수가 적다. 따라서 큰 의사 결정(예산, 분자 진행/비진행)은 위음성 의사 결정의 위험이 높은 작고 이질적인 환자 샘플 세트들을 기반으로 한다. 결정의 민감도 및 특이성을 증가시킴으로써 초기 임상 개발 결정의 질을 증가시키기 위해, 본 발명자들은 항-CD25 항체로 치료를 받고 있는 암 환자를 대상으로 하는 환자 선별모집에 대한 엄격한 접근법을 구현하였다. 직접 및 대용 선별 마커의 개념적 통합을 포함시킨 이 접근 방식은:
i. 개념 증명(PoC) 연구의 성공률을 높이고,
ii. 확정적인 실험을 가능하게 하고,
iii. 의사 결정의 질을 개선하고 의사 결정 시간을 줄이며, 그리고
iv. 이점을 얻을 가능성이 가장 높은 환자 모집단을 식별하여 바이오마커 및 동반 진단 전략의 초기 리드 역할을 하도록 하기 위해 수행되었다.
종양 미세환경(TME) 내의 CD8 T 세포 수준은 오랫동안 면역 요법에 대한 반응의 대용 바이오마커로서 관련되어 왔다(1). 일부 종양이 다른 종양보다 더 높은 CD8 침윤을 보이는 이유는 알 수 없지만, 종양 돌연변이 부하, 간질 및 골수 세포 존재, 염증 신호 및 기타와 같은 몇 가지 이유가 이러한 침윤의 가능한 동인으로 확인되었다(2). 더 최근에, 이러한 CD8 T 세포의 위치는 주어진 종양의 염증 상태를 면역활성 및 비-면역활성으로 보다 상세하게 정의하는 것으로 나타났다(3, 4). 면역활성 종양은 종양 침윤 림프구(TIL) 및 IFNγ 생성 CD8+ T 세포의 높은 밀도, 종양 침윤 면역 세포에서의 PD-L1 발현 및 기존 항종양 면역 반응의 존재에 의해 우세한 것으로 보인다. 대조적으로, 비-면역활성 종양은 면역학적으로 무시할 만하며 림프구에 의해 잘 침윤되지 않으며, PD-L1을 거의 발현하지 않으며, 돌연변이 부하가 낮고 항원 제시 기계적 마커들의 발현이 낮은 매우 증식성인 종양을 특징으로 한다(5, 6). 따라서 이러한 종양 특성은 면역 상태에 따라 면역 표현형이라고 하는 세 가지 면역 프로파일로 분류할 수 있다. 이러한 면역 프로파일은 면역 결핍-, 면역 제외- 및 면역활성 종양(7)으로 명명되었으며 CIT 치료와의 관계를 모니터링하는 데 사용되어왔다(8).
본 발명자들은 항-CD25 항체의 투여로 인한 Treg 고갈 후 항종양 효과를 나타내기 위해서는 Treg에 대한 대용 마커로서 FOXP3 발현 수준이 가장 높은 환자를 식별할 필요가 있다는 가설을 세웠다. 현재까지 FOXP3 발현에 대한 공식적인 컷오프가 존재하지 않기 때문에 높은 FOXP3 발현과 관련된 대용 마커를 조사했다. FOXP3 발현과 관련된 종양 유형, 이전 항암 치료, PD-L1 상태, 종양 돌연변이 부하(TMB) 및 면역 표현형의 영향을 결합 선형 모델에서 분석했다. 흥미롭게도, CD8 면역활성 면역 표현형(종양 내 CD8 침윤)은 높은 FOXP3 발현과 가장 강하게 관련된 인자로서 두드러졌다(p < 0.01). 본 발명자들은 또한 항-CD25 항체와 아테졸리주맙 병용 연구에 대한 높은 FOXP3/Treg 유병률에 대한 대용으로서 선별모집을 면역활성 표현형을 갖는 환자에 대해 확장시킨다. 또한 치료와 관련된 면역 표현형 변화를 모니터링하면 추가 치료 결정에 대한 정보를 얻을 수 있다.
환자 선별모집 전략은 위음성 또는 양성 의사 결정의 위험을 줄이고 결국 조기 시험 탈락을 가져오는 수단이다. 환자 선별모집은 1상 임상 실험에서 의사 결정을 최적화하는 것을 목표로 한다. 목표는 반응 또는 비반응 환자에서 높은 신뢰도 마커를 식별하여, 대용 선별모집 마커들을 사용하는 전체 환자 대상 접근 방식(all comer approach)과 비교하여 효과 대 효과 없음 비율을 증가시키는 것이다(도 1). 이러한 접근법은 높은 신뢰도 및 낮은 신뢰도의 선별모집 요소들을 결합할 수 있다. 이러한 고려 사항은 특정 약물들에 맞추어진 의도한 전략들에 적합하게 할 수 있다.
그러므로, 한 실시형태에서, 본 발명은 항-CD25 제제를 사용한 치료로부터 이점을 얻을(또는 치료에 반응할) 가능성이 있는 환자를 식별하기 위한 바이오마커를 제공하며, 이 때 이러한 바이오마커는 환자 종양의 면역 표현형을 면역활성 면역 표현형, 바람직하게는 CD8+ 면역활성 면역 표현형인 것으로 식별하는 특성을 가진다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 항-CD25 제제를 포함하는 요법에 반응할 가능성이 있는 암 환자를 식별하는 방법을 제공하며, 이 방법은:
a) 환자의 샘플에서 종양 면역 표현형을 검출하는 단계;
b) a)에서 측정된 결과를 참조 수준과 비교하는 단계;
c) 환자 샘플의 종양 면역 표현형이 면역활성 표현형으로 특징될 때, 해당 환자를 상기 항-CD25 제제를 포함하는 요법에 반응할 가능성이 있는 환자로서 식별하는 단계; 및
d) 상기 항-CD25 제제를 포함하는 요법의 시작 또는 지속을 권고하는 단계를 포함한다.
다른 실시형태에서, 상기 설명된 방법은 시험관내 방법이다.
한 실시형태에서, d)에서의 권고는 기준선에서, 즉, 요법을 시작하기 전에 그리고 상기 항-CD25 제제를 사용한 요법을 선택하기 위해 이루어질 수 있다. 다른 실시형태에서, d)에서의 권고는 상기 항-CD25 제제를 포함하는 치료 중에 치료가 지속되어야 하는지 여부를 결정하기 위해 이루어질 수 있다(치료 모니터링). 또 다른 실시형태에서, 단계 d)의 요법은 또한 항-CD25 제제와 병용되는 하나 이상의 추가 치료 활성제를 포함할 수 있다. 한 실시형태에서 상기 병용은 적어도 하나의 추가 활성 성분, 바람직하게는 인간에서의 사용이 승인된 PD-1 또는 PD-L1 억제제를 포함한다. 한 실시형태에서, 상기 PD-L1 억제제는 INN 아테졸리주맙을 갖는 항체이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 암에 걸린 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은
e) 환자의 샘플에서 종양 면역 표현형을 검출하는 단계;
f) e)에서 측정된 결과를 참조 수준과 비교하는 단계;
g) 환자 샘플의 종양 면역 표현형이 면역활성 표현형으로 특징될 때, 해당 환자를 항-CD25 제제를 포함하는 요법에 반응할 가능성이 있는 환자로서 식별하는 단계; 및
h) 상기 환자에게 항-CD25 제제를 투여하는 단계를 포함한다.
한 실시형태에서, 단계 h)에서의 투여는 항-CD25 제제를 포함하는 단일요법일 수 있거나, 항-CD25 제제와 병용되는 하나 이상의 추가 치료 활성제의 투여를 또한 포함할 수 있다. 한 실시형태에서 상기 병용 요법은 적어도 하나의 추가 활성 성분, 바람직하게는 인간에서 사용하도록 승인된 PD-1 또는 PD-L1 억제제를 포함한다. 한 실시형태에서, 상기 PD-L1 억제제는 INN 아테졸리주맙을 갖는 항체이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 암 환자에서 항-CD25 항체를 포함하는 요법의 효능을 모니터링하는 방법을 제공하며, 상기 방법은:
i) 항-CD25 제제를 포함하는 치료 시작 후 환자 샘플에서 종양 면역 표현형을 검출하는 단계;
k) i)에서 측정된 결과를 참조 수준, 예를 들어, 동일한 환자의 기준선 샘플에서의 면역 표현형과 비교하는 단계;
l) 치료를 조정하는 단계, 예를 들어, 치료를 종료하거나 k)에서의 비교가 기준선에서 검출된 값에 대해 차이를 나타낼 때 상기 항-CD25 제제의 용량을 조정하는 단계를 포함한다.
한 실시형태에서 상기 k)에서의 비교는 또 다른 면역 표현형, 예를 들어, 면역활성 표현형 이외의 표현형으로의 변화일 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 암 환자 치료에 사용하기 위한 항-CD25 제제를 제공하며, 이 때 기준선(즉, 상기 항-CD25 제제로 치료 전)의 환자 샘플에서 검출된 종양 면역 표현형이 면역활성인 것으로 식별될 때 해당 환자가 치료를 위해 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 암 환자에서 항-CD25 제제를 포함하는 요법을 평가하기 위한 종양 면역 표현형의 시험관 내 식별을 제공하며, 이 때 면역활성 표현형의 식별은 해당 환자가 항-CD25 제제의 치료적 유효량으로 치료되어야 함을 나타낸다. 한 실시형태에서, 상기 평가는 기준선에서, 즉, 상기 항-CD25 제제를 사용한 치료 시작 전에 이루어지며 항-CD25 제제를 사용한 치료 시작 여부를 결정하는 데 도움을 줄 것이다. 또 다른 실시형태에서 상기 평가는 상기 항-CD25 제제를 사용한 치료 중에 이루어지며 항-CD25 제제를 사용한 치료의 지속 여부를 결정하는 데 도움을 줄 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 항-CD25 제제를 포함하는 요법에 반응할 가능성이 있는 환자를 선별하기 위해 암 환자의 샘플에서 종양 면역 표현형을 식별하는 것의 시험관 내 용도를 제공하며, 이 때 상기 표현형이 면역활성인 것으로 식별되면 해당 환자가 치료에 반응할 가능성이 높다는 것을 의미한다. 한 실시형태에서, 상기 면역활성 표현형의 식별은 기준선에서, 즉, 상기 항-CD25 제제를 사용한 요법을 시작하기 전에 이루어진다. 또 다른 실시형태에서, 상기 면역활성 표현형의 식별은 상기 항-CD25 제제를 사용한 요법 중에 이루어진다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 암 환자를 항-CD25 제제를 포함하는 요법으로 치료하는 것을 결정함에 도움을 주는 진단 검정을 제조함에 있어, 암 환자의 샘플에서 종양 면역 표현형을 면역활성인 것으로 식별하는 것의 용도를 제공한다. 한 실시형태에서 상기 샘플은 기준선에서(즉, 항-CD25 제제를 사용한 치료 전에) 분석되어 치료 시작을 결정함에 도움을 줄 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 상기 샘플은 항-CD25 제제를 사용한 치료 중에 분석되고, 치료 지속을 결정하는 데 도움을 줄 수 있다. 당업자에게 공지된 임의의 적합한 검정 플랫폼이 사용될 수 있다. 한 실시형태에서 이러한 검정은 시험관내 검정이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 항-CD25 제제를 포함하는 요법에 대한 암 환자의 반응 가능성을 평가하기 위한 진단제를 제조함에 있어, 종양 면역 표현형을 면역활성인 것으로 식별하는 것의 용도를 제공한다.
정의
본원에서 사용되는 용어 "암"은 임의의 유형의 과증식성 질환을 의미하며, 이는 예를 들어, 종양학자와 같은 당업자에게 잘 알려져 있다. 일부 실시형태에서 본 발명에 따른 암은 고형 종양이다. 본원에서 사용되는 용어 "고형 종양"은 일반적으로 낭종 또는 액체 영역을 포함하지 않는 비정상적인 조직 덩어리를 의미한다. 고형 종양은 양성일 수도 있고 악성일 수도 있다. 다양한 유형의 고형 종양은 이를 형성하는 세포 유형에 따라 명명된다. 고형 종양의 예는 육종(해면골, 연골, 지방, 근육, 혈관, 조혈 또는 섬유 결합 조직과 같은 조직에서 중간엽 기원의 형질전환된 세포에서 발생하는 암 포함), 암종(상피 세포에서 발생하는 종양 포함), 흑색종, 림프종, 중피종, 신경모세포종, 망막모세포종 등이다. 고형 종양과 관련된 암에는 뇌암, 폐암, 위암, 십이지장암, 식도암, 유방암, 결장암 및 직장암, 신장암, 방광암, 신장암, 췌장암, 전립선암, 난소암, 흑색종, 구강암, 육종, 눈암, 갑상선암, 요도암, 질암, 목암, 림프종 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 한 실시형태에서, 용어 암은 유방암, 결장직장암, 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 흑색종, 비소세포 폐암(NSCLC), 난소암 및 신장암을 의미한다. 다른 실시형태에서, 용어 암은 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 흑색종 및 비소세포 폐암(NSCLC)을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 치료 투여 요법에 따라 질병 및/또는 병태를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 집단에 투여될 때 질병 및/또는 병태를 치료하기에 충분한 양(예를 들어, 제제 또는 약학적 조성물의 양)을 의미한다. 치료적 유효량은 질병, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상의 발병률 및/또는 중증도를 감소시키고, 이를 안정화시키고/시키거나 이의 개시를 지연시키는 양이다. 당업자는 "치료적 유효량"이 특정 대상체에서 성공적인 치료가 달성될 것을 실제로 필요로하지 않는다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"(또한 "치료하다" 또는 "치료하는")는 하나 이상의 증상을 부분적으로 또는 완전히 완화, 개선, 경감, 억제, 이의 발병을 지연, 이의 중증도를 감소 및/또는 이의 발생률을 감소시키는 물질(예를 들어, 본원에서 정의되거나 WO2019/175222에 예시된 항-CD25 제제)의 임의의 투여를 의미한다. 일부 실시형태에서, 치료는 정맥내, 종양내 또는 종양주위 주사에 사용하기 위한 항-CD25 제제를, 예를 들어, 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 보조제를 선택적으로 포함하는 주사가능한 수성 조성물로서 직접 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 용어 "치료에 반응하다" 및 "치료로부터 이익을 얻다"는 동일한 의미를 가질 수 있다.
하나 이상의 명시된 요소 또는 단계를 "포함하는" 것으로 본 명세서에 기술된 방법은 개방형이며, 이는 명시된 요소 또는 단계가 필수적이지만 해당 조성물 또는 방법의 범위에 속하는 다른 요소 또는 단계가 추가될 수 있음을 의미한다. 또한 하나 이상의 명시된 요소 또는 단계를 "포함하는"(또는 "포함하다") 것으로 설명된 임의의 조성물 또는 방법은 또한 동일한 명시된 요소 또는 단계로 "본질적으로 구성되는"(또는 "본질적으로 구성된다"), 상응하는 보다 제한된 구성 또는 방법을 설명하는 것으로 이해되며, 이는 해당 조성물 또는 방법이 명시된 필수 요소 또는 단계를 포함하고 또한 해당 조성물 또는 방법의 기본적이고 새로운 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가 요소 또는 단계를 포함할 수 있음을 의미한다.
예를 들어 "항-CD25 제제"와 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "제제"는 예를 들어 폴리펩티드, 핵산, 소분자 또는 이들의 조합을 포함하는 임의의 화학적 부류의 화합물 또는 실체를 지칭한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 제제의 특정 실시형태는 소분자, 약물, 호르몬, 항체, 항체 단편, 앱타머, 핵산(예를 들어, siRNA, shRNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 리보자임), 펩티드, 펩티드 모방체 등을 포함한다. 한 실시형태에서 "제제"는 항체이다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는 CD25, 특히, 인간 CD25 및 인간 CD25 세포외 도메인과 같은 특정 표적 항원에 대한 특이적 결합을 부여하기에 충분한 표준 면역글로불린 서열 요소들을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다.
본 발명의 항-CD25 제제(또는 항-CD25 항체)는 비-IL-2 차단 항체이다. 용어 "비-IL-2 차단 항체"는 본원에서 CD25에 대한 IL-2의 결합 또는 CD25를 통한 IL-2의 신호전달을 차단하지 않고 IL-2 수용체의 CD25 서브유닛에 특이적으로 결합할 수 있는 항-CD25 항체(예를 들어, 항-CD25 비-IL-2 차단 항체)를 지칭하는 데 사용된다. 한 실시형태에서, 항-CD25 항체는 항-CD25 항체가 없을 때의 신호전달 수준에 비해 CD25에 대한 IL-2 결합에 반응하여 최소 50%의 IL-2 신호전달을 가능하게 한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 항-CD25 항체는 항-CD25 항체가 없을 때의 신호전달 수준에 비해 CD25에 반응하여 최소 75%의 IL-2 신호전달을 가능하게 한다.
한 실시형태에서 본 발명에 따른 항-CD25 제제(또는 항-CD25 항체)는 WO2018/167104 또는 WO2019/175222에 개시된 바와 같은 특정 서열들로 구성되거나 이들을 포함하는 항체이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 항-CD25 항체는 WO2019/175222에서 "aCD25-a-686"의 서열을 갖는 항체이고, 보다 일반적으로 하나 이상의 항원 결합 단편 또는 이의 일부분이거나 이를 포함하는 항체, 예를 들어, 가변 중쇄 상보성 결정 영역 3으로서 aCD25-a-686-HCDR3 아미노산 서열을 포함하고/하거나, 일부 실시형태에서 WO2019/175222에 개시되어 있는 aCD25-a-686 HCDR1 및 HCDR2 서열들 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 항체이다. 본 발명에 따른 항-CD25 항체는 WO2019/175222에도 개시된 바와 같은 친화도 성숙 변이체 aCD25-a-686-m1, aCD25-a-686-m2, aCD25-a-686-m3, aCD25-a-686-m4 및 aCD25-a-686-m5를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 항-CD25 항체는 WO2019/175222에 개시된 바와 같은 aCD25-a-686의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항체이다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 항-CD25 항체는 WO2019/175222에 개시된 바와 같은 aCD25-a-686의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항체이다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 항-CD25 항체는 WO2019/175222에 개시된 바와 같은 aCD25-a-686의 가변 중쇄 아미노산 서열을 포함하는 항체이다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 항-CD25 항체는 WO2019/175222에 개시된 바와 같은 aCD25-a-686의, 또는 이의 변이체의 가변 중쇄 및 가변 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 항체이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 항-CD25 항체는 인간 CD25 세포외 도메인에 결합하기 위해 aCD25-a-686와 경쟁하는 항체(또는 WO2019/175222에 개시된 친화도 성숙 변이체들을 비롯한 이의 항원 결합 단편 또는 유도체 또는 변이체)를 의미한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 항-CD25 제제는 ClinicalTrials.gov 식별자: NCT04158583을 사용한 1상 임상 시험에 사용된 항체로서, 이는 또한 RG6292로 지정된다.
또 다른 실시형태에서, 항-CD25 제제는 최소 하나의 Fc 활성화 수용체에 결합할 수 있는 IgG1 항체, 바람직하게는 인간 IgG1 항체이다. 예를 들어, 항체는 FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIc, FcγRIIIa 및 FcγRIIIb로부터 선택된 하나 이상의 수용체에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 FcγRIIIa에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 FcγRIIIa 및 FcγRIIa 및 선택적으로 FcγRI에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 높은 친화도로, 예를 들어, 약 10-7M, 10-8M, 10-9M 또는 10-10M 미만의 해리 상수로 이들 수용체에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 낮은 친화도로 억제 수용체 FcγRIIb에 결합한다. 한 양상에서, 항체는 10-7M 초과, 10-6M 초과 또는 10-5M 초과의 해리 상수로 FcγRIIb에 결합한다.
본 발명에 따른 또 다른 실시형태에서, 항-CD25 제제는 표 1에서 서열 번호 1 및 2로 나타낸 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체이다.
표 1
본 발명에 따른 또 다른 실시형태에서, 항-CD25 제제는 인간 CD25에 결합하기 위해 본원 표 1의 VH 및 VL을 포함하는 항체와 경쟁하는 항체이다.
본 발명에 따른 또 다른 실시형태에서, 항-CD25 제제는 표 2에서 서열 번호 3 및 4로 나타낸 중쇄(HC)- 및 경쇄(LC) 아미노산 서열을 포함하는 항체이다.
표 2
본원에서 사용되는 용어 "샘플"은 환자의 종양 생검 샘플을 의미한다.
본원에서 사용된 "종양" 또는 "종양 표현형" 또는 "면역 표현형"과 관련하여 "면역활성"이라는 용어는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어, "면역결핍" 또는 "면역제외" (종양) 표현형과 함께 (9, 10)에 정의된다.
면역결핍 종양: 이 종양에는 T 세포가 없거나 매우 적다. 일반적으로 이 종양에는 면역 반응이 완전히 결여되어 있다.
면역제외 종양: T 세포는 종양 가까이에 존재하지만 종양 미세 환경으로 침투할 수 없다.
면역활성 종양: 활성화된 T 세포는 종양 내에 존재하며 적절한 자극시 종양을 인식하고 공격할 수 있다. 억제 인자들은 여전히 이러한 활성 면역 반응이 실제로 모든 암세포를 완전히 파괴하는 것을 막을 수 있다.
표현형 분류는 종양 세포 군집(면역활성 표현형) 또는 간질(면역제외) 표현형에서 면역 세포들의 위치를 기반으로 한다. 면역 세포 수가 적은 종양은 면역 결핍으로 분류된다. 방광암 연구 mUC에서, 많은 비율의 종양(47%)이 면역제외 표현형을 나타냈으며; 대조적으로, 종양의 26% 및 27%만이 각각 면역활성 및 면역결핍 표현형을 나타냈다(9). CD8+ Teff 시그니처에 대한 평균 신호는 면역결핍 표현형에서 가장 낮았고, 면역제외 표현형에서 중간이었고 면역활성 종양에서 가장 높았으며, 면역활성 종양에서만 반응과 유의미하게 연관되었다. 인터페론-감마 시그니처는 해당 종양 영역에서 종양 가닥의 20% 이상 침윤을 나타내는 종양 영역과 가장 우수한 상관관계가 있는 것으로 추정되었다(9, 10).
본 발명에 따르면, 암 환자는 면역활성 종양 표현형을 나타내는 경우 항-CD25 제제를 사용한 치료로부터 이점을 얻을 가능성이 있다. 이러한 비교를 하기 위해, 본원에서 사용된 용어 "참조"(또는 "참조 수준")는 임의의 다른 확립된 표현형(즉, 면역결핍 및 면역제외)일 수 있다. 한 실시형태에서, 용어 면역활성은 활성화된 T 세포, 바람직하게는 활성화된 CD8 세포가 종양 내부에(종양내) 존재하고 적절한 자극시 종양을 인식하고 공격할 수 있음을 의미한다. CD8 T 세포는 종양에서 면역조직화학, 면역형광, 다중 접근법 등과 같은 몇 가지 알려진 방법으로 검출될 수 있다(11, 12, 13, 14).
실시예
재료 및 방법
본원에 기술된 분석에 사용된 모든 샘플은 F. Hoffmann-La Roche AG(이하 Roche, 스위스 바젤 소재) 및/또는 이의 계열사에 의해 수행된 임상 시험에 대한 환자들의 참여를 위해 사용된 환자의 종양 생검 샘플에서 유래되었다. 모든 샘플은 새로운 연구 약물이 투여되기 전에 사용되었다.
CD8+ 면역 표현형의 분포는 면역활성, 면역결핍 및 면역제외 종양 표현형을 구별하는 확립된 방법들을 사용하여 평가되었다(9, 10).
면역결핍: 이 종양에는 T 세포가 없거나 매우 적다. 일반적으로 이 종양에는 면역 반응이 완전히 결여되어 있다.
면역제외 종양: T 세포는 종양 가까이에 존재하지만 종양 미세 환경으로 침투할 수 없다.
면역활성 종양: 활성화된 T 세포는 종양 내에 존재하며 적절한 자극시 종양을 인식하고 공격할 수 있다. 억제 인자들은 여전히 이러한 활성 면역 반응이 실제로 모든 암세포를 완전히 파괴하는 것을 막을 수 있다.
표현형 분류는 종양 세포 군집(면역활성 표현형) 또는 간질(면역제외) 표현형에서 면역 세포들의 위치를 기반으로 한다. 면역 세포 수가 적은 종양은 면역 결핍으로 분류된다. 방광암 연구 mUC에서, 많은 비율의 종양(47%)이 면역제외 표현형을 나타냈으며; 대조적으로, 종양의 26% 및 27%만이 각각 면역활성 및 면역결핍 표현형을 나타냈다(9). CD8+ Teff 시그니처에 대한 평균 신호는 면역결핍 표현형에서 가장 낮았고, 면역제외 표현형에서 중간이었고 면역활성 종양에서 가장 높았으며, 면역활성 종양에서만 반응과 유의미하게 연관되었다. 인터페론-감마 시그니처는 해당 종양 영역에서 종양 가닥의 20% 이상 침윤을 나타내는 종양 영역과 가장 우수한 상관관계가 있는 것으로 추정되었다(9, 10).
CD8 T 세포는 종양에서 면역조직화학, 면역형광, 다중 접근법 등과 같은 몇 가지 방법으로 검출될 수 있다(11, 12, 13, 14).
실시예 1
출원인(Roche)의 내부 조직/샘플 데이터베이스를 IHC에 의한 FOXP3 함량, IHC에 의한 면역 표현형 및 mRNA 발현 데이터와 관련하여 조사하였다.
a) FOXP3 염색이 가능한 샘플을 사용하여 적응증에 따른 FOXP3 수준 변화를 평가했다. 발명자들은 FOXP3로 염색된 BC(n=72), CRC(n=344), 흑색종(n=46), NSCLC(n=101), OvC(n=59) 및 RCC(n=37) 샘플을 분석하였다(도 2)
b) 면역 표현형 분류를 이용할 수 있는 샘플들은 가장 강력한 예측 대용 바이오마커에 관한 아래에 설명된 분석에 포함되었다.
c) RNASeq 유전자 발현 프로파일을 이용할 수 있는 샘플들은 가장 강력한 예측 대용 바이오마커에 관한 아래에 설명된 분석에 포함되었다.
실시예 2
Roche 내부 조직/샘플 데이터베이스의 샘플을, 아래에 설명된 바와 같이 치료 차수, PDL1 발현 상태, 면역 표현형 및 TMB 상태에 대한 FOXP3 및 CD8 발현의 관계와 관련하여 조사하였다(도 3).
발명자들은 3가지 Roche 시험(즉, OAK, IMvigor210 및 IMvigor211)의 모든 환자로부터 RNASeq 유전자 발현 데이터를 얻었다. 발현 값은 백만분율(cpm)로 정규화되고 로그 변환되었다. 또한, 내부 EDIS CIT Datamart 데이터베이스에서 모든 환자 샘플에 대해 적응증, 치료 차수(LoT), PD-L1 상태, 종양 돌연변이 부하(TMB), 뿐만 아니라 면역 표현형(면역활성, 면역제외, 면역결핍)(Histogenex(15)에 의해 주석처리)과 같은 임상 변수를 얻었다. T 조절 세포(Treg) 발현은 CD25 및 FOXP3 RNASeq 유전자 발현을 프록시로 사용하여 평가되었다.
결과
적응증 전반에 걸친 FOXP3 세포 수(중앙값)는 높은 변동성을 나타냈으며 HNSCC, 흑색종 및 NSCLC에서 가장 높게 관찰되었다.
발명자들은 발현 값들의 분포를 임상 변수(예를 들어, 면역활성 대 면역제외 대 면역결핍)에 속하는 각 인자에 대해 도표화함으로써 Treg 발현 수준의 차이를 모든 임상 변수에 대해 일변량으로 조사하고 윌콕슨 순위합 검정을 사용하여 이 차이를 정량화했다. 또한, 발명자들은 모든 이용 가능한 임상 변수들 전반에 걸쳐 선형 모델을 사용하여 Treg 발현(즉, CD25 및 FOXP3 유전자 발현)을 모델링했다. 참조(연구=OAK, LoT=1L, PD-L1=음성, 면역 표현형=면역결핍, TMB=낮음)과 비교하여 높은 Treg 발현(FOXP3 유전자 발현)과 다음 인자들 사이의 유의미한 양의 연관성이 확인되었다: 연구= IMvigor210, 연구=IMvigor211, PD-L1=중간, PD-L1=높음, 면역표현형=면역제외, 면역표현형=면역활성. 높은 Treg 발현과 면역활성 면역 표현형 사이에 가장 강한 연관성이 관찰되었다(도 4).
참고문헌
(1) Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo F, Kirilovsky A, Mlecnik B, Lagorce-Pages C, 외. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome. Science 2006;313(5795):1960-4.
(2) Hegde PS, Chen DS. Top 10 Challenges in Cancer Immunotherapy. Immunity. 2020;52:17-35.
(3) Gajewski TF. The next hurdle in cancer immunotherapy: overcoming the non-T-cell-inflamed tumor microenvironment. Semin Oncol 2015;42:663-71.
(4) Sharma P, Allison JP. The future of immune checkpoint therapy. Science 2015;348:56-61.
(5) Kandoth C etal Mutational landscape and significance across 12 major cancer types. Nature 2013;502:333-9.
(6) Hegde PS, Karanikas V, Evers S. The Where, the When, and the How of Immune Monitoring for Cancer Immunotherapies in the Era of Checkpoint Inhibition. Clin Cancer Res 2016;22:1865-74.
(7) Chen, D and Mellman I. Oncology Meets Immunology: The Cancer-Immunity Cycle. Immunity 2013; 39(1): 1-10.
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(9) Mariathasan, S. 외. TGF-β attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells. Nature 554, 544-548 (2018).
(10) Powles, T. 외. Atezolizumab (atezo) vs. chemotherapy (chemo) in platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (mUC): immune biomarkers, tumor mutational burden (TMB), and clinical outcomes from the phase III IMvigor211 study. J. Clin. Oncol. 2018:36, 409-409.
(11) Galon J, Bruni D. Approaches to treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies. Nat Rev Drug Discov 2019;18:197-218.
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(13) Decalf J, Albert ML, Ziai J. New tools for pathology: a user's review of a highly multiplexed method for in situ analysis of protein and RNA expression in tissue. J Pathol 2019;247:650-61.
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Claims (8)

  1. 항-CD25 제제를 사용한 치료로부터 이점을 얻을 가능성이 있는 환자를 식별하기 위한 바이오마커로서,
    이러한 바이오마커는 환자 종양의 면역 표현형을 면역활성 면역 표현형(inflamed immune phenotype)인 것으로 식별하는 특성을 가지는, 바이오마커.
  2. 항-CD25 제제를 포함하는 요법에 반응할 가능성이 있는 암 환자를 식별하는 방법으로서,
    a) 환자의 샘플에서 종양 면역 표현형을 검출하는 단계;
    b) a)에서 측정된 결과를 참조 수준과 비교하는 단계;
    c) 환자의 샘플의 종양 면역 표현형이 면역활성 표현형으로 특징될 때, 해당 환자를 상기 항-CD25 제제를 포함하는 요법에 반응할 가능성이 있는 환자로서 식별하는 단계; 및
    d) 상기 항-CD25 제제를 포함하는 요법의 시작 또는 지속을 권고하는 단계
    를 포함하는 방법.
  3. 암에 걸린 환자를 치료하는 방법으로서,
    e) 환자의 샘플에서 종양 면역 표현형을 검출하는 단계;
    f) e)에서 측정된 결과를 참조 수준과 비교하는 단계;
    g) 환자의 샘플의 종양 면역 표현형이 면역활성 표현형으로 특징될 때, 해당 환자를 항-CD25 제제를 포함하는 요법에 반응할 가능성이 있는 환자로서 식별하는 단계; 및
    h) 상기 환자에게 항-CD25 제제를 투여하는 단계
    를 포함하는 방법.
  4. 암 환자의 치료에 사용하기 위한 항-CD25 제제로서,
    기준선의 환자의 샘플에서 검출된 종양 면역 표현형이 면역활성인 것으로 식별될 때, 해당 환자가 치료를 위해 선택되는, 항-CD25 제제.
  5. 제4항에 있어서,
    항-CD25 제제는 비-IL2 차단 항-CD25 항체인, 항-CD25 제제.
  6. 제5항에 있어서,
    항-CD25 항체는 인간 또는 인간화 IgG1 항체인, 항-CD25 항체.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    항-CD25 항체는 서열 번호 1의 중쇄 가변 도메인(VH) 및 서열 번호 2의 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는, 항-CD25 항체.
  8. 제2항에 있어서,
    암은 고형 종양인, 방법.
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