KR20220016803A - 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

Abstract

본 출원은 체크포인트 억제제와 조합하여 FGFR3 억제제를 사용하여 관강 방광암과 같은 방광암을 포함한 암을 치료하기 위한 조성물, 방법 및 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 암은 야생형 FGFR3을 발현한다. 상기 FGFR3 억제제는 길항작용 FGFR3 항체와 같은 길항작용 FGFR3 억제제일 수 있다. 상기 체크포인트 억제제는 길항작용 PD1 또는 PD-L1 항체와 같은 PD1 또는 PD1 리간드 (PD-L1) 항체를 포함한 PD1 억제제일 수 있다.

Description

암을 치료하기 위한 방법 및 조성물

[우선권 주장]

본 출원은 2019년 3월 1일자 U.S. 특허 가출원 제62/812,929호, 2019년 6월 3일자 U.S. 특허 가출원 제62/856,216호, 및 2019년 9월 27일자 U.S. 특허 가출원 제62/907,504호의 우선권을 주장하며, 그의 개시내용이 도면을 포함하여 전체적으로 본원에 참조로 포함된다.

[서열 목록]

본 개시내용은 EFS-웹을 통하여 ASCII 포맷으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 2020년 3월 3일에 생성된 ASCII 사본은 명칭이 SequenceListing.txt이며, 크기 10 킬로바이트이다.

이행 세포 암종(transitional cell carcinoma) (TCC)으로도 알려져 있는 - 요로상피 세포 암종 (UCC)은 비뇨기 시스템 (즉 신장, 방광 및 부속 기관)에서 발생하며, 전체 방광 종양의 90 %를 차지하는 가장 흔한 유형의 방광암이다 (문헌 [Eble 2004]). 그것은 미국 (US)에서 다섯 번째로 가장 흔한 암이며 (문헌 [Costantini 2011]), 유럽에서 네 번째로 가장 흔한 암으로서 (문헌 [Jemal 2011]); 2014년에 미국에서 추정상 74,690 건의 신규 사례 및 15,580 건의 사망이 발생하였으며 (문헌 [American Cancer Society 2018]), 2009년에 유럽에서 추정상 136,000 건의 신규 사례 및 49,000 건의 사망이 발생하였다 (문헌 [Bellmunt 2009]). 임상 및 병리 연구에서는, 저-등급 유두 변이 및 침습성 종양 변이의 구별되는 메커니즘을 통하여 발생하는 방광 요로상피 세포 암종 (UCB)의 두 가지 변이가 식별되어 있다 (문헌 [Wu 2005]; [Vallot 2010]). 저-등급 유두 변이는 전체 UCB의 80 %를 차지하며, 요로상피 과다형성으로부터 발생한다. 수술 및 방광내 면역치료법으로 치료하였을 때의 이와 같은 종양 유형의 5-년 생존율은 90 %를 초과한다 (문헌 [American Cancer Society 2018]). 침습성 종양 변이는 UCB의 20 %를 나타내며, 저조한 예후를 가진다. 용량 집중식(dose dense) M-VAC (문헌 [Sternberg 2001]) 또는 젬시타빈 시스플라틴 (문헌 [von der Maase 2000]) 중 어느 하나를 사용한 시스플라틴-기반 화학치료법이 침습성 UCC의 표준 치료로 남아있다. 50 내지 70 % 수준의 최초 반응률에도 불구하고, 이와 같은 암은 통상적으로 빠르게 진행하여 13 내지 15개월 가량의 생존율 중앙값을 가진다 (문헌 [von der Maase 2000]; [Siefker-Radtke 2002]). UCC의 새로운 치료법이 요구되고 있다.

[발명의 개요]

본원에서 제공되는 것은 치료 유효량의 FGFR3 억제제 및 치료 유효량의 체크포인트 억제제(checkpoint inhibitor) 예컨대 PD1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 예를 들어 전이성 요로상피암 (mUC) 및 상부 관로 요로상피암(upper tract urothelial cancer)과 같은 방광암을 포함한 암을 그의 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료하는 특정 실시양태 및 방법이다. 특정 실시양태에서, 상기 FGFR3 억제제는 FGFR3에 결합한다. 다른 실시양태에서, FGFR3 억제제는 FGFR3의 리간드, 예컨대 FGF1, FGF2 또는 FGF9에 결합한다. 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제는 길항작용 FGFR3 항체이며, 해당 실시양태 중 어느 것에서, 상기 길항작용 FGFR3 항체는 서열식별번호: 1을 포함하는 CDR-H1, 서열식별번호: 2를 포함하는 CDR-H2, 서열식별번호: 3을 포함하는 CDR-H3, 서열식별번호: 7을 포함하는 중쇄 가변 영역, 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄, 서열식별번호: 4를 포함하는 CDR-L1, 서열식별번호: 5를 포함하는 CDR-L2, 서열식별번호: 6을 포함하는 CDR-L3, 서열식별번호: 8을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 중 1종 이상을 포함한다. 해당 실시양태 중 어느 것에서, FGFR3 길항작용 항체는 보파타맙이다. 다른 실시양태에서, 길항작용 FGFR3 항체는 PRO-001 및 IMC-D11로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제는 소형 분자 범-FGFR 억제제이며, 해당 실시양태 중 어느 것에서, 상기 범-FGFR 억제제는 인피그라티닙, AZD4547, LY2874455, 페미가티닙, BGJ398, 로가라티닙, PRN1371, 데비오(Debio) 1347, ARQ 087 및 JNJ-42756493으로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 상기 PD1 억제제는 PD1에 결합한다. 다른 실시양태에서, PD1 억제제는 PD1의 리간드, 예컨대 PDL1 또는 PDL2에 결합한다. 특정 실시양태에서, PD1 억제제는 길항작용 PD1 항체이며, 해당 실시양태 중 어느 것에서, 상기 길항작용 PD1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, CT-011, MEDI-0680 및 RMP1-14로 이루어진 군에서 선택된다. 다른 실시양태에서, PD1 억제제는 길항작용 PD1 리간드 항체이며, 해당 실시양태 중 어느 것에서, 상기 길항작용 PD1 리간드 항체는 MEDI-4736, RG7446, BMS-936559, MSB0010718C 및 MPDL3280A로 이루어진 군에서 선택된다.

본원의 특정 실시양태에서 제공되는 것은 FGFR3 억제제 및 체크포인트 억제제 예컨대 PD1 억제제를 포함하는 조성물이다. 해당 실시양태 중 어느 것에서, 상기 조성물은 제약 조성물이며, 특정 실시양태에서 상기 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 FGFR3 억제제는 FGFR3에 결합한다. 다른 실시양태에서, FGFR3 억제제는 FGFR3의 리간드, 예컨대 FGF1, FGF2 또는 FGF9에 결합한다. 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제는 길항작용 FGFR3 항체이며, 해당 실시양태 중 어느 것에서, 상기 길항작용 FGFR3 항체는 서열식별번호: 1을 포함하는 CDR-H1, 서열식별번호: 2를 포함하는 CDR-H2, 서열식별번호: 3을 포함하는 CDR-H3, 서열식별번호: 7을 포함하는 중쇄 가변 영역, 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄, 서열식별번호: 4를 포함하는 CDR-L1, 서열식별번호: 5를 포함하는 CDR-L2, 서열식별번호: 6을 포함하는 CDR-L3, 서열식별번호: 8을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 중 1종 이상을 포함한다. 해당 실시양태 중 어느 것에서, FGFR3 길항작용 항체는 보파타맙이다. 다른 실시양태에서, 길항작용 FGFR3 항체는 PRO-001 및 IMC-D11로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제는 소형 분자 범-FGFR 억제제이며, 해당 실시양태 중 어느 것에서, 상기 범-FGFR 억제제는 인피그라티닙, AZD4547, LY2874455, 페미가티닙, BGJ398, 로가라티닙, PRN1371, 데비오 1347, ARQ 087 및 JNJ-42756493으로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 상기 PD1 억제제는 PD1에 결합한다. 다른 실시양태에서, PD1 억제제는 PD1의 리간드, 예컨대 PDL1 또는 PDL2에 결합한다. 특정 실시양태에서, PD1 억제제는 길항작용 PD1 항체이며, 해당 실시양태 중 어느 것에서, 상기 길항작용 PD1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, CT-011, MEDI-0680 및 RMP1-14로 이루어진 군에서 선택된다. 다른 실시양태에서, PD1 억제제는 길항작용 PD1 리간드 항체이며, 해당 실시양태 중 어느 것에서, 상기 길항작용 PD1 리간드 항체는 MEDI-4736, RG7446, BMS-936559, MSB0010718C 및 MPDL3280A로 이루어진 군에서 선택된다.

본원의 특정 실시양태에서 제공되는 것은 야생형 FGFR3을 발현하는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 체크포인트 억제제와 조합하여 치료 유효량의 FGFR3 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 야생형 FGFR3을 발현하는 암을 치료하는 방법이다. 특정 실시양태에서, 상기 FGFR3 억제제는 FGFR3에 결합한다. 다른 실시양태에서, FGFR3 억제제는 FGFR3의 리간드, 예컨대 FGF1, FGF2 또는 FGF9에 결합한다. 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제는 길항작용 FGFR3 항체이며, 해당 실시양태 중 어느 것에서, 상기 길항작용 FGFR3 항체는 서열식별번호: 1을 포함하는 CDR-H1, 서열식별번호: 2를 포함하는 CDR-H2, 서열식별번호: 3을 포함하는 CDR-H3, 서열식별번호: 7을 포함하는 중쇄 가변 영역, 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄, 서열식별번호: 4를 포함하는 CDR-L1, 서열식별번호: 5를 포함하는 CDR-L2, 서열식별번호: 6을 포함하는 CDR-L3, 서열식별번호: 8을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 중 1종 이상을 포함한다. 해당 실시양태 중 어느 것에서, FGFR3 길항작용 항체는 보파타맙이다. 다른 실시양태에서, 길항작용 FGFR3 항체는 PRO-001 및 IMC-D11로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제는 소형 분자 범-FGFR 억제제이며, 해당 실시양태 중 어느 것에서, 상기 범-FGFR 억제제는 인피그라티닙, AZD4547, LY2874455, 페미가티닙, BGJ398, 로가라티닙, PRN1371, 데비오 1347, ARQ 087 및 JNJ-42756493으로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 상기 체크포인트 억제제는 PD1 억제제이다. 해당 실시양태 중 어느 것에서, 상기 PD1 억제제는 PD1에 결합한다. 다른 실시양태에서, PD1 억제제는 PD1의 리간드, 예컨대 PDL1 또는 PDL2에 결합한다. 특정 실시양태에서, PD1 억제제는 길항작용 PD1 항체이며, 해당 실시양태 중 어느 것에서, 상기 길항작용 PD1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, CT-011, MEDI-0680 및 RMP1-14로 이루어진 군에서 선택된다. 다른 실시양태에서, PD1 억제제는 길항작용 PD1 리간드 항체이며, 해당 실시양태 중 어느 것에서, 상기 길항작용 PD1 리간드 항체는 MEDI-4736, RG7446, BMS-936559, MSB0010718C 및 MPDL3280A로 이루어진 군에서 선택된다.

본원의 특정 실시양태에서 제공되는 것은 (a) 1종 이상의 암-연관 섬유모세포와 관련이 있는 유전자 시그너처(gene signature)에 대하여 또는 p53 발현에 대하여, 야생형 FGFR3을 발현하는 암의 치료를 필요로 하는 야생형 FGFR3을 발현하는 암을 보유하는 대상체를 스크리닝하는 것, (b) 대상체가 1종 이상의 암-연관 섬유모세포와 관련이 있는 유전자 시그너처를 보유하는지 또는 p53 발현을 나타내는지를 결정하는 것, (c) 단계 (b)의 결정에 기초하여, (i) 대상체가 유전자 시그너처를 보유하지 않거나 p53 발현을 나타내지 않는 경우, 치료 유효량의 체크포인트 억제제와 조합하여 치료 유효량의 FGFR3 억제제를 투여하고, (ii) 대상체가 유전자 시그너처를 보유하거나 p53 발현을 나타내는 경우, 치료 유효량의 체크포인트 억제제와 조합하여 치료 유효량의 FGFR3 억제제, 및 추가적인 항암제를 투여하는 것을 포함하는, 야생형 FGFR3을 발현하는 암의 치료를 필요로 하는 야생형 FGFR3을 발현하는 암을 보유하는 대상체를 치료하는 방법이다. 특정 실시양태에서, 상기 FGFR3 억제제는 길항작용 FGFR3 항체이다. 특정 실시양태에서, 상기 길항작용 FGFR3 항체는 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3, 및 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 길항작용 FGFR3 항체는 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 서열식별번호: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3, 및 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제는 보파타맙이다. 특정 실시양태에서, 상기 체크포인트 억제제는 PD1 억제제이다. 특정 실시양태에서, 상기 PD1 억제제는 MEDI-4736, RG7446, BMS-936559, MSB0010718C 및 MPDL3280A로 이루어진 군에서 선택되는 길항작용 PD-L1 항체이다. 특정 실시양태에서, PD1 억제제는 펨브롤리주맙이다. 특정 실시양태에서, 상기 암은 관강 방광암(luminal bladder cancer)이다. 특정 실시양태에서, 상기 유전자 시그너처에는 적어도 하기 유전자가 포함된다: FGFR3, TP63, IRS1, SEMA4B, PTPN13 및 TMPRSS4. 특정 실시양태에서, 유전자 시그너처에는 적어도 하기 유전자가 포함된다: KRT5, KRT6A, KRT6B, KRT14, UPK3A, UPK3B, FOXA1 및 PPARG. 특정 실시양태에서, 유전자 시그너처에는 적어도 하기 유전자가 포함된다: ACTC1, ACTG2, NCC1, DES, FLNC, MFAP4, MYH11 및 PCP4.

본원의 특정 실시양태에서 제공되는 것은 방광암을 치료하는 데에 사용하기 위한, FGFR3 억제제 및 체크포인트 억제제 예컨대 PD1 억제제를 포함하는 키트이다. 해당 실시양태 중 어느 것에서, 상기 키트는 추가적으로 사용 지침을 포함한다.

본원의 특정 실시양태에서 제공되는 것은 FGFR3 억제제 및 체크포인트 억제제 예컨대 PD1 억제제의, 방광암 치료용 약제를 제제화하는 데에 사용하기 위한 용도이다. 해당 실시양태 중 어느 것에서, 상기 FGFR3 억제제 및 PD1 억제제는 단일 약제로 제제화된다. 다른 실시양태에서, FGFR3 억제제 및 PD1 억제제는 서로 조합으로서 투여되는 별도의 약제로 제제화된다.

도 1은 두 가지 예후 클러스터인 보파타맙 투여-전 및 투여-후를 예시하는, 22명의 일치하는 종양 생검물에서 수행된 전체 전사물 RNAseq로부터의 결과를 도시한다. 클러스터 1은 대부분 유형이 관강이었으며, 대부분의 반응자를 포함하였다. 클러스터 2는 특성상 기저가 더 많았으며, 예상 반응률과 일치하는 임상적 이점을 나타내었다.
도 2는 22명의 일치하는 종양 생검물에서 수행된 전체 전사물 RNAseq로부터의 결과를 도시한다. 기저 및 관강 아형을 식별하는 데에 사용되는 유전자 시그너처를 사용하여 22명의 쌍을 이룬 종양을 분자 아형에 할당하였다.
도 3은 보파타맙 치료 후 반응자에서의 염증 및 면역 경로 변경을 보여준다.
도 4는 제2 계열 mUC에서 보파타맙 더하기 펨브롤리주맙의 효과를 조사하는 1b상/2상 연구 설계의 개략도이다.
도 5는 WT 대 Mut/Fus를 기반으로 하는 2상 연구에서의 RECIST 1.1 평가가능 환자의 반응성을 보여준다.
도 6은 반응자에서의 면역 변화를 보여준다.
도 7은 보파타맙 (B-701) 치료 후 기준선으로부터의 병변의 직경 개요 (SoD)의 변화를 도시하는 스파이더 플롯(spider plot)이다. 이와 같은 플롯은 보파타맙이 종양 크기의 최초의 눈에 띄는 증가 후 이어지는 종양 부피의 급격한 감소를 유도하는 것으로 보인다는 것을 보여준다.
도 8은 방광암 분자 아형의 최신 정의를 예시한다.
도 9는 분자 하위군을 기반으로 하는 2상 연구에서의 RECIST 1.1 평가가능 환자의 반응성을 보여준다.
도 10은 분자 아형과 조합 치료법에 대한 반응 사이의 연관을 보여준다.
도 11은 분자 하위군에 의한 2상 연구에서의 치료 기간을 보여준다.
도 12는 관강 아형이 있는 남성 mUC 환자에서의 보파타맙 및 펨브롤리주맙 조합 치료의 결과를 보여준다.
도 13은 WT FGFR3 환자 대 Mut/Fus 환자의 무-진행 및 전체 생존율을 보여준다.
도 14는 보파타맙 및 펨브롤리주맙 조합 치료 후의 생존율을 보여준다. p53-형 종양이 있는 환자 (n=5)는 저조한 생존율을 나타내었다.

본 발명의 하기 상세한 설명은 단순히 본 발명의 다양한 실시양태를 예시하고자 하는 것이다. 따라서, 논의되는 구체적인 변형이 본 발명의 영역에 대한 제한으로 해석되어서는 안 된다. 관련 기술분야 통상의 기술자라면, 본 발명의 영역에서 벗어나지 않고도 다양한 등가물, 변화 및 변형이 이루어질 수 있으며, 그와 같은 등가의 실시양태가 본원에 포함될 수 있는 것으로 양해된다는 것을 잘 알고 있을 것이다.

인간에는, 4종의 단일-통과(single-pass) 막횡단 티로신 키나제 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR1-4)가 존재한다 (문헌 [Brooks 2012]). 종종 상시성 활성화를 야기하는 돌연변이로 인하여, 많은 암 유형에서 FGFR이 과발현됨으로써, 그것이 치료 개재의 매력적인 표적이 되게 한다. 예를 들어, FGFR2b 항체 FPA144 (파이브프라임(FivePrime))가 현재 고형 종양, 특히 위암 치료용으로 개발 중에 있다. 암 치료를 위한 초기 개발 중에 있는 다른 FGFR2 단일클론 항체로는 GP369 (아베오(Aveo)) 및 HuGAL-FR21 (갤럭시(Galaxy))이 포함된다 (문헌 [Zhao 2010]; [Bai 2010]). 인간화된 항-FGFR4 역시 종양 성장을 억제하는 것으로 보고되어 있다 (문헌 [Bumbaca 2011]).

FGFR3은 종양발생 및 종양 억제 특성 모두를 보유하고 있다. FGFR3은 특정 암에서는 빈번하게 돌연변이되지만, 일부 정상 조직에서는 그것이 세포 성장을 제한하고 세포 분화를 촉진할 수 있다 (문헌 [Lafitte 2013]). 인간 FGFR3 길항작용 단일클론 항체인 보파타맙 (때로는 B-701 또는 BM2로 지칭됨)은 임상 개발에 진입하였던 첫 번째 FGFR3 표적화 항체이다. 보파타맙의 가변 부분은 처음에 파지 디스플레이(phage display)를 통하여 식별된 다음, 인간 IgG1 백본과 재조합되었다. 보파타맙은 야생형, 및 방광암 및 연골무형성에서 발견되는 가장 흔한 돌연변이들 (구체적으로 FGFR3-IIIb^R248C, FGFR3-IIIb^K652E, FGFR3-III^Y375C, FGFR3-IIIb^S249C 및 FGFR3-IIIb^G372C)을 포함한 돌연변이 FGFR3 둘 다, 그리고 FGFR3 TACC3 및 FGFR3 BAIAP2L1을 포함한 유전자 융합체에 높은 친화성으로 결합하지만, 다른 FGFR과 교차-반응성을 나타내지는 않는다. 보파타맙은 과거에 t(4:14) 전위된 다발성 골수종이 있는 환자에서 안전성에 대하여 평가된 바 있다 (문헌 [Clinical Trial NCT01122875]). 임상 또는 전임상 개발 중에 있거나 개발된 바 있는 다른 FGFR3 억제제 항체로는 PRO-001 (프로콘(Prochon)), IMC-D11 (임클론(ImClone)) 및 ADC LY3076226 (일라이 릴리(Eli Lilly))이 포함된다. 암 및 기타 질환을 치료하는 데에 사용하기 위한 추가적인 FGFR3 항체에 대해서는 예를 들어 U.S. 특허 제8,187,601호 (아베오(Aveo)) 및 7,498,416호 (피브론(Fibron))에 개시되어 있다.

프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1 (PD1)은 그의 두 가지 리간드인 PDL1 또는 PDL2 중 어느 하나에 의한 활성화 후 조직 내에서의 T 세포 이펙터 기능을 제한하는 CD28 상과에 속하는 면역 체크포인트 수용체이다 (문헌 [Pardoll 2012]). PD1은 항원-특이적 T 세포에서 세포자멸사를 촉진하는 동시에 조절 (즉 억제) T 세포에서 세포자멸사를 감소시키는 것에 의해 면역 시스템을 하향조절한다. 특정 종양 세포는 PD1의 리간드를 상향조절하는 것에 의해 종양 미세환경에서의 항-종양 면역 반응을 차단한다. PD1 경로를 차단하는 것은 종양을 공격하는 면역 시스템을 활성화하며, 다양한 종양 유형에서 지속적인 종양 퇴행을 유도하는 것으로 나타나 있다. 이에 따라, 몇 가지 PD1 길항작용 항체가 현재 승인되어 있거나, 다양한 임상 개발 단계 중에 있다. 예를 들어, 완전 인간 IgG4 단일클론 PD1 항체인 니볼루맙 (옵디보(Opdivo)^®, 브리스톨-마이어스 스큅 앤드 오노 파마슈티칼(Bristol-Myers Squibb and Ono Pharmaceutical); ONO-4538, BMS-936558, MDX-1106으로도 알려져 있음)이 다른 약물에 더 이상 반응하지 않는 환자에서의 비재선택가능성(unreselectable) 또는 전이성 흑색종의 치료용으로 승인되어 있다. 니볼루맙은 다양한 화학치료법 처방계획과의 조합으로서 비-소세포 폐암 (NSCLC)의 치료용으로도 평가 중에 있다. 인간화된 IgG4 PD1 항체인 펨브롤리주맙 (키트루다(Keytruda)^®, 머크(Merck); MK-3475로도 알려져 있음)은 UCC, NSCLC 및 흑색종을 포함한 몇 가지 유형 암의 치료용으로 승인되어 있다. 개발 중에 있는 기타 PD1 항체로는 CT-011 (큐어테크(Curetech)) 및 MEDI-0680/AMP-514 (아스트라제네카(AstraZeneca))가 포함된다.

다양한 PD1 리간드 (PDL) 항체 역시 암 치료용으로 개발 중에 있다. 예를 들어, 단일클론 IgG1k PDL1 항체 MEDI-4736 (아스트라제네카)은 단독, 또는 단일클론 CTLA4 항체 트레멜리무맙 (아스트라제네카) 또는 MEDI-0680과의 조합 중 어느 하나로서 NSCLC의 치료용으로 현재 개발 중에 있으며, 단일클론 IgG1k PDL1 항체 RG7446 (로체(Roche))은 단독, 또는 아바스틴(Avastin)^® 및 젤보라프(Zelboraf)^®와의 조합으로서 다양한 암 치료에서의 용도로 개발 중에 있고, 완전 인간 단일클론 IgG4 항체 BMS-936559/MDX-1105 (BMS)는 현재 NSCLC 및 기타 암 유형의 치료용으로 개발 중에 있으며, 완전 인간 IgG1 PDL1 항체 MSB0010718C (머크 세로노(Merck Serono))는 다양한 암 유형 치료용으로 개발 중에 있고, Fc-변형된 단일클론 IgG1 항체 MPDL3280A (제넨테크(Genentech))는 현재 NSCLC의 치료용으로 개발 중에 있다.

본원에서 제공되는 실험 결과에서 제시되는 바와 같이, FGFR3 억제제인 보파타맙은 면역 기능에서의 TH1 반응 및 핵심 신호전달 분자와 연관되어 있는 유전자의 활성화를 유도하는 것으로 나타나 있다. 이러한 결과는 보파타맙이 면역 세포 트래피킹(trafficking) 경로와 연관되어 있는 유전자를 활성화한다는 것을 시사한다. 상기 결과는 또한 보파타맙이 mUC가 있는 환자를 관강 생물학(luminal biology)에 의해 보파타맙과 체크포인트 억제제, 예컨대 PD1 억제제를 사용한 조합 치료에 민감하게 한다는 것을 시사한다. 본원에서 제공되는 결과는 또한 암-연관 섬유모세포와 연관되어 있는 유전자 시그너처가 보파타맙 및 체크포인트 억제제 조합에 대한 내성과 연관되는 것으로 보인다는 것, 그리고 p53-형 종양이 있는 환자 역시 조합 치료에 대하여 내성을 나타낸다는 것을 보여주었다. 이는 암-연관 섬유모세포 유전자 시그너처를 나타내거나 p53-형 종양이 있는 환자가 제3 작용제, 예컨대 항-섬유증 작용제를 추가적으로 포함하는 조합 치료법의 후보가 될 수 있다는 것을 시사한다.

본원의 특정 실시양태에서 제공되는 것은 FGFR3 억제제 및 PD1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이다. 역시 본원에서 제공되는 것은 FGFR3 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위해 PD1 억제제 효과성을 증가시키는 방법은 물론, PD1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위해 FGFR3 억제제 효과성을 증가시키는 방법이다. PD1 또는 FGFR3 억제제의 효과성 증가는 어느 한쪽 억제제의 치료 효과의 증가, 특정 수준의 치료 효과를 얻기 위한 어느 한쪽 억제제의 요구되는 투약량, 투여 빈도 또는 투여 기간의 감소, 또는 이들의 소정 조합을 지칭할 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 방법은 고형 암, 즉 별개의 종양 덩어리를 형성하는 암을 치료하는 데에 사용된다. 해당 실시양태 중 어느 것에서, 치료되는 암은 예를 들어 전이성 방광암 (mUC) 또는 상부 관로 요로상피암을 포함한 방광암이다.

고형 암과 관련하여 본원에서 사용될 때의 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"라는 용어는 종양 성장의 부분적이거나 총체적인 억제, 종양 크기의 감소, 완전하거나 부분적인 종양 근절, 악성 성장의 감소 또는 방지, 암 세포의 부분적이거나 총체적인 근절, 또는 이들의 소정 조합을 지칭할 수 있다. "환자" 및 "대상체"라는 구는 본원에서 호환가능하게 사용된다.

본원에서 사용될 때의 "~를 필요로 하는 대상체"는 암으로 진단되어 있고/거나, 암을 보유하는 것으로 의심되고/거나, 암과 연관되어 있는 1종 이상의 증상을 나타내는 포유동물 대상체, 바람직하게는 인간을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 이전에 암의 치료를 위한 1종 이상의 치료 개재, 예컨대 화학치료법을 제공받았을 수 있다.

본원에서 사용될 때의 "FGFR3 억제제"는 부분적이거나 완전한 것 중 어느 하나로 FGFR3의 활성을 억제하는 임의의 분자를 지칭한다. FGFR3 억제제는 특이적으로 FGFR3을 억제할 수 있거나, 또는 그것이 FGFR3 이외의 다른 단백질의 활성을 억제할 수 있다. 예를 들어, FGFR3 억제제는 다른 FGFR의 활성도 억제할 수 있다. 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제는 간접적인 면역조절 활성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, FGFR3 억제제는 예를 들어 TNF 알파 또는 IFN 감마의 발현 및/또는 활성을 변경시키는 것에 의해 면역 세포 트래피킹 경로에 대하여 간접적인 효과를 가질 수 있다.

본원에서 사용될 때의 "길항작용 항체"는 어느 한쪽 분자상의 결합 부위 및/또는 알로스테릭 부위에서 수용체 또는 동계 리간드에 물리적으로 결합하는 것에 의해 수용체와 그의 동계 리간드 사이의 상호작용을 감소시키거나, 방지하거나 달리 억제하는 항체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 길항작용 항체는 동계 리간드에 의한 수용체 활성의 생물학적 조절에 달리 연관되어 있지 않은 고유의 결합 부위에서 상호작용한다. 따라서, 길항작용 항체는 수용체 또는 동계 리간드에 대해서는 친화성을 가지지만, 결합된 후의 생물학적 반응을 촉진하는 데에는 수용체에 결합하는 동계 리간드에 비해 효능을 가지지 않는다. 길항작용 항체의 결합은 그에 의해 수용체와 동계 리간드 사이의 상호작용을 붕괴시키며, 아니면 작용제의 기능을 억제한다.

본원에서 제공되는 방법, 조성물 및 키트의 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제는 FGFR3에 결합하는 것에 의해 FGFR3 활성을 억제한다. 그와 같은 FGFR3 억제제의 예에는 예를 들어 길항작용 FGFR3 항체 또는 그의 융합 단백질, FGFR3 리간드의 불활성 형태 (예컨대 FGFR3 리간드의 감축되거나 달리 돌연변이된 형태) 또는 그의 융합 단백질, 소형 분자, siRNA 및 압타머가 포함된다. 해당 실시양태 중 어느 것에서, FGFR3 억제제는 FGFR3에 특이적으로 결합하는데, 억제제가 다른 FGFR에는 결합을 거의 나타내지 않거나 나타내지 않는다는 것을 의미한다. 다른 실시양태에서, FGFR3 억제제는 FGFR3 이외의 1종 이상 FGFR에 결합한다.

본원에서 제공되는 방법, 조성물 및 키트의 바람직한 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제는 FGFR3 길항작용 항체이며, 해당 실시양태 중 어느 것에서, 상기 FGFR3 길항작용 항체는 FGFR3에 특이적으로 결합한다. 본원에서 사용될 때의 "항체"라는 용어는 특정 항원, 예를 들어 FGFR3 또는 PD1에 결합하는 이뮤노글로불린 분자 또는 그의 면역학적으로 활성인 그의 일부를 지칭한다. 본 발명의 방법, 조성물 및 키트에서 사용하기 위한 항체가 전체-길이 이뮤노글로불린 분자인 해당 실시양태에서, 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하며, 각 중쇄 및 경쇄는 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 항체가 이뮤노글로불린 분자의 면역학적으로 활성인 부분인 해당 실시양태에서, 항체는 예를 들어 Fab, Fab', Fv, Fab' F(ab')2, 디술피드-연결된 Fv, scFv, 단일 도메인 항체 (dAb) 또는 디아바디일 수 있다. 본 발명의 방법, 조성물 및 키트에서 사용하기 위한 항체에는 천연 항체, 합성 항체, 단일클론 항체, 다클론 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 다중특이적 항체, 2특이적 항체, 이중-특이적 항체, 항-이디오타입 항체, 또는 특정 항원, 예를 들어 FGFR3 또는 PD1에 결합하는 능력을 유지하는 이들의 단편이 포함될 수 있다. 대표적인 항체에는 IgA, IgD, IgG1, IgG2, IgG3, IgM 등이 포함된다. 본원에서 제공되는 방법, 조성물 및 키트의 바람직한 특정 실시양태에서, FGFR3 항체는 IgG2 항체이다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 방법, 조성물 및 키트에서 사용하기 위한 FGFR3 길항작용 항체는 서열식별번호: 1-3에 제시된 서열을 가지는 하나 이상의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 해당 실시양태 중 어느 것에서, FGFR3 길항작용 항체는 이러한 CDR 서열 3종 전체를 포함하며, 해당 실시양태 중 어느 것에서, FGFR3 길항작용 항체는 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, FGFR3 길항작용 항체는 서열식별번호: 5-7에 제시된 서열을 가지는 하나 이상의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 해당 실시양태 중 어느 것에서, FGFR3 길항작용 항체는 이러한 CDR 서열 3종 전체를 포함하며, 해당 실시양태 중 어느 것에서, FGFR3 길항작용 항체는 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, FGFR3 길항작용 항체는 서열식별번호: 1-3 및 5-7에 제시된 CDR 서열 6종 전체를 포함하며, 해당 실시양태 중 어느 것에서, FGFR3 길항작용 항체는 서열식별번호: 4의 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8의 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 9의 중쇄 및 서열식별번호: 10의 경쇄를 포함하는 보파타맙이다. 서열식별번호: 7에 제시된 가변 영역 이외에, 중쇄 서열식별번호: 9는 인간 IgG1을 포함한다. 유사하게, 서열식별번호: 10의 경쇄는 서열식별번호: 8에 제시된 가변 영역 및 인간 Ig 카파 사슬 C (UniProt P01834)를 포함한다.

서열식별번호: 1 (H1-CDR):

서열식별번호: 2 (H2-CDR):

서열식별번호: 3 (H3-CDR):

서열식별번호: 4 (L1-CDR):

서열식별번호: 5 (L2-CDR):

서열식별번호: 6 (L3-CDR):

서열식별번호: 7:

서열식별번호: 8

서열식별번호: 9

서열식별번호: 10

다른 실시양태에서, 본 발명의 방법, 조성물 및 키트에서 사용하기 위한 FGFR3 길항작용 항체는 PRO-001, IMC-D11, 또는 U.S. 특허 제8,187,601호 (아베오) 또는 7,498,416호 (피브론)에 개시되어 있는 바와 같은 FGFR3 길항작용 항체일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법, 조성물 및 키트에서 사용하기 위한 FGFR3 길항작용 항체는 동결건조될 수 있다.

본원에서 제공되는 방법, 조성물 및 키트의 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제는 FGFR3의 리간드, 예컨대 FGF1, FGF2 또는 FGF9에 결합하는 것에 의해 FGFR3 활성을 억제한다. 그와 같은 FGFR3 억제제의 예에는 예를 들어 FGFR3 리간드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 융합 단백질, FGFR3 세포외 도메인의 전부 또는 일부를 포함하는 FGFR3의 가용성 형태 또는 그의 융합 단백질, 하류 신호전달에 필요한 세포내 도메인의 전부 또는 일부가 결핍되어 있는 FGFR3의 감축된 형태 또는 그의 융합 단백질, 소형 분자, siRNA 및 압타머가 포함된다.

본원에서 제공되는 방법, 조성물 및 키트의 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제는 범-FGFR 억제제로서, 그것이 FGFR3 이외의 1종 이상의 FGFR에 결합하여 그의 활성을 억제한다는 것을 의미한다. 해당 실시양태 중 어느 것에서, FGFR3 억제제는 인피그라티닙 (BGJ398, 노바르티스(Novartis)), AZD4547 (아스트라제네카), LY2874455 (일라이 릴리), 데비오 1347 (데비오팜(Debiopharm)), ARQ 087 (아르큘(ArQule)), JNJ-42756493 (얀센(Janssen)) 및 PRN1371 (프린시피아(Principia))로 이루어진 군에서 선택되는 소형 분자 범-FGFR 억제제일 수 있다.

본원에서 제공되는 방법, 조성물 및 키트의 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제는 하류 티로신 키나제 활성을 차단하는 것에 의해 FGFR3 활성을 억제한다. 예를 들어, 도비티닙, 루시티닙, 포나티닙, 닌테다닙, 포나티닙 또는 ENMD-2076과 같은 비-선택성 티로신 키나제 억제제가 FGFR3 억제제로 이용될 수 있다.

본원에서 사용될 때의 "PD1 억제제"는 부분적인 것 또는 완전한 것 중 어느 하나로 PD1의 활성을 억제하는 임의의 분자를 지칭한다. PD1 억제제는 특이적으로 PD1을 억제할 수 있거나, 또는 그것이 PD1 이외의 다른 단백질의 활성을 억제할 수 있다. 예를 들어, PD1 억제제는 다른 면역 체크포인트 분자의 활성을 억제할 수도 있다.

본원에서 제공되는 방법, 조성물 및 키트의 특정 실시양태에서, PD1 억제제는 PD1에 결합하는 것에 의해 PD1 활성을 억제한다. 그와 같은 PD1 억제제의 예에는 예를 들어 길항작용 PD1 항체 또는 그의 융합 단백질, PD1 리간드의 불활성인 형태 (예컨대 PDL1 또는 PDL2의 감축되거나 달리 돌연변이된 형태) 또는 그의 융합 단백질 (예컨대 AMP-224 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline), 앰플리뮨(Amplimmune))), 소형 분자, siRNA 및 압타머가 포함된다.

본원에서 제공되는 방법, 조성물 및 키트의 특정 실시양태에서, PD1 억제제는 PD1 항체이며, 해당 실시양태 중 어느 것에서, PD1 길항작용 항체는 PD1에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, 상기 PD1 길항작용 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, CT-011, MEDI-0680 및 RMP1-14로 이루어진 군에서 선택된다.

본원에서 제공되는 방법, 조성물 및 키트의 특정 실시양태에서, PD1 억제제는 PD1의 1종 이상 리간드, 즉 PDL1 또는 PDL2에 결합하는 것에 의해 PD1 활성을 억제한다. 그와 같은 PD1 억제제의 예에는 예를 들어 PD1 리간드 항체 또는 그의 융합 단백질, PD1 세포외 도메인의 전부 또는 일부를 포함하는 PD1의 가용성 형태 또는 그의 융합 단백질, 하류 신호전달에 필요한 세포내 도메인의 전부 또는 일부가 결핍되어 있는 PD1의 감축된 형태 또는 그의 융합 단백질, 소형 분자, siRNA 및 압타머가 포함된다.

본원에서 제공되는 방법, 조성물 및 키트의 특정 실시양태에서, PD1 억제제는 PD1 리간드 항체이며, 해당 실시양태 중 어느 것에서, 상기 PD1 리간드 항체는 PD1 리간드에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, PD1 리간드 항체는 MEDI-4736, RG7446, BMS-936559, MSB0010718C 및 MPDL3280A로 이루어진 군에서 선택된다.

본원에서 제공되는 방법의 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제 및 PD1 억제제는 동일 조성물의 일부로서 함께 투여된다. 다른 실시양태에서, FGFR3 억제제 및 PD1 억제제는 별도로, 즉 별도의 조성물로서 투여된다. 이러한 실시양태에서, 억제제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있으며, 동일하거나 서로 다른 경로를 통하여 투여될 수 있다. 억제제가 순차적으로 투여되는 해당 실시양태에서, 그들은 동일하거나 서로 다른 간격으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 1종의 억제제가 다른 것에 비해 더 빈번하게 투여될 수 있거나, 또는 더 긴 시간 과정에 걸쳐 투여될 수 있다. 해당 실시양태 중 어느 것에서는, 1종의 억제제가 제2 억제제의 최초 투여 전에 1회 이상 투여될 수 있다. 제2 억제제의 투여가 개시될 때, 제1 억제제의 투여는 중단되거나, 또는 제2 억제제 투여 과정의 전체 또는 일부 동안 계속되는 것 중 어느 하나일 수 있다. FGFR3 억제제가 FGFR3 길항작용 항체인 특정 실시양태에서, 상기 항체는 일 당 2회 이상, 매일, 주 당 2회 이상, 매주, 격주로 (즉 2주마다), 3주마다 또는 매월 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체는 매주, 격주로 또는 3주마다 투여된다. PD1 억제제가 PD1 길항작용 항체인 특정 실시양태에서, 상기 항체는 일 당 2회 이상, 매일, 주 당 2회 이상, 매주, 격주로, 3주마다 또는 매월 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, PD1 억제제는 격주로 투여된다. 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제 및/또는 PD1 억제제는 미리 결정된 특정 시간 과정 동안 투여될 수 있다. 예를 들어, FGFR3 및/또는 PD1 억제제는 1일, 2일, 1주, 2주, 4주 또는 8주의 시간 과정 동안 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, FGFR3 및/또는 PD1 억제제는 무한으로, 또는 특정 치료 기준에 도달할 때까지 투여될 수 있다. 예를 들어, FGFR3 및/또는 PD1 억제제는 종양 성장이 멈추거나 반전될 때까지, 하나 이상의 종양이 제거될 때까지, 또는 암 세포의 수가 특정 수준으로 감소될 때까지 투여될 수 있다.

본원에서 사용될 때의 조성물의 "치료 유효량"은 암을 치료하는 것과 같은 대상체에서의 원하는 치료 효과를 산출하는 조성물의 양이다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량은 최대 치료 효과를 산출하는 조성물의 양이다. 다른 실시양태에서, 치료 유효량은 최대 치료 효과 미만인 치료 효과를 산출한다. 예를 들어, 치료 유효량은 치료 효과를 산출하면서도 최대 치료 효과를 산출하는 투약량과 연관되어 있는 1종 이상의 부작용은 방지하는 양일 수 있다. 특정 조성물의 치료 유효량은 비제한적으로 치료 조성물의 특징 (예컨대 활성, 약동학, 약력학 및 생체이용률), 대상체의 생리학적 상태 (예컨대 연령, 체중, 성, 질환 유형 및 단계, 의료 이력, 일반적인 신체 상태, 주어지는 투약량에 대한 반응성 및 다른 현행 약제), 조성물 중 임의의 제약상 허용되는 담체의 특성 및 투여 경로를 포함한 다양한 인자에 따라 달라지게 된다. 임상 및 약학 관련 기술분야 통상의 기술자라면, 일상적인 실험을 통하여, 즉 조성물의 투여에 대한 대상체의 반응을 모니터링하고 그에 따라 투약량을 조정하는 것에 의해 치료 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 추가적인 지침에 대해서는, 예를 들어 그의 전체 개시내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, 2012] 및 [Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition, McGraw-Hill, New York, NY, 2011]을 참조한다.

본원에서 제공되는 방법의 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제 또는 PD1 억제제의 치료 유효량은 단독치료법으로서, 즉 단독으로 투여되었을 때 분자가 치료 반응 (예컨대 종양 성장을 감소시키거나 제거하는 것)을 생성시킬 수 있는 투약량일 수 있다. 해당 실시양태 중 어느 것에서, 치료 유효량은 암 치료에 최적이거나 거의 최적인 것으로 이전에 결정된 투약량일 수 있다. 예를 들어, FGFR3 억제제가 보파타맙인 경우, 항체는 2 내지 4주마다 약 10 내지 50 mg/kg의 투약량으로 투여될 수 있으며, 해당 실시양태 중 어느 것에서는, 2 내지 4주마다 약 20 내지 40 mg/kg 또는 3주마다 약 30 mg/kg의 투약량으로 항체가 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, FGFR3 억제제 또는 PD1 억제제의 치료 유효량은 단독치료법으로 사용하기 위하여 분자가 보통 투여되게 되는 투약량, 즉 최적이하 투여량에 비해 더 낮을 수 있다. 해당 실시양태 중 어느 것에서, FGFR3 또는 PD1 억제제의 최적이하 투약량의 투여는 단독으로 투여되었을 때의 표준 투약량 대비 감소된 부작용을 초래할 수 있다. 예를 들어, FGFR3 또는 PD1 억제제 최적이하 투약량의 투여는 어느 한쪽 억제제 단독 최적 투약량의 투여에 비해 가려움증, 결장염 또는 폐렴의 감소된 발생 또는 중증도를 초래할 수 있다. 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제 및 PD1 억제제 중 1종은 단독으로 투여되었을 때 암 치료에 최적인 것으로 결정된 투약량으로 투여될 수 있는 반면, 다른 것은 단독으로 투여되었을 때 치료에 최적이하인 투약량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제 또는 PD1 억제제의 투약량은 치료 처방계획 과정에 걸쳐 변화될 수 있다. 예를 들어, FGFR3 억제제 및 PD1 억제제 중 1종 또는 모두가 치료 개시시 (예컨대 로딩 단계(loading phase))에는 더 높은 투약량으로 투여된 후, 치료 후기에는 더 낮은 투약량이 이어질 수 있다.

FGFR3 억제제, PD1 억제제, 또는 FGFR3 억제제 및 PD1 억제제 모두를 포함하는 조성물은 비제한적으로 비경구, 경구, 에어로졸, 장내, 비내, 안구, 비경구 또는 경피 (예컨대 국소 크림 또는 연고, 패치)를 포함하여, 관련 기술분야에 알려져 있는 임의의 투여 경로에 의해 대상체에게 전달될 수 있다. "비경구"는 정맥내, 복막내, 피하, 안와하, 주입, 동맥내, 낭내, 심장내, 피내, 근육내, 폐내, 척추내, 흉골내, 수막강내, 자궁내, 지주막하, 낭하, 점막통과 또는 기관통과를 포함하여, 일반적으로 주사와 연관되어 있는 투여 경로를 지칭한다. FGFR3 억제제가 예를 들어 보파타맙을 포함한 FGFR3 길항작용 항체인 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제는 정맥내로 투여된다. PD1 억제제가 PD1 길항작용 항체인 특정 실시양태에서, PD1 억제제는 복막내로 투여된다.

특정 실시양태에서, FGFR3 억제제, PD1 억제제, 또는 FGFR3 및 PD1 억제제 모두를 포함하는 조성물은 예를 들어 정제, 환약 또는 캡슐과 같은 경구 투약 단위로 형성될 수 있다. 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제, PD1 억제제, 또는 FGFR3 및 PD1 억제제 조성물은 예를 들어 시간 방출 캡슐과 같은 시간 방출 전달 비히클을 통하여 투여될 수 있다. 본원에서 사용될 때의 "시간 방출 비히클"은 투여 즉시보다는 시간 기간에 걸쳐 활성 작용제를 방출하는 임의의 전달 비히클을 지칭한다. 다른 실시양태에서, FGFR3 억제제, PD1 억제제, 또는 FGFR3 및 PD1 억제제 조성물은 즉시 방출 전달 비히클을 통하여 투여될 수 있다.

본원에서 제공되는 방법의 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제 및 PD1 억제제를 제공받는 대상체는 FGFR3 및 PD1 억제제를 사용한 치료 전, 동안 또는 후에 예를 들어 화학치료법 또는 면역치료법을 포함한 추가적인 치료법, 또는 항-섬유증 작용제와 같은 제3 작용제를 제공받을 수 있다. 대상체가 FGFR3 및 PD1 억제제를 사용한 치료 동안 추가적인 치료법을 제공받는 해당 실시양태에서, 상기 추가적인 치료법은 FGFR3 억제제 및/또는 PD1 억제제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

본원의 특정 실시양태에서 제공되는 것은 치료 유효량의 FGFR3 억제제 및 치료 유효량의 PD1 억제제를 포함하는 조성물이다. 특정 실시양태에서, 이러한 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 추가적으로 포함하거나, 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 사용하는 투여용으로 제제화된다. 역시 본원에서 제공되는 것은 본원에서 개시되는 방법을 수행하는 데에, 예를 들어 암을 치료하는 데에 사용하기 위한, FGFR3 억제제 및 PD1 억제제를 포함하는 키트이다.

본원에서 제공되는 조성물 및 키트의 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제 또는 PD1 억제제는 단독으로 투여되었을 때 그것으로서 치료 반응 (예컨대 종양 성장을 감소시키거나 제거하는 것)을 생성시킬 수 있는 투약량으로 조성물 또는 키트에 존재할 수 있다. 해당 실시양태 중 어느 것에서, FGFR3 또는 PD1 억제제는 암 치료에 최적이거나 거의 최적인 것으로 이전에 결정된 투약량으로 존재할 수 있다. 예를 들어, FGFR3 억제제가 보파타맙인 경우, 조성물 또는 키트는 대상체에게 보파타맙 약 10 내지 50 mg/kg의 투약량을 전달하도록 제제화될 수 있으며, 해당 실시양태 중 어느 것에서, 조성물 또는 키트는 대상체에게 보파타맙 약 20 내지 40 mg/kg 또는 약 30 mg/kg의 투약량을 전달하도록 제제화될 수 있다. 다른 실시양태에서, FGFR3 또는 PD1 억제제는 암 치료용 조성물 또는 키트에서 그것이 보통 존재하게 되는 것에 비해 더 낮은 투약량 (즉 최적이하 투여량)으로 존재할 수 있다.

본원에서 사용될 때의 "제약상 허용되는 담체"는 하나의 조직, 기관 또는 신체 부분으로부터 또 다른 조직, 기관 또는 신체 부분으로 해당 화합물 또는 분자를 운반하거나 수송하는 데에 연관되어 있는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 비제한적으로 액체 또는 고체 충전재, 희석제, 부형제, 용매, 완충제, 캡슐화 재료, 계면활성제, 안정화제, 바인더 또는 색소, 또는 이들의 소정 조합을 포함한 다양한 성분을 포함할 수 있다. 담체의 각 성분은 그것이 조성물 중 다른 성분과 상용성이어야 하며, 그것이 조우할 수 있는 임의 조직, 기관 또는 신체 부분과의 접촉에 적합해야 한다는 점에서 "제약상 허용"되어야 하는데, 그것이 그의 치료상 이익을 명시적으로 능가하는 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 임의의 다른 합병증의 위험성을 보유해서는 아니된다는 것을 의미한다.

본원에서 제공되는 조성물과 연계되어 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체의 예에는 (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스, 수크로스 또는 만니톨; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화된 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 아우레이트; (13) 붕해제 예컨대 아가 또는 칼슘 카르보네이트; (14) 완충제 또는 pH 조정제 예컨대 마그네슘 히드록시드, 알루미늄 히드록시드, 소듐 클로라이드, 소듐 락테이트, 칼슘 클로라이드 및 포스페이트 완충제 용액; (15) 알긴산; (16) 무-발열원수; (17) 등장성 식염수; (18) 링거 용액; (19) 알콜 예컨대 에틸 알콜 및 프로판 알콜; (20) 파라핀; (21) 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜 또는 소듐 라우릴 술페이트; (22) 착색제 또는 색소; (23) 활택제 예컨대 콜로이드성 이산화 규소, 활석, 및 전분 또는 3-염기성 칼슘 포스페이트; (24) 기타 제약 조성물에 사용되는 비-독성의 상용성인 물질 예컨대 아세톤; 및 (25) 이들의 조합이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

FGFR3 억제제, PD1 억제제, 또는 FGFR3 억제제와 PD1 억제제의 조합을 포함하는 조성물은 예를 들어 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액, 수-중-유 또는 유-중-수 액체 에멀션, 캡슐, 샤셰, 환약, 정제, 로젠지, 분말, 과립, 엘릭시르 또는 시럽, 또는 향정제를 포함한 적합한 투약 형태로 제제화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 예를 들어 시간 방출 캡슐과 같은 시간 방출 전달 비히클로서 제제화될 수 있다. 본원에서 사용될 때의 "시간 방출 비히클"은 투여시 즉시보다는 시간 기간에 걸쳐 활성 작용제를 방출하는 임의의 전달 비히클을 지칭한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 즉시 방출 전달 비히클로서 제제화될 수 있다.

본원의 특정 실시양태에서 제공되는 것은 본원에서 개시되는 방법을 수행하기 위한 키트이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 키트는 FGFR3 억제제 및 PD1 억제제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 FGFR3 억제제 및 PD1 억제제는 단일 조성물로서 키트에 존재할 수 있다. 다른 실시양태에서, FGFR3 억제제 및 PD1 억제제는 별도의 조성물 중에 존재할 수 있다. 키트는 추가적인 치료용 또는 비치료용 조성물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트는 유형 매체 중 지침을 포함한다.

본원의 특정 실시양태에서 제공되는 것은 암의 치료에서 사용하기 위한 FGFR3 억제제 및 PD1 억제제이다. 역시 제공되는 것은 PD1 억제제와의 조합으로서 암의 치료에서 사용하기 위한 FGFR3 억제제, 그리고 FGFR3 억제제와의 조합으로서 암의 치료에서 사용하기 위한 PD1 억제제이다. 해당 실시양태 중 어느 것에서, 상기 암은 요로상피암, 예컨대 mUC이다. 해당 실시양태 중 어느 것에서, 암은 관강 방광암이다. 예를 들어, 특정 유전자 시그너처를 가지는 암에 대하여 치료를 필요로 하는 대상체는 본 개시내용의 FGFR3 억제제 및 PD1 억제제를 사용한 치료의 후보가 될 수 있다. 또 다른 예로서, 또 다른 특정 유전자 시그너처를 가지는 암에 대하여 치료를 필요로 하는 대상체는 본 개시내용의 FGFR3 억제제 및 PD1 억제제를 사용한 치료의 후보가 아닐 수 있으며, 그보다는 본 개시내용의 제3 작용제를 포함하는 치료를 받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 또 다른 특정 유전자 시그너처에는 암-연관 섬유모세포 및 p53-형 종양과 연관되어 있는 유전자 시그너처가 포함된다. 특정 실시양태에서, 유전자 시그너처는 FGFR3 유전자 시그너처로서, 적어도 하기의 유전자가 포함된다: FGFR3, TP63, IRS1, SEMA4B, PTPN13 및 TMPRSS4. 특정 실시양태에서, 유전자 시그너처는 p53-형 유전자 시그너처로서, 적어도 하기의 유전자가 포함된다: KRT5, KRT6A, KRT6B, KRT14, UPK3A, UPK3B, FOXA1 및 PPARG. 특정 실시양태에서, 유전자 시그너처는 암-연관 섬유모세포 (CAF) 유전자 시그너처로서, 적어도 하기의 유전자가 포함된다: ACTC1, ACTG2, NCC1, DES, FLNC, MFAP4, MYH11 및 PCP4.

본원의 특정 실시양태에서 제공되는 것은 (a) 1종 이상의 암-연관 섬유모세포와 관련이 있는 유전자 시그너처에 대하여 또는 p53 발현에 대하여, 야생형 FGFR3을 발현하는 암의 치료를 필요로 하는 야생형 FGFR3을 발현하는 암을 보유하는 대상체를 스크리닝하는 것, (b) 대상체가 1종 이상의 암-연관 섬유모세포와 관련이 있는 유전자 시그너처를 보유하는지 또는 p53 발현을 나타내는지를 결정하는 것, (c) 단계 (b)의 결정에 기초하여, (i) 대상체가 유전자 시그너처를 보유하지 않거나 p53 발현을 나타내지 않는 경우, 치료 유효량의 체크포인트 억제제와 조합하여 치료 유효량의 FGFR3 억제제를 투여하고, (ii) 대상체가 유전자 시그너처를 보유하거나 p53 발현을 나타내는 경우, 치료 유효량의 체크포인트 억제제와 조합하여 치료 유효량의 FGFR3 억제제, 및 추가적인 항암제를 투여하는 것을 포함하는, 야생형 FGFR3을 발현하는 암의 치료를 필요로 하는 야생형 FGFR3을 발현하는 암을 보유하는 대상체를 치료하는 방법이다. 특정 실시양태에서, 상기 FGFR3 억제제는 길항작용 FGFR3 항체이다. 특정 실시양태에서, 상기 길항작용 FGFR3 항체는 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3, 및 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 길항작용 FGFR3 항체는 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 서열식별번호: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3, 및 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, FGFR3 억제제는 보파타맙이다. 특정 실시양태에서, 상기 체크포인트 억제제는 PD1 억제제이다. 특정 실시양태에서, 상기 PD1 억제제는 MEDI-4736, RG7446, BMS-936559, MSB0010718C 및 MPDL3280A로 이루어진 군에서 선택되는 길항작용 PD-L1 항체이다. 특정 실시양태에서, PD1 억제제는 펨브롤리주맙이다. 특정 실시양태에서, 상기 암은 관강 방광암이다.

본원의 특정 실시양태에서 제공되는 것은 FGFR3 억제제 및 PD1 억제제의, 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 용도이다. 역시 제공되는 것은 FGFR3 억제제의, PD1 억제제와의 조합으로서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 용도, 그리고 PD1 억제제의, FGFR3 억제제와의 조합으로서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 용도이다.

본원에서 사용될 때의 "약"이라는 용어는 언급되는 값 또는 값 범위의 10 % 이내를 의미한다.

관련 기술분야 통상의 기술자라면, 본원에서 기술되는 다양한 실시양태가 조합될 수 있다는 것을 알고 있을 것이다. 예를 들어, 본원에서 개시되는 다양한 치료 방법의 단계는 만족스럽거나 향상된 치료 수준을 달성하기 위하여 조합될 수 있다.

전기에서, 예시 목적으로 본 발명의 구체적인 실시양태를 본원에 기술하기는 하였지만, 본 발명의 영역에서 벗어나지 않고도 다양한 변형이 이루어질 수 있다는 것은 잘 알고 있을 것이다. 따라서, 첨부된 청구범위에 의한 것이 아니고는 본 발명은 제한되지 않는다.

청구 발명을 더 잘 예시하기 위하여 하기 실시예를 제공하며, 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 구체적인 재료가 언급되는 경우, 그것은 단순히 예시 목적의 것으로서, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 관련 기술분야 통상의 기술자라면, 발명 능력을 발휘하지 않고도, 그리고 본 발명의 영역에서 벗어나지 않고도 등가의 수단 또는 반응물을 발굴할 수 있을 것이다. 본 발명의 경계 내로 계속 유지되면서도 본원에서 기술되는 절차에 있어서 많은 변화가 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다. 본 발명자들은 그와 같은 변화를 본 발명의 영역 내에 포함시키고자 한다.

[ 실시예 ]

실시예 1: 보파타맙 및 펨브롤리주맙을 사용한 조합 치료법에 의해 치료되는 야생형 및 돌연변이 FGFR3 전이성 요로상피암에서의 유전자 발현 프로파일링

전이성 요로상피암 (mUC)이 있는 환자에서, FGFR3 돌연변이 (mutFGFR3)는 방광암 환자 중 15-20 %에, 그리고 상부 관로 암 중 35 % 가량에 존재한다. 본 연구는 이들 종양이 면역치료법보다는 FGFR 억제에 더 우수하게 반응할 수 있다는 것을 제안한다.

mUC에 대한 선행 치료에 실패한 환자를 보파타맙으로 치료하였다. mutFGFR3 또는 유전자 인퓨전(infusion)이 있고 없는 환자 코호트에 대하여, 치료-전 및 치료-14일 후의 생검을 동반한 로딩 투여량 (25 mg/kg)의 보파타맙을 사용하여, 그리고 이어서 펨브롤리주맙과의 조합 치료법에 의해 환자를 치료하였다. 코어(core) 생검물 (2x18G 또는 3-4x20G)을 10 % 중성 완충된 포르말린에 고정하고, 파라핀에 매립하였다. 다음에, 이와 같이 포르말린 고정된 파라핀 매립 (FFPE) 샘플의 파라핀 블록으로부터 생검물 코어를 단리하였다.

이온 토렌트(Ion Torrent) 플랫폼에서의 전체 전사물 RNAseq 및 DNA 서열분석을 위하여, 샘플로부터 DNA 및 RNA를 단리하였다. 이온 토렌트 앰플리세크(AmpliSeq)RNA 플랫폼 (써모 피셔(Thermo Fisher), Inc.) 및 이온 프로톤(Ion Proton) 서열분석기 (써모 피셔, Inc)를 사용하여, 치료-전 및 치료-후 생검물이 일치하는 22명의 환자 (17 WT, 5 Mut 융합)로부터의 샘플에서 전체 전사물 RNAseq를 수행하였다. 다음에, 수퍼스크립트(SuperScript)^® 빌로(VILO)™ 키트를 사용하여, RNA를 cDNA로 전사시켰다. 이온 앰플리세크 전사물 인간 유전자 발현 코어 패널을 사용하여 cDNA를 증폭시킨 후, 이어서 앰플리콘에 어댑터 및 바코드를 결찰시키고, 정제하였다. 이온 라이브러리 정량 키트 (써모 피셔, Inc.)를 사용하여, 정제된 라이브러리를 정량하였다. 다음에, 라이브러리를 100 pM로 희석하여, 혼합수집하고, 에멀션 PCR을 사용하여 이온 스피어(Ion Sphere)™ 입자 (ISP) 상에서 증폭한 후, 이온셰프(IonChef) (써모 피셔, Inc)상에 보강하였다. 이어서, 주형 양성 ISP를 이온 PI 칩에 적재하고, 프로톤 기기에서 전개하였다. 앰플리세크 종합 암 패널 (FGFR3을 포함한 409종의 종양 억제 유전자 및 종양발생유전자) 또는 이온 앰플리세크™ 암 핫스팟(Hotspot) 패널 v2를 사용하여, 암 관련 유전자의 표적화된 DNA 서열분석을 수행하였다.

토렌트 수트(Suite) 소프트웨어에서 앰플리세크RNA 분석 플러그인(plugin)을 사용하여, RNA-Seq 유전자 발현 분석을 수행하였다. 이와 같은 플러그인은 토렌트 맵핑 정렬 프로그램 (TMAP)을 사용하여, 20,802개의 RefSeq 전사체를 포함하는 인간 참조 게놈 (hg19 Ampliseq Transcriptome_ERCC_V1.fasta)에 대해 미가공 서열 판독물을 정렬한다. 다음에, 유전자 당 맵핑되는 판독물의 수를 계수하여 미가공 계수 파일을 생성시키고, 맵팽된 판독물 (RPM) 파일 백만개 당 유전자에 대하여 판독물을 표준화하였다. MD 앤더슨 원 니어리스트 네이버(Anderson one nearest neighbor) (oneNN) 분류기를 사용하여, 종양 아형 정렬을 수행하였다. 8명의 종양이 부분적인 반응 (PR)을 나타내었으며, 4명이 안정한 질환 (SD)을 나타내었고, 7명이 질환 진행 (PD)을 나타내었으며, 3명은 분류되지 않았다 (도 1).

치료-전 및 치료-후 종양 사이의 발현 차이 (DE)에 대한 시험을 수행하기 위하여, 음성 이항 모델을 사용하는 바이오콘덕터(Bioconductor) 패키지 DESeq를 사용하였다. 오류 발견율 (FDR)을 억제하기 위하여, 벤자미니-호치베르그법(Benjamini-Hochberg method)을 사용하였다. 기준선 조직의 무감독 클러스터 분석으로서 두 가지 클러스터의 존재를 밝혔는데: 클러스터 1이 클러스터 2 (2 PR, 4 SD, 6 PD)에 비해 반응자가 풍부하였다 (6 PR, 1 SD) (도 1). 클러스터 1 및 2로부터 유의성 있게 차이가 나도록 발현된 유전자를 추출하고, 인제뉴어티 경로 분석(Ingenuity Pathway Analysis) (시그마(Sigma))에 의해 분석하였다.

경로 분석을 수행하기 위하여, 면역 침윤의 알려져 있는 유전자 발현 시그너처 특징인 염증 세포 트래피킹, IFN 경로 활성화, TH1 경로 활성화 및 FGFR3 유전자 발현 시그너처를 평가하였다. 게놈 데이터에서 해당 네트워크 및 경로를 식별하기 위한 데이터베이스를 포함하고 있는 인제뉴어티 경로 분석 (IPA) 소프트웨어 (인제뉴어티(Ingenuity)^® 시스템즈(Systems), 캘리포니아)를 사용하여, 기능 및 경로 분석을 수행하였다. IPA 내 "상류 조절인자의 분자 유형으로서의 전사 인자(Transcriptional factors as molecule type in upstream regulator)" 카테고리를 사용하여, 방광 종양 아형의 생물학적 특성을 해석하였다. 상류 조절인자 분석의 경우, IPA는 중복 p 값 및 활성화 z-점수에 대하여 통계 분석을 수행한다. IPA 지식 데이터베이스를 기반으로 하여, 얼마나 많은 각 전사 인자의 표적이 겉포장되게 되는지 (p-값), 및 유전자 목록 중 표적의 알려져 있는 효과 (활성화 또는 억제)의 일치 정도 (z-점수)를 기준으로 p-값 및 z-점수가 계산될 수 있다.

기준선 조직에 대하여 기저 및 관강 아형을 식별하는 데에 사용되는 유전자 시그너처를 사용함으로써, 22명의 쌍을 형성한 종양을 분자 아형으로 할당하였다 (도 2). 반응하는 종양 중, 6명은 관강이었으며, 2명은 기저였으며 (도 2); 문헌 [Denrauer 2014]도 참조한다. 반응자에서의 발현 차이 분석은 보파타맙이 염증 및 면역 경로, 그리고 면역 세포 트래피킹에 영향을 준다는 것을 표시하였다 (도 3).

합쳐보면, 이러한 데이터는 관강 생물학이 mutFGFR3의 존재 또는 부재에 관계없이 보파타맙 및 펨브롤리주맙을 사용한 조합 치료에 대하여 대상체를 민감화할 수 있다는 것을 표시함으로써, wtFGFR3 mUC에서의 이와 같은 조합의 역할을 시사하고 있다. 기저 생물학을 나타내는 종양에서의 조합의 효과 역시 효과성을 확인해주었다. 이러한 생물학적 효과는 초기 단계 방광암, 예컨대 비-근육-침습성 방광암 (NMIBC)에서 중요할 수도 있다. 보파타맙이 면역 세포 트래피킹에 대하여 효과를 가지는 경우, 그것은 BCG 치료 후 또는 그와의 조합 중 어느 하나로서 NMIBC에서 이점을 나타낼 수도 있다.

실시예 2: mUC가 있는 대상체에서의 보파타맙 단독치료법 및 펨브롤리주맙과의 조합 치료법의 임상 평가

피어스(FIERCE)-22 1b/2상 임상 연구를 설계하여, 펨브롤리주맙과의 조합으로서의 보파타맙을 평가하였다. 도 4는 연구의 개략도를 나타낸다. 생검-전 및 생검-후 쌍으로 2-주 도입(lead-in)에 걸쳐 대상체에게 보파타맙 단독치료법을 제공한 후, 이어서 조합 치료법을 개시하였다. 도입 기간 후, 조합 치료법을 개시하였다.

개시 중간 분석은 26명 환자의 등록 후 계획하였다. 28명의 환자가 연구에 등록하였다. 제2 중간 분석은 52명 환자의 등록 후에 계획하고 있다. 등록을 통과하기 위하여, mUC 환자는 측정가능한 질환이 있고, 2를 초과하는 ECOG를 가지며, 1종 이상 계열의 선행 백금-기반 화학치료법의 진행 또는 (신)아주반트 화학치료법의 12개월 이하 이내의 재현을 동반하는 항-PD-/L1 미접촉자일 필요가 있었다. 최초 28명 환자의 인구통계학 및 치료 이력을 하기 표 1에 제시하였다.

일차적인 종말점은 안전성 및 효능이었다. 전체적인 반응률 (ORR)은 RECIST 1.1을 사용하는 조사자에 의해 평가되었는데, 임의의 생검된 병변이 평가에 대하여 비-표적인 것으로 생각되기 시작하였다. 개시 28명 환자의 소인을 하기 표 2에 제시하였다. 치료 노출 중앙값을 연장하고, 대부분의 환자에서 8회 이상의 치료 주기를 개시하였다.

2상의 최초 28명 환자의 임상 반응을 하기 표 3에 제시하였으며, RECIST 1.1로부터의 평가가능한 군집의 임상 반응을 하기 표 4에 제시하였다.

1b 및 2상의 36명 환자 중 15 % 초과 또는 이상의 환자에서의 가장 흔하게 발생하는 치료 유래 유해 사례 (TEAE)를 하기 표 5에 제시하였다. 고인산혈증, 또는 안구 또는 손톱 독성의 사례는 보고되지 않았다. 대부분의 TEAE는 주로 등급 1이었으며, 연구 초기에 발생하였고, 연구 치료시 해결되었다.

1b 및 2상에서의 36명 환자 중 15 % 초과 또는 이상의 환자에서 가장 흔하게 발생하는 보파타맙-관련 TEAE를 하기 표 6에 제시하였다. 등급 3 이상의 보파타맙-관련 TEAE는 보고되지 않았다. 가장 흔한 보파타맙-관련 TEAE는 피로 및 설사였다.

보파타맙의 도입 윈도우는 충분히 허용성이었으며, 쌍을 형성한 생검물은 대부분의 환자 (80 %)로부터 안전하게 수득되었다. 펨브롤리주맙과의 조합 치료법 역시 충분히 허용성이었다. 보파타맙의 투여량 감축은 발생하지 않았으며, 303 주기에 걸쳐 6회 중단으로서, 중단은 거의 없었다. ≥2명의 환자에서 발생한 심각한 AE는 요로 감염 (n=2; 6 %) 및 급성 신장 손상 (n=2; 6 %)이었다. 모든 심각한 SE는 보파타맙과는 무관하였다.

RECIST 1.1-평가가능 2상 연구 군집에서, ORR은 펨브롤리주맙 단독의 것의 대략 2배였다. 평가가능 병변이 있는 22명의 환자 전체에 대한 ORR은 40 % (22명 중 9명)이었다. WT의 ORR은 40 % (15명 중 6명)이었으며, Mut/Fus의 경우 43 % (7명 중 3명)이었다. 따라서, FGFR3 Mut/Fus 또는 WT 상태에 관계없이 반응은 유사하였다 (도 5, 13). 무-진행 생존 (PFS) 경향은 펨브롤리주맙 단독 (2.1개월; 95 % CI 2.0, 2.2)에 비해 조합 치료법 (5.9개월; 95 % CI 3.6, 8.0)을 사용하여 치료된 환자에서 양호한 것으로 보였다. DOR은 CPI 단독에서 이전에 기록되었던 것에 비해 더 짧았는데, OS를 예측하는 것으로 보이지는 않았다. 적어도 12개월 추적된 모든 WT 환자에서는 OS 중앙값에 도달하지 못하였다.

도입 보파타맙 단독치료법은 반응자에서의 염증 반응 및 면역 변화 및 면역 경로 변경과 연관되어 있는 유전자의 상향조절을 유도하였다 (도 6). 관강 하위군 (즉 면역학적으로 불감성이었던 종양이 있는 대상체)에서 분자 하위군과 관련이 있는 임상 반응, 그리고 증가된 반응률 (8명 중 6명)이 관찰됨으로써 (도 7-12), 조합 치료법이 이와 같은 아형에 특히 효과적일 수 있음을 시사하였다. 암-연관 섬유모세포 (CAF)의 존재가 반응의 결핍과 연관될 가능성이 있는 메커니즘인 것으로 보였다. p53-형 종양이 있는 환자는 저조하게 반응하는 것으로 보였다 (도 14).

보파타맙은 FGFR3 억제를 통하여 면역학적 변화를 초래한다. 예비 아형 연구에서, 펨브롤리주맙과 조합된 보파타맙은 p53-형 군을 제외한 방광암 아형에서 반응을 향상시켰다. 치료에 대한 내성은 환자 중 p53-형 하위군과 연관될 수 있다. 몇몇 환자는 RECIST 1.1 진행을 넘어서는 치료로부터 계속되는 임상적 이점을 추출하였다.

[참고문헌]

1. American Cancer Society, Cancer Facts & Figures (2018)

2. Bai et al. Cancer Res 70(19):7630-7639 (Aug. 13, 2010)

3. Bellmunt et al. J Clin Oncol 27(27):4454-4461 (Aug. 17, 2009)

4. Brooks et al. Clin Cancer Res 18(7):1855-1862 (Mar. 2, 2012)

5. Bumbaca et al. MAbs 3(4):376-386 (July 1, 2011)

6. Costantini et al. ScientificWorldJournal 11:1981-1994 (Oct. 26, 2011)

7. Denrauer et al. Proc Natl Acad Sci USA 111(8):3110-3115 (Feb. 11, 2014)

8. Eble et al. World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetics of Tumors of the Urinary System and Male Genital Organs. Lyon, France. IARC Press (2004)

9. Jemal et al. CA Cancer J Clin. 61(2):69-90 (Mar.-Apr. 2011)

10. Lafitte et al. Mol. Cancer 12:83 (July 31, 2013)

11. Pardoll Nat Rev Cancer 12(4):252-264 (Mar. 22, 2012)

12. Siefker-Radtke et al. J Clin Oncol 20(5):1361-1367 (Mar. 1, 2002)

13. Sternberg et al. J Clin Oncol 19(10):2638-2646 (May 15, 2001)

14. Vallot et al. J Natl Cancer Inst 103(1):47-60 (Dec. 20, 2010)

15. von der Maase et al. J Clin Oncol 18(17):3068-3077 (Sept. 2000)

16. Wu Nat Rev Cancer 5(9):713-725 (Sept. 2005)

17. Zhao et al. Clin Cancer Res 16(23):5750-5758 (Dec. 1, 2010)

SEQUENCE LISTING <110> RAINIER THERAPEUTICS, INC. <120> METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING CANCER <130> 087759-8006.WO00 <150> US 62/812,929 <151> 2019-03-01 <150> US 62/856,216 <151> 2019-06-03 <150> US 62/907,504 <151> 2019-09-27 <150> PCT/US2020/020846 <151> 2020-03-03 <160> 10 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H1 <400> 1 Gly Phe Thr Phe Thr Ser Thr Gly Ile Ser 1 5 10 <210> 2 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H2 <400> 2 Gly Arg Ile Tyr Pro Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val 1 5 10 15 Lys Gly <210> 3 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H3 <400> 3 Ala Arg Thr Tyr Gly Ile Tyr Asp Leu Tyr Val Asp Tyr Thr Glu Tyr 1 5 10 15 Val Met Asp Tyr 20 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L1 <400> 4 Arg Ala Ser Gln Asp Val Asp Thr Ser Leu Ala 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L2 <400> 5 Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L3 <400> 6 Gln Gln Ser Thr Gly His Pro Gln Thr 1 5 <210> 7 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> heavy chain variable region <400> 7 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Thr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Tyr Pro Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Thr Tyr Gly Ile Tyr Asp Leu Tyr Val Asp Tyr Thr Glu Tyr 100 105 110 Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 115 120 <210> 8 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> light chain variable region <400> 8 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asp Thr Ser 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Lys Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Thr Gly His Pro Gln 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 9 <211> 457 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> heavy chain human IgG1 <400> 9 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Thr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Tyr Pro Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Thr Tyr Gly Ile Tyr Asp Leu Tyr Val Asp Tyr Thr Glu Tyr 100 105 110 Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 125 Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 130 135 140 Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 145 150 155 160 Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 165 170 175 Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 180 185 190 Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 195 200 205 Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys 210 215 220 Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 245 250 255 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 260 265 270 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 275 280 285 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 290 295 300 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 305 310 315 320 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 325 330 335 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 340 345 350 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met 355 360 365 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 370 375 380 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 385 390 395 400 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 405 410 415 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 420 425 430 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 435 440 445 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 10 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> light chain variable region + human Ig kappa chain C <400> 10 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asp Thr Ser 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Lys Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Thr Gly His Pro Gln 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims (29)

1. 야생형 FGFR3을 발현하는 관강 방광암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 체크포인트 억제제와 조합하여 치료 유효량의 FGFR3 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 야생형 FGFR3을 발현하는 관강 방광암을 치료하는 방법.
2. 제1항에 있어서, FGFR3 억제제가 길항작용 FGFR3 억제제인 방법.
3. 제2항에 있어서, 길항작용 FGFR3 억제제가 길항작용 FGFR3 항체인 방법.
4. 제3항에 있어서, 길항작용 FGFR3 항체가 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 것인 방법.
5. 제4항에 있어서, 길항작용 FGFR3 항체가 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
6. 제3항에 있어서, 길항작용 FGFR3 항체가 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열식별번호: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 것인 방법.
7. 제6항에 있어서, 길항작용 FGFR3 항체가 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
8. 제1항에 있어서, FGFR3 억제제가 보파타맙인 방법.
9. 제1항에 있어서, 체크포인트 억제제가 PD1 억제제인 방법.
10. 제9항에 있어서, PD1 억제제가 길항작용 PD-L1 항체인 방법.
11. 제10항에 있어서, 길항작용 PD-L1 항체가 MEDI-4736, RG7446, BMS-936559, MSB0010718C 및 MPDL3280A로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
12. 제9항에 있어서, PD1 억제제가 펨브롤리주맙인 방법.
13. 치료 유효량의 PD1 억제제와 조합하여 치료 유효량의 길항작용 FGFR3 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 야생형 FGFR3을 발현하는 관강 방광암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 야생형 FGFR3을 발현하는 관강 방광암을 치료하는 방법.
14. 제13항에 있어서, 길항작용 FGFR3 억제제가 길항작용 FGFR3 항체인 방법.
15. 제14항에 있어서, 길항작용 FGFR3 항체가 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3, 및 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
16. 제14항에 있어서, 길항작용 FGFR3 항체가 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 서열식별번호: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3, 및 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
17. 제13항에 있어서, FGFR3 억제제가 보파타맙인 방법.
18. 제13항에 있어서, PD1 억제제가 길항작용 PD-L1 항체인 방법.
19. 제18항에 있어서, 길항작용 PD-L1 항체가 MEDI-4736, RG7446, BMS-936559, MSB0010718C 및 MPDL3280A로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
20. 제13항에 있어서, PD1 억제제가 펨브롤리주맙인 방법.
21. (a) 1종 이상의 암-연관 섬유모세포와 관련이 있는 유전자 시그너처에 대하여 또는 p53 발현에 대하여, 야생형 FGFR3을 발현하는 암의 치료를 필요로 하는 야생형 FGFR3을 발현하는 암을 보유하는 대상체를 스크리닝하는 것,
    (b) 대상체가 1종 이상의 암-연관 섬유모세포와 관련이 있는 유전자 시그너처를 보유하는지 또는 p53 발현을 나타내는지를 결정하는 것,
    (c) 단계 (b)의 결정에 기초하여 -
    (i) 대상체가 유전자 시그너처를 보유하지 않거나 p53 발현을 나타내지 않는 경우, 치료 유효량의 체크포인트 억제제와 조합하여 치료 유효량의 FGFR3 억제제를 투여하고,
    (ii) 대상체가 유전자 시그너처를 보유하거나 p53 발현을 나타내는 경우, 치료 유효량의 체크포인트 억제제와 조합하여 치료 유효량의 FGFR3 억제제, 및 추가적인 항암제를 투여하는 것
    을 포함하는, 야생형 FGFR3을 발현하는 암의 치료를 필요로 하는 야생형 FGFR3을 발현하는 암을 보유하는 대상체를 치료하는 방법.
22. 제21항에 있어서, FGFR3 억제제가 길항작용 FGFR3 항체인 방법.
23. 제21항에 있어서, 길항작용 FGFR3 항체가 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3, 및 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
24. 제21항에 있어서, 길항작용 FGFR3 항체가 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 서열식별번호: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3, 및 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
25. 제21항에 있어서, FGFR3 억제제가 보파타맙인 방법.
26. 제21항에 있어서, 체크포인트 억제제가 PD1 억제제인 방법.
27. 제26항에 있어서, PD1 억제제가 MEDI-4736, RG7446, BMS-936559, MSB0010718C 및 MPDL3280A로 이루어진 군에서 선택되는 길항작용 PD-L1 항체인 방법.
28. 제21항에 있어서, PD1 억제제가 펨브롤리주맙인 방법.
29. 제21항에 있어서, 암이 관강 방광암인 방법.

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