KR20230043906A - 영양 장애형 표피 수포증의 치료약 - Google Patents
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Abstract
본 개시는, 영양 장애형 표피 수포증의 치료에 사용하기 위한 조성물이며, VII형 콜라겐을 산생하도록 유전자 개변된 영양 장애형 표피 수포증 환자의 수포 유래 세포를 포함하는 조성물 등을 포함한다.
Description
본 출원은, 일본 특허 출원 제2020-125620호에 대하여 우선권을 주장하는 것이고, 여기에 참조함으로써, 그 전체가 본 명세서 중에 포함되는 것으로 한다.
본 개시는, 영양 장애형 표피 수포증의 치료약에 관한 것이다.
표피 수포증은, 피부 조직의 접착을 담당하고 있는 접착 구조 분자가 결손 또는 소실되어 있음으로써, 피부에 힘이 가해지면, 표피가 진피로부터 박리되어 물집(수포)이나 피부 궤양을 발생시키는 질환이다. 이 중, 표피가 찢어져 수포가 생기는 병형은 단순형 표피 수포증, 표피와 기저막 사이가 박리되어 수포가 생기는 병형은 접합부형 표피 수포증, 기저막과 진피 사이가 박리되는 병형은 영양 장애형 표피 수포증이라고 칭해진다.
영양 장애형 표피 수포증은 표피 수포증 전체의 약 5할로 가장 많은 병형이고, VII형 콜라겐을 코드하는 COL7A1 유전자의 변이를 원인으로 하는 유전성 질환이다. 피부의 구조에 있어서, 표피의 가장 아래에 있는 표피 기저 세포는, 기저막이라고 칭해지는 시트와 같은 구조체와 결합되어 있다. VII형 콜라겐은, 진피 내에서 앵커링 피브릴이라는 섬유를 형성하여 기저막과 진피를 연결시키고 있다. 이 때문에, VII형 콜라겐 유전자에 이상이 있으면 기저막과 진피의 접착 기능이 손상되어 기저막과 진피 사이에서 수포가 생기는 영양 장애형 표피 수포증이 된다. 영양 장애형 표피 수포증 중에서도, 중증 열성 영양 장애형 표피 수포증은, 출생 직후부터 전신 화상과 같은 피부 증상이 뒤따르고, 30세 전후부터 고율로 피부 유극 세포암(반흔암)이 다발하여 죽음에 이르는, 매우 위중한 유전성 수포성 피부 질환이다.
표피 수포증에 대하여, 현재 유효한 치료법은 없고, 근치적으로 수포 형성을 억제하는 유전자 치료법의 개발이 요구되고 있다. 이러한 유전자 치료로서, 환자의 피부 세포를 채취하고, VII형 콜라겐을 산생하도록 유전자 조작한 후, 배양하여 피부 시트를 형성하고, 환자에게 이식하는 치료 기술이 개시되어 있다(특허문헌 1 참조). 또한, VII형 콜라겐의 활성이 실활되어 있는 간엽계 줄기세포에 대하여 게놈 편집을 실시하고, VII형 콜라겐을 산생 가능하게 된 간엽계 줄기세포를 케라티노사이트나 섬유아세포에 분화시킴과 함께, 배양하여 피부 시트를 형성하여, 환자의 치료에 사용하는 것이 제안되어 있다(특허문헌 2 참조).
피부 시트는, 고도의 공정 관리나 배양 기술이 필요한 점에서 제조의 난이도가 높고, 고비용이 되는 점에서, 더 제조가 용이한 치료약이 요구되고 있다.
어느 양태에 있어서, 본 개시는, 영양 장애형 표피 수포증의 치료에 사용하기 위한 조성물이며, VII형 콜라겐을 산생하도록 유전자 개변된 영양 장애형 표피 수포증 환자의 수포 유래 세포를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 개시에 의해, 영양 장애형 표피 수포증의 치료약이 제공된다.
[도 1] 도 1은 배양 개시 20일 후까지의 수포 유래 세포의 외관을 나타내는 사진이다.
[도 2] 도 2는 수포 유래 세포와 인간 골수 유래 간엽계 줄기세포(BM-MSC)의 FACS 해석의 결과를 나타낸다.
[도 3] 도 3은 수포 유래 세포와 인간 BM-MSC를, 골아 세포, 지방 세포, 연골 세포에 대한 분화 유도 조건 하에서 배양하고, 각각 알칼리 포스파타아제(ALP) 염색, 오일 레드 O염색, 알시안 블루 염색을 행한 결과를 나타낸다.
[도 4] 도 4는 설계한 sgRNA(sgAAVS1-#1 내지 #3)에 의한 게놈 DNA의 절단 및 그 절단 효율을 나타낸다.
[도 5] 도 5는 AAVS1 영역에 COL7A1 유전자를 도입하는 게놈 편집의 설명도이다. HA-R 및 HA-L은 상동 서열 부분, SA는 스플라이스 억셉터 서열, T2A는 T2A 펩티드를 코드하는 T2A 서열, Puro는 퓨로마이신 내성 유전자, CAG는 CAG 프로모터 서열을 나타낸다. 야생형 게놈(상)에서의 F2부터 R2까지의 길이는 1952bp, COL7A1 유전자가 도입된 게놈(하)에서의 F1부터 R1까지의 길이는 1246bp, F2부터 R2까지의 길이는 14249bp이다.
[도 6] 도 6은 표피 수포증 모델 마우스의 제작의 설명도이다. 우측의 사진은, 형성된 수포를 나타낸다.
[도 7] 도 7은 수포 유래 세포를 수포 내에 주입한 표피 수포증 모델 마우스의 피부 단층 화상을 나타낸다. 좌측의 사진은 VII형 콜라겐에 대한 면역 염색의 결과를 나타내고, 우측의 사진은 DAPI 염색과 VII형 콜라겐에 대한 면역 염색의 결과를 겹친 것이다. 「컨트롤」은 유전자 개변되어 있지 않은 수포 유래 세포를 주입한 마우스, 「CAG-hCOL7」은 COL7A1 유전자를 도입한 수포 유래 세포를 주입한 마우스의 결과를 나타낸다.
[도 2] 도 2는 수포 유래 세포와 인간 골수 유래 간엽계 줄기세포(BM-MSC)의 FACS 해석의 결과를 나타낸다.
[도 3] 도 3은 수포 유래 세포와 인간 BM-MSC를, 골아 세포, 지방 세포, 연골 세포에 대한 분화 유도 조건 하에서 배양하고, 각각 알칼리 포스파타아제(ALP) 염색, 오일 레드 O염색, 알시안 블루 염색을 행한 결과를 나타낸다.
[도 4] 도 4는 설계한 sgRNA(sgAAVS1-#1 내지 #3)에 의한 게놈 DNA의 절단 및 그 절단 효율을 나타낸다.
[도 5] 도 5는 AAVS1 영역에 COL7A1 유전자를 도입하는 게놈 편집의 설명도이다. HA-R 및 HA-L은 상동 서열 부분, SA는 스플라이스 억셉터 서열, T2A는 T2A 펩티드를 코드하는 T2A 서열, Puro는 퓨로마이신 내성 유전자, CAG는 CAG 프로모터 서열을 나타낸다. 야생형 게놈(상)에서의 F2부터 R2까지의 길이는 1952bp, COL7A1 유전자가 도입된 게놈(하)에서의 F1부터 R1까지의 길이는 1246bp, F2부터 R2까지의 길이는 14249bp이다.
[도 6] 도 6은 표피 수포증 모델 마우스의 제작의 설명도이다. 우측의 사진은, 형성된 수포를 나타낸다.
[도 7] 도 7은 수포 유래 세포를 수포 내에 주입한 표피 수포증 모델 마우스의 피부 단층 화상을 나타낸다. 좌측의 사진은 VII형 콜라겐에 대한 면역 염색의 결과를 나타내고, 우측의 사진은 DAPI 염색과 VII형 콜라겐에 대한 면역 염색의 결과를 겹친 것이다. 「컨트롤」은 유전자 개변되어 있지 않은 수포 유래 세포를 주입한 마우스, 「CAG-hCOL7」은 COL7A1 유전자를 도입한 수포 유래 세포를 주입한 마우스의 결과를 나타낸다.
특별히 구체적으로 정하지 않는 한, 본 개시에서 사용되는 용어는, 유기 화학, 의학, 약학, 분자 생물학, 미생물학 등의 분야에 있어서의 당업자에게 일반적으로 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다. 이하에 몇 가지의 본 개시에서 사용되는 용어에 대한 정의를 기재하지만, 이들 정의는, 본 개시에 있어서, 일반적인 이해에 우선한다.
영양 장애형 표피 수포증(Dystrophic Epidermolysis Bullosa, DEB)은, VII형 콜라겐을 코드하는 COL7A1 유전자의 변이를 원인으로 하는 유전성 질환이고, VII형 콜라겐이 전혀 산생되지 않거나, 변이에 의해 기능이 저하된 VII형 콜라겐이 산생되는 것이, 그 특징으로서 알려져 있다. VII형 콜라겐은, 진피 내에서 앵커링 피브릴이라는 섬유를 형성하여, 기저막과 진피를 연결하고 있다. VII형 콜라겐은, N 말단으로부터, 제1 비콜라겐 영역, 콜라겐 영역 및 제2 비콜라겐 영역을 포함하고, 글리신-X-Y의 반복 서열을 특징으로 하는 콜라겐 영역 부분에서 3개 쇄를 형성하고, C 말단에서 2분자가 결합되고, N 말단이 기저막에 결합한다. 변이에는, 콜라겐 영역의 글리신이 다른 아미노산으로 치환되는 변이, 단백질의 번역이 멈추는 시종 코돈 변이, 스플라이스 부위 변이 등이 있다. 변이는, 대립 유전자의 한쪽에 있는 경우와, 양쪽에 있는 경우가 있다. 영양 장애형 표피 수포증에는, 우성 영양 장애형과 열성 영양 장애형이 포함되고, 열성 영양 장애형에는, 중증 범발형과, 비교적 증상이 가벼운 그밖의 범발형이 포함된다. 본 명세서에 있어서의 영양 장애형 표피 수포증은, 어느 병형의 영양 장애형 표피 수포증이어도 되고, 또한 어떤 COL7A1 유전자의 변이를 원인으로 하는 것이어도 된다.
본 개시에 있어서, 영양 장애형 표피 수포증 환자의 수포 유래 세포란, 영양 장애형 표피 수포증 환자의 수포 내로부터 채취되는 부착성의 세포를 말하고, 본 개시에 있어서 「DEB 환자 수포 유래 세포」 또는 「수포 유래 세포」라고도 칭해진다. 당해 세포는, 영양 장애형 표피 수포증 환자의 수포 내용물을 고상 위에서 배양함으로써 얻을 수 있다. 수포 내용물은, 주사기 등의 수단에 의해, 영양 장애형 표피 수포증 환자의 수포로부터 채취할 수 있다. 본 개시에 있어서, 고상이란, 세포를 접착할 수 있는 고체의 지지체를 의미하고, 예를 들어 플라스틱제 또는 유리제의, 배양 접시, 플라스크, 멀티웰 플레이트 등의 배양 용기가 포함된다. 어느 실시 형태에서는, 고상은 플라스틱제의 배양 용기이다. 고상은 코팅되어 있어도 되고, 코팅용의 물질로서는, 예를 들어 콜라겐 I, 라미닌, 비트로넥틴, 피브로넥틴, 폴리L-라이신, 폴리L-오르니틴 등을 들 수 있다. 어느 실시 형태에서는, 고상은 콜라겐 I로 코팅되어 있다. 배양은, 일반적인 인큐베이터 내에서, 「37℃, 5% CO2」, 「37℃, 5% O2, 5% CO2」 등의 조건 하에서 행할 수 있다. 배양용의 배지는, 동물 세포의 배양에 사용할 수 있는 배지이면 되고, 예를 들어 MEM, MEMα, DMEM, GMEM, RPMI 1640, MesenCultTM(STEMCELL Technologies사), Mesenchymal Stem Cell Growth Medium 2(PromoCell사), MSCGM Mesenchymal Stem Cell Growth Medium(Lonza사), Cellartis MSC Xeno-Free Culture Medium(다카라 바이오사) 및 이것들의 혼합 배지 등을 들 수 있다. 배양 기간은, 세포가 고상에 접착되는 데 충분한 기간이면 되고, 예를 들어, 1일간 내지 수개월간(예를 들어, 2, 3 또는 4개월간), 1일간 내지 1개월간, 1일간 내지 수주일(예를 들어, 2, 3 또는 4주일), 1일간 내지 1주일일 수 있다.
어느 실시 형태에 있어서, DEB 환자의 수포 유래 세포는, 이하의 1) 내지 6)에서 선택되는 하나 이상의 특징을 갖는다:
1) 고상에 대한 접착성을 갖고,
2) CD73, CD105 및 CD90으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 표면 마커가 양성이고,
3) CD45, CD34, CD11b, CD79A, HLA-DR 및 CD31로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 표면 마커가 음성이고,
4) 골아 세포에 대한 분화능을 갖지 않거나, 또는 골수 유래 간엽계 줄기세포와 비교하여 당해 분화능이 낮고,
5) 지방 세포에 대한 분화능을 갖지 않거나, 또는 골수 유래 간엽계 줄기세포와 비교하여 당해 분화능이 낮고,
6) 연골 세포에 대한 분화능을 갖지 않거나, 또는 골수 유래 간엽계 줄기세포와 비교하여 당해 분화능이 낮다.
본 개시에 있어서, 어느 세포가 골아 세포, 지방 세포 또는 연골 세포에 대한 「분화능을 갖지 않는다」란, 통상의 분화 유도 조건 및 검출 방법(염색 등)을 사용하여 골아 세포, 지방 세포 또는 연골 세포에 대한 분화를 검출할 수 없는 것을 의미한다.
어느 실시 형태에 있어서, DEB 환자 수포 유래 세포는, CD73 양성, CD105 양성, 또한 CD90 양성의 세포이다. 다른 실시 형태에 있어서, DEB 환자 수포 유래 세포는, CD45 음성, CD34 음성, CD11b 음성, CD79A 음성, HLA-DR 음성, 또한 CD31 음성의 세포이다. 더한층의 실시 형태에 있어서, DEB 환자 수포 유래 세포는, 골아 세포에 대한 분화능, 지방 세포에 대한 분화능 및 연골 세포에 대한 분화능이 모두 골수 유래 간엽계 줄기세포와 비교하여 낮은 세포이다. 더한층의 실시 형태에 있어서, DEB 환자 수포 유래 세포는, 골아 세포에 대한 분화능 및 지방 세포에 대한 분화능이 골수 유래 간엽계 줄기세포와 비교하여 낮고, 또한 연골 세포에 대한 분화능을 갖지 않는 세포이다.
본 개시에 있어서는, VII형 콜라겐을 산생하도록 유전자 개변된 영양 장애형 표피 수포증 환자의 수포 유래 세포가 사용된다. 본 개시에 있어서의 「VII형 콜라겐을 산생하도록 유전자 개변된 세포」란, 기능적인(즉, 앵커링 피브릴을 형성할 수 있음) VII형 콜라겐을 산생하도록 유전자 개변된 세포를 의미한다.
본 개시에 있어서, 세포의 유전자 개변이란, 세포의 게놈의 유전자를 개변하는 것과, 게놈 외의 핵산 구축물(예를 들어, 벡터)로부터 유전자를 발현하도록 세포를 개변하는 것 모두를 의미한다. 즉, 「VII형 콜라겐을 산생하도록 유전자 개변한다」라는 표현에는, 게놈 중의 COL7A1 유전자로부터 VII형 콜라겐을 발현하도록 세포를 개변하는 것 및 게놈 외의 핵산 구축물의 COL7A1 유전자로부터 VII형 콜라겐을 발현하도록 세포를 개변하는 것이 포함된다. 또한, 「VII형 콜라겐을 산생하도록 유전자 개변된 세포」에는, 게놈 중의 COL7A1 유전자로부터 VII형 콜라겐을 발현하는 세포와, 게놈 외의 핵산 구축물의 COL7A1 유전자로부터 VII형 콜라겐을 발현하는 세포가 포함된다.
세포의 유전자 개변은, COL7A1 유전자를 도입함으로써, 또는 게놈의 COL7A1 유전자의 변이를 수정함으로써, 행할 수 있다. COL7A1 유전자의 도입은, 세포의 게놈에 COL7A1 유전자를 도입함으로써도, 게놈 외의 핵산 구축물로부터 COL7A1 유전자를 발현하도록, COL7A1 유전자를 포함하는 핵산 구축물을 세포 내에 존재시킴으로써도, 행할 수 있다. COL7A1 유전자를 세포의 게놈에 도입하는 경우, 특정한 위치에 도입해도 되고, 랜덤하게 도입해도 된다. 어느 실시 형태에 있어서, COL7A1 유전자는, 게놈의 COL7A1 유전자좌, 또는 AAVS1 영역과 같은 세이프·하버에 도입된다.
DEB 환자 수포 유래 세포는, 그 세포가 투여되는 영양 장애형 표피 수포증 환자의 세포(즉, 자가 세포)여도, 그 세포의 투여를 받는 환자와는 별도의 영양 장애형 표피 수포증 환자의 세포(즉, 타가 세포)여도 된다. 영양 장애형 표피 수포증 환자의 세포에는, VII형 콜라겐을 산생하지 않는 세포와, VII형 콜라겐을 산생하지만 변이에 의해 그 기능이 저하되어 있는 세포가 있지만, 본 개시에 있어서의 「영양 장애형 표피 수포증 환자의 세포」는, 그의 어느 것이어도 된다.
DEB 환자 수포 유래 세포는, 환자에게 투여된 경우에 표피 기저막 근방에서 VII형 콜라겐을 산생할 수 있는 세포이면 된다.
본 개시에 있어서, 세포는, 필요에 따라 증식시킨 것을 포함하는 의미에서 사용된다. 세포의 증식은, 세포를 배양함으로써 행할 수 있다. 예를 들어, 「(영양 장애형 표피 수포증 환자의) 수포 유래 세포」는, 환자로부터 취득된 후에 증식시킨 것을 포함하고, 「유전자 개변된 세포」는, 유전자 개변 조작에 의해 얻어진 세포를 증식시킨 것을 포함한다. 유전자 개변을 행하는 경우, 유전자 개변에 필요한 양을 얻을 때까지, 세포를 증식시켜도 된다. 또한, 유전자 개변 후에, 치료에 필요한 양을 얻을 때까지, 세포를 증식시켜도 된다.
본 명세서에 있어서, 「세포」란, 문맥에 따라 1개의 세포 또는 복수개의 세포를 의미할 수 있다. 또한, 세포는, 일종류의 세포를 포함하는 세포 집단이어도 되고, 복수종의 세포를 포함하는 세포 집단이어도 된다.
본 명세서에 있어서, COL7A1 유전자란, VII형 콜라겐을 코드하는 핵산 서열을 의미하고, cDNA도, 1 이상의 인트론을 포함하는 서열(예를 들어, 게놈 서열 또는 미니진)도 포함하는 의미로 사용된다. 인간 COL7A1 유전자(cDNA)의 대표적 핵산 서열을 서열 번호 1에, 인간 VII형 콜라겐의 대표적 아미노산 서열을 서열 번호 2에 나타낸다. COL7A1 유전자의 cDNA 서열은 GenBank: NM_000094.3에, 게놈 서열은 GenBank: AC121252.4에 개시되어 있다. COL7A1 유전자는, 기능적인(즉, 앵커링 피브릴을 형성할 수 있음) VII형 콜라겐을 코드하는 것이면 되고, 그 서열은 한정되지는 않는다.
인간 COL7A1 유전자의 cDNA 서열(8835 bp)(서열 번호 1)
인간 VII형 콜라겐의 아미노산 서열(2944 AA)(서열 번호 2)
어느 실시 형태에 있어서, COL7A1 유전자는, 서열 번호 1의 핵산 서열과 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하거나, 상기 핵산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에 있어서, COL7A1 유전자는, 서열 번호 1의 핵산 서열에 있어서 1 내지 30개, 1 내지 20개, 1 내지 10개, 1 내지 5개, 1 내지 3개, 1 내지 2개 또는 1개의 염기가 삽입, 결실, 치환, 또는 부가된 핵산 서열을 포함하거나, 상기 핵산 서열을 포함한다. 더한층의 실시 형태에 있어서, COL7A1 유전자는, 서열 번호 1의 핵산 서열을 포함하거나, 서열 번호 1의 핵산 서열을 포함한다.
어느 실시 형태에 있어서, VII형 콜라겐은, 서열 번호 2의 아미노산 서열과 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 상기 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에 있어서, VII형 콜라겐은, 서열 번호 2의 아미노산 서열에 있어서 1 내지 30개, 1 내지 20개, 1 내지 10개, 1 내지 5개, 1 내지 3개, 1 내지 2개 또는 1개의 아미노산 잔기가 삽입, 결실, 치환, 또는 부가된 아미노산 서열을 포함하거나, 상기 아미노산 서열을 포함한다. 더한층의 실시 형태에 있어서, VII형 콜라겐은, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하거나, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함한다.
어느 실시 형태에 있어서, COL7A1 유전자는, 서열 번호 2의 아미노산 서열과 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 코드하는 핵산 서열을 포함하거나, 상기 핵산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에 있어서, COL7A1 유전자는, 서열 번호 2의 아미노산 서열에 있어서 1 내지 30개, 1 내지 20개, 1 내지 10개, 1 내지 5개, 1 내지 3개, 1 내지 2개 또는 1개의 아미노산 잔기가 삽입, 결실, 치환, 또는 부가된 아미노산 서열을 코드하는 핵산 서열을 포함하거나, 상기 핵산 서열을 포함한다.
본 명세서에 있어서의, 핵산 서열 또는 아미노산 서열에 관한 「서열 동일성」이란, 비교 대상의 서열의 전체 영역에 걸쳐서 최적의 상태로(일치가 최대가 되는 상태로) 얼라인먼트된 2개의 서열 사이에서 일치하는 염기 또는 아미노산 잔기의 비율을 의미한다. 여기서, 비교 대상의 서열은, 2개의 서열의 최적의 얼라인먼트에 있어서, 삽입, 부가 또는 결실(예를 들어, 갭 등)을 갖고 있어도 된다. 서열 동일성은, 공공의 데이터베이스(예를 들어, DDBJ(http://www.ddbj.nig.ac.jp))에서 제공되는 FASTA, BLAST, CLUSTAL W 등의 프로그램을 사용하여 산출할 수 있다. 혹은, 시판되고 있는 서열 해석 소프트웨어(예를 들어, Vector NTI(등록 상표) 소프트웨어, GENETYX(등록 상표) ver.12)를 사용하여 구할 수도 있다.
세포를 유전자 개변하는 방법은, 특별히 한정되지는 않는다. 어느 실시 형태에 있어서, 세포는, CRISPR 시스템(예를 들어, CRISPR/Cas9, CRISPR/Cpf1), TALEN, ZFN 등의 게놈 편집에 의해, 유전자 개변된다. 다른 실시 형태에 있어서, 세포는, 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노 수반 바이러스 벡터 등의 바이러스 벡터에 의해, 유전자 개변된다. 더한층의 실시 형태에 있어서, 세포는, CRISPR/Cas9에 의해 유전자 개변된다. 더한층의 실시 형태에 있어서, 세포는, 레트로바이러스 벡터 또는 렌티바이러스 벡터에 의해 유전자 개변된다.
게놈 편집에 의한 경우, 게놈에 절단을 발생시킴과 함께, 목적의 서열을 포함하는 도너 벡터를 세포에 도입함으로써, 당해 서열을 게놈의 절단 부위에 삽입할 수 있다. 게놈에 삽입하는 서열은, COL7A1 유전자, 또는 COL7A1 유전자의 변이를 포함하는 부위와 치환하기 위한 서열(예를 들어, COL7A1 유전자의 부분 서열)일 수 있다. 도너 벡터는, 목적의 서열에 더하여, 목적의 서열의 발현을 제어하는 프로모터나 인핸서 등의 조절 서열이나 세포 선택을 위한 약제 내성 유전자 등의 다른 요소를 포함해도 되고, 그 양단에 게놈의 삽입 부위의 양단에 상동의 서열을 포함해도 된다. 도너 벡터는, 비상동성 말단 결합 또는 상동 재조합에 의해, 원하는 부위에 도입될 수 있다. 도너 벡터로서는, 플라스미드나, 아데노 수반 바이러스 벡터, 인테그라제 결손형 렌티바이러스 벡터 등의 바이러스 벡터를 사용할 수 있다.
CRISPR 시스템에서는, Cas9 또는 Cas12(예를 들어, Cas12a(Cpf1이라고도 함), Cas12b, Cas12e) 등의 엔도뉴클레아제가, 특정한 염기 서열인 PAM 서열을 인식하고, 엔도뉴클레아제의 작용에 의해 표적 DNA의 이중쇄를 절단한다. 엔도뉴클레아제가 Cas9라면, PAM 서열의 약 3-4염기 상류를 절단한다. 엔도뉴클레아제로서는, S.피오게네스(S.pyogenes), S.아우레우스(S.aureus), N.메닌지티디스(N.meningitidis), S.테르모필루스(S.thermophilus), 또는 T.덴티콜라(T.denticola)의 Cas9, L.박테리움(L.bacterium) ND2006 또는 아시드아미노콕쿠스(Acidaminococcus) sp. BV3L6의 Cpfl 등을 들 수 있다. PAM 서열은 엔도뉴클레아제에 의존하고, 예를 들어 S.피오게네스의 Cas9의 PAM 서열은 NGG이다. gRNA는, PAM 서열의 상류 약 20염기의 서열(표적 서열) 또는 이것에 상보적인 서열을 5' 말단측에 포함하고, 표적 서열에 엔도뉴클레아제를 동원하는 역할을 한다. gRNA 중, 표적 서열(또는 이것에 상보적인 서열) 이외의 부분의 서열은, 사용하는 엔도뉴클레아제에 따라 당업자가 적절히 결정할 수 있다. gRNA는, 표적 서열 또는 그것에 상보적인 서열을 포함하여 gRNA의 서열 특이성을 담당하는 crRNA(CRISPR RNA)와, 이중쇄를 형성하여 Cas9와의 복합체 형성에 기여하는 tracrRNA(Trans-activating crRNA)를 포함할 수 있다. crRNA와 tracrRNA는, 별도의 분자로서 존재해도 된다. 엔도뉴클레아제가 Cpf1인 경우, crRNA만으로 gRNA로서 기능한다. 본 명세서에 있어서, gRNA의 기능에 필요한 요소를 단일쇄 상에 포함하는 gRNA를 특히 sgRNA라고 기재하는 경우가 있다. gRNA의 서열은, CRISPRdirect(https://crispr.dbcls.jp/) 등, 표적 서열의 선택 및 gRNA의 설계에 이용 가능한 툴에 의해 결정할 수 있다.
세포에, gRNA를 코드하는 핵산 서열과 엔도뉴클레아제를 코드하는 핵산 서열을 포함하는 벡터를 도입하여 발현시켜도 되고, 세포 외에서 제작한 gRNA와 엔도뉴클레아제의 단백질을 세포에 도입해도 된다. 또한, 엔도뉴클레아제는 핵 이행 시그널을 구비하고 있어도 된다. gRNA를 코드하는 핵산 서열과 엔도뉴클레아제를 코드하는 핵산 서열은, 다른 벡터 상에 존재해도 된다. 벡터, gRNA 및 엔도뉴클레아제는, 리포펙션, 일렉트로포레이션, 마이크로인젝션, 인산칼슘법, DEAE-덱스트란법 등에 의해 세포에 도입할 수 있지만, 이들 방법에 한정되지는 않는다.
어느 실시 형태에 있어서, COL7A1 유전자의 게놈으로의 도입에 사용할 수 있는 gRNA는, 서열 번호 3 내지 5의 어느 서열 또는 이것에 상보적인 서열을 포함한다.
바이러스 벡터에 의한 경우, 인테그라제 활성을 갖는 레트로바이러스 벡터 또는 렌티바이러스 벡터를 사용하면, COL7A1 유전자를 세포의 게놈에 도입할 수 있다. 레트로바이러스 벡터 및 렌티바이러스 벡터는, 인테그라제 결손형이어도 된다. 인테그라제 결손형 벡터는, 예를 들어 인테그라제 유전자의 변이에 의해 인테그라제 활성이 결여된다. 인테그라제 결손형 벡터나, 아데노바이러스 벡터 또는 아데노 수반 바이러스 벡터를 사용하면, 통상, 벡터에 내장된 서열은 세포의 게놈에 도입되지 않는다. 예를 들어, 인테그라제 결손형 렌티바이러스 벡터나, 아데노바이러스 벡터에 COL7A1 유전자를 조합한 경우는, 세포 내(핵 내)에 존재하는 벡터의 COL7A1 유전자로부터 VII형 콜라겐이 발현된다.
바이러스 벡터는, COL7A1 유전자를 코드하는 서열을 포함하고, COL7A1 유전자의 발현을 제어하는 프로모터나 인핸서 등의 조절 서열이나 세포 선택을 위한 약제 내성 유전자 등의 다른 요소를 포함해도 된다. 바이러스 벡터는, 당업계에 알려진 어느 방법으로 제작해도 된다. 예를 들어, 레트로바이러스 벡터 및 렌티바이러스 벡터는, 양단의 LTR 서열(5'LTR 및 3'LTR), 패키징 시그널 및 목적의 서열을 포함하는 바이러스 벡터 플라스미드를, Gag, Pol, Env 등의 바이러스의 구조 단백질을 발현하는 1 이상의 플라스미드 벡터와 함께 패키징 세포에 도입함으로써, 또는 이들 구조 단백질을 발현하는 패키징 세포에 도입함으로써, 제작할 수 있다. 패키징 세포로서는, 293T 세포, 293 세포, HeLa 세포, COS1 세포, COS7 세포 등을 들 수 있지만, 이것들에 한정되지는 않는다. 바이러스 벡터는, 수도 타입화되어 있어도 되고, 예를 들어 수포성 구내염 바이러스 G 단백질(VSV-G) 등의 엔벨로프 단백질을 발현해도 된다. 제작된 바이러스 벡터를 표적 세포에 감염시킴으로써, 목적의 서열을 표적 세포에 도입할 수 있다.
어느 실시 형태에 있어서, 바이러스 벡터는, 렌티바이러스 벡터이다. 렌티바이러스 벡터로서는, HIV(인체 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus))(예를 들어, HIV-1 및 HIV-2), SIV(유인원 면역결핍 바이러스(simian immunodeficiency virus)), FIV(고양이 면역결핍 바이러스(feline immunodeficiency virus)), MVV(매디-비스나 바이러스(Maedi-Visna virus)), EV1(매디-비스나형 바이러스(Maedi-Visna-like virus)), EIAV(말 전염성 빈혈 바이러스(equine infectious anemia virus)) 및 CAEV(염소 관절염 뇌염 바이러스(caprine arthritis encephalitis virus))를 들 수 있지만, 이것들에 한정되지는 않는다. 어느 실시 형태에 있어서, 렌티바이러스 벡터는 HIV이다.
일례로서, 렌티바이러스 벡터는, 하기와 같이 제조할 수 있다. 먼저, 바이러스 게놈을 코드하는 바이러스 벡터 플라스미드와, Gag, Pol 및 Rev(및 경우에 따라 Tat)를 발현하는 1 이상의 플라스미드 벡터 및 VSV-G 등의 엔벨로프 단백질을 발현하는 1 이상의 플라스미드 벡터를, 패키징 세포에 도입한다. 바이러스 벡터 플라스미드는, 양단의 LTR 서열(5'LTR 및 3'LTR), 패키징 시그널, 그리고 COL7A1 유전자 및 그 발현을 제어하는 프로모터(예를 들어, CMV 프로모터, CAG 프로모터, EF1α 프로모터, PGK 프로모터, 또는 hCEF 프로모터)를 포함한다. 5'LTR은, 바이러스 RNA 게놈의 전사를 유도하는 프로모터로서 기능하지만, RNA 게놈의 발현을 높이기 위해, CMV 프로모터 등의 별도의 프로모터로 치환되어 있어도 된다. 세포 내에서, 벡터 플라스미드로부터 바이러스 RNA 게놈이 전사되고, 패키징되어, 바이러스 코어가 형성된다. 바이러스 코어는, 패키징 세포의 세포막으로 수송되어, 세포막에 봉입되고, 패키징 세포로부터 바이러스 입자로서 방출된다. 방출된 바이러스 입자는, 패키징 세포의 배양 상청으로부터 회수할 수 있다. 예를 들어, 바이러스 입자는, 원심 분리, 필터 여과, 칼럼 정제 등의 통상의 정제 방법에 의해, 회수할 수 있다. 또한, 렌티바이러스 벡터는, Lentiviral High Titer Packaging Mix, Lenti-XTM Packaging Single Shots(Takara Bio Inc.), Vira SafeTM 렌티바이러스 컴플리트 발현 시스템(Cell Biolabs Inc.) 등의 키트를 사용하여 제조할 수 있다. 아데노 수반 바이러스 벡터는, AAVpro(등록 상표) Helper Free System(Takara Bio Inc.) 등의 키트를 사용하여 제조할 수 있다.
목적의 서열이 도입된 세포는, 서던 블로팅이나 PCR에 의해 확인할 수 있다. 목적의 서열은, 대립 유전자의 적어도 한쪽에 도입되어 있으면 된다.
본 개시의 조성물의 어느 실시 형태에서는, DEB 환자 수포 유래 세포가, 조성물에 포함되는 세포에서 가장 많은 세포이다. 더한층의 실시 형태에서는, DEB 환자 수포 유래 세포가, 조성물에 포함되는 세포의, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98 또는 99% 이상을 차지한다. 더한층의 실시 형태에 있어서, 본 개시의 조성물은, 실질적으로 DEB 환자 수포 유래 세포 이외의 세포를 포함하지 않는다. 「실질적으로 DEB 환자 수포 유래 세포 이외의 세포를 포함하지 않는다」란, 본 명세서에 기재되는 DEB 환자 수포 유래 세포의 취득 방법과 실질적으로 동일한 방법에 의해 얻어진 세포만을 포함하는 것을 의미한다.
조성물에 포함되는 세포의 수는, 원하는 효과의 발휘에 필요한 양(본 명세서에 있어서, 유효량이라고도 칭함)이고, 당업자는, 환자의 연령, 체중 및 병상, 그리고 세포의 종류 및 유전자 개변 방법 등의 인자를 고려하여, 적절히 결정할 수 있다. 세포수는, 한정되지는 않지만, 예를 들어 1 세포 내지 1×107 세포, 1×10 세포 내지 1×107 세포, 1×102 세포 내지 1×107 세포, 1×103 세포 내지 1×107 세포, 1×104 세포 내지 1×107 세포, 1×105 세포 내지 1×107 세포, 1×105 세포 내지 5×106 세포, 5×105 세포 내지 1×106 세포, 또는 1×105 세포 내지 1×106 세포이다. 조성물은, 세포에 더하여, 의약상 허용되는 매체 및/또는 첨가물을 포함해도 된다. 의약상 허용되는 매체로서는, 물, 배지, 생리 식염수, 포도당, D-소르비톨, 또는 D-만니톨 등을 포함하는 수액, 인산 완충 생리 식염수(PBS) 등을 들 수 있다. 첨가물로서는, 용해 보조제, 안정제, 방부제 등을 들 수 있다. 조성물의 제형은, 특별히 한정되지는 않지만, 비경구 투여 제제, 예를 들어 주사제이다. 주사제에는, 용액성 주사제, 현탁성 주사제, 유탁성 주사제, 용시 조제형 주사제가 포함된다. 조성물은, 동결되어 있어도 되고, DMSO, 글리세롤, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 덱스트란, 수크로오스 등의 동결 보호제를 포함해도 된다.
본 개시의 조성물은, 전신에, 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 어느 실시 형태에 있어서, 조성물은, 영양 장애형 표피 수포증 환자의 환부에 투여된다. 본 명세서에 있어서, 환부란, 수포 또는 그 근방의 영역을 의미한다. 더한층의 실시 형태에 있어서, 조성물은, 수포 부분의 피내 또는 수포 내에 투여된다. 더한층의 실시 형태에 있어서, 조성물은, 수포 내에 투여된다. 본 명세서에 있어서, 수포 내에 투여된다란, 수포 부분의 표피 아래의 공간에 투여하는 것을 의미한다. 수포 내로의 투여에 의해, 피내 또는 피하로의 투여와 비교하여, 환자의 고통을 경감할 수 있고, 또한 VII형 콜라겐을 기저막 근방에서 양호하게 발현시킬 수 있다. 1개소당에 투여되는 세포의 수는, 원하는 효과의 발휘에 필요한 양(유효량)이고, 당업자는, 환자의 연령, 체중 및 병상, 그리고 세포의 종류 및 유전자 개변 방법 등의 인자를 고려하여, 적절히 결정할 수 있다. 세포수는, 한정되지는 않지만, 예를 들어 1 세포 내지 1×107 세포, 1×10 세포 내지 1×107 세포, 1×102 세포 내지 1×107 세포, 1×103 세포 내지 1×107 세포, 1×104 세포 내지 1×107 세포, 1×105 세포 내지 1×107 세포, 1×105 세포 내지 5×106 세포, 5×105 세포 내지 1×106 세포 또는 1×105 세포 내지 1×106 세포이다. 어느 실시 형태에서는, 수포 1개당, 1 세포 내지 1×107 세포, 1×10 세포 내지 1×107 세포, 1×102 세포 내지 1×107 세포, 1×103 세포 내지 1×107 세포, 1×104 세포 내지 1×107 세포, 1×105 세포 내지 1×107 세포, 1×105 세포 내지 5×106 세포, 5×105 세포 내지 1×106 세포, 또는 1×105 세포 내지 1×106 세포가 투여된다. 수포 1개당의 투여량은, 수포를 원형 근사 한 경우의 직경이 7 내지 8㎜인 것을 표준적인 수포로 하고, 상기 투여량을, 그 크기에 따라 조정해도 된다.
본 발명의 예시적인 실시 형태를 이하에 기재한다.
[1]
영양 장애형 표피 수포증의 치료에 사용하기 위한 조성물이며, VII형 콜라겐을 산생하도록 유전자 개변된 영양 장애형 표피 수포증 환자의 수포 유래 세포를 포함하는, 조성물.
[2]
수포 유래 세포가, COL7A1 유전자를 도입함으로써 유전자 개변되어 있는, 상기 1에 기재된 조성물.
[3]
수포 유래 세포의 게놈에 COL7A1 유전자가 도입되어 있는, 상기 2에 기재된 조성물.
[4]
COL7A1 유전자가, 서열 번호 1의 핵산 서열과 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하거나, 서열 번호 2의 아미노산 서열과 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 코드하는 핵산 서열을 포함하는, 상기 2 또는 3에 기재된 조성물.
[5]
수포 유래 세포가, 이하의 1) 내지 6)에서 선택되는 하나 이상의 특징을 갖는 것인, 상기 1 내지 4의 어느 것에 기재된 조성물:
1) 고상에 대한 접착성을 갖고,
2) CD73, CD105 및 CD90으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 표면 마커가 양성이고,
3) CD45, CD34, CD11b, CD79A, HLA-DR 및 CD31로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 표면 마커가 음성이고,
4) 골아 세포에 대한 분화능을 갖지 않거나, 또는 골수 유래 간엽계 줄기세포와 비교하여 당해 분화능이 낮고,
5) 지방 세포에 대한 분화능을 갖지 않거나, 또는 골수 유래 간엽계 줄기세포와 비교하여 당해 분화능이 낮고,
6) 연골 세포에 대한 분화능을 갖지 않거나, 또는 골수 유래 간엽계 줄기세포와 비교하여 당해 분화능이 낮다.
[6]
수포 유래 세포가, 조성물에 포함되는 세포에서 가장 많은 세포인, 상기 1 내지 5의 어느 것에 기재된 조성물.
[7]
수포 유래 세포가, 조성물에 포함되는 세포의 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98 또는 99% 이상을 차지하는, 상기 1 내지 6의 어느 것에 기재된 조성물.
[8]
조성물이, 실질적으로 수포 유래 세포 이외의 세포를 포함하지 않는, 상기 1 내지 7의 어느 것에 기재된 조성물.
[9]
환부에 투여되는, 상기 1 내지 8의 어느 것에 기재된 조성물.
[10]
수포 내에 투여되는, 상기 1 내지 9의 어느 것에 기재된 조성물.
[11]
게놈 편집에 의해 수포 유래 세포가 유전자 개변되어 있는, 상기 1 내지 10의 어느 것에 기재된 조성물.
[12]
게놈 편집이, CRISPR/Cas9에 의한, 상기 11에 기재된 조성물.
[13]
바이러스 벡터에 의해 수포 유래 세포가 유전자 개변되어 있는, 상기 1 내지 10의 어느 것에 기재된 조성물.
[14]
바이러스 벡터가, 레트로바이러스 벡터 또는 렌티바이러스 벡터인, 상기 13에 기재된 조성물.
[15]
바이러스 벡터가 렌티바이러스 벡터인, 상기 13 또는 14에 기재된 조성물.
[16]
영양 장애형 표피 수포증의 치료에 사용하기 위한 조성물의 제조 방법이며,
VII형 콜라겐을 산생하도록 영양 장애형 표피 수포증 환자의 수포 유래 세포를 유전자 개변하는 것 및
해당 유전자 개변된 수포 유래 세포를 포함하는 조성물을 조제하는 것
을 포함하는 방법.
[17]
영양 장애형 표피 수포증을 치료하기 위한 방법이며, VII형 콜라겐을 산생하도록 유전자 개변된 영양 장애형 표피 수포증 환자의 수포 유래 세포를 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
[18]
수포 유래 세포가, COL7A1 유전자를 도입함으로써 유전자 개변되어 있는, 상기 17에 기재된 방법.
[19]
수포 유래 세포의 게놈에 COL7A1 유전자가 도입되어 있는, 상기 18에 기재된 방법.
[20]
COL7A1 유전자가, 서열 번호 1의 핵산 서열과 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하거나, 서열 번호 2의 아미노산 서열과 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 코드하는 핵산 서열을 포함하는, 상기 18 또는 19에 기재된 방법.
[21]
게놈 편집에 의해 수포 유래 세포가 유전자 개변되어 있는, 상기 17 내지 20의 어느 것에 기재된 방법.
[22]
게놈 편집이 CRISPR/Cas9에 의한, 상기 21에 기재된 방법.
[23]
바이러스 벡터에 의해 수포 유래 세포가 유전자 개변되어 있는, 상기 17 내지 20의 어느 것에 기재된 방법.
[24]
바이러스 벡터가, 레트로바이러스 벡터 또는 렌티바이러스 벡터인, 상기 23에 기재된 방법.
[25]
바이러스 벡터가 렌티바이러스 벡터인, 상기 23 또는 24에 기재된 방법.
[26]
환자에 대한 투여에 앞서, VII형 콜라겐을 산생하도록 수포 유래 세포를 유전자 개변하는 것을 더 포함하는, 상기 17 내지 25의 어느 것에 기재된 방법.
[27]
COL7A1 유전자를 도입함으로써 수포 유래 세포를 유전자 개변하는, 상기 16 또는 26에 기재된 방법.
[28]
수포 유래 세포의 게놈에 COL7A1 유전자를 도입하는, 상기 27에 기재된 방법.
[29]
COL7A1 유전자가, 서열 번호 1의 핵산 서열과 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하거나, 서열 번호 2의 아미노산 서열과 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 코드하는 핵산 서열을 포함하는, 상기 27 또는 28에 기재된 방법.
[30]
게놈 편집에 의해 수포 유래 세포를 유전자 개변하는, 상기 16 및 26 내지 29의 어느 것에 기재된 방법.
[31]
게놈 편집이 CRISPR/Cas9에 의한, 상기 30에 기재된 방법.
[32]
바이러스 벡터에 의해 수포 유래 세포를 유전자 개변하는, 상기 16 및 26 내지 29의 어느 것에 기재된 방법.
[33]
바이러스 벡터가, 레트로바이러스 벡터 또는 렌티바이러스 벡터인, 상기 32에 기재된 방법.
[34]
바이러스 벡터가 렌티바이러스 벡터인, 상기 32 또는 33에 기재된 방법.
[35]
유전자 개변에 앞서, 영양 장애형 표피 수포증 환자의 수포로부터 세포를 얻는 것을 더 포함하는, 상기 16 및 26 내지 34의 어느 것에 기재된 방법.
[36]
수포 유래 세포가, 조성물에 포함되는 세포에서 가장 많은 세포인, 상기 16 내지 35의 어느 것에 기재된 방법.
[37]
수포 유래 세포가, 조성물에 포함되는 세포의 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98 또는 99% 이상을 차지하는, 상기 16 내지 36의 어느 것에 기재된 방법.
[38]
조성물이, 실질적으로 수포 유래 세포 이외의 세포를 포함하지 않는, 상기 16 내지 37의 어느 것에 기재된 방법.
[39]
조성물이 환부에 투여되는, 상기 17 내지 38의 어느 것에 기재된 방법.
[40]
조성물이 수포 내에 투여되는, 상기 17 내지 39의 어느 것에 기재된 방법.
[41]
영양 장애형 표피 수포증을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, VII형 콜라겐을 산생하도록 유전자 개변된 영양 장애형 표피 수포증 환자의 수포 유래 세포를 포함하는 조성물의 사용.
[42]
조성물이 수포 내에 투여되는 것인, 상기 41에 기재된 사용.
[43]
영양 장애형 표피 수포증을 치료하기 위한, VII형 콜라겐을 산생하도록 유전자 개변된 영양 장애형 표피 수포증 환자의 수포 유래 세포를 포함하는 조성물의 사용.
[44]
조성물이 수포 내에 투여되는 것인, 상기 43에 기재된 사용.
[45]
영양 장애형 표피 수포증의 치료에 있어서의 사용을 위한, VII형 콜라겐을 산생하도록 유전자 개변된 영양 장애형 표피 수포증 환자의 수포 유래 세포.
[46]
수포 내에 투여되는 것인, 상기 45에 기재된 세포.
[47]
서열 번호 3 내지 5의 어느 서열 또는 이것에 상보적인 서열을 포함하는, gRNA.
[48]
상기 47의 gRNA를 코드하는 핵산 서열을 포함하는 벡터.
[49]
영양 장애형 표피 수포증 환자의 수포 내용물을 고상 위에서 배양하는 공정을 포함하는, 세포의 제조 방법.
[50]
상기 49에 기재된 방법에 의해 제조되는 세포.
[51]
이하의 1) 내지 6)에서 선택되는 하나 이상의 특징을 갖는, 상기 50에 기재된 세포:
1) 고상에 대한 접착성을 갖고,
2) CD73, CD105 및 CD90으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 표면 마커가 양성이고,
3) CD45, CD34, CD11b, CD79A, HLA-DR 및 CD31로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 표면 마커가 음성이고,
4) 골아 세포에 대한 분화능을 갖지 않거나, 또는 골수 유래 간엽계 줄기세포와 비교하여 당해 분화능이 낮고,
5) 지방 세포에 대한 분화능을 갖지 않거나, 또는 골수 유래 간엽계 줄기세포와 비교하여 당해 분화능이 낮고,
6) 연골 세포에 대한 분화능을 갖지 않거나, 또는 골수 유래 간엽계 줄기세포와 비교하여 당해 분화능이 낮다.
[52]
이하의 공정을 포함하는, 세포의 제조 방법:
1) 영양 장애형 표피 수포증 환자의 수포 내용물을 고상 위에서 배양하는 공정,
2) 배양 공정 1)에 의해 얻어진 세포를, VII형 콜라겐을 산생하도록 유전자 개변하는 공정.
[53]
상기 52에 기재된 방법에 의해 제조되는 세포.
[54]
VII형 콜라겐을 산생하도록 유전자 개변된, 영양 장애형 표피 수포증 환자의 수포 유래 세포.
[55]
COL7A1 유전자를 도입함으로써 유전자 개변되어 있는, 상기 53 또는 54에 기재된 세포.
[56]
세포의 게놈에 COL7A1 유전자가 도입되어 있는, 상기 55에 기재된 세포.
[57]
COL7A1 유전자가, 서열 번호 1의 핵산 서열과 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하거나, 서열 번호 2의 아미노산 서열과 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 코드하는 핵산 서열을 포함하는, 상기 56에 기재된 세포.
[58]
게놈 편집에 의해 유전자 개변되어 있는, 상기 53 내지 57의 어느 것에 기재된 세포.
[59]
게놈 편집이 CRISPR/Cas9에 의한, 상기 (58)에 기재된 세포.
[60]
바이러스 벡터에 의해 유전자 개변되어 있는, 상기 53 내지 57의 어느 것에 기재된 세포.
[61]
바이러스 벡터가, 레트로바이러스 벡터 또는 렌티바이러스 벡터인, 상기 60에 기재된 세포.
[62]
바이러스 벡터가 렌티바이러스 벡터인, 상기 60 또는 61에 기재된 세포.
[63]
이하의 1) 내지 6)에서 선택되는 하나 이상의 특징을 갖는, 상기 53 내지 62의 어느 것에 기재된 세포:
1) 고상에 대한 접착성을 갖고,
2) CD73, CD105 및 CD90으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 표면 마커가 양성이고,
3) CD45, CD34, CD11b, CD79A, HLA-DR 및 CD31로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 표면 마커가 음성이고,
4) 골아 세포에 대한 분화능을 갖지 않거나, 또는 골수 유래 간엽계 줄기세포와 비교하여 당해 분화능이 낮고,
5) 지방 세포에 대한 분화능을 갖지 않거나, 또는 골수 유래 간엽계 줄기세포와 비교하여 당해 분화능이 낮고,
6) 연골 세포에 대한 분화능을 갖지 않거나, 또는 골수 유래 간엽계 줄기세포와 비교하여 당해 분화능이 낮다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이하에 기재되는 양태에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1. 수포 유래 세포의 취득
영양 장애형 표피 수포증 환자의 수포 내용액을 채취하고, 300g으로 5분 원심했다. 얻어진 침전을 배지(Mesenchymal Stem Cell Growth Medium 2(PromoCell사, C-28009)에 페니실린 및 스트렙토마이신을 각각 최종 농도 100unit/mL 및 100㎍/mL가 되도록 첨가한 것)로 현탁하여 콜라겐 I 코트 6-웰 플레이트에 파종하고, 37℃, 5% CO2로 배양함으로써, 부착성의 세포를 얻었다. 그 후, 적절히 배지 교환과 계대를 행하여 원하는 세포수까지 증식시켰다(배양 개시 20일 후까지의 배양 경과를 도 1에 나타낸다). 이러한 방법에 의해 얻은 세포를, 이하에 있어서 「수포 유래 세포」라고도 칭한다. 하기 표면 마커 해석과 분화 유도의 실험에는 3계대째의 세포, 유전자 도입에는 3 내지 4계대째의 세포를 각각 사용했다. 또한, 상기한 배지 대신에 Mesenchymal Stem Cell Growth Medium 2(PromoCell사, C-28009)와 MSCGM Mesenchymal Stem Cell Growth Medium(Lonza사, PT-3001)의 등량 혼합 배지나, Cellartis MSC Xeno-Free Culture Medium(다카라 바이오사, Y50200)을 사용한 경우라도 동등한 수포 유래 세포가 얻어지는 것을 확인했다.
2. 수포 유래 세포의 특징 결정
a) 표면 마커 해석(FACS)
상기 1.에서 얻어진 수포 유래 세포와, 인간 골수 유래 간엽계 줄기세포(이하, BM-MSC라고도 칭함)[PromoCell사(Heidelberg, Germany) 또는 Lonza사(Basel, Switzerland)로부터 구입]에 대하여, 이하의 수순으로 표면 마커 해석을 행하였다: 세포를 Accutase-Solution(PromoCell사, C-41310)을 사용하여 플레이트로부터 박리하고, 배지에서 세정한 후, 세포수의 계측 결과를 기초로, 2개의 튜브에 세포를 10만개씩 분취했다. 세포를 Flow Cytometry Staining Buffer(1X)(R&D Systems사, FC001)로 1회 세정하고, 100μl의 Flow Cytometry Staining Buffer(1X)에 재현탁했다. Fc 수용체의 블로킹을 행하기 위해, Human TruStain FcXTM(BioLegend사, 422301)을 5μl 더하고, 빙상에서 10분간 반응시켰다. 1개의 튜브에는, Human Mesenchymal Stem Cell Verification Flow Kit(R&D Systems사, FMC020)에 포함되는 CD73-CFS 마우스 IgG2B, CD90-APC 마우스 IgG2A 및 네가티브 마커 칵테일(Negative Marker Cocktail)(CD45-PE 마우스 IgG1, CD34-PE 마우스 IgG1, CD11b-PE 마우스 IgG2B, CD79A-PE 마우스 IgG1, HLA-DR-PE 마우스 IgG1)을 각각 10μl씩 더하고, 또한 Brilliant Violet 421TM anti-human CD105 Antibody(BioLegend사, 323219)를 5μl 더하고, 실온·차광 하에서 30분간 반응시켰다. 다른 1개의 튜브는 음성 컨트롤로서 사용하기 위해, 각각의 아이소 타입 컨트롤 항체를 동량 더하고, 실온·차광 하에서 30분간 반응시켰다. 세포를 2ml의 Flow Cytometry Staining Buffer(1X)로 1회 세정하고, 300μl의 Flow Cytometry Staining Buffer(1X)에 재현탁한 후, BD FACSAria(BD사)로 해석했다. 또한, CD31에 대해서도 이하의 수순으로 FACS 해석을 행하여, 수포 유래 세포 및 인간 BM-MSC에 있어서의 발현 유무를 확인했다: 세포를 Accutase-Solution(PromoCell사, C-41310)을 사용하여 플레이트로부터 박리하고, 배지에서 세정한 후, 세포수의 계측 결과를 기초로, 2개의 튜브에 세포를 10만개씩 분취했다. 세포를 2% FBS 함유 PBS로 세정하고, 100μl의 2% FBS 함유 PBS에 재현탁했다. Fc 수용체의 블로킹을 행하기 위해, Human TruStain FcXTM(BioLegend사, 422301)을 5μl 더하고, 빙상에서 10분간 반응시켰다. 1개의 튜브에는, APC anti-human CD31 Antibody(BioLegend사, 303116)를 5μl(단백질량 0.4㎍) 더하고, 빙상·차광 하에서 60분간 반응시켰다. 다른 1개의 튜브는 음성 컨트롤로서 사용하기 위해, APC 마우스 IgG1, κ Isotype Ctrl Antibody(BioLegend사, 400120)를 2μl(단백질량 0.4㎍) 더하고, 빙상·차광 하에서 60분간 반응시켰다. 세포를 2ml의 2% FBS 함유 PBS로 1회 세정한 후, 300μl의 2% FBS 함유 PBS에 재현탁하고, BD FACSAria(BD사)로 해석했다.
FACS 해석의 결과, 수포 유래 세포와 BM-MSC는 모두, CD73, CD105 및 CD90이 양성이고, CD45, CD34, CD11b, CD79A, HLA-DR 및 CD31이 음성이었다(도 2).
b) 분화 유도(골아 세포, 지방 세포 및 연골 세포)
상기 1.에서 얻어진 수포 유래 세포와 BM-MSC에 대하여, 하기의 조건에서 골아 세포, 지방 세포 및 연골 세포로의 분화 유도를 행하였다.
골아 세포로의 분화 유도:
세포를, 0.1μM 덱사메사손(Dexamethasone), 0.2mM 아스코르브산 2-포스페이트(Ascorbic acid 2-phosphate), 10mM 글리세롤 2-포스페이트(Glycerol 2-phosphate)(수치는 모두 최종 농도)를 포함하는 배지에서, 37℃, 5% CO2의 조건 하, 3주일 배양(주 2회 배지 교환)하여 골아 세포에 대한 분화를 유도했다. TRACP & ALP Assay Kit(다카라 바이오사, MK301)를 제품 매뉴얼대로 사용하여, 알칼리 포스파타아제(ALP) 염색을 행하였다.
지방 세포에 대한 분화 유도:
세포를, 1μM 덱사메사손, 0.5mM 3-이소부틸-1-메틸잔틴(3-Isobutyl-1-methylxanthine)(IBMX), 10㎍/mL 인슐린(Insulin), 100μM 인도메타신(Indomethacin)(수치는 모두 최종 농도)을 포함하는 배지에서, 37℃, 5% CO2의 조건 하, 3주일 배양(주 2회 배지 교환)하여 지방 세포에 대한 분화를 유도했다. 리피드 어세이 키트(코스모·바이오사, AK09F)를 제품 매뉴얼대로 사용하여, 세포의 오일 레드 O 염색을 행하였다.
연골 세포에 대한 분화 유도:
Human Mesenchymal Stem Cell(hMSC) Chondrogenic Differentiation Medium Bullet Kit(tm)(Lonza사, PT-3003)의 구성품을 지시대로 혼합하여, 연골 분화 유도 배지(불완전 배지)를 조제했다. 이것에 Recombinant Human TGF-beta 3 Protein(R&D Systems사, 243-B3)을, 최종 농도 10ng/ml가 되도록 첨가하고, 연골 분화 유도 배지(완전 배지)를 사용마다 조제했다. 제3 계대 세포를 Accutase-Solution(PromoCell사, C-41310)으로 박리하고, 배지에서 세정한 후, 세포수의 계측 결과를 기초로, 250,000개의 세포를 15ml 폴리프로필렌 코니컬 튜브에 분취했다. 세포를 연골 분화 유도 배지(불완전 배지)에서 2회 세정하여, 상청을 제거한 후, 500μl의 연골 분화 유도 배지(완전 배지)에서 현탁했다. 150g으로 5분간 원심하여 세포의 펠릿을 형성시키고, 덮개를 풀어 CO2 인큐베이터에 정치하고(37℃, 5% CO2), 그 후 2 내지 3일마다 배지(완전 배지)를 교환했다. 3주일 경과 후에 펠릿을 취출하여 4% 파라포름알데히드로 고정하고, 동결 절편을 작성하여 알시안 블루 염색에 의해 연골 세포 유래의 프로테오글리칸을 염색했다. 포지티브 컨트롤로서 인간 골수 유래 간엽계 줄기세포에 대해서도 마찬가지의 분화 유도 조작을 행하였다.
상기 분화 유도 실험의 결과, BM-MSC는 ALP 염색, 오일 레드 O 염색 및 알시안 블루 염색의 모두에 있어서 양성이었다. 한편, 수포 유래 세포는, ALP 염색이 양성(단, BM-MSC보다 염색 강도는 낮음), 오일 레드 O 염색이 양성(단, BM-MSC보다 염색 강도는 낮음), 알시안 블루 염색이 음성이었다(도 3).
3. 게놈 편집의 설계
인간 게놈 내의 AAVS1(아데노 연관 바이러스 통합 사이트 1(Adeno-associated virus integration site 1)) 영역에 있어서 CRISPR-Cas9 시스템에 의한 절단 효율이 양호한 위치를 선택하기 위해, 3종류의 sgRNA를 제작했다. AAVS1 영역은, 유전자 도입에 의한 영향을 받기 어려운 안전 영역(세이프·하버/safe harbor)이다. CRISPR-Cas9 시스템은 「NGG」의 염기 서열을 인식하고, 그 3염기 상류를 절단하는 점에서, 말단에 「GG」가 배치되는 영역을 선택하고, 「NGG」의 상류 20염기의 표적 서열을 포함하는 sgRNA(sgAAVS1-#1 내지 #3)를 설계했다(도 4, 상; 표 1).
서열 번호 3 내지 5의 어느 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드와 그 상보쇄를 어닐링한 후에 eSpCas9(1.1)(Addgene plasmid #71814)의 Bbs1 사이트에 클로닝함으로써, Cas9 단백질과 sgRNA를 발현하는 플라스미드를 작성했다(각각, eSpCas9(1.1)-sgAAVS1-#1, eSpCas9(1.1)-sgAAVS1-#2, eSpCas9(1.1)-sgAAVS1-#3). 이 플라스미드(2.5㎍)를, 6웰 디쉬에 파종한 HEK293 세포(인간 태아 신장 세포주)에 Lipofectamin 3000(Thermo Fisher Scientific)에 의해 도입했다. 형질 감염의 48시간 후, 세포로부터 게놈 DNA를 추출하고, 표적 부위를 포함하는 영역을 PCR로 증폭했다. PCR 증폭 단편은 열처리에 의해 단일쇄로 하고, 천천히 냉각함으로써 어닐링시킨 후에, 미스 매치 부위 특이적 엔도뉴클레아제로 처리했다. 이것을 전기 영동으로 분획하고, 게놈 절단에 의해 도입된 삽입 또는 결실 변이의 정도를 밴드의 농도로 측정하고, 이하의 계산식에 의해 게놈 편집 효율을 산출했다(식 중, a는 소화되지 않은 밴드 농도, b, c는 절단된 밴드 농도를 나타낸다).
sgAAVS1-#1 내지 #3의 어느 sgRNA에 의해서도 컨트롤과는 다른 짧은 DNA 단편이 발생하고, 2중쇄 절단이 발생하는 것이 확인되었다(도 4, 하). 이하의 실험에서는, 가장 절단 효율이 높았던 sgAAVS1-#3을 사용했다.
4. 수포 유래 세포에 대한 COL7A1 유전자의 도입
AAVS1 영역으로의 COL7A1 유전자의 도입을 위해, CAG 프로모터의 제어 하에 COL7A1 유전자를 발현하는 플라스미드를 설계했다(도 5). COL7A1 cDNA는, Flexi ORF sequence-verified clone(Promega, Madison, WI, USA)으로부터 얻었다. COL7A1 cDNA를 pENTR1A 플라스미드(Thermo Fisher Scientific, A10462)에 서브 클로닝하여, pENTR1A-COL7A1을 얻었다. LR 리콤비나아제(Thermo Fisher Scientific)를 사용한 게이트웨이(Gateway) 반응에 의해 pENTR1A-COL7A1로부터 pAAVS1-P-CAG-DEST(Addgene plasmid #80490)로 COL7A1 cDNA를 도입하고, 도너 플라스미드 pAAVS1-P-CAG-COL7A1을 얻었다.
상기 1.에서 얻어진 수포 유래 세포를 Neon 형질 감염 시스템(Thermo Fisher Scientific)의 전용 버퍼로 현탁하고, Cas9-sgRNA 발현 플라스미드(eSpCas9(1.1)-sgAAVS1-#3) 및 도너 플라스미드(pAAVS1-P-CAG-COL7A1)와 이하와 같이 혼합했다.
Neon 형질 감염 시스템을 사용하여, 1,200V, 20ms, 2pulses의 조건에서 일렉트로포레이션에 의해 상기 플라스미드를 수포 유래 세포에 도입한 후, 6-웰 플레이트에 파종하여 배양했다. 배지는, Mesenchymal Stem Cell Growth Medium 2(PromoCell사, C-28009)와 MSCGM Mesenchymal Stem Cell Growth Medium(Lonza사, PT-3001)의 등량 혼합 배지를 사용했다. 형질 감염의 48시간 후에 퓨로마이신(puromycin)을 최종 농도 0.5㎍/mL가 되도록 첨가하고, 약 2주일 배양하여 선택된 세포를 하기 마우스에 대한 이식 실험에 사용했다. (또한, CAG 프로모터 대신에 EF1α 프로모터 또는 PGK 프로모터를 사용한 COL7A1 유전자 도너 플라스미드에서 수포 유래 세포를 유전자 개변한 경우라도 VII형 콜라겐을 발현 및 분비하는 세포가 얻어지는 것을, 면역 염색 및 배양 상청의 웨스턴 블로팅에 의해 확인하고 있다.)
5. 유전자 개변 수포 유래 세포의 마우스로의 이식
수포 형성을 나타내는 Col7A1 유전자 녹아웃 마우스(Col7a1-/-)의 신생아의 전층 피부를 절제하여, 면역 부전 마우스(NOD-SCID)의 배면부에 이식했다. 이식 직후에 피부 표면을 집고, 또한 문지름으로써 수포를 형성시켜, 즉시 표피 하의 공간(수포 내)에 상기 4.에서 작성한 1.0×106개의 유전자 개변 수포 유래 세포를 주입하고(도 6), 필름 드레싱재로 밀봉했다(대조군의 마우스에는, 유전자 개변되어 있지 않은 수포 유래 세포를 1.0×106개 주입했다). 4주일 후에 피부를 채취하고, 항VII형 콜라겐 항체(clone LH7.2; Sigma Aldrich, C6805)를 사용한 면역 염색에 의해, VII형 콜라겐 기저막에 대한 침착을 확인했다. 그 결과, 유전자 개변 수포 유래 세포를 수포 내에 주입한 마우스의 기저막 근방에 VII형 콜라겐의 침착이 인정되었다(도 7).
또한, 본 발명자들이 행한 예비 시험의 결과, 수포 유래 세포는, BM-MSC나 섬유아세포와 비교하여 VII형 콜라겐의 발현량 및 분비량이 많다는 데이터도 얻어지고 있다. 따라서, COL7A1 유전자를 도입한 수포 유래 세포는, 영양 장애형 표피 수포증의 유전자 치료에 있어서, BM-MSC나 섬유아세포보다도 높은 치료 효과를 발휘하는 것이 기대된다.
SEQUENCE LISTING
<110> OSAKA UNIVERSITY
<120> Composition for use in treating dystrophic epidermolysis bullosa
<130> 675910
<150> JP 2020-125620
<151> 2020-07-22
<160> 5
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 8835
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
atgacgctgc ggcttctggt ggccgcgctc tgcgccggga tcctggcaga ggcgccccga 60
gtgcgagccc agcacaggga gagagtgacc tgcacgcgcc tttacgccgc tgacattgtg 120
ttcttactgg atggctcctc atccattggc cgcagcaatt tccgcgaggt ccgcagcttt 180
ctcgaagggc tggtgctgcc tttctctgga gcagccagtg cacagggtgt gcgctttgcc 240
acagtgcagt acagcgatga tccacggaca gagttcggcc tggatgcact tggctctggg 300
ggtgatgtga tccgcgccat ccgtgagctt agctacaagg ggggcaacac tcgcacaggg 360
gctgcaattc tccatgtggc tgaccatgtc ttcctgcccc agctggcccg acctggtgtc 420
cccaaggtct gcatcctgat cacagacggg aagtcccagg acctggtgga cacagctgcc 480
caaaggctga aggggcaggg ggtcaagcta tttgctgtgg ggatcaagaa tgctgaccct 540
gaggagctga agcgagttgc ctcacagccc accagtgact tcttcttctt cgtcaatgac 600
ttcagcatct tgaggacact actgcccctc gtttcccgga gagtgtgcac gactgctggt 660
ggcgtgcctg tgacccgacc tccggatgac tcgacctctg ctccacgaga cctggtgctg 720
tctgagccaa gcagccaatc cttgagagta cagtggacag cggccagtgg ccctgtgact 780
ggctacaagg tccagtacac tcctctgacg gggctgggac agccactgcc gagtgagcgg 840
caggaggtga acgtcccagc tggtgagacc agtgtgcggc tgcggggtct ccggccactg 900
accgagtacc aagtgactgt gattgccctc tacgccaaca gcatcgggga ggctgtgagc 960
gggacagctc ggaccactgc cctagaaggg ccggaactga ccatccagaa taccacagcc 1020
cacagcctcc tggtggcctg gcggagtgtg ccaggtgcca ctggctaccg tgtgacatgg 1080
cgggtcctca gtggtgggcc cacacagcag caggagctgg gccctgggca gggttcagtg 1140
ttgctgcgtg acttggagcc tggcacggac tatgaggtga ccgtgagcac cctatttggc 1200
cgcagtgtgg ggcccgccac ttccctgatg gctcgcactg acgcttctgt tgagcagacc 1260
ctgcgcccgg tcatcctggg ccccacatcc atcctccttt cctggaactt ggtgcctgag 1320
gcccgtggct accggttgga atggcggcgt gagactggct tggagccacc gcagaaggtg 1380
gtactgccct ctgatgtgac ccgctaccag ttggatgggc tgcagccggg cactgagtac 1440
cgcctcacac tctacactct gctggagggc cacgaggtgg ccacccctgc aaccgtggtt 1500
cccactggac cagagctgcc tgtgagccct gtaacagacc tgcaagccac cgagctgccc 1560
gggcagcggg tgcgagtgtc ctggagccca gtccctggtg ccacccagta ccgcatcatt 1620
gtgcgcagca cccagggggt tgagcggacc ctggtgcttc ctgggagtca gacagcattc 1680
gacttggatg acgttcaggc tgggcttagc tacactgtgc gggtgtctgc tcgagtgggt 1740
ccccgtgagg gcagtgccag tgtcctcact gtccgccggg agccggaaac tccacttgct 1800
gttccagggc tgcgggttgt ggtgtcagat gcaacgcgag tgagggtggc ctggggaccc 1860
gtccctggag ccagtggatt tcggattagc tggagcacag gcagtggtcc ggagtccagc 1920
cagacactgc ccccagactc tactgccaca gacatcacag ggctgcagcc tggaaccacc 1980
taccaggtgg ctgtgtcggt actgcgaggc agagaggagg gccctgctgc agtcatcgtg 2040
gctcgaacgg acccactggg cccagtgagg acggtccatg tgactcaggc cagcagctca 2100
tctgtcacca ttacctggac cagggttcct ggcgccacag gatacagggt ttcctggcac 2160
tcagcccacg gcccagagaa atcccagttg gtttctgggg aggccacggt ggctgagctg 2220
gatggactgg agccagatac tgagtatacg gtgcatgtga gggcccatgt ggctggcgtg 2280
gatgggcccc ctgcctctgt ggttgtgagg actgcccctg agcctgtggg tcgtgtgtcg 2340
aggctgcaga tcctcaatgc ttccagcgac gttctacgga tcacctgggt aggggtcact 2400
ggagccacag cttacagact ggcctggggc cggagtgaag gcggccccat gaggcaccag 2460
atactcccag gaaacacaga ctctgcagag atccggggtc tcgaaggtgg agtcagctac 2520
tcagtgcgag tgactgcact tgtcggggac cgcgagggca cacctgtctc cattgttgtc 2580
actacgccgc ctgaggctcc gccagccctg gggacgcttc acgtggtgca gcgcggggag 2640
cactcgctga ggctgcgctg ggagccggtg cccagagcgc agggcttcct tctgcactgg 2700
caacctgagg gtggccagga acagtcccgg gtcctggggc ccgagctcag cagctatcac 2760
ctggacgggc tggagccagc gacacagtac cgcgtgaggc tgagtgtcct agggccagct 2820
ggagaagggc cctctgcaga ggtgactgcg cgcactgagt cacctcgtgt tccaagcatt 2880
gaactacgtg tggtggacac ctcgatcgac tcggtgactt tggcctggac tccagtgtcc 2940
agggcatcca gctacatcct atcctggcgg ccactcagag gccctggcca ggaagtgcct 3000
gggtccccgc agacacttcc agggatctca agctcccagc gggtgacagg gctagagcct 3060
ggcgtctctt acatcttctc cctgacgcct gtcctggatg gtgtgcgggg tcctgaggca 3120
tctgtcacac agacgccagt gtgcccccgt ggcctggcgg atgtggtgtt cctaccacat 3180
gccactcaag acaatgctca ccgtgcggag gctacgagga gggtcctgga gcgtctggtg 3240
ttggcacttg ggcctcttgg gccacaggca gttcaggttg gcctgctgtc ttacagtcat 3300
cggccctccc cactgttccc actgaatggc tcccatgacc ttggcattat cttgcaaagg 3360
atccgtgaca tgccctacat ggacccaagt gggaacaacc tgggcacagc cgtggtcaca 3420
gctcacagat acatgttggc accagatgct cctgggcgcc gccagcacgt accaggggtg 3480
atggttctgc tagtggatga acccttgaga ggtgacatat tcagccccat ccgtgaggcc 3540
caggcttctg ggcttaatgt ggtgatgttg ggaatggctg gagcggaccc agagcagctg 3600
cgtcgcttgg cgccgggtat ggactctgtc cagaccttct tcgccgtgga tgatgggcca 3660
agcctggacc aggcagtcag tggtctggcc acagccctgt gtcaggcatc cttcactact 3720
cagccccggc cagagccctg cccagtgtat tgtccaaagg gccagaaggg ggaacctgga 3780
gagatgggcc tgagaggaca agttgggcct cctggcgacc ctggcctccc gggcaggacc 3840
ggtgctcccg gcccccaggg gccccctgga agtgccactg ccaagggcga gaggggcttc 3900
cctggagcag atgggcgtcc aggcagccct ggccgcgccg ggaatcctgg gacccctgga 3960
gcccctggcc taaagggctc tccagggttg cctggccctc gtggggaccc gggagagcga 4020
ggacctcgag gcccaaaggg ggagccgggg gctcccggac aagtcatcgg aggtgaagga 4080
cctgggcttc ctgggcggaa aggggaccct ggaccatcgg gcccccctgg acctcgtgga 4140
ccactggggg acccaggacc ccgtggcccc ccagggcttc ctggaacagc catgaagggt 4200
gacaaaggcg atcgtgggga gcggggtccc cctggaccag gtgaaggtgg cattgctcct 4260
ggggagcctg ggctgccggg tcttcccgga agccctggac cccaaggccc cgttggcccc 4320
cctggaaaga aaggagaaaa aggtgactct gaggatggag ctccaggcct cccaggacaa 4380
cctgggtctc cgggtgagca gggcccacgg ggacctcctg gagctattgg ccccaaaggt 4440
gaccggggct ttccagggcc cctgggtgag gctggagaga agggcgaacg tggaccccca 4500
ggcccagcgg gatcccgggg gctgccaggg gttgctggac gtcctggagc caagggtcct 4560
gaagggccac caggacccac tggccgccaa ggagagaagg gggagcctgg tcgccctggg 4620
gaccctgcag tggtgggacc tgctgttgct ggacccaaag gagaaaaggg agatgtgggg 4680
cccgctgggc ccagaggagc taccggagtc caaggggaac ggggcccacc cggcttggtt 4740
cttcctggag accctggccc caagggagac cctggagacc ggggtcccat tggccttact 4800
ggcagagcag gacccccagg tgactcaggg cctcctggag agaagggaga ccctgggcgg 4860
cctggccccc caggacctgt tggcccccga ggacgagatg gtgaagttgg agagaaaggt 4920
gacgagggtc ctccgggtga cccgggtttg cctggaaaag caggcgagcg tggccttcgg 4980
ggggcacctg gagttcgggg gcctgtgggt gaaaagggag accagggaga tcctggagag 5040
gatggacgaa atggcagccc tggatcatct ggacccaagg gtgaccgtgg ggagccgggt 5100
cccccaggac ccccgggacg gctggtagac acaggacctg gagccagaga gaagggagag 5160
cctggggacc gcggacaaga gggtcctcga gggcccaagg gtgatcctgg cctccctgga 5220
gcccctgggg aaaggggcat tgaagggttt cggggacccc caggcccaca gggggaccca 5280
ggtgtccgag gcccagcagg agaaaagggt gaccggggtc cccctgggct ggatggccgg 5340
agcggactgg atgggaaacc aggagccgct gggccctctg ggccgaatgg tgctgcaggc 5400
aaagctgggg acccagggag agacgggctt ccaggcctcc gtggagaaca gggcctccct 5460
ggcccctctg gtccccctgg attaccggga aagccaggcg aggatggcaa acctggcctg 5520
aatggaaaaa acggagaacc tggggaccct ggagaagacg ggaggaaggg agagaaagga 5580
gattcaggcg cctctgggag agaaggtcgt gatggcccca agggtgagcg tggagctcct 5640
ggtatccttg gaccccaggg gcctccaggc ctcccagggc cagtgggccc tcctggccag 5700
ggttttcctg gtgtcccagg aggcacgggc cccaagggtg accgtgggga gactggatcc 5760
aaaggggagc agggcctccc tggagagcgt ggcctgcgag gagagcctgg aagtgtgccg 5820
aatgtggatc ggttgctgga aactgctggc atcaaggcat ctgccctgcg ggagatcgtg 5880
gagacctggg atgagagctc tggtagcttc ctgcctgtgc ccgaacggcg tcgaggcccc 5940
aagggggact caggcgaaca gggcccccca ggcaaggagg gccccatcgg ctttcctgga 6000
gaacgcgggc tgaagggcga ccgtggagac cctggccctc aggggccacc tggtctggcc 6060
cttggggaga ggggcccccc cgggccttcc ggccttgccg gggagcctgg aaagcctggt 6120
attcccgggc tcccaggcag ggctgggggt gtgggagagg caggaaggcc aggagagagg 6180
ggagaacggg gagagaaagg agaacgtgga gaacagggca gagatggccc tcctggactc 6240
cctggaaccc ctgggccccc cggaccccct ggccccaagg tgtctgtgga tgagccaggt 6300
cctggactct ctggagaaca gggaccccct ggactcaagg gtgctaaggg ggagccgggc 6360
agcaatggtg accaaggtcc caaaggagac aggggtgtgc caggcatcaa aggagaccgg 6420
ggagagcctg gaccgagggg tcaggacggc aacccgggtc taccaggaga gcgtggtatg 6480
gctgggcctg aagggaagcc gggtctgcag ggtccaagag gcccccctgg cccagtgggt 6540
ggtcatggag accctggacc acctggtgcc ccgggtcttg ctggccctgc aggaccccaa 6600
ggaccttctg gcctgaaggg ggagcctgga gagacaggac ctccaggacg gggcctgact 6660
ggacctactg gagctgtggg acttcctgga ccccccggcc cttcaggcct tgtgggtcca 6720
caggggtctc caggtttgcc tggacaagtg ggggagacag ggaagccggg agccccaggt 6780
cgagatggtg ccagtggaaa agatggagac agagggagcc ctggtgtgcc agggtcacca 6840
ggtctgcctg gccctgtcgg acctaaagga gaacctggcc ccacgggggc ccctggacag 6900
gctgtggtcg ggctccctgg agcaaaggga gagaagggag cccctggagg ccttgctgga 6960
gacctggtgg gtgagccggg agccaaaggt gaccgaggac tgccagggcc gcgaggcgag 7020
aagggtgaag ctggccgtgc aggggagccc ggagaccctg gggaagatgg tcagaaaggg 7080
gctccaggac ccaaaggttt caagggtgac ccaggagtcg gggtcccggg ctcccctggg 7140
cctcctggcc ctccaggtgt gaagggagat ctgggcctcc ctggcctgcc cggtgctcct 7200
ggtgttgttg ggttcccggg tcagacaggc cctcgaggag agatgggtca gccaggccct 7260
agtggagagc ggggtctggc aggcccccca gggagagaag gaatcccagg acccctgggg 7320
ccacctggac caccggggtc agtgggacca cctggggcct ctggactcaa aggagacaag 7380
ggagaccctg gagtagggct gcctgggccc cgaggcgagc gtggggagcc aggcatccgg 7440
ggtgaagatg gccgccccgg ccaggaggga ccccgaggac tcacggggcc ccctggcagc 7500
aggggagagc gtggggagaa gggtgatgtt gggagtgcag gactaaaggg tgacaaggga 7560
gactcagctg tgatcctggg gcctccaggc ccacggggtg ccaaggggga catgggtgaa 7620
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gacaagggca gcaagggaga gcctggtgac aagggctcag ccgggttgcc aggactgcgt 7740
ggactcctgg gaccccaggg tcaacctggt gcagcaggga tccctggtga cccgggatcc 7800
ccaggaaagg atggagtgcc tggtatccga ggagaaaaag gagatgttgg cttcatgggt 7860
ccccggggcc tcaagggtga acggggagtg aagggagcct gtggccttga tggagagaag 7920
ggagacaagg gagaagctgg tcccccaggc cgccccgggc tggcaggaca caaaggagag 7980
atgggggagc ctggtgtgcc gggccagtcg ggggcccctg gcaaggaggg cctgatcggt 8040
cccaagggtg accgaggctt tgacgggcag ccaggcccca agggtgacca gggcgagaaa 8100
ggggagcggg gaaccccagg aattgggggc ttcccaggcc ccagtggaaa tgatggctct 8160
gctggtcccc cagggccacc tggcagtgtt ggtcccagag gccccgaagg acttcagggc 8220
cagaagggtg agcgaggtcc ccccggagag agagtggtgg gggctcctgg ggtccctgga 8280
gctcctggcg agagagggga gcaggggcgg ccagggcctg ccggtcctcg aggcgagaag 8340
ggagaagctg cactgacgga ggatgacatc cggggctttg tgcgccaaga gatgagtcag 8400
cactgtgcct gccagggcca gttcatcgca tctggatcac gacccctccc tagttatgct 8460
gcagacactg ccggctccca gctccatgct gtgcctgtgc tccgcgtctc tcatgcagag 8520
gaggaagagc gggtaccccc tgaggatgat gagtactctg aatactccga gtattctgtg 8580
gaggagtacc aggaccctga agctccttgg gatagtgatg acccctgttc cctgccactg 8640
gatgagggct cctgcactgc ctacaccctg cgctggtacc atcgggctgt gacaggcagc 8700
acagaggcct gtcacccttt tgtctatggt ggctgtggag ggaatgccaa ccgttttggg 8760
acccgtgagg cctgcgagcg ccgctgccca ccccgggtgg tccagagcca ggggacaggt 8820
actgcccagg actga 8835
<210> 2
<211> 2944
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Thr Leu Arg Leu Leu Val Ala Ala Leu Cys Ala Gly Ile Leu Ala
1 5 10 15
Glu Ala Pro Arg Val Arg Ala Gln His Arg Glu Arg Val Thr Cys Thr
20 25 30
Arg Leu Tyr Ala Ala Asp Ile Val Phe Leu Leu Asp Gly Ser Ser Ser
35 40 45
Ile Gly Arg Ser Asn Phe Arg Glu Val Arg Ser Phe Leu Glu Gly Leu
50 55 60
Val Leu Pro Phe Ser Gly Ala Ala Ser Ala Gln Gly Val Arg Phe Ala
65 70 75 80
Thr Val Gln Tyr Ser Asp Asp Pro Arg Thr Glu Phe Gly Leu Asp Ala
85 90 95
Leu Gly Ser Gly Gly Asp Val Ile Arg Ala Ile Arg Glu Leu Ser Tyr
100 105 110
Lys Gly Gly Asn Thr Arg Thr Gly Ala Ala Ile Leu His Val Ala Asp
115 120 125
His Val Phe Leu Pro Gln Leu Ala Arg Pro Gly Val Pro Lys Val Cys
130 135 140
Ile Leu Ile Thr Asp Gly Lys Ser Gln Asp Leu Val Asp Thr Ala Ala
145 150 155 160
Gln Arg Leu Lys Gly Gln Gly Val Lys Leu Phe Ala Val Gly Ile Lys
165 170 175
Asn Ala Asp Pro Glu Glu Leu Lys Arg Val Ala Ser Gln Pro Thr Ser
180 185 190
Asp Phe Phe Phe Phe Val Asn Asp Phe Ser Ile Leu Arg Thr Leu Leu
195 200 205
Pro Leu Val Ser Arg Arg Val Cys Thr Thr Ala Gly Gly Val Pro Val
210 215 220
Thr Arg Pro Pro Asp Asp Ser Thr Ser Ala Pro Arg Asp Leu Val Leu
225 230 235 240
Ser Glu Pro Ser Ser Gln Ser Leu Arg Val Gln Trp Thr Ala Ala Ser
245 250 255
Gly Pro Val Thr Gly Tyr Lys Val Gln Tyr Thr Pro Leu Thr Gly Leu
260 265 270
Gly Gln Pro Leu Pro Ser Glu Arg Gln Glu Val Asn Val Pro Ala Gly
275 280 285
Glu Thr Ser Val Arg Leu Arg Gly Leu Arg Pro Leu Thr Glu Tyr Gln
290 295 300
Val Thr Val Ile Ala Leu Tyr Ala Asn Ser Ile Gly Glu Ala Val Ser
305 310 315 320
Gly Thr Ala Arg Thr Thr Ala Leu Glu Gly Pro Glu Leu Thr Ile Gln
325 330 335
Asn Thr Thr Ala His Ser Leu Leu Val Ala Trp Arg Ser Val Pro Gly
340 345 350
Ala Thr Gly Tyr Arg Val Thr Trp Arg Val Leu Ser Gly Gly Pro Thr
355 360 365
Gln Gln Gln Glu Leu Gly Pro Gly Gln Gly Ser Val Leu Leu Arg Asp
370 375 380
Leu Glu Pro Gly Thr Asp Tyr Glu Val Thr Val Ser Thr Leu Phe Gly
385 390 395 400
Arg Ser Val Gly Pro Ala Thr Ser Leu Met Ala Arg Thr Asp Ala Ser
405 410 415
Val Glu Gln Thr Leu Arg Pro Val Ile Leu Gly Pro Thr Ser Ile Leu
420 425 430
Leu Ser Trp Asn Leu Val Pro Glu Ala Arg Gly Tyr Arg Leu Glu Trp
435 440 445
Arg Arg Glu Thr Gly Leu Glu Pro Pro Gln Lys Val Val Leu Pro Ser
450 455 460
Asp Val Thr Arg Tyr Gln Leu Asp Gly Leu Gln Pro Gly Thr Glu Tyr
465 470 475 480
Arg Leu Thr Leu Tyr Thr Leu Leu Glu Gly His Glu Val Ala Thr Pro
485 490 495
Ala Thr Val Val Pro Thr Gly Pro Glu Leu Pro Val Ser Pro Val Thr
500 505 510
Asp Leu Gln Ala Thr Glu Leu Pro Gly Gln Arg Val Arg Val Ser Trp
515 520 525
Ser Pro Val Pro Gly Ala Thr Gln Tyr Arg Ile Ile Val Arg Ser Thr
530 535 540
Gln Gly Val Glu Arg Thr Leu Val Leu Pro Gly Ser Gln Thr Ala Phe
545 550 555 560
Asp Leu Asp Asp Val Gln Ala Gly Leu Ser Tyr Thr Val Arg Val Ser
565 570 575
Ala Arg Val Gly Pro Arg Glu Gly Ser Ala Ser Val Leu Thr Val Arg
580 585 590
Arg Glu Pro Glu Thr Pro Leu Ala Val Pro Gly Leu Arg Val Val Val
595 600 605
Ser Asp Ala Thr Arg Val Arg Val Ala Trp Gly Pro Val Pro Gly Ala
610 615 620
Ser Gly Phe Arg Ile Ser Trp Ser Thr Gly Ser Gly Pro Glu Ser Ser
625 630 635 640
Gln Thr Leu Pro Pro Asp Ser Thr Ala Thr Asp Ile Thr Gly Leu Gln
645 650 655
Pro Gly Thr Thr Tyr Gln Val Ala Val Ser Val Leu Arg Gly Arg Glu
660 665 670
Glu Gly Pro Ala Ala Val Ile Val Ala Arg Thr Asp Pro Leu Gly Pro
675 680 685
Val Arg Thr Val His Val Thr Gln Ala Ser Ser Ser Ser Val Thr Ile
690 695 700
Thr Trp Thr Arg Val Pro Gly Ala Thr Gly Tyr Arg Val Ser Trp His
705 710 715 720
Ser Ala His Gly Pro Glu Lys Ser Gln Leu Val Ser Gly Glu Ala Thr
725 730 735
Val Ala Glu Leu Asp Gly Leu Glu Pro Asp Thr Glu Tyr Thr Val His
740 745 750
Val Arg Ala His Val Ala Gly Val Asp Gly Pro Pro Ala Ser Val Val
755 760 765
Val Arg Thr Ala Pro Glu Pro Val Gly Arg Val Ser Arg Leu Gln Ile
770 775 780
Leu Asn Ala Ser Ser Asp Val Leu Arg Ile Thr Trp Val Gly Val Thr
785 790 795 800
Gly Ala Thr Ala Tyr Arg Leu Ala Trp Gly Arg Ser Glu Gly Gly Pro
805 810 815
Met Arg His Gln Ile Leu Pro Gly Asn Thr Asp Ser Ala Glu Ile Arg
820 825 830
Gly Leu Glu Gly Gly Val Ser Tyr Ser Val Arg Val Thr Ala Leu Val
835 840 845
Gly Asp Arg Glu Gly Thr Pro Val Ser Ile Val Val Thr Thr Pro Pro
850 855 860
Glu Ala Pro Pro Ala Leu Gly Thr Leu His Val Val Gln Arg Gly Glu
865 870 875 880
His Ser Leu Arg Leu Arg Trp Glu Pro Val Pro Arg Ala Gln Gly Phe
885 890 895
Leu Leu His Trp Gln Pro Glu Gly Gly Gln Glu Gln Ser Arg Val Leu
900 905 910
Gly Pro Glu Leu Ser Ser Tyr His Leu Asp Gly Leu Glu Pro Ala Thr
915 920 925
Gln Tyr Arg Val Arg Leu Ser Val Leu Gly Pro Ala Gly Glu Gly Pro
930 935 940
Ser Ala Glu Val Thr Ala Arg Thr Glu Ser Pro Arg Val Pro Ser Ile
945 950 955 960
Glu Leu Arg Val Val Asp Thr Ser Ile Asp Ser Val Thr Leu Ala Trp
965 970 975
Thr Pro Val Ser Arg Ala Ser Ser Tyr Ile Leu Ser Trp Arg Pro Leu
980 985 990
Arg Gly Pro Gly Gln Glu Val Pro Gly Ser Pro Gln Thr Leu Pro Gly
995 1000 1005
Ile Ser Ser Ser Gln Arg Val Thr Gly Leu Glu Pro Gly Val Ser
1010 1015 1020
Tyr Ile Phe Ser Leu Thr Pro Val Leu Asp Gly Val Arg Gly Pro
1025 1030 1035
Glu Ala Ser Val Thr Gln Thr Pro Val Cys Pro Arg Gly Leu Ala
1040 1045 1050
Asp Val Val Phe Leu Pro His Ala Thr Gln Asp Asn Ala His Arg
1055 1060 1065
Ala Glu Ala Thr Arg Arg Val Leu Glu Arg Leu Val Leu Ala Leu
1070 1075 1080
Gly Pro Leu Gly Pro Gln Ala Val Gln Val Gly Leu Leu Ser Tyr
1085 1090 1095
Ser His Arg Pro Ser Pro Leu Phe Pro Leu Asn Gly Ser His Asp
1100 1105 1110
Leu Gly Ile Ile Leu Gln Arg Ile Arg Asp Met Pro Tyr Met Asp
1115 1120 1125
Pro Ser Gly Asn Asn Leu Gly Thr Ala Val Val Thr Ala His Arg
1130 1135 1140
Tyr Met Leu Ala Pro Asp Ala Pro Gly Arg Arg Gln His Val Pro
1145 1150 1155
Gly Val Met Val Leu Leu Val Asp Glu Pro Leu Arg Gly Asp Ile
1160 1165 1170
Phe Ser Pro Ile Arg Glu Ala Gln Ala Ser Gly Leu Asn Val Val
1175 1180 1185
Met Leu Gly Met Ala Gly Ala Asp Pro Glu Gln Leu Arg Arg Leu
1190 1195 1200
Ala Pro Gly Met Asp Ser Val Gln Thr Phe Phe Ala Val Asp Asp
1205 1210 1215
Gly Pro Ser Leu Asp Gln Ala Val Ser Gly Leu Ala Thr Ala Leu
1220 1225 1230
Cys Gln Ala Ser Phe Thr Thr Gln Pro Arg Pro Glu Pro Cys Pro
1235 1240 1245
Val Tyr Cys Pro Lys Gly Gln Lys Gly Glu Pro Gly Glu Met Gly
1250 1255 1260
Leu Arg Gly Gln Val Gly Pro Pro Gly Asp Pro Gly Leu Pro Gly
1265 1270 1275
Arg Thr Gly Ala Pro Gly Pro Gln Gly Pro Pro Gly Ser Ala Thr
1280 1285 1290
Ala Lys Gly Glu Arg Gly Phe Pro Gly Ala Asp Gly Arg Pro Gly
1295 1300 1305
Ser Pro Gly Arg Ala Gly Asn Pro Gly Thr Pro Gly Ala Pro Gly
1310 1315 1320
Leu Lys Gly Ser Pro Gly Leu Pro Gly Pro Arg Gly Asp Pro Gly
1325 1330 1335
Glu Arg Gly Pro Arg Gly Pro Lys Gly Glu Pro Gly Ala Pro Gly
1340 1345 1350
Gln Val Ile Gly Gly Glu Gly Pro Gly Leu Pro Gly Arg Lys Gly
1355 1360 1365
Asp Pro Gly Pro Ser Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Pro Leu Gly
1370 1375 1380
Asp Pro Gly Pro Arg Gly Pro Pro Gly Leu Pro Gly Thr Ala Met
1385 1390 1395
Lys Gly Asp Lys Gly Asp Arg Gly Glu Arg Gly Pro Pro Gly Pro
1400 1405 1410
Gly Glu Gly Gly Ile Ala Pro Gly Glu Pro Gly Leu Pro Gly Leu
1415 1420 1425
Pro Gly Ser Pro Gly Pro Gln Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Lys
1430 1435 1440
Lys Gly Glu Lys Gly Asp Ser Glu Asp Gly Ala Pro Gly Leu Pro
1445 1450 1455
Gly Gln Pro Gly Ser Pro Gly Glu Gln Gly Pro Arg Gly Pro Pro
1460 1465 1470
Gly Ala Ile Gly Pro Lys Gly Asp Arg Gly Phe Pro Gly Pro Leu
1475 1480 1485
Gly Glu Ala Gly Glu Lys Gly Glu Arg Gly Pro Pro Gly Pro Ala
1490 1495 1500
Gly Ser Arg Gly Leu Pro Gly Val Ala Gly Arg Pro Gly Ala Lys
1505 1510 1515
Gly Pro Glu Gly Pro Pro Gly Pro Thr Gly Arg Gln Gly Glu Lys
1520 1525 1530
Gly Glu Pro Gly Arg Pro Gly Asp Pro Ala Val Val Gly Pro Ala
1535 1540 1545
Val Ala Gly Pro Lys Gly Glu Lys Gly Asp Val Gly Pro Ala Gly
1550 1555 1560
Pro Arg Gly Ala Thr Gly Val Gln Gly Glu Arg Gly Pro Pro Gly
1565 1570 1575
Leu Val Leu Pro Gly Asp Pro Gly Pro Lys Gly Asp Pro Gly Asp
1580 1585 1590
Arg Gly Pro Ile Gly Leu Thr Gly Arg Ala Gly Pro Pro Gly Asp
1595 1600 1605
Ser Gly Pro Pro Gly Glu Lys Gly Asp Pro Gly Arg Pro Gly Pro
1610 1615 1620
Pro Gly Pro Val Gly Pro Arg Gly Arg Asp Gly Glu Val Gly Glu
1625 1630 1635
Lys Gly Asp Glu Gly Pro Pro Gly Asp Pro Gly Leu Pro Gly Lys
1640 1645 1650
Ala Gly Glu Arg Gly Leu Arg Gly Ala Pro Gly Val Arg Gly Pro
1655 1660 1665
Val Gly Glu Lys Gly Asp Gln Gly Asp Pro Gly Glu Asp Gly Arg
1670 1675 1680
Asn Gly Ser Pro Gly Ser Ser Gly Pro Lys Gly Asp Arg Gly Glu
1685 1690 1695
Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Arg Leu Val Asp Thr Gly Pro
1700 1705 1710
Gly Ala Arg Glu Lys Gly Glu Pro Gly Asp Arg Gly Gln Glu Gly
1715 1720 1725
Pro Arg Gly Pro Lys Gly Asp Pro Gly Leu Pro Gly Ala Pro Gly
1730 1735 1740
Glu Arg Gly Ile Glu Gly Phe Arg Gly Pro Pro Gly Pro Gln Gly
1745 1750 1755
Asp Pro Gly Val Arg Gly Pro Ala Gly Glu Lys Gly Asp Arg Gly
1760 1765 1770
Pro Pro Gly Leu Asp Gly Arg Ser Gly Leu Asp Gly Lys Pro Gly
1775 1780 1785
Ala Ala Gly Pro Ser Gly Pro Asn Gly Ala Ala Gly Lys Ala Gly
1790 1795 1800
Asp Pro Gly Arg Asp Gly Leu Pro Gly Leu Arg Gly Glu Gln Gly
1805 1810 1815
Leu Pro Gly Pro Ser Gly Pro Pro Gly Leu Pro Gly Lys Pro Gly
1820 1825 1830
Glu Asp Gly Lys Pro Gly Leu Asn Gly Lys Asn Gly Glu Pro Gly
1835 1840 1845
Asp Pro Gly Glu Asp Gly Arg Lys Gly Glu Lys Gly Asp Ser Gly
1850 1855 1860
Ala Ser Gly Arg Glu Gly Arg Asp Gly Pro Lys Gly Glu Arg Gly
1865 1870 1875
Ala Pro Gly Ile Leu Gly Pro Gln Gly Pro Pro Gly Leu Pro Gly
1880 1885 1890
Pro Val Gly Pro Pro Gly Gln Gly Phe Pro Gly Val Pro Gly Gly
1895 1900 1905
Thr Gly Pro Lys Gly Asp Arg Gly Glu Thr Gly Ser Lys Gly Glu
1910 1915 1920
Gln Gly Leu Pro Gly Glu Arg Gly Leu Arg Gly Glu Pro Gly Ser
1925 1930 1935
Val Pro Asn Val Asp Arg Leu Leu Glu Thr Ala Gly Ile Lys Ala
1940 1945 1950
Ser Ala Leu Arg Glu Ile Val Glu Thr Trp Asp Glu Ser Ser Gly
1955 1960 1965
Ser Phe Leu Pro Val Pro Glu Arg Arg Arg Gly Pro Lys Gly Asp
1970 1975 1980
Ser Gly Glu Gln Gly Pro Pro Gly Lys Glu Gly Pro Ile Gly Phe
1985 1990 1995
Pro Gly Glu Arg Gly Leu Lys Gly Asp Arg Gly Asp Pro Gly Pro
2000 2005 2010
Gln Gly Pro Pro Gly Leu Ala Leu Gly Glu Arg Gly Pro Pro Gly
2015 2020 2025
Pro Ser Gly Leu Ala Gly Glu Pro Gly Lys Pro Gly Ile Pro Gly
2030 2035 2040
Leu Pro Gly Arg Ala Gly Gly Val Gly Glu Ala Gly Arg Pro Gly
2045 2050 2055
Glu Arg Gly Glu Arg Gly Glu Lys Gly Glu Arg Gly Glu Gln Gly
2060 2065 2070
Arg Asp Gly Pro Pro Gly Leu Pro Gly Thr Pro Gly Pro Pro Gly
2075 2080 2085
Pro Pro Gly Pro Lys Val Ser Val Asp Glu Pro Gly Pro Gly Leu
2090 2095 2100
Ser Gly Glu Gln Gly Pro Pro Gly Leu Lys Gly Ala Lys Gly Glu
2105 2110 2115
Pro Gly Ser Asn Gly Asp Gln Gly Pro Lys Gly Asp Arg Gly Val
2120 2125 2130
Pro Gly Ile Lys Gly Asp Arg Gly Glu Pro Gly Pro Arg Gly Gln
2135 2140 2145
Asp Gly Asn Pro Gly Leu Pro Gly Glu Arg Gly Met Ala Gly Pro
2150 2155 2160
Glu Gly Lys Pro Gly Leu Gln Gly Pro Arg Gly Pro Pro Gly Pro
2165 2170 2175
Val Gly Gly His Gly Asp Pro Gly Pro Pro Gly Ala Pro Gly Leu
2180 2185 2190
Ala Gly Pro Ala Gly Pro Gln Gly Pro Ser Gly Leu Lys Gly Glu
2195 2200 2205
Pro Gly Glu Thr Gly Pro Pro Gly Arg Gly Leu Thr Gly Pro Thr
2210 2215 2220
Gly Ala Val Gly Leu Pro Gly Pro Pro Gly Pro Ser Gly Leu Val
2225 2230 2235
Gly Pro Gln Gly Ser Pro Gly Leu Pro Gly Gln Val Gly Glu Thr
2240 2245 2250
Gly Lys Pro Gly Ala Pro Gly Arg Asp Gly Ala Ser Gly Lys Asp
2255 2260 2265
Gly Asp Arg Gly Ser Pro Gly Val Pro Gly Ser Pro Gly Leu Pro
2270 2275 2280
Gly Pro Val Gly Pro Lys Gly Glu Pro Gly Pro Thr Gly Ala Pro
2285 2290 2295
Gly Gln Ala Val Val Gly Leu Pro Gly Ala Lys Gly Glu Lys Gly
2300 2305 2310
Ala Pro Gly Gly Leu Ala Gly Asp Leu Val Gly Glu Pro Gly Ala
2315 2320 2325
Lys Gly Asp Arg Gly Leu Pro Gly Pro Arg Gly Glu Lys Gly Glu
2330 2335 2340
Ala Gly Arg Ala Gly Glu Pro Gly Asp Pro Gly Glu Asp Gly Gln
2345 2350 2355
Lys Gly Ala Pro Gly Pro Lys Gly Phe Lys Gly Asp Pro Gly Val
2360 2365 2370
Gly Val Pro Gly Ser Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Val Lys
2375 2380 2385
Gly Asp Leu Gly Leu Pro Gly Leu Pro Gly Ala Pro Gly Val Val
2390 2395 2400
Gly Phe Pro Gly Gln Thr Gly Pro Arg Gly Glu Met Gly Gln Pro
2405 2410 2415
Gly Pro Ser Gly Glu Arg Gly Leu Ala Gly Pro Pro Gly Arg Glu
2420 2425 2430
Gly Ile Pro Gly Pro Leu Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Ser Val
2435 2440 2445
Gly Pro Pro Gly Ala Ser Gly Leu Lys Gly Asp Lys Gly Asp Pro
2450 2455 2460
Gly Val Gly Leu Pro Gly Pro Arg Gly Glu Arg Gly Glu Pro Gly
2465 2470 2475
Ile Arg Gly Glu Asp Gly Arg Pro Gly Gln Glu Gly Pro Arg Gly
2480 2485 2490
Leu Thr Gly Pro Pro Gly Ser Arg Gly Glu Arg Gly Glu Lys Gly
2495 2500 2505
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Gly Glu Arg Gly Pro Arg Gly Leu Asp Gly Asp Lys Gly Pro Arg
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Gly Ser Pro Gly Lys Asp Gly Val Pro Gly Ile Arg Gly Glu Lys
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Gly Thr Pro Gly Ile Gly Gly Phe Pro Gly Pro Ser Gly Asn Asp
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Gly Pro Glu Gly Leu Gln Gly Gln Lys Gly Glu Arg Gly Pro Pro
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Ile Ala Ser Gly Ser Arg Pro Leu Pro Ser Tyr Ala Ala Asp Thr
2810 2815 2820
Ala Gly Ser Gln Leu His Ala Val Pro Val Leu Arg Val Ser His
2825 2830 2835
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2840 2845 2850
Glu Tyr Ser Glu Tyr Ser Val Glu Glu Tyr Gln Asp Pro Glu Ala
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Pro Trp Asp Ser Asp Asp Pro Cys Ser Leu Pro Leu Asp Glu Gly
2870 2875 2880
Ser Cys Thr Ala Tyr Thr Leu Arg Trp Tyr His Arg Ala Val Thr
2885 2890 2895
Gly Ser Thr Glu Ala Cys His Pro Phe Val Tyr Gly Gly Cys Gly
2900 2905 2910
Gly Asn Ala Asn Arg Phe Gly Thr Arg Glu Ala Cys Glu Arg Arg
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Cys Pro Pro Arg Val Val Gln Ser Gln Gly Thr Gly Thr Ala Gln
2930 2935 2940
Asp
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3
accccacagt ggggccacta 20
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4
gtcaccaatc ctgtccctag 20
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 5
ggggccacta gggacaggat 20
Claims (15)
- 영양 장애형 표피 수포증의 치료에 사용하기 위한 조성물이며, VII형 콜라겐을 산생하도록 유전자 개변된 영양 장애형 표피 수포증 환자의 수포 유래 세포를 포함하는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 수포 유래 세포가, COL7A1 유전자를 도입함으로써 유전자 개변되어 있는, 조성물.
- 제2항에 있어서, COL7A1 유전자가, 서열 번호 1의 핵산 서열과 90% 이상의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하거나, 서열 번호 2의 아미노산 서열과 90% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 코드하는 핵산 서열을 포함하는, 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 수포 유래 세포가, 이하의 1) 내지 6)에서 선택되는 하나 이상의 특징을 갖는 것인, 조성물:
1) 고상에 대한 접착성을 갖고,
2) CD73, CD105 및 CD90으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 표면 마커가 양성이고,
3) CD45, CD34, CD11b, CD79A, HLA-DR 및 CD31로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 표면 마커가 음성이고,
4) 골아 세포에 대한 분화능을 갖지 않거나, 또는 골수 유래 간엽계 줄기세포와 비교하여 당해 분화능이 낮고,
5) 지방 세포에 대한 분화능을 갖지 않거나, 또는 골수 유래 간엽계 줄기세포와 비교하여 당해 분화능이 낮고,
6) 연골 세포에 대한 분화능을 갖지 않거나, 또는 골수 유래 간엽계 줄기세포와 비교하여 당해 분화능이 낮다. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 수포 유래 세포가, 조성물에 포함되는 세포에서 가장 많은 세포인, 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 수포 내에 투여되는, 조성물.
- 영양 장애형 표피 수포증 환자의 수포 내용물을 고상 위에서 배양하는 공정을 포함하는, 세포의 제조 방법.
- 제7항에 기재된 방법에 의해 제조되는, 세포.
- 제8항에 있어서, 이하의 1) 내지 6)에서 선택되는 하나 이상의 특징을 갖는, 세포:
1) 고상에 대한 접착성을 갖고,
2) CD73, CD105 및 CD90으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 표면 마커가 양성이고,
3) CD45, CD34, CD11b, CD79A, HLA-DR 및 CD31로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 표면 마커가 음성이고,
4) 골아 세포에 대한 분화능을 갖지 않거나, 또는 골수 유래 간엽계 줄기세포와 비교하여 당해 분화능이 낮고,
5) 지방 세포에 대한 분화능을 갖지 않거나, 또는 골수 유래 간엽계 줄기세포와 비교하여 당해 분화능이 낮고,
6) 연골 세포에 대한 분화능을 갖지 않거나, 또는 골수 유래 간엽계 줄기세포와 비교하여 당해 분화능이 낮다. - 이하의 공정을 포함하는, 세포의 제조 방법:
1) 영양 장애형 표피 수포증 환자의 수포 내용물을 고상 위에서 배양하는 공정,
2) 배양 공정 1)에 의해 얻어진 세포를, VII형 콜라겐을 산생하도록 유전자 개변하는 공정. - 제10항에 기재된 방법에 의해 제조되는, 세포.
- VII형 콜라겐을 산생하도록 유전자 개변된, 영양 장애형 표피 수포증 환자의 수포 유래 세포.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, COL7A1 유전자를 도입함으로써 유전자 개변되어 있는, 세포.
- 제13항에 있어서, COL7A1 유전자가, 서열 번호 1의 핵산 서열과 90% 이상의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하거나, 서열 번호 2의 아미노산 서열과 90% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 코드하는 핵산 서열을 포함하는, 세포.
- 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 이하의 1) 내지 6)에서 선택되는 하나 이상의 특징을 갖는, 세포:
1) 고상에 대한 접착성을 갖고,
2) CD73, CD105 및 CD90으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 표면 마커가 양성이고,
3) CD45, CD34, CD11b, CD79A, HLA-DR 및 CD31로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 표면 마커가 음성이고,
4) 골아 세포에 대한 분화능을 갖지 않거나, 또는 골수 유래 간엽계 줄기세포와 비교하여 당해 분화능이 낮고,
5) 지방 세포에 대한 분화능을 갖지 않거나, 또는 골수 유래 간엽계 줄기세포와 비교하여 당해 분화능이 낮고,
6) 연골 세포에 대한 분화능을 갖지 않거나, 또는 골수 유래 간엽계 줄기세포와 비교하여 당해 분화능이 낮다.
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