KR20230031898A - 점막 손상 또는 피부 상처를 복구하기 위한 폴리펩타이드 및 이의 용도 - Google Patents

점막 손상 또는 피부 상처를 복구하기 위한 폴리펩타이드 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

점막 손상 또는 피부 상처를 복구하기 위한 새로운 폴리펩타이드 및 그의 용도를 제공한다. 상기 폴리펩타이드는 공지된 폴리펩타이드와 상동성이 아니며, 생체 내(in vivo) 및 시험관 내(in vitro)에서 안정적으로 존재할 수 있으며, 줄기세포 증식 및 분화를 조절하여 점막 손상 또는 피부 상처를 복구하는 효과가 있다. 본 발명은 또한 줄기 세포 증식 및 분화를 조절함으로써 점막 손상 또는 피부 상처를 복구하는 데 있어서의 새로운 폴리펩타이드의 용도, 및 위장병의 예방, 완화 또는 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

점막 손상 또는 피부 상처를 복구하기 위한 폴리펩타이드 및 이의 용도
점막 손상 또는 피부 상처를 복구하기 위한 신규한 폴리펩타이드 및 그의 용도를 제공한다. 본 발명에서 제공되는 폴리펩타이드는 공지의 폴리펩타이드와 상동성이 없고, 생체 내(in vivo) 및 시험관 내(in vitro)에서 모두 안정적으로 존재할 수 있으며, 줄기세포의 증식 및 분화를 조절하여 점막 손상 또는 피부 손상을 복구하는 효과가 있다. 또한, 줄기세포의 증식 및 분화를 조절하여 점막 손상 또는 피부 상처를 복구하고 위장병을 예방, 완화 또는 치료하기 위한 신규 폴리펩타이드의 용도를 제공한다.
피부 상처 및/또는 점막 손상은 많은 질병의 일반적인 병리학적 특성이다. 피부 상처 또는 피부 손상이란 수술, 외력, 열, 전류, 화학물질, 저온 등의 외부 손상 유발요인과 국부적인 혈액공급 장애 등 체내 내부 요인에 의해 정상적인 피부(조직)가 손상되는 것을 말한다. 피부 손상은 종종 피부 무결성의 파괴와 일정량의 정상 조직 손실을 동반한다; 또한 피부의 정상적인 기능이 손상된다. 이는 또한 상처나 트라우마라고도 한다. 현재 염기성 섬유아세포 성장 인자, 표피 성장 인자, 혈소판 성장 인자, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자, 성장 호르몬 등을 포함하는 단백질/폴리펩타이드 약물은 분명한 상처 치유, 피부 관리, 주름 방지 및 노화 방지 효과가 있다. 그러나, 이들 단백질/폴리펩타이드 약물은 아미노산 서열이 상대적으로 길기 때문에 제조 비용이 높고 안정성이 떨어지는 단점이 있어 그 적용이 다소 제한적이다.
인간의 점막은 호흡계, 소화계, 비뇨생식계 및 기타 충치 또는 낭포성 근육 기관의 내층을 말한다. 인체에서 피부 다음으로 큰 장벽으로 구강, 인두, 기관, 식도, 위, 장, 질, 방광 등을 포함한다. 이들 기관의 관벽 또는 방광벽은 모두 동일한 층화 규칙을 가지며 또한 그 기능과 호환되는 특성을 가지고 있다. 배아 기원, 조직 구조, 병리학적 과정, 임상 증상, 예후 등은 모두 공통된 특징을 가지고 있다.
만성 위염은 위점막의 만성 염증으로 위장병학에서 흔히 발생하는 질환이다. 임상적으로 다양한 원인(즉, 병리학적으로 단핵구 및 림프구의 침윤으로 나타남) 및(또는) 선상 위축성 병변에 의해 유발되는 위점막의 만성 염증을 만성 위염이라 한다. 만성 위축성 위염(Chronic atrophic gastritis, CAG)은 위점막 상피와 위샘의 위축을 특징으로 하며, 발병 기간이 길고, 비특이적인 증상을 보이며 완치가 어렵고, 만성 위염 중 11~31%를 차지하며, 중년 및 노년층에서 흔하다. 그 발병은 연령과 관련이 있으며 성별과는 아무런 관련이 없다. 이 질병은 발병이 느리고 지속되는 경향이 있으며 회복이 느리고 치료가 어렵다. 만성 위축성 위염은 위암의 발생과 진행에 있어 중요한 단계이며 위의 전암성 병변으로 간주된다. 1978년 세계보건기구(WHO)는 CAG를 전암성 상태로 분류했으며, 종종 위유문 화생 및 장 화생 또는 비정형 증식 단계와 같은 전암성 병변을 동반한다. 특히 미만성 장상피화생 또는 비정형 과형성이 있는 사람의 경우 암화가 발생할 가능성이 더 높다. 해당 분야의 대부분의 전문가들은 만성 표재성 위염, 위축성 위염, 장화생, 형성이상 및 장 위암의 발병 방식에 동의한다. 따라서 만성 위축성 위염 환자에게는 조기에 정확한 진단과 치료가 매우 중요하다. 현재 현대의학에서는 주로 증상개선과 외과적 치료를 통해 이 질환을 치료하고 있으며, 아직까지 선위축과 장화생에 대한 좋은 전략은 없다. CAG는 만성 위염이 위암으로 전환되는 중요한 단계이다. CAG의 적극적인 치료는 암화를 예방하고 위암 발병률을 줄이는 데 매우 중요하다. 위축성 위염을 치료하는 효과적인 방법을 찾는 것은 위암을 더 잘 예방하기 위한 중요한 조치 중 하나이다.
임상적으로 점막 조직 손상은 만성 위염 및 소화관 궤양과 같은 위장 질환을 유발할 수 있다. 점막 상피 복구에는 두 가지 다른 메커니즘, 즉 복원(restitution) 및 재생(regeneration) 또는 재생산(renewal)이 있다(Cur. Med. Chem., 2008, 15, 3133-3144). 복원 또는 회복은 일반적으로 손상 후 몇 분 이내에 시작되며 표재성 병변은 세포 이동에 의해 신속하게 복구된다. 재생이란 줄기세포와 전구세포의 분화와 증식을 통한 지속적인 재생을 말하며 수일에서 수개월 지속된다.
표피성장인자(EGF)는 53개의 아미노산 잔기로 구성된 폴리펩타이드로 다양한 조직, 장기 및 체액에 광범위하게 존재하며 상피세포 증식을 촉진하여 피부를 보호할 수 있다. 표피성장인자는 주로 피부조직세포의 증식과 성장을 촉진하여 새로운 세포가 노화세포를 대체할 수 있도록 하여 항노화, 피부미용, 건강미용 등의 기능을 한다. 표피성장인자는 상처를 치료하는 기능을 가지고 있는 것으로 보고되었다. 피부 상처를 소독하고 괴사조직을 제거해야 할 때 요오드나 과산화수소를 함유한 소독제를 사용하게 되며 결과적으로 이 조건에서 EGF는 불안정하다. 성장 인자는 위장 문합으로부터의 치유와 관련이 있으며(J. Surgical Res. 2014; 17:202-210); 그러나 EGF를 위장관을 통해 경구 투여하면 체내에 들어간 후 분해되어 치료 효과를 얻을 수 없다.
생체 내(in vivo) 및 시험관 내(in vitro)에서 안정하고 피부 및/또는 점막 손상, 특히 위장관 점막 손상을 치료할 수 있는 펩타이드 물질이 필요하다.
종래 기술의 결점 및 결점을 극복하기 위해, 본 발명의 목적은 새로운 부류의 폴리펩타이드를 제공하는 것이다.
첫 번째 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염이 제공되며, 여기서 화학식 (I)의 화합물은 다음과 같다:
H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Val-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-OH (I)
여기서
Xaa1은 프롤린(Pro), 글리신(Gly), 알라닌(Ala)이거나 또는 없거나;
Xaa2는 알라닌(Ala), 류신(Leu), 이소류신(Ile), 글리신(Gly), 시스테인(Cys), 세린(Ser)이거나 또는 없거나;
Xaa3은 알라닌(Ala), 프롤린(Pro), 글리신(Gly), 류신(Leu), 이소류신(Ile), 시스테인(Cys), 세린(Ser)이거나 또는 없거나;
Xaa4는 글루탐산(Glu), 글루타민(Gln), 아스파라긴산(Asp), 아스파라긴(Asn), 류신(Leu), 이소류신(Ile), 발린(Val)이거나 또는 없거나;
Xaa5는 프롤린(Pro), 글리신(Gly), 알라닌(Ala), 발린(Val)이거나 또는 없거나;
Xaa6은 프롤린(Pro), 글리신(Gly) 또는 알라닌(Ala)이고;
Xaa7은 류신(Leu), Phe, 발린(Val) , 알라닌(Ala), 티로신(Tyr), 글루탐산(Glu), 리신(Lys), 아스파라긴산(Asp), 이소류신(Ile), 메티오닌(Met)이거나 또는 없거나;
Xaa8은 발린(Val) , 류신(Leu), 글루타민(Gln), 이소류신(Ile), 메티오닌(Met)이거나 또는 없거나;
Xaa9는 리신(Lys), 아르기닌(Arg), 히스티딘(His), 아스파라긴산(Asp), 발린(Val)이거나 또는 없거나;
Xaa10은 글루탐산(Glu), 글루타민(Gln), 아스파라긴산(Asp), 아스파라긴(Asn)이거나 또는 없거나; 및
Xaa11은 글루탐산(Glu), 아스파라긴산(Asp), 아스파라긴(Asn), 글루타민(Gln)이거나 또는 없고,
단, Xaa1, Xaa2, Xaa3, Xaa4, Xaa5, Xaa6, Xaa7, Xaa8, Xaa9, Xaa10 및 Xaa11 중 최대 9개는 없다.
한 실시양태에서, Xaa5는 프롤린(Pro)이다.
한 실시양태에서, Xaa6은 프롤린(Pro)이다.
한 실시양태에서, Xaa7은 류신(Leu)이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 의 화합물은 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는다:
H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Pro-Val-Pro-Leu-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-OH (II),
여기서
Xaa1은 프롤린(Pro), 글리신(Gly), 알라닌(Ala)이거나 또는 없거나;
Xaa2는 알라닌(Ala), 류신(Leu), 이소류신(Ile), 글리신(Gly), 시스테인(Cys), 세린(Ser)이거나 또는 없거나;
Xaa3은 알라닌(Ala), 프롤린(Pro), 글리신(Gly), 류신(Leu), 이소류신(Ile), 시스테인(Cys), 세린(Ser)이거나 또는 없거나;
Xaa4는 글루탐산(Glu), 글루타민(Gln), 아스파라긴산(Asp), 아스파라긴(Asn), 류신(Leu), 이소류신(Ile), 발린(Val)이거나 또는 없거나;
Xaa8은 발린(Val), 류신(Leu), 글루타민(Gln), 이소류신(Ile), 메티오닌(Met)이거나 또는 없거나;
Xaa9는 리신(Lys), 아르기닌(Arg), 히스티딘(His), 아스파라긴산(Asp), 발린(Val)이거나 또는 없거나;
Xaa10은 글루탐산(Glu), 글루타민(Gln), 아스파라긴산(Asp), 아스파라긴(Asn)이거나 또는 없거나; 및
Xaa11은 글루탐산(Glu), 아스파라긴산(Asp), 아스파라긴(Asn), 글루타민(Gln)이거나 또는 없다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)에서 Xaa1은 프롤린(Pro)이거나 또는 없고; 바람직하게는 프롤린(Pro)이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)에서 Xaa2는 알라닌(Ala)이거나 또는 없고; 바람직하게 알라닌(Ala)이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)에서 Xaa3은 알라닌(Ala), 글리신(Gly)이거나 또는 없고; 바람직하게 알라닌(Ala)이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 Xaa4가 글루탐산(Glu), 글루타민(Gln), 아스파라긴산(Asp)이거나 또는 없고; 바람직하게는 글루탐산(Glu), 아스파라긴산(Asp) 또는 글루타민(Gln)이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)에서 Xaa8은 발린(Val)이거나 또는 없고; 바람직하게는 발린(Val)이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)에서 Xaa9는 리신(Lys), 아르기닌(Arg)이거나 또는 없고; 바람직하게는 리신(Lys)이거나 없다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)에서 Xaa10이 글루탐산(Glu), 글루타민(Gln)이거나 또는 없고; 바람직하게는 글루타민(Gln)이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)에서 Xaa11이 아스파라긴산(Asp)이거나 또는 없고; 바람직하게는 아스파라긴산(Asp)이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)에서 Xaa1, Xaa2, Xaa3 및 Xaa4 중 하나가 없거나; 또는 화학식 (I) 또는 (II)에서 Xaa1, Xaa2, Xaa3 및 Xaa4 중 2개가 없거나; 또는 화학식 (I) 또는 (II)에서 Xaa1, Xaa2, Xaa3 및 Xaa4 중 3개가 없거나; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 Xaa1, Xaa2, Xaa3 및 Xaa4가 모두 없다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)에서 Xaa8, Xaa9, Xaa10 및 Xaa11 중 하나가 없거나; 또는 화학식 (I) 또는 (II)에서 Xaa8, Xaa9, Xaa10 및 Xaa11 중 2개가 없거나; 또는 화학식 (I) 또는 (II)에서 Xaa8, Xaa9, Xaa10 및 Xaa11 중 3개가 없거나; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 Xaa8, Xaa9, Xaa10 및 Xaa11이 모두 없다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 1-73 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물이다.
한 실시양태에서, 다음에서 선택되는 화합물:
Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 1);
Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys (화합물 3);
Pro-Ala-Ala-Gln-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 10);
Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu (화합물 26);
Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 27);
Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu (화합물 30);
Glu-Pro-Val-Pro-Leu (화합물 31);
Pro-Val-Pro-Leu (화합물 32);
Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 28);
Pro-Ala-Ala-Asp-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 11);
Pro-Ala-Gly-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 48);
Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Glu-Asp (화합물 57); 또는
Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 38).
편의상, 본원에서 본 발명의 화합물을 기재할 때, 좌측의 H 및 우측의 OH는 생략하였다.
한 실시양태에서, 화합물은 Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp(화합물 1)이다.
두 번째 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하거나, 또는 점막 손상을 일으켜 본 발명의 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 점막 손상을 복구하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 복구는 줄기 세포의 증식 및 분화를 조절함으로써 수행된다.
한 실시양태에서, 점막 손상은 소화계 또는 호흡계와 같은 공동(cavity)의 점막 손상이다.
상기 소화계의 점막 손상은 구강, 식도 및 위장관 질환과 관련되고, 상기 구강 질환(oral diseases)은 구강궤양(oral ulcer), 구내염(stomatitis), 치은염(gingivitis), 치주염(periodontitis) 등을 포함하며; 상기 식도 질환(esophageal diseases)은 식도염(esophagitis), 식도 궤양(esophageal ulcer) 등을 포함하며; 상기 위장관 질환(gastrointestinal diseases)은 만성 위염(chronic gastritis), 만성 위축성 위염(chronic atrophic gastritis), 급성 위염(acute gastritis), 위십이지장 궤양(gastroduodenal ulcer), 기능성 위장관 질환(functional gastrointestinal diseases), 소화불량(dyspepsia), 전암성 병변(precancerous lesions), 소화기계 종양(digestive system tumors), 위장관 출혈(gastrointestinal bleeding), 위식도 역류질환(gastroesophageal reflux disease), 급성 및 만성 장염(acute and chronic enteritis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease) 및 방사선 요법 및/또는 화학 요법으로 인한 점막 손상(mucosal injuries)을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
바람직한 구현예에서, 소화관 점막은 위 점막 및 장 점막을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 만성 위염은 만성 위축성 위염을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 점막 손상은 자극성 물질 또는 약물 또는 스트레스 상태에 의해 야기되는 위점막 손상이다. 자극성 물질은 예를 들어 염산, 에탄올 또는 알코올 등이고, 약물은 예를 들어 비스테로이드성 항염증제인 아스피린 또는 인도메타신 등이다.
본 발명의 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 소화관 질환의 예방, 완화 또는 치료 또는 염증성 부종의 제거 방법을 제공한다. 소화관 질환은 구강, 식도 및 위장관 질환과 관련된 질환을 포함하고, 상기 구강 질환(oral diseases)은 구강궤양(oral ulcer), 구내염(stomatitis), 치은염(gingivitis), 치주염(periodontitis) 등을 포함하며; 상기 식도 질환(esophageal diseases)은 식도염(esophagitis), 식도 궤양(esophageal ulcer) 등을 포함하며; 상기 위장관 질환(gastrointestinal diseases)은 만성 위염(chronic gastritis), 만성 위축성 위염(chronic atrophic gastritis), 급성 위염(acute gastritis), 위십이지장 궤양(gastroduodenal ulcer), 기능성 위장관 질환(functional gastrointestinal diseases), 소화불량(dyspepsia), 전암성 병변(precancerous lesions), 소화기계 종양(digestive system tumors), 위장관 출혈(gastrointestinal bleeding), 위식도 역류질환(gastroesophageal reflux disease), 급성 및 만성 장염(acute and chronic enteritis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease) 및 방사선 요법 및/또는 화학 요법으로 인한 점막 손상(mucosal injuries)을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 한 실시양태에서, 소화관 질환의 예방, 완화 또는 치료는 줄기 세포의 증식 및 분화를 조절함으로써 수행된다. 상기 방법은 위점막 또는 장 점막과 같은 소화관 점막에 대한 본 발명의 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염의 보호 효과에 의해 또는 위 점막 또는 장 점막과 같은 소화관 점막의 손상을 복구함으로써 위장 질환을 예방, 완화 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 점막 또는 피부 상처를 복구하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 점막 또는 피부 상처 표면의 복구는 줄기 세포의 증식 및 분화의 조절을 포함한다.
본 발명의 상기 방법에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염은 경구, 주사, 피하 등에 의해 투여된다.
세 번째 측면에서, 피부 상처를 본 발명의 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 피부 상처를 복구하는 방법이 제공된다. 바람직한 실시양태에서, 피부 상처는 표피 염증, 기계적 및 외과적 상처, 화상 및 화상, 궤양, 누공, 욕창, 및 방사선 요법 및/또는 화학 요법에 의해 유발된 피부 손상과 관련되나 이에 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 피부 창상은 수술, 외력, 열, 전류, 화학물질 및 저온과 같은 외부 손상 유발 인자 및 국부적인 혈액 공급 장애와 같은 체내 내부 인자에 의해 정상 피부가 손상되는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 피부 상처는 종종 피부 완전성의 파괴 및 일정량의 정상 조직의 손실을 동반한다. 다른 구현예에서, 피부 상처는 피부의 정상적인 기능의 손상을 포함한다. 한 실시양태에서, 피부 상처의 회복은 줄기 세포의 증식 및 분화를 조절함으로써 수행된다.
세포를 본 발명의 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, HaCAT 세포의 증식을 촉진하는 방법을 제공한다.
네 번째 측면에서, 손상된 혈관을 본 발명의 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 손상된 혈관 재생 방법을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 손상된 혈관은 소화관 점막 손상 및 피부 상처로 인한 혈관 손상을 포함한다.
다섯 번째 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물, 식품 조성물, 건강 관리 또는 화장품 조성물 또는 상품 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, 생리학적으로 허용되는 담체는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 화장용으로 허용되는 담체를 포함한다. 의약용, 식품용, 건강관리용 또는 화장품용 또는 일상용품용 조성물은 의약 또는 화장품의 통상의 기술에 따라 제조될 수 있으며, 담체와 함께 유효성분으로 작용하는 본 발명의 화합물을 혼합하는 것을 포함하며, 통상적인 기술에 따라 원하는 제형으로 혼합물을 제조할 수 있다. 필요에 따라 본 발명의 조성물은 경구용 제제, 점막용 제제, 주사제, 흡입제 및 외용제로 제제화할 수 있다.
제공된 폴리펩타이드는 공지된 폴리펩타이드와 상동성이 없으며, 이는 인공 폴리펩타이드 합성을 용이하게 하여 고순도 폴리펩타이드를 수득한다. 표피 성장 인자 폴리펩타이드와 비교할 때, 제공되는 폴리펩타이드는 최대 12개의 아미노산 잔기로만 구성되기 때문에 생체 내에서 안정적이다. 또한, 제공되는 폴리펩타이드는 위장 줄기 세포 및 표피 줄기 세포의 손상을 복구하기 위해 줄기세포의 증식 및 분화, 특히 위 오가노이드의 증식 및 분화를 촉진하고, 위 상피 줄기세포의 증식 및 분화에 참여하고 조절하며, 만성 위염 및 소화관 궤양과 같은 위장관 질환의 병리학적 발달을 현저하게 완화시키고, 염증성 부종을 제거하고, 소화관 점막 손상 및 피부 상처의 복구를 촉진하고, 상처 치유 시간을 단축하고, 면역 기능을 조절하는 등의 효과가 있다. 또한, 제공되는 폴리펩타이드는 체표면의 피부 창상면에 적용되는 경우 피부 창상면을 요오드 제제 또는 과산화수소로 멸균한 후에도 기능할 수 있거나 인공 위액에서도 안정적으로 존재할 수 있다. , 인공 장액 등, 반면 t 표피 성장 인자는 신체 표면의 피부에 적용될 때 구조적으로 파괴되며 요오드 제제 또는 과산화수소로 소독한 후에는 기능을 할 수 없다. 상기 폴리펩타이드는 체표면의 피부 창상면에 적용하였을 때 피부 창상면을 요오드 제제 또는 과산화수소로 살균한 후에도 기능할 수 있거나, 인공위액, 인공장액 등에서도 안정하게 존재할 수 있고, 반면 표피 성장 인자는 신체 표면의 피부에 적용될 때 구조적으로 파괴되며 요오드 제제나 과산화수소로 소독한 후에는 기능을 할 수 없다.
도 1은 폴리펩타이드의 고상 합성 단계의 개략도를 보여준다.
도 2는 마우스에서 에탄올 유발 위궤양에 대한 화합물 1의 항궤양 효과를 나타낸다.
도 3은 위 오가노이드의 증식 및 분화 촉진에 대한 화합물 1의 결과를 나타낸다.
도 4는 위 오가노이드의 분화를 촉진하는 화합물 1의 결과를 나타낸다.
도 5는 만성 위축성 위염 마우스에 대한 화합물 1의 치료 효과를 나타낸다.
도 6은 만성 위축성 위염에 걸린 쥐의 위 상피 줄기 세포에 대한 화합물 1의 효과를 보여준다.
도 7은 만성 위축성 위염 쥐에 대한 화합물 1의 치료 효과를 나타낸다.
도 8은 HaCAT 세포에 대한 화합물 1의 증식 촉진 효과를 나타낸다.
도 9는 제브라피쉬의 장하혈관 부위 분석 부위 모식도이다.
도 10은 본 발명의 화합물로 처리된 제브라피쉬의 장하혈관 영역의 전형적인 다이어그램을 보여준다.
도 11은 본 발명의 화합물을 처리한 제브라피쉬의 장하혈관 가지의 수를 나타낸 것이다.
용어 "생리학적으로 적합한 염"은 생리학적으로 적합한(즉, 약리학적으로 허용됨) 본 발명의 화합물이 투여되는 개인에게 실질적으로 무독성인 염 형태를 의미한다. 본 발명의 화합물의 생리학적 적합성 염은 적합한 무독성 유기산 또는 무기산 또는 무기 염기로부터 형성된 통상적인 화학양론적 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 포함한다.
용어 "대상체"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 구체적으로, 용어 "대상"은 피부 상처 및/또는 점막 손상이 있는 포유동물 또는 인간에 관한 것이다. 본 발명의 피부 상처 및/또는 점막 손상의 복구는 미용 목적(즉, 비치료적 목적) 및 치료 목적으로 적용될 수 있음을 당업자는 이해해야 한다. 이를 위해, 본 출원에서 용어 "피부 손상"은 미용 목적으로 복구되는, 주름(예를 들어, 자외선에 의한 주름), 피부주름, 갈라짐, 덩어리, 큰 모공(예를 들어, 땀샘, 피지선, 모낭 등의 부속 조직과 관련된 것), 요철이나 거칠음, 피부 탄력 상실(기능성 피부 엘라스틴의 상실 및/또는 불활성화), 처짐(눈과 턱의 부종 포함), 피부 경도, 피부 탄력 상실, 피부 변형 후 회복 능력 상실, 변색(눈 밑 다크서클 포함), 황반 및 물집, 창백한 안색, 노인성 플라크 및 주근깨와 같은 과색소 침착된 피부 부위, 각질, 비정상적인 분화, 과도한 각질화, 탄력조직의 퇴화, 콜라겐의 파괴, 및 피부 케라틴, 진피, 표피, 피부 혈관계(예: 모세혈관확장증 또는 다분기 혈관) 및 피하 조직, 특히 피부에 가까운 조직에서 기타 조직 변화와 같은 피부 손상을 추가로 포함한다.
다음은 구체적인 시도와 함께 본 발명에 대한 설명이며 본 발명의 보호 범위를 제한하지 않는다.
서면으로 사용된 시약 및 용매의 영문명 또는 약어
영문명 또는 약어 중국어명(Chinese name)
HBTU Benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
Methanol Methanol
Tert-Butyl methyl ether Tert-Butyl methyl ether
Ethanol Ethanol
AA Amino acid
실시예 1: 폴리펩타이드의 화학적 합성
폴리펩타이드 화합물은 수지 팽윤, 치환, 탈보호, 세척, 아미노산 용해, 아미노산 활성화 및 축합 과정의 다중 순환 과정을 거쳐 세척 및 추가 탈보호, 및 최종적으로 절단 및 측쇄 탈보호를 거쳐 통상적인 고상 합성 방법에 의해 합성되었다.
폴리펩타이드의 고상 합성 단계의 개략도를 도 1에 나타내었다. 도 1에서 Cl-2-Cl-Resin은 2-클로로트리틸 클로라이드 수지를 나타내고; Fmoc-Aa(n)은 9-플루오레닐메톡시카르보닐로 아미노산을 나타내고; DIPEA는 N,N-디이소프로필에틸아민이었고; DCM은 디클로로메탄이었고; PIP는 피페리딘이었고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드이었고; HOBt는 1-히드록시벤조트리아졸이었고; DIC는 N,N'-디이소프로필 카르보디이미드이었고; TFA는 트리플루오로아세트산이었고; 및 TIPS는 트리이소프로필실란이었다.
다음부터, 예로서 화합물 1(Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp)을 취할 때, 화합물 1의 합성 및 정제 방법이 제시되었으며, 상기 방법은 단계 1. 완전히 보호된 펩타이드 수지의 제조; 2. 절단 및 탈보호; 및 3. 정제(염 교환) 및 동결 건조를 포함한다.
1단계. 완전히 보호된 펩타이드 수지의 준비
(1) 수지 팽윤 : 2-클로로트리틸클로라이드 수지(S=0.73mmol/g) 2.0192g을 정량하여 체판이 있는 합성관에 넣고 디클로로메탄 40ml로 30분간 팽윤시킨 후 디클로로메탄을 제거하기 위해 흡인 여과하였다.
(2) Fmoc-Asp(OtBu)-수지의 제조: 수지 대 Fmoc-Asp(OtBu)-OH 대 DIPEA의 1:1.5:1.65의 몰비를 기준으로, Fmoc-Asp(OtBu)-OH 및 DIPEA는 각각의 무게를 달아 디클로로메탄 20ml에 녹여 합성관에 넣는다. 실온에서 1~3시간 동안 N2 버블링 및 쉐이킹을 수행하고, 반응 용액에 2 ml의 메탄올을 직접 첨가한 후 30분 동안 차단하였다. 그 후 매회 25ml씩, 디메틸포름아미드로 별도로 4회 세척하고, 수지를 배수하여 건조시켰다.
(3) Fmoc 보호기의 제거: 20% 피페리딘-DMF(v/v) 용액 20ml를 반응기에 첨가하고, 반응물을 N2로 20분 동안 버블링하고, 배수를 수행하였다; 그 후 디메틸포름아미드로 25 ml씩 3분씩 6회 세척하고 물기를 제거한 후 닌히드린법으로 Fmoc 제거 결과를 검출하였다.
(4) 아미노산 예비-활성화: 4.38mmol의 Fmoc-보호된 아미노산, 5.26mmol의 HOBt, 4.60mmol의 DIC를 250ml 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였고, 20ml의 1:1 DCM-DMF(v/v)에서 용해하였고, -5℃~ 0℃의 얼음 수조에서 30~60분 동안 교반하면서 예비-활성화하였다.
(5) 아미노산 연결: 활성화된 보호된 아미노산 용액을 반응기에 붓고 적당량의 DCM을 보충하여 도구를 세척하였다. 상온에서 N2로 1~3시간 동안 반응시킨 후 닌히드린법을 이용하여 아미노산 연결이 완료되었는지 확인하고 완료되면 배수를 수행하였다. 수지를 디메틸포름아미드로 25ml씩 3분씩 4회 세척하고 배수하였다. 각 아미노산 및 축합제의 양과 구체적인 반응시간을 표 2에 나타내었다.
(6) 첫 번째 아미노산의 축합이 완료된 후, 마지막 아미노산의 커플링이 완료될 때까지 아미노산 서열에 따라 펩타이드 사슬을 연장하기 위해 단계 (3) 내지 (5)를 반복하였다.
(7) 수지 펩타이드를 디클로로메탄으로 25ml씩 3분씩 6회 세척하고 배수하였다.
아미노산 및 축합제의 양
아미노산 이름 AA/eq 아미노산 양/g HOBt/g DIPEA/g DIC/g
Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH 2.19 0.90 0 0.31 0
Fmoc-L-Gln(Trt)-OH 4.38 2.67 0.71 0.57 0.58
Fmoc-L-Lys(Boc)-OH 4.38 2.05 0.71 0.57 0.58
Fmoc-L-Val-OH 4.38 1.49 0.71 0.57 0.58
Fmoc-L-Leu-OH 4.38 1.55 0.71 0.57 0.58
Fmoc-L-Pro-OH 4.38 1.48 0.71 0.57 1.16
Fmoc-L-Val-OH 4.38 1.49 0.71 0.57 0.58
Fmoc-L-Pro-OH 4.38 1.48 0.71 0.57 1.16
Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH·H2O 4.38 1.94 0.71 0.57 1.16
Fmoc-L-Ala-OH·H2O 4.38 1.44 0.71 0.57 1.16
Fmoc-L-Ala-OH·H2O 4.38 1.44 0.71 0.57 1.16
Fmoc-L-Pro-OH 4.38 1.48 0.71 0.57 1.16
2단계. 절단 및 탈보호
(1) 1단계의 합성관에 절단제(TFA:TIPS:H2O = 95:2.5:2.5, v/v) 50ml를 첨가하고 N2로 1.5~3시간 동안 버블링하였다.
(2) 절단 반응이 완료된 후, 절단제를 250ml 둥근 바닥 플라스크에 흡인 여과하였다. 절단제의 원래 부피의 1/3로 진공 농축한 후 기존 부피의 10배인 메틸 터트-부틸 에테르를 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합 용매를 여과하고 메틸 터트-부틸 에테르 30ml로 별도로 3회 세척하고, 크루드(crude) 펩타이드가 분말이 될 때까지 용매를 휘발시키기 위해 생성된 크루드(crude) 펩타이드 생성물을 샌드 코어 깔대기에 넣고 흄 후드에서 N2로 건조하여 용매가 100% 휘발될 때까지 휘발시켰다. 수득된 크루드(crude) 펩타이드는 1.87g이었고 크루드(crude) 수율은 85.1%였다.
3단계. 정제(염교환) 및 동결건조
다음 크로마토그래피 파라미터 조건 A를 사용하여 단계 2에서 얻은 크루드(crude) 펩타이드를 HPLC로 정제하였다. 구체적으로, 단계 2에서 얻은 크루드(crude) 펩타이드를 물 및/또는 아세토니트릴에 용해시켰고, 0.45㎛ 필터 멤브레인으로 여과했고; 샘플 주입이 수행되었다; 아세토니트릴-물 이동상으로 구배 용리를 수행하였고; 관심있는 펩타이드 용리액을 수집했다; 마지막으로 회전증발농축을 수행하였다.
크로마토그래피 파라미터 조건 A:
크로마토그래피 컬럼: YMC-Actus Triart C18 30*250 mm;
용리액 A: 0.1%(v/v) TFA/H2O;
용리액 B: 아세토니트릴;
유속: 25ml/분;
자외선 검출 파장: 220nm;
구배 용출 조건
시간, 분 용리액 A(%) 용리액 B(%)
0 90 10
30 75 25
다음으로, 이전 단계에서 얻은 생성물을 하기 크로마토그래피 파라미터 조건 B를 사용하여 HPLC 방법으로 염 교환하여 최종 펩티드 화합물 1을 얻었다. 구체적으로, 95% A1 + 5% B 균형 크로마토그래피 컬럼을 사용했다; 그 후 샘플 주입을 수행했다; 다음으로, 95% A2 + 5% B 평형 크로마토그래피 컬럼을 사용했다; 구배 용리는 A1 및 B로 수행되었고; 관심 있는 펩타이드 용리액을 수집했다; 마지막으로 회전증발농축 및 동결건조하여 화합물 1을 얻었다(정제수율 73.3%, 순도 100%). 화합물 1의 구조는 MS 및 1H-NMR로 확인하였다.
크로마토그래피 파라미터 조건 B:
크로마토그래피 컬럼: YMC-Actus Triart C18 30*250 mm
용리액 A1: 0.1M 아세트산
용리액 A2: 0.025M 아세트산 + 0.1M 아세트산 암모늄
용리액 B: 아세토니트릴
유속: 25ml/분
자외선 검출 파장: 220nm
구배 용출 조건
시간, 분 용리액 A(%) 용리액 B(%)
0 95 5
5 95 5
35 70 30
다른 화합물은 화합물 1의 합성과 유사한 방법으로 합성하였다. 그 결과를 표 5 및 기타 설명 부분에 나타내었다.
합성된 화합물
번호 화합물 서열 크루드(crude) 생성물 양(g) 수율(정제 후) 순도 MS
1 Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp 1.87 73.3% 100% 1263.70, 632.50 (이중 전하), 및 422.10 (삼중 전하)
2 Gly-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp 2.07 N/A 100% 612.60 (이중 전하)
3 Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys 1.62 33.8% 99.8% 511.00 (이중 전하)
4 Pro-Ala-Ala-Glu-Gly-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp 2.00 56.8% 97.9% 612.60 (이중 전하)
5 Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Gly-Leu-Val-Lys-Gln-Asp 1.50 42.3% 99.2% 612.50 (이중 전하)
6 Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Gly-Ala-Val-Lys-Gln-Asp 1.78 38.1% 100% 591.50 (이중 전하)
7 Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Gly-Val-Val-Lys-Gln-Asp 1.50 46.5% 100% 605.50 (이중 전하)
8 Pro-Ala-Ala-Glu-Gly-Val-Gly-Leu-Val-Lys-Gln-Asp 2.15 14.4% 100% 592.50 (이중 전하)
9 Pro-Ala-Ala-Glu-Gly-Val-Gly-Leu 2.12 67.9% 98.9% 713.40
10 Pro-Ala-Ala-Gln-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp 2.36 57.4% 100% 632.00 (이중 전하)
11 Pro-Ala-Ala-Asp-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp 2.39 52.9% 99.6% 625.50 (이중 전하)


12 Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Phe-Val-Lys-Gln-Asp 2.95 78.3% 100% 649.5 (이중 전하) 및 433.4 (삼중 전하)
13 Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Tyr-Val-Lys-Gln-Asp 2.66 38.4% 100% 657.4 (이중 전하) 및 438.8 (삼중 전하)
14 Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Gly-Leu-Val-Lys 1.92 53.5% 100% 490.9 (이중 전하)
15 Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Gly-Val-Val-Lys 1.81 56.9% 100% 483.8 (이중 전하)
16 Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Ala-Leu-Val-Lys 1.98 60.1% 100% 497.8 (이중 전하)
17 Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Ala-Val-Val-Lys 2.04 57.3% 100% 490.9 (이중 전하)
18 Pro-Ala-Ala-Glu-Ala-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp 2.15 52.0% 100% 619.5 (이중 전하)
19 Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Ala-Leu-Val-Lys-Gln-Asp 1.92 37.7% 100% 619.4 (이중 전하)
20 Pro-Ala-Ala-Glu-Ala-Val-Ala-Leu-Val-Lys-Gln-Asp 1.96 19.1% 99.7% 606.50 (이중 전하)
21 Ala-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp 2.58 61.6% 100% 619.50 (이중 전하)
22 Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Phe-Val-Lys 2.11 53.8% 100% 527.8 (이중 전하)
23 Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Tyr-Val-Lys 2.05 51.1% 100% 535.8 (이중 전하)
24 Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Gly-Phe-Val-Lys 1.81 55.5% 100% 507.9 (이중 전하)
25 Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Ala-Phe-Val-Lys 1.81 59.0% 100% 514.8 (이중 전하)
26 Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu 1.57 60.3% 100% 793.4 및 397.3 (이중 전하)
27 Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp 2.52 48.3% 100% 548.5 (이중 전하)
28 Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp 2.05 43.6% 100% 448.40 (이중 전하)
29 Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro 1.62 55.4% 100% 680.40
30 Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu 2.70 71.7% 100% 625.10
31 Glu-Pro-Val-Pro-Leu 1.82 52.2% 97.9% 554.40
32 Pro-Val-Pro-Leu N/A 46.4% 100% 425.30
33 Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu 3.02 60.3% 100% 696.40
34 Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val 2.50 94.3% 100% 583.40
35 Pro-Ala-Ala-Glu-Pro 2.05 59.3% 99.2% 484.30
36 Pro-Ala-Ala-Glu 2.53 65.3% 100.0% 387.30
Figure pct00001
Figure pct00002
참고: 이중 전하는 질량 스펙트럼에서 1/2 대상 피크를 나타내고 삼중 전하는 질량 스펙트럼에서 1/3 대상 피크를 나타낸다. N/A는 정량에 어려움이 있음을 나타내며 실제 중량은 고려하지 않았다.
화합물 1: Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp acetate
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 16.7, 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 13.3, 7.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 6H), 4.18 - 4.03 (m, 3H), 3.71 - 3.47 (m, 5H), 2.93 - 2.69 (m, 4H), 2.45 - 2.32 (m, 2H), 2.25 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 3H), 1.93- 1.84 (m, 14H, AcOH), 1.84 - 1.76 (m, 3H), 1.75 - 1.57 (m, 8H), 1.54 - 1.39 (m, 5H), 1.36 - 1.27 (m, 2H), 1.21 - 1.10 (m, 6H), 0.91 - 0.74 (m, 18H).
화합물 3: Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys acetate
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.22 - 8.13 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.39 - 4.19 (m, 6H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.89 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.46 (m, 6H), 2.85 (dt, J = 10.2, 6.8 Hz, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.21 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.76 (m, 14H, AcOH), 1.73 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 4H), 1.61 - 1.52 (m, 3H), 1.47 (s, 4H), 1.26 (s, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 6H), 0.91 - 0.83 (m, 9H), 0.83 - 0.77 (m, 9H).
화합물 4: Pro-Ala-Ala-Glu-Gly-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp acetate
1H NMR (600 MHz, D2O) δ 4.45 - 4.16 (m, 10H), 4.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.93 - 3.76 (m, 3H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.42 - 3.28 (m, 2H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.72 (qd, J = 16.4, 6.0 Hz, 2H), 2.45 - 2.27 (m, 5H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 2.11 - 1.86 (m, 17H, AcOH), 1.84 - 1.47 (m, 8H), 1.45 - 1.25 (m, 8H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 - 0.73 (m, 15H).
화합물 5: Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Gly-Leu-Val-Lys-Gln-Asp acetate
1H NMR (600 MHz, D2O + D3COD) δ 4.66 - 4.62 (m, 2H), 4.40 (dd, J = 8.1, 5.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 6H), 4.03 - 3.98 (m, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.62 (dt, J = 10.3, 7.1 Hz, 1H), 3.39 - 3.30 (m, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 4H), 2.51 - 2.35 (m, 3H), 2.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 2.10 - 1.91 (m, 14H, AcOH), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 3H), 1.53 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.42 - 1.34 (m, 2H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 - 0.88 (m, 6H), 0.88 - 0.83 (m, 9H), 0.82 - 0.79 (m, 3H).
화합물 8: Pro-Ala-Ala-Glu-Gly-Val-Gly-Leu-Val-Lys-Gln-Asp acetate
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.30 - 8.24 (m, 3H), 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.44 - 3.99 (m, 10H), 3.82 - 3.57 (m, 7H), 2.94 - 2.69 (m, 5H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.21 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.03 - 1.79 (m, 11H, AcOH), 1.78 - 1.26 (m, 14H), 1.19 (dd, J = 6.9, 4.7 Hz, 6H), 0.87 - 0.76 (m, 18H).
화합물 9: Pro-Ala-Ala-Glu-Gly-Val-Gly-Leu
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 2H), 8.22 - 8.14 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.08 (m, 5H), 3.78 - 3.69 (m, 4H), 3.63 (dd, J = 16.4, 5.6 Hz, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.22 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 4H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.19 (dd, J = 7.0, 1.3 Hz, 6H), 0.86 - 0.78 (m, 12H).
화합물 10: Pro-Ala-Ala-Gln-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp acetate
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.95 (t, 2H), 7.58 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.45 (q, J = 13.6, 7.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 6H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.69 - 3.47 (m, 5H), 2.86 (dt, J = 10.2, 6.7 Hz, 1H), 2.80 - 2.62 (m, 3H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.37 (dd, J = 15.5, 2.7 Hz, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 4H), 2.02 - 1.76 (m, 16H, AcOH), 1.75 - 1.39 (m, 13H), 1.39 - 1.22 (m, 2H), 1.22 - 1.11 (m, 6H), 1.00 - 0.68 (m, 18H).
화합물 11: Pro-Ala-Ala-Asp-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp acetate
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.70 (q, J = 14.2, 7.0 Hz, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 7H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 4H), 3.49 - 3.45 (m, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 3H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 2.63 (dd, J = 16.5, 7.5 Hz, 1H), 2.46 - 2.25 (m, 4H), 2.07 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.05 - 1.76 (m, 20H, AcOH), 1.74 - 1.58 (m, 6H), 1.56 - 1.42 (m, 5H), 1.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88 - 0.74 (m, 18H).
화합물 12: Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Phe-Val-Lys-Gln-Asp acetate
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 4H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 2H), 4.37 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 5H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 5H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.00 (dd, J = 9.6 Hz, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 3H), 2.46 - 2.36 (m, 2H), 2.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.00 - 1.70 (m, 18H, AcOH), 1.69 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 3H), 1.34 (s, 2H), 1.16 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.87 - 0.76 (m, 12H).
화합물 26: Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu acetate
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.25 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 8.4, 3.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 3H), 4.13 (dd, J = 15.1, 7.7 Hz, 1H), 3.71 - 3.49 (m, 5H), 2.94 - 2.77 (m, 2H), 2.33 - 2.20 (m, 2H), 2.06 - 1.77 (m, 13H, AcOH), 1.77 - 1.56 (m, 6H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.25 - 1.11 (m, 6H), 0.95 - 0.76 (m, 12H).
화합물 27: Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp acetate
1H NMR (600 MHz, D2O) δ 4.61 (dd, J = 9.6, 4.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.22 (m, 8H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.43 - 2.16 (m, 7H), 2.09 - 1.74 (m, 19H, AcOH), 1.73 - 1.47 (m, 7H), 1.48 - 1.13 (m, 6H), 1.00 - 0.79 (m, 21H).
화합물 28: Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp acetate
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 - 7.87 (m, 3H), 7.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 4.19 - 4.02 (m, 3H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 3H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.08 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.04 - 1.76 (m, 14H,AcOH), 1.74 - 1.41 (m, 11H), 1.41 - 1.14 (m, 2H), 0.91 - 0.74 (m, 18H).
화합물 30: Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu acetate
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ8.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.38 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 14.2, 8.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.46 (m, 5H), 2.28 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.13 - 1.71 (m, 16H, AcOH), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.53 - 1.32 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90 - 0.83 (m, 9H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
화합물 31: Glu-Pro-Val-Pro-Leu acetate
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ7.94 - 7.86 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 4.13 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.66 - 3.42 (m, 4H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 2.06 - 1.58 (m, 17H, AcOH), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 0.89 - 0.84 (m, 9H), 0.81 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
화합물 32: Pro-Val-Pro-Leu acetate
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 10.1, 5.2 Hz, 2H), 4.22 - 4.02 (m, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 3.56 (q, J = 13.2, 9.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.05 - 1.59 (m, 11H, AcOH), 1.59 - 1.42 (m, 2H), 0.91 - 0.72 (m, 12H).
화합물 34: Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val acetate
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 3H), 3.75 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.81 - 2.75 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 2.01 - 1.64 (m, 18H, AcOH), 1.58 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.17 (dd, J = 10.2, 7.1 Hz, 6H), 0.78 (dd, J = 6.9, 3.5 Hz, 6H).
화합물 35: Pro-Ala-Ala-Glu-Pro acetate
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.28 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 4.35 - 4.13 (m, 3H), 3.76 - 3.50 (m, 3H), 2.97 - 2.79 (m, 2H), 2.33 - 2.18 (m, 2H), 2.16 - 1.77 (m, 10H, AcOH), 1.73 - 1.58 (m, 4H), 1.26 - 1.13 (m, 6H).
화합물 45: Ala-Glu-Pro-Val acetate
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 8.6, 3.4 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 7.9, 5.4 Hz, 1H), 3.74 - 3.53 (m, 3H), 2.38 - 2.19 (m, 2H), 2.05 - 1.64 (m, 10H, AcOH), 1.27 - 1.17 (m, 3H), 0.83 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
화합물 48: Pro-Ala-Gly-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp acetate
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.21 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 5H), 4.18 - 4.09 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.75 - 3.50 (m, 8H), 2.93 - 2.69 (m, 5H), 2.45 - 2.41 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.01 - 1.76 (m, 15H, AcOH), 1.74 - 1.53 (m, 8H), 1.53 - 1.40 (m, 4H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 0.91 - 0.73 (m, 18H).
화합물 50: Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-leu-Val-Lys-Gln-Asn acetate
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 - 8.06 (m, 2H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.68 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 8.1, 4.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 6H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.67 - 3.48 (m, 6H), 2.92 - 2.78 (m, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 3H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 3H), 2.07 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.01 - 1.76 (m, 15H, AcOH), 1.75 - 1.62 (m, 6H), 1.62 - 1.53 (m, 3H), 1.49 - 1.29 (m, 6H), 1.19 - 1.12 (m, 6H), 0.91 - 0.73 (m, 18H).
화합물 51: Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-leu-Val-Val-Gln-Asp acetate
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.12 (m, 10H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.69 - 3.51 (m, 4H), 3.09 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.39 - 2.34 (m, 1H), 2.27 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.06 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.75 (m, 18H, AcOH), 1.75 - 1.58 (m, 5H), 1.44 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 6H), 0.83 - 0.77 (m, 15H).
화합물 52: Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Val-Val-Lys-Gln-Asp acetate
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.28 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 16.4, 8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 2H), 4.32 - 4.21 (m, 4H), 4.18 - 4.10 (m, 3H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.66 - 3.49 (m, 6H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 3H), 2.46 - 2.30 (m, 2H), 2.27 - 2.23 (m, 1H), 2.07 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.01 - 1.76 (m, 19H, AcOH), 1.75 - 1.60 (m, 5H), 1.60 - 1.45 (m, 5H), 1.39 - 1.25 (m, 2H), 1.20 - 1.10 (m, 6H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.86 - 0.76 (m, 15H).
화합물 56: Pro-Ile-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp acetate
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.92 (q, J = 13.5, 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 5H), 4.21 - 4.09 (m, 3H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.67 - 3.48 (m, 6H), 3.41 - 3.16 (m, 4H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.02 - 1.75 (m, 19H, AcOH), 1.75 - 1.55 (m, 9H), 1.54 - 1.36 (m, 5H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.89 - 0.784 (m, 8H), 0.82 - 0.76 (m, 14H).
화합물 57: Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Glu-Asp acetate
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.58 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 7H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.67 - 3.49 (m, 7H), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.84 - 2.70 (m, 4H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 4H), 2.04 - 1.76 (m, 19H, AcOH), 1.76 - 1.55 (m, 8H), 1.55 - 1.41 (m, 5H), 1.32 (s, 2H), 1.21 - 1.11 (m, 6H), 0.94 - 0.73 (m, 18H).
화합물 58: Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Asn-Asp acetate
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 2H), 4.38 (dd, J = 8.1, 4.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 6H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.66 - 3.49 (m, 6H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 3H), 2.43 - 2.31 (m, 3H), 2.25 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.04 - 1.57 (m, 26H, AcOH), 1.56 - 1.46 (m, 3H), 1.46 - 1.43 (m, 2H), 1.35 - 1.27 (m, 2H), 1.20 - 1.10 (m, 6H), 0.86 (dd, J = 14.8, 7.9 Hz, 9H), 0.81 - 0.76 (m, 9H).
화합물 60: Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Glu acetate
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 8.1, 4.3 Hz, 1H), 4.34 - 4.18 (m, 7H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.83 (q, J = 12.8, 6.5 Hz, 2H), 3.69 - 3.48 (m, 7H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.81 - 2.62 (m, 4H), 2.31 - 2.02 (m, 7H), 2.01 - 1.75 (m, 22H, AcOH), 1.74 - 1.25 (m, 16H), 1.20 - 1.11 (m, 6H), 0.91 - 0.83 (m, 9H), 0.81 - 0.76 (m, 9H).
화합물 62: Pro-Ala-Ile-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp acetate
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.31 - 8.23 (m, 1H), 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.57 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.20 (m, 6H), 4.19 - 4.00 (m, 5H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 4H), 2.91 - 2.73 (m, 4H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.02 - 1.76 (m, 20H, AcOH), 1.74 - 1.47 (m, 12H), 1.47 - 1.29 (m, 5H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 0.89 - 0.84 (m, 8H), 0.83 - 0.72 (m, 16H).
화합물 66: Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Arg　-Gln-Asp acetate
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.30 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 5H), 4.20 - 4.10 (m, 3H), 3.68 - 3.49 (m, 6H), 3.13 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.00 - 2.93 (m, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.25 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.76 (m, 20H, AcOH), 1.74 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 7H), 1.55 - 1.39 (m, 4H), 1.22 - 1.11 (m, 6H), 0.93 - 0.83 (m, 9H) , 0.83 - 0.77 (m, 9H).
화합물 73: Val-Pro-Leu-Val acetate
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.7, 5.0 Hz, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 2H), 2.19 - 2.01 (m, 3H), 2.00 - 1.86 (m, 4H, AcOH), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 2H), 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.03 - 1.01 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 - 0.89 (m, 9H).
실시예 2: 마우스에서 에탄올 유발 위궤양에 대한 폴리펩타이드(화합물 1)의 항궤양 효과
1. 실험 동물: Chengdu Yaokang Biotechnology Ltd의 SPF 등급 C57BL/6 마우스, 동물 허가 번호: SCXK(Chuan) 2020-034.
2. 방법: 어댑티브 피딩(adaptive feeding) 후, 마우스를 무작위로 각 그룹당 10마리씩 4개의 그룹, 즉 대조군(정상 그룹), 모델 그룹(무수 에탄올로 모델링), 양성 약물 그룹(테프레논 160mg/kg) 및 화합물 1 그룹(1mg/kg)으로 나누었다. 동물을 그룹화한 후 대조군과 모델군은 순수한 물을 투여하고 나머지 투여군은 8일 연속 1일 1회 해당 약물을 투여하였다. 처리 후 7일째에 모든 동물을 24시간 동안 절식시키고 물을 자유롭게 먹였다. 8일째, 투여 30분 후, 각 그룹(대조군 제외)의 마우스에 경구 위관영양법으로 무수 에탄올 0.15mL을 먹였다; 1시간 후, 동물을 과도한 CO2 흡입으로 희생시키고, 위 분문을 결찰하고, 유문을 폐쇄하고, 전체 위를 제거하였다. 위 내강에 1% 포름알데히드 용액 1mL를 주입하고 분문을 결찰한 후 위를 꺼내 즉시 1% 포름알데히드 용액에 담가 25분간 고정하였다. 위를 큰 곡률을 따라 절개하여 위의 내용물을 생리 식염수로 씻어내고 평평하게 눕힌 후 궤양 지수를 계산하였다. 궤양지수 산출방법 : 탯줄상처의 길이가 1mm이상인 경우 길이를 mm당 1포인트로 측정하였다; 너비가 1mm보다 크면 너비의 밀리미터 수에 따라 점수가 두 배가 된다; 및 길이가 1 mm 미만인 경우 0.5점을 부여하고, 동물의 궤양 지수를 얻기 위해 점수를 합산하였다.
3. 결과:
마우스 에탄올 유발 위궤양 모델에서, 연속 8일 동안 하루에 한 번 화합물 1의 경구 위관영양은 마우스의 위궤양 지수를 유의하게 감소시킬 수 있었고, 그 효과는 양성 약물군보다 더 컸다(표 6). 결과는 화합물 1이 위궤양 치료에 상당한 효과가 있음을 보여주었다. 실험 결과는 도 2와 같다.
Figure pct00003
Figure pct00004
참고: 대조군과 비교해 ##P < 0.01; 및 모델 그룹과 비교해 *P < 0.05, **P < 0.01.
실시예 3: 쥐의 에탄올 유발 위궤양 모델에 대한 실시예 1에서 얻은 일부 폴리펩티드 샘플의 항-궤양 효과
1. 실험 동물: Chengdu Yaokang Shengwu Keji Youxian Gongsi의 SPF 등급 C57BL/6 마우스, 동물 허가 번호: SCXK(Chuan) 2020-034.
2. 방법:
어댑티브 피딩(adaptive feeding) 후, 모든 동물은 실험 하루 전에 투여 후 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 24시간 동안 절식시켰다. 모델링 전에 실험용 마우스를 임의 그룹으로 나누었다: 블랭크 그룹(마우스 5마리), 모델 그룹(마우스 10마리) 및 처리 그룹(그룹당 마우스 10마리). 무균수를 위관 투여한 블랭크 그룹과 모델 그룹을 제외하고 처리군에는 각각 0.2 mg/kg의 용량으로 다른 시험 화합물을 위관 투여했다. 투여 1시간 후, 마우스는 모델링을 위해 경구 위관영양으로 0.9 ml/kg 무수 에탄올을 받았다. 1시간 후, 동물을 경추 탈구로 희생시키고, 위 분문을 결찰하고, 유문을 폐쇄하고, 위 전체를 제거하였다. 위 내강에 1% 포름알데히드 용액 1mL를 주입하고 분문을 결찰한 후 위를 꺼내 즉시 1% 포름알데히드 용액에 담갔다. 30분 후, 위 조직을 꺼내서 큰 곡률을 따라 절개하였다. 생리식염수로 위의 내용물을 씻어내고 마우스를 평평하게 눕힌 후 위점막의 손상을 관찰 및 측정하여 궤양지수와 궤양억제율을 계산하였다.
궤양지수 산출방법 : 탯줄상처의 길이가 1mm이상인 경우 길이를 mm당 1포인트로 측정하였다; 너비가 1mm보다 크면 너비의 밀리미터 수에 따라 점수가 두 배가 된다; 길이가 1 mm 미만인 경우 0.5점을 부여하고, 동물의 궤양 지수를 얻기 위해 점수를 합산하였다.
궤양 억제율 = (모델 그룹의 궤양 지수 - 치료 그룹의 궤양 지수) / 모델 그룹의 궤양 지수 * 100%; 및
상대 궤양 억제율 = (시험 화합물의 궤양 억제율) / (화합물 1의 궤양 억제율).
3. 결과: 표 7은 본 발명의 화합물의 상대적인 궤양 억제율을 나타내었다.
Figure pct00005
* 참고:
각 화합물의 항-궤양 효과는 여러 집단의 실험을 통해 완성되었다. 용이한 비교를 위해 항-궤양 활성을 상대 궤양 억제율의 평균값으로 나타내었다(화합물 1을 각 실험 코호트에서 대조군으로 사용함).
상대적 궤양 억제율 = (시험 화합물의 궤양 억제율) /(화합물 1의 궤양 억제율)
상대 궤양 억제율 > 1.20, "++++"로 표시됨;
상대 궤양 억제율 0.9-1.20, "+++"로 표시됨;
상대 궤양 억제율 0.6-0.9, "++"로 표시됨;
상대 궤양 억제율 0.3-0.6, "+"로 표시됨;
0 < 상대 궤양 억제율 < 0.3, "/"(매우 낮은 활성)로 표시됨;
상대 궤양 억제율 < 0, "-"로 표시됨; 및
ND는 화합물 1과 비교하지 않음을 나타낸다.
실시예 4: 마우스 위 오가노이드에 대한 화합물 1의 효과
방법: 건강한 야생형 마우스의 위전정부 상피를 오가노이드 배양에 사용하였다. 쥐의 위전부 상피층을 입체경으로 근육층과 분리하여 약 0.5mm 크기로 잘게 잘라 4℃에서 약 1시간 동안 2.5mM EDTA/DPBS로 소화시켰다. 소화된 위선상피세포를 여과하여 원심분리하고 상청액을 버렸다. 얻어진 세포 펠릿을 매트릭스 겔에 재현탁하고 배양 접시에 시딩한 후 성장 인자를 함유하는 오가노이드 배지를 첨가하였다. 대조군에는 성장인자를 제외하고 시험약을 첨가하지 않았다. 실험군에는 대조군과 동일한 배양 조건에서 화합물 1을 첨가하였다. 공 형성 및 오가노이드 성장을 1일, 3일, 5일 및 7일에 역현미경으로 관찰 및 사진 촬영하고, 오가노이드 성장에 대한 화합물 1의 효과를 평가하였다.
결과: 대조군과 비교하여 화합물 1을 포함하는 배양 배지에서 오가노이드의 성장 속도는 시간이 지남에 따라 명백히 가속화되었다. 각 오가노이드의 직경을 정량 분석한 결과, 화합물 1을 처리한 오가노이드의 부피가 대조군에 비해 현저히 큰 것을 확인하였고(도 3 참조, *p < 0.05, 대조군과 비교), 오가노이드의 증식이 크게 촉진될 수 있었다(모든 통계 데이터에서도 유의한 차이를 보였다). 오가노이드로부터 RNA를 추출하고, 실시간 형광 정량 PCR로 표적 유전자의 전사 수준을 검출하였다. 내분비 세포 마커인 SST와 Gastrin과 목 점액 세포 마커인 TFF2의 mRNA 수준이 유의하게 증가한 것으로 밝혀졌다(도 4 참조). 이러한 결과는 폴리펩타이드 화합물 1이 위 오가노이드의 증식 및 분화를 촉진할 수 있음을 나타냈으며, 이는 화합물 1이 위 상피 줄기세포의 증식 및 분화에 참여하고 이를 조절함을 나타낸다.
실시예 5: 마우스의 만성 위축성 위염 모델에 대한 화합물 1의 치료 효과
방법: 만성 위축성 위염(Lgr5-GFP-CreERT 마우스)은 라니티딘과 결합된 MNNG(N-methyl-N-nitro-N-nitrosoguanidine)에 의해 유도되었다. 마우스는 MNNG(100mg/ml)를 포함하는 수용액에 자유롭게 접근할 수 있었고, 동시에 마우스에게 라니티딘(8mg/ml) 수용액을 150mg/kg의 용량으로 위관 영양법으로 투여하였다. 연속 20주 동안 매일 정해진 시간. 20주간의 모델링 후, 일반 증류수를 마신 것을 기준으로 화합물 1(5 mg/kg)을 매일 위관영양법으로 쥐에게 투여하였다. 투여 2주 후, 만성 위축성 위염에 대한 화합물 1의 치료 효과를 관찰하였다.
결과: 조직염색 결과, 모델군에서 체부와 전정부의 샘 구조가 무질서하고, 벽세포의 감소(H+-K+-ATPase 양성)와 위 전정부의 점막 상피 높이 감소를 보였다. 화합물 1 처리 2주 후, 모델군에 비해 위의 구조가 정상으로 회복되었고, 두정엽 세포의 수가 유의하게 증가하였으며, 위전부 점막의 높이가 정상 상태로 실질적으로 회복되었다. 결과는 도 5에 나타내었다. 이러한 결과는 화합물 1이 마우스에서 만성 위축성 위염의 복구를 촉진할 수 있음을 나타내었다.
만성 위축성 위염에서 상피 복구 과정은 줄기 세포를 수반한다. 면역 형광 염색으로 위 상피 줄기 세포(Lgr5+ 및 AQP5+)의 변화를 검출했다. 실험 결과, 대조군에 비해 모델군에서 줄기세포의 수가 현저히 감소한 것으로 나타났다; 모델군과 비교하여 화합물 1 처리군에서도 증식활성 줄기세포(PCNA 양성 Lgr5+ 세포 및 Ki67 양성 AQP5+ 세포)의 수가 유의하게 증가하였고 모든 통계적 결과에서 유의한 차이가 있었다. 그 결과를 도 6에 나타내었다.
실시예 6: 만성 위축성 위염 래트에 대한 화합물 1의 치료 효과
1. 실험동물
SPF 등급 SD 쥐 85마리(수컷 절반, 암컷 절반, 체중 160~280g)를 SPF(Beijing) Biotechnology Co., Ltd.에서 라이선스 번호: SCXK(Jing) 2016-0002와 제공했다.
2. 실험방법
85마리의 SD 쥐를 1주일 동안 적응식으로 먹인 다음 블랭크 대조군(10마리 쥐)과 만성 위축성 위염 모델군(CAG 그룹으로 약칭)(75마리)으로 무작위로 나누었다. 블랭크 대조군에는 매일 5ml/kg의 탈이온수를 위관 영양법으로 투여했으며, 정상적인 식사와 물에 대한 자유로운 접근을 제공했다. CAG 그룹은 매일 120 μg/mL MNNG(N-메틸-N-니트로-N-니트로소구아니딘) 수용액을 위관 영양법으로 5 ml/kg으로 투여했으며, 0.03% 라니티딘 공급물, 2% 살리실산 나트륨 및 물에 자유롭게 접근할 수 있었다. 15주째부터 매주 18시간 금식 후 MNNG 대신 뜨거운 전분 페이스트(5 ml/kg, 60-70℃)를 위관영양하였다. 나머지 처리는 이전과 동일하였다. 18주차부터 2주마다 모델군의 수컷 쥐 2마리와 암컷 쥐 2마리를 무작위로 선택하여 모델이 성공할 때까지(내인선+ 장상피화생 감소) 위점막을 채취하여 병리학적 평가를 하였고, 모델링 과정동안 19마리의 쥐가 사망하였다. 모델링 25주차에 CAG 쥐를 모델군, 화합물 1 고용량 그룹(3mg/kg) 및 화합물 1 저용량 그룹(1mg/kg)의 세 그룹으로 무작위로 나누었다. 정상 대조군과 모델군은 매일 같은 양의 식염수를 위관영양법으로 투여받았고, 각각의 다른 그룹은 8주 동안 상응하는 약물을 위관영양법으로 투여받았다.
실험기간 동안 쥐의 체중변화를 기록하고, 매주 먹이섭취량과 수분섭취량을 측정하며, 쥐의 활동 상태를 매주 일정한 간격으로 관찰하는 등의 활동을 하였다. 투여 8주 후, 쥐를 24시간 동안 물에 자유롭게 접근하도록 단식시키고 3.5ml/kg의 10% 클로랄 수화물을 복강내 주사하여 마취시켰다. 위 전체를 적출한 후 더 큰 곡률을 따라 재빨리 절개하여 생리식염수로 헹구고 위점막 조직은 식도 끝에서 십이지장 끝까지 작은 곡률 전체와 큰 곡률에 가까운 부분에서 채취하고, 10% 중성 포르말린 용액에서 고정하고, 통상적으로 파라핀으로 매장하여, 절단 및 통상적으로 HE로 염색하고, 병리학적 결과를 분석하였다.
모든 데이터는 SPSS23 소프트웨어로 처리되었다. 측정 데이터는 Shapiro-Wilk 테스트에 의해 정규성 테스트를 거쳤다. 정규분포를 따른다면 평균±표준편차(x- ± S)로 표현하였다. 평균값은 일원 분산 분석(One-way ANOVA)으로 여러 그룹 간에 비교되었다. 분산이 같은 경우 LSD 방법으로 그룹 간 비교를, 분산이 없는 경우 Dunnett의 T3 방법으로 그룹 간 비교를 수행했다. P < 0.05는 차이가 통계적으로 유의함을 나타낸다. 정규분포를 따르지 않는 경우 rank sum test를, 여러 그룹 간 비교를 위해 Kruskal-Wallis test를, 그룹 간 pairwise 비교를 위해 Mann-Whitney test를 사용하였다. 등급 데이터는 비정규 분포의 검정 방법과 동일하였다. P < 0.05는 차이가 통계적으로 유의함을 나타낸다.
3. 결과
3.1 쥐의 일반적인 상태
정상 그룹의 쥐는 부드럽고 촘촘한 체모와 하얗고 윤기나는 머리 색깔을 가졌다. 활동 정도는 비교적 높았고, 사육장 이동, 먹이와 물 먹이기 등의 활동과 소리에 대한 반응성이 높았다. 정신 상태는 양호했고 위관 검사, 계량 및 기타 작업 중에 기분이 안정적이었다. 모델군 쥐의 체모는 시들고 성기며 쉽게 빠지며 칙칙하고 베이지색을 띤다. 쥐는 이동성이 낮고 웅크리는 것을 좋아하며 우리 사육, 먹이와 물을 주는 등의 활동에 대한 반응성이 낮고 그 정신 상태가 둔하다. 쥐는 위관 주입, 무게 측정 및 기타 작업 중에 기분 변화와 실험 운영자를 물고 긁는 행동을 하는 경향이 있었다. 저용량 및 고용량 화합물 1 그룹은 둘 다 예를 들어, 이동성 및 반응성 측면에서 다양한 정도로 쥐의 전체 상태를 개선했다.
3.2 쥐의 무게
투여 8주 후, 각 그룹의 암컷 쥐의 체중에는 큰 차이가 없었다. 정상 그룹에 비해 모델 그룹의 수컷 쥐의 체중이 유의하게 감소했다(P < 0.05);
모델군에 비해 화합물 1의 저용량 및 고용량군에서 수컷 쥐의 체중이 유의하게 증가하였고(P < 0.05), 그 외 각 그룹에서는 체중의 차이가 표 8에 나와 있는대로, 통계적으로 유의하지 않은 것으로 나타났다.
투여 8주 후 각 그룹의 무게(g)
그룹 동물 수 암컷 쥐의 무게(평균) 수컷 쥐의 무게(평균)
블랭크 대조군 10 364 602
모델 그룹 12 369 446#
화합물 1, 고용량 14 396 637*
화합물 1, 저용량 14 374 532*
참고: # P < 0.05, 정상 그룹과 비교; 및 # P < 0.05, 모델 그룹과 비교.
3.3 병리학적 결과
쥐의 위점막의 병리학적 부분에 대한 현미경 관찰: 정상 그룹의 쥐는 점막의 각 층의 구조가 명확하고 분비선이 조밀하고 질서정연하게 배열되어 있으며 점막층에 만성 염증이 없었다;
모델 그룹의 쥐는 위 점막의 염증 세포 침윤, 점막 근육 과형성, 점막고유층의 다양한 수준의 분비샘 감소, 희박하고 불규칙한 배열, 일부 분비샘의 팽창, 장 화생 없음, 소수의 경우 이형성증을 보였다. 모델 그룹의 염증 및 위축 점수는 유의하게 증가했다(P < 0.05); 및 모델군과 비교하여 저용량 및 고용량 화합물 1군은 쥐의 위점막 염증 및 위축 정도를 유의하게 개선할 수 있었다(P < 0.05). 그 결과를 도 7에 나타내었다.
실시예 7: HaCAT 세포의 증식에 대한 화합물 1의 효과
방법: HaCAT 세포를 1.0*105 ~ 5.0*105/mL의 농도로 계대 배양하고 생물학적 활성 검출을 위해 37℃ 및 5% CO2에서 24-36시간 동안 배양했습니다. 세포를 트립신으로 소화시키고, 회수하여 무혈청 배지로 2.5*104/mL의 농도로 준비하고 96-웰 세포 배양 플레이트에 웰당 100 μL, 즉 2500 세포/웰로 파종하였고, 37℃ 및 5% CO2에서 하룻밤 배양하였다. 무혈청 배지로 제조된 화합물 용액 50 μL를 더 첨가하여 화합물 1의 최종 농도가 0.4 ug/mL가 되도록 하였다. EGF 대조군은 최종 농도가 100 ng/mL인 50 μL의 재조합 인간 표피 성장 인자(EGF)를 추가하여 평행하게 수행했다. 모델 대조군에는 동량의 무혈청 배지를 첨가하였다. 37℃, 5% CO2에서 72시간 동안 배양한 후 HaCAT 세포주의 증식을 CellTiter-Glo® 키트로 검출했다.
결과: 도 8에 도시된 바와 같이, 0.4㎍/mL 화합물 1은 HaCAT 세포에 상당한 증식-촉진 효과를 나타냈으며, 이는 화합물 1이 표피 성장 및 피부 손상 복구에 좋은 효과를 가짐을 나타낸다. 도 8에서 모델 대조군과 비교하여 *는 p<0.05, **는 p<0.01을 나타내었다.
실시예 8: 제브라피쉬의 혈관 손상에 대한 화합물 1 및 26의 복구 효과
방법: 형질전환 혈관 녹색형광 제브라피쉬(Fli-1)의 혈관을 형광현미경에서 명확하게 보이는 녹색형광 단백질로 표지하였으며(도 9, 도 9의 점선 테두리(원본 사진에서 노란색)는 분석 부위의 장혈관이며, 화살표(원본 그림에서 흰색)는 장하혈관 가지를 가리킨다), 혈관 변화를 관찰하기 위한 모델 생물이 되었다. Zebrafish Fli-1은 번식을 위해 자연적으로 쌍으로 교배되었다. Zebrafish Fli-1을 무작위로 선택하여 수정 1일 후 웰당 30마리씩 6웰 플레이트에 넣었다(실험군). 정상 대조군의 제브라피쉬는 표준희석수로 처리하고, 나머지 실험군은 심바스타틴 수용액으로 3시간 동안 유도하여 제브라피쉬 미세혈관 소실 모델을 구축하였다. 3시간 후, 모든 군의 수용액을 표준 희석수로 교체하고 심바스타틴 유도를 종료하였다. 시험 약물군은 각각 화합물 1(500ng/fish) 또는 화합물 26 (500ng/fish)을 정맥 주사하여 28℃에서 2일 동안 처리하였다. 각 그룹에서 10마리의 제브라피쉬를 무작위로 선택하여 형광현미경으로 촬영하였다. NIS-Elements D 3.20 고급 이미지 처리 소프트웨어를 사용하여 분석 및 데이터 수집을 수행했으며, 장하 혈관 가지의 수를 분석했다.
결과: 모델군에서 장하혈관가지의 수가 감소함을 확인할 수 있었다. 화합물 1 및 26의 정맥 주사는 심바스타틴에 의해 유발된 장하 미세혈관 손실을 상당히 역전시키고 제브라피쉬의 장하 혈관 가지의 수를 회복시킬 수 있었다. 화합물 1 및 26은 손상된 혈관의 복구를 촉진하는 것으로 나타났다(도 10 및 11). 도 11에서, 모델 대조군과 비교하여 **p<0.01 및 ***p<0.001이다.
실시예 9: 일부 폴리펩티드 샘플의 위 및 장 안정성 시험
방법: 시험할 각 샘플(화합물 1, 26, 27 및 28 및 EGF) 1mg을 취하고 1ml의 물에 용해시켰다. 시료용액 100 ul를 취하고 물 900 ul를 가하여 균일하게 혼합하여 대조액으로 하였다. 각 시료용액 100 ul를 취하여 인공위액(W), 인공장액(X), 포비돈요오드용액(I), 과산화수소수용액(O)을 각각 900 ul씩 첨가했다. 이 용액을 37℃의 항온수조에 1시간 동안 두었고 냉각 및 필터링을 위해 방치하여 시험액으로 하였다. 처리 전 시료의 피크 면적과 처리 후 시료의 피크 면적을 각각 고성능액체크로마토그래피로 검출하여 시료의 피크 면적을 기준으로 실험 결과를 비교하였다. 물에 희석하여 처리하지 않은 원액을 대조군으로 하여 해당 위치에서 시험액의 피크면적(함량) 변화를 비교하여 계수하였다.
폴리펩티드 샘플의 위 및 장 안정성 테스트
번호 W 보유 % X 보유 % I 보유 % O 보유 %
화합물 1 96 0 101 100
화합물 26 100 103 101 102
화합물 27 97 0 100 101
화합물 28 96 0 99 99
EGF 0 0 0 0
참고: W는 인공위액, X는 인공장액, I는 포비돈요오드액, O는 과산화수소액을 나타낸다.
결과: 표 9에 나타난 바와 같이, 4개의 시험 제품(화합물 1, 26, 27 및 28)은 모두 인공 위액(W), 포비돈 요오드 용액(I) 및 과산화수소 용액(O)에서 100% 유지되었으며, 이는 그들이 매우 안정적임을 나타낸다; 화합물 26은 또한 인공 장액(X)에서 매우 안정적이었다; EGF는 위액과 장액 모두에서 유지되지 않아 위액과 장액에서 불안정한 상태였으며, EGF를 포비돈 요오드 용액과 과산화수소수로 소독한 후 외용으로 바르면 EGF도 함께 파괴되었다.
실시예 10: 쥐에서 아스피린 유발 위궤양에 대한 화합물 1의 효과
방법: 어댑티브 피딩(adaptive feeding) 후 SD 쥐를 Excel 기반 완전 무작위화를 통해 대조군, 모델군, 화합물 1(0.3mg/kg)군의 세 군(각 군당 10마리)으로 나누었다. 동물들을 그룹화한 후, 연속 8일 동안 하루에 한 번 상응하는 처리(대조군과 모델군은 동량의 정제수를 투여하고, 화합물 1군은 상응하는 약물을 투여함)를 실시하였다. 투여 후 7일째에, 모든 동물을 24시간 동안 절식시키고 물에 자유롭게 접근시켰다. 8일째, 대조군을 제외한 화합물 1 그룹 및 모델 그룹의 쥐는 화합물 투여(또는 물 투여) 30분 후 모델링을 위해 250 mg/kg 아스피린 용액을 경구 투여하였다. 모델링 4시간 후, 동물을 희생시키고, 분문을 결찰하고, 유문을 폐쇄하고, 위 전체를 제거하였다. 1% 포름알데히드 용액 8 mL를 위강에 주입하고 유문을 결찰한 후 위를 꺼내 즉시 1% 포름알데히드 용액에 담가 고정시켰다. 30분 후 위를 큰 곡률을 따라 절개하여 생리 식염수로 위 내용물을 깨끗이 제거하고 위를 평평하게 한 후 위를 관찰하고 궤양 부위를 측정하기 위해 파노라마 사진을 촬영하였다.
결과: 연속 8일 동안 1일 1회 화합물 1(0.3mg/kg)의 경구 위관영양법은 아스피린으로 유발된 위궤양 모델 쥐의 체중 변화에 명백한 영향을 미치지 않았다. 화합물 1은 아스피린으로 유발된 위궤양 모델 쥐의 위에서 출혈점을 감소시켰고 쥐의 위궤양 부위를 상당히 감소시켰다. 표 10은 쥐에서 아스피린 유도된 위궤양에 대한 화합물 1의 효과를 보여준다.
쥐에서 아스피린 유도된 위궤양에 대한 화합물 1의 효과.
그룹/용량 궤양 면적(mm2)
대조군: 7.42 ± 7.32
모델 그룹: 140.36 ± 82.40##
화합물 1 그룹: 20.55 ± 10.45**
참고: ## p < 0.01, 대조군과 비교; 및 ** p < 0.01, 모델 그룹과 비교,
본 발명에서는 상술한 실시예를 개시하였으나, 본 발명의 실시예는 상기 예시에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 범위 내에서 벗어나지 않는 어떠한 다른 변경, 수정, 대체, 조합 및 단순화는 동등한 대체물이어야 하고, 본 발명의 보호 범위 안에 포함된다.
Sequence Listings <110> SICHUAN GOODDOCTOR PANXI PHARMACEUTICAL CO., LTD. <120> POLYPEPTIDE FOR REPAIRING MUCOSAL DAMAGE OR SKIN WOUNDS AND USE THEREOF <130> Pi22-B275 <141> 2021-07-01 <150> CN202010619687.2 <151> 2020-07-01 <160> 73 <170> SIPOSequenceListing 1 .0 <210> 1 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 1 <400> 1 Pro Ala Ala Glu Pro Val Pro Leu Val Lys Gln Asp 1 5 10 <210> 2 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 2 <400> 2 Gly Ala Ala Glu Pro Val Pro Leu Val Lys Gln Asp 1 5 10 <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 3 <400> 3 Pro Ala Ala Glu Pro Val Pro Leu Val Lys 1 5 10 <210> 4 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 4 <400> 4 Pro Ala Ala Glu Gly Val Pro Leu Val Lys Gln Asp 1 5 10 <210> 5 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 5 <400> 5 Pro Ala Ala Glu Pro Val Gly Leu Val Lys Gln 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<400> 33 Ala Ala Glu Pro Val Pro Leu 1 5 <210> 34 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 34 <400> 34 Pro Ala Ala Glu Pro Val 1 5 <210> 35 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 35 <400> 35 Pro Ala Ala Glu Pro 1 5 <210> 36 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 36 <400> 36 Pro Ala Ala Glu 1 <210> 37 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 37 <400> 37 Ala Ala Glu Pro Val Pro Leu Val Lys Gln Asp 1 5 10 <210> 38 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 38 <400> 38 Glu Pro Val Pro Leu Val Lys Gln Asp 1 5 <210> 39 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 39 <400> 39 Val Pro Leu Val Lys Gln Asp 1 5 <210> 40 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 40 <400> 40 Pro Leu Val Lys Gln Asp 1 5 <210> 41 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 41 <400> 41 Pro Ala Ala Glu Pro Val Pro Ile Val Lys 1 5 10 <210> 42 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 42 <400> 42 Pro Ala Ala Glu Pro Val Pro Val Val Lys 1 5 10 <210> 43 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 43 <400> 43 Pro Ala Ala Glu Pro Val Pro Met Val Lys 1 5 10 <210> 44 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 44 <400> 44 Ala Glu Pro Val Pro 1 5 <210> 45 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 45 <400> 45 Ala Glu Pro Val 1 <210> 46 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 46 <400> 46 Pro Ala Ala Asn Pro Val Pro Leu Val Lys Gln Asp 1 5 10 <210> 47 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 47 <400> 47 Pro Ala Ala Leu Pro Val Pro Leu Val Lys Gln Asp 1 5 10 <210> 48 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 48 <400> 48 Pro Ala Gly Glu Pro Val Pro Leu Val Lys Gln Asp 1 5 10 <210> 49 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 49 <400> 49 Pro Ala Pro Glu Pro Val Pro Leu Val Lys Gln Asp 1 5 10 <210> 50 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 50 <400> 50 Pro Ala Ala Glu Pro Val Pro Leu Val Lys Gln Asn 1 5 10 <210> 51 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 51 <400> 51 Pro Ala Ala Glu Pro Val Pro Leu Val Val Gln Asp 1 5 10 <210> 52 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 52 <400> 52 Pro Ala Ala Glu Pro Val Pro Val Val Lys Gln Asp 1 5 10 <210> 53 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 53 <400> 53 Pro Ala Ala Glu Pro Val Pro Ile Val Lys Gln Asp 1 5 10 <210> 54 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 54 <400> 54 Pro Ala Ala Glu Pro Val Pro Met Val Lys Gln Asp 1 5 10 <210> 55 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 55 <400> 55 Pro Leu Ala Glu Pro Val Pro Leu Val Lys Gln Asp 1 5 10 <210> 56 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 56 <400> 56 Pro Ile Ala Glu Pro Val Pro Leu Val Lys Gln Asp 1 5 10 <210> 57 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 57 <400> 57 Pro Ala Ala Glu Pro Val Pro Leu Val Lys Glu Asp 1 5 10 <210> 58 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 58 <400> 58 Pro Ala Ala Glu Pro Val Pro Leu Val Lys Asn Asp 1 5 10 <210> 59 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 59 <400> 59 Pro Ala Ala Glu Pro Val Pro Leu Val Lys Asp Asp 1 5 10 <210> 60 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 60 <400> 60 Pro Ala Ala Glu Pro Val Pro Leu Val Lys Gln Glu 1 5 10 <210> 61 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 61 <400> 61 Pro Ala Leu Glu Pro Val Pro Leu Val Lys Gln Asp 1 5 10 <210> 62 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 62 <400> 62 Pro Ala Ile Glu Pro Val Pro Leu Val Lys Gln Asp 1 5 10 <210> 63 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 63 <400> 63 Pro Ala Ala Glu Pro Val Pro Leu Leu Lys Gln Asp 1 5 10 <210> 64 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 64 <400> 64 Pro Ala Ala Glu Pro Val Pro Leu Ile Lys Gln Asp 1 5 10 <210> 65 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 65 <400> 65 Pro Ala Ala Glu Pro Val Pro Leu Met Lys Gln Asp 1 5 10 <210> 66 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 66 <400> 66 Pro Ala Ala Glu Pro Val Pro Leu Val Arg Gln Asp 1 5 10 <210> 67 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 67 <400> 67 Pro Ala Ala Val Pro Val Pro Leu Val Lys Gln Asp 1 5 10 <210> 68 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 68 <400> 68 Val Pro Leu Val Lys Gln Asp 1 5 <210> 69 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 69 <400> 69 Gly Ala Ala Val Pro Val Pro Leu Val Lys Gln Asp 1 5 10 <210> 70 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 70 <400> 70 Gly Ala Gly Val Pro Val Pro Leu Val Lys Gln Asp 1 5 10 <210> 71 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 71 <400> 71 Gly Ala Gly Val Gly Val Pro Leu Val Lys Gln Asp 1 5 10 <210> 72 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 72 <400> 72 Pro Ala Ala Glu Pro Val Ala Phe Val Lys Gln Asp 1 5 10 <210> 73 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence of Compound 73 <400> 73 Val Pro Leu Val 1

Claims (24)

  1. 다음 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염:
    H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Val-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-OH (I)
    여기서
    Xaa1은 프롤린(Pro), 글리신(Gly), 알라닌(Ala)이거나 또는 없거나;
    Xaa2는 알라닌(Ala), 류신(Leu), 이소류신(Ile), 글리신(Gly), 시스테인(Cys), 세린(Ser)이거나 또는 없거나;
    Xaa3은 알라닌(Ala), 프롤린(Pro), 글리신(Gly), 류신(Leu), 이소류신(Ile), 시스테인(Cys), 세린(Ser)이거나 또는 없거나;
    Xaa4는 글루탐산(Glu), 글루타민(Gln), 아스파라긴산(Asp), 아스파라긴(Asn), 류신(Leu), 이소류신(Ile), 발린(Val)이거나 또는 없거나;
    Xaa5는 프롤린(Pro), 글리신(Gly), 알라닌(Ala), 발린(Val)이거나 또는 없거나;
    Xaa6은 프롤린(Pro), 글리신(Gly) 또는 알라닌(Ala)이고;
    Xaa7은 류신(Leu), Phe, 발린(Val) , 알라닌(Ala), 티로신(Tyr), 글루탐산(Glu), 리신(Lys), 아스파라긴산(Asp), 이소류신(Ile), 메티오닌(Met)이거나 또는 없거나;
    Xaa8은 발린(Val) , 류신(Leu), 글루타민(Gln), 이소류신(Ile), 메티오닌(Met)이거나 또는 없거나;
    Xaa9는 리신(Lys), 아르기닌(Arg), 히스티딘(His), 아스파라긴산(Asp), 발린(Val)이거나 또는 없거나;
    Xaa10은 글루탐산(Glu), 글루타민(Gln), 아스파라긴산(Asp), 아스파라긴(Asn)이거나 또는 없거나; 및
    Xaa11은 글루탐산(Glu), 아스파라긴산(Asp), 아스파라긴(Asn), 글루타민(Gln)이거나 또는 없고,
    단, Xaa1, Xaa2, Xaa3, Xaa4, Xaa5, Xaa6, Xaa7, Xaa8, Xaa9, Xaa10 및 Xaa11 중 최대 9개는 없음.
  2. 제1항에 있어서, Xaa5가 프롤린(Pro)인 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염.
  3. 제1항에 있어서, Xaa6이 프롤린(Pro)인 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염.
  4. 제1항에 있어서, Xaa7이 류신(Leu)인 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염.
  5. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 것인 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염:
    H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Pro-Val-Pro-Leu-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-OH (II),
    여기서
    Xaa1은 프롤린(Pro), 글리신(Gly), 알라닌(Ala)이거나 또는 없거나;
    Xaa2는 알라닌(Ala), 류신(Leu), 이소류신(Ile), 글리신(Gly), 시스테인(Cys), 세린(Ser)이거나 또는 없거나;
    Xaa3은 알라닌(Ala), 프롤린(Pro), 글리신(Gly), 류신(Leu), 이소류신(Ile), 시스테인(Cys), 세린(Ser)이거나 또는 없거나;
    Xaa4는 글루탐산(Glu), 글루타민(Gln), 아스파라긴산(Asp), 아스파라긴(Asn), 류신(Leu), 이소류신(Ile), 발린(Val)이거나 또는 없거나;
    Xaa8은 발린(Val), 류신(Leu), 글루타민(Gln), 이소류신(Ile), 메티오닌(Met)이거나 또는 없거나;
    Xaa9는 리신(Lys), 아르기닌(Arg), 히스티딘(His), 아스파라긴산(Asp), 발린(Val)이거나 또는 없거나;
    Xaa10은 글루탐산(Glu), 글루타민(Gln), 아스파라긴산(Asp), 아스파라긴(Asn)이거나 또는 없거나; 및
    Xaa11은 글루탐산(Glu), 아스파라긴산(Asp), 아스파라긴(Asn), 글루타민(Gln)이거나 또는 없음.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 (II)에서 Xaa1은 프롤린(Pro)이거나 또는 없고; 바람직하게는 프롤린(Pro)인 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 (II)에서 Xaa2는 알라닌(Ala)이거나 또는 없고; 바람직하게 알라닌(Ala)인 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 (II)에서 Xaa3은 알라닌(Ala), 글리신(Gly)이거나 또는 없고; 바람직하게 알라닌(Ala)인 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 (II)의 Xaa4가 글루탐산(Glu), 글루타민(Gln), 아스파라긴산(Asp)이거나 또는 없고; 바람직하게는 글루탐산(Glu) 또는 글루타민(Gln)인 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 (II)에서 Xaa8은 발린(Val)이거나 또는 없고; 바람직하게는 발린(Val)인 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 (II)에서 Xaa9는 리신(Lys), 아르기닌(Arg)이거나 또는 없고; 바람직하게는 리신(Lys) 또는 없는 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 (II)에서 Xaa10이 글루탐산(Glu), 글루타민(Gln)이거나 또는 없고; 바람직하게는 글루타민(Gln)인 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 (II)에서 Xaa11이 아스파라긴산(Asp)이거나 또는 없고; 바람직하게는 아스파라긴산(Asp)인 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 (II)에서 Xaa1, Xaa2, Xaa3 및 Xaa4 중 하나가 없거나; 또는 화학식 (I) 또는 (II)에서 Xaa1, Xaa2, Xaa3 및 Xaa4 중 2개가 없거나; 또는 화학식 (I) 또는 (II)에서 Xaa1, Xaa2, Xaa3 및 Xaa4 중 3개가 없거나; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 Xaa1, Xaa2, Xaa3 및 Xaa4가 모두 없는 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 (II)에서 Xaa8, Xaa9, Xaa10 및 Xaa11 중 하나가 없거나; 또는 화학식 (I) 또는 (II)에서 Xaa8, Xaa9, Xaa10 및 Xaa11 중 2개가 없거나; 또는 화학식 (I) 또는 (II)에서 Xaa8, Xaa9, Xaa10 및 Xaa11 중 3개가 없거나; 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 Xaa8, Xaa9, Xaa10 및 Xaa11이 모두 없는 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염.
  16. 제1항에 있어서, 다음에서 선택되는 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염:
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 1)
    Gly-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 2)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys (화합물 3)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Gly-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 4)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Gly-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 5)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Gly-Ala-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 6)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Gly-Val-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 7)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Gly-Val-Gly-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 8)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Gly-Val-Gly-Leu (화합물 9)
    Pro-Ala-Ala-Gln-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 10)
    Pro-Ala-Ala-Asp-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 11)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Phe-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 12)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Tyr-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 13)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Gly-Leu-Val-Lys (화합물 14)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Gly-Val-Val-Lys (화합물 15)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Ala-Leu-Val-Lys (화합물 16)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Ala-Val-Val-Lys (화합물 17)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Ala-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 18)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Ala-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 19)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Ala-Val-Ala-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 20)
    Ala-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 21)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Phe-Val-Lys (화합물 22)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Tyr-Val-Lys (화합물 23)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Gly-Phe-Val-Lys (화합물 24)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Ala-Phe-Val-Lys (화합물 25)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu (화합물 26)
    Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 27)
    Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 28)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro (화합물 29)
    Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu (화합물 30)
    Glu-Pro-Val-Pro-Leu (화합물 31)
    Pro-Val-Pro-Leu (화합물 32)
    Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu (화합물 33)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val (화합물 34)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro (화합물 35)
    Pro-Ala-Ala-Glu (화합물 36)
    Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 37)
    Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 38)
    Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 39)
    Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 40)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Ile-Val-Lys (화합물 41)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Val-Val-Lys (화합물 42)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Met-Val-Lys (화합물 43)
    Ala-Glu-Pro-Val-Pro (화합물 44)
    Ala-Glu-Pro-Val (화합물 45)
    Pro-Ala-Ala-Asn-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 46)
    Pro-Ala-Ala-Leu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 47)
    Pro-Ala-Gly-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 48)
    Pro-Ala-Pro-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 49)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-leu-Val-Lys-Gln-Asn (화합물 50)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-leu-Val-Val-Gln-Asp (화합물 51)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Val-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 52)
    Pro-Ala -Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Ile-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 53)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Met-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 54)
    Pro-Leu-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 55)
    Pro-Ile-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 56)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Glu-Asp (화합물 57)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Asn-Asp (화합물 58)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Asp-Asp (화합물 59)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Glu (화합물 60)
    Pro-Ala-Leu-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 61)
    Pro-Ala-Ile-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 62)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Leu-Lys-Gln-Asp (화합물 63)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Ile-Lys-Gln-Asp (화합물 64)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Met-Lys-Gln-Asp (화합물 65)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Arg-Gln-Asp (화합물 66)
    Pro-Ala-Ala-Val-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 67)
    Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 68)
    Gly-Ala-Ala-Val-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 69)
    Gly-Ala-Gly-Val-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 70)
    Gly-Ala-Gly-Val-Gly-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 71)
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Ala-Phe-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 72)
    Val-Pro-Leu-Val (화합물 73).
  17. 제6항에 있어서, 다음에서 선택되는 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염:
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 1);
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys (화합물 3);
    Pro-Ala-Ala-Gln-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 10);
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu (화합물 26);
    Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 27);
    Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu (화합물 30);
    Glu-Pro-Val-Pro-Leu (화합물 31);
    Pro-Val-Pro-Leu (화합물 32);
    Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 28);
    Pro-Ala-Ala-Asp-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 11);
    Pro-Ala-Gly-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 48);
    Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Glu-Asp (화합물 57); 또는
    Glu-Pro-Val-Pro-Leu-Val-Lys-Gln-Asp (화합물 38).
  18. 피부 상처 또는 점막 손상(mucosal injuries)을 복구하기 위한 약제의 제조에 있어 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염의 용도
  19. 줄기세포의 증식 및 분화를 조절하기 위한 약제의 제조에 있어 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염의 용도
  20. 제18항에 있어서, 상기 점막 손상(mucosal injuries)은 소화계(digestive system) 또는 호흡계(respiratory system)와 같은 공동(cavity)의 점막 손상인 용도
  21. 제20항에 있어서, 상기 소화계의 점막 손상은 구강, 식도 및 위장관 질환과 관련되고, 상기 구강 질환(oral diseases)은 구강궤양(oral ulcer), 구내염(stomatitis), 치은염(gingivitis), 치주염(periodontitis) 등을 포함하며; 상기 식도 질환(esophageal diseases)은 식도염(esophagitis), 식도 궤양(esophageal ulcer) 등을 포함하며; 상기 위장관 질환(gastrointestinal diseases)은 만성 위염(chronic gastritis), 만성 위축성 위염(chronic atrophic gastritis), 급성 위염(acute gastritis), 위십이지장 궤양(gastroduodenal ulcer), 기능성 위장관 질환(functional gastrointestinal diseases), 소화불량(dyspepsia), 전암성 병변(precancerous lesions), 소화기계 종양(digestive system tumors), 위장관 출혈(gastrointestinal bleeding), 위식도 역류질환(gastroesophageal reflux disease), 급성 및 만성 장염(acute and chronic enteritis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn’s disease) 및 방사선 요법 및/또는 화학 요법으로 인한 점막 손상(mucosal injuries)을 포함하며; 및
    상기 피부 상처(skin wounds)는 표피 염증(epidermal inflammation), 기계적 및 외과적 상처(mechanical and surgical wound), 화상 및 열상(burns and scalds), 궤양(ulcers), 누공(fistulas), 욕창(bedsores) 및 방사선 요법 및/또는 화학 요법으로 인한 피부 손상(skin injuries)과 같은 질병 관련 것인 용도
  22. 제20항에 있어서, 상기 소화계의 점막 손상은 자극성 물질 또는 약물 또는 스트레스 상태에 의한 점막 손상인 용도
  23. 위장병을 예방, 완화 또는 치료하거나 염증성 부종을 제거하기 위한 약제의 제조에 있어 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염의 용도
  24. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 생리학적으로 적합한 염 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물, 식품 조성물, 건강 관리 또는 화장품 조성물 또는 상품 조성물.



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