JP2023531282A

JP2023531282A - 粘膜損傷又は皮膚創傷を修復するポリペプチド及びその使用

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Publication number: JP2023531282A
Application number: JP2022580465A
Authority: JP
Inventors: ジェン、フーノン
Original assignee: SICHUAN GOODDOCTOR PANXI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SICHUAN GOODDOCTOR PANXI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2020-07-01
Filing date: 2021-07-01
Publication date: 2023-07-21
Also published as: AU2021302188A1; US20230295233A1; IL299498A; WO2022002186A1; CN113880915A; CA3184710A1; TW202202515A; CN116133673A; KR20230031898A; EP4177259A1; CN113880915B

Abstract

本発明は、粘膜損傷又は皮膚創傷を修復するための新規なポリペプチド及びその使用に関し、本発明のポリペプチドは、従来のポリペプチドと相同性がなく、また、体内及び体外でいずれも安定に存在可能であり、幹細胞の増殖及び分化を調節制御して粘膜損傷又は皮膚創傷を修復する効果を有する。さらに、前記新規なポリペプチドの、幹細胞の増殖及び分化を調節制御することによって粘膜損傷又は皮膚創傷を修復する使用、及び胃腸疾患を予防、軽減又は治療するための使用に関する。【選択図】図１

Description

本発明は、粘膜損傷又は皮膚創傷を修復するための新規なポリペプチド及びその使用に関し、本発明のポリペプチドは、従来のポリペプチドと相同性がないとともに、体内及び体外のいずれでも安定的に存在可能であり、幹細胞の増殖及び分化を調節制御し、粘膜損傷又は皮膚損傷を修復する効果を有し、本発明は、さらに前記新規なポリペプチドの、幹細胞増殖及び分化を調節制御することによって粘膜損傷又は皮膚創傷を修復するための使用、及び胃腸疾患を予防、軽減又は治療するための使用に関する。

皮膚創傷及び／又は粘膜損傷は、多くの疾患に共通する病理学的特徴である。皮膚創傷又は皮膚損傷は、外科手術、外力、熱、電流、化学物質、低温などの外因性致傷要因、及び局所血液供給障害などの生体内因性要因等の作用による正常な皮膚（組織）の損害を指す。皮膚損傷は、皮膚完全性への破壊及び一定量の正常組織の喪失を伴うことが多く、同時に皮膚の正常な機能が損なわれ、傷口又は創傷とも呼ばれる。現在、塩基性線維芽細胞成長因子、上皮成長因子、血小板成長因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子及び成長ホルモン等のタンパク質／ポリペプチドを含む薬物は、明らかな創面修復、スキンケア、シワ防止及び抗老化の作用を有するが、これらのタンパク質／ポリペプチド薬物は、アミノ酸配列が長いため、製造コストが高く、安定性が悪いなどの欠点を有するので、用途が制限されている。

ヒト粘膜とは、呼吸器系、消化器系、泌尿生殖器系等の空洞又は嚢状筋肉質器官の内層を指し、皮膚に次ぐ人体の２番目のバリアであり、口腔、喉、気管、食道、胃、腸、膣、膀胱等を含み、これらの臓器の管壁又は嚢壁はいずれも共通した層形成規則を有し、また、それらの機能に適した特徴を有し、それらの胚由来、組織構造、病理学的過程、臨床症状、アフターケア等がいずれも共通した特徴を有する。

慢性胃炎は、胃粘膜慢性炎症の１種であり、消化器科で一般的にかつ発し頻度の高い疾患であり、臨床的には、様々な原因による胃粘膜慢性炎症（すなわち、病理学的に単核球及びリンパ球の浸潤として現れる）及び（又は）腺萎縮性病変は、慢性胃炎と呼ばれる。胃粘膜上皮及び腺の萎縮を特徴とする慢性萎縮性胃炎（ｃｈｒｏｎｉｃａｔｒｏｐｈｉｃｇａｓｔｒｉｆｉｓ，ＣＡＧ）は、潜行性に発症し、病気の経過が長く、症状に非特異的であり、治癒が困難であり、慢性胃炎の１１％～３１％を占め、中高齢者に多発し、発病は、年齢にある程度関連するが、性別とは無関係であり、発病が遅くて病気が長引いて治りにくく、治療が難しい。慢性萎縮性胃炎は、胃癌の発生及び進行の重要な段階であり、胃の前癌病変と見なされ、１９７８年、世界保健機関（ＷＨＯ）によりＣＡＧが前癌状態とされており、偽幽門腺化生及び腸上皮化生、又は異形成段階等の前癌病変が伴うことが多い。特に、びまん性腸上皮化生又は異形成が伴うものは、さらに癌になる可能性が高く、業界のほとんどの専門家は、慢性表在性胃炎、萎縮性胃炎、腸上皮化生、異形成、腸型胃癌という進行パターンに賛成した。このため、早期かつ正確な診断及び治療は、慢性萎縮性胃炎患者に対して重要である。現在、この病気の治療は、現代医学では主に症状改善、手術介入であり、腺萎縮、腸化生に関してはまだ良い解決策がない。ＣＡＧは、慢性胃炎から胃癌に変化する重要な段階であり、ＣＡＧの積極的な治療は、癌の予防、胃癌発病率の低下に対して非常に重要である。萎縮性胃炎の有効な治療方法を求めることは、胃癌をより良く予防するための重要な対策の１つである。

粘膜組織の損傷は、臨床的には、慢性胃炎及び消化管潰瘍等の胃腸管疾患を引き起こす。粘膜上皮の修復には、レスティテューション（ｒｅｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）及び再生（ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ又はｒｅｎｅｗａｌ）の２種類の異なるメカニズムがある（Ｃｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８，１５，３１３３－３１４４）。修復または回復は、一般的に損傷後の数分間以内に始まり、細胞移動により表在性病変が迅速に修復される。再生とは、幹細胞及び前駆細胞の分化及び増殖による継続的な再生であり、数日～数か月継続する。

上皮成長因子（ＥＧＦ）は、５３個のアミノ酸残基からなるポリペプチドであり、様々な組織器官及び体液の中に広く存在し、上皮細胞の増殖を促進することで皮膚を保護する作用を有する。上皮成長因子は、主に皮膚組織細胞の増殖及び成長を促進し、新たに成長した細胞が、老化した細胞に取って代わり、抗老化及びスキンケア等の機能を有する。上皮成長因子は、創面修復作用を有すると報告されており、皮膚創面に対して消毒、創傷清拭が必要である場合、ヨウ素又は過酸化水素水を含有する消毒剤が使用されるので、ＥＧＦは、この条件下では不安定となる。成長因子は、胃腸吻合部の癒合に関連する（Ｊ．ＳｕｒｇｉｃａｌＲｅｓ．２０１４；１７：２０２－２１０）が、ＥＧＦは、胃腸経口投与される場合、体内に入った後に分解され、治療効果が得られない。

従って、体内及び体外で安定しており、皮膚及び／又は粘膜損傷、特に胃腸管粘膜損傷を治療するためのペプチド類物質が必要とされている。

従来技術における不足及び欠陥を解消するために、本発明の目的は、新規なポリペプチドを提供することにある。

第１の態様において、本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に許容される塩を提供する。
Ｈ－Ｘａａ_１－Ｘａａ_２－Ｘａａ_３－Ｘａａ_４－Ｘａａ_５－Ｖａｌ－Ｘａａ_６－Ｘａａ_７－Ｘａａ_８－Ｘａａ_９－Ｘａａ_１０－Ｘａａ_１１－ＯＨ（Ｉ）
［式中、
Ｘａａ_１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ又は欠失である。
Ｘａａ_２は、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｓｅｒ又は欠失である。
Ｘａａ_３は、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｃｙｓ、Ｓｅｒ又は欠失である。
Ｘａａ_４は、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ又は欠失である。
Ｘａａ_５は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ又は欠失である。
Ｘａａ_６は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ又はＡｌａである
Ｘａａ_７は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ又は欠失である。
Ｘａａ_８は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｇｌｎ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ又は欠失である。
Ｘａａ_９は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｖａｌ又は欠失である。
Ｘａａ_１０は、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ又は欠失である。及び
Ｘａａ_１１は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ又は欠失である。
その条件は、Ｘａａ_１、Ｘａａ_２、Ｘａａ_３、Ｘａａ_４、Ｘａａ_５、Ｘａａ_７、Ｘａａ_８、Ｘａａ_９、Ｘａａ_１０及びＸａａ_１１のうち、最大９個が欠失である。］

１つの実施態様において、Ｘ_ａａ５は、Ｐｒｏである。

１つの実施態様において、Ｘ_ａａ６は、Ｐｒｏである。

１つの実施態様において、Ｘ_ａａ７は、Ｌｅｕである。

１つの実施態様において、式（Ｉ）化合物は、下記の式（ＩＩ）の構造を有する。
Ｈ－Ｘａａ_１－Ｘａａ_２－Ｘａａ_３－Ｘａａ_４－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｘａａ_８－Ｘａａ_９－Ｘａａ_１０－Ｘａａ_１１－ＯＨ（ＩＩ）
［式中、
Ｘａａ_１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ又は欠失である。
Ｘａａ_２は、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｓｅｒ又は欠失である。
Ｘａａ_３は、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｃｙｓ、Ｓｅｒ又は欠失である。
Ｘａａ_４は、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ又は欠失である。
Ｘａａ_８は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｇｌｎ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ又は欠失である。
Ｘａａ_９は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｖａｌ又は欠失である。
Ｘａａ_１０は、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ又は欠失である。及び
Ｘａａ_１１は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ又は欠失である。］

１つの実施態様において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）におけるＸａａ_１は、Ｐｒｏ又は欠失であり、好ましくは、Ｐｒｏである。

１つの実施態様において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）におけるＸａａ_２は、Ａｌａ又は欠失であり、好ましくは、Ａｌａである。

１つの実施態様において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）におけるＸａａ_３は、Ａｌａ、Ｇｌｙ又は欠失であり、好ましくは、Ａｌａである。

１つの実施態様において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）におけるＸａａ_４は、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ又は欠失であり、好ましくは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＧｌｎである。

１つの実施態様において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）におけるＸａａ_８は、Ｖａｌ又は欠失であり、好ましくは、Ｖａｌである。

１つの実施態様において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）におけるＸａａ_９は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ又は欠失であり、好ましくは、Ｌｙｓ又は欠失である。

１つの実施態様において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）におけるＸａａ_１０は、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ又は欠失であり、好ましくは、Ｇｌｎである。

１つの実施態様において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）におけるＸａａ_１１は、Ａｓｐ又は欠失であり、好ましくは、Ａｓｐである。

１つの実施態様において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）におけるＸａａ_１、Ｘａａ_２、Ｘａａ_３及びＸａａ_４のうちの１つは欠失であるか、あるいは、２つは欠失であるか、あるいは、３つは欠失であるか、あるいは、全部欠失である。

１つの実施態様において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）におけるＸａａ_８、Ｘａａ_９、Ｘａａ_１０及びＸａａ_１１のうちの１つは欠失であるか、あるいは、２つは欠失であるか、あるいは、３つは欠失であるか、あるいは、全部欠失である。

１つの実施態様において、前記化合物は、本発明の化合物１～７３のいずれかから選ばれる。

１つの実施態様において、前記化合物は、以下の化合物から選ばれる。
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物１）、
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ（化合物３）、
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物１０）、
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ（化合物２６）、
Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物２７）、
Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ（化合物３０）、
Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ（化合物３１）、
Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ（化合物３２）、
Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物２８）、
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｐ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物１１）、
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物４８）、
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ａｓｐ（化合物５７）、又は
Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物３８）。

便宜上、本願において、本発明の化合物を説明する際に、左側のＨ及び右側のＯＨは省略される。

１つの実施態様において、前記化合物は、Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物１）である。

第２の態様において、本発明は、粘膜損傷を修復する方法を提供し、前記方法は、被験者に対して本発明の化合物又はその生理学的に許容される塩に投与するか、あるいは損傷した粘膜を本発明の化合物又はその生理学的に許容される塩に接触させることを含む。１つの実施態様において、前記修復は、幹細胞の増殖及び分化を調節制御することによって行われる。

１つの実施態様において、前記粘膜損傷は、消化器系、呼吸器系等の管内粘膜損傷である。

消化器系粘膜損傷は、口腔、食道、胃腸疾患に関連し、前記口腔疾患は、口腔潰瘍、口内炎、歯肉炎、歯周炎等を含み、前記食道疾患は、食道炎、食道潰瘍等を含む。前記胃腸疾患は、慢性胃炎、慢性萎縮性胃炎、急性胃炎、胃十二指腸潰瘍、機能性胃腸疾患、消化不良、前癌病変、消化器系腫瘍、胃腸管出血、症候性胃食道逆流症、急性／慢性腸炎、潰瘍性結腸炎、クローン氏病及び放射線治療／化学治療による粘膜損傷を含むが、これらに限られない。

好ましい実施態様において、前記消化管粘膜は、胃粘膜及び腸粘膜を含む。好ましい実施態様において、慢性胃炎は、慢性萎縮性胃炎を含む。好ましい実施態様において、前記粘膜損傷は、刺激性物質又は薬物、ストレス状態における胃粘膜損傷である。前記刺激性物質は、例えば塩酸、エタノール又はアルコール等であり、前記薬物は、例えば非ステロイド性抗炎症薬物であるアスピリン又はインドメタシン等である。

本発明は、消化管疾患を予防、軽減又は治療するか、あるいは炎症性水腫を解消する方法を提供し、前記方法は、本発明の化合物又はその生理学的に許容される塩を被験者に投与することを含む。前記消化管疾患は、口腔、食道、胃腸疾患に関連し、前記口腔疾患は、口腔潰瘍、口内炎、歯肉炎、歯周炎等を含み、前記食道疾患は、食道炎、食道潰瘍等を含み、前記胃腸疾患は、慢性胃炎、慢性萎縮性胃炎、急性胃炎、胃十二指腸潰瘍、機能性胃腸疾患、消化不良、前癌病変、消化器系腫瘍、胃腸管出血、症候性胃食道逆流症、急性／慢性腸炎、潰瘍性結腸炎、クローン氏病及び放射線治療／化学治療による粘膜損傷を含むが、これらに限られない。１つの実施態様において、前記消化管疾患の予防、軽減又は治療は、幹細胞の増殖及び分化を調節制御することによって行われる。前記方法は、本発明の化合物又はその生理学的に許容される塩によって、胃粘膜又は腸粘膜等の消化管粘膜を保護する作用を有し、あるいは、胃粘膜又は腸粘膜等の消化管粘膜の損傷を修復することによって胃腸疾患を予防、軽減又は治療する作用を果たす。

本発明は、粘膜又は皮膚創面を修復する方法を提供し、前記方法は、本発明の化合物又はその生理学的に許容される塩を被験者に投与することを含む。１つの実施態様において、前記粘膜又は皮膚創面の修復は、幹細胞の増殖及び分化を調節制御することを含む。

上述した本発明の方法において、本発明の化合物又はその生理学的に許容される塩は、経口、注射、皮下等の方式により投与される。

第３の態様において、本発明は、皮膚創傷を修復する方法を提供し、前記方法は、皮膚創傷を本発明の化合物又はその生理学的に許容される塩に接触させることを含む。好ましい実施態様において、前記皮膚創傷は、表皮炎症、機械及び手術による創傷、火傷及び熱傷、潰瘍、瘻管、褥瘡、放射線治療／化学治療による皮膚損傷に関連するが、これらに限られない。１つの実施態様において、前記皮膚創傷は、外科手術、外力、熱、電流、化学物質、低温などの外因性致傷要因、及び局所血液供給障害などの生体内因性要因等の作用による正常皮膚への損害を指す。１つの実施態様において、前記皮膚創傷は、皮膚完全性への破壊及び一定量の正常組織の喪失が伴う。もう１つの実施態様において、前記皮膚創傷は、皮膚の正常な機能の損傷を含む。１つの実施態様において、前記皮膚創傷の回復は、幹細胞の増殖及び分化を調節制御することによって行われる。

本発明は、ＨａＣＡＴ細胞の増殖を促進する方法を提供し、前記方法は、前記細胞を本発明の化合物又はその生理学的に許容される塩に接触させることを含む。

第４の態様において、本発明は、損傷した血管を再生させる方法を提供し、前記方法は、損傷した血管を本発明の化合物又はその生理学的に許容される塩に接触させることを含む。好ましい実施態様において、前記損傷した血管は、消化管粘膜損傷及び皮膚創傷による血管損傷を含む。

第５の態様において、本発明は、薬物、食品、サプリメント又は化粧品、日用品組成物を提供し、前記組成物は、本発明の化合物又はその生理学的に許容される塩及び生理学的に許容される担体を含む。１つの実施態様において、前記生理学的に許容される担体は、薬学的に許容される担体又は化粧品的に許容される担体を含む。前記薬物、食品、サプリメント又は化粧品、日用品組成物は、製剤学又は化粧品の一般的な技術により製造することができ、活性成分としての本発明の化合物を担体と混合し、一般的な技術により所望の剤形に作製することを含む。必要に応じて、本発明の組成物を経口投与製剤、粘膜投与製剤、注射製剤、吸入製剤及び外用製剤に作製することができる。

本発明のポリペプチドは、従来のポリペプチドと相同性がなく、人工ポリペプチドの合成による高純度のポリペプチドの取得を容易にし、上皮成長因子ポリペプチドと比べて、本発明のポリペプチドは、最大１２個のアミノ酸残基のみからなるので、体内で安定しており、また、本発明のポリペプチドは、幹細胞の増殖及び分化を促進することができ、特に、胃腸オルガノイドの増殖及び分化を促進し、胃上皮幹細胞の増殖及び分化に関与してそれを調節制御することができ、胃腸幹細胞、表皮幹細胞損傷を修復することができ、慢性胃炎及び消化管潰瘍などの胃腸疾患の病理学的進行を顕著に軽減し、炎症性水腫を解消し、消化管粘膜損傷の修復及び皮膚創傷の修復を促進し、創面癒合時間を短縮し、免疫機能を調節する等作用を有する。なお、本発明のポリペプチドは、表皮創面に適用される際に、たとえヨウ素製剤又は過酸化水素水により消毒された後でも機能でき、あるいは人工胃液、人工腸液等においても安定して存在でき、これに対し、上皮成長因子は、表皮に適用される場合、ヨウ素製剤又は過酸化水素水により消毒された後に構造が破壊され、機能できなくなる。

図１は、ポリペプチドの固相合成工程の概略図を示す。図２は、化合物１の、エタノールにより胃潰瘍が誘発されたマウスに対する抗潰瘍作用を示す。図３は、化合物１の、胃腸オルガノイドの増殖及び分化を促進する結果を示す。図４は、化合物１の、胃腸オルガノイドの分化を促進する結果を示す。図５は、化合物１の、慢性萎縮性胃炎マウスに対する治療作用を示す。図６は、化合物１の、慢性萎縮性胃炎ラット胃上皮幹細胞に対する影響を示す。図７は、化合物１の、慢性萎縮性胃炎ラットに対する治療作用を示す。図８は、化合物１の、ＨａＣＡＴ細胞の増殖に対する促進作用を示す。図９は、ゼブラフィッシュの腸下血管面積解析部位の概略図を示す。図１０は、本発明の化合物で処理されたゼブラフィッシュ腸下血管面積の模式図を示す。図１１は、本発明の化合物で処理されたゼブラフィッシュの腸下血管分枝数を示す。

用語「生理学的に許容される塩」とは、生理学的に相溶して（すなわち、薬理学的に許容される）本発明の化合物が投与される個体に対してほどんど無毒な塩の形態を指す。本発明の化合物の生理学的に許容される塩は、適宜かつ無毒な有機又は無機酸又は無機アルカリで形成される一般的かつ化学量論の酸付加塩又は塩基付加塩を含む。

用語「被験者」とは、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。具体的に、用語「被験者」は、皮膚創傷及び／又は粘膜損傷を有する哺乳類又はヒトを指す。当業者であれば、本発明の皮膚創傷及び／又は粘膜損傷の修復は、エステ目的（すなわち、非治療目的）及び治療目的で投与されてもよいと理解され得る。このため、本願の用語「皮膚損傷」は、例えばシワ（例えば、紫外線照射によるシワ）、皮膚紋様、ひび、腫れ物、大きい毛穴（例えば、汗腺管、皮脂腺又は毛包などの付属構造に関連）、あるいは不平坦又は粗さ、弾性を失った皮膚（機能性皮膚弾性タンパク質喪失及び／又は失活）、下垂（目及び下顎浮腫を含む）、皮膚硬度喪失、皮膚のハリの喪失、皮膚変形後の回復能力喪失、変色（目のくまを含む）、シミ及びヘルペス、血色の悪さ、寿斑及び雀斑などの色素過量皮膚領域、角質物、異常の分化、過度な角質化、弾性組織変性、コラーゲンの破壊、及び皮膚角質、真皮、表皮層、皮膚血管系（例えば、毛細血管拡張又は多分岐血管）、及び皮下組織を含み、特に、皮膚近傍の皮下組織におけるその他の組織変化を含む。

以下、具体的な試験を組み合わせて本発明を説明するが、本発明の保護範囲はこれにより制限されない。

［表１］本明細書で使用される試薬、溶媒の英語名又は略称

実施例１：ポリペプチドの化学合成
ポリペプチド化合物の合成において、一般的な固相合成方法が採用され、樹脂の膨潤、置換、脱保護、洗浄、アミノ酸溶解、アミノ酸活性化及び縮合過程、洗浄、再脱保護の複数の循環過程、及び最後の分解及び側鎖脱保護を行う。

ポリペプチドの固相合成工程の概略図を図１に示す。図１において、Ｃｌ－２－Ｃｌ－Ｒｅｓｉｎは、２－クロロトリチルクロリド樹脂（２－ＣｈｌｏｒｏｔｒｉｔｙｌＣｈｌｏｒｉｄｅＲｅｓｉｎ）を表し、Ｆｍｏｃ－Ａａ（ｎ）等は、９－フルオレニルメトキシカルボニル基のアミノ酸を表し、ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＣＭは、ジクロロメタンであり、ＰＩＰは、ピペリジンであり、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり、ＨＯＢｔは、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、ＤＩＣは、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミドであり、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、ＴＩＰＳは、トリイソプロピルシランである。

以下、化合物１（Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ）を例として、化合物１の合成及び精製方法を示し、前記方法は、以下の工程を含む。
工程１全保護ペプチド樹脂の製造
工程２切断、脱保護
工程３精製（塩置換）凍結乾燥

工程１全保護ペプチド樹脂の製造
（１）樹脂の膨潤
２．０１９２ｇの２－ＣｈｌｏｒｏｔｒｉｔｙｌＣｈｌｏｒｉｄｅＲｅｓｉｎ（Ｓ＝０．７３ｍｍｏｌ／ｇ）を秤量し、篩プレート付きの合成管に添加し、ジクロロメタン４０ｍｌで３０ｍｉｎ膨潤させ、吸引ろ過してジクロロメタンを除去した。
（２）Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－樹脂の製造
樹脂：Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ：ＤＩＰＥＡ＝１：１．５：１．６５のモル比でそれぞれＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、ＤＩＰＥＡを秤量し、ジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ、合成管中に添加した。室温で１～３時間Ｎ_２バブリングして振とうし、反応液中にメタノール２ｍｌを直接に添加して３０ｍｉｎ密閉した。その後、それぞれジメチルホルムアミドで４回洗浄し（２５ｍｌ／回）、樹脂を吸引乾燥させた。
（３）Ｆｍｏｃ保護基の脱去
反応器に２０％ピペリジン－ＤＭＦ（ｖ／ｖ）溶液２０ｍｌを添加し、２０ｍｉｎＮ_２バブリングして反応させ、吸引乾燥させ、その後、ジメチルホルムアミドで６回洗浄し（２５ｍｌ／回、３分間／回）、吸引乾燥させ、ニンヒドリン法により脱Ｆｍｏｃ結果を検出した。
（４）アミノ酸の予備活性化
２５０ｍｌの丸底フラスコにＦｍｏｃ保護のアミノ酸４．３８ｍｍｏｌと、ＨＯＢｔ５．２６ｍｍｏｌと、ＤＩＣ４．６０ｍｍｏｌとを添加し、１：１のＤＣＭ－ＤＭＦ（ｖ／ｖ）２０ｍｌで溶解させ、－５～０℃の氷浴で撹拌しながら３０～６０ｍｉｎ予備活性化した。
（５）アミノ酸連結
活性化された保護アミノ酸溶液を反応器中に入れ、適量のＤＣＭ洗浄用具を補充した。室温で１～３時間Ｎ_２バブリングして反応させ、ニンヒドリン法によりアミノ酸連結が完全であるか否かを検出し、完全であれば、吸引乾燥させた。樹脂をジメチルホルムアミドで４回洗浄し（２５ｍｌ／回、３ｍｉｎ／回）、吸引乾燥させた。各種のアミノ酸、縮合剤の使用量及び具体的な反応時間を表２に示す。
（６）１番目のアミノ酸が縮合完了した後、工程（３）～（５）を繰り返し、アミノ酸の順序に従ってペプチド鎖を最後のアミノ酸がカップリング完了するまで延長した。
（７）樹脂ペプチドをジクロロメタンで６回洗浄し（２５ｍｌ／回、３ｍｉｎ／回）、吸引乾燥させた。

［表２］アミノ酸、縮合剤の使用量

工程２切断、脱保護
（１）工程１の合成管に切断剤（ＴＦＡ：ＴＩＰＳ：Ｈ２Ｏ＝９５：２．５：２．５，ｖ／ｖ）５０ｍｌを添加し、１．５～３時間Ｎ_２バブリングして反応させた。
（２）切断反応終了後、切断剤を２５０ｍｌの丸底フラスコへ吸引ろ過する。元の切断剤の体積の１／３となるまで真空濃縮した後、現在の体積の１０倍となるメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを添加し、３０ｍｉｎ撹拌した。得られた混合溶媒をろ過し、３０ｍｌのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルでそれぞれ３回洗浄した後、得られた粗ペプチド製品を砂芯漏斗に放置して換気フード中でＮ_２で送風乾燥し、溶媒を粗ペプチドが粉末状となるまで揮発させた。１．８７ｇの粗ペプチドを得、粗収率が８５．１％であった。

工程３精製（塩置換）及び凍結乾燥
以下のクロマトグラフィーパラメータ条件Ａを採用し、工程２で得られた粗ペプチドに対してＨＰＬＣ精製を行った。具体的に、工程２で得られた粗ペプチドを水及び／又はアセトニトリルで溶解させ、０．４５μｍろ過膜でろ過し、試料を仕込み、アセトニトリル－水移動相グラジエントで溶離し、目標ペプチド溶離液を収集し、最後に、回転蒸発により濃縮した。
クロマトグラフィーパラメータ条件Ａ：
クロマトグラフィーカラム：ＹＭＣ－ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８３０＊２５０ｍｍ
溶離液Ａ：０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ
溶離液Ｂ：アセトニトリル
流速：２５ｍｌ／ｍｉｎ
紫外線検出波長：２２０ｎｍ。
［表３］グラジエント溶離条件
次いで、以下のクロマトグラフィーパラメータ条件Ｂを採用して、ＨＰＬＣ法を利用して上記の工程で得られた製品に対して塩置換を行い、最終のペプチド化合物１を得た。具体的に、９５％Ａ１＋５％Ｂバランスクロマトグラフィーカラムを使用し、その後、試料を仕込み、次いで、９５％Ａ２＋５％Ｂバランスクロマトグラフィーカラムを採用し、Ａ１及びＢを用いてグラジエント溶離し、目標ペプチド溶離液を得、最後に、回転蒸発により濃縮して凍結乾燥し、化合物１（精製収率７３．３％、純度１００％）を得た。化合物１の構造は、ＭＳ、^１Ｈ－ＮＭＲにより確認された。
クロマトグラフィーパラメータ条件Ｂ：
クロマトグラフィーカラム：ＹＭＣ－ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８３０＊２５０ｍｍ
溶離液Ａ１：０．１Ｍ酢酸
溶離液Ａ２：０．０２５Ｍ酢酸＋０．１Ｍ酢酸アンモニウム
溶離液Ｂ：アセトニトリル
流速：２５ｍｌ／ｍｉｎ
紫外線検出波長：２２０ｎｍ
［表４］グラジエント溶離条件

化合物１の合成と同様に、その他の化合物を合成した。結果を表５及び明細書のその他の部分に示す。
［表５］合成した化合物
注：二重電荷は、質量スペクトルにおいて１／２目標ピークが現れたことを表し、三重電荷は、質量スペクトルにおいて１／３目標ピークが現れたことを表し、Ｎ／Ａは、称量が難しくて、実際の重量を計っていないことを表す。

化合物１：Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ酢酸塩
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２１（ｍ，６Ｈ），４．１８－４．０３（ｍ，３Ｈ），３．７１－３．４７（ｍ，５Ｈ），２．９３－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，１４Ｈ，ＡｃＯＨ），１．８４－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．７５－１．５７（ｍ，８Ｈ），１．５４－１．３９（ｍ，５Ｈ），１．３６－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．１０（ｍ，６Ｈ），０．９１－０．７４（ｍ，１８Ｈ）．

化合物３：Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ酢酸塩
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．２２－８．１３（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．１９（ｍ，６Ｈ），４．１２－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．４６（ｍ，６Ｈ），２．８５（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．７６（ｍ，１４Ｈ，ＡｃＯＨ），１．７３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７０－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，４Ｈ），１．２６（ｓ，２Ｈ），１．２０－１．１２（ｍ，６Ｈ），０．９１－０．８３（ｍ，９Ｈ），０．８３－０．７７（ｍ，９Ｈ）．

化合物４：Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ酢酸塩
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ４．４５－４．１６（ｍ，１０Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｑｄ，Ｊ＝１６．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．２７（ｍ，５Ｈ），２．２７－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．８６（ｍ，１７Ｈ，ＡｃＯＨ），１．８４－１．４７（ｍ，８Ｈ），１．４５－１．２５（ｍ，８Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８９－０．７３（ｍ，１５Ｈ）．

化合物５：Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ酢酸塩
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ＋Ｄ_３ＣＯＤ）δ ４．６６－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２１（ｍ，６Ｈ），４．０３－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８７（ｍ，４Ｈ），２．５１－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９１（ｍ，１４Ｈ，ＡｃＯＨ），１．９１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４２－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４－０．８８（ｍ，６Ｈ），０．８８－０．８３（ｍ，９Ｈ），０．８２－０．７９（ｍ，３Ｈ）．

化合物８：Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ酢酸塩
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３０－８．２４（ｍ，３Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．４４－３．９９（ｍ，１０Ｈ），３．８２－３．５７（ｍ，７Ｈ），２．９４－２．６９（ｍ，５Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．７９（ｍ，１１Ｈ，ＡｃＯＨ），１．７８－１．２６（ｍ，１４Ｈ），１．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．７Ｈｚ，６Ｈ），０．８７－０．７６（ｍ，１８Ｈ）．

化合物９：Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９－８．２３（ｍ，２Ｈ），８．２２－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．０８（ｍ，５Ｈ），３．７８－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．３Ｈｚ，６Ｈ），０．８６－０．７８（ｍ，１２Ｈ）．

化合物１０：Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ酢酸塩
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝１３．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２０（ｍ，６Ｈ），４．２０－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．４７（ｍ，５Ｈ），２．８６（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．０３（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．７６（ｍ，１６Ｈ，ＡｃＯＨ），１．７５－１．３９（ｍ，１３Ｈ），１．３９－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１１（ｍ，６Ｈ），１．００－０．６８（ｍ，１８Ｈ）．

化合物１１：Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｐ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ酢酸塩
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｑ，Ｊ＝１４．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２１（ｍ，７Ｈ），４．１６－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．８０－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．７６（ｍ，２０Ｈ，ＡｃＯＨ），１．７４－１．５８（ｍ，６Ｈ），１．５６－１．４２（ｍ，５Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８８－０．７４（ｍ，１８Ｈ）．

化合物１２：Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ酢酸塩
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２１（ｍ，５Ｈ），４．１９－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５３（ｍ，５Ｈ），３．５１－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．００－１．７０（ｍ，１８Ｈ，ＡｃＯＨ），１．６９－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｓ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），０．８７－０．７６（ｍ，１２Ｈ）．

化合物２６：Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ酢酸塩
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５３－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．１９（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．４９（ｍ，５Ｈ），２．９４－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．７７（ｍ，１３Ｈ，ＡｃＯＨ），１．７７－１．５６（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２５－１．１１（ｍ，６Ｈ），０．９５－０．７６（ｍ，１２Ｈ）．

化合物２７：Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ酢酸塩
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ４．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．２２（ｍ，８Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．１６（ｍ，７Ｈ），２．０９－１．７４（ｍ，１９Ｈ，ＡｃＯＨ），１．７３－１．４７（ｍ，７Ｈ），１．４８－１．１３（ｍ，６Ｈ），１．００－０．７９（ｍ，２１Ｈ）．

化合物２８：Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ酢酸塩
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－７．８７（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．４７－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－１．７６（ｍ，１４Ｈ，ＡｃＯＨ），１．７４－１．４１（ｍ，１１Ｈ），１．４１－１．１４（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．７４（ｍ，１８Ｈ）．

化合物３０：Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ酢酸塩
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．４６（ｍ，５Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－１．７１（ｍ，１６Ｈ，ＡｃＯＨ），１．７１－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９０－０．８３（ｍ，９Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物３１：Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ酢酸塩
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．９４－７．８６（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．４２（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．５８（ｍ，１７Ｈ，ＡｃＯＨ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８９－０．８４（ｍ，９Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物３２：Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ酢酸塩
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２２－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝１３．２，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．５９（ｍ，１１Ｈ，ＡｃＯＨ），１．５９－１．４２（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．７２（ｍ，１２Ｈ）．

化合物３４：Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ酢酸塩
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２２（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．６４（ｍ，１８Ｈ，ＡｃＯＨ），１．５８（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．５Ｈｚ，６Ｈ）．

化合物３５：Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ酢酸塩
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．１３（ｍ，３Ｈ），３．７６－３．５０（ｍ，３Ｈ），２．９７－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１６－１．７７（ｍ，１０Ｈ，ＡｃＯＨ），１．７３－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．２６－１．１３（ｍ，６Ｈ）．

化合物４５：Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ酢酸塩
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．５３（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．６４（ｍ，１０Ｈ，ＡｃＯＨ），１．２７－１．１７（ｍ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．

化合物４８：Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ酢酸塩
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２０（ｍ，５Ｈ），４．１８－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．７５－３．５０（ｍ，８Ｈ），２．９３－２．６９（ｍ，５Ｈ），２．４５－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．７６（ｍ，１５Ｈ，ＡｃＯＨ），１．７４－１．５３（ｍ，８Ｈ），１．５３－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９１－０．７３（ｍ，１８Ｈ）．

化合物５０：Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｎ酢酸塩
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．０６（ｍ，２Ｈ），８．０５－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．１９（ｍ，６Ｈ），４．１７－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．４８（ｍ，６Ｈ），２．９２－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．４４－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２０（ｍ，３Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．７６（ｍ，１５Ｈ，ＡｃＯＨ），１．７５－１．６２（ｍ，６Ｈ），１．６２－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４９－１．２９（ｍ，６Ｈ），１．１９－１．１２（ｍ，６Ｈ），０．９１－０．７３（ｍ，１８Ｈ）．

化合物５１：Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ酢酸塩
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．９５－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．１２（ｍ，１０Ｈ），４．０１－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２１－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．７５（ｍ，１８Ｈ，ＡｃＯＨ），１．７５－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．７Ｈｚ，６Ｈ），０．８３－０．７７（ｍ，１５Ｈ）．

化合物５２：Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ酢酸塩
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．２１（ｍ，４Ｈ），４．１８－４．１０（ｍ，３Ｈ），４．０８－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．４９（ｍ，６Ｈ），２．９０－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．７６（ｍ，１９Ｈ，ＡｃＯＨ），１．７５－１．６０（ｍ，５Ｈ），１．６０－１．４５（ｍ，５Ｈ），１．３９－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．１０（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８６－０．７６（ｍ，１５Ｈ）．

化合物５６：Ｐｒｏ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ酢酸塩
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｑ，Ｊ＝１３．５，８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２２（ｍ，５Ｈ），４．２１－４．０９（ｍ，３Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．４８（ｍ，６Ｈ），３．４１－３．１６（ｍ，４Ｈ），２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．７５（ｍ，１９Ｈ，ＡｃＯＨ），１．７５－１．５５（ｍ，９Ｈ），１．５４－１．３６（ｍ，５Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８９－０．７８４（ｍ，８Ｈ），０．８２－０．７６（ｍ，１４Ｈ）．

化合物５７：Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ａｓｐ酢酸塩
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９６－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２０（ｍ，７Ｈ），４．１９－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．４９（ｍ，７Ｈ），２．９１－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１８（ｍ，４Ｈ），２．０４－１．７６（ｍ，１９Ｈ，ＡｃＯＨ），１．７６－１．５５（ｍ，８Ｈ），１．５５－１．４１（ｍ，５Ｈ），１．３２（ｓ，２Ｈ），１．２１－１．１１（ｍ，６Ｈ），０．９４－０．７３（ｍ，１８Ｈ）．

化合物５８：Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ａｓｐ酢酸塩
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．８９（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．５６－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２０（ｍ，６Ｈ），４．１８－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０４－４．００（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．４９（ｍ，６Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．３１（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－１．５７（ｍ，２６Ｈ，ＡｃＯＨ），１．５６－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．４６－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．１０（ｍ，６Ｈ），０．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．９Ｈｚ，９Ｈ），０．８１－０．７６（ｍ，９Ｈ）．

化合物６０：Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｇｌｕ酢酸塩
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．１８（ｍ，７Ｈ），４．１８－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝１２．８，６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．４８（ｍ，７Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．３１－２．０２（ｍ，７Ｈ），２．０１－１．７５（ｍ，２２Ｈ，ＡｃＯＨ），１．７４－１．２５（ｍ，１６Ｈ），１．２０－１．１１（ｍ，６Ｈ），０．９１－０．８３（ｍ，９Ｈ），０．８１－０．７６（ｍ，９Ｈ）．

化合物６２：Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ酢酸塩
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３１－８．２３（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．２０（ｍ，６Ｈ），４．１９－４．００（ｍ，５Ｈ），３．７１－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４７（ｍ，４Ｈ），２．９１－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．７６（ｍ，２０Ｈ，ＡｃＯＨ），１．７４－１．４７（ｍ，１２Ｈ），１．４７－１．２９（ｍ，５Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），０．８９－０．８４（ｍ，８Ｈ），０．８３－０．７２（ｍ，１６Ｈ）．

化合物６６：Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ａｒｇ°－Ｇｌｎ－Ａｓｐ酢酸塩
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．８９（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２１（ｍ，５Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．４９（ｍ，６Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．７６（ｍ，２０Ｈ，ＡｃＯＨ），１．７４－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５６（ｍ，７Ｈ），１．５５－１．３９（ｍ，４Ｈ），１．２２－１．１１（ｍ，６Ｈ），０．９３－０．８３（ｍ，９Ｈ），０．８３－０．７７（ｍ，９Ｈ）．

化合物７３：Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ酢酸塩
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ４．５４－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．０１（ｍ，３Ｈ），２．００－１．８６（ｍ，４Ｈ，ＡｃＯＨ），１．８５－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３－１．０１（ｍ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９３－０．８９（ｍ，９Ｈ）．

実施例２：ポリペプチド（化合物１）の、エタノールにより誘発されるマウス胃潰瘍モデルに対する抗潰瘍作用
１．実験用動物
ＳＰＦ等級Ｃ５７ＢＬ／６マウス、成都薬康生物科技有限公司、動物ライセンス第ＳＣＸＫ（川）２０２０－０３４号
２．方法
実験動物を予備飼育した後、マウスを無作為グループ分け法により、１つの群あたりに１０匹で、対照群（ブランク群）、モデル群（無水エタノールモールディング）、陽性薬物群（テプレノン１６０ｍｇ／ｋｇ）、化合物１群（１ｍｇ／ｋｇ）の４つの群に分けた。動物をグループ分けした後、対照群及びモデル群に純水を投与して治療を行ったことに対して、その他の投与群には、相応する薬物を投与して治療を行い、１日１回、８日間持続した。７日目の投与後に、全ての動物は、２４ｈ断食するが、断水せず、８日目、３０ｍｉｎ投与した後に各群（対照群を除く）のマウスに対して経口胃内注入により０．１５ｍＬの無水エタノールを投与してモールディングし、１ｈ後にＣＯ_２を過量吸入させて動物を死亡させ、胃噴門を結紮して幽門をクランプし、胃全体を摘出した。胃内に１％ホルムアルデヒド溶液１ｍＬを注入し、噴門を結紮し、胃を取り出すると１％ホルムアルデヒド溶液中に放置して２５ｍｉｎ固定した。胃の大弯に沿って切断し、生理食塩水で胃の内容物がなくなるまで洗浄し、平らに敷いた後に潰瘍指数を算出した。潰瘍指数の計算方法は、索状損傷の長さが１ｍｍを超えた場合、その長さを測定し、１ｍｍごとに１点として採点し、その幅が１ｍｍを超えた場合、採点が幅のミリメートルの数値に応じて倍にし、長さが１ｍｍ未満の場合に０．５点として採点し、採点を加算して当該動物の潰瘍指数を得たことである。
３．結果
エタノールにより誘発されるマウス胃潰瘍モデルにおいて、化合物１を、１日１回、８日間の持続経口胃内注入により、マウス胃潰瘍指数を顕著に低下させることができ、かつ、その効果が陽性薬物群よりも優れ（表６）、結果から、化合物１が顕著な胃潰瘍治療作用を有することがわかった。実験結果を図２に示す。

注：対照群と比べて、^＃＃はＰ＜０．０１であり、モデル群と比べて、^＊はＰ＜０．０５であり、^＊＊はＰ＜０．０１である。

実施例３
実施例１で得られた一部のポリペプチドサンプルの、エタノールにより誘発されるマウス胃潰瘍モデルに対する抗潰瘍作用
１．実験用動物
ＳＰＦ等級Ｃ５７ＢＬ／６マウス、成都薬康生物科技有限公司、動物ライセンス：ＳＣＸＫ（川）２０２０－０３４
２．方法：
実験動物を予備飼育した後、実験前の１日に投与した後に、全ての動物に対して２４ｈ断食するが断水しない。モデリング前に実験用マウスを無作為にグループ分けし、ブランク群５匹、モデル群１０匹、各投与群ごとに１０匹、ブランク群及びモデル群に対して胃内注入により精製水を投与する以外、投与群のいずれに対しても０．２ｍｇ／ｋｇの投与量で胃内注入により異なる被験サンプルを投与し、投与してから１時間後、各群のマウスに対して経口胃内注入により０．９ｍｌ／ｋｇの無水エタノールを投与してモデリングし、１ｈ後に頸椎脱臼法により動物を死亡させ、胃噴門を結紮して幽門をクランプし、胃全体を摘出した。胃内に１％ホルムアルデヒド溶液１ｍＬを注入し、噴門を結紮し、胃を取り出した後に１％ホルムアルデヒド溶液中に放置した。３０ｍｉｎ浸潤した後に胃組織を取り出し、胃の大弯に沿って切断し、生理食塩水を使用して胃の内容物がなくなるまで洗浄し、平らに敷いた後にマウス胃粘膜の損傷を観察及び測定し、潰瘍指数及び潰瘍抑制率を算出した。
潰瘍指数の計算方法は次の通りである。索状損傷の長さが１ｍｍを超えたものの長さを測定し、１ｍｍごとに１点として採点し、その幅が１ｍｍを超えれば、採点が幅のミリメートル数に応じて倍にした。長さ１ｍｍ未満のものを０．５点として採点し、採点を加算して当該動物の潰瘍指数を得た。
潰瘍抑制率＝（モデル群潰瘍指数－投与群潰瘍指数）／モデル群潰瘍指数×１００％、
相対潰瘍抑制率＝（測定化合物潰瘍抑制率）／（化合物１潰瘍抑制率）。
３．結果
表７は、本発明の化合物の相対潰瘍抑制率を示す。
［表７］マウスエタノールモデリング一回投与による抗潰瘍活性
＊注：
各化合物の抗潰瘍作用は、複数回の試験に分けて完成された。比較の便宜上、抗潰瘍活性は、相対潰瘍抑制率（各回の試験のいずれも化合物１を対照群とした）の平均値で表される。
相対潰瘍抑制率＝（測定化合物潰瘍抑制率）（化合物１潰瘍抑制率）
相対潰瘍抑制率＞１．２０の場合、「＋＋＋＋」で表される。
相対潰瘍抑制率が０．９～１．２０である場合、「＋＋＋」で表される。
相対潰瘍抑制率が０．６～０．９である場合、「＋＋」で表される。
相対潰瘍抑制率が０．３～０．６である場合、「＋」で表される。
０＜相対潰瘍抑制率＜０．３の場合、「／」（活性が極めて低い）で表される。
相対潰瘍抑制率＜０の場合、「－」で表される。
ＮＤは、化合物１と比較しなかったことを表す。

実施例４：化合物１の、マウス胃腸オルガノイドに対する影響
方法：健康野生型マウスの胃前庭上皮組織を用いてオルガノイド（ｏｒｇａｎｏｉｄ）培養を行い、立体顕微鏡下で、マウスの胃前庭上皮層と筋肉層を分離し、大きさ０．５ｍｍ程度の塊に切断し、２．５ｍＭのＥＤＴＡ／ＤＰＢＳ中、４℃の条件下で約１ｈ消化した。消化後の胃腺上皮細胞を遠心ろ過し、上清を捨て、得られた細胞沈殿をマトリックス接着剤中で再懸濁させ、ペトリ皿に成長因子含有のオルガノイド培地を添加して培養を行い、対照群は、成長因子以外の被験薬物が添加されず、実験群は、対照群と同じ培養条件下で化合物１が添加され、倒立顕微鏡でＤａｙ１、Ｄａｙ３、Ｄａｙ５及びＤａｙ７の球体形成及び成長状況を観察し、写真を撮り、化合物１のオルガノイド成長に対する影響を観察した。
結果：対照群と比べて、時間の経過につれて、化合物１を含有する培地においてオルガノイドの成長速度が明らかに速くなり、オルガノイドの直径に対して定量解析を行った結果、化合物１で処理されたオルガノイドの体積が明らかに対照群より大きく（図３を参照、図３において、対照群と比べて、^＊はｐ＜０．０５を表す）、オルガノイドの増殖を明らかに促進できることがわかった（統計データにいずれも明らかな有意差がある）。化合物１で処理されたオルガノイドのＲＮＡを抽出し、リアルタイム蛍光定量ＰＣＲにより、分化関連遺伝子の発現を検出したところ、内分泌細胞マーカーＳＳＴ及びＧａｓｔｒｉｎ、頸部粘液細胞マーカーＴＦＦ２のｍＲＮＡレベルが明らかに上昇したことがわかった（図４を参照）。これらの結果から、ポリペプチド化合物１は、胃腸オルガノイドの増殖及び分化を促進でき、化合物１は胃上皮幹細胞の増殖及び分化に関与し、それを調節するこおとがわかった。

実施例５：化合物１の、マウス慢性萎縮性胃炎モデルに対する治療作用
方法：マウス（Ｌｇｒ５－ＧＦＰ－ＣｒｅＥＲＴマウス）慢性萎縮性胃炎に対して、ＭＮＮＧ（Ｎ－メチル－Ｎ－ニトロ－Ｎ－ニトロソグアニジン）をラニチジンと組み合わせたモデリング法を採用した。マウスに、ＭＮＮＧ（１００ｍｇ／ｍｌ）含有水溶液を自由に飲ませ、また、毎日の固定時間に１５０ｍｇ／ｋｇの用量で胃内注入によりラニチジン（８ｍｇ／ｍｌ）水溶液をマウスに投与し、２０週間持続した。モデリングしてから２０週間後、マウスに普通の蒸留水を飲ませた上、毎日、胃内注入により化合物１（５ｍｇ／ｋｇ）を投与し、２週間後、化合物１の、慢性萎縮性胃炎に対する治療効果を観察した。
結果：組織染色結果により、モデル群マウスの胃体部及び胃の前庭部の腺構造が乱れ、それに伴って胃酸細胞（Ｈ^＋－Ｋ^＋－ＡＴＰａｓｅ陽性）の細胞数が減少し、また、胃の前庭部の粘膜上皮の厚さが低下したことが示された。化合物１で２週間治療したところ、モデル群と比べて、化合物１群のマウスの胃腺構造が正常に回復し、胃酸細胞の数が明らかに増加し、胃の前庭部の粘膜の厚さがほとんど正常状態に回復した。結果を図５に示す。これらの結果から、化合物１はマウス慢性萎縮性胃炎の修復を促進できることがわかった。
慢性萎縮性胃炎において、上皮の修復過程に幹細胞が関与することが必要である。免疫蛍光染色技術により胃上皮幹細胞（Ｌｇｒ５^＋およびＡＱＰ５^＋）の変化を検出した。実験結果から、対照群と比べて、モデル群の幹細胞数が明らかに減少し、モデル群と比べて、化合物１治療群の活発な増殖を伴う幹細胞の数（ＰＣＮＡ陽性のＬｇｒ５^＋細胞及びＫｉ６７陽性のＡＱＰ５^＋細胞）も明らかに増加したことがわかり、統計結果にいずれも有意差が認められた。結果を図６に示す。

実施例６：化合物１の、慢性萎縮性胃炎ラットに対する治療作用
１．実験動物
ＳＰＦ等級ＳＤラット８５匹、半分がオス、半分がメス、体重が１６０～２８０ｇであり、斯貝福（北京）生物技術有限公司により提供され、ライセンス第ＳＣＸＫ（京）２０１６－０００２号。
２．実験方法
ＳＤラット８５匹を１週間予備飼育した後、無作為にブランク対照群１０匹と、慢性萎縮性胃炎モデリング群（ＣＡＧ群と略称）７５匹とに分けた。ブランク対照群に、毎日、胃内注入により脱イオン水５ｍｌ／ｋｇを投与し、正常に食事させ、水を自由に飲ませた。ＣＡＧ群に、毎日、胃内注入により１２０μｇ／ｍＬのＭＮＮＧ（Ｎ－メチル－Ｎ－ニトロ－Ｎ－ニトロソグアニジン）水溶液５ｍｌ／ｋｇを投与し、０．０３％ラニチジン飼料を自由に食べさせ、２％サリチル酸ナトリウムを自由に飲ませ、水を自由に飲ませた。１５週目から、毎週１８時間断食した後に胃内注入により高エネルギー澱粉ペースト（５ｍｌ／ｋｇ，６０～７０℃）を投与し、同日にはＭＮＮＧの胃内注入をせず、残りの処理は前と同様であった。１８週目から、２週間につき、非ブランク群のオスラットとメスラットそれぞれ２匹に対して、胃粘膜を採取し、病理学的切片して、モデリングの成功（固有腺減少＋腸化）を観察し、モデリング過程において１９匹のラットが死亡した。モデリングしてから２５週目、モデリングに成功したラットを無作為にモデル群と、化合物１高用量群（３ｍｇ／ｋｇ）と、化合物１低用量群（１ｍｇ／ｋｇ）との３つの群に分けた。正常対照群及びモデル群に対して、毎日、等量の生理食塩水を胃内注入し、その他の各群に対して相応する薬物を８週間胃内注入により投与した。
試験期間において、毎週、ラット体重の変化を定期検出し、摂餌量および飲水量を測定し、ラットの運動状態を観察した。投与してから８週間後、ラットは２４時間断食するが断水せず、１０％抱水クロラール３．５ｍｌ／ｋｇを腹腔注射してラットを麻酔させた。胃全体を摘出し、大弯に沿って迅速に切断し、生理食塩水で洗浄した後、小弯側全体及び大弯側近傍の食道端から十二指腸端までの胃粘膜組織を取り、１０％中性ホルマリン液で固定し、一般的なパラフィンで切片を包埋し、一般的なＨＥで染色し、病理学的結果解析を行った。
全てのデータをＳＰＳＳ２３ソフトウェアで処理された。計量資料は、Ｓｈａｐｉｒｏ－Ｗｉｌｋ検定で正規性検定された。正規分布であれば、平均数±標準偏差（Ｘ±Ｓ）で表され、各群間の平均値を比較し、１元配置分散解析（Ｏｎｅ－ｗａｙＡＮＯＶＡ）を採用した。均一分散の場合、ＬＳＤ法で群間比較を行い、非均一分散の場合、Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓＴ３法を採用して群間比較を行い、Ｐ＜０．０５は、差が統計的に有意であることを表す。正規分布ではなければ、順位和検定を行い、各群間の比較はＫｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ検定が用いられ、群間のペアワイズ比較は、Ｍａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ検定が用いられる。等級資料について、非正規分布検定方法と同様である。Ｐ＜０．０５は、差が統計的に有意であることを表す。
３．結果
３．１ラットの一般状況
正常群ラットの体毛は滑らかで濃密であり、毛色は白くて光沢がある。運動意欲が高く、ケージの移動、給餌などの動作及び音への反応度が高い。精神状態が良く、胃内注入、体重測り等の操作に際して気分が安定している。モデル群ラットは、体毛が枯れて薄く、抜けやすく、毛色が暗くてクリーム色に近い。運動意欲が低く、しゃがみがち、ケージの移動、給餌などの動作及び音への反応度が低く、精神状態がしょげており、胃内注入、体重測り等の操作に際して気分が不安定であり、実験操作者を噛んだり爪でかいたりする行為があり、化合物１の低用量群、高用量群のいずれも、ラットの運動意欲、反応性などの全体状態を異なる程度で改善した。
３．２ラット体重状況
投与してから８週間後、各群のメスラットの体重に明らかな差がなかった。正常群と比べて、モデル群のオスラットの体重が明らかに軽減し、統計学的に有意である（Ｐ＜０．０５）。モデル群と比べて、化合物１低用量群、高用量群のオスラットの体重が明らかに上昇し、統計学的に有意であり（Ｐ＜０．０５）、残りの各投与群の体重の差は、統計学的に有意ではなく、表８に示す。
［表８］各群の投与してから８週間後の体重（ｇ）
注：^＃は、正常群と比べて顕著な差がある（Ｐ＜０．０５）。^＊は、モデル群と比べて顕著な差がある（Ｐ＜０．０５）。
３．３病理学的結果
ラット胃粘膜の病理学的切片を顕微鏡で観察したところ、正常群のラット粘膜の各層の構造が明確であり、腺が緊密、整然と配列しており、粘膜層に慢性炎症が見られなかった。モデル群ラットの胃粘膜に炎性細胞浸潤、粘膜筋肉の過形成が見られ、固有層の腺が異なる程度で減少し、配列がまばらで不規則であり、一部の腺が拡張し、腸上皮化生が見られず、少数に異形成が見られた。正常群と比べて、モデル群の炎症及び萎縮スコアが明らかに高くなった（Ｐ＜０．０５）。モデル群と比べて、化合物１低用量群、高用量群は、ラット胃粘膜炎症、萎縮程度（Ｐ＜０．０５）を顕著に改善できる。結果を図７に示す。

実施例７：化合物１の、ＨａＣＡＴ細胞増殖に対する促進作用
方法：ＨａＣＡＴ細胞濃度を１．０×１０^５～５．０×１０^５／ｍＬとなるまで調節して継代培養し、３７℃、５％ＣＯ_２の条件下で２４～３６時間培養して、生物学活性検出に用いた。パンクレアチンで消化して細胞を収集し、無血清培地で濃度２．５×１０^４／ｍＬに調製して９６ウェル細胞培養プレートに接種し、１ウェルあたりに１００μＬ、すなわち、２５００個の細胞／ウェルにし、３７℃、５％ＣＯ_２の条件下で一晩培養した。さらに、無血清培地で調製した化合物溶液５０μＬを化合物１の最終濃度が０．４ｕｇ／ｍＬとなるまで添加した。同時に、ＥＧＦ対照群を設置し、すなわち、無血清培地で調製した組換えヒト上皮成長因子（ＥＧＦ）溶液５０μＬを、最終濃度が１００ｎｇ／ｍＬとなるまで添加した。モデル対照群に対して、同じ体積の無血清培地を添加した。３７℃、５％ＣＯ_２の条件下で７２時間培養し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）キットを採用してＨａＣＡＴ細胞株増殖状況を検出した。
結果：図８に示すように、０．４μｇ／ｍＬ化合物１は、ＨａＣＡＴ細胞に対して顕著な増殖促進作用を有し、化合物１は、表皮成長及び皮膚損傷の修復に対して良い作用を有することがわかった。図８において、モデル対照群と比べて、^＊はｐ＜０．０５を表し、^＊＊はｐ＜０．０１を表す。

実施例８：化合物１及び化合物２６の、ゼブラフィッシュ血管損傷に対する修復作用
方法：トランスジェニック血管緑色蛍光ゼブラフィッシュ（Ｆｌｉ－１）の血管は、緑色蛍光タンパク質によりマークされ、蛍光顕微鏡下ではっきり見え（図９を参照、図９において点線枠（元の図では黄色）は解析部位の腸下血管であり、矢印（元の図では白色）は、腸下血管分枝を指向する）、血管変化を観察するためのモデル生物にした。Ｆｌｉ－１ゼブラフィッシュは、自然なペア交配の繁殖方式で行われた。受精してから１日後のＦｌｉ－１ゼブラフィッシュを無作為に選択して６ウェルプレートに放置し、１ウェル当たり（実験群）３０匹にした。正常対照群は、ゼブラフィッシュを標準希釈水で処理し、残りの各実験群は、水溶液でシムバスタチンを投与して３時間誘導し、ゼブラフィッシュ微小血管欠失モデルを構築した。３時間後に、全ての群の水溶液を標準希釈水で置き換え、シムバスタチン誘導を停止した。被験薬物群にそれぞれ静脈注射により化合物１（５００ｎｇ／匹）又は化合物２６（５００ｎｇ／匹）を投与し、２８℃で２日処理した。各群から、１０匹のゼブラフィッシュを無作為に選択して蛍光顕微鏡で写真を撮り、ＮＩＳ－ＥｌｅｍｅｎｔｓＤ３．２０高度な図像処理ソフトウェアで解析してデータを収集し、腸下血管分枝数を解析した。
結果：モデル群では、腸下血管分枝数の減少が見られた。化合物１及び化合物２６による静脈注射は、シムバスタチンによる腸下微小血管欠失を大幅に逆転させ、ゼブラフィッシュ腸下血管の分枝数を回復することができた。化合物１及び化合物２６は、損傷した血管の修復を促進できることがわかった（図１０及び１１）。図１１において、モデル対照群と比べて、^＊＊はｐ＜０．０１を表し、^＊＊＊はｐ＜０．００１を表す。

実施例９：一部のポリペプチドサンプルの胃、腸安定性試験
方法：測定すべきサンプル（化合物１、化合物２６、化合物２７、化合物２８及びＥＧＦ）をそれぞれ１ｍｇ取り、水１ｍｌを添加して溶解させた。サンプル溶液１００μｌを取り、水９００μｌを添加し、均一に混合し、対照物溶液とした。サンプル溶液をそれぞれ１００μｌ取り、それぞれ人工胃液（Ｗ）、人工腸液（Ｘ）、ポビドンヨード溶液（Ｉ）、過酸化水素溶液（Ｏ）９００μｌを添加し、３７℃の定温で１時間水浴し、放置して冷却し、濾過し、被検物溶液とし、高速液体クロマトグラフィー法でそれぞれ処理前及び処理後のサンプルピーク面積を検出し、試験結果は、サンプルのピーク面積で対比計算した。水で希釈した後に何ら処理もしなかった原液を対照とし、その他の被検物溶液の相応する位置でのピーク面積（含有量）の変化状況を対比して統計した。
［表９］ポリペプチドサンプルの胃、腸安定性試験
注：Ｗは人工胃液を表し、Ｘは人工腸液を表し、Ｉはポビドンヨード溶液を表し、Ｏは過酸化水素溶液を表す。
結果：表９に示すように、４つの被検物（化合物１、２６、２７及び２８）は、人工胃液（Ｗ）、ポビドンヨード溶液（Ｉ）及び過酸化水素溶液（Ｏ）のいずれに対しても１００％残存であり、安定していることがわかった。化合物２６は人工腸液（Ｘ）に対しても極めて安定していた。ＥＧＦは、胃液及び腸液のいずれにおいても残存しておらず、胃液及び腸液において不安定であることがわかり、ポビドンヨード溶液及び過酸化水素溶液は、消毒後にＥＧＦを塗り付けて外用しても破壊される。

実施例１０：化合物１の、アスピリンにより誘発されるラット胃潰瘍に対する影響
方法：ＳＤラットを予備飼育した後、Ｅｘｃｅｌの完全無作為グループ分け法により、対照群と、モデル群と、化合物１（０．３ｍｇ／ｋｇ）群との３つの群（１つの群あたりに１０匹）に分けた。動物をグループ分けした後、相応する処理を施し（対照群及びモデル群に対して同体積の精製水を投与し、化合物１群に対して相応する薬物を投与して治療を行う）、１日１回、８日間持続した。７日目の投与後、全ての動物に対して２４ｈ断食するが、断水しない。８日目、対照群以外、化合物１群及びモデル群ラットに３０ｍｉｎ投与（又は水）した後に経口胃内注入により２５０ｍｇ／ｋｇのアスピリン溶液を投与してモデリングした。モデリングしてから４ｈ後、動物を死亡させ、噴門を結紮して幽門をクランプし、胃全体を摘出した。胃内に１％ホルムアルデヒド溶液を８ｍＬ注入し、幽門を結紮し、胃を取り出した後に１％ホルムアルデヒド溶液中に放置して固定し、３０ｍｉｎ後に胃の大弯に沿って切断し、生理食塩水で胃の内容物がなくなるまで洗浄し、胃を平らに敷いた後、胃全体を観察して写真を撮り、潰瘍面積を測定した。
結果：毎日１回、８日間持続して経口胃内注入により化合物１（０．３ｍｇ／ｋｇ）を投与することは、アスピリンにより誘発される胃潰瘍モデルラットの体重変化に明らかな影響がなく、化合物１は、アスピリンにより誘発される胃潰瘍モデルラットの胃部出血点を低減し、ラットの胃潰瘍面積を顕著に低下させた。表１０は、化合物１の、アスピリンにより誘発されるラット胃潰瘍に対する影響を示す。
［表１０］化合物１のアスピリンにより誘発されるラット胃潰瘍に対する影響。
注：^＃＃は、対照群と比べてｐ＜０．０１である。^＊＊は、モデル群と比べてｐ＜０．０１である。

本発明において上記実施例が記載されているが、本発明の実施形態は上記実施例に制限されず、本発明の趣旨を逸脱しない全ての変更、修飾、置き換え、組み合わせ、簡略化は、いずれも等価置換方式で本発明の保護範囲に含まれる。

Claims

Ｈ－Ｘａａ_１－Ｘａａ_２－Ｘａａ_３－Ｘａａ_４－Ｘａａ_５－Ｖａｌ－Ｘａａ_６－Ｘａａ_７－Ｘａａ_８－Ｘａａ_９－Ｘａａ_１０－Ｘａａ_１１－ＯＨ（Ｉ）
（式中、
Ｘａａ_１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ又は欠失であり、
Ｘａａ_２は、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｓｅｒ又は欠失であり、
Ｘａａ_３は、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｃｙｓ、Ｓｅｒ又は欠失であり、
Ｘａａ_４は、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ又は欠失であり、
Ｘａａ_５は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ又は欠失であり、
Ｘａａ_６は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ又はＡｌａであり、
Ｘａａ_７は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ又は欠失であり、
Ｘａａ_８は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｇｌｎ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ又は欠失であり、
Ｘａａ_９は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｖａｌ又は欠失であり、
Ｘａａ_１０は、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ又は欠失であり、及び
Ｘａａ_１１は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ又は欠失であり、
その条件は、Ｘａａ_１、Ｘａａ_２、Ｘａａ_３、Ｘａａ_４、Ｘａａ_５、Ｘａａ_７、Ｘａａ_８、Ｘａａ_９、Ｘａａ_１０及びＸａａ_１１のうち、最大９つが欠失であることである）
で表される化合物又はその生理学的に許容される塩。
Ｘ_ａａ５は、Ｐｒｏである請求項１に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
Ｘ_ａａ６は、Ｐｒｏである請求項１に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
Ｘ_ａａ７は、Ｌｅｕである請求項１に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
式（Ｉ）の化合物は、
Ｈ－Ｘａａ_１－Ｘａａ_２－Ｘａａ_３－Ｘａａ_４－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｘａａ_８－Ｘａａ_９－Ｘａａ_１０－Ｘａａ_１１－ＯＨ（ＩＩ）
（式中、
Ｘａａ_１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ又は欠失であり、
Ｘａａ_２は、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｓｅｒ又は欠失であり、
Ｘａａ_３は、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｃｙｓ、Ｓｅｒ又は欠失であり、
Ｘａａ_４は、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ又は欠失であり、
Ｘａａ_８は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｇｌｎ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ又は欠失であり、
Ｘａａ_９は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｖａｌ又は欠失であり、
Ｘａａ_１０は、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ又は欠失であり、及び
Ｘａａ_１１は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ又は欠失である）
の構造を有する請求項１～５のいずれかに記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
式（Ｉ）又は（ＩＩ）におけるＸａａ_１は、Ｐｒｏ又は欠失であり、好ましくは、Ｐｒｏである請求項１～５のいずれかに記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
式（Ｉ）又は（ＩＩ）におけるＸａａ_２は、Ａｌａ又は欠失であり、好ましくは、Ａｌａである請求項１～６のいずれかに記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
式（Ｉ）又は（ＩＩ）におけるＸａａ_３は、Ａｌａ、Ｇｌｙ又は欠失であり、好ましくは、Ａｌａである請求項１～７のいずれかに記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
式（Ｉ）又は（ＩＩ）におけるＸａａ_４は、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ又は欠失であり、好ましくは、Ｇｌｕ又はＧｌｎである請求項１～８のいずれかに記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
式（Ｉ）又は（ＩＩ）におけるＸａａ_８は、Ｖａｌ又は欠失であり、好ましくは、Ｖａｌである請求項１～９のいずれかに記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
式（Ｉ）又は（ＩＩ）におけるＸａａ_９は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ又は欠失であり、好ましくは、Ｌｙｓ又は欠失である請求項１～１０のいずれかに記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
式（Ｉ）又は（ＩＩ）におけるＸａａ_１０は、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ又は欠失であり、好ましくは、Ｇｌｎである請求項１～１１のいずれかに記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
式（Ｉ）又は（ＩＩ）におけるＸａａ_１１は、Ａｓｐ又は欠失であり、好ましくは、Ａｓｐである請求項１～１２のいずれかに記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
式（Ｉ）又は（ＩＩ）におけるＸａａ_１、Ｘａａ_２、Ｘａａ_３及びＸａａ_４のうちの１つは欠失であるか、あるいは、２つは欠失であるか、あるいは、３つは欠失であるか、あるいは、全部欠失である請求項１～１３のいずれかに記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）におけるＸａａ_８、Ｘａａ_９、Ｘａａ_１０及びＸａａ_１１のうちの１つは欠失であるか、あるいは、２つは欠失であるか、あるいは、３つは欠失であるか、あるいは、全部欠失である請求項１～１４のいずれかに記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
前記化合物は、
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物１）
Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物２）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ（化合物３）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物４）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物５）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物６）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物７）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物８）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ（化合物９）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物１０）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｐ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物１１）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物１２）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物１３）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ（化合物１４）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ（化合物１５）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ（化合物１６）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ（化合物１７）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物１８）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物１９）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物２０）
Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物２１）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ（化合物２２）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ（化合物２３）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ（化合物２４）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ（化合物２５）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ（化合物２６）
Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物２７）
Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物２８）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ（化合物２９）
Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ（化合物３０）
Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ（化合物３１）
Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ（化合物３２）
Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ（化合物３３）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ（化合物３４）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ（化合物３５）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ（化合物３６）
Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物３７）
Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物３８）
Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物３９）
Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物４０）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｉｌｅ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ（化合物４１）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ（化合物４２）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｍｅｔ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ（化合物４３）
Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ（化合物４４）
Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ（化合物４５）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物４６）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物４７）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物４８）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物４９）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｎ（化合物５０）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物５１）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物５２）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｉｌｅ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物５３）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｍｅｔ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物５４）
Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物５５）
Ｐｒｏ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物５６）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ａｓｐ（化合物５７）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ａｓｐ（化合物５８）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ａｓｐ－Ａｓｐ（化合物５９）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｇｌｕ（化合物６０）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物６１）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物６２）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物６３）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物６４）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｍｅｔ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物６５）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物６６）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物６７）
Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物６８）
Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物６９）
Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物７０）
Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物７１）
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物７２）
Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ（化合物７３）
から選ばれる請求項１に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
前記化合物は、
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物１）、
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ（化合物３）、
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物１０）、
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ（化合物２６）、
Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物２７）、
Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ（化合物３０）、
Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ（化合物３１）、
Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ（化合物３２）、
Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物２８）、
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｐ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物１１）、
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物４８）、
Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ａｓｐ（化合物５７）、又は
Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ（化合物３８）
から選ばれる請求項６に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
請求項１～１７のいずれかに記載の化合物又はその生理学的に許容される塩の、皮膚創傷又は粘膜損傷を修復するための薬物の製造への使用。
請求項１～１７のいずれかに記載の化合物又はその生理学的に許容される塩の、幹細胞の増殖及び分化を調節制御するための薬物の製造への使用。
前記粘膜損傷は、消化器系、呼吸器系等の管内粘膜損傷である請求項１８に記載の使用。
前記消化器系粘膜損傷は、口腔、食道、胃腸疾患に関連し、前記口腔疾患は、口腔潰瘍、口内炎、歯肉炎、歯周炎等を含み、前記食道疾患は、食道炎、食道潰瘍等を含み、前記胃腸疾患は、慢性胃炎、慢性萎縮性胃炎、急性胃炎、胃十二指腸潰瘍、機能性胃腸疾患、消化不良、前癌病変、消化器系腫瘍、胃腸管出血、症候性胃食道逆流症、急性／慢性腸炎、潰瘍性結腸炎、クローン氏病及び放射線治療及び/又は化学療法による粘膜損傷を含み、前記皮膚創傷は、表皮炎症、機械及び手術による創傷、火傷及び熱傷、潰瘍、瘻管、褥瘡、放射線治療及び/又は化学療法による皮膚損傷等の疾患に関連する請求項２０に記載の使用。
前記消化器系粘膜損傷は、刺激性物質又は薬物による粘膜損傷、又はストレスによる粘膜損傷である請求項２０に記載の使用。
請求項１～１７のいずれかに記載の化合物又はその生理学的に許容される塩の、胃腸疾患を予防、軽減又は治療するか、又は炎症性水腫を解消するための薬物の製造への使用。
請求項１～１７のいずれかに記載の化合物又はその生理学的に許容される塩及び生理学的に許容される担体を含む、薬物、食品、サプリメント又は化粧品、日用品組成物。