TW202207967A - 用於修復皮膚創傷或黏膜損傷的多肽及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及用於修復皮膚創傷或黏膜損傷的新型多肽及其應用，本發明的一系列多肽與已知多肽無同源性，具有調控細胞增生和分化的效果；以及涉及所述新型多肽具有修復黏膜損傷或皮膚創傷的用途，以及用於預防、減輕或治療胃炎、胃潰瘍等胃腸疾病的用途。

Description

用於修復皮膚創傷或黏膜損傷的多肽及其應用
本發明涉及用於修復皮膚創傷或黏膜損傷的新型多肽及其應用，本發明的多肽與已知多肽無同源性，具有修復黏膜損傷或皮膚損傷的效果。
皮膚創傷和/或黏膜損傷是很多疾病的共同病理特徵。皮膚創傷或皮膚損傷是指正常皮膚(組織)在外界致傷因子如外科手術、外力、熱、電流、化學物質、低溫以及機體內在因素如局部血液供應障礙等作用下所導致的損害。皮膚損傷常伴有皮膚完整性的破壞以及一定量正常組織的丟失，同時，皮膚的正常功能受損。也稱為傷口或者創傷。目前有包括鹼性成纖維生長因子、表皮生長因子、血小板生長因子、粒-巨噬細胞集落刺激因子及生長激素等蛋白質/多肽藥物具有明顯的修復創面、護膚、抗皺和防衰老作用，但這些蛋白質/多肽藥物的胺基酸序列較長導致製備成本高、穩定性較差等缺點，因而其應用受到了一定的限制。
表皮生長因子(EGF)是一種由53個胺基酸殘基組成的多肽，廣泛存在於多種組織器官和體液中，其可促進上皮細胞增生從而對皮膚起到保護作用。表皮生長因子主要是促進皮膚組織細胞的增生與生長，使新生的細胞替代衰老的細胞，從而起到抗衰老和護膚保健等功能。表皮生長因子已經被報導具有修復創面作用，因皮膚創面需要消毒、清創時，會應用含碘或雙氧水的消毒劑，EGF在此條件下不穩定。生長因子與胃腸癒合有關(J. Surgical Res. 2014;17:202-210)，但是EGF經胃腸口服投予時，進入體內後會發生降解，實驗中不能達到治療效果。
人體黏膜是指呼吸系統、消化系統、生殖泌尿系統等腔道或囊狀肌性器官的內層，是僅次於皮膚的人體第二大屏障，包括口腔、咽、氣管、食道、胃、腸道、陰道、膀胱等，這些器官的管壁或囊壁均有共同的分層規律，又具有與其功能相適應的特點，其胚胎起源、組織結構、病理過程、臨床表現、愈後等均有共同特點。
慢性胃炎是一種胃黏膜慢性發炎，是消化內科的常見病和多發病，臨床上將不同原因引起的胃黏膜慢性發炎(即在病理上表現為單核細胞和淋巴細胞浸潤)和(或)腺體萎縮性病變稱為慢性胃炎。黏膜組織的損傷臨床上會導致慢性胃炎和消化道潰瘍等胃腸道疾病。黏膜上皮的修復有修復(restitution)和再生(regeneration或renewal)兩種不同的機制(Cur. Med. Chem., 2008, 15, 3133-3144)：修復或恢復一般在損傷後幾分鐘內就開始，通過細胞遷移快速修復淺表病變；再生是通過幹細胞和祖細胞的分化和增生持續再生，持續數天至數月。臨床上急慢性胃炎、消化道潰瘍治療藥物主要有胃酸抑制劑、胃黏膜保護劑、抗生素等小分子化合物，治療的效果有限，保護且促進損傷黏膜的修復是的急慢性胃炎、消化道潰瘍治療重點，胃黏膜保護劑主要通過保護損傷黏膜發揮作用，具有組織修復作用。胃黏膜保護藥在臨床應用過程中存在治療效果有限，存在有效性差，療程長、復發率高等問題，尚不能滿足各種原因引起的急慢性胃炎及消化道潰瘍的臨床治療需求，因此研發對消化道黏膜具有更好保護及組織修復的藥物非常有必要，多肽藥物具有生物活性強、安全性高的特點，篩選、發現並開發能夠治療皮膚損傷，且可以通過口服治療黏膜損傷的多肽藥物意義重大。
為了克服現有技術的不足和缺陷，本發明的目的在於提供一類新型多肽。
第一態樣，本發明提供式(I )的化合物或其生理學上相容的鹽，其中所述式(I )的化合物如下：
H-Xaa1 -Xaa2 -Xaa3 -Xaa4 -Xaa5 -Xaa6 -Xaa7 -Xaa8 -Xaa9 -Xaa10 -Xaa11 -Val-Thr-Val-Ser -Xaa12 -Xaa13 -Xaa14 -Xaa15 -Xaa16 -Xaa17 -OH，
其中Xaa1 為Pro或缺失；
Xaa2 為Val或缺失；
Xaa3 為Lys、Pro或缺失；
Xaa4 為Leu、Val、Ala或缺失；
Xaa5 為Lys、Arg或缺失；
Xaa6 為Ser、Thr、Ala或缺失；
Xaa7 為Lys、Arg或缺失；
Xaa8 為Leu、Val、Ala、Ile或缺失；
Xaa9 為Gly、Pro、Ala或缺失；
Xaa10 為Asp、Glu、Asn、Val或缺失；
Xaa11 為Leu、Val、Ala、Ile、Pro或缺失；
Xaa12 為Leu、Val、Ala或缺失；
Xaa13 為Pro、Ala、Gly、Val或缺失；
Xaa14 為Gly、Ala或缺失；
Xaa15 為Gly、Ala或缺失；
Xaa16 為Glu、Gln、Asp或缺失；
Xaa17 為Glu、Asp、Gln或缺失。
在一實施例中，Xaa1 缺失。
在一實施例中，Xaa2 缺失。
在一實施例中，Xaa1 和Xaa2 均缺失。
在一實施例中，Xaa4 -Xaa5 -Xaa6 -Xaa7 為Leu-Lys-Ser-Lys。在一實施例中，Xaa4 -Xaa5 -Xaa6 -Xaa7 -Xaa8 為Leu-Lys-Ser-Lys-Leu。在一實施例中，Xaa4 -Xaa5 -Xaa6 -Xaa7 -Xaa8 為Lys-Ser-Lys-Leu，其中Xaa4 缺失。
在一實施例中，Xaa9 -Xaa10 為Gly-Asp。在一實施例中，Xaa9 -Xaa10 -Xaa11 為Gly-Asp-Leu。在一實施例中，Xaa9 -Xaa10 -Xaa11 為Gly-Asp-Val、Gly-Asp-Ala或Gly-Asp-Ile。
在一實施例中，Xaa12 為Leu、Val或Ala，較佳為Leu。
在一實施例中，Xaa13 -Xaa14 為Pro-Gly。在一實施例中，Xaa13 -Xaa14 -Xaa15 為Pro-Gly-Gly。在一實施例中，Xaa13 -Xaa14 -Xaa15 -Xaa16 -Xaa17 為Pro-Gly-Gly-Glu-Glu。在一實施例中，Xaa13 -Xaa14 -Xaa15 -Xaa16 -Xaa17 為Ala-Gly-Gly-Glu-Glu、Gly-Gly-Gly-Glu-Glu、Pro-Gly-Gly-Glu-Asp、Pro-Gly-Gly-Gln-Glu、Pro-Gly-Gly-Glu-Gln、Pro-Gly-Gly-Asp-Asp、Pro-Ala-Ala-Asp-Asp、Val-Gly-Gly-Glu-Glu或Pro-Ala-Ala-Gln-Gln。
為方便起見，在本申請中描述本發明的化合物時，省略左側的H和右側的OH。
第二態樣，本發明提供一種修復皮膚創傷的方法，所述方法包括使皮膚創傷與本發明的化合物或其生理學上相容的鹽接觸。在較佳的實施例中，所述皮膚創傷與表皮發炎、機械及手術創面、燒傷及燙傷、潰瘍、瘺管、褥瘡、放化療引起的皮膚損傷相關，但不限於此。在一實施例中，所述皮膚創傷是指正常皮膚在外界致傷因子如外科手術、外力、熱、電流、化學物質、低溫以及機體內在因素如局部血液供應障礙等作用下所導致的損害。在一實施例中，所述皮膚創傷常伴有皮膚完整性的破壞以及一定量正常組織的丟失。在另一實施例中，所述皮膚創傷包括皮膚的正常功能受損。
本發明提供一種促進HaCAT細胞增生的方法，所述方法包括使所述細胞與本發明的化合物或其生理學上相容的鹽接觸。
第三態樣，本發明提供一種修復黏膜損傷的方法，所述方法包括對受試者給予本發明的化合物或其生理學上相容的鹽或使黏膜損傷與本發明的化合物或其生理學上相容的鹽接觸。
在一實施例中，所述黏膜損傷是消化系統、呼吸系統等腔道內黏膜損傷。
消化系統黏膜損傷與口腔、食道、胃腸疾病相關，所述口腔疾病包括口腔潰瘍、口腔炎、牙齦炎、牙周炎等；所述食道疾病包括食管炎、食管潰瘍等；所述胃腸疾病包括慢性胃炎、慢性萎縮性胃炎、急性胃炎、胃十二指腸潰瘍、功能性胃腸道疾病、消化不良、癌前病變、消化系統腫瘤、胃腸道出血、胃食管返流疾病、急慢性腸炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩病和放化療引起的黏膜損傷，但不限於此。
在較佳的實施例中，所述消化道黏膜包括胃黏膜和腸黏膜。在較佳的實施例中，所述黏膜損傷是由刺激性物質或藥物、應激狀態引起的胃黏膜損傷。所述刺激性物質如鹽酸、乙醇或酒精等，所述藥物例如非類固醇類抗炎藥阿司匹林或吲哚美辛等。
本發明提供一種預防、減輕或治療消化道疾病或消除發炎水腫的方法，所述方法包括對受試者給予本發明的化合物或其生理學上相容的鹽。所述消化道疾病包括口腔、食道、胃腸疾病相關，所述口腔疾病包括口腔潰瘍、口腔炎、牙齦炎、牙周炎等；所述食道疾病包括食管炎、食管潰瘍等；所述胃腸疾病包括慢性胃炎、慢性萎縮性胃炎、急性胃炎、胃十二指腸潰瘍、功能性胃腸道疾病、消化不良、癌前病變、消化系統腫瘤、胃腸道出血、胃食管返流疾病、急慢性腸炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩病和放化療引起的黏膜損傷；但不限於此。在一實施例中，所述消化道疾病的預防、減輕或治療是通過調控幹細胞增生和分化進行的。所述方法通過本發明的化合物或其生理學上相容的鹽對胃黏膜或腸黏膜等消化道黏膜起到保護作用或修復胃黏膜或腸黏膜等消化道黏膜的損傷，從而起到預防、減輕或治療胃腸疾病的作用。
本發明提供一種修復黏膜或皮膚創面的方法，所述方法包括對受試者給予本發明的化合物或其生理學上相容的鹽。
在上述本發明的方法中，本發明的化合物或其生理學上相容的鹽是通過口服、注射、皮下等方式投予的。
第四態樣，本發明提供一種藥物、食品、保健品或化妝品、日用品組合物，所述組合物包括本發明的化合物或其生理學上相容的鹽以及生理學上可接受的載劑。在一實施例中，所述生理學上可接受的載劑包括藥學上可接受的載劑或化妝品可接受的載劑。所述藥物食品、保健品或化妝品、日用品組合物可以按照製劑學或化妝品習知技術製備，包括將作為活性成分的本發明的化合物與載劑混合，按照習知技術製成所需要的劑型。可以根據需要，將本發明的組合物配製成口服施用製劑、黏膜施用製劑、注射製劑、吸入製劑和外用製劑。
本發明的多肽與已知多肽無同源性，便於人工多肽合成以獲得高純度多肽，與表皮生長因子多肽相比本發明的多肽僅由至多21個胺基酸殘基組成，而且本發明的多肽口服投予後具有顯著的消除發炎水腫、促進消化道黏膜損傷修復，減輕急慢性胃炎及消化道潰瘍的胃腸疾病病理發展；具有促進皮膚創傷修復、縮短創面癒合時間、調解免疫功能等作用。口服投予也能發揮作用。此外，本發明的多肽用於體表皮膚創面時即使經碘製劑或雙氧水消毒之後也能夠起作用，而表皮生長因子用於體表皮膚時，經碘製劑或雙氧水消毒之後結構會破壞，不能發揮作用。
術語“生理學上相容的鹽”是指生理學上相容的(即藥理學上可接受的)並且對將被施用本發明化合物的個體基本上無毒的鹽形式。本發明化合物的生理學上相容的鹽包括由適宜的、無毒的有機或無機酸或無機鹼形成的習知的和化學計量的酸加成鹽或鹼加成鹽。
熟習此項技術者應理解，本發明的皮膚創傷和/或黏膜損傷的修復可出於美容目的(即非治療性目的)和治療性目的施用。為此，本申請的術語“皮膚損傷”除了包括皮膚破損，燒傷、燙傷等，還包括出於美容目的修復的皮膚損傷例如，皺紋(例如紫外線照射導致的皺紋)、皮膚紋、裂縫、腫塊、大毛孔(例如與附件結構如汗腺管、皮脂腺或毛囊相關的)，或不平或粗糙，皮膚失去彈性(功能性皮膚彈性蛋白喪失和/或失活)、下垂(包括眼部和下頜浮腫)、皮膚硬度喪失、皮膚緊實度喪失、皮膚變形後的回復能力喪失、變色(包括黑眼圈)、斑皰、膚色灰黃、色素過量皮膚區域例如老年斑和雀斑、角質物、異常的分化、過度角質化、彈性組織變性、膠原蛋白的破壞，以及皮膚角質，真皮，表皮層，皮膚血管系統(例如毛細血管擴張或多叉血管)，以及皮下組織，特別是靠近皮膚的皮下組織中的其它組織變化。
實例
以下是結合具體試驗對本發明的說明，並不是對本發明保護範圍的限制。
實例 1 ：多肽的化學合成
多肽化合物的合成採用習知固相合成方法，經過樹脂溶脹、取代、脫保護、洗滌、胺基酸溶解、胺基酸活化和縮合過程、洗滌、再脫保護多個循環過程，以及最後裂解和側鏈脫保護。
實例 1 ：多肽的化學合成
多肽化合物的合成採用習知固相合成方法，經過樹脂溶脹、取代、脫保護、洗滌、胺基酸溶解、胺基酸活化和縮合過程、洗滌、再脫保護多個循環過程，以及最後裂解和側鏈脫保護。固相合成的反應方案如下所示：
Figure 02_image001
表 1 . 溶劑、試劑等的中英文縮寫
2-Chlorotrityl Chloride Resin 2-氯三苯甲基氯樹脂
DMF N, N -二甲基甲醯胺
DCM 二氯甲烷
PIP 六氫吡啶
HOBt 1-羥基苯並三唑
DIPEA N,N -二異丙基乙胺
Methanol 甲醇
Tert-Butyl methyl ether 甲基叔丁基醚
TFA 三氟乙酸
TIS 三異丙基矽烷
DIC N,N' -二異丙基碳二亞胺
Ethanol 乙醇
Aa 胺基酸
合成實例：
1)化合物1 (Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly- Glu-Glu)全保護肽樹脂的製備
(1)樹脂溶脹：稱取 2-Chlorotrityl Chloride Resin 6.94g(SD＝ 0.65 mmol/g)，加入到有篩板的合成管中，用100ml二氯甲烷(DCM)溶脹。
(2)製備 Fmoc-Glu(OtBu)-樹脂：按樹脂、Fmoc- Glu(Ot Bu)-OH. H2 O、DIPEA，以1 : 2 : 5.38的莫耳比分別稱取Fmoc- Glu(Ot Bu)-OH. H2 O、DIPEA，加入合成管中。室溫N2 鼓泡震盪 1～3 小時，抽乾；然後分別用二甲基甲醯胺(DMF)洗滌5次，100 ml/次，抽乾樹脂。
(3)脫除Fmoc保護基：向反應器中加入100 ml的20％六氫吡啶-DMF(v/v) 溶液，N2 鼓泡反應20min，抽乾；然後用DMF洗滌5次，100 ml/次，3分鐘/次，抽乾，茚三酮法檢測Fmoc脫除結果。
(4)胺基酸預活化：在250ml燒杯中加入13.5mmol的Fmoc保護的胺基酸、13.5mmol HOBt、13.5mmol DIC，用100 ml DMF溶解，室溫下待用。
(5)胺基酸連接：將已活化的保護胺基酸溶液倒入反應器中，補加適量的DCM清洗用具。室溫下N2 鼓泡反應1～3 小時，茚三酮法檢測胺基酸連接是否完全，若完全，抽乾。樹脂用DMF洗滌5次，100ml/次，3 min/次，抽乾。每一種胺基酸、縮合劑的用量見表2。
(6)第一個胺基酸縮合完成後，重複步驟 (4)和(5)，按照胺基酸順序延長肽鏈至最後一個胺基酸偶聯完畢。
(7)樹脂肽用DMF 洗滌4次，150 ml/次，3 min/次；再用DCM洗滌3次，150ml/次，3min/次，抽乾。
表2.胺基酸、縮合劑的用量
胺基酸名稱 Aa/eq 胺基酸用量 /g HOBt /g DIPEA/g DIC/g
Fmoc-L-Glu(Ot Bu)-OH . H2 O 9 3.992 / 3.128 /
Fmoc-L-Glu(Ot Bu)-OH . H2 O 13.5 5.987 1.824 / 2.141
Fmoc-Gly-OH 13.5 4.014 1.824 / 2.141
Fmoc-Gly-OH 13.5 4.014 1.824 / 2.141
Fmoc-L-Pro-OH . H2 O 13.5 4.554 1.824 / 2.141
Fmoc-L-Leu-OH 13.5 4.771 1.824 / 2.141
Fmoc-L-Ser(t Bu)-OH 13.5 5.176 1.824 / 2.141
Fmoc-L-Val-OH 13.5 4.582 1.824 / 2.141
Fmoc-L-Thr(t Bu)-OH 13.5 5.366 1.824 / 2.141
Fmoc-L-Val-OH 13.5 4.582 1.824 / 2.141
Fmoc-L-Leu-OH 13.5 4.771 1.824 / 2.141
Fmoc-L-Asp(Ot Bu)-OH 13.5 5.555 1.824 / 2.141
Fmoc-Gly-OH 13.5 4.014 1.824 / 2.141
Fmoc-L-Leu-OH 13.5 4.771 1.824 / 2.141
Fmoc-L-Lys(Boc)-OH 13.5 6.325 1.824 / 2.141
Fmoc-L-Ser(t Bu)-OH 13.5 5.176 1.824 / 2.141
Fmoc-L-Lys(Boc)-OH 13.5 6.325 1.824 / 2.141
Fmoc-L-Leu-OH 13.5 4.771 1.824 / 2.141
2)切割
(1)在合成管中加入切割劑(TFA:TIS:H2 O = 95 : 2.5 : 2.5，v/v)100 ml，N2 鼓泡反應1.5～3小時。
(2)切割反應完成後，將切割劑抽濾至250ml圓底燒瓶中。真空濃縮至原切割劑體積的四分之一後，加入10倍現有體積的甲基叔丁基醚，沈降得白色固體。將所得混合溶劑過濾，並用50ml甲基叔丁基醚分別清洗3次後，將所得粗肽產品置於砂芯漏斗在通風櫥中N2 吹乾，使溶劑揮發至粗肽為粉末狀。得到粗肽7.39g，粗產率89.0%。
3)純化、換鹽和凍乾
(1)多肽HPLC純化製備
A．層析參數
層析柱：動態軸向壓縮柱 80*250mm，填料：Daisogel C18(SP-100-8-ODS-P)；
溶離液A：10mM 碳酸氫銨水溶液；
溶離液B：乙腈；
流速：180ml/min；
紫外檢測波長：220nm。
B．操作步驟
a)用水和/或乙腈溶解粗肽，並經0.45μm濾膜過濾；
b)進樣；
c)乙腈-水移動相梯度溶離；
d)收集目標肽溶離液；
e)旋蒸濃縮。
(2)多肽HPLC換鹽(醋酸鹽)
層析參數
層析柱：動態軸向壓縮柱 80*250mm，填料：Daisogel C18(SP-100-8-ODS-P)；
溶離液A1：0.1M乙酸；
溶離液A2：0.025M乙酸—0.1 M乙酸銨；
溶離液B：乙腈；
流速：180ml/min；
紫外檢測波長：220nm。
操作步驟
a)95% A1+5% B平衡層析柱；
b) 進樣；
c)95% A2+5% B平衡層析柱；
d)A1和B梯度溶離；
e)收集目的肽溶離液；
f)旋蒸濃縮；
g)冷凍乾燥。
表 3. 合成的化合物
序號 化合物序列 TFA 鹽粗品 (g) 純化收率 醋酸鹽純度 MS
1 Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu 7.39 44.3% 100.0% 615.00(三電荷)，921.80(雙電荷)
2 Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu 1.77 38.8% 100.0% 693.60(雙電荷)
3 Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu 1.62 40.9% 100.0% 637.00(雙電荷)，1272.60
4 Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu 1.08 55.0% 100.0% 437.40(雙電荷)，873.50
5 Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu 1.50 52.1% 100.0% 494.40(雙電荷)，987.50
6 Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu 0.94 59.2% 100.0% 601.30
7 Pro-Gly-Gly-Glu-Glu 0.78 45.0% 100.0% 488.20
8 Val-Thr-Val-Ser 0.78 55.6% 100.0% 405.20
9 Gly-Asp-Leu 1.95 45.7% 100.0% 304.20
10 Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu 1.17 10.3% 100.0% 916.50
11 Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu 2.95 45.4% 99.6% 803.40
12 Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro 0.88 42.0% 97.9% 615.30
13 Val-Thr-Val-Ser-Leu 0.22 30.9% 100.0% 518.30
14 Leu-Gly-Asp-Leu NA 26.7% 100.0% 417.20
15 Leu-Gly-Asp NA NA 100.0% 304.20
16 Leu-Lys-Ser-Lys NA 57.3% 100.0% 475.30
17 Leu-Lys-Ser-Lys-Leu NA 52.0% 100.0% 294.80(雙電荷)，588.40
18 Val-Thr-Val-Ser-Val-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu 0.73 37.7% 99.1% 487.40(雙電荷)，973.50
19 Val-Thr-Val-Ser-Ala-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu 1.00 19.1% 99.5% 473.40(雙電荷)，945.40
20 Val-Thr-Val-Ser-Leu-Ala-Gly-Gly-Glu-Glu 0.74 61.6% 100.0% 481.40(雙電荷)，961.50
21 Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Val-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu 2.63 41.6% 100% 610.30(三電荷)，914.80(雙電荷)
22 Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Ala-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu 3.33 19.0% 100% 600.90(三電荷)，900.70(雙電荷)
23 Leu-Lys-Ser-Lys-Val-Gly-Asp-Val-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu 2.73 58.9% 100% 605.60(三電荷)，907.70(雙電荷)
24 Leu-Lys-Ser-Lys-Ala-Gly-Asp-Ala-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu 2.98 49.9% 100% 586.90(三電荷)，879.60(雙電荷)
25 Leu-Lys-Ser-Lys-Ile-Gly-Asp-Ile-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu 2.69 51.7% 100% 614.90(三電荷)，921.70(雙電荷)
26 Leu-Arg-Ser-Arg-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu 2.95 21.9% 98.3% 633.70(三電荷)，949.80(雙電荷)
27 Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Ala-Gly-Gly-Glu-Glu 0.99 43.6% 100.0% 606.20(三電荷)，908.70(雙電荷)
28 Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Gly-Gly-Gly-Glu-Glu 1.16 55.4% 100.0% 601.60(三電荷)，901.70(雙電荷)
29 Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Ala-Ala-Gly-Gly-Glu-Glu 1.24 71.7% 100.0% 592.30(三電荷)，887.80(雙電荷)
30 Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Asp 1.23 52.2% 100.0% 610.30(三電荷)，914.70(雙電荷)
31 Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Gln-Glu 1.47 46.4% 98.9% 614.70(三電荷)，921.20 (雙電荷)
32 Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Gln 2.24 40.5% 100% 614.60(三電荷)，921.20(雙電荷)
33 Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly 1.83 29.0% 99.6% 508.00(雙電荷)1014.50
34 Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly 2.30 37.8% 100% 509.80(三電荷)，764.20(雙電荷)
35 Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly 2.28 37.6% 100% 528.80(三電荷)，792.70(雙電荷)
36 Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu 2.43 50.9% 100% 619.60(三電荷)，928.80(雙電荷)
37 Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asn-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu 2.19 33.1% 100% 614.60(三電荷)，921.20(雙電荷)
38 Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Pro-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu 2.42 27.6% 99.9% 628.30(三電荷)，941.70(雙電荷)
39 Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Ala-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu 1.02 40.8% 100% 600.90(三電荷)，900.70(雙電荷)
40 Val-Lys-Thr-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu 0.98 36.7% 99.7% 615.00(三電荷)，921.80(雙電荷)
41 Val-Lys-Thr-Lys-Val-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu 0.96 43.7% 100% 610.30(三電荷)，914.80(雙電荷)
42 Ala-Lys-Ala-Lys-Ala-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu 0.93 59.8% 99.7% 581.60(三電荷)，871.70(雙電荷)
43 Val-Lys-Ala-Lys-Val-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu 1.00 54.4% 98.6% 600.30(三電荷)，899.70(雙電荷)
44 Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Asp-Asp 1.96 50.6% 100% 605.60(三電荷)，907.80(雙電荷)
45 Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Ala-Ala-Asp-Asp 2.28 50.6% 100% 614.90(三電荷)，921.70(雙電荷)
46 Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Ala-Ala-Gln-Gln 2.03 52.5% 100% 623.60(三電荷)，934.80(雙電荷)
47 Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Pro-Val-Pro-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu 2.13 42.4% 100% 617.60(三電荷)，925.80(雙電荷)
48 Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Ala-Asp-Val-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu 1.50 55.2% 100% 614.90(三電荷)，921.80(雙電荷)
49 Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Ala-Glu-Val-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu 3.17 55.4% 99.9% 619.60(三電荷)，928.70(雙電荷)
50 Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu 1.75 62.0% 99.0% 551.00(雙電荷)1100.60
51 Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Val-Gly-Gly-Glu-Glu 2.96 40.8% 100% 615.60(三電荷)，922.70(雙電荷)
52 Lys-Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu 2.93 42.6% 100% 657.60(三電荷)，985.80(雙電荷)
53 Pro-Val-Pro-Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu 2.74 15.1% 100% 534.80(四電荷)，712.70(三電荷)，1068.30(雙電荷)
54 Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu 1.45 53.4% 96.8% 577.20(三電荷)，865.20(雙電荷)
55 Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp 2.45 40.5% 100% 380.90(雙電荷)，760.60
注釋：雙電荷峰表示目標分子結合2個質子，三電荷峰表示目標分子結合3個質子；N/A代表稱量有難度，未計實際重量。
化合物 1 ： Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu(醋酸鹽)
高解析質譜(TOF-HRMS)，分子式：C81 H140 N20 O28 ；m/z：921.52014([M+2H]2+ )，1842.03431([M+H]+ ).
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (s, 6H), 8.07 – 8.00 (m, 2H), 7.98 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 4.57 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.47 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 4.34 – 4.19 (m, 8H), 4.18 – 4.09 (m, 4H), 3.97 – 3.91 (m, 2H), 3.85 – 3.79 (m, 1H), 3.73 (d,J = 11.8 Hz, 3H), 3.68 – 3.55 (m, 7H), 3.52 (d,J = 5.7 Hz, 3H), 3.43 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 2.73 (s, 4H), 2.21 – 2.09 (m, 4H), 2.07 – 1.94 (m, 4H), 1.92 – 1.64 (m, 19H, AcOH), 1.63 – 1.38 (m, 16H), 1.37 – 1.20 (m, 5H), 1.01 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 0.90 – 0.74 (m, 36H).
化合物 2 ： Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu(醋酸鹽)
高解析質譜(TOF-HRMS)，分子式：C60 H100 N14 O23 ；m/z：1385.72297([M+H]+ ).
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 – 7.93 (m, 5H), 7.90 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.56 (q,J = 7.6 Hz, 1H), 4.42 (q,J = 6.9 Hz, 1H), 4.32 – 4.12 (m, 8H), 4.08 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 3.96 – 3.93 (m, 1H), 3.82 – 3.71 (m, 4H), 3.68 – 3.62 (m, 5H), 3.51 (d,J = 5.9 Hz, 3H), 2.44 – 2.39 (m, 1H), 2.23 (dt,J = 8.0, 4.2 Hz, 4H), 2.06 – 1.85 (m, 8H, AcOH), 1.84 – 1.39 (m, 14H), 0.99 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 – 0.78 (m, 31H).
化合物 3 ： Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu(醋酸鹽)
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 – 8.33 (m, 3H), 8.19 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.10 – 7.87 (m, 6H), 7.53 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.60 – 4.51 (m, 2H), 4.37 – 4.14 (m, 7H), 4.11 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 4.06 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 3.97 – 3.90 (m, 1H), 3.84 – 3.59 (m, 7H), 3.54 – 3.42 (m, 6H), 2.63 – 2.51 (m, 2H), 2.22 (t,J = 7.8 Hz, 4H), 2.07 – 1.66 (m, 11H, AcOH), 1.66 – 1.47 (m, 4H), 1.42 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 0.99 (d,J = 6.3Hz, 3H), 0.90 – 0.72 (m, 24H).
化合物 4 ： Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu(醋酸鹽)
1 H NMR (600 MHz, D2 O) δ 4.62 – 4.60 (m, 1H), 4.40 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.36 (t,J = 7.2Hz, 1H), 4.32 – 4.24 (m, 2H), 4.18 – 4.11 (m, 1H), 4.01 – 3.94 (m, 2H), 3.87 – 3.77 (m, 3H), 2.97 – 2.92(m, 4H), 2.75 – 2.69 (m, 1H), 2.60 – 2.53 (m, 1H), 1.95 – 1.93 (m, 7H, AcOH), 1.84 – 1.53 (m, 17H), 1.46– 1.33 (m, 4H), 0.91 – 0.85 (m, 12H), 0.82 (t,J = 5.9 Hz, 6H).
化合物 5 ： Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu(醋酸鹽)
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 – 8.41 (m, 1H), 8.33 – 8.23 (m, 2H), 8.04 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.99 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.58 (q,J = 7.8 Hz, 1H), 4.38 – 4.27 (m, 3H), 4.27 – 4.21 (m, 3H), 4.08 – 3.91 (m, 3H), 3.84 – 3.79 (m, 1H), 3.72 – 3.60 (m, 5H), 3.56 – 3.47 (m, 4H), 3.46 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 2.22 (q,J = 7.9 Hz, 4H), 2.07 – 1.95 (m, 4H), 1.95 – 1.77 (m, 8H, AcOH), 1.76 – 1.69 (m, 1H), 1.63 – 1.55 (m, 1H), 1.45 – 1.38 (m, 2H), 1.03 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 0.90 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 – 0.83 (m, 9H), 0.80 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.78 (d,J = 6.8 Hz, 3H).
化合物 6 ： Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu
高解析質譜(TOF-HRMS)，分子式：C25 H40 N6 O11 ；m/z：601.28438([M+H]+ ).
化合物 7 ： Pro-Gly-Gly-Glu-Glu
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.04 (s, 1H), 8.50 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 – 7.79 (m, 1H), 4.15 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 3.93 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 3.90 – 3.80 (m, 3H), 3.79 – 3.57 (m, 3H), 3.16 – 2.83 (m, 3H), 2.23 – 2.05 (m, 6H), 1.91 – 1.77 (m, 4H).
化合物 8 ： Val-Thr-Val-Ser(醋酸鹽)
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 + D2 O + TFA) δ 4.27 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 4.25 – 4.22 (m, 1H), 4.15 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 3.91 (p,J = 6.2 Hz, 1H), 3.71 – 3.64 (m, 2H), 3.63 – 3.59 (m, 1H), 2.08 – 2.00 (m, 1H), 1.96 (h,J = 6.8 Hz, 1H), 1.87 (s, AcOH), 1.04 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (dd,J = 6.9, 4.5 Hz, 6H), 0.82 – 0.76 (m, 6H).
化合物 9 ： Gly-Asp-Leu
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 + D2 O + TFA) δ 4.61 (dd,J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.17 – 4.11 (m, 1H), 3.59 – 3.49 (m, 2H), 2.71 – 2.64 (m, 1H), 2.56 – 2.49 (m, 1H), 1.60 – 1.42 (m, 3H), 0.82 (d,J = 6.5 Hz, 3H), 0.76 (d,J = 6.5 Hz, 3H).
化合物 10 ： Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu
高解析質譜(TOF-HRMS)，分子式：C41 H73 N9 O14 ；m/z：916.53883([M+H]+ ).
化合物 11 ： Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu
高解析質譜(TOF-HRMS)，分子式：C35 H62 N8 O13 ；m/z：803.45303([M+H]+ ).
化合物 12 ： Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro(醋酸鹽)
高解析質譜(TOF-HRMS)，分子式：C28 H50 N6 O9 ；m/z：615.37174([M+H]+ ).
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 + TFA) δ 8.10 (s, 1H), 7.97 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.55 (q,J = 7.9, 7.5 Hz, 2H), 4.32 – 4.23 (m, 2H), 4.19 (dd,J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.98 (td,J = 6.4, 4.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.65 – 3.58 (m, 2H), 3.51 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.26 (s, 1H), 3.18 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 2.12 – 2.05 (m, 1H), 2.03 – 1.93 (m, 3H), 1.92 – 1.75 (m, 5H, AcOH), 1.71 – 1.61 (m, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.47 – 1.27 (m, 3H), 1.01 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 0.88 – 0.82 (m, 12H), 0.80 – 0.78 (m, 6H).
化合物 13 ： Val-Thr-Val-Ser-Leu
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 + D2 O + TFA) δ 4.28 (dd,J = 7.3, 5.4 Hz, 2H), 4.19 (dd,J = 9.7, 5.2 Hz, 1H), 4.14 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 3.91 (p,J = 6.2 Hz, 1H), 3.67 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 3.58 – 3.54 (m, 1H), 3.53 – 3.48 (m, 1H), 2.07 – 2.00 (m, 1H), 1.98 – 1.92 (m, 1H), 1.58 – 1.40 (m, 3H), 1.04 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 0.87 (dd,J = 6.9, 5.2 Hz, 6H), 0.82 – 0.74 (m, 12H).
化合物 14 ： Leu-Gly-Asp-Leu
高解析質譜(TOF-HRMS)，分子式：C18 H32 N4 O7 ；m/z：417.23391([M+H]+ ).
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.86 (s, 1H), 8.55 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.37 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 4.02 (q,J = 7.5 Hz, 1H), 3.91 – 3.80 (m, 1H), 3.64 – 3.52 (m, 2H), 2.54 – 2.49 (m, 1H), 2.44 – 2.38 (m, 1H), 1.66 – 1.57 (m, 2H), 1.54 – 1.48 (m, 1H), 1.48 – 1.37 (m, 3H), 0.90 –0.79 (m, 12H).
化合物 15 ： Leu-Gly-Asp
高解析質譜(TOF-HRMS)，分子式：C12 H21 N3 O6 ；m/z：304.14925([M+H]+ ).
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (s, 1H), 7.87 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 4.22 – 4.14 (m, 1H), 3.78 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.70 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 2.46 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 2.37 – 2.31 (m, 1H), 1.70 – 1.63 (m, 1H), 1.59 – 1.53 (m, 1H), 1.51 – 1.45 (m, 1H), 0.88 (dd,J = 10.4, 6.5 Hz, 6H).
化合物 16 ： Leu-Lys-Ser-Lys(醋酸鹽)
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 + D2 O) δ 4.35 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 4.17 – 4.12 (m, 1H), 3.66 – 3.60 (m, 1H), 3.56 – 3.50 (m, 1H), 3.31 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 2.80 – 2.66 (m, 4H), 1.84 – 1.45 (m, 19H, AcOH), 1.45 – 1.11 (m, 7H), 0.85 – 0.82 (m, 3H), 0.80 (d,J = 6.6 Hz, 3H).
化合物 17 ： Leu-Lys-Ser-Lys-Leu (醋酸鹽)
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.26 (q,J = 6.1 Hz, 1H), 4.21 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 3.89 (td,J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 3.64 – 3.49 (m, 2H), 3.18 (dd,J = 9.1, 5.0 Hz, 1H), 2.75 – 2.61 (m, 4H), 1.86 – 1.58 (m, 12H, AcOH), 1.57 – 1.15 (m, 14H), 0.88 – 0.79 (m, 12H).
化合物 18 ： Val-Thr-Val-Ser-Val-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu(醋酸鹽)
高解析質譜(TOF-HRMS)，分子式：C41 H68 N10 O17 ；m/z：973.48858([M+H]+ ).
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.62 – 8.50 (m, 2H), 8.28 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (q,J = 9.1, 7.5 Hz, 2H), 7.77 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.36 – 4.29 (m, 3H), 4.24 – 4.18 (m, 3H), 4.05 – 3.85 (m, 4H), 3.80 – 3.67 (m, 3H), 3.59 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 3.56 – 3.47 (m, 6H), 2.25 – 2.16 (m, 4H), 2.06 – 1.86 (m, 9H, AcOH), 1.86 – 1.67 (m, 5H), 1.03 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 0.90 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 0.86 – 0.73 (m, 16H).
化合物 19 ： Val-Thr-Val-Ser-Ala-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu(醋酸鹽)
高解析質譜(TOF-HRMS)，分子式：C39 H64 N10 O17 ；m/z：945.45656([M+H]+ ).
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41 – 8.35 (m, 1H), 8.32 – 8.26 (m, 1H), 8.22 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.87 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 4.58 – 4.49 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.29 – 4.18 (m, 4H), 4.06 – 4.00 (m, 1H), 4.00 – 3.95 (m, 1H), 3.81 – 3.75 (m, 1H), 3.70 – 3.62 (m, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.53 (d,J = 5.8 Hz, 4H), 3.45 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 2.22 (q,J = 7.3 Hz, 4H), 2.07 – 1.74 (m, 14H, AcOH), 1.74 – 1.67 (m, 1H), 1.16 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.03 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 0.90 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 0.84 – 0.77 (m, 9H).
化合物 20: Val-Thr-Val-Ser-Leu-Ala-Gly-Gly-Glu-Glu
高解析質譜(TOF-HRMS)，分子式：C40 H68 N10 O17 ；m/z：961.48753([M+H]+ ).
化合物 21 ： Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Val-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu(醋酸鹽)
1 H NMR (600 MHz, D2 O) δ 4.45 – 4.26 (m, 10H), 4.18 – 4.06 (m, 6H), 4.01 – 3.91 (m, 6H), 3.86 – 3.68 (m, 7H), 3.64 – 3.57 (m, 1H), 2.94 (t,J = 7.6 Hz, 4H), 2.70 – 2.65 (m, 1H), 2.60 – 2.55 (m, 1H), 2.37 – 2.21 (m, 5H), 2.11 – 1.82 (m, 20H, AcOH), 1.82 – 1.31 (m, 23H), 1.12 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 – 0.85 (m, 33H), 0.82 (d,J = 5.4 Hz, 3H).
化合物 22 ： Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Ala-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu(醋酸鹽)
1 H NMR (600 MHz, D2 O) δ 4.63 – 4.54 (m, 4H), 4.45 – 4.25 (m, 9H), 4.16 – 4.08 (m, 4H), 4.00 – 3.88 (m, 6H), 3.85 – 3.70 (m, 6H), 3.60 (q,J = 7.4 Hz, 1H), 2.94 (t,J = 7.6 Hz, 4H), 2.71 – 2.64 (m, 1H), 2.63 – 2.57 (m, 1H), 2.36 – 2.21 (m, 5H), 2.11 – 1.86 (m, 15H, AcOH), 1.86 – 1.46 (m, 18H), 1.44 – 1.35 (m, 4H), 1.33 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 0.90 – 0.84 (m, 27H), 0.82 (d,J = 5.6 Hz, 3H).
化合物 23 ： Leu-Lys-Ser-Lys-Val-Gly-Asp-Val-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu(醋酸鹽)
1 H NMR (600 MHz, D2 O) δ 4.95 – 4.72 (m, 7H), 4.60 (m, 3H), 4.44 – 4.30 (m, 7H), 4.18 – 4.06 (m, 5H), 4.02 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.00 – 3.89 (m, 6H), 3.88 – 3.68 (m, 6H), 3.63 – 3.56 (m, 1H), 2.93 (t,J = 7.8 Hz, 4H), 2.71 – 2.66 (m, 1H), 2.62 – 2.56 (m, 1H), 2.39 – 2.29 (m, 4H), 2.26 – 2.21 (m, 1H), 2.11 – 1.84 (m, 29H, AcOH), 1.83 – 1.74 (m, 2H), 1.74 – 1.48 (m, 12H), 1.44 – 1.30 (m, 4H), 1.11 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 – 0.84 (m, 36H).
化合物 24 ： Leu-Lys-Ser-Lys-Ala-Gly-Asp-Ala-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu(醋酸鹽)
1 H NMR (600 MHz, D2 O) δ 4.46 – 4.22 (m, 10H), 4.17 – 4.09 (m, 4H), 4.01 – 3.83 (m, 8H), 3.81 – 3.70 (m, 4H), 3.63 – 3.57 (m, 1H), 2.97 – 2.92 (m, 4H), 2.71 – 2.66 (m, 1H), 2.65 – 2.59 (m, 1H), 2.37 – 2.21 (m, 5H), 2.12 – 1.85 (m, 16H, AcOH), 1.84 – 1.48 (m, 14H), 1.45 – 1.31 (m, 10H), 1.13 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 – 0.85 (m, 24H).
化合物 25 ： Leu-Lys-Ser-Lys-Ile-Gly-Asp-Ile-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu(醋酸鹽)
高解析質譜(TOF-HRMS)，分子式：C81 H140 N20 O28 ；m/z：921.51833([M+2H]2+ )，1842.02826([M+H]+ ).
1 H NMR (600 MHz, D2 O + DMSO-d 6 + TFA) δ 4.63 – 4.53 (m, 3H), 4.37 – 4.18 (m, 8H), 4.17 – 4.08 (m, 4H), 4.00 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 3.97 – 3.91 (m, 1H), 3.80 – 3.57 (m, 8H), 3.55 – 3.42 (m, 4H), 2.84 (s, 1H), 2.76 – 2.64(m, 6H), 2.58 – 2.51 (m, 1H), 2.25 (q, J = 9.4, 7.6 Hz, 4H), 2.10 – 2.00 (m, 1H), 1.99 – 1.59 (m, 23H,AcOH), 1.59 – 1.44 (m, 10H), 1.42 – 1.20 (m, 7H), 1.05 – 0.90 (m, 5H), 0.85 – 0.68 (m, 36H).
化合物 26 ： Leu-Arg-Ser-Arg-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu
高解析質譜(TOF-HRMS)，分子式：C33 H61 N9 O11 ；m/z：633.35164([M+3H]3+ )，1898.04261([M+H]+ ).
化合物 27 ： Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Ala-Gly-Gly-Glu-Glu
高解析質譜(TOF-HRMS)，分子式：C79 H138 N20 O28 ；m/z：606.00885([M+3H]3+ )，1816.01835([M+H]+ ).
化合物 28 ： Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Gly-Gly-Gly-Glu-Glu
高解析質譜(TOF-HRMS)，分子式：C78 H136 N20 O28 ；m/z：601.33780([M+3H]3+ )，1802.01155([M+H]+ ).
化合物 29 ： Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Ala-Ala-Gly-Gly-Glu-Glu
高解析質譜(TOF-HRMS)，分子式：C76 H132 N20 O28 ；m/z：591.99278([M+3H]3+ )，1773.96555([M+H]+ ).
化合物 30 ： Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Asp
高解析質譜(TOF-HRMS)，分子式：C80 H138 N20 O28 ；m/z：610.00844([M+3H]3+ )，1828.01427([M+H]+ ).
化合物 31 ： Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Gln-Glu
高解析質譜(TOF-HRMS)，分子式：C81 H141 N21 O27 ；m/z：921.02784([M+2H]2+ ).
化合物 32 ： Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Gln(醋酸鹽)
高解析質譜(TOF-HRMS)，分子式：C81 H141 N21 O27 ；m/z：921.02807([M+2H]2+ ).
1 H NMR (600 MHz, D2 O + DMSO-d 6 + TFA) δ 4.88 – 4.73 (m, 6H),4.55 – 4.45 (m, 2H), 4.31 – 4.25 (m, 3H), 4.23 – 4.01 (m, 9H), 3.99 – 3.93 (m, 1H), 3.82 – 3.50 (m, 12H), 3.45 (s, 1H), 2.78 – 2.67 (m, 5H), 2.66 – 2.59 (m, 1H), 2.27 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 2.19 – 2.11 (m, 2H), 2.11 – 1.72 (m, 16H, AcOH), 1.71 – 1.17 (m, 26H), 0.98 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 0.81 – 0.73 (m, 30H), 0.71 (t,J = 7.0 Hz, 6H).
化合物 34 ： Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly(醋酸鹽)
1 H NMR (600 MHz, D2 O + DMSO-d 6 + TFA) δ 4.57 – 4.44 (m, 3H), 4.35 – 4.21 (m, 7H), 4.19 – 4.15 (m, 1H), 4.11 (q,J = 4.6, 3.9 Hz, 2H), 4.07 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.00 – 3.93 (m, 1H), 3.83 – 3.46 (m, 11H), 2.80 – 2.69 (m, 5H), 2.67 – 2.60 (m, 1H), 2.10 – 1.75 (m, 13H, AcOH), 1.74 – 1.20 (m, 26H), 0.99 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 0.83 – 0.75 (m, 30H), 0.72 (dd,J = 9.1, 6.1 Hz, 6H).
化合物 35 ： Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly(醋酸鹽)
1 H NMR (600 MHz, D2 O) δ 4.62-4.49(m, 4H), 4.44 – 4.33 (m, 4H), 4.33 – 4.24 (m, 4H), 4.15 – 4.07 (m, 3H), 4.00 – 3.66 (m, 12H), 3.64 – 3.56 (m, 1H), 2.94 (t,J = 7.7 Hz, 4H), 2.68 – 2.62 (m, 1H), 2.59 – 2.51 (m, 1H), 2.28 – 2.21 (m, 1H), 2.07 – 1.49 (m, 32H, AcOH), 1.45 – 1.33 (m, 4H), 1.12 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 0.90 – 0.85 (m, 30H), 0.81 (t,J = 6.6 Hz, 6H).
化合物 36 ： Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu(醋酸鹽)
1 H NMR (600 MHz, D2 O) δ 4.52 – 4.23 (m, 11H), 4.15 – 4.08 (m, 4H), 4.00 – 3.87 (m, 6H), 3.86 – 3.67 (m, 6H), 3.63 – 3.56 (m, 1H), 2.96 – 2.91 (m, 4H), 2.35 – 2.19 (m, 7H), 2.11 – 1.46 (m, 40H, AcOH), 1.44 – 1.32 (m, 4H), 1.11 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 – 0.84 (m, 30H), 0.81 (t,J = 6.3 Hz, 6H).
化合物 37 ： Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asn-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu(醋酸鹽)
1 H NMR (600 MHz, D2 O + TFA) δ 4.48 (s, 1H), 4.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.28 – 4.13 (m, 8H), 4.10 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.00 – 3.92 (m, 3H), 3.82 – 3.51 (m, 12H), 3.42 (s, 1H), 2.80 – 2.71 (m, 5H), 2.60 – 2.55 (m, 1H), 2.54 – 2.47 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.25 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.10 – 1.29 (m, 39H, AcOH), 1.21 (s, 4H), 0.94 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.74 – 0.68 (m, 30H), 0.64 (t,J = 6.1 Hz, 6H).
化合物 39 ： Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Ala-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu(醋酸鹽)
1 H NMR (600 MHz, D2 O + DMSO-d 6 + TFA) δ 4.37 – 4.11 (m, 13H), 3.96 (dd,J = 6.4, 4.5 Hz, 1H), 3.79 – 3.47 (m, 13H), 2.77 – 2.63 (m, 5H), 2.29 – 2.20 (m, 4H), 2.11 – 1.21 (m, 42H, AcOH), 1.15 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 0.86 – 0.76 (m, 30H).
化合物 40 ： Val-Lys-Thr-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu
高解析質譜(TOF-HRMS)，分子式：C81 H140 N20 O28 ；m/z：921.52020([M+2H]2+ )，1842.0936([M+H]+ ).
化合物 41 ： Val-Lys-Thr-Lys-Val-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu
高解析質譜(TOF-HRMS)，分子式：C80 H138 N20 O28 ；m/z：610.00824([M+3H]3+ )，914.51043([M+2H]2+ )，1828.01136([M+H]+ ).
化合物 42 ： Ala-Lys-Ala-Lys-Ala-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu
高解析質譜(TOF-HRMS)，分子式：C75 H128 N20 O27 ；m/z：871.47546([M+2H]2+ ).
化合物 43 ： Val-Lys-Ala-Lys-Val-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu
高解析質譜(TOF-HRMS)，分子式：C79 H136 N20 O27 ；m/z：600.00616([M+3H]3+ )，899.50814([M+2H]2+ )，1798.00999([M+H]+ ).
化合物 44 ： Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Asp-Asp(醋酸鹽)
1 H NMR (600 MHz, D2 O + DMSO-d 6 + TFA) δ 4.61 – 4.45 (m, 4H), 4.36 – 4.16 (m, 11H), 3.80 – 3.74 (m, 3H), 3.71 – 3.65 (m, 6H), 3.64 – 3.56 (m, 3H), 3.53 – 3.45 (m, 4H), 2.77 – 2.61 (m, 7H), 2.59 – 2.51 (m, 1H), 2.46 –2.41 (m, 1H), 2.08 – 1.76 (m, 11H), 1.73 – 1.14 (m, 26H), 0.97 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.88 – 0.76 (m, 36H).
化合物 45 ： Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Ala-Ala-Asp-Asp(醋酸鹽)
高解析質譜(TOF-HRMS)，分子式：C81 H140 N20 O28 ；m/z：614.68030([M+3H]3+ )，921.51901([M+2H]2+ )，1842.02875([M+H]+ ).
1 H NMR (600 MHz, D2 O + DMSO-d 6 + TFA) δ 4.56 – 4.46 (m, 4H), 4.37 – 4.10 (m, 23H), 3.77 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.62 – 3.56 (m, 2H), 3.53 – 3.44 (m, 4H), 2.77 – 2.54 (m, 8H), 2.47 – 2.44 (m, 1H), 2.07 – 1.74 (m, 15H, AcOH), 1.73 – 1.14 (m, 31H), 0.97 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 0.88 – 0.76 (m, 36H).
化合物 46 ： Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Ala-Ala-Gln-Gln
高解析質譜(TOF-HRMS)，分子式：C83 H146 N22 O26 ；m/z：623.36767([M+3H]3+ )，1868.08748([M+H]+ ).
化合物 47 ： Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Pro-Val-Pro-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu(醋酸鹽)
1 H NMR (600 MHz, D2 O + DMSO-d 6 + TFA) δ 4.53 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 4.49 – 4.44 (m, 1H), 4.41 – 4.12 (m, 16H), 3.79 – 3.41 (m, 18H), 2.72 (q,J = 7.6 Hz, 4H), 2.28 – 2.20 (m, 4H), 2.06 – 1.23 (m, 50H, AcOH), 0.98 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 0.88 – 0.76 (m, 36H).
化合物 48 ： Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Ala-Asp-Val-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu(醋酸鹽)
1 H NMR (600 MHz, D2 O + DMSO-d 6 + TFA) δ 4.52 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.35 – 4.12 (m, 15H), 3.79 – 3.56 (m, 9H), 3.52 – 3.44 (m, 4H), 2.76 – 2.65 (m, 5H), 2.29 – 2.20 (m, 4H), 2.07 – 1.23 (m, 40H, AcOH), 1.18 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 0.88 – 0.73 (m, 36H).
化合物 49 ： Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Ala-Glu-Val-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu(醋酸鹽)
1 H NMR (600 MHz, D2 O + DMSO-d 6 + TFA) δ 4.54-4.47 (m, 1H), 4.31 – 4.10 (m, 14H), 3.95 (dd,J = 6.4, 4.4 Hz, 1H), 3.78 – 3.56 (m, 7H), 3.54 – 3.42 (m, 4H), 2.85 (s, 1H), 2.76 – 2.70 (m, 4H), 2.69 (s, 1H), 2.29 – 2.12 (m, 6H), 2.07 – 1.23 (m, 43H, AcOH), 1.18 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 0.86 – 0.74 (m, 36H).
化合物 50 ： Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu(醋酸鹽)
1 H NMR (600 MHz, D2 O + TFA) δ 4.49 – 4.45 (m, 1H), 4.31 – 4.18 (m, 5H), 4.04 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 3.99 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 3.95 (dd,J = 6.5, 5.4 Hz, 1H), 3.88 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 3.82 – 3.72 (m, 4H), 3.67 – 3.55 (m, 3H), 3.48 – 3.42 (m, 1H), 2.33 – 2.26 (m, 4H), 2.14 – 1.70 (m, 15H, AcOH), 1.58 – 1.31 (m, 5H), 0.97 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.77 – 0.69 (m, 24H).
化合物 51 ： Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Val-Gly-Gly-Glu-Glu(醋酸鹽)
高解析質譜(TOF-HRMS)，分子式：C81 H142 N20 O28 ；m/z：615.35313([M+3H]3+ )，922.52805([M+2H]2+ )，1844.05005([M+H]+ ).
化合物 52 ： Lys-Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu(醋酸鹽)
高解析質譜(TOF-HRMS)，分子式：C87 H152 N22 O29 ；m/z：657.38043([M+3H]3+ )，1970.13025([M+H]+ ).
1 H NMR (600 MHz, D2 O) δ 4.64 – 4.53 (m, 6H), 4.45 – 4.23 (m, 11H), 4.16 – 4.08 (m, 4H), 3.99 – 3.87 (m, 6H), 3.85 – 3.69 (m, 6H), 3.64 – 3.56 (m, 1H), 2.97 – 2.92 (m, 6H), 2.70 – 2.64 (m, 1H), 2.61 – 2.54 (m, 1H), 2.35 – 2.21 (m, 5H), 2.12 – 1.73 (m, 23H, AcOH), 1.73 – 1.49 (m, 20H), 1.45 – 1.33 (m, 6H), 1.12 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 – 0.80 (m, 36H).
化合物 53 ： Pro-Val-Pro-Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu(醋酸鹽)
1 H NMR (600 MHz, D2 O) δ 4.62 – 4.53 (m, 6H), 4.47 – 4.22 (m, 15H), 4.16 – 4.08 (m, 4H), 3.97 – 3.87 (m, 5H), 3.86 – 3.69 (m, 7H), 3.66 – 3.56 (m, 2H), 3.42 – 3.29 (m, 2H), 2.97 – 2.89 (m, 4H), 2.70 – 2.64 (m, 1H), 2.62 – 2.54 (m, 1H), 2.44 – 2.18 (m, 7H), 2.11 – 1.72 (m, 27H, AcOH), 1.71 – 1.47 (m, 19H), 1.43 – 1.31 (m, 4H), 1.11 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.95 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 – 0.79 (m, 42H).
化合物 54 ： Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu(醋酸鹽)
高解析質譜(TOF-HRMS)，分子式：C75 H129 N19 O27 ；m/z：864.97732([M+2H]2+ )，1728.94810([M+H]+ ).
1 H NMR (600 MHz, D2 O + CD3 OD) δ 4.61 – 4.48 (m, 5H), 4.45 – 4.35 (m, 2H), 4.32 – 4.22 (m, 5H),4.21 – 4.16 (m, 1H), 4.12 – 4.04 (m, 4H), 3.96 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 3.92 – 3.64 (m, 11H), 3.58 – 3.51 (m,1H), 2.90 (q, J = 7.7 Hz, 4H), 2.68 – 2.60 (m, 1H), 2.59 – 2.52 (m, 1H), 2.33 – 2.14 (m, 5H), 2.06 – 1.28 (m, 40H, AcOH), 1.07 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 – 0.75 (m, 31H).
化合物 55 ： Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp(醋酸鹽)
高解析質譜(TOF-HRMS)，分子式：C33 H61 N9 O11 ；m/z：380.73248([M+2H]2+ )，760.45776([M+H]+ ).
1 H NMR (600 MHz, D2 O) δ 4.44 – 4.25 (m, 5H), 4.01 – 3.93 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 3H), 2.94 (q,J = 7.3 Hz, 4H), 2.73 – 2.65 (m, 1H), 2.62 – 2.53 (m, 1H), 1.94 (s, 8H, AcOH), 1.84 – 1.50 (m, 14H), 1.46 – 1.31 (m, 4H), 0.92 – 0.85 (m, 9H), 0.82 (d,J = 5.4 Hz, 3H).
實例 2 多肽化合物 1 及其相關多肽對 HaCAT 細胞增生的促進作用
實驗方法 : 將人永生化角質形成細胞(HaCaT細胞)濃度調整為1.0×105 ～5.0×105 /mL進行傳代培養，於37℃，5% CO2 條件下培養24～36小時後用於生物學活性檢測。用胰酶消化並收集細胞，用無血清培養基配成濃度2.5×104 /mL接種於96孔細胞培養板中，每孔100 μL，於37℃，5% CO2 條件下培養隔夜。再加入50 μL用無血清培養基配製的不同濃度多肽化合物溶液，使待測多肽化合物終濃度為0.2ug/mL；同時設置EGF對照組，即加入50 μL用無血清培養基配製的重組人表皮生長因子(EGF)溶液，終濃度為100 ng/mL；模型對照組，即加入等體積的無血清培養基。於37℃，5% CO2條件下培養72小時，採用CellTiter-Glo®套組檢測HaCaT細胞株增生情況。
結果：試驗結果統計分析見表4。多肽化合物1及其相關多肽促進HaCaT細胞增生的效果具有強弱差異性。其中多肽H308無促增生作用，而其它多肽都具有顯著促增生作用，說明多肽化合物1及其相關多肽在皮膚相關疾病方面具有潛在的應用價值。
表 4 多肽對 HaCaT 細胞的促增生作用
多肽名稱 促增生活性
化合物1 ＋＋＋
化合物3 ＋＋
化合物4 ＋＋＋
化合物5 ＋＋＋
化合物6 ＋＋＋
化合物7 ＋＋＋
化合物8 -
化合物13 ＋＋＋
化合物14 ＋＋＋
化合物15 ＋＋
化合物16 ＋＋
化合物17 ＋＋
化合物18 ＋＋＋
EGF ＋＋＋＋
注： －表示無促增生作用； 以空白對照組的增生率為100%計算，+代表增生率為120～150%；++代表增生率為150～200%；+++代表增生率為200～250%；++++代表增生率為250～300%
實驗例 3 多肽化合物 1 在急性機械損傷動物模型上的創面修復作用
將SPF級SD大鼠(體重180~230 g)分別飼養於乾淨消毒籠內，每天定時給予水、飼料和更換墊料，保持飼養溫度22℃，濕度55%～65%，飼養一周使其適應環境。大鼠用3%戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉成功後，剪去創口邊緣1cm處毛髮，先用碘伏消毒創口區，再用75%的酒精局部消毒創口區，於耳連線中間向背部下4 cm近頸側以脊柱為中線位製作1.5 cm×1.5 cm(即直徑是1.5 cm)圓形全層皮膚創口，深至肌層。用橡膠圈固定其周圍皮膚，形成急性機械性損傷動物模型。造模後大鼠傷口暴露，單籠飼養。設置模型對照組(生理鹽水)、EGF對照組(商品名：金因肽)、化合物1治療組(高低劑量，濃度分別為2、0.4mg/mL)，每組6只。換藥時均先用碘伏清創，再以無菌生理鹽水沖洗創面並拭乾。每日定時局部投予1次，於創面滴加35µL，持續投予14+天。
每天進行1次體重監測以及創面觀察(包括創面有無紅腫、滲出液及有無感染，創口收縮、表面結痂、新生表皮的情況)。得到結果如下：
(1)本研究過程對大鼠體重進行定期監測，結果顯示大鼠的體重處於正常生長的狀態，各組別的大鼠體重無顯著差異性。
(2)在建模後的第0、10、14天，攝取每組大鼠的創面圖像，採用圖像分析軟體(Image J)計算創面面積，根據公式，進而得出創面癒合率。最後用統計分析軟體分析各組癒合率有無統計學意義。創面癒合率結果如表5所示。
表5創面癒合率(%)
組別 投予第0天 投予第10天 投予第14天
模型對照組 0.00±0.00 13.51±7.20 61.96±7.55
EGF對照組 0.00±0.00 26.52±9.46 72.88±2.63
化合物1低劑量組 0.00±0.00 35.99±2.47 73.79±6.51
化合物1高劑量組 0.00±0.00 35.60±6.54 84.20±1.00*
注：*表示與模型對照組相對，P＜0.05
表5結果顯示與模型對照組相比，多肽化合物 1 的高劑量組具有顯著促創面癒合的效果(P ＜ 0.05)。
實例 4 新多肽化合物 1 對 小鼠皮膚創傷的修復作用
試驗方法：選取60只8～10周雄性昆明小鼠(購自北京斯貝福生物技術有限公司)分籠飼養，自由取食，試驗前一天停止進食。用0.2ml質量分數1%戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉小鼠，背部剪毛，脊柱表皮皮膚上下對稱開0.5cm*0.5cm正方形傷口，剪去全層皮膚，勿傷及肌肉層，傷口止血備用。次日，用乙醚麻醉小鼠，傷口處滴加不同溶液濃度的化合物1(0.15mg/ml或0.30mg/ml)、生理鹽水和康復新液各0.1ml，每日換藥一次，在4、7、11天觀察創面癒合情況。按照公示計算創面癒合率：創面癒合率(%)=(原始創面面積-未癒合創面面積)/原始創面面積。結果見表6。
表6 小鼠創傷癒合率統計結果
組別 動物數量(只) 癒合率
4天 7天 11天
化合物 1 0.15mg/ml 15 29.21±4.61* 41.82±4.95* 77.47±9.38*
0.30mg/ml 15 31.13±4.58* 46.17±5.17* 79.61±9.87*
生理鹽水 15 19.71±5.10 28.72±5.77 55.49±8.16
康復新液 15 26.11±4.37* 38.68±4.94* 70.32±9.17*
注：與模型組相比，*P＜0.05 有顯著性差異
試驗結果表明，新多肽化合物1能夠明顯促進小鼠皮膚創傷的癒合，與對照組比較具有顯著性差異，且優於康復新液。
實例 5 ：實例 1 獲得的部分多肽樣品對乙醇 誘導的小鼠胃潰瘍模型的抗潰瘍作用
1、實驗動物：SPF級C57BL/6小鼠，成都藥康生物科技有限公司，動物許可證號：SCXK(川)2020-034
2、方法：
實驗動物適應性餵養後，實驗前1天投予後所有動物開始禁食不禁水24 h。造模前實驗小鼠隨機分組：空白組5只、模型組10只、替普瑞酮組10只、各多肽化合物投予組10只，除空白組及模型組灌胃給予純化水以外，替普瑞酮組按照160mg/kg灌胃，多肽投予組均按照0.2mg/kg灌胃給予不同受試樣品，投予 1小時後，各組小鼠經口灌胃給予0.9ml/kg的無水乙醇造模，1 h後利用脫頸法處死動物，結紮胃賁門和夾閉幽門，摘取全胃。向胃體內注入1%甲醛溶液1 mL，結紮賁門，取出胃後即放入1%甲醛溶液中。浸泡 30 min後取出胃組織，沿胃大彎剪開，使用生理鹽水沖洗乾淨胃內容物，平鋪後觀察並測定小鼠胃黏膜的損傷，計算潰瘍指數和潰瘍抑制率，並拍攝胃全景照片。
潰瘍指數計算方法：條索狀損傷長度大於1 mm者，測量其長度，每毫米計1分；若其寬度大於1 mm，將計分按寬度的毫米數加倍；長度小於1 mm計0.5分，將計分相加得出該動物的潰瘍指數。
潰瘍抑制率% =(模型組潰瘍指數-投予組潰瘍指數)/模型組潰瘍指數×100%；
相對潰瘍抑制率=(測試化合物潰瘍抑制率)/(化合物1潰瘍抑制率)。
3、結果：表7示出了本發明化合物的相對潰瘍抑制率：
表7本發明化合物的相對潰瘍抑制率
測試樣品化合物編號 相對潰瘍抑制率 測試樣品 相對潰瘍抑制率
化合物 1 +++ 化合物 29 ++
化合物 2 +++ 化合物 30 +
化合物 3 ++ 化合物 31 +++
化合物 4 + 化合物 32 +++
化合物 5 ++ 化合物 33 ++
化合物 6 ++ 化合物 34 +
化合物 7 + 化合物 35 ++
化合物 8 + 化合物 36 ++
化合物 9 / 化合物 37 ++
化合物 10 ++ 化合物 38 ++
化合物 11 ++ 化合物 39 +
化合物 12 ++ 化合物 40 ++
化合物 13 ++ 化合物 41 +
化合物 14 / 化合物 42 +++
化合物 15 + 化合物 43 ++++
化合物 16 ++ 化合物 44 ++
化合物 17 ++ 化合物 45 +
化合物 18 +++ 化合物 46 /
化合物 19 + 化合物 47 ++
化合物 20 +++ 化合物 48 +
化合物 21 ++ 化合物 49 ++
化合物 22 + 化合物 50 ++
化合物 23 ++ 化合物 51 +++
化合物 24 + 化合物 52 ++++
化合物 25 ++ 化合物 53 ++
化合物 26 ++ 化合物 54 +
化合物 27 ++ 化合物 55 +
化合物 28 +++ 替普瑞酮 ++
*注釋： 系列化合物的抗潰瘍作用經多批試驗完成，為便於比較活性以相對潰瘍抑制率表示。 潰瘍指數高於模型組的為陰性，表示為“-”；潰瘍指數低於模型組的為陽性，表示為“+”。 每批試驗都以化合物1作為對照組，設化合物1的相對潰瘍抑制率為1，表示為“+++”； 相對潰瘍抑制率＞1.20，表示為“++++”； 相對潰瘍抑制率為0.9 - 1.20，表示為“+++”； 相對潰瘍抑制率為0.6 – 0.9，表示為“++”； 相對潰瘍抑制率為0.3 – 0.6，表示為“+”； 相對潰瘍抑制率＜0.3，表示為“/”(極低活性)。
實例 6 新多肽化合物 1 對大鼠應激性胃潰瘍的治療作用
試驗方法：選取75只體重180～210g雄性SD大鼠(購自北京斯貝福生物技術有限公司)，分籠適應性飼養1周後，隨機分空白組、模型組、硫糖鋁組(1 g/kg，陽性藥組)、化合物1低劑量組(1.5mg/kg)和高劑量組(3.0mg/kg)。投予組灌胃投予。造模前一天禁食不禁水，除對照組外，採用束縛水浸法造模，將各組大鼠固定於鼠板，頭向上垂直浸泡在溫度為20°C的恒溫水槽中8小時，水面與大鼠劍突齊平。應激造模結束後，將大鼠頸椎脫臼處死，剖腹，結紮幽門。向胃內灌注2ml體積分數為10%甲醛溶液，結紮賁門，取出胃體至於甲醛溶液中固定15分鐘。沿胃大彎剪開，生理鹽水沖洗後展開，觀察胃黏膜損失並計算胃潰瘍指數。按照Guth標準計算潰瘍指數(UI)：點狀出血計為1分，線狀出血長度＜1mm為2分，2～4mm為4分，＞4mm為5分，寬度＞1mm時分值*2。結果見表8。
表8大鼠胃潰瘍指數統計結果
組別 動物數量(只) 潰瘍指數
化合物1 1.5mg/ml 15 27.11±6.46*
3.0mg/ml 15 24.78±6.04*
硫糖鋁組 15 28.51±6.13*
模型組 15 64.73±12.81
空白組 15 9.23±3.61
注：與模型組相比，*P＜0.01 有顯著性差異
試驗結果表明，新多肽化合物1對大鼠應激性胃潰瘍具有明顯的保護作用，與模型組比較具有顯著性差異，其保護效果優於陽性藥硫糖鋁。
實例 7 部分多肽樣品的胃、腸穩定性試驗和消毒劑處理後穩定性
方法： 取待測樣品(化合物1、化合物2、化合物3、化合物5、化合物18、化合物19及對照品EGF))各1mg，加水1ml溶解。取樣品溶液100ul，加水900ul，混勻，作為對照品溶液。取樣品溶液各100ul，分別加人工胃液(W)、人工腸液(X)、聚維酮碘溶液(I)、過氧化氫溶液(O)900ul，37℃恒溫水浴1小時，放冷，濾過，作為供試品溶液，用高效液相層析法分別檢測處理前及處理後的樣品峰面積，試驗結果以樣品的峰面積進行對比計算。以水稀釋後不做任何處理的原液作為對照，對比統計其他供試品溶液相應位置的峰面積(含量)變化情況。
表9多肽樣品的胃、腸 , 體外消毒劑處理後穩定性試驗
編號 W 保留 % X 保留 % I 保留 % O 保留 %
EGF 0 0 0 0
化合物 1 0 0 106 104
化合物 2 0 56 99 99
化合物 3 0 63 101 99
化合物 5 99 100 98 100
化合物 18 99 100 99 100
化合物 19 101 100 99 98
注：W表示人工胃液，X表示人工腸液，I表示聚維酮碘溶液，O表示過氧化氫溶液
結果： 如表9所示，供試品化合物 1 、 2 、 3 、 5 、18 、 19 的樣品在聚維酮碘溶液(I )和過氧化氫溶液(O )都100%保留，說明可以和消毒劑共同使用，消毒處理後很穩定；化合物5、18、19對人工胃液(W )、人工腸液(X )也穩定，化合物 2 、 3 對人工腸液(X )也有一定的穩定性；EGF在胃液和腸液裡都沒有保留，說明在胃液和腸液中不穩定，聚維酮碘溶液和過氧化氫溶液消毒後塗抹EGF外用也會被破壞。
儘管本發明披露了上述實例，但本發明的實施方式並不限於上述實例，其他的任何未背離本發明的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式均包含在本發明的保護範圍之內。
無。
無。

Claims (21)

  1. 式(I )的化合物或其生理學上相容的鹽，其中所述式(I )的化合物如下： H-Xaa1 -Xaa2 -Xaa3 -Xaa4 -Xaa5 -Xaa6 -Xaa7 -Xaa8 -Xaa9 -Xaa10 -Xaa11 -Val-Thr-Val-Ser-Xaa12 -Xaa13 -Xaa14 -Xaa15 -Xaa16 -Xaa17 -OH 其中Xaa1 為Pro或缺失； Xaa2 為Val或缺失； Xaa3 為Lys、Pro或缺失； Xaa4 為Leu、Val、Ala或缺失； Xaa5 為Lys、Arg或缺失； Xaa6 為Ser、Thr、Ala或缺失； Xaa7 為Lys、Arg或缺失； Xaa8 為Leu、Val、Ala、Ile或缺失； Xaa9 為Gly、Pro、Ala或缺失； Xaa10 為Asp、Glu、Asn、Val或缺失； Xaa11 為Leu、Val、Ala、Ile、Pro或缺失； Xaa12 為Leu、Val、Ala或缺失； Xaa13 為Pro、Ala、Gly、Val或缺失； Xaa14 為Gly、Ala或缺失； Xaa15 為Gly、Ala或缺失； Xaa16 為Glu、Gln、Asp或缺失； Xaa17 為Glu、Asp、Gln或缺失。
  2. 如請求項1的化合物或其生理學上相容的鹽，其中Xaa1 缺失。
  3. 如請求項1的化合物或其生理學上相容的鹽，其中Xaa2 缺失。
  4. 如請求項1的化合物或其生理學上相容的鹽，其中Xaa1 和Xaa2 均缺失。
  5. 如請求項1的化合物或其生理學上相容的鹽，其中Xaa4 -Xaa5 -Xaa6 -Xaa7 為Leu-Lys-Ser-Lys。
  6. 如請求項1的化合物或其生理學上相容的鹽，其中Xaa4 -Xaa5 -Xaa6 -Xaa7 -Xaa8 為Leu-Lys-Ser-Lys-Leu或Lys-Ser-Lys-Leu，其中Xaa4 缺失。
  7. 如請求項1的化合物或其生理學上相容的鹽，其中Xaa9 -Xaa10 為Gly-Asp。
  8. 如請求項1的化合物或其生理學上相容的鹽，其中Xaa9 -Xaa10 -Xaa11 為Gly-Asp-Leu。
  9. 如請求項1的化合物或其生理學上相容的鹽，其中Xaa9 -Xaa10 -Xaa11 為Gly-Asp-Val、Gly-Asp-Ala或Gly-Asp-Ile。
  10. 如請求項1的化合物或其生理學上相容的鹽，其中Xaa12 為Leu、Val或Ala，較佳為Leu。
  11. 如請求項1的化合物或其生理學上相容的鹽，其中Xaa13 -Xaa14 為Pro-Gly。
  12. 如請求項1的化合物或其生理學上相容的鹽，其中Xaa13 -Xaa14 -Xaa15 為Pro-Gly-Gly。
  13. 如請求項1的化合物或其生理學上相容的鹽，其中Xaa13 -Xaa14 -Xaa15 -Xaa16 -Xaa17 為Pro-Gly-Gly-Glu-Glu。
  14. 如請求項1的化合物或其生理學上相容的鹽，其中Xaa13 -Xaa14 -Xaa15 -Xaa16 -Xaa17 為Ala-Gly-Gly-Glu-Glu、Gly-Gly-Gly-Glu-Glu、Pro-Gly-Gly-Glu-Asp、Pro-Gly-Gly-Gln-Glu、Pro-Gly-Gly-Glu-Gln、Pro-Gly-Gly-Asp-Asp、Pro-Ala-Ala-Asp-Asp、Val-Gly-Gly-Glu-Glu或Pro-Ala-Ala-Gln-Gln。
  15. 如請求項1的化合物或其生理學上相容的鹽，其中所述化合物選自： Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物1) Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物2) Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物3) Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu (化合物4) Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物5) Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物6) Pro-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物7) Val-Thr-Val-Ser (化合物8) Gly-Asp-Leu (化合物9) Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu (化合物10) Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu (化合物11) Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro (化合物12) Val-Thr-Val-Ser-Leu (化合物13) Leu-Gly-Asp-Leu (化合物14) Leu-Gly-Asp (化合物15) Leu-Lys-Ser-Lys (化合物16) Leu-Lys-Ser-Lys-Leu (化合物17) Val-Thr-Val-Ser-Val-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物18) Val-Thr-Val-Ser-Ala-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物19) Val-Thr-Val-Ser-Leu-Ala-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物20) Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Val-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物21) Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Ala-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物22) Leu-Lys-Ser-Lys-Val-Gly-Asp-Val-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物23) Leu-Lys-Ser-Lys-Ala-Gly-Asp-Ala-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物24) Leu-Lys-Ser-Lys-Ile-Gly-Asp-Ile-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物25) Leu-Arg-Ser-Arg-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物26) Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Ala-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物27) Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Gly-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物28) Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Ala-Ala-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物29) Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Asp (化合物30) Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Gln-Glu (化合物31) Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Gln (化合物32) Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly (化合物33) Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly (化合物34) Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly (化合物35) Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物36) Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asn-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物37) Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Pro-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物38) Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Ala-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物39) Val-Lys-Thr-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物40) Val-Lys-Thr-Lys-Val-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物41) Ala-Lys-Ala-Lys-Ala-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物42) Val-Lys-Ala-Lys-Val-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物43) Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Asp-Asp (化合物44) Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Ala-Ala-Asp-Asp (化合物45) Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Ala-Ala-Gln-Gln (化合物46) Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Pro-Val-Pro-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物47) Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Ala-Asp-Val-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物48) Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Ala-Glu-Val-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物49) Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物50) Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Val-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物51) Lys-Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物52) Pro-Val-Pro-Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物53) Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Leu-Pro-Gly-Gly-Glu-Glu (化合物54) Leu-Lys-Ser-Lys-Leu-Gly-Asp (化合物55)。
  16. 如請求項1-15中任一項的化合物或其生理學上相容的鹽在製備用於修復皮膚創傷或黏膜損傷的藥物中的用途。
  17. 如請求項16的用途，其中所述的黏膜損傷是消化系統、呼吸系統的腔道內黏膜損傷。
  18. 如請求項16的用途，其中所述消化系統黏膜損傷與口腔、食道、胃腸疾病相關，所述口腔疾病包括口腔潰瘍、口腔炎、牙齦炎、牙周炎；所述食道疾病包括食管炎、食管潰瘍；所述胃腸疾病包括慢性胃炎、慢性萎縮性胃炎、急性胃炎、胃十二指腸潰瘍、功能性胃腸道疾病、消化不良、癌前病變、消化系統腫瘤、胃腸道出血、胃食管返流疾病、急慢性腸炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩病和放化療引起的黏膜損傷；所述皮膚創傷與表皮發炎、機械及手術創面、燒傷及燙傷、潰瘍、瘺管、褥瘡、放化療引起的皮膚損傷的疾病相關。
  19. 如請求項18的用途，其中所述消化系統黏膜損傷是由刺激性物質或藥物引起的或應激狀態引起的黏膜損傷。
  20. 如請求項1-15中任一項的化合物或其生理學上相容的鹽在製備用於預防、減輕或治療胃腸疾病或消除發炎水腫的藥物中的用途。
  21. 食品、保健品或化妝品、日化品組合物，所述組合物包括如請求項1-15中任一項的化合物或其生理學上相容的鹽以及生理學上可接受的載劑。
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