KR20230018468A - 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액의 제조 방법과 사용 방법 - Google Patents

피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액의 제조 방법과 사용 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생물 재료 분야에 관한 것으로서, 구체적으로 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 및 해당 용액의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 피부 조직 특유의 I 형, III 형 또는 V 형 콜라겐을 선택 사용하며; 체액 시뮬레이션 성분을 첨가하는 것을 통하여 용액의 이온 성분과 이온 강도를 조절하고, 또한 용액 pH에 대하여 조절을 진행하여, 피부 조직의 미세 환경을 시뮬레이션하며; 결합 분자를 첨가하는 것을 통하여, 용액 중 콜라겐 분자와 진피 조직의 결합을 증강시킨다. 해당 콜라겐 용액의 농도는 0.0001 - 0.1 wt.%이고, 스미어링, 스프레이 코팅 또는 침지의 방식을 통하여 피부 표면에 적용될 수 있다. 본 발명의 생체 모방 콜라겐 용액은 피부 조직의 일부 특징을 시물레이션하여, 생체 적합성이 더욱 좋고, 콜라겐 분자의 피부 조직(특히 진피층)에서의 흡수에 유리하며, 분해성을 딜레이시켜 피부 조직 회복 재생을 촉진한다.

Description

피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액의 제조 방법과 사용 방법
본 발명은 생물 재료 및 그 제조 방법과 사용 방법에 관한 것으로서, 구체적으로 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다.
피부 조직에서, 콜라겐은 진피의 지지 구조 구성 성분 중의 하나로서, 이의 망상 구조는 피부를 위하여 보호와 탄성을 제공하고, 섬유 사이에는 대량의 수분, 세포외 기질과 기능성 세포가 분포되는 바, 피부의 중요한 생화학 반응 장소이고, 표피층을 위하여 수분과 영양을 제공한다. 하지만 콜라겐 분자가 피부 표면 각질층에 접촉할 때, 각질층의 장벽 기능으로 인하여 분자의 확산 계수와 분자량의 평방근 또는 입방근이 반비례되고, 분자량이 클 수록 분자 체적이 더욱 크고, 확산 계수가 더욱 작다. 그러므로 상대분자량이 약 2kD로부터 300kD까지 서로 다른 콜라겐 분자는 각질층을 통하여 진피층으로 확산 진입하여, 피부 조직에 흡수되어 그 회복 재상 효능을 발휘할 수 없다.
일반적으로, 콜라겐 분자는 단지 모낭, 피지선과 한선 등 피부 부속 기관을 통하여 흡수된다. 하지만, 모낭, 한선과 피지선 총 면적의 피부 총 표면적의 1% 이하이기 때문에, 모낭, 한선과 피지선의 콜라겐 분자에 대한 흡수량도 아주 작다. 그리고 피부는 배설을 위주로 하는 기간이고, 수동 확산을 통하여서는 효율이 높을 수 없는 것은 자명하다.
콜라겐의 피부 표면(특히 진피층)에서의 흡수를 증가시켜 나아가 피부 손상(예를 들면 주름)을 회복하기 위하여, 일반적인 방법은 콜라겐 분자의 분자량을 감소시켜 소분자량의 콜라겐 팹티드를 사용하는 것이다. 하지만 콜라겐 팹티드는 콜라겐 또는 젤라틴을 단백질 분해 효소 처리를 거친 후 제조한 것이고, 그 생리 활성이 좋지 않으며; 그리고 분자량이 비교적 작기 때문에 콜라겐 팹티드는 체내에서 아주 쉽게 분해되고, 또한 아주 쉽게 피부 조직에 소화 흡수되기 때문에, 피부 회복 효과가 제한적이다.
그리고, 또한 도입 기기(전기 도입, 초음파 도입, 무선 주파수 도입 및 미세 결정, 미세 바늘 도입 등)의 기능을 통하여 콜라겐 흡수를 촉진하는 효과를 이룰 수 있다. 하지만 기기의 장기간 무절제 사용은 피부에 대하여 일정한 손상을 가져다 줄 수 있다. 그리고 조작의 복잡성도 대규모 보급과 사용에 불리하다.
상기 콜라겐 분자 경피 흡수 문제의 적어도 일 측면에 대하여, 본 발명은, 생체 모방의 각도로부터 (1) 콜라겐 원자재는 피부 조직 특유의 I 형, III 형 또는 V 형 콜라겐을 사용하며; (2) 체액 시뮬레이션 성분을 첨가하여, 용액의 pH를 조절하여, 피부 조직의 미세 환경을 시뮬레이션하며; (3) 결합 분자를 첨가하여, 콜라겐 분자의 피부 조직(특히 진피층)에서의 흡수를 촉진하는 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액을 개발하였다. 개발한 저농도 생체 모방 콜라겐 용액은 스미어링, 스프레이 코팅 또는 침지의 방식을 통하여 피부 표면에 적용될 수 있다.
본 발명은 생체 모방 콜라겐 수용액 및 그 제조 방법과 사용 방법을 제공한다.
본 발명의 일 측면에 의하면, 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액의 제조 방법을 제공하는 바, 순차적으로
(1) 고체 콜라겐 원자재를 물에 넣고, 교반 과정에 산성 용액을 첨가하여 상기 고체 콜라겐 원자재를 용해시켜 균질 용액을 형성하는 바, 콜라겐 용액의 농도는 0.0001 wt.%보다 크거나 같지만 0.1 wt.%보다 작거나 같은 단계;
(2) 저온 조건 하에서, (1) 단계에서 획득한 콜라겐 용액의 교반 과정에 천천히 체액 시뮬레이션 용액을 첨가하고 충분하게 용해시키는 단계;
(3) 저온 조건 하에서, 알칼리성 용액 또는 산성 용액을 통하여 (2) 단계에서 획득한 콜라겐 용액의 pH를 4보다 크거나 같지만 10보다 작거나 같게 조절하여, 균질 용액을 형성하는 단계;
(4) 저온 조건 하에서, (3) 단계에서 획득한 콜라겐 용액에 결합 분자를 첨가하여 용해시키고 균일하게 교반한 후 제조를 완성하고, 제조 완성 후 저온 조건 하에서 상기 생체 모방 콜라겐 용액을 보관하는 단계를 포함한다.
본 발명의 실시예에서, (2) 단계, (3) 단계와 (4) 단계에서의 저온 조건의 범위는 0 ℃보다 크거나 같지만 10 ℃보다 작거나 같으며; 상기 고체 콜라겐 원자재는 I 형, III 형, V 형 콜라겐 중의 한 가지 또는 몇 가지 이상의 조합으로부터 선택되며; 상기 (3) 단계에서, 알칼리성 용액 또는 산성 용액을 통하여 콜라겐 용액의 pH를 6보다 크거나 같지만 8보다 작거나 같게 조절한다.
본 발명의 실시예에서, I 형, III 형 또는 V 형 콜라겐은 피부 조직 특유의 콜라겐 유형이고, 제조 과정에 최대한 피부 조직에서 서로 다른 유형 콜라겐의 함량에 따라 콜라겐 용액을 제조하지만, 콜라겐 분자의 유동에 유리하기 위하여, 콜라겐 용액은 최종적으로 묽은 용액이고, 모든 유형 콜라겐의 총 농도는 0.0001 wt.%보다 크거나 같지만 0.1 wt.%보다 작거나 같다.
본 발명의 실시예에서, (1) 단계와 (3) 단계에서의 상기 산성 용액은 모두 염산, 질산, 황산, 인산, 주석산, 구연산, 옥살산, 초산과 포름산 중의 적어도 한 가지를 포함하며; 상기 (3) 단계에서의 상기 알칼리성 용액은 트리에틸아민, 테트라메틸에틸렌디아민, 피리딘, 피페리진, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 암모니아수, 인산수소이나트륨과 탄산수소나트륨 중의 적어도 한 가지를 포함하며; 상기 산성 용액, 알칼리성 용액의 농도는 0.01 M보다 크거나 같지만 10 M보다 작다.
본 발명의 실시예에서, 상기 (1) 단계에서의 산성 용액은 고체 콜라겐 원자재를 충분하게 용해시키기 위하여 첨가하는 것이다. 해당 산성 용액의 첨가는 미량 첨가이고, 그 중 콜라겐 용액 농도를 현저하게 개변시키지 않으며, 콜라겐을 용해시켜 균질 용액을 형성하는 것에 준한다.
본 발명의 실시예에서, 상기 (3) 단계에서 알칼리성 용액 또는 산성 용액을 첨가하는 것은 콜라겐 용액의 pH를 조절하기 위한 것이다. 해당 산성 용액 또는 알칼리성 용액의 첨가는 미량 첨가이고, 그 중 콜라겐 용액 농도를 현저하게 개변시키지 않으며, 용액이 미리 설정된 pH에 도달하고 또한 균질 용액을 형성하는 것에 준한다.
본 발명의 실시예에서, 체액 시뮬레이션 성분은 Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Cl-, HCO3 -, HPO4 2-, SO4 2-, CO3 2-, PO4 3-, H2PO4 - 중의 한 가지 또는 두 가지 이상의 조합을 포함한다. 체액 시뮬레이션 성분을 첨가하는 것은 콜라겐 용액의 이온 환경이 피부 조직 내의 미세 환경에 적응되게 하기 위한 것이다. 체액 시뮬레이션 성분의 첨가는 미량 첨가이고, 그 중 콜라겐 용액 농도를 현저하게 개변시키지 않는다. 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액에서 각 이온의 최종 이온 농도 범위는 0.1 - 500 mM이고, 최종 총 이온 농도 범위는 0.1 - 1000 mM이다.
본 발명의 실시예에서, 결합 분자는 이소티오시안산염, 이소시아네이트, 산아지드 질화물, N-히드록시석신이미드 에스테르(NHS 에스테르), 설포닐클로라이드, 알데히드, 에폭시드, 아릴기 할로겐화물, 이미드 에스테르, 카르보디이미드, 산무수물, 플루오로페닐 에스테르, 프로시아니딘, 제니핀 중의 한 가지 또는 두 가지 이상의 혼합물이다. 결합 분자를 첨가하는 것은 콜라겐 분자의 피부 조직에서의 흡수를 증강시키기 위한 것이다. 결합 분자 용액의 첨가는 그 중 콜라겐 용액 농도를 현저하게 개변시키지 않으며, 상기 결합 분자가 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액에서의 최종 농도는 0.0001 wt.%보다 크거나 같지만 10 wt.%보다 작거나 같다.
본 발명의 실시예에서, 결합 분자가 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액에서의 최종 농도는 0.0001 wt.%보다 크거나 같지만 1 wt.%보다 작거나 같다.
본 발명의 실시예에서, 결합 분자가 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액에서의 최종 농도는 0.0001 wt.%보다 크거나 같지만 0.1 wt.%보다 작거나 같다.
본 발명의 실시예에서, 결합 분자가 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액에서의 최종 농도는 0.001 wt.%보다 크거나 같지만 0.01 wt.%보다 작거나 같다.
본 발명의 다른 일 측면에 의하면, 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액의 사용 방법을 제공하는 바, 상기 생체 모방 콜라겐 용액은 전술한 실시예 중 어느 한 항의 상기 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액의 제조 방법에 의하여 제조하여 획득한 것이다.
본 발명의 실시예에서, 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액을 제조 완성한 후의 1 시간 내에, 스미어링, 스프레이 코팅, 침지에서 선택되는 한 가지 또는 두 가지 이상의 조합 방식을 사용하여 생체 모방 콜라겐 용액을 피부 표면에 적용한다.
본 발명의 실시예는 콜라겐 분자 경피 흡수가 어려운 문제를 감안하여 생체 모방 각도에서 제시한 솔루션이다. 콜라겐 용액의 생체 적합성을 향상시키고, 콜라겐 분자의 피부 조직(특히 진피층)에서의 흡수를 증강시키기 위하여, 본 발명의 실시예는 주요하게 하기 최적화를 진행하였다. (1) 피부 조직에 포함된 콜라겐 분자 유형에 따라, I 형, III 형 또는 V 형 콜라겐을 선택 사용하고, 피부 조직에서 서로 다른 유형 콜라겐의 함량에 따라 콜라겐 용액을 제조하며, 용액 조성에서 최대한 피부 조직과 매칭되게 하였으며; (2) 체액에서의 이온의 성분과 함량 및 pH 환경에 따라, 용액에 체액 시물레이션 성분을 첨가하고, 이온 성분과 이온 강도를 조절하고 또한 나아가 pH를 조절하는 것을 통하여, 콜라겐 용액과 피부 조직의 미세 환경이 매칭되게 하였으며; (3) 일반적으로 콜라겐 분자가 직접 피부 조직과 결합하여 콜라겐 분자 흡수를 구현하는 방법에 비하여, 본 발명은 콜라겐 용액에 결합 분자 성분을 첨가하였고, 결합 분자는 콜라겐 용액 중의 콜라겐 분자 및 피부 조직 중의 콜라겐 성분과 동시에 반응을 일으켜, 콜라겐 분자를 피부 조직에 결합시키며, 결합 분자의 고효율 반응은 콜라겐 분자의 피부 조직에서의 흡수율을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 실시예에서, 결합 분자를 첨가하였기 때문에, 콜라겐 용액을 피부 표면에 사용하기 전, 콜라겐 분자와 결합 분자가 반응을 일으키는 상황이 발생하여, 용액에서의 콜라겐 분자의 유동성에 영향을 미치고, 나아가 이것의 피부 조직에서의 흡수에 영향을 미칠 수 있다. 그러므로, 본 발명의 실시예의 제조 방법에서, 결합 분자를 첨가한 후 콜라겐 용액의 보전 시간은 0 min보다 크나 60 min보다 작아, 그 사용 효과에 영향을 미치지 않는다.
본 발명의 실시예에서, 콜라겐 용액의 농도는 0.0001 wt.%보다 크거나 같지만 0.1 wt.%보다 작거나 같다. 저농도 콜라겐 용액을 선택 사용하는 것은 콜라겐 분자의 유동 전송에 유리하고, 콜라겐 분자의 피부 조직에서의 흡수에 유리하다.
본 발명의 생체 모방 콜라겐 용액에서의 용액 환경은 피부 조직의 미세 환경과 더욱 근접하고, 그 생체 적합성은 일반적인 콜라겐 용액보다 더욱 훌륭하며, 콜라겐 분자가 피부 조직(특히 진피층)에 진입하여 흡수되는데 유리하며; 결합 분자의 피부 조직에서의 작용으로 인하여, 콜라겐 분자의 분해성을 낮추고, 그 생리 활성 발휘하며, 피부 조직 회복 재생을 촉진할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 의한 생체 모방 콜라겐 용액에서의 이소티오시안산 플루오레세인(FITC) 형광 염색 표기된 콜라겐 분자의 쥐 피하에서의 흡수 상황 효과도(도 1A는 실시예 1의 샘플, 도 1B는 실시예 2의 샘플, 도 1C는 실시예 3의 샘플, 도 1D는 실시예 4의 샘플, 도 1E는 비교예 1의 샘플, 도 1F는 비교예 2의 샘플)이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 의한 생체 모방 콜라겐 용액에서의 생세포/사세포 염색 상황 효과도(도 2A는 실시예 1의 샘플, 도 2B는 실시예 2의 샘플, 도 2C는 실시예 3의 샘플, 도 2D는 실시예 4의 샘플, 도 2E는 비교예 1의 샘플, 도 2F는 비교예 2의 샘플)이다.
도 3는 본 발명의 실시예에 의한 생체 모방 콜라겐 용액을 쥐 체 내에 이식한 HE 염색(헤마톡실린 - 에오진 염색) 상황 효과도(도 3A는 실시예 1의 샘플, 도 3B는 실시예 2의 샘플, 도 3C는 실시예 3의 샘플, 도 3D는 실시예 4의 샘플, 도 3E는 비교예 1의 샘플, 도 3F는 비교예 2의 샘플)이다.
아래 실시예를 통하여 도면을 결부시켜, 본 발명의 기술방안에 대하여 진일보로 구체적인 설명을 진행하기로 한다. 명세서에서, 동일하거나 유사한 참조 부호는 동일하거나 유사한 부품을 대표한다. 아래 도면을 참조한 본 발명의 실시방식에 대한 설명은 본 발명의 전반적인 발명 사상에 대하여 설명을 진행하기 위한 것이며, 본 발명에 대한 제한으로 이해해서는 아니된다.
실시예 1
피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액의 제조 방법에 있어서, 순차적으로
(1) 0.1 g의 III 형 콜라겐 원자재를 5000 g의 탈이온수에 넣고, 교반 과정에 0.1의 M 초산 용액을 첨가하여 콜라겐 원자재를 용해시켜 균질 용액을 형성하는 단계;
(2) 2 ℃ 하에서, (1) 단계에서 획득한 콜라겐 용액의 교반 과정에 천천히 1 g의 NaH2PO4과 0.5 g의 KHCO3을 첨가하고 충분하게 용해시키는 단계;
(3) 5 ℃ 하에서, 0.01 M의 NaOH 용액 또는 0.01 M의 초산 용액을 통하여 (2) 단계에서 획득한 콜라겐 용액의 pH를 7.2로 조절하여, 균질 용액을 형성하는 단계;
(4) 0 ℃ 하에서, (3) 단계에 획득한 콜라겐 용액에 0.01 wt.%의 프로시아니딘 용액을 첨가하고, 균일하게 교반하는 단계를 포함한다.
피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액의 사용 방법에 있어서, 상기 생체 모방 콜라겐 용액은 상기 제조 방법에 의하여 제조하여 획득한 것이고, 상기 방법은, 생체 모방 콜라겐 용액을 제조하고나서 10 분(min) 후, 이것을 균일하게 회복하고자 하는 피부 표면에 스미어링하고, 2 시간(h) 후 피부 표면을 세척하는 것을 포함한다.
실시예 2
피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액의 제조 방법에 있어서, 순차적으로
(1) 1 g의 I 형 콜라겐 원자재와 0.1 g의 III 형 콜라겐 원자재를 10000 g 탈이온수에 넣고, 교반 과정에 0.03 M의 염산 용액을 첨가하여 콜라겐 원자재를 용해시켜 균질 용액을 형성하는 단계;
(2) 10 ℃ 하에서, (1) 단계에서 획득한 콜라겐 용액의 교반 과정에 천천히 2 g의 NaCl과 5 g의 Na2CO3을 첨가하고 충분하게 용해시키는 단계;
(3) 2 ℃ 하에서, 0.2 M의 KOH 용액 또는 0.1 M의 암모니아수 용액을 통하여 (2) 단계에서 획득한 콜라겐 용액의 pH를 10로 조절하여, 균질 용액을 형성하는 단계;
(4) 2 ℃ 하에서, (3) 단계에 획득한 콜라겐 용액에 2 wt.%의 카르보디이미드 용액을 첨가하고, 균일하게 교반하는 단계를 포함한다.
피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액의 사용 방법에 있어서, 상기 생체 모방 콜라겐 용액은 상기 제조 방법에 의하여 제조하여 획득한 것이고, 상기 방법은, 생체 모방 콜라겐 용액을 제조하고나서 60 min 후, 이것을 균일하게 회복하고자 하는 피부 표면에 스프레이 코팅하고, 1 h 후 피부 표면을 세척하는 것을 포함한다.
실시예 3
피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액의 제조 방법에 있어서, 순차적으로
(1) 1 g의 V 형 콜라겐 원자재를 1000000 g의 탈이온수에 넣고, 교반 과정에 10 M의 옥살산 용액을 첨가하여 콜라겐 원자재를 용해시켜 균질 용액을 형성하는 단계;
(2) 0 ℃ 하에서, (1) 단계에서 획득한 콜라겐 용액의 교반 과정에 천천히 2 g의 Na3PO4과 4 g의 NaHCO3을 첨가하고 충분하게 용해시키는 단계;
(3) 5 ℃ 하에서, 1 M의 포름산 용액 또는 0.2 M의 인산 용액을 통하여 (2) 단계에서 획득한 콜라겐 용액의 pH를 4로 조절하여, 균질 용액을 형성하는 단계;
(4) 8 ℃ 하에서, (3) 단계에 획득한 콜라겐 용액에 10 wt.%의 NHS 에스테르 용액과 1 wt.%의 제니핀을 첨가하고, 균일하게 교반하는 단계를 포함한다.
피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액의 사용 방법에 있어서, 상기 생체 모방 콜라겐 용액은 상기 제조 방법에 의하여 제조하여 획득한 것이고, 상기 방법은, 생체 모방 콜라겐 용액을 제조하고나서 0 min 후, 회복하고자 하는 피부 표면을 용액에 침지시키고, 3 h 후 피부 표면을 세척하는 것을 포함한다.
실시예 4
피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액의 제조 방법에 있어서, 순차적으로
(1) 2 g의 I 형 콜라겐, 0.5 g의 III 형 콜라겐과 0.1 g의 V 형 콜라겐 원자재를 200000 gdml 탈이온수에 넣고, 교반 과정에 1 M의 질산 용액을 첨가하여 콜라겐 원자재를 용해시켜 균질 용액을 형성하는 단계;
(2) 3 ℃ 하에서, (1) 단계에서 획득한 콜라겐 용액의 교반 과정에 천천히 10 g의 K2SO4과 20 g의 Na2HPO4을 첨가하고 충분하게 용해시키는 단계;
(3) 7 ℃ 하에서, 0.01 M의 피리딘 용액 또는 2 M의 주석산 용액을 통하여 (2) 단계에서 획득한 콜라겐 용액의 pH를 6로 조절하여, 균질 용액을 형성하는 단계;
(4) 0 ℃ 하에서, (3) 단계에 획득한 콜라겐 용액에 0.001 wt.%의 산아지드 질화물 용액을 첨가하고, 균일하게 교반하는 단계를 포함한다.
피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액의 사용 방법에 있어서, 상기 생체 모방 콜라겐 용액은 상기 제조 방법에 의하여 제조하여 획득한 것이고, 상기 방법은, 생체 모방 콜라겐 용액을 제조하고나서 30 min 후, 이것을 균일하게 회복하고자 하는 피부 표면에 먼저 스프레이 코팅하고 다시 스미어링하며, 2 h 후 피부 표면을 세척하는 것을 포함한다.
실시예 5
피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액 효과 비교 시험
1. 콜라겐 수용액의 제조 비교
비교예 1: 피부 표면에 사용되는 콜라겐 용액의 제조 방법 및 그 사용 방법에 있어서, 순차적으로
2 g의 I 형 콜라겐 원자재를 100 g의 탈이온수에 넣고, 교반 과정에 0.5 M의 초산 용액을 첨가하여 콜라겐 원자재를 용해시켜 균질 용액을 형성하는 단계;
콜라겐 용액을 스프레이 코팅의 방식을 통하여 피부 표면에 적용하는 단계를 포함한다.
비교예 2: 피부 표면에 사용되는 콜라겐 용액의 제조 방법 및 그 사용 방법에 있어서, 순차적으로
1 g의 I 형 콜라겐 원자재를 10000 g의 탈이온수에 넣고, 교반 과정에 1 M의 염산 용액을 첨가하여 콜라겐 원자재를 용해시켜 균질 용액을 형성하는 단계;
콜라겐 용액을 스미어링의 방식을 통하여 피부 표면에 적용하는 단계를 포함한다.
2. 효과 테스트 비교
(1) 콜라겐 분자의 피부 조직에서의 흡수 상황 비교: 실시예 1 - 4 및 비교예 1 - 2 중의 콜라겐 원자재를 FITC 염료 표기 후 각각 대응되는 콜라겐 용액을 제조하고, 대응되는 방식을 거쳐 쥐 피부 표면에 적용하며, 24 h 후 쥐를 실험 쥐를 죽이고 대응되는 피부 절편을 절단하며, A1 레이저 공초점 현미경(Nikon) 상에서 관찰하고, 녹색 여기광 파장은 488 nm이며, 피부에서 콜라겐 분자의 흡수 상황을 비교하는 바, 결과는 도 1을 참조할 수 있다. 도 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예 중의 콜라겐 용액이 체액 시뮬레이션 성분 및 pH 환경을 포함하고 있기 때문에, 더욱 훌륭하게 피부 미세 환경과 적응할 수 있고, 또한 결합 분자가 콜라겐 분자가 피부 조직에 진입하는 전송 과정에 그 주변 조직과의 결합을 촉진할 수 있으며, 피부 절편에서 대량의 콜라겐 분자를 흡수하였다. 테스트 콜라겐 분자가 이미 표지 분자 FITC(예를 들면 녹색 형광)이 표시되어 있기 때문에, 실시예 1 - 4의 샘플에 대응되는 도 1A-1D에서 대량의 형광 신호(예를 들면 녹색 형광 신호)가 존재하는 것을 발견할 수 있다. 하지만 비교예 중의 콜라겐 용액은 피부 미세 환경을 시뮬레이션할 수 없고, 또한 결합 분자도 없으며, 콜라겐 분자가 피부 조직에 진입하는 전송 효율이 아주 낮은 바, 단지 아주 적은 콜라겐 분자만 흡수할 수 있다. 그렇기 때문에 비교예 1-2의 샘플에 대응되는 도 1E - 1F에서는 단지 아주 적은 형광 신호(예를 들면 녹색 형광 신호)만 발견할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 실시예에서의 체액 시뮬레이션 성분의 첨가, pH의 조절 및 결합 분자의 첨가는 콜라겐 분자의 피부 조직에서의 흡수를 촉진할 수 있다.
(2) 3 차원 세포 배양 상황 비교: 실시예 1 - 4 및 비교예 1 - 2에서의 제조 방법에 의하여 콜라겐 용액을 제조하고, 각각 1 mL를 취하여 6 × 105 쥐 피부 섬유 모세포(중국과학원 상해셀뱅크)와 혼합하며, 37 ℃ 조건 하에서 콜라겐 아쿠아젤 패키징 세포를 형성하여 3 차원 배양 실험을 진행한다. 배지는 고혈당 DMEM(HyClone) 배지이고, 10 %(v/v %)의 소태야 혈청, 1 %의 스트렙토마이신과 페니실린을 포함하며, 배지는 매일 1회 교체한다. 인큐베이터(STERI 371, Thermo Electron Corporation) 온도를 37 ℃로 설정하며, 5 %(v/v %) CO2의 습한 공기를 함유한다. 10 d 배양 후, 아쿠아젤 중의 세포를 생세포/사세포 염색 처리를 진행하는 바, 염색액은 2 mmol/L의 calcein-AM(칼세인 아세톡시 메틸 에스테르 용액, Sigma)(생세포 염색에 사용되는 바, 녹색 형광 방사)가 2 mmol/L의 EthD-1 용액(에티듐 호모디머 1, Sigma)(사세포 염색에 사용되는 바, 적색 형광을 방사함)이고, A1 레이저 공초점 현미경(Nikon) 상에서 관찰하며, 녹색 여기광 파장은 488 nm이고, 적색 여기광 파장은 562 nm이다. 콜라겐 젤라틴에서 생세포/사세포 염색 상황은 도 2를 참조할 수 있다. 도 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1 - 4 중의 콜라겐 용액이 피부 조직 미세 환경과 더욱 근접하기 때문에, 이것이 형성하는 콜라겐 아쿠아젤은 피부 세포의 성장에 더욱 적합하고, 실시예 샘플 도 2A - 2D에서 생세포를 대표하는 형광 신호(예를 들면 녹색 형광 신호)가 더욱 강하고, 이것은 세포가 본 발명의 실시예의 제조 방법에 의하여 제조한 생체 모방 콜라겐 용액에서 정상적으로 성장할 수 있고, 재료의 생체 적합성이 좋다는 것을 설명한다. 하지만, 비교예 1 - 2에서, 콜라겐 아쿠아젤은 피부 세포 생장에 적합하지 않고, 비교예 샘플 도 2E - 2F에서 사세포를 대표하는 형광 신호(예를 들면 적색 형광 신호)가 더욱 강하고, 이것은 세포가 비교예 1 -2 중의 제조 방법에 의하여 제조한 콜라겐 용액에서 정상적으로 생활할 수 없고, 재료의 생체 적합성이 아주 열악하다는 것을 설명한다. 그러므로, 본 출원의 실시예에서, 체액 시뮬레이션 성분의 첨가와 pH의 조절은 세포 성장에 더욱 유리하고, 콜라겐 용액도 더욱 훌륭한 생체 적합성을 나타낸다.
(3) 조직 적합성 비교: 쥐 근육에 각각 실시예 1 - 4 및 비교예 1 - 2의 제조 방법에 의하여 제조한 콜라겐 용액을 이식하고, 1 개월 후 실험 쥐를 죽이고 이식 재료를 취출하며, 4 wt.%의 파라포름알데히드 고정액으로 고정하여 HE 염색을 진행한다.
구체적은 단계는 하기와 같다.
(1) 샘플을 밀랍 삽입기에 넣고 삽입을 진행하고, 슬라이서를 이용하여 절편을 진행하며, 절단한 시트를 60℃의 수욕에 넣고 글래스 슬라이더를 이용하여 조심스럽게 절편에 근접한 물에 넣어, 떠 있는 밀랍 절편을 글래스 슬라이더에 전이시키고, 만일 수포가 있으면 바늘로 터뜨린다.
(2) 크실렌을 사용하여 5 min 탈수시키고 또한 2 회 진행하며, 100 % 알코알, 95 % 알코알, 85 % 알코알, 70 % 알코알, 50 % 알코올을 사용하여 순차적으로 세척하고, 다시 수돗물을 사용하여 세척한 후, 헤마톡실린을 사용하여 5 min 염색하며, 다시 수돗물을 사용하여 색상이 청색으로 변하게 한다.
(3) 1% 염산 알코올 용액에 넣어 2 - 10 초(s) 퇴색시키면, 색상이 적색으로 변하고 또한 옅어지며, 다시 수돗물을 사용하여 세척하여 청색을 회복하는데 적용되지 않는다.
(4) 다시 각각 50 % 알코올, 70 % 알코올, 80 % 알코올에 넣고 각각 5 min 지속시키며, 다시 0.5 %의 에오신 알코올을 사용하여 1 - 3 min 비교 염색한다.
(5) 절편을 95 % 알코올에 넣고 여분의 적색을 세척한 후, 100% 알코올에 3 - 5 min 넣고, 다시 흡수 종이를 사용하여 여분의 알코올을 흡취하며, 또한 절편은 크실렌 I, II에 각각 3 - 5 min 넣는다.
(6) 중성 검으로 밀폐하고 또한 고정을 진행한다.
서로 다른 샘플의 HE 염색 결과는 도 3을 참조할 수 있다. 도 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1 - 4에서(도 3A - 3D)의 콜라겐 용액이 쥐 체내 조직의 미세 환경과 더욱 근접하기 때문에, 재료를 체내에 이식한 후 아주 빨리 주변 조직과 융합될 수 있고, 단지 소량의 염증 세포만 발견할 수 있으나, 비교예 1 - 2에서(도 3E - 3F)는 대량의 염증 세포를 발견하였으며, 재료의 조직 적합성아 아주 열악하다. 그러므로, 본 출원의 실시예에서, 체액 시뮬레이션 성분의 첨가와 pH의 조절은 콜라겐 용액의 체내에서의 조직 적합성을 현저하게 향상시킬 수 있다.
효과 시험과 결부시켜 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1 - 4와 비교예 1 - 2를 비교하면, 비교예 1 - 2에서 콜라겐 용액의 강산성 용액이어서, 콜라겐 용액의 피부 표면에서의 사용에 불리하며; 실시예 1 - 4에서의 콜라겐 용액은 중성에 치우치고, 또한 서로 다른 피부에 의하여 조절하여 더욱 피부 표면의 미세 환경에 적합하며; 실시예 1 - 4는 체액과 유사한 이온 성분을 첨가하여, 콜라겐 용액의 이온 강도, 침투성 등 성능이 피부의 미세 환경과 더욱 근접하게 하여, 콜라겐 분자의 전송에 유리하며; 실시예 1 - 4는 결합 분자를 첨가하여, 콜라겐 분자가 진피층으로 진입하는 과정에 콜라겐 분자와 진피층 중 콜라겐 성분의 결합을 구현할 수 있어, 용액 중 콜라겐 분자의 진피층에서의 농축과 흡수에 유리하며; 실시예 1 - 4에서의 콜라겐 용액은 세포 상장과 체내 조직과의 융합에 더욱 유리하다.
이상에서는 본 발명을 특정의 실시예에 대해서 도시하고 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이하의 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상의 요지를 벗어나지 않는 범위에서 얼마든지 다양하게 변경하여 실시할 수 있을 것이다.

Claims (10)

  1. 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액의 제조 방법에 있어서, 순차적으로
    (1) 고체 콜라겐 원자재를 물에 넣고, 교반 과정에 산성 용액을 첨가하여 상기 고체 콜라겐 원자재를 용해시켜 균질 용액을 형성하는 바, 콜라겐 용액의 농도는 0.0001 wt.%보다 크거나 같지만 0.1 wt.%보다 작거나 같은 단계;
    (2) 저온 조건 하에서, (1) 단계에서 획득한 콜라겐 용액의 교반 과정에 천천히 체액 시뮬레이션 용액을 첨가하고 충분하게 용해시키는 단계;
    (3) 저온 조건 하에서, 알칼리성 용액 또는 산성 용액을 통하여 (2) 단계에서 획득한 콜라겐 용액의 pH를 4보다 크거나 같지만 10보다 작거나 같게 조절하여, 균질 용액을 형성하는 단계;
    (4) 저온 조건 하에서, (3) 단계에서 획득한 콜라겐 용액에 결합 분자를 첨가하여 용해시키고 균일하게 교반한 후 제조를 완성하고, 제조 완성 후 저온 조건 하에서 상기 생체 모방 콜라겐 용액을 보관하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    (2) 단계, (3) 단계와 (4) 단계에서의 저온 조건의 범위는 0 ℃보다 크거나 같지만 10 ℃보다 작거나 같으며; 상기 고체 콜라겐 원자재는 I 형, III 형, V 형 콜라겐 중의 한 가지 또는 몇 가지 이상의 조합으로부터 선택되며; 상기 (3) 단계에서, 알칼리성 용액 또는 산성 용액을 통하여 콜라겐 용액의 pH를 6보다 크거나 같지만 8보다 작거나 같게 조절하는 것을 특징으로 하는 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액의 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    체액 시뮬레이션 성분은 Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Cl-, HCO3 -, HPO4 2-, SO4 2-, CO3 2-, PO4 3-, H2PO4 - 중의 한 가지 또는 두 가지 이상의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액의 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    (1) 단계와 (3) 단계에서의 상기 산성 용액은 모두 염산, 질산, 황산, 인산, 주석산, 구연산, 옥살산, 초산과 포름산 중의 적어도 한 가지를 포함하며; 상기 (3) 단계에서의 상기 알칼리성 용액은 트리에틸아민, 테트라메틸에틸렌디아민, 피리딘, 피페리진, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 암모니아수, 인산수소이나트륨과 탄산수소나트륨 중의 적어도 한 가지를 포함하며; 상기 산성 용액, 알칼리성 용액의 농도는 0.01 M보다 크거나 같지만 10 M보다 작은 것을 특징으로 하는 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    결합 분자는 이소티오시안산염, 이소시아네이트, 산아지드 질화물, N-히드록시석신이미드 에스테르(NHS 에스테르), 설포닐클로라이드, 알데히드, 에폭시드, 아릴기 할로겐화물, 이미드 에스테르, 카르보디이미드, 산무수물, 플루오로페닐 에스테르, 프로시아니딘, 제니핀 중의 한 가지 또는 두 가지 이상의 혼합물이고, 상기 결합 분자가 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액에서의 최종 농도는 0.0001 wt.%보다 크거나 같지만 10 wt.%보다 작거나 같은 것을 특징으로 하는 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    결합 분자가 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액에서의 최종 농도는 0.0001 wt.%보다 크거나 같지만 1 wt.%보다 작거나 같은 것을 특징으로 하는 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    결합 분자가 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액에서의 최종 농도는 0.0001 wt.%보다 크거나 같지만 0.1 wt.%보다 작거나 같은 것을 특징으로 하는 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액의 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    결합 분자가 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액에서의 최종 농도는 0.001 wt.%보다 크거나 같지만 0.01 wt.%보다 작거나 같은 것을 특징으로 하는 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액의 제조 방법.
  9. 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액의 사용 방법에 있어서, 상기 생체 모방 콜라겐 용액은 제1항 내지 제8항의 어느 한 항의 상기 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액의 제조 방법에 의하여 제조하여 획득한 것인 것을 특징으로 하는 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액의 사용 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액을 제조 완성한 후의 1 시간 내에, 스미어링, 스프레이 코팅, 침지에서 선택되는 한 가지 또는 두 가지 이상의 조합 방식을 사용하여 생체 모방 콜라겐 용액을 피부 표면에 적용하는 것을 특징으로 하는 피부 표면에 사용되는 생체 모방 콜라겐 용액의 사용 방법.
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