CN105641740A - 全面治疗皮肤创伤的生物营养敷料及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种全面治疗皮肤创伤的生物营养敷料及其制备方法。所述生物营养敷料是主要由以下成分制成的凝胶：按重量百分比计，纳米丝素蛋白0～5.0％，矿物质0.15～8.0％，维生素0.01～0.2％，薄荷油0.1～0.5％，壳聚糖1.0～3.0％，聚乙烯醇1～5％，余量为水。其制备方法为：按照配方，将所有原料混合溶解，然后在-20～0℃下冷冻干燥，即得产品。本发明解决了治疗途径单一、对难愈合伤口治愈效果差的技术问题。

Description

全面治疗皮肤创伤的生物营养敷料及其制备方法

技术领域

本发明涉及皮肤创伤修复药物领域，具体而言，涉及一种全面治疗皮肤创伤的生物营养敷料及其制备方法。

背景技术

皮肤是人体的重要器官，对人体起保护作用。皮肤损伤会引起机体一系列的问题，比如细菌感染、新陈代谢加剧、水分和蛋白质过度流失、内分泌及免疫系统功能失调等，严重的可能危及生命。因此，皮肤损伤后，通常需要采用医用敷料来保护创口，防止创面感染和严重脱水，提供有利于伤口愈合的环境，促进创面愈合。特别是在慢性难愈合创口领域，能促进创面修复的医用敷料的作用非常重要。

理想医用创面敷料应具备以下条件：(1)吸收血液和过量渗出液，提供或维持湿润的创面环境；(2)透气、透水汽，生物相容性好；(3)缓解会减轻疼痛；(4)保护创面，避免细菌侵染；(5)保持、促进肉芽和上皮组织正常生长，促使创面愈合，不留疤痕；(6)低粘附，易更换，不会带来二次损伤；(7)减少医用敷料用量，护理时间短。

现有的伤口敷料主要是二代和三代并存。这两种敷料都属于物理性的治疗，仅仅能满足基本的抗感染、保湿、吸收渗液等要求。例如，第二代敷料为湿性敷料，如透明膜敷料、水胶体敷料、水凝胶敷料、藻酸盐敷料、泡沫类敷料等，主要是基于潮湿的微环境，可诱导纤维细胞和角质形成细胞增殖和迁移，增强胶原蛋白合成，从而减少瘢痕形成，对伤口愈合有重要作用。第三代敷料指负压引流技术，其依然是采用物理方法进行处理，主要是吸收渗液，在促进伤口愈合方面无直接作用。

以上两代敷料对特别难愈合的伤口(如糖尿病患者伤口)，效果甚微，其无法提供这类伤口愈合所必须的营养物质，更无法从病理性治愈伤口，只能靠伤者的自体新陈代谢自然恢复。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种全面治疗皮肤创伤的生物营养敷料，所述的生物营养敷料解决了治疗途径单一、对难愈合伤口治愈效果差的技术问题。

本发明的第二目的在于提供一种所述的全面治疗皮肤创伤的生物营养敷料的制备方法，所述的制备方法流程简单，生产效率高，且能优化辅料的网状结构。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种全面治疗皮肤创伤的生物营养敷料，所述生物营养敷料是主要由以下成分制成的凝胶：

按重量百分比计，纳米丝素蛋白0.5～5.0％，矿物质0.5～8.0％，维生素0.01～0.2％，薄荷油0.1～0.5％，壳聚糖1.0～2.0％，聚乙烯醇1～5％，余量为水。

首先，上述生物营养敷料中，所有成分利用其自身特性物理性或化学性地修护和治愈皮肤创面。

具体地，纳米丝素蛋白含有甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸等多种氨基酸；这些氨基酸可被细胞吸收酶解，被细胞生长所利用，促进细胞生长速度提高一倍以上。而且纳米丝素蛋白具有一定的吸水性，吸水后增重30～35％，起到保湿作用。另外，纳米丝素蛋白还具有40％左右的抗菌性能。

矿物质(如钠盐、钾盐、钙盐、锌盐等)释放出来的盐离子可以促进细胞新陈代谢，促进细胞生长增殖，促进伤口和创伤的愈合。

维生素在人体生长、代谢、发育过程中发挥着重要的作用。其中维生素B2、维生素C、维生素E等促进发育和细胞的再生，促进皮肤正常生长。维生素和其它物质相互作用还能促进碳水化合物、脂肪、蛋白质的代谢。

薄荷油具有驱风、防腐、消炎、镇痛、止痒等作用。

壳聚糖，原料丰富、生物相容性、可降解性、抗菌活性高，对环境友好，主要起到抗感染的作用。

聚乙烯醇有利于提高敷料的保湿性能和力学性能，促进药物经皮吸收。

其次，上述生物营养敷料中，所有成分采用特定的配比组成，所得到的制剂的网状结构、粘合性等物理形态指标都非常利于药物的经皮吸收。例如，按照配方制得的凝胶呈部分大孔、微孔、多贯通孔结构，敷于皮肤上会呈现虹吸效应、负压效果，因此，一方面该凝胶相比传统的药物更能加速创面部位的血液循环，显著促进新生血管进入创面，刺激肉芽组织的生长，减轻水肿，减少污染，抑制细菌生长，能够直接加快创面愈合，或为手术修复创造条件；另一方面该凝胶的经皮吸收率高，用药量少，治疗周期短。另外，加入聚乙烯醇的量使敷料具有低的粘附性，既可以稳定粘附在创伤部位，又容易撕除，避免二次伤害。

由此可见，本发明的生物营养敷料从物理和化学两个疗法出发，并优化制剂的形态，提高了对创面的修复以及治愈效果，尤其是对难以愈合的伤口效果更佳，完全符合理想医用创面敷料的要求。

另外，可以先将上述生物营养敷料涂布在无纺布或纱布上，而后再敷用，以更好地定型，而且无纺布或纱布都有良好的透气性，表面液体蒸发，使其具备保湿/吸水、高负压效果，兼顾湿性敷料和负压敷料特性。

上述生物营养敷料的配方可作以下优化：

优选地，所述矿物质选自海藻酸盐、葡萄糖酸盐、无机钠盐、无机钾盐、无机钙盐、无机锌盐中的一种或几种。海藻酸盐具有双重功效，除了提供矿物质元素外，还贡献了海藻酸，海藻酸具有乳化和包衣的作用，用于本发明可以起到缓释、增加粘性的作用。而葡萄糖酸盐除了提供矿物质元素外，还可以创面修复或愈合所述需的葡萄糖养分。无机盐相对而言取材容易，成本也低，而且可以起到平衡渗透压的作用，有助于营养的运输。

优选地，所述矿物质包括海藻酸钠、葡萄糖酸盐和磷酸盐。这是在上述基础上进一步优化，将有机矿物质盐和无机矿物质盐结合起来，起到互补作用，能进一步改善药物的药效及经皮吸收率。

优选地，所述维生素选自维生素B2、维生素C、维生素E、维生素U中的一种或几种。相比其它的维生素，这四种维生素对创面修复更具针对性。

优选地，所述薄荷油可从薄荷的茎叶中提取。

优选地，按重量百分比计，纳米丝素蛋白0.5～5.0％，矿物质0.15～1.3％，维生素0.01～0.04％，薄荷油0.1～0.5％，壳聚糖1.0～3.0％，聚乙烯醇1～5％，余量为水。该敷料促进细胞生长的速度快，与血液的相容性好。

上文所述的全面治疗皮肤创伤的生物营养敷料的制备方法，包括下列步骤：

按照配方，将所有原料混合溶解，然后在入-20～0℃下冷冻干燥，即得产品。

该制备方法只需混合、冷冻干燥两步工序，流程非常简单，生产效率必然高。另外，相比普通敷料的制作，本发明引入了冷冻干燥工序，这样可以使药物间的网状结构更规则，形成的微孔更多，这样有利于形成虹吸效应和负压效果，因此所得到的敷料在不使用负压引流机的情况下即可实现与负压引流机相同的效果，有效促进创面的愈合速度。

以上制备方法可进一步优化：

优选地，所述冷冻干燥的时间为24h以内。

过长时间的冷冻干燥会明显降低敷料的粘性，不利于贴合。

优选地，所述混合溶解的方法为：

先用水分别溶解壳聚糖和聚乙烯醇，得到壳聚糖溶液和聚乙烯醇溶液；

向所述聚乙烯醇溶液加入纳米丝素蛋白、矿物质、维生素和薄荷油混合，再加入所述壳聚糖溶液混合。

由于壳聚糖和聚乙烯醇的溶解特性不同，因此分开溶解效率高，而且壳聚糖具有增稠效果，若混合前期加入壳聚糖不利于提高溶解速度。

优选地，在所述用水分别溶解壳聚糖和聚乙烯醇时，都加入弱酸促溶。弱酸可以促进壳聚糖和聚乙烯醇的溶解，并且只要药学可接受的弱酸均可使用。

优选地，在所述混合溶解之后和所述冷冻干燥之前还包括：定型成片状，并且每片的厚度为0.1-0.5cm。片状的比表面积大，因此药物利用率高，而且片状的厚度易控制，易实现生产标准化。而凝胶片的厚度太薄难以达到保湿效果，太厚阻碍液体传递，影响吸收渗液和负压效果。

优选地，所述定型的方法为：将所述混合溶解得到的溶液涂布在无纺布或纱布的表面。无纺布或纱布具有透气性、透水汽性好的特性。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(1)治疗途径全面，疗效好：从物理和化学两个疗法出发，并优化制剂的形态，提高了对创面的修复以及治愈效果，尤其是对难以愈合的伤口效果更佳，完全符合理想医用创面敷料的要求。

(2)制备方法流程简单，生产周期短。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1为实施例1提供的生物营养敷料的微观形态。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

实施例1-9提供的生物营养敷料的配方如表1所示。

表1生物营养敷料的配方

实施例1-9的生物营养敷料的制备流程相同，如下：

先分别用水溶解壳聚糖和聚乙烯醇，得到两者的水溶液，取聚乙烯醇水溶液，搅拌的同时向其中逐步加入纳米丝素蛋白、矿物质、维生素、薄荷油等溶解，混匀，再加入壳聚糖溶液，搅拌混合均匀。将其倒于底部铺设无纺布的模具上，厚度控制在0.1～0.5cm。将其放入低温环境下维持一段时间，进行冷冻，形成凝胶/无纺布，取出再冷冻干燥(所用的温度与冷冻温度相同)，即得该生物营养敷料。

每个实施例的冷冻温度、时间以及冷冻干燥的时间如表2所示。

表2冷冻干燥的工艺条件

试验例

一、抑菌性能检测

本发明实施例中所有的样品，取样(面积2cm*2cm)，并称重，分别置于装有人工体液(SimulatedBodyFluid,SBF)的烧杯中(浴比1:20)，烧杯口要密闭严实，然后将装有SBF及实验材料的烧杯置于37±0.2℃中振荡24小时(每个样品分别做三个平行)，浸出液过滤，巴氏湿热灭菌，备用；使用牛肉膏、蛋白胨、氯化钠、水来制作培养基。接种金黄色葡萄球菌、大肠杆菌。取100μl浸出液和将两种细菌分别接种到培养皿，待液体完全吸收后在37℃的恒温培养箱中倒置培养。以只加菌液的一组为对照，平行三组实验结果如表3所示。

抑菌率的计算：

抑菌率：η＝(a-A)/a*100％

A——加入样品培养后的细菌总菌落数；

a——空白实验的细菌总菌落数。

表3各实施例抑菌率(％)

由此表3可知，所有实施例样品抑菌率均超过45％，最高达80.46％，具有明显的抑菌效果。

二、血液相容性

实验测定在试管中进行，取6支，进行编号。1-4号为样品实验组，5号为阴性对照组，6号为阳性对照组。1-4号试管中依次加入0.05g不同比例的实验材料，然后加入10ml0.9％的NaCl溶液；5号试管中加入10ml0.9％的NaCl溶液；6号试管中加入10ml蒸馏水。每组设三组平行，实验共需18支试管。然后将上述试管放入37℃的水浴中恒温保持30min。向全部试管中分别加入0.25ml稀释后新鲜兔抗凝血，混合后37℃恒温水浴60min。

将上述实验试管内的溶液分别移到离心管内，1000r/min下离心5分钟，然后采用酶标仪测定上清液在540nm波长下的吸光度值，计算出平均值，溶血程度的计算公式如下：

溶血程度(％)＝(X1-X3)/(X2-X3)×100％；

其中，X1为样品组溶液的吸光度，X2为阳性对照组的吸光度，X3为阴性对照组的吸光度。生物医用材料的溶血性能要求为检验样品的溶血程度不得大于5％。

实验结果如表4。

表4各实施例溶血程度(％)

三、促细胞生长性能

本发明实施例中所有的样品，取样(面积2cm*2cm)，并称重，分别置于装有人工体液(SimulatedBodyFluid,SBF)的烧杯中(浴比1:20)，烧杯口要密闭严实，然后将装有SBF及实验材料的烧杯置于37±0.2℃中振荡24小时(每个样品分别做三个平行)，浸出液过滤，巴氏湿热灭菌、备用；对小鼠成纤维细胞(L-929)和人血管内皮细胞(HUVEC)活性进行分析，采用MTT法检测细胞存活和生长情况，结果如表5所示。

表5各实施例浸出液对细胞活性的相对增殖率

四、物理形态

肉眼观察，实施例1-9的敷料呈现半透明接近透明(约30％)的凝胶态，性状稳定，具有粘性。在显微镜下观察，敷料内部呈网状结构，实施例1的敷料放大1000倍后的形态如图1所示。

尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种全面治疗皮肤创伤的生物营养敷料，其特征在于，所述生物营养敷料是主要由以下成分制成的凝胶：

按重量百分比计，纳米丝素蛋白0～5.0％，矿物质0.15～8.0％，维生素0.01～0.2％，薄荷油0.1～0.5％，壳聚糖1.0～3.0％，聚乙烯醇1～5％，余量为水。

2.根据权利要求1所述的全面治疗皮肤创伤的生物营养敷料，其特征在于，所述矿物质选自海藻酸盐、葡萄糖酸盐、无机钠盐、无机钾盐、无机钙盐、无机锌盐中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的全面治疗皮肤创伤的生物营养敷料，其特征在于，所述维生素选自维生素B2、维生素C、维生素E、维生素U中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的全面治疗皮肤创伤的生物营养敷料，其特征在于，按重量百分比计，纳米丝素蛋白0.5～5.0％，矿物质0.15～1.3％，维生素0.01～0.04％，薄荷油0.1～0.5％，壳聚糖1.0～3.0％，聚乙烯醇1～5％，余量为水。

5.权利要求1-4任一项所述的全面治疗皮肤创伤的生物营养敷料的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：

按照配方，将所有原料混合溶解，然后在-20～0℃下冷冻干燥，即得产品。

6.根据权利要求5所述的全面治疗皮肤创伤的生物营养敷料的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥的时间为24h以内。

7.根据权利要求5所述的全面治疗皮肤创伤的生物营养敷料的制备方法，其特征在于，所述混合溶解的方法为：

先用水分别溶解壳聚糖和聚乙烯醇，得到壳聚糖溶液和聚乙烯醇溶液；

向所述聚乙烯醇溶液加入纳米丝素蛋白、矿物质、维生素和薄荷油混合，再加入所述壳聚糖溶液混合。

8.根据权利要求7所述的全面治疗皮肤创伤的生物营养敷料的制备方法，其特征在于，在所述用水分别溶解壳聚糖和聚乙烯醇时，都加入弱酸促溶。

9.根据权利要求5所述的全面治疗皮肤创伤的生物营养敷料的制备方法，其特征在于，在所述混合溶解之后和所述冷冻干燥之前还包括：定型成片状，并且每片的厚度为0.1-0.5cm。

10.根据权利要求9所述的全面治疗皮肤创伤的生物营养敷料的制备方法，其特征在于，所述定型的方法为：将所述混合溶解得到的溶液涂布在无纺布或纱布的表面。