CN109675085B - 一种用于烧伤创面修复的复合胶原敷料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于烧伤创面修复的复合胶原敷料及其制备方法，将99.9‑85份的I型胶原蛋白、0.01‑10份的Ⅲ型胶原蛋白、0.01‑5份的V型胶原蛋白按比例分散于溶剂中，匀浆后，成型，即可；本发明所涉及的成分选自不同类型、不同含量的多组分胶原材料，没有异物引入，能够保持胶原的低免疫原性和良好生物相容性，充分发挥各胶原组分的特性，加快创伤的修复，提升创伤愈合质量。

Description

一种用于烧伤创面修复的复合胶原敷料及其制备方法
技术领域
本发明属于生物材料领域，具体涉及一种用于创面修复尤其烧伤创面修复的复合胶原敷料及其制备方法。
背景技术
皮肤覆盖人体表面，是人体最大的器官。皮肤约占成人体重的16％，总面积约1.2-2.0m2.烧伤分为表皮烧伤和深度烧伤，大面积的烧伤严重破坏皮肤形态和功能，创面的持续存在是休克、水电失衡和感染等并发症的根源所在。烧伤主要是和引起的局部皮肤损害与皮肤屏障功能的丧失有关，只有及时、有效的覆盖创面，才能达到治疗的目的。
创伤修复是机体对各种有害刺激物及致伤致病因素作用所致组织和细胞损伤及缺损的一种固有的预防性适应性反应。创伤愈合主要强调机体自身参与组织修复的能动过程。创伤修复既包括生物体自身愈合过程，也包括人为因素对创伤愈合的影响。烧伤创面修复是烧伤临床医生十分关注的问题，创造良好的创面愈合条件、防止创面感染对烧伤创面的愈合十分重要。
目前，对于表皮烧伤创面主要是通过清洗伤口、涂抹药膏、敷料包扎等过程进行创面处理，但由于个体差异的存在，创面的愈合速度、程度都存在很大差异，甚至对于疤痕体质人群的来说，创面愈合后会留下疤痕；深度烧伤创面主要是自体皮和异体皮移植术，但自体皮来源有限，而且形成新的创伤，异体皮抗原的存在也使得无法实现移植术后的永久存活。人们希望能够减少或消除异体皮抗原，能够实现移植后永久存活，同时能够提高烧伤患者的创面愈合质量。
胶原作为一种天然高分子材料，具有力学性能高、生物相容性好、免疫原性低、可生物降解的优点，还具有良好的止血效能，是一种极具应用价值的生物医用材料。目前，研究发现人体内含有二十几种胶原类型，每一种都为胶原的结构作用增加了特定的功能。不同类型的胶原蛋白所起到的作用也不同，例如：
(1)I型胶原蛋白主要存在于皮肤、肌腱、骨骼等组织中，发挥作用的主要方式是形成和保持基质组织的完整性，而且还可以通过整合素、盘蛋白(discoidin)结构域受体、糖蛋白等跨膜受体向细胞内传递不断变化的外源刺激信号，从而起到信号分子的作用。
(2)III型胶原主要存在于皮肤、血管壁、子宫壁等组织中，具有促使胶原蛋白再生、减少粗干皱纹、保持皮肤弹性等功效。此外，它能迅速深入真皮层，具有促进创面血管化进程等功效，适于血管的修复和疤痕的去除。
(3)V型胶原主要存在于皮肤、胎盘、羊膜等组织中，常伴随着Ⅰ型胶原蛋白表达，但含量很少。Ⅴ型胶原具备抑制表皮、内皮、平滑肌等细胞的粘附和增殖，降低疤痕组织的形成。此外，Ⅴ型胶原可有效结合肝素、胰岛素、骨矿化结合素、血管内皮抑制因子、巨噬细胞集落袭击因子等生物活性物质，促进创面内血运和营养物质的输送，有利于创伤的修复与组织的重建。
目前已上市的胶原类创面修复产品主要包括海绵状、纤维状、粉状创面修复材料等，其成分一般为单一类型的Ⅰ型胶原蛋白或Ⅰ型胶原蛋白与其他医用高分子复合物，修复效果有限，而且对去除疤痕也没有太明显的优势。市面上尚无利用多种类型胶原相互复合制备的创面修复材料。因此，本领域亟需开发一种可加快修复速度、提升创伤愈合质量的新型复合胶原敷料。
发明内容
基于本领域客观存在的上述缺陷和需求，本发明旨在制备一种烧伤创面修复的复合胶原敷料，弥补目前对于不同类型复合胶原制备及联合应用的空白，增强胶原的多功能性，使其具有更为广阔的应用范围，并可以根据烧伤的程度，即表皮烧伤和深度烧伤，选择不同配方的复合胶原材料，促进创面愈合，并提高其愈合的质量。
本发明的技术方案如下：
一种用于人体创面修复的复合胶原敷料，其特征在于，由两种或两种以上不同类型的胶原蛋白混合配比而成；
所述不同类型的胶原选自下述物质组成的组：I型胶原蛋白、III型胶原蛋白V型胶原蛋白。
所述I型胶原蛋白来源于猪皮、牛皮、牛跟腱；
所述III型胶原蛋白来源于人或动物的血管壁、子宫壁、羊膜；
所述V型胶原蛋白来源于人或动物的羊膜、浆膜、胎盘。
所述人体创面选自：烧伤创面、糖尿病足创面、严重创伤创面、外伤伤口、慢性创伤。
当人体创面为烧伤创面时，所述复合胶原敷料由三种不同类型的胶原蛋白混合配比而成；所述三种不同类型的胶原蛋白为：I型胶原蛋白、III型胶原蛋白、V型胶原蛋白；当人体创面为糖尿病足创面、深度创伤创面时，所述复合胶原敷料由两种不同类型的胶原蛋白混合配比而成；所述两种不同类型的胶原蛋白为：I型胶原蛋白、III型胶原蛋白。
所述复合胶原敷料的剂型选自：海绵状材料、微粉材料、微球材料、纤维膜、分层膜。
所述的用于人体创面修复的复合胶原敷料的制备方法包括：将两种或两种以上不同类型的胶原蛋白按比例分散于溶剂中、匀浆后，再成型；
优选地，所述溶剂为蒸馏水；所述匀浆指通过高速混合机混合匀浆；
更优选地，所述海绵状材料的成型步骤指：将匀浆置于-80℃的超低温冰箱中预冷冻24h，再置于-50℃冷冻真空干燥机中干燥24h；
所述微粉材料的成型步骤指：将匀浆置于真空干燥箱中真空脱泡2h，再置于-50℃冷冻真空干燥机中干燥24h，所得的材料粉碎后置于液氮研磨机中按设置的粒径进行液氮研磨处理；
所述微球材料的匀浆步骤指：制成质量浓度为0.5％左右的匀浆；成型步骤指：将0.5％左右的匀浆通过冷冻喷雾干燥机，制得微球材料；
所述纤维膜的匀浆步骤指：制成一定质量浓度的匀浆；成型步骤指：将一定质量浓度的匀浆通过静电纺丝机制成纤维膜；
所述分层膜的匀浆步骤指：制成不同胶原配比的两种匀浆；成型步骤指：将一定配比的两种或两种以上不同类型的胶原匀浆平铺于容器中置于-80℃的超低温冰箱中预冷冻24h形成底层匀浆膜；再将另一配比的两种或两种以上不同类型的胶原匀浆平铺在底层匀浆膜之上并置于-80℃预冷冻24h后形成接触层，放置于-50℃冷冻真空干燥机中干燥24h，制成分层膜。
一种用于烧伤创面修复的复合胶原敷料，其特征在于，由三种不同类型的胶原蛋白混合配比而成；
所述三种不同类型的胶原包括：I型胶原蛋白、III型胶原蛋白V型胶原蛋白。
所述的用于烧伤创面修复的复合胶原敷料，包含按重量份计的99.9-85份的I型胶原蛋白、0.01-10份的III型胶原蛋白、0.01-5份的V型胶原蛋白。
一种用于烧伤创面修复的复合胶原敷料的制备方法，其特征在于，包括：将I型胶原蛋白、III型胶原蛋白、V型胶原蛋白分散于溶剂中、匀浆后，再成型。
将99.9-85份的I型胶原蛋白、0.01-10份的III型胶原蛋白、0.01-5份的V型胶原蛋白分散于溶剂中、匀浆后，再成型；
优选地，所述复合胶原敷料的剂型选自：海绵状材料、微粉材料、微球材料、纤维膜、或，分层膜；
优选地，所述溶剂为蒸馏水；所述匀浆指通过高速混合机混合匀浆；
更优选地，所述海绵状材料的成型步骤指：将匀浆置于-80℃的超低温冰箱中预冷冻4h，再置于-50℃冷冻干燥机中24h；
所述微粉材料的成型步骤指：将匀浆置于真空干燥箱中真空脱泡2h，再置于-50℃冷冻干燥机中24h，所得的材料粉碎后置于液氮研磨机中按设置的粒径进行液氮研磨处理；
所述微球材料的匀浆步骤指：制成质量浓度为0.5％左右的匀浆；成型步骤指：将0.5％左右的匀浆通过低温喷雾干燥机喷干，制得微球材料；
所述纤维膜的匀浆步骤指：制成质量浓度约为1.0％左右的匀浆；成型步骤指：将质量浓度约为1.0％左右的匀浆通过静电纺丝机制成纤维膜；
所述分层膜的匀浆步骤指：制成不同胶原配比的两种匀浆；成型步骤指：将重量配比为99:0.95:0.05的I、III、V型胶原匀浆平铺于容器中置于-80℃的超低温冰箱中预冷冻24h形成底层匀浆膜；再将重量配比为93:6:1的I、III、V型胶原匀浆平铺在底层匀浆膜之上并置于-80℃预冷冻24h后形成接触层，放置于-50℃冷冻真空干燥机中干燥24h，制成分层膜。
本发明产品具有以下特点：
(1)本发明制备的复合胶原敷料是不同类型胶原按照不同比例复配制得，能够同时体现出不同类型胶原的不同作用，是一种多功能型胶原敷料。
(2)本发明制备的复合胶原敷料根据不同的成型工艺，能够制备出不同规格、形态，应用于不同产品中，进一步的增大了其应用领域及范围
(3)本发明制备的复合胶原敷料制备工艺简单，能够实现产业化。
综上，本发明能够提供不同剂型产品，满足不同部位及不同程度人体创面的应用要求；其次由于本发明所涉及的成分均为不同类型的胶原，没有异物引入，能够保持胶原的低免疫原性和良好生物相容性；而且能够同时体现不同类型胶原的不同作用，是一种多功能复合胶原敷料，尤其本发明的复合胶原敷料包含三种不同类型的多组分复合胶原敷料，能够发挥其各胶原组分的特性，加快烧伤创面的修复，在医用材料领域将具有非常重大的意义。
附图说明
图1为I型胶原蛋白制成的胶原敷料电镜图，100倍放大；
图2为I型胶原蛋白+III型胶原蛋白制成的复合胶原敷料电镜图，100倍放大；
图3为I型胶原蛋白+III型胶原蛋白+V型胶原蛋白制成的复合胶原敷料电镜图，100倍放大。
图4为大鼠背部筋膜(深Ⅱ度烧伤模型修复结果)，即烧伤创面HE染色结果，其中A为对照组，即采用常规单一胶原辅料的创面修复结果，B和C分别为采用本发明某两组实施例所提供的复合胶原辅料的创面修复结果。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明进一步说明，下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
生物材料的来源
动物皮肤、跟腱、血管壁、羊膜、子宫壁、胎盘可来自养殖场、屠宰场，或商购获得；
人的皮肤、血管壁、子宫壁、羊膜、浆膜、胎盘可来自捐赠者、医院。
实验例6中的大鼠材料购自天津医科大学实验动物中心。
第1组实施例、本发明用于人体创面的复合胶原敷料
本组实施例提供一种用于人体创面修复的复合胶原敷料。本组所有实施例都具备如下共同特征：由两种或两种以上不同类型的胶原蛋白混合复配而成。
在一些实施例中，所述不同类型的胶原选自下述物质组成的组：I型胶原蛋白、III型胶原蛋白、V型胶原蛋白；
所述I型胶原蛋白来源于猪皮、牛皮、牛跟腱；
所述III型胶原蛋白来源于人或动物的血管壁、子宫壁、羊膜；
所述V型胶原蛋白来源于人或动物的羊膜、浆膜、胎盘。
在另一些实施例中，所述人体创面选自：烧伤创面、糖尿病足创面、严重创伤创面、外伤伤口、慢性创伤。
在具体的实施例中，当人体创面为烧伤创面、外伤伤口、慢性创伤时，所述复合胶原敷料由三种不同类型的胶原蛋白混合配比而成；所述三种不同类型的胶原蛋白为：I型胶原蛋白、III型胶原蛋白、V型胶原蛋白；
在其他具体的实施例中，当人体创面为难愈合创面(包括糖尿病足创面、深度创伤创面)时，所述复合胶原敷料由两种不同类型的胶原蛋白混合配比而成；所述两种不同类型的胶原蛋白为：I型胶原蛋白、III型胶原蛋白。
在更具体的实施例中，所述复合胶原敷料的剂型选自：海绵状材料、微粉材料、微球材料、纤维膜、分层膜。
第2组实施例、本发明用于人体创面修复的复合胶原敷料的制备方法
本组实施例提供第1组实施例任一所述的用于人体创面修复的复合胶原材敷料的制备方法。本组所有的实施例都具备如下共同特征：所述制备方法包括如下步骤：将两种或两种以上不同类型的胶原蛋白按比例分散于溶剂中、匀浆后，再成型；
在优选的实施例中，所述溶剂为蒸馏水；所述匀浆指通过高速混合机混合匀浆；
在更优选的实施例中，所述海绵状材料的成型步骤指：将匀浆置于-80℃的超低温冰箱中预冷冻24h，再置于-50℃冷冻真空干燥机中干燥24h；
所述微粉材料的成型步骤指：将匀浆置于真空干燥箱中真空脱泡2h，再置于-50℃冷冻真空干燥机中干燥24h，所得的材料粉碎后置于液氮研磨机中按需要的粒径进行液氮研磨处理；
所述微球材料的匀浆步骤指：制成质量浓度为0.5％左右的匀浆；成型步骤指：将0.5％左右的匀浆通过冷冻喷雾干燥机，制得微球材料；
所述纤维膜的匀浆步骤指：制成一定质量浓度的匀浆；成型步骤指：将一定质量浓度的匀浆通过静电纺丝机制成纤维膜；
所述分层膜指：制成不同胶原配比的两种匀浆；成型步骤指：将一定配比的三种不同类型的胶原匀浆平铺于容器中置于-80℃的超低温冰箱中预冷冻24h形成底层匀浆膜；再将另一配比的三种不同类型的胶原匀浆平铺在底层匀浆膜之上并置于-80℃预冷冻24h后形成接触层，放置于-50℃冷冻真空干燥机中干燥24h，制成分层膜。
第3组实施例、本发明的用于烧伤创面修复的复合胶原敷料
本组实施例提供一种用于烧伤创面修复的复合胶原敷料。本组所有的实施例都具备如下共同特征：所述的复合胶原敷料由三种不同类型的胶原蛋白混合配比而成；所述三种不同类型的胶原包括：I型胶原蛋白、III型胶原蛋白V型胶原蛋白。
在优选的实施例中，所述复合胶原敷料包含按重量份计的99.9-85份的I型胶原蛋白、0.01-10份的III型胶原蛋白、0.01-5份的V型胶原蛋白。
在具体的实施例中，所述复合胶原敷料的剂型选自：海绵状材料、微粉材料、微球材料、纤维膜、或，分层膜。
在具体的实施例中，所述复合胶原敷料包含下述重量份配比的不同类型的胶原蛋白，随着烧伤等级的增大，I型胶原蛋白比例逐渐减小，III型、V型比例逐渐增大。
表1不同配比的复合胶原敷料
Figure BDA0001978730580000061
Figure BDA0001978730580000071
在本发明用于烧伤创面修复的复合胶原材料中，I型胶原具有相当大的生物力学性能，于不同的细胞间存在很强的亲和力，在与伤口的愈合过程中起到关键作用的生长因子与有着特殊的亲和力还具有信号“中转站”的功能，它能够截留、贮存、运输生长因子，促进伤口愈合和组织修复。
III型胶原在修复创面方面可促使胶原蛋白再生，加速微血管的形成，促进血管化，有利于创面的修复和疤痕的去除；
V型胶原在修复创面上所起的作用是：抑制表皮、内皮、平滑肌等细胞的粘附和增殖，降低疤痕组织的形成；而且可有效结合肝素、胰岛素、骨矿化结合素、血管内皮抑制因子、巨噬细胞集落袭击因子等生物活性物质，促进创面内血运和营养物质的输送，有利于创伤的修复与组织的重建。
第4组实施例、本发明的用于烧伤创面修复的复合胶原敷料的制备方法
本组实施例提供第3组实施例任一所述的复合胶原敷料的制备方法。本组所有的实施例具备如下共同特征：将I型胶原蛋白、III型胶原蛋白、V型胶原蛋白按比例分散于溶剂中、匀浆后，再成型。
在优选的实施例中，将99.9-85份的I型胶原蛋白、0.01-10份的III型胶原蛋白、0.01-5份的V型胶原蛋白按比例分散于溶剂中、匀浆后，再成型。
在一些实施例中，所述复合胶原敷料的剂型选自：海绵状材料、微粉材料、微球材料、纤维膜、或，分层膜；
优选地，所述溶剂为蒸馏水；所述匀浆指通过高速混合机混合匀浆；
更优选地，所述海绵状材料的成型步骤指：将匀浆置于-80℃的超低温冰箱中预冷冻4h，再置于-50℃冷冻干燥机中24h；
所述微粉材料的成型步骤指：将匀浆置于真空干燥箱中真空脱泡2h，再置于-50℃冷冻干燥机中24h，所得的材料粉碎后置于液氮研磨机中按设置的粒径进行液氮研磨处理；
所述微球材料的匀浆步骤指：制成质量浓度为0.5％左右的匀浆；成型步骤指：将0.5％左右的匀浆通过低温喷雾干燥机喷干，制得微球材料；
所述纤维膜的匀浆步骤指：制成质量浓度约为1.0％左右的匀浆；成型步骤指：将质量浓度约为1.0％左右的匀浆通过静电纺丝机制成纤维膜；
所述分层膜的匀浆步骤指：制成不同胶原配比的两种匀浆；成型步骤指：将重量配比为99:0.95:0.05的Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型胶原匀浆平铺于容器中置于-80℃的超低温冰箱中预冷冻24h形成底层匀浆膜；再将重量配比为93:6:1的Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型胶原匀浆平铺在底层匀浆膜之上并置于-80℃预冷冻24h后形成接触层，放置于-50℃冷冻真空干燥机中干燥24h，制成分层膜。
本发明的复合胶原敷料的剂型有海绵状、粉体、纤维膜三种形式，粉体又分为微球和超微粉两种，纤维膜分为均一组分纤维膜和分层膜两种，以满足创伤的不同需求。海绵状、纤维膜，适用于一定面积的伤口；微球微粉适用于小而深的伤口；分层膜的主要目的是为了在接触层有效增加Ⅲ、Ⅴ型胶原含量，一般用于较严重的创面；也可结合使用，如大面积创伤中间有一些较深的局部创伤部位，可以先撒一些微球或微粉，然后再在上面整体覆盖海绵状或纤维膜。
实验例1：海绵状剂型的制备
(1)称取Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型胶原，按照95.4:3.82:0.78(W/W/W)比例分散在蒸馏水中，并通过高速混合机混合匀浆；
(2)将匀浆置于一定容器中，然后放置于-80℃的超低温冰箱中预冷冻24h，再置于-50℃冷冻真空干燥机中干燥24h；
(3)取出冻干后的疏松多孔的海绵状胶原材料，根据应用需要裁剪成不同形状和大小。
实验例2：微粉的制备
(1)称取Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型胶原，按照93.65:6.32:1.03(W/W/W)比例分散在蒸馏水中，并通过高速混合机混合匀浆；
(2)将匀浆置于一定容器中，放置于真空干燥箱中真空脱泡2h，再置于-50℃冷冻真空干燥机中干燥24h；
(3)将冷冻干燥后的复合胶原材料粉碎成小块，置于液氮研磨机中，根据所需微粉的粒径设置研磨程序，进行液氮研磨处理；
(4)将液氮研磨处理后的复合胶原微粉置于真空干燥机中低温真空干燥若干小时，获得复合胶原微粉材料。
实验例3：微球的制备
(1)称取Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型胶原，按照97.05:2.67:0.28(W/W/W)比例分散在蒸馏水中，并通过高速混合机混合，制备成质量浓度约为0.5％左右(浓度可根据匀浆的粘度进行调整)的匀浆；
(2)将混合胶原的匀浆通过冷冻喷雾干燥机，制备成复合胶原微球材料。
实验例4：纤维膜的制备
(1)称取Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型胶原，按照94:5.5:0.5(W/W/W)比例分散在蒸馏水中，并通过高速混合机混合，制备成一定质量浓度的匀浆；
(2)将匀浆置于静电纺丝机的储液管中，通过高压静电纺丝机，制备成胶原纤维膜。
实验例5：分层膜的制备
(1)制成不同胶原配比的两种匀浆；成型步骤指：将一定质量浓度的Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型胶原(w/w/w:)96:3.5:0.5匀浆平铺于容器中置于-80℃的超低温冰箱中预冷冻24h形成底层匀浆膜；
(2)再将一定质量浓度的Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型胶原(w/w/w:93:6:1)匀浆平铺在底层膜之上并置于-80℃预冷冻24h后形成接触层，放置于-50℃冷冻真空干燥机中干燥24h，制成分层膜。
实验例6本发明复合胶原敷料的应用
采用本发明的复合胶原敷料与现有的某单一胶原材料分别应用于深二度烧伤创面的修复，经验证，本发明的复合胶原敷料相比单一胶原材料，能缩短创面愈合时间，具有更高的显效率和有效率。结果见表2。
采用第3组实施例任一项所述的复合胶原敷料，或表1任一组配方制得的复合胶原敷料均能获得与下表2所述类似的修复效果，此处不再赘述。
表2烧伤创面修复指标
Figure BDA0001978730580000101
上表中，显效：渗液明显减少，创面基底肉芽组织新鲜，肉芽生长加快；
有效：渗液减少，肉芽组织生长较快；
无效：渗液无明显减少，创面基底肉芽组织生长不良。
深二度指的是烧伤程度。
上表中的数据为20例深二度烧伤实验组(实验对象是大鼠，购于天津医科大学实验动物中心)的数据分析。
对比图1、图2和图3，可以看出复合胶原敷料较单一胶原材料具有更致密的骨架结构，具有更为均匀的孔隙。
经过复配处理后的复合胶原敷料，体外试验和动物实验表明，材料的生物相容性和组织相容性极佳，未表现免疫原性。本实验例列出了大鼠背部筋膜(材料购置于天津医科大学实验动物中心)(深Ⅱ度烧伤模型修复结果)，如图4所示，HE染色结果显示，术后14天，B组和C组新生创面组织可见大量直径大小不等的新生血管，A组(对照组)新生创面组织未见有新生血管。创面微血管密度测定(MVD)计数结果依次为49.5±12.3、68.6±13.5、77.3±10.6，新生血管生成量明显高于对照组。

Claims (5)

1.一种用于烧伤创面修复的复合胶原敷料，其特征在于，包含按重量份计的99.9-85份的I型胶原蛋白、0.01-10份的III型胶原蛋白、0.01-5份的V型胶原蛋白。
2.一种用于烧伤创面修复的复合胶原敷料的制备方法，其特征在于，包括：将99.9-85份的I型胶原蛋白、0.01-10份的III型胶原蛋白、0.01-5份的V型胶原蛋白分散于溶剂中、匀浆后，再成型。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述复合胶原敷料的剂型选自：海绵状材料、微粉材料、微球材料、纤维膜、或，分层膜。
4.根据权利要求2所述的一种用于烧伤创面修复的复合胶原敷料的制备方法，其特征在于，所述溶剂为蒸馏水；所述匀浆指通过高速混合机混合匀浆。
5.根据权利要求3所述的一种用于烧伤创面修复的复合胶原敷料的制备方法，其特征在于，所述海绵状材料的成型步骤指：将匀浆置于-80℃的超低温冰箱中预冷冻4h，再置于-50℃冷冻干燥机中24h；
所述微粉材料的成型步骤指：将匀浆置于真空干燥箱中真空脱泡2h，再置于-50℃冷冻干燥机中24h，所得的材料粉碎后置于液氮研磨机中按设置的粒径进行液氮研磨处理；
所述微球材料的匀浆步骤指：制成质量浓度为0.5％的匀浆；成型步骤指：将0.5％的匀浆通过低温喷雾干燥机喷干，制得微球材料；
所述纤维膜的匀浆步骤指：制成质量浓度为1.0％的匀浆；成型步骤指：将质量浓度为1.0％的匀浆通过静电纺丝机制成纤维膜；
所述分层膜的匀浆步骤指：制成不同胶原配比的两种匀浆；成型步骤指：将重量配比为99:0.95:0.05的I、III、V型胶原匀浆平铺于容器中置于-80℃的超低温冰箱中预冷冻24h形成底层匀浆膜；再将重量配比为93:6:1的I、III、V型胶原匀浆平铺在底层匀浆膜之上并置于-80℃预冷冻24h后形成接触层，放置于-50℃冷冻真空干燥机中干燥24h，制成分层膜。
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