KR20220146558A - 항-코로나바이러스에서의 디설피람의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항-코로나바이러스에서의 디설피람의 용도를 개시한다. 코로나바이러스로 인한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서의 디설피람의 용도를 개시한다. 본 발명은 in vitro 효소 활성 실험을 통해 디설피람이 코로나바이러스의 메인 프로테아제 활성을 잘 억제할 수 있음을 발견하고, 코로나바이러스로 인한 질환을 치료하는 종래 기술의 결핍을 보완하였다.
Description
본 발명은 생물의약 기술분야에 속하고, 항-코로나바이러스에서의 디설피람의 용도에 관한 것으로, 구체적으로 코로나바이러스로 인한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서의 디설피람의 용도에 관한 것이다.
관련된 출원의 상호참조
본 출원은 출원일자가 2020년 2월 26일인 중국 특허출원 2020101216884의 우선권을 주장한다. 본 출원은 상기 중국 특허출원의 전문을 인용한다.
코로나바이러스는 인간 및 가축과 밀접한 연관이 있는 바이러스이다. 코로나바이러스 HCoV-229E 및 HCoV-OC43은 일반적인 감기를 유발한다（van der Hoek, L., Pyrc, K., Jebbink, M. et al. Identification of a new human coronavirus. Nat Med 2004,10, 368-373）. SARS 코로나바이러스로 인한 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)은 2002년에서 2003년 사이에 전 세계적으로 8098명을 감염시켰다（Stadler, K., Masignani, V., Eickmann, M. et al. SARS ― beginning to understand a new virus. Nat Rev Microbiol 2003, 1, 209-218）. 2004년에 확인된 HCoV-NL63은 또한 감기와 유사한 호흡기 질환을 유발할 수 있었다（van der Hoek, L., Pyrc, K., Jebbink, M. et al. Identification of a new human coronavirus. Nat Med 2004,10, 368-373）. 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV)는 2012년에 출현하여 2016년 4월 26일 기준으로 27개국에서 1728명의 감염을 일으켰다（de Wit, E., van Doremalen, N., Falzarano, D. et al. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses. Nat Rev Microbiol 2016,14, 523-534.）. 최근 유행하는 SARS-CoV-2 바이러스는 COVID-19를 유발하며 발열, 마른 기침 및 호흡 곤란 등의 임상증상을 보인다（Jeannette Guarner, MD, Three Emerging Coronaviruses in Two Decades: The Story of SARS, MERS, and Now COVID-19, American Journal of Clinical Pathology, , aqaa029）. 코로나바이러스는 축산업에 큰 영향을 미친다. 돼지 유행성 설사 바이러스（PEDV）, 위장염 바이러스（TGEV） 및 돼지 델타 코로나바이러스（Porcine delta coronavirus, PDCoV, 델타 바이러스라고도 함）는 돼지에게 심각한 장염, 설사, 구토 및 탈수를 유발할 수 있으며 양돈 산업에 막대한 손실을 입히고 있다（Akimkin V, Beer M, Blome S, et al. New Chimeric Porcine Coronavirus in Swine Feces, Germany, 2012. Emerg Infect Dis. 2016,22(7):1314-1315）. 고양이 전염성 복막염 바이러스（FIPV）는 고양이과 동물에게 치명적인 질환을 유발할 수 있다. 가금류를 감염시키는 감염성 기관지염 바이러스（IBV）는 가금류 산업에 막대한 부정적인 영향을 미치는 널리 퍼진 가금류 질환이다.
코로나바이러스는 계통 분류법에서 니도비랄레스목（Nidovirales）의 코로나비리대과（Coronaviridae）의 오르토코로나바이러스아과（Orthocoronavirinae）에 속하며, 최근 SARS-CoV-2 코로나바이러스의 게놈 염기서열이 공개되었는데 해당 서열과 SARS-CoV의 뉴클레오티드의 유사도는 약 90%이고, 단백질 서열은 SARS-CoV와 약 80%의 서열 유사도를 보였다. 코로나바이러스의 게놈은 약 28kb 길이의 단일 가닥 양성 가닥 RNA로, 주로 바이러스 패키징에 필요한 구조 단백질과 복제 및 전사와 관련된 비구조적 단백질을 암호화한다. 코로나바이러스 관련 질환 치료를 위한 약물 및 백신 개발은 주로 위에서 언급한 두 가지 유형의 단백질을 대상으로 한다. 바이러스 게놈의 3분의 2는 주로 비구조적 단백질을 암호화한다. 바이러스는 두 가지 중합효소 단백질인 pp1a 및 pp1ab를 암호화하여 바이러스의 복제과정에 참여한다. pp1a 및 pp1ab는 2개의 바이러스 암호화 파파인 및 메인 프로테아제에 의해 16개의 비구조 단백질 nsp1-16으로 절단될 수 있으며, 이러한 기능적 소단위가 바이러스에 의해 암호화된 프로테아제에 의해 독립적인 단백질 단위로 절단되어야만 바이러스는 정상적인 전사 및 복제 기능을 완료한 다음 복제-전사 복합체로 조립되어 바이러스의 복제 및 전사를 완료할 수 있다. 그 중 파파인은 3개의 제한 부위를 가지고 있으며, 메인 프로테아제는 pp1a와 pp1ab에 11개의 제한 부위를 가지고 있다. 메인 프로테아제가 바이러스의 전사 및 복제 과정에서 중요한 조절 역할을 하므로, 연구의 초점이 됨을 알 수 있다（Ziebuhr, J., Snijder, E. J., Gorbalenya, A. E. Virus-encoded proteinases and proteolytic processing in the Nidovirales. J Gen Virol 2000, 81, 853-79., Ziebuhr, J. Molecular biology of severe acute respiratory syndrome coronavirus. Curr Opin Microbiol 2004, 7, 412-9.）. 코로나바이러스의 증폭 및 복제를 위한 메인 프로테아제의 중요성으로 인해 메인 프로테아제의 촉매 부위에 대해 강한 특이성과 높은 안전성을 가진 억제제를 찾는 것은 약물 개발에 특히 중요하다.
디설피람（Disulfiram, CAS번호： 97-77-8）은 특이성 알데히드 탈수소효소（ALDH1） 억제제（Liu, Xinwei, et al. "Targeting ALDH1A1 by disulfiram/copper complex inhibits non-small cell lung cancer recurrence driven by ALDH-positive cancer stem cells." Oncotarget 7.36 (2016): 58516.）이며, 알코올에 급성 과민증이 있는 만성 알코올 중독의 치료에 사용된다. 디설피람은 또한 도파민성 시스템에 작용하며, 디설피람과 그 대사산물인 이황화탄소는 모두 도파민-수산화효소(DBH)를 억제하고 도파민 수치를 증가시킬 수 있다. 이것은 섬망, 편집증, 기억 장애, 운동 실조, 구음 장애 및 전두엽 신호와 같은 신경 정신병 증상을 유발할 수 있다. 이 효과 외에도 디티온은 도파민-하이드록실라제를 억제하여 뇌의 도파민 농도를 증가시키고 노르에피네프린을 감소시켜 알코올 의존에서 디티온의 항중독 역할을 시사할 수 있다.
2017년 자연과학저널（Skrott, Zdenek, et al. "Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4." Nature 552.7684 (2017): 194-199.] ）에서 이의 항종양 활성을 발표하였으며, 연구에 따르면 디설피람은 체내에서 작은 분자로 대사될 수 있으며, 이로써 천연 단백질 NPL4가 응축되어 리간드 p97 효소에 결합하게 되는데, 이 과정은 종양 성장을 촉진하는 NPL4-p97 복합체의 역할을 억제하여 암세포 사멸을 유도한다. 또한, Disulfiram은 암 발병에서 중요한 역할을 하는 징크핑거 및 약지 유비퀴틴E3리가제에 대해 특이적 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다（R Kona, F., D. A. M. B. Buac, and A. M Burger. "Disulfiram, and disulfiram derivatives as novel potential anticancer drugs targeting the ubiquitin proteasome system in both preclinical and clinical studies." Current cancer drug targets 11.3 (2011): 338-346.）. 관련 특허출원은 WO2017077336A1이다.
종래 기술에서, 상기 디설피람 중 어느 것도 코로나바이러스에 의해 유발된 관련 질환을 치료하는데 사용될 수 없다.
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 종래 기술에서 코로나바이러스로 인한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 효과적인 약물이 없는 결함에 대해 항-코로나바이러스에 있어서 디설피람의 용도를 제공하는 것이며, 구체적으로 코로나바이러스로 인한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서의 디설피람의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 주로 하기 기술적 해결수단을 통해 상기 기술적 과제를 해결한다.
본 발명은 코로나바이러스로 인한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서의 디설피람(CAS 번호: 97-77-8)의 용도를 제공한다.
바람직하게는, 상기 질환은 포유동물 또는 조류 질환이다.
바람직하게는, 상기 포유동물은 인간, 돼지 및 고양이를 포함한다.
본 발명의 코로나바이러스는 당업계에 잘 알려진 바와 같이 정의되며, 체계적인 분류에서 니도비랄레스목（Nidovirales）의 코로나비리대과（Coronaviridae）의 오르토코로나바이러스아과（Orthocoronavirinae）에 속한다. 코로나바이러스는 외피（envelope）와 단일 가닥의 양성 가닥 게놈을 가진 RNA 바이러스로, 자연계에 널리 존재하는 큰 종류의 바이러스이다.
본 발명의 목적은 코로나바이러스 감염으로 인한 질환에 대한 잠재적인 치료수단을 제공하는 것이다. 본 발명에 기재된 코로나바이러스는 바람직하게는 오르토코로나바이러스아과（Orthocoronavirinae）에 속하고, 보다 바람직하게는 알파(Alpha) 코로나바이러스, 베타(Beta) 코로나바이러스, 감마(Gamma) 코로나바이러스 또는 델타(Delta) 코로나바이러스 속에 속한다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 상기 디설피람은 SARS-CoV-2（베타 코로나바이러스）에 의해 유발되는 질환을 치료하는데 사용될 수 있을 뿐만 아니라, SARS-CoV（베타 코로나바이러스 속） 및 MERS-CoV와 같은 다른 코로나바이러스에 의한 주요 감염성 질환의 치료에도 사용될 수 있으며, 또한 일반 감기약으로서 HCoV-HKU1（Human coronavirus HKU1, 베타 코로나바이러스）, HCoV-NL63（Human coronavirus NL63, 알파 코로나바이러스）, HCoV-OC43（Human coronavirus OC43） 및 HCoV-229E（Human coronavirus 22E, 알파 코로나바이러스속）등 코로나바이러스로 인한 질환을 치료하는 일반적인 감기약으로 사용될 수도 있으며, 돼지 전염성 위장염 바이러스（Transmissible gastroenteritis virus, TGEV, 알파 코로나바이러스）, 돼지 유행성 설사 바이러스（Porcine epidemic diarrhea virus, PEDV, 알파 코로나바이러스）, 돼지 델타 코로나바이러스（Porcine delta coronavirus, PDCoV, Delta코로나바이러스）, 고양이 감염성 복막염 바이러스（Feline infectious peritonitis virus, FIPV, 알파 코로나바이러스）, 조류 감염성 기관지염 바이러스（Infectious bronchitis virus, IBV,감마 코로나바이러스）등 동물 질환을 치료하는 수의약으로 사용할 수도 있다.
따라서, 본 발명의 상기 코로나바이러스는 바람직하게는 SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV, HCoV-HKU1, HCoV-NL63, HCoV-OC43, HCoV-229E, TGEV, PEDV, PDCoV, FIPV 또는 IBV에서 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명의 디설피람 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 이를 포함하는 약학적 조성물의 형태로 존재하고, 바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 디설피람 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적 조성물의 유일한 활성 성분으로 사용하며, 및/또는, 상기 약학적 조성물은 또한 약학적으로 허용가능한 약학적 부형제와 같은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 디설피람 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 이를 포함하는 키트 형태로 존재하며, 상기 키트는 코로나바이러스와 관련된 질환의 치료를 위한 약물 및/또는 다른 바이러스에 의한 질환의 치료용 약물을 더 포함한다.
본 발명과 관련된 디설피람을 유효성분으로 사용하는 약학적 조성물은 모두 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 인간 또는 동물 사용에 적합한 임의의 제형으로 제제화될 수 있다. 약학적 조성물 중 본 발명의 화합물의 중량 함량은 일반적으로 0.1 내지 99.0%이다.
상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 본 분야의 통상적인 담체일 수 있고, 상기 담체는 임의의 적합한 생리학적 또는 약학적으로 허용 가능한 약학적 부형제일 수 있다. 상기 약학적 부형제는 당업계의 통상적인 약학적 부형제이며, 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 부형제, 충전제 또는 희석제 등을 포함한다. 바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 0.01 내지 99.99%의 상기 단백질 및/또는 상기 항체 약물의 복합체, 및 0.01 내지 99.99%의 약용 담체를 포함하며, 상기 백분율은 상기 약물 조성물에서 차지하는 질량 백분율이다.
본 발명에서 디설피람 또는 이를 함유하는 약학적 조성물은 단위 투여 형태로 투여될 수 있으며, 투여 경로는 경구, 정맥내주사, 근육내주사, 피하주사, 비강, 구강점막, 눈, 폐 및 호흡기, 피부 질, 직장 등과 같은 장내 투여 또는 비장내 투여일 수 있다.
투여 제형은 액체 제형, 고체 제형 또는 반고체 제형일 수 있다. 액체 제형은 용액(진용액 및 콜로이드 용액 포함), 유제(o/w형, w/o형 및 이중 유제 포함), 현탁액, 주사제(액상주사, 분말주사및 정맥주사 포함), 점안액, 점비액, 세제 및 도포제 등 일 수 있으며, 고형 제제는 정제(일반정, 장용코팅정, 구강정, 분산정, 츄어블정, 발포정, 구강붕해정 포함), 캡슐제(경질캡슐, 연질캡슐, 장용코팅캡슐 포함), 과립제, 산제, 알약, 점적 환제, 좌제, 필름, 패치, 가스 에어로졸(분말 흡입), 스프레이 등 제형일 수 있으며； 반고체 제형은 연고, 겔, 페이스트 등일 수 있다.
본 발명에서 디설피람은 통상적인 제제로 제조될 수 있으며, 서방성 제제, 제어 방출 제제, 표적 제제 및 다양한 미립자 약물 전달 시스템으로도 제조될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"은 염, 용매, 부형제 등이 일반적으로 무독성이고 안전하며 환자 사용에 적합함을 의미한다. 상기 "환자"는 바람직하게는 포유동물이고, 보다 바람직하게는 인간이다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 디설피람과 비교적 무독성인 약학적으로 허용되는 산 또는 염기로 제조된 염을 의미한다.
당해 기술분야의 통상적인 지식에 기초하여, 상기 각 바람직한 조건을 임의로 조합하여, 본 발명의 바람직한 구현예를 얻을 수 있다.
본 발명에 사용된 시약 및 원료는 모두 시판되고 있다.
본 발명의 적극적인 진보적 효과는 하기와 같다.
본 발명에서는 in vitro 효소 활성 실험을 통해 디설피람이 코로나바이러스의 메인 프로테아제 활성을 잘 억제할 수 있음을 발견하였고, 코로나바이러스로 인한 질환을 치료하는 종래 기술의 결핍을 보완하였다. 디설피람의 용도를 위해 디설피람에 대해 더한층 연구하고 개선할 수 있다.
도 １은 신종 코로나바이러스의 메인 프로테아제에 대한 디설피람의 억제활성을 나타내었다. 1： DMSO（음성 대조）, 2: 화합물 분자； 3：양성대조（N3억제제）.
도 ２는 신종 코로나바이러스의 메인 프로테아제에 대한 디설피람의 억제곡선을 나타내었다.
도 ３은 세포 수준에서 신종 코로나바이러스에 대한 디설피람의 억제활성을 나타내었다.
도 ２는 신종 코로나바이러스의 메인 프로테아제에 대한 디설피람의 억제곡선을 나타내었다.
도 ３은 세포 수준에서 신종 코로나바이러스에 대한 디설피람의 억제활성을 나타내었다.
본 발명은 실시예의 형태에 의해 추가로 설명되지만, 본 발명을 상기 실시예의 범위로 제한하지는 않는다. 하기 실시예에서 특정 조건이 표기되지 않은 실험방법은 통상적인 방법 및 조건에 따라, 또는 제품의 지침서에 따라 선택된다.
실시예 1
상이한 화합물 라이브러리에서 고처리량 스크리닝을 수행했으며 성공적으로 스크리닝된 디설피람은 신종 코로나바이러스의 메인 프로테아제에 대해 우수한 억제 효과를 나타내었다. 효소활성 실험의 구체적인 조건은 하기와 같다：
효소 활성 실험 형광 기질은 MCA-AVLQSGFR-Lys(Dnp)-Lys-NH2이고, 상기 형광 기질의 여기 및 방출 파장은 각각 320nm 및 405nm이다.
효소 활성 반응 완충액은 50 mM Tris-HCl（pH 7.3）, 1 mM EDTA이고, 효소 활성 반응 온도는 30℃이다. 반응은 프로테아제를 첨가함으로써 개시되고, 프로테아제 반응 최종 농도는 0.2μM이며, 기질 농도는 20μM이고, 디설피람 농도는 1.5μM이다（Xue X, Yang H, Shen W, et al. Production of authentic SARS-CoV Mpro with enhanced activity: application as a novel tag-cleavage endopeptidase for protein overproduction[J]. Journal of molecular biology, 2007, 366(3): 965-975.）.
사용된 양성 대조군은, 코로나바이러스의 메인 프로테아제를 효과적으로 비활성화시키는 것으로 알려진 N3억제제이며（Yang Haitao, Xie Weiqing, Xiaoyu X , et al. Design of wide-spectrum inhibitors targeting coronavirus main proteases[J]. 생명유기화학, 2005, 3(10):1742-1752.）, 구조식은 하기와 같다：
도 1에 따르면, 디설피람의 효소 활성 실험 곡선은 음성 대조군과 유의하게 상이하며, 코로나바이러스의 메인 프로테아제에 대한 유의한 억제 활성을 가짐을 알 수 있다.
실시예 2
효소 활성 억제 곡선 측정에 사용된 형광기질은 MCA-AVLQSGFR-Lys(Dnp)-Lys-NH2이고, 해당 형광 기질의 여기 및 방출 파장은 각각 320nm 및 405nm이다.
효소 활성 억제 곡선 측정 완충액은 50mM Tris-HCl（pH 7.3）, 1mM EDTA이고, 반응온도는 30℃이다. 반응은 프로테아제를 첨가함으로써 개시되고, 프로테아제 반응 최종 농도는 0.2μM이고, 기질 농도는 20μM이며, 11개의 상이한 농도의 디설피람을 사용하여 측정한 테스트 결과는 9.35μM의 IC50값을 나타내었다（도 2）（Jin Z , Du X , Xu Y , et al. Structure of Mpro from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors[J]. Nature, 2020, 582(7811):1-9.）.
실시예 3
시험관 내 세포 항바이러스 실험은 qRT-PCR에 의해 검출되었다. Vero세포를 96웰 플레이트에 접종하고, 37℃에서 20 내지 24시간 동안 인큐베이션 한 다음 10μM의 디설피람으로 1시간 동안 세포를 처리하였다. 이 후 SARS-CoV-2를 첨가하여 세포를 2시간 동안 감염시켰으며, MOI（multiplicity of infection）는 0.01이었다. 그 다음 바이러스 및 약물 혼합물을 제거하고, 세포를 세척한 후 약물을 함유한 새로운 배지로 세포를 추가 배양하였다. 72시간 인큐베이션 후 QIAamp viral RNA mini kit (Qiagen)를 사용하여 배양 상층액에서 바이러스 RNA를 추출하고, 최종적으로 qRT-PCR로 검출하였다（Jin Z , Du X , Xu Y , et al. Structure of Mpro from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors[J]. Nature, 2020, 582(7811):1-9.）.
시험관 내 세포 항바이러스 실험을 통해 디설피람이 신종 코로나바이러스의 복제를 억제할 수 있음을 발견하였고, 따라서 디설피람은 코로나바이러스로 인한 관련 질환 치료에 사용할 수 있다（도 3）.
이상 본 발명의 구체적인 실시형태를 기재하였으나, 당업자들은 이를 예를 들어 설명한데 불과하며, 본 발명의 원리와 본질을 위배하지 않는 전제하에 이러한 실시형태에 대하여 여러가지 변경 또는 수정을 할 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 보호범위는 첨부된 권리청구의 범위에 의해 한정된다.
Claims (6)
- 코로나바이러스로 인한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서의 디설피람의 용도로서,
상기 코로나바이러스는 SARS-CoV-2, SARS-CoV, HCoV-HKU1, HCoV-NL63, HCoV-OC43, HCoV-229E, TGEV, PEDV, PDCoV, FIPV 또는 IBV에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도. - 제1항에 있어서,
상기 질환은 포유동물 또는 조류 질환인 것을 특징으로 하는 용도. - 제2항에 있어서,
상기 포유동물은 인간, 돼지 및 고양이를 포함하는 것을 특징으로 하는 용도. - 제1항에 있어서,
상기 디설피람은 상기 약학적 조성물의 유일한 활성 성분으로 작용하는 것을 특징으로 하는 용도. - 제4항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 약학적 부형제와 같은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 용도. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 디설피람은 이를 포함하는 키트 형태로 존재하며, 상기 키트는 코로나바이러스 관련 질환을 치료하는 약물 및/또는 다른 바이러스에 의한 질환을 치료하는 약물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
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