KR20220143706A - 인버스 마이크로라텍스를 포함하는 백신 애주번트 - Google Patents
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Abstract
적어도 하나의 인버스 마이크로라텍스를 포함하는 백신 애주번트로서, 인버스 마이크로라텍스는 적어도 하나의 오일, 적어도 하나의 계면활성제, 적어도 하나의 폴리머로서, 예를 들어, 알칼리 금속 염 또는 암모늄 염의 형태로 전부 또는 일부 중화된 폴리아크릴레이트와 같은 적어도 하나의 폴리머를 포함하고, 백신 애주번트는 여과에 의해 또는 오토클레이브의 열에 통과시킴으로써 완전히 멸균 가능하고 백신 항원만을 포함하는 수성 상으로 하나의 단계로 유화 가능한, 백신 애주번트.
Description
본 발명은 특정 백신 애주번트, 이의 제조 및 이를 포함하는 백신에 관한 것이다.
백신 조성물은 일반적으로 항원, 관심 질병에 대한 보호를 유도하는 면역원성 화합물, 및 백신접종된 동물의 항원에 대한 면역 반응의 증폭을 가능하게 하는 백신 애주번트로 이루어진다. 백신 조성물에서 애주번트의 사용은 특히 소정 용량의 백신에 의해 제공되는 체액성 또는 세포성 면역 반응의 강도를 증가시키는 것을 가능하게 하여 더 나은 수준의 보호를 보장하고; 소정 용량의 백신에 의해 제공되는 보호 기간을 연장하고; 더 낮은 항원 용량으로, 애주번트 없이 사용된 전체 용량에 의해 제공되는 효능과 동등한 효능을 얻고; 백신 보호를 보장하는 데 필요한 면역접종 횟수를 감소시키는 것을 가능하게 한다.
다양한 유형의 면역 애주번트가 과거에 개발되었다. 면역 애주번트를 수득하기 위한 기존의 기술적 해결책 중에서, 적어도 하나의 유성 상 및 적어도 하나의 수성 상(예를 들어, 프로인드 애주번트와 같은)을 포함하는 에멀젼, 리포솜, 합성 면역자극성 폴리머, 생물학적 기원의 애주번트(사포닌, 키토산, 사이토카인, 올리고뉴클레오티드 등) 또는 수불용성 미네랄 염(예를 들어, 매우 통상적으로 사용되는 알루미늄 하이드록사이드)이 언급될 수 있다.
유성 백신 애주번트는 오일 및 계면활성제로 구성되며, 수성 상이 백신 항원을 함유하는 에멀젼의 형태로 백신을 제형화하는 것을 가능하게 한다. 사용되는 오일 중에서, 식물 기원의 오일, 광유, 합성 오일 및 동물 기원의 오일이 언급될 수 있다. 유성 애주번트에 존재하는 계면활성제는 8 내지 19, 더욱 특히 8 내지 15의 친수성-친유성 균형(HLB) 값에 의해 특징화되는 친수성 특징을 갖는, 유화 계면활성제이다. 이러한 친수성 계면활성제는, 예를 들어, 알킬 폴리글리코시드 또는 알킬 폴리글리코시드들의 혼합물; 사포닌; 레시틴; 폴리옥시에틸화된 알칸올; 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 블록을 포함하는 폴리머; 지방산, 유리하게는 20℃에서 액체인 폴리옥시에틸렌과, 예를 들어, 소르비톨, 만니톨 또는 글리세롤과 같은 당 폴리올의 축합에 의해 수득된 에스테르; 지방산, 유리하게는 20℃에서 액체인 지방산과 에톡실화된 당의 축합에 의해 수득된 에스테르로 이루어질 수 있다.
유성 애주번트에 존재하는 계면활성제는 또한 수성 상이 친유성 지방 상에 분산되는 유중수 에멀젼을 수득하기에 충분히 낮은, 바람직하게는 1 이상 및 8.0 미만의 HLB 값을 갖는 계면활성제를 의미하는 "유중수" 유형의 유화 계면활성제일 수 있다. 유중수 계면활성제 중에서, 하나 이상의 하이드록실 기, 또는 이들 에스테르의 혼합물로 선택적으로 치환된 12개 내지 22개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 카르복실산의 안하이드로헥시톨 에스테르가 언급될 수 있다.
수득된 백신 에멀젼은 특히 사용되는 계면활성제 시스템의 성질에 따라 유중수, 수중유 또는 수중유중수 유형일 수 있다. 특히, 유중수 에멀젼 유형의 애주번트는 비-애주번트첨가 백신과 비교하여 또는 알루미늄 하이드록사이드와 같은 수성 애주번트로 애주번트첨가된 백신과 비교하여 긴 기간에 걸쳐 백신 항원에 대해 체액성 및 세포성 반응을 유의하게 증가시킬 수 있다. 이러한 장기 반응은 백신 주사 횟수를 줄이는 것을 가능하게 할 수 있다. 유중수 에멀젼 유형의 애주번트는 특히 바이러스, 박테리아 또는 기생충 병원체에 대한 소, 양, 염소, 어류 및 조류 종의 백신접종용으로 의도된 백신 조성물의 제조에 사용된다.
일부 합성 폴리머는 면역자극 특성을 또한 지니며, 백신 애주번트로 사용되어 왔다.
수의학적 백신 애주번트로서 사용되는 면역자극성 폴리머 중에서, 특히 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 블록 코폴리머(POE-POP), 폴리에틸렌이민, 이의 소듐 형태의 아크릴산 호모폴리머, 아크릴산과 아크릴산 에스테르(또한, 카보머라 불림)의 코폴리머가 언급될 수 있다. 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴산 에스테르 또는 메타크릴산 에스테르로부터 수득된 폴리머는 제FR2922767A1호로 공개된 특허 출원에 기재된 바와 같이 적합한 용매 중에서의 침전 중합 공정에 따라 또는 역 에멀젼 중합에 의해 합성될 수 있다. 아크릴산의 폴리머 중에서, 예를 들어, 특히 제US 5373044호, 제US 2798053호로 공개된 미국 특허 및 유럽 특허 출원 제EP 0301532A2호에 기재된 상표명 CARBOPOL™로 Lubrizol 사에 의해 판매되는 폴리머가 언급될 것이다.
카보머(또는 아크릴산 폴리머)는 백신 애주번트로서의 적용을 위해 1% 정도의 중량 함량으로 사용되며, 이의 희석액은 용이하게 주사 가능한 유체의 반투명한 백신의 형태이다.
이러한 폴리머성 애주번트는 매우 우수한 안전성을 갖고 관련 항원에 대해 강한 단기 반응을 유도하며, 예를 들어, 제WO2007094893호로 공개된 특허 출원에 기재된 바와 같이 특히 돼지의 백신접종에 사용된다).
유망한 연구 방법은, 예를 들어, 제US3919411호로 공개된 미국 특허에 기재된 바와 같이, 개선된 성능의 애주번트를 수득하기 위해 2가지 유형의 애주번트의 면역자극 특성을 조합할 목적으로, 에멀젼-형 유성 애주번트와 조합하여 이러한 폴리머성 애주번트를 제형화하는 것으로 이루어진다.
그러나, 폴리아크릴레이트를 함유하고, 안정하고, 사용자에 의해 직접 유화될 수 있는 즉시 사용 가능한 폴리머성 유성 면역 애주번트를 수득하기 위한 이러한 두 기술(즉, 유성 애주번트 및 폴리아크릴레이트 겔)의 조합은 특히, 애주번트의 안정성 및 멸균과 관련하여 갈렌성 난제이다.
본 발명의 목적상, "즉시 사용 가능한 폴리머성 유성 면역 애주번트"는 적어도 하나의 계면활성제를 함유하는 유성 상 및 하나의 폴리머로 이루어진 혼합물을 의미하는 것으로 이해되며, 이러한 혼합물은 이미 멸균되어, 유화 단계에서 수성 항원 매질과 혼합함으로써 즉시 사용될 수 있다. 상기 혼합물이 수성 상(항원 및/또는 활성 성분 함유)과 접촉하게 되면, 저전단 또는 고전단 교반 시스템의 사용으로 인해 에멀젼이 형성된다. 이러한 유형의 애주번트(이하, "폴리머성 유성 애주번트"로 지칭됨)는 시간 경과에 따라 안정한 예방용 또는 치료용 백신 에멀젼을 수득할 목적으로 사용된다.
폴리머성 유성 애주번트를 제조하기 위해 여러 전략이 고려될 수 있고 확인되지만, 각각은 몇 가지 기술적 문제를 제기한다:
1) 첫 번째 접근법은 유성 상에 적어도 하나의 폴리아크릴산을 첨가하는 것으로 이루어지며, 이는 카르복실 기가 염화되지 않고 분말 형태인 폴리머이다. 이러한 경우, 분말은 현탁액의 형태로 오일에서 안정화시키기 어려운 형태로 남아 있고, 시간 경과에 따라 침강 문제를 나타낼 수 있다. 또한, 이러한 방식으로 수득된 애주번트는 산 성질의 에멀젼의 생성을 초래하는데, 그 이유는 폴리머가 중화되지 않고, 더욱 특히 유화 공정 동안 중화될 수 없기 때문이다. 이러한 모든 파라미터는 이러한 기술적 해결책이 불만족스럽다는 것을 의미한다.
2) 두 번째 접근법은 적어도 하나의 폴리아크릴산을 물에 첨가함으로써 미리 형성된 수성 겔을 유성 애주번트에 첨가하는 것으로 이루어진다. 이러한 경우, 유성 상 중 수성 겔의 분산은 이러한 공정의 말미에 수득된 혼합물의 균질성을 보장하지 않는다는 첫 번째 제약을 갖는다. 또한, 이러한 접근법은 분산 상의 상 분리를 초래하며, 이어서 요망되는 생성물의 비균질성을 초래하는 주요 위험을 갖는다.
3) 세 번째 접근법은 유성 애주번트에 인버스 라텍스(또는 이의 분산된 수성 상이 폴리아크릴레이트를 포함하고, 이의 카르복실 작용기가 알칼리 금속 염 또는 암모늄 염의 형태로 미리 중화된, W/O 에멀젼)의 형태인 폴리아크릴레이트와 같은 폴리머성 애주번트를 분산시키는 것이다. 그러나, 시간 경과에 따라 상 분리가 관찰되어 유성 애주번트의 불균질성을 초래한다.
즉시 사용 가능한 폴리머성 유성 애주번트를 제형화하는 데 있어서의 어려움은 또한 백신의 조성물에 혼입되는 각각의 화합물을 멸균하는 단계와 관련이 있다. 구체적으로, 주사에 의한 투여 전용의 백신 조성물은 무균 조건 하에 항원과 함께 제형화되기 전에 멸균되어야 한다. 사용될 수 있는 멸균 방법 중에서, 오토클레이브에서 생성물을 가열 멸균한 후, 공극 직경이 0.2 마이크로미터인 필터 상에서 여과 멸균하는 단계 또는 감마선 조사 단계가 언급될 수 있다.
백신 조성물은 멸균될 수 없는 에멀젼의 형태이므로, 따라서 항원 매질로 유화시키는 단계 전에, 여과에 의해 또는 오토클레이브에 통과시킴으로써 열에 의해 유성 애주번트를 멸균할 필요가 있다. 또한, 유성 애주번트에 함유된 계면활성제는 일반적으로 조사 멸균과 양립할 수 없음에 유의해야 한다.
시판 중인 현재의 폴리머 백신 애주번트와 관련하여, 이의 가교된 구조 및 이의 증점 특성은 0.2 마이크로미터의 공극 직경을 갖는 멸균 필터에 대한 여과 작업과 조사 멸균 작업 둘 모두를 불가능하게 한다. 따라서, 오토클레이브에 통과시킴으로써 열에 노출시키는 것이 폴리머 백신 애주번트에 적합한 유일한 멸균 기술이다. 이러한 기술은 수중 폴리머 애주번트의 희석 용액의 제조가 필요하기 때문에, 상기 폴리머성 애주번트는 유성 애주번트와 조합될 때 이러한 경로에 의해 멸균될 수 없다.
이는 폴리머성 애주번트와 유성 애주번트의 조합물을 함유하는 멸균 백신을 제조하기 위한 상기에 나타낸 요소에서 비롯된 것으로 다음이 필요하다:
- 한편으로 오토클레이브에서 가열하거나 멸균 여과에 의해 멸균되는 유성 애주번트, 및
- 다른 한편으로 오토클레이브에서 가열함으로써 용액에서 수화, 희석 및 멸균되는 폴리머성 애주번트, 및
- 수성 항원 매질과 무균적으로 혼합되는 폴리머성 애주번트, 및
- 멸균된 유성 상으로 무균적으로 유화되는 항원 매질과 폴리머성 애주번트의 수성 혼합물.
이러한 방법은 상기와 같이 많은 단계를 포함하고, 에너지를 소비하고, 폴리머성 애주번트와 유성 애주번트의 조합의 혼합물의 직접 판매를 허용하지 않기 때문에 당업자에게 비용이 많이 드는 것으로 여겨진다.
따라서, 적어도 하나의 오일 및 적어도 하나의 폴리머, 예를 들어, 폴리아크릴레이트를 함유하는 폴리머성 유성 애주번트를 제공하기 위한 용액이 필요하며, 상기 폴리머성 유성 애주번트는 20℃에서 적어도 1년 이상 동안, 특히 적어도 2년 동안 시간 경과에 따라 안정하고("안정한"은 저장 동안 폴리머의 고형화의 상 분리의 부재를 의미하는 것으로 이해됨), 용이하게 멸균 가능하고, 이는 +4°C에서 1년 동안 및 +37℃에서 적어도 1개월 동안 시간 경과에 따라 안정한 에멀젼을 달성하는 것을 가능하게 한다(즉, 침강도 상 분리도 나타내지 않음). 본 발명에 따른 폴리머성 유성 애주번트는 면역학적 관점에서 효과적인 백신 조성물을 수득하는 것을 가능하게 해야 한다.
본 발명의 해결책은 적어도 하나의 인버스 마이크로라텍스를 포함하는 백신 애주번트이다.
본 발명의 목적상, 인버스 마이크로라텍스는 적어도 하나의 다가전해질-형 폴리머를 포함하는 인버스 마이크로에멀젼을 의미한다.
본 발명의 목적상, "마이크로에멀젼"은 열역학적으로 안정한, 적어도 하나의 유화 계면활성제를 포함하는 계면활성제 시스템의 존재에 의해 안정화된 2개의 비혼화성 액체의 혼합물을 의미한다. 마이크로에멀젼은 분산된 상의 점적의 크기가 200 나노미터 이하, 및 바람직하게는 100 나노미터 이하의 평균 입경에 의해 특징화되기 때문에 일반적으로 투명하다.
본 발명의 목적상, "인버스 마이크로에멀젼"은 분산된 상이 수성 상이고 연속 상이 유성 상인 상기 정의된 바와 같은 마이크로에멀젼을 의미한다.
본 발명의 목적상, "다가전해질-형 폴리머"는 폴리머에 존재하는 모노머 단위의 전부 또는 일부가 이온화된 화학적 작용기를 갖는 폴리머를 의미한다. 따라서, 음이온성 다가전해질-형 폴리머는 주로 음이온성 작용기를 갖는 모노머 단위를 포함하고, 양이온성 다가전해질-형 폴리머는 주로 양이온성 작용기를 갖는 모노머 단위를 포함한다.
본 발명의 목적상, "음이온성의 가교된 다가전해질-형 폴리머"는 상기 정의된 바와 같은 음이온성 다가전해질-형 폴리머를 의미하고, 이는 이의 구성 모노머 단위를 통해, 중합 반응 동안 사용될 수 있고 이에 따라 적어도 2개의 폴리머 사슬을 함께 연결할 수 있는 적어도 2개의 반응성 작용기를 갖는 적어도 하나의 모노머 단위를 포함한다.
인버스 마이크로라텍스는 하기 단계들을 포함하는 공정을 구현함으로써 제조된다:
- 모노머 및 임의의 다양한 첨가제(예를 들어, 가교 모노머와 같은)를 함유하는 수용액을 제조하는 단계 a),
- 단계 a)에서 수득된 수성 상에 적어도 하나의 오일, 적어도 하나의 계면활성제를 첨가하고 이들 다양한 성분들을 혼합하는 단계 b),
- 단열 매질에서 라디칼 중합 반응을 개시하도록 라디칼 개시제를 첨가하는 단계 c), 및
- 단계 c) 동안 수득된 반응 매질의 기계적 교반으로 균질화시키는 단계 d).
인버스 마이크로라텍스를 제조하기 위한 이러한 공정은 본 특허 출원에 참조로 포함되는 제EP1371692A1호로 공개된 유럽 특허 출원에 기재되어 있다.
경우에 따라서, 본 발명에 따른 백신 애주번트는 이하의 특징들 중 하나 이상을 가질 수 있다:
- 인버스 마이크로라텍스는 유성 상, 수성 상, 적어도 하나의 유중수(W/O) 계면활성제, 적어도 하나의 수중유(O/W) 계면활성제 및 음이온성의 가교된 다가전해질을 포함하고; 상기 음이온성의 가교된 다가전해질은 적어도 하나의 가교 모노머 및 적어도 하나의 친수성 모노머 단위를 포함하고;
- 친수성 모노머 단위는 알칼리 또는 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로 완전히 또는 일부 염화된 아크릴산으로부터 유래하고;
- 아크릴산이 소듐 염 또는 암모늄 염으로, 바람직하게는 소듐 염으로 완전히 또는 일부 염화되고;
- 음이온성의 가교된 다가전해질은 화학식 1의 모노머 단위를 포함한다:
[화학식 1]
(여기서, R1은 -H, -CH3, -C2H5 및 -C3H7, 바람직하게는 -CH3로부터 선택되고, n은 0 내지 50이고, m은 8 내지 22임);
- 상기 애주번트는 오일 (H1), 적어도 하나의 유중수 계면활성제 (E1) 및 적어도 하나의 수중유 계면활성제 (E2)를 추가로 포함하고;
- 애주번트는 1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 3 중량% 내지 8 중량%의 유중수 계면활성제 (E1)를 포함하고;
- 애주번트는 1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 3 중량% 내지 8 중량%의 유중수 계면활성제 (E2)를 포함하고;
- 애주번트는, 그 중량 100% 당,
a) 50 중량% 내지 97.5 중량%, 바람직하게는 60% 내지 90%의 상기 오일 (H1);
b) 1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 3% 내지 8%의 상기 유중수 계면활성제 (E1);
c) 1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 3% 내지 8%의 상기 수중유 계면활성제 (E2); 및
d) 0.5 중량% 내지 30 중량%, 바람직하게는 1% 내지 10%, 더욱 우선적으로는 1% 내지 10%의 적어도 하나의 인버스 마이크로라텍스를 포함하고,
중량 함량 a) + b) + c) + d)의 합은 100%인 것으로 이해된다.
- 본 발명에 따른 백신 애주번트는 오일 (H1)이 백색 광유인 것을 특징으로 한다. 오일 (H1)은 또한, 예를 들어, 액체 파라핀, 액체 페트롤륨 젤리, 또는 이소파라핀과 같은 광유일 수 있다는 것이 주지된다.
우선적으로는, 본 발명에 따른 백신 애주번트에 포함되는 인버스 마이크로라텍스는, 그 중량 100% 당,
- a') 10 중량% 내지 40 중량%, 바람직하게는 12 중량% 내지 30 중량%의 물;
- b') 30 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게는 38 중량% 내지 50 중량%의 오일 (H2);
- c') 5 중량% 내지 30 중량%, 바람직하게는 10 중량% 내지 25 중량%의 적어도 하나의 유중수 계면활성제 (E'1)과 적어도 하나의 수중유 계면활성제 (E'2)의 혼합물;
- d') 5 중량% 내지 35 중량%, 바람직하게는 10 중량% 내지 30 중량%의 상기 음이온성의 가교된 다가전해질을 포함할 것이고,
중량 함량 a') + b') + c') + d')의 합은 100%임이 이해된다.
본 발명의 주제인 백신 애주번트에 포함되는 오일 (H1)은 인버스 마이크로라텍스에 포함된 오일 (H2)과 동일하거나 상이하다.
한 가지 특정 양태에 따르면, 본 발명의 주제인 백신 애주번트에 포함되는 오일 (H1)은 인버스 마이크로라텍스에 포함되는 오일 (H2)과 동일하다.
오일 (H2) 및 오일 (H1)은 특히 하기로부터 선택된다:
- 식물 기원의 오일, 예컨대, 스위트 아몬드(sweet almond) 오일, 코코넛 오일, 모노이 오일, 피마자유, 호호바 오일, 올리브 오일, 유채씨 오일, 땅콩 오일, 해바라기 오일, 맥아유, 옥배유, 대두유, 면실유, 알팔파 오일, 양귀비 오일, 레드 쿠리 스쿼시(red kuri squash) 오일, 달맞이꽃 오일, 기장 오일, 보리 오일, 호밀 오일, 홍화 오일, 캔들넛(candlenut) 오일, 패션플라워(passionflower) 오일, 헤이즐넛 오일, 팜 오일, 시어 버터, 살구씨 오일, 칼로필룸(calophyllum) 오일, 시심브리움(sisymbrium) 오일, 아보카도 오일, 카렌듈라 오일;
- 식물 오일 및 이의 에톡실화된 메틸 에스테르;
- 동물 기원의 오일, 예컨대, 스쿠알렌 또는 스쿠알란;
- 합성 오일, 특히, 지방산 에스테르, 예컨대, 부틸 미리스테이트, 프로필 미리스테이트, 세틸 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 헥사데실 스테아레이트, 이소프로필 스테아레이트, 이소세틸 스테아레이트, 도데실 올레에이트, 헥실 라우레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 라놀산으로부터 유래된 에스테르, 예컨대, 이소프로필 라놀레이트, 이소세틸 라놀레이트, 지방산 모노글리세리드, 디글리세리드 및 트리글리세리드, 예컨대, 글리세롤 트리헵타노에이트, 알킬벤조에이트, 폴리(알파-올레핀), 폴리올레핀, 예컨대, 폴리(이소부텐), 합성 이소알칸, 예컨대, 이소헥사데칸, 이소도데칸, 및 과불화된 오일. 실리콘 오일이 또한 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있다.
후자 중에서, 더욱 특히 폴리디메틸실록산, 폴리메틸페닐실록산, 아민으로 개질된 실리콘, 지방산으로 개질된 실리콘, 알코올로 개질된 실리콘, 알콜 및 지방산으로 개질된 실리콘, 폴리에테르 기로 개질된 실리콘, 에폭시-개질된 실리콘, 불소화된 기로 개질된 실리콘, 환형 실리콘 및 알킬 기로 개질된 실리콘이 언급될 수 있다. 그러나, 실용적인 이유로, 지방 상은 실리콘 오일을 포함하지 않는 것이 바람직할 수 있고;
- 페트롤륨의 증류, 및 탈황, 탈아스팔트화, 방향족 화합물의 추출, 왁스의 추출 및 기타 마무리 처리 단계와 같은 후속 처리 단계의 구현에 의해 수득된, 광유, 탄화수소, 예컨대, 액체 파라핀, 액체 페트롤륨 젤리, 백색 광유 및 이소파라핀. 백색 오일은 미국 약전, US XXIII (1995)에 열거된 FDA 21 CFR 172.878 및 CFR 178.3620(a) 규정을 준수하고 유럽 약전(2008)의 순도 요건을 준수하는 광유를 의미한다. 예를 들어, 상표명 MarcolTM, PrimolTM, DrakeolTM, EolaneTM, KlearolTM, PuretolTM로 판매되는 오일이 언급될 수 있고;
- 경유. 본 발명의 목적상, "경유"는 인버스 마이크로라텍스의 지방 상에 포함되는 저비점(대기압에서 100℃ 내지 250℃)을 갖는, 더 높은 비점을 갖는 적어도 하나의 오일로도 이루어지는 오일(H2)을 의미하고; 상기 경유는 농축된 인버스 마이크로라텍스를 수득하기 위해 형성된 인버스 마이크로라텍스의 증류에 의한 농축 단계 동안 증발되도록 의도된다. 이러한 정의를 충족시키는 경유로서, 상표명 Isopar™C, Isopar™E, Isopar™G, Isopar™H, Isopar™L 및 Isopar™M으로 판매되는 7개 내지 14개의 탄소 원자를 포함하는 이소파라핀이 언급될 수 있다.
본 발명의 주제인 백신 애주번트에 포함되는 유중수 계면활성제 (E1)는 인버스 마이크로라텍스에 포함되는 유중수 계면활성제 (E'1)와 동일하거나 상이하다.
한 가지 특정 양태에 따르면, 본 발명의 주제인 백신 애주번트에 포함되는 유중수 계면활성제 (E1)는 인버스 마이크로라텍스에 포함되는 유중수 계면활성제 (E'1)와 동일하다.
본 발명의 목적상, "계면활성제"는 2개의 표면 사이의 표면 장력을 개질시키고 양친매성 분자인 화합물, 다시 말해서, 이의 구조에 친유성 부분 및 또 다른 친수성 부분을 갖는 화합물을 의미한다. 따라서, 계면활성제는 특정 극성의 상을 상이한 극성의 또 다른 상에 가용화 및/또는 분산시키는 것을 가능하게 한다.
용어 "유중수 계면활성제"는 수성 상이 친유성 지방 상에 분산되는 유중수 에멀젼을 수득하기에 충분히 낮은, 바람직하게는 1 이상 및 8.0 미만의 HLB 값을 갖는 계면활성제를 의미한다.
유중수 계면활성제 (E1) 및 (E'1) 중에서, 하나 이상의 하이드록실 기, 또는 이들 에스테르의 혼합물로 선택적으로 치환된 12개 내지 22개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 지방족 카르복실산의 안하이드로헥시톨 에스테르가 언급될 수 있다.
용어 "헥시톨"은 소르비톨, 만니톨, 둘시톨(갈락티톨로도 공지됨) 또는 이디톨과 같은 육탄당으로부터 유래된 헥솔을 의미한다.
용어 "안하이드로헥시톨"은 헥시톨의 탈수로부터 얻어지는 생성물을 의미한다. 안하이드로헥시톨의 예는, 예를 들어, 안하이드로소르비톨, 안하이드로만니톨, 안하이드로둘시톨 또는 안하이드로이디톨을 포함한다. 용어 "안하이드로헥시톨"은, 선택적으로 동일한 탈수 반응 동안 부산물로서 수득된 디안하이드로헥시톨(예를 들어, 이소소르비드, 이소만니드, 이소둘시드, 이소이디드와 같은)과의 혼합물로서의 모노안하이드로헥시톨(예를 들어, 소르비탄, 만니탄, 둘시탄, 이디탄과 같은)을 의미한다.
용어 "에스테르의 혼합물"은 단일 산으로부터 및 단일 헥시톨로부터, 또는 단일 산으로부터 및 여러 헥시톨의 혼합물로부터, 또는 여러 산의 혼합물로부터 및 단일 헥시톨로부터, 또는 여러 산과 여러 헥시톨의 혼합물로부터 수득되는 에스테르를 의미한다.
표현 "하나 이상의 하이드록실 기로 선택적으로 치환된, 12개 내지 22개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 지방족 카르복실산의 안하이드로헥시톨 에스테르"는, 예를 들어, 도데칸산, 도데센산, 테트라데칸산, 테트라데센산, 헥사데칸산, 헥사데센산, 옥타데칸산, 옥타데센산, 옥타데카디엔산, 옥타데카트리엔산, 옥타데카테트라엔산, 에이코산산, 에이코센산, 에이코사디엔산, 도코산산, 도코센산, 하이드록시헥사데칸산, 하이드록시옥타데칸산, 디하이드록시도코산산 또는 디하이드록시옥타데칸산으로부터 선택된 산의 에스테르를 의미한다.
표현 "하나 이상의 하이드록실 기로 선택적으로 치환된, 12개 내지 22개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 지방족 카르복실산의 안하이드로헥시톨 에스테르"는, 예를 들어, 라우르산, 이소라우르산, 4-도데센산, 5-도데센산, 미리스트산, 팔미트산, 하이포게산, 스테아르산, 이소스테아르산, 올레산, 이소올레산, 리놀레산, 이소게란산, 리놀렌산, 아라키드산, 10,13-에이코사디엔산, 베헨산, 에루시드산, 세톨레산, 브라식산, 3-하이드록시헥사데칸산, 4-하이드록시헥사데칸산, 11-하이드록시헥사데칸산, 16-하이드록시헥사데칸산, 12-하이드록시스테아르산, 브라질레산 또는 8,9-디하이드록시스테아르산으로부터 선택된 산의 에스테르를 의미한다.
이러한 에스테르는 상응하는 산 및 안하이드로헥시톨의 에스테르화에 의해 수득된다. 에스테르화 반응은 당업자에게 알려져 있고; 이는 다수 특허 및 참조 문헌에 기재되어 있다.
하나 이상의 하이드록실 기로 선택적으로 치환된, 12개 내지 22개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 지방족 카르복실산의 안하이드로헥시톨 에스테르 중에서, 소르비탄 라우레이트(상품명 Montane™20으로 판매됨), 만니탄 라우레이트, 둘시탄 라우레이트, 소르비탄 이소라우레이트, 만니탄 이소라라우레이트, 두시탄 이소라라우레이트, 소르비탄 팔미테이트, 만니탄 팔미테이트, 둘시탄 팔미테이트, 소르비탄 스테아레이트(상품명 Montane™60으로 판매됨), 만니탄 스테아레이트, 둘시탄 스테아레이트, 소르비탄 이소스테아레이트(상품명 Montane™70으로 판매됨), 만니탄 이소스테아레이트, 둘시탄 이소스테아레이트, 소르비탄 올레에이트(상품명 Montane™80으로 판매됨), 만니탄 올레에이트(상품명 Montanide™80으로 판매됨), 둘시탄 올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트(상품명 Montane™83으로 판매됨), 만니탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 트리올레에이트(상품명 Montane™85로 판매됨), 만니탄 트리올레에이트, 소르비탄 베네네이트, 만니탄 베헤네이트, 소르비탄 아라키네이트, 및 만니탄 아라키네이트가 언급될 수 있다.
유중수 계면활성제 (E1) 및 (E'1) 중에서, 또한 명칭 MontanoxTM 81로 본 출원인에 의해 판매되는 5 mol의 에틸렌 옥사이드(5 EO)로 에톡실화된 소르비탄 올레에이트, 명칭 SimulsolTM OC72로 본 출원인에 의해 판매되는 디에톡실화된(2 EO) 올레오세틸 알코올이 언급될 수 있다.
용어 "수중유 계면활성제" (E2) 및 (E'2)는 친유성 지방 상이 수성 상에 분산된 형태의 수중유 에멀젼을 수득하기에 충분히 높은 HLB 값, 바람직하게는 8.0 이상 및 20 이하, 바람직하게는 8.0 이상 및 15.0 이하의 HLB 값을 갖는 계면활성제를 의미한다.
수중유 계면활성제 (E2) 및 (E'2) 중에서, 하나 이상의 하이드록실 기로 선택적으로 치환된 12개 내지 22개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 카르복실산의 안하이드로헥시톨 에스테르, 또는 이들 에스테르의 혼합물이 언급될 수 있으며, 이들은 후속하여 에틸렌 옥사이드 2 몰 당량 내지 30 몰 당량 가변 정도로 에틸렌 옥사이드를 첨가하는 단계에서 사용된다.
하나 이상의 하이드록실 기로 선택적으로 치환되고 에톡실화된 12개 내지 22개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 지방족 카르복실산의 안하이드로헥시톨 에스테르 중에서, 특히 에톡실화된 소르비탄 에스테르, 및 보다 구체적으로 명칭 MontanoxTM 80으로 본 출원인에 의해 판매되는 20 mol의 에틸렌 옥사이드(20 EO)로 에톡실화된 소르비탄 올레에이트, 15 mol의 에틸렌 옥사이드(15 EO)를 함유하는 에톡실화된 소르비탄 올레에이트, 10 mol의 에틸렌 옥사이드(10 EO)로 에톡실화된 소르비탄 올레에이트, 5 mol의 에틸렌 옥사이드(5 EO)로 에톡실화된 소르비탄 올레에이트, 20 mol의 에틸렌 옥사이드(20 EO)로 에톡실화된 만니탄 올레에이트, 15 mol의 에틸렌 옥사이드(15 EO)로 에톡실화된 만니탄 올레에이트, 10 mol의 에틸렌 옥사이드(10 EO)로 에톡실화된 만니탄 올레에이트, 5 mol의 에틸렌 옥사이드(5 EO)로 에톡실화된 만니탄 올레에이트, 20 mol의 에틸렌 옥사이드(20 EO)로 에톡실화된 소르비탄 스테아레이트, 10 mol의 에틸렌 옥사이드(10 EO)로 에톡실화된 소르비탄 스테아레이트, 5 mol의 에틸렌 옥사이드(5 EO)로 에톡실화된 소르비탄 스테아레이트, 20 mol의 에틸렌 옥사이드(20 EO)로 에톡실화된 만니탄 스테아레이트, 10 mol의 에틸렌 옥사이드(10 EO)로 에톡실화된 만니탄 스테아레이트, 5 mol의 에틸렌 옥사이드(5 EO)로 에톡실화된 만니탄 스테아레이트, 명칭 MontanoxTM 20으로 본 출원인에 의해 판매되는 20 mol의 에틸렌 옥사이드(20 EO)로 에톡실화된 소르비탄 라우레이트, 10 mol의 에틸렌 옥사이드(10 EO)로 에톡실화된 소르비탄 라우레이트, 5 mol의 에틸렌 옥사이드(5 EO)로 에톡실화된 소르비탄 라우레이트, 20 mol의 에틸렌 옥사이드(20 EO)로 에톡실화된 만니탄 라우레이트, 10 mol의 에틸렌 옥사이드(10 EO)로 에톡실화된 만니탄 라우레이트, 5 mol의 에틸렌 옥사이드(5 EO)로 에톡실화된 만니탄 라우레이트, 5 mol의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 소르비탄 트리올레에이트, 10 mol의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 소르비탄 트리올레에이트, 20 mol의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 소르비탄 트리올레에이트, 명칭 MontanoxTM 85로 본 출원인에 의해 판매되는 25 mol의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 소르비탄 트리올레에이트, 5 mol의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 만니탄 트리올레에이트, 10 mol의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 만니탄 트리올레에이트, 20 mol의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 만니탄 트리올레에이트, 25 mol의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 만니탄 트리올레에이트가 언급될 수 있다.
수중유 계면활성제 (E2) 및 (E'2) 중에서, 예를 들어, 명칭 SimulsolTM 1292로 본 출원인에 의해 판매되는 25 EO로 에톡실화된 피마자유, 명칭 SimulsolTM OL 50으로 본 출원인에 의해 판매되는 40 EO로 에톡실화된 피마자유, 3 mol의 에틸렌 옥사이드(3 EO)로 에톡실화된 옥수수 오일, 8 mol의 에틸렌 옥사이드(8 EO)로 에톡실화된 옥수수 오일, 10 mol의 에틸렌 옥사이드(10 EO)로 에톡실화된 옥수수 오일, 20 mol의 에틸렌 옥사이드(20 EO)로 에톡실화된 옥수수 오일, 30 mol의 에틸렌 옥사이드(30 EO)로 에톡실화된 옥수수 오일, 40 mol의 에틸렌 옥사이드(40 EO)로 에톡실화된 옥수수 오일, 3 mol의 에틸렌 옥사이드(3 EO)로 에톡실화된 유채씨 오일, 10 mol의 에틸렌 옥사이드(10 EO)로 에톡실화된 유채씨 오일, 20 mol의 에틸렌 옥사이드(20 EO)로 에톡실화된 유채씨 오일, 30 mol의 에틸렌 옥사이드(30 EO)로 에톡실화된 유채씨 오일, 40 mol의 에틸렌 옥사이드(40 EO)로 에톡실화된 유채씨 오일, 3 mol의 에틸렌 옥사이드(3 EO)로 에톡실화된 해바라기 오일, 10 mol의 에틸렌 옥사이드(10 EO)로 에톡실화된 해바라기 오일, 20 mol의 에틸렌 옥사이드(20 EO)로 에톡실화된 해바라기 오일, 30 mol의 에틸렌 옥사이드(30 EO)로 에톡실화된 해바라기 오일, 40 mol의 에틸렌 옥사이드(40 EO)로 에톡실화된 해바라기 오일과 같은 에톡실화된 식물 오일이 언급될 수 있다.
수중유 계면활성제 (E2) 및 (E'2) 중에서, 알킬 폴리글리콕사이드, 더욱 특히 알킬 폴리글루코사이드 및 알킬 폴리자일로사이드, 또는 알킬 글리코사이드, 레시틴, 사포닌, 폴리옥시에틸화된 알칸올의 혼합물, 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 블록을 포함하는 폴리머, 명칭 SilmulsolTM P7로 본 출원인에 의해 판매되는 7 몰의 에틸렌 옥사이드(7 EO)로 에톡실화된 라우릴 알코올, 펜타에톡실화된(5 EO) 올레오세틸 알코올, 옥타에톡실화된(8 EO) 올레오세틸 알코올, 명칭 SimulsolTM OC 710으로 본 출원인에 의해 판매되는 데카에톡실화된(10 EO) 올레오세틸 알코올, 또는 명칭 G-1086TM 및 G-1096TM으로 판매되는 폴리에톡실화된 소르비탄 헥사올레에이트가 언급될 수 있다.
가교 모노머 단위는 연장하는 폴리머 사슬과 상기 가교 모노머 사이에 공유 결합이 확립될 수 있는 적어도 2개의 반응성 작용기를 갖는 모노머로부터 유래된 단위를 의미한다. 예를 들어, 가교 모노머 단위는 이의 구조에 적어도 2개의 에틸렌 작용기를 포함할 수 있는 모노머로부터 유래될 수 있고, 아크릴 모노머와의 라디칼 중합 반응에 관여할 때, 상기 가교 모노머는 가교된 폴리머를 수득하기 위한 증식 단계 동안 아크릴 폴리머의 2개의 사슬에 공유 결합될 수 있다.
가교된 폴리머는 물에 불용성이지만 물에서 팽윤될 수 있어서 화학적 젤이 수득되게 하는 3차원 네트워크의 형태인 비선형 폴리머를 의미한다.
가교된 폴리머는 적어도 하나의 가교 모노머 단위 및 적어도 하나의 다른 모노머 단위, 및 보다 구체적으로 친수성 모노머 단위로 구성된 폴리머를 의미한다. 본 발명의 목적상, 친수성 모노머 단위는 물에 가용성인, 더욱 특히 5℃ 이상의 온도, 더욱 특히 10℃ 이상의 온도, 더욱 특히 20℃ 이상의 온도에서 가용성인 모노머로부터 생성된 모노머 단위를 의미하는 것으로 이해된다.
가교된 폴리머는 하기로부터 유래된 친수성 모노머 단위를 포함할 수 있다:
유리산 형태 또는 일부 또는 전부 염화된 형태의 2-메틸-2-[(1-옥소-2-프로페닐)아미노]-1-프로판설폰산; 유리산 형태 또는 일부 또는 전부 염화된 형태의 아크릴산, 유리산 형태 또는 일부 또는 전부 염화된 형태의 메타크릴산, 유리산 형태 또는 일부 또는 전부 염화된 형태의 이타콘산, 유리산 형태 또는 일부 또는 전부 염화된 형태의 2-카르복시에틸 아크릴산, 유리산 형태 또는 일부 또는 전부 염화된 형태의 말레산, 아크릴아미드, N,N-디메틸아크릴아미드, 메타크릴아미드, N-이소프로필아크릴아미드, 2-하이드록시에틸 아크릴레이트, 2,3-디하이드록시프로필 아크릴레이트, 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트, 2,3-디하이드록시프로필 메타크릴레이트, 비닐 피롤리돈.
가교 모노머 단위는 디에틸렌성 또는 폴리에틸렌성 모노머로부터 유래된, 특히 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 디에틸렌 글리콜 디아크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디아크릴레이트, 디알릴우레아, 트리알릴아민, 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트, 메틸렌비스(아크릴아미드) 또는 이들 화합물의 혼합물, 디알릴옥시아세트산 또는 이의 염, 예컨대, 소듐 디알릴옥시아세트산, 또는 이들 화합물의 혼합물로부터 선택된 모노머 단위를 의미한다.
본 발명에 따른 애주번트에 존재하는 계면활성제는 1 이상 및 8 미만의 HLB 값을 특징으로 하는 친유성 성질을 갖는 상기 정의되고 기재된 바와 같은 유중수 계면활성제 (E1) 또는 유중수 계면활성제 (E'1) 또는 8 이상 및 20 이하의 HLB 값을 특징으로 하는 친수성 성질을 갖는 상기 정의되고 기재된 바와 같은 수중유 계면활성제 (E2) 또는 수중유 계면활성제 (E'2)이다.
본 발명의 또 다른 주제는 백신 애주번트의 제조를 위한, 전술한 바와 같은 인버스 마이크로라텍스의 용도이다.
본 발명에 따른 백신 애주번트를 제조하기 위한 공정은 멸균 여과 또는 오토클레이브처리에 의해 백신 애주번트를 멸균하는 단계를 포함한다.
여과는 바람직하게는 평균 직경이 0.22 마이크론 이하인 공극을 갖는 필터 상에서 수행될 것이다(표준 ISO 13408-2:2018(en) 참조).
여과되기 전에, 애주번트는 예비여과될 수 있다. 예로서, 애주번트는 평균 직경이 0.45 μm인 공극을 갖는 소수성 필터를 사용하여 예비여과될 수 있다. 예비여과 및 여과 단계는 제1 막이 평균 직경이 0.45 μm인 공극을 갖고 제2 막이 평균 직경이 0.2 μm인 공극을 갖는 이중-막 소수성 필터, 또는 평균 직경이 0.45 μm인 공극을 갖는 제1 소수성 필터와 평균 직경이 0.2 μm인 공극을 갖는 제2 소수성 필터의 조합의 사용을 수반하는, 단일 단계로 수행될 수 있다. 이는 제1 막 또는 제1 필터가 제2 막 또는 제2 필터보다 큰 공극을 갖는다는 것을 의미한다. 이상적으로, 제1 막 또는 제1 필터는 직경이 0.3 μm 이상인 공극, 바람직하게는 직경이 0.6 μm 이하인 공극, 및 더욱 특히 직경이 0.45 μm인 공극을 갖는다. 제2 막은 멸균 작용을 얻기 위해 직경이 0.22 μm 이하인 공극을 갖는다.
애주번트의 여과 및/또는 예비여과에 사용되는 필터 및 막은 PTFE(폴리테트라플루오로에틸렌) 또는 PP(폴리프로필렌) 유형의 폴리머 지지체로 이루어질 수 있다.
우선적으로는, 본 발명에 따른 애주번트를 제조하기 위한 상기 공정은 하기 단계들을 포함한다:
a) 주위 온도에서 기계적 교반과 함께, 적어도 하나의 오일 및 적어도 하나의 유중수 계면활성제 (E1) 및/또는 수중유 계면활성제 (E2)를 포함하는 유화 시스템을 포함하는 유성 상을 제조하는 단계;
b) 주위 온도에서 기계적 교반과 함께 적어도 하나의 인버스 마이크로라텍스를 첨가하는 단계;
c) 균질한 혼합물이 수득될 때까지 주위 온도에서 기계적 교반을 유지하는 단계.
본 발명의 목적상, 주위 온도는 15°C 이상 및 30°C 이하의 온도를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 또 다른 주제는 본 발명에 따른 애주번트 및 또한 적어도 하나의 항원 또는 아미노산 서열을 포함하는 화합물의 적어도 하나의 생체내 발생기의, 적어도 하나의 수용액 (S)을 포함하는 백신이다.
바람직하게는, 백신은,
- 10 중량% 내지 80 중량%의 본 발명에 따른 애주번트, 및
- 20 중량% 내지 90 중량%의 수용액 (S)을 포함할 것이다.
바람직하게는, 상기 백신은 유중수 에멀젼 또는 수중유 에멀젼의 형태이다.
항원 또는 아미노산 서열을 포함하는 화합물의 적어도 하나의 생체내 발생기는 사멸된 미생물, 예컨대, 바이러스, 박테리아 또는 기생충, 또는 이들 미생물의 정제된 분획, 또는 병원성이 감소된 살아있는 미생물을 의미한다. 본 발명에 따른 항원을 구성할 수 있는 바이러스의 예는 인플루엔자 바이러스와 같은 오르토믹소바이러스, 뉴캐슬병 바이러스와 같은 파라믹소바이러스, 감염성 기관지염 바이러스와 같은 코로나바이러스, 오제스키병 바이러스 또는 마렉병 바이러스와 같은 헤르페스 바이러스를 포함한다. 본 발명에 따른 항원을 구성할 수 있는 박테리아 유형의 미생물로서, 이. 콜라이(E. coli), 및 파스퇴렐라(Pasteurella), 아비박테리움(Avibacterium), 스태필로코커스(Staphylococcus) 및 스트렙토코커스(Streptococcus) 속의 것들이 언급될 수 있다. 기생충의 예는 에이메리아(Eimeria), 트리파노소마(Trypanosoma), 및 리슈마니아(Leishmania) 속의 기생충을 포함한다. 재조합 바이러스, 특히, 비외피 바이러스, 예컨대, 아데노바이러스, 백시니아 바이러스, 카나리폭스 바이러스, 헤르페스 바이러스 또는 배큘로바이러스가 또한 언급될 수 있다. 또한, 게놈이, 바람직하게는 상응하는 외피 바이러스의 복제에 필수적이지 않은 부분으로 삽입된, 항체 합성 및/또는 상기 언급된 외피 바이러스 또는 병원성 미생물에 대한 보호 효과를 유도하는 항원 서브유닛을 인코딩하는 서열을 함유하는, 살아있는 비외피 재조합 바이러스 벡터가 나타나며; 이러한 항원 서브유닛은, 예를 들어, 단백질, 당단백질, 펩티드 또는 펩티드 분획이고/이거나 외피 바이러스, 박테리아 또는 기생충과 같은 살아있는 미생물의 감염에 대해 보호성인 분획일 수 있다. 미생물에 삽입된 외인성 유전자는, 예를 들어, 오제스키 바이러스로부터 유래될 수 있다. 특히, 병원성 미생물 또는 바이러스로부터 유래된 외인성 뉴클레오티드 서열이 삽입된 뉴클레오티드 서열로 구성된 재조합 플라스미드가 언급될 수 있다. 후자의 뉴클레오티드 서열의 목적은 아미노산 서열을 포함하는 화합물의 발현을 가능하게 하는 것이며, 이러한 화합물 자체의 목적은 숙주 유기체에서 면역 반응을 촉발시키는 것이다.
상기 정의된 바와 같은 백신은 이러한 항원의 성질 및 치료되는 개체의 성질에 의존하는 항원 농도를 포함한다. 그러나, 본 발명에 따른 애주번트는 요구되는 통상적인 항원 용량을 상당히 감소시킬 수 있게 한다는 점이 특히 주목할 만하다. 적합한 항원 농도는 통상적으로 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로 이러한 용량은 약 0.1 μg/cm3 내지 1 μg/cm3, 더욱 일반적으로 1 μg/cm3 내지 100 mg/cm3이다. 본 발명에 따른 조성물에서 상기 생체내 발생기의 농도는 여기서 다시, 특히 상기 발생기의 성질 및 이것이 투여되는 숙주에 의존한다. 이러한 농도는 일상적인 실험에 기초하여 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 지표로서, 생체내 발생기가 재조합 미생물일 때, 본 발명에 따른 조성물 중 이의 농도는 일반적으로 102 내지 1015 미생물/cm3, 및 바람직하게는 105 내지 1012 미생물/cm3이다. 생체내 발생기가 재조합 플라스미드인 경우, 본 발명의 주제인 공정에 따라 수득된 조성물 중 이의 농도는 0.01 g/dm3 내지 100 g/dm3일 수 있다. 상기 정의된 바와 같은 백신은, 선택적으로 물 또는 약학적으로 허용되는 희석제 매질을 첨가하여, 애주번트 상과 항원 상을 혼합함으로써 제조된다.
본 발명에 따른 백신을 제조하기 위한 공정은 다음 단계들을 포함한다:
a) 본 발명에 따른 백신 애주번트를 제조하는 단계,
b) 단계 a)에서 수득된 백신 애주번트를 항원 매질과 혼합하는 단계.
바람직하게는, 항원 매질은 백신을 형성하기 위한 것이며, 백신 항원 매질이 참조될 것이다.
항원 매질은 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 항원 또는 아미노산 서열을 포함하는 화합물의 적어도 하나의 생체내 발생기를 포함하는 수성 매질을 의미한다.
바람직하게는, 혼합물은 백신이, 그의 질량 100% 당, 10 중량% 내지 80 중량%의 애주번트 및 20 중량% 내지 90 중량%의 항원 매질, 바람직하게는 50 중량% 내지 80 중량%의 애주번트 및 20 중량% 내지 50 중량%의 항원 매질, 및 더욱 더 바람직하게는 50 중량% 내지 70 중량%의 애주번트 및 30 중량% 내지 50 중량%의 항원 매질을 포함하도록 이루어질 것이다.
단계 b) 동안, 사포닌, 동물 및/또는 식물 및/또는 광유 및/또는 합성 오일, 계면활성제, 알루미늄 하이드록사이드, 레시틴 및 레시틴 유도체로부터 선택된 면역자극제가 선택적으로 혼합물에 첨가될 수 있다.
우선적으로는, 단계 b)에서 항원 매질은 고전단 교반과 함께 점진적으로 애주번트에 첨가되어 에멀젼을 형성할 것이다.
유화 공정의 말미에, 바람직하게는 유중수 유형의 안정하고 균질한 에멀젼 형태의 백신이 수득된다.
최종 백신은 (백신에 존재하는 항원(들)의 성질 및 시간 경과에 따른 이의 물리화학적 안정성에 따라) 제조되자마자 투여될 수 있고 +4℃의 온도에서 적어도 1년 동안 저장될 수 있다.
백신은 주사에 의해 및 경구, 비경구, 점막 또는 난포 경로에 의해 인간 또는 수의학적 요법으로 투여되는 것으로 의도된다.
본 발명에 따른 애주번트의 실시예가 하기에 제시된다.
실시예 1: 소듐 폴리아크릴레이트에 기반한 인버스 마이크로라텍스의 제조
1.1 인버스 마이크로라텍스 (A), (B), (C) 및 (D)의 제조
폴리머로서, 가교된 소듐 폴리아크릴레이트를 포함하는 인버스 마이크로라텍스는 본원에 참조로 포함되는 제1371692B1호로 공개된 유럽 특허의 교시에 따라 제조된다. 더욱 특히, 제1371692B1호로 공개된 유럽 특허의 문단 [0021], 문단 [0025] 및 [0026], 문단 [0033] 내지 [0048], 및 더욱 더 특히 문단 [0039] 내지 [0041] (실시예 2)의 교시가 인버스 마이크로라텍스를 제조하는 데 사용된다. 제조된 각각의 마이크로라텍스의 경우, 유체 백색 광유인 Exxon Mobil 사에 의해 판매되는 Marcol™52가 사용된다. 인버스 마이크로라텍스를 제조하기 위한 동일한 공정은 다양한 중량 농도의 계면활성제의 존재 하에 수행되며, 이에 의해 하기가 수득될 수 있다:
- 계면활성제의 중량이 14%인 경우, 인버스 마이크로라텍스 (A),
- 계면활성제의 중량이 18%인 경우, 인버스 마이크로라텍스 (B),
- 계면활성제의 중량이 22%인 경우, 인버스 마이크로라텍스 (C),
- 계면활성제의 중량이 25%인 경우, 인버스 마이크로라텍스 (D).
라디칼 중합 후에 수득된 인버스 마이크로라텍스 (A), (B), (C) 및 (D)는 유백색 내지 반투명한 유성 조성물의 형태이다. 이들 인버스 마이크로라텍스는 60 중량%의 유성 상과 계면활성제의 혼합물, 15 중량%의 가교된 소듐 폴리아크릴레이트 및 25 중량%의 물을 함유한다.
1.2 인버스 마이크로라텍스 (E), (F), (G) 및 (H)의 제조
인버스 마이크로라텍스 (A)의 제조 공정을 소르비탄 올레에이트 대신에 유중수 계면활성제로서 만니탄 올레에이트를 사용함으로써 수행하여 인버스 마이크로라텍스 (E)를 수득하였다.
인버스 마이크로라텍스 (B)의 제조 공정을 소르비탄 올레에이트 대신에 유중수 계면활성제로서 만니탄 올레에이트를 사용함으로써 수행하여 인버스 마이크로라텍스 (F)를 수득하였다.
인버스 마이크로라텍스 (C)의 제조 공정을 소르비탄 올레에이트 대신에 유중수 계면활성제로서 만니탄 올레에이트를 사용함으로써 수행하여 인버스 마이크로라텍스 (G)를 수득하였다.
인버스 마이크로라텍스 (D)의 제조 공정을 소르비탄 올레에이트 대신에 유중수 계면활성제로서 만니탄 올레에이트를 사용함으로써 수행하여 인버스 마이크로라텍스 (H)를 수득하였다.
인버스 마이크로라텍스 (E), (F), (G) 및 (H)는 60 중량%의 유성 상과 계면활성제의 혼합물, 15 중량%의 가교된 소듐 폴리아크릴레이트 및 25 중량%의 물을 함유하는 유백색 내지 반투명한 유성 조성물의 형태였다.
실시예 2: 1.1 인버스 마이크로라텍스 (A'), (B'), (C') 및 (D')의 제조
실시예 1.1에 기재된 인버스 마이크로라텍스 (A), (B), (C), 및 (D)의 제조 공정을 아크릴산 및 테트라에톡실화된 라우로일 메타크릴레이트(2 몰%)의 혼합물의 존재 하에 수행하여 인버스 마이크로라텍스 (A'), (B'), (C'), 및 (D')를 각각 수득하였다.
인버스 마이크로라텍스 (A'), (B'), (C'), 및 (D')는 60 중량%의 유성 상과 계면활성제의 혼합물, 15 중량%의 아크릴산과 테트라에톡실화된 라우로일 메타크릴레이트의 가교 코폴리머 및 25 중량%의 물을 함유하는 유백색 내지 반투명한 유성 조성물의 형태였다.
실시예 3: 인버스 마이크로라텍스 (B'') 및 (C'')의 제조
실시예 1의 인버스 마이크로라텍스 (B)의 제조 공정을 보다 많은 양의 물의 존재 하에 수행하여 49 중량%의 유성 상과 계면활성제의 혼합물, 15 중량%의 가교된 소듐 폴리아크릴레이트 및 36 중량%의 물을 함유하는 유백색 내지 반투명한 유성 조성물의 형태인 인버스 마이크로라텍스 (B'')를 수득하였다.
실시예 1의 인버스 마이크로라텍스 (C)의 제조 공정을 보다 많은 양의 물의 존재 하에 수행하여 49 중량%의 유성 상과 계면활성제의 혼합물, 15 중량%의 가교된 소듐 폴리아크릴레이트 및 36 중량%의 물을 함유하는 유백색 내지 반투명한 유성 조성물의 형태인 인버스 마이크로라텍스 (C'')를 수득하였다.
실시예 4: 본 발명에 따른 애주번트의 제조
폴리머성 유성 애주번트를 하기 공정에 따라 제조하였다:
a) 주위 온도에서 기계적 교반과 함께, 적어도 하나의 오일 및 적어도 하나의 유중수 계면활성제 (E1) 및/또는 수중유 계면활성제 (E2)를 포함하는 유화 시스템을 포함하는 유성 상을 제조하는 단계;
b) 주위 온도에서 중간 정도의 기계적 교반(50 rpm 내지 150 rpm)과 함께 인버스 마이크로라텍스 또는 인버스 라텍스를 첨가하는 단계;
c) 균질한 혼합물이 수득될 때까지 주위 온도에서 중간 정도의 기계적 교반(50 rpm 내지 150 rpm)을 유지하는 단계.
본 발명의 목적상, 주위 온도는 15°C 이상 및 30°C 이하의 온도를 의미하는 것으로 이해된다.
이러한 방식으로, ADJ1, ADJ2, ADJ3, ADJ'1 애주번트가 제조되었고, 표 1에 기재된 조성물을 특징으로 한다:
[표 1]
본 발명에 따른 애주번트 및 비교용 애주번트(조성물(%))
(1): 인버스 라텍스의 형태인 소듐 폴리아크릴레이트(이의 제조는 특허 제FR2922767 B1호에 기술됨).
실시예 5: 본 발명에 따른 애주번트 및 비교용 애주번트의 평가
5.1 여과성
본 발명에 따른 애주번트 및 비교용 애주번트의 여과성을 하기 프로토콜에 따라 평가하였다:
- 10 ml의 애주번트를 2-피스 12 ml 주사기에 주입,
- 직경이 25 mm인 0.22 μm PTFE 주사기 필터 연결,
- 3310 g의 중량 적용,
- 시간의 함수로서 여과된 질량 측정.
여과된 애주번트의 양을 시간의 함수로서 측정하였고, 시험된 각각의 애주번트에 대해 얻어진 결과는 하기 표에 기록되어 있다:
[표 2]
본 발명에 따른 여과된 애주번트 ADJ1의 양의 동역학
[표 3]
본 발명에 따른 여과된 애주번트 ADJ2의 양의 동역학
[표 4]
본 발명에 따른 여과된 애주번트 ADJ3의 양의 동역학
[표 5]
본 발명에 따른 여과된 애주번트 ADJ'1의 양의 동역학
표 2 내지 5에 기록된 결과는 평균 공극 직경이 0.2 마이크로미터인, 특히 PTFE로 제조된, 소수성 필터 상의 비교용 애주번트 ADJ'1의 여과보다 본 발명에 따른 애주번트 ADJ1, ADJ2, ADJ3의 여과가 더 빠르다는 것을 보여준다.
5.2 본 발명에 따른 애주번트 및 비교용 애주번트의 안정성 연구
본 발명에 따른 애주번트 ADJ1, ADJ2, ADJ3 및 비교용 애주번트 ADJ'1의 안정성을 하기 프로토콜에 따라 평가하였다:
i) 100 ml 플라스크에 담긴 시험할 90 ml의 양의 조성물을 1년의 기간 동안 20°C로 조절된 기후 조절 챔버에 도입하였다. 시험된 화합물의 시각적 외관을 챔버에서 안정성 시험에 배치되기 전 및 1개월(M1), 3개월(M3), 6개월(M6) 및 1년(Y1)의 기간 후에 평가하였다.
ii) 100 ml 플라스크에 담긴 시험할 90 ml의 양의 조성물을 1개월(M1)의 기간 동안 37°C로 조절된 기후 조절 챔버에 도입하였다. 시험된 조성물의 시각적 외관을 챔버에서 안정성 시험에 배치되기 전 및 1개월의 기간 후에 평가하였다.
안정성은 상 분리 및/또는 관찰된 침강의 부재를 의미하는 것으로 이해된다. 관찰 결과는 하기 표 6에 기록되어 있다.
[표 6]
본 발명에 따른 애주번트 ADJ1, ADJ2, ADJ3 및 비교용 애주번트 ADJ'1의 안정성 결과
(투명함): 균질하고 투명함, 단일 상
(불균질함): 불균질함, 2개 또는 3개의 상 관찰, 침착물 존재.
본 발명에 따른 애주번트 ADJ1, ADJ2, ADJ3, ADJ'1은 하기 기재된 저장 조건 하에 균질한 외관을 갖는 반면, 비교용 애주번트 ADJ'1의 경우는 시간 경과에 따라 및 다양한 온도에서 불균질한 외관(상 분리 및 침강)이 관찰되었다.
5.3. 본 발명에 따른 애주번트를 함유하는 백신 조성물의 안정성 특성의 특징화
본 발명에 따른 애주번트 ADJ1, ADJ2, ADJ3을 함유하는 위약 백신 에멀젼의 안정성 특성을 표준 에멀젼 스크린이 제공된 이의 표준 헤드가 장착된 Silverson L4 또는 L5 회전자-고정자 혼합기를 사용하여 하기 프로토콜에 따라 200 그램의 양(250 ml의 저 형태 비커에서 제조됨)에 대하여 평가하였다:
i/ 60 그램의 수성 상을 1000 rpm의 회전 속도로 Silverson L4 또는 L5 혼합기를 사용하여 기계적 교반과 함께 140 그램의 애주번트에 첨가하고(이러한 단계 동안 교반 헤드는 비커의 바닥으로부터 0.5 cm에 위치해야 함);
ii/ 단계 i/에서 수득된 혼합물을 4000 rpm(또는 7 m/s)의 회전 속도로 3분의 기간 동안 고전단(Silverson L4 또는 L5 혼합기 사용)에 적용함으로써 에멀젼을 생성하였다.
단계 ii/의 말미에 수득된 에멀젼은 균질하고 주사 가능한 유체였다. 용어 "유체"는 더욱 특히, 20℃에서 60 rpm의 회전 속도로 M62 스핀들이 장착된 Brookfield LVDV1+를 사용하여 측정되는 동적 점도가 30 mPa.s 내지 40 mPa.s인 액체 에멀젼을 의미한다.
수득된 에멀젼의 안정성을 하기와 같이 특징화하였다:
i) 30 ml 플라스크에 담긴 시험할 25 ml의 양의 조성물을 1년의 기간 동안 4°C로 조절된 기후 조절 챔버에 도입하였다. 시험된 화합물의 시각적 외관을 챔버에서 안정성 시험에 배치되기 전 및 1개월(M1), 3개월(M3), 6개월(M6) 및 1년(Y1)의 기간 후에 평가하였다.
ii) 30 ml 플라스크에 담긴 시험할 25 ml의 양의 조성물을 1년의 기간 동안 20°C로 조절된 기후 조절 챔버에 도입하였다. 시험된 화합물의 시각적 외관을 챔버에서 안정성 시험에 배치되기 전 및 1개월(M1), 3개월(M3), 6개월(M6) 및 1년(Y1)의 기간 후에 평가하였다.
iii) 30 ml 플라스크에 담긴 시험할 25 ml의 양의 조성물을 1개월(M1)의 기간 동안 37°C로 조절된 기후 조절 챔버에 도입하였다. 시험된 조성물의 시각적 외관을 챔버에서 안정성 시험에 배치되기 전 및 1개월의 기간 후에 평가하였다.
안정성은 상 분리 및/또는 관찰된 침강의 부재를 의미하는 것으로 이해된다. 관찰 결과는 하기 표 7에 기록되어 있다.
[표 7]
본 발명에 따른 애주번트 ADJ1, ADJ2, ADJ3을 함유하는 에멀젼의 안정성 결과
(H): 균질함, 하나의 상만이 관찰됨
5.4 본 발명에 따른 애주번트를 함유하는 백신의 면역학적 특성의 특징화
본 발명에 따른 및 상기 실시예에 기재된 바와 같은 폴리머성 유성 애주번트 ADJ1, ADJ2 및 ADJ3의 애주번트 특성을 여러 백신 모델 및 여러 동물 종에 대하여 특징화하였다.
첫 번째 시험 동안, 본 발명에 따른 애주번트 ADJ3을 오브알부민의 용액과 함께 제형화하여 마우스에 주사되도록 의도된 백신을 수득하였다.
두 번째 시험에서, 본 발명에 따른 애주번트 ADJ2를 불활성화된 파스퇴렐라 멀토시다 박테리아로 이루어진 박테리아 항원 매질과 함께 제형화되어 조류 종에 투여되도록 의도된 백신을 수득하였다.
세 번째 시험에서, 본 발명에 따른 애주번트 ADJ1을 뉴캐슬병 및 H9N2 인플루엔자에 대한 조류 종용으로 의도된 바이러스 백신의 제형화에 사용하였다. 이들 시험은 여러 종 및 여러 항원 모델에서 본 발명에 따른 애주번트의 백신 애주번트 특성을 입증해 준다.
얻어진 결과가 하기에 제공되어 있다.
5.4.1 시험 1: 항원으로서 오브알부민을 사용한 마우스에서의 시험
항원 모델로서 오브알부민(OVA)을 사용한 90일 백신접종 프로토콜로 OF1 마우스에서 시험을 수행하였다. 10 mg/ml의 생리학적 혈청에서 제조된 OVA의 항원 용액으로부터 백신을 제조하고, 0.22 μm 필터 상에서 여과에 의해 멸균하였다. OVA 항원 및 본 발명에 따른 ADJ3 애주번트를 포함하는 백신의 제형화를 70/30(부피/부피)의 본 발명에 따른 애주번트 ADJ3/항원 매질 비로 i-커넥터를 통한 유화에 의해 수행하였다.
[표 8]
시험된 백신의 조성물
주사 부위에서 국소 반응을 관찰함으로써 백신의 안전성을 평가하였다. ELISA 방법에 의해 혈중 IgG1 및 IgG2a 항체의 검출에 의해 백신 효능을 평가하였다. 이러한 검출을 백신접종일(D0에 "일차-백신접종"), 이어서 14일 후(D14), 28일째(D28)의 추가 백신접종 시점에, 이어서 42일째(D42), 이어서 56일째(D56), 이어서 안락사 시점의 90일째(D90)에 수행하였다.
시험 군의 구성원들 내에서 국소 반응이 관찰되지 않아, 본 발명에 따른 애주번트 ADJ3를 포함하는 백신이 잘 용인되었음을 나타냈다.
도 1 및 도 2는 D14, D28, D42, D56 및 D90에 대한 IgG1 및 IgG2a 항체의 검정을 보여준다.
[도 1] 도 1은 본 발명에 따른 애주번트 ADJ3을 포함하는 백신에 대한 마우스에서 OVA 항원에 대한 IgG1 항체의 반응을 나타내는 그래프이다.
[도 2] 도 2는 본 발명에 따른 애주번트 ADJ3을 포함하는 백신에 대한 마우스에서 OVA 항원에 대한 IgG2a 항체의 반응을 나타내는 그래프이다.
두 부류의 항체에 대하여 항원을 포함하는 비-애주번트첨가 백신과 비교하여 본 발명에 따른 애주번트 ADJ3을 포함하는 백신에 대해 유의하게 더 높은 항체 역가가 관찰되어, 개발된 포뮬라의 백신 애주번트 특성을 확인시켜 주었다.
5.4.2 시험 2: 닭에서의 백신 시험, 파스퇴렐라 멀토시다 박테리아 항원
본 시험을 파스퇴렐라 멀토시다 박테리아 병원체에 대한 42일 백신접종 프로토콜로 닭에 대하여 수행하였다. 본 실험에 사용된 동물은 백신접종 시점(D0)에 36일령인 붉은 닭이다. 각 백신 용량은 1회 용량(0.5 ml) = 0.5 x 108 CFU 또는 1 x 108 CFU/ml의 불활성화된 파스퇴렐라 멀토시다 박테리아를 함유한다. 백신 군은 군들 사이에 무작위 분포된 11마리의 수컷 및 암컷 닭으로 이루어진다.
[표 9]
시험된 백신의 조성물
본 발명에 따른 애주번트 ADJ2를 함유하는 제형을 70/30(중량/중량)의 본 발명에 따른 애주번트 ADJ2/항원 매질 비로 멸균 DT50 튜브에서 Tube Drive 유화제(Ika 사에 의해 판매됨)를 사용하여 제조하였다: 예비-에멀젼의 경우 2분 동안 속도 3(1100 rpm), 이어서 6분 동안 속도 9(4000 rpm).
D0에 동물을 백신접종하였다. D42에 도축 시 국소 반응이 관찰되었다. D0, D14, D42에 혈액 샘플이 채취될 것이다. 항원-특이적 ELISA 검정은 상업적 검출 키트(ID-VEt에 의해 판매되는 ID Screen 파스퇴렐라 멀토시다 닭 및 칠면조 간접 키트)를 사용하여 혈청 중 항체 수준의 검출을 위해 수행될 것이다.
본 발명에 따른 애주번트 ADJ2를 포함하는 백신은 도축 시 임계 국소 반응이 관찰되지 않았기 때문에, 닭에서 잘 용인되었다. 하기 표 10에 제시된 바와 같이, 닭에서 비-애주번트첨가 백신과 비교하여 애주번트 ADJ2로 애주번트첨가된 백신에 대하여 유의하게 더 높은 항체 역가가 또한 관찰되었다.
[표 10]
본 발명에 따른 애주번트 ADJ2를 포함하는 백신에 대한 닭에서 파스퇴렐라 멀토시다에 대한 IgY 항체 반응.
5.4.3 시험 3: 닭, 뉴캐슬병/조류 인플루엔자 바이러스 항원에서의 백신 시험
본 시험은 뉴캐슬병 LaSota 균주(NDV) 및 H9N2 조류 인플루엔자(AIV)에 대한 2가 불활성화 바이러스 백신으로 28일 백신접종 프로토콜에서 닭에 대하여 수행하였다. 본 실험에 사용된 동물은 실험 시작 시(D0) 28일령의 SPF(특정 병원체 비함유) 닭이었다. 백신 군은 표 11에서 하기와 같이 형성된다:
[표 11]
시험된 백신 군의 조성물
2개의 AIV 및 NDV 불활성화 바이러스 원자가를 함유하는 항원 매질로 70/30(중량/중량)의 본 발명에 따른 애주번트 ADJ1/항원 매질 비에서의 유화에 의해 본 발명에 따른 폴리머성 유성 애주번트 ADJ1을 사용하여 시험 백신을 제형화하였다. 대조군은 백신접종하지 않았다.
D0에 백신을 근육내 주사하였다. 백신접종 후 D0, D7, D14, D21 및 D28에 혈액 샘플을 채취하고, 각 원자가(AIV 및 NDV)에 대한 특이적 항체 역가를 결정하기 위해 혈구응집 억제 시험에 의해 분석하였다. AIV 군에서, 공격 후 바이러스 부하를 측정하기 위해 백신접종 후 D28에 보호 공격을 수행하였다(정맥내로 0.2 ml의 XZ 균주 H9N2 AIV 바이러스에서 2.106 EID50). 구강인두 및 배설강 면봉을 바이러스 공격 5일 후에 수집하고, SPF 닭 배아에 접종하여 2세대의 전파 후 바이러스 존재를 측정하였다.
2개의 원자가에 대해 백신접종 후 백신접종 군에서 강한 항체 역가가 관찰되었다(도 1 및 도 2). 악성 공격 후, 사망은 관찰되지 않았고, 백신접종 군에서는 또한 면봉 샘플에서 바이러스 부하가 관찰되지 않아서, AIV 바이러스 공격에 대한 완전한 보호를 입증하였다(도 3).
[도 3] 도 3은 D0에서 D28까지의 뉴캐슬병 LaSota 균주(NDV)에 대한 항체의 역가의 변화를 나타내는 그래프이다.
[도 4] 도 4는 D0에서 D28까지의 H9N2 조류 인플루엔자(AIV)에 대한 항체의 역가의 변화를 나타내는 그래프이다.
[도 5] 도 5는 대조군과 비교하여 시험 백신 군에 의해 수득된 보호 정도(보호된 동물의 수/총 수)를 나타내는 그래프이다.
5.5 실험 결론
본 발명에 따른 애주번트는 다음을 특징으로 한다:
- 멸균 애주번트를 수득하기에 적합한, 특히 평균 공극 직경이 0.2 마이크로미터인 소수성 필터(특히 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)으로 제조됨)에 대한 여과 동역학,
- 20℃ 및 37℃에서 시간 경과에 따른 안정성, 즉, 상 분리 및/또는 침강 현상을 나타내지 않고 균질하고 투명한 외관 유지,
- 백신 수성 상의 존재 하에 상기 애주번트의 유화에 의해 형성된 안정한 백신 에멀젼 수득,
- 다양한 항원 매질의 존재 하에 백신 조성물에서 다양한 동물 종에서의 면역의 애주번트 효과.
Claims (17)
- 적어도 하나의 다가전해질-형 폴리머를 포함하는 인버스 마이크로에멀젼을 인버스 마이크로라텍스로서 적어도 포함하는, 백신 애주번트.
- 제1항에 있어서, 인버스 마이크로라텍스는 유성 상, 수성 상, 적어도 하나의 유중수(W/O) 계면활성제, 적어도 하나의 수중유(O/W) 계면활성제 및 음이온성의 가교된 다가전해질을 포함하고; 상기 음이온성의 가교된 다가전해질은 적어도 하나의 가교 모노머 및 적어도 하나의 친수성 모노머 단위를 포함하는 것을 특징으로 하는, 백신 애주번트.
- 제2항에 있어서, 모노머 단위는 알칼리 또는 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로 완전히 또는 일부 염화된 아크릴산으로부터 유래하는 것을 특징으로 하는, 백신 애주번트.
- 제3항에 있어서, 아크릴산은 소듐 염 또는 암모늄 염으로, 바람직하게는 소듐 염으로 전부 또는 일부 염화되는 것을 특징으로 하는, 백신 애주번트.
- 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 음이온성의 가교된 다가전해질은 화학식 1의 모노머 단위를 포함하는 것을 특징으로 하는, 백신 애주번트:
[화학식 1]
(여기서,
- R1은 -H, -CH3, -C2H5 및 -C3H7, 바람직하게는 -CH3로부터 선택되고,
- n은 0 내지 50이고,
- m는 8 내지 22임). - 제1항 또는 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 애주번트는 오일 (H1), 적어도 하나의 유중수 계면활성제 (E1) 및 적어도 하나의 수중유 계면활성제 (E2)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 백신 애주번트.
- 제6항에 있어서, 1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 3 중량% 내지 8 중량%의 유중수 계면활성제 (E1)를 포함하는 것을 특징으로 하는, 백신 애주번트.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 3% 내지 8%의 유중수 계면활성제 (E2)를 포함하는 것을 특징으로 하는, 백신 애주번트.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 백신 애주번트의 중량 100% 당,
a) 50 중량% 내지 97.5 중량%, 바람직하게는 60% 내지 90%의 상기 오일 (H1);
b) 1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 3% 내지 8%의 상기 유중수 계면활성제 (E1);
c) 1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 3% 내지 8%의 상기 수중유 계면활성제 (E2); 및
d) 0.5 중량% 내지 30 중량%, 바람직하게는 1% 내지 10%, 더욱 우선적으로는 1% 내지 10%의 적어도 하나의 인버스 마이크로라텍스를 포함하고,
중량 함량 a) + b) + c) + d)의 합은 100%인 것으로 이해되는, 백신 애주번트. - 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 오일 (H1)은 백색 광유인 것을 특징으로 하는, 백신 애주번트.
- 백신 애주번트의 제조를 위한, 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 인버스 마이크로라텍스의 용도.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 애주번트, 및 또한 적어도 하나의 항원 또는 아미노산 서열을 포함하는 화합물의 적어도 하나의 생체내 발생기의 적어도 하나의 수용액 (S)을 포함하는, 백신.
- 제12항에 있어서,
- 10 중량% 내지 80 중량%의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 애주번트, 및,
- 20 중량% 내지 90 중량%의 수용액 (S)을 포함하는 것을 특징으로 하는, 백신. - 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 백신은 유중수 에멀젼 또는 수중유 에멀젼의 형태인 것을 특징으로 하는, 백신.
- 여과에 의해 또는 오토클레이브처리에 의해 백신 애주번트를 멸균시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 백신 애주번트의 제조 공정.
- 제12항에 있어서, 상기 공정은 하기 단계들을 포함하는 것을 특징으로 하는, 공정:
a) 주위 온도에서 기계적 교반과 함께, 적어도 하나의 오일 및 적어도 하나의 유중수 계면활성제 (E1) 및/또는 수중유 계면활성제 (E2)를 포함하는 유화 시스템을 포함하는 유성 상을 제조하는 단계;
b) 주위 온도에서 기계적 교반과 함께 적어도 하나의 인버스 마이크로라텍스를 첨가하는 단계;
c) 균질한 혼합물이 수득될 때까지 주위 온도에서 기계적 교반을 유지하는 단계. - 하기 단계들을 포함하는, 백신의 제조 공정:
a) 제15항 또는 제16항에 정의된 바와 같은 공정에 청구된 바와 같은 백신 애주번트를 제조하는 단계, 및
b) 단계 a)에서 수득된 백신 애주번트를 항원 매질과 혼합하는 단계.
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