KR20220136476A - 신경학적 장애를 치료하는 방법 - Google Patents

신경학적 장애를 치료하는 방법 Download PDF

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Abstract

특정 화합물 및 이의 조성물을 사용하여 ApoE4-양성 환자의 알츠하이머병을 치료하고, 경감시키고/시키거나 예방하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 개시된다.

Description

신경학적 장애를 치료하는 방법{METHODS FOR TREATING NEUROLOGICAL DISORDERS}
관련 출원의 상호 참조
본원은 다음으로부터 우선권을 주장한다: 미국 가특허 출원 제 U.S. 61/968,595호(2014년 3월 21일 출원), 이는 본원에 참조로 인용된다.
본원은 모든 목적을 위해 다음의 내용을 참조로 인용한다: 미국 출원 공개 번호 2008/0146642(2007년 10월 12일 출원), 2009/0182056(2009년 1월 30일 출원), 및 2010/0113591(2009년 11월 5일 출원).
알츠하이머병(AD)은 주로 노화와 관련되는 뇌의 진행성 퇴행성 질환이다. 2000년 미국에서 AD의 유병률은 4.5백만에 근접했다. 65세 이상의 10명의 개체에서 약 1명 및 85세 이상의 10명의 개체 중 거의 반이 알츠하이머병의 영향을 받는 것으로 추정되었다. 약 360,000명의 환자가 미국에서만 매년 AD를 진단받을 것이다.
AD의 임상 증상은 기억, 인지, 추리, 판단 및 방향의 상실을 특징으로 한다. 질환이 진행됨에 따라, 운동, 감각 및 언어 능력은 또한 다수의 인지 기능의 전반적 손상이 존재할 때까지 영향을 받는다. 이러한 인지 손실은 점차적으로 발생하지만, 전형적으로 4 내지 12년의 범위에 심각한 손상을 유도하고, 결국 사망에 이른다.
알츠하이머병은 뇌에서 2개의 주요 병리학적 관찰을 특징으로 한다: 신경원섬유 매듭 및 주로 베타 아밀로이드 펩티드 Aβ 로서 공지된 펩티드 단편의 응집체로 구성된 베타 아밀로이드 (또는 신경염성) 플라크. AD를 갖는 개체는 신경원섬유 매듭뿐만 아니라 뇌(베타 아밀로이드 플라크) 및 뇌 혈관(베타 아밀로이드 혈관증)에서 특징적인 베타-아밀로이드 침착도 나타낸다. 신경원섬유 매듭은 알츠하이머병뿐만 아니라 다른 치매 유발성 장애에서도 발생한다.
본 발명은 일반적으로 ApoE4 (또는 ε4) 대립 유전자의 하나 이상의 카피를 갖는 특정 하위 집단에서 신경학적 장애, 특히 알츠하이머병의 치료에 관한 것이다.
L-발릴-3-아미노프로판설포네이트(Val-APS)는 개선된 의약 특성을 갖는 트라미프로세이트의 경구 이용가능한 소분자 전구약물이다. 트라미프로세이트는 2007년에 완료된 약 2,000명 환자 3상 프로그램으로 진행되었다. 그러나, Val-APS 전구약물은 개선된 GI 내성, 감소된 오심 & 구토, 및 감소된 대상체내 PK 변동성을 포함하여 트라미프로세이트에 대한 중요한 이점을 입증한다. 또한, 전구약물을 투여하면 14.9시간의 유리하게 연장된 t1/2에 기인하여 1일 1회 투여를 제공한다. 특히, Val-APS의 경구 투여는 등몰 용량으로 투여된 트라미프로세이트에 비해 동물에서 트라미프로세이트의 혈장 및 뇌 노출 중 약 2배 증가를 제공한다. 따라서, 본 발명은 알츠하이머병을 치료하기 위한 ApoE4-양성 환자에게 val-APS를 포함하는 특정 화합물의 투여를 제공한다.
Val-APS:
Figure pat00001
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
도 1은 알츠하이머병 환자를 트라미프로세이트로 치료 후 감소된 ADAS-Cog 스코어를 나타낸다. 26주차에, 100 mg BID의 경우 -1.25 (82%) P = 0.0219, 150 mg BID의 경우 -1.03 (57%), P = 0.118. 52주차에, 100 mg BID의 경우 -2.03 (35%) P = 0.002, 150 mg BID의 경우 -1.85 (32%), P = 0.006. 65주차에, 100 mg BID의 경우 -1.52 (22%) P = 0.024, 150 mg BID의 경우 -1.90 (27%) P = 0.005. 78주차에, 100 mg BID의 경우 -1.90 (27%) P = 0.005, 150 mg BID의 경우 -1.86 (21%) P = 0.028. (n=599). 데이터는 다음 문헌에서 얻었다: Caltagirone 등, "The potential protective effect of tramiprosate (homotaurine) against Alzheimer's disease: a review," Aging Clin Exp Res. 2012 Dec;24(6):580-7.
도 2 및 3: 혼합 효과 반복 척도 공변량 모델(MERM)을 사용하는 599 ApoE4+ 대상체에서 후향적 하위그룹분석은 ADAS-cog 및 CDR-SB를 이용하는 인지 및 기능 모두에 대한 상당한 영향을 증명했다.
도 4는 경구 Val-APS (상부 라인) 또는 트라미프로세이트 (하부 라인) 후 트라미프로세이트의 뇌 노출을 나타낸다. 트라미프로세이트에 비해 Val-APS에 기인하는 뇌 트라미프로세이트 노출의 AUC 비는 약 2.1이다.
도 5는 경구 Val-APS 전구약물이 트라미프로세이트의 연장된 t1/2를 제공한다는 것을 증명하는 정상인 건강한 노인 대상체에서 1상 SAD 시험 결과를 나타낸다.
도 6은 Val-APS 투여 후 대사물 NRM5074 형성의 감소를 나타내는 정상인 건강한 노인 대상체에서 1상 SAD 시험 결과를 나타낸다
도 7은 경구 투여된 Val-APS가 MR 정제 또는 LF 캡슐 트라미프로세이트보다 우수한 PK 변동성의 감소를 나타냄을 증명하는 정상 HV에서 SAD 연구를 나타낸다. Val-APS 느슨하게 충전된 캡슐은 PK 변동성을 약 50%로 감소시키고, 또한 말단 t1/2은 14.9시간으로 연장되어 1일 1회 투여를 가능하게 한다.
도 8은 Apo E4 상태를 기준으로 하여 분리된 특정 하위 집단에서 Val-APS의 활성제, 트라미프로세이트의 유리한 효과를 나타낸다. 데이터에 의해 시간이 경과되면서 실질적으로 개선된 ADAs-cog 스코어 대 위약이 확증되었다. 데이터는 13주, 26주, 39주, 52주, 65주 및 78주차에 제시된다. 첫 번째 열은 ApoE4에 대해 동종접합성 환자를 나타내고("ApoE4 +/+"), 두 번째 열은 ApoE4 이종접합성 및 동종접합성 환자 "ApoE4 모든 코머"로부터 배합된 데이터를 나타내고, 세 번째 컬럼은 ApoE4에 대해 음성인 환자(비-ApoE4)를 나타낸다. ApoE4 유병률은 개선된 인지 스코어와 상관된다.
정의
다음 정의가 본 발명과 관련하여 사용된다: 다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "대상체"는 포유동물, 예를 들면, 인간, 마우스, 랫트, 기니아 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 또는 비인간 영장류, 예를 들면, 원숭이, 침팬지 또는 개코원숭이이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 인간이다.
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본원에 개시된 화합물 상의 염기성 그룹, 예를 들면, 아미노 그룹의 염, 또는 산성 그룹, 예를 들면, 카복실 그룹의 염이다. 염기성 그룹의 예시적 염은 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오디드, 니트레이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 캄포설포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 산성 그룹의 예시적 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 크롬, 철, 구리, 아연, 카드뮴, 암모늄, 구아니디늄, 피리디늄 및 유기 암모늄 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "수화물" 및 "용매화물"은 다르게 정의되지 않는 한, 비공유 결합 분자간 힘에 의해 결합된 물 또는 다른 용매의 화학양론적 또는 비화학양론적 양을 추가로 포함하는 화합물 또는 이의 염을 기재한다.
또 다른 치료제와 병용하여 사용될 때 "유효량"은 화합물과 함께 상태를 치료하거나 예방하기에 효과적인 양이다. "와 병용하여"는 동일한 조성물내 및 개별 조성물을 통한 투여를 포함하고, 후자의 경우에, 다른 치료제는 화합물이 이의 예방적 또는 치료학적 효과 또는 이의 역을 발휘하는 시간 동안 상태를 치료하거나 예방하기에 효과적이다.
참조 숫자 표시에 관련하여 사용될 때 용어 "약"은 참조된 숫자 표시의 최대 10%를 더하거나 뺀 참조 숫자 표시를 의미한다. 예를 들면, 언어 "약 50"은 45 내지 55의 범위를 포함한다.
용어 "아미노산"은 일반적으로 카복실산 그룹 및 아민 그룹 둘 다를 포함하는 유기 화합물을 의미한다. 용어 "아미노산"은 "천연" 및 "비천연" 또는 "비-천연" 아미노산 둘 다를 포함한다. 추가로, 용어 아미노산은 O-알킬화 또는 N-알킬화 아미노산, 또는 S-알킬화 또는 S-치환되거나 P-함유 아미노산 뿐만 아니라, 질소 또는 산소 또는 황 또는 인-함유 측쇄를 갖는 아미노산(예: Lys, Orn, 또는 Ser, Met)를 포함하고, 여기서 질소 또는 산소 또는 황 또는 인 원자가 아실화 또는 알킬화되었다. 일부 측면에서, 측쇄의 질소, 산소, 황, 인 원자는 아실 또는 알킬 그룹 이외로 유도체화된다. 아미노산은 순수한 L 또는 D 이성체 또는 라세미체 혼합물을 포함하는 L 및 D 이성체의 혼합물일 수 있다.
용어 "천연 아미노산" 및 등가 표현은 일반적으로 천연 발생 단백질에서 발견되는 L-아미노산을의미한다. 천연 아미노산의 예는, 제한 없이, 알라닌 (Ala), 시스테인 (Cys), 아스파르트산 (Asp), 글루탐산 (Glu), 페닐알라닌 (Phe), 글리신 (Gly), 히스티딘 (His), 이소류신 (Ile), 리신 (Lys), 류신 (Leu), 메티오닌 (Met), 아스파라긴 (Asp), 프롤린 (Pro), 글루타민 (Gln), 아르기닌 (Arg), 세린 (Ser), 트레오닌 (Thr), 발린 (Val), 트립토판 (Trp), 티로신 (Tyr), β-알라닌 (β-ALA)을 포함한다, 다른 측면에서, 아미노산은 L-아미노산이 아닐 수 있다. 예를 들면, γ아미노부티르산(GABA)이다.
용어 "비천연 아미노산"은 D 형태를 포함하는 천연 아미노산의 임의의 유도체, 및 α 및 β-아미노산 유도체 및 아미노 및 카복실 그룹을 함유하는 임의의 합성 화합물을 의미한다. 용어 "비천연 아미노산" 및 "비-천연 아미노산"은 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 동일 잔기를 포함하는 것을 의미한다. 본원에서 비-천연 아미노산으로서 분류되는 특정 아미노산, 예를 들면, 하이드록시프롤린이 특정 유기체 또는 특정 단백질 내의 자연에서 발견될 수 있다는 것이 주시된다. 펩티드의 고체상 합성에서 즉시 사용하기에 적합한 다수의 상이한 보호 그룹을 갖는 아미노산이 시판되고 있다. 20개의 가장 일반적인 천연 발생 아미노산 이외에, 비-천연 아미노산 및 아미노산 유도체의 다음예가 따라서 사용될 수 있다(괄호내 일반적인 약어): 2-아미노아디프산 (Aad), 3-아미노아디프산 (β-Aad), 2-아미노부티르산 (2-Abu), α,β-데하이드로-2-아미노부티르산 (8-AU), 1-아미노사이클로프로판-1-카복실산 (ACPC), 아미노이소부티르산 (Aib), 3-아미노이소부티르산 (β-Aib), 2-아미노-티아졸린-4-카복실산, 5-아미노발레르산 (5-Ava), 6-아미노헥산산 (6-Ahx), 2-아미노헵탄산 (Ahe), 8-아미노옥탄산 (8-Aoc), 11-아미노운데칸산 (11-Aun), 12-아미노도데칸산 (12-Ado), 2-아미노벤조산 (2-Abz), 3-아미노벤조산 (3-Abz), 4-아미노벤조산 (4-Abz), 4-아미노-3-하이드록시-6-메틸헵탄산 (스타틴, Sta), 아미노옥시아세트산 (Aoa), 2-아미노테트랄린-2-카복실산 (ATC), 4-아미노-5-사이클로헥실-3-하이드록시펜탄산 (ACHPA), 파라-아미노페닐알라닌 (4-NH2-Phe), 2-아미노피멜산 (Apm), 비페닐알라닌 (Blp), 파라-브로모페닐알라닌 (4-Br-Phe), 오르토-클로로페닐알라닌 (2-Cl-Phe), 메타-클로로페닐알라닌 (3-Cl-Phe), 파라-클로로페닐알라닌 (4-Cl-Phe), 메타-클로로티로신 (3-Cl-Tyr), 파라-벤조일페닐알라닌 (Bpa), 3급-부틸글리신 (TLG), 사이클로헥실알라닌 (Cha), 사이클로헥실글리신 (Chg), 데스모신 (Des), 2,2-디아미노피멜산 (Dpm), 2,3-디아미노프로피온산 (Dpr), 2,4-디아미노부티르산 (Dbu), 3,4-디클로로페닐알라닌 (3,4-C12-Phe), 3,4-디플루오로페닐알라닌 (3,4-F2-Phe), 3,5-디요오도티로신 (3,5-I2-Tyr), N-에틸글리신 (EtGly), N-에틸아스파라긴 (EtAsn), 오르토-플루오로페닐알라닌 (2-F-Phe), 메타-플루오로페닐알라닌 (3-F-Phe), 파라-플루오로페닐알라닌 (4-F-Phe), 메타-플루오로티로신 (3-F-Tyr), 호모세린 (Hse), 호모페닐알라닌 (Hfe), 호모티로신 (Htyr), 하이드록시리신 (Hyl), 알로-하이드록시리신 (aHyl), 5-하이드록시트립토판 (5-OH-Trp), 3- 또는 4-하이드록시프롤린 (3- 또는 4-Hyp), 파라-요오도페닐알라닌 (4-I-Phe), 3-요오도티로신 (3-I-Tyr), 인돌린-2-카복실산 (Idc), 이소데스모신 (Ide), 알로-이소류신 (a-Ile), 이소니페코트산 (lnp), N-메틸이소류신 (MeIle), N-메틸리신 (MeLys), 메타-메틸티로신 (3-Me-Tyr), N-메틸발린 (MeVal), 1-나프틸알라닌 (1-NaI), 2-나프틸알라닌 (2-NaI), 파라-니트로페닐알라닌 (4-NO2-Phe), 3-니트로티로신 (3-NO2-Tyr), 노르류신 (Nle), 노르발린 (Nva), 오르니틴 (Orn), 오르토-포스포티로신 (H2PO3-Tyr), 옥타하이드로인돌-2-카복실산 (Oic), 페니실라민 (Pen), 펜타플루오로페닐알라닌 (F5-Phe), 페닐글리신 (Phg), 피페콜산 (Pip), 프로파길글리신 (Pra), 피로글루탐산 (PGLU), 사르코신 (Sar), 테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 (Tic), 티에닐알라닌, 및 티아졸리딘-4-카복실산 (티오프롤린, Th).
"Cmax"는 투여 후 본 발명의 약물 또는 화합물의 피크 혈장 농도를 의미한다.
"Tmax"는 Cmax에 도달하는 시간을 의미한다.
"AUC0-t"는 시간에 대한 혈장 중 본 발명의 약물 또는 화합물의 혈장 농도의 플롯에서 곡선하 면적을 의미한다. 본 발명의 특정 구현예에서, t는 무한대(∞)이고, AUC0-∞는 경시적인 전체 약물 노출을 의미한다.
"T1/2"은 약물의 생물학적 반감기를 의미하고, 본 발명의 약물 또는 화합물이 이의 약리학적, 생리학적 또는 생물학적 활성의 반을 잃어버리는데 걸리는 시간이다.
ApoE4 및 알츠하이머병
아포지단백질 E 유전자의 ε4 대립 유전자는 후기 발병 AD 환자에 대한 가장 강한 유전적 위험 인자이다. 적어도 하나의 ε4 대립 유전자를 갖는 ApoE4+ 대상체는 다음에 비해 AD 증례의 50% 내지 60%를 차지한다: 건강한 개체에서 25% 유병률. ApoE4+ AD 환자는 감소된 발병 연령, 증가된 중증도 및 AD의 가속 진행이 존재한다. 2개의 ε4 대립 유전자를 갖는 대상체는 AD의 10% 내지 14%를 차지하고, 훨씬 더 공격적인 질환 진행을 나타낸다. ε4 대립 유전자는 증가된 뇌 Aβ 아밀로이드 침착, 증가된 CSF tau 및 p-tau, 및 급속한 인지력 감퇴를 유도한다. 또한, ApoE의 하나 또는 두 개의 ε4 대립 유전자를 수반하는 치매 환자는 AD를 가질 가능성이 높아 임상 연구에서 질환 오진률을 상당히 감소시킨다(2% 대 비-ApoE4 환자의 경우 42%).
치매 환자 중, ApoE4 대립 유전자는 알츠하이머병과 강하게 상관되고, 따라서 ApoE4 대립 유전자의 존재는 임상 연구에서 오진을 감소시키기 위해 사용된다. AD를 갖는 치매 환자의 오진률은 ApoE4-양성 환자에서 2%이다. 대조적으로, 비-ApoE4 치매 환자의 42%가 AD를 갖는 것으로 오진된 것으로 보고된다.
ApoE4+ 환자를 치료하기 위한 방법 및 조성물
ApoE4 대립 유전자의 하나 또는 두 개의 카피를 수반하는 환자에서 알츠하이머병을 치료하고/하거나 예방하는 방법이 본원에 개시된다. 치료 및 예방용 조성물이 또한 개시된다. 3-아미노-1-프로판설폰산 (3-APS, 트라미프로세이트, AlzhemedTM)은 북미 및 유럽에서 III상 임상 시험을 받은 알츠하이머병을 치료하기 위한 유망한 임상시험 제품 후보이다(참조: Wright, T. M., Drugs of Today (2006), 42(5): 291-298). 이 제품은 뉴로켐 인코포레이티드(Neurochem Inc.)사가 개발하였다 (Laval, QC, Canada) 및 이는 가용성 Aβ 단량체에 대한 이의 결합을 통해 뇌에 차단성 아밀로이드 응집, 아밀로이드의 침착 및/또는 부하를 감소시킴으로써 작용하는 것으로 간주된다. 3-APS의 치료학적 유효성을 증가시키기 위해, 경구 투여 후 부모의 노출, 대상 안정성을 증가시키고/시키거나 3-APS의 노출을 증가시키고, 대상체간 약물동태 변동을 최소화시키는 것이 바람직할 것이다. 이들 및 다른 필요성은 3-아미노-1-프로판설폰산(3-APS)의 전구약물 화합물, 이의 약제학적 조성물에 의해 충족된다. 유리하게는, 이러한 약물을 사용하는 특정 하위 그룹의 치료는 현저한 효능을 나타낸다. 구체적으로, ApoE4 대립 유전자에 대한 동종접합성 또는 이종접합성 환자에서 알츠하이머병을 치료하고/하거나 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
화합물
하나의 구현예에서, 투여된 화합물은 다음 화학식 I 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물의 것이다:
Figure pat00002
여기서 AA1 및 AA2 는 아미노산이다.
특정 구현예에서, AA1 및 AA2는 천연 및 비천연 아미노산의 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 추가의 구현예에서, AA1 및 AA2는 천연 아미노산 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 구현예에서, AA1 및 AA2는 알라닌 (Ala), 시스테인 (Cys), 아스파르트산 (Asp), 글루탐산 (Glu), 페닐알라닌 (Phe), 글리신 (Gly), 히스티딘 (His), 이소류신 (Ile), 리신 (Lys), 류신 (Leu), 메티오닌 (Met), 아스파라긴 (Asn), 프롤린 (Pro), 글루타민 (Gln), 아르기닌 (Arg), 세린 (Ser), 트레오닌 (Thr), 발린 (Val), 트립토판 (Trp), 티로신 (Tyr), β-알라닌 (β-ALA) 및 γ-아미노부티르산 (GABA)으로부터 독립적으로 선택된다. 다른 측면에서, AA1 및 AA2 중의 하나 또는 둘 다는 O-벤질세린 (O-BnSer) 또는 O-벤질글루타민 (O-BnGln)이다.
추가의 구현예에서, 화학식 I의 AA1 및 AA2는 다음과 같다:
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
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Figure pat00009
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Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
바람직한 구현예는 다음과 같다: I-11, I-199, I-208, I-214, I-221, I-231, I-236, I-240, I-419, 및 I-438. 또한, OBnSer-Val, Ile-OBnSer 및 OBnSer-Ile이 바람직하다.
구현예에서, 다음 화학식 II의 화합물이 본원에 개시된다:
Figure pat00016
및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물, 여기서 AA1은 아미노산이다. 특정 구현예에서, AA1은 천연 및 비천연 아미노산의 그룹으로부터 선택된다. 추가의 구현예에서, AA1은 천연 아미노산의 그룹으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, AA1은 알라닌 (Ala), 시스테인 (Cys), 아스파르트산 (Asp), 글루탐산 (Glu), 페닐알라닌 (Phe), 글리신 (Gly), 히스티딘 (His), 이소류신 (Ile), 리신 (Lys), 류신 (Leu), 메티오닌 (Met), 아스파라긴 (Asn), 프롤린 (Pro), 글루타민 (Gln), 아르기닌 (Arg), 세린 (Ser), 트레오닌 (Thr), 발린 (Val), 트립토판 (Trp), 티로신 (Tyr), β-알라닌 (β-ALA) 및 γ-아미노부티르산 (GABA)으로부터 선택된다. 다른 측면에서, AA1은 O-벤질세린 (O-BnSer) 또는 O-벤질글루탐산 (O-BnGlu)이다.
따라서, 본원에 개시된 구현예는 다음과 같은 화학식 II의 AA1을 포함한다:
Figure pat00017
특정 구현예에서, AA1은 Val, Leu, Ser, Ala, OBnSer 및 Ile로부터 선택된다.
약제학적 조성물
투여 목적을 위해, 특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 미가공 화학물질로서 투여되거나 약제학적 조성물로 제형화된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I & II의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 화학식 I & II의 화합물은 조성물에 목적하는 특정 질환 또는 상태를 치료하기에 유효한 양으로 존재한다. 화학식 I & II의 화합물의 활성은, 예를 들면, 이하 실시예에 기재된 바와 같이, 당업자에 의해 결정될 수 있다. 적절한 농도 및 투여량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
화합물 및 이의 조성물은 경구 투여될 수 있다. 화합물 및 이의 조성물은 또한 임의의 다른 편리한 경로로, 예를 들면, 정맥내 주입 또는 볼러스주사에 의해, 상피 또는 피부점막 라이닝(예: 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수로 투여될 수 있고, 또 다른 생물학적 활성제와 병용하여 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소적일 수 있다. 각종 전달 시스템, 예를 들면, 리포솜 중의 캡슐화, 미립자, 마이크로캡슐, 캡슐 등이 공지되어 있고, 화합물을 투여하기 위해 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 화합물이 대상체에게 투여된다. 투여 방법은 피내, 근육내 (데포 포함), 복강내, 정맥내, 피하 (데포 포함), 비강내, 경막외, 경구, 설하 (급속 용해 정제, 검 또는 등가물을 포함), 비강내, 뇌내, 질내, 경피, 직장, 폐내 (에어로졸 또는 등가물, 흡입에 의한 것 포함), 또는 국소, 특히 귀, 코, 눈 또는 피부를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 조성물은 대상체에게 투여하기 위한 형태를 제공하기 위해 약제학적으로 허용되는 부형제의 적합한 양과 함께, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량, 임의로 하나 이상의 화합물을 포함한다.
본 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 산제, 펠릿, 캡슐, 액체를 함유하는 캡슐제, 산제, 서방성 정제, 좌제, 에멀젼, 에에로졸, 스프레이, 현탁액의 형태 또는 사용하기에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 하나의 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 캡슐이다(참조: 예를 들면, U.S. 특허 제 5,698,155호). 적합한 약제학적 부형제의 다른 예는 다음 문헌에 기재되어 있다: "Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin, 이의 전문은 약제학적 조성물 및 이의 투여 방법의 교시를 위해 참조로 인용된다.
본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 염은 이식에 적합한 의료 장치에 코팅되거나 이러한 의료 장치에 함침될 수 있다. 본 발명의 추가의 구현예에서, 이러한 코팅되거나 함침된 장치는 본 발명의 상기 화합물 또는 이의 약제학적 염의 조절 방출용으로 제공된다. 본 발명의 특정 구현예에서, 의료 장치는 디스크이다.
일부 구현예에서, 화합물 및 조성물은 인간에게 정맥내 투여에 적합한 약제학적 조성물로서 통상적 절차에 따라서 제형화된다. 정맥내 투여를 위한 화합물 및 화합물의 조성물은 멸균 등장성 수성 완충제 중의 용액일 수 있다. 조성물은 또한 가용화제를 포함할 수 있다. 성분은 단위 용량 형태로, 예를 들면, 앰플 또는 사셰트와 같은 밀폐 용기로 무수 동결건조 분말 또는 무수 농축물로서 별도로 공급되거나 함께 혼합될 수 있다.
경구 전달용 화합물 및 화합물의 조성물은 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 과립, 분말, 에멀젼, 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 존재할 수 있다. 경구 전달용 화합물 및 화합물의 조성물은 또한 식품 및 식품 혼합물로 제형화될 수 있다. 경구 투여 조성물은 약제학적으로 입에 맞는 제제를 제공하기 위해 하나 이상의 임의 제제, 예를 들면, 프럭토스, 아스파탐 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 윈터그린의 오일 또는 체리와 같은 방향제; 착색제; 및 방부제를 포함할 수 있다. 조성물은 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 코팅시켜 장기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공할 수 있다. 삼투 활성 구동 화합물을 둘러싸는 선택적 침투성 막은 또한 경구 투여 화합물 및 화합물의 조성물용으로 적합하다. 시간 지연 재료, 예를 들면, 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트도 또한 사용될 수 있다. 경구 조성물은 표준 부형제, 예를 들면, 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로스 및 탄산마그네슘을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 화합물 또는 조성물은 비드 또는 미니탭의 형태로 존재할 수 있다. 문헌에 마이크로탭 또는 미니정제로서 또한 기재된 미니탭은 전형적으로 약 0.5 mm 내지 약 10 mm의 직경 (또는 길이)을 갖는 소형 정제이다. 미니탭은 일반적으로 당해 분야에 공지된 기술, 예를 들면, 습식 또는 건식 과립화에 이은 과립의 압축; 블렌딩된 재료의 직접 압축, 또는 당해 분야에 공지된 임의의 다른 정제화 기술에 의해 제조된다.
추가의 구현예에서, 화합물 및 화합물의 조성물은 경구 투여를 위한 하나 이상의 비드 또는 미니탭 집단을 포함하는 복수 투여 형태, 즉 복수-미립자 투여 형태(예: 경질 젤라틴 캡슐 또는 회전 정제 압축기를 사용하여 제조된 통상의 정제)의 형태로 제형화될 수 있다. 통상의 정제는 위에 침입시 급속하게 분산된다. 하나 이상의 코팅된 비드 또는 미니탭 집단은 적합합 부형제와 병용하여 정제(예: 결합제, 희석제/충전제 및 통상의 정제용 붕해제로 압축시킬 수 있다.
화합물 및 화합물의 조성물의 정제, 환제, 비드 또는 미니탭은 코팅되거나, 또는 다르게 지연되거나 연장 방출을 포함하는 조절 방출의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하거나 위의 산 상태로부터 보호하기 위해 배합될 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자 위에 코팅의 형태로 존재한다. 두 성분은 내부 투여 성분의 방출을 조절하는 중합체 층에 의해 분리될 수 있다.
특정 구현예에서, 층은 적어도 하나의 장용성 중합체를 포함할 수 있다. 추가의 구현예에서, 층은 적어도 하나의 수불용성 중합체와 병용하여 적어도 하나의 장용성 중합체를 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 층은 적어도 하나의 수용성 중합체와 병용하여 적어도 하나의 장용성 중합체를 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 층은 세공 형성제와 병용하여 적어도 하나의 장용성 중합체를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 층은 적어도 하나의 수불용성 중합체를 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 층은 적어도 하나의 수용성 중합체와 병용하여 적어도 하나의 수불용성 중합체를 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 층은 세공 형성제와 병용하여 적어도 하나의 수불용성 중합체를 포함할 수 있다.
수용성 중합체의 대표적인 예는 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스 (HPC), 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다.
장용성 중합체의 대표적인 예는 셀룰로스 및 이의 유도체의 에스테르 (셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, pH-민감성 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체 및 셸락을 포함한다. 이러한 중합체는 무수 분말 또는 수성 분산액으로서 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 일부 시판되는 재료는 롬 파마(Rohm Pharma)에 의해 제조된 상표명 Eudragit (L100, S100, L30D), 이스트만 케미칼 캄파니(Eastman Chemical Co.)로부터의 Cellacefate (셀룰로스 아세테이트 프탈레이트)하에 시판되는 메타크릴산 공중합체이다, 에프엠씨 코포레이션(FMC Corp.)으로부터의 Aquateric (셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 수성 분산액) 및 신 에쓰 케이.케이(Shin Etsu K.K)로부터의 Aqoat (하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트 수성 분산액).
유용한 수불용성 중합체의 대표적인 예는 에틸셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트(예: 바스프(BASF)로부터 Kollicoat SR#30D), 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 에틸 아크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트를 기초로 하는 중성 공중합체, 4급 암모늄 그룹을 갖는 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 예를 들면, Eudragit NE, RS 및 RS30D, RL 또는 RL30D 등을 포함한다.
임의의 상기 중합체는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 가소제를 사용하여 추가로 가소화시킬수 있다. 가소제의 대표적인 예는 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸트리-n-부틸 시트레이트 디에틸 프탈레이트, 피마자유, 디부틸 세바케이트, 아세틸화 모노글리세라이드 등 또는 이의 혼합물을 포함한다. 가소제는, 사용될 경우, 중합체를 기준으로 하여, 약 3 내지 30 wt.%, 더욱 전형적으로 약 10 내지 25 wt.%를 포함할 수 있다. 가소제의 형태 및 이의 함량은 중합체 또는 중합체들 및 코팅 시스템의 특성(예: 수성 또는 용매기반, 용액 또는 분산액 기반 및 전체 고형분)에 의존한다.
용어 "담체"는 희석제 또는 충전제, 붕해제, 침전 억제제, 계면활성제, 활윤제, 결합제, 윤활제, 산화방지제, 및 화합물과 함께 투여되는 다른 부형제 및 부형제를 의미한다. 담체는 일반적으로 본원과 또한 다음 문헌에 기재된다: "Remington's Pharmaceutical Sciences"(E.W. Martin). 담체의 예는 알루미늄 모노스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 크로스포비돈, 글리세릴 이소스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시옥타코사닐 하이드록시스테아레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 락토스 일수화물, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스, 폴록사머 124, 폴록사머 181, 폴록사머 182, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 407, 포비돈, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 실리콘, 실리콘 접착제 4102 및 실리콘 에멀젼을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 그러나, 약제학적 조성물용으로 선택된 담체가 본 발명에 제공되고, 조성물 중의 이러한 담체의 양은 제형화 방법(예: 건식 과립 제형화, 고형분 분산액 제형화)에 따라 변할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
용어 "희석제" 또는 "충전제"는 일반적으로 전달 전에 목적하는 화합물을 희석시키기 위해 사용되는 물질을 의미한다. 희석제는 또한 화합물을 안정화시키는 역할을 할 수 있다. 희석제의 예는 전분, 당류, 이당류, 수크로스, 락토스, 다당류, 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 하이드록시프로필 셀룰로스, 당 알콜, 크실리톨, 소르비톨, 말티톨, 미세결정성 셀룰로스, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 락토스 일수화물, 인산이칼슘, 셀룰로스, 압축성 당, 이염기성 인산칼슘탈수물, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스 및 삼염기성 인산칼슘을 포함할 수 있다.
용어 "붕해제"는 일반적으로 고형분 제제에 첨가시, 투여 후 이의 분해 또는 붕해를 촉진시키고 가능한 효율적으로 이의 신속한 용해가 가능하도록 활성 성분의 방출을 가능하게 하는 물질을 의미한다. 붕해제의 예는 옥수수 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 미세결정성 셀룰로스, 변성 옥수수 전분, 나트륨 카복시메틸 전분, 포비돈, 예비젤라틴화 전분 및 알긴산을 포함할 수 있다.
용어 "침전 억제제"는 일반적으로 활성제의 침전을 예방하거나 억제하는 물질을 의미한다. 침전 억제제의 일례는 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함한다.
용어 "계면활성제"는 일반적으로 두 액체 사이 또는 액체와 고체 사이의 표면 장력을 저하시키는 화합물을 의미한다. 계면활성제의 예는 폴록사머 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
용어 "활윤제"는 일반적으로 정제 압축 동안 유동성을 향상시키고 항케이킹 효과를 생성하기 위해 정제 및 캡슐 제형에 사용되는 물질을 의미한다. 활윤제의 예는 콜로이드성 이산화규소, 활석, 발연 실리카, 전분, 전분 유도체 및 벤토나이트를 포함할 수 있다.
용어 "결합제"는 일반적으로 응집 및 개별 부분을 유지시키기 위해 함께 담체의 활성 및 비활성 성분을 함께 결합시키기 위해 사용될 수 있는 임의의 약제학적으로 허용되는 필름을 의미한다. 결합제의 예는 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 포비돈, 코포비돈, 에틸 셀룰로스, 젤라틴 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다.
용어 "윤활제"는 일반적으로 압축 분말 괴상이 정제화 또는 캡슐화 공정 동안 장치에 부착되는 것을 방지하기 위해 분말 블렌드에 첨가되는 물질을 의미한다. 윤활제는 다이를 형성하는 정제의 배출을 도울 수 있고, 분말 유동을 향상시킬 수 있다. 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 지방, 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 활석; 및 라우르산, 올레산 및 C8/C10 지방산을 포함하는 지방산과 같은 가용화제를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 투여량은 3-아미노-1-프로판설폰산 (3-APS 또는 APS)의 중량에 대해 제공된다. 추가의 구현예에서, 투여량은 본 발명의 전구약물 또는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물을 의미한다. 본원에 기재된 투여량은 투여된 총량을 의미하고; 즉, 하나 이상의 화합물이 투여되면, 투여량은 투여된 화합물의 총량에 상응할 수 있다. 경구 조성물은 10질량% 내지 95질량%의 활성 성분을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 경구 투여를 위한 투여량 범위는 일반적으로 체질량 1kg당 화합물 약 0.001 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구현예에서, 경구 용량은 체질량 1kg당 0.01 mg 내지 100 mg, 체질량 1kg당 0.1 mg 내지 50 mg, 체질량 1kg당 0.5 mg 내지 20 mg 또는 체질량 1kg당 1 mg 내지 10 mg이다. 일부 구현예에서, 경구 용량은 체질량 1kg당 화합물 5 mg이다.
추가의 구현예에서, 용량은 다음 사이에 존재하는 모든 범위 및 하위 범위를 포함하여 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들면, 약 10 mg 내지 약 900 mg, 약 10 mg 내지 약 800 mg, 약 10 내지 약 700 mg, 약 10 mg 내지 약 600 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 400 mg, 약 10 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 250 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 150 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 900 mg, 약 50 mg 내지 약 800 mg, 약 50 내지 약 700 mg, 약 50 mg 내지 약 600 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg , 약 50 mg 내지 약 250 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 내지 약 700 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 200 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 약 150 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 400 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 내지 약 700 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 300 mg 내지 약 900 mg, 약 300 mg 내지 약 800 mg, 약 300 내지 약 700 mg, 약 300 내지 약 600 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 900 mg, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 약 400 내지 약 700 mg, 약 400 내지 약 600 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 500 mg 내지 약 900 mg, 약 500 mg 내지 약 800 mg, 약 500 내지 약 700 mg, 약 500 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 250 mg이다. 특정 구현예에서, 그 범위는 약 150 mg 내지 약 400 mg이다.
또 다른 구현예에서, 용량은 10 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg 또는 1000 mg이다.
치료 방법
본 발명은 또한 ApoE4-양성 알츠하이머병의 치료에서 약제의 제조를 위한 본원에 개시된 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간 대상체에게 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물의 치료학적 유효량의 투여를 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명의 관련 측면은 본 발명의 화합물 또는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여함으로써 ApoE4-양성 인간의 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간 대상체에게 치료학적 유효량의 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물의 투여를 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하고, 여기서 환자는 ApoE4 (또는 ε4) 대립 유전자 (즉, ApoE4-양성 환자에 대해 이종접합성 또는 동종접합성이다).
ApoE4-양성 환자의 판별은 환자를 ApoE4 (또는 ε4) 대립 유전자의 하나 또는 두 개의 카피로서 결정할 수 있는 임의의 특정 접근법에 의해 수행될 수 있다. 특정 측면에서, 서열분석 기술은 화합물의 투여 전에 환자의 유전자형에 사용된다.
특정 구현예예서, 화합물의 효능은 ADAS-cog (알츠하이머병 평가 스케일-인지 서브스케일)을 통해 결정될 수 있다. ADAS는 알츠하이머병(AD)의 가장 중요한 증상의 경중도를 측정하기 위해 설계되었다. 이의 서브스케일 ADAS-cog는 누트로픽의 임상 시험에 사용되는 가장 인기 있는 인지 시험 장치이다. 이는 흔히 AD의 코어 증상으로서 칭명되는 기억, 언어, 습관, 주의 및 다른 인지 능력의 장애를 측정하는 11개의 작업으로 구성된다. ADAS-Cog는 인식을 평가하고 정상 인지 기능과 손상된 인지 기능 사이를 구별하는 것을 돕는다. 이는 인지력 감퇴 정도를 결정하는데 특히 유용하고, 사람이 그의 답 및 스코어에 기초하여, 알츠하이머병의 어느 단계에 있는지를 평가하는 것을 도울 수 있다. ADAS-Cog는 인지 기능의 점진적 개선 또는 감퇴를 결정하기 위해 임상 시험에 사용될 수 있다. 위약과 비교하여 증가된 ADAS-Cog 스코어는 개선된 인지 기능을 입증한다.
화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물은 상기 기재된 임의의 적합한 방식을 사용하여 하루에 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여할 수 있다. 또한, 특정 구현예에서, 본원에 기재된 화학식 중 어느 하나에 따르는 화합물을 사용하는 투여 또는 치료는 수 주 동안 계속될 수 있고; 예를 들면, 일반적으로 치료는 적어도 2주, 4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주, 52주, 56주, 60주, 64주, 68주, 72주, 76주, 80주, 84주, 88주, 92주, 96주, 100주 또는 104주 동안 계속된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화학식 중 어느 하나에 따르는 화합물을 사용하는 투여 또는 치료는 수 개월 동안 계속될 수 있고; 예를 들면, 일반적으로 치료는 적어도 2개월, 4개월, 6개월, 8개월, 10개월, 12개월, 15개월, 18개월, 20개월 또는 24개월 동안 계속된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화학식 중 어느 하나에 따르는 화합물을 사용하는 투여 또는 치료는 무한히 계속될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화학식 중 어느 하나에 따르는 화합물을 사용하는 투여 또는 치료는 ADAS-Cog 스코어가 약 1.5배 내지 약 4.5배로 개선될 때까지 계속될 수 있다. 일부 측면에서, 스코어의 개선은 약 1.5배, 약 2.0배, 약 3.5배, 약 4.0배, 약 4.5배, 약 5.0배, 약 7.5배, 약 10.0배, 약 15.0배이다. 특정 측면에서, 개선은 약 1.5배 내지 약 10.0배이다.
또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화학식 중 어느 하나에 따르는 화합물을 사용하는 투여 또는 치료는 대사산물 NRM5074가 혈장에 존재할 때까지 계속될 수 있다. 대사산물 외관은 LC/MS/MS 생물분석 방법에 의해 검출되고 정량화될 수 있다.
특정 구현예에서, Val-APS는 느슨하게 충전된 캡슐로 경구 투여되고, 연장된 반감기를 제공한다. 예를 들면, 느슨하게 충전된 캡슐에 제공된 Val-APS는 약 10시간 내지 약 18시간의 반감기를 제공한다.
각각 인용된 출원 및 학술지 논문의 내용은 본원에 완전히 제시된 바와 같이 참고로 인용된다.
실시예
실시예 1
3APS 치료는 ApoE4+ 모든 코머(이종접합성 및 동종접합성) 대상체에서 ADAS-Cog 스코어를 향상시킨다
환자는 150 mg BID 및 100 mg BID에서 3APS를 투여하거나 위약을 제공했다. ADAS-Cog 결과를 측정했다. 데이터는 스코어의 감소가 3APS에 의해 지연된다는 것을 확립한다. 이하 도 1 및 표를 참조한다. 13주차에, ADAS-cog의 작은 개선이 관찰되었다. 경시적으로, 차이가 증가했다. 약 52주차부터, 위약 환자는 연구의 양쪽 치료군 모두 100 mg BID 및 150 mg BID)에 비해 실질적으로 더 큰 인지 감퇴를 나타냈다.
병합된 데이터세트 중의 ApoE4 하위 그룹에 의한 ADAS-Cog
Figure pat00018
병합된 데이터 세트 중의 APOE 상태 (연령 <80세)에 의한 ADAS-Cog의 변화
Figure pat00019
북미 시험에서 ApoE 상태에 의한 ADAS-Cog의 변화
Figure pat00020
트라미프로세이트는 또한 아세틸콜린에스테라제 억제제 및/또는 메만틴 (트라미프로세이트 150mg BID, n=183; ADAS-cog:으로의 치료 상에서 18개월을 통해 인지 (ADAS-cog) 및 기능 (CDR-SB)의 임상적으로 의미 있는 개선을 생성했다 슬로프 대 위약 p<0.01, 78주에 p<0.05; CDR-SB: 슬로프 대 위약 p<0.01, 78주에 p<0.05). 도 2 및 3 참조.
실시예 2
Val-APS는 3APS에 비해 개선된 뇌 축적 및 개선된 혈장 반감기를 나타냈다
도 4는 Val-APS 전구약물 대 트라미프로세이트로 수득된 뇌 내의 개선을 나타낸다. 전구약물을 사용함으로써, 작용 부위에서 향상된 축적이 달성된다. 도 5는 Val-APS의 개선된 약리학적 품질을 추가로 나타낸다. 트라미프로세이트가 Val-APS (NRM8499)로서 투여되면, APS는 연장된 t1/2를 나타낸다. 도 7은 캡슐 및 정제 형태의 3APS (트라미프로세이트)에 비해 느슨하게 충전된 Val-APS 캡슐의 개선된 품질을 나타내는 데이터를 요약한다. 데이터는 Val-APS가 느슨하게 충전된 캡슐로 투여될 때 14.9 ±3.9로 t1/2의 증가를 나타낸다.
실시예 3
3APS는 ApoE4-양성 환자에서 현저한 효과를 나타낸다
환자는 3APS를 투여하고, ADAS-Cog 결과는 다양한 시점에서 수득했다. 이어서, 환자는 ApoE4 대립 유전자의 존재를 검출하기 위해 유전자형 결정했다. 도 8은 Apo E4 상태를 기준으로 하여 분리된 특정 하위 집단에서 Val-APS의 활성제, 트라미프로세이트의 유리한 효과를 나타낸다. 데이터에 의해 시간이 경과되면서 실질적으로 개선된 ADAs-cog 스코어 대 위약이 확증되었다. 데이터는 13주, 26주, 39주, 52주, 65주 및 78주차에 제시된다. 첫 번째 열은 ApoE4에 대해 동종접합성 환자를 나타내고("ApoE4 +/+"), 두 번째 열은 ApoE4 이종접합성 및 동종접합성 환자 "ApoE4 모든 코머"로부터 배합된 데이터를 나타내고, 세 번째 컬럼은 ApoE4에 대해 음성인 환자(비-ApoE4)를 나타낸다. ApoE4 유병률은 개선된 인지 스코어와 상관된다. 특히, E4 대립 유전자에 대해 이종접합성 환자가 특히 현저한 개선을 나타냈다. 전체적으로 볼 때, 이러한 데이터는 동종접합성 ApoE4 대상체 (트라미프로세이트; 150mg BID, n=34)에서 인지에 대해 위약에 비해 4포인트 개선을 나타내고 18개월 치료 후 ADAS-cog에서 4.62포인트에 달한다(p<0.01).

Claims (12)

  1. 약제학적으로 허용되는 담체 및 3-아미노-1-프로판설폰산(트라미프로세이트), 화학식 I:
    Figure pat00021
    (I)의 트라미프로세이트의 전구약물, 화학식 II:
    Figure pat00022
    (II)의 트라미프로세이트의 전구약물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물로서, 여기서 AA1 및 AA2의 각각은 독립적으로 선택된 아미노산이고, 약제학적 조성물은 경구 제형이며;
    조성물은 적어도 하나의 ApoE4 대립 유전자에 대해 양성인 환자에게만 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것이고, 적어도 하나의 ApoE4 대립 유전자를 갖지 않는 환자에게는 약제학적 조성물이 투여되지 않는 것인 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    AA1 및 AA2는 독립적으로 알라닌(Ala), 시스테인(Cys), 아스파르트산(Asp), 글루탐산(Glu), 페닐알라닌(Phe), 글리신(Gly), 히스티딘(His), 이소류신(Ile), 리신(Lys), 류신(Leu), 메티오닌(Met), 아스파라긴(Asn), 프롤린(Pro), 글루타민(Gln), 아르기닌(Arg), 세린(Ser), 트레오닌(Thr), 발린(Val), 트립토판(Trp), 티로신(Tyr), β-알라닌(β-ALA), γ-아미노부티르산(GABA), O-벤질세린(O-BnSer), 및 O-벤질글루탐산(O-BnGlu)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산인 약제학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 트라미프로세이트,
    Figure pat00023
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.
  4. Figure pat00024
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 여기서 약제학적 조성물은 경구 제형이며; 및 조성물은 적어도 하나의 ApoE4 대립 유전자에 대해 양성인 환자에서 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것이며, 여기서 적어도 하나의 ApoE4 대립 유전자를 갖지 않는 환자에게는 약제학적 조성물이 투여되지 않는 것인 약제학적 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    투여량은 3-아미노-1-프로판설폰산의 100mg 내지 200mg의 등가물을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    투여량은 3-아미노-1-프로판설폰산의 150mg의 등가물을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    투여량은
    Figure pat00025
    의 200mg 내지 300mg을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물이 환자에게 하루에 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물이 환자에게 하루에 2회 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    사용은 알츠하이머 질환과 관련된 인지력 감퇴를 감소하기 위한 것인 약제학적 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자가 ApoE4 대립 유전자에 대해 이종접합성, 즉 하나의 ApoE4 대립 유전자에 대해 양성인 약제학적 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자가 ApoE4 대립 유전자에 대해 동종접합성, 즉 2개의 ApoE4 대립 유전자에 대해 양성인 약제학적 조성물.
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