ES2960625T3 - Compuestos para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en pacientes de ApoE4+/+ - Google Patents

Compuestos para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en pacientes de ApoE4+/+ Download PDF

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John Hey
Petr Kocis
Jeremy Yu
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Abstract

En el presente documento se describen métodos y composiciones para tratar, mejorar y/o prevenir la enfermedad de Alzheimer en pacientes positivos para ApoE4 usando compuestos particulares y composiciones de los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en pacientes de ApoE4+/+ Antecedentes de la invención
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad degenerativa progresiva del cerebro asociada principalmente al envejecimiento. La prevalencia de la enfermedad de Alzheimer en los Estados Unidos en 2000 era cercana a los 4,5 millones. Se estimó que aproximadamente una de cada diez individuos mayores de 65 años y casi la mitad de las personas mayores de 85 años son afectadas por la enfermedad de Alzheimer. Aproximadamente 360.000 pacientes serán diagnosticados con EA cada año solo en los Estados Unidos.
La presentación clínica de la EA se caracteriza por la pérdida de memoria, cognición, razonamiento, juicio y orientación. A medida que avanza la enfermedad, las capacidades motoras, sensoriales, y lingüísticas también se ven afectadas hasta llegar a un deterioro global de múltiples funciones cognitivas. Estas pérdidas cognitivas suceden gradualmente, pero en general conducen a un deterioro severo y eventualmente a la muerte en el intervalo de cuatro a doce años. La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por dos observaciones patológicas principales en el cerebro: ovillos neurofibrilares y placas beta amiloides (o neuríticas), compuestas predominantemente por un agregado de un fragmento peptídico conocido como péptido beta amiloide Ap. Los individuos con EA presentan depósitos característicos de beta-amiloide en el cerebro (placas de beta amiloide) y en los vasos sanguíneos cerebrales (angiopatía beta amiloide), así como ovillos neurofibrilares. Los ovillos neurofibrilares no solo se producen en la enfermedad de Alzheimer, sino también en otros trastornos que inducen a demencia.
Caltagirone et al divulgan en Aging Clinical and Experimental Research (2012), 24(6), páginas 580-587, "The potential protective effect of tramiprosate (homotaurine) against Alzheimer's disease: a review". El documento US2008/146642A1 divulga métodos, compuestos, composiciones y vehículos para el suministro de ácido 3-amino-1-propanosulfónico.
Resumen de la invención
En un primer aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto seleccionado a partir de un compuesto de la Fórmula I:
H Os ,0
aa, - aa2- n^ ^ s.oh (i)_
y un compuesto de la Fórmula II:
H OvS , 0
<A A -N x /X /S>OH (II),
en donde cada uno de AA<1>y AA<2>es un aminoácido seleccionado de manera independiente; para uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en una subpoblación de pacientes portadores de dos copias de un alelo ApoE4.
En un primer aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto seleccionado a partir de: tramiprosato, un compuesto de la Fórmula I:
y
un compuesto de la Fórmula II:
en donde cada uno de AA<1>a AA<2>es un aminoácido seleccionado de manera independiente,
para uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, en donde el método comprende: (a) identificar si un paciente es un paciente de ApoE4 /+, en donde un paciente de ApoE4 /+ es un paciente portador de dos copias de un alelo ApoE4; y
(b) administrar el compuesto solo si el paciente es un paciente de ApoE4 /+.
En algunas realizaciones del primer y segundo aspectos, el compuesto tiene la fórmula:
En un tercer aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en una subpoblación de pacientes portadores de dos copias de un alelo ApoE4, en donde la composición comprende un soporte farmacéuticamente aceptable y un compuesto seleccionado a partir de
un compuesto de la Fórmula I:
y
un compuesto de la Fórmula II:
en donde cada uno de AA<1>y AA<2>es un aminoácido seleccionado de manera independiente, y en donde la composición farmacéutica es una forma de dosificación oral.
En un cuarto aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, en donde la composición comprende un soporte farmacéuticamente aceptable y un compuesto seleccionado a partir de
tramiprosato,
un compuesto de la Fórmula I:
y
un compuesto de la Fórmula II:
H<O>v<. ,>'y0
a a - n ^ ^ x ^ s
<'OH>(II),
en donde cada uno de AA<1>y AA<2>es un aminoácido seleccionado de manera independiente, y en donde la composición farmacéutica es una forma de administración oral.
en donde el método comprende:
(a) identificar si un paciente es un paciente de ApoE4 /+, en donde un paciente de ApoE4 /+ es un paciente portador de dos copias de un alelo ApoE4; y
(b) administrar el compuesto solo si el paciente es un paciente de ApoE4 /+.
En algunas realizaciones del tercer y cuarto aspectos, el compuesto tiene la fórmula:
En algunas realizaciones del tercer y cuarto aspectos, la forma de dosificación oral se selecciona a partir de comprimidos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, siropes, elixires, alimentos y mezclas de alimentos.
En algunas realizaciones de cualquiera de los anteriores aspectos, dicho tratamiento de la enfermedad de Alzheimer es una reducción del deterioro cognitivo asociado a la enfermedad de Alzheimer.
En algunas realizaciones de cualquiera de los anteriores aspectos, el método de tratamiento comprende el paso de genotipado de un paciente a tratar antes de la administración del compuesto para determinar si el paciente tiene dos copias del alelo ApoE4.
Por lo tanto, la presente divulgación se refiere generalmente al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en subpoblaciones específicas que tienen dos copias de alelo ApoE4 (o s4).
El L-valil-3-aminopropanosulfonato (Val-APS) es un profármaco de molécula reducida de tramiprosato disponible por vía oral con propiedades farmacéuticas mejoradas. El tramiprosato se avanzó a un programa de fase 3 de -2.000 pacientes que se completó en 2007. Sin embargo, el profármaco Val-APS demuestra ventajas clave sobre el tramiprosato, incluyendo la mejora de la tolerabilidad gastrointestinal, la reducción de náuseas y vómitos y la disminución de la variabilidad de la FC entre sujetos. Además, la administración del profármaco proporciona una dosis diaria debido a un t<1/2>ventajosamente prolongado de 14,9 horas. En particular, la administración oral de Val-APS proporciona un aumento de ~2 veces en la exposición plasmática y cerebral de tramiprosato en animales en comparación con tramiprosato administrado en dosis equimolares.
Val-APS:
La Figura 1 ilustra la reducción de la puntuación ADAS-Cog tras el tratamiento de pacientes de la enfermedad de Alzheimer con tramiprosato. A las 26 semanas -1,25 (82%) P = 0,0219 para 100 mg dos veces al día, -1,03 (57%), P = 0,118 para 150 mg dos veces al día. A las 52 semanas -2,03 (35%) P = 0,002 para 100 mg dos veces al día, -1,85 (32%), P = 0,006 para 150 mg dos veces al día. A las 65 semanas -1,52 (22%) P = 0,024 para 100 mg dos veces al día, -1,90 (27%), P = 0,005 para 150 mg dos veces al día. A las 78 semanas -1,90 (27%) P = 0,005 para 100 mg dos veces al día, -1,86 (21%), P = 0,028 para 150 mg dos veces al día. (n=599). Los datos derivados de Caltagirone et al., "The potential protective effect of tramiprosate (homotaurine) against Alzheimer's disease: a review," Aging Clin Exp Res. 2012 Dec;24(6):580-7.
Figuras 2 y 3: El análisis retrospectivo de subgrupos en 599 sujetos con ApoE4+ utilizando medidas repetidas de efectos mixtos, modelo de covariables (MERM), demostró un efecto significativo tanto en cognición como en función utilizando ADAS-Cog y CDR-s B.
La Figura 4 muestra la exposición cerebral de tramiprosato tras Val-APS oral (línea superior) o tramiprosato (línea inferior). La relación AUC de la exposición a tramiprosato cerebral debido a Val-APS en comparación con tramiprosato es ~2.1.
La Figura 5 muestra los resultados de ensayo de DUA de la fase 1 en sujetos ancianos sanos normales, lo que demuestra que el profármaco oral Val-APS proporciona t<1/2>prolongada de tramiprosato.
La Figura 6 muestra los resultados de ensayo de DUA de fase 1 en sujetos ancianos sanos normales que muestran una formación reducida de metabolito NRM5074 tras administración de Val-APS.
La Figura 7 muestra un estudio de DUA en HV normal que demuestra que Val-APS administrado por vía oral exhibe una reducción en la variabilidad de la FC superior a la de tramiprosato en comprimidos o cápsulas LF.
La cápsula llena a granel de Val-APS reduce la variabilidad de la FC en -50% y ademas el t i</2>terminal se amplía a 14,9 horas, lo que permite la dosificación una vez al día.
La Figura 8 ilustra los efectos ventajosos de tramiprosato, el agente activo de Val-APS, en ciertas subpoblaciones segregadas en base al estado de ApoE4. Los datos establecían una mejora sustancial de las puntuaciones de ADAs-Cog frente al placebo a lo largo del tiempo. Los datos se presentan a las 13 semanas, 26 semanas, 39 semanas, 52 semanas, 65 semanas y 78 semanas. La primera columna muestra los datos combinados de pacientes homocigóticos para ApoE4 ("ApoE4 /+"), la segunda columna combina datos de pacientes heterocigóticos y homocigóticos de ApoE4 "ApoE4 all-comers", la tercera columna muestra pacientes negativos para ApoE4 (no-ApoE4). La prevalencia de ApoE4 se correlaciona con mejores puntuaciones cognitivas.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Las siguientes definiciones se utilizan en relación con la divulgación: el término "sujeto", tal como se usa en este documento a menos que se defina lo contrario, es un mamífero, por ejemplo, un humano, un ratón, una rata, un conejillo de indias, un perro, un gato, un caballo, una vaca, un cerdo o un primate no humano, como un mono, un chimpancé o un babuino. En una realización, el sujeto es un humano.
El término "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en este documento a menos que se defina lo contrario, es una sal de un grupo básico, como un grupo amino, o de un grupo ácido, como un grupo carboxilo, de los compuestos divulgados en este documento. Las sales ilustrativas de un grupo básico incluyen, entre otras, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tannato, pantogenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, ptoluenosulfonato, canfosulfonato y pamoato (es decir, sales de 1,1 '-metilen-bis-2-hidroxi-3-naftoato)). Las sales ilustrativas de un grupo ácido incluyen, entre otras, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, cromo, hierro, cobre, zinc, cadmio, amonio, guanidinio, piridinio y de amonio orgánicas.
Los términos "hidrato" y "solvato", tal como se utilizan en el presente documento y a menos que se defina lo contrario, describen un compuesto o sales del mismo que incluyen además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua u otro disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes.
Una "cantidad efectiva" cuando se usa en conexión con otro agente terapéutico es una cantidad que es efectiva para el tratamiento o la prevención de una condición en combinación con un compuesto. "En combinación con" incluye la administración dentro de la misma composición y a través de composiciones separadas; en el último caso, el otro agente terapéutico es efectivo para el tratamiento o la prevención de una condición durante un momento en el que el compuesto ejerce su efecto profiláctico o terapéutico o viceversa.
La expresión "alrededor de", cuando se usa en relación con una indicación numérica citada, significa la indicación numérica citada más o menos hasta el 10 % de esta indicación numérica citada. Por ejemplo, la expresión "alrededor de 50" cubre el intervalo de 45 a 55.
El término "aminoácido" se refiere generalmente a un compuesto orgánico que comprende tanto un grupo ácido carboxílico como un grupo amina. El término "aminoácido" incluye aminoácidos tanto "naturales" como también "antinaturales" o "no naturales". Adicionalmente, el término aminoácido incluye aminoácidos O-alquilados o N-alquilados o aminoácidos S-alquilados o S-sustituidos o que contienen P, así como aminoácidos que tienen cadenas laterales que contienen oxígeno o azufre o fósforo (tales como Lys, Orn o Ser, Met), en las que el átomo de nitrógeno u oxígeno o azufre o fósforo se ha acilado o alquilado. En algunos aspectos, el átomo de nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo de las cadenas laterales se deriva de grupos diferentes a acilo o alquilo. Los aminoácidos pueden ser puros o isómeros L o D o mezclas de isómeros L y D, incluyendo mezclas racémicas.
El término "aminoácido natural" y expresiones equivalentes se refieren a los L-aminoácidos que se encuentran comúnmente en proteínas naturales. Ejemplos de aminoácidos naturales incluyen, entre otros, alanina (Ala), cisteína (Cys), ácido aspártico (Asp), ácido glutámico (Glu), fenilalanina (Phe), glicina (Gly), histidina (His), isoleucina (Ile), lisina (Lys), leucina (Leu), metionina (Met), asparagina (Asp), prolina (Pro), glutamina (Gln), arginina (Arg), serina (Ser), treonina (Thr), valina (Val), triptófano (Trp), tirosina (Tyr), p-alanina (p-ALA), en otros aspectos, el aminoácido puede no ser un L-aminoácido. Por ejemplo, el ácido y-aminobutírico (GABA).
El término "aminoácido antinatural" se refiere a cualquier derivado de un aminoácido natural, incluyendo las formas D y los derivados de a y p-aminoácido de cualquier compuesto sintético que contiene grupos amino y carboxilo. Los términos "aminoácido antinatural" y "aminoácido no natural" se utilizan indistintamente en el presente documento y están destinados a incluir las mismas fracciones. Cabe señalar que ciertos aminoácidos, por ejemplo la hidroxiprolina, que se clasifican como un aminoácido no natural en el presente documento, se pueden encontrar en la naturaleza con un cierto organismo o proteína particular. Comercialmente se encuentran disponibles aminoácidos con muchos grupos protectores diferentes apropiados para uso inmediato en la síntesis en fase sólida de péptidos. Además de los veinte aminoácidos naturales más comunes, se pueden utilizar los siguientes ejemplos de aminoácidos no naturales y derivados de aminoácidos según (abreviaturas comunes entre paréntesis): ácido 2-aminoadípico (Aad), ácido 3-aminoadípico (p-Aad), ácido 2-aminobutírico (2-Abu), ácido a,p-dehidro-2-aminobutírico (8-AU), ácido 1-aminociclopropano-1-carboxílico (ACPC), ácido aminoisobutírico (Aib), ácido 3-aminoisobutírico (p-Aib), ácido 2-amino-tiazolina-4-carboxílico, ácido 5-aminovalérico (5-Ava), ácido 6-aminohexanoico (6-Ahx), ácido 2-aminoheptanoico (Ahe), ácido 8-aminooctanoico (8-Aoc), ácido 11-aminoundecanoico (11-Aun), ácido 12-aminododecanoico (12-Ado), ácido 2-aminobenzoico (2-Abz), ácido 3-aminobenzoico (3-Abz), ácido 4-aminobenzoico (4-Abz), ácido 4-amino-3-hidroxi-6-metilheptanoico (estatina, Sta), ácido aminooxiacético (Aoa), ácido 2-aminotetralina-2-carboxílico (ATC), ácido 4-amino-5-ciclohexil-3-hidroxipentanoico (ACHPA), para-aminofenilalanina (4-NH<2>-Phe), ácido 2-aminopimélico (Apm), bifenilalanina (Blp), para-bromofenilalanina (4-Br-Phe), ortoclorofenilalanina (2-Cl-Phe), meta-clorofenilalanina (3-Cl-Phe), para-clorofenilalanina (4-Cl-Phe), meta-clorotirosina (3-Cl-Tyr), para-benzoilfenilalanina (Bpa), terc-butilglicina (TLG), ciclohexilalanina (Cha), ciclohexilglicina (Chg), desmosina (Des), ácido 2,2-diaminopimélico (Dpm), ácido 2,3-diaminopropiónico (Dpr), ácido 2,4-diaminobutírico (Dbu), 3,4-diclorofenilalanina (3,4-C<12>-Phe), 3,4-difluorfenilalanina (3,4-F<2>-Phe), 3,5-diyodotirosina (3,5-I<2>-Tyr), N-etilglicina (EtGly), N-etilasparagina (EtAsn), orto-fluorofenilalanina (2-F-Phe), meta-fluorofenilalanina (3-F-Phe), parafluorofenilalanina (4-F-Phe), meta-fluorotirosina (3-F-Tyr), homoserina (Hse), homofenilalanina (Hfe), homotirosina (Htyr), hidroxilisina (Hyl), alo-hidroxilisina (aHyl), 5-hidroxitriptófano (5-OH-Trp), 3- o 4-hidroxiprolina (3- o 4-Hyp), parayodofenilalanina (4-I-Phe), 3-yodotirosina (3-I-Tyr), ácido indolina-2-carboxílico (Idc), isodesmosina (Ide), aloisoleucina (a-Ile), ácido isonipecótico (lnp), N-metilisoleucina (Melle), N-metil-lisina (MeLys), meta-metiltirosina (3-Me-Tyr), N-metilvalina (MeVal), 1 -naftilalanina (1-NaI), 2-naftilalanina (2-NaI), para-nitrofenilalanina (4-NO<2>-Phe), 3-nitrotirosina (3-NO<2>-Tyr), norleucina (Nle), norvalina (Nva), ornitina (Orn), orto-fosfotirosina (H<2>PO<3>-Tyr), ácido octahidroindol-2-carboxílico (Oic), penicilamine (Pen), pentafluorofenilalanina (Fs-Phe), fenilglicina (Phg), ácido pipecólico (Pip), propargilglicina (Pra), ácido piroglutámico (PGLU), sarcosina (Sar), ácido tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico (Tic), tienilalanina y ácido tiazolidina-4-carboxílico (tioprolina, Th).
"C<max>" se refiere a la concentración plasmática máxima de un fármaco o compuesto de la invención tras la administración.
"T<max>" se refiere al tiempo hasta alcanzar C<max>.
"AUC<0-t>" se refiere al área bajo la curva en un gráfico de la concentración plasmática de un fármaco o compuesto de la invención en el plasma sanguíneo frente al tiempo. En ciertas realizaciones de la invención, t es infinito ( - ) y AUC<0->- se refiere a la exposición total al fármaco a lo largo del tiempo.
"T<1/2>" se refiere a la vida media biológica de un fármaco y es el tiempo que tarda un fármaco o compuesto de la invención en perder la mitad de su actividad farmacológica, fisiológica o biológica.
ApoE4 y enfermedad de Alzheimer
El alelo s4 del gen de apolipoproteína E es el factor de riesgo genérico más fuerte para los pacientes con EA de inicio tardío. Los sujetos con ApoE4+ con al menos un alelo s4 representan el 50% - 60% de los casos de EA frente al 25 % de prevalencia en individuos sanos. Los pacientes con ApoE4+ AD presentan una disminución de la edad de inicio, un aumento de la gravedad y una progresión acelerada de la EA. Los sujetos con dos alelos s4 representan el 10% -14% de la EA y presentan una progresión de la enfermedad aún más agresiva. El alelo s4 conduce a un aumento de la deposición de amiloide Ap en el cerebro, un aumento de tau y p-tau en el LCR y un deterioro cognitivo más rápido. Además, los pacientes dementes portadores de uno o dos alelos s4 de ApoE tienen más probabilidades de tener EA, lo que resulta en una tasa significativamente reducida de diagnóstico erróneo de la enfermedad en los estudios clínicos (2 % frente a 42 % en pacientes sin ApoE4).
De los pacientes que tienen demencia, el alelo ApoE4 se correlaciona claramente con la enfermedad de Alzheimer y la presencia de alelos ApoE4 se utiliza, por lo tanto, para reducir los diagnósticos erróneos en los estudios clínicos. La tasa de diagnósticos falsos de pacientes de demencia que tienen EA es 2 % en pacientes positivos en ApoE4. Por el contrario, se informa de que el 42 % de los pacientes con demencia sin ApoE4 son diagnosticados incorrectamente con EA.
Compuestos y composiciones para uso en el tratamiento de pacientes ApoE4+ portadores de dos copias del alelo ApoE4
En este documento se divulgan compuestos para uso en un método de tratamiento y/o prevención de la enfermedad de Alzheimer en pacientes portadores de dos copias del alelo ApoE4. También se divulgan composiciones para uso en el tratamiento y la prevención. El ácido 3-amino-1-propanosulfónico (3-APS, tramiprosato, Alzhemed<™>) es un prometedor candidato a producto en investigación para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer que se ha sometido a ensayos clínicos de fase III en América del Norte y Europa (Wright, T. M., Drugs of Today (2006), 42(5): 291-298). Este producto fue desarrollado por Neurochem Inc. (Laval, QC, Canada) y se cree que actúa reduciendo el bloqueo de la agregación de amiloide, la deposición y/o la carga de amiloide en el cerebro a través de su unión a monómeros Ap solubles. Para aumentar la eficacia terapéutica de 3-APS sería deseable aumentar la exposición de los progenitores después de la administración oral, la estabilidad metabólica y/o aumentar la exposición a 3-APS y minimizar la variabilidad farmacocinética entre sujetos. Estas y otras necesidades se satisfacen con compuestos profármacos de ácido 3-amino-1-propanosulfónico (3-APS), composiciones farmacéuticas de los mismos. Ventajosamente, el tratamiento de subpoblaciones específicas con estos fármacos muestra una eficacia notable. Específicamente, en este documento se divulgan compuestos para uso en un método de tratamiento y/o prevención de la enfermedad de Alzheimer en pacientes portadores de dos copias del alelo ApoE4.
Compuestos:
En una realización, los compuestos administrados son de la siguiente Fórmula I:
y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde AA<1>y AA<2>son aminoácidos.
En ciertas realizaciones, AA<1>y AA<2>se seleccionan independientemente entre sí a partir del grupo de aminoácidos naturales y antinaturales. En otras realizaciones, AA<1>y AA<2>se seleccionan independientemente entre sí a partir del grupo de aminoácidos naturales.
En realizaciones particulares, AA<1>y AA<2>se seleccionan independientemente entre sí a partir del grupo de alanina (Ala), cisteína (Cys), ácido aspártico (Asp), ácido glutámico (Glu), fenilalanina (Phe), glicina (Gly), histidina (His), isoleucina (Ile), lisina (Lys), leucina (Leu), metionina (Met), asparagina (Asn), prolina (Pro), glutamina (Gln), arginina (Arg), serina (Ser), treonina (Thr), valina (Val), triptófano (Trp), tirosina (Tyr), p-alanina (P-ALA) y ácido Y-aminobutírico (GABA). En otros aspectos, uno o ambos AA<1>y AA<2>son O-bencilserina (O-BnSer) u O-bencilglutamina (O-BnGln). Todavía en otras realizaciones, AA<1>AA<2>de la Fórmula I son los si uientes:
Las realizaciones preferidas son: I-11, I-199, I-208, I-214, I-221, I-231, I-236, I-240, I-419 e I-438. También se prefieren OBnSer-Val, Ile-OBnSer y OBnSer-Ile.
En una realización, en el presente documento se divulgan compuestos de la siguiente Fórmula II:
y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde AA<1>es un aminoácido. En ciertas realizaciones, AA<1>se selecciona a partir del grupo de aminoácidos naturales y antinaturales. En otras realizaciones, y AA<1>se selecciona a partir del grupo de aminoácidos naturales.
En realizaciones particulares, AA<1>se selecciona a partir del grupo de alanina (Ala), cisteína (Cys), ácido aspártico (Asp), ácido glutámico (Glu), fenilalanina (Phe), glicina (Gly), histidina (His), isoleucina (Ile), lisina (Lys), leucina (Leu), metionina (Met), asparagina (Asp), prolina (Pro), glutamina (Gln), arginina (Arg), serina (Ser), treonina (Thr), valina (Val), triptófano (Trp), tirosina (Tyr), p-alanina (P-ALA) y ácido Y-aminobutírico (G<a>BA). En otros aspectos, AA<1>es O-bencilserina (O-BnSer) o ácido O-bencilglutámico (O-BnGlu).
Por lo tan l r liz i n iv l n l r n m n in l n AA<1>l F rm l II l i uientes:
En realizaciones particulares, AA1 se selecciona a partir de Val, Leu, Ser, Ala, OBnSer e Ile.
Composiciones farmacéuticas
Con fines de administración, en ciertas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se administran como producto químico bruto o se formulan como composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación comprenden un compuesto de las Fórmulas I y II y uno o más soportes farmacéuticamente aceptables. El compuesto de las Fórmulas I y II está presente en la composición en una cantidad que es eficaz para tratar una enfermedad o condición particular de interés. La actividad de compuestos de las Fórmulas I y II se puede determinar por un experto en la materia, por ejemplo como se describe en los ejemplos a continuación. Las concentraciones y dosis apropiadas se pueden determinar fácilmente por un experto en la materia.
Los compuestos y las composiciones de los mismos pueden administrarse por vía oral. Los compuestos también pueden administrarse por otra ruta conveniente, por ejemplo por medio de infusión intravenosa o inyección de bolo, por absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo mucosa oral, mucosa rectal y mucosa intestinal, etc.) y puede administrarse junto con otro agente biológicamente activo. La administración puede ser sistémica o local. Se conocen diversos sistemas de suministro, por ejemplo encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc., y estos pueden usarse para administrar un compuesto. En ciertas realizaciones, se administra más de un compuesto a un sujeto. Los métodos de administración incluyen, entre otros, intradérmico, intramuscular (incluyendo el depósito), intraperitoneal, intravenoso, subcutáneo (incluyendo el depósito), intranasal, epidural, oral, sublingual (incluyendo los comprimidos de disolución rápida, goma de mascar, o equivalente), intranasal, intracerebral, intravaginal, transdérmico, rectal, intrapulmonar (aerosol o equivalente, incluyendo por inhalación) o tópico, particularmente en los oídos, la nariz, los ojos o la piel.
Las presentes composiciones comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación, opcionalmente más de un compuesto junto con una cantidad adecuada de un vehículo farmacéuticamente aceptable para proporcionar una forma de administración al sujeto.
Las presentes composiciones pueden adoptar la forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, pastillas, gránulos, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación constante, supositorios, emulsiones, aerosoles, sprays, suspensiones o cualquier otra forma apropiada para uso. En una realización, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una cápsula (véase, por ejemplo, la patente U.S. 5,698,155). Se describen otros ejemplos de vehículos farmacéuticamente adecuados en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin.
Un compuesto de la invención o una sal farmacéutica del mismo puede revestirse en un dispositivo médico adecuado para su implantación o impregnarse en tal dispositivo médico. Tal dispositivo revestido o impregnado podría proporcionar la liberación controlada de dicho compuesto de la invención o de la sal farmacéutica del mismo. Por ejemplo, el dispositivo médico puede ser un disco.
Los compuestos pueden formularse de acuerdo con procedimientos rutinarios como una composición farmacéutica adaptada para la administración intravenosa a humanos, por ejemplo como disolución en tampón acuoso isotónico estéril. Las composiciones también pueden incluir un agente solubilizante. Los ingredientes pueden suministrarse por separado o mezclados conjuntamente en forma de dosificación unitaria, por ejemplo como polvo liofilizado seco o concentrado sin agua en un recipiente sellado herméticamente, como una ampolla o un sobre.
Los compuestos y las composiciones de los compuestos para el suministro oral pueden estar en forma de comprimidos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, siropes o elixires. Los compuestos y las composiciones de los compuestos para suministro oral también se pueden formular en alimentos y mezclas de alimentos. Las composiciones administradas oralmente pueden comprender uno o más agentes opcionales, por ejemplo agentes edulcorantes como fructosa, aspartamo o sacarina; agentes saborizantes como menta, aceite de gaulteria o cereza; agentes colorantes; y agentes conservantes para proporcionar una preparación farmacéuticamente agradable. Las composiciones pueden revestirse para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal, proporcionando de este modo una acción constante durante un periodo de tiempo prolongado. Las membranas permeables selectivamente que rodean un compuesto impulsor con actividad osmótica también son adecuadas para compuestos administrados por vía oral y composiciones de los compuestos. También se puede utilizar un material de retardo temporal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir vehículos estándar como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa y carbonato de magnesio.
En ciertas realizaciones, los compuestos o las composiciones pueden estar en forma de perlas o Minitabs Los Minitabs, también descritos en la bibliografía como microtabs o minicomprimidos, son comprimidos reducidos típicamente con un diámetro (o longitud) de alrededor de 0,5 mm a alrededor de 10 mm. Los Minitabs se preparan generalmente mediante técnicas conocidas en la técnica, como granulación en húmedo o en seco seguida de compresión de los gránulos; compresión directa de materiales mezclados o cualquier otra técnica de formación de comprimidos conocida en la técnica.
En otras realizaciones, los compuestos y las composiciones de los compuestos pueden formularse en formas multidosis, es decir, como formas de dosificación multipartículas (por ejemplo cápsulas de gelatina duras o comprimidos convencionales preparados utilizando una prensa rotativa de comprimidos) que comprenden una o más poblaciones de perlas o Minitabs para administración oral. Los comprimidos convencionales se dispersan rápidamente en la entrada en el estómago. Una o más poblaciones de perlas revestidas o Minitabs pueden comprimirse también junto con excipientes apropiados para dar comprimidos (por ejemplo un aglutinante, un diluyente/relleno y un disgregante para comprimidos convencionales).
Los comprimidos, píldoras, perlas o Minitabs de los compuestos y las composiciones de los compuestos pueden revestirse o combinarse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que ofrezca la ventaja de una liberación controlada, incluyendo liberación retardada o prolongada, o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, el comprimido o la píldora puede incluir un componente de dosificación interna y un componente de dosificación interna, estando este último en forma de un revestimiento sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse mediante una capa de polímero que controla la liberación de la dosificación interna.
El comprimido puede comprender al menos un polímero entérico. Por ejemplo, la capa puede comprender al menos un polímero entérico en combinación con al menos un polímero insoluble en agua o en combinación con al menos un polímero hidrosoluble. La capa puede comprender al menos un polímero entérico en combinación con un porógeno.
La capa puede comprender al menos un polímero insoluble en agua. Por ejemplo, la capa puede comprender al menos un polímero insoluble en agua en combinación con al menos un polímero hidrosoluble. La capa puede comprender al menos un polímero insoluble en agua en combinación con un porógeno.
Los ejemplos representativos de polímeros hidrosolubles incluyen polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidropropilcelulosa (HPC), polietilenglicol y similares.
Los ejemplos representativos de polímeros entéricos incluyen ésteres de celulosa y sus derivados (acetatoftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetatosuccinato de hidroxipropilmetilcelulosa), acetatoftalato de polivinilo, copolímeros de ácido metacrílico-metacrilato de metilo sensibles a pH y goma laca. Estos polímeros pueden utilizarse como polvo seco o dispersión acuosa. Algunos materiales disponibles comercialmente que pueden utilizarse son los copolímeros de ácido metacrílico bajo la marca registrada Eudragit (L100, S100, L30D) fabricados por Rohm Pharma, Cellacefate (acetatoftalato de celulosa) de Eastman Chemical Co., Aquateric (dispersión acuosa de acetatoftalato de celulosa) de FMC Corp. y Aqoat (dispersión acuosa de acetatosuccinato de hidroxipropilmetilcelulosa) de Shin Etsu K.K.
Los ejemplos representativos de polímeros insolubles en agua útiles incluyen etilcelulosa, acetato de polivinilo (por ejemplo Kollicoat SR#30D de BASF), acetato de celulosa, acetatobutirato de celulosa, copolímeros neutros basados en acrilato de etilo y metacrilato de metilo, copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con grupos amonio cuaternarios como Eudragit NE, RS y RS30D, RL o RL30D y similares.
Cualquiera de los anteriores polímeros pueden plastificarse adicionalmente con uno o más plastificantes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos representativos de plastificantes incluyen triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil tri-n-butilo ftalato de dietilo, aceite de ricino, sebacato de dibutilo, monoglicéridos acetilados y similares o mezclas de los mismos. El plastificante, cuando se utiliza, puede comprender alrededor de 3 a 30 % en peso y más típicamente alrededor de 10 a 25 % en peso, referido al polímero. El tipo de plastificante y su contenido depende del polímero o en los polímeros y de la naturaleza del sistema de revestimiento (por ejemplo basado en agua o disolvente, basado en disolución o dispersión y los sólidos totales).
El término "soporte" se refiere a diluyentes o cargas, disgregantes, inhibidores de la precipitación, tensioactivos, deslizantes, aglutinantes, lubricantes, antioxidantes, y otros excipientes y vehículos con los que se administra el compuesto. Los soportes se describen generalmente en el presente documento y también en "Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin. Los ejemplos de soportes incluyen, entre otros, monoestearato de aluminio, estearato de aluminio, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, crospovidona, isoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, hidroxietilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxiestearato de hidroxioctacosanilo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, lactosa monohidratada, estearato de magnesio, manitol, celulosa microcristalina, poloxámero 124, poloxámero 181, poloxámero 182, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 407, povidona, dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal, silicona, adhesivo de silicona 4102 y emulsión de silicona. Sin embargo, debe entenderse que los soportes seleccionados para las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente divulgación y la cantidad de tales soportes puede variar dependiendo del método de formulación (por ejemplo formulación de granulación seca, formulación de dispersión sólida).
El término "diluyente" o "carga" se refiere generalmente a una sustancia que se usa para diluir el compuesto de interés antes del suministro. Los diluyentes también pueden servir para estabilizar compuestos. Los ejemplos de diluyentes pueden incluir almidón, sacáridos, disacáridos, sacarosa, lactosa, polisacáridos, celulosa, éteres de celulosa, hidroxipropilcelulosa, alcoholes sacáricos, xilitol, sorbitol, maltitol, celulosa microcristalina, carbonato de calcio o de sodio, lactosa, lactosa monohidratada, fosfato dicálcico, celulosa, azúcares compresibles, fosfato de calcio dibásico deshidratado, manitol, celulosa microcristalina y fosfato de calcio tribásico.
El término "disgregante" se refiere generalmente a una sustancia que, al añadirse a una preparación sólida, facilita su ruptura o disgregación después de la administración y permite la liberación de un ingrediente activo de la manera más eficiente posible para permitir su rápida disolución. Los ejemplos de disgregantes pueden incluir almidón de maíz, glicolato de almidón de sodio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, celulosa microcristalina, almidón de maíz modificado, carboximetilalmidón sódico, povidona, almidón pregelatinizado y ácido algínico.
La expresión "inhibidores de la precipitación" se refiere generalmente a una sustancia que previene o inhibe la precipitación del agente activo. Un ejemplo de inhibidor de precipitación incluye hidroxipropilmetilcelulosa.
El término "tensioactivos" se refiere generalmente a compuestos que reducen la tensión superficial entre dos líquidos o entre un líquido y un sólido. Los ejemplos de tensioactivos incluyen poloxámero y laurilsulfato de sodio.
El término "deslizante" se refiere generalmente a las sustancias usadas en las formulaciones de comprimidos y cápsulas para mejorar las propiedades de flujo durante la compresión de los comprimidos y para producir un efecto antiaglomerante. Los ejemplos de deslizantes pueden incluir dióxido de silicio coloidal, talco, sílice pirolizada, almidón, derivados de almidón y bentonita.
El término "aglutinante" se refiere generalmente a cualquier película farmacéuticamente aceptable que se puede usar para unir conjuntamente los componentes activo e inerte del soporte para mantener porciones cohesivas y discretas. Los ejemplos de aglutinantes pueden incluir hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona, copovidona, etilcelulosa, gelatina y polietilenglicol.
El término "lubricante" se refiere generalmente a una sustancia que se añade a una mezcla de polvo para evitar que la masa de polvo compactado se adhiera al equipo durante el procedimiento de formación de comprimidos o encapsulación. Un lubricante puede ayudar a la expulsión de la forma de comprimido de los troqueles, y puede mejorar el flujo del polvo. Los ejemplos de lubricantes pueden incluir estearato de magnesio, ácido esteárico, sílice, grasas, estearato de calcio, polietilenglicol, estearilfumarato de sodio o talco; y solubilizantes como ácidos grasos incluyendo ácido láurico, ácido oleico, y ácido graso C<8>/C<10>.
En ciertas realizaciones, la dosificación viene dada con respecto al peso del ácido 3-amino-1 -propanosulfónico (3-APS o APS). En otras realizaciones, la dosificación se refiere al profármaco o a los compuestos de la presente divulgación y a las sales, hidratos y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables. Las cantidades de dosificación descritas en el presente documento se refieren a las cantidades totales administradas; es decir, si se administra más de un compuesto, las dosis pueden corresponder a la cantidad total de los compuestos administrados. Las composiciones orales pueden comprender entre 10 % y 95 % de ingrediente activo en masa.
En ciertas realizaciones, el intervalo de dosificación para administración oral es generalmente de alrededor de 0,001 mg a alrededor de 2000 mg de un compuesto por kg de masa corporal. En algunas realizaciones, la dosis oral es 0,01 mg a 100 mg por kg de masa corporal, 0,1 mg a 50 mg por kg de masa corporal, 0,5 mg a 20 mg por kg de masa corporal o 1 mg a 10 mg por kg de masa corporal. En algunas realizaciones, la dosis oral es 5 mg de un compuesto por kg de masa corporal.
En otras realizaciones, la dosis es de alrededor de 10 mg a alrededor de 1000 mg, incluyendo todos los intervalos y subintervalos intermedios, por ejemplo de alrededor de 10 mg a alrededor de 900 mg, de alrededor de 10 mg a alrededor de 800 mg, de alrededor de 10 a alrededor de 700 mg, de alrededor de 10 mg a alrededor de 600 mg, de alrededor de 10 mg a alrededor de 500 mg, de alrededor de 10 mg a alrededor de 400 mg, de alrededor de 10 mg a alrededor de 300 mg, de alrededor de 10 mg a alrededor de 250 mg, de alrededor de 10 mg a alrededor de 200 mg, de alrededor de 10 mg a alrededor de 150 mg, de alrededor de 10 mg a alrededor de 100 mg, de alrededor de 10 mg a alrededor de 50 mg, de alrededor de 50 mg a alrededor de 900 mg, de alrededor de 50 mg a alrededor de 800 mg, de alrededor de 50 a alrededor de 700 mg, de alrededor de 50 mg a alrededor de 600 mg, de alrededor de 50 mg a alrededor de 500 mg, de alrededor de 50 mg a alrededor de 400 mg, de alrededor de 50 mg a alrededor de 300 mg, de alrededor de 50 mg a alrededor de 250 mg, de alrededor de 50 mg a alrededor de 200 mg, de alrededor de 50 mg a alrededor de 150 mg, de alrededor de 50 mg a alrededor de 100 mg, de alrededor de 100 mg a alrededor de 900 mg, de alrededor de 100 mg a alrededor de 800 mg, de alrededor de 100 a alrededor de 700 mg, de alrededor de 100 mg a alrededor de 600 mg, de alrededor de 100 mg a alrededor de 500 mg, de alrededor de 100 mg a alrededor de
400 mg, de alrededor de 100 mg a alrededor de 300 mg, de alrededor de 100 mg a alrededor de 250 mg, de alrededor de 100 mg a alrededor de 200 mg, de alrededor de 100 mg a alrededor de 150 mg, de alrededor de 150 mg a alrededor de 200 mg, de alrededor de 150 mg a alrededor de 250 mg, de alrededor de 150 a alrededor de 300 mg, de alrededor de 150 mg a alrededor de 400 mg, de alrededor de 150 mg a alrededor de 500 mg, de alrededor de 200 mg a alrededor de 900 mg, de alrededor de 200 mg a alrededor de 800 mg, de alrededor de 200 a alrededor de 700 mg, de alrededor de 200 mg a alrededor de 500 mg, de alrededor de 200 mg a alrededor de 400 mg, de alrededor de 200 mg a alrededor de 300 mg, de alrededor de 200 mg a alrededor de 250 mg, de alrededor de 300 mg a alrededor de 900 mg, de alrededor de 300 mg a alrededor de 800 mg, de alrededor de 300 a alrededor de 700 mg, de alrededor de 300 a alrededor de 600 mg, de alrededor de 300 mg a alrededor de 500 mg, de alrededor de 300 mg a alrededor de 400 mg, de alrededor de 400 mg a alrededor de 900 mg, de alrededor de 400 mg a alrededor de 800 mg, de alrededor de 400 a alrededor de 700 mg, de alrededor de 400 a alrededor de 600 mg, de alrededor de 400 mg a alrededor de 500 mg, de alrededor de 500 mg a alrededor de 900 mg, de alrededor de 500 mg a alrededor de 800 mg, de alrededor de 500 a alrededor de 700 mg, de alrededor de 500 a alrededor de 600 mg, de alrededor de 100 mg a alrededor de 500 mg, de alrededor de 100 mg a alrededor de 400 mg, de alrededor de 100 mg a alrededor de 300 mg, de alrededor de 100 mg a alrededor de 250 mg. En realizaciones particulares, el intervalo es de alrededor de 150 mg a alrededor de 400 mg.
Todavía en otras realizaciones, la dosis es 10 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 190 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg o 1000 mg.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona los compuestos divulgados en el presente documento (o una composición que comprende los mismos) para uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en humanos positivos en ApoE4 portadores de dos copias de un alelo ApoE4, comprendiendo el método la administración de una cantidad eficaz del compuesto o de la composición a un sujeto humano que lo necesite.
La identificación de pacientes positivos en ApoE4 se puede realizar mediante cualquier planteamiento capaz de determinar que un paciente tiene una o dos copias del alelo ApoE4 (o s4). En aspectos particulares, la tecnología de secuenciación se utiliza para genotipar al paciente antes de la administración de un compuesto.
En ciertas realizaciones, la eficacia de un compuesto puede determinarse a través de ADAS-dog (subescala cognitiva de la escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer). ADAS fue diseñado para medir la gravedad de los síntomas más importantes de la enfermedad de Alzheimer (EA). Su subescala ADAS-Cog es el instrumento de prueba cognitiva más popular utilizado en ensayos clínicos de nootrópicos. Consiste en 11 tareas que miden las alteraciones de memoria, lenguaje, praxis, atención y otras habilidades cognitivas que a menudo se denominan síntomas centrales de la EA. El ADAS-Cog ayuda a evaluar la cognición y diferencia entre el funcionamiento cognitivo normal y el funcionamiento cognitivo deteriorado. Es especialmente útil para determinar la extensión del deterioro cognitivo y puede ayudar a evaluar la etapa de la enfermedad de Alzheimer en la que se encuentra una persona en base a sus respuestas y puntuación. El ADAS-Cog puede utilizarse en ensayos clínicos para determinar las mejoras incrementales o las disminuciones en el funcionamiento cognitivo. Un aumento de la puntuación de ADAS-Cog en comparación con un placebo demuestra una mejora del funcionamiento cognitivo.
Los compuestos o una composición que comprende un compuesto pueden administrarse una, dos, tres o cuatro veces al día, utilizando cualquier modo adecuado descrito anteriormente. Además, en ciertas realizaciones, la administración o el tratamiento con los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento puede continuarse durante un número de semanas; por ejemplo, comúnmente el tratamiento continuaría al menos durante 2 semanas, 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas, 16 semanas, 20 semanas, 24 semanas, 28 semanas, 32 semanas, 36 semanas, 40 semanas, 44 semanas, 48 semanas, 52 semanas, 56 semanas, 60 semanas, 64 semanas,
68 semanas, 72 semanas, 76 semanas, 80 semanas, 84 semanas, 88 semanas, 92 semanas, 96 semanas, 100 semanas o 104 semanas. En otras realizaciones, la administración o el tratamiento con los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento puede continuarse durante un número de meses;
por ejemplo, el tratamiento continuaría comúnmente durante al menos durante 2 meses, 4 meses, 6 meses, 8 meses,
10 meses, 12 meses, 15 meses, 18 meses, 20 meses o 24 meses. En otras realizaciones, la administración o el tratamiento con los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento puede continuarse indefinidamente. En otras realizaciones, la administración o el tratamiento con los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento puede continuarse hasta que la puntuación de ADAS-Cog mejore de alrededor de 1,5 veces a alrededor de 4,5 veces. En algunos aspectos,la mejora en la puntuación es alrededor de 1,5 veces, alrededor de 2,0 veces, alrededor de 3,5 veces, alrededor de 4,0 veces, alrededor de 4,5 veces, alrededor de 5,0 veces, alrededor de 7,5 veces, alrededor de 10,0 veces, alrededor de 15,0 veces. En aspectos particulares, la mejora es de alrededor de 1,5 veces a alrededor de 10,0 veces.
La administración o el tratamiento con los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento puede continuarse hasta que el metabolito NRM5074 se encuentra presente en el plasma. La aparición de metabolito se puede detectar y cuantificar por medio de métodos de bioanálisis LC/MS/MS.
En una realización particular, Val-APS se administra por vía oral en una cápsula parcialmente llena y proporciona una vida media prolongada. Por ejemplo, el Val-APS suministrado en la cápsula parcialmente llena proporciona una vida media de aproximadamente 10 h a aproximadamente 18 horas.
Ejemplos
Ejemplo 1
El tratamiento con 3APS mejora las puntuaciones de ADAS-Cog en sujetos con ApoE4+ de todos los participantes (heterocigóticos y homocigóticos)
Se administró 3APS a dosis de 150 mg dos veces al día y 100 mg dos veces al día o se proporcionó un placebo a los pacientes. Se midieron los resultados del ADAS-Cog. Los datos establecen que la disminución de la puntuación se retarda con 3APS. Véase la Figura 1 y las tablas a continuación. A las 13 semanas se observó una pequeña mejoría en el ADAS-Cog. Con el tiempo aumento la diferencia. A partir de ~52 semanas, los pacientes con placebo mostraban disminuciones sustancialmente mayores en la cognición en comparación con los dos grupos tratados del estudio (es decir, 100 mg dos veces al día y 150 mg dos veces al día).
ADAS-Cog por subgrupo ApoE4 en conjunto de datos fusionado
Cambio en ADAS-Cog por ESTADO DE APOE (< 80 años de edad) en conjunto de datos fusionado
Cambio en ADAS-Cog por estado de ApoE en la prueba de América del Norte
También el tramiprosato produjo una mejora clínicamente significativa en la cognición (ADAS-cog) y la función (CDR-SB) a lo largo de 18 meses, además del con inhibidores de acetilcolinesterasa y/o memantina (tramiprosato 150 mg dos veces al día, n=183; ADAS-cog: pendiente frentre a placebo p<0,01 y p<0,05 en la semana 78; CDR-SB: pendiente frente a placebo p<0,01 y p<0,05 en la semana 78). Véase las Figuras 2 y 3.
Ejemplo 2
Val-APS muestra una acumulación cerebral mejorada y una vida media plasmática mejorada en relación con 3APS
La Figura 4 ilustra la acumulación mejorada en el cerebro obtenida con el profármaco Val-APS frente a tramiprosato. Mediante el uso del profármaco se consigue una acumulación potenciada del sito de acción. La Figura 5 ilustra además las cualidades farmacológicas mejoradas de Val-APS. Cuando se administra tramiprosato como Val-APS, (NRM8499), el APS presenta un t1/2 prolongado. La Figura 7 resume datos que muestran las cualidades mejoradas de la cápsula de Val-APS parcialmente llena sobre 3APS (tramiprosato) en forma de cápsula y comprimido. Los datos muestran un aumento de t1/2 a 14,9 ±3,9 cuando se administra Val-APS en una cápsula parcialmente llena.
Ejemplo 3
3APS presenta efectos pronunciados en pacientes positivos en ApoE4
Se administró 3APS a los pacientes y se obtuvieron los resultados de ADAS-Cog en varios momentos. A continuación se genotipar los pacientes para detectar la presencia de alelos ApoE4. La Figura 8 ilustra los efectos ventajosos de tramiprosato, el agente activo de Val-APS, en ciertas subpoblaciones segregadas en base al estado de ApoE4. Los datos establecían una mejora sustancial de las puntuaciones de ADAs-Cog frente al placebo a lo largo del tiempo. Los datos se presentan a las 13 semanas, 26 semanas, 39 semanas, 52 semanas, 65 semanas y 78 semanas. La primera columna muestra los datos combinados de pacientes homocigóticos para ApoE4 ("ApoE4 /+"), la segunda columna combina datos de pacientes heterocigóticos y homocigóticos de ApoE4 "ApoE4 all-comers", la tercera columna muestra pacientes negativos para ApoE4 (no-ApoE4). La prevalencia de ApoE4 se correlaciona con mejores puntuaciones cognitivas. En particular, los pacientes que eran heterocigóticos para el alelo E4 mostraban mejoras especialmente pronunciadas. Tomados en conjunto, estos datos muestran una mejoría de 4 puntos frente al placebo en la cognición en sujetos homocigóticos ApoE4 (tramiprosato; 150 mg dos veces al día, n=34) alcanzando 4,62 puntos en el ADAS-cog después de 18 meses de tratamiento (p<0,01).

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto seleccionado a partir de un compuesto de la Fórmula I:
    y un compuesto de la Fórmula II: h o */P A A 1i - N ^ / O s ' OH, ( ii) en donde cada uno de AA<1>a AA<2>es un aminoácido seleccionado de manera independiente; para uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en una subpoblación de pacientes portadores de dos copias de un alelo ApoE4.
  2. 2. Un compuesto seleccionado a partir de: tramiprosato, un compuesto de la Fórmula I:
    y un compuesto de la Fórmula II:
    en donde cada uno de AA<1>a AA<2>es un aminoácido seleccionado de manera independiente, para uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, en donde el método comprende: (a) identificar si un paciente es un paciente de ApoE4 /+, en donde un paciente de ApoE4 /+ es un paciente portador de dos copias de un alelo ApoE4; y (b) administrar el compuesto solo si el paciente es un paciente de ApoE4 /+.
  3. 3. El compuesto para uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el compuesto tiene la fórmula:
  4. 4. Una composición farmacéutica para uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en una subpoblación de pacientes portadores de dos copias de un alelo ApoE4, en donde la composición comprende un soporte farmacéuticamente aceptable y un compuesto seleccionado a partir de un compuesto de la Fórmula I:
    y un compuesto de la Fórmula II:
    en donde cada uno de AA<1>y AA<2>es un aminoácido seleccionado de manera independiente, y en donde la composición farmacéutica es una forma de dosificación oral.
  5. 5. Una composición farmacéutica para uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, en donde la composición comprende un soporte farmacéuticamente aceptable y un compuesto seleccionado a partir de tramiprosato, un compuesto de la Fórmula I:
    y un compuesto de la Fórmula II:
    en donde cada uno de AA<1>y AA<2>es un aminoácido seleccionado de manera independiente, y en donde la composición farmacéutica es una forma de dosificación oral. en donde el método comprende: (a) identificar si un paciente es un paciente de ApoE4 /+, en donde un paciente de ApoE4 /+ es un paciente portador de dos copias de un alelo ApoE4; y (b) administrar el compuesto solo si el paciente es un paciente de ApoE4 /+.
  6. 6. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde el compuesto tiene la fórmula:
  7. 7. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 4-6, en donde la forma de dosificación oral se selecciona a partir de comprimidos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, siropes, elixires, alimentos y mezclas de alimentos.
  8. 8. El compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o la composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 4-7, en donde dicho tratamiento de la enfermedad de Alzheimer es la reducción del deterioro cognitivo asociado a la enfermedad de Alzheimer.
  9. 9. El compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o la composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 4- 7, en donde el método de tratamiento comprende el paso de genotipado de un paciente a tratar antes de la administración del compuesto para determinar si el paciente tiene dos copias del alelo ApoE4.
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