KR20220131221A

KR20220131221A - 바코드화된 xten 폴리펩티드 및 이의 조성물, 및 이의 제조 방법 및 사용 방법

Info

Publication number: KR20220131221A
Application number: KR1020227019674A
Authority: KR
Inventors: 볼커 쉘렌버거; 에릭 요한슨; 안젤라 헨켄시프켄
Original assignee: 아뮤닉스 파마슈티컬스, 인크.
Priority date: 2019-11-13
Filing date: 2020-11-13
Publication date: 2022-09-27
Also published as: EP4058466A1; AU2020382621A1; CO2022008004A2; JP2023501478A; CA3157605A1; BR112022009217A2; CN115175920A; US20230287040A1; WO2021097186A1; MX2022005676A; IL292863A

Abstract

프로테아제 분해 시 방출될 수 있고 단백질 분해로 방출될 수 있는 모든 다른 단편으로부터 검출될 수 있는 하나 이상의 바코드 단편 및 복수의 비중첩 서열 모티프로 이루어진 연장된 재조합 폴리펩티드(XTEN)을 포함하는 폴리펩티드가 본원에 개시된다. 이들 폴리펩티드의 소정의 구현예는 생물학적 활성 폴리펩티드를 추가로 포함하되, 상기 폴리펩티드의 유리한 구현예는 XTEN 폴리펩티드와 생물학적 활성 폴리펩티드 사이의 연결을 절단하는 단백질 분해성 절단이 가능한, 방출될 수 있는 분절을 포함한다. 상기 폴리펩티드를 제조하는 방법 및 사용하는 방법도 개시된다.

Description

바코드화된 XTEN 폴리펩티드 및 이의 조성물, 및 이의 제조 방법 및 사용 방법

서열 목록

본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이는 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 　 2020년 11월 6일에 생성된 상기 ASCII 사본의 명칭은 20-1761-WO_Sequence_Listing_ST25.txt이며, 크기는 1494바이트이다.

폴리펩티드는 폴리펩티드 혼합물을 생성하는 방식으로 생산될 수 있다. 폴리펩티드 혼합물은 종종 전장 폴리펩티드를 이의 크기 변이체(예를 들어, 절단)와 함께 포함할 수 있다. 원하는 전장 생성물과 크기가 상이한 변이체의 존재는 폴리펩티드 약물 물질의 생물학적 거동에 영향을 미칠 수 있으며, 폴리펩티드 약물 물질의 안전성 및/또는 효능에 잠재적인 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 암 요법을 위한 단백질-계열 프로드러그는 종양-표적화 활성화 메커니즘을 이용해 조작할 수 있다. 보다 구체적으로, 전장 치료 단백질은 비활성(비-세포독성) 프로드러그 형태로 생산되고 투여될 수 있는데, 이는 의도된 생물학적 부위(예를 들어, 종양)에서 프로드러그 폴리펩티드의 일부를 우선적으로 제거함으로써 활성 약물로 전환된다. 전장 작제물의 절단 변이체는 보호 서열을 상실하고 세포독성(활성)이 됨으로써, 프로드러그 조성물을 "오염"시키고, 의도된 생물학적 부위 외부에서 의도와 달리 활성인 성분을 갖는 혼합물을 생산할 수 있다. 일부 경우에, 이러한 더 짧은 길이의 변이체는 더 큰 면역원성의 위험을 내포하거나, 종양 세포에 대해 덜 선택적인 독성을 갖거나, 전장 단백질과 비교하여 덜 바람직한 약동학적 프로파일을 나타내거나(예를 들어, 치료 윈도우를 좁아지게 함), 의도하는 부위 외부에서 (예를 들어, 건강한 조직에서) 수용자에게 의도되지 않은 유해한 효과를 가질 수 있다. 결과적으로, 단백질 구조적 변이의 검출 및 정량화는 바이오치료제(biotherapeutics)의 생물학적 특성(예: 임상 안전성 및 약리학적 효능)을 평가하고 새로운 바이오치료제(예를 들어 효능이 좋아지고 부작용 줄어든 치료제)를 개발하는데 중요할 수 있다. "오염"시키는 절단 생성물의 양을 식별하고 정량화하기 위한 기존의 기술 및 방법은, 감수성, 용이성, 효율, 또는 효과의 제한과 같은 하나 이상의 단점을 포함할 수 있다.

복수의 비중첩 서열 모티프로 이루어지는 연장된 재조합 폴리펩티드(XTEN)를 포함하는 폴리펩티드가 본원에 개시된다. 본 발명의 XTEN 폴리펩티드에서, 복수의 비중첩 서열 모티프는: 한 세트의 비중첩 서열 모티프(상기 서열 모티프의 각각은 XTEN 폴리펩티드에서 적어도 2회 반복됨); 및 XTEN 폴리펩티드 내에서 한 번만 발생하는 고유한 비중첩 서열 모티프를 또한 포함하며; 여기서 폴리펩티드는, 프로테아제에 의해 분해될 때 폴리펩티드로부터 방출될 수 있는 제1 바코드 단편을 추가로 포함한다. 상기 구현예에서, 제1 바코드 단편은, 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 완전히 분해된 후 폴리펩티드로부터 방출될 수 있는 모든 다른 펩티드 단편과 서열 및 분자량이 상이하고 XTEN 내에서 한 번만 발생하는 서열 모티프의 적어도 일부를 포함하는 XTEN의 일부이다. 또한, 본원에 제공된 본 발명의 XTEN의 구현예에서, 바코드 단편은 폴리펩티드의 N-말단 아미노산 또는 C-말단 아미노산을 포함하지 않는다. 본원에 추가로 개시된 바와 같이, 본 발명의 XTEN 폴리펩티드는 적어도 150개의 아미노산, 보다 구체적으로는 150~3000개의 아미노산의 길이를 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 XTEN 폴리펩티드를 포함하는 아미노산은, 이들 잔기의 적어도 90%가 글리신(G), 알라닌(A), 세린(S), 트레오닌(T), 글루타메이트(E), 또는 프롤린(P)이고, XTEN 폴리펩티드는 이들 아미노산(G, A, S, T, E, 또는 P) 중 적어도 4개를 포함하는 것을 특징으로 한다. 추가로, 본원에서 제공된 것과 같은 XTEN 폴리펩티드는 9 내지 14개 아미노산 서열 길이의 비중첩 서열 포티프를 포함하고, 상기 비중첩 모티프 각각의 내에 있는 G, A, S, T, E, 또는 P 아미노산의 서열은 XTEN 폴리펩티드를 포함하는 임의의 다른 비중첩 서열 모티프에 대해 실질적으로 무작위화된다.

일부 구현예에서, 바코드 단편은 XTEN 내의 다른 글루탐산에 바로 인접하는 글루탐산을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 바코드 단편은 이의 C-말단에서 글루탐산을 갖는다. 일부 구현예에서, 바코드 단편은 글루탐산 잔기가 바로 앞에 위치하는 N-말단 아미노산을 갖는다. 일부 구현예에서, N-말단 아미노산의 앞에 위치하는 글루탐산 잔기는 또 다른 글루탐산 잔기에 바로 인접하지 않는다. 일부 구현예에서, 글루탐산이 프롤린 바로 뒤에 위치하지 않는 한, 바코드 단편은 바코드 단편의 C-말단 이외의 위치에서 글루탐산 잔기를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 바코드 단편은 폴리펩티드의 N-말단 또는 폴리펩티드의 C-말단으로부터 10개 아미노산 내지 150개 아미노산의 길이만큼 이격되어 위치한다.

일부 구현예에서, 비중첩 서열 모티프 세트의 서열 모티프는 본원에서 서열번호 182~203 및 1715~1722에 의해 식별된다. 일부 구현예에서, 비중첩 서열 모티프 세트의 서열 모티프는 본원에서 서열번호 186~189에 의해 식별된다. 일부 구현예에서, 비중첩 서열 모티프 세트는 서열 모티프 서열번호 186~189 중 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 4개 모두를 포함한다.

특정 구현예에서, 본원에 제공된 폴리펩티드는 본원에 개시된 것과 같은 XTEN 폴리펩티드를 포함하되, 바코드 단편은 폴리펩티드의 N-말단 아미노산 또는 C-말단 아미노산을 포함하지 않고; XTEN에서 또 다른 글루탐산에 바로 인접하는 글루탐산을 포함하지 않고; 이의 C-말단에서 글루탐산을 갖고; 글루탐산 잔기가 바로 앞에 위치하는 N-말단 아미노산을 가지며; 및 폴리펩티드의 N-말단 또는 폴리펩티드의 C-말단으로부터 10개 아미노산 내지 125개 아미노산의 길이만큼 이격되어 위치한다.

이들 특정 구현예 중 일부에서, N-말단 아미노산의 앞에 위치하는 글루탐산 잔기는 또 다른 글루탐산 잔기에 바로 인접하지 않는다. 이들 특정 구현예 중 일부에서, 글루탐산이 프롤린 바로 뒤에 위치하지 않는 한, 바코드 단편은 바코드 단편의 C-말단 이외의 위치에서 글루탐산 잔기를 포함하지 않는다.

일부 구현예에서, 본원에 제공된 XTEN 폴리펩티드는 복수의 비중첩 서열 모티프를 포함하되, 각각의 상기 서열 모티프는 XTEN 폴리펩티드에서 적어도 2회 반복되고, 그 길이는 9 내지 14개 아미노산이다. 일부 구현예에서, 비중첩 서열 모티프 세트의 서열 모티프는 본원에서 서열번호 182~203 및 1715~1722에 의해 식별된다. 일부 구현예에서, 비중첩 서열 모티프 세트의 서열 모티프는 본원에서 서열번호 186~189에 의해 식별된다. 일부 구현예에서, 비중첩 서열 모티프 세트는 서열 모티프 서열번호 186~189 중 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 4개 모두를 포함한다. 일부 구현예에서, XTEN 폴리펩티드의 아미노산 잔기의 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%는 글리신(G), 알라닌(A), 세린(S), 트레오닌(T), 글루타메이트(E), 또는 프롤린(P)의 조합이고, 여기서 XTEN 폴리펩티드는 이들 아미노산(G, A, S, T, E, 또는 P) 중 적어도 4개를 포함한다. 일부 구현예에서, XTEN은 150 내지 3000개 아미노산의 길이이다. 일부 구현예에서, XTEN은 150 내지 1000개 아미노산의 길이이다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 프롤린이 뒤에 위치하지 않는 글루탐산 잔기의 C-말단 측을 절단되는 프로테아제에 의해 절단될 수 있다. 소정의 구현예에서, 프로테아제는 Glu-C 프로테아제이다.

본원에 제공된 XTEN 폴리펩티드의 일부 구현예에서, 바코드 단편은 폴리펩티드의 N-말단의 200개 이내, 150개 이내, 100개 이내, 또는 50개 아미노산 이내의 거리에 위치한다. 일부 구현예에서, 바코드 단편은 단백질의 N-말단으로부터 10 내지 200개, 30 내지 200개, 40 내지 150개, 또는 50 내지 100개 아미노산의 거리에 위치한다. 일부 구현예에서, 바코드 단편은 폴리펩티드의 C-말단의 200개 이내, 150개 이내, 100개 이내, 또는 50개 아미노산 이내의 거리에 위치한다. 일부 구현예에서, 바코드 단편은 단백질의 C-말단으로부터 10 내지 200개, 30 내지 200개, 40 내지 150개, 또는 50 내지 100개 아미노산의 거리에 위치한다. 일부 구현예에서, 바코드 단편은 적어도 4개 아미노산의 길이이다. 일부 구현예에서, 바코드 단편은 4 내지 20개, 5 내지 15개, 6내지 12개, 또는 7 내지 10개 아미노산의 길이이다. 일부 구현예에서, 바코드 단편은 서열번호 8020~8030(BAR001~BAR011)에 의해 식별된다.

일부 구현예에서, 폴리펩티드는 제2 바코드 단편을 추가로 포함하되, 제2 바코드 단편은 XTEN의 일부이고, 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 완전히 분해된 후 폴리펩티드로부터 방출될 수 있는 모든 다른 펩티드 단편과 서열 및 분자량이 상이하다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 제3 바코드 단편을 추가로 포함하되, 제3 바코드 단편은 XTEN의 일부이고, 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 완전히 분해된 후 폴리펩티드로부터 방출될 수 있는 모든 다른 펩티드 단편과 서열 및 분자량이 상이하다.

일부 구현예에서, XTEN은 본원에서 서열번호 8001~8019에 의해 식별된 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 구현예에서, XTEN은 적어도 200개, 적어도 250개, 적어도 300개, 적어도 350개, 적어도 400개, 적어도 450개, 또는 적어도 500개 아미노산의 길이이다.

일부 구현예에서, 폴리펩티드는 XTEN 폴리펩티드에 연결된 생물학적 활성 폴리펩티드(BPXTEN)를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, XTEN 폴리펩티드는 XTEN의 아미노 말단 또는 카복실 말단에서 생물학적 활성 폴리펩티드에 연결된다. 어느 구성에서든, 바코드 단편은, 생물학적 활성 폴리펩티드에 연결된 아미노 말단 또는 카복시 말단으로부터 측정했을 때, XTEN 길이의 5% 내지 50%, 7% 내지 40%, 또는 10% 내지 30%로 연장되는 XTEN 영역 내에 위치한다.

일부 구현예에서, BPXTEN 폴리펩티드는 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 분해될 때 이로부터 방출 가능한 하나 이상의 기준 단편을 추가로 포함하되, 하나 이상의 기준 단편은 생물학적 활성 폴리펩티드의 일부를 각각 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 기준 단편은, 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 분해될 때 이로부터 방출될 수 있는 모든 다른 펩티드 단편과 서열 및 분자량이 상이한 단일 기준 단편이다. 일부 구현예에서, 상기 기준 단편은, 폴리펩티드 혼합물 내에서 이의 존재가 존재 또는 무결성을 나타내는 (즉, 단백질이 분해되지 않았음 또는 단백질 분해에 의해 절단되지 않았음을 나타내는) 펩티드를 포함한다.

일부 구현예에서, BPXTEN 폴리펩티드는 XTEN과 생물학적 활성 폴리펩티드 사이에 위치한 제1 방출 분절(RS1)을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, RS1는 표 4a~4h의 서열 중 어느 하나에 의해 본원에서 식별된 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 표 4a~4h 및 8a~8b의 서열 중 어느 하나 또는 서열의 조합에 의해 본원에서 식별된 생물학적 활성 폴리펩티드.

일부 구현예에서, BPXTEN 폴리펩티드는 유리하게는, 어느 XTEN에도 연결되지 않은 생물학적 활성 폴리펩티드와 비교하여 적어도 2배 더 긴 말단 반감기를 갖는다.

일부 구현예에서, BPXTEN 폴리펩티드는 유리하게는, 어느 XTEN에도 연결되지 않은 생물학적 활성 폴리펩티드와 비교해 덜 면역원성이며, 여기서 면역원성은 인간 또는 동물에게 유사한 투여량을 투여한 후 생물학적 활성 폴리펩티드에 선택적으로 결합하는 IgG 항체의 생산을 측정함으로써 확인될 수 있다.

일부 구현예에서, BPXTEN 폴리펩티드는 생리학적 조건 하에서 약 6보다 큰 겉보기 분자량 인자를 나타낸다.

일부 구현예에서, BPXTEN 폴리펩티드는 제2 XTEN 폴리펩티드를 추가로 포함하되, 제2 XTEN 폴리펩티드는 BPXTEN의 구현예들의 제1 XTEN 성분에 대해 위에서 및 본 개시 전체에 걸쳐 제시된 것과 동일한 특성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 제1 XTEN 폴리펩티드는 생물학적 활성 폴리펩티드의 N-말단에 위치하고, 제2 XTEN 폴리펩티드는 생물학적 활성 폴리펩티드의 C-말단에 위치한다. 일부 구현예에서, 제2 XTEN 폴리펩티드는 BPXTEN의 구현예들을 포함하는 제1 XTEN의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 소정의 구현예에서, 제2 XTEN 폴리펩티드의 아미노산 서열은 제1 XTEN 폴리펩티드의 아미노산 서열보다 더 길다.

일부 구현예에서, BPXTEN 폴리펩티드는 생물학적 활성 폴리펩티드와 제2 XTEN 폴리펩티드 사이에 위치한 제2 방출 분절(RS2)을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 XTEN 폴리펩티드의 RS1 및 제2 XTEN 폴리펩티드의 RS2는 서열이 동일하다. 일부 구현예에서, 제1 XTEN 폴리펩티드의 RS1 및 제2 XTEN 폴리펩티드의 RS2는 각각의 방출 분절 서열 내의 1개, 2개, 또는 3개, 또는 그 이상의 절단 부위에서 다수의 프로테아제에 의해 절단되기 위한 기질이다.

이들 구현예 중 일부에서, BPXTEN 폴리펩티드는 추가 바코드 단편을 포함하는데, 이는 제2 XTEN 폴리펩티드의 일부이고, 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 완전히 분해될 때 폴리펩티드로부터 방출될 수 있는 모든 다른 펩티드 단편과 서열 및 분자량이 상이하다. 이들 구현예 중 일부에서, 추가 바코드 단편은 폴리펩티드의 C-말단 아미노산을 포함하지 않는다. 이들 구현예 중 일부에서, 추가 바코드 단편은 이의 C-말단에서 글루탐산 잔기를 포함한다. 이들 구현예 중 일부에서, 제2 XTEN 폴리펩티드의 추가 바코드 단편은 BPXTEN 폴리펩티드의 제2 XTEN 성분의 C-말단의 200개, 150개, 100개, 또는 50개 아미노산 이내에 위치한다. 이들 구현예 중 일부에서, 제2 XTEN 폴리펩티드의 추가 바코드 단편은, BPXTEN 폴리펩티드의 제2 XTEN 성분의 C-말단으로부터 10 내지 200개, 30 내지 200개, 40 내지 150개, 또는 50 내지 100개 아미노산 길이만큼 이격된 위치에 위치한다. 이들 구현예 중 일부에서, 추가 바코드 단편은 4 내지 20개, 5 내지 15개, 6 내지 12개, 또는 7 내지 10개 아미노산의 길이이다. 이들 구현예 중 일부에서, 추가 바코드 단편은 서열번호 8020~8030(BAR001~BAR011)에 의해 식별된다.

일부 구현예에서, 제2 XTEN 폴리펩티드는 추가 바코드 단편 및 적어도 하나의 추가의 바코드 단편을 포함하는 바코드 단편 세트를 추가로 포함하되, 바코드 단편 세트의 각각의 바코드 단편은 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 완전한 분해될 때 BPXTEN 폴리펩티드로부터 방출될 수 있는 모든 다른 펩티드 단편과 서열 및 분자량이 상이하다. 일부 구현예에서, 제2 XTEN 폴리펩티드는 서열번호 8001~8019에 의해 식별된다. 일부 구현예에서, 추가 바코드 단편은 폴리펩티드 내의 다른 글루탐산 잔기에 바로 인접하는 글루탐산 잔기를 포함하지 않는다.

일부 구현예에서, 제2 XTEN 폴리펩티드의 아미노산 잔기의 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%는 글리신(G), 알라닌(A), 세린(S), 트레오닌(T), 글루타메이트(E), 및 프롤린(P)의 조합이고, 여기서 XTEN 폴리펩티드는 이들 아미노산(G, A, S, T, E, 또는 P) 중 적어도 4개를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 XTEN 폴리펩티드 내의 아미노산의 총 수 및 제2 XTEN 폴리펩티드 내의 아미노산의 총 수의 합은 적어도 300, 적어도 350, 적어도 400, 적어도 500, 적어도 600, 적어도 700, 또는 적어도 800개 아미노산이다. 일부 구현예에서, 제2 XTEN 폴리펩티드는 복수의 비중첩 서열 모티프를 포함하되, 상기 서열 모티프의 각각은 제2 XTEN 폴리펩티드 서열에서 적어도 2회 반복되고, 그 길이는 9 내지 14개 아미노산이다.

일부 구현예에서, 제2 XTEN 폴리펩티드의 경우, 복수의 비중첩 서열 모티프의 서열 모티프는 본원에서 서열번호 182~203 및 1715~1722에 의해 식별된다. 일부 구현예에서, 복수의 비중첩 서열 모티프 세트의 서열 모티프는 본원에서 서열번호 186~189에 의해 식별된다. 일부 구현예에서, 제2 XTEN 폴리펩티드의 경우, 복수의 비중첩 서열 모티프는 다음 모티프 중 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 4개를 포함한다: 서열번호 186~189. 일부 구현예에서, 제2 XTEN 폴리펩티드는 150 내지 3000개 아미노산의 길이이다. 일부 구현예에서, 제2 XTEN 폴리펩티드는 150 내지 1000개 아미노산의 길이이다. 일부 구현예에서, 제2 XTEN 폴리펩티드는 본원에서 서열번호 8001~8019에 의해 식별된 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 구현예에서, 제2 XTEN 폴리펩티드는 적어도 200개, 적어도 250개, 적어도 300개, 적어도 350개, 적어도 400개, 적어도 450개, 또는 적어도 500개 아미노산의 길이이다.

특정 구현예에서, 본원에서 제공된 BPXTEN 폴리펩티드는 제1 XTEN 폴리펩티드를 포함하되, 제1 XTEN 폴리펩티드는 폴리펩티드의 C-말단의 근위에 있지만 이를 포함하지는 않는 제1 RS 서열을 포함하고, 탠덤으로 공유 연결된 제1 및 제2 생물학적 활성 폴리펩티드에 공유 연결되며; 여기서 제2 XTEN 폴리펩티드는 탠덤 연결된 생물학적 활성 폴리펩티드의 C-말단에 공유 연결되고; 제2 XTEN 폴리펩티드는 제2 XTEN 폴리펩티드의 N-말단의 근위에 있지만 이를 포함하지 않는 제2 RS 서열을 포함하고; 제1 및 제2 RS 서열은 동일하거나 상이할 수 있다. 특정 구현예에서, 제2 XTEN 폴리펩티드는 제1 XTEN 폴리펩티드의 아미노산 서열보다 더 긴 아미노산 서열을 포함한다. 소정의 구현예에서, 제1 또는 제2 생물학적 활성 단백질 또는 둘 모두는 특이적 결합 단백질을 포함하며, 소정의 구현예에서, 특이적 결합 단백질은 원하는 생물학적 부위에서 발현된 항원 또는 작용제에 특이적으로 결합한다. 특정 구현예에서, 원하는 생물학적 부위는 종양이고, 항원은 종양 특이적 항원이다. 특정 구현예에서, 제1 및 제2 생물학적 활성 폴리펩티드는 상이하며, 이는 상이한 특이적 결합 친화도를 갖는 것을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

본원에 개시된 임의의 XTEN 또는 BPXTEN 폴리펩티드와 같은 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 역 보체를 포함하는 핵산이 추가로 본원에 개시된다.

또한, 본원에 개시된 것과 같은 임의의 폴리뉴클레오티드 서열, 및 폴리뉴클레오티드 서열에 작동 가능하게 연결되어 상기 폴리뉴클레오티드의 발현 또는 다른 생물학적 활성을 조절하는 조절 서열을 포함하는 발현 벡터가 본원에 개시된다.

본원에 개시된 것과 같은 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포가 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 숙주 세포는 원핵 세포이다. 이들 구현예 중 일부에서, 숙주 세포는 대장균(E. coli)이다. 일부 대안적인 구현예에서, 숙주 세포는 포유류 세포이다.

추가로, 본원에 개시된 것과 같은 폴리펩티드 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 동물 및 특히 인간에게 투여되도록 제형화되며, 여기서 상기 투여는 임의의 치료적 유효 투여 경로에 의한 것일 수 있다. 본원에 개시된 것과 같은 약학적 조성물은 당업계에 공지된 임의의 제형으로 제조되어 사용될 수 있고, 특히 인간 또는 동물에 대한 투여 경로, 부위, 및 의도된 효과에 맞춰질 수 있다.

인간 또는 동물에서 질환, 장애, 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 본원에 개시된 것과 같은 폴리펩티드, 특히 BPXTEN 폴리펩티드의 용도가 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 질환, 장애, 또는 병태는 암일 수 있다.

상기 본원에서 및 본 개시 전반에 걸쳐 개시된 것과 같이 인간 또는 인간 동물 또는 동물에서 질환을 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 약학적 조성물의 하나 이상의 치료적 유효 투여량을 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 치료적 유효 투여량으로서 인간 또는 동물에게 투여되며, 상기 치료적 유효 투여량은 임상적으로 적절한 일정으로 및 임상적으로 적절한 투여량으로 매일, 매주, 매월, 또는 매년 투여된다.

다양한 길이의 복수의 폴리펩티드, 특히 본원에 개시된 XTEN 및 BPXTEN 폴리펩티드를 포함하는 혼합물이 본원에 개시되며, 상기 혼합물은:

제1 폴리펩티드 세트로서, 제1 폴리펩티드 세트의 각 폴리펩티드는 바코드 단편을 포함하되, 바코드 단편은 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 분해될 때 이로부터 방출될 수 있고, 제1 폴리펩티드 세트로부터 방출될 수 있는 모든 다른 단편의 서열 및 분자량과 상이한 서열 및 분자량을 갖는, 제1 폴리펩티드 세트; 및

제1 폴리펩티드 세트의 바코드 단편이 결여된 제2 폴리펩티드 세트를 포함하되,

제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트는, 제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트에 공통이고 프로테아제에 의한 분해에 의해 생산되는 기준 단편을 각각 포함하고;

기준 단편을 포함하는 폴리펩티드들에 대한 제1 폴리펩티드 세트의 비는 0.7보다 크다.

일부 구현예에서, 기준 단편을 포함하는 폴리펩티드들에 대한 제1 폴리펩티드 세트의 비는 0.8, 0.9, 0.95, 또는 0.98보다 크다. 일부 구현예에서, 기준 단편은 제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트의 각각의 폴리펩티드에서 1회 이하로 발생한다. 일부 구현예에서, 프로테아제는 글루탐산 잔기의 C-말단 측에서 절단하는 프로테아제이다. 일부 구현예에서, 제1 폴리펩티드 세트를 포함하는 폴리펩티드로부터의 바코드 방출은 펩신, 엘라스타아제, 써모리신, 또는 Glu-C 프로테아제에 의해 촉진된다. 일부 구현예에서, 바코드 방출은 Glu-C 프로테아제에 의해 촉진된다. 일부 구현예에서, 프로테아제는 트립신이 아니다. 일부 구현예에서, 다양한 길이의 폴리펩티드는 본원에 제시된 것과 같은 적어도 하나의 XTEN 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드를 포함한다.

일부 구현예에서, 제1 폴리펩티드 세트는 전장 폴리펩티드를 포함하되, 바코드 단편은 전장 폴리펩티드의 일부이다. 일부 구현예에서, 전장 폴리펩티드는 본원에 개시된 임의의 폴리펩티드, 특히 XTEN 및 BPXTEN 폴리펩티드이다. 일부 구현예에서, 바코드 단편은 전장 폴리펩티드의 N-말단 아미노산 또는 C-말단 아미노산을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 다양한 길이의 폴리펩티드의 혼합물은 전장 폴리펩티드의 N-말단 절단, C-말단 절단, 또는 N-말단과 C-말단 모두의 절단으로 인해 서로 상이하다.

다양한 길이의 폴리펩티드, 특히 본원에 개시된 것과 같은 XTEN 및 BPXTEN 폴리펩티드를 포함하는 혼합물에서 혼합물 중 제2 폴리펩티드 세트에 대한 혼합물 중 제1 폴리펩티드 세트의 상대량을 평가하는 방법이 본원에 개시되며, 여기서 제1 폴리펩티드 세트의 각 폴리펩티드는 폴리펩티드에서 단 한 번만 발생하는 바코드 단편을 공유하고, 제2 폴리펩티드 세트의 각 폴리펩티드에는 제1 폴리펩티드 세트에 의해 공유되는 바코드 단편이 결여되어 있고, 제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트 모두의 개별 폴리펩티드는 각각 기준 단편을 포함하고, 상기 방법은:

혼합물을 프로테아제와 접촉시켜 제1 폴리펩티드 세트와 제2 폴리펩티드 세트의 절단에 의해 생성되는 복수의 단백질 분해 단편을 생성하되, 복수의 단백질 분해 단편은 복수의 기준 단편 및 복수의 바코드 단편을 포함하는, 단계; 및

기준 단편의 양에 대한 바코드 단편의 양의 비를 결정하여, 제2 폴리펩티드 세트에 대한 제1 폴리펩티드 세트의 상대량을 평가하는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 기준 단편은 제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트의 각각의 폴리펩티드에서 1회 이하로 발생한다.

일부 구현예에서, 프로테아제는 프롤린 잔기가 뒤에 위치하지 않는 글루탐산 잔기의 C-말단 측에서 다양한 길이의 폴리펩티드를 절단한다. 일부 구현예에서, 프로테아제는 Glu-C 프로테아제이다. 일부 구현예에서, 프로테아제는 트립신이 아니다. 일부 구현예에서, 기준 단편의 양에 대한 바코드 단편의 양의 비를 결정하는 단계는, 폴리펩티드의 혼합물이 프로테아제와 접촉한 후 혼합물로부터 바코드 단편 및 기준 단편을 정량화하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 바코드 단편 및 기준 단편은 이들 각각의 질량에 기초하여 식별된다. 일부 구현예에서, 바코드 단편 및 기준 단편은 질량 분광분석에 의해 식별된다. 일부 구현예에서, 바코드 단편 및 기준 단편은 액체 크로마토그래피-질량 분광분석(LC-MS)에 의해 식별된다. 일부 구현예에서, 기준 단편에 대한 바코드 단편의 비를 결정하는 단계는 동중원소 표지화(isobaric labeling) 또는 안정한 동위원소 표지화(isotope labeling) 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 기준 단편에 대한 바코드 단편의 비를 결정하는 단계는, 동위원소-표지된 기준 단편 및 동위원소 표지된 바코드 단편 중 하나 또는 둘 다로 혼합물을 스파이크하는 단계를 포함한다.

이들 구현예 중 일부에서, 다양한 길이의 폴리펩티드는 전장 폴리펩티드 및 이의 절단된 단편을 포함한다. 이들 구현예 중 일부에서, 다양한 길이의 폴리펩티드의 혼합물은 전장 폴리펩티드의 N-말단 절단, C-말단 절단, 또는 N-말단과 C-말단 모두의 절단으로 인해 서로 상이하다. 이들 구현예 중 일부에서, 기준 단편에 대한 바코드 단편의 양의 비는 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 0.95, 0.98, 또는 0.99보다 크다.

다양한 길이의 복수의 폴리펩티드를 포함하는 혼합물이 본원에 개시되며, 상기 혼합물은 제1 폴리펩티드 세트를 포함하되, 제1 폴리펩티드 세트의 각 폴리펩티드는 바코드 단편을 포함하고, 바코드 단편은 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 분해될 때 이로부터 방출될 수 있고, 제1 폴리펩티드 세트로부터 방출될 수 있는 모든 다른 단편의 서열 및 분자량과 상이한 서열 및 분자량을 갖는다. 상기 구현예는 또한 제1 폴리펩티드 세트의 바코드 단편이 결여된 제2 폴리펩티드 세트를 포함하며, 여기서 제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트 모두는, 제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트에 공통적이고 프로테아제에 의한 분해에 의해 방출될 수 있는 기준 단편을 각각 포함한다. 상기 구현예에서, 프로테아제 분해 후 폴리펩티드 혼합물에서 정량화된 기준 단편의 수는 혼합물 내 제1 및 제2 폴리펩티드 세트의 수의 합과 같고, 프로테아제 분해 후 폴리펩티드 혼합물에서 정량화된 바코드 단편의 수는 혼합물 내 제1 폴리펩티드 세트의 수와 동일하다. 상기 구현예에서, 제1 폴리펩티드 세트는 하나의 기준 단편을 포함하고, 기준 단편을 포함하는 혼합물 내 폴리펩티드들에 대한 제1 폴리펩티드 세트의 비는 0.7보다 크다.

일부 구현예에서, 혼합물에 있어서, 기준 단편을 포함하는 폴리펩티드들에 대한 제1 폴리펩티드 세트의 비는 0.8, 0.9, 또는 0.95보다 크다.

특정 구현예에서, 기준 단편은 제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트의 각각의 폴리펩티드에서 1회 이하로 발생한다. 대안적인 구현예에서, 기준 단편은 제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트의 각각의 폴리펩티드에서 2회 발생한다.

일부 구현예에서, 제1 폴리펩티드 세트는 전장 폴리펩티드를 포함하되, 바코드 단편은 전장 폴리펩티드의 일부이다.

일부 구현예에서, 전장 폴리펩티드는 본원에 개시된 폴리펩티드를 포함한다.

특정 구현예에서, 혼합물 바코드 단편은 전장 폴리펩티드의 N-말단 아미노산 및 C-말단 아미노산을 포함하지 않는다.

일부 구현예에서, 혼합물은 전장 폴리펩티드의 N-말단 절단, C-말단 절단, 또는 N-말단과 C-말단 모두의 절단으로 인해 서로 상이한, 다양한 길이의 폴리펩티드를 함유한다.

일부 구현예에서, 기준 단편은 제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트의 각각의 폴리펩티드에서 1회 이하로 발생한다. 대안적인 구현예에서, 제1 폴리펩티드 세트 내 기준 단편의 수가 제2 폴리펩티드 세트 내 기준 단편의 수와 상이할 수 있지만, 각 세트의 각 폴리펩티드 내 이들의 수는 동일해야 한다.

하나의 특정 구현예에서, 혼합물의 폴리펩티드 내 기준 단편 각각은 모든 다른 단편의 서열 및 분자량과 상이한 서열 및 분자량을 갖는다.

다양한 길이의 복수의 폴리펩티드를 포함하는 혼합물이 본원에 개시되며, 상기 혼합물은 제1 폴리펩티드 세트를 포함하되, 제1 폴리펩티드 세트의 각 폴리펩티드는

바코드 단편을 포함하고, 바코드 단편은 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 분해될 때 이로부터 방출될 수 있고, 제1 폴리펩티드 세트로부터 방출될 수 있는 모든 다른 단편의 서열 및 분자량과 상이한 서열 및 분자량을 갖는다. 혼합물은 제1 폴리펩티드 세트의 바코드 단편이 결여된 제2 폴리펩티드 세트를 추가로 포함하며, 여기서 제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트 모두는, 제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트에 공통적이고 프로테아제에 의한 분해에 의해 방출될 수 있는 기준 단편을 각각 포함한다. 혼합물 내 폴리펩티드들에 대한 제1 폴리펩티드 세트의 비는 다음 식을 가지며:

[바코드 함유 폴리펩티드]/[(기준 펩티드 함유 폴리펩티드) x N]

식 중 N은 혼합물 내 각각의 폴리펩티드로부터 방출되는 기준 펩티드의 발생 회수이고; 제1 폴리펩티드 세트가 하나의 기준 단편을 포함할 때,

기준 단편을 포함하는 혼합물 내 폴리펩티드들에 대한 제1 폴리펩티드 세트의 비는 0.7보다 크다.

특정 구현예에서, 기준 단편을 포함하는 폴리펩티드들에 대한 제1 폴리펩티드 세트의 비는 0.8, 0.9, 또는 0.95보다 크다.

일부 구현예에서, 기준 단편은 제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트의 각각의 폴리펩티드에서 2회 발생한다.

특정 구현예에서, 제1 폴리펩티드 세트는 전장 폴리펩티드를 포함하되, 바코드 단편은 전장 폴리펩티드의 일부이다.

일부 구현예에서, 전장 폴리펩티드는 본원에 개시된 폴리펩티드를 포함한다. 특정 구현예에서, 바코드 단편은 전장 폴리펩티드의 N-말단 아미노산 및 C-말단 아미노산을 포함하지 않는다.

일부 구현예에서, 다양한 길이의 폴리펩티드의 혼합물은 전장 폴리펩티드의 N-말단 절단, C-말단 절단, 또는 N-말단과 C-말단 모두의 절단으로 인해 서로 상이하다.

일부 구현예에서, 기준 단편은 제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트의 각각의 폴리펩티드에서 1회 이하로 발생한다. 추가의 구현예에서, 제1 폴리펩티드 세트 내 기준 단편의 수가 제2 폴리펩티드 세트 내 기준 단편의 수와 상이할 수 있지만, 각 세트의 각 폴리펩티드 내 이들의 수는 동일해야 한다. 일부 구현예에서, 혼합물의 폴리펩티드 내 기준 단편 각각은 모든 다른 단편의 서열 및 분자량과 상이한 서열 및 분자량을 갖는다.

본원에 개시된 혼합물에서 제1 폴리펩티드 세트를 포함하는 폴리펩티드의 서열 무결성을 검출하는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 제1 폴리펩티드 세트로부터 바코드 단편 및 기준 단편을 방출하고 제2 폴리펩티드 세트로부터 기준 단편을 방출하는 프로테아제로 폴리펩티드의 혼합물을 분해하는 단계, 및 제1 및 제2 폴리펩티드 세트로부터의 기준 단편에 대한 제1 폴리펩티드 세트로부터의 바코드 단편의 비를 결정하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 제1 폴리펩티드 세트의 폴리펩티드의 서열 무결성은, 제1 및 제2 폴리펩티드 세트를 포함하는 폴리펩티드 내 바코드 단편과 기준 단편의 수에 기초하여, 예상 단편의 비에 대한 단편의 비를 비교함으로써 검출된다.

본원에서 고려되는 방법은, 예를 들어 LC/MS를 사용하여 바코드 및/또는 기준 단편을 함유하는 폴리펩티드의 정성적 및 정량적 분석에 쉽게 적용할 수 있다. 하나의 특정 구현예에서, LC/MS는 정량적이고, 동위원소로 구별 가능한 양의 바코드 단편, 기준 단편, 또는 둘 다를 검출한다. 이러한 예시적인 방법에서, 폴리펩티드의 혼합물에 알려진 양의 “표준 물질”이 스파이크되어 이러한 분석을 용이하게 한다. 예를 들어, 이러한 표준 물질은 분석할 다양한 길이의 복수의 폴리펩티드의 상기 혼합물의 동위원소 표지된 버전을 포함하는 물질이다. 이러한 동위원소 표지된 표준은 상기 프로테아제에 의한 분해 이전에 완전한 서열로서 혼합물에 첨가될 수 있다. 대안적으로, 길이가 다양한 폴리펩티드의 혼합물의 시험 샘플과 동위원소 표지된 표준 물질은 프로테아제에 의해 별도의 반응에서 분해되고, 프로테아제로 분해된 동위원소 표지된 표준 물질은 LC/MS에 의한 분석 전에 시험 샘플에 첨가된다. 본 발명의 방법은, 검출된 바코드 단편, 기준 단편, 또는 둘 다의 동위원소적으로 구별 가능한 양의 정량화와 비교함으로써 시험 샘플로부터 바코드 단편, 기준 단편, 또는 둘 다의 양을 정량화하는 단계를 추가로 포함한다.

당업자는 본 개시를 검토한 후 이들 구현예를 변화시키고 변형할 수 있을 것이다. 전술한 특징 및 양태는 본원에 기술된 하나 이상의 다른 특징과 함께 임의의 조합 및 하위 조합(다수의 종속 조합 및 하위 조합을 포함함)으로 구현될 수 있다. 위에 기술되거나 예시된 다양한 특징(이들의 임의의 구성요소를 포함함)은 다른 구현예에서 조합되거나 통합될 수 있다. 또한, 소정의 특징은 생략되거나 구현되지 않을 수 있다.

참조에 의한 통합

본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 참조에 의해 구체적으로 및 개별적으로 통합되도록 표시된 것과 동일한 정도로 참조에 의해 본원에 통합된다.

본 개시의 다양한 특징은 첨부된 청구범위에서 구체적으로 제시된다. 본 개시의 특징 및 장점에 대한 더 나은 이해는 본 발명의 원리가 활용되는 예시적인 구현예를 제시하는 다음의 본 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 및 그 첨부 도면을 참조하여 얻을 수 있으며, 첨부 도면에서:
도 1은 다양한 길이의 XTEN 폴리펩티드를 갖는, XTEN화된 프로테아제로 활성화된 T 세포 관여인자(“XPAT”) 폴리펩티드의 혼합물을 도시한다. 전장 XPAT(상단)는 288개 아미노산 길이의 XTEN 폴리펩티드를 N-말단에서 포함하고 864개 아미노산 길이의 XTEN 폴리펩티드를 C-말단에서 포함한다. XPAT에서, 예를 들어 발효, 정제, 또는 생성물 제조의 다른 단계 동안 다양한 절단이 N-말단 및 C-말단 XTEN 폴리펩티드 중 하나 또는 둘 모두에서 발생할 수 있다. 제한된 절단(프로테아제로 활성화된 T 세포 관여인자에 연결되어 있고 이로부터 원위에 있는 XTEN 폴리펩티드의 일부 근처에서의 절단)을 갖는 생성물은 전장 작제물과 유사한 방식으로 기능할 수 있지만, 심각한 절단(프로테아제로 활성화된 T 세포 관여 인자에 연결되어 있고 이로부터 근위에 있는 XTEN 폴리펩티드의 일부에 더 가까운 절단)을 갖는 생성물은 이의 전장 상대방과 상당히 상이한 약리학적 특성을 가질 수 있다. 절단의 존재는 XPAT 생성물에서 약리학적으로 효능이 있고 없는 변이체를 정량화하는 데 어려움을 야기한다. 전장 XPAT를 사용하여 도 1에 도시된 바와 같이, 각각의 XTEN 폴리펩티드는 근위 단부 및 원위 단부를 가지되, 원위 단부에 비해 근위 단부가 생물학적 활성 폴리펩티드(예를 들어, T 세포 관여 인자, 사이토카인, 단클론 항체(mAb), 항체 단편, 또는 XTEN화된 다른 단백질)에 더 가깝게 위치한다. 연결 배향에 따라, XTEN 폴리펩티드의 근위 또는 원위 단부는 XTEN 폴리펩티드의 N-말단 또는 C-말단에 상응할 수 있다.
도 2는 다양한 길이의 바코드 XTEN 폴리펩티드를 갖는 XPAT 폴리펩티드의 혼합물을 도시한다. 전장 XPAT(상단)에서, 288개 아미노산 길이의 N-말단 XTEN 폴리펩티드는 (원위 단부에서 근위 단부 방향으로) 3개의 절단 가능하게 융합된 바코드 서열 “NA”, “NB”, 및 “NC”를 함유하고, 864개 아미노산 길이의 C-말단 XTEN 폴리펩티드는 (근위 단부에서 원위 단부 방향으로) 3개의 절단 가능하게 융합된 바코드 서열 “CC”, “CB”, 및 “CA”를 함유한다. 각각의 바코드는 상응하는 XTEN 폴리펩티드의 약리학적으로 관련된 길이를 나타내도록 위치한다. 예를 들어, 바코드 “NA”가 결여되어 있지만 보다 근위의 바코드 “NB” 및 “NC”를 갖는 XPAT의 N-말단 부 절단 생성물(minor truncation products)은 전장 작제물과 실질적으로 동일한 약리학적 특성을 나타낼 수 있다. 대조적으로, 예를 들어 N-말단 상에서 3개의 바코드 모두가 결여된 XPAT의 주요 N-말단 절단 생성물은 전장 작제물과 약리학적 활성이 구별 가능하게 상이할 수 있다. 단백질 분해로 절단 가능한 고유 서열은 XPAT의 생물학적 활성 폴리펩티드(여기서는, T 세포 관여 인자의 활성 부분을 포함하는 탠덤 scFv)로부터 식별된다. 단백질 분해로 절단 가능한 고유 서열은 XPAT의 모든 길이 변이체(전장 XPAT, 이의 부 절단(minor truncation), 및 주요 절단을 포함함)에서 존재하기 때문에, 이는 생물학적 활성 단백질의 총량과 관련하여 다양한 절단 생성물의 양을 정량화하기 위한 기준으로서 사용될 수 있다.
도 3은 바코드 생성 서열을 범용(또는 보통의) XTEN 폴리펩티드에 삽입함으로써 바코드화된 XTEN 폴리펩티드를 생성하기 위한 잠재적 설계를 도시한다. 예시적인 범용 (또는 보통의) XTEN 폴리펩티드(상단)는 서열 “BCDABDCDABDCBDCDABDCB”에서 비중첩 12량체 모티프를 포함하며, 여기서 서열 모티프 “A”, “B”, “C”, 및 “D”는 각각 3, 6, 5, 및 7회 발생한다. 예시적인 범용 XTEN 폴리펩티드(상단 패널)의 Glu-C 프로테아제 분해는 양 말단(“NT” 및 “CT”)을 제외하고는 고유한 펩티드를 생성하지 않는다. 바코드 생성 서열인 “X”(예를 들어, 고유한 12량체)를 XTEN 폴리펩티드 내로 삽입하면, XTEN 폴리펩티드의 다른 어느 곳에서도 발생하지 않는 고유한 단백질 분해로 절단 가능한 서열(또는 바코드 서열)이 생성된다. 바코드 생성 서열인 “X”는 생성된 바코드가 XTEN 폴리펩티드의 약리학적으로 관련된 길이를 표시하는 곳에 위치할 수 있다. 예를 들어, 바코드가 결여된 XTEN 폴리펩티드는 바코드를 가진 상응하는 XTEN 폴리펩티드와 기능적으로 상이할 수 있다. 당업자는 바코드 생성 서열(“X”)이 바코드 서열 그 자체일 수 있음을 이해할 것이다. 대안적으로, 바코드 생성 서열(“X”)은 생성된 바코드 서열과 상이할 수 있다. 예를 들어, 바코드 서열은 앞 또는 뒤에 위치한 12량체 모티프와 중첩됨으로써 그 일부를 함유할 수 있다.
도 4a~4b는 N-말단 XTEN 폴리펩티드에 대한 절단 수준의 정량화를 도시한다. 도 4a는 범용 XTEN 폴리펩티드(상단 패널) 내의 서열 모티프(예: N-말단에서 3번 째 서열 모티프, “D”)를 바코드 생성 모티프 “X”로 서열 모티프를 대체함으로써 바코드화된 XTEN 폴리펩티드(하단 패널)를 작제할 수 있음을 나타내며; 본 실시예에서, 바코드 생성 모티프(“X”)는 그 자체가 단백질 분해로 절단 가능한 고유한 바코드 서열이다. 도 4a의 하단 패널에 도시된 바와 같이, 바코드는 XTEN 폴리펩티드의 모든 심각한 절단 형태에 바코드가 결여되고, XTEN 폴리펩티드의 모든 제한된 절단 형태가 바코드를 함유하는 곳에 위치한다. 도 4b는 2개의 상이한 XPAT 혼합물에서 다양한 절단 산물의 상대 풍부도를 도시한다. 혼합물 중 하나에서, 바코드는 생물학적 활성 단백질을 함유하는 작제물의 99%에 존재한다. 혼합물 중 다른 하나에서, 작제물의 13%에는 바코드가 결여되어 있다. 도 4a~4b는 실질적으로 유사한 평균 분자량을 갖지만 구별 가능하게 상이한 약리학적 활성을 갖는 2개의 폴리펩티드 혼합물을 구별하기 위한, 바코드화된 XTEN 폴리펩티드의 용도를 도시한다.
도 5a는 XPAT 단백질의 분석 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 및 전장 단백질 및 이의 절단된 유도체의 검출을 도시한다. 합성 단백질 + 절단 분획은 온전한 합성 단백질만큼 큰 단편을 포함한다.
도 5b는 질량 분광분석에 의해 검출했을 때, XPAT 제제 중 바코드 펩티드의 풍부도를 도시한다. 각각은 상응하는 중쇄 동위원소 표지된 합성 펩티드의 400nM 스파이크에 대해 정규화한 N-바코드 SGPGSTPAE(서열번호 8029) 및 C-바코드 GSAPGTE(서열번호 8023)의 XIC 면적을 측정한 것이다.
특허 또는 출원 파일은 컬러로 실행된 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러 도면이 포함된 본 특허 또는 특허 출원 공개의 사본은 요청 시 및 필요한 수수료 지불 시 특허청에서 제공하게 된다.

용어

본원에서 사용되는 바와 같이, 다음의 용어들은 달리 명시되지 않는 한, 이들 용어에 대하여 부여된 의미를 갖는다.

본 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 “a”, “an” 및 “the”는 문맥상 달리 명시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 예를 들어, 용어 “세포”는 복수의 세포를 포함하며, 이의 혼합물을 포함한다.

용어 “폴리펩티드”, “펩티드”, 및 “단백질”은 임의의 길이의 아미노산의 중합체를 지칭하도록 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 중합체는 선형이거나 분지형일 수 있고, 변형된 아미노산을 포함할 수 있고, 비아미노산에 의해 중단될 수 있다. 상기 용어는, 예를 들어, 이황화 결합 형성, 당질화, 지질화, 아세틸화, 인산화, 또는 표지 성분과의 접합과 같은 임의의 다른 조작에 의해 변형된 아미노산 중합체도 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “아미노산”은 천연 및/또는 비천연 또는 합성 아미노산 중 어느 하나를 지칭하며, 이에는 글리신과 D 또는 L 광학 이성질체, 및 아미노산 유사체, 및 펩티도미메틱(peptidomimetics)이 포함되지만 이들로 한정되지는 않는다. 표준 1자 코드 또는 3자 코드를 사용해 아미노산을 지정한다.

“숙주 세포”는 인간 또는 동물 벡터의 수용자가 될 수 있거나 수용자인 적이 있는 개별 세포 또는 세포 배양물을 포함한다. 숙주 세포는 단일 숙주 세포의 자손을 포함한다. 자손은 자연 발생 변이 또는 유전적으로 조작된 변이로 인해, 반드시 원래 부모 세포와 (형태에 있어서 또는 총 DNA 보체의 게놈에 있어서) 본질적으로 완전히 동일하지는 않다.

“키메라” 단백질은 자연 발생 위치와 상이한 서열 내 위치에서 영역들을 포함하는 적어도 하나의 폴리펩티드를 함유한다. 상기 영역들은 정상적으로 별도의 단백질에 존재하다가 융합 폴리펩티드로 합쳐지거나; 이들은 정상적으로 동일한 단백질에 존재할 수 있지만 융합 폴리펩티드에서 새로운 배열로 배치된다. 상기 단백질은 “접합된”, “결합된”, “융합된” 또는 “융합” 단백질로서 기술될 수 있고; 이들 용어는 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 화학적 접합 또는 재조합 수단을 포함하는 임의의 수단에 의해 2개 이상의 폴리펩티드 서열이 함께 결합하는 것을 지칭한다. 키메라 단백질은, 예를 들어, 화학적 합성에 의해, 또는 펩티드 영역이 원하는 관계로 암호화되는 폴리뉴클레오티드를 생성하고 번역함으로써 생성될 수 있다.

용어 “폴리뉴클레오티드”, “핵산”, “뉴클레오티드”, 및 “올리고뉴클레오티드”는 상호 교환적으로 사용되고, 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드, 또는 이의 유사체와 같은 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합체 형태를 지칭한다. 폴리뉴클레오티드는 임의의 3차원 구조를 가질 수 있고, 알려져 있거나 발견되거나 개발될 임의의 기능을 수행할 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드, 예컨대 메틸화 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 유사체를 포함할 수 있다. 뉴클레오티드 구조에 대한 변형이 존재하는 경우, 이는 중합체의 조립 전 또는 후에 부여될 수 있다. 뉴클레오티드 서열은 비-뉴클레오티드 성분에 의해 중단될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 중합화 후에, 예컨대 표지 성분과의 접합에 의해 추가로 변형될 수 있다.

용어 “폴리뉴클레오타이드의 상보체”은 기준 서열과 비교했을 때 상보적 염기 서열 및 역방향 배향을 갖는 폴리뉴클레오티드 분자를 지칭하며, 여기서 상기 분자는 완전한 충실도를 갖는 기준 서열과 혼성화될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, “상동성(homology)”을 갖거나 “상동체(homologous)”인 폴리뉴클레오티드는 본원에서 정의된 바와 같은 엄격한 조건 하에서 혼성화되고, 이들 서열에 대해 적어도 70%, 바람직하게는 적어도 80%, 더 바람직하게는 적어도 90%, 더 바람직하게는 95%, 더 바람직하게는 97%, 더 바람직하게는 98%, 및 더욱 더 바람직하게는 99%의 서열 동일성을 갖는 것들이다.

폴리뉴클레오티드 서열에 적용되었을 때의 용어 “동일성 백분율” 및 “동일성(%)”은 표준화된 알고리즘을 사용하여 정렬된 적어도 2개의 폴리뉴클레오티드 서열 간의 잔기 일치의 백분율을 지칭한다. 이러한 알고리즘은, 2개의 서열 간의 정렬을 최적화함으로써 2개의 서열의 보다 의미 있는 비교를 달성하기 위해, 표준화되고 재현 가능한 방식으로, 비교 중인 서열들에 갭을 삽입할 수 있다. 동일성 백분율은 정의된 (예를 들어 특정 서열번호에 의해 정의된) 전체 폴리뉴클레오티드 서열의 길이에 걸쳐 측정되거나, 더 짧은 길이에 걸쳐, 예를 들어, 정의된 더 큰 폴리뉴클레오티드 서열로부터 취한 단편의 길이에 걸쳐, 예를 들어, 적어도 45개, 적어도 60개, 적어도 90개, 적어도 120개, 적어도 150개, 적어도 210개, 또는 적어도 450개의 연속 잔기의 단편에 걸쳐 측정될 수 있다. 이러한 길이는 단지 예시적인 것이며, 본원에서, 표에서, 도면 또는 서열 목록에서 표시된 서열에 의해 뒷받침되는 임의의 단편 길이가 백분율 동일성이 측정될 수 있는 길이를 기술하는 데 사용될 수 있음을 이해할 것이다.

본원에서 식별된 폴리펩티드 서열과 관련하여, “아미노산 서열 동일성 백분율(%)”은, 서열을 정렬하고 필요에 따라 갭을 도입하여 서열 동일성의 최대 백분율을 달성한 후, 임의의 보존적 치환을 서열 동일성의 일부로서 간주하지 않았을 때, 제2 기준 폴리펩티드 서열 또는 이의 일부의 아미노산 잔기와 동일한 쿼리 서열 내 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 아미노산 서열 동일성 백분율을 결정하기 위한 목적의 정렬은 당업계의 기술 범위 내에 있는 다양한 방식으로, 예를 들어, BLAST, BLAST-2, ALIGN, 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여, 정렬을 측정하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 동일성 백분율은 정의된 (예를 들어 특정 서열번호에 의해 정의된) 전체 폴리펩티드 서열의 길이에 걸쳐 측정되거나, 더 짧은 길이에 걸쳐, 예를 들어, 정의된 더 큰 폴리펩티드 서열로부터 취한 단편의 길이에 걸쳐, 예를 들어, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 30개, 적어도 40개, 적어도 50개, 적어도 60개, 적어도 70개, 또는 적어도 150개의 연속 잔기의 단편에 걸쳐 측정될 수 있다. 이러한 길이는 단지 예시적인 것이며, 본원에서, 표에서, 도면 또는 서열 목록에서 표시된 서열에 의해 뒷받침되는 임의의 단편 길이가 백분율 동일성이 측정될 수 있는 길이를 기술하는 데 사용될 수 있음을 이해할 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, XTEN 폴리펩티드 아미노산 서열의 “반복성(repetitiveness)”은 3량체 반복성을 지칭하며, 이는 컴퓨터 프로그램이나 알고리즘에 의해 측정되거나, 당업계에 공지된 다른 수단에 의해 측정될 수 있다. XTEN 폴리펩티드 아미노산 서열의 3량체 반복성은 폴리펩티드 내에서 중첩된 3량체 서열의 발생 회수를 결정함으로써 평가될 수 있다. 예를 들어, 200개 아미노산 잔기로 이루어진 폴리펩티드는 198개의 중첩된 3-아미노산 서열(3량체)을 갖지만, 고유한 3량체 서열의 수는 서열 내의 반복성의 양에 따라 달라진다. 전체 폴리펩티드 서열에서 3량체의 반복성 정도를 반영하는 점수(이하 “서열 점수”)가 생성될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, “하위 서열 점수(subsequence score)”는 폴리펩티드의 200개의 연속 아미노산 서열에 걸쳐 각각의 고유한 3량체 프레임의 발생 회수의 합을 200개의 아미노산 서열 내 고유한 3량체 하위 서열의 절대 수로 나눈 것을 의미한다. 반복적 및 비반복적 폴리펩티드의 첫 200개 아미노산으로부터 유래된 이러한 하위 서열 점수의 예는, 그 전체가 참조로서 본원에 통합된 국제 특허 출원 공개 제WO 2010/091122 A1호의 실시예 73에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본 발명은 각각 적어도 하나의 XTEN 폴리펩티드를 포함하는 BPXTEN 폴리펩티드를 제공하며, 여기서 XTEN 폴리펩티드 아미노산 서열은 16 미만, 또는 14 미만, 또는 12 미만, 또는 더 바람직하게는 10 미만의 하위 서열 점수를 가질 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “실질적으로 비반복적 XTEN 폴리펩티드 아미노산 서열”은 XTEN 폴리펩티드 아미노산 서열 내에 아미노산 유형이 동일한 4개의 연속 아미노산이 거의 발생하지 않거나 거의 발생하지 않고, XTEN 폴리펩티드 아미노산 서열이 12 또는 10 이하의 (본원의 이전 단락에서 정의된) 하위 서열 점수를 갖거나, 폴리펩티드 서열을 구성하는 서열 모티프의 N-말단에서 C-말단 방향으로의 순서에 있어서 패턴이 없는, XTEN 폴리펩티드를 지칭한다.

본원에서 제시되는 바와 같이, 용어 “비중첩 서열 모티프”는 완전히 중첩되지 않는 서열 모티프뿐만 아니라 부분적으로 중첩되지 않는 서열 모티프를 포함하며, 단 상기 부분적으로 중첩되지 않는 서열 모티프는 완전히 중첩되지 않는다.

“벡터”는 핵산 분자, 바람직하게는 적절한 숙주에서 자가 복제되는 핵산 분자를 지칭하며, 이는 삽입된 핵산 분자를 숙주 세포 내로 및/또는 숙주 세포 사이에서 전달한다. 상기 용어는 주로 세포 내로 DNA 또는 RNA를 삽입하도록 기능하는 벡터, 주로 DNA 또는 RNA를 복제하도록 기능하는 벡터 복제물, 및 DNA 또는 RNA를 전사 및/또는 번역하도록 기능하는 발현 벡터를 포함한다. 상기 기능 중 하나 이상을 제공하는 벡터도 포함된다. “발현 벡터”는, 적절한 숙주 세포 내로 도입될 때, 전사되어 폴리펩티드(들)로 번역될 수 있는 폴리뉴클레오티드이다. “발현 시스템”은 흔히 원하는 발현 산물을 생성하도록 기능할 수 있는 발현 벡터로 이루어진 적절한 숙주 세포를 내포한다.

본원에서 사용되는 용어 “t_1/2”는 ln(2)/K_el로서 계산되는 말단 반감기를 의미한다. K_el은 로그 농도 대 시간 곡선의 말단 선형 부분의 선형 회귀에 의해 계산된 말단 제거 속도 상수이다. 반감기는, 살아있는 유기체에게 투여되어 침착된 물질의 양의 절반이 정상적인 생물학적 과정에 의해 대사되거나 제거되는 데 필요한 시간을 일반적으로 지칭한다. 용어 “t_1/2”, “말단 반감기”, “제거 반감기” 및 “순환 반감기”는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.

용어 “항원”, “표적 항원”, 및 “면역원”은 항체 단편 또는 항체 단편 기반 치료제가 결합하거나 특이성을 갖는 대상 구조 또는 결합 결정인자를 지칭하도록 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “페이로드(payload)”는 생물학적 또는 치료 활성을 갖는 단백질 또는 펩티드 서열로서; 소분자의 약물 분자 구조에 대한 상대를 지칭한다. 페이로드의 예는 사이토카인, 효소, 호르몬, 및 혈액 및 성장 인자를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 페이로드는 유전적으로 융합되거나 화학적으로 접합된 모이어티, 예컨대 화학요법제, 항바이러스 화합물, 독소, 또는 대조제를 추가로 포함할 수 있다. 이들 접합된 모이어티는 절단성이거나 비절단성일 수 있는 링커를 통해 폴리펩티드의 나머지 부분에 결합될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, “치료(treatment 또는 treating)”, “완화(palliating)”, 및 “경감(ameliorating)”은 본원에서 상호 교환적으로 사용되고, 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 포함하지만 이에 한정되지 않는 유익하거나 바람직한 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. “치료적 이익(therapeutic benefit)”이란 치료 중인 기저 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료적 이익은 기저 질환과 연관된 생리학적 증상 중 하나 이상을 제거하거나 경감시킴으로써 달성되며, 여기서 개선은 인간 또는 동물이 여전히 기저 장애에 걸릴 수 있음에도 불구하고, 인간 또는 동물에서 관찰된다. 예방적 이익의 경우, 조성물은 비록 질환에 대한 진단이 내려지지 않았더라도 특정 병태에 걸릴 위험이 있는 인간 또는 동물 또는 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 인간 또는 동물에게 투여될 수 있다.

본원에서 사용되는 “치료 효과”는 인간 또는 다른 동물에서 병태의 치유, 경감, 완화, 또는 예방을 포함하되 이들로 한정되지 않는 생리학적 효과를 지칭하거나; 이와 달리 생물학적 활성 단백질이 보유한, 항원 에피토프에 대한 항체 생성 유도 능력에 의해서가 아니라 본 발명의 융합 폴리펩티드에 의해 인간 또는 동물의 신체적 또는 정신적 웰빙이 향상되는 것을 지칭한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히 본원에 제공된 상세한 개시에 비추어, 당업자의 능력 범위 내에 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “치료적 유효량” 및 “치료적 유효 투여량”은 1회 또는 반복 투여량으로 인간 또는 동물에게 투여될 때, 질환 상태 또는 병태의 임의의 증상, 양태, 측정된 파라미터, 또는 특성에 대해 임의의 검출 가능하고 유익한 효과를 가질 수 있는 생물학적 활성 단백질 단독의 양 또는 융합 단백질 조성물의 일부로서의 양을 지칭한다. 이러한 효과가 절대적으로 유익해야 하는 것은 아니다. 병태는 장애 또는 질환을 지칭할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “치료적으로 유효한 투여 요법”은 생물학적 활성 단백질의 투여량을 단독으로 또는 융합 단백질 조성물의 일부로서 연속 투여하기 위한 일정을 지칭하며, 여기서 투여량은 질환 상태 또는 병태의 임의의 증상, 양태, 측정된 파라미터, 또는 특성에 대해 지속적으로 유익한 효과를 생성하는 치료적 유효량으로 투여된다.

융합 폴리펩티드

다른 폴리펩티드, 특히 생물학적으로 활성인 폴리펩티드에 융합되거나 달리 접합될 수 있는 하나 이상의 연장된 재조합 폴리펩티드(XTEN(들))(이하에서 더 충분히 기술됨)를 포함하는 폴리펩티드가 본원에 개시되며, 여기서 상기 구현예는 본원에서 BPXTEN으로 지칭된다.

일부 구현예에서, 폴리펩티드는 제1 XTEN 폴리펩티드(예컨대, 이하 본원의 “연장된 재조합 폴리펩티드(XTEN)” 섹션에 기술되거나 본원의 다른 곳에서 기술된 것들)를 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 제2 XTEN 폴리펩티드(예컨대, 이하 본원의 “연장된 재조합 폴리펩티드(XTEN)” 섹션에 기술되거나 본원의 다른 곳에서 기술된 것들)를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 이의 N-말단 또는 그 근처에서 XTEN 폴리펩티드(“N-말단 XTEN”)를 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 이의 C-말단 또는 그 근처에서 XTEN 폴리펩티드(“C-말단 XTEN”)를 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 N-말단 XTEN 폴리펩티드 및 C-말단 XTEN 폴리펩티드 둘 다를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 XTEN 폴리펩티드는 N-말단 XTEN 폴리펩티드이고 제2 XTEN 폴리펩티드는 C-말단 XTEN 폴리펩티드이다.

폴리펩티드는 XTEN 폴리펩티드에 연결된 생물학적 활성 폴리펩티드(“BP”)를 추가로 포함함으로써, 본원에서 “BPXTEN” 폴리펩티드로서 지칭되는 XTEN-함유 융합 폴리펩티드를 형성할 수 있다.

XTEN 폴리펩티드는 프로테아제에 의해 융합 폴리펩티드(또는 BPXTEN)가 분해될 때 XTEN 폴리펩티드로부터 방출될 수 있는 (방출되도록 구성된) 하나 이상의 바코드 단편(이하에서 더 충분히 설명됨)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 각각의 바코드 단편은 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 완전히 분해될 때 폴리펩티드로부터 방출될 수 있는 모든 다른 펩티드 단편(다른 바코드 단편이 존재하는 경우, 이들 모두를 포함함)과 서열 및 분자량이 상이하다.

(융합) 폴리펩티드는, 예를 들어 폴리펩티드로부터 바코드 단편(들)을 방출시키는 프로테아제 분해 시, 폴리펩티드로부터 방출될 수 있는 (방출되도록 구성된) 하나 이상의 기준 단편(이하에서 더 충분히 설명됨)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 각각의 기준 단편은, 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 분해될 때 이로부터 방출될 수 있는 모든 다른 펩티드 단편과 서열 및 분자량이 상이한 단일 기준 단편일 수 있다.

연장된 재조합 폴리펩티드(XTEN)

사슬 길이 및 아미노산 조성물

일부 구현예에서, XTEN 폴리펩티드는 적어도 150개의 아미노산을 포함한다. 일부 구현예에서, XTEN 폴리펩티드는 150 내지 3,000개 아미노산의 길이, 또는 150 내지 1,000개 아미노산의 길이, 또는 적어도 200개, 적어도 250개, 적어도 300개, 적어도 350개, 적어도 400개, 적어도 450개, 또는 적어도 500개 아미노산의 길이이다. 일부 구현예에서, XTEN 폴리펩티드의 아미노산 잔기의 적어도 90%는 글리신(G), 알라닌(A), 세린(S), 트레오닌(T), 글루타메이트(E), 또는 프롤린(P)이다. 일부 구현예에서, XTEN 폴리펩티드의 아미노산 잔기의 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%는 G, A, S, T, E, 또는 P로부터 선택된다. 일부 구현예에서, XTEN 폴리펩티드는 적어도 4개의 상이한 유형의 G, A, S, T, E, 또는 P 아미노산을 포함한다. 일부 구현예에서, XTEN 폴리펩티드는 다음을 특징으로 한다: XTEN 폴리펩티드는 적어도 150개의 아미노산을 포함하고; XTEN 폴리펩티드의 아미노산 잔기의 적어도 90%는 G, A, S, T, E, 또는 P이고; XTEN 폴리펩티드는, XTEN 폴리펩티드를 포함하는 임의의 다른 비중첩 서열 모티프에 대해 실질적으로 무작위 배정되는 G, A, S, T, E, 및 P로부터 선택된 적어도 4개의 상이한 유형의 아미노산을 포함함. 일부 구현예에서, XTEN 함유 융합 폴리펩티드(예를 들어, 융합 폴리펩티드와 접합된 생물학적 활성 폴리펩티드를 포함하는 융합 폴리펩티드)는 제1 XTEN 폴리펩티드 및 제2 XTEN 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 XTEN 내의 아미노산의 총 수 및 제2 XTEN 폴리펩티드 내의 아미노산의 총 수의 합은 적어도 300, 적어도 350, 적어도 400, 적어도 500, 적어도 600, 적어도 700, 또는 적어도 800개 아미노산이다.

비중첩 서열 모티프

일부 구현예에서, 본원에 제공된 XTEN 폴리펩티드는 복수의 비중첩 서열 모티프를 포함하거나 이로부터 형성된다. 일부 구현예에서, 비중첩 서열 모티프 중 적어도 하나는 반복성이고(또는 XTEN에서 적어도 2회 반복되고), 비중첩 서열 모티프 중 적어도 다른 하나는 비반복성이다(또는 XTEN에서 한 번만 발견됨). 일부 구현예에서, 복수의 비중첩 서열 모티프는, 서열 모티프의 각각이 XTEN에서 적어도 2회 반복되는 (반복성) 비중첩 서열 모티프의 세트; 및 XTEN 내에서 한 번만 발생하는 (또는 발견되는) 비중첩 (비반복성) 서열 모티프를 포함한다. 일부 구현예에서, 각각의 비중첩 서열 모티프는 적어도 9 내지 14개(또는 10 내지 14개, 또는 11 내지 13개) 아미노산의 길이이다. 일부 구현예에서, 각각의 비중첩 서열 모티프는 12개 아미노산의 길이이다. 일부 구현예에서, 복수의 비중첩 서열 모티프는 비중첩 (반복성) 서열 모티프의 세트를 포함하되, 각각의 서열 모티프의 각각은 XTEN에서 적어도 2회 반복되고; 9 내지 14개 아미노산의 길이이다. 일부 구현예에서, (반복성) 비중첩 서열 모티프 세트는 본원에서 표 1의 서열번호 182~203 및 1715~1722에 의해 식별된 12량체 서열 모티프를 포함한다. 일부 구현예에서, (반복성) 비중첩 서열 모티프 세트는 본원에서 표 1의 서열번호 186~189에 의해 식별된 12량체 서열 모티프를 포함한다. 일부 구현예에서, (반복성) 비중첩 서열 모티프 세트는 표 1의 서열번호 186~189의 12량체 서열 모티프 중 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 4개 모두를 포함한다.

XTEN의 작제를 위한 예시적인 12량체 서열 모티프
모티프 패밀리*	서열번호	아미노산 서열
AD	182	GESPGGSSGSES
AD	183	GSEGSSGPGESS
AD	184	GSSESGSSEGGP
AD	185	GSGGEPSESGSS
AE, AM	186	GSPAGSPTSTEE
AE, AM, AQ	187	GSEPATSGSETP
AE, AM, AQ	188	GTSESATPESGP
AE, AM, AQ	189	GTSTEPSEGSAP
AF, AM	190	GSTSESPSGTAP
AF, AM	191	GTSTPESGSASP
AF, AM	192	GTSPSGESSTAP
AF, AM	193	GSTSSTAESPGP
AG, AM	194	GTPGSGTASSSP
AG, AM	195	GSSTPSGATGSP
AG, AM	196	GSSPSASTGTGP
AG, AM	197	GASPGTSSTGSP
AQ	198	GEPAGSPTSTSE
AQ	199	GTGEPSSTPASE
AQ	200	GSGPSTESAPTE
AQ	201	GSETPSGPSETA
AQ	202	GPSETSTSEPGA
AQ	203	GSPSEPTEGTSA
BC	1715	GSGASEPTSTEP
BC	1716	GSEPATSGTEPS
BC	1717	GTSEPSTSEPGA
BC	1718	GTSTEPSEPGSA
BD	1719	GSTAGSETSTEA
BD	1720	GSETATSGSETA
BD	1721	GTSESATSESGA
BD	1722	GTSTEASEGSAS

*다양한 순열에서 함께 사용될 때, "패밀리 서열"을 생성하는 개별 모티프 서열을 나타냄

바코드 단편

일부 구현예에서, 본원에 제공된 폴리펩티드는, 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 분해될 때 이로부터 방출될 수 있는 바코드 단편(예: XTEN 폴리펩티드의 제1, 제2, 또는 제3 바코드 단편)을 포함한다. 일부 구현예에서, 바코드 단편은, XTEN 내에서 한 번만 발생하는 (또는 발견되는) (비반복성, 비중첩) 서열 모티프의 적어도 일부를 포함하는 XTEN의 일부이며; 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 완전히 분해될 때 폴리펩티드로부터 방출될 수 있는 모든 다른 펩티드 단편과는 서열 및 분자량이 상이하다. 당업자는 용어 "바코드 단편"(또는 "바코드" 또는 "바코드 서열")이 폴리펩티드 내에서 절단 가능하게 융합됨으로써 본원에서 식별된 XTEN의 일부분, 또는 폴리펩티드로부터 방출되어 생성된 펩티드 단편을 지칭할 수 있음을 이해할 것이다.

일부 구현예에서, 바코드 단편은 XTEN 폴리펩티드의 N-말단 아미노산 또는 C-말단 아미노산을 포함하지 않는다. 본원의 아래 또는 임의의 부분에서 보다 충분히 기술된 바와 같이, 일부 구현예에서, 바코드 단편은 융합 폴리펩티드의 Glu-C 분해 시 방출될 수 있다(방출되도록 구성됨). 일부 구현예에서, 바코드 단편은 XTEN 폴리펩티드 내의 다른 글루탐산에 바로 인접하는 글루탐산을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 바코드 단편은 이의 C-말단에서 글루탐산을 갖는다. 당업자는, 바코드 단편이 XTEN 폴리펩티드 내에 절단 가능하게 융합될 때, 동일한 XTEN 폴리펩티드 내에서 비록 다른 "비-바코드" 아미노산 잔기가 바코드 단편의 C-말단에 위치하더라도, 상기 바코드 단편의 C-말단이 바코드 단편 내의 "마지막"(또는 가장 C-말단에 있는) 아미노산 잔기를 지칭할 수 있음을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 바코드 단편은 글루탐산 잔기가 바로 앞에 위치하는 N-말단 아미노산을 갖는다. 일부 구현예에서, N-말단 아미노산의 앞에 위치하는 글루탐산 잔기는 또 다른 글루탐산 잔기에 바로 인접하지 않는다. 일부 구현예에서, 글루탐산이 프롤린 바로 뒤에 위치하지 않는 한, 바코드 단편은 바코드 단편의 C-말단 이외의 위치에서 글루탐산 잔기를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 바코드 단편은 폴리펩티드의 N-말단 또는 폴리펩티드의 C-말단으로부터 10 내지 150개, 또는 10 내지 125개 아미노산의 길이만큼 이격되어 위치한다. 일부 구현예에서, 바코드 단편은 폴리펩티드의 N-말단으로부터 300, 280, 260, 250, 240, 220, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 48, 40, 36, 30, 24, 20, 12, 또는 10개 아미노산의 위치 또는 그 이내, 또는 전술한 것들 중 임의의 것으로 이루어진 범위 내의 위치에 위치한다. 일부 구현예에서, 바코드 단편은 폴리펩티드의 N-말단의 200개, 150개, 100개, 또는 50개 아미노산 이내에 위치한다. 일부 구현예서, 바코드 단편은 폴리펩티드의 C-말단으로부터 10 내지 200개, 30 내지 200개, 40 내지 150개, 또는 50 내지 100개 아미노산 길이만큼 이격되어 위치한다. 일부 구현예에서, 바코드 단편은 폴리펩티드의 C-말단으로부터 300, 280, 260, 250, 240, 220, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 48, 40, 36, 30, 24, 20, 12, 또는 10개 아미노산 이내, 또는 전술한 것들 중 임의의 것으로 이루어진 범위 내에 위치한다. 일부 구현예에서, 바코드 단편은 폴리펩티드의 C-말단의 200개, 150개, 100개, 또는 50개 아미노산 이내에 위치한다. 일부 구현예서, 바코드 단편은 폴리펩티드의 C-말단으로부터 10 내지 200개, 30 내지 200개, 40 내지 150개, 또는 50 내지 100개 아미노산 길이만큼 이격되어 위치한다. 일부 구현예에서, 바코드 단편은 폴리펩티드의 N-말단 아미노산 또는 C-말단 아미노산을 포함하지 않고; XTEN에서 또 다른 글루탐산에 바로 인접하는 글루탐산을 포함하지 않고; 이의 C-말단에서 글루탐산을 갖고; 글루탐산 잔기가 바로 앞에 위치하는 N-말단 아미노산을 가지며; (v) 폴리펩티드의 N-말단 또는 폴리펩티드의 C-말단으로부터 10 내지 150개, 또는 10 내지 125개 아미노산의 길이만큼 이격되어 위치한다. 일부 구현예에서, N-말단 아미노산의 앞에 위치하는 글루탐산 잔기는 또 다른 글루탐산 잔기에 바로 인접하지 않는다. 일부 구현예에서, 글루탐산이 프롤린 바로 뒤에 위치하지 않는 한, 바코드 단편은 바코드 단편의 C-말단 이외의 위치에서 글루탐산 잔기를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 생물학적 활성 폴리펩티드에 융합된 바코드화된 XTEN 폴리펩티드의 경우, 바코드화된 XTEN에 함유된 적어도 하나의 바코드 단편(또는 적어도 2개의 바코드 단편, 또는 3개의 바코드 단편)은 생물학적 활성 폴리펩티드로부터 적어도 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300개 아미노산의 길이만큼 이격되어 위치한다. 일부 구현예에서, 바코드 단편은 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 또는 적어도 8개 아미노산의 길이이다. 일부 구현예에서, 바코드 단편은 적어도 4개 아미노산의 길이이다. 일부 구현예에서, 바코드 단편은 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25개 아미노산의 길이이거나, 전술한 것들 중 임의의 값으로 이루어진 범위의 아미노산의 길이이다. 일부 구현예에서, 바코드 단편은 4 내지 20개, 5 내지 15개, 6내지 12개, 또는 7 내지 10개 아미노산의 길이이다. 일부 구현예에서, 바코드 단편은 표 2의 서열번호 8020~8030(BAR001~BAR011)으로부터 선택된다.

Glu-C 분해 시 방출될 수 있는 예시적인 바코드 단편
아미노산 서열		서열번호
SPATSGSTPE	BAR001	8020
GSAPATSE	BAR002	8021
GSAPGTATE	BAR003	8022
GSAPGTE	BAR004	8023
PATSGPTE	BAR005	8024
SASPE	BAR006	8025
PATSGSTE	BAR007	8026
GSAPGTSAE	BAR008	8027
SATSGSE	BAR009	8028
SGPGSTPAE	BAR010	8029
SGSE	BAR011	8030

일부 구현예에서, 바코드화된 XTEN 폴리펩티드는 하나의 바코드 단편만을 포함한다. 일부 구현예에서, 바코드화된 XTEN 폴리펩티드는 본원의 위에서 또는 다른 곳에서 설명된 것과 같은, 제1 바코드 단편을 포함하는 바코드 단편 세트를 포함한다. 이들 구현예에서, 바코드 서열 세트의 각각의 구성원은 아미노산 서열 또는 분자량에 기초하여 다른 모든 바코드 서열과 구별될 수 있다(여기서, 상이한 바코드 서열을 구별하기 위한 방법들이 관련됨). 일부 구현예에서, 바코드 단편 세트는 본원의 위에서 또는 다른 곳에서 기술된 것들과 같은, 제2 바코드 단편(또는 추가 바코드 단편)을 포함한다. 일부 구현예에서, 바코드 단편 세트는 본원의 위에서 또는 다른 곳에서 기술된 것들과 같은, 제3 바코드 단편을 포함한다. N-말단 XTEN 폴리펩티드 내에서 융합된 바코드 단편 세트는 N-말단 바코드 세트(“N-말단 세트”)로서 지칭될 수 있다. C-말단 XTEN 폴리펩티드 내에서 융합된 바코드 단편 세트는 C-말단 바코드 세트(“C-말단 세트”)로서 지칭될 수 있다. 일부 구현예에서, N-말단 세트는 제1 바코드 단편 및 제2 바코드 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, N-말단 세트는 제3 바코드 단편을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, C-말단 세트는 제1 바코드 단편 및 제2 바코드 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, C-말단 세트는 제3 바코드 단편을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 바코드 단편은 동일한 세트의 제1 바코드 단편에 대해 N-말단에 위치한다. 일부 구현예에서, 제2 바코드 단편은 동일한 세트의 제1 바코드 단편에 대해 C-말단에 위치한다. 일부 구현예에서, 제3 바코드 단편은 제1 및 제2 바코드 단편 모두에 대해 N-말단에 위치한다. 일부 구현예에서, 제3 바코드 단편은 제1 및 제2 바코드 단편 모두에 대해 C-말단에 위치한다. 일부 구현예에서, 제3 바코드 단편은 제1 바코드 단편과 제2 바코드 단편 사이에 위치한다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 제1 바코드 단편, 추가 (제2) 바코드 단편, 및 적어도 하나의 추가의 바코드 단편을 포함하는 바코드 단편 세트를 포함하되, 바코드 단편 세트의 각각의 바코드 단편은 제2 XTEN 폴리펩티드의 일부분이고, 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 완전한 분해될 때 폴리펩티드로부터 방출될 수 있는 모든 다른 펩티드 단편과 서열 및 분자량이 상이하다.

예시적인 바코드화된 XTEN

하나의 바코드(예: 서열번호 8002~8003, 8005~8009, 및 8013) 또는 2개의 바코드(예: 서열번호 8001, 8004, 8010, 및 8012) 또는 3개의 바코드(예: 서열번호 8011)를 함유하는 13개의 예시적인 바코드 XTEN의 아미노산 서열이 표 3a에 예시되어있다. 이들 13개의 예시적인 바코드 XTEN 폴리펩티드 중, 6개(서열번호 8001~8003, 8008~8009, 및 8011)는 생물학적 활성 단백질의 C-말단에서 생물학적 활성 단백질에 융합될 수 있고, 7개(서열번호 8004~8007, 8010, 및 8012~8013)는 생물학적 활성 단백질의 N-말단에서 융합될 수 있다. 일부 구현예에서, XTEN 폴리펩티드는 표 3a의 서열번호 8001~8019로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는다.

[표 3a]

일부 구현예에서, 바코드화된 XTEN 폴리펩티드는, 표 3b에 나열된 것들 중 어느 하나와 같은 범용 XTEN 폴리펩티드에 다음 기준 중 하나 이상에 따라 하나 이상의 돌연변이를 유발함으로써 수득될 수 있다: XTEN 폴리펩티드의 서열 변화를 최소화할 것; XTEN 폴리펩티드에서 아미노산 조성물의 변화를 최소화할 것; XTEN 폴리펩티드의 순 전하를 실질적으로 유지할 것; XTEN 폴리펩티드의 낮은 면역원성을 실질적으로 유지(또는 개선)할 것; 및 XTEN 폴리펩티드의 약동학적 특성을 실질적으로 유지(또는 개선)할 것. 일부 구현예에서, XTEN 폴리펩티드 아미노산 서열은 표 3b의 서열번호 676~734 중 어느 하나에 대해 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 구현예에서, 표 3b에 열거된 서열번호 676~734 중 어느 하나에 대해 100%보다는 적지만 적어도 90%(예를 들어, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%)의 서열 동일성을 갖는 XTEN 서열은 표 3b의 상응하는 서열의 하나 이상의 돌연변이(예를 들어10개 미만, 8개 미만, 6개 미만, 5개 미만, 4개 미만, 3개 미만, 2개 미만의 돌연변이)에 의해 수득된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 돌연변이는 글루탐산 잔기의 결실, 글루탐산 잔기의 삽입, 글루탐산 잔기의 치환, 또는 글루탐산 잔기로의 치환, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, XTEN 폴리펩티드 아미노산 서열이 표 3b에 열거된 서열번호 676~734 중 어느 하나와 상이하지만, 이에 대해 적어도 90%(예를 들어 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%)의 서열 동일성을 갖는 경우, XTEN 폴리펩티드 아미노산 서열과 표 3b의 상응하는 서열 간의 차이 중 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 적어도 100%는 글루탐산 잔기의 결실, 글루탐산 잔기의 삽입, 글루탐산 잔기의 치환, 또는 글루탐산 잔기로의 치환, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, XTEN 폴리펩티드 아미노산 서열과 표 3b의 상응하는 서열 간의 차이의 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 약 100%는 글루탐산 잔기의 치환, 또는 글루탐산 잔기로의 치환, 또는 둘 다를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “제1 아미노산의 치환”은 제1 아미노산 잔기가 제2 아미노산 잔기로 치환되어, 수득된 서열에서 제2 아미노산 잔기가 치환 위치를 차지하는 것을 지칭한다. 예를 들어, “글루탐산의 치환”은 글루탐산(E) 잔기가 비글루탐산 잔기(예: 세린(S))로 치환되는 것을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “제1 아미노산으로의 치환”은 제2 아미노산 잔기가 제1 아미노산 잔기로 치환되어, 수득된 서열에서 제1 아미노산 잔기가 치환 위치를 차지하는 것을 지칭한다. 예를 들어, “글루탐산으로의 치환”은 비글루탐산 잔기(예: 세린(S))가 글루탐산 잔기로 치환되는 것을 지칭한다.

[표 3b]

일부 구현예에서, 바코드화된 XTEN 폴리펩티드의 서열을 작제하기 위해, 표 1의 하나 이상의 12량체 모티프를 표 3b의 범용 XTEN의 N-말단 또는 C-말단에 첨가하는 것들과 같이, 중간 길이의 XTEN 폴리펩티드를 표 3b의 것들로 돌연변이시키는 것을 비롯하여, 긴 길이의 XTEN 폴리펩티드도 표 3b의 것들로 돌연변이시키는 아미노산 돌연변이가 수행된다.

본 개시에 따라 사용될 수 있는 범용 XTEN 폴리펩티드 아미노산 서열의 추가적인 예는 미국 특허 공개 제2010/0239554 A1호, 제2010/0323956 A1호, 제2011/0046060 A1호, 제2011/0046061 A1호, 제2011/0077199 A1호, 또는 제2011/0172146 A1호, 또는 국제 특허 공개 제WO 2010091122 A1호, 제WO 2010144502 A2호, 제WO 2010144508 A1호, 제WO 2011028228 A1호, 제WO 2011028229 A1호, 제WO 2011028344 A2호, 제WO 2014/011819 A2호, 또는 제WO 2015/023891호에 개시되어 있으며, 이들의 개시 내용은 참조로서 본원에 명시적으로 통합된다.

일부 구현예에서, 폴리펩티드 사슬의 N-말단에 인접한 폴리펩티드 사슬 내에서 융합된 바코드화된 XTEN 폴리펩티드(“N-말단 XTEN”)는 N-말단에서 복수의 폴리(His) 잔기(6 내지 8개의 His 잔기를 포함함)를 포함하는 His 태그에 부착되어 융합 폴리펩티드의 정제를 용이하게 할 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드 사슬의 C-말단에서 폴리펩티드 사슬 내에서 융합된 바코드화된 XTEN 폴리펩티드(“C-말단 XTEN 폴리펩티드”)는 C-말단에서 서열 EPEA을 포함하거나 이에 부착되어 융합 폴리펩티드의 정제를 용이하게 할 수 있다. 일부 구현예에서, 융합 폴리펩티드는 N-말단 바코드화된 XTEN 폴리펩티드 및 C-말단 바코드화된 XTEN 폴리펩티드 둘 다를 포함하되, N-말단 바코드화된 XTEN은 복수의 폴리(His) 잔기(6 내지 8개의 His 잔기를 포함함)를 포함하는 His 태그에 부착되고; C-말단 바코드화된 XTEN 폴리펩티드는 C-말단에서 서열 EPEA에 부착되어, IMAC 크로마토그래피, C-태그XL 친화도 매트릭스, 및 기타 이러한 방법(아래 실시예 섹션에 기술된 것들을 포함하되 이들로 한정되지는 않음)을 포함하여, 당업계에 알려진 크로마토그래피에 의해 융합 폴리펩티드를, 예를 들어 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 적어도 99%의 순도로 정제하는 것을 용이하게 한다.

프로테아제 분해

전술한 바와 같이 또는 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이, 바코드 단편은 XTEN 폴리펩티드 내에서 절단 가능하게 융합될 수 있고, 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 분해될 때 XTEN 폴리펩티드로부터 방출될 수 있다(방출되도록 구성됨). 일부 구현예에서, 프로테아제는 Glu-C 프로테아제이다. 일부 구현예에서, 프로테아제는 프롤린이 뒤에 위치하지 않는 글루탐산 잔기의 C-말단 측에서 절단한다. 당업자는, 바코드화된 XTEN 폴리펩티드(바코드 단편(들)을 함유하는 XTEN 폴리펩티드)가 프로테아제 분해의 높은 효율, 정밀도, 및 정확도를 달성하도록 설계된다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 당업자는 XTEN 서열에서 인접한 Glu-Glu(EE) 잔기가 Glu-C 분해 시 다양한 절단 패턴을 생성할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, Glu-C 프로테아제가 바코드 방출에 사용될 때, 바코드화된 XTEN 폴리펩티드 또는 바코드 단편(들)은 임의의 Glu-Glu(EE) 서열을 가지지 않을 수 있다. 당업자는, 디-펩티드 Glu-Pro(EP) 서열이 융합 폴리펩티드에 존재하는 경우, 이 서열은 바코드 방출 공정 동안 Glu-C 프로테아제에 의해 절단될 수 없다는 것도 이해할 것이다.

BPXTEN의 구조적 구성

일부 구현예에서, BPXTEN 융합 단백질은 단일 BP 폴리펩티드 및 단일 XTEN 폴리펩티드를 포함한다. 이러한 BPXTEN 단백질은 N-말단에서 C-말단 배향으로 나열된 다음과 같은 구성의 순열을 가질 수 있다: BP-XTEN; XTEN-BP; BP-S-XTEN; 및 XTEN-S-BP (여기서, “S”는 아래에 제시된 것과 같은 스페이서 서열임).

일부 구현예에서, BPXTEN 단백질은 C-말단 XTEN 폴리펩티드, 및 임의로 XTEN 폴리펩티드와 BP 폴리펩티드 사이에서 스페이서 서열(S)을 포함한다. 이러한 BPXTEN 단백질은 식 I로 나타낼 수 있으며 (N-말단에서 C-말단 방향으로 도시됨):

(BP)-(S)_x-(XTEN) (I),

식 중 BP는 아래에 기술된 것과 같은 생물학적 활성 단백질이고; S는 (아래에 보다 충분히 기술된 바와 같이) BP 방출 분절을 임의로 포함할 수 있는, 1 내지 약 50개의 아미노산 잔기를 갖는 스페이서 서열이고; x는 0 또는 1이며; XTEN은 본원에 기술된 임의의 XTEN 폴리펩티드일 수 있다.

일부 구현예에서, BPXTEN 단백질은 N-말단 XTEN 폴리펩티드, 및 임의로 XTEN 폴리펩티드와 BP 단백질 사이에서 스페이서 서열(S)을 포함한다. 이러한 BPXTEN 단백질은 식 II로 나타낼 수 있으며 (N-말단에서 C-말단 방향으로 도시됨):

(XTEN)-(S)_x-(BP) (II),

식 중 BP는 아래에 기술된 것과 같은 생물학적 활성 단백질이고; S는 (아래에 보다 충분히 기술된 바와 같이) BP 방출 분절을 임의로 포함할 수 있는, 1 내지 약 50개의 아미노산 잔기를 갖는 스페이서 서열이고; x는 0 또는 1이며; XTEN은 본원에 기술된 것과 같은 임의의 XTEN 폴리펩티드일 수 있다.

일부 구현예에서, BPXTEN 단백질은 N-말단 XTEN 폴리펩티드 및 C-말단 XTEN 폴리펩티드 둘 다를 포함한다. 이러한 BPXTEN 단백질(예를 들어, 도 1~2에서의 XPAT)은 식 III으로 나타낼 수 있으며:

(XTEN)-(S)_y-(BP)-(S)_z-(XTEN) (III)

식 중 BP는 아래에 기술된 것과 같은 생물학적 활성 단백질이고; S는 (아래에 보다 충분히 기술된 바와 같이) BP 방출 분절을 임의로 포함할 수 있는, 1 내지 약 50개의 아미노산 잔기를 갖는 스페이서 서열이고; y는 0 또는 1이고; z는 0 또는 1이며; XTEN은 본원에 기술된 것과 같은 임의의 XTEN 폴리펩티드일 수 있다.

생물학적 활성 폴리펩티드

(본원에 기술된 것과 같은) 하나 이상의 XTEN 폴리펩티드, 특히 본원의 아래에 기술된 것들에 융합될 수 있는 생물학적 활성 단백질(BP)로서, 본원에서 표 4a~표 4h 및 표 6a~6f에 의해 식별된 서열을 이들의 상응하는 핵산 및 아미노산 서열과 함께 포함하는 BP는 당업계에 잘 알려져 있다. 이들 BP의 내용과 서열은 Chemical Abstracts Services Databases(예: CAS Registry), GenBank, The Universal Protein Resource(UniProt)와 같은 공개 데이터베이스 및 GenSeq(예: Derwent)와 같은 구독 제공 데이터베이스에서 이용할 수 있다. BP를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열은 고유 BP(예를 들어, 전장 또는 성숙 BP)를 암호화하는 야생형 폴리뉴클레오티드 서열일 수 있고, 또는 일부 경우에, 상기 서열은, 폴리뉴클레오티드의 뉴클레오티드 서열이 (예를 들어 특정 종에서의 발현에) 최적화된 야생형 폴리뉴클레오티드 서열(예를 들어, 야생형 생물학적 활성 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오티드)의 변이체이거나; 야생형 단백질의 변이체, 예컨대 부위 지향적 돌연변이체 또는 대립유전자 변이체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드일 수 있다. 당 기술분야에 공지된 방법을 사용하여/사용하거나 본원에서 제공된 지침 및 방법과 함께 사용하여 본 발명에 의해 고려되는 BPXTEN 작제물을 생성하기 위해 BP의 야생형 또는 컨센서스 cDNA 서열 또는 코돈 최적화된 변이체를 사용하는 것은 당업자의 능력 범위 내에 있다.

본원에 개시된 BPXTEN 단백질(예를 들어, 적어도 하나의 BP 및 적어도 하나의 XTEN 폴리펩티드를 포함하는 융합 폴리펩티드)에 포함시키기 위한 BP는 임의의 생물학적, 치료적, 예방적, 또는 진단적 이익 또는 기능을 가진 임의의 단백질, 또는 인간 또는 동물에게 투여되었을 때 생물학적 활성을 매개하거나 질환, 장애, 또는 병태를 예방 또는 완화시키는 데 유용한 임의의 단백질을 포함할 수 있다. 약동학 파라미터의 증가, 용해도 증가, 안정성 증가, 활성의 마스킹, 또는 일부 다른 향상된 약학적 성질을 추구하는 BP, 또는 말단 반감기를 증가시켜 효능, 안전성을 개선하거나 투여 빈도를 감소시키고/시키거나 환자의 순응도를 개선하게 되는 BP들이 특히 유리하다. 따라서, BPXTEN 융합 단백질 조성물은, 예를 들어 인간 또는 동물에게 투여될 때 XTEN 폴리펩티드에 결합되지 않은 BP와 비교하여 생체 내 노출을 증가시키거나 BPXTEN이 치료 윈도우 내에 남아있는 기간을 증가시킴으로써 생리활성 화합물의 치료 효능을 개선하는 것을 포함하여, 다양한 목적을 염두에 두고 제조될 수 있다.

BP는 천연 전장 단백질일 수 있거나, 천연 단백질의 생물학적 활성의 적어도 일부를 보유하는 생물학적 활성 단백질의 단편 또는 서열 변이체일 수 있다.

일 구현예에서, 인간 또는 동물 조성물에 혼입된 BP는 자연에서 발견되는 단백질에 상응하는 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드일 수 있다. 또 다른 구현예에서, BP는 고유 BP의 생물학적 활성의 적어도 일부를 보유하는 천연 서열의 서열 변이체, 단편, 상동체, 및 모방체일 수 있다. 비제한적인 예에서, BP는 표 4a~4h로부터 선택된 단백질 서열에 대해 적어도 약 80%의 서열 동일성을 나타내거나, 대안적으로 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 나타내는 서열일 수있다. 추가의 비제한적인 예에서, BP는 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 서열일 수 있고, 여기서 종양 특이적 마커 또는 표적 세포의 항원에 대한 특이적 결합 친화도를 갖는 제1 결합 도메인은 표 6f에서 식별된 항-CD3 항체의 페어링된 VL 및 VH 서열에 대해 적어도 약 80%의 서열 동일성을 나타내거나, 대안적으로 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 나타내고; 효과기 세포에 대해 특이적 결합 친화도를 갖는 제2 결합 도메인은 표 6a에서 식별된 항-표적 세포 항체의 페어링된 VL 및 VH 서열에 대해 적어도 약 80%의 서열 동일성을 나타내거나, 대안적으로 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 나타낸다. 일 구현예에서, BPXTEN 융합 단백질은 XTEN 폴리펩티드에 연결된 단일 BP 단백질을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, BPXTEN 단백질은 제1 BP 및 동일한 BP의 제2 분자를 포함함으로써, 하나 이상의 XTEN 폴리펩티드에 연결된 2개의 BP(예를 들어, 2개의 글루카곤 분자, 또는 2개의 hGH 분자)를 포함하는 융합 단백질을 생성할 수 있다.

일반적으로, BP는 생체 내에서 사용될 때 또는 시험관 내 검정에 사용될 때 주어진 표적(또는 주어진 수의 표적)에 대한 결합 특이성을 나타내거나 다른 원하는 생물학적 특성을 나타낸다. 예를 들어, BP는 작용제, 수용체, 리간드, 길항제, 효소, 항체(예를 들어, 단일특이적 또는 이중특이적 항체), 또는 호르몬일 수 있다. 질환 또는 장애에 사용되거나 이에 유용한 것으로 알려진 BP가 특히 흥미로운데, 고유 BP는 비교적 짧은 말단 반감기를 가지며, (임의로, 스페이서 서열의 절단에 의해 융합 단백질로부터 방출될 수 있는) BP의 약동학적 파라미터의 향상은 투여 빈도를 줄일 수 있게하고 약리학적 효과를 향상시키게 될 것이다. 최소 유효 투여량 또는 혈중 농도(Cmin)와 최대 내약 투여량 또는 혈중 농도(Cmax) 사이의 치료 윈도우가 좁은 BP도 흥미롭다. 이러한 경우에, 선택된 XTEN 폴리펩티드 서열(들)을 포함하는 융합 단백질에 BP를 연결하면 이러한 특성들을 개선시켜, 이들을 하나 이상의 XTEN 폴리펩티드에 연결되지 않은 BP와 비교하여 치료제 또는 예방제로서 더욱 유용하게 만들 수 있다.

포도당 조절 펩티드

내분비 및 비만 관련 질환 또는 장애는 대부분의 선진국에서 유행병의 비율에 도달하였고, 대부분의 선진국에서는 상당하고 증가하는 의료 부담을 나타내는데, 이에는 신체의 기관, 조직, 및 순환계에 영향을 미치는 매우 다양한 병태가 포함된다. 특히 우려되는 것은 내분비 및 비만 관련 질환과 장애이고, 이 중 주된 질환은 당뇨병으로서, 미국에서 가장 큰 사망 원인 중 하나이다.

포도당 항상성 및 인슐린 반응에서의 대부분의 대사 과정은 다수의 펩티드 및 호르몬에 의해 조절되며, 많은 이러한 펩티드 및 호르몬뿐만 아니라 이들의 유사체도 대사 질환 및 장애의 치료에 있어서 유용한 것으로 확인되었다. 이들 펩티드 중 다수는, 이들이 반대되는 생물학적 기능을 갖는 경우에도 서로에 대해 매우 상동성인 경향이 있다. 포도당 증가 펩티드는 펩티드 호르몬 글루카곤으로 예시되고, 포도당 저하 펩티드는 엑센딘-4, 글루카곤-유사 펩티드 1, 및 아밀린을 포함한다. 그러나, 치료용 펩티드 및/또는 호르몬의 사용은, 소분자 약물의 사용에 의해 증강된 경우에도, 이러한 질환 및 장애의 관리에 있어서 제한적인 성공을 달성하였다. 특히, 투여량 최적화는 대사 질환의 치료에 사용되는 약물 및 생물학적 제제, 특히 치료 윈도우가 좁은 것들에 중요하다. 일반적으로 호르몬, 및 포도당 항상성에 관여하는 펩티드는 종종 좁은 치료 윈도우를 갖는다. 이러한 호르몬 및 펩티드가 일반적으로 짧은 반감기를 갖고, 임상적 이익을 달성하기 위해 빈번한 투여를 필요로 한다는 사실과 결합된 좁은 치료 윈도우는 이러한 환자의 관리에 어려움을 초래한다. 치료 단백질에 대한 화학적 변형(예를 들어 PEG화)은 치료 단백질의 생체 내 제거율에 이어서 혈청 반감기를 변형시킬 수 있지만, 추가적인 제조 단계가 필요하고, 이질적인 최종 생성물을 생성하게 된다. 또한, 만성 투여로 인한 허용할 수 없는 부작용이 보고되어 왔다. 대안적으로, 치료 단백질 또는 펩티드에 Fc 도메인을 융합시키는 유전적 변형은 치료 단백질의 크기를 증가시키고, 신장을 통한 제거 속도를 감소시키고, FcRn 수용체에 의한 리소좀으로부터의 재순환을 촉진한다. 안타깝게도, Fc 도메인은 재조합 발현 동안 효율적으로 접히지 않으며, 봉입체(inclusion body)로서 알려진 불용성 침전물을 형성하는 경향이 있다. 이들 봉입체를 가용화시켜야 하고, 기능성 단백질을 복원해야 하는데; 이는 시간이 많이 걸리고, 비효율적이고, 비용이 높은 공정이다.

따라서, 본 발명의 일 양태는 포도당 항성성, 인슐린 저항성, 및 비만에 관여하는 펩티드(총칭하여, “포도당 조절 펩티드”)를 BPXTEN 융합 단백질에 혼입하여 포도당, 인슐린, 및 비만 장애, 질환, 및 관련 병태의 치료에 유용한 조성물을 생성하는 것이다. 본원에 개시된 XTEN 폴리펩티드에 연결하여 BPXTEN 단백질을 생성할 수 있는 적절한 포도당 조절 펩티드는, 특히 췌장 베타 세포에 의한 인슐린의 포도당 의존성 분비를 증가시키거나 인슐린의 작용을 강화시키는 모든 생물학적 활성 폴리펩티드를 포함한다. 포도당 조절 펩티드는 췌장 베타 세포에서 프로-인슐린 유전자의 전사를 자극하는 생물학적 활성 폴리펩티드를 포함할 수도 있다. 또한, 포도당 조절 펩티드는 공복화 시간을 늦추고 음식 섭취량을 감소시키는 생물학적 활성 폴리펩티드를 포함할 수도 있다. 포도당 조절 펩티드는 랑게르한스 섬의 알파 세포로부터의 글루카곤의 방출을 억제하는 생물학적 활성 폴리펩티드를 포함할 수도 있다. 표 4a는 본 발명의 BPXTEN 융합 단백질에 포함될 수 있는 포도당 조절 펩티드의 비제한적인 서열 목록을 제공한다. 본원에 개시된 본 발명의 BPXTEN 조성물의 포도당 조절 펩티드는 표 4a로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 80%의 서열 동일성(예를 들어, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성)을 나타내는 펩티드일 수 있다.

[표 4a]

“아드레노메둘린(adrenomedullin)” 또는 “ADM”은 성숙한 ADM의 생물학적 활성의 적어도 일부를 갖는 인간 아드레노메둘린 펩티드 호르몬 및 이의 종 및 서열 변이체를 의미한다. ADM은 185개 아미노산 프리프로호르몬을 연속으로 효소 절단하고 아미드화하여, 측정된 혈장 반감기가 22분인 52개의 아미노산 생리활성 펩티드를 생성함으로써 생성된다. 본 발명의 ADM 함유 융합 단백질은, 당뇨병에서 포도당 조절을 위해 섬 세포로부터의 인슐린 분비를 자극하거나, 저혈압이 지속되는 인간 또는 동물에 특히 유용할 수 있다. 인간 AM에 대한 완전한 게놈 구조가 보고되었고(Ishimitsu 등의 문헌[1994, Biochem. Biophys. Res. Commun 203:631-639]), ADM 펩티드의 유사체는 미국 특허 제6,320,022호에 기술된 것과 같이 클로닝하였다.

“아밀린(amylin)”은 미국 특허 제5,234,906호에 기술된 것과 같이, 아밀린, 프람린티드(pramlintide), 및 이들의 종 및 변이체로서 지칭되고, 성숙한 아밀린의 생물학적 활성의 적어도 일부를 갖는 인간 펩티드 호르몬을 의미한다. 아밀린은 영양분 섭취에 반응하여 췌장 베타 세포에 의해 인슐린과 공동 분비되는 37-아미노산 폴리펩티드 호르몬이며(Koda 등의 문헌[1992, Lancet 339:1179-1180]), 포도당을 글리코겐으로 혼입하는 것을 포함하여, 탄수화물 대사의 몇 가지 주요 경로를 조절하는 것으로 보고되었다. 본 발명의 아밀린 함유 융합 단백질은, 순환으로부터의 포도당 소실 속도를 조절하고 말초 조직에 의한 포도당의 흡수를 조절하는 인슐린의 작용을 보완할 수 있다. 아밀린 유사체는 미국 특허 제5,686,411호 및 제7,271,238호에 기술된 것과 같이 클로닝하였다.

생물학적 활성을 보유하는 아밀린 모방체가 생성될 수 있다. 예를 들어, 프람린티드는 랫트 아밀린 서열의 아미노산이 인간 아밀린 서열의 아미노산으로 치환된 서열 KCNTATCATNRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY(서열번호 43)를 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명은 서열 KCNTATCATX₁RLANFLVHSSNNFGX₂ILX₂X₂TNVGSNTY(서열번호 44)

의 아밀린 모방체를 포함하는 융합 단백질을 포함하며, 서열 중 X₁은 독립적으로 N 또는 Q이고, X₂는 독립적으로 S, P, 또는 G이다. 일 구현예에서, BPXTEN에 혼입된 아밀린 모방체는 서열 KCNTATCATNRLANFLVHSSNNFGGILGGTNVGSNTY(서열번호 45)를 가질 수 있다. 또 다른 구현예에서, 아밀린 모방체가 BPXTEN의 C-말단에서 사용되는 경우, 모방체는 서열 KCNTATCATNRLANFLVHSSNNFGGILGGTNVGSNTY(NH₂)(서열번호 46)를 가질 수 있다.

“칼시토닌(Calcitonin, CT)”은 연어 칼시토신(“sCT”)을 포함하여, 성숙한 CT의 생물학적 활성의 적어도 일부를 갖는 인간 칼시토닌 단백질 및 이의 종 및 서열 변이체를 의미한다. CT는 갑상선의 큰 프로호르몬으로부터 절단된 32-아미노산 펩티드로서, 신경계와 혈관계에서 작용하는 것으로 보이지만, 포만 반사(satiety reflex)의 강력한 호르몬 매개체인 것으로도 보고되었다. (Becker의 문헌[JCEM, 89(4): 1512-1525 (2004)] 및 Sexton의 문헌[Current Medicinal Chemistry 6: 1067-1093 (1999)]에서 검토됨). 본 발명의 칼시토닌 함유 융합 단백질은 골다공증의 치료에 사용하고, 파제트 골 질환(Paget’s disease of bone)에 대한 요법으로서 사용하는 데 특히 유용할 수 있다. 합성 칼시토닌 펩티드는 미국 특허 제5,175,146호 및 제5,364,840호에 기술된 것과 같이 생성하였다.

“칼시토닌 유전자 관련 펩티드” 또는 “CGRP”는 성숙한 CGRP의 생물학적 활성의 적어도 일부를 갖는 인간 CGRP 펩티드 및 이의 종 및 서열 변이체를 의미하며, 이는 펩티드의 칼시토신 계열의 구성원이고, 인간에서 α-CGRP(37-아미노산 펩티드) 및 β-CGRP의 두 가지 형태로 존재한다. CGRP는 인간 아밀린과 43~46%의 서열 동일성을 갖는다. 본 발명의 CGRP 함유 융합 단백질은 당뇨병과 관련된 이환율을 감소시키고, 고혈당증 및 인슐린 결핍증을 완화시키고, 림프구가 섬 내로 침윤하는 것을 억제하고, 자가면역 파괴에 대해 베타 세포를 보호하는 데 사용하기에 특히 유용하다. 합성 및 재조합 CGRP를 제조하는 방법은 미국 특허 제5,374,618호에 기술되어 있다.

“콜레시스토키닌(Cholecystokinin)” 또는 “CCK”는 성숙한 CCK의 생물학적 활성의 적어도 일부를 갖는 인간 CCK 펩티드 및 이의 종 및 서열 변이체를 의미한다. CCK-58은 성숙한 서열이며, 인간에서 처음 식별된 CCK-33 아미노산 서열은 펩티드의 주요 순환 형태이다. CCK 계열은 또한 8-아미노산 생체 내 C-말단 단편(“CCK-8”), C-말단 펩티드 CCK(29-33)인 펜타가스트린(pentagastrin) 또는 CCK-5, 및 C-말단 테트라펩티드 CCK(30-33)인 CCK-4를 포함한다. CCK는 지방과 단백질 분해의 자극을 담당하는 위장계의 펩티드 호르몬이다. 본 발명의 CCK-33 및 CCK-8 함유 융합 단백질은 식후 순환하는 포도당의 증가를 감소시키고, 순환하는 인슐린의 증가를 강화하는 데 사용하기에 특히 유용할 수 있다. CCK-8의 유사체는 미국 특허 제5,631,230호에 기술된 것과 같이 제조하였다.

“엑센딘-3”은 멕시코 독도마뱀(Heloderma horridum)에서 단리한 포도당 조절 펩티드 및 이의 서열 변이체를 의미하며, 성숙한 엑센딘-3의 생물학적 활성의 적어도 일부를 갖는다. 엑센딘-3 아미드는 췌장 cAMP의 증가를 매개하고, 인슐린과 아밀라아제의 방출을 매개하는 특이적 엑센딘 수용체 길항제이다. 본 발명의 엑센딘-3 함유 융합 단백질은 당뇨병 및 인슐린 저항성 장애의 치료에 사용하기에 특히 유용할 수 있다. 이의 검정을 위한 서열 및 방법은 미국 특허 제5,4242,86호에 기술되어 있다.

“엑센딘-4”는 아메리카 독도마뱀(Gila-monster, Heloderma suspectum)의 타액에서 발견된 포도당 조절 펩티드를 비롯하여 이의 종 및 서열 변이체를 의미하며, 이는 고유한 39개 아미노산 서열 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEYLKNGGPSSGAPPPS(서열번호 47)과 상동 서열 및 펩티드 모방체, 및 이들의 변이체를 포함하며; 천연 서열(예: 영장류 유래 서열) 및 비천연 서열은 성숙한 엑센딘-4의 생물학적 활성의 적어도 일부를 갖는다. 엑센딘-4는 혈당을 감소시키고, 인슐린 분비를 촉진하고, 공복화를 늦추고, 포만감을 개선하여 식후 고혈당증을 현저하게 개선하는 인크레틴(incretin) 폴리펩티드 호르몬이다. 표 4b는 다양한 종으로부터의 서열을 보여주고, 표 4c는 합성 GLP-1 유사체의 목록을 보여주며; 이들 모두는 본원에 기술된 BPXTEN 단백질에 사용하도록 고려된다.

섬유아세포 성장 인자 21 또는 “FGF-21”은 FGF-21 유전자에 의해 암호화된 인간 단백질 또는 이의 종 및 서열 변이체를 의미하며, 성숙한 FGF-21의 생물학적 활성의 적어도 일부를 갖는다. FGF-21은 지방세포에서 포도당 흡수를 자극하지만 다른 세포 유형에서는 그렇지 않으며; 효과는 인슐린의 활성에 부가적이다. 본 발명의 FGF-21 함유 융합 단백질은 에너지 소비 증가, 지방 이용, 및 지질 배설을 유발하는 것을 포함하여, 당뇨병을 치료하는 데 사용하기에 특히 유용할 수 있다. FGF-21은 미국 특허 제6,716,626호에 기술된 것과 같이 클로닝하였다.

“섬유아세포 성장 인자 19” 또는 “FGF-19”는 FGF-19 유전자에 의해 암호화된 인간 단백질 또는 이의 종 및 서열 변이체를 의미하며, 성숙한 FGF-19의 생물학적 활성의 적어도 일부를 갖는다. FGF-19는 섬유아세포 성장 인자(FGF) 계열의 단백질 구성원이다. FGF-19는 렙틴 수용체의 간 발현을 증가시키고, 대사율을 증가시키고, 지방세포에서 포도당 흡수를 자극하고, 비만 마우스 모델에서 체중 감소를 유도한다(Fu 등의 문헌[2004, Endocrinology 145: 2504-2603]). 본 발명의 FGF-19 함유 융합 단백질은 대사율을 증가시키고 식이성 및 렙틴 결핍 당뇨병을 역전시키는 데 사용하기에 특히 유용할 수 있다. FGF-19는 미국 특허 출원 제20020042367호에 기술된 것과 같이 클로닝하고 발현시켰다.

“가스트린(gastrin)”은 성숙한 가스트린의 생물학적 활성의 적어도 일부를 갖는 인간 가스트린 펩티드, 이의 절단된 버전, 및 종 및 서열 변이체를 의미한다. 가스트린은 주로 3가지 형태: 가스트린-34(“빅 가스트린”); 가스트린-17(“리틀 가스트린”); 및 가스트린-14(“미니 가스트린”)로 발견되며, CCK와 서열 상동성을 공유한다. 본 발명의 가스트린 함유 융합 단백질은 비만과 당뇨병의 치료에 있어서 혈당을 조절하는 데 사용하기에 특히 유용할 수 있다. 가스트린은 미국 특허 제5,843,446호에 기술된 것과 같이 합성하였다.

“그렐린(ghrelin)”은 포화를 유도하는 인간 호르몬 또는 이의 종 및 서열 변이체를 의미하며, 천연의, 가공된 27 또는 28개 아미노산 서열 및 상동성 서열을 포함한다. 그렐린 수치는 식전에 증가하고 식후에는 감소하며, 시상하부 수준에서 가해지는 작용에 의해 음식 섭취량을 증가시키고 체지방을 증가시킬 수 있다. 본 발명의 그렐린 함유 융합 단백질은, 예를 들어 위장 운동 장애에서 GI 관의 운동을 선택적으로 자극하거나, 공복화를 가속하거나, 성장 호르몬의 방출을 자극하기 위한 작용제로서 사용하기에 특히 유용할 수 있다. 미국 특허 제7,385,026호에 기술된 것과 같은, 서열이 치환된 그렐린 유사체 또는 절단 변이체는 포도당 항상성의 개선, 인슐린 저항성의 치료, 및 비만의 치료를 위한 길항제로서 사용하기 위한 XTEN 폴리펩티드와의 융합 파트너로서 사용하기에 특히 유용할 수 있다. 그렐린의 단리 및 특성화가 보고되었으며(Kojima 등의 문헌[1999, Nature. 402:656-660]), 합성 유사체는 미국 특허 제6,967,237호에 기술된 것과 같이 펩티드 합성에 의해 제조하였다.

“글루카곤(glucagon)”은 성숙한 글루카곤의 생물학적 활성의 적어도 일부를 포함하는 인간 글루카곤 포도당 조절 펩티드, 또는 이의 종 및 서열 변이체를 의미하며, 천연 29개 아미노산 서열 및 상동성 서열; 천연(예를 들어, 영장류 유래) 및 비천연 서열 변이체를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 “글루카곤”은 글루카곤의 펩티드 모방체도 포함한다. 본 발명의 글루카곤 함유 융합 단백질은 간 글리코겐 축적이 잔존하는 개체에서 혈당 수준을 증가시키고, 당뇨병에서 혈당 항상성을 유지하는 데 사용하기에 특이 유용할 수 있다. 글루카곤은 미국 특허 제4,826,763호에 기술된 것과 같이 클로닝하였다.

“GLP-1”은 성숙한 GLP-1의 생물학적 활성의 적어도 일부를 갖는 인간 글루카곤 유사 펩티드-1 및 이의 서열 변이체를 의미한다. 용어 “GLP-1”은 인간 GLP-1(1-37), GLP-1(7-37), 및 GLP-1(7-36)아미드를 포함한다. GLP-1은 인슐린 분비를 자극하지만, 고혈당증의 기간 동안에만 자극한다. 인슐린과 비교한 GLP-1의 안전성은 이러한 특성에 의해 향상되고, 분비된 인슐린의 양이 고혈당증의 크기에 비례한다는 관찰에 의해 향상된다. GLP-1(7-37)OH의 생물학적 반감기는 단지 3 내지 5분이다(미국 특허 제5,118,666호). 본 발명의 GLP-1 함유 융합 단백질은 당뇨병 및 인슐린 저항성 장애의 치료에 있어서 포도당을 조절하는 데 사용하기에 특히 유용할 수 있다. 미국 특허 제5,118,666호에 기술된 것과 같이 GLP-1을 클로닝하고, 유도체를 제조하였다. 다양한 종으로부터의 GLP-1 서열의 비제한적인 예가 표 4b에 나타나 있고, 표 4c는 다수의 합성 GLP-1 유사체의 서열을 보여주며; 이들 모두는 본원에 기술된 BPXTEN 단백질에 사용하도록 고려된다.

[표 4b]

[표 4c] 대표적인 GLP-1 합성 유사체

GLP 고유 서열은 아래에 제시된 여러 가지 서열 모티프에 의해 설명될 수 있다. 괄호 안의 글자는 각 서열 위치에서 허용 가능한 아미노산을 나타낸다: {HVY} {AGISTV} {DEHQ} {AG} {ILMPSTV} {FLY} {DINST} {ADEKNST} {ADENSTV} {LMVY} {ANRSTY} {EHIKNQRST} {AHILMQVY} {LMRT} {ADEGKQS} {ADEGKNQSY} {AEIKLMQR} {AKQRSVY} {{AILMQSTV} {GKQR} {DEKLQR} {FHLVWY} {ILV} {ADEGHIKNQRST} {ADEGNRSTW} {GILVW} {AIKLMQSV} {ADGIKNQRST} {GKRSY} (서열번호 9399). 또한, GLP-1의 합성 유사체는 포도당 관련 장애의 치료에 유용한 생물학적 활성을 갖는 BPXTEN 단백질을 생성하기 위해 XTEN 폴리펩티드에 대한 융합 파트너로서 유용할 수 있다.

“GLP-2”는 성숙한 GLP-2의 생물학적 활성의 적어도 일부를 갖는 인간 글루카곤 유사 펩티드-2 및 이의 서열 변이체를 의미한다. 보다 구체적으로, GLP-2는 33개 아미노산 펩티드로서, 소장 및 대장 내 장 내분비 세포로부터 GLP-1과 함께 공동 분비된다.

“인슐린 유사 성장 인자 1” 또는 “IGF-1”은 성숙한 IGF-1의 생물학적 활성의 적어도 일부를 갖는 인간 IGF-1 단백질 및 이의 종 및 서열 변이체를 의미한다. IGF-1은 70개의 아미노산으로 구성되며, 주로 간에 의해 내분비 호르몬으로서 생산될 뿐만 아니라 주변분비(paracrine)/자가분비(autocrine) 방식으로 표적 조직에서도 생산된다. 본 발명의 IGF-1 함유 융합 단백질은 당뇨병 및 인슐린 저항성 장애의 치료에 있어서 포도당을 조절하는 데 사용하기에 특히 유용할 수 있다. IGF-1은 미국 특허 제5,324,639호에 기술된 것과 같이 클로닝하고, 대장균과 효모에서 발현시켰다.

“인슐린 유사 성장 인자 2” 또는 “IGF-2”는 성숙한 IGF-2의 생물학적 활성의 적어도 일부를 갖는 인간 IGF-2 단백질 및 이의 종 및 서열 변이체를 의미한다. IGF-2는 Bell 등의 문헌[1985, Proc Natl Acad Sci U S A. 82:6450-4]에 기술된 것과 같이 클로닝하였다.

“섬 신생-연관 단백질”(INGAP) 또는 “췌장 베타 세포 성장 인자”는 성숙한 INGAP의 생물학적 활성의 적어도 일부를 갖는 인간 INGAP 펩티드 및 이의 종 및 서열 변이체를 의미한다. 본 발명의 INGAP 함유 융합 단백질은 당뇨병 및 인슐린 저항성 장애의 치료 또는 예방에 사용하기에 특히 유용할 수 있다. INGAP는 R Rafaeloff 등의 문헌[1997, J Clin Invest. 99(9): 2100-2109]에 기술된 것과 같이 클로닝하고 발현시켰다.

“인터메틴(intermedin)” 또는 “AFP-6”은 성숙한 인터메딘의 생물학적 활성의 적어도 일부를 갖는 인간 인터메딘 펩티드 및 이의 종 및 서열 변이체를 의미한다. 인터메딘 치료는 정상적인 인간 또는 동물 및 고혈압성 인간 또는 동물 모두에서 혈압 감소를 초래할 뿐만 아니라, 공복화 활동의 억제를 초래하며, 포도당 항상성과 관련이 있다. 본 발명의 인터메딘 함유 융합 단백질은 당뇨병, 인슐린 저항성 장애, 및 비만의 치료에 사용하기에 특히 유용할 수 있다. 인터메딘 펩티드 및 변이체는 미국 특허 제6,965,013호에 기술된 것과 같이 클로닝하였다.

“렙틴(leptin)”은 임의의 종에서 자연 발생하는 렙틴뿐만 아니라, 이의 생물학적 활성 D-이소형, 또는 단편 및 서열 변이체를 의미한다. 본 발명의 렙틴 함유 융합 단백질은 당뇨병의 치료에 있어서 포도당을 조절하고, 인슐린 저항성 장애, 및 비만를 치료하는 데 사용하기에 특히 유용할 수 있다. 렙틴은 미국 특허 제7,112,659호에 기술된 것과 같으 클로닝하였고, 렙티 유사체와 단편은 미국 특허 제5,521,283호, 제5,532,336호, PCT/US96/22308, 및 PCT/US96/01471에 기술된 것과 같은 클로닝하였다.

“뉴로메딘(neuromedin)”은 뉴로메딘 U 및 S 펩티드를 포함하는 펩티드의 뉴로메딘 계열 및 이의 서열 변이체를 의미한다. 뉴로메딘 U 패밀리에는 다양한 절단 변이체 또는 스플라이스 변이체, 예를 들어 FLFHYSKTQKLGKSNVVEELQSPFASQSRGYFLFRPRN(서열번호 180)이 포함된다. 예시적인 뉴로메딘 S 계열은 서열 ILQRGSGTAAVDFTKKDHTATWGRPFFLFRPRN(서열번호 181)을 갖는 인간 뉴로메딘 S, 특히 이의 아미드 형태이다. 본 발명의 뉴로메딘 융합 단백질은 비만과 당뇨병을 치료하고, 음식 섭취를 감소시키고, 본원에 기술된 것과 같은 다른 연관 병태 및 장애를 치료하는 데 사용하기에 특히 유용할 수 있다.

“옥신토모둘린(oxyntomodulin)” 또는 “OXM”은 성숙한 OXM의 생물학적 활성의 적어도 일부를 갖는 인간 옥신토모둘린 및 이의 종 및 서열 변이체를 의미한다. OXM은 콜론에서 생산된 37개 아미노산 펩티드로서, 글루카곤의 29개 아미노산 서열에 이어서 8개 아미노산의 카복시말단 연장부를 함유한다. 본 발명의 OXM 함유 융합 단백질은 당뇨병의 치료에 있어서 포도당을 조절하고, 인슐린 저항성 장애, 및 비만를 치료하는 데 사용하기에 특히 유용할 수 있으며, 체중 감량 치료제로서 사용될 수 있다.

“PYY”는 성숙한 PYY의 생물학적 활성의 적어도 일부를 갖는 인간 펩티드 YY 폴리펩티드 및 이의 종 및 서열 변이체를 의미한다. 본 발명의 PYY 함유 융합 단백질은 당뇨병의 치료에 있어서 포도당을 조절하고, 인슐린 저항성 장애, 및 비만를 치료하는 데 사용하기에 특히 유용할 수 있다. PYY의 유사체는 미국 특허 제5,604,203호, 제5,574,010호 및 제7,166,575호에 기술된 바와 같이 제조하였다.

“우로코르틴(urocortin)”은 성숙한 우로코르틴의 생물학적 활성의 적어도 일부를 갖는 인간 우로코르틴 펩티드 호르몬 및 이의 서열 변이체를 의미한다. 세 가지 인간 우로코르틴이 있다: Ucn-1, Ucn-2, 및 Ucn-3. 추가의 우로코르틴 및 유사체는 미국 특허 제6,214,797호에 기술되어 있다. 본 발명의 우로코르틴을 포함하는 BPXTEN 단백질은 ACTH 방출의 자극과 관련된 병태, 혈관 확장 효과로 인한 고혈압, ACTH 상승이 아닌 다른 것을 통해 매개된 염증, 고열, 식욕 장애, 울혈성 심부전, 스트레스, 불안, 및 건선을 치료하거나 예방하는 데 사용하기에 특히 유용할 수 있다. 우로코르틴 함유 융합 단백질은 또한 나트륨이뇨 펩티드 모듈(natriuretic peptide module), 아밀린 계열, 및 엑센딘 계열, 또는 GLP1 계열 모듈과 조합되어, 유익한 혈관 확장 효과를 제공함으로써 향상된 심혈관 이점(예: CHF의 치료)을 제공할 수 있다.

대사 질환 및 심혈관 단백질

대사 및 심혈관 질환은 대부분의 선진국에서 상당한 의료 부담을 나타내며, 심혈관 질환은 미국 및 대부분의 유럽 국가에 남아 있는 가장 큰 사망 및 장애 원인이다. 대사 질환 및 장애는 신체의 기관, 조직, 및 순환계에 영향을 미치는 매우 다양한 병태를 포함한다.

이상지질혈증은 당뇨병 및 심혈관 질환이 있는 인간 또는 동물 중에서 빈번하게 발생하며; 일반적으로 혈장 중성지방의 상승, 낮은 HDL(고밀도 지단백질) 콜레스테롤, 정상 내지 상승된 수준의 LDL(저밀도 지단백질) 콜레스테롤, 및 혈액 중 저밀도 LDL 입자 수치의 증가와 같은 매개변수를 특징으로 한다. 이상지질혈증 및 고혈압은, 당뇨병 및 심혈관 질환과 같은 대사 질환을 가진 인간 또는 동물에서 관상 동맥 이벤트, 신장 질환, 및 사망 발생율을 증가시키는 주요 원인이다.

심혈관 질환은 심장, 신체 전반에 걸친 혈관계, 및 기관계를 포함하는 많은 장애, 증상, 및 임상 파라미터에 있어서의 변화에 의해 나타날 수 있으며, 특히 동맥류, 협심증, 죽상 동맥경화증, 뇌혈관 사고(뇌졸중), 뇌혈관 질환, 울혈성 심부전증, 관상 동맥 질환, 심근경색증, 심박출량 감소 및 말초 혈관 질환, 고혈압, 저혈압, 혈액 마커(예를 들어, CPK, LDH, SGPT, SGOT와 같은 C-반응성 단백질, BNP, 및 효소)를 포함한다.

대부분의 대사 과정 및 많은 심혈관계 파라미터는 다수의 펩티드 및 호르몬에 의해 조절되며, 많은 이러한 펩티드 및 호르몬뿐만 아니라 이들의 유사체도 이러한 질환 및 장애의 치료에 있어서 유용한 것으로 확인되었다. 그러나, 치료용 펩티드 및/또는 호르몬의 사용은, 소분자 약물의 사용에 의해 증강된 경우에도, 이러한 질환 및 장애의 관리에 있어서 제한적인 성공을 달성하였다. 특히, 투여량 최적화는 대사 질환의 치료에 사용되는 약물 및 생물학적 제제, 특히 치료 윈도우가 좁은 것들에 중요하다. 일반적으로 호르몬, 및 포도당 항상성에 관여하는 펩티드는 종종 좁은 치료 윈도우를 갖는다. 이러한 호르몬 및 펩티드가 일반적으로 짧은 반감기를 갖고, 임상적 이익을 달성하기 위해 빈번한 투여를 필요로 한다는 사실과 결합된 좁은 치료 윈도우는 이러한 환자의 관리에 어려움을 초래한다. 따라서, 대사 질환의 치료에 있어서 증가된 효능 및 안전성을 갖는 치료제에 대한 필요성이 여전히 존재한다.

따라서, 본 발명의 일 양태는 대사 및 심혈관 질환 및 장애의 치료에 관여하거나 이에 사용되는 생물학적 활성 대사 단백질을 BPXTEN 융합 단백질에 혼입하여 이러한 장애, 질환, 및 관련 병태의 치료에 유용한 조성물을 생성하는 것이다. 대사 단백질은 대사 또는 심혈관 질환, 장애, 또는 병태를 예방, 치료, 매개, 또는 완화하는 데 유용한 생물학적, 치료적, 또는 예방적 이익이 있거나 기능을 갖는 임의의 단백질을 포함할 수 있다. 표 4d는 본 발명의 BPXTEN 융합 단백질에 의해 포함되는 대사 BP의 이러한 서열의 비제한적인 목록을 제공한다. 본 발명의 BPXTEN 조성물의 대사 단백질은 표 4d로부터 선택된 단백질 서열에 대해 적어도 약 80%의 서열 동일성을 나타내거나, 대안적으로 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 나타내는 단백질일 수 있다.

[표 4d] 대사 장애 및 심장병학을 위한 생물학적 활성 단백질

“항-CD3”은 T 세포 표면 단백질 CD3에 대한 단클론 항체, 이의 종 및 서열 변이체, 및 단편을 의미하며, OKT3(뮤로모나브라고도 함) 및 인간화 항-CD3 단클론 항체(hOKT31(Ala-Ala))를 포함한다(Herold 등의 문헌[2002, New England Journal of Medicine 346:1692-1698]). 본 발명의 항-CD3 함유 융합 단백질은 제1형 당뇨병의 새로운 발생을 늦추는 데 사용하기에 특히 유용할 수 있으며, 이의 용도는 치료 효과기로서 항-CD3의 용도를 비롯하여, BPXTEN 조성물에서 제2 치료 BP를 위한 표적화 모이어티로서의 용도도 포함한다. 가변 영역에 대한 서열 및 항-CD3의 생성은 미국 특허 제5,885,573호 및 제6,491,916호에 기술되어 있다.

“IL-1ra”는 성숙한 IL-1ra의 생물학적 활성의 적어도 일부를 갖는 인간 IL-1 수용체 길항제 단백질 및 이의 종 및 서열 변이체를 의미하며, 서열 변이체 아나킨라(Kineret®)를 포함한다. 아나킨라(anakinra)는 비당화, 재조합 인간 IL-1ra이며, N-말단 메티오닌이 첨가됨으로써 내인성 인간 IL-1ra와는 상이하다. 아나킨라의 상용화된 버전은 Kineret®로서 시판되고 있다. 이는 고유 IL-1ra 및 IL-1b와 동일한 친화도로 IL-1 수용체에 결합하지만, IL-1α 및 IL-ß에 대해 2개의 이러한 모티프가 존재하는 것에 비해 IL-1ra에 대해 단 하나의 수용체 결합 모티프만 존재하는 것의 영향으로 수용체 활성화(신호 전달)를 초래하지 않는다. 아나킨라는 153개의 아미노산을 갖고, 크기는 17.3 kD이며, 약 4~6시간의 보고된 반감기를 갖는다.

다양한 미생물 감염성 질환 및 다양한 다른 질환을 가진 환자에서 IL-1 생산의 증가가 보고되었다. 본 발명의 IL-1ra 함유 융합 단백질은 전술한 질환 및 장애 중 어느 하나의 치료에 있어서 특히 유용할 수 있다. IL-1ra는 미국 특허 제5,075,222호 및 제6,858,409호에 기술된 것과 같이 클로닝하였다.

“나트륨이뇨 펩티드(natriuretic peptide)”는 성숙한 상대 나트륨이뇨 펩티드의 생물학적 활성의 적어도 일부를 갖는 심방 나트륨이뇨 펩티드(ANP), 뇌 나트륨이뇨 펩티드(BNP 또는 B형 나트륨이뇨 펩티드), 및 C형 나트륨이뇨 펩티드(CNP); 및 이들의 인간 및 비인간 종 및 서열 변이체를 의미한다. 나트륨이뇨 펩티드의 유용한 형태의 서열은 미국 특허 공개 제20010027181호에 개시되어 있다. ANP의 예는 인간 ANP(Kangawa 등의 문헌[1984, BBRC 118:131]), 또는 돼지 및 랫트 ANP(Kangawa 등의 문헌[1984, BBRC 121:585])를 포함하여, 다양한 종에서 유래된 것을 포함한다. 서열 분석을 통해 프리프로BNP가 134개의 잔기로 이루어져 있고 108개 아미노산 ProBNP까지 절단되는 것으로 나타났다. ProBNP의 C-말단 단부로부터 32개 아미노산 서열을 절단하면 순환하는 생리학적 활성 형태인 인간 BNP(77-108)이 생성된다. 32개 아미노산 인간 BNP는 이황화 결합의 형성에 관여한다(Sudoh 등의 문헌[1989, BBRC 159:1420] 및 미국 특허 제5,114,923호, 제5,674,710호, 제5,674,710호, 및 제5,948,761호). 하나 이상의 나트륨이뇨 기능을 함유하는 BPXTEN은 고혈압의 치료, 이뇨 유도, 나트륨이뇨증 유도, 혈관 전도 확장 또는 이완, 나트륨이뇨 펩티드 수용체(예컨대, NPR-A) 결합, 부신으로부터 알도스트론 분비 억제, 심혈관 질환 및 장애의 치료, 심장 사건 후 또는 울혈성 심부전으로 인한 심장 리모델링을 감소, 중단, 또는 역전시키는 것, 신장 질환 및 장애의 치료; 허혈성 뇌졸중의 치료 또는 예방, 및 천식의 치료에 유용할 수 있다.

“헤파린 결합 성장 인자 2” 또는 “FGF-2”는 성숙한 상대의 생물학적 활성의 적어도 일부를 갖는 인간 FGF-2 단백질 및 이의 종 및 서열 변이체를 의미한다. FGF-2는 Burgess, W. H. 및 Maciag, T의 문헌[Ann. Rev. Biochem., 58:575-606 (1989)]; Coulier F. 등의 문헌[1994, Prog. Growth Factor Res. 5:1]; 믹 PCT 공개 WO 87/01728에 기술된 것과 같이 클로닝하였다.

“TNF 수용체”는 성숙한 TNFR의 생물학적 수용체 활성의 적어도 일부를 갖는 TNF에 대한 인간 수용체, 및 이의 종 및 서열 변이체를 의미한다. 인간 p55 TNF 수용체 및 TNFβ의 세포외 도메인에 의해 형성된 복합체의 x-선 결정 구조가 결정되었다(Banner 등, 1993 Cell 73:431, 참조로서 본원에 통합됨).

응고 인자

혈우병에서는 특정 혈장 혈액 응고 인자의 결핍으로 인해 혈액 응고가 방해를 받는다. 인간 인자 IX(FIX)는 혈액 응고 연쇄반응의 내인성 경로의 중요한 성분인 세린 프로테아제의 지모겐(zymogen)이다. 인자 VIIa(FVIIa) 단백질은 FVIII 또는 FIX에 대한 억제제가 있는 A형 또는 B형 혈우병 환자와 후천성 혈우병 환자에서 출혈 에피소드의 치료에 유용하고, FVIII 또는 FIX에 대한 억제제가 있는 A형 또는 B형 혈우병 환자를 대상으로 한 수술적 개입 또는 침습적 시술에서 출혈의 방지에도 유용한 것으로 밝혀졌다. 따라서, B형 혈우병에 대한 예방 및/또는 치료 요법의 일부로서 투여될 때 반감기가 연장되고 활성이 유지되는 인자 IX 및 인자 VIIa 조성물을 비롯하여, 부작용을 감소시키고 정맥 내 및 피하 경로 둘 다에 의해 투여될 수 있는 제형도 여전히 필요하다.

본 발명의 BPXTEN에 포함시키기 위한 응고 인자는 혈액 응고 장애, 질환, 또는 결핍을 예방, 치료, 매개, 또는 완화하는 데 유용한 생물학적, 치료적, 또는 예방적 이익 또는 기능을 가진 단백질을 포함할 수 있다. 적합한 응고 단백질은 기질, 효소, 또는 보조 인자로서 응고 캐스케이드에 관여하는 생물학적 활성 폴리펩티드를 포함한다.

표 4e는 본 발명의 BPXTEN 융합 단백질에 의해 포함되는 응고 인자의 서열의 비제한적인 목록을 제공한다. 본 발명의 BPXTEN에 포함하기 위한 응고 인자는 표 4e로부터 선택된 단백질 서열에 대해 적어도 약 80%의 서열 동일성을 나타내거나, 대안적으로 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 나타내는 단백질일 수 있다.

[표 4e] 응고 인자 폴리펩티드 서열

“인자 IX”(“FIX”)는 성숙한 인자 IX의 생물학적 수용체 활성의 적어도 일부를 갖는 인간 인자 IX 단백질 및 이의 종 및 서열 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, FIX 펩티드는 표 4e의 서열을 포함하여, 본원에 기술된 FIX 펩티드 중 어느 하나의 구조적 유사체 또는 펩티드 모방체이다. 일부 구현예에서, FIX 펩티드는 표 4e의 서열을 포함하여, 본원에 기술된 FIX 펩티드 중 어느 하나의 구조적 유사체 또는 펩티드 모방체이다. 본 발명의 구체적인 일 실시예에서, FIX는 인간 FIX이다. 또 다른 구현예에서, FIX는 표 4e의 폴리펩티드 서열이다. 성숙한 인자 IX는 중량 기준으로 약 17%의 탄수화물을 함유하는 415개 아미노산 잔기의 단쇄 단백질이다(Schmidt의 문헌[2003, Trends Cardiovasc Med, 13: 39]).

일부 경우에, 응고 인자는 인자 IX, 인자 IX의 서열 변이체, 또는 인자IX 모이어티(예: 표 4e의 예시적인 서열)뿐만 아니라, 인자 IX의 활성을 초래하는 생물학적 성질을 가지고, 이들과 실질적으로 상동성인 임의의 단백질 또는 폴리펩티드이다.

“인자 VII”(FVII)는 활성화된 인자 VII의 생물학적 활성의 적어도 일부를 갖는 인간 단백질, 및 이의 종 및 서열 변이체를 의미한다. 인자 VII 및 재조합 인간 FVIIa는 대체 응고 인자에 대한 억제제가 생긴 혈우병 환자(인자 VIII 또는 IX 결핍증을 가진 환자)에서 조절되지 않는 출혈에 사용하기 위해 도입되었다. 재조합 인간 인자 VIIa는 대체 응고 인자에 대한 억제제가 생긴 환자들을 포함하여, 혈우병 환자(인자 VIII 또는 IX 결핍증을 가진 환자)에서 조절되지 않는 출혈에 유용하다. 일부 구현예에서, FVII 펩티드는 표 4e의 서열을 포함하여, 본원에 기술된 FVII 펩티드 중 어느 하나의 활성화된 형태(FVIIa), 구조적 유사체, 또는 펩티드 모방체이다. 인자 VII 및 VIIa는 미국 특허 제6,806,063호 및 미국 특허 출원 제20080261886호에 기술된 것과 같이 클로닝하였다.

성장 호르몬 단백질

“성장 호르몬” 또는 “GH”는 인간 성장 호르몬 단백질 및 이의 종 및 서열 변이체를 의미하며, GH의 191 단쇄 아미노산 인간 서열을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명은, GH의 생물학적 활성 또는 생물학적 기능의 적어도 일부를 보유하고/하거나 GH 관련 질환, 결핍증, 장애, 또는 병태의 예방, 치료, 매개, 또는 완화에 유용한 임의의 GH 상동성 서열, 영장류 또는 포유동물(가축 포함) 유래의 천연 서열 단편, 및 비천연 서열 변이체를 BPXTEN에 포함시키는 것을 고려한다. 비포유동물 GH 서열은 문헌에 잘 기술되어 있다. 예를 들어, 어류 GH의 서열 정렬은 Genetics and Molecular Biology 2003 26 p.295-300에서 확인할 수 있다. 또한, 인간 GH와 상동인 고유 서열은 NCBI BLAST와 같은 표준 상동성 탐색 기술에 의해 발견될 수 있다.

일 구현예에서, 인간 또는 동물 조성물에 혼입된 GH는 자연에서 발견되는 단백질에 상응하는 서열을 갖는 재조합 폴리펩티드일 수 있다. 또 다른 구현예에서, GH는 고유 GH의 생물학적 활성의 적어도 일부를 보유하는 천연 서열의 서열 변이체, 단편, 상동체, 및 모방체일 수 있다. 표 4f는 본 발명의 BPXTEN 융합 단백질에 의해 포함되는 매우 다양한 포유류 종 유래의 GH 서열의 비제한적인 목록을 제공한다. 종 또는 계열 간의 개별 돌연변이를 셔플링함으로써 작제된 이들 GH 서열 또는 상동성 유도체 중 어느 하나는 본 발명의 융합 단백질에 유용할 수 있다. BPXTEN 융합 단백질에 혼입될 수 있는 GH는 표 4f로부터 선택된 단백질에 대해 적어도 약 80%의 서열 동일성을 나타내거나, 대안적으로 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 나타내는 단백질을 포함할 수 있다.

[표 4f] 동물 종 유래의 성장 호르몬 아미노산 서열

사이토카인

BP는 사이토카인 또는 하나 이상의 사이토카인일 수 있다. 사이토카인은 세포 거동에 영향을 미칠 수 있는, 세포에 의해 방출되는 단백질(예: 케모카인, 인터페론, 림포카인, 인터류킨, 및 종양 괴사 인자)을 지칭한다. 사이토카인은 대식세포, B 림프구, T 림프구 및 비만 세포와 같은 면역 세포뿐만 아니라 내피 세포, 섬유아세포 및 다양한 기질 세포를 포함하여, 광범위한 세포에 의해 생산될 수 있다. 주어진 사이토카인은 둘 이상의 세포 유형에 의해 생산될 수 있다. 사이토카인은 전신 또는 국소 면역조절 효과를 생성하는 데 관여할 수 있다.

특정 사이토카인은 전염증성 사이토카인으로서 기능할 수 있다. 전염증성 사이토카인은 염증 반응을 유도하거나 증폭시키는 데 관여하는 사이토카인을 지칭한다. 전염증성 사이토카인은 호중구 및 백혈구와 같은 면역계의 다양한 세포와 함께 작용하여 면역 반응을 생성할 수 있다. 특정 사이토카인은 항염증성 사이토카인으로서 기능할 수 있다. 항염증성 사이토카인은 염증 반응의 감소에 관여하는 사이토카인을 지칭한다. 일부 경우에, 항염증성 사이토카인은 전염증성 사이토카인 반응을 조절할 수 있다. 일부 사이토카인은 전염증성 및 항염증성 사이토카인 둘 다로서 기능할 수 있다.

본 발명의 조성물에 포함된 사이토카인은 암, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 중증근무력증, 전신성 홍반성 루푸스, 알츠하이머병, 정신분열병, 바이러스 감염(예를 들어, 만성 C형 간염,AIDS), 알레르기성 천식, 망막 신경퇴행성 과정, 대사 장애, 인슐린 저항성, 및 당뇨병성 심근증을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 치료 또는 질환 범주에서의 치료에 유용할 수 있다. 사이토카인은 염증성 병태 및 자가면역 병태를 치료하는 데 특히 유용할 수 있다.

본 개시의 시스템 및 조성물에 의해 조절될 수 있는 사이토카인의 예는 림포카인, 모노카인, 및 전통적인 폴리펩티드 호르몬(인간 성장 호르몬은 제외함)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 사이토카인 중에서, 부갑상선 호르몬; 티록신; 인슐린; 프로인슐린; 릴랙신; 프로릴랙신; 난포 자극 호르몬(FSH), 갑상선 자극 호르몬(TSH), 및 황체형성 호르몬(LH)과 같은 당단백질 호르몬; 간 성장 인자; 섬유아세포 성장 인자; 프로락틴; 태반 락토겐; 종양 괴사 인자-알파; 뮐러관-억제 물질; 마우스 성선 자극 호르몬-연관 펩티드; 인히빈; 액티빈; 혈관 내피 성장 인자; 인테그린; 트롬보포이에틴(TPO); NGF-알파와 같은 신경 성장 인자; 혈소판 성장 인자; TGF-알파, TGF-베타, TGF-베타1, TGF-베타2, 및 TGF-베타3과 같은 형질전환 성장 인자(TGF); 인슐린-유사 성장 인자 I 및 II; 에리트로포이에틴(EPO); Flt-3L; 줄기 세포 인자(SCF); 골유도 인자; IFN-α, IFN-β, IFN-γ와 같은 인터페론(IFN); 대식세포-CSF(M-CSF)와 같은 콜로니 자극 인자(CSF); 과립구-대식세포-CSF(GM-CSF); 과립구-CSF(G-CSF); 대식세포 자극 인자(MSP); IL-1, IL-1a, IL-1b, IL-1RA, IL-18, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-12b, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-20과 같은 인터루킨(IL); CD154, LT-베타, TNF-알파, TNF-베타, 4-1BBL, APRIL, CD70, CD153, CD178, GITRL, LIGHT, OX40L, TALL-1, TRAIL, TWEAK, TRANCE와 같은 종양 괴사 인자; 및 LIF, 온코스타틴 M(OSM) 및 키트 리간드(KL)를 포함하는 다른 폴리펩티드 인자가 포함된다. 사이토카인 수용체는 사이토카인에 결합하는 수용체 단백질을 지칭한다. 사이토카인 수용체는 막 결합 및 가용성 둘 다일 수 있다.

표적 폴리뉴클레오티드는 사이토카인을 암호화할 수 있다. 사이토카인의 비제한적인 예는 4-1BBL, 액티빈 βA, 액티빈 βB, 액티빈 βC, 액티빈 βE, 아르테민 (ARTN), BAFF/BLyS/TNFSF138, BMP10, BMP15, BMP2, BMP3, BMP4, BMP5, BMP6, BMP7, BMP8a, BMP8b, 골형태 형성 단백질 1 (BMP1), CCL1/TCA3, CCL11, CCL12/MCP-5,CCL13/MCP-4, CCL14, CCL15, CCL16, CCL17/TARC, CCL18, CCL19, CCL2/MCP-1, CCL20, CCL21, CCL22/MDC, CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL27, CCL28, CCL3, CCL3L3, CCL4, CCL4L1/LAG-1, CCL5, CCL6, CCL7, CCL8, CCL9, CD153/CD30L/TNFSF8, CD40L/CD154/TNFSF5, CD40LG, CD70, CD70/CD27L/TNFSF7, CLCF1, c-MPL/CD110/ TPOR, CNTF, CX3CL1, CXCL1, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL15, CXCL16, CXCL17, CXCL2/MIP-2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, CXCL7/Ppbp, CXCL9, EDA-A1, FAM19A1, FAM19A2, FAM19A3, FAM19A4, FAM19A5, Fas 리간드/FASLG/CD95L/CD178, GDF10, GDF11, GDF15, GDF2, GDF3, GDF4, GDF5, GDF6, GDF7, GDF8, GDF9, 신경교세포주 유래 신경 영양 인자 (GDNF), 성장 분화 인자 1 (GDF1), IFNA1, IFNA10, IFNA13, IFNA14, IFNA2, IFNA4, IFNA5/IFNaG, IFNA7, IFNA8, IFNB1, IFNE, IFNG, IFNZ, IFNω/IFNW1, IL11, IL18, IL18BP, IL1A, IL1B, IL1F10, IL1F3/IL1RA, IL1F5, IL1F6, IL1F7, IL1F8, IL1F9, IL1RL2, IL31, IL33, IL6, IL8/CXCL8, 인히빈-A, 인히빈-B, 렙틴, LIF, LTA/TNFB/TNFSF1, LTB/TNFC, 뉴투린 (NRTN), OSM, OX-40L/TNFSF4/CD252, 페르세핀 (PSPN), RANKL/OPGL/TNFSF11(CD254), TL1A/TNFSF15, TNFA, TNF-알파/TNFA, TNFSF10/TRAIL/APO-2L(CD253), TNFSF12, TNFSF13, TNFSF14/LIGHT/CD258, XCL1, 및 XCL2를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적 유전자는 면역 관문 억제제를 암호화한다. 이러한 면역 관문 억제제의 비제한적인 예는 PD-1, CTLA-4, LAG3, TIM-3, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, IDO, KIR, 및 VISTA를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적 유전자는 T 세포 수용체(TCR) 알파, 베타, 감마, 및/또는 델타 사슬을 암호화한다.

일부 경우에, 사이토카인은 케모카인일 수 있다. 케모카인은 다음을 포함하되 이들로 한정되지는 않는 군으로부터 선택될 수 있다: ARMCX2, BCA-1 / CXCL13, CCL11, CCL12/MCP-5, CCL13/MCP-4, CCL15/MIP-5/MIP-1 델타, CCL16 / HCC-4 / NCC4, CCL17/TARC, CCL18 / PARC / MIP-4, CCL19/MIP-3b, CCL2/MCP-1, CCL20/MIP-3 알파/MIP3A, CCL21/6케모카인, CCL22/MDC, CCL23 / MIP 3, CCL24/에오탁신-2/MPIF-2, CCL25/TECK, CCL26/에오탁신-3, CCL27/CTACK, CCL28, CCL3/Mip1a, CCL4 / MIP1B, CCL4L1/LAG-1, CCL5/RANTES, CCL6/C10, CCL8/MCP-2, CCL9, CML5, CXCL1, CXCL10 / Crg-2, CXCL12 / SDF-1 베타, CXCL14/BRAK, CXCL15/렁카인, CXCL16 / SR-PSOX, CXCL17, CXCL2/MIP-2, CXCL3 / GRO 감마, CXCL4 / PF4, CXCL5, CXCL6 / GCP-2, CXCL9 / MIG, FAM19A1, FAM19A2, FAM19A3, FAM19A4 / TAFA4, FAM19A5, 프랙탈카인/CX3CL1, I-309/CCL1/TCA-3, IL-8/CXCL8, MCP-3/CCL7, NAP-2 / PPBP / CXCL7, XCL2, 및 Armo IL10.

표 4g는 본 발명의 BPXTEN 융합 단백질에 의해 포함되는 BP의 이러한 서열의 비제한적인 목록을 제공한다. 본 발명의 BPXTEN 조성물의 대사 단백질은 표 4g로부터 선택된 단백질 서열에 대해 적어도 약 80%의 서열 동일성을 나타내거나, 대안적으로 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 나타내는 단백질일 수 있다.

[표 4g] 접합을 위한 사이토카인

“IL-1ra”는 성숙한 IL-1ra의 생물학적 활성의 적어도 일부를 갖는 인간 IL-1 수용체 길항제 단백질 및 이의 종 및 서열 변이체를 의미하며, 서열 변이체 아나킨라(Kineret®)를 포함한다. 인간 IL-1ra는 152개 아미노산 잔기의 성숙한 당단백질이다. 본 발명의 IL-1ra 함유 융합 단백질은 전술한 질환 및 장애 중 어느 하나의 치료에 있어서 특히 유용할 수 있다. IL-1ra는 미국 특허 제5,075,222호 및 제6,858,409호에 기술된 것과 같이 클로닝하였다.

일부 경우에, BP는 IL-10일 수 있다. IL-10은 전염증성 사이토카인 및 케모카인의 생성을 억제하는, 효과적인 항염증성 사이토카인일 수 있다. IL-10은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 중증근무력증, 전신성 홍반성 루푸스, 알츠하이머, 정신분열병, 알레르기성 천식, 망막 신경퇴행성 과정, 및 당뇨병과 같은 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료에 유용할 수 있다.

일부 경우에, IL-10은 안정성을 개선하고 단백질 분해를 감소시키도록 변형될 수 있다. 변형은 하나 이상의 아미드 결합 치환일 수 있다. 일부 경우에, IL-10의 백본 내의 하나 이상의 아미드 결합은 전술한 효과를 달성하도록 치환될 수 있다. IL-10에서 하나 이상의 아미드 결합(-CONH-)은 -CH₂NH-, -CH₂S-, -CH₂CH_2-, -CH=CH- (시스 및 트랜스), -COCH_2-, -CH(OH)CH_2- 또는 -CH₂SO-와 같은 아미드 연결의 동배체인 연결로 치환될 수 있다. 또한, IL-10에서의 아미드 연결은 감소된 동배체 유사펩티드 결합으로 치환될 수도 있다. Couder 등의 문헌[(1993) Int. J. Peptide Protein Res. 41:181-184]을 참조하고, 이는 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.

아스파르트산, 글루탐산, 호모글루탐산, 티로신, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 및 2,4-디아미노프로피온산의 헤테로아릴 설폰아미드, 오르니틴 또는 리신 및 테트라졸-치환된 알킬 아미노산을 포함하는 하나 이상의 산성 아미노산; 및 아스파라긴, 글루타민, 및 아스파라긴 또는 글루타민의 알킬 또는 방향족 치환된 유도체와 같은 측쇄 아미드 잔기뿐만 아니라, 세린, 트레오닌, 호모세린, 2,3-디아미노프로피온산, 및 세린 또는 트레오닌의 알킬 또는 방향족 치환된 유도체를 포함하는 하이드록실-함유 아미노산이 치환될 수 있다.

IL-10에서의 하나 이상의 소수성 아미노산, 예컨대 알라닌, 류신, 이소류신, 발린, 노르류신, (S)-2-아미노부티르산, (S)-시클로헥실알라닌 또는 다른 단순 알파-아미노산이 분지쇄, 고리쇄, 및 직쇄 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 치환을 포함하여 C1-C10 탄소의 지방족 측쇄를 포함하지만 이에 한정되지 않는 아미노산으로 치환될 수 있다.

일부 경우에, IL-10에서의 하나 이상의 소수성 아미노산은, 페닐알라닌, 트립토판, 티로신, 설포티로신, 바이페닐알라닌, 1-나프틸알라닌, 2-나프틸알라닌, 2-벤조티에닐알라닌, 3-벤조티에닐알라닌, 히스티딘, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아자, 상기 열거된 방향족 아미노산의 할로겐화 (플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오드) 또는 알콕시(C₁-C₄)-치환된 형태를 포함하는 방향족-치환된 소수성 아미노산의 치환기로 치환될 수 있으며, 이의 예시적인 실시예는 다음과 같다: 2-, 3-, 또는 4-아미노페닐알라닌, 2-, 3-, 또는 4-클로로페닐알라닌, 2-, 3-, 또는 4-메틸페닐알라닌, 2-, 3-, 또는 4-메톡시페닐알라닌, 5-아미노-, 5-클로로-, 5-메틸-, 또는 5-메톡시트립토판, 2’-, 3’-, 또는 4’-아미노-, 2’-, 3’-, 또는 4’-클로로-, 2, 3, 또는 4-바이페닐알라닌, 2’-, 3’-, 또는 4’-메틸-, 2-, 3-, 또는 4-바이페닐알라닌, 및 2- 또는 3-피리딜알라닌.

IL-10에서의 하나 이상의 소수성 아미노산, 예컨대 페닐알라닌, 트립토판, 티로신, 설포티로신, 바이페닐알라닌, 1-나프틸알라닌, 2-나프틸알라닌, 2-벤조티에닐알라닌, 3-벤조티에닐알라닌, 히스티딘, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아자, 상기 열거된 방향족 아미노산의 할로겐화 (플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오드) 또는 알콕스는 다음을 포함하는 방향족 아미노산으로 치환될 수 있다: 2-, 3-, 또는 4-아미노페닐알라닌, 2-, 3-, 또는 4-클로로페닐알라닌, 2-, 3-, 또는 4-메틸페닐알라닌, 2-, 3-, 또는 4-메톡시페닐알라닌, 5-아미노-, 5-클로로-, 5-메틸-, 또는 5-메톡시트립토판, 2’-, 3’-, 또는 4’-아미노-, 2’-, 3’-, 또는 4’-클로로-, 2, 3, 또는 4-바이페닐알라닌, 2’-, 3’-, 또는 4’-메틸-, 2-, 3-, 또는 4-바이페닐알라닌, 및 2- 또는 3-피리딜알라닌.

아르기닌, 리신, 히스티딘, 오르니틴, 2,3-디아미노프로피온산, 호모아르기닌, 및 전술한 아미노산의 알킬, 알케닐, 또는 아릴-치환된 유도체를 포함하여, 염기성 측쇄를 포함하는 아미노산이 치환될 수 있다. 예는 N-엡실론-이소프로필-리신, 3-(4-테트라하이드로피리딜)-글리신, 3-(4-테트라하이드로피리딜)-알라닌, N,N-감마, 감마’-디에틸-호모아르기닌, 알파-메틸-아르기닌, 알파-메틸-2,3-디아미노프로피온산, 알파-메틸-히스티딘, 및 알파-메틸-오르니틴이며, 여기서 알킬기는 알파-탄소의 알파-R의 위치를 차지한다. 변형된 IL-10은 알킬, 방향족, 헤테로방향족, 오르니틴, 또는 2,3-디아미노프로피온산, 카복시산 또는 많은 잘 알려진 활성화된 유도체 중 어느 하나(예를 들어 산 염화물, 활성 에스테르, 활성 아졸리드 및 관련 유도체, 리신, 및 오르니틴)의 임의의 조합으로부터 형성된 아미드를 포함할 수 있다.

일부 경우에, IL-10은 아미노산의 하나 이상의 자연 발생 L-아미노산, 합성 L-아미노산, 및/또는 D-거울상 이성질체를 포함할 수 있다. IL-10 폴리펩티드는 다음 아미노산 중 하나 이상을 포함할 수 있다: ω-아미노데칸산, ω-아미노테트라데칸산, 시클로헥실알라닌, α,γ-디아미노부티르산, α,β-디아미노프로피온산, δ-아미노발레르산, t-부틸알라닌, t-부틸글리신, N-메틸이소류신, 페닐글리신, 시클로헥실알라닌, 노르류신, 나프틸알라닌, 오르니틴, 시트룰린, 4-클로로페닐알라닌, 2-플루오로페닐알라닌, 피리딜알라닌 3-벤조티에닐 알라닌, 하이드록시프롤린, β-알라닌, o-아미노벤조산, m-아미노벤조산, p-아미노벤조산, m-아미노메틸벤조산, 2,3-디아미노프로피온산, α-아미노이소부티르산, N-메틸글리신(사르코신), 3-플루오로페닐알라닌, 4-플루오로페닐알라닌, 페니실라민, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복시산, β-2-티에닐알라닌, 메티오닌 설폭시드, 호모아르기닌, N-아세틸 리신, 2,4-디아미노 부티르산, rho-아미노페닐알라닌, N-메틸발린, 호모시스테인, 호모세린, ε-아미노 헥산산, ω-아미노헥산산, ω-아미노헵탄산, ω-아미노옥탄산, 및 2,3-디아미노부티르산.

IL-10은, 이황화 결합을 통해 다른 펩티드에 대한 링커로서 작용할 수 있거나 IL-10 폴리펩티드를 고리화할 수 있는 시스테인 잔기 또는 시스테인을 포함할 수 있다. 시스테인 또는 시스테인 유사체를 도입하는 방법은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 미국 특허 제8,067,532호 참조). IL-10 폴리펩티드는 고리화될 수 있다. 고리화의 다른 수단은 옥심 링커 또는 란티오닌 링커를 도입하는 것을 포함한다(예를 들어, 미국 특허 제8,044,175호에 참조). 고리화 결합을 형성할 수 있는 아미노산(또는 비-아미노산 모이어티)의 임의의 조합이 사용 및/또는 도입될 수 있다. 고리화 결합은 브리지의 도입을 가능하게 하는 아미노산과 작용기의 임의의 조합(또는 아미노산과 -(CH₂)_nCO- 또는 -(CH₂)_nC₆H_4-CO-와의 조합)에 의해 생성될 수 있다. 일부 예는 이황화 브리지, -(CH₂)_n-카바 브리지와 같은 이황화 모방체 브리지, 티오아세탈 브리지, 티오에테르 브리지(시스타티오닌 또는 란티오닌), 및 에스테르와 에테르를 함유하는 브리지이다.

IL-10은 N-알킬, 아릴, 또는 백본 가교 결합으로 치환되어 락탐 및 다른 환형 구조, C-말단 하이드록시메틸 유도체, o-변형 유도체, 알킬아미드 및 하이드라지드와 같은 치환된 아미드를 포함하는 N-말단 변형된 유도체를 작제할 수 있다. 일부 경우에, IL-10 폴리펩티드는 레트로인버소 유사체(retroinverso analog)이다.

IL-10은 고유 IL-10의 생물학적 활성의 적어도 일부를 갖는 천연 단백질, 펩티드 단편 IL-10, 또는 변형된 펩티드일 수 있다. IL-10은 세포 내 흡수를 개선하도록 변형될 수 있다. 하나의 이러한 변형은 단백질 형질도입 도메인의 부착일 수 있다. 단백질 형질도입 도메인은 IL-10의 C-말단에 부착될 수 있다. 대안적으로, 단백질 형질도입 도메인은 IL-10의 N-말단에 부착될 수 있다. 단백질 형질도입 도메인은 공유 결합을 통해 IL-10에 부착될 수 있다. 단백질 형질도입 도메인은 표 4h에 열거된 서열 중 어느 하나로부터 선택될 수 있다.

[표 4h] 예시적인 단백질 형질도입 도메인

인간 또는 동물 조성물의 BP는 고유 전장 폴리펩티드에 한정되지 않을뿐 아니라, 재조합 버전을 비롯하여 이의 생물학적 및/또는 약리학적 활성 변이체 또는 단편도 포함한다. 예를 들어, 당업자는 BP의 생물학적 활성 또는 약리학적 특성과 관련한 본 발명의 사상을 벗어나지 않고도 BP에서 다양한 아미노산 치환이 이루어져 변이체를 생성할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 폴리펩티드 서열 내 아미노산에 대한 보존적 치환의 예는 표 5에 나타나 있다. 그러나, BP의 서열 동일성이 본원에 개시된 특정 서열과 비교해 100% 미만인 BPXTEN의 구현예에서, 본 발명은 다른 19개의 천연 L-아미노산 중 어느 하나를 주어진 BP의 주어진 아미노산 잔기로 치환하는 것을 고려하며, 이 치환은 인접한 아미노산 잔기를 포함하여, BP의 서열 내의 임의의 위치에 있을 수 있다. 임의의 특정 치환이 생물학적 활성에 바람직하지 않은 변화를 초래하는 경우, 대안적인 아미노산이 사용될 수 있으며, 작제물은 본원에 기술된 방법에 의하거나, 예를 들어 미국 특허 제5,364,934호(그 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합됨)에 제시된 보존적 및 비보존적 돌연변이에 대한 기술 및 지침을 사용하거나, 당업자에게 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 평가된다. 또한, 변이체는, 예를 들어 BP의 전장 고유 아미노산 서열의 N-말단 또는 C-말단에서 하나 이상의 아미노산 잔기가 첨가되거나 결실되고, 고유 펩티드의 생물학적 활성의 적어도 일부를 보유하는 폴리펩티드를 포함할 수도 있다.

예시적인 보존적 아미노산 치환
원래 잔기	예시적인 치환
Ala (A)	val; leu; ile
Arg (R)	lys; gin; asn
Asn (N)	gin; his; Iys; arg
Asp (D)	glu
Cys (C)	ser
Gln (Q)	asn
Glu (E)	asp
Gly (G)	pro
His (H)	asn: gin: Iys: arg
xIle (I)	leu; val; met; ala; phe: norleucine
Leu (L)	norleucine: ile: val; met; ala: phe
Lys (K)	arg: gin: asn
Met (M)	leu; phe; ile
Phe (F)	leu: val: ile; ala
Pro (P)	gly
Ser (S)	thr
Thr (T)	ser
Trp (W)	tyr
Tyr(Y)	trp: phe: thr: ser
Val (V)	ile; leu; met; phe; ala; norleucine

일부 구현예에서, BPXTEN 폴리펩티드에 혼입된 BP는 표 4a 내지 표 4h의 서열과 적어도 약 80%의 서열 동일성을 나타내거나, 대안적으로 표 4a 내지 표 4h의 서열과 비교했을 때 적어도 약 81%, 또는 약 82%, 또는 약 83%, 또는 약 84%, 또는 약 85%, 또는 약 86%, 또는 약 87%, 또는 약 88%, 또는 약 89%, 또는 약 90%, 또는 약 91%, 또는 약 92%, 또는 약 93%, 약 94% 또는, 약 95%, 또는 약 96%, 또는 약 97%, 또는 약 98%, 또는 약 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 나타내는 서열을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, BPXTEN에 혼입된 BP는 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 서열일 수 있고, 여기서 종양 특이적 마커 또는 표적 세포의 항원에 대한 특이적 결합 친화도를 갖는 제1 결합 도메인은 표 6f에서 선택된 항-CD3 항체의 페어링된 VL 및 VH 서열에 대해 적어도 약 80%의 서열 동일성을 나타내거나, 대안적으로 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 나타내고; 효과기 세포에 대해 특이적 결합 친화도를 갖는 제2 결합 도메인은 표 6a에서 선택된 항-표적 세포 항체의 페어링된 VL 및 VH 서열에 대해 적어도 약 80%의 서열 동일성을 나타내거나, 대안적으로 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 나타낸다. 전술한 구현예의 BP는 본원에 기술된 바와 같은 검정 또는 측정되거나 결정된 파라미터를 사용하여 활성에 대해 평가될 수 있고, 상응하는 고유 BP 서열과 비교해 적어도 약 40%, 또는 약 50%, 또는 약 55%, 또는 약 60%, 또는 약 70%, 또는 약 80%, 또는 약 90%, 또는 약 95%, 또는 그 이상의 활성을 보유하는 서열은 인간 또는 동물 BPXTEN에 포함하기에 적합한 것으로 간주될 것이다. 적절한 수준의 활성을 보유하는 것으로 밝혀진 BP는 본원의 위에서 또는 본원의 다른 곳에서 기술된 하나 이상의 XTEN 폴리펩티드에 연결될 수 있다. 일 구현예에서, 적절한 수준의 활성을 보유하는 것으로 밝혀진 BP는 표 3a~3b의 서열에 대해 적어도 약 80%의 서열 동일성(예를 들어, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100%의 서열 동일성)을 갖는 하나 이상의 XTEN 폴리펩티드에 연결되어, 키메라 융합 단백질을 생성할 수 있다.

T 세포 관여 인자

BPXTEN의 추가 구조 구성 식은 XTEN화된 프로테아제로 활성화된 T 세포 관여 인자(“XPAT” 또는 “XPAT”)에 관한 것으로서, 여기서 BP는 이중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 T 세포 관여 인자)이다. 일부 구현예에서, XPAT 조성물은 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인을 포함하는 제1 부분, 방출 분절을 포함하는 제2 부분, 및 XTEN 벌크화 모이어티를 포함하는 제3 부분을 포함한다. 일부 구현예에서, XPAT 조성물은 식 Ia(N-말단에서 C-말단 방향으로 도시됨)의 구성을 가지며:

(제1 부분)-(제2 부분)-(제3 부분) (Ia)

식 중 제1 부분은 2개의 scFv를 포함하는 이중특이적이고(제1 결합 도메인은 항원 또는 표적 세포의 종양특이적 마커에 대해 특이적 결합 친화도를 갖고, 제2 결합 도메인은 효과기 세포에 대해 특이적 결합 친화도를 가짐); 제2 부분은 포유류 프로테아제에 의해 절단될 수 있는 방출 분절(RS)을 포함하며(본원에서 보다 충분히 후술되는 바와 같이, 프로테아제는 종양특이적 또는 항원특이적일 수 있고, 이에 의해 활성화됨); 제3 부분은 벌크화 모이어티이다. 전술한 구현예에서, 제1 부분 결합 도메인은 (VL-VH)1-(VL-VH)2의 순서이거나(여기서 “1” 및 “2”는 제1 및 제2 결합 도메인을 각각 나타냄), (VL-VH)1-(VH-VL)2, 또는 (VH-VL)1-(VL-VH)2, 또는 (VH-VL)1-(VH-VL)2의 순서일 수 있으며, 여기서 (본원에서 보다 충분히 후술되는 바와 같이) 페어링된 결합 도메인은 폴리펩티드 링커에 의해 연결된다. 일 구현예에서, 제1 부분 VL 및 VH에 대한 대안은 표 6a~6f에서 식별되고; RS에 대한 대안은 표 8a~8b에 제시된 서열에서 식별되며(본원에서 보다 충분히 후술됨); 벌크화 모이어티에 대한 대안은 본원에서 다음에 의해 식별된다: XTEN; 알부민 결합 도메인; 알부민; IgG 결합 도메인; 프롤린, 세린, 및 알라닌으로 이루어진 폴리펩티드; 지방산; Fc 도메인; 폴리에틸렌 글리콜(PEG), PLGA; 및 하이드록시에틸 전분. 원하는 경우, 벌크화 모이어티는 표 3a~3b에 제시된 서열에 의해 식별된 서열에 대해 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 XTEN이다. 전술한 구현예에서, 조성물은 재조합 융합 단백질이다. 또 다른 구현예에서, 부분들은 화학적 접합에 의해 연결된다.

또 다른 구현예에서, XPAT 조성물은 식 IIa(N-말단에서 C-말단 방향으로 도시됨)의 구성을 가지며:

(제3 부분)-(제2 부분)-(제1 부분) (IIa)

식 중 제1 부분은 2개의 scFv를 포함하는 이중특이적이고(제1 결합 도메인은 항원 또는 표적 세포의 종양특이적 마커에 대해 특이적 결합 친화도를 갖고, 제2 결합 도메인은 효과기 세포에 대해 특이적 결합 친화도를 가짐); 제2 부분은 포유류 프로테아제에 의해 절단될 수 있는 방출 분절(RS)을 포함하며; 제3 부분은 벌크화 모이어티이다. 전술한 구현예에서, 제1 부분 결합 도메인은 (VL-VH)1-(VL-VH)2의 순서이거나(여기서 “1” 및 “2”는 제1 및 제2 결합 도메인을 각각 나타냄), (VL-VH)1-(VH-VL)2, 또는 (VH-VL)1-(VL-VH)2, 또는 (VH-VL)1-(VH-VL)2의 순서일 수 있으며, 여기서 페어링된 결합 도메인은 본원의 아래에서 기술된 것과 같이 폴리펩티드 링커에 의해 연결된다. 일 구현예에서, 제1 부분 VL 및 VH에 대한 대안은 표 6a~6f에서 식별되고; RS에 대한 대안은 표 8a~8b에 제시된 서열에서 식별되며; 벌크화 모이어티에 대한 대안은 본원에서 다음에 의해 식별된다: XTEN; 알부민 결합 도메인; 알부민; IgG 결합 도메인; 프롤린, 세린, 및 알라닌으로 이루어진 폴리펩티드; 지방산; 및 Fc 도메인. 원하는 경우, 벌크화 모이어티는 표 3a~3b에 제시된 서열의 군으로부터 선택된 식별된 서열에 대해 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 XTEN이다. 전술한 구현예에서, 조성물은 재조합 융합 단백질이다. 또 다른 구현예에서, 부분들은 화학적 접합에 의해 연결된다.

또 다른 구현예에서, XPAT 조성물은 식 IIIa(N-말단에서 C-말단 방향으로 도시됨)의 구성을 가지며:

(제5 부분)-(제4 부분)-(제1 부분)-(제2 부분)-(제3 부분) (IIIa)

식 중 제1 부분은 2개의 scFv를 포함하는 이중특이적이고(제1 결합 도메인은 항원 또는 표적 세포의 종양특이적 마커에 대해 특이적 결합 친화도를 갖고, 제2 결합 도메인은 효과기 세포에 대해 특이적 결합 친화도를 가짐); 제2 부분은 포유류 프로테아제에 의해 절단될 수 있는 방출 분절(RS)을 포함하며; 제3 부분은 벌크화 모이어티이고; 제4 부분은 제2 부분과 동일하거나 상이할 수 있는, 포유류 프로테아제에 의해 절단될 수 있는 방출 분절(RS)을 포함하며; 제5 부분은 제3 부분과 동일하거나 상이할 수 있는 벌크화 모이어티이다. 전술한 구현예에서, 제1 부분 결합 도메인은 (VL-VH)1-(VL-VH)2의 순서이거나(여기서 “1” 및 “2”는 제1 및 제2 결합 도메인을 각각 나타냄), (VL-VH)1-(VH-VL)2, 또는 (VH-VL)1-(VL-VH)2, 또는 (VH-VL)1-(VH-VL)2의 순서일 수 있으며, 여기서 페어링된 결합 도메인은 본원의 아래에서 기술된 것과 같이 폴리펩티드 링커에 의해 연결된다. 전술한 구현예에서, RS에 대한 대안은 표 8a~8b에 제시된 서열에서 식별된다. 전술한 구현예에서, 벌크화 모이어티에 대한 대안은 본원에서 다음에 의해 식별된다: XTEN; 알부민 결합 도메인; 알부민; IgG 결합 도메인; 프롤린, 세린, 및 알라닌으로 이루어진 폴리펩티드; 지방산; 및 Fc 도메인. 원하는 경우, 벌크화 모이어티는 표 3a~3b에 제시된 서열의 군으로부터 선택된 식별된 서열에 대해 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 XTEN이다. 전술한 구현예에서, 조성물은 재조합 융합 단백질이다. 또 다른 구현예에서, 부분들은 화학적 접합에 의해 연결된다.

인간 또는 동물 조성물은, 이들의 설계 및 특이적 성분에 기초하여, 표적 조직 또는 질환에 의해 건강하지 않게 된 조직과 연관되어 발견되는 프로테아제에 절단될 때, 더 높은 선택성과 더 긴 반감기를 갖고, 더 적은 독성과 더 적은 부작용을 초래하는 이중특이적 치료제를 유리하게 제공하며, 여기서 인간 또는 동물 조성물은 당업계에 공지된 이중특이적 항체 조성물과 비교하여 개선된 치료 지수를 갖는다. 이러한 조성물은 본원에 제시된 것과 같은 암을 포함하되 이에 한정되지 않는 특정 질환의 치료에 유용하다. 임의의 기계적인 이론에 국한되지 않고, 당업자는 결합 도메인을 벌키한 XTEN 문자에 위치시킴으로써, 본 발명의 조성물이 입체 장애를 포함하는 메커니즘의 조합에 의한 비특이적 상호작용의 감소를 달성한다는 것을 이해할 것이고, 여기서 XTEN 폴리펩티드의 가요성 비구조적 특징은 (조성물에 테더링됨으로서) 결합 도메인 주위를 진동하고 이동하여, 조성물과 조직 또는 세포 사이를 차단할 수 있을 뿐만 아니라, 개별 결합 도메인의 크기에 비해 큰 분자 질량으로 인해(XTEN 폴리펩티드(들)의 실제 분자량 및 비구조적 XTEN 폴리펩티드의 유체역학적 반경이 큰 것 모두에 기인함) 온전한 조성물이 세포 또는 조직에 침투하는 능력을 감소시킬 수도 있다. 그러나, 조성물은, RS를 절단할 수 있는 프로테아제를 보유하거나 분비하는 표적 조직 또는 세포의 근위에 조성물이 있는 경우, 또는 결합 도메인이 리간드에 결합할 때 조성물이 표적 세포 또는 조직에 내재화되는 경우, 이중특이적 결합 도메인이 프로테아제(들)의 작용에 의해 XTEN의 벌크로부터 유리되어 입체 장애 장벽을 제거하고, 이의 약리학적 효과를 더 자유롭게 발휘하도록 설계된다. 인간 또는 동물 조성물은 이중특이적 치료 항체 조성물을 세포, 조직, 또는 기관에 선택적으로 전달하는 것이 바람직한 다양한 병태의 치료에 유용하다. 일 구현예에서, 표적 조직은 암이며, 이는 백혈병, 림프종, 또는 기관 또는 계통의 종양일 수 있다.

결합 도메인

본 개시는 질환 조직 또는 세포(암, 종양, 또는 다른 악성 조직)의 효과기 세포와 연관된 리간드 또는 수용체 및 항원에 결합할 수 있는 Fv, Fab, Fab’, Fab’-SH, F(ab’)₂, 선형 항체, 단일 도메인 항체, 단일 도메인 카멜리드 항체, 단쇄 항체 분자(scFv), 및 디아바디와 같은 그러나 이들로 한정되지 않는 단쇄 결합 도메인의 용도를 고려한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체는 표적 세포 마커에 대한 결합 특이성을 갖는 제1 결합 도메인 및 효과기 세포 항원에 대한 결합 특이성을 갖는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 결합 도메인은 비-항체 스캐폴드, 예컨대 안티칼린(anticalins), 애드넥틴(adnectins), 피노머(fynomers), 아필린(affilins), 아피바디(affibodies), 센티린(centyrins), DARPins일 수 있다. 다른 구현예에서, 종양 세포 표적에 대한 결합 도메인은, 종양 세포에 의해 과발현되는 단백질의 펩티드 단편이 로딩되는 MHC에 결합하도록 조작된 T 세포 수용체의 가변 도메인이다. 일부 구현예에서, XPAT 조성물은 넓은 치료 윈도우를 제공하기 위해, 표적 조직 프로테아제의 위치를 비롯하여, 표적화되도록 의도되지 않은 건강한 조직에 존재하는 동일한 프로테아제뿐만 아니라 건강한 조직에 존재하는 표적 리간드 및 건강하지 않은 표적 조직에 더 많이 존재하는 리간드도 고려하여 설계된다. “치료 윈도우(therapeutic window)”는 주어진 치료 조성물에 대한 최소 유효 투여량과 최대 내약 투여량 사이의 가장 큰 차이를 지칭한다. 넓은 치료 윈도우를 달성하는 데 도움을 주기 위해, 조성물의 제1 부분의 결합 도메인은 벌크화 모이어티(예를 들어, XTEN 폴리펩티드)의 근위에서 차폐되는데, 여기서 리간드 중 하나 또는 둘 모두에 대한 온전한 조성물의 결합 친화도는, 포유류 프로테아제에 의해 절단되어 벌크화 모이어티의 차폐 효과로부터 제1 부분이 방출된 조성물에 비해 감소된다.

단쇄 결합 도메인과 관련하여, 당업계에서 잘 확립된 바와 같이, Fv는 완전한 항원 인식 및 결합 부위를 함유하는 최소 항체 단편으로서, 하나의 중쇄(VH) 및 하나의 경쇄 가변 도메인(VL)가 비공유 결합된 이량체로 구성된다. 각각의 VH 및 VL 사슬 내에는 VH-VL 이량체의 표면 상의 항원 결합 부위를 정의하기 위해 상호작용하는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)이 있으며; 결합 도메인의 6개의 CDR은 항체 또는 단쇄 결합 도메인에게 항원 결합 특이성을 부여한다. 일부 경우에, 각각의 결합 도메인 내에 3, 4, 또는 5개의 CHR을 각각 갖는 scFv가 생성된다. CDR의 측면에 위치하는 프레임워크 서열은 모든 종의 고유 면역글로불린에서 본질적으로 보존되는 3차 구조를 가지며, 프레임워크 잔기(FR)는 CDR을 적절한 배향으로 유지하는 역할을 한다. 불변 도메인은 결합 기능에 필요하지 않지만, VH-VL 상호작용을 안정화하는 데 도움을 줄 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드의 결합 부위의 도메인은 동일하거나 상이한 면역글로불린의 VH-VL, VH-VH, 또는 VL-VL 도메인의 쌍일 수 있지만, 부모 항체 유래의 각각의 VH 및 VL 사슬을 사용하여 단쇄 결합 도메인을 만드는 것이 일반적으로 바람직하다. 폴리펩티드 사슬 내에서 VH 및 VL 도메인의 순서는 본 발명의 경우 제한되지 않으며; 주어진 도메인의 순서는 일반적으로 임의의 기능 상실 없이 역전될 수 있지만, VH 및 VL 도메인은 항원 결합 부위가 적절히 접힐 수 있도록 배열되는 것으로 이해된다. 따라서, 인간 또는 동물 조성물의 이중특이적 scFv 구현예의 단쇄 결합 도메인은 (VL-VH)¹-(VL-VH)²의 순서(여기서 “1” 및 “2”는 제1 및 제2 결합 도메인을 각각 나타냄), 또는 (VL-VH)¹-(VH-VL)², 또는 (VH-VL)¹-(VL-VH)², 또는 (VH-VL)¹-(VH-VL)²의 순서일 수 있으며, 여기서 페어링된 결합 도메인은 본원에서 후술하는 것과 같이 폴리펩티드 링커에 의해 연결된다.

따라서, 본원에 개시된 예시적인 이중특이적 단쇄 항체 내 결합 도메인의 배열은 제1 결합 도메인이 제2 결합 도메인에 대해 C-말단에 위치하는 것일 수 있다. V 사슬의 배열은 VH(표적 세포 표면 항원)-VL(표적 세포 표면 항원)-VL(효과기 세포 항원)-VH(효과기 세포 항원), VH(표적 세포 표면 항원)-VL(표적 세포 표면 항원)-VH(효과기 세포 항원)-VL(효과기 세포 항원), VL(표적 세포 표면 항원)-VH(표적 세포 표면 항원)-VL(효과기 세포 항원)-VH(효과기 세포 항원) 또는 VL(표적 세포 표면 항원)-VH(표적 세포 표면 항원)-VH(효과기 세포 항원)-VL(효과기 세포 항원)일 수 있다. 제2 결합 도메인이 제1 결합 도메인에 대해 N-말단에 위치하는 배열의 경우, 다음 순서가 가능하다: VH(효과기 세포 항원)-VL(효과기 세포 항원)-VL(표적 세포 표면 항원)-VH(표적 세포 표면 항원), VH(효과기 세포 항원)-VL(효과기 세포 항원)-VH(표적 세포 표면 항원)-VL(표적 세포 표면 항원), VL(효과기 세포 항원)-VH(효과기 세포 항원)-VL(표적 세포 표면 항원)-VH(표적 세포 표면 항원), 또는 VL(효과기 세포 항원)-VH(효과기 세포 항원)-VH(표적 세포 표면 항원)-VL(표적 세포 표면 항원). 본원에서 사용되는 바와 같이, “N-말단” 또는 “C-말단” 및 이의 문법적 변형은 이중특이적 단쇄 항체의 절대 N-말단 또는 C-말단에서의 배치보다는 일차 아미노산 서열 내의 상대 위치를 나타낸다. 따라서, 비제한적인 예로서, “제2 결합 도메인에 대해 C-말단에 위치한” 제1 결합 도메인이란, 제1 결합 도메인이 이중특이적 단쇄 항체 내에서 제2 결합 도메인의 카복시 측에 위치함을 나타내며, 추가 서열(예를 들어 His-태그) 또는 다른 화합물(예를 들어 방사성 동위원소)이 이중특이적 단쇄 항체의 C-말단에 위치할 가능성을 배제하지는 않는다.

일 구현예에서, 키메라 폴리펩티드 조립체 조성물은 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인을 포함하는 제1 부분을 포함하며, 상기 결합 도메인의 각각은 scFv이고, 각각의 scFv는 하나의 VL 및 하나의 VH를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 키메라 폴리펩티드 조립체 조성물은 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인을 포함하는 제1 부분을 포함하며, 상기 결합 도메인은 디아바디의 구조를 갖고, 각각의 도메인은 하나의 VL 도메인 및 하나의 VH 도메인을 포함한다. 전술한 구현예에서, 제1 도메인은 종양-특이적 마커 또는 표적 세포 항원에 대한 결합 특이성을 가지며, 제2 결합 도메인은 효과기 세포 항원에 대한 결합 특이성을 갖는다. 전술한 것 중 하나의 구현예에서, 효과기 세포 항원은 효과기 세포 상에서 또는 효과기 세포 내에서 발현된다. 일 구현예에서, 효과기 세포 항원은 CD4+, CD8+, 또는 자연 살해(NK) 세포와 같은 T 세포 상에서 발현된다. 또 다른 구현예에서, 효과기 세포 항원은 B 세포, 마스터 세포(master cell), 수지상 세포, 또는 골수 세포 상에서 발현된다. 일 구현예에서, 효과기 세포 항원은 세포독성 T 세포의 분화 클러스터 3 항원(CD3)이다. 전술한 것 중 일부 구현예에서, 제1 결합 도메인은 종양 세포와 연관된 종양-특이적 마커에 대한 결합 특이성을 나타낸다. 일 구현예에서, 결합 도메인은 종양-특이적 마커에 대한 결합 친화도를 가지며, 여기서 종양 세포는 간질 세포 종양, 섬유아세포 종양, 근섬유아세포 종양, 교세포 종양, 상피 세포 종양, 지방 세포 종양, 면역 세포 종양, 혈관 세포 종양, 및 평활근 세포 종양 유래의 세포를 포함하며 이들로 한정되지는 않는다. 일 구현예에서, 표적 세포의 종양-특이적 마커 또는 항원은 알파 4 인테그린, Ang2, B7-H3, B7-H6, CEACAM5, cMET, CTLA4, FOLR1, EpCAM, CCR5, CD19, HER2, HER2 neu, HER3, HER4, HER1 (EGFR), PD-L1, PSMA, CEA, TROP-2, MUC1(뮤신), MUC-2, MUC3, MUC4, MUC5AC, MUC5B, MUC7, MUC16 βhCG, 루이스-Y, CD20, CD33, CD38, CD30, CD56 (NCAM), CD133, 갱글리오시드 GD3; 9-O- 아세틸-GD3, GM2, Globo H, 푸코실 GM1, GD2, 탄산탈수효소 IX, CD44v6, 넥틴-4, 소닉 헤지호그(Shh), Wue-1, 형질 세포 항원 1, 흑색종 콘드로이틴 황산염 프로테오글리칸(MCSP), CCR8, 전립선의 6-막관통 상피 항원(STEAP), 메소텔린, A33 항원, 전립선 줄기 세포 항원(PSCA), Ly-6, 데스모글레인 4, 태아 아세틸콜린 수용체(fnAChR), CD25, 암 항원 19-9 (CA19-9), 암 항원 125 (CA-125), 뮐러관 억제 물질 수용체 II형(MISIIR), 시알릴화 Tn 항원(s TN), 섬유아세포 활성화 항원(FAP), 엔도시알린(CD248), 표피 성장 인자 수용체 변이체 III(EGFRvIII), 종양 연관 항원 L6(TAL6), SAS, CD63, TAG72, 톰슨-프라이덴리히 항원(TF-항원), 인슐린-유사 성장 인자 I 수용체(IGF-IR), 코라 항원, CD7, CD22, CD70, CD79a, CD79b, G250, MT-MMP, F19 항원, CA19-9, CA-125, 알파-태아단백질(AFP), VEGFR1, VEGFR2, DLK1, SP17, ROR1, 및 EphA2일 수 있다. 일 구현예에서, CD70에 대한 결합 친화도를 나타내는 제1 결합 도메인은 항체 단편이기 보다는 그의 천연 리간드인 CD27이다. 또 다른 구현예에서, B7-H6에 대한 결합 친화도를 나타내는 제1 결합 도메인은 항체 단편이기 보다는 그의 천연 리간드인 Nkp30이다.

본 발명의 XPAT 조성물의 scFv 구현예는 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인을 포함하며, 여기서 VL 및 VH 도메인은 표적 세포의 종양-특이적 마커 또는 항원 및 효과기 세포 항원 각각에 대해 결합 특이성을 갖는 단클론 항체로부터 유래된다. 다른 경우에, 제1 및 제2 결합 도메인은 종양-특이적 마커 및 효과기 세포 항원과 같은 표적 세포 마커에 대한 결합 특이성을 갖는 단클론 항체로부터 유래된 6개의 CDR을 각각 포함한다. 다른 구현예에서, 인간 또는 동물 조성물의 제1 부분의 제1 및 제2 결합 도메인은 각각의 결합 도메인 내에 3, 4, 또는 5개의 CHR을 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 구현예는 CDR-H1 영역, CDR-H2 영역, CDR-H3 영역, CDR-L1 영역, CDR-L2 영역, 및 CDR-H3 영역을 각각 포함하는 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인을 포함하되, 상기 영역 각각은 표적 세포의 종양-특이적 마커 또는 항원, 및 효과기 세포 항원에 각각 결합할 수 있는 단클론 항체로부터 유래된다. 일 구현예에서, 본 발명은 키메라 폴리펩티드 조립체 조성물을 제공하며, 여기서 제2 결합 도메인은 인간 CD3에 결합할 수 있는 단클론 항체로부터 유래된 VH 및 VL 영역을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 키메라 폴리펩티드 조립체 조성물을 제공하며, 여기서 scFv 제2 결합 도메인은 VH 및 VL 영역을 포함하고, 각각의 VH 및 VL 영역은 표 6a에 제시된 항-CD3 항체의 페어링된 VL 및 VH 서열에 대해 적어도 약 90%, 또는 91%, 또는 92%, 또는 93%, 또는 94%, 또는 95%, 또는 96%, 또는 97%, 또는 98%, 또는 99%의 동일성을 나타내거나, 상기 서열과 적어도 약 90%, 또는 91%, 또는 92%, 또는 93%, 또는 94%, 또는 95%, 또는 96%, 또는 97%, 또는 98%, 또는 99% 동일하다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 제2 도메인 구현예는 CDR-H1 영역, CDR-H2 영역, CDR-H3 영역, CDR-L1 영역, CDR-L2 영역, 및 CDR-H3 영역을 포함하며, 상기 영역의 각각은 표 6a에 제시된 것과 같은 단클론 항체로부터 유래된다. 전술한 구현예에서, VH 및/또는 VL 도메인은 scFv, 디아바디, 단일 도메인 항체, 또는 단일 도메인 카멜리드 항체로서 구성될 수 있다.

다른 구현예에서, 인간 또는 동물 조성물의 제2 도메인은 표 6a에 제시된 것과 같은 항-CD3 항체로부터 유래된다. 전술한 것 중 하나의 구현예에서, 인간 또는 동물 조성물의 제2 도메인은 표 6a에 제시된 것과 같은 항-CD3 항체의 페어링된 VL 및 VH 영역 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 키메라 폴리펩티드 조립체 조성물을 제공하며, 여기서 제2 결합 도메인은 VH 및 VL 영역을 포함하고, 각각의 VH 및 VL 영역은 표 6a의 huUCHT1 항-CD3 항체의 페어링된 VL 및 VH 서열에 대해 적어도 약 90%, 또는 91%, 또는 92%, 또는 93%, 또는 94%, 또는 95%, 또는 96%, 또는 97%, 또는 98%, 또는 99%의 동일성을 나타내거나, 상기 서열과 적어도 약 90%, 또는 91%, 또는 92%, 또는 93%, 또는 94%, 또는 95%, 또는 96%, 또는 97%, 또는 98%, 또는 99% 동일하다. 전술한 구현예에서, VH 및/또는 VL 도메인은 scFv, 디아바디의 일부분, 단일 도메인 항체, 또는 단일 도메인 카멜리드 항체로서 구성될 수 있다.

다른 구현예에서, 조성물의 제1 도메인의 scFv는 표 6f에 제시된 것과 같은 항종양 세포 항체로부터 유래된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 키메라 폴리펩티드 조립체 조성물을 제공하며, 여기서 제1 결합 도메인은 VH 및 VL 영역을 포함하고, 각각의 VH 및 VL 영역은 표 6f에 제시된 항종양 세포 항체의 페어링된 VL 및 VH 서열에 대해 적어도 약 90%, 또는 91%, 또는 92%, 또는 93%, 또는 94%, 또는 95%, 또는 96%, 또는 97%, 또는 98%, 또는 99%의 동일성을 나타내거나, 상기 서열과 적어도 약 90%, 또는 91%, 또는 92%, 또는 93%, 또는 94%, 또는 95%, 또는 96%, 또는 97%, 또는 98%, 또는 99% 동일하다. 전술한 것 중 하나의 구현예에서, 인용된 조성물의 제1 도메인은 본원에 개시된 항종양 세포 항체의 페어링된 VL 및 VH 영역 서열을 포함한다. 전술한 구현예에서, VH 및/또는 VL 도메인은 scFv, 디아바디의 일부분, 단일 도메인 항체, 또는 단일 도메인 카멜리드 항체로서 구성될 수 있다.

또 다른 구현예에서, 키메라 폴리펩티드 조립체 조성물은 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인을 포함하는 제1 부분을 포함하며, 상기 결합 도메인은 디아바디의 구조를 갖고, 상기 결합 도메인의 각각은 하나의 VL 도메인 및 하나의 VH 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 디아바디 구현예는 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인을 포함하며, 여기서 VL 및 VH 도메인은 표적 세포의 종양-특이적 마커 또는 항원, 및 효과기 세포 항원 각각에 대해 결합 특이성을 갖는 단클론 항체로부터 유래된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 디아바디 구현예는 CDR-H1 영역, CDR-H2 영역, CDR-H3 영역, CDR-L1 영역, CDR-L2 영역, 및 CDR-H3 영역을 각각 포함하는 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인을 포함하되, 상기 영역 각각은 종양-특이적 마커 또는 표적 세포 항원, 및 효과기 세포 항원에 각각 결합할 수 있는 단클론 항체로부터 유래된다. 본 발명의 디아바디 구현예는 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인을 포함하는 것으로 예상하며, 여기서 VL 및 VH 도메인은 종양-특이적 마커 또는 표적 세포 항원, 및 효과기 세포 항원 각각에 대해 결합 특이성을 갖는 단클론 항체로부터 유래된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 디아바디 구현예는 CDR-H1 영역, CDR-H2 영역, CDR-H3 영역, CDR-L1 영역, CDR-L2 영역, 및 CDR-H3 영역을 각각 포함하는 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인을 포함하되, 상기 영역 각각은 종양-특이적 마커 또는 표적 세포 항원, 및 효과기 세포 항원에 각각 결합할 수 있는 단클론 항체로부터 유래된다. 일 구현예에서, 본 발명은 키메라 폴리펩티드 조립체 조성물을 제공하며, 여기서 디아바디 제2 결합 도메인은 인간 CD3에 결합할 수 있는 단클론 항체로부터 유래된 페어링된 VH 및 VL 영역을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 키메라 폴리펩티드 조립체 조성물을 제공하며, 여기서 디아바디 제2 결합 도메인은 VH 및 VL 영역을 포함하고, 각각의 VH 및 VL 영역은 표 6a에 제시된 것과 같은 항-CD3 항체의 페어링된 VL 및 VH 서열에 대해 적어도 약 90%, 또는 91%, 또는 92%, 또는 93%, 또는 94%, 또는 95%, 또는 96%, 또는 97%, 또는 98%, 또는 99%의 동일성을 나타내거나, 상기 서열과 적어도 약 90%, 또는 91%, 또는 92%, 또는 93%, 또는 94%, 또는 95%, 또는 96%, 또는 97%, 또는 98%, 또는 99% 동일하다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 키메라 폴리펩티드 조립체 조성물을 제공하며, 여기서 디아바디 제2 결합 도메인은 VH 및 VL 영역을 포함하고, 각각의 VH 및 VL 영역은 표 6a에 제시된 것과 같은 huUCHT1 항체의 VL 및 VH 서열에 대해 적어도 약 90%, 또는 91%, 또는 92%, 또는 93%, 또는 94%, 또는 95%, 또는 96%, 또는 97%, 또는 98%, 또는 99%의 동일성을 나타내거나, 상기 서열과 적어도 약 90%, 또는 91%, 또는 92%, 또는 93%, 또는 94%, 또는 95%, 또는 96%, 또는 97%, 또는 98%, 또는 99% 동일하다. 다른 구현예에서, 조성물의 디아바디 제2 도메인은 본원에 기술된 항-CD3 항체로부터 유래된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 키메라 폴리펩티드 조립체 조성물을 제공하며, 여기서 디아바디 제1 결합 도메인은 VH 및 VL 영역을 포함하고, 각각의 VH 및 VL 영역은 표 6f에 제시된 항종양 세포 항체의 VL 및 VH 서열에 대해 적어도 약 90%, 또는 91%, 또는 92%, 또는 93%, 또는 94%, 또는 95%, 또는 96%, 또는 97%, 또는 98%, 또는 99%의 동일성을 나타내거나, 상기 서열과 적어도 약 90%, 또는 91%, 또는 92%, 또는 93%, 또는 94%, 또는 95%, 또는 96%, 또는 97%, 또는 98%, 또는 99% 동일하다. 다른 구현예에서, 조성물의 디아바디 제1 도메인은 본원에 기술된 항-종양 세포 항체로부터 유래된다.

인간 또는 동물 조성물을 위한 VL 및 VH 및 CDR 도메인이 유래될 수 있는 단클론 치료 항체는 당업계에 공지되어 있다. 상기 항체에 대한 서열은 공개적으로 이용 가능한 데이터베이스, 특허, 또는 참조 문헌으로부터 얻을 수 있다. 또한, 표 6a에 제시된 항-CD3 항체 유래의 단클론 항체 및 VH 및 VL 서열의 비제한적인 예, 및 표 6f에 제시된 암, 종양, 또는 표적 세포 마커에 대한 단클론 항체 및 VH 및 VL 서열의 비제한적인 예도 얻을 수 있다.

항-CD3 결합 도메인

일부 구현예에서, 본 발명은 T 세포에 대한 결합 친화도를 갖는 제1 부분의 결합 도메인을 포함하는 키메라 폴리펩티드 조립체 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 제2 부분의 결합 도메인은 CD3의 항원에 대한 단클론 항체로부터 유래된 VL 및 VH를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 결합 도메인은 CD3엡실론 및 CD3델타에 대한 단클론 항체로부터 유래된 VL 및 VH를 포함한다. CD3 neu에 대한 단클론 항체는 당업계에 공지되어 있다. CD3에 대한 단클론 항체의 VL 및 VH 서열의 예시적인 비제한적인 예는 표 6a에 제시되어 있다. 일 구현예에서, 본 발명은 표 6a에 제시된 항-CD3 VL 및 VH 서열을 포함하는 CD3에 대한 결합 친화도를 갖는 결합 도메인을 포함하는 키메라 폴리펩티드 조립체를 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 표 6a에 제시된 항-CD3엡실론 VL 및 VH 서열을 포함하는 CD3엡실론에 대한 결합 친화도를 갖는 제1 부분의 결합 도메인을 포함하는 키메라 폴리펩티드 조립체를 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 키메라 폴리펩티드 조립체 조성물을 제공하며, 여기서 제1 부분의 scFv 제2 결합 도메인은 VH 및 VL 영역을 포함하고, 각각의 VH 및 VL 영역은 표 6a의 huUCHT1 항-CD3 항체의 페어링된 VL 및 VH 서열에 대해 적어도 약 90%, 또는 91%, 또는 92%, 또는 93%, 또는 94%, 또는 95%, 또는 96%, 또는 97%, 또는 98%, 또는 99%의 동일성을 나타내거나, 상기 서열과 적어도 약 90%, 또는 91%, 또는 92%, 또는 93%, 또는 94%, 또는 95%, 또는 96%, 또는 97%, 또는 98%, 또는 99% 동일하다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 CD3에 대한 결합 친화도를 갖고, CDR-L1 영역, CDR-L2 영역, CDR-L3 영역, CDR-H1 영역, CDR-H2 영역, 및 CDR-H3 영역을 포함하는 결합 도메인을 포함하는 키메라 폴리펩티드 조립체 조성물을 제공하며, 여기서 상기 영역 각각은 표 6a에 제시된 각각의 항-CD3 VL 및 VH 서열로부터 유래된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 CD3에 대한 결합 친화도를 갖고, CDR-L1 영역, CDR-L2 영역, CDR-L3 영역, CDR-H1 영역, CDR-H2 영역, 및 CDR-H3 영역을 포함하는 결합 도메인을 포함하는 키메라 폴리펩티드 조립체 조성물을 제공하며, 여기서 CDR 서열은 RASQDIRNYLN (서열번호 8034), YTSRLES (서열번호 8035),QQGNTLPWT (서열번호 8036), GYSFTGYTMN (서열번호 8037), LINPYKGVST (서열번호 8038), 및 SGYYGDSDWYFDV (서열번호 8039)이다.

CD3 복합체는, T 세포 항원 수용체(TCR)와 회합하고 TCR의 세포 표면 발현 및 펩티드:MHC 리간드가 TCR에 결합할 때 유래되는 신호 전달 캐스케이드에서 기능하는 세포 표면 분자의 군이다. 일반적으로, 항원이 T 세포 수용체에 결합할 때, CD3은 세포막을 통해 T 세포 내부의 세포질에 신호를 전달한다. 이는 T 세포를 활성화시키고, T 세포는 신속히 분열하여, TCR이 노출된 특정 항원을 공격하도록 감작된 새로운 T 세포를 생성한다. CD3 복합체는 CD3엡실론 분자를 4개의 다른 막-결합 폴리펩티드(CD3-감마, -델타, -제타, 및 -베타)와 함께 포함한다. 인간에서, CD3-엡실론은 염색체 11 상의 CD3E 유전자에 의해 암호화된다. CD3 사슬 각각의 세포내 도메인은, T 세포 수용체 결합 시 세포내 신호 전달 기계에 대한 핵형성 지점의 역할을 하는 면역수용체 티로신 기반 활성화 모티프(ITAM)를 함유한다.

다수의 치료 전략은 TCR 신호 전달, 특히 면역억제 요법에서 임상적으로 널리 사용되는 항-인간 CD3 단클론 항체(mAb)를 표적화함으로써 T 세포 면역을 조절한다. CD3-특이적 마우스 mAb인 OKT3은 인간을 대상으로 사용이 허가된 첫 mAb였으며(Sgro, C.의 문헌Side-effects of a monoclonal antibody, muromonab CD3/orthoclone OKT3: bibliographic review. Toxicology 105:23-29, 1995]), 이식(Chatenoud의 문헌[Clin. Transplant 7:422-430, (1993)]; Chatenoud의 문헌[Nat. Rev. Immunol. 3:123-132 (2003)]; Kumar의 문헌[Transplant. Proc. 30:1351-1352 (1998)]), 1형 당뇨병, 및 건선에서 면역억제제로서 임상적으로 널리 사용된다. 중요하게는, 항-CD3 mAb는 부분적인 T 세포신호 전달 및 클론성 아네르기(anergy)를 유도할 수 있다(Smith, JA의 문헌[Nonmitogenic Anti-CD3 Monoclonal Antibodies Deliver a Partial T Cell Receptor Signal and Induce Clonal Anergy J. Exp. Med. 185:1413-1422 (1997)]). OKT3은 문헌에 T 세포 미토겐으로서 뿐만 아니라 강력한 T 세포 살해제로서 문헌에 기술되어 왔다(Wong, JT의 문헌[The mechanism of anti-CD3 monoclonal antibodies. Mediation of cytolysis by inter-T cell bridging. Transplantation 50:683-689 (1990)]). 특히, Wong의 연구는, CD3 T 세포 및 표적 세포를 가교함으로써, 표적을 살해할 수 있고; 2가 항-CD3 MAB가 표적 세포를 용해시키는 데 FcR-매개 ADCC 또는 보체 고정 중 어느 것도 필요하지 않았음을 입증하였다.

OKT3은 유사분열 활성 및 T 세포 살해 활성 둘 다를 시간 의존적 방식으로 나타내며; 사이토카인 방출을 유도하는 T 세포의 조기 활성화 후, OKT3가 추가 투여되면, OKT3은 알려진 모든 T 세포 기능을 나중에 차단한다. OKT3이 동종이식편 조직 거부반응을 감소시키거나 아예 없애기 위한 치료 요법에서 면역억제제로서 이러한 광범위한 적용이 확인된 것은, T 세포 기능을 이렇게 나중에 차단하기 때문이다. CD3 분자에 특이적인 다른 항체는 Tunnacliffe의 문헌[Int. Immunol. 1 (1989), 546-50]에 기술되어 있으며, WO2005/118635 및 WO2007/033230은 항-인간 단클론 CD3 엡실론 항체를 기술하고, 미국 특허 제5,821,337호는 쥣과 항-CD3 단클론 Ab UCHT1의 VL 및 VH 서열(muxCD3, Shalaby 등의 문헌[J. Exp. Med. 175, 217-225 (1992)]) 및 이러한 항체의 인간화 변이체(hu UCHT1)를 기술하고, 미국 특허 출원 제20120034228호는 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론 사슬의 에피토프에 결합할 수 있는 결합 도메인을 개시한다.

[표 6a] 항-CD3 단클론 항체 및 서열

CD3 세포 항원 결합 단편

또 다른 양태에서, 본 개시는 본원에 기술된 인간 또는 동물 조성물 구현예 중 어느 하나에 혼입될 수 있는 효과기 세포 항원에 대한 특이적 결합 친화도를 갖는 항원 결합 단편(AF2)에 관한 것이다. 일부 경우에, 효과기 세포 항원은 형질 세포, T 세포, B 세포, 사이토카인 유도 살해 세포(CIK 세포), 비만 세포, 수지상 세포, 조절 T 세포(RegT 세포), 헬퍼 T 세포, 골수 세포, 및 NK로부터 선택된 효과기 세포의 표면에서 발현된다.

효과기 세포 항원에 결합하는 다양한 AF2는, 질환 세포 또는 조직의 세포를 살해하기 위해, 조성물 포맷에서 질환 세포 또는 조직과 결합된 EGFR 항원에 대한 결합 친화도를 갖는 항원 결합 단편과 페어링하는 데 특히 유용하다. 결합 특이성은 상보성 결정 영역, 또는 경쇄 CDR 또는 중쇄 CDR과 같은 CDR에 의해 결정될 수 있다. 많은 경우에, 결합 특이성은 경쇄 CDR 및 중쇄 CDR에 의해 결정된다. 중쇄 CDR 및 경쇄 CDR의 주어진 조합은 다른 기준 항원과 비교했을 때 효과기 세포 항원에 대해 더 큰 친화도 및/또는 특이성을 부여하는 주어진 결합 포켓을 제공한다. 효과기 세포 항원에 대한 결합 특이성을 갖는 제2 항원 결합 단편(AF2)에 짧은 가요성 펩티드 링커에 의해 연결된 EGFR에 대한 제1 항원 결합 단편(AF1)을 갖는, 생성된 이중특이적 조성물은 이중특이적이며, 각각의 항원 결합 단편은 이들 각각의 리간드에 대한 특이적 결합 친화도를 갖다. 당업자는, 이러한 조성물에서, 질환 조직의 EGFR에 대해 유도된 AF1은, 질환 조직의 세포를 용해시키기 위해 효과기 세포를 질환 조직의 세포에 매우 근접하게 위치시키기 위해, 효과기 세포 마커에 대해 유도된 AF2와 조합하여 사용된다는 것을 이해할 것이다. 또한, AF1 및 AF2는 절단성 방출 분절 및 XTEN을 포함하는 특이적으로 설계된 폴리펩티드 내에 통합되어 프로드러그 특성을 조성물에게 부여하며, 조성물은, 방출 분절 서열의 하나 이상의 위치에서 방출 분절을 절단할 수 있는 프로테아제를 가진 질환 조직에 조성물이 근접할 때, 방출 분절이 절단되어 융합된 AF1 및 AF2가 방출됨으로써 활성화된다.

일 구현예에서, 인간 또는 동물 조성물의 AF2는 T 세포의 표면에서 발현된 효과기 세포 항원에 대한 결합 친화도를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 인간 또는 동물 조성물의 AF2는 CD3에 대한 결합 친화도를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 인간 또는 동물 조성물의 AF2는, CD3 복합체의 모든 알려진 CD3 서브유닛; 예를 들어, CD3 엡실론, CD3 델타, CD3 감마, CD3 제타, CD3 알파, 및 CD3 베타의 개별 형태 또는 독립적으로 조합된 형태를 포함하는 CD3 복합체 구성원에 대한 결합 친화도를 갖는다. 또 다른 구현예에서, AF2는 CD3 엡실론, CD3 델타, CD3 감마, CD3 제타, CD3 알파, 또는 CD3 베타에 대한 결합 친화도를 갖는다.

본 개시에 의해 고려되는 항원 결합 단편의 기원은 자연 발생 항체 또는 이의 단편, 비-자연 발생 항체 또는 이의 단편, 인간화 항체 또는 이의 단편, 합성 항체 또는 이의 단편, 하이브리드 항체 또는 이의 단편, 또는 조작된 항체 또는 이의 단편으로부터 유래될 수 있다. 주어진 표적 마커에 대한 항체를 생성하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 단클론 항체는 Kohler 등의 문헌[Nature, 256:495 (1975)]에 먼저 기술된 하이브리도마 방법을 사용하여 제조될 수 있거나, 재조합 DNA 방법(미국 특허 제4,816,567호)에 의해 제조될 수 있다. 항체 및 이의 단편의 구조, 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역(VH 및 VL), 단쇄 가변 영역(scFv), 상보성 결정 영역(CDR), 및 도메인 항체(dAb)가 잘 이해된다. 주어진 항원에 대한 결합 친화도를 갖는 원하는 항원 결합 단편을 갖는 폴리펩티드를 생성하는 방법은 당업계에 알려져 있다.

당업자는, 본원에 개시된 조성물 구현예에 대한 용어 “항원 결합 단편”의 사용은, 상응하는 온전한 항체의 리간드인 항원에 결합하는 능력을 보유한 항체의 일부분 또는 단편을 포함하도록 의도된다는 것을 이해할 것이다. 이러한 구현예에서, 항원 결합 단편은, CDR 및 개재 프레임워크 영역, 항체의 경쇄 및/또는 중쇄의 가변 또는 초가변 영역(VL, VH), 가변 단편(Fv), Fab’ 단편, F(ab’)2 단편, Fab 단편, 단쇄 항체(scAb), VHH 카멜리드 항체, 단쇄 가변 단편(scFv), 선형 항체, 단일 도메인 항체, 상보성 결정 영역(CDR), 도메인 항체(dAb), BHH 또는 BNAR 유형의 단일 도메인 중쇄 면역글로불린, 단일 도메인 경쇄 면역글로불린, 또는 항원에 결합할 수 있는 항체의 단편을 함유하는 당업계에 알려진 다른 폴리펩티드일 수 있지만 이들로 한정되지는 않는다. CDR-H 및 CDR-L을 갖는 항원 결합 단편은 N-말단에서 C-말단 방향으로 (CDR-H)-(CDR-L) 또는 (CDR-H)-(CDR-L) 배향으로 구성될 수 있다. 2개의 항원 결합 단편의 VL 및 VH는 단쇄 디아바디 구성으로 구성될 수도 있는데, 즉, AF1 및 AF2의 VL 및 VH는 디아바디로서 배열될 수 있도록 적절한 길이의 링커와 함께 구성된다.

본 개시의 다양한 CD3 결합 AF2는 본원에 기술된 폴리펩티드 구현예에서 이들의 안정성을 강화시키도록 특이적으로 변형된 것이다. 항체의 단백질 응집은 이들의 발달 가능성에 있어서 계속적으로 상당한 문제가 되고 있으며, 항체 생산에서 주요 초점 영역으로 남아 있다. 항체 응집은 그의 도메인의 부분적 펼침에 의해 유발될 수 있으며, 이는 단량체-단량체 회합에 이어지는 핵형성 및 응집체 성장을 초래한다. 항체 및 항체-기반 단백질의 응집 경향은 외부 실험 조건에 의해 영향을 받을 수 있지만, 이들은 서열 및 구조에 의해 결정했을 때 고유한 항체 특성에 강하게 의존한다. 단백질이 접힌 상태에서는 약간만 안정하다는 것이 잘 알려져 있지만, 대부분의 단백질은 펼친 상태 또는 부분적으로 펼친 상태에서 본질적으로 응집되기 쉬우며, 생성된 응집체는 극도로 안정하고 오래 지속될 수 있다는 것은 보통 잘 알려져 있지 않다. 응집 경향의 감소는 또한 발현 역가의 증가를 동반하는 것으로 나타났는데, 이는 단백질 응집의 감소가 개발 과정 전반에 걸쳐 유익하고 임상 연구를 위한 보다 효율적인 경로를 유도할 수 있음을 보여준다. 치료 단백질의 경우, 응집체는 환자에서 유해한 면역 반응에 대한 유의한 위험 인자이며, 다양한 메커니즘을 통해 형성될 수 있다. 응집을 조절하면 단백질 안정성, 제조 가능성, 소모율, 안전성, 제형, 역가, 면역원성, 및 가용성을 개선할 수 있다. 크기, 소수성, 정전기, 및 전하 분포와 같은 단백질의 고유 특성은 단백질 가용성에 있어서 중요한 역할을 한다. 표면 소수성으로 인한 치료 단백질의 낮은 가용성은 제형 개발을 더욱 어렵게 하는 것으로 나타났으며, 이는 생체 내에서 만족스럽지 못한 생체 분포, 바람직하지 않은 약동학적 거동, 및 면역원성을 초래할 수 있다. 후보 단클론 항체의 전반적인 표면 소수성을 감소시키는 것도 정제 및 투여 요법과 관련된 이점을 제공할 수 있고 비용을 절감시킬 수 있다. 개별 아미노산은 구조 분석에 의해 항체에서 응집 능력에 기여하는 것으로서 식별될 수 있고, CDR 뿐만 아니라 프레임워크 영역에 위치할 수 있다. 특히, 잔기는 주어진 항체에서 소수성 문제를 야기할 위험이 높은 것으로 예측될 수 있다. 일 구현예에서, 본 개시는 CD3에 특이적으로 결합할 능력을 갖는 AF2를 제공하며, 여기서 AF2는 부모 항체 또는 항체 단편에 비해 프레임워크 영역에서 이소류신, 류신, 또는 메티오닌으로부터 선택된 소수성 아미노산의 적어도 하나의 치환을 갖는다. 또 다른 구현예에서, CD3 AF2는 하나 이상의 프레임워크 영역에서 이소류신, 류신, 또는 메티오닌으로부터 선택된소수성 아미노산의 적어도 2개의 아미노산 치환을 갖는다.

폴리펩티드의 순 전하에 대한 변화, 특히 본원에 제시된 본 발명의 특정 구현예를 포함하는 항체 또는 항체 단편과 관련된 변화를 본원에 기술된 구현예의 AF2의 서열을 설계하는 데 고려하였으며, 여기서 시작점으로 사용된 부모 항체에 대한 개별 아미노산 치환이 이루어졌다. 이들 설계의 고려사항과 관련된 것은, 항체 또는 항체 단편이 순 전하를 갖지 않는 pH인 폴리펩티드의 등전점(pI)이다. 항체 또는 항체 단편은 일반적으로 반감기가 짧은 순 양전하를 갖는데, 이는 혈액 제거의 증가 및 조직 보유와 상관되는 경향이 있는 반면, 순 음전하는 조직 흡수를 감소시키고 반감기를 연장시킨다. 프레임워크 잔기에 대한 돌연변이를 통해 이러한 전하를 조작하는 것이 가능하다. 폴리펩티드의 등전점은 수학적으로(예를 들어, 연산적으로) 또는 시험관 내 검정을 통해 실험적으로 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, AF1 및 AF2의 등전점은 서로의 특정 범위 내에 있도록 설계됨으로써 안정성을 촉진한다.

일 구현예에서, 본 개시는 CDR-L 및 CDR-H를 포함하는 본원에 기술된 폴리펩티드 구현예 중 어느 하나에 사용하기 위한 AF2를 제공하며, 여기서 AF2는 (a) 분화 클러스터 3 T 세포 수용체(CD3)에 특이적으로 결합하고; (b) 서열번호 742, 743, 및 744의 아미노산 서열을 각각 갖는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시는 CDR-L 및 CDR-H를 포함하는 본원에 기술된 폴리펩티드 구현예 중 어느 하나에 사용하기 위한 AF2를 제공하며, 여기서 AF2는 (a) 분화 클러스터 3 T 세포 수용체(CD3)에 특이적으로 결합하고; (b) 서열번호 742, 743, 및 744의 아미노산 서열을 각각 같은 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하고; (c) CDR-L을 포함하며, CDR-L은 서열번호 735 또는 736의 아미노산 서열을 각는 CDR-L1, 서열번호 738 또는 739의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2, 및 서열번호 740의 아미노산 서열을 각는 CDR-L3을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 단락의 전술한 AF2 구현예는 경쇄 프레임워크 영역(FR-L) 및 중쇄 프레임워크 영역(FR-H)을 추가로 포함하며, 여기서 AF2는 서열번호 746의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-L1; 서열번호 747의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-L2; 서열번호 748~751 중 어느 하나의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-L3; 서열번호 754의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-L4; 서열번호 755 또는 서열번호 756의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-H1; 서열번호 759의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-H2; 서열번호 760의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-H3; 및 서열번호 764의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-H4를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 폴리펩티드 구현예 중 어느 하나에 사용하기 위한 AF2는 경쇄 프레임워크 영역(FR-L) 및 중쇄 프레임워크 영역(FR-H)을 포함하며, 여기서 AF2는 서열번호 746의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-L1; 서열번호 747의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-L2; 서열번호 748의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-L3; 서열번호 754의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-L4; 서열번호 755의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-H1; 서열번호 759의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-H2; 서열번호 760의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-H3; 및 서열번호 764의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-H4를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 폴리펩티드 구현예 중 어느 하나에 사용하기 위한 AF2는 경쇄 프레임워크 영역(FR-L) 및 중쇄 프레임워크 영역(FR-H)을 포함하며, 여기서 AF2는 서열번호 746의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-L1; 서열번호 747의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-L2; 서열번호 749의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-L3; 서열번호 754의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-L4; 서열번호 755의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-H1; 서열번호 759의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-H2; 서열번호 760의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-H3; 및 서열번호 764의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-H4를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 인간 또는 동물 폴리펩티드 구현예의 AF2는 경쇄 프레임워크 영역(FR-L) 및 중쇄 프레임워크 영역(FR-H)을 포함하며, 여기서 AF2는 서열번호 746의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-L1; 서열번호 747의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-L2; 서열번호 750의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-L3; 서열번호 754의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-L4; 서열번호 755의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-H1; 서열번호 759의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-H2; 서열번호 760의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-H3; 및 서열번호 764의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-H4를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 인간 또는 동물 폴리펩티드 구현예의 AF2는 경쇄 프레임워크 영역(FR-L) 및 중쇄 프레임워크 영역(FR-H)을 포함하며, 여기서 AF2는 서열번호 746의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-L1; 서열번호 747의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-L2; 서열번호 751의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-L3; 서열번호 754의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-L4; 서열번호 756의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-H1; 서열번호 759의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-H2; 서열번호 760의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-H3; 및 서열번호 764의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 나타내는 FR-H4를 포함한다.

또 다른 구현예에서, 본 개시는 본원에 기술된 폴리펩티드 구현예 중 어느 하나에 사용하기 위한 AF2를 제공하며, 여기서 AF2는 서열번호 766 또는 서열번호 769의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 (VH) 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시는 본원에 기술된 폴리펩티드 구현예 중 어느 하나에 사용하기 위한 AF2를 제공하며, 여기서 AF2는 서열번호 765, 767, 768, 770, 또는 771의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (VL) 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시는 본원에 기술된 폴리펩티드 구현예 중 어느 하나에 사용하기 위한 AF2를 제공하며, 여기서 AF2는 서열번호 766 또는 서열번호 769의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄(VH) 아미노산 서열 및 서열번호 765, 767, 768, 770, 또는 771의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄(VL) 아미노산 서열을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 본 개시는 본원에 기술된 폴리펩티드 구현예 중 어느 하나에 사용하기 위한 AF2를 제공하며, 여기서 AF2는 서열번호 776~780 중 어느 하나의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 CD3 단백질 복합체에 결합하고, 당업계에 알려진 CD3 결합 항체 또는 항원 결합 단편과 비교해 강화된 안정성을 갖는 AF2 항원 결합 단편을 제공한다. 또한, 본 개시의 CD3 항원 결합 단편은 이들이 혼입되는 키메라 이중특이적 항원 결합 조성물에 대해 더 높은 정도의 안정성을 부여하도록 설계되는데, 이는 융합 단백질의 발현 및 회복을 개선할 수 있고, 저장 수명을 증가시킬 수 있고, 조성물이 인간 또는 동물에게 투여될 때 안정성을 강화시킬 수 있다. 하나의 접근법에서, 본 개시의 CD3 AF2는 당업계에 알려진 소정의 CD3 결합 항체 및 항원 결합 단편과 비교해 더 높은 정도의 열 안정성을 갖도록 설계된다. 결과적으로, CD3 AF2가 혼입되는 키메라 이중특이적 항원 결합 단편 조성물의 성분으로서 이용된 CD3 AF2는 높은 열안정성 및 낮은 응집 경향을 포함하는 유리한 약학적 특성을 나타내어, 조성물의 제조 및 보관 중에 발현 및 회복의 개선을 유도하였을 뿐 아니라, 혈청 반감기의 연장도 촉진하였다. 열안정성과 같은 생물물리학적 특성은 고유 특성이 매우 상이한 항체 가변 도메인에 의해 흔히 제한된다. 높은 열 안정성은 흔히, 응집에 대한 낮은 감수성을 포함하여 다른 바람직한 특성 및 높은 발현 수준과 연관이 있다(Buchanan A 등의 문헌[Engineering a therapeutic IgG molecule to address cysteinylation, aggregation and enhance thermal stability and expression. MAbs 2013; 5:255]). 열 안정성은 분자의 절반이 변성되는 온도로서 정의되는 “용융 온도”(T_m)를 측정함으로써 결정된다. 각각의 이종이량체의 용융 온도는 이들의 열 안정성을 나타낸다. 아래의 실시예에 기술된 방법을 포함하여, T_m을 결정하기 위한 시험관 내 검정은 당업계에 공지되어 있다. 이종이량체의 융점은 시차주사 열량측정과 같은 기술을 사용하여 측정할 수 있다(Chen 등의 문헌[(2003) Pharm Res 20:1952-60]; Ghirlando 등의 문헌[(1999) Immunol Lett 68:47-52]). 대안적으로, 이종이량체의 열 안정성은 원편광 이색성 분광 분석을 사용해 측정하거나(Murray 등의 문헌[(2002) J. Chromatogr Sci 40:343-9]), 하기 실시예에 기술된 바와 같이 측정할 수 있다.

CD3 결합 단편 및 항-CD3 이중특이적 항체(상기 항-CD3 결합 단편 및 본 개시의 기준 결합을 포함함)의 열 변성 곡선은, 본 개시의 작제물이 서열번호 781에 표시된 서열 또는 대조군 이중특이적 항체(상기 대조군 이중특이적 항원 결합 단편은 서열번호 781, 및 본원에 기술된 EGFR 구현예에 결합하는 기준 항원 결합 단편을 포함함)로 이루어진 항원 결합 단편보다 열 변성에 더 내성이 있음을 보여준다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 인간 또는 동물 조성물 구현예 중 어느 하나의 폴리펩티드는 본원에 기술된 항-CD3 AF2를 포함하며, 여기서 AF2의 Tm은 시험관 내 검정에서 용융 온도의 증가에 의해 결정했을 때, 서열번호 781의 서열로 이루어진 항원 결합 단편의 T_m보다 적어도 2℃ 더 높거나, 적어도 3℃ 더 높거나, 적어도 4℃ 더 높거나, 적어도 5℃ 더 높거나, 적어도 6℃ 더 높거나, 적어도 7℃ 더 높거나, 적어도 8℃ 더 높거나, 적어도 9℃ 더 높거나, 적어도 10℃ 더 높다.

또 다른 구현예에서, 본원에 개시된 인간 또는 동물 조성물 구현예 중 어느 하나의 폴리펩티드는, 인간 또는 cyno CD3 항원을 포함하는 시험관 내 항원 결합 검정에서 결정했을 때, 약 10 nM 내지 약 400 nM, 또는 약 50 nM 내지 약 350 nM, 또는 약 100 nM 내지 약 300 nM의 일정한 해리 상수(K_d)로 인간 또는 cyno CD3에 특이적으로 결합하는 AF2를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 인간 또는 동물 조성물 구현예 중 어느 하나의 폴리펩티드는, 시험관 내 항원 검정에서 결정했을 때, 약 10 nM, 또는 약 50 nM, 또는 약 100 nM, 또는 약 150 nM, 또는 약 200 nM, 또는 약 250 nM, 또는 약 300 nM, 또는 약 350 nM, 또는 약 400 nM보다 약한 해리 상수(K_d)로 인간 또는 cyno CD3에 특이적으로 결합하는 AF2를 포함한다. 명료성을 위해, K_d가 400인 항원 결합 단편은 K_d가 10 nM인 항원 결합 단편보다 리간드에 더 약하게 결합한다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 인간 또는 동물 조성물 구현예 중 어느 하나의 폴리펩티드는, 시험관 내 항원 결합 검정에서 각각의 해리 상수(K_d)에 의해 결정했을 때, 서열번호 781의 아미노산 서열로 이루어진 항원 결합 단편보다 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 적어도 10배 더 약한 결합 친화도로 인간 또는 cyno CD3에 특이적으로 결합하는 AF2를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시는, 시험관 내 항원 결합 검정에서 각각의 해리 상수(K_d)에 의해 결정했을 때, 인간 또는 동물 폴리펩티드에 혼입된 본원에 기술된 AF1 EGFR 구현예의 결합 친화도에 비해 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 20배, 50배, 100배, 또는 적어도 1000배 더 약한, CD3에 대한 결합 친화도를 나타내는 AF2를 포함하는 이중특이적 폴리펩티드를 제공한다. 표적 리간드에 대한 인간 또는 동물 조성물의 결합 친화도는, 결합 검정 또는 경쟁적 결합 검정, 예컨대 미국 특허 제5,534,617호에 기술된 것과 같이, 칩 결합 수용체 또는 결합 단백질을 이용하는 Biacore 검정 또는 ELISA 검정, 본원의 실시예에 기술된 검정, 방사성 수용체 검정, 또는 당업계에 공지된 다른 검정을 사용하여 검정할 수 있다. 그런 다음, 결합 친화도 상수는 van Zoelen 등의 문헌[Trends Pharmacol Sciences (1998) 19)12):487]에 기술된 것과 같은 Scatchard 분석과 같은 표준 방법, 또는 당업계에 공지된 다른 방법을 사용하여 결정할 수 있다.

관련 양태에서, 본 개시는 CD3에 결합하고, 당업계에 공지된 CD3 결합 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하는 상응하는 조성물과 비교하여 본 개시의 조성물에 강화된 안정성을 부여하는 등전점(pI)을 갖도록 설계된 키메라 이중특이적 폴리펩티드 조성물에 혼입되는 AF2를 제공한다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 인간 또는 동물 조성물 구현예 중 어느 하나의 폴리펩티드는 CD3에 결합하는 AF2를 포함하며, 여기서 AF2는 6.0 내지 6.6의 pI를 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 인간 또는 동물 조성물 구현예 중 어느 하나의 폴리펩티드는 CD3에 결합하는 AF2를 포함하며, 여기서 AF2는 서열번호 781에 표시된 서열로 이루어진 기준 항원 결합 단편의 pI보다 적어도 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 또는 1.0 pH 단위 더 낮은 pI를 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 인간 또는 동물 조성물 구현예 중 어느 하나의 폴리펩티드는 EGFR 항원에 결합하는 AF1에 융합된 CD3에 결합하는 AF2를 포함하며, 여기서 AF2는 EGFR 항원 또는 이의 에피토프에 결합하는 AF1의 pI의 적어도 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 또는 1.5 pH 단위 이내에 있는 pI를 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 인간 또는 동물 조성물 구현예 중 어느 하나의 폴리펩티드는, EGFR 항원에 결합하는 AF1에 융합된 CD3에 결합하는 AF2를 포함하며, 여기서 AF2는 AF1의 pI의 적어도 약 0.1 내지 약 1.5, 또는 적어도 약 0.3 내지 약 1.2, 또는 적어도 약 0.5 내지 약 1.0, 또는 적어도 약 0.7 내지 약 0.9 pH 단위 이내에 있는 pI를 나타낸다. 2개의 항원 결합 단편의 pI가 이러한 범위 내에 있는 이러한 설계에 의해, 생성된 융합된 항원 결합 단편은 이들이 통합되는 키메라 이중특이적 항원 결합 단편에 높은 정도의 안정성을 부여하게 되어, 융합 단백질의 발현을 강화하고 가용성의 응집되지 않은 형태로 융합 단백질이 회수하는 것을 향상시키고, 제형화된 키메라 이중특이적 폴리펩티드의 수명을 증가시키며, 조성물이 인간 또는 동물에게 투여될 때 안정성을 강화하게 된다는 것이 구체적으로 의도된다. 달리 말하면, pI 범위가 비교적 좁은 AF2 및 AF1을 갖는 것은 AF2 및 AF1 모두가 안정한 완충액 또는 다른 용액을 선택할 수 있게 하여, 조성물의 전반적인 안정성을 촉진할 수 있다.

소정의 구현예에서, 항원 결합 단편의 VL 및 VH는 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 또는 35개의 친수성 아미노산을 포함하는 비교적 긴 링커에 의해 융합되고, 친수성 아미노산은 함께 결합될 때 가요성 특성을 갖는다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 scFv 구현예 중 어느 하나의 VL 및 VH는 친수성 아미노산의 비교적 긴 링커에 의해 결합되는데, 이들 링커는 다음과 같다: GSGEGSEGEGGGEGSEGEGSGEGGEGEGSG (서열번호 8058),TGSGEGSEGEGGGEGSEGEGSGEGGEGEGSGT (서열번호 8059),GATPPETGAETESPGETTGGSAESEPPGEG (서열번호 8060), 또는 GSAAPTAGTTPSASPAPPTGGSSAAGSPST (서열번호 8061). 또 다른 구현예에서, AF1 및 AF2는 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 아미노산을 갖는 친수성 아미노산으로 이루어진 짧은 링커에 의해 함께 연결된다. 일 구현예에서, 짧은 링커 서열은 SGGGGS (서열번호 8062), GGGGS (서열번호 8063), GGSGGS (서열번호 8064), GGS, 또는 GSP이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시는 단쇄 디아바디를 포함하는 조성물을 제공하는데, 단쇄 디아바디가 접힌 후, 제1 도메인(VL 또는 VH)은 마지막 도메인(VH 또는 VL)과 페어링되어 하나의 scFv를 형성하고, 중간의 2개의 도메인은 페어링되어 다른 하나의 scFv를 형성하고, 제1 및 제2 도메인뿐만 아니라 제3 및 마지막 도메인은 전술한 짧은 링커 중 하나에 의해 서로 융합되고, 제2 및 3 가변 도메인은 전술한 비교적 긴 링커 중 하나에 의해 융합된다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 짧은 링커와 비교적 긴 링커를 선택하면 인접한 가변 도메인의 부정확한 페어링을 방지하여, 제1 항원 결합 단편 및 제2 항원 결합 단편의 VL 및 VH를 포함하는 단쇄 디아바디 구성의 형성을 용이하게 한다.

[표 6b] 예시적인 CD3 CDR 서열

[표 6c] 예시적인 CD3 FR 서열

[표 6d] 예시적인 VL 및 VH 서열

[표 6e] 예시적인 scFv 서열

항-EpCAM 결합 도메인

일부 구현예에서, 본 발명은 종양 특이적 마커 EpCAM에 대한 결합 친화도를 갖는 결합 도메인을 포함하는 키메라 폴리펩티드 조립체 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 결합 도메인은 EpCAM에 대한 단클론 항체로부터 유래된 VL 및 VH를 포함한다. EpCAM에 대한 단클론 항체는 당업계에 공지되어 있다. EpCAM 단클론 항체 및 이의 VL 및 VH 서열의 예시적인 비제한적인 예는 표 6f에 제시되어 있다. 일 구현예에서, 본 발명은 표 6f에 제시된 항-EpCAM VL 및 VH 서열을 포함하는 종양 특이적 마커 EpCAM에 대한 결합 친화도를 갖는 결합 도메인을 포함하는 키메라 폴리펩티드 조립체 조성물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 키메라 폴리펩티드 조립체 조성물을 제공하며, 여기서 제1 부분의 제1 결합 도메인은 VH 및 VL 영역을 포함하고, 각각의 VH 및 VL 영역은 표 6f에 제시된 4D5MUCB 항-EpCAM 항체의 페어링된 VL 및 VH 서열에 대해 적어도 약 90%, 또는 91%, 또는 92%, 또는 93%, 또는 94%, 또는 95%, 또는 96%, 또는 97%, 또는 98%, 또는 99%의 동일성을 나타내거나, 상기 서열과 적어도 약 90%, 또는 91%, 또는 92%, 또는 93%, 또는 94%, 또는 95%, 또는 96%, 또는 97%, 또는 98%, 또는 99% 동일하다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 종양 특이적 마커에 대한 결합 친화도를 갖고, CDR-L1 영역, CDR-L2 영역, CDR-L3 영역, CDR-H1 영역, CDR-H2 영역, 및 CDR-H3 영역을 포함하는 결합 도메인을 포함하는 키메라 폴리펩티드 조립체 조성물을 제공하며, 여기서 상기 영역 각각은 표 6f에 제시된 각각의 VL 및 VH 서열로부터 유래된다.

[표 6f] 항-표적 세포 단클론 항체 및 서열

상피 세포 부착 분자(EpCAM, 17-1A 항원으로도 알려짐)는 특정 상피 및 많은 인간 암종에서 발현된 314개의 아미노산으로 이루어진 40-kDa 막-통합 당단백질이다(Balzar의 문헌[The biology of the 17-1A antigen (Ep-CAM), J. Mol. Med. 1999, 77:699-712] 참조). 이들의 상피 세포 기원으로 인해, 다음을 포함하는 대부분의 암종 유래의 종양 세포는 이들의 표면에서 EpCAM을 (정상적인 건강한 세포보다 더 많이) 발현한다: 일차, 전이성, 및 파종성 비소세포 폐 암종 세포(Passlick, B. 등의 문헌[The 17-1A antigen is expressed on primary, metastatic and disseminated non-small cell lung carcinoma cells. Int. J. Cancer 87(4):548-552, 2000]), 위 식도 접합부 선암종(Martin, I.G.의 문헌[Expression of the 17-1A antigen in gastric and gastro-oesophageal junction adenocarcinomas: a potential immunotherapeutic target? J Clin Pathol 1999;52:701-704]), 및 유방 및 결장암(Packeisen J 등의 문헌[Detection of surface antigen 17-1A in breast and colorectal cancer. Hybridoma. 1999 18(1):37-40], 및 Gastl, Lancet의 문헌[in breast cancer, overexpression of EpCAM on tumor cells is a predictor of survival, 2000, 356, 1981-1982]). 이들의 상피 세포 기원으로 인해, 대부분의 암종 유래의 종양 세포는 이들의 표면에서 EpCAM을 발현한다.

일 구현예에서, EpCAM에 특이적인 결합 도메인 및 CD3에 특이적인 결합 도메인을 갖는 제1 부분을 포함하는 이중특이적 키메라 폴리펩티드 조립체 조성물이 본원에 제공된다. 해결해야 할 기술적 문제는 종양성 질환의 효과적인 치료 및/또는 완화를 위해 내약성이 양호하고 보다 편리한 의약(더 적은 빈도로 투여)의 특성을 나타내는 개선된 조성물을 생성하기 위한 수단 및 방법을 제공하는 것이었다. 상기 기술적 문제에 대한 해결책은 본원에 개시된 구현예에 의해 달성되고 청구범위에서 특징지어진다.

따라서, 일부 구현예에서, 본 발명은 키메라 폴리펩티드 조립체 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 적어도 2개의 결합 도메인을 포함하는 이중 특이적 단쇄 항체 조성물을 포함하는 제1 부분을 포함하며, 상기 도메인 중 하나는 효과기 세포 항원(예컨대 CD3 항원)에 결합하고, 제2 도메인은 EpCAM 항원에 결합하며, 여기서 상기 결합 도메인은 EpCAM에 특이적인 VL 및 VH 및 인간 CD3 항원에 특이적인 VH를 포함한다. 바람직하게는, 구현예에서, EpCAM에 특이적인 상기 결합 도메인은 시험관 내 결합 검정에서 결정했을 때 10^-7 내지 10^-10 M보다 큰 K_d 값을 갖는다. 전술한 것 중 하나의 구현예에서, 결합 도메인은 scFv 포맷이다. 전술한 것 중 또 다른 구현예에서, 결합 도메인은 단쇄 디아바디 포맷이다.

일부 구현예에서, 본 발명은 종양-특이적 마커에 대한 결합 친화도를 갖는 제1 부분 결합 도메인 및 CD3 항원과 같은 효과기 세포 항원에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 키메라 폴리펩티드 조립체 조성물을 제공한다. 본 발명의 이들 구현예를 포함하는 종양-특이적 마커는 CCR5, CD19, HER-2, HER-3, HER-4, EGFR, PSMA, CEA, MUC1, MUC2, MUC3, MUC4, MUC5AC, MUC5B, MUC7, βhCG, 루이스-Y, CD-20, CD33, CD30, 갱글리오시드 GD3, 9-O-아세틸-GD3, Globo H, 푸코실 GM1, GD-2, 탄산 탈수효소 IX, CD44v6, 소닉 헤지호그, Wue-1, 형질 세포 항원 1, 흑색종 콘드로이틴 황산염 프로테오글리칸, CCR8, 전립선의 6-막관통 상피 항원(STEAP), 메소텔린, A33 항원, 전립선 줄기 세포 항원(PSCA), LY-6, SAS, 데스모글레인 4, 태아 아세틸콜린 수용체, CD-25, 암 항원 19-9 (CA19-9), 암 항원 125 (CA-125), 뮐러관 억제 물질 수용체 II형(MISIIR), 시알릴화 Tn 항원, 섬유아세포 활성화 항원(FAP), 엔도시알린(CD248), 표피 성장 인자 수용체 변이체 III(EGFRvIII), 종양 연관 항원 L6(TAL6), CD-63, TAG-72, 톰슨-프라이덴리히 항원(TF-항원), 인슐린-유사 성장 인자 I 수용체(IGF-IR), 코라 항원, CD7, CD22, CD79a, CD79b, G250, F19, EphA2, 및 MT-MM을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 소정의 구현예에서, 본 발명은 종양-특이적 마커에 대한 결합 친화도를 갖고, 항-마커 VL 및 VH 서열을 포함하는 제1 부분 결합 도메인을 포함하는 키메라 폴리펩티드 조립체 조성물을 제공한다. 이들 종양 마커 중 일부에 특이적인 VL 및 VH 서열의 예시적인 비제한적인 예는 표 6f에 제시되어 있다. 다른 구현예에서, 본 발명은 종양 특이적 마커에 대한 결합 친화도를 갖고, CDR-L1 영역, CDR-L2 영역, CDR-L3 영역, CDR-H1 영역, CDR-H2 영역, 및 CDR-H3 영역을 포함하는 제1 부분 결합 도메인을 포함하는 키메라 폴리펩티드 조립체 조성물을 제공하며, 여기서 상기 영역 각각은 각각의 VL 및 VH 서열로부터 유래된다. 바람직하게는, 구현예에서, 상기 결합 도메인은 시험관 내 결합 검정에서 결정했을 때 10^-7 내지 10^-10 M보다 큰 K_d 값을 갖는다.

키메라 폴리펩티드 조립체 조성물은, 변이체가 기술된 항원에 대한 결합 특이성을 나타내는 한, 전술한 결합 도메인 중 어느 하나 또는 이의 서열 변이체을 포함할 수 있는 것으로 구체적으로 고려된다. 일 구현예에서, 서열 변이체는 VL 또는 VH 서열 내 아미노산을 상이한 아미노산과 치환함으로써 생성될 것이다. 결실 변이체의 경우, 본원에 기술된 것과 같은 VL 또는 VH 서열 내의 하나 이상의 아미노산 잔기가 제거된다. 따라서, 결실 변이체는 결합 도메인 폴리펩티드 서열의 모든 단편을 포함한다. 치환 변이체의 경우, VL 또는 VH(또는 CDR) 폴리펩티드의 하나 이상의 아미노산 잔기가 제거되고 대체 잔기로 치환된다. 일 양태에서, 치환은 본질적으로 보존적이며, 이러한 유형의 보존적 치환은 당업계에 잘 알려져 있다. 또한, 본원에 개시된 제1 및 제2 결합 도메인을 포함하는 조성물이 본원에 개시된 방법 중 어느 하나에 사용될 수 있는 것으로 구체적으로 고려된다.

구조화되지 않은 형태

일반적으로, 본원에 개시된 융합 단백질의 XTEN 폴리펩티드 성분은, 중합체의 연장된 길이에도 불구하고, 생리학적 조건 하에서 변성된 펩티드 서열과 유사하게 작용하도록 설계된다. “변성된(denatured)”은 펩티드 백본의 형태가 매우 자유로운 것을 특징으로 하는 펩티드의 용액 상태를 기술한다. 대부분의 펩티드 및 단백질은 고농도의 변성제의 존재 하에 또는 고온에서 변성된 형태를 채택한다. 변성된 형태의 펩티드는, 예를 들어, 특징적인 원형 이색성(CD) 스펙트럼을 가지며, NMR에 의해 결정했을 때 장거리 상호작용의 결여를 특징으로 한다. “변성된 형태” 및 “구조화되지 않은 형태”는 본원에서 동의어로 사용된다. 일부 경우에, 본 발명은 생리학적 조건 하에서, 2차 구조에서는 대부분 없는, 변성된 서열과 유사할 수 있는 XTEN 폴리펩티드를 제공한다. 다른 경우에, XTEN 폴리펩티드는 생리학적 조건 하에서 이차 구조가 실질적으로 없을 수 있다. 이러한 맥락에서 사용되는 바와 같이, “대부분 없는(largely devoid)”은, 본원에 기술된 수단에 의해 측정하거나 결정했을 때, 각 XTEN 폴리펩티드의 XTEN 아미노산 잔기의 50% 미만이 이차 구조에 기여함을 의미한다. 이러한 맥락에서 사용되는 바와 같이, “실질적으로 없는(substantially devoid)”은 본원에 기술된 수단에 의해 측정하거나 결정했을 때, XTEN 서열의 XTEN 아미노산 잔기의 적어도 약 60%, 또는 약 70%, 또는 약 80%, 또는 약 90%, 또는 약 95%, 또는 적어도 약 99%가 이차 구조에 기여하지 않음을 의미한다.

주어진 폴리펩티드에서 2차 및 3차 구조의 존재 또는 부재를 구별하기 위한 다양한 방법이 당업계에 확립되어 있다. 특히, XTEN 이차 구조는 분광 광도에 의해, 예를 들어, “원-UV” 스펙트럼 영역(190~250 nm)에서 원형 이색성 분광분석에 의해 측정할 수 있다. 알파-나선 및 베타-시트와 같은 이차 구조 요소는 각각 CD 스펙트럼의 특징적인 형상 및 크기를 생성한다. 또한, 2차 구조는 미국 특허 출원 공개 제20030228309A1호에 기술된 것과 같이, 잘 알려진 Chou-Fasman 알고리즘(Chou, P. Y. 등의 문헌[(1974) Biochemistry, 13: 222-45]) 및 Garnier-Osguthorpe-Robson (“GOR”) 알고리즘(Garnier J, Gibrat JF, Robson B.의 문헌[(1996), GOR method for predicting protein secondary structure from amino acid sequence. Methods Enzymol 266:540-553])과 같은 특정 컴퓨터 프로그램이나 알고리즘을 통해 그 폴리펩티드 서열을 예측할 수 있다. 주어진 서열에 대해, 알고리즘은 2차 구조가 일부 존재하는지 또는 전혀 존재하지 않는지를 예측하며, 이는, 예를 들어 알파-나선 또는 베타-시트를 형성하는 서열의 총 잔기 및/또는 잔기 백분율 또는 (2차 구조가 결여된) 무작위 코일을 형성할 것으로 예측되는 서열의 잔기 백분율로서 표현된다.

일부 경우에, 본 발명의 융합 단백질 조성물에 사용된 XTEN 폴리펩티드는 Chou-Fasman 알고리즘에 의해 결정했을 때 0% 내지 약 5% 미만의 알파-나선 백분율을 가질 수 있다. 다른 경우에, 융합 단백질 조성물을 포함하는 XTEN 폴리펩티드는 Chou-Fasman 알고리즘에 의해 결정했을 때 0% 내지 약 5% 미만의 베타-시트 백분율을 가질 수 있다. 일부 경우에, 융합 단백질 조성물의 XTEN 서열은 Chou-Fasman 알고리즘에 의해 결정했을 때 0% 내지 약 5% 미만의 알파-나선 백분율 및 0% 내지 약 5% 미만의 베타-시트 백분율을 가질 수 있다. 바람직한 구현예에서, 융합 단백질 조성물을 포함하는 XTEN 폴리펩티드는 약 2% 미만의 알파-나선 백분율 및 약 2% 미만의 베타-시트 백분율을 가질 수 있다. 다른 경우에, 융합 단백질 조성물의 XTEN 서열은 GOR 알고리즘에 의해 결정했을 때 높은 정도의 무작위 코일 백분율을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, XTEN 폴리펩티드는 GOR 알고리즘에 의해 결정했을 때, 적어도 약 80%, 보다 바람직하게는 적어도 약 90%, 보다 바람직하게는 적어도 약 91%, 보다 바람직하게는 적어도 약 92%, 보다 바람직하게는 적어도 약 93%, 보다 바람직하게는 적어도 약 94%, 보다 바람직하게는 적어도 약 95%, 보다 바람직하게는 적어도 약 96%, 보다 바람직하게는 적어도 약 97%, 보다 바람직하게는 적어도 약 98%, 및 가장 바람직하게는 약 99%의 무작위 코일을 가질 수 있다.

순 전하

다른 경우에, XTEN 폴리펩티드는 순 전하를 아미노산 잔기를 혼입시키고/시키거나 XTEN 폴리펩티드에서 소수성 아미노산의 비율을 감소시킴으로써 부여된 구조화되지 않은 특성을 가질 수 있다. 전체 순 전하 및 순 전하 밀도는 XTEN 폴리펩티드 내에 하전된 아미노산의 함량을 변형시킴으로써 조절될 수 있다. 일부 경우에, 조성물의 XTEN의 순 전하 밀도는 잔기 당 +0.1 전하보다 높거나 -0.1 전하보다 낮을 수 있다. 다른 경우에, XTEN 폴리펩티드의 순 전하는 약 0%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10% 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 또는 약 20% 또는 그 이상일 수 있다.

인간 또는 동물의 대부분의 조직 및 표면이 순 음전하를 갖기 때문에, XTEN 폴리펩티드는 XTEN 폴리펩티드 함유 조성물과 다양한 표면(예를 들어 혈관, 건강한 조직, 또는 다양한 수용체) 간의 비특이적 상호작용을 최소화하기 위해 순 음전하를 갖도록 설계될 수 있다. 특정 이론에 구속되지 않고, XTEN 폴리펩티드는, 개별적으로 높은 순 음전하를 가지고 XTEN 폴리펩티드의 서열에 걸쳐 분포된 XTEN 폴리펩티드의 개별 아미노산들 간의 정전기 반발으로 인해 개방 형태를 취할 수 있다. XTEN 폴리펩티드의 연장된 서열 길이에서 순 음전하의 이러한 분포는 구조화되지 않은 형태로 이어질 수 있고, 결과적으로 유체역학적 반경의 효과적으로 증가시킬 수 있다. 따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 약 8, 10, 15, 20, 25, 또는 심지어 약 30%의 글루탐산을 함유하는 XTEN 폴리펩티드를 제공한다. 본 발명의 조성물의 XTEN 폴리펩티드는 일반적으로 양으로 하전된 아미노산의 함량이 없거나 낮다. 일부 경우에, XTEN 폴리펩티드는 양전하를 갖는 아미노산 잔기를 약 10% 미만으로 가지거나, 양전하를 갖는 아미노산 잔기를 약 7% 미만, 또는 약 5% 미만, 또는 약 2% 미만으로 가질 수 있다. 그러나, 본 발명은 리신과 같은, 양전하를 갖는 제한된 수의 아미노산이 XTEN 폴리펩티드에 혼입되어, 리신의 엡실론 아민과 펩티드 상의 반응기, 링커 브리지, 또는 XTEN 폴리펩티드 백본에 접합될 약물 또는 소분자 상의 반응기 간의 접합을 허용할 수 있는 작제물을 고려한다. 전술한 내용에서, 하나 이상의 XTEN 폴리펩티드, 생물학적 활성 단백질, 및 대사 질환 또는 장애의 치료에 유용한 화학요법제를 포함하는 융합 단백질을 작제할 수 있으며, 여기서 XTEN 폴리펩티드 성분에 혼입되는 제제의 최대 분자 수는 XTEN에 혼입된 반응성 측쇄(예: 시스테인)를 갖는 리신 또는 다른 아미노산의 수에 의해 결정된다.

일부 경우에, XTEN 폴리펩티드는 세린 또는 글리신과 같은 다른 잔기에 의해 분리된 하전된 잔기를 포함할 수 있으며, 이는 더 나은 발현 또는 정제 거동을 유도할 수 있다. 순 전하를 기준으로, 인간 또는 동물 조성물의 XTEN 폴리펩티드는 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 또는 심지어 6.5의 등전점(pI)을 가질 수 있다. 바람직한 구현예에서, XTEN 폴리펩티드는 1.5 내지 4.5의 등전점을 갖는다. 이들 구현예에서, 본 발명의 BPXTEN 융합 단백질 조성물에 혼입된 XTEN은 생리학적 조건 하에서 순 음전하를 가질 것이고, 이는 구조화되지 않은 형태에 기여하고 포유류 단백질 및 조직에 대한 XTEN 폴리펩티드 성분의 결합 감소에 기여할 수 있다.

소수성 아미노산이 폴리펩티드에 구조를 부여할 수 있으므로, 본 발명은 XTEN 폴리펩티드 내의 소수성 아미노산의 함량이 통상적으로 5% 미만, 또는 2% 미만, 또는 1% 미만인 것을 제공한다. 일 구현예에서, BPXTEN 융합 단백질의 XTEN 성분 중 메티오닌 및 트립토판의 아미노산 함량은 일반적으로 5% 미만, 또는 2% 미만, 및 가장 바람직하게는 1% 미만이다. 또 다른 구현예에서, XTEN 폴리펩티드는, 양전하를 갖는 아미노산 잔기를 10% 미만, 또는 약 7% 미만, 또는 약 5% 미만, 또는 약 2% 미만으로 갖는 서열을 가지며, 메티오닌 및 트립토판 잔기의 합은 총 XTEN 폴리펩티드의 2% 미만이고, 아스파라긴 및 글루타민 잔기의 합은 총 XTEN 폴리펩티드의 10% 미만이다.

유체역학적 반경 증가

일부 구현예에서, XTEN 폴리펩티드는 높은 유체역학적 반경을 가질 수 있어서, XTEN 폴리펩티드를 포함하는 BPXTEN 융합 단백질에 상응하는 증가된 겉보기 분자량을 부여할 수 있다. XTEN 폴리펩티드를 BP 서열에 연결함으로써, XTEN 폴리펩티드에 연결되지 않은 BP와 비교하여 유체역학적 반경이 증가되고, 겉보기 분자량의 증가되고, 겉보기 분자량 인자가 증가될 수 있는 BPXTEN 조성물을 생성할 수 있다. 예를 들어, 연장된 반감기가 필요한 치료 용도에서, 높은 유체역학적 반경을 갖는 XTEN 폴리펩티드가 하나 이상의 BP를 포함하는 융합 단백질에 혼입되는 조성물은 조성물의 유체역학적 반경을 약 3 내지 5 nm(약 70 kDA의 겉보기 분자량에 상응함)의 사구체 기공 크기를 넘어 효과적으로 확대하여(Caliceti의 문헌[2003. Pharmacokinetic and biodistribution properties of poly(ethylene glycol)-protein conjugates. Adv. Drug Deliv. Rev. 55:1261-1277]), 순환 단백질의 신장 제거를 감소시킬 수 있다. 특정 이론에 구속되지 않고, XTEN 폴리펩티드는, 펩티드의 개별 전하들 간의 정전기 반발 또는 이차 구조를 부여할 능력이 없는 서열 내의 특정 아미노산에 의해 부여된 고유 가요성으로 인해 개방 형태를 취할 수 있다. XTEN 폴리펩티드의 개방되고, 연장되고, 구조화되지 않은 형태는, 2차 및/또는 3차 구조를 갖고 서열 길이 및/또는 분자량이 유사한 폴리펩티드(예를 들어, 일반적인 구형 단백질)와 비교하여 더 큰 비례의 유체역학적 반경을 가질 수 있다. 유체역학적 반경을 결정하기 위한 방법은 미국 특허 제6,406,632호 및 제7,294,513호에 기술된 바와 같이, 크기 배제 크로마토그래피(SEC)를 사용하는 것과 같이, 당업계에 잘 알려져 있다. XTEN 폴리펩티드를 그 길이를 증가시키면서 첨가하면, 유체역학적 반경, 겉보기 분자량, 및 겉보기 분자량 인자의 파라미터가 비례적으로 증가하여, BPXTEN을 원하는 특징적인 컷오프 겉보기 분자량 또는 유체역학적 반경에 맞출 수 있다. 따라서, 소정의 구현예에서, BPXTEN 융합 단백질은 XTEN 폴리펩티드로 구성될 수 있으며, 여기서 융합 단백질은 적어도 약 5 nm, 또는 적어도 약 8 nm, 또는 적어도 약 10 nm, 또는 12 nm, 또는 적어도 약 15 nm의 유체역학적 반경을 가질 수 있다. 전술한 구현예에서, BPXTEN 융합 단백질 중의 XTEN 폴리펩티드에 의해 부여되는 큰 유체역학적 반경은 생성된 융합 단백질의 신장 제거를 감소시켜, 이에 상응하는 말단 반감기의 증가, 평균 체류 시간의 증가, 및/또는 신장 제거율의 감소를 초래할 수 있다.

또 다른 구현예에서, 선택된 길이와 서열을 갖는 XTEN 폴리펩티드는 BPXTEN에 선택적으로 혼입되어, 생리학적 조건 하에서, 적어도 약 150 kDa, 또는 적어도 약 300 kDa, 또는 적어도 약 400 kDa, 또는 적어도 약 500 kDA, 또는 적어도 약 600 kDa, 또는 적어도 약 700 kDA, 또는 적어도 약 800 kDa, 또는 적어도 약 900 kDa, 또는 적어도 약 1000 kDa, 또는 적어도 약 1200 kDa, 또는 적어도 약 1500 kDa, 또는 적어도 약 1800 kDa, 또는 적어도 약 2000 kDa, 또는 적어도 약 2300 kDa 또는 그 이상의 겉보기 분자량을 갖는 융합 단백질을 생성할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 선택된 길이와 서열을 갖는 XTEN 폴리펩티드는 BP에 선택적으로 연결되어 생리학적 조건 하에서 적어도 3의 겉보기 분자량 인자, 대안적으로 적어도 4, 대안적으로 적어도 5, 대안적으로 적어도 6, 대안적으로 적어도 8, 대안적으로 적어도 10, 대안적으로 적어도 15, 또는 적어도 20 또는 그 이상의 겉보기 분자량 인자를 갖는 BPXTEN 융합 단백질을 생성할 수 있다. 또 다른 구현예에서, BPXTEN 융합 단백질은 생리학적 조건 하에서, 융합 단백질의 실제 분자량 대비 약 4 내지 약 20, 또는 약 6 내지 약 15, 또는 약 8 내지 약 12, 또는 약 9 내지 약 10인 겉보기 분자량 인자를 갖는다. 일부 구현예에서, (융합) 폴리펩티드는 생리학적 조건 하에서 약 6보다 큰 겉보기 분자량 인자를 나타낸다.

말단 반감기 증가

일부 구현예에서, (융합) 폴리펩티드는 XTEN 폴리펩티드에 연결되지 않은 생물학적 활성 폴리펩티드와 비교하여 적어도 2배 더 길거나, 적어도 3배 더 길거나, 적어도 4배 더 길거나, 적어도 5배 더 긴 말단 반감기를 갖는다. 일부 구현예에서, (융합) 폴리펩티드는 XTEN 폴리펩티드에 연결되지 않은 생물학적 활성 폴리펩티드와 비교하여 적어도 2배 더 긴 말단 반감기를 갖는다.

본원에 기술된 BPXTEN 융합 단백질의 구현예 중 어느 하나의 치료적 유효 투여량을 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하면, XTEN 폴리펩티드에 연결되지 않은 상응하는 BP가 비슷한 투여량으로 인간 또는 동물에게 투여된 것과 비교해, 융합 단백질에 대한 치료 윈도우 내에서 소모되는 시간이 적어도 2배, 또는 적어도 3배, 또는 적어도 4배, 또는 적어도 5배 또는 그 이상 늘어날 수 있다.

낮은 면역원성

또 다른 양태에서, 본 발명은 XTEN 폴리펩티드가 낮은 정도의 면역원성을 갖거나 실질적으로 비-면역원성인 조성물을 제공한다. XTEN 폴리펩티드의 낮은 면역원성은 몇 가지 인자, 예를 들어, 실질적인 비-반복 서열, 이의 구조화되지 않은 형태, 높은 용해도, 낮은 자기 응집도 또는 이의 결여, 서열 내에서 낮은 정도의 단백질 분해 부위 또는 이의 결여, 및 XTEN 폴리펩티드 내의 에피토프의 낮은 정도 에피토프 또는 이의 결여에 의한 것일 수 있다.

당업자는, 일반적으로, 매우 반복적인 짧은 아미노산 서열(예를 들어, 200개 아미노산 길이의 서열이 평균 20회 이상 반복하는 제한된 3량체 또는 4량체 세트를 함유함) 및/또는 연속 반복 아미노산 잔기(예를 들어, 5량체 또는 6량체 서열이 동일한 아미노산 잔기를 가짐)를 갖는 폴리펩티드는 응집하거나 고차 구조를 형성하거나 접촉을 형성하여 결정질 또는 위-결정질 구조를 생성하는 경향이 있다는 것을 이해할 것이다.

일부 구현예에서, XTEN 폴리펩티드는 실질적으로 비-반복적이며, 여기서 XTEN 아미노산 서열은 (아미노산이 세린인 경우를 제외하고) 동일한 아미노산 유형이 3개 이상 연속되는 아미노산을 갖지 않고, 이 경우, 3개 이하의 연속 아미노산은 세린 잔기일 수 있으며; 여기서 XTEN 아미노산 서열은 XTEN 폴리펩티드의 200개 아미노산 길이의 서열 내에서 16회, 14회, 12회, 또는 10회를 초과하여 발생하는 3-아미노산 서열(3량체)을 함유하지 않는다. 당업자는, 이러한 실질적 비-반복 서열이 응집하는 경향이 적고, 따라서 서열 또는 아미노산 잔기가 달리 더 반복적이면 응집될 가능성이 있는, 비교적 낮은 빈도의 하전된 아미노산을 갖는 긴 서열의 XTEN의 설계를 가능하게 한다는 것을 이해할 것이다.

입체 형태의 에피토프는 단백질 항원의 다수의 불연속 아미노산 서열로 이루어진 단백질 표면의 영역에 의해 형성된다. 단백질의 정확한 접힘은 이들 서열을 잘 정의된, 안정한 공간 구성, 또는 에피토프로 유도하는데, 이는 숙주 체액성 면역 체계에 의해 “이물질(foreign)”로서 인식되어 단백질에 대한 항체를 생산하거나 세포 매개 면역 반응을 유발할 수 있다. 후자의 경우, 개체에서 단백질에 대한 면역 반응은 해당 개체의 HLA-DR 동종이형의 펩티드 결합 특이성의 기능인 T 세포 에피토프 인식에 의해 크게 영향을 받는다. CD4 분자와 같은 소정의 다른 공동 수용체의 교차 결합과 함께, T 세포 표면 상의 동족 T 세포 수용체에 의한 MHC 클래스 II 펩티드 복합체의 결합은 T 세포 내에서 활성화된 상태를 유도할 수 있다. 활성화는 사이토카인의 방출로 이어져, B 세포와 같은 다른 림프구를 추가로 활성화시켜 항체를 생산하거나 전체 세포 면역 반응으로서 T 살해 세포를 활성화시킨다.

APC(항원 제시 세포)의 표면 상에서의 제시를 위해, 주어진 MHC 클래스 II 분자에 결합하는 펩티드의 능력은 다수의 인자에 따라 달라지며; 가장 주목할 것은 이의 일차 서열이다. 일 구현예에서, 더 낮은 정도의 면역원성은 항원 제시 세포에서 항원 처리에 저항하는 XTEN 폴리펩티드를 설계함으로써 및/또는 MHC 수용체에 잘 결합하지 않는 서열을 선택함으로써 달성될 수 있다. 본 발명은, MHC II 수용체와의 결합을 감소시키고, T 세포 수용체 또는 항체 결합을 위한 에피토프의 형성을 회피함으로써 낮은 정도의 면역원성을 갖도록 설계된 실질적 비-반복 XTEN 폴리펩티드를 갖는 BPXTEN 융합 단백질을 제공한다. 면역원성의 회피는, 부분적으로, XTEN 폴리펩티드의 형태적 가요성, 즉 아미노산 잔기의 선택 및 순서로 인해 이차 구조가 결여된 것의 직접적인 결과이다. 예를 들어, 입체 형태의 에피토프를 생성할 수 있는 생리학적 조건 하에서 또는 수용액에서 조밀하게 접힌 형태를 취하는 경향이 낮은 서열이 특히 중요하다. 종래의 치료 관행 및 투여량을 사용하여 XTEN 폴리펩티드(들)를 포함하는 융합 단백질을 투여하면, 일반적으로 XTEN 폴리펩티드에 대한 중화 항체가 형성되지 않을 것이고, BPXTEN 조성물에서 BP 융합 파트너의 면역원성을 감소시킬 수도 있다.

일 구현예에서, 인간 또는 동물 융합 단백질에 사용된 XTEN 폴리펩티드는 인간 T 세포에 의해 인식되는 에피토프가 실질적으로 없을 수 있다. 면역원성이 더 낮은 단백질을 생성하기 위한 목적으로 이러한 에피토프를 제거하는 것은 이전에 개시된 적이 있다(예를 들어, 본원에 참조로서 통합된 WO 98/52976, WO 02/079232, 및 WO 00/3317 참조). 인간 T 세포 에피토프에 대한 검정은 Stickler, M. 등의 문헌[(2003) J Immunol Methods, 281: 95-108]에 기술되었다. 특히 중요한 것은, T 세포 에피토프 또는 비인간 서열을 생성하지 않고도 올리고머화될 수 있는 펩티드 서열이다. 이는 T 세포 에피토프의 존재 및 인간이 아닌 6량체 내지 15량체, 및 특히 9량체 서열의 발생에 대해 이러한 서열의 직접 반복을 시험한 다음, 에피토프 서열을 제거하거나 파괴하도록 XTEN 폴리펩티드의 설계를 변경함으로써 달성될 수 있다. 일부 경우에, XTEN 폴리펩티드는 MHC 수용체에 결합할 것으로 예측되는 XTEN 폴리펩티드의 에피토프 수의 제한에 의해 실질적으로 비-면역원성이다. MHC 수용체에 결합할 수 있는 에피토프의 수가 감소함에 따라, T 세포 활성화뿐만 아니라 T 세포 헬퍼 기능의 잠재적 동반 감소, B 세포 활성화 또는 상향조절의 감소, 및 항체 생산의 감소가 있다. 낮은 정도의 예측된 T 세포 에피토프는, 그 전체가 참조로서 본원에 통합된 국제 특허 출원 공개 제 WO 2010/144502 A2호의 실시예 74(Example 74)에 도시된 것과 같은, 예를 들어 TEPITOPE (Sturniolo, T. 등의 문헌[(1999) Nat Biotechnol, 17: 555-61])와 같은 에피토프 예측 알고리즘에 의해 결정될 수 있다. 단백질 내에서 주어진 펩티드 프레임의 TEPITOPE 점수는, Sturniolo, T. 등의 문헌[(1999) Nature Biotechnology 17:555])에 개시된 것과 같이, 다수의 가장 흔한 인간 MHC 대립유전자의 해당 펩티드 프레임의 결합의 K_d(해리 상수, 친화도, 해리 속도)의 로그이다. 점수는 약 10에서 약 -10까지(결합 제약 조건인 10e¹⁰ K_d 내지 10e^-10 K_d에 상응함) 최소 20 로그 범위이며, M, I, L, V, F와 같이, MHC 상에서 펩티드가 표시되는 동안 앵커 잔기의 역할을 할 수 있는 소수성 아미노산을 회피함으로써 감소될 수 있다. 일부 구현예에서, BPXTEN에 혼입된 XTEN 폴리펩티드는 약 -5 이상, 또는 약 -6 이상, 또는 약 -7 이상, 또는 약 -8 이상의 TEPITOPE 점수, 또는 -9 이상의 TEPITOPE 점수에서 예측 T-세포 에피토프를 갖지 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, “-9 이상”의 점수는 10 내지 -9의 TEPITOPE 점수를 포함하지만, -10은 -9 미만이므로, -10의 점수를 포함하지 않는다.

또 다른 구현예에서, 인간 또는 동물 BPXTEN 융합 단백질에 혼입된 것들을 포함하는 본 발명의 XTEN 폴리펩티드는 알려진 단백질 분해 부위를 XTEN 폴리펩티드의 서열로부터 제한함으로써 실질적으로 비-면역원성이 되어, MHC II 수용체에 결합할 수 있는 작은 펩티드로 XTEN 폴리펩티드를 처리하는 것을 줄일 수 있다. 또 다른 구현예에서, XTEN 폴리펩티드는, 이차 구조가 실질적으로 결여된 서열을 사용함으로써 실질적으로 비-면역원성이 되어, 구조의 높은 엔트로피로 인해 많은 프로테아제에 대한 내성을 부여할 수 있다. 따라서, TEPITOPE 점수의 감소 및 XTEN 폴리펩티드로부터 알려진 단백질 분해 부위의 제거는, BPXTEN 융합 단백질 조성물의 XTEN 폴리펩티드를 포함하는 XTEN-폴리펩티드 조성물에 포유류 수용체(면역계의 수용체를 포함함)가 실질적으로 결합할 수 없도록 만들 수 있다. 일 구현예에서, BPXTEN 융합 단백질의 XTEN 폴리펩티드는 포유류 수용체에 대해 >100 nM K_d의 결합을 갖거나, 포유류 세포 표면 또는 순환하는 폴리펩티드 수용체에 대해 500 nM K_d 초과, 또는 1 μM K_d 초과의 결합을 가질 수 있다.

또한, XTEN 폴리펩티드의 이러한 구현예의 실질적 비-반복 서열 및 상응하는 에피토프의 결여는, B 세포가 XTEN 폴리펩티드에 결합하거나 이에 의해 활성화되는 능력을 제한할 수 있다. XTEN 폴리펩티드가 이의 연장된 서열에 걸쳐 많은 상이한 B 세포와 접촉할 수 있지만, 각각의 개별 B 세포는 개별 XTEN 폴리펩티드와 단 하나 또는 적은 수의 접촉을 만들 수 있다. 그 결과, XTEN 폴리펩티드는 일반적으로 B 세포의 증식을 자극하여 면역 반응을 자극하는 훨씬 낮은 경향을 가질 수 있다. 일 구현예에서, BPXTEN은 융합되지 않은 상응하는 BP와 비교하여 감소된 면역원성을 가질 수 있다. 일 구현예에서, 포유동물에게 BPXTEN의 비경구 투여량을 최대 3회 투여하면 1:100의 혈청 희석물에서 항-BPXTEN IgG를 검출할 수 있지만, 1:1000의 희석물에서는 그렇지 않다. 또 다른 구현예에서, 포유동물에게 BPXTEN의 비경구 투여량을 최대 3회 투여하면 1:100의 혈청 희석물에서 항-BP IgG를 검출할 수 있지만, 1:1000의 희석물에서는 그렇지 않다. 또 다른 구현예에서, 포유동물에게 BPXTEN의 비경구 투여량을 최대 3회 투여하면 1:100의 혈청 희석물에서 항-XTEN IgG를 검출할 수 있지만, 1:1000의 희석물에서는 그렇지 않다. 전술한 구현예에서, 포유동물은 마우스, 랫트, 토끼, 또는 시노몰구스 원숭이일 수 있다.

(동일한 3개의 연속 아미노산을 갖는 것과 같은) 덜 비-반복적인 서열에 비해 실질적으로 비-반복적인 서열을 갖는 XTEN 폴리펩티드의 특정 구현예의 추가 특징은, 비-반복적인 XTEN 폴리펩티드가 항체와 보다 약한 접촉(예를 들어, 1가 상호작용)을 형성하여, 면역 제거의 가능성이 줄어들며, 이에 따라 BPXTEN 조성물은 늘어난 기간 동안 순환 중에 남아있을 수 있다는 것이다.

일부 구현예에서, (융합) 폴리펩티드는 XTEN 폴리펩티드에 연결되지 않은 생물학적 활성 폴리펩티드와 비교해 덜 면역원성이며, 여기서 면역원성은 인간 또는 동물에게 유사한 투여량을 투여한 후 생물학적 활성 폴리펩티드에 선택적으로 결합하는 IgG 항체의 생산을 측정함으로써 확인된다.

스페이서 및 BP 방출 분절

일부 구현예에서, 각 BP의 생물학적 활성의 적어도 일부는 온전한 BPXTEN에 의해 유지된다. 일부 구현예에서, 더 충분히 후술되는 바와 같이, BP 성분은 스페이서 서열 내에서 BPXTEN에 혼입된 임의의 절단 서열의 절단에 의해 XTEN 폴리펩티드(들)로부터 방출될 때 생물학적으로 활성이 되거나 생물학적 활성이 증가한다.

임의의 스페이서 서열 그룹은 본 발명에 포함된 융합 단백질에서 임의적이다. 스페이서는 숙주 세포로부터 융합 단백질의 발현을 향상시키거나 입체 장애를 감소시키기 위해 제공될 수 있으며, 여기서 BP 성분은 이의 바람직한 삼차 구조를 가정하여/하거나 이의 표적 분자와 적절히 상호작용할 수 있다. 스페이서 및 바람직한 스페이서를 식별하는 방법에 대해서는, 예를 들어 참조로서 구체적으로 본원에 통합된 George 등의 문헌[(2003) Protein Engineering 15:871-879]을 참조한다. 일 구현예에서, 스페이서는 1 내지 50개, 또는 약 1 내지 25개, 또는 약 1 내지 10개 잔기 길이의 하나 이상의 펩티드 서열을 포함한다. 절단 부위를 제외한 스페이서 서열은 20개의 천연 L 아미노산 중 어느 하나를 포함할 수 있고, 바람직하게는 글리신(G), 알라닌(A), 세린(S), 트레오닌(T), 글루타메이트(E), 및 프롤린(P)을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는, 입체적으로 방해받지 않는 친수성 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 스페이서는 폴리글리신 또는 폴리알라닌이거나, 주로 글리신 잔기와 알라닌 잔기의 조합의 혼합물일 수 있다. 절단 서열을 제외한 스페이서 폴리펩티드는 이차 구조가 대부분 내지 실질적으로 없다. 일 구현예에서, BPXTEN 융합 단백질 조성물 중의 하나 또는 둘 모두의 스페이서 서열은 각각 동일하거나 상이할 수 있는 절단 서열을 추가로 함유할 수 있으며, 여기서 절단 서열은 프로테아제에 의해 작용하여 융합 단백질로부터 BP를 방출할 수 있다.

일부 경우에, BPXTEN 내로 절단 서열을 혼입하는 것은, XTEN 폴리펩티드로부터 방출될 때 활성이 되거나 더 활성이 되는 BP의 방출을 허용하도록 설계된다. 절단 서열은 BP 서열에 충분히 가깝게, 일반적으로 BP 서열 말단에서 18개 아미노산 이내, 또는 12개 아미노산 이내, 또는 6개 아미노산 이내, 또는 2개 아미노산 이내에 위치되며, 절단 후 BP에 부착된 임의의 잔여 잔기는 BP의 활성(예를 들어, 수용체에 대한 결합)을 눈에 띄게 방해하지 않고, 절단 서열의 절단에 영향을 줄 수 있는 프로테아제에 대한 충분한 접근성을 제공한다. 일부 구현예에서, 절단 부위는 포유류 인간 또는 동물에게 내인성인 프로테아제에 의해 절단될 수 있는 서열이며, 여기서 BPXTEN은 인간 또는 동물에게 투여된 후 절단될 수 있다. 이러한 경우, BPXTEN은 프로드러그로서 또는 BP에 대한 순환 데포로서의 역할을 할 수 있다. 본 발명에 의해 고려되는 절단 부위의 예는 FXIa, FXIIa, 칼리크레인, FVIIa, FIXa, FXa, FIIa(트롬빈), 엘라스타아제-2, 그랜자임 B, MMP-12, MMP-13, MMP-17, 또는 MMP-20으로부터 선택된 포유류 내인성 프로테아제에 의해서, 또는 TEV, 엔테로키나아제, PreScission™ 프로테아제(라이노바이러스 3C 프로테아제), 및 소르타아제 A와 같은 비-포유류 프로테아제에 의해 절단될 수 있는 폴리펩티드 서열을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 전술한 프로테아제에 의해 절단되는 것으로 알려진 서열은 당업계에 알려져 있다. 예시적인 절단 서열 및 서열 내의 절단 부위를 비롯하여 서열 변이체도 표 7a에 제시되어 있다. 예를 들어, 트롬빈(활성화된 응고 인자 II)은 서열 LTPRSLLV(서열번호 222)에 대해 작용하며{Rawlings N.D. 등의 문헌[(2008) Nucleic Acids Res., 36: D320]}, 이 서열은 서열 내 위치 4의 아르기닌 이후부터 절단된다. 활성 FIIa는 인지질 및 칼슘의 존재 하에 FXa에 의한 FII의 절단에 의해 생성되고, 응고 경로에서 인자 IX의 하류에 위치한다. 활성화된 후, 응고에서 이의 원래 역할은 피브리노겐을 절단하는 것이며, 이어서 혈전 형성을 시작한다. FIIa 활성은 엄격하게 조절되며, 적절한 지혈을 위해 응고가 필요한 경우에만 발생한다. 그러나, 응고는 포유동물에서 지속적인 과정이므로, BP와 XTEN 폴리펩티드 사이에서 LTPRSLLV(서열번호 223) 서열을 BPXTEN에 혼입함으로써, 응고가 생리학적으로 필요할 때 외인성 또는 내인성 응고 경로의 활성화와 동시에 XTEN 폴리펩티드가 인접 BP로부터 제거되어 시간 경과에 따라 BP를 방출하게 된다. 유사하게, 내인성 프로테아제가 작용하는 BPXTEN에 다른 서열을 혼입하면 BP를 지속적으로 방출할 수 있는데, 소정의 경우에, 이는 “프로드러그” 형태의 BPXTEN에 비해 더 높은 정도의 활성을 BP에 제공할 수 있다.

일부 경우에, 절단 부위의 양측에 연속하는 2개 또는 3개의 아미노산(총 4개 내지 6개의 아미노산)만이 절단 서열에 혼입되게 된다. 다른 경우에, 알려진 절단 서열은 알려진 서열에서 어느 하나 또는 2개 또는 3개의 아미노산에 대한 하나 이상의 결실 또는 삽입 또는 1개 또는 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 가질 수 있으며, 여기서 결실, 삽입, 또는 치환은 프로테아제에 대한 감수성을 감소시키거나 강화시켜(없애지는 않음), XTEN으로부터 BP의 방출 속도를 맞춤화할 수 있는 능력을 부여한다. 예시적인 치환은 표 7a에 나타나 있다.

[표 7a] BP 방출을 위한 프로테아제 절단 서열

↓는 절단 부위를 나타냄;

NA: 해당 없음;

* 슬래시(/) 앞, 사이, 또는 뒤에 있는 다수의 아미노산의 목록은 해당 위치에서 치환될 수 있는 대안적인 아미노산을 나타냄;

“-”는 임의의 아미노산이 중간 컬럼에 표시된 상응하는 아미노산으로 치환될 수 있음을 나타냄

일부 구현예에서, BPXTEN 융합 단백질은 스페이서 서열을 포함할 수 있고, 스페이서 서열은 프로테아제가 작용할 때 융합 단백질로부터 BP를 방출하도록 구성된 하나 이상의 절단 서열을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 절단 서열은 표 7a에 제시된 서열에 대해 적어도 약 80%(예를 들어, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100%)의 서열 동일성을 갖는 서열일 수 있다.

일부 양태에서, 본 개시는 질환 조직 또는 질환 조직의 근위에서 발견되는 세포와 연관되거나 이에 의해 생산된 하나 이상의 포유류 프로테아제에 대한 기질인 BP 방출 분절 펩티드(또는 방출 분절(RS))를 제공한다. 이러한 프로테아제는 금속단백분해효소, 시스테인 프로테아제, 아스파르테이트 프로테아제, 및 세린 프로테아제(표 7b에 제시된 프로테아제를 포함하지만 이에 한정되지는 않음)와 같은 프로테아제 부류를 포함할 수 있지만 이들로 한정되지는 않는다. RS는 인간 또는 동물 재조합 폴리펩티드에 혼입되어, 포유류 프로테아제가 RS를 절단함으로써 활성화될 수 있는 대상 조성물에 프로드러그 포맷을 부여하는 데 특히 유용하다. 본원에 기술된 바와 같이, RS는 인간 또는 동물 재조합 폴리펩티드 조성물에 혼입되어, 혼입된 결합 모이어티를 XTEN에 연결시키며(이들의 구성은 보다 충분히 후술됨), 여기서 RS가 기질인 하나 이상의 프로테아제의 작용에 의해 RS가 절단될 때, 결합 모이어티 및 XTEN은 조성물 및 결합 모이어티로부터 방출되어 XTEN에 의해 더 이상 차폐되지 않고, 이들의 리간드에 결합할 수 있는 잠재력을 완전히 회복한다. 제1 및 제2 항체 단편을 포함하는 이들 재조합 폴리펩티드 조성물에서, 조성물은 본원에서 활성화 가능한 항체 조성물(AAC)로도 지칭된다.

[표 7b] 표적 조직의 프로테아제

일 구현예에서, 본 개시는, 최적으로 정렬되었을 때, 표 8a에 제시된 서열로부터 선택된 서열에 대해 적어도 88%, 또는 적어도 94%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 제1 방출 분절(RS1) 서열을 포함하는 활성화 가능한 재조합 폴리펩티드를 제공하며, 여기서 RS1은 하나 이상의 포유류 프로테아제에 대한 기질이다. 다른 구현예에서, 본 개시는, 최적으로 정렬되었을 때, 표 8a에 제시된 서열로부터 선택된 서열에 대해 각각 적어도 88%, 또는 적어도 94%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 RS1 및 제2 방출 분절(RS2) 서열을 포함하는 활성화 가능한 재조합 폴리펩티드를 제공하며, 여기서 RS1 및 RS2 각각은 하나 이상의 포유류 프로테아제에 대한 기질이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시는, 최적으로 정렬되었을 때, 표 8b에 제시된 서열로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 97%, 또는 100%의 동일성을 갖는 제1 RS (RS1) 서열을 포함하는 활성화 가능한 재조합 폴리펩티드를 제공하며, 여기서 RS는 하나 이상의 포유류 프로테아제에 대한 기질이다. 다른 구현예에서, 본 개시는, 최적으로 정렬되었을 때, 표 8b에 제시된 서열로부터 선택된 서열에 대해 각각 적어도 88%, 또는 적어도 94%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 RS1 및 제2 방출 분절(RS2) 서열을 포함하는 활성화 가능한 재조합 폴리펩티드를 제공하며, 여기서 RS1 및 RS2는 각각 하나 이상의 포유류 프로테아제에 대한 기질이다. RS1 및 RS2를 포함하는 활성화 가능한 재조합 폴리펩티드의 구현예에서, 2개의 방출 분절은 동일하거나 서열이 상이할 수 있다.

본 개시는, 표 7b에 제시된 프로테아제를 포함하여, 금속단백분해효소, 시스테인 프로테아제, 아스파르테이트 프로테아제, 및 세린 프로테아제로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 상이한 부류의 프로테아제에 대한 기질인 방출 분절을 고려한다. 특정 특징에서, RS는 종양, 암 세포, 및 염증 조직과 같은 그러나 이들로 한정되지는 않은 질환 조직 또는 세포와 밀접하게 연관되어 있거나 이와 함께 국소화되는 프로테아제에 대한 기질의 역할을 하며, RS의 절단 시, 인간 또는 동물 재조합 폴리펩티드 조성물의 XTEN에 의해 달리 차폐되는 (따라서 각각의 리간드에 대해 더 낮은 결합 친화도를 갖는) 결합 모이어티는 조성물로부터 방출되어 표적 및/또는 효과기 세포 리간드에 결합할 수 있는 완전한 능력을 회복한다. 또 다른 구현예에서, 인간 또는 동물 재조합 폴리펩티드 조성물의 RS는, 표 7b에 제시된 프로테아제를 포함하되 이에 한정되지 않는, 표적화된 세포 내에 위치한 세포 프로테아제에 대한 기질인 아미노산 서열을 포함한다. 인간 또는 동물 재조합 폴리펩티드 조성물의 또 다른 특정 특징에서, 2가지 또는 3가지 부류의 프로테아제에 대한 기질인 RS는 상이한 프로테아제에 의해 RS 서열의 상이한 위치에서 절단될 수 있는 서열로 설계되었다. 따라서, 2가지, 3가지, 또는 그 이상의 프로테아제 부류에 대한 기질인 RS는 RS 서열에서 2개, 3개, 또는 복수의 구별되는 절단 부위를 갖지만, 그럼에도 불구하고 단일 프로테아제에 의한 절단에 의해 RS를 포함하는 재조합 폴리펩티드 조성물로부터 결합 모이어티 및 XTEN이 방출된다.

일 구현예에서, 인간 또는 동물 재조합 폴리펩티드 조성물에 혼입하기 위한 본 개시의 RS는 다음을 포함하는 하나 이상의 프로테아제에 대한 기질이다: 메프린, 네프릴리신 (CD10), PSMA, BMP-1, A 디스인테그린 및 금속단백분해효소 (ADAM), ADAM8, ADAM9, ADAM10, ADAM12, ADAM15, ADAM17 (TACE), ADAM19, ADAM28 (MDC-L), 트롬보스폰딘 모티프를 갖는 ADAM (ADAMTS), ADAMTS1, ADAMTS4, ADAMTS5, MMP-1 (콜라게나아제 1), 매트릭스 금속단백분해효소-1 (MMP-1), 매트릭스 금속단백분해효소-2 (MMP-2, 젤라틴분해효소 A), 매트릭스 금속단백분해효소-3 (MMP-3, 스트로멜리신 1), 매트릭스 금속단백분해효소-7 (MMP-7, 마트릴리신 1), 매트릭스 금속단백분해효소-8 (MMP-8, 콜라게나아제 2), 매트릭스 금속단백분해효소-9 (MMP-9, 젤라틴분해효소 B), 매트릭스 금속단백분해효소-10 (MMP-10, 스트로멜리신 2), 매트릭스 금속단백분해효소-11 (MMP-11, 스트로멜리신 3), 매트릭스 금속단백분해효소-12 (MMP-12, 대식세포 엘라스타아제), 매트릭스 금속단백분해효소-13 (MMP-13, 콜라게나아제 3), 매트릭스 금속단백분해효소-14 (MMP-14, MT1-MMP), 매트릭스 금속단백분해효소-15 (MMP-15, MT2-MMP), 매트릭스 금속단백분해효소-19 (MMP-19), 매트릭스 금속단백분해효소-23 (MMP-23, CA-MMP), 매트릭스 금속단백분해효소-24 (MMP-24, MT5-MMP), 매트릭스 금속단백분해효소-26 (MMP-26, 매트릴리신 2), 매트릭스 금속단백분해효소-27 (MMP-27, CMMP), 레구마인, 카텝신 B, 카텝신 C, 카텝신 K, 카텝신 L, 카텝신 S, 카텝신 X, 카텝신 D, 카텝신 E, 분비 효소, 유로키나아제 (uPA), 조직형 플라스미노겐 활성화인자 (tPA), 플라스민, 트롬빈, 전립선-특이적 항원 (PSA, KLK3), 인간 호중구 엘라스타아제 (HNE), 엘라스타아제, 트립타아제, II형 막관통 세린 프로테아제 (TTSP), DESC1, 헵신 (HPN), 매트립타아제, 매트립타아제-2, TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (CAP2), 섬유아세포 활성화 단백질 (FAP), 칼리크레인 관련 펩티다아제 (KLK 계열), KLK4, KLK5, KLK6, KLK7, KLK8, KLK10, KLK11, KLK13, 및 KLK14. 일 구현예에서, RS는 ADAM17에 대한 기질이다. 일 구현예에서, RS는 BMP-1에 대한 기질이다. 일 구현예에서, RS는 카텝신에 대한 기질이다. 일 구현예에서, RS는 HtrA1에 대한 기질이다. 일 구현예에서, RS는 레구마인에 대한 기질이다. 일 구현예에서, RS는 MMP-1에 대한 기질이다. 일 구현예에서, RS는 MMP-2에 대한 기질이다. 일 구현예에서, RS는 MMP-7에 대한 기질이다. 일 구현예에서, RS는 MMP-9에 대한 기질이다. 일 구현예에서, RS는 MMP-11에 대한 기질이다. 일 구현예에서, RS는 MMP-14에 대한 기질이다. 일 구현예에서, RS는 uPA에 대한 기질이다. 일 구현예에서, RS는 매트립타아제에 대한 기질이다. 일 구현예에서, RS는 MT-SP1에 대한 기질이다. 일 구현예에서, RS는 호중구 엘라스타아제에 대한 기질이다. 일 구현예에서, RS는 트롬빈에 대한 기질이다. 일 구현예에서, RS는 TMPRSS3에 대한 기질이다. 일 구현예에서, RS는 TMPRSS4에 대한 기질이다. 일 구현예에서, 인간 또는 동물 재조합 폴리펩티드 조성물의 RS는 레구마인, MMP-1, MMP-2, MMP-7, MMP-9, MMP-11, MMP-14, uPA, 및 매트립타아제인 적어도 2개의 프로테아제에 대한 기질이다. 또 다른 구현예에서, 인간 또는 동물 재조합 폴리펩티드 조성물의 RS는 레구마인, MMP-1, MMP-2, MMP-7, MMP-9, MMP-11, MMP-14, uPA, 및 매트립타아제에 대한 기질이다.

[표 8a] BP 방출 분절 서열.

[표 8b] 방출 분절 서열

또 다른 양태에서, 인간 또는 동물 재조합 폴리펩티드에 혼입하기 위한 RS는 이들이 기질인 다양한 프로테아제에 대해 상이한 절단 속도 및 상이한 절단 효율을 갖도록, 선택적으로 민감하도록 설계될 수 있다. 주어진 프로테아제는 건강한 조직이나 순환계에서보다는 종양, 혈액암, 또는 염증 조직이나 염증 부위를 포함하되 이들로 한정되지 않는 질환 조직에서 상이한 농도로 발견될 수 있으므로, 본 개시는, 재조합 폴리펩티드가 표적 세포나 조직 및 이의 공동 국소화된 프로테아제의 근위에 있을 때, 건강한 조직이나 순환계에서 RS가 절단되는 속도와 비교해 (RS의 절단 후에 결합 모이어티와 XTEN을 재조합 폴리펩티드로부터 분리시키고 방출함으로써) 재조합 폴리펩티드가 프로드러그 형태에서 활성 형태로 우선적으로 변환되도록 하기 위해, 주어진 프로테아제에 대해 더 높거나 더 낮은 절단 효율을 갖도록 조작된 개별 아미노산 서열을 갖는 RS를 제공하며, 여기서 방출된 항원 결합 단편 결합 모이어티는 순환에 남아있는 프로드러그 형태와 비교해 질환 조직에서 리간드에 결합하는 더 큰 능력을 갖는다. 이러한 선택적 설계에 의해, 생성된 조성물의 치료 지수가 개선되어, 이러한 부위 특이적 활성화를 포함하지 않는 종래 치료제에 비해 부작용이 감소될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 절단 효율은 초기 기질 농도가 6 μM인 반응이 수행되는 생화학적 검정(실시예에서 더 상세히 설명됨)에서, 각각이 프로테아제 효소에 대한 인간 또는 동물일 때, 절단된 RS를 포함하는 시험 기질의 백분율 대 절단된 대조군 기질 AC1611의 백분율의 비율의 log₂ 값으로서 정의되며, 반응물은 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한 후 EDTA를 첨가하여 반응을 종결시키고, 분해 산물 및 절단되지 않은 기질의 양을 비환원 SDS-PAGE에 의해 분석하여 절단된 백분율의 비율을 확립한다. 절단 효율은 다음과 같이 계산된다:

따라서, -1의 절단 효율은 절단된 시험 기질의 양이 절단된 대조군 기질의 양과 비교하여 50%임을 의미하고, +1의 절단 효율은 절단된 시험 기질의 양이 절단된 대조군 기질의 양과 비교하여 200%임을 의미한다. 대조군에 비해 시험 프로테아제에 의한 절단 속도가 높을수록 절단 효율은 더 높아지고, 대조군에 비해 시험 프로테아제에 의한 절단 속도가 느릴수록 절단 효율은 더 낮아진다. 실시예에서 상술된 바와 같이, 아미노산 서열 EAGRSANHEPLGLVAT(서열번호 8261)를 갖는 대조군 RS 서열 AC1611(RSR-1517)은, 개별 프로테아제에 의한 절단 속도에 대한 시험관 내 생화학적 검정에서 시험했을 때, 프로테아제 레구마인, MMP-2, MMP-7, MMP-9, MMP-14, uPA, 및 매트립타아제에 의해 적절한 베이스라인 절단 효율을 갖는 것으로서 확립하였다. RS 펩티드 내의 개별 위치에서 아미노산의 선택적 치환에 의해, RS 라이브러리를 생성하고 7개 프로테아제의 패널에 대해 평가하여(실시예에서 상술됨), 원하는 절단 효율을 갖는 RS를 달성하기 위해 적절한 아미노산 치환에 대한 지침을 확립하는 데 사용된 프로파일을 생성하였다. 원하는 절단 효율을 갖는 RS를 제조함에 있어서, 친수성 아미노산 A, E, G, P, S, 및 T를 사용하는 치환이 바람직하지만, RS가 프로테아제에 의한 절단에 대해 적어도 일부 감수성을 보유하는 한, 절단 효율을 조정하기 위해 주어진 위치에서 다른 L-아미노산이 치환될 수 있다. 활성을 유지하거나 발휘하기 위한 펩티드 내 아미노산의 보존적 치환은 당업자의 지식 및 능력 범위에 속한다. 일 구현예에서, 본 개시는 RS를 제공하며, 여기서 RS는 레구마인, MMP-1, MMP-2, MMP-7, MMP-9, MMP-11, MMP-14, uPA, 또는 매트립타아제로부터 선택된 프로테아제에 의해 절단되고, 시험관 내 생화학적 경쟁 검정에서의 절단 효율은, 서열 EAGRSANHEPLGLVAT (서열번호 8261)를 갖는 대조군 서열 RSR-1517이 동일한 프로테아제에 의해 절단될 때의 절단 효율에 비해 적어도 0.2 log₂, 또는 0.4 log₂, 또는 0.8 log₂, 또는 1.0 log₂ 더 높다. 또 다른 구현예에서, 본 개시는 RS를 제공하며, 여기서 RS는 레구마인, MMP-1, MMP-2, MMP-7, MMP-9, MMP-11, MMP-14, uPA, 또는 매트립타아제로부터 선택된 프로테아제에 의해 절단되고, 시험관 내 생화학적 경쟁 검정에서의 절단 효율은, 서열 EAGRSANHEPLGLVAT (서열번호 8261)를 갖는 대조군 서열 RSR-1517이 동일한 프로테아제에 의해 절단될 때의 절단 효율에 비해 적어도 0.2 log₂, 또는 0.4 log₂, 또는 0.8 log₂, 또는 1.0 log₂ 더 낮다. 일 구현예에서, 본 개시는 RS를 제공하며, 여기서 레구마인, MMP-1, MMP-2, MMP-7, MMP-9, MMP-11, MMP-14, uPA, 또는 매트립타아제로부터 선택된 프로테아제에 의한 RS의 절단 속도는, 서열 EAGRSANHEPLGLVAT (서열번호 8261)을 갖는 대조군 서열 RSR-1517의 절단 속도보다 적어도 2배, 또는 적어도 4배, 또는 적어도 8배, 또는 적어도 16배 더 빠르다. 또 다른 구현예에서, 본 개시는 RS를 제공하며, 여기서 레구마인, MMP-1, MMP-2, MMP-7, MMP-9, MMP-11, MMP-14, uPA, 또는 매트립타아제로부터 선택된 프로테아제에 의한 RS의 절단 속도는, 서열 EAGRSANHEPLGLVAT (서열번호 8261)을 갖는 대조군 서열 RSR-1517의 절단 속도보다 적어도 2배, 또는 적어도 4배, 또는 적어도 8배, 또는 적어도 16배 더 느리다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 다수의 RS를 포함하는 AAC를 제공하며, 여기서 각각의 RS 서열은 표 8a에 제시된 서열의 군으로부터 선택되고, RS는 글리신, 세린, 알라닌, 및 트레오닌으로부터 선택된 1 내지 6개의 아미노산에 의해 서로 연결된다. 일 양태에서, AAC는 제1 RS 및 제1 RS와 상이한 제2 RS를 포함하며, 여기서 각각의 RS 서열은 표 8a에 제시된 서열의 군으로부터 선택되고, RS는 글리신, 세린, 알라닌, 및 트레오닌으로부터 선택된 1 내지 6개의 아미노산에 의해 서로 연결된다. 또 다른 양태에서, AAC는 제1 RS, 제1 RS와 상이한 제2 RS, 및 제1 및 제2 RS와 상이한 제3 RS를 포함하며, 여기서 각각의 RS 서열은 표 8a에 제시된 서열의 군으로부터 선택되고, 제1, 제2, 및 제3 RS는 글리신, 세린, 알라닌, 및 트레오닌으로부터 선택된 1 내지 6개의 아미노산에 의해 서로 연결된다. AAC의 다수의 RS는 다수의 프로테아제에 의해 상이한 속도 또는 절단 효율로 절단될 수 있는 서열을 형성하도록 연결될 수 있다는 것이 구체적으로 의도된다. 또 다른 구현예에서, 본 개시는 표 8a~8b에 제시된 서열의 군으로부터 선택된 RS1 및 RS2, 본원의 위에서 또는 본원의 다른 곳에서 기술된 것과 같은 XTEN 1 및 XTEN 2를 포함하는 AAC를 제공하며, 여기서 RS1은 XTEN1과 결합 모이어티 사이에서 융합되고 RS2는 XTEN2와 결합 모이어티 사이에서 융합된다. 이러한 조성물은 건강한 조직 또는 정상 순환에 있을 때와 비교해, 다수의 프로테아제를 발현하는 질환 표적 조직에 의해 더 쉽게 절단될 것이고, 그 결과, 결합 모이어티를 갖는 생성된 단편이 표적 조직(예: 종양)에 더 쉽게 침투하게 되고; 표적 세포 및 효과기 세포에 (또는 단일 결합 모이어티로 설계된 AAC이 경우, 표적 세포에만) 결합하고 이들을 연결하는 향상된 능력을 갖는 것으로 고려된다.

본 개시의 RS는 재조합 폴리펩티드의 국소 활성화가 바람직한 암, 자가면역 질환, 염증성 질환, 및 기타 병태의 치료를 위한 치료제로서 재조합 폴리펩티드에 포함시키기에 유용하다. 인간 또는 동물 조성물은 충족되지 않은 요구를 해결하고, 향상된 말단 반감기, 표적화된 전달, 및 개선된 치료율을 포함하는 하나 이상의 양태에서 우월하며, 주입될 때 활성인 종래의 항체 치료제 또는 이중특이적 항체 치료제에 비해 건강한 조직에 대해 독성이 감소된다.

일부 구현예에서, (융합) 폴리펩티드는 (제1) XTEN과 생물학적 활성 폴리펩티드 사이에 위치한 제1 방출 분절(RS1)을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 생물학적 활성 폴리펩티드와 제2 XTEN 사이에 위치한 제2 방출 분절(RS2)을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, RS1 및 RS2는 서열이 동일하다. 일부 구현예에서, RS1 및 RS2는 서열이 동일하지 않다. 일부 구현예에서, RS1은 표 8a~8b에 제시된 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, RS2는 표 8a~8b에 제시된 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, RS1 및 RS2는 각각의 방출 분절 서열 내의 1, 2 또는 3개의 절단 부위에서 다수의 프로테아제에 의한 절단을 위한 기질이다.

기준 단편

일부 구현예에서, (융합) 폴리펩티드는 프로테아제에 의한 분해 시 폴리펩티드로부터 방출될 수 있는 하나 이상의 기준 단편을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 기준 단편은 생물학적 활성 폴리펩티드의 일부를 각각 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 기준 단편은, 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 분해될 때 이로부터 방출될 수 있는 모든 다른 펩티드 단편과 서열 및 분자량이 상이한 단일 기준 단편이다.

폴리펩티드 혼합물

다양한 길이의 복수의 폴리펩티드를 포함하는 혼합물이 본원에 개시되며, 상기 혼합물은 제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 폴리펩티드 세트의 각 폴리펩티드는 바코드 단편을 포함하고, 바코드 단편은 (a) 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 분해될 때 이로부터 방출될 수 있고, (b) 제1 폴리펩티드 세트로부터 방출될 수 있는 모든 다른 단편의 서열 및 분자량과 상이한 서열 및 분자량을 갖는다. 일부 구현예에서, 제2 폴리펩티드 세트에는 제1 폴리펩티드 세트의 바코드 단편이 결여된다. 일부 구현예에서, 제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트 둘 다는 기준 단편을 각각 포함하고, 기준 단편은 (a) 제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트에 공통이고 (b) 프로테아제에 의한 분해에 의해 방출될 수 있다. 일부 구현예에서, 기준 단편을 포함하는 폴리펩티드들에 대한 제1 폴리펩티드 세트의 비는 0.70보다 크다. 일부 구현예에서, 기준 단편을 포함하는 폴리펩티드들에 대한 제1 폴리펩티드 세트의 비는 0.8, 0.9, 0.95, 또는 0.98보다 크다. 일부 구현예에서, 기준 단편은 제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트의 각각의 폴리펩티드에서 1회 이하로 발생한다. 일부 구현예에서, 프로테아제는 글루탐산 잔기의 C-말단 측에서 절단하는 프로테아제이다. 일부 구현예에서, 프로테아제는 Glu-C 프로테아제이다. 일부 구현예에서, 프로테아제는 트립신이 아니다. 일부 구현예에서, 다양한 길이의 폴리펩티드는 본원의 위에서 또는 본원의 다른 곳에서 기술된 것과 같은 적어도 하나의 연장된 재조합 폴리펩티드(XTEN)를 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 폴리펩티드 세트는 전장 폴리펩티드를 포함하되, 바코드 단편은 전장 폴리펩티드의 일부분이다. 일부 구현예에서, 전장 폴리펩티드는 본원의 위에서 또는 본원의 다른 곳에서 기술된 것과 같은 (융합) 폴리펩티드이다. 일부 구현예에서, 바코드 단편에는 전장 폴리펩티드의 N-말단 아미노산과 C-말단 아미노산 모두가 결여된다(포함하지 않는다). 일부 구현예에서, 다양한 길이의 폴리펩티드의 혼합물은 전장 폴리펩티드의 N-말단 절단, C-말단 절단, 또는 N-말단과 C-말단 모두의 절단으로 인해 서로 상이하다. 일부 구현예에서, 제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트는 하나 이상의 약리학적 성질이 상이할 수 있다. 비제한적인 예시적인 특성은 다음을 포함한다.

폴리펩티드 특성화 방법

다양한 길이의 폴리펩티드를 포함하는 혼합물에서, 혼합물 중 제2 폴리펩티드 세트에 대한 혼합물 중 제1 폴리펩티드 세트의 상대량을 평가하는 방법이 본원에 개시되며, 여기서 (1) 제1 폴리펩티드 세트의 각각의 폴리펩티드는 폴리펩티드에서 단 한 번만 발생하는 바코드 단편을 공유하고, (2) 제2 폴리펩티드 세트의 각각의 폴리펩티드에는 제1 세트의 폴리펩티드에 의해 공유되는 바코드 단편이 결여되어 있고, 제1 폴리펩티드 세트와 제2 폴리펩티드 세트 모두의 개별 폴리펩티드는 각각 기준 단편을 포함한다. 상기 방법은, 혼합물을 프로테아제와 접촉시켜 제1 폴리펩티드 세트와 제2 폴리펩티드 세트의 절단에 의해 생성되는 복수의 단백질 분해 단편을 생성하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 복수의 단백질 분해 단편은 복수의 기준 단편 및 복수의 바코드 단편을 포함한다. 상기 방법은, 기준 단편의 양에 대한 바코드 단편의 양의 비를 결정하여, 제2 폴리펩티드 세트에 대한 제1 폴리펩티드 세트의 상대량을 평가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 바코드 단편은 제1 폴리펩티드 세트의 각각의 폴리펩티드에서 1회 이하로 발생한다. 일부 구현예에서, 기준 단편은 제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트의 각각의 폴리펩티드에서 1회 이하로 발생한다. 일부 구현예에서, 복수의 단백질 분해 단편은 복수의 기준 단편, 및 복수의 바코드 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 프로테아제는 프롤린 잔기가 뒤에 위치하지 않는 글루탐산 잔기의 C-말단 측에서 제1 및 제2 폴리펩티드 세트를 (또는 다양한 길이의 폴리펩티드를) 절단한다. 일부 구현예에서, 프로테아제는 Glu-C 프로테아제이다. 일부 구현예에서, 프로테아제는 트립신이 아니다. 일부 구현예에서, 기준 단편의 양에 대한 바코드 단편의 양의 비를 결정하는 단계는, 혼합물이 프로테아제와 접촉한 후 이로부터 바코드 단편 및 기준 단편을 정량화하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 바코드 단편 및 기준 단편은 이들 각각의 질량에 기초하여 식별된다. 일부 구현예에서, 바코드 단편 및 기준 단편은 질량 분광분석에 의해 식별된다. 일부 구현예에서, 바코드 단편 및 기준 단편은 액체 크로마토그래피-질량 분광분석(LC-MS)에 의해 식별된다. 일부 구현예에서, 기준 단편에 대한 바코드 단편의 비를 결정하는 단계는 동중원소 표지화(isobaric labeling) 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 기준 단편에 대한 바코드 단편의 비를 결정하는 단계는, 동위원소-표지된 기준 단편 및 동위원소 표지된 바코드 단편 중 하나 또는 둘 다로 혼합물을 스파이크하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 다양한 길이의 폴리펩티드는 본원의 위에서 또는 본원의 다른 곳에서 기술된 것과 같은 적어도 하나의 연장된 재조합 폴리펩티드(XTEN)를 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, XTEN은 (i) 적어도 150개의 아미노산을 포함하고; (ii) XTEN의 아미노산 잔기의 적어도 90%는 글리신(G), 알라닌(A), 세린(S), 트레오닌(T), 글루타메이트(E), 및 프롤린(P)으로부터 선택되며; (iii) G, A, S, T, E, 및 P로부터 선택된 적어도 4개의 상이한 유형의 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 바코드 단편이 존재하는 경우, 이는 XTEN의 일부분이다. 일부 구현예에서, 다양한 길이의 폴리펩티드 혼합물은 본원의 위에서 또는 본원의 다른 곳에서 기술된 것과 같은 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 다양한 길이의 폴리펩티드는 전장 폴리펩티드 및 이의 절단된 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 다양한 길이의 폴리펩티드는 전장 폴리펩티드 및 이의 절단된 단편으로 본질적으로 구성된다. 일부 구현예에서, 다양한 길이의 폴리펩티드의 혼합물은 전장 폴리펩티드의 N-말단 절단, C-말단 절단, 또는 N-말단과 C-말단 모두의 절단으로 인해 서로 상이하다. 일부 구현예에서, 전장 폴리펩티드는 본원의 위에서 또는 본원의 다른 곳에서 기술된 것과 같은 폴리펩티드이다. 일부 구현예에서, 기준 단편에 대한 바코드 단편의 양의 비는 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 0.95, 0.98, 또는 0.99보다 크다.

동중원소 표지화에 기반한 펩티드의 정량화

일부 구현예에서, 기준 단편에 대한 바코드 단편의 비를 결정하는 데 동중원소 표지화가 사용될 수 있다. 당업자는, 동중원소 표지화가 정량적 단백질체학에 사용되는 질량 분광분석 전략이고, 여기서 펩티드 또는 단백질(또는 이의 일부분)은 화학 기로 표지되며, 화학기는 동중원소(질량이 동일함)이지만 이들의 구조 주위의 중동위원소의 분포 측면에서 다양하다는 것을 이해할 것이다. 일반적으로 탠덤 질량 태그로 지칭되는 이들 태그는, 탠덤 질량 분광분석을 하는 동안 고에너지 충돌-유도 해리(CID) 시 질량 태그가 특정 링커 영역에서 절단되어, 상이한 질량의 리포터 이온을 생성하도록 설계된다. 당업자는 가장 흔한 동중원소 태그 중 하나가 아민-반응성 태그라는 것을 이해할 것이다.

(예를 들어, 동중원소 표지화를 통해) 절단 산물을 검출하고 정량화하는 향상된 능력은, 정제된 약물 물질/생성물에서 원하지 않는 변이체의 존재를 최소화하기 위한 정제 단계를 포함하도록 제조 공정을 설계하는 데 도움이 될 수 있는 지식을 생성할 수 있다.

재조합 생산

본원의 개시는 핵산을 포함한다. 핵산은 (융합) 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드(또는 폴리뉴클레오티드 서열), 예컨대 본원의 위에서 또는 본원의 다른 곳에서 기술된 것과 같은 것을 포함할 수 있거나; 핵산은 이러한 폴리뉴클레오티드(또는 폴리뉴클레오티드 서열)의 역 보체를 포함할 수 있다.

본 개시는, 앞 단락에 기술된 것과 같은 폴리뉴클레오티드 서열 및 폴리뉴클레오티드 서열에 작동 가능하게 연결된 조절 서열을 포함하는 발현 벡터를 포함한다.

본원의 개시는, 앞 단락에 기술된 것과 같은 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 포함한다. 일부 구현예에서, 숙주 세포는 원핵 세포이다. 일부 구현예에서, 숙주 세포는 대장균(E. coli)이다. 일부 구현예에서, 숙주 세포는 포유류 세포이다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 폴리펩티드 또는 BPXTEN 융합 폴리펩티드의 발현을 촉진하는 조건 하에서 본원에 기술된 구현예 중 어느 하나의 폴리펩티드 또는 XTEN 함유 조성물을 암호화하는 핵산 작제물을 포함하는 숙주 세포를 배양하고, 이어서 표준 정제 방법(예: 컬럼 크로마토그래피, HPLC 등)을 사용해 폴리펩티드 또는 BPXTEN 융합 폴리펩티드를 회수하는 단계를 포함하며, 여기서 발현된 폴리펩티드 또는 BPXTEN 융합 폴리펩티드의 결합 단편의 적어도 70%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 97%, 또는 적어도 99%가 정확히 접힌 조성물이 회수된다. 제조 방법의 또 다른 구현예에서, 발현된 폴리펩티드 또는 BPXTEN 융합 폴리펩티드가 회수되는데, 여기서 폴리펩티드 또는 BPXTEN 융합 폴리펩티드의 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 97%, 또는 적어도 99%는 가용성 단량체 형태로 회수된다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 대장균 또는 포유류 숙주 세포를 사용하여 기능적 단백질의 고 발효 발현 수준에서 폴리펩티드 및 BPXTEN 융합 폴리펩티드를 제조하는 방법을 비롯하여, 고 발현 수준에서 세포독성적으로 활성인 폴리펩티드 작제물 조성물을 생산하는 방법에 유용한 작제물을 암호화하는 발현 벡터를 제공하는 방법에 관한 것이다. 일 구현예에서, 상기 방법은 1) 본원에 개시된 구현예 중 어느 하나의 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 제조하는 단계, 2) 생물학적 시스템에서 고수준의 단백질 발현을 위한 적절한 전사 및 번역 서열의 조절 하에, 폴리뉴클레오티드를 발현 벡터 내로 클로닝하되, 발현 벡터는 플라스미드 또는 다른 벡터일 수 있는, 단계, 3) 적절한 숙주 세포를 발현 벡터로 형질전환시키는 단계, 및 4) 폴리펩티드 조성물의 발현에 적합한 조건 하에서 종래의 영양 배지에서 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함한다. 원하는 경우, 숙주 세포는 대장균이다. 상기 방법에 의해, 폴리펩티드의 발현 결과, 숙주 세포 발현 산물의 발효 역가는 적어도 0.05 g/L, 또는 적어도 0.1 g/L, 또는 적어도 0.2 g/L, 또는 적어도 0.3 g/L, 또는 적어도 0.5 g/L, 또는 적어도 0.6 g/L, 또는 적어도 0.7 g/L, 또는 적어도 0.8 g/L, 또는 적어도 0.9 g/L, 또는 적어도 1 g/L, 또는 적어도 2 g/L, 또는 적어도 3 g/L, 또는 적어도 4 g/L, 또는 적어도 5 g/L이며, 여기서 발현된 단백질의 적어도 70%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 97%, 또는 적어도 99%는 올바르게 접힌다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “올바른 접힘”은 조성물의 항원 결합 단편 성분이 그의 표적 리간드에 특이적으로 결합하는 능력을 갖는다는 것을 의미한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시는 폴리펩티드 또는 BPXTEN 융합 폴리펩티드를 생산하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은, 건조 중량 숙주 세포 1 g당 약 10 mg보다 높은 농도, 또는 발효 반응이 600 nm의 파장에서 적어도 130의 광학 밀도에 도달할 때, 상기 폴리펩티드 1 g당 적어도 약 250 mg, 또는 약 300 mg, 또는 약 350 mg, 또는 약 400 mg, 또는 약 450 mg, 또는 약 500 mg의 농도로 폴리펩티드를 발현시키기에 효과적인 조건 하에, 폴리펩티드 또는 BPXTEN 융합 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드를 암호화하는 벡터를 포함하는 숙주 세포를 발효 반응 중에 배양하는 단계를 포함하며, 여기서 발현된 단백질의 항원 결합 단편은 올바르게 접힌다. 또 다른 구현예에서, 본 개시는 폴리펩티드 또는 BPXTEN 융합 폴리펩티드를 생산하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은, 건조 중량 숙주 세포 1 g당 약 10 mg보다 높은 농도, 또는 발효 반응이 600 nm의 파장에서 적어도 130의 광학 밀도에 도달할 때, 상기 폴리펩티드 1 g당 적어도 약 250 mg, 또는 약 300 mg, 또는 약 350 mg, 또는 약 400 mg, 또는 약 450 mg, 또는 약 500 mg의 농도로 폴리펩티드를 발현시키기에 효과적인 조건 하에, 조성물을 암호화하는 벡터를 포함하는 숙주 세포를 발효 반응 중에 배양하는 단계를 포함하며, 여기서 발현된 폴리펩티드 산물은 가용성이다.

약학적 조성물

본 개시는 본원의 위에서 또는 본원의 다른 곳에서 기술된 것과 같은 BPXTEN 폴리펩티드, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 피내, 피하, 정맥내, 동맥내, 복강내, 복막내, 유리체내, 경막내, 또는 근육내 투여용으로 제형화된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 액체 형태이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 안구 또는 다른 신체 부위에 이식되는 장치에 담긴다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 1회 주사용으로 미리 충진된 주사기에 담긴다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 투여 전에 재구성되도록 동결 건조된 분말로서 제형화된다.

일부 구현예에서, 투여량은 피내, 피하, 정맥내, 유리체내(또는 달리 안구 내에 주입됨), 동맥내, 복강내, 복막내, 경막내, 또는 근육내 투여된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 안구 또는 다른 신체 부위에 이식되는 장치를 사용해 투여된다. 일부 구현예에서, 인간 또는 동물은 마우스, 랫트, 원숭이, 또는 인간이다.

약학적 조성물은 임의의 적절한 경로에 의해 치료를 위해 투여될 수 있다. 또한, 약학적 조성물은 본 발명의 다른 약학적 활성 화합물 또는 복수의 화합물을 함유할 수도 있다.

일부 구현예에서, 약학적 조성물은 치료적 유효 투여량으로 투여될 수 있다. 전술한 것들의 일부 경우에, 치료적 유효 투여량은 융합 단백질에 결합되지 않은 융합 단백질의 상응하는 BP와 비교하여 융합 단백질에 대한 치료 윈도우 내에서 소요된 시간을 증가시키며, 인간 또는 동물에게 유사한 투여량으로 투여된다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효 투여량 요법을 사용하여 투여된 약학적 조성물의 다수의 연속 투여량을 사용해 인간 또는 동물에게 전술한 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 BPXTEN 폴리펩티드는 약학적으로 유용한 조성물을 제조하기 위해 공지된 방법에 따라 제형화되어, 폴리펩티드는 수성 용액 또는 완충액과 같은 약학적으로 허용 가능한 담체 비히클, 약학적으로 허용 가능한 현탁액, 및 유화액과 혼합물로 조합된다. 치료적 제형은, Osol, A. (Ed.)의 문헌[(1980) Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition]에 기술된 것과 같이, 원하는 정도의 순도를 갖는 활성 성분을 임의로 생리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 또는 안정화제와 혼합함으로써 보관용으로 제조된다.

약학적 키트

또 다른 양태에서, 본 발명은 BPXTEN 폴리펩티드의 사용을 용이하게 하는 키트를 제공한다. 일 구현예에서, 키트는, 적어도 제1 용기에: (a) 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여했을 때 질환, 병태, 또는 장애를 치료하기에 충분한 양의 BPXTEN 융합 단백질 조성물; 및 (b) 약학적으로 허용 가능한 담체의 양을 즉시 주입할 수 있는 제형으로 또는 멸균수, 완충액, 또는 덱스트로오스로 재구성할 수 있는 제형으로 함께 포함하고; 이와 함께, BPXTEN 약물 및 보관 및 취급 조건을 식별하는 표지, 및 다음 내용이 담긴 시트를 포함한다: 약물에 대해 승인된 적응증, 승인된 적응증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 BPXTEN 약물의 재구성 및/또는 투여를 위한 지침, 적절한 투여량 및 안전성 정보, 및 약물의 로트 및 유효기간을 식별하는 정보. 전술한 것의 또 다른 구현예에서, 키트는 BPXTEN 조성물에 적합한 희석제를 담을 수 있는 제2 용기를 포함할 수 있으며, 상기 희석제는 인간 또는 동물에게 전달될 적절한 농도의 BPXTEN을 사용자에게 제공한다.

치료 방법

본 개시는, 인간 또는 동물에서 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 폴리펩티드, 예컨대 본원의 위에서 또는 본원의 다른 곳에서 기술된 폴리펩티드의 용도를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 대상 특정 질환은 생물학적 활성 단백질의 선택에 따라 달라진다. 일부 구현예에서, 질환은 암이다.

본 개시는, 인간 또는 동물에서 질환을 치료하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 약학적 조성물, 예컨대 본원의 위에서 또는 본원의 다른 곳에서 기술된 것과 같은 약학적 조성물의 1회 이상의 치료적 유효 투여량을 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 질환은 암이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 투여 요법에 따라 투여되는 하나 이상의 치료적 유효 투여량으로서 인간 또는 동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, 인간 또는 동물은 마우스, 랫트, 원숭이, 또는 인간이다.

다음은 본 개시의 조성물 및 조성물의 평가에 대한 실시예들이다. 위에서 제공된 일반적인 설명을 고려할 때, 다양한 다른 구현예가 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

실시예

실시예 1. 최소 돌연변이에 의해 범용 XTEN으로부터 바코드화된 XTEN의 설계

본 실시예는 (전술한 표 3b의 내용 중 하나와 같은) 범용 XTEN 폴리펩티드의 아미노산 서열의 최소 돌연변이(들)를 만드는 것에 의한, 바코드화된 XTEN 폴리펩티드에 대한 예시적인 설계 접근법을 예시한다. 최소 돌연변이(들)를 수행하기 위한 관련 기준은 다음 중 하나 이상을 포함한다: (a) 상응하는 XTEN 폴리펩티드의 서열 변화를 최소화할 것; (b) 상응하는 XTEN 폴리펩티드에서 아미노산 조성물 변화를 최소화할 것; (c) 상응하는 XTEN 폴리펩티드에서 순 전하를 실질적으로 유지할 것; (d) 상응하는 XTEN 폴리펩티드의 낮은 면역원성을 실질적으로 유지할 것; (e) XTEN 폴리펩티드에 의해 부여된 약동학적 특성을 실질적으로 유지할 것.

예를 들어, 표 9의 범용 XTEN을 대상으로 글루탐산 잔기의 결실, 글루탐산 잔기의 삽입, 글루탐산 잔기의 치환, 또는 글루탐산 잔기로의 치환, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 하나 이상의 돌연변이를 수행함으로써 바코드화된 XTEN을 작제하였다.

바코드화된 XTEN 폴리펩티드의 조작에 사용되는 4개의 범용 XTEN
서열 번호	XTEN 명칭	아미노산 서열
676	AE144	GSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAP
686	AE288_1	GTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAP
688	AE576	GSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAP
690	AE864	GSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAP

실시예 2. 바코드화된 XTEN 폴리펩티드의 서열 분석 및 생물학적 활성 폴리펩티드(“BP”)에 융합하기 위한 바코드화된 XTEN 폴리펩티드의 선택

본 실시예는 생물학적 활성 폴리펩티드에 융합하기 위한 바코드화된 XTEN 폴리펩티드(및 둘 이상의 바코드화된 XTEN 세트의 조립체)의 설계 및 선택을 예시한다. XTEN(들) 내에서 바코드 단편(들)의 위치 및 XTEN 폴리펩티드(들)가 생물학적 활성 단백질에 융합되어 XTEN 폴리펩티드-함유 작제물(예를 들어, XTEN화된 프로테아제로 활성화된 T-세포 관여 인자(XPAT))을 형성하는 방식에 따라, 바코드 단편(들)은 XTEN 폴리펩티드의 절단(들)을 나타낼 수 있다.

2개의 예시적인 XTEN 폴리펩티드(XTEN864 및 XTEN288_1)를 대상으로 가상의(in silico) GluC 분해 분석을 수행하여, XTEN 폴리펩티드의 완전한 GluC 분해 시 방출될 수 있는 펩티드 단편을 정량화하였다. 가상 분석은, 연속적인 글루탐산 잔기(예: “EE”)를 갖는 XTEN 폴리펩티드와 관련하여, GluC가 글루탐산 잔기 중 어느 하나의 다음을 절단할 수 있는 것으로 고려한다. 아래 표 10에 요약된 결과에 나타낸 바와 같이, 10량체 펩티드 서열 “TPGTSTEPSE(서열번호 8880)” 및 14량체 펩티드 서열 “GSAPGSEPATSGSE(서열번호 8881)”는 더 긴 XTEN864에서 각각 단 한 번만 발생하지만, 다른 모든 펩티드 서열은 XTEN864에서 2회 이상 발생한다. 그리고, 14량체 펩티드 서열 “GSAPGSEPATSGSE(서열번호 8881)”도 더 짧은 XTEN288_1에서 단 한 번만 발생한다.

후보 바코드의 고유성은 XTEN 폴리펩티드 함유 작제물로부터 방출될 수 있는 모든 다른 펩티드 단편과 관련하여 평가된다. 따라서, 하나의 XTEN 폴리펩티드 내의 바코드 서열은, XTEN 폴리펩티드 함유 작제물에 포함된 임의의 다른 XTEN 폴리펩티드, 그 안에 포함된 임의의 생물학적 활성 단백질, 또는 이의 이웃하는 성분 간의 임의의 연결을 포함하여, XTEN 폴리펩티드 함유 작제물 내의 다른 어느 곳에서도 발생할 수 없다. 예를 들어, 표 11은 2개의 XTEN 폴리펩티드 세트에 대한 펩티드 “고유성” 표를 보여준다. XTEN864 및 XTEN288 모두에서 존재하기 때문에, 14량체 펩티드 서열 “GSAPGSEPATSGSE(서열번호 8881”)는 XTEN864 및 XTEN288 둘 다를 포함하는 XTEN 폴리펩티드 세트에 대해 고유하지 않고, 따라서 2개의 XTEN 폴리펩티드 모두를 함유하는 폴리펩티드 산물에서 절단을 검출하기 위한 바코드로서 사용될 수 없다.

바코드(또는 바코드 세트)의 선택은 XTEN 폴리펩티드 내에서 후보 바코드(들)의 적절한 장소(들) 또는 위치(들)를 식별하고 결정하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 후보 바코드의 장소 또는 위치는 XTEN 폴리펩티드(및 XTEN 폴리펩티드 함유 작제물 전체)의 약리학적으로 관련된 정보, 예컨대 임계 길이를 초과하는 XTEN 폴리펩티드의 절단 및/또는 XTEN 폴리펩티드에서의 결실(들)과 연관될 수 있다. XTEN864가 XTEN 폴리펩티드 함유 산물의 N-말단에 배치되고, 상기 산물의 N-말단으로부터 238개 아미노산의 절단이 산물의 약리학적 특성에 유의하게 영향을 미치지 않는 경우, 10량체 펩티드 “TPGTSTEPSE(서열번호 8880)”는 적절한 바코드 단편의 역할을 할 수 있다.

GluC 분해 분석을 위한 대표적인 XTEN 서열
예시적인 XTEN	아미노산 서열	서열번호
XTEN864	GSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAP	8882
AE288_1	GTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAP	8883

펩티드 “고유성” 분석
펩티드 단편	서열번호	XTEN AE288_1	XTEN864	둘 다
SATPE	8884	9	23	32
SGPGSEPATSGSE	8885	4	9	13
GSAPGTSTEPSE	8886	1	10	11
TPGTSE	8887	4	7	11
SGPGTSTEPSE	8888	2	8	10
GSAPGTSE	8889	1	8	9
GTSTEPSE	8890	2	5	7
GSAPGSPAGSPTSTEE	8891	1	4	5
GSPAGSPTSTEE	186	1	4	5
SGPGTSE	8892	2	3	5
SGPGSPAGSPTSTEE	8893	1	3	4
TPGSEPATSGSE	8894	1	2	3
TPGSPAGSPTSTEE	8895	1	2	3
GSAPGSEPATSGSE	8881	1	1	2
TPGTSTEPSE	8880		1	1

밑줄 친 모든 서열은 고유한 GluC 펩티드를 생산함

비-XTEN 코어는 밑줄 친 및 이탤릭체임

바코드 펩티드는 굵은 글씨체임

예시적인 바코드 펩티드 서열은 아래 표 12에 예시되어 있다. 이들 바코드 서열의 측면에는 구조식 (I)에 따른 성분들이 위치하며:

AAA-Glu-바코드 펩티드-BBB,

여기서 “AAA”는 Gly, Ala, Ser, Thr, 또는 Pro를 나타내고 “BBB”는 GluC 분해에 의한 바코드 펩티드의 효율적인 방출을 용이하게 하도록 구성된 Gly, Ala, Ser, 또는 Thr을 나타낸다. 특히, XTEN에 각 바코드 펩티드를 삽입하면 삽입된 바코드 펩티드 바로 앞이나 뒤에 추가적인 고유 서열이 생성될 수 있다.

적합한 바코드 펩티드 목록
후보 바코드 펩티드(들)	서열번호	XTEN864에서 발생	XTEN288_1에서 발생	XTEN1152에서 발생
SPATSGSTPE	8020	0	0
GSAPATSE	8021	0	0	0
GSAPGTATE	8022	0	0	0
GSAPGTE	8023	0	0	0
PATSGPTE	8024	0	0	0
SASPE	8025	0	0	0
PATSGSTE	8026	0	0	0
GSAPGTSAE	8027
SATSGSE	8028	0	0	0
SGPGSTPAE	8029	0	0
SGSE	8030	0

실시예 3: 전체 서열 XTEN화된 폴리펩티드 작제물에서 XTEN(들)의 설계 및 선택

본 실시예는 N-말단에서 하나 및 C-말단에서 다른 하나의, 2개의 XTEN 폴리펩티드를 함유하는 전체 서열 폴리펩티드 작제물의 설계를 예시한다.

아래 표 13은 대표적인 바코드화된 BPXTEN(N-말단과 C-말단 모두에서 바코드화된 XTEN 폴리펩티드를 함유함) 및 기준 BPXTEN(N-말단과 C-말단 모두에서 범용 XTEN을 함유함)에 사용된 XTEN 폴리펩티드를 예시한다. 대표적인 바코드화된 BPXTEN에서, 바코드화된 XTEN 폴리펩티드(서열번호 8014)는 BP의 N-말단에서 융합되고, 또 다른 바코드화된 XTEN 폴리펩티드(서열번호 8015)는 BP의 C-말단에서 융합된다. 기준 BPXTEN에서, “Ref-N” XTEN 폴리펩티드(서열번호 8896)는 BP의 N-말단에서 융합되고, “Ref-C” XTEN 폴리펩티드(서열번호 8897)는 BP의 C-말단에서 융합된다. “Ref-N” XTEN 폴리펩티드(서열번호 8896)는 바코드화된 XTEN 폴리펩티드(서열번호 8014)와 길이가 비슷하고; “Ref-C” XTEN 폴리펩티드(서열번호 8897)는 바코드화된 XTEN 폴리펩티드(서열번호 8015)와 길이가 비슷하다. 바코드화된 BPXTEN 및 기준 BPXTEN은 BP 성분에 기준 서열을 각각 함유한다. 기준 서열은 고유하며, (예를 들어, 실시예 5에 따라) GluC 프로테아제에 의해 완전히 분해될 때 상응하는 BPXTEN으로부터 방출될 수 있는 다른 모든 펩티드 단편과 분자량이 상이하다. 기준 서열의 고유성은 BPXTEN 작제물로부터 방출될 수 있는 다른 모든 펩티드 단편과 관련하여 평가된다.

전장 BPXTEN 작제물에 사용된 N-말단 및 C-말단 XTEN의 대표적인 세트
서열번호	XTEN 유형	아미노산 서열	총 AA의 #
8014 (표 3a로부터)	N-말단 XTEN	SPAGSPTSTESGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPE SGPGSTPAESGSE TPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGGSAP	292
8015 (표 3a로부터)	C-말단 XTEN	PGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSE GSAPGTE STPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGEPEA	582
8896 기준-N	N-말단 XTEN	SPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGGSAP	292
8897 기준-C	C-말단 XTEN	PGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGAAEPEA	584

실시예 4: 바코드화된 XTEN화된 융합 폴리펩티드의 재조합 작제 및 생산

실시예 4a~4b는 본원에 개시된 방법을 사용하여 바코드 XTEN 폴리펩티드(들)를 함유하는 전장 폴리펩티드를 재조합 작제, 생산, 및 정제하는 것을 도시한다.

실시예 4a. C-말단에서 바코드화된 XTEN을 함유하는 XTEN화된 융합 폴리펩티드

발현: C-말단에서 항-EpCAM 단쇄 가변 단편(scFv) 및 864개 아미노산 길이의 바코드화된 XTEN 서열(서열번호 8008)을 함유하는 XTEN화된 융합 폴리펩티드를 암호화하는 작제물을 독점적 대장균 AmE098 균주에서 발현시키고, N-말단 분비 리더 서열(MKKNIAFLLASMFVFSIATNAYA-)(서열번호 8898)을 통해 주변 세포질로 파티셔닝하였으며, 이는 전좌 도중에 절단된다. 37℃의 동물 무함유 복합 배지로 발효 배양물을 성장시키고; 인산염 고갈 전에 온도를 26℃로 바꾼다. 수확하는 동안, 전체 발효액을 원심분리하여 세포를 펠릿화한다. 수확 시, 총 부피 및 생체중량(wet cell weight, WCW; 펠릿 대 상청액의 비율)을 기록하고, 펠릿화된 세포를 수집하고 -80℃에서 동결시킨다.

회수(RECOVERY): 동결된 세포 펠릿을 30% 습식 세포 중량을 목표로 하여 용해 완충액(17.7 mM 구연산, 22.3 mM Na2HPO4, 75 mM NaCl, 2 mM EDTA, pH 4.0)에 재현탁한다. 재현탁물을 pH 4에서 평형화시킨 다음, 출력 온도를 모니터링하고 15±5℃로 유지하면서 800±50 bar에서 2회 통과시켜 균질화시킨다. 균질물의 pH는 지정된 범위(pH 4.0±0.2) 내에 있는 것으로 확인된다.

정화(CLARIFICATION): 엔도톡신 및 숙주 세포 불순물을 감소시키기 위해, 균질물을 저온(10±5°C), 산성(pH 4.0±0.2) 응집을 밤새(15~20시간) 거치게 한다. 불용성 분획을 제거하기 위해, 응집된 균질물을 2~8℃에서 16,900 RCF로 40분 동안 원심분리하고, 상청액을 보유한다. 상청액을 Milli-Q수(MQ)로 약 3배 희석한 다음, 5 M NaCl로 7±1 mS/cm로 조정하였다. 핵산, 지질, 및 엔도톡신을 제거하고 필터 보조제로서 사용하기 위해, 상청액을 0.1%(m/m) 규조토로 조정한다. 필터 보조제를 현탁 상태로 유지하기 위해, 임펠러를 통해 상청액을 혼합하고 30분 동안 평형화시킨다. 심층 필터에 이어지는 0.22 μm 필터로 이루어진 필터 트레인을 조립한 다음 MQ로 플러싱한다. 25±5 psig의 압력 강하를 유지하기 위해 흐름을 조절하면서 상청액을 필터 트레인을 통해 펌핑한다. (구연산과 Na2HPO4의 비를 기준으로) 복합 완충액 시스템을 포획 크로마토그래피에 바람직한 범위로 조정하기 위해, 500 mM Na2HPO4로 여액을 조정하며, 여기서 구연산에 대한 Na2HPO4의 최종 비는 9.33:1이고, 완충된 여액의 pH는 지정된 범위(pH 7.0±0.2) 내에 있는 것으로 확인된다.

정제(PURIFICATION):

AEX 포획: 단량체 생성물로부터 이량체, 응집체, 및 큰 절단물을 분리하고, 엑도톡신 및 핵산을 제거하기 위해, 음이온 교환(AEX) 크로마토그래피를 사용하여 음전기(electronegative) C-말단 XTEN 도메인을 포획한다. AEX1 정지상(GE Q 세파로오스 FF), AEX1 이동상 A(12.2 mM Na₂HPO₄, 7.8 mM NaH₂PO₄, 40 mM NaCl), 및 AEX1 이동상 B(12.2 mM Na₂HPO₄, 7.8 mM NaH₂PO₄, 500 mM NaCl)가 본원에서 사용된다. AEX1 이동상 A로 컬럼을 평형화시킨다. 비신코닌산(BCA) 검정에 의해 측정한 총 단백질 농도에 기초하여, 28±4 g/L-수지를 목표로 여액을 컬럼 상에 로딩하고, AEX1 이동상 A로 추적한 다음, 30% B까지 단계적으로 세척한다. 결합된 물질은 20 CV에 걸쳐 30% B 내지 60% B의 구배로 용리한다. A220≥ 100 mAU가 (국소) 베이스라인을 초과하는 동안 분획을 1 CV 분취량으로서 수집한다. 용리 분획을 분석하고 SDS-PAGE 및 SE-HPLC를 기준으로 풀링한다.

IMAC 중간체 정제: C-말단 무결성을 보장하기 위해, 고정화된 금속 친화도 크로마토그래피(IMAC)를 사용하여 C-말단 폴리히스티딘 태그(His(6) (서열번호 8031))를 포획한다. IMAC 정지상 (GE IMAC 세포로오스 FF), IMAC 이동상 A (18.3 mM Na₂HPO₄, 1.7 mM NaH₂PO₄, 500 mM NaCl, 1 mM 이미다졸), 및 IMAC 이동상 B (18.3 mM Na₂HPO₄, 1.7 mM NaH₂PO₄, 500 mM NaCl, 500 mM 이미다졸)가 본원에서 사용된다. 컬럼에 아연 용액을 채우고 IMAC 이동상 A로 평형화시킨다. AEX1 풀은 (5 M NaCl로) pH 7.8±0.1, 50±5 mS/cm, 및 1 mM 이미다졸로 조정하고, 2 g/L-수지를 목표로 IMAC 컬럼 상에 로딩하고, 280 nm에서의 흡광도(A280)가 (국소) 베이스라인으로 복귀할 때까지 IMAC 이동상 A로 추적한다. 결합된 물질은 25% IMAC 이동상 B까지 단계적으로 용리한다. IMAC 용리액 수집은 A280 ≥ 10 mAU가 (국소) 베이스라인을 초과할 때 개시하고, 2 CV를 2 mM EDTA로 만들기에 충분한 EDTA가 미리 스파이크된 용기 내로 유도하고, 2 CV가 수집되었을 때 종결한다. 용리는 SDS-PAGE에 의해 분석한다.

단백질-L 중간체 정제: N-말단 무결성을 보장하기 위해, 단백질*?*L을 사용하여 BPXTEN 분자(구체적으로 aEpCAM scFv)의 N-말단에 가깝게 존재하는 카파 도메인을 포획한다. 단백질-L 고정상 (GE Capto L), 단백질-L 이동상 A (16.0 mM 구연산, 20.0 mM Na₂HPO₄, pH 4.0±0.1), 단백질-L 이동상 B (29.0 mM 구연산, 7.0 mM Na₂HPO₄, pH 2.60±0.02), 및 단백질-L 이동상 C (3.5 mM 구연산, 32.5 mM Na₂HPO₄, 250 mM NaCl, pH 7.0±0.1)가 본원에서 사용된다. 컬럼을 단백질-L 이동상 C로 평형화시킨다. IMAC 용리액을 (5 M NaCl 및 MQ로) pH 7.0±0.1 및 30±3 mS/cm로 조정하고, 2 g/L-수지를 목표로 단백질-L 컬럼 상에 로딩한 다음, 280 nm에서의 흡광도(A280)가 (국소) 베이스라인으로 복귀할 때까지 단백질-L 이동상 C로 추적한다. 컬럼을 단백질-L 이동상 A로 세척하고, 단백질-L 이동상 A 및 B를 사용해 저-pH 용리를 수행한다. 결합된 물질을 대략 pH 3.0에서 용리시키고, 10부의 수집된 부피마다 1부의 0.5 M Na2HPO4로 미리 스파이크된 용기에 수집한다. 분획은 SDS-PAGE에 의해 분석한다.

HIC 연마: N-말단 변이체(절대 N-말단에 있는 4개의 잔기는 단백질-L 결합에 필수적이지 않음) 및 전체 형태 변이체를 분리하기 위해, 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC)를 사용한다. HIC 정지상(GE Capto 페닐 ImpRes), HIC 이동상 A(20 mM 히스티딘, 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 80, pH 6.5±0.1) 및 HIC 이동상 B(1 M 황산암모늄, 20 mM 히스티딘, 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 80, pH 6.5±0.1)가 본원에서 사용된다. 컬럼을 HIC 이동상 B로 평형화시킨다. 조정된 단백질-L 용리액을 2 g/L-수지를 목표로 HIC 컬럼 상에 로딩하고, 280 nm에서의 흡광도(A280)가 (국소) 베이스라인으로 복귀할 때까지 HIC 이동상 B로 추적한다. 컬럼을 50% B로 세척한다. 결합된 물질을 75 CV에 걸쳐 50% B 내지 0% B의 구배로 용리한다. A280≥ 3 mAU가 (국소) 베이스라인을 초과하는 동안 분획을 1 CV 분취량으로서 수집한다. 용리 분획을 분석하고 SE-HPLC 및 HI-HPLC를 기준으로 풀링한다.

제형: 생성물을 제형 완충액으로 교환하고 생성물을 목표 농도(0.5 g/L)로 만들기 위해, 음이온 교환을 다시 사용하여 C-말단 XTEN을 포획한다. AEX2 정지상(GE Q 세파로오스 FF), AEX2 이동상 A (20 mM 히스티딘, 40 mM NaCl, 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 80, pH 6.5±0.2), AEX2 이동상 B (20 mM 히스티딘, 1 M NaCl, 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 80, pH 6.5±0.2), 및 AEX2 이동상 C (12.2 mM Na₂HPO₄, 7.8 mM NaH₂PO₄, 40 mM NaCl, 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 80, pH 7.0±0.2)가 본원에서 사용된다. 컬럼을 AEX2 이동상 C로 평형화시킨다. HIC 풀은 (MQ로) pH 7.0±0.1 및 7±1 mS/cm로 조정하고, 2 g/L-수지를 목표로 AEX2 컬럼 상에 로딩한 다음, A280이 (국소) 베이스라인으로 복귀할 때까지 AEX2 이동상 C로 추적한다. 컬럼을 AEX2 이동상 A(20 mM 히스티딘, 40 mM NaCl, 0.02%(w/v) 폴리소르베이트 80, pH 6.5±0.2)로 세척한다. AEX2 이동상 A 및 B를 사용하여 {NaCl}을 단계적으로 생성하고, 용리를 수행한다. 결합된 물질은 38% AEX2 이동상 B까지 단계적으로 용리시킨다. AEX2 용리액 수집은 A280 ≥ 5 mAU가 (국소) 베이스라인 초과할 때 개시하고, 2 컬럼 부피가 수집되면 종결한다. AEX2 용리액을 BSC 내에서 0.22 μm로 여과하고, 분취하고, 표지하고, -80℃에서 벌크 원료 의약품(BDS)으로서 보관한다. 벌크 원료 의약품(BDS)은 모든 로트 출하 기준을 충족하도록 다양한 분석 방법으로 확인한다. 전체 품질을 SDS-PAGE에 의해 분석하고, 단량체와 응집체에 대한 단량체의 비를 SE-HPLC에 의해 분석하고, N-말단 품질 및 생성물 균질성을 HI-HPLC에 의해 분석한다.

실시예 4b. C-말단에서 바코드화된 XTEN을 함유하고 N-말단에서 바코드화된 또 다른 XTEN을 함유하는 XTEN화된 융합 폴리펩티드

발현: C-말단에서 항-EGPR 단쇄 가변 단편(scFv) 및 864개 아미노산 길이의 바코드화된 XTEN 서열(서열번호 8008)을 함유하고, N-말단에서 288개 아미노산 길이의 바코드화된 XTEN(서열번호 8007)을 함유하는 XTEN화된 융합 폴리펩티드를 암호화하는 작제물을 독점적 대장균 AmE098 균주에서 발현시키고, N-말단 분비 리더 서열(MKKNIAFLLASMFVFSIATNAYA-)(서열번호 8898)을 통해 주변 세포질로 파티셔닝하였으며, 이는 전좌 도중에 절단된다. 37℃의 동물 무함유 복합 배지로 발효 배양물을 성장시키고; 인산염 고갈 전에 온도를 26℃로 바꾼다. 수확하는 동안, 전체 발효액을 원심분리하여 세포를 펠릿화한다. 수확 시, 총 부피 및 생체중량(wet cell weight, WCW; 펠릿 대 상청액의 비율)을 기록하고, 펠릿화된 세포를 수집하고 -80℃에서 동결시킨다.

회수(RECOVERY): 동결된 세포 펠릿을 30% 습식 세포 중량을 목표로 하여 용해 완충액(100 mM 구연산)에 재현탁한다. 재현탁물을 pH 4.4에서 평형화시킨 다음, 출력 온도를 모니터링하고 15±5℃로 유지하면서 17,000±200 bar에서 균질화시킨다. 균질물의 pH는 지정된 범위(pH 4.4±0.1) 내에 있는 것으로 확인된다.

정화(CLARIFICATION): 엔도톡신 및 숙주 세포 불순물을 감소시키기 위해, 균질물을 저온(10±5℃), 산성(pH 4.4±0.1) 응집을 밤새(15~20시간) 거치게 한다. 불용성 분획을 제거하기 위해, 응집된 균질물을 2~8℃에서 8,000 RCF로 40분 동안 원심분리하고, 상청액을 보유한다. 핵산, 지질, 및 엔도톡신을 제거하고 필터 보조제로서 사용하기 위해, 상청액을 0.1%(m/m) 규조토로 조정한다. 필터 보조제를 현탁 상태로 유지하기 위해, 임펠러를 통해 상청액을 혼합하고 30분 동안 평형화시킨다. 심층 필터에 이어지는 0.22 μm 필터로 이루어진 필터 트레인을 조립한 다음 MQ로 플러싱한다. 25±5 psig의 압력 강하를 유지하기 위해 흐름을 조절하면서 상청액을 필터 트레인을 통해 펌핑한다.

정제(PURIFICATION):

단백질-L 포획: 숙주 세포 단백질, 엔도톡신, 및 핵산을 제거하기 위해, 단백질*?*L을 사용하여 BPXTEN 분자의 aEGFR scFv 내에 존재하는 카파 도메인을 포획한다. 단백질-L 고정상(Tosoh TP AF-rProtein L-650F), 단백질-L 이동상 A(11.5 mM 구연산, 24.5 mM Na₂HPO₄, 125 mM NaCl, 0.005% 폴리소르베이트 80, pH 5.0), 및 단백질-L 이동상 B(11 mM 인산, 0.005% 폴리소르베이트 80, pH 2.0)가 본원에서 사용된다. 컬럼을 단백질-L 이동상 A로 평형화시킨다. 여액을 pH 5.5±0.2로 조정하고, 2~4 g/L-수지를 목표로 단백질-L 컬럼 상에 로딩한 다음, 280 nm에서의 흡광도(A280)가 (국소) 베이스라인으로 복귀할 때까지 단백질-L 이동상 A로 추적한다. 결합된 물질은 이동상 B로 용리시키고, 0.4 CV의 0.5 M Na₂HPO₄로 미리 스파이크된 2 CV 분획으로서 수집하고, SDS-PAGE에 의해 분석한다.

IMAC 중간체 정제: N-말단 무결성을 보장하기 위해, 고정화된 금속 친화도 크로마토그래피(IMAC)를 사용하여 융합 폴리펩티드 분자의 N-말단 폴리히스티딘 태그(His(6) (서열번호 8031))를 포획한다. IMAC 정지상(GE IMAC 세파로오스 FF), IMAC 이동상 A(12.2 mM Na₂HPO₄, 7.8 mM NaH₂PO₄, 500 mM NaCl, 0.005% 폴리소르베이트 80, pH 7.0), 및 IMAC 이동상 B(50 mM 히스티딘, 200 mM NaCl, 0.005% 폴리소르베이트 80, pH 6.5)가 본원에서 사용된다. 컬럼을 IMAC 이동상 A로 평형화시킨다. 단백질*?*L 용리액을 (5 M NaCl로) pH 7.8±0.1 및 50±5 mS/cm로 조정한다. 조정된 단백질-L 풀을 2 g/L-수지를 목표로 IMAC 컬럼 상에 로딩하고, 280 nm에서의 흡광도(A280)가 (국소) 베이스라인으로 복귀할 때까지 IMAC 이동상 A로 추적한다. 결합된 물질은 IMAC 이동상 B로 용리시킨다. IMAC 용리액은 0.02 CV의 200 mM EDTA로 미리 스파이크된 2 CV 분획으로서 수집하고, SDS-PAGE에 의해 분석한다.

C-태그 중간체 정제: C-말단 무결성을 보장하기 위해, C-태그 친화도 크로마토그래피를 사용하여 C-말단 -EPEA 태그(서열번호 8033)를 포획한다. C-태그 정지상(Thermo C-tagXL), C-태그 이동상 A(50 mM 히스티딘, 200 mM NaCl, 0.005% 폴리소르베이트 80, pH 6.5), 및 C-태그 이동상 B(20 mM 트리스, 0.6 M MgCl₂, 0.005% 폴리소르베이트 80, pH 7.0)가 본원에서 사용된다. 컬럼을 C-태그 이동상 A로 평형화시킨다. IMAC 용리액을 2 g/L-수지를 목표로 C-태그 컬럼 상에 로딩하고, 280 nm에서의 흡광도(A280)가 (국소) 베이스라인으로 복귀할 때까지 C-태그 이동상 A로 추적한다. 결합된 물질은 C-태그 이동상 B로 용리시킨다. C-태그 용리액은 2 CV 분획으로서 수집하고, SDS-PAGE에 의해 분석한다.

AEX 연마: 단량체 생성물로부터 이량체와 응집체를 분리하기 위해, 음이온 교환(AEX) 크로마토그래피를 사용하여 음전기 N-말단 및 C-말단 XTEN 도메인을 포획한다. AEX1 정지상(BIA QA-80), AEX1 이동상 A(50 mM 히스티딘, 200 mM NaCl, 0.005% 폴리소르베이트 80, pH 6.5), 및 AEX1 이동상 B(50 mM 히스티딘, 500 mM NaCl, 0.005% 폴리소르베이트 80, pH 6.5)가 본원에서 사용된다. 컬럼을 AEX 이동상 A로 평형화시킨다. C-태그 용리액을 MQ로 10 mS/cm로 희석하고, 2 g/L-수지를 목표로 로딩한 다음, 280 nm에서의 흡광도가 (국소) 베이스라인으로 복귀할 때까지 AEX 이동상 A로 추적한다. 결합된 물질을 60 CV에 걸쳐 0% B 내지 100% B의 구배로 용리한다. A280≥ 2 mAU가 (국소) 베이스라인을 초과하는 동안 분획을 1 CV 분취량으로서 수집한다. 용리 분획을 SDS-PAGE 및 SE*?*HPLC에 의해 분석하고, ≥ 98% 단량체인 것으로 확인된 분획을 추가 가공을 위해 풀링한다(AEX 풀).

제형: 생성물을 제형 완충액으로 교환하고 생성물을 목표 농도(0.5 g/L)로 만들기 위해, 한외여과/투석여과(UF/DF)를 사용한다. 0.1 m²의 면적의 10 kDa 멤브레인과 15 psi의 TMP 표적을 사용하여, AEX 풀을 0.5 g/L로 농축시킨 다음, 제형 완충액(50 mM 히스티딘, 200 mM NaCl, 0.005% 폴리소르베이트 80, pH 6.5)으로 10배 희석시킨다. AEX 풀을 10배 농축시키고 10배로 2번 더 희석시킨다. 회수된 제형화된 생성물을 BSC 내에서 0.22 μm로 여과하고, 분취하고, 표지하고, -80℃에서 벌크 원료 의약품(BDS)으로서 보관한다. BDS는 모든 로트 출하 기준을 충족하도록 다양한 분석 방법으로 확인한다. 전체 품질을 SDS-PAGE에 의해 분석하고, 단량체와 응집체에 대한 단량체의 비를 SE-HPLC에 의해 분석하고, N-말단 품질 및 생성물 균질성을 HI-HPLC에 의해 분석한다. ESI-MS에 의해 동일성을 확인된다.

실시예 5. 프로테아제 분해에 의한 바코드 펩티드의 방출

본 실시예는 본원에 개시된 방법을 사용하여 다양한 길이의 또는 절단된 형태의 XTEN-함유 작제물을 함유하는 폴리펩티드 혼합물로부터의 바코드 단편(들) 및 기준 단편(들)의 방출하는 것을 예시한다.

XTEN-함유 작제물의 샘플을 환원시키고, 순차적으로 DTT에서 인큐베이션한 다음 요오드아세트아미드에서 인큐베이션하여 알킬화한다. 그런 다음, 샘플의 완충액을 교환하고, 크기 배제 스핀 카트리지를 사용하여 탈염한다. Glu-C 프로테아제를 1:5의 효소:기질의 비로 샘플에 첨가하고, 분해를 위해 샘플을 37℃에서 인큐베이션한다. 그런 다음, 샘플을 4℃로 옮겨 단백질 분해 반응을 정지시키고, 분석을 위해 자동샘플러 바이알에 넣는다.

실시예 6. 바코드 펩티드(들) 및 기준 펩티드(들)의 검출 및 정량화

본 실시예는 개별 바코드 펩티드의 정량적 측정을 생성하는 데 사용되는 질량 분광분석 방법을 예시한다. LC-병렬 반응 모니터링(PRM) 방법을 고분해능 정밀 질량(HRAM) 분석계에 프로그래밍한다. 전통적인 데이터 의존성 획득(DDA: Data-Dependent Acquisition) 질량 분광분석 방법과 달리, PRM 방법은 한 번의 실행에서 15~30개의 펩티드의 특정 세트에 초점을 두고, 듀티 사이클 당 한 번씩 MS-MS에 의해 이들 각각을 시퀀싱한다. 이와 같이, 이 방법은 온전한 펩티드의 단편화되지 않은 전구체 이온뿐만 아니라 펩티드의 각 단편 이온에 대한 추출된 이온 크로마토그램(XIC: eXtracted Ion Chromatogram)을 생성하여 서열을 확인한다. 단편 이온 XIC는 종종 전구체 이온 단편보다 더 민감하고 선택적으로 정량적이다. 사용된 LC-PRM 방법은 7개의 바코드 펩티드의 경식 및 중식 버전을 포함한다. 이들 14개의 펩티드의 모든 단편 이온의 크로마토그래피 피크 면적을 획득한 후 측정하고, 가장 강한 단편 이온을 정량적 측정에 사용한다. 그런 다음, PAT 바코드 펩티드에 대한 XTEN 바코드 펩티드의 피크 면적 비를 모든 XTEN 분자를 대상으로 한 다양한 지점에서의 상대적 XTEN:PAT 풍부도에 대해 계산한다.

실시예 7. 질량 분광분석(MS)에 의해 펩티드를 정량화하기 위한 안정한 동위원소 표지화

본 실시예는 XTEN-함유 폴리펩티드로부터의 바코드 펩티드의 절대적(상대적이 아닌) 정량화를 가능하게 하는 안정한 동위원소 표지화 스키마(schema)를 예시한다. C-말단 글루탐산이 (¹³C)₅H₇(¹⁵N)O₃ 중 표지된 유사체로 치환되는 바코드 펩티드의 합성 유사체가 전문 공급업체로부터 조달되는, 표준 중 표지된 아미노산 정량적 스키마가 사용된다. 중-표지된 합성 펩티드가 일정한 농도로 유지되는 매트릭스 내로 폴리펩티드를 함유하는 알려진 양의 XTEN 바코드가 연속 희석되는 교정 곡선을 제작한다. 정확한 정량화는, 동일한 스파이크 수준의 중 표지된 펩티드를 함유하는 연구 샘플에 대한 곡선으로부터 크로마토그래피 피크 면적의 중:경 비를 보정함으로써 수행될 수 있다.

실시예 8. XTEN-함유 폴리펩티드의 절단의 정량화

본 실시예는 XTEN-함유 폴리펩티드의 혼합물에서 길이 변이체 또는 절단 변이체를 정량화하는 것을 예시한다.

예를 들어, 바코드 펩티드 “SGPGSTPAESGSE”(서열번호 8899)를 실시예 3에서 기술되고 수득된 대표적인 바코드화된 BPXTEN 서열 내에 76개 아미노산에 위치시켜, BPXTEN의 N-말단 단부에서 XTEN의 심한 절단을 표시한다. 잠재적 바코드 단편 “SPAGSPTSTESGTSE”(서열번호 8260)를 N-말단에 위치시키는 것도 고려한다. 실시예 6의 절차에 따른 생물학적 활성 단백질(예: scFv 단편) 서열 유래의 고유 기준 펩티드 서열에 대한 각 바코드 펩티드의 풍부도 측정 비율은 샘플 혼합물의 약리학적 효능에 영향을 미칠 수 있는 전장 폴리펩티드 및 절단 변이체의 총량을 나타낸다. 적어도 하나의 기준 단편의 풍부도 측정은 샘플 혼합물 내 폴리펩티드의 모든 변이체의 총량을 나타내는 데 사용된다. 따라서, 기준 단편과 바코드 단편 사이의 차등 풍부도는 절단된 폴리펩티드 변이체의 양을 제공한다. LC-MS 데이터를 분석하여 기준 단편에 대한 바코드 단편의 양의 비율을 결정하며, 이는 폴리펩티드 혼합물에서 약리학적으로 효능이 있는 변이체의 상대량을 나타낸다.

2개(또는 3개) 바코드의 세트가 폴리펩티드의 상이한 절단 수준을 나타내는 데 사용된다. LC-MS 데이터를 사용하여 기준 단편의 양에 대한 각 바코드 단편의 양의 비율을 결정하여, 폴리펩티드 혼합물에서 절단 변이체의 분포를 정량화한다.

실시예 9. XTEN-함유 폴리펩티드의 절단의 정량화

AC2329의 정제에 있어서 하나의 단계는 QIR 음이온 교환 크로마토그래피이다. 이 컬럼의 주요 용리 피크의 후반부는 전장 단백질을 함유하는 반면, 피크의 전반부는 전장 단백질과 많은 절단된 형태의 혼합물을 함유한다. 바코드 펩티드 평가를 목적으로, 2개의 분획을 취하였다. 하나의 분획에는 피크의 후반부만 포함시켰으므로, 이하 “전장” 분획으로서 지칭한다. 본원에 제시된 바와 같이, 두 번째 분획에는 피크의 전반부를 포함시켰으므로, 이하 “합성 단백질 및 절단” 분획으로서 지칭한다.

전장(파란색) 분획 및 전장 + 절단 분획(검은색)을 중첩하는 분석적 크기 배제 크로마토그래피(SEC). 합성 단백질+절단 분획은 온전한 합성 단백질만큼 큰 단편을 포함하지만, 피크의 우측에 있는 큰 경사 어깨로 표시된 많은 더 작은 성분도 포함하는 것이 명백하다.

전장 합성 단백질 및 전장 합성 단백질 + 절단을 희석 매트릭스에 기술된 비율로 혼합하였다.

그런 다음, 50mM 트리스-HCl pH 7.5 + 0.1% Rapigest(Waters 186001861)를 함유하는 반응 완충액에서 400 nM 샘플 각각을 1 mg/mL GluC(Roche 10791156001)로 분해하였다. GluC 분해는 37℃의 진탕 인큐베이터에서 밤새 수행하였다. 분해 후, 포름산을 10%의 최종 농도까지 첨가하고, 37℃에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 16,000 x g에서 10분 동안 원심분리하여 Rapigest 침전물을 제거하고, 중 펩티드 표준 혼합물을 400 nM의 최종 농도까지 첨가하였다. 각 분해물의 LC-MS 분석을 기술된 바와 같이 수행하였다. 각각의 샘플을 2회 측정하였다.

LC-MS에 의한 분석

Q-Exactive Plus 질량 분광계(Thermo)에 연결된 Vanquish (Thermo) UHPLC 시스템을 사용하여 Waters HSS-T3 컬럼(176003994) 상에서 30분 구배 방법을 사용하여 분해물을 분석하였다. MS 방법은 각각의 MS 스캔 후 MSMS 분석에 의해 상위 10개의 펩티드를 시퀀싱하는 상위 10개의 DDA 방법으로 구성하였다. 생성된 데이터 파일을 Skyline Software (MacCoss Lab, UW) 소프트웨어를 사용하여 처리하였는데, 여기서 각 바코드 펩티드의 중 펩티드 정규화된 농도를 계산하고 측정할 수 있었다.

도 5b에 도시된 바와 같이, 각각의 측정은 상응하는 중 동위원소 표지된 합성 펩티드의 400 nM 스파이크에 대해 정규화한 N-바코드 SGPGSTPAE(서열번호 8029) 및 C-바코드 GSAPGTE(서열번호 8023)의 XIC 면적이다. 희석 1은 가장 낮은 절단량을 가지며, 희석 9는 가장 높은 양을 갖는다. 이들 데이터는 N-바코드 펩티드가 모든 절단 샘플 및 비-절단 함유 샘플에서 비교적 유사한 풍부도로 측정됨을 나타낸다. 그러나, 절단-함유 분획에서 C-바코드 펩티드의 풍부도 감소가 나타난다. 이는 번역 종결이 절단된 종에 가장 강력한 기여 인자임을 시사하는데, 이는 원핵생물에서의 번역이 N-말단에서 개시되기 때문이다.

본 발명을 특정 양태 및/또는 구현예를 참조하여 상세하게 기술하였지만, 첨부된 청구범위에 정의된 본 발명의 범주를 벗어나지 않고도 수정 및 변경이 가능함이 명백할 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 일부 양태가 본원에서 특히 유리한 것으로 식별될 수 있지만, 본 발명은 본 발명의 이러한 특정 양태에 한정되지 않는 것으로 고려된다.

SEQUENCE LISTING <110> AMUNIX PHARMACEUTICALS, INC. <120> BARCODED XTEN POLYPEPTIDES AND COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS FOR MAKING AND USING THE SAME <130> 20-1761-WO <150> US 62/934,980 <151> 2019-11-13 <160> 9399 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 52 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Description of Unknown: Adrenomedullin sequence <400> 1 Tyr Arg Gln Ser Met Asn Asn Phe Gln Gly Leu Arg Ser Phe Gly Cys 1 5 10 15 Arg Phe Gly Thr Cys Thr Val Gln Lys Leu Ala His Gln Ile Tyr Gln 20 25 30 Phe Thr Asp Lys Asp Lys Asp Asn Val Ala Pro Arg Ser Lys Ile Ser 35 40 45 Pro Gln Gly Tyr 50 <210> 2 <211> 37 <212> PRT <213> Rattus sp. <400> 2 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser Asn Asn Leu Gly Pro Val Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 3 <211> 37 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Asn Val 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Asn or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Ser, Pro, or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(29) <223> Ser, Pro, or Gly <400> 44 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Xaa Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Xaa Ile Leu Xaa Xaa Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 45 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 45 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Asn Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Gly Ile Leu Gly Gly Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 46 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 46 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Asn Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Gly Ile Leu Gly Gly Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 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porcellus <400> 72 His Ser Asp Ala Leu Phe Thr Asp Thr Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln 1 5 10 15 Met Ala Met Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Val Leu Asn 20 25 <210> 73 <211> 28 <212> PRT <213> Didelphis sp. <400> 73 His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Ser Tyr Thr Arg Leu Leu Lys Gln 1 5 10 15 Met Ala Met Arg Lys Tyr Leu Asp Ser Ile Leu Asn 20 25 <210> 74 <211> 28 <212> PRT <213> Heloderma suspectum <400> 74 His Ser Asp Ala Thr Phe Thr Ala Glu Tyr Ser Lys Leu Leu Ala Lys 1 5 10 15 Leu Ala Leu Gln Lys Tyr Leu Glu Ser Ile Leu Gly 20 25 <210> 75 <211> 28 <212> PRT <213> Capra hircus <400> 75 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Met Asn 20 25 <210> 76 <211> 28 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 76 His Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ser Ser Tyr Arg Arg Ile Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Tyr Ala Arg Lys Leu Leu His Glu Ile Met Asn 20 25 <210> 77 <211> 28 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 77 His Val Asp Ala Ile Phe Thr Thr Asn Tyr Arg Lys 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 87 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Lys Gly 20 25 30 <210> 88 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 88 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Lys Gly 20 25 30 <210> 89 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 89 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Lys Gly Arg 20 25 30 <210> 90 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 90 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile 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polypeptide <400> 94 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Arg 20 25 30 Lys <210> 95 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 95 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Arg 20 25 30 Arg Lys <210> 96 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 96 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Lys Gly Arg 20 25 30 Lys <210> 97 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 97 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg 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polypeptide <400> 115 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Arg 20 25 30 Arg Glu Phe Pro Lys 35 <210> 116 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 116 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Arg 20 25 30 Arg Glu Phe Pro Glu Lys 35 <210> 117 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 117 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Arg 20 25 30 Arg Glu Phe Pro Glu Glu Lys 35 <210> 118 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 118 His Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr 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Pro Lys 35 40 <210> 131 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 131 Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser 1 5 10 15 Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val 20 25 30 Arg Gly Arg Gly Arg Arg Glu Phe Pro Glu Lys 35 40 <210> 132 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 132 Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser 1 5 10 15 Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val 20 25 30 Arg Gly Arg Gly Arg Arg Glu Phe Pro Glu Glu Lys 35 40 <210> 133 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 133 Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser 1 5 10 15 Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg 20 25 30 Gly Arg Gly Lys 35 <210> 134 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 134 Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser 1 5 10 15 Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg 20 25 30 Gly Arg Gly Arg Lys 35 <210> 135 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 135 Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser 1 5 10 15 Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg 20 25 30 Gly Arg Gly Arg Arg Lys 35 <210> 136 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 136 Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser 1 5 10 15 Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg 20 25 30 Gly Arg Gly Arg Arg Glu Lys 35 <210> 137 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 137 Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser 1 5 10 15 Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg 20 25 30 Gly Arg Gly Arg Arg Glu Phe Lys 35 40 <210> 138 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 138 Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser 1 5 10 15 Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg 20 25 30 Gly Arg Gly Arg Arg Glu Phe Pro Lys 35 40 <210> 139 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 139 Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser 1 5 10 15 Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg 20 25 30 Gly Arg Gly Arg Arg Glu Phe Pro Glu Lys 35 40 <210> 140 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 140 Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser 1 5 10 15 Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg 20 25 30 Gly Arg Gly Arg Arg Glu Phe Pro Glu Glu Lys 35 40 <210> 141 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 141 Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr 1 5 10 15 Leu Glu Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly 20 25 30 Arg Gly Lys 35 <210> 142 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 142 Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr 1 5 10 15 Leu Glu Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly 20 25 30 Arg Gly Arg Lys 35 <210> 143 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 143 Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe 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20 25 30 Gly Lys <210> 150 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 150 Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu 1 5 10 15 Glu Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg 20 25 30 Gly Arg Lys 35 <210> 151 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 151 Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu 1 5 10 15 Glu Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg 20 25 30 Gly Arg Arg Lys 35 <210> 152 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 152 Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu 1 5 10 15 Glu Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg 20 25 30 Gly Arg Arg Glu Lys 35 <210> 153 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 153 Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu 1 5 10 15 Glu Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg 20 25 30 Gly Arg Arg Glu Phe Lys 35 <210> 154 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 154 Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu 1 5 10 15 Glu Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg 20 25 30 Gly Arg Arg Glu Phe Pro Lys 35 <210> 155 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 155 Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu 1 5 10 15 Glu Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg 20 25 30 Gly Arg Arg Glu Phe Pro Glu Lys 35 40 <210> 156 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 156 Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu 1 5 10 15 Glu Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg 20 25 30 Gly Arg Arg Glu Phe Pro Glu Glu Lys 35 40 <210> 157 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 157 Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu 1 5 10 15 Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly 20 25 30 Lys <210> 158 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 158 Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu 1 5 10 15 Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly 20 25 30 Arg Lys <210> 159 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 159 Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu 1 5 10 15 Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly 20 25 30 Arg Arg Lys 35 <210> 160 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 160 Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu 1 5 10 15 Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly 20 25 30 Arg Arg Glu Lys 35 <210> 161 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 161 Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu 1 5 10 15 Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly 20 25 30 Arg Arg Glu Phe Lys 35 <210> 162 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 162 Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu 1 5 10 15 Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly 20 25 30 Arg Arg Glu Phe Pro Lys 35 <210> 163 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 163 Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu 1 5 10 15 Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly 20 25 30 Arg Arg Glu Phe Pro Glu Lys 35 <210> 164 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 164 Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu 1 5 10 15 Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly 20 25 30 Arg Arg Glu Phe Pro Glu Glu Lys 35 40 <210> 165 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 165 His Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val 1 5 10 15 Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu 20 25 30 Val Lys Gly Arg Gly Lys 35 <210> 166 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 166 His Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val 1 5 10 15 Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu 20 25 30 Val Arg Gly Arg Gly Lys 35 <210> 167 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 167 His Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val 1 5 10 15 Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu 20 25 30 Val Arg Gly Lys Gly Lys 35 <210> 168 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 168 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Lys 20 25 30 <210> 169 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 169 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Lys 20 25 30 <210> 170 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 170 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Lys Gly Lys 20 25 30 <210> 171 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 171 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Lys 20 25 30 <210> 172 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 172 His Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val 1 5 10 15 Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu 20 25 30 Val Lys Gly Arg Gly Arg Lys 35 <210> 173 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 173 His Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val 1 5 10 15 Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu 20 25 30 Val Arg Gly Arg Gly Arg Lys 35 <210> 174 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 174 His Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val 1 5 10 15 Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu 20 25 30 Val Arg Gly Lys Gly Arg Lys 35 <210> 175 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 175 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Arg 20 25 30 Lys <210> 176 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 176 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Arg 20 25 30 Lys <210> 177 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 177 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Lys Gly Arg 20 25 30 Lys <210> 178 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 178 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Lys 20 25 30 <210> 179 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 179 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Lys Gly Lys 20 25 30 <210> 180 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 180 Phe Leu Phe His Tyr Ser Lys Thr Gln Lys Leu Gly Lys Ser Asn Val 1 5 10 15 Val Glu Glu Leu Gln Ser Pro Phe Ala Ser Gln Ser Arg Gly Tyr Phe 20 25 30 Leu Phe Arg Pro Arg Asn 35 <210> 181 <211> 33 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 181 Ile Leu Gln Arg Gly Ser Gly Thr Ala Ala Val Asp Phe Thr Lys Lys 1 5 10 15 Asp His Thr Ala Thr Trp Gly Arg Pro Phe Phe Leu Phe Arg Pro Arg 20 25 30 Asn <210> 182 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 182 Gly Glu Ser Pro Gly Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ser 1 5 10 <210> 183 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 183 Gly Ser Glu Gly Ser Ser Gly Pro Gly Glu Ser Ser 1 5 10 <210> 184 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 184 Gly Ser Ser Glu Ser Gly Ser Ser Glu Gly Gly Pro 1 5 10 <210> 185 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 185 Gly Ser Gly Gly Glu Pro Ser Glu Ser Gly Ser Ser 1 5 10 <210> 186 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 186 Gly Ser Pro Ala Gly Ser Pro Thr Ser Thr Glu Glu 1 5 10 <210> 187 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 187 Gly Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro 1 5 10 <210> 188 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 188 Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro 1 5 10 <210> 189 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 189 Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro 1 5 10 <210> 190 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 190 Gly Ser Thr Ser Glu Ser Pro Ser Gly Thr Ala Pro 1 5 10 <210> 191 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 191 Gly Thr Ser Thr Pro Glu Ser Gly Ser Ala Ser Pro 1 5 10 <210> 192 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 192 Gly Thr Ser Pro Ser Gly Glu Ser Ser Thr Ala Pro 1 5 10 <210> 193 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 193 Gly Ser Thr Ser Ser Thr Ala Glu Ser Pro Gly Pro 1 5 10 <210> 194 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 194 Gly Thr Pro Gly Ser Gly Thr Ala Ser Ser Ser Pro 1 5 10 <210> 195 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 195 Gly Ser Ser Thr Pro Ser Gly Ala Thr Gly Ser Pro 1 5 10 <210> 196 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 196 Gly Ser Ser Pro Ser Ala Ser Thr Gly Thr Gly Pro 1 5 10 <210> 197 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 197 Gly Ala Ser Pro Gly Thr Ser Ser Thr Gly Ser Pro 1 5 10 <210> 198 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 198 Gly Glu Pro Ala Gly Ser Pro Thr Ser Thr Ser Glu 1 5 10 <210> 199 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 199 Gly Thr Gly Glu Pro Ser Ser Thr Pro Ala Ser Glu 1 5 10 <210> 200 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 200 Gly Ser Gly Pro Ser Thr Glu Ser Ala Pro Thr Glu 1 5 10 <210> 201 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 201 Gly Ser Glu Thr Pro Ser Gly Pro Ser Glu Thr Ala 1 5 10 <210> 202 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 202 Gly Pro Ser Glu Thr Ser Thr Ser Glu Pro Gly Ala 1 5 10 <210> 203 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 203 Gly Ser Pro Ser Glu Pro Thr Glu Gly Thr Ser Ala 1 5 10 <210> 204 <400> 204 000 <210> 205 <400> 205 000 <210> 206 <400> 206 000 <210> 207 <400> 207 000 <210> 208 <400> 208 000 <210> 209 <400> 209 000 <210> 210 <400> 210 000 <210> 211 <400> 211 000 <210> 212 <400> 212 000 <210> 213 <400> 213 000 <210> 214 <400> 214 000 <210> 215 <400> 215 000 <210> 216 <400> 216 000 <210> 217 <400> 217 000 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 227 Leu Gln Val Arg Ile Val Gly Gly 1 5 <210> 228 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 228 Pro Leu Gly Arg Ile Val Gly Gly 1 5 <210> 229 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 229 Ile Glu Gly Arg Thr Val Gly Gly 1 5 <210> 230 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 230 Leu Thr Pro Arg Ser Leu Leu Val 1 5 <210> 231 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 231 Leu Gly Pro Val Ser Gly Val Pro 1 5 <210> 232 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 232 Val Ala Gly Asp Ser Leu Glu Glu 1 5 <210> 233 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 233 Gly Pro Ala Gly Leu Gly Gly Ala 1 5 <210> 234 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 234 Gly Pro Ala Gly Leu Arg Gly Ala 1 5 <210> 235 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 235 Ala Pro Leu Gly Leu Arg Leu Arg 1 5 <210> 236 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 236 Pro Ala Leu Pro Leu Val Ala Gln 1 5 <210> 237 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 237 Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly 1 5 <210> 238 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 238 Asp Asp Asp Lys Ile Val Gly Gly 1 5 <210> 239 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 239 Leu Glu Val Leu Phe Gln Gly Pro 1 5 <210> 240 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 240 Leu Pro Lys Thr Gly Ser Glu Ser 1 5 <210> 241 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Pro or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid <400> 241 Gly Xaa Xaa Gly Leu Xaa Gly Xaa 1 5 <210> 242 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Gly or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid <400> 242 Gly Pro Xaa Gly Leu Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 243 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 243 Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ser 1 5 <210> 244 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 244 Asp Asp Asp Lys Ile Val Gly Gly 1 5 <210> 245 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 245 Leu Glu Val Leu Phe Gln Gly Pro 1 5 <210> 246 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Lys, Glu, Ala or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Glu, Lys or Ser <400> 246 Leu Pro Xaa Thr Gly Xaa Xaa Ser 1 5 <210> 247 <400> 247 000 <210> 248 <400> 248 000 <210> 249 <400> 249 000 <210> 250 <400> 250 000 <210> 251 <400> 251 000 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 275 Met Arg Pro Ser Gly Arg Lys Ser Ser Lys Met Gln Ala Phe Arg Ile 1 5 10 15 Trp Asp Val Asn Gln Lys Thr Phe Tyr Leu Arg Asn Asn Gln Leu Val 20 25 30 Ala Gly Tyr Leu Gln Gly Pro Asn Val Asn Leu Glu Glu Lys Ile Asp 35 40 45 Val Val Pro Ile Glu Pro His Ala Leu Phe Leu Gly Ile His Gly Gly 50 55 60 Lys Met Cys Leu Ser Cys Val Lys Ser Gly Asp Glu Thr Arg Leu Gln 65 70 75 80 Leu Glu Ala Val Asn Ile Thr Asp Leu Ser Glu Asn Arg Lys Gln Asp 85 90 95 Lys Arg Phe Ala Phe Ile Arg Ser Asp Ser Gly Pro Thr Thr Ser Phe 100 105 110 Glu Ser Ala Ala Cys Pro Gly Trp Phe Leu Cys Thr Ala Met Glu Ala 115 120 125 Asp Gln Pro Val Ser Leu Thr Asn Met Pro Asp Glu Gly Val Met Val 130 135 140 Thr Lys Phe Tyr Phe Gln Glu Asp Glu 145 150 <210> 276 <211> 178 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Description of Unknown: IL-10 sequence <400> 276 Met His Ser Ser Ala Leu Leu Cys Cys Leu Val Leu Leu Thr Gly Val 1 5 10 15 Arg Ala Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His 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<400> 278 Arg Arg Gln Arg Arg Thr Ser Lys Leu Met Lys Arg 1 5 10 <210> 279 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 279 Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly Lys Ile Asn Leu 1 5 10 15 Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu 20 25 <210> 280 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 280 Lys Ala Leu Ala Trp Glu Ala Lys Leu Ala Lys Ala Leu Ala Lys Ala 1 5 10 15 Leu Ala Lys His Leu Ala Lys Ala Leu Ala Lys Ala Leu Lys Cys Glu 20 25 30 Ala <210> 281 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 281 Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys 1 5 10 15 <210> 282 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 282 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 283 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 283 Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg 1 5 <210> 284 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 284 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 285 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 285 Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg 1 5 <210> 286 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 286 Tyr Ala Arg Ala Ala Ala Arg Gln Ala Arg Ala 1 5 10 <210> 287 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 287 Thr His Arg Leu Pro Arg Arg Arg Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 288 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 288 Gly Gly Arg Arg Ala Arg Arg Arg Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 289 <400> 289 000 <210> 290 <400> 290 000 <210> 291 <400> 291 000 <210> 292 <400> 292 000 <210> 293 <400> 293 000 <210> 294 <400> 294 000 <210> 295 <400> 295 000 <210> 296 <400> 296 000 <210> 297 <400> 297 000 <210> 298 <400> 298 000 <210> 299 <400> 299 000 <210> 300 <400> 300 000 <210> 301 <400> 301 000 <210> 302 <400> 302 000 <210> 303 <400> 303 000 <210> 304 <400> 304 000 <210> 305 <400> 305 000 <210> 306 <400> 306 000 <210> 307 <400> 307 000 <210> 308 <400> 308 000 <210> 309 <400> 309 000 <210> 310 <400> 310 000 <210> 311 <400> 311 000 <210> 312 <400> 312 000 <210> 313 <400> 313 000 <210> 314 <400> 314 000 <210> 315 <400> 315 000 <210> 316 <400> 316 000 <210> 317 <400> 317 000 <210> 318 <400> 318 000 <210> 319 <400> 319 000 <210> 320 <400> 320 000 <210> 321 <400> 321 000 <210> 322 <400> 322 000 <210> 323 <400> 323 000 <210> 324 <400> 324 000 <210> 325 <400> 325 000 <210> 326 <400> 326 000 <210> 327 <400> 327 000 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 687 Gly Ser Pro Ala Gly Ser Pro Thr Ser Thr Glu Glu Gly Thr Ser Glu 1 5 10 15 Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly 20 25 30 Ser Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro 35 40 45 Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser Thr 50 55 60 Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu 65 70 75 80 Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro 85 90 95 Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser Thr 100 105 110 Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Ser Pro Ala Gly Ser Pro Thr 115 120 125 Ser Thr Glu Glu Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro 130 135 140 Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Ser Glu Pro 145 150 155 160 Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro 165 170 175 Glu Ser Gly Pro Gly Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro 180 185 190 Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr 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of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 694 Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Ser Pro Ala Gly Ser 1 5 10 15 Pro Thr Ser Thr Glu Glu Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser 20 25 30 Ala Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Ser 35 40 45 Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala 50 55 60 Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu 65 70 75 80 Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Thr 85 90 95 Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala 100 105 110 Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Ser Pro Ala Gly Ser Pro Thr Ser Thr 115 120 125 Glu Glu Gly Ser Pro Ala Gly Ser Pro Thr Ser Thr Glu Glu Gly Ser 130 135 140 <210> 695 <211> 144 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 695 Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser 1 5 10 15 Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser 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Synthetic polypeptide <400> 730 Gly Ser Pro Ala Gly Ser Pro Thr Ser Thr Glu Glu Gly Thr Ser Glu 1 5 10 15 Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu 20 25 30 Gly Ser Ala Pro Gly Ser Pro Ala Gly Ser Pro Thr Ser Thr Glu Glu 35 40 45 Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser Thr 50 55 60 Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro 65 70 75 80 Glu Ser Gly Pro Gly Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro 85 90 95 Gly Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Ser Pro Ala 100 105 110 Gly Ser Pro Thr Ser Thr Glu Glu Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro 115 120 125 Glu Ser Gly Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro 130 135 140 <210> 731 <211> 292 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 731 Ser Pro Ala Gly Ser Pro Thr Ser Thr Glu Glu Gly Thr Ser Glu Ser 1 5 10 15 Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly 20 25 30 Ser Ala Pro Gly 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Sequence: Synthetic peptide <400> 747 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly 1 5 10 15 <210> 748 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 748 Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala 1 5 10 15 Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 749 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 749 Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Ser Leu Gly Gly Lys Ala Ala 1 5 10 15 Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 750 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 750 Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Ser Ala Ala 1 5 10 15 Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 751 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 751 Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Ser Leu Gly Gly Ser Ala Ala 1 5 10 15 Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 752 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 752 Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala 1 5 10 15 Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 753 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 753 Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Ser Leu Gly Gly Ser Ala Ala 1 5 10 15 Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 754 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 754 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 1 5 <210> 755 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 755 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Ile Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 756 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 756 Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ile Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 757 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 757 Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 758 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 758 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 759 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 759 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala 1 5 10 <210> 760 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 760 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg 20 25 30 <210> 761 <400> 761 000 <210> 762 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 762 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg 20 25 30 <210> 763 <400> 763 000 <210> 764 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 764 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 765 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 774 Glu Leu Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Ser Leu Gly Gly Ser Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 775 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 775 Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr 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peptide (ANP) <400> 1729 Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg Ile Gly 1 5 10 15 Ala Gln Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr 20 25 <210> 1730 <211> 32 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1730 Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Gly Phe Gly Arg Lys Met Asp 1 5 10 15 Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His 20 25 30 <210> 1731 <211> 32 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 1731 Asn Ser Lys Met Ala His Ser Ser Ser Cys Phe Gly Gln Lys Ile Asp 1 5 10 15 Arg Ile Gly Ala Val Ser Arg Leu Gly Cys Asp Gly Leu Arg Leu Phe 20 25 30 <210> 1732 <211> 22 <212> PRT <213> Sus scrofa <400> 1732 Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser 1 5 10 15 Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 <210> 1733 <211> 146 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Description of Unknown: Fibroblast growth factor 2 (FGF-2) sequence <400> 1733 Pro Ala Leu Pro Glu Asp Gly Gly Ser Gly Ala Phe Pro Pro Gly His 1 5 10 15 Phe Lys Asp Pro Lys Arg Leu Tyr Cys Lys Asn Gly Gly Phe Phe 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8009 Pro Gly Ser Pro Ala Gly Ser Pro Thr Ser Thr Glu Glu Gly Thr Ser 1 5 10 15 Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Ser Glu Pro Ala Thr Ser 20 25 30 Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly 35 40 45 Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser 50 55 60 Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser 65 70 75 80 Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala 85 90 95 Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser 100 105 110 Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Ser Pro Ala Gly Ser Pro 115 120 125 Thr Ser Thr Glu Glu Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala 130 135 140 Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Ser Glu 145 150 155 160 Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr 165 170 175 Pro Glu Ser Gly Pro Gly Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr 180 185 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8018 Gly Ser Glu Thr Pro Gly Ser Pro Ala Gly Ser Pro Thr Ser Thr Glu 1 5 10 15 Glu Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Thr Ser 20 25 30 Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser 35 40 45 Glu Gly Ser Ala Pro Gly Ser Pro Ala Gly Ser Pro Thr Ser Thr Glu 50 55 60 Glu Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser 65 70 75 80 Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr 85 90 95 Pro Glu Ser Gly Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala 100 105 110 Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Ser Glu 115 120 125 Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser 130 135 140 Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala 145 150 155 160 Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Thr Ser 165 170 175 Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Ser Pro Ala Gly Ser Pro 180 185 190 Thr Ser 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Sequence: Synthetic peptide <400> 8021 Gly Ser Ala Pro Ala Thr Ser Glu 1 5 <210> 8022 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8022 Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ala Thr Glu 1 5 <210> 8023 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8023 Gly Ser Ala Pro Gly Thr Glu 1 5 <210> 8024 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8024 Pro Ala Thr Ser Gly Pro Thr Glu 1 5 <210> 8025 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8025 Ser Ala Ser Pro Glu 1 5 <210> 8026 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8026 Pro Ala Thr Ser Gly Ser Thr Glu 1 5 <210> 8027 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8027 Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser Ala Glu 1 5 <210> 8028 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8028 Ser Ala Thr Ser Gly Ser Glu 1 5 <210> 8029 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8029 Ser Gly Pro Gly Ser Thr Pro Ala Glu 1 5 <210> 8030 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8030 Ser Gly Ser Glu 1 <210> 8031 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 6xHis tag <400> 8031 His His His His His His 1 5 <210> 8032 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 8xHis tag <400> 8032 His His His His His His His His 1 5 <210> 8033 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8033 Glu Pro Glu Ala 1 <210> 8034 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8034 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 8035 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8035 Tyr Thr Ser Arg Leu Glu Ser 1 5 <210> 8036 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8036 Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp Thr 1 5 <210> 8037 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8037 Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Thr Met Asn 1 5 10 <210> 8038 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8038 Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr 1 5 10 <210> 8039 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8039 Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 10 <210> 8040 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8040 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Val 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Pro Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 8041 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8041 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8071 Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Phe Ile Gly Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Lys Ser Gln Ser Ile 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Thr Leu Arg Ala Glu Asp Ser Ala Thr Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Arg Asp Arg Gly Leu Arg Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 8072 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8072 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Phe Ile 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8081 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Phe 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Lys Ile Leu Trp Phe Gly Glu Pro Val Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 8082 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8082 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr 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polypeptide <400> 8094 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Phe Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Val Ala Ile Val Thr Thr Ile Pro Gly Gly Met Asp Val 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 8095 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8095 Glu Val Gln Leu Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly 1 5 10 15 Thr Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn 20 25 30 Tyr Trp Leu Gly Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Asp Ile Phe Pro Gly Ser Gly Asn Ile His 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8113 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Lys Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Phe Asn Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Ser Pro Gly Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 8114 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8114 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8123 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Ser Arg Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Met Asp Ala Ser Gly Ser Tyr Phe Asn Phe Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 8124 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8124 Gln Val Gln Leu Leu Gln Ser Ala Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Tyr Pro Gly 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<211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8126 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Val Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Ala Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 8127 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8127 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln 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<400> 8133 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Tyr Met Ser Asn Val Gly Ala Ile Thr Asp Tyr Pro Asp Thr Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Thr Arg Asp Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Pro Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 8134 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8134 Gln Val Glu Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asp Pro Gly Asp Ser Arg Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60 Gln Gly 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8136 Gln Val Tyr Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Ile Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser His Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Leu Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Asp Tyr Tyr Asp Ser Gly Ser Pro Leu Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 8137 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8137 Gln Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Ile Thr Phe Arg Ile Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 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Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Ala Tyr 20 25 30 Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asn Asn Ser Arg Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Ser Tyr Asp Phe Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Pro Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 8144 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8144 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ala Tyr 20 25 30 Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asn Asn Ser Arg Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Val Thr Arg 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8146 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Gly Trp Phe Gly Glu Leu Ala Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 8147 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8147 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Trp Ile 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8196 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Ile Asn Lys Lys Gly Ser 20 25 30 Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn 85 90 95 Leu Glu Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 8197 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8197 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Thr Lys Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 50 55 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8210 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Asn Thr Asn Asn Leu Gln Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Phe Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 8211 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8211 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Ala 20 25 30 Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Glu Ser Gly Thr Asp 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8235 Asp Ile Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Asn Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Asp Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Lys His Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 8236 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8236 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8246 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Asp Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 8247 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8247 Glu Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Val Ser Ala Ala Leu Gly Ser 1 5 10 15 Pro Ala Lys Ile Thr Cys Thr Leu Ser Ser Ala His Lys Thr Asp Thr 20 25 30 Ile Asp Trp Tyr Gln Gln Leu Gln Gly Glu Ala Pro Arg Tyr Leu Met 35 40 45 Gln Val Gln Ser Asp Gly Ser Tyr Thr Lys Arg Pro 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Synthetic peptide <400> 8331 Ser Thr Gly Arg Ser Gly Glu Ser Ala Asn Ala Thr Pro Gly Gly Leu 1 5 10 15 Gly Gly Pro <210> 8332 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8332 Arg Thr Gly Arg Thr Gly Glu Glu Ala Asn Ala Thr Pro Ala Gly Leu 1 5 10 15 Pro Gly Pro <210> 8333 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8333 Ala Thr Gly Arg Pro Gly Glu Pro Ala Asn Thr Thr Pro Glu Gly Leu 1 5 10 15 Glu Gly Pro <210> 8334 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8334 Ser Thr Gly Arg Ser Gly Glu Pro Ala Asn Ala Thr Pro Gly Gly Leu 1 5 10 15 Thr Gly Pro <210> 8335 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8335 Pro Thr Gly Arg Gly Gly Glu Gly Ala Asn Thr Thr Pro Thr Gly Leu 1 5 10 15 Pro Gly Pro <210> 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8363 Thr Thr Ala Arg Ala Gly Gly Ala Gly Asn Leu Ala Pro Glu Gly Leu 1 5 10 15 Thr Thr Pro <210> 8364 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8364 Thr Thr Ser Arg Ala Gly Ala Ala Glu Asn Leu Thr Pro Thr Gly Leu 1 5 10 15 Thr Gly Pro <210> 8365 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8365 Thr Tyr Gly Arg Thr Thr Thr Pro Gly Asn Glu Pro Pro Ala Ser Leu 1 5 10 15 Glu Ala Glu <210> 8366 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8366 Thr Tyr Ser Arg Gly Glu Ser Gly Pro Asn Glu Pro Pro Pro Gly Leu 1 5 10 15 Thr Gly Pro <210> 8367 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8367 Ala Trp Gly Arg Thr Gly Ala Ser Glu Asn Glu Thr Pro Ala Pro Leu 1 5 10 15 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8443 Gly Ser Ala Pro Gly Pro Gly Gly Gly Tyr Ala Glu Leu Arg Leu Gly 1 5 10 15 Gly Thr Ile Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr 20 25 <210> 8444 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8444 Gly Ser Ala Pro Gly Ser Glu Gly Gly Tyr Ala Glu Leu Arg Ile Gly 1 5 10 15 Gly Ala Ala Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr 20 25 <210> 8445 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8445 Gly Ser Ala Pro Gly Thr Pro Gly Gly Tyr Ala Glu Leu Arg Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Ile Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr 20 25 <210> 8446 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8446 Gly Ser Ala Pro Gly Ala Ser Gly Gly Tyr Ala Glu Leu Arg Asn Gly 1 5 10 15 Gly Glu Ala Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr 20 25 <210> 8447 <211> 29 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8499 Gly Ser Ala Pro Val Tyr Ser Arg Gly Thr Asn Ala Gly Pro His Gly 1 5 10 15 Leu Thr Gly Arg Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr 20 25 30 <210> 8500 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8500 Gly Ser Ala Pro Ala Asn Ser Arg Gly Thr Asn Lys Gly Phe Ala Gly 1 5 10 15 Leu Ile Gly Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr 20 25 30 <210> 8501 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8501 Gly Ser Ala Pro Ala Ser Ser Arg Leu Thr Asn Glu Ala Pro Ala Gly 1 5 10 15 Leu Thr Ile Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr 20 25 30 <210> 8502 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8502 Gly Ser Ala Pro Asp Gln Ser Arg Gly Thr Asn Ala Gly Pro Glu Gly 1 5 10 15 Leu Thr Asp Pro Ala Thr Ser 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Synthetic polypeptide <400> 8535 Gly Ser Ala Pro Thr Thr Gly Arg Ala Glu Glu Ala Ala Asn Leu Thr 1 5 10 15 Pro Ala Gly Leu Thr Gly Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly 20 25 30 Thr <210> 8536 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8536 Gly Ser Ala Pro Thr Thr Gly Arg Ala Gly Glu Ala Ala Asn Leu Thr 1 5 10 15 Pro Ala Gly Leu Thr Gly Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly 20 25 30 Thr <210> 8537 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8537 Gly Ser Ala Pro Thr Thr Gly Arg Ala Thr Glu Ala Ala Asn Ala Thr 1 5 10 15 Pro Ala Gly Leu Thr Gly Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly 20 25 30 Thr <210> 8538 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8538 Gly Ser Ala Pro Thr Thr Gly Arg Ala Gly Glu Ala Glu Gly Ala Thr 1 5 10 15 Ser Ala Gly Ala Thr Gly Pro 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Synthetic polypeptide <400> 8601 Gly Ser Ala Pro Thr Thr Gly Arg Ala Gly Glu Ala Ala Asn Leu Thr 1 5 10 15 Pro Glu Pro Leu Thr Gly Ala Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly 20 25 30 Thr <210> 8602 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8602 Gly Ser Ala Pro Thr Thr Gly Arg Ala Gly Glu Ala Ala Asn Leu Thr 1 5 10 15 Pro Ala Gly Leu Thr Glu Ala Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly 20 25 30 Thr <210> 8603 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8603 Gly Ser Ala Pro Thr Thr Gly Arg Ala Gly Glu Ala Ala Asn Leu Thr 1 5 10 15 Pro Glu Gly Leu Thr Glu Ala Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly 20 25 30 Thr <210> 8604 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8604 Gly Ser Ala Pro Thr Thr Gly Arg Ala Gly Glu Ala Ala Asn Leu Thr 1 5 10 15 Pro Ala Pro Leu Thr Glu Ala 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8608 Gly Ser Ala Pro Thr Thr Gly Arg Ala Gly Glu Ala Ala Asn Leu Thr 1 5 10 15 Pro Glu Gly Leu Thr Gly Gly Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly 20 25 30 Thr <210> 8609 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8609 Gly Ser Ala Pro Thr Thr Gly Arg Ala Gly Glu Ala Ala Asn Leu Thr 1 5 10 15 Pro Glu Ala Leu Thr Gly Gly Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly 20 25 30 Thr <210> 8610 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8610 Gly Ser Ala Pro Thr Thr Gly Arg Ala Gly Glu Ala Ala Asn Leu Thr 1 5 10 15 Pro Glu Pro Leu Thr Gly Gly Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly 20 25 30 Thr <210> 8611 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8611 Gly Ser Ala Pro Thr Thr Gly Arg Ala Gly Glu Ala Ala Asn Leu Thr 1 5 10 15 Pro Ala 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8615 Gly Ser Ala Pro Glu Ala Gly Arg Ser Ala Glu Ala Thr Ser Ala Gly 1 5 10 15 Ala Thr Gly Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr 20 25 30 <210> 8616 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8616 Gly Ser Ala Pro Ser Ala Ser Gly Thr Tyr Ser Arg Gly Glu Ser Gly 1 5 10 15 Pro Gly Ser Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr 20 25 30 <210> 8617 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8617 Gly Ser Ala Pro Ser Ala Ser Gly Glu Ala Gly Arg Thr Asp Thr His 1 5 10 15 Pro Gly Ser Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr 20 25 30 <210> 8618 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8618 Gly Ser Ala Pro Ser Ala Ser Gly Glu Pro Gly Arg Ala Ala Glu His 1 5 10 15 Pro Gly Ser Pro Ala Thr Ser 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8622 Gly Ser Ala Pro Ser Ala Ser Gly Glu Pro Pro Glu Leu Gly Ala Gly 1 5 10 15 Pro Gly Ser Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr 20 25 30 <210> 8623 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8623 Gly Ser Ala Pro Ser Ala Ser Gly Glu Pro Ser Gly Leu Thr Glu Gly 1 5 10 15 Pro Gly Ser Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr 20 25 30 <210> 8624 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8624 Gly Ser Ala Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Ala Pro Leu Thr Glu Pro 1 5 10 15 Pro Gly Ser Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr 20 25 30 <210> 8625 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8625 Gly Ser Ala Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Ala Glu Leu Thr Glu Pro 1 5 10 15 Pro Gly Ser Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr 20 25 30 <210> 8626 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8626 Gly Ser Ala Pro Ser Ala Ser Gly Pro Pro Pro Gly Leu Thr Gly Pro 1 5 10 15 Pro Gly Ser Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr 20 25 30 <210> 8627 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8627 Gly Ser Ala Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Ala Pro Leu Gly Gly Glu 1 5 10 15 Pro Gly Ser Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr 20 25 30 <210> 8628 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8628 Gly Ser Ala Pro Ser Pro Ala Gly Ala Pro Glu Gly Leu Thr Gly Pro 1 5 10 15 Ala Gly Ser Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr 20 25 30 <210> 8629 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8629 Gly Ser Ala Pro Ser Pro Ala Gly Pro Pro Glu Gly Leu Glu Thr 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8633 Gly Ser Ala Pro Ser Glu Gly Ser Gly Pro Ala Gly Leu Glu Ala Pro 1 5 10 15 Ser Glu Thr Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr 20 25 30 <210> 8634 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8634 Gly Ser Ala Pro Ser Glu Pro Thr Pro Pro Ala Ser Leu Glu Ala Glu 1 5 10 15 Pro Gly Ser Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr 20 25 30 <210> 8635 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8635 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Ser Ala Gly Gly Tyr 1 5 10 15 Ala Glu Leu Arg Met Gly Gly Ala Ile Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8636 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8636 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Thr Gly Gly Gly Tyr 1 5 10 15 Ala Pro Leu Arg Met Gly Gly Gly Ala Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8637 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Sequence: Synthetic peptide <400> 8648 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Thr Pro Gly Gly Tyr 1 5 10 15 Ser Glu Leu Arg Met Gly Gly Gly Ala Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8649 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8649 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Ala Ser Gly Gly Tyr 1 5 10 15 Thr Glu Leu Arg Met Gly Gly Glu Ile Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8650 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8650 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Gly Thr Gly Gly Tyr 1 5 10 15 Gln Glu Leu Arg Met Gly Gly Pro Ala Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8651 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8651 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Glu Ala Gly Gly Tyr 1 5 10 15 Glu Glu Leu Arg Met Gly Gly Ser Ile Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8652 <211> 29 <212> PRT 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Gly Ser Glu Gly Ala Tyr 1 5 10 15 Ala Glu Leu Arg Met Gly Gly Ala Ile Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8660 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8660 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Thr Pro Gly Val Tyr 1 5 10 15 Ala Glu Leu Arg Met Gly Gly Gly Ala Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8661 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8661 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Ala Ser Gly Leu Tyr 1 5 10 15 Ala Glu Leu Arg Met Gly Gly Glu Ile Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8662 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8662 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Gly Thr Gly Ile Tyr 1 5 10 15 Ala Glu Leu Arg Met Gly Gly Pro Ala Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8663 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8663 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Glu Ala Gly Phe Tyr 1 5 10 15 Ala Glu Leu Arg Met Gly Gly Ser Ile Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8664 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8664 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Pro Gly Gly Tyr Tyr 1 5 10 15 Ala Glu Leu Arg Met Gly Gly Thr Ala Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8665 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8665 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Ser Glu Gly Ser Tyr 1 5 10 15 Ala Glu Leu Arg Met Gly Gly Ala Ile Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8666 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8666 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Thr Pro Gly Asn Tyr 1 5 10 15 Ala Glu Leu Arg Met Gly Gly Gly Ala Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8667 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial 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8678 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Thr Pro Gly Gly Tyr 1 5 10 15 Ala Glu Leu Leu Met Gly Gly Gly Arg Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8679 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8679 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Ala Ser Gly Gly Tyr 1 5 10 15 Ala Glu Leu Ile Met Gly Gly Glu Arg Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8680 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8680 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Gly Thr Gly Gly Tyr 1 5 10 15 Ala Glu Leu Trp Met Gly Gly Pro Arg Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8681 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8681 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Glu Ala Gly Gly Tyr 1 5 10 15 Ala Glu Leu Ser Met Gly Gly Ser Arg Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8682 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8682 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Pro Gly Gly Gly Tyr 1 5 10 15 Ala Glu Leu Thr Met Gly Gly Thr Arg Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8683 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8683 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Ser Glu Gly Gly Tyr 1 5 10 15 Ala Glu Leu Gln Met Gly Gly Ala Arg Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8684 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8684 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Thr Pro Gly Gly Tyr 1 5 10 15 Ala Glu Leu Asn Met Gly Gly Gly Arg Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8685 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8685 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Ala Ser Gly Gly Tyr 1 5 10 15 Ala Glu Leu Glu Met Gly Gly Glu Arg Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8697 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Ala Ser Gly Gly Tyr 1 5 10 15 Ala Glu Leu Arg Met Ala Gly Glu Ala Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8698 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8698 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Gly Thr Gly Gly Tyr 1 5 10 15 Ala Glu Leu Arg Met Val Gly Pro Ile Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8699 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8699 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Glu Ala Gly Gly Tyr 1 5 10 15 Ala Glu Leu Arg Met Leu Gly Ser Ala Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8700 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8700 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Pro Gly Gly Gly Tyr 1 5 10 15 Ala Glu Leu Arg Met Ile Gly Thr Ile Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8701 <211> 29 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Sequence: Synthetic peptide <400> 8712 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Pro Ala Gly Pro Pro 1 5 10 15 Glu Gly Leu Glu Thr Glu Ala Gly Arg Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8713 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8713 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Pro Thr Ser Gly Gln 1 5 10 15 Gly Gly Leu Thr Gly Pro Glu Ser Arg Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8714 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8714 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Ser Ala Gly Gly Ala 1 5 10 15 Ala Asn Leu Val Arg Gly Gly Ala Ile Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8715 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8715 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Thr Gly Gly Gly Ala 1 5 10 15 Ala Pro Leu Val Arg Gly Gly Gly Ala Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8716 <211> 29 <212> PRT 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peptide <400> 8727 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Thr Pro Gly Gly Ala 1 5 10 15 Ser Asn Leu Val Arg Gly Gly Gly Ala Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8728 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8728 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Ala Ser Gly Gly Ala 1 5 10 15 Thr Asn Leu Val Arg Gly Gly Glu Ile Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8729 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8729 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Gly Thr Gly Gly Ala 1 5 10 15 Gln Asn Leu Val Arg Gly Gly Pro Ala Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8730 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8730 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Gly Glu Ala Gly Gly Ala 1 5 10 15 Glu Asn Leu Val Arg Gly Gly Ser Ile Pro Gly Ser Pro 20 25 <210> 8731 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial 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Synthetic polypeptide <400> 8830 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Thr Thr Gly Arg Ala Gly 1 5 10 15 Ser Ala Thr Asn Leu Gly Pro Gly Gly Leu Thr Gly Pro Pro Gly Ser 20 25 30 Pro <210> 8831 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8831 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Thr Thr Ala Arg Ala Gly 1 5 10 15 Gly Ala Glu Asn Leu Thr Pro Ala Gly Leu Thr Glu Pro Pro Gly Ser 20 25 30 Pro <210> 8832 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8832 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Thr Thr Ala Arg Ala Gly 1 5 10 15 Ser Ala Glu Asn Leu Ser Pro Ser Gly Leu Thr Gly Pro Pro Gly Ser 20 25 30 Pro <210> 8833 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8833 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Thr Thr Ala Arg Ala Gly 1 5 10 15 Gly Ala Gly Asn Leu Ala Pro 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8837 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Ala Trp Gly Arg Thr Gly 1 5 10 15 Ala Ser Glu Asn Glu Thr Pro Ala Pro Leu Gly Gly Glu Pro Gly Ser 20 25 30 Pro <210> 8838 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8838 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Arg Trp Gly Arg Ala Glu 1 5 10 15 Thr Thr Pro Asn Thr Pro Pro Glu Gly Leu Glu Thr Glu Pro Gly Ser 20 25 30 Pro <210> 8839 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8839 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Glu Ser Gly Arg Ala Ala 1 5 10 15 Asn His Thr Gly Ala Glu Pro Pro Glu Leu Gly Ala Gly Pro Gly Ser 20 25 30 Pro <210> 8840 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8840 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Thr Thr Gly Arg Ala Gly 1 5 10 15 Glu Ala 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8844 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Thr Thr Gly Arg Ala Gly 1 5 10 15 Glu Ala Ala Asn Leu Thr Pro Ala Gly Leu Thr Gly Ala Pro Gly Ser 20 25 30 Pro <210> 8845 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8845 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Thr Thr Gly Arg Ala Gly 1 5 10 15 Glu Ala Ala Asn Leu Thr Pro Glu Gly Leu Thr Gly Ala Pro Gly Ser 20 25 30 Pro <210> 8846 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8846 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Thr Thr Gly Arg Ala Gly 1 5 10 15 Glu Ala Ala Asn Leu Thr Pro Glu Pro Leu Thr Gly Ala Pro Gly Ser 20 25 30 Pro <210> 8847 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8847 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Thr Thr Gly Arg Ala Gly 1 5 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8865 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Glu Ala Gly Glu Ser Ala 1 5 10 15 Gly Ala Thr Pro Ala Gly Leu Thr Gly Pro Pro Gly Ser Pro 20 25 30 <210> 8866 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8866 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Ser Ala Ser Gly Ala Pro 1 5 10 15 Leu Glu Leu Glu Ala Gly Pro Gly Ser Pro Pro Gly Ser Pro 20 25 30 <210> 8867 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8867 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Ser Ala Ser Gly Glu Pro 1 5 10 15 Pro Glu Leu Gly Ala Gly Pro Gly Ser Pro Pro Gly Ser Pro 20 25 30 <210> 8868 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8868 Gly Thr Ala Glu Ala Ala Ser Ala Ser Gly Ser Ala Ser Gly Glu Pro 1 5 10 15 Ser Gly Leu Thr Glu Gly Pro 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8888 Ser Gly Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu 1 5 10 <210> 8889 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8889 Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser Glu 1 5 <210> 8890 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8890 Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu 1 5 <210> 8891 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8891 Gly Ser Ala Pro Gly Ser Pro Ala Gly Ser Pro Thr Ser Thr Glu Glu 1 5 10 15 <210> 8892 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8892 Ser Gly Pro Gly Thr Ser Glu 1 5 <210> 8893 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8893 Ser Gly Pro Gly Ser Pro Ala Gly Ser Pro Thr Ser Thr Glu Glu 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8897 Pro Gly Ser Pro Ala Gly Ser Pro Thr Ser Thr Glu Glu Gly Thr Ser 1 5 10 15 Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser 20 25 30 Glu Gly Ser Ala Pro Gly Ser Pro Ala Gly Ser Pro Thr Ser Thr Glu 35 40 45 Glu Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser 50 55 60 Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr 65 70 75 80 Pro Glu Ser Gly Pro Gly Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr 85 90 95 Pro Gly Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Ser Pro 100 105 110 Ala Gly Ser Pro Thr Ser Thr Glu Glu Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr 115 120 125 Pro Glu Ser Gly Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala 130 135 140 Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Ser Pro 145 150 155 160 Ala Gly Ser Pro Thr Ser Thr Glu Glu Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser 165 170 175 Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala 180 185 190 Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8920 Glu Gly Tyr Tyr Gly Asn Tyr Gly Val Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 8921 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8921 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp Ile His 1 5 10 <210> 8922 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8922 Gly Pro Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val 1 5 10 <210> 8923 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8923 Gly Leu Ile Thr Phe Gly Gly Leu Ile Ala Pro Phe Asp 1 5 10 <210> 8924 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8924 Gly Phe Asn Ile Lys Asp Ser 1 5 <210> 8925 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8925 Asp Pro Glu Asn 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Sequence: Synthetic peptide <400> 9394 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Asn 1 5 <210> 9395 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 9395 Asp Ala Ser Asn Leu Asp Thr 1 5 <210> 9396 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 9396 Gln Gln Ala Lys Ala Phe Pro Pro Thr 1 5 <210> 9397 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 9397 Gln Asp Ile Ala Gly Ser 1 5 <210> 9398 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 9398 Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Pro Pro Thr 1 5 <210> 9399 <211> 29 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Description of Unknown: GLP native sequence motif <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> His, Val, or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ala, Gly, Ile, Ser, Thr, or Val <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Asp, Glu, His, or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Ile, Leu, Met, Pro, Ser, Thr, or Val <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Phe, Leu, or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Asp, Ile, Asn, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Ala, Asp, Glu, Lys, Asn, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Ala, Asp, Glu, Asn, Ser, Thr, or Val <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Leu, Met, Val, or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Ala, Asn, Arg, Ser, Thr, or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Glu, His, Ile, Lys, Asn, Gln, Arg, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Ala, His, Ile, Leu, Met, Gln, Val, or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Leu, Met, Arg, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Ala, Asp, Glu, Gly, Lys, Gln, or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Ala, Asp, Glu, Gly, Lys, Asn, Gln, Ser, or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Ala, Glu, Ile, Lys, Leu, Met, Gln, or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Ala, Lys, Gln, Arg, Ser, Val, or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Ala, Ile, Leu, Met, Gln, Ser, Thr, or Val <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Gly, Lys, Gln, or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Asp, Glu, Lys, Leu, Gln, or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Phe, His, Leu, Val, Trp, or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Ile, Leu, or Val <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Ala, Asp, Glu, Gly, His, Ile, Lys, Asn, Gln, Arg, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Ala, Asp, Glu, Gly, Asn, Arg, Ser, Thr, or Trp <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> Gly, Ile, Leu, Val, or Trp <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Ala, Ile, Lys, Leu, Met, Gln, Ser, or Val <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Ala, Asp, Gly, Ile, Lys, Asn, Gln, Arg, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Gly, Lys, Arg, Ser, or Tyr <400> 9399 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25

Claims

연장된 재조합 폴리펩티드(XTEN)를 포함하는 폴리펩티드로서,
(a) 다음을 포함하는 연장된 재조합 폴리펩티드(XTEN)
(i) 비중첩 서열 모티프의 세트로서, 상기 세트의 각각의 비중첩 서열 모티프는 XTEN 폴리펩티드에서 적어도 2회 반복되는, 세트; 및
(ii) XTEN 폴리펩티드에서 한 번만 발생하는 추가의 비중첩 서열 모티프; 및
(b) 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 부분적으로 또는 완전히 분해될 때 이로부터 방출될 수 있는 제1 바코드 단편을 포함하되, 제1 바코드 단편은 XTEN 폴리펩티드 내에서 한 번만 발생하는 서열 모티프를 포함하는 XTEN 폴리펩티드의 일부분이고, 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 완전히 분해될 때 이로부터 방출될 수 있는 모든 다른 폴리펩티드 단편과 서열 및 분자량이 상이하며;
바코드 단편은 폴리펩티드의 N-말단 아미노산 또는 C-말단 아미노산을 포함하지 않는, 폴리펩티드.
제1항에 있어서, 바코드 단편은 XTEN 폴리펩티드 내의 다른 글루탐산에 바로 인접한 글루탐산을 포함하지 않는, 폴리펩티드.
제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 바코드 단편은 그의 C-말단에서 글루탐산을 갖는, 폴리펩티드.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 바코드 단편은 글루탐산 잔기가 바로 앞에 위치하는 N-말단 아미노산을 갖는, 폴리펩티드.
제4항에 있어서, N-말단 아미노산의 앞에 위치하는 글루탐산 잔기는 또 다른 글루탐산 잔기에 바로 인접하지 않는, 폴리펩티드.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 글루탐산의 바로 뒤에 프롤린이 위치하지 않는 한, 바코드 단편은 바코드 단편의 C-말단 이외의 위치에서 글루탐산 잔기를 포함하지 않는, 폴리펩티드.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 바코드 단편은 폴리펩티드의 N-말단 또는 C-말단으로부터 10개 아미노산 내지 150개 아미노산만큼 이격되어 위치하는, 폴리펩티드.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 비중첩 서열 모티프 세트의 서열 모티프는 서열번호 182~203 및 1715~1722에 의해 식별되는, 폴리펩티드.
제8항에 있어서, 비중첩 서열 모티프 세트의 서열 모티프는 서열번호 186~189에 의해 식별되는, 폴리펩티드.
제9항에 있어서, 비중첩 서열 모티프 세트는 서열번호 186~189에 의해 식별되는 서열 모티프 중 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 4개 모두를 포함하는, 폴리펩티드.
연장된 재조합 폴리펩티드(XTEN)을 포함하는 폴리펩티드로서, 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 분해될 때 이로부터 방출될 수 있는 제1 바코드 단편을 포함하되, 제1 바코드 단편은 XTEN 폴리펩티드의 일부분이고, 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 완전히 분해될 때 이로부터 방출될 수 있는 모든 다른 폴리펩티드 단편과 서열 및 분자량이 상이하며; 여기서 바코드 단편은:
(i) 폴리펩티드의 N-말단 아미노산 또는 C-말단 아미노산을 포함하지 않고;
(ii) XTEN 폴리펩티드 내의 또 다른 글루탐에 바로 인접한 글루탐산을 포함하지 않고;
(iii) 그의 C-말단에서 글루탐산을 갖고;
(iv) 글루탐산이 바로 앞에 위치하는 N-말단 아미노산을 가지며;
(v) 폴리펩티드의 N-말단 또는 C-말단으로부터 10개 아미노산 내지 125개 아미노산만큼 이격되어 위치하는, 폴리펩티드.
제11항에 있어서, N-말단 아미노산의 앞에 위치하는 글루탐산 잔기는 또 다른 글루탐산 잔기에 바로 인접하지 않는, 폴리펩티드.
제11항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 글루탐산의 바로 뒤에 프롤린이 위치하지 않는 한, 바코드 단편은 바코드 단편의 C-말단 이외의 위치에서 글루탐산 잔기를 포함하지 않는, 폴리펩티드.
제11항에 있어서, XTEN 폴리펩티드는 복수의 비중첩 서열 모티프를 포함하고, 상기 서열 모티프의 각각은 9 내지 14개 아미노산의 길이인, 폴리펩티드.
제12항에 있어서, 비중첩 서열 모티프 세트의 서열 모티프는 서열번호 182~203 및 1715~1722에 의해 식별되는, 폴리펩티드.
제15항에 있어서, 비중첩 서열 모티프 세트의 서열 모티프는 서열번호 186~189에 의해 식별되는, 폴리펩티드.
제16항에 있어서, 비중첩 서열 모티프 세트는 서열번호 186~189의 서열 모티프 중 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 4개 모두를 포함하는, 폴리펩티드.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, XTEN 폴리펩티드의 아미노산 잔기의 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%는 글리신(G), 알라닌(A), 세린(S), 트레오닌(T), 글루타메이트(E), 또는 프롤린(P)인, 폴리펩티드.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, XTEN 폴리펩티드는 150 내지 3000개 아미노산의 길이인, 폴리펩티드.
제19항에 있어서, XTEN 폴리펩티드는 150 내지 1000개 아미노산의 길이인, 폴리펩티드.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 바코드 단편은 폴리펩티드의 N-말단의 200개 이내, 150개 이내, 100개 이내, 또는 50개 아미노산 이내의 거리에 위치하는, 폴리펩티드.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 바코드 단편은 단백질의 N-말단으로부터 10 내지 200개, 30 내지 200개, 40 내지 150개, 또는 50 내지 100개 아미노산의 거리에 위치하는, 폴리펩티드.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 바코드 단편은 폴리펩티드의 C-말단의 200개 이내, 150개 이내, 100개 이내, 또는 50개 아미노산 이내의 거리에 위치하는, 폴리펩티드.
제23항에 있어서, 바코드 단편은 단백질의 C-말단으로부터 10 내지 200개, 30 내지 200개, 40 내지 150개, 또는 50 내지 100개 아미노산의 거리에 위치하는, 폴리펩티드.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 바코드 단편은 적어도 4개 아미노산의 길이인, 폴리펩티드.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 바코드 단편은 4 내지 20개, 5 내지 15개, 6 내지 12개, 또는 7 내지 10개 아미노산의 길이인, 폴리펩티드.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 바코드 단편은 서열번호 8020~8030(BAR001~BAR011)에 의해 식별되는, 폴리펩티드.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 제2 바코드 단편을 추가로 포함하되, 제2 바코드 단편은 XTEN 폴리펩티드 내에서 한 번만 발생하는 서열 모티프를 포함하는 XTEN 폴리펩티드의 일부분이고, 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 완전히 분해될 때 이로부터 방출될 수 있는 모든 다른 폴리펩티드 단편과 서열 및 분자량이 상이한, 폴리펩티드.
제28항에 있어서, 폴리펩티드는 제3 바코드 단편을 추가로 포함하되, 제3 바코드 단편은 XTEN 폴리펩티드의 일부분이고, 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 완전히 분해될 때 이로부터 방출될 수 있는 모든 다른 펩티드 단편과 서열 및 분자량이 상이한, 폴리펩티드.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, XTEN 폴리펩티드는 서열번호 8001~8019에 의해 식별되는 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는, 폴리펩티드.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, XTEN 폴리펩티드는 적어도 200개, 적어도 250개, 적어도 300개, 적어도 350개, 적어도 400개, 적어도 450개, 또는 적어도 500개 아미노산의 길이인, 폴리펩티드.
제1항 내지 제31항의 폴리펩티드에 연결된 생물학적 활성 폴리펩티드.
제32항에 있어서, XTEN 폴리펩티드는 생물학적 활성 폴리펩티드에 대해 근위 단부 및 원위 단부를 갖되, 근위 단부는 원위 단부에 비해 생물학적 활성 폴리펩티드에 더 가깝게 위치하고, 바코드 단편은 원위 단부로부터 측정했을 때 XTEN 폴리펩티드의 길이의 5% 내지 50%, 7% 내지 40%, 또는 10% 내지 30%로 연장되는 XTEN 폴리펩티드의 영역 내에 위치하는, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제32항 또는 제33항에 있어서, 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 분해될 때 이로부터 방출될 수 있는 하나 이상의 기준 단편을 추가로 포함하되, 하나 이상의 기준 단편은 생물학적 활성 폴리펩티드의 일부분을 각각 포함하는, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제34항에 있어서, 하나 이상의 기준 단편은, 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 분해될 때 이로부터 방출될 수 있는 모든 다른 펩티드 단편과 서열 및 분자량이 상이한 단일 기준 단편인, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, XTEN 폴리펩티드와 생물학적 활성 폴리펩티드 사이에 위치하는 제1 방출 분절(RS1)을 추가로 포함하는, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제36항에 있어서, RS1은 본원의 표 8a~8b에서 식별된 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 활성 폴리펩티드는 본원의 표 4a~4h 및 표 6a~6f의 서열 중 어느 하나 또는 이들 서열의 조합에 의해 식별되는, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제32항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 어느 XTEN 폴리펩티드에도 연결되지 않은 생물학적 활성 폴리펩티드와 비교하여 적어도 2배 더 긴 말단 반감기를 갖는, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제32항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 어느 XTEN 폴리펩티드에도 연결되지 않은 생물학적 활성 폴리펩티드와 비교해 덜 면역원성이고, 여기서 면역원성은 인간 또는 동물에게 유사한 투여량을 투여한 후 생물학적 활성 폴리펩티드에 선택적으로 결합하는 IgG 항체의 생산을 측정함으로써 확인되는, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제32항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 생리학적 조건 하에서 약 6보다 큰 겉보기 분자량 인자를 나타내는, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제32항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 XTEN 폴리펩티드를 추가로 포함하되, 제1 XTEN 폴리펩티드는 생물학적 활성 폴리펩티드의 N-말단에 위치하고, 제2 XTEN 폴리펩티드는 생물학적 활성 폴리펩티드의 C-말단에 위치하는, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제42항에 있어서, 생물학적 활성 폴리펩티드와 제2 XTEN 사이에 위치하는 제2 방출 분절(RS2)을 추가로 포함하는, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제43항에 있어서, RS1 및 RS2는 서열이 동일한, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제43항에 있어서, RS1 및 RS2는 서열이 동일하지 않은, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, RS1 및 RS2 각각은 각각의 방출 분절 서열 내의 1개, 2개, 또는 3개의 절단 부위에서 다수의 프로테아제에 의해 절단되기 위한 기질인, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 추가 바코드 단편을 포함하되, 추가 바코드 단편은 제2 XTEN의 일부이고, 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 완전히 분해될 때 이로부터 방출될 수 있는 모든 다른 펩티드 단편과 서열 및 분자량이 상이한, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제47항에 있어서, 추가 바코드 단편은 폴리펩티드의 C-말단 아미노산을 포함하지 않는, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제47항 또는 제48항에 있어서, 추가 바코드 단편은 그의 C-말단에서 글루탐산 잔기를 포함하는, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 XTEN의 추가 바코드 단편은 폴리펩티드의 C-말단의 200개 이내, 150개 이내, 100개 이내, 또는 50개 아미노산 이내의 거리에 위치하는, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 XTEN의 추가 바코드 단편은 폴리펩티드의 C-말단으로부터 10 내지 200개, 30 내지 200개, 40 내지 150개, 또는 50 내지 100개 아미노산의 거리에 위치하는, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 바코드 단편은 4 내지 20개, 5 내지 15개, 6 내지 12개, 또는 7 내지 10개 아미노산의 길이인, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제47항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 바코드 단편은 서열번호 8020~8030(BAR001~BAR011)에 의해 식별되는, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제47항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가 바코드 단편 및 적어도 하나의 추가 바코드 단편을 포함하는 바코드 단편 세트를 추가로 포함하되, 바코드 단편 세트의 각각의 바코드 단편은 제2 XTEN 폴리펩티드의 일부분이고, 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 완전한 분해될 때 이로부터 방출될 수 있는 모든 다른 펩티드 단편과 서열 및 분자량이 상이한, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제42항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 XTEN은 서열번호 8001~8019에 의해 식별되는, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제47항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 바코드 단편은 폴리펩티드 내의 다른 글루탐산 잔기에 바로 인접한 글루탐산 잔기를 포함하지 않는, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제42항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 XTEN 폴리펩티드의 아미노산 잔기의 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%는 글리신(G), 알라닌(A), 세린(S), 트레오닌(T), 글루타메이트(E), 또는 프롤린(P)인, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제42항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 XTEN 폴리펩티드 내의 아미노산의 총 수 및 제2 XTEN 폴리펩티드 내의 아미노산의 총 수의 합은 적어도 300, 적어도 350, 적어도 400, 적어도 500, 적어도 600, 적어도 700, 또는 적어도 800개 아미노산인, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제42항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 XTEN 폴리펩티드는 복수의 비중첩 서열 모티프를 포함하되, 제2 XTEN 폴리펩티드 내의 각각의 서열 모티프는 9 내지 14개 아미노산의 길이인, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제59항에 있어서, 제2 XTEN 폴리펩티드의 경우, 복수의 비중첩 서열 모티프 세트의 서열 모티프는 서열번호 182~203 및 1715~1722에 의해 식별되는, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제60항에 있어서, 복수의 비중첩 서열 모티프 세트의 서열 모티프는 서열번호 186~189에 의해 식별되는, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제59항 또는 제60항에 있어서, 제2 XTEN 폴리펩티드의 경우, 복수의 비중첩 서열 모티프는 다음 모티프 중 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 4개 모두를 포함하는, 생물학적 활성 폴리펩티드: 서열번호 186~189.
제42항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 XTEN 폴리펩티드는 150 내지 3000개 아미노산의 길이인, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제63항에 있어서, 제2 XTEN 폴리펩티드는 150 내지 1000개 아미노산의 길이인, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제42항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, XTEN 폴리펩티드는 서열번호 8001~8019에 의해 식별되는 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는, 생물학적 활성 폴리펩티드.
제42항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 XTEN 폴리펩티드는 적어도 200개, 적어도 250개, 적어도 300개, 적어도 350개, 적어도 400개, 적어도 450개, 또는 적어도 500개 아미노산의 길이인, 생물학적 활성 폴리펩티드.
다양한 길이의 복수의 폴리펩티드를 포함하는 혼합물로서, 상기 혼합물은:
제1 폴리펩티드 세트로서, 제1 폴리펩티드 세트의 각 폴리펩티드는 바코드 단편을 포함하되, 바코드 단편은 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 분해될 때 이로부터 방출될 수 있고, 제1 폴리펩티드 세트로부터 방출될 수 있는 모든 다른 단편의 서열 및 분자량과 상이한 서열 및 분자량을 갖는, 제1 폴리펩티드 세트; 및
제1 폴리펩티드 세트의 바코드 단편이 결여된 제2 폴리펩티드 세트를 포함하되,
제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트는, 제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트에 공통이고 프로테아제에 의한 분해에 의해 방출될 수 있는 기준 단편을 각각 포함하고;
기준 단편을 포함하는 폴리펩티드들에 대한 제1 폴리펩티드 세트의 비는 0.70보다 큰, 혼합물.
제67항에 있어서, 기준 단편을 포함하는 폴리펩티드들에 대한 제1 폴리펩티드 세트의 비는 0.8, 0.9, 0.95보다 큰, 혼합물.
제67항 또는 제68항에 있어서, 기준 단편은 제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트의 각각의 폴리펩티드에서 2회 발생하는, 혼합물.
제67항에 있어서, 제1 폴리펩티드 세트는 전장 폴리펩티드를 포함하고, 바코드 단편은 전장 폴리펩티드의 일부인, 혼합물.
제67항에 있어서, 전장 폴리펩티드는 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 폴리펩티드인, 혼합물.
제70항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 바코드 단편은 전장 폴리펩티드의 N-말단 아미노산 및 C-말단 아미노산을 포함하지 않는, 혼합물.
제67항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 다양한 길이의 폴리펩티드의 혼합물은 전장 폴리펩티드의 N-말단 절단, C-말단 절단, 또는 N-말단과 C-말단 모두의 절단으로 인해 서로 상이한, 혼합물.
제1항 내지 제75항 중 어느 한 항의 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 또는 이의 폴리뉴클레오티드의 역 보체를 포함하는, 핵산.
제74항의 폴리뉴클레오티드 서열 및 상기 폴리뉴클레오티드 서열에 작동 가능하게 연결된 재조합 조절 서열을 포함하는 발현 벡터.
제75항의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
제76항에 있어서, 숙주 세포는 원핵 세포인, 숙주 세포.
제77항에 있어서, 숙주 세포는 대장균(E. coli)인, 숙주 세포.
제78항에 있어서, 숙주 세포는 포유류 세포인, 숙주 세포.
제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 폴리펩티드 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
인간 또는 동물에서 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 폴리펩티드 또는 제67항 내지 제73항의 이의 혼합물의 용도.
제81항에 있어서, 질환은 암인, 용도.
인간 또는 동물에서 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제80항의 약학적 조성물의 1회 이상의 치료적 유효 투여량을 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제83항에 있어서, 질환은 암인, 방법.
제83항에 있어서, 인간 또는 동물은 인간인, 방법.
다양한 길이의 폴리펩티드를 포함하는 혼합물에서, 혼합물 중 제2 폴리펩티드 세트에 대한 혼합물 중 제1 폴리펩티드 세트의 상대량을 평가하는 방법으로서, 제1 폴리펩티드 세트의 각각의 폴리펩티드는 폴리펩티드에서 한 번만 발생하는 바코드 단편을 공유하고, 제2 폴리펩티드 세트의 각각의 폴리펩티드에는 제1 세트의 폴리펩티드에 의해 공유되는 바코드 단편이 결여되어 있고, 제1 폴리펩티드 세트와 제2 폴리펩티드 세트 모두의 개별 폴리펩티드는 각각 기준 단편을 포함하고, 상기 방법은:
혼합물을 프로테아제와 접촉시켜 제1 폴리펩티드 세트와 제2 폴리펩티드 세트의 절단에 의해 생성되는 복수의 단백질 분해 단편을 생성하되, 복수의 단백질 분해 단편은:
복수의 기준 단편; 및
복수의 바코드 단편을 포함하는, 단계; 및
기준 단편의 양에 대한 바코드 단편의 양의 비를 결정하여, 제2 폴리펩티드 세트에 대한 제1 폴리펩티드 세트의 상대량을 평가하는 단계를 포함하는, 방법.
제86항에 있어서, 기준 단편은 제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트의 각각의 폴리펩티드에서 1회 이하로 발생하는, 방법.
제86항 또는 제87항에 있어서, 프로테아제는 프롤린 잔기가 뒤에 위치하지 않는 글루탐산 잔기의 C-말단 측에서 다양한 길이의 폴리펩티드를 절단하는, 방법.
제86항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 프로테아제는 Glu-C 프로테아제인, 방법.
제86항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 프로테아제는 트립신이 아닌, 방법.
제86항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 기준 단편의 양에 대한 바코드 단편의 양의 비를 결정하는 단계는, 혼합물이 프로테아제와 접촉한 후 혼합물로부터 바코드 단편 및 기준 단편을 정량화하는 단계를 포함하는, 방법.
제91항에 있어서, 바코드 단편 및 기준 단편은 이들 각각의 질량에 기초하여 식별되는, 방법.
제91항 또는 제92항에 있어서, 바코드 단편 및 기준 단편은 질량 분광분석을 통해 식별되는, 방법.
제91항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 바코드 단편 및 기준 단편은 액체 크로마토그래피-질량 분광분석(LC-MS)을 통해 식별되는, 방법.
제86항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 기준 단편에 대한 바코드 단편의 비를 결정하는 단계는 동중원소 표지화 단계를 포함하는, 방법.
제86항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 기준 단편에 대한 바코드 단편의 비를 결정하는 단계는, 동위원소-표지된 기준 단편 및 동위원소 표지된 바코드 단편 중 하나 또는 둘 다로 혼합물을 스파이크하는 단계를 포함하는, 방법.
제96항에 있어서, 바코드 단편이 존재하는 경우, 이는 XTEN 폴리펩티드의 일부분인, 방법.
제86항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 다양한 길이의 폴리펩티드의 혼합물은 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
제86항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 다양한 길이의 폴리펩티드는 전장 폴리펩티드 및 이의 절단된 단편을 포함하는, 방법.
제99항에 있어서, 다양한 길이의 폴리펩티드는 전장 폴리펩티드 및 이의 절단된 단편을 포함하는, 방법.
제86항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 다양한 길이의 폴리펩티드의 혼합물은 전장 폴리펩티드의 N-말단 절단, C-말단 절단, 또는 N-말단과 C-말단 모두의 절단으로 인해 서로 상이한, 방법.
제101항에 있어서, 전장 폴리펩티드는 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 폴리펩티드인, 방법.
제86항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 기준 단편에 대한 바코드 단편의 양의 비는 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 또는 0.95보다 큰, 방법.
다양한 길이의 복수의 폴리펩티드를 포함하는 혼합물로서, 상기 혼합물은:
제1 폴리펩티드 세트로서, 제1 폴리펩티드 세트의 각 폴리펩티드는 바코드 단편을 포함하되, 바코드 단편은 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 분해될 때 이로부터 방출될 수 있고, 제1 폴리펩티드 세트로부터 방출될 수 있는 모든 다른 단편의 서열 및 분자량과 상이한 서열 및 분자량을 갖는, 제1 폴리펩티드 세트; 및
제1 폴리펩티드 세트의 바코드 단편이 결여된 제2 폴리펩티드 세트를 포함하되,
제1 폴리펩티드 세트 및 상기 제2 폴리펩티드 세트 모두는
제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트에 공통이고 프로테아제에 의한 분해에 의해 방출될 수 있는 기준 단편을 각각 포함하고;
프로테아제 분해 후 폴리펩티드 혼합물에서 정량화된 기준 단편의 수는 혼합물 내 제1 및 제2 폴리펩티드 세트의 수의 합과 같고, 프로테아제 분해 후 폴리펩티드 혼합물에서 정량화된 바코드 단편의 수는 혼합물 내 제1 폴리펩티드 세트의 수와 동일한, 혼합물.
제104항에 있어서, 제1 폴리펩티드 세트는 하나의 기준 단편을 포함하고, 기준 단편을 포함하는 혼합물 내 폴리펩티드들에 대한 제1 폴리펩티드 세트의 비는 0.7보다 큰, 혼합물.
제105항에 있어서, 기준 단편을 포함하는 폴리펩티드들에 대한 제1 폴리펩티드 세트의 비는 0.8, 0.9, 또는 0.95보다 큰, 혼합물.
제104항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 기준 단편은 제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트의 각각의 폴리펩티드에서 1회 이하로 발생하는, 혼합물.
제104항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 기준 단편은 제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트의 각각의 폴리펩티드에서 2회 발생하는, 혼합물.
제104항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 폴리펩티드 세트는 전장 폴리펩티드를 포함하고, 바코드 단편은 전장 폴리펩티드의 일부분인, 혼합물.
제104항 또는 제105항에 있어서, 전장 폴리펩티드는 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항의 폴리펩티드인, 혼합물.
제108항 또는 제109항에 있어서, 바코드 단편은 전장 폴리펩티드의 N-말단 아미노산 및 C-말단 아미노산을 포함하지 않는, 혼합물.
제104항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 다양한 길이의 폴리펩티드의 혼합물은 전장 폴리펩티드의 N-말단 절단, C-말단 절단, 또는 N-말단과 C-말단 모두의 절단으로 인해 서로 상이한, 혼합물.
제104항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 기준 단편은 제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트의 각각의 폴리펩티드에서 1회 이하로 발생하는, 혼합물.
제104항 또는 제105항에 있어서, 제1 폴리펩티드 세트 내 기준 단편의 수가 제2 폴리펩티드 세트 내 기준 단편의 수와 상이할 수 있지만, 각 세트의 각 폴리펩티드 내 이들의 수는 항상 동일한, 혼합물.
제108항에 있어서, 혼합물의 폴리펩티드 내 기준 단편 각각은 모든 다른 단편의 서열 및 분자량과 상이한 서열 및 분자량을 갖는, 혼합물.
다양한 길이의 복수의 폴리펩티드를 포함하는 혼합물로서, 상기 혼합물은:
제1 세트의 폴리펩티드로서, 제1 세트의 폴리펩티드의 각각의 폴리펩티드는
바코드 단편을 포함하고, 바코드 단편은 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 분해될 때 이로부터 방출될 수 있고, 제1 폴리펩티드 세트로부터 방출될 수 있는 모든 다른 단편의 서열 및 분자량과 상이한 서열 및 분자량을 갖는, 제1 폴리펩티드 세트; 및
제1 폴리펩티드 세트의 바코드 단편이 결여된 제2 폴리펩티드 세트를 포함하되,
제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트는, 제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트에 공통이고 프로테아제에 의한 분해에 의해 방출될 수 있는 기준 단편을 각각 포함하고;
혼합물 내 폴리펩티드들에 대한 제1 폴리펩티드 세트의 비는 다음 식을 가지며
[바코드 함유 폴리펩티드]/[(기준 펩티드 함유 폴리펩티드) x N]
식 중 N은 혼합물 내의 각각의 폴리펩티드로부터 방출되는 기준 펩티드의 발생 회수인, 혼합물.
제116항에 있어서, 제1 폴리펩티드 세트는 하나의 기준 단편을 포함하고, 기준 단편을 포함하는 혼합물 내 폴리펩티드들에 대한 제1 폴리펩티드 세트의 비는 0.7보다 큰, 혼합물.
제117항에 있어서, 기준 단편을 포함하는 폴리펩티드들에 대한 제1 폴리펩티드 세트의 비는 0.8, 0.9, 또는 0.95보다 큰, 혼합물.
제116항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 기준 단편은 제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트의 각각의 폴리펩티드에서 1회 이하로 발생하는, 혼합물.
제116항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 기준 단편은 제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트의 각각의 폴리펩티드에서 2회 발생하는, 혼합물.
제115항 또는 제116항에 있어서, 제1 폴리펩티드 세트는 전장 폴리펩티드를 포함하고, 바코드 단편은 전장 폴리펩티드의 일부분인, 혼합물.
제116항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 전장 폴리펩티드는 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항의 폴리펩티드인, 혼합물.
제120항 또는 제121항에 있어서, 바코드 단편은 전장 폴리펩티드의 N-말단 아미노산 및 C-말단 아미노산을 포함하지 않는, 혼합물.
제115항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 다양한 길이의 폴리펩티드의 혼합물은 전장 폴리펩티드의 N-말단 절단, C-말단 절단, 또는 N-말단과 C-말단 모두의 절단으로 인해 서로 상이한, 혼합물.
제115항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 기준 단편은 제1 폴리펩티드 세트 및 제2 폴리펩티드 세트의 각각의 폴리펩티드에서 1회 이하로 발생하는, 혼합물.
제115항 또는 제116항에 있어서, 제1 폴리펩티드 세트 내 기준 단편의 수가 제2 폴리펩티드 세트 내 기준 단편의 수와 상이할 수 있지만, 각 세트의 각 폴리펩티드 내 이들의 수는 항상 동일한, 혼합물.
제120항에 있어서, 혼합물의 폴리펩티드 내 기준 단편 각각은 모든 다른 단편의 서열 및 분자량과 상이한 서열 및 분자량을 갖는, 혼합물.
제104항 내지 제127항 중 어느 한 항의 폴리펩티드의 혼합물에서 제1 폴리펩티드 세트를 포함하는 폴리펩티드의 서열 완전성을 검출하는 방법으로서, 상기 방법은 프로테아제로 폴리펩티드의 혼합물을 분해하는 단계로서, 분해에 의해 제1 폴리펩티드 세트로부터 바코드 단편 및 기준 단편이 방출되고 제2 폴리펩티드 세트로부터 기준 단편이 방출되는 단계; 및 제1 및 제2 폴리펩티드 세트로부터의 기준 단편에 대한 제1 폴리펩티드로부터의 바코드 단편의 비를 결정하는 단계를 포함하되, 제1 폴리펩티드 세트의 폴리펩티드의 서열 무결성은, 제1 및 제2 폴리펩티드 세트를 포함하는 폴리펩티드 내의 바코드 단편 및 기준 단편의 수에 기초하여, 단편의 비를 단편의 예상 비과 비교함으로써 검출되는, 방법.
제128항에 있어서, 바코드 단편 및 기준 단편은 LC/MS에 의해 검출되는, 방법.
제129항에 있어서, 폴리펩티드의 혼합물에 알려진 양의 표준 물질이 스파이크되고, 표준 물질은 다양한 길이의 상기 복수의 폴리펩티드의 혼합물의 동위원소 표지된 버전을 포함하는, 방법.
제130항에 있어서, 다양한 길이의 상기 폴리펩티드의 혼합물의 동위원소 표지된 버전은 상기 프로테아제에 의한 분해 이전에 혼합물에 첨가되는, 방법.
제130항에 있어서, 다양한 길이의 상기 폴리펩티드의 혼합물의 동위원소 표지된 버전은 혼합물이 상기 프로테아제에 의해 분해된 후 제129항의 혼합물에 첨가되기 전에 상기 프로테아제에 의해 분해되는, 방법.
제130항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 바코드 단편, 기준 단편, 또는 둘 다의 검출된 동위원소로 구별 가능한 양을 정량화하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.