TW202321459A - 可活化治療劑相關之組合物及方法 - Google Patents
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Abstract
本文描述用於評定個體對可活化治療劑及組合物之起反應之可能性的方法、套組以及製備及使用可活化治療劑之方法。本文亦描述用於評定個體對可活化治療劑之起反應之可能性的方法。在一些情況下,本文所揭示之組合物、套組及方法之可活化治療劑可包含哺乳動物蛋白質衍生之序列。
Description
開發前驅藥治療劑之關鍵挑戰為避免除目標位點以外的
活體內生物位點處的非所需免疫原性及非特異性活化。多個釋放位點已在
活體外經最佳化且併入前驅藥中以用於例如藉由患病組織處或附近天然產生之蛋白酶進行程式化及靶向活化。此類經工程改造之釋放區段可形成可引發患者之非所需免疫原性的T細胞或B細胞抗原決定基。另外,當前缺乏用於充分預測患者對前驅藥之
活體內反應之方法。特定言之,關於蛋白酶活化之前驅藥,所靶向之患病組織通常含有具有不同活性及特異性之多種蛋白酶,其難以
活體外復原且使
活體內前驅藥活化之任何預測複雜化。仍需要鑑別可併入多種前驅藥治療性、診斷性及預防性組合物中以用於更有效及可靠的釋放機制之新穎肽區段。亦需要開發用於預測在投與前驅藥或其他可活化組合物後之治療反應及結果的更準確及穩健的方法。
在某些態樣中,本發明提供一種用於評定個體對治療劑起反應之可能性的方法,該治療劑可由在個體中表現之哺乳動物蛋白酶活化,該方法包含:
(a) 在來自個體之生物樣本中測定以下之存在或量:
(i) 包含至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於
表 A之
第 V 欄中所闡述之序列(或其子集)中之連續胺基酸殘基的多肽;或
(ii) 包含至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於
表 A之
第 IV 欄中所闡述之序列(或其子集)中之連續胺基酸的多肽;或
(iii) 包含至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於
表 A之
第 VI 欄中所闡述之序列(或其子集)中之連續胺基酸的多肽;以及
(b) 當(i)、(ii)或(iii)之多肽存在時及/或若其量超出臨限值,則將個體指定為有可能對治療劑起反應。
在用於評定個體對治療劑起反應之可能性的方法之一些實施例中,治療劑包含肽受質,該肽受質易於由哺乳動物蛋白酶在易裂開鍵處裂解。在一些實施例中,(i)、(ii)或(iii)之多肽包含含有在易裂開鍵之N末端側或C末端側的肽受質之至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個連續胺基酸殘基的部分。在一些實施例中,肽受質易於由哺乳動物蛋白酶在易裂開鍵處裂解,且其中(i)、(ii)或(iii)之多肽為報導體多肽之裂解產物,該報導體多肽包含易於由相同哺乳動物蛋白酶在易裂開鍵處裂解之受質序列,且其中報導體多肽包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之序列(或其子集)。在一些實施例中,肽受質易於由哺乳動物蛋白酶在易裂開鍵處裂解,且其中(i)、(ii)或(iii)之多肽為人類蛋白質之裂解產物,該人類蛋白質包含含有肽受質之至少五個或六個連續胺基酸殘基的部分,該肽受質包括易裂開鍵。
在用於評定個體對治療劑起反應之可能性的方法之一些實施例中,(i)之多肽包含至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於
表 A之
第 V 欄中所闡述之序列(或其子集)中之連續胺基酸殘基。在一些實施例中,(ii)之多肽包含至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於
表 A之
第 IV 欄中所闡述之序列(或其子集)中之連續胺基酸。在一些實施例中,(iii)之多肽包含至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於
表 A之
第 VI 欄中所闡述之序列(或其子集)中之連續胺基酸。
在用於評定個體對治療劑起反應之可能性的方法之一些實施例中,(a)包含測定(i)至(iii)中之任兩者之存在或量。在一些實施例中,(a)包含測定(i)至(iii)中之全部三者之存在或量。
在用於評定個體對治療劑起反應之可能性的方法之一些實施例中,臨限值為零或標稱值。在一些實施例中,生物樣本包含血清或血漿樣本。在一些實施例中,生物樣本包含血清樣本。在一些實施例中,生物樣本包含血漿樣本。
在評定個體對治療劑起反應之可能性的方法之一些實施例中,哺乳動物蛋白酶為絲胺酸蛋白酶、半胱胺酸蛋白酶、天冬胺酸蛋白酶、蘇胺酸蛋白酶或金屬蛋白酶。在一些實施例中,哺乳動物蛋白酶係選自由以下組成之群:含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質10 (ADAM10)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質12 (ADAM12)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質15 (ADAM15)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質17 (ADAM17)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質9 (ADAM9)、具有凝血酶致敏蛋白模體之解整合素及金屬蛋白酶5 (ADAMTS5)、組織蛋白酶B、組織蛋白酶D、組織蛋白酶E、組織蛋白酶K、組織蛋白酶L、組織蛋白酶S、纖維母細胞活化蛋白α、肝絲酶(Hepsin)、激肽釋放酶-2、激肽釋放酶-4、激肽釋放酶-3、前列腺特異性抗原(PSA)、激肽釋放酶-13、豆莢蛋白、基質金屬肽酶1 (MMP-1)、基質金屬肽酶10 (MMP-10)、基質金屬肽酶11 (MMP-11)、基質金屬肽酶12 (MMP-12)、基質金屬肽酶13 (MMP-13)、基質金屬肽酶14 (MMP-14)、基質金屬肽酶16 (MMP-16)、基質金屬肽酶2 (MMP-2)、基質金屬肽酶3 (MMP-3)、基質金屬肽酶7 (MMP-7)、基質金屬肽酶8 (MMP-8)、基質金屬肽酶9 (MMP-9)、基質金屬肽酶4 (MMP-4)、基質金屬肽酶5 (MMP-5)、基質金屬肽酶6 (MMP-6)、基質金屬肽酶15 (MMP-15)、嗜中性球彈性蛋白酶、蛋白酶活化受體2 (PAR2)、纖維蛋白溶酶、前列腺蛋白酶、PSMA-FOLH1、膜型絲胺酸蛋白酶1 (MT-SP1)、間質蛋白酶及尿激酶血纖維蛋白溶酶原(u-plasminogen)。在一些實施例中,哺乳動物蛋白酶係選自由以下組成之群:基質金屬肽酶1 (MMP1)、基質金屬肽酶2 (MMP2)、基質金屬肽酶7 (MMP7)、基質金屬肽酶9 (MMP9)、基質金屬肽酶11 (MMP11)、基質金屬肽酶14 (MMP14)、尿激酶型血纖維蛋白溶酶原活化子(uPA)、豆莢蛋白及間質蛋白酶。在一些實施例中,哺乳動物蛋白酶較佳地在目標組織或細胞中表現或活化。
在用於評定個體對治療劑起反應之可能性的方法之一些實施例中,目標組織或細胞為腫瘤。在一些實施例中,目標組織或細胞產生哺乳動物蛋白酶或與其共定位。
在用於評定個體對治療劑起反應之可能性的方法之一些實施例中,目標組織或細胞在其中或其上含有報導體多肽或在其附近與報導體多肽締合。在一些實施例中,報導體多肽為選自由以下組成之群的多肽:凝血因子、補體組分、微管蛋白、免疫球蛋白、脂蛋白元、血清澱粉狀蛋白、胰島素、生長因子、血纖維蛋白原、PDZ域蛋白、LIM域蛋白、c反應蛋白、血清白蛋白、多功能蛋白聚糖(versican)、膠原蛋白、彈性蛋白、角蛋白、激肽原-1、α-2-抗纖維蛋白溶酶、群集素、雙糖鏈蛋白聚糖(biglycan)、α-1-抗胰蛋白酶、甲狀腺素轉運蛋白、α-1-抗胰凝乳蛋白酶、升糖素、海帕西啶(hepcidin)、胸腺素β-4、結合球蛋白、血紅蛋白次單元α、胞膜窖相關蛋白2、α-2-HS-醣蛋白、染色顆粒素-A、玻連蛋白、凝血酵素、附睾分泌精子結合蛋白、分泌粒蛋白-2、血管收縮素原、轉膠蛋白-2、胰臟前激素、神經分泌蛋白VGF、血漿銅藍蛋白(ceruloplasmin)、PDZ及LIM域蛋白1、多聚蛋白-1、間-α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H2、N-乙醯胞壁醯-L-丙胺酸醯胺酶、組蛋白H1.4、黏附G蛋白偶合受體G6、甘露聚糖結合凝集素絲胺酸蛋白酶2、凝血酶原、惡性腦腫瘤中缺失的1蛋白、橋粒芯糖蛋白-3、鈣同線蛋白-1、α-2-巨球蛋白、肌凝蛋白-9、鈉/鉀轉運ATP酶次單元γ、癌蛋白誘導之轉錄物3蛋白、絲甘蛋白聚糖(serglycin)、富含組胺酸之醣蛋白、間-α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H5、整合素α-IIb、膜相關孕酮受體組分1、組蛋白H1.2、rho GDP-解離抑制劑2、鋅-α-2-醣蛋白、踝蛋白-1、分泌粒蛋白-1、嗜中性白血球防禦素3、細胞色素P450 2E1、抑胃多肽、轉錄起始因子TFIID次單元1、整合膜蛋白2B、色素上皮細胞衍生因子、電壓依賴性N型鈣通道次單元α-1B、ras GTP酶活化蛋白nGAP、I型細胞支架17、硫氫基氧化酶1、同源盒蛋白Hox-B2、轉錄因子SOX-10、E3泛蛋白-蛋白質接合酶SIAH2、核心蛋白聚糖(decorin)、酸性且富含半胱胺酸之分泌蛋白(SPARC)、層黏連蛋白γ 1鏈、波形蛋白(vimentin)及巢蛋白-1 (NID1)。在一些實施例中,報導體多肽為選自由以下組成之群的多肽:多功能蛋白聚糖、II型膠原蛋白α-1鏈、激肽原-1、補體C4-A、補體C4-B、補體C3、α-2-抗纖維蛋白溶酶、群集素、雙糖鏈蛋白聚糖、彈性蛋白、血纖維蛋白原α鏈、α-1-抗胰蛋白酶、血纖維蛋白原β鏈、III型膠原蛋白α-1鏈、血清澱粉狀蛋白A-1蛋白、甲狀腺素轉運蛋白、脂蛋白元A-I、脂蛋白元A-I同功型1、α-1-抗胰凝乳蛋白酶、升糖素、海帕西啶、血清澱粉狀蛋白A-2蛋白、胸腺素β-4、結合球蛋白、血紅蛋白次單元α、胞膜窖相關蛋白2、α-2-HS-醣蛋白、染色顆粒素-A、玻連蛋白、凝血酵素、附睾分泌精子結合蛋白、斑聯蛋白(zyxin)、脂蛋白元C-III、分泌粒蛋白-2、血管收縮素原、c反應蛋白、血清白蛋白、轉膠蛋白-2、胰臟前激素、神經分泌蛋白VGF、血漿銅藍蛋白、PDZ及LIM域蛋白1、微管蛋白α-4A鏈、多聚蛋白-1、間-α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H2、脂蛋白元C-I、血纖維蛋白原γ鏈、N-乙醯胞壁醯-L-丙胺酸醯胺酶、免疫球蛋白λ變量3-21、組蛋白H1.4、黏附G蛋白偶合受體G6、免疫球蛋白λ變量3-25、免疫球蛋白λ變量1-51、免疫球蛋白λ變量1-36、甘露聚糖結合凝集素絲胺酸蛋白酶2、免疫球蛋白κ變量3-20、免疫球蛋白κ變量2-30、類胰島素生長因子II、脂蛋白元A-II、可能的非功能性免疫球蛋白κ變量2D-24、凝血酶原、凝血因子IX、脂蛋白元L1、惡性腦腫瘤中缺失的1蛋白、橋粒芯糖蛋白-3、鈣同線蛋白-1、免疫球蛋白λ常量3、補體C5、α-2-巨球蛋白、肌凝蛋白-9、鈉/鉀轉運ATP酶次單元γ、免疫球蛋白κ變量2-28、癌蛋白誘導之轉錄物3蛋白、絲甘蛋白聚糖、凝血因子XII、凝血因子XIII A鏈、胰島素、富含組胺酸之醣蛋白、免疫球蛋白κ變量3-11、免疫球蛋白κ變量1-39、膠原蛋白α-1(I)鏈、間-α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H5、潛在轉化生長因子β-結合蛋白2、整合素α-IIb、膜相關孕酮受體組分1、免疫球蛋白λ變量6-57、免疫球蛋白κ變量3-15、類補體C1r子組分蛋白、組蛋白H1.2、rho GDP-解離抑制劑2、潛在轉化生長因子β-結合蛋白4、膠原蛋白α-1(XVIII)鏈、免疫球蛋白λ變量2-18、鋅-α-2-醣蛋白、踝蛋白-1、分泌粒蛋白-1、嗜中性白血球防禦素3、細胞色素P450 2E1、抑胃多肽、免疫球蛋白重變量3-15、免疫球蛋白λ變量2-11、轉錄起始因子TFIID次單元1、膠原蛋白α-1 (VII)鏈、整合膜蛋白2B、色素上皮細胞衍生因子、電壓依賴性N型鈣通道次單元α-1B、免疫球蛋白λ變量3-27、ras GTP酶活化蛋白nGAP、角蛋白、I型細胞支架17、微管蛋白β鏈、硫氫基氧化酶1、免疫球蛋白κ變量4-1、補體C1r子組分、同源盒蛋白Hox-B2、轉錄因子SOX-10、E3泛蛋白-蛋白質接合酶SIAH2、核心蛋白聚糖、SPARC、I型膠原蛋白α-1鏈、IV型膠原蛋白α-1鏈、層黏連蛋白γ 1鏈、波形蛋白、III型膠原蛋白、IV型膠原蛋白α-3鏈、VII型膠原蛋白α-1鏈、VI型膠原蛋白α-1鏈、V型膠原蛋白α-1鏈、巢蛋白-1及VI型膠原蛋白α-3鏈。在一些實施例中,報導體多肽包含
表 A之
第 II-VI 欄中所闡述之序列(或其子集)。在一些實施例中,報導體多肽選自
表 A之
第 I 欄中所闡述之群(或其子集)。
在用於評定個體對治療劑起反應之可能性的方法之一些實施例中,與個體中之非目標組織或細胞相比,目標組織或細胞之特徵在於接近目標組織或細胞之哺乳動物蛋白酶之量或活性增加。在一些實施例中,個體罹患或疑似罹患疾病或病況,與個體中之對應非目標組織或細胞相比,該疾病或病況之特徵在於接近目標組織或細胞之哺乳動物蛋白酶之表現或活性增加。
在用於評定個體對治療劑起反應之可能性的方法之一些實施例中,疾病或病況為癌症或發炎或自體免疫疾病。在一些實施例中,疾病或病況係選自由以下組成之群:癌瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)及非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、母細胞瘤、乳癌、ER/PR+乳癌、Her2+乳癌、三陰性乳癌、大腸癌、伴有惡性腹水之大腸癌、黏質腫瘤、前列腺癌、頭頸癌、皮膚癌、黑素瘤、泌尿生殖道癌、卵巢癌、伴有惡性腹水之卵巢癌、腹膜癌病、子宮漿液性癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、子宮癌、腹膜間皮瘤、腎癌、威姆氏腫瘤(Wilm's tumor)、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、小腸癌、肝癌(liver cancer)、肝癌(hepatocarcinoma)、肝母細胞瘤、脂肉瘤、胰臟癌、膽囊癌、膽管癌、食道癌、唾液腺癌、甲狀腺癌、上皮癌、卵巢男胚瘤、腺癌、肉瘤及B細胞源性慢性淋巴性白血病。在一些實施例中,疾病或病況係選自由以下組成之群:僵直性脊椎炎(AS)、關節炎(例如且不限於類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、骨關節炎(OA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、痛風、慢性關節炎)、卻格司氏病(chagas disease)、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮肌炎、1型糖尿病、子宮內膜異位症、古巴士德氏症候群(Goodpasture syndrome)、葛瑞夫茲氏病(Graves' disease)、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome,GBS)、橋本氏病(Hashimoto's disease)、化膿性瘡痂、川崎病(Kawasaki disease)、IgA腎病、特發性血小板減少性紫癜、發炎性腸病(IBD) (例如且不限於克羅恩氏病(Crohn's disease,CD)、純系疾病(clonal disease)、潰瘍性大腸炎、膠原蛋白大腸炎、淋巴球性大腸炎、缺血性大腸炎、空洞性大腸炎(empty colitis)、白塞氏症候群(Behcet's syndrome)、感染性大腸炎(infectious colitis)、未定型性大腸炎、間質性膀胱炎)、狼瘡(例如且不限於全身性紅斑性狼瘡、盤狀狼瘡、亞急性皮膚紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡(諸如凍瘡樣紅斑性狼瘡)、藥物誘導之狼瘡、新生狼瘡、狼瘡性腎炎)、混合結締組織疾病、硬斑病、多發性硬化症(MS)、嚴重肌力障礙、嗜睡症、肌神經絞痛、尋常天疱瘡、惡性貧血、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、復發性多軟骨炎、精神分裂症、硬皮病、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、全身性僵硬症候群、顳動脈炎(亦稱為巨大細胞動脈炎)、血管炎、白斑病、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、移植排斥相關免疫反應(例如且不限於腎移植排斥、肺移植排斥、肝移植排斥)、牛皮癬、韋-奧二氏症候群(Wiskott-Aldrich syndrome)、自體免疫淋巴增殖症候群、重症肌無力、發炎性慢性鼻竇炎、大腸炎、乳糜瀉、巴雷特氏食道(Barrett's esophagus)、發炎性胃炎、自體免疫腎炎、自體免疫肝炎、自體免疫心臟炎、自體免疫腦炎、自體免疫介導之血液疾病、哮喘、異位性皮膚炎、特異反應、過敏症、過敏性鼻炎、硬皮病、支氣管炎、心包炎,該發炎性疾病為阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性側索硬化、發炎性肺病、發炎性皮膚病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、中風、革蘭氏陽性休克(gram-positive shock)、革蘭氏陰性休克(gram-negative shock)、敗血症、敗血性休克、出血性休克、過敏性休克、全身性發炎反應症候群。
在用於評定個體對治療劑起反應之可能性的方法之一些實施例中,治療劑為抗癌劑。在一些實施例中,治療劑為可活化治療劑。在一些實施例中,治療劑為如本文所描述之可活化治療劑或非天然可活化治療劑。
在用於評定個體對治療劑起反應之可能性的方法之一些實施例中,治療劑進一步包含掩蔽部分(MM)。在用於評定個體對治療劑起反應之可能性的方法之一些實施例中,掩蔽部分(MM)能夠在肽受質由哺乳動物蛋白酶裂解時自治療劑釋放。在一些實施例中,掩蔽部分(MM)干擾處於未裂解狀態之治療劑與目標組織或細胞的相互作用。在一些實施例中,治療劑之生物活性能夠在肽受質由哺乳動物蛋白酶裂解時增強。在一些實施例中,掩蔽部分(MM)為經延伸重組多肽(XTEN)。在一些實施例中,XTEN之特徵在於:(i)其包含至少100個胺基酸;(ii)其之至少90%胺基酸殘基係選自甘胺酸(G)、丙胺酸(A)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)、麩胺酸(E)及脯胺酸(P);及(iii)其包含至少4種不同類型之選自以下之胺基酸:G、A、S、T、E及P。
在用於評定個體對治療劑起反應之可能性的方法之一些實施例中,該方法進一步包含將指定傳送給醫療保健提供者及/或個體。
在用於評定個體對治療劑起反應之可能性的方法之一些實施例中,該方法進一步包含在(b)之後,使治療劑與哺乳動物蛋白酶接觸。
在用於評定個體對治療劑起反應之可能性的方法之一些實施例中,該方法進一步包含在(b)之後,基於步驟(b)之指定向個體投與有效量之治療劑。
在用於評定個體對治療劑起反應之可能性的方法之一些實施例中,(a)包含在免疫分析中偵測(i)、(ii)或(iii)之多肽。在一些實施例中,免疫分析利用特異性結合於(i)、(ii)或(iii)之多肽或其抗原決定基的抗體。
在用於評定個體對治療劑起反應之可能性的方法之一些實施例中,(a)包含藉由使用質譜儀(MS)來偵測(i)、(ii)或(iii)之多肽(或其衍生物(包括片段))。
在方法之一些實施例中為診斷試劑用於評定個體對治療劑起反應之可能性的用途,該治療劑可由在患有疾病或病症之該個體中表現的哺乳動物蛋白酶活化。
在某些態樣中,診斷試劑用於評定個體對治療劑起反應之可能性,該治療劑可由在患有疾病或病症之該個體中表現的哺乳動物蛋白酶活化。
在一些實施例中為一種套組,其用於實踐用於評定個體對治療劑起反應之可能性的方法,該治療劑可由在患有疾病或病症之該個體中表現的哺乳動物蛋白酶活化,該套組包含用於偵測由該哺乳動物蛋白酶之作用產生的蛋白水解肽產物之存在或量的試劑。
在某些態樣中,本發明提供一種用於治療需要治療劑之個體的方法,該治療劑可由個體中表現之哺乳動物蛋白酶活化,該方法包含:
向個體投與有效量之治療劑,其中已展示個體在來自個體之生物樣本中表現:
(i) 包含至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於
表 A之
第 V 欄中所闡述之序列(或其子集)中之連續胺基酸殘基的多肽;或
(ii) 包含至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於
表 A之
第 IV 欄中所闡述之序列(或其子集)中之連續胺基酸的多肽;或
(iii) 包含至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於
表 A之
第 VI 欄中所闡述之序列(或其子集)中之連續胺基酸的多肽;或
(iv) 多肽(i)、(ii)或(iii)之表現量超出臨限值。
在用治療劑治療個體之一些實施例中,(i)之多肽包含至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於
表 A之
第 V 欄中所闡述之序列(或其子集)中之連續胺基酸殘基。在一些實施例中,(ii)之多肽包含至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於
表 A之
第 IV 欄中所闡述之序列(或其子集)中之連續胺基酸。在一些實施例中,(iii)之多肽包含至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於
表 A之
第 VI 欄中所闡述之序列(或其子集)中之連續胺基酸。在一些實施例中,已展示個體在生物樣本中表現(i)至(iii)中之任兩者。在一些實施例中,已展示個體在生物樣本中表現(i)至(iii)中之全部三者。
在用治療劑治療個體之一些實施例中,治療劑包含易於由哺乳動物蛋白酶裂解之肽受質。在一些實施例中,肽受質易於由哺乳動物蛋白酶在易裂開鍵處裂解,且其中(i)、(ii)或(iii)之多肽包含含有在易裂開鍵之N末端或C末端的肽受質之至少四個連續胺基酸殘基的部分。在一些實施例中,位於易裂開鍵之N末端的肽受質之部分相對於含有
表 A之
第 IV 欄或
第 V 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基(或其子集)的C末端序列具有至多三個或兩個胺基酸取代或至多一個胺基酸取代,其中胺基酸取代中無一者位於對應於緊鄰對應易裂開鍵之胺基酸殘基的位置處。在一些實施例中,位於易裂開鍵之N末端的肽受質之部分相對於含有
表 A之
第 IV 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基(或其子集)的C末端序列具有至多三個或兩個胺基酸取代或至多一個胺基酸取代,其中胺基酸取代中無一者位於對應於緊鄰對應易裂開鍵之胺基酸殘基的位置處。在一些實施例中,位於易裂開鍵之N末端的肽受質之部分相對於含有
表 A之
第 V 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基(或其子集)的C末端序列具有至多三個或兩個胺基酸取代或至多一個胺基酸取代,其中胺基酸取代中無一者位於對應於緊鄰對應易裂開鍵之胺基酸殘基的位置處。在一些實施例中,位於易裂開鍵之N末端的肽受質之部分包含含有
表 A之
第 IV 欄或
第 V 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基(或其子集)的C末端序列。在一些實施例中,位於易裂開鍵之N末端的肽受質之部分包含含有
表 A之
第 IV 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基(或其子集)的C末端序列。在一些實施例中,位於易裂開鍵之N末端的肽受質之部分包含含有
表 A之
第 V 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基(或其子集)的C末端序列。在一些實施例中,位於易裂開鍵之C末端的肽受質之部分相對於含有
表 A之
第 V 欄或
第 VI 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基(或其子集)的N末端序列具有至多三個或兩個胺基酸取代或至多一個胺基酸取代,其中胺基酸取代中無一者位於對應於緊鄰對應易裂開鍵之胺基酸殘基的位置處。在一些實施例中,位於易裂開鍵之C末端的肽受質之部分相對於含有
表 A之
第 V 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基(或其子集)的N末端序列具有至多三個或兩個胺基酸取代或至多一個胺基酸取代,其中胺基酸取代中無一者位於對應於緊鄰對應易裂開鍵之胺基酸殘基的位置處。在一些實施例中,位於易裂開鍵之C末端的肽受質之部分相對於含有
表 A之
第 VI 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基(或其子集)的N末端序列具有至多三個或兩個胺基酸取代或至多一個胺基酸取代,其中胺基酸取代中無一者位於對應於緊鄰對應易裂開鍵之胺基酸殘基的位置處。在一些實施例中,位於易裂開鍵之C末端的肽受質之部分包含含有
表 A之
第 V 欄或
第 VI 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基(或其子集)的N末端序列。在一些實施例中,位於易裂開鍵之C末端的肽受質之部分包含含有
表 A之
第 V 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基(或其子集)的N末端序列。在一些實施例中,位於易裂開鍵之C末端的肽受質之部分包含含有
表 A之
第 VI 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基(或其子集)的N末端序列。
在用治療劑治療個體之一些實施例中,臨限值為零或標稱值。在一些實施例中,生物樣本包含血清或血漿樣本。在一些實施例中,生物樣本包含血清樣本。在一些實施例中,生物樣本包含血漿樣本。
在用治療劑治療個體之一些實施例中,哺乳動物蛋白酶為絲胺酸蛋白酶、半胱胺酸蛋白酶、天冬胺酸蛋白酶、蘇胺酸蛋白酶或金屬蛋白酶。在一些實施例中,哺乳動物蛋白酶係選自由以下組成之群:含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質10 (ADAM10)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質12 (ADAM12)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質15 (ADAM15)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質17 (ADAM17)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質9 (ADAM9)、具有凝血酶致敏蛋白模體之解整合素及金屬蛋白酶5 (ADAMTS5)、組織蛋白酶B、組織蛋白酶D、組織蛋白酶E、組織蛋白酶K、組織蛋白酶L、組織蛋白酶S、纖維母細胞活化蛋白α、肝絲酶、激肽釋放酶-2、激肽釋放酶-4、激肽釋放酶-3、前列腺特異性抗原(PSA)、激肽釋放酶-13、豆莢蛋白、基質金屬肽酶1 (MMP-1)、基質金屬肽酶10 (MMP-10)、基質金屬肽酶11 (MMP-11)、基質金屬肽酶12 (MMP-12)、基質金屬肽酶13 (MMP-13)、基質金屬肽酶14 (MMP-14)、基質金屬肽酶16 (MMP-16)、基質金屬肽酶2 (MMP-2)、基質金屬肽酶3 (MMP-3)、基質金屬肽酶7 (MMP-7)、基質金屬肽酶8 (MMP-8)、基質金屬肽酶9 (MMP-9)、基質金屬肽酶4 (MMP-4)、基質金屬肽酶5 (MMP-5)、基質金屬肽酶6 (MMP-6)、基質金屬肽酶15 (MMP-15)、嗜中性球彈性蛋白酶、蛋白酶活化受體2 (PAR2)、纖維蛋白溶酶、前列腺蛋白酶、PSMA-FOLH1、膜型絲胺酸蛋白酶1 (MT-SP1)、間質蛋白酶及尿激酶血纖維蛋白溶酶原。在一些實施例中,哺乳動物蛋白酶係選自由以下組成之群:基質金屬肽酶1 (MMP1)、基質金屬肽酶2 (MMP2)、基質金屬肽酶7 (MMP7)、基質金屬肽酶9 (MMP9)、基質金屬肽酶11 (MMP11)、基質金屬肽酶14 (MMP14)、尿激酶型血纖維蛋白溶酶原活化子(uPA)、豆莢蛋白及間質蛋白酶。在一些實施例中,哺乳動物蛋白酶較佳地在目標組織或細胞中表現或活化。在一些實施例中,目標組織或細胞為腫瘤。在一些實施例中,目標組織或細胞產生哺乳動物蛋白酶或與其共定位。
在用治療劑治療個體之一些實施例中,目標組織或細胞在其中或其上含有報導體多肽或在其附近與報導體多肽締合。在一些實施例中,報導體多肽為選自由以下組成之群的多肽:凝血因子、補體組分、微管蛋白、免疫球蛋白、脂蛋白元、血清澱粉狀蛋白、胰島素、生長因子、血纖維蛋白原、PDZ域蛋白、LIM域蛋白、c反應蛋白、血清白蛋白、多功能蛋白聚糖、膠原蛋白、彈性蛋白、角蛋白、激肽原-1、α-2-抗纖維蛋白溶酶、群集素、雙糖鏈蛋白聚糖、α-1-抗胰蛋白酶、甲狀腺素轉運蛋白、α-1-抗胰凝乳蛋白酶、升糖素、海帕西啶、胸腺素β-4、結合球蛋白、血紅蛋白次單元α、胞膜窖相關蛋白2、α-2-HS-醣蛋白、染色顆粒素-A、玻連蛋白、凝血酵素、附睾分泌精子結合蛋白、分泌粒蛋白-2、血管收縮素原、轉膠蛋白-2、胰臟前激素、神經分泌蛋白VGF、血漿銅藍蛋白、PDZ及LIM域蛋白1、多聚蛋白-1、間-α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H2、N-乙醯胞壁醯-L-丙胺酸醯胺酶、組蛋白H1.4、黏附G蛋白偶合受體G6、甘露聚糖結合凝集素絲胺酸蛋白酶2、凝血酶原、惡性腦腫瘤中缺失的1蛋白、橋粒芯糖蛋白-3、鈣同線蛋白-1、α-2-巨球蛋白、肌凝蛋白-9、鈉/鉀轉運ATP酶次單元γ、癌蛋白誘導之轉錄物3蛋白、絲甘蛋白聚糖、富含組胺酸之醣蛋白、間-α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H5、整合素α-IIb、膜相關孕酮受體組分1、組蛋白H1.2、rho GDP-解離抑制劑2、鋅-α-2-醣蛋白、踝蛋白-1、分泌粒蛋白-1、嗜中性白血球防禦素3、細胞色素P450 2E1、抑胃多肽、轉錄起始因子TFIID次單元1、整合膜蛋白2B、色素上皮細胞衍生因子、電壓依賴性N型鈣通道次單元α-1B、ras GTP酶活化蛋白nGAP、I型細胞支架17、硫氫基氧化酶1、同源盒蛋白Hox-B2、轉錄因子SOX-10、E3泛蛋白-蛋白質接合酶SIAH2、核心蛋白聚糖、酸性且富含半胱胺酸之分泌蛋白(SPARC)、層黏連蛋白γ 1鏈、波形蛋白及巢蛋白-1 (NID1)。在一些實施例中,報導體多肽為選自由以下組成之群的多肽:多功能蛋白聚糖、II型膠原蛋白α-1鏈、激肽原-1、補體C4-A、補體C4-B、補體C3、α-2-抗纖維蛋白溶酶、群集素、雙糖鏈蛋白聚糖、彈性蛋白、血纖維蛋白原α鏈、α-1-抗胰蛋白酶、血纖維蛋白原β鏈、III型膠原蛋白α-1鏈、血清澱粉狀蛋白A-1蛋白、甲狀腺素轉運蛋白、脂蛋白元A-I、脂蛋白元A-I同功型1、α-1-抗胰凝乳蛋白酶、升糖素、海帕西啶、血清澱粉狀蛋白A-2蛋白、胸腺素β-4、結合球蛋白、血紅蛋白次單元α、胞膜窖相關蛋白2、α-2-HS-醣蛋白、染色顆粒素-A、玻連蛋白、凝血酵素、附睾分泌精子結合蛋白、斑聯蛋白、脂蛋白元C-III、分泌粒蛋白-2、血管收縮素原、c反應蛋白、血清白蛋白、轉膠蛋白-2、胰臟前激素、神經分泌蛋白VGF、血漿銅藍蛋白、PDZ及LIM域蛋白1、微管蛋白α-4A鏈、多聚蛋白-1、間-α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H2、脂蛋白元C-I、血纖維蛋白原γ鏈、N-乙醯胞壁醯-L-丙胺酸醯胺酶、免疫球蛋白λ變量3-21、組蛋白H1.4、黏附G蛋白偶合受體G6、免疫球蛋白λ變量3-25、免疫球蛋白λ變量1-51、免疫球蛋白λ變量1-36、甘露聚糖結合凝集素絲胺酸蛋白酶2、免疫球蛋白κ變量3-20、免疫球蛋白κ變量2-30、類胰島素生長因子II、脂蛋白元A-II、可能的非功能性免疫球蛋白κ變量2D-24、凝血酶原、凝血因子IX、脂蛋白元L1、惡性腦腫瘤中缺失的1蛋白、橋粒芯糖蛋白-3、鈣同線蛋白-1、免疫球蛋白λ常量3、補體C5、α-2-巨球蛋白、肌凝蛋白-9、鈉/鉀轉運ATP酶次單元γ、免疫球蛋白κ變量2-28、癌蛋白誘導之轉錄物3蛋白、絲甘蛋白聚糖、凝血因子XII、凝血因子XIII A鏈、胰島素、富含組胺酸之醣蛋白、免疫球蛋白κ變量3-11、免疫球蛋白κ變量1-39、膠原蛋白α-1(I)鏈、間-α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H5、潛在轉化生長因子β-結合蛋白2、整合素α-IIb、膜相關孕酮受體組分1、免疫球蛋白λ變量6-57、免疫球蛋白κ變量3-15、類補體C1r子組分蛋白、組蛋白H1.2、rho GDP-解離抑制劑2、潛在轉化生長因子β-結合蛋白4、膠原蛋白α-1(XVIII)鏈、免疫球蛋白λ變量2-18、鋅-α-2-醣蛋白、踝蛋白-1、分泌粒蛋白-1、嗜中性白血球防禦素3、細胞色素P450 2E1、抑胃多肽、免疫球蛋白重變量3-15、免疫球蛋白λ變量2-11、轉錄起始因子TFIID次單元1、膠原蛋白α-1 (VII)鏈、整合膜蛋白2B、色素上皮細胞衍生因子、電壓依賴性N型鈣通道次單元α-1B、免疫球蛋白λ變量3-27、ras GTP酶活化蛋白nGAP、角蛋白、I型細胞支架17、微管蛋白β鏈、硫氫基氧化酶1、免疫球蛋白κ變量4-1、補體C1r子組分、同源盒蛋白Hox-B2、轉錄因子SOX-10、E3泛蛋白-蛋白質接合酶SIAH2、核心蛋白聚糖、SPARC、I型膠原蛋白α-1鏈、IV型膠原蛋白α-1鏈、層黏連蛋白γ 1鏈、波形蛋白、III型膠原蛋白、IV型膠原蛋白α-3鏈、VII型膠原蛋白α-1鏈、VI型膠原蛋白α-1鏈、V型膠原蛋白α-1鏈、巢蛋白-1及VI型膠原蛋白α-3鏈。在一些實施例中,報導體多肽包含
表 A之
第 II-VI 欄中所闡述之序列(或其子集)。在一些實施例中,報導體多肽選自
表 A之
第 I 欄中所闡述之群(或其子集)。
在用治療劑治療個體之一些實施例中,與個體中之非目標組織或細胞相比,目標組織或細胞之特徵在於接近目標組織或細胞之哺乳動物蛋白酶之量或活性增加。在一些實施例中,個體罹患或疑似罹患疾病或病況,與個體中之對應非目標組織或細胞相比,該疾病或病況之特徵在於接近目標組織或細胞之哺乳動物蛋白酶之表現或活性增加。在一些實施例中,該疾病或病況為癌症或發炎或自體免疫疾病。在一些實施例中,疾病或病況係選自由以下組成之群:僵直性脊椎炎(AS)、關節炎(例如且不限於類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、骨關節炎(OA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、痛風、慢性關節炎)、卻格司氏病、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮肌炎、1型糖尿病、子宮內膜異位症、古巴士德氏症候群、葛瑞夫茲氏病、格-巴二氏症候群(GBS)、橋本氏病、化膿性瘡痂、川崎病、IgA腎病、特發性血小板減少性紫癜、發炎性腸病(IBD) (例如且不限於克羅恩氏病(CD)、純系疾病、潰瘍性大腸炎、膠原蛋白大腸炎、淋巴球性大腸炎、缺血性大腸炎、空洞性大腸炎、白塞氏症候群、感染性大腸炎、未定型性大腸炎、間質性膀胱炎)、狼瘡(例如且不限於全身性紅斑性狼瘡、盤狀狼瘡、亞急性皮膚紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡(諸如凍瘡樣紅斑性狼瘡)、藥物誘導之狼瘡、新生狼瘡、狼瘡性腎炎)、混合結締組織疾病、硬斑病、多發性硬化症(MS)、嚴重肌力障礙、嗜睡症、肌神經絞痛、尋常天疱瘡、惡性貧血、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、復發性多軟骨炎、精神分裂症、硬皮病、休格倫氏症候群、全身性僵硬症候群、顳動脈炎(亦稱為巨大細胞動脈炎)、血管炎、白斑病、韋格納氏肉芽腫病、移植排斥相關免疫反應(例如且不限於腎移植排斥、肺移植排斥、肝移植排斥)、牛皮癬、韋-奧二氏症候群、自體免疫淋巴增殖症候群、重症肌無力、發炎性慢性鼻竇炎、大腸炎、乳糜瀉、巴雷特氏食道、發炎性胃炎、自體免疫腎炎、自體免疫肝炎、自體免疫心臟炎、自體免疫腦炎、自體免疫介導之血液疾病、哮喘、異位性皮膚炎、特異反應、過敏症、過敏性鼻炎、硬皮病、支氣管炎、心包炎,該發炎性疾病為阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、發炎性肺病、發炎性皮膚病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、中風、革蘭氏陽性休克、革蘭氏陰性休克、敗血症、敗血性休克、出血性休克、過敏性休克、全身性發炎反應症候群。在一些實施例中,疾病或病況係選自由以下組成之群:癌瘤、霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、母細胞瘤、乳癌、ER/PR+乳癌、Her2+乳癌、三陰性乳癌、大腸癌、伴有惡性腹水之大腸癌、黏質腫瘤、前列腺癌、頭頸癌、皮膚癌、黑素瘤、泌尿生殖道癌、卵巢癌、伴有惡性腹水之卵巢癌、腹膜癌病、子宮漿液性癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、子宮癌、腹膜間皮瘤、腎癌、威姆氏腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、小腸癌、肝癌(liver cancer)、肝癌(hepatocarcinoma)、肝母細胞瘤、脂肉瘤、胰臟癌、膽囊癌、膽管癌、食道癌、唾液腺癌、甲狀腺癌、上皮癌、卵巢男胚瘤、腺癌、肉瘤及B細胞源性慢性淋巴性白血病。在一些實施例中,治療劑為抗癌劑。在一些實施例中,治療劑為可活化治療劑。在一些實施例中,治療劑為如本文所描述之非天然可活化治療劑。
在用治療劑治療個體之一些實施例中,治療劑包含掩蔽部分(MM)。在一些實施例中,掩蔽部分(MM)能夠在肽受質由哺乳動物蛋白酶裂解時自治療劑釋放。在一些實施例中,掩蔽部分(MM)干擾處於未裂解狀態之治療劑與目標組織或細胞的相互作用。在一些實施例中,治療劑之生物活性能夠在肽受質由哺乳動物蛋白酶裂解時增強。在一些實施例中,掩蔽部分(MM)為經延伸重組多肽(XTEN)。在一些實施例中,XTEN之特徵在於:(i)其包含至少100個胺基酸;(ii)其之至少90%胺基酸殘基係選自甘胺酸(G)、丙胺酸(A)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)、麩胺酸(E)及脯胺酸(P);及(iii)其包含至少4種不同類型之選自以下之胺基酸:G、A、S、T、E及P。
在用治療劑治療個體之一些實施例中,藉由如本文所描述之方法將個體測定為具有對治療劑起反應之可能性。
在某些態樣中,本發明提供一種用於治療個體之疾病或病況的方法,其包含向有需要之個體投與一或多種治療有效劑量之如本文所描述之治療劑或如本文所描述之醫藥組合物。
在用於治療個體之疾病或病況之方法的一些實施例中,個體係選自由以下組成之群:小鼠、大鼠、猴及人類。在一些實施例中,個體為人類。在一些實施例中,個體經測定具有對治療劑或醫藥組合物起反應之可能性。在一些實施例中,反應之可能性為50%或更高。在一些實施例中,反應之可能性係藉由如本文所描述之方法來測定。
在用於治療個體之疾病或病況之方法的一些實施例中,疾病或病況為癌症或發炎或自體免疫疾病。在一些實施例中,疾病或病況係選自由以下組成之群:僵直性脊椎炎(AS)、關節炎(例如且不限於類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、骨關節炎(OA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、痛風、慢性關節炎)、卻格司氏病、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮肌炎、1型糖尿病、子宮內膜異位症、古巴士德氏症候群、葛瑞夫茲氏病、格-巴二氏症候群(GBS)、橋本氏病、化膿性瘡痂、川崎病、IgA腎病、特發性血小板減少性紫癜、發炎性腸病(IBD) (例如且不限於克羅恩氏病(CD)、純系疾病、潰瘍性大腸炎、膠原蛋白大腸炎、淋巴球性大腸炎、缺血性大腸炎、空洞性大腸炎、白塞氏症候群、感染性大腸炎、未定型性大腸炎、間質性膀胱炎)、狼瘡(例如且不限於全身性紅斑性狼瘡、盤狀狼瘡、亞急性皮膚紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡(諸如凍瘡樣紅斑性狼瘡)、藥物誘導之狼瘡、新生狼瘡、狼瘡性腎炎)、混合結締組織疾病、硬斑病、多發性硬化症(MS)、嚴重肌力障礙、嗜睡症、肌神經絞痛、尋常天疱瘡、惡性貧血、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、復發性多軟骨炎、精神分裂症、硬皮病、休格倫氏症候群、全身性僵硬症候群、顳動脈炎(亦稱為巨大細胞動脈炎)、血管炎、白斑病、韋格納氏肉芽腫病、移植排斥相關免疫反應(例如且不限於腎移植排斥、肺移植排斥、肝移植排斥)、牛皮癬、韋-奧二氏症候群、自體免疫淋巴增殖症候群、重症肌無力、發炎性慢性鼻竇炎、大腸炎、乳糜瀉、巴雷特氏食道、發炎性胃炎、自體免疫腎炎、自體免疫肝炎、自體免疫心臟炎、自體免疫腦炎、自體免疫介導之血液疾病、哮喘、異位性皮膚炎、特異反應、過敏症、過敏性鼻炎、硬皮病、支氣管炎、心包炎,該發炎性疾病為阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、發炎性肺病、發炎性皮膚病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、中風、革蘭氏陽性休克、革蘭氏陰性休克、敗血症、敗血性休克、出血性休克、過敏性休克、全身性發炎反應症候群。在一些實施例中,疾病或病況係選自由以下組成之群:癌瘤、霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、母細胞瘤、乳癌、ER/PR+乳癌、Her2+乳癌、三陰性乳癌、大腸癌、伴有惡性腹水之大腸癌、黏質腫瘤、前列腺癌、頭頸癌、皮膚癌、黑素瘤、泌尿生殖道癌、卵巢癌、伴有惡性腹水之卵巢癌、腹膜癌病、子宮漿液性癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、子宮癌、腹膜間皮瘤、腎癌、威姆氏腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、小腸癌、肝癌(liver cancer)、肝癌(hepatocarcinoma)、肝母細胞瘤、脂肉瘤、胰臟癌、膽囊癌、膽管癌、食道癌、唾液腺癌、甲狀腺癌、上皮癌、卵巢男胚瘤、腺癌、肉瘤及B細胞源性慢性淋巴性白血病。
在某些態樣中,本發明提供如本文所描述之治療劑在製備用於治療個體之疾病或病況之藥物中的用途。
在某些態樣中,本發明提供如本文所描述之醫藥組合物在製備用於治療個體之疾病或病況之藥物中的用途。
在用途之一些實施例中,個體係選自由以下組成之群:小鼠、大鼠、猴及人類。在一些實施例中,個體為人類。在一些實施例中,個體經測定具有對治療劑或醫藥組合物起反應之可能性。在一些實施例中,反應之可能性為50%或更高。在一些實施例中,反應之可能性係藉由如本文所描述之方法來測定。
在用途之一些實施例中,疾病或病況為癌症或發炎或自體免疫疾病。在一些實施例中,疾病或病況係選自由以下組成之群:癌瘤、霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、母細胞瘤、乳癌、ER/PR+乳癌、Her2+乳癌、三陰性乳癌、大腸癌、伴有惡性腹水之大腸癌、黏質腫瘤、前列腺癌、頭頸癌、皮膚癌、黑素瘤、泌尿生殖道癌、卵巢癌、伴有惡性腹水之卵巢癌、腹膜癌病、子宮漿液性癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、子宮癌、腹膜間皮瘤、腎癌、威姆氏腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、小腸癌、肝癌(liver cancer)、肝癌(hepatocarcinoma)、肝母細胞瘤、脂肉瘤、胰臟癌、膽囊癌、膽管癌、食道癌、唾液腺癌、甲狀腺癌、上皮癌、卵巢男胚瘤、腺癌、肉瘤及B細胞源性慢性淋巴性白血病。在一些實施例中,疾病或病況係選自由以下組成之群:僵直性脊椎炎(AS)、關節炎(例如且不限於類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、骨關節炎(OA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、痛風、慢性關節炎)、卻格司氏病、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮肌炎、1型糖尿病、子宮內膜異位症、古巴士德氏症候群、葛瑞夫茲氏病、格-巴二氏症候群(GBS)、橋本氏病、化膿性瘡痂、川崎病、IgA腎病、特發性血小板減少性紫癜、發炎性腸病(IBD) (例如且不限於克羅恩氏病(CD)、純系疾病、潰瘍性大腸炎、膠原蛋白大腸炎、淋巴球性大腸炎、缺血性大腸炎、空洞性大腸炎、白塞氏症候群、感染性大腸炎、未定型性大腸炎、間質性膀胱炎)、狼瘡(例如且不限於全身性紅斑性狼瘡、盤狀狼瘡、亞急性皮膚紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡(諸如凍瘡樣紅斑性狼瘡)、藥物誘導之狼瘡、新生狼瘡、狼瘡性腎炎)、混合結締組織疾病、硬斑病、多發性硬化症(MS)、嚴重肌力障礙、嗜睡症、肌神經絞痛、尋常天疱瘡、惡性貧血、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、復發性多軟骨炎、精神分裂症、硬皮病、休格倫氏症候群、全身性僵硬症候群、顳動脈炎(亦稱為巨大細胞動脈炎)、血管炎、白斑病、韋格納氏肉芽腫病、移植排斥相關免疫反應(例如且不限於腎移植排斥、肺移植排斥、肝移植排斥)、牛皮癬、韋-奧二氏症候群、自體免疫淋巴增殖症候群、重症肌無力、發炎性慢性鼻竇炎、大腸炎、乳糜瀉、巴雷特氏食道、發炎性胃炎、自體免疫腎炎、自體免疫肝炎、自體免疫心臟炎、自體免疫腦炎、自體免疫介導之血液疾病、哮喘、異位性皮膚炎、特異反應、過敏症、過敏性鼻炎、硬皮病、支氣管炎、心包炎,該發炎性疾病為阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、發炎性肺病、發炎性皮膚病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、中風、革蘭氏陽性休克、革蘭氏陰性休克、敗血症、敗血性休克、出血性休克、過敏性休克、全身性發炎反應症候群。
在一些態樣中,本發明提供一種治療劑(例如,可活化治療劑或非天然可活化治療劑),其包含直接地或間接地連接至生物活性部分(BM)之釋放區段(RS),其中RS包含具有易於由哺乳動物蛋白酶在易裂開鍵處裂解之胺基酸序列的肽受質,其中肽受質包含相對於
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之序列(或其子集)具有至多三個胺基酸取代(或至多兩個胺基酸取代或至多一個胺基酸取代)之胺基酸序列。
在一些態樣中,本發明提供一種治療劑(例如,可活化治療劑或非天然可活化治療劑),其包含直接地或間接地連接至生物活性部分(BM)之釋放區段(RS),其中RS包含具有易於由哺乳動物蛋白酶在易裂開鍵處裂解之胺基酸序列的肽受質,其中治療劑經組態以在個體之目標組織或細胞處或附近活化,
其中目標組織或細胞在其中或其上含有報導體序列或在其附近與報導體序列締合,該報導體序列能夠由哺乳動物蛋白酶在裂解序列處裂解,及
其中肽受質包含相對於報導體多肽之裂解序列具有至多三個胺基酸取代(或至多兩個胺基酸取代,或至多一個胺基酸取代)之胺基酸序列。
在治療劑之一些實施例中,報導體多肽為凝血因子、補體組分、微管蛋白、免疫球蛋白、脂蛋白元、血清澱粉狀蛋白、胰島素、生長因子、血纖維蛋白原、PDZ域蛋白、LIM域蛋白、c反應蛋白、血清白蛋白、多功能蛋白聚糖、膠原蛋白、彈性蛋白、角蛋白、激肽原-1、α-2-抗纖維蛋白溶酶、群集素、雙糖鏈蛋白聚糖、α-1-抗胰蛋白酶、甲狀腺素轉運蛋白、α-1-抗胰凝乳蛋白酶、升糖素、海帕西啶、胸腺素β-4、結合球蛋白、血紅蛋白次單元α、胞膜窖相關蛋白2、α-2-HS-醣蛋白、染色顆粒素-A、玻連蛋白、凝血酵素、附睾分泌精子結合蛋白、分泌粒蛋白-2、血管收縮素原、轉膠蛋白-2、胰臟前激素、神經分泌蛋白VGF、血漿銅藍蛋白、PDZ及LIM域蛋白1、多聚蛋白-1、間-α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H2、N-乙醯胞壁醯-L-丙胺酸醯胺酶、組蛋白H1.4、黏附G蛋白偶合受體G6、甘露聚糖結合凝集素絲胺酸蛋白酶2、凝血酶原、惡性腦腫瘤中缺失的1蛋白、橋粒芯糖蛋白-3、鈣同線蛋白-1、α-2-巨球蛋白、肌凝蛋白-9、鈉/鉀轉運ATP酶次單元γ、癌蛋白誘導之轉錄物3蛋白、絲甘蛋白聚糖、富含組胺酸之醣蛋白、間-α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H5、整合素α-IIb、膜相關孕酮受體組分1、組蛋白H1.2、rho GDP-解離抑制劑2、鋅-α-2-醣蛋白、踝蛋白-1、分泌粒蛋白-1、嗜中性白血球防禦素3、細胞色素P450 2E1、抑胃多肽、轉錄起始因子TFIID次單元1、整合膜蛋白2B、色素上皮細胞衍生因子、電壓依賴性N型鈣通道次單元α-1B、ras GTP酶活化蛋白nGAP、I型細胞支架17、硫氫基氧化酶1、同源盒蛋白Hox-B2、轉錄因子SOX-10、E3泛蛋白-蛋白質接合酶SIAH2、核心蛋白聚糖、酸性且富含半胱胺酸之分泌蛋白(SPARC)、層黏連蛋白γ 1鏈、波形蛋白及巢蛋白-1 (NID1)。
在治療劑之一些實施例中,報導體多肽為選自由以下組成之群的多肽:多功能蛋白聚糖、II型膠原蛋白α-1鏈、激肽原-1、補體C4-A、補體C4-B、補體C3、α-2-抗纖維蛋白溶酶、群集素、雙糖鏈蛋白聚糖、彈性蛋白、血纖維蛋白原α鏈、α-1-抗胰蛋白酶、血纖維蛋白原β鏈、III型膠原蛋白α-1鏈、血清澱粉狀蛋白A-1蛋白、甲狀腺素轉運蛋白、脂蛋白元A-I、脂蛋白元A-I同功型1、α-1-抗胰凝乳蛋白酶、升糖素、海帕西啶、血清澱粉狀蛋白A-2蛋白、胸腺素β-4、結合球蛋白、血紅蛋白次單元α、胞膜窖相關蛋白2、α-2-HS-醣蛋白、染色顆粒素-A、玻連蛋白、凝血酵素、附睾分泌精子結合蛋白、斑聯蛋白、脂蛋白元C-III、分泌粒蛋白-2、血管收縮素原、c反應蛋白、血清白蛋白、轉膠蛋白-2、胰臟前激素、神經分泌蛋白VGF、血漿銅藍蛋白、PDZ及LIM域蛋白1、微管蛋白α-4A鏈、多聚蛋白-1、間-α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H2、脂蛋白元C-I、血纖維蛋白原γ鏈、N-乙醯胞壁醯-L-丙胺酸醯胺酶、免疫球蛋白λ變量3-21、組蛋白H1.4、黏附G蛋白偶合受體G6、免疫球蛋白λ變量3-25、免疫球蛋白λ變量1-51、免疫球蛋白λ變量1-36、甘露聚糖結合凝集素絲胺酸蛋白酶2、免疫球蛋白κ變量3-20、免疫球蛋白κ變量2-30、類胰島素生長因子II、脂蛋白元A-II、可能的非功能性免疫球蛋白κ變量2D-24、凝血酶原、凝血因子IX、脂蛋白元L1、惡性腦腫瘤中缺失的1蛋白、橋粒芯糖蛋白-3、鈣同線蛋白-1、免疫球蛋白λ常量3、補體C5、α-2-巨球蛋白、肌凝蛋白-9、鈉/鉀轉運ATP酶次單元γ、免疫球蛋白κ變量2-28、癌蛋白誘導之轉錄物3蛋白、絲甘蛋白聚糖、凝血因子XII、凝血因子XIII A鏈、胰島素、富含組胺酸之醣蛋白、免疫球蛋白κ變量3-11、免疫球蛋白κ變量1-39、膠原蛋白α-1(I)鏈、間-α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H5、潛在轉化生長因子β-結合蛋白2、整合素α-IIb、膜相關孕酮受體組分1、免疫球蛋白λ變量6-57、免疫球蛋白κ變量3-15、類補體C1r子組分蛋白、組蛋白H1.2、rho GDP-解離抑制劑2、潛在轉化生長因子β-結合蛋白4、膠原蛋白α-1(XVIII)鏈、免疫球蛋白λ變量2-18、鋅-α-2-醣蛋白、踝蛋白-1、分泌粒蛋白-1、嗜中性白血球防禦素3、細胞色素P450 2E1、抑胃多肽、免疫球蛋白重變量3-15、免疫球蛋白λ變量2-11、轉錄起始因子TFIID次單元1、膠原蛋白α-1 (VII)鏈、整合膜蛋白2B、色素上皮細胞衍生因子、電壓依賴性N型鈣通道次單元α-1B、免疫球蛋白λ變量3-27、ras GTP酶活化蛋白nGAP、角蛋白、I型細胞支架17、微管蛋白β鏈、硫氫基氧化酶1、免疫球蛋白κ變量4-1、補體C1r子組分、同源盒蛋白Hox-B2、轉錄因子SOX-10、E3泛蛋白-蛋白質接合酶SIAH2、核心蛋白聚糖、SPARC、I型膠原蛋白α-1鏈、IV型膠原蛋白α-1鏈、層黏連蛋白γ 1鏈、波形蛋白、III型膠原蛋白、IV型膠原蛋白α-3鏈、VII型膠原蛋白α-1鏈、VI型膠原蛋白α-1鏈、V型膠原蛋白α-1鏈、巢蛋白-1及VI型膠原蛋白α-3鏈。
在治療劑之一些實施例中,報導體多肽之裂解序列為
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之裂解序列(或其子集)。在一些實施例中,當甲硫胺酸為報導體多肽之N末端處的第一殘基時,裂解序列不包含緊鄰易裂開鍵之N末端(含於其中)的甲硫胺酸殘基。在一些實施例中,與個體中之非目標組織或細胞相比,目標組織或細胞之特徵在於接近目標組織或細胞之哺乳動物蛋白酶之量或活性增加。在一些實施例中,在目標組織或細胞處產生哺乳動物蛋白酶。在一些實施例中,肽受質包含相對於
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之序列(或其子集)具有至多三個胺基酸取代、或至多兩個胺基酸取代、或至多一個胺基酸取代之胺基酸序列。在一些實施例中,肽受質包含相對於
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之序列(或其子集)具有至多三個胺基酸取代之胺基酸序列。在一些實施例中,易裂開鍵並不緊鄰甲硫胺酸殘基之C末端。
在治療劑之一些實施例中,肽受質含有六至二十五個或六至二十個胺基酸殘基。在治療劑之一些實施例中,肽受質含有六至二十五個胺基酸殘基。在治療劑之一些實施例中,肽受質含有六至二十個胺基酸殘基。在一些實施例中,肽受質含有七至十二個胺基酸殘基。在一些實施例中,肽受質包含相對於
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之序列(或其子集)具有至多兩個胺基酸取代之胺基酸序列。在一些實施例中,肽受質包含相對於
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之序列(或其子集)具有至多一個胺基酸取代之胺基酸序列。在一些實施例中,至多三個胺基酸取代、或至多兩個胺基酸取代、或至多一個胺基酸取代中無一者位於對應於緊鄰
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所展示的對應序列(或其子集)之對應易裂開鍵之胺基酸殘基的位置處。在一些實施例中,肽受質包含與
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之序列(或其子集)相同的胺基酸序列。在一些實施例中,肽受質不包含緊鄰易裂開鍵之N末端(含於其中)的甲硫胺酸殘基。在一些實施例中,肽受質不包含選自由
表 A之
第 II 欄之#279、#280、#282、#283、#298、#299、#302、#303、#305、#307、#308、#349、#396、#397、#416、#417、#418、#458、#459、#460、#466、#481及#482 (或其任何組合)組成之群的胺基酸序列。在一些實施例中,肽受質包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之兩個或三個序列(或其子集)。在一些實施例中,其中肽受質包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之兩個序列(或其子集),該兩個序列彼此部分重疊。在一些實施例中,其中肽受質包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之兩個序列(或其子集),該兩個序列彼此不重疊。在一些實施例中,其中肽受質包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之三個序列(或其子集),該三個序列中之兩者或全部彼此不重疊。在一些實施例中,其中肽受質包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之三個序列(或其子集),該三個序列中之一者與該三個序列中之另一序列或兩個其他序列部分重疊。在一些實施例中,其中肽受質包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之三個序列(或其子集),該三個序列中之兩者彼此部分重疊。在一些實施例中,其中肽受質包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之三個序列(或其子集),該三個序列中之每兩者彼此部分重疊。在一些實施例中,其中肽受質包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之三個序列(或其子集),該三個序列中之全部彼此部分重疊。在一些實施例中,易於由哺乳動物蛋白酶裂解之肽受質易於由包含哺乳動物蛋白酶之複數種哺乳動物蛋白酶裂解。在一些實施例中,易於由複數種哺乳動物蛋白酶裂解之肽受質相對於
表 1(j)中所闡述之序列具有至多三個胺基酸取代、或至多兩個胺基酸取代、或至多一個胺基酸取代。在一些實施例中,易於由複數種哺乳動物蛋白酶裂解之肽受質相對於
表 1(j)中所闡述之序列具有至多三個胺基酸取代。在一些實施例中,易於由複數種哺乳動物蛋白酶裂解之肽受質相對於
表 1(j)中所闡述之序列具有至多兩個胺基酸取代。在一些實施例中,易於由複數種哺乳動物蛋白酶裂解之肽受質相對於
表 1(j)中所闡述之序列具有至多一個胺基酸取代。在一些實施例中,至多三個胺基酸取代、或至多兩個胺基酸取代、或至多一個胺基酸取代中無一者位於對應於緊鄰
表 1(j)中所闡述的對應序列之對應易裂開鍵之胺基酸殘基的位置處。在一些實施例中,易於由複數種哺乳動物蛋白酶裂解之肽受質包含
表 1(j)中所闡述之序列。
在治療劑之一些實施例中,釋放區段(RS)能夠在接近目標組織或細胞時裂解,且其中目標組織或細胞產生RS為肽受質之哺乳動物蛋白酶。在一些實施例中,用於裂解釋放區段(RS)之哺乳動物蛋白酶為絲胺酸蛋白酶、半胱胺酸蛋白酶、天冬胺酸蛋白酶、蘇胺酸蛋白酶或金屬蛋白酶。在一些實施例中,用於裂解釋放區段(RS)之哺乳動物蛋白酶係選自由以下組成之群:含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質10 (ADAM10)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質12 (ADAM12)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質15 (ADAM15)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質17 (ADAM17)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質9 (ADAM9)、具有凝血酶致敏蛋白模體之解整合素及金屬蛋白酶5 (ADAMTS5)、組織蛋白酶B、組織蛋白酶D、組織蛋白酶E、組織蛋白酶K、組織蛋白酶L、組織蛋白酶S、纖維母細胞活化蛋白α、肝絲酶、激肽釋放酶-2、激肽釋放酶-4、激肽釋放酶-3、前列腺特異性抗原(PSA)、激肽釋放酶-13、豆莢蛋白、基質金屬肽酶1 (MMP-1)、基質金屬肽酶10 (MMP-10)、基質金屬肽酶11 (MMP-11)、基質金屬肽酶12 (MMP-12)、基質金屬肽酶13 (MMP-13)、基質金屬肽酶14 (MMP-14)、基質金屬肽酶16 (MMP-16)、基質金屬肽酶2 (MMP-2)、基質金屬肽酶3 (MMP-3)、基質金屬肽酶7 (MMP-7)、基質金屬肽酶8 (MMP-8)、基質金屬肽酶9 (MMP-9)、基質金屬肽酶4 (MMP-4)、基質金屬肽酶5 (MMP-5)、基質金屬肽酶6 (MMP-6)、基質金屬肽酶15 (MMP-15)、嗜中性球彈性蛋白酶、蛋白酶活化受體2 (PAR2)、纖維蛋白溶酶、前列腺蛋白酶、PSMA-FOLH1、膜型絲胺酸蛋白酶1 (MT-SP1)、間質蛋白酶及尿激酶血纖維蛋白溶酶原。在一些實施例中,用於裂解釋放區段(RS)之哺乳動物蛋白酶係選自由以下組成之群:基質金屬肽酶1 (MMP1)、基質金屬肽酶2 (MMP2)、基質金屬肽酶7 (MMP7)、基質金屬肽酶9 (MMP9)、基質金屬肽酶11 (MMP11)、基質金屬肽酶14 (MMP14)、尿激酶型血纖維蛋白溶酶原活化子(uPA)、豆莢蛋白及間質蛋白酶。
在治療劑之一些實施例中,治療劑進一步包含直接地或間接地連接至釋放區段(RS)之掩蔽部分(MM)。在一些實施例中,處於未裂解狀態之治療劑具有BM-RS-MM或MM-RS-BM之自N末端至C末端之結構排列。在治療劑之一些實施例中,在釋放區段(RS)裂解時,掩蔽部分(MM)自治療劑釋放。在一些實施例中,掩蔽部分(MM)包含經延伸重組多肽(XTEN)。在一些實施例中,XTEN之特徵在於:(i)其包含至少100個胺基酸;(ii)其之至少90%胺基酸殘基係選自甘胺酸(G)、丙胺酸(A)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)、麩胺酸(E)及脯胺酸(P);及(iii)其包含至少4種不同類型之選自以下之胺基酸:G、A、S、T、E及P。在一些實施例中,經延伸重組多肽(XTEN)包含與
表 2b-2c中所闡述之序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中,掩蔽部分(MM)在連接至治療劑時干擾生物活性部分(BM)與目標組織或細胞之相互作用,使得與具有目標細胞標記物之對應生物活性部分之解離常數(Kd)相比,當治療劑處於未裂解狀態時,具有由目標組織或細胞承載之目標細胞標記物的治療劑之BM之解離常數(K
d)更大。在一些實施例中,與對應生物活性部分相比,治療劑在將BM遞送至目標組織或細胞中實現更寬的治療窗。在一些實施例中,與對應生物活性部分之終末半衰期相比,治療劑具有更長的終末半衰期。在一些實施例中,與對應生物活性部分相比,治療劑為低免疫原性的。在一些實施例中,藉由在向個體投與相當劑量之後量測選擇性結合於生物活性部分的IgG抗體之產生來確定免疫原性。在一些實施例中,與對應生物活性部分相比,治療劑在生理條件下具有更大的表觀分子量因數。
在治療劑之一些實施例中,釋放區段(RS)為第一釋放區段(RS1),其中易裂開鍵為第一易裂開鍵,且其中治療劑進一步包含直接地或間接地連接至生物活性部分(BM)之第二釋放區段(RS2),其中RS2包含第二肽受質或由哺乳動物蛋白酶在第二易裂開鍵處裂解。在一些實施例中,用於裂解RS2之哺乳動物蛋白酶與用於裂解RS1之哺乳動物蛋白酶相同。在一些實施例中,用於裂解RS2之哺乳動物蛋白酶與用於裂解RS1之哺乳動物蛋白酶不同。在一些實施例中,RS2之胺基酸序列與RS1之胺基酸序列相同。在一些實施例中,RS2之胺基酸序列與RS1之胺基酸序列不同。在一些實施例中,RS1及RS2中之每一者包含不同哺乳動物蛋白酶之肽受質,該哺乳動物蛋白酶選自由以下組成之群:含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質10 (ADAM10)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質12 (ADAM12)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質15 (ADAM15)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質17 (ADAM17)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質9 (ADAM9)、具有凝血酶致敏蛋白模體之解整合素及金屬蛋白酶5 (ADAMTS5)、組織蛋白酶B、組織蛋白酶D、組織蛋白酶E、組織蛋白酶K、組織蛋白酶L、組織蛋白酶S、纖維母細胞活化蛋白α、肝絲酶、激肽釋放酶-2、激肽釋放酶-4、激肽釋放酶-3、前列腺特異性抗原(PSA)、激肽釋放酶-13、豆莢蛋白、基質金屬肽酶1 (MMP-1)、基質金屬肽酶10 (MMP-10)、基質金屬肽酶11 (MMP-11)、基質金屬肽酶12 (MMP-12)、基質金屬肽酶13 (MMP-13)、基質金屬肽酶14 (MMP-14)、基質金屬肽酶16 (MMP-16)、基質金屬肽酶2 (MMP-2)、基質金屬肽酶3 (MMP-3)、基質金屬肽酶7 (MMP-7)、基質金屬肽酶8 (MMP-8)、基質金屬肽酶9 (MMP-9)、基質金屬肽酶4 (MMP-4)、基質金屬肽酶5 (MMP-5)、基質金屬肽酶6 (MMP-6)、基質金屬肽酶15 (MMP-15)、嗜中性球彈性蛋白酶、蛋白酶活化受體2 (PAR2)、纖維蛋白溶酶、前列腺蛋白酶、PSMA-FOLH1、膜型絲胺酸蛋白酶1 (MT-SP1)、間質蛋白酶及尿激酶血纖維蛋白溶酶原。在一些實施例中,RS1及RS2中之每一者包含不同哺乳動物蛋白酶之肽受質,該哺乳動物蛋白酶選自由以下組成之群:基質金屬肽酶1 (MMP1)、基質金屬肽酶2 (MMP2)、基質金屬肽酶7 (MMP7)、基質金屬肽酶9 (MMP9)、基質金屬肽酶11 (MMP11)、基質金屬肽酶14 (MMP14)、尿激酶型血纖維蛋白溶酶原活化子(uPA)、豆莢蛋白及間質蛋白酶。在一些實施例中,第二易裂開鍵並不緊鄰甲硫胺酸殘基之C末端。
在治療劑之一些實施例中,第二肽受質含有六至二十五個或六至二十個胺基酸殘基。在治療劑之一些實施例中,第二肽受質含有六至二十五個胺基酸殘基。在治療劑之一些實施例中,第二肽受質含有六至二十個胺基酸殘基。在一些實施例中,第二肽受質含有七至十二個胺基酸殘基。在一些實施例中,第二肽受質包含相對於
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之序列(或其子集)具有至多三個胺基酸取代、或至多兩個胺基酸取代、或至多一個胺基酸取代之胺基酸序列。在一些實施例中,第二肽受質包含相對於
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之序列(或其子集)具有至多三個胺基酸取代之胺基酸序列。在一些實施例中,第二肽受質包含相對於
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之序列(或其子集)具有至多兩個胺基酸取代之胺基酸序列。在一些實施例中,第二肽受質包含相對於
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之序列(或其子集)具有至多一個胺基酸取代之胺基酸序列。在一些實施例中,(第二肽受質之)至多三個胺基酸取代、或至多兩個胺基酸取代、或至多一個胺基酸取代中無一者位於對應於緊鄰
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所展示的對應序列(或其子集)之對應易裂開鍵之胺基酸殘基的位置處。在一些實施例中,第二肽受質包含與
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之序列相同的胺基酸序列(或其子集)。在一些實施例中,第二肽受質不包含緊鄰易裂開鍵之N末端(含於其中)的甲硫胺酸殘基。在一些實施例中,第二肽受質不包含選自由
表 A之
第 II 欄之#279、#280、#282、#283、#298、#299、#302、#303、#305、#307、#308、#349、#396、#397、#416、#417、#418、#458、#459、#460、#466、#481及#482 (或其任何組合)組成之群的胺基酸序列。在一些實施例中,第二肽受質包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之兩個或三個序列(或其子集)。在一些實施例中,其中第二肽受質包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之兩個序列(或其子集),(第二肽受質之)兩個序列彼此部分重疊。在一些實施例中,其中第二肽受質包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之兩個序列(或其子集),(第二肽受質之)兩個序列彼此不重疊。在一些實施例中,其中第二肽受質包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之三個序列(或其子集),(第二肽受質之)三個序列中之兩者或全部彼此不重疊。在一些實施例中,其中第二肽受質包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之三個序列(或其子集),(第二肽受質之)三個序列中之一者與(第二肽受質之)三個序列中之另一序列或兩個其他序列部分重疊。在一些實施例中,其中第二肽受質包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之三個序列(或其子集),(第二肽受質之)三個序列中之兩者彼此部分重疊。在一些實施例中,其中第二肽受質包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之三個序列(或其子集),(第二肽受質之)三個序列中之每兩者彼此部分重疊。在一些實施例中,其中第二肽受質包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之三個序列(或其子集),(第二肽受質之)三個序列中之全部彼此部分重疊。在一些實施例中,易於由哺乳動物蛋白酶裂解之第二肽受質易於由包含哺乳動物蛋白酶之複數種哺乳動物蛋白酶裂解。在一些實施例中,易於由複數種哺乳動物蛋白酶裂解之第二肽受質相對於
表 1(j)中所闡述之序列具有至多三個胺基酸取代、或至多兩個胺基酸取代、或至多一個胺基酸取代。在一些實施例中,易於由複數種哺乳動物蛋白酶裂解之第二肽受質相對於
表 1(j)中所闡述之序列具有至多三個胺基酸取代。在一些實施例中,易於由複數種哺乳動物蛋白酶裂解之第二肽受質相對於
表 1(j)中所闡述之序列具有至多兩個胺基酸取代。在一些實施例中,易於由複數種哺乳動物蛋白酶裂解之第二肽受質相對於
表 1(j)中所闡述之序列具有至多一個胺基酸取代。在一些實施例中,(第二肽受質之)至多三個胺基酸取代、或至多兩個胺基酸取代、或至多一個胺基酸取代中無一者位於對應於緊鄰
表 1(j)中所闡述的對應序列之對應易裂開鍵之胺基酸殘基的位置處。在一些實施例中,易於由複數種哺乳動物蛋白酶裂解之第二肽受質包含
表 1(j)中所闡述之序列。
在治療劑之一些實施例中,第二釋放區段(RS2)能夠在接近目標組織或細胞時裂解,且其中目標組織或細胞產生RS2為肽受質之哺乳動物蛋白酶。此包括腫瘤產生之蛋白酶及腫瘤環境產生之蛋白酶。在一些實施例中,用於裂解第二釋放區段(RS2)之哺乳動物蛋白酶為絲胺酸蛋白酶、半胱胺酸蛋白酶、天冬胺酸蛋白酶、蘇胺酸蛋白酶或金屬蛋白酶。在一些實施例中,用於裂解釋放區段(RS)之哺乳動物蛋白酶係選自由以下組成之群:含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質10 (ADAM10)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質12 (ADAM12)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質15 (ADAM15)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質17 (ADAM17)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質9 (ADAM9)、具有凝血酶致敏蛋白模體之解整合素及金屬蛋白酶5 (ADAMTS5)、組織蛋白酶B、組織蛋白酶D、組織蛋白酶E、組織蛋白酶K、組織蛋白酶L、組織蛋白酶S、纖維母細胞活化蛋白α、肝絲酶、激肽釋放酶-2、激肽釋放酶-4、激肽釋放酶-3、前列腺特異性抗原(PSA)、激肽釋放酶-13、豆莢蛋白、基質金屬肽酶1 (MMP-1)、基質金屬肽酶10 (MMP-10)、基質金屬肽酶11 (MMP-11)、基質金屬肽酶12 (MMP-12)、基質金屬肽酶13 (MMP-13)、基質金屬肽酶14 (MMP-14)、基質金屬肽酶16 (MMP-16)、基質金屬肽酶2 (MMP-2)、基質金屬肽酶3 (MMP-3)、基質金屬肽酶7 (MMP-7)、基質金屬肽酶8 (MMP-8)、基質金屬肽酶9 (MMP-9)、基質金屬肽酶4 (MMP-4)、基質金屬肽酶5 (MMP-5)、基質金屬肽酶6 (MMP-6)、基質金屬肽酶15 (MMP-15)、嗜中性球彈性蛋白酶、蛋白酶活化受體2 (PAR2)、纖維蛋白溶酶、前列腺蛋白酶、PSMA-FOLH1、膜型絲胺酸蛋白酶1 (MT-SP1)、間質蛋白酶及尿激酶血纖維蛋白溶酶原。在一些實施例中,用於裂解第二釋放區段(RS2)之哺乳動物蛋白酶係選自由以下組成之群:基質金屬肽酶1 (MMP1)、基質金屬肽酶2 (MMP2)、基質金屬肽酶7 (MMP7)、基質金屬肽酶9 (MMP9)、基質金屬肽酶11 (MMP11)、基質金屬肽酶14 (MMP14)、尿激酶型血纖維蛋白溶酶原活化子(uPA)、豆莢蛋白及間質蛋白酶。
在治療劑之一些實施例中,掩蔽部分(MM)為第一掩蔽部分(MM1),且其中治療劑進一步包含直接地或間接地連接至第二釋放區段(RS2)之第二掩蔽部分(MM2)。在一些實施例中,處於未裂解狀態之治療劑具有MM1-RS1-BM-RS2-MM2、MM1-RS2-BM-RS1-MM2、MM2-RS1-BM-RS2-MM1或MM2-RS2-BM-RS1-MM1之自N末端至C末端之結構排列。在治療劑之一些實施例中,在第二釋放區段(RS2)裂解時,第二掩蔽部分(MM2)自治療劑釋放。在一些實施例中,第二掩蔽部分(MM2)包含第二經延伸重組多肽(XTEN2)。在一些實施例中,XTEN2之特徵在於:(i)其包含至少100個胺基酸;(ii)其之至少90%胺基酸殘基係選自甘胺酸(G)、丙胺酸(A)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)、麩胺酸(E)及脯胺酸(P);及(iii)其包含至少4種不同類型之選自以下之胺基酸:G、A、S、T、E及P。在一些實施例中,XTEN2包含與選自
表 2b-2c中所闡述之序列群之序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中,第一掩蔽部分(MM1)及第二掩蔽部分(MM2)在兩者連接於治療劑中時干擾生物活性部分(BM)與目標組織或細胞之相互作用,使得與對應生物活性部分之解離常數(Kd)相比,當治療劑處於未裂解狀態時,具有由目標組織或細胞承載之目標細胞標記物的治療劑之BM之解離常數(K
d)更大。在一些實施例中,與對應生物活性部分相比,其中生物活性部分(BM)直接地或間接地連接至第一掩蔽部分(MM1)及第二掩蔽部分(MM2)中之一或兩者的治療劑在將BM遞送至目標組織或細胞中實現更寬的治療窗。在一些實施例中,與對應生物活性部分之終末半衰期相比,其中生物活性部分(BM)直接地或間接地連接至第一掩蔽部分(MM1)及第二掩蔽部分(MM2)中之一或兩者的治療劑具有更長的終末半衰期。在一些實施例中,與對應生物活性部分相比,其中生物活性部分(BM)直接地或間接地連接至第一掩蔽部分(MM1)及第二掩蔽部分(MM2)中之一或兩者的治療劑為低免疫原性的。在治療劑之一些實施例中,藉由在向個體投與相當劑量之後量測選擇性結合於生物活性部分之IgG抗體之產生來確定免疫原性。在一些實施例中,與對應生物活性部分相比,其中生物活性部分(BM)直接地或間接地連接至第一掩蔽部分(MM1)及第二掩蔽部分(MM2)中之一或兩者的治療劑在生理條件下具有更大的表觀分子量因數。在一些實施例中,治療劑包含融合多肽或結合物。
在治療劑之一些實施例中,生物活性部分(BM)包含生物活性肽(BP)。在一些實施例中,BP包含抗體、細胞介素、細胞受體或其片段。
在一些實施例中,治療劑包含重組多肽。在一些實施例中,重組多肽包含生物活性肽(BP)及釋放區段(RS)。在一些實施例中,重組多肽包含生物活性肽(BP)、釋放區段(RS)及掩蔽部分(MM)。在一些實施例中,處於未裂解狀態之重組多肽具有BP-RS-MM或MM-RS-BP之自N末端至C末端之結構排列。在一些實施例中,重組多肽包含生物活性肽(BP)、第一釋放區段(RS1)及第二釋放區段(RS2)。在一些實施例中,重組多肽包含生物活性肽(BP)、第一釋放區段(RS1)、第二釋放釋放區段(RS2)、第一掩蔽部分(MM1)及第二掩蔽部分(MM2)。在一些實施例中,處於未裂解狀態之重組多肽具有MM1-RS1-BP-RS2-MM2、MM1-RS2-BP-RS1-MM2、MM2-RS1-BP-RS2-MM1或MM2-RS2-BP-RS1-MM1之自N末端至C末端之結構排列。在一些實施例中,重組多肽包含生物活性肽(BP)、第一釋放區段(RS1)、第二釋放區段(RS2)、第一經延伸重組多肽(XTEN1)及第二經延伸重組多肽(XTEN2)。在一些實施例中,處於未裂解狀態之重組多肽具有XTEN1-RS1-BP-RS2-XTEN2、XTEN1-RS2-BP-RS1-XTEN2、XTEN2-RS1-BP-RS2-XTEN1或XTEN2-RS2-BP-RS1-XTEN1之自N末端至C末端之結構排列。
在治療劑之一些實施例中,生物活性多肽(BP)包含對目標組織或細胞上之目標細胞標記物具有結合親和力的結合部分。在一些實施例中,目標細胞標記物為在效應細胞之表面上表現的效應細胞抗原。在一些實施例中,結合部分為抗體。在一些實施例中,結合部分為選自由以下組成之群的抗體:Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、奈米抗體(亦稱為單域抗體或V
HH)、線性抗體及單鏈可變片段(scFv)。在一些實施例中,結合部分為第一結合部分,其中目標細胞標記物為第一目標細胞標記物,且其中生物活性多肽(BP)進一步包含直接地或間接地連接至第一結合部分之第二結合部分,其中第二結合部分對目標組織或細胞上之第二目標細胞標記物具有結合親和力。在一些實施例中,第二目標細胞標記物為腫瘤細胞或癌細胞上之標記物。在一些實施例中,第二結合部分為抗體。在一些實施例中,第二結合部分為選自由以下組成之群的抗體:Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、奈米抗體(亦稱為單域抗體或V
HH)、線性抗體及單鏈可變片段(scFv)。
本發明之某些態樣提供一種經分離之核酸,該經分離之核酸包含:(a)編碼如本文所描述之重組多肽的聚核苷酸;或(b) (a)之聚核苷酸之反向補體。
本發明之某些態樣提供一種表現載體,該表現載體包含如本文所描述之聚核苷酸序列及可操作地連接至聚核苷酸序列之重組調節序列。
本發明之某些態樣提供一種經分離之宿主細胞,該經分離之細胞包含如本文所描述之表現載體。在一些實施例中,宿主細胞為原核生物。在一些實施例中,宿主細胞為
大腸桿菌 (E. coli)或哺乳動物細胞。在一些實施例中,宿主細胞為
大腸桿菌。在一些實施例中,宿主細胞為哺乳動物細胞。
本發明之一些態樣提供一種醫藥組合物,該醫藥組合物包含如本文所描述之治療劑及一或多種醫藥學上適合之賦形劑。在一個實施例中,醫藥組合物經調配用於經口、真皮內、皮下、靜脈內、動脈內、腹內、腹膜內、鞘內或肌肉內投與。在一些實施例中,醫藥組合物係呈液體形式或冷凍形式。在一些實施例中,醫藥組合物在用於單次注射之預填充注射器中。在一些實施例中,醫藥組合物經調配作為在投與之前復原之凍乾粉末。
本發明之一些態樣提供一種套組,該套組包含如本文中所描述之醫藥組合物、容器及在容器上或與容器相關之標籤或藥品說明書(package insert)。
在某些態樣中,本發明提供一種用於製備如本文所提供之治療劑(例如,可活化治療劑或非天然可活化治療劑)之方法。
在某些態樣中,本發明提供一種用於製備治療劑(例如,可活化治療劑或非天然可活化治療劑)之方法,該方法包含:
(a) 在足以在宿主細胞中表現重組多肽之條件下培養包含編碼重組多肽之核酸構築體的宿主細胞,其中重組多肽包含生物活性多肽(BP)、釋放區段(RS)及掩蔽部分(MM),其中:
RS包含易於由哺乳動物蛋白酶在易裂開鍵處裂解之肽受質,其中肽受質包含相對於
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之序列(或其子集)具有至多三個或兩個胺基酸取代(或至多一個胺基酸取代)之胺基酸序列;及
重組多肽具有BP-RS-MM或MM-RS-BP之自N末端至C末端之結構排列;及
(b) 回收包含重組多肽之治療劑(例如,可活化治療劑或非天然可活化治療劑)。
在用於製備治療劑的方法之一些實施例中,易於由哺乳動物蛋白酶裂解之肽受質易於由包含哺乳動物蛋白酶之複數種哺乳動物蛋白酶裂解。在一些實施例中,易於由複數種哺乳動物蛋白酶裂解之肽受質相對於
表 1(j)中所闡述之序列具有至多三個胺基酸取代、或至多兩個胺基酸取代、或至多一個胺基酸取代。在一些實施例中,易於由複數種哺乳動物蛋白酶裂解之肽受質包含
表 1(j)中所闡述之序列。在一些實施例中,肽受質不包含
SEQ ID NO: 1。在一些實施例中,肽受質不包含
SEQ ID NO: 2。在一些實施例中,肽受質不包含
SEQ ID NO: 3。在一些實施例中,肽受質不包含
SEQ ID NO: 4。在一些實施例中,肽受質不包含
SEQ ID NO: 5。在一些實施例中,肽受質不包含
SEQ ID NO: 6。在一些實施例中,肽受質不包含
SEQ ID NO: 7。在一些實施例中,肽受質不包含
SEQ ID NO: 8。在一些實施例中,掩蔽部分(MM)包含經延伸重組多肽(XTEN)。
在用於製備治療劑的方法之一些實施例中,釋放區段(RS)為第一釋放區段(RS1),其中肽受質為第一肽受質,其中易裂開鍵為第一易裂開鍵,其中掩蔽部分(MM)為第一掩蔽部分(MM1),且其中重組多肽進一步包含第二釋放區段(RS2)及第二掩蔽部分(MM2),其中:RS2包含易於由哺乳動物蛋白酶在第二易裂開鍵處裂解之第二肽受質,其中第二肽受質包含相對於
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之序列(或其子集)具有至多三個胺基酸取代、或至多兩個胺基酸取代、或至多一個胺基酸取代之胺基酸序列;且重組多肽具有MM1-RS1-BP-RS2-MM2、MM1-RS2-BP-RS1-MM2、MM2-RS1-BP-RS2-MM1或MM2-RS2-BP-RS1-MM1之自N末端至C末端之結構排列。
在用於製備治療劑的方法之一些實施例中,易於由哺乳動物蛋白酶裂解之第二肽受質易於由包含哺乳動物蛋白酶之複數種哺乳動物蛋白酶裂解。在一些實施例中,易於由複數種哺乳動物蛋白酶裂解之第二肽受質相對於
表 1(j)中所闡述之序列具有至多三個胺基酸取代、或至多兩個胺基酸取代、或至多一個胺基酸取代。在一些實施例中,易於由複數種哺乳動物蛋白酶裂解之第二肽受質包含
表 1(j)中所闡述之序列。在一些實施例中,第二肽受質不包含
SEQ ID NO: 1。在一些實施例中,第二肽受質不包含
SEQ ID NO: 2。在一些實施例中,第二肽受質不包含
SEQ ID NO: 3。在一些實施例中,第二肽受質不包含
SEQ ID NO: 4。在一些實施例中,第二肽受質不包含
SEQ ID NO: 5。在一些實施例中,第二肽受質不包含
SEQ ID NO: 6。在一些實施例中,第二肽受質不包含
SEQ ID NO: 7。在一些實施例中,第二肽受質不包含
SEQ ID NO: 8。在一些實施例中,第一掩蔽部分(MM1)及第二掩蔽部分(MM2)中之一者包含經延伸重組多肽(XTEN)。在一些實施例中,經延伸重組多肽(XTEN)之特徵在於:(i)其包含至少100個胺基酸;(ii)其之至少90%胺基酸殘基係選自甘胺酸(G)、丙胺酸(A)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)、麩胺酸(E)及脯胺酸(P);及(iii)其包含至少4種不同類型之選自以下之胺基酸:G、A、S、T、E及P。在一些實施例中,經延伸重組多肽(XTEN)包含與選自
表 2b-2c中所闡述之序列群之序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中,經延伸重組多肽(XTEN)為第一經延伸重組多肽(XTEN1),且其中第一第一掩蔽部分(MM1)及第二掩蔽部分(MM2)中之另一者包含第二經延伸重組多肽(XTEN2)。在一些實施例中,第二經延伸重組多肽(XTEN2)之特徵在於:(i)其包含至少100個胺基酸;(ii)其之至少90%胺基酸殘基係選自甘胺酸(G)、丙胺酸(A)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)、麩胺酸(E)及脯胺酸(P);及(iii)其包含至少4種不同類型之選自以下之胺基酸:G、A、S、T、E及P。在一些實施例中,XTEN1及XTEN2各自包含與選自
表 2b-2c中所闡述之序列群之序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的胺基酸序列。
在用於製備治療劑的方法之一些實施例中,掩蔽部分(MM)在連接至重組多肽時干擾BP與目標組織或細胞之相互作用,使得與對應生物活性肽之解離常數(K
d)相比,當重組多肽處於未裂解狀態時,具有由目標組織或細胞承載之目標細胞標記物的重組多肽之BP之解離常數(K
d)更大,如在等效莫耳濃度下在
活體外分析中所量測。在一些實施例中,第一掩蔽部分(MM1)及第二掩蔽部分(MM2)在兩者連接於重組多肽中時干擾BP與目標組織或細胞之相互作用,使得與對應生物活性肽之解離常數(K
d)相比,當重組多肽處於未裂解狀態時,具有由目標組織或細胞承載之目標細胞標記物的重組多肽之BP之解離常數(K
d)更大,如在等效莫耳濃度下在
活體外分析中所量測。在一些實施例中,
活體外分析選自細胞膜完整性分析、混合細胞培養分析、基於細胞之競爭結合分析、基於FACS之碘化丙錠分析、錐蟲藍內流分析(trypan Blue influx assay)、光度酶釋放分析、輻射量測51Cr釋放分析、螢光銪釋放分析、CalceinAM釋放分析、光度MTT分析、XTT分析、WST-1分析、阿爾瑪藍分析(alamar blue assay)、輻射量測3H-Thd併入分析、量測細胞分裂活性之細胞群落分析、量測粒線體跨膜梯度之螢光若丹明123分析、藉由基於FACS之磷脂醯絲胺酸暴露監測之細胞凋亡分析、基於ELISA之TUNEL測試分析、夾心ELISA、凋亡蛋白酶活性分析、基於細胞之LDH釋放分析及細胞形態分析,或其任何組合。在一些實施例中,可活化治療劑為如本文所描述之可活化治療劑或非天然可活化治療劑。
根據以下詳細說明,本發明之其他態樣及優點對於熟習此項技術者將變得顯而易見,其中僅展示且描述本發明之說明性實施例。應認識到,本發明能夠具有其他及不同實施例,且其若干細節能夠在各種顯而易見的方面進行修改,該等修改皆不偏離本發明。因此,附圖及描述在本質上應視為說明性而非限制性的。
參考併入
本說明書中所提及之全部公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中,其引用的程度如同各個別公開案、專利或專利申請案經特定及個別地指示以引用之方式併入一般。就以引用之方式併入之公開案及專利或專利申請案與本說明書中所含之揭示內容相矛盾之範圍而言,本說明書意欲替代及/或優先於任何此類矛盾之材料。
參考敍述
本申請案主張於2020年7月21日申請之標題為「與可活化治療劑相關的組合物和方法(COMPOSITIONS AND METHODS RELATED TO ACTIVATABLE THERAPEUTIC AGENTS)」之美國臨時專利申請案第63/054525號之優先權,該申請案以其全文併入本文中。
序列表敍述
序列表之電腦可讀形式藉由電子提交與此申請案一起申請且以全文引用之方式併入本申請案中。序列表包含於2021年7月15日創建之文件名為「791-601_20-1831-WO_ST25_FINAL.txt」且大小為1700 kb的文件中。
在各種癌症療法模態中,已產生在腫瘤微環境中可條件性活化之藥劑。然而,仍需要開發用於預測此等療法之投與是否在投與前驅藥或其他可活化組合物時將實際上產生治療反應及結果之更準確及穩健的方法。應認識到,存在引起癌細胞之轉移性生長的一連串事件。此等事件中之中心因素為癌細胞與其微環境之間的相互作用,腫瘤細胞經由微環境增殖、建構新血管、離開原發性腫瘤床且最後進入且存留於轉移性腫瘤生長之繼發性位點處。腫瘤微環境之胞外基質(ECM)由多種大分子組成,包括膠原蛋白及醣蛋白。儘管ECM之基底膜主要由IV型膠原蛋白形成,但I型及III型膠原蛋白為潛在間質基質之最豐富蛋白質。在健康組織中,ECM經歷主要藉由基質金屬蛋白酶(MMP)介導之不斷的重塑,且基質降解藉由蛋白質形成平衡。ECM之此受控重塑在癌症顯現及進展中被中斷。
在MMP介導之ECM降解過程中,產生ECM轉化產物之小片段且將其釋放至血流中。若干研究已展示,與健康對照相比,膠原蛋白降解片段之血清含量在癌症患者中升高。Bager等人發現,MMP降解之I型、III型及IV型膠原蛋白(亦即,分別為C1M、C3M及C4M,Cancer Biomark. 2015;15:783-788)之含量在卵巢癌及乳癌患者中比對照高1.5至6倍。在本發明中,證實藉由MMP裂解ECM產生了與XPAT中蛋白酶可裂解連接子中之MMP裂解位點高度類似的裂解產物。本文中所呈現之資料證實,本發明之XPAT中所用的蛋白酶可裂解連接子比經純化MMP更有效地裂解ECM。因此,其展示癌症患者中ECM肽之存在可充當患者之腫瘤具有微環境的指示符,該微環境具有可使XPAT中之蛋白酶可裂解連接子裂解的適當蛋白酶(例如,MMP)活性。以此方式,癌症患者之樣本中ECM肽之存在藉此預測給定患者或腫瘤是否能夠裂解XPAT且因此促使治療腫瘤。此允許藉由測定具有給定腫瘤類型之個體是否具有升高的衍生自胞外基質之某些裂解產物之血漿含量來測定XPAT是否將在該腫瘤類型中裂解的個性化方法。
在描述本發明之實施例之前,應理解,此類實施例僅藉助於實例提供,且本文所描述之本發明之實施例之各種替代方案可用於實踐本發明。熟習此項技術者可在不背離本發明之情況下想到許多變化形式、改變及取代。
除非另外定義,否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與本發明一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。儘管類似或等效於本文所描述之彼等方法及材料可用於實踐或測試本發明,但適合的方法及材料描述如下。在衝突之情況下,將以專利說明書(包括定義)為準。另外,該等材料、方法及實例僅為說明性的且不意欲為限制性的。熟習此項技術者可在不背離本發明之情況下想到許多變化形式、改變及取代。
定義
在本申請案之上下文中,除非另外規定,否則以下術語具有歸屬於其之含義:
如在整個本說明書及申請專利範圍中所使用,術語「一個/種(a/an)」及「該」在其意謂「至少一個/種」、「至少第一」、「一或多個/種」或「複數個/種」參考組分或步驟之意義上使用,除了在其後特定陳述上限之情況下。舉例而言,如本文所用,「裂解序列」意謂「至少第一裂解序列」,但包括複數個裂解序列。組合之可操作限制及參數(如同任何單一藥劑之量)將為一般熟習此項技術者鑒於本揭示內容已知。
如本文關於治療劑中所用之術語「可活化」通常意謂治療劑之活性或生物活性能夠在例如經由物理、化學或生理過程(例如,酶促過程及代謝過程)活化時增強。
如本文所用,術語「可活化治療劑」一般係指其活性或生物活性能夠在例如經由物理、化學或生理過程(例如,酶促過程及代謝過程)活化時增強的治療劑。舉例而言,術語「可活化治療劑」可指無活性(或活性較低)狀態(在一個態樣中至少無活性)之治療劑,其經組態以活化(亦即,
活體外、
活體內或
離體)為活性(或活性更高)狀態(至少在活化之前無活性的態樣中)。作為另一實例,術語「可活化治療劑」可指活性或生物活性可進一步增強(亦即,
活體外、
活體內或
離體)之活性治療劑(至少在一個態樣中為活性的)。可活化治療劑之非限制性實例包括前驅藥、前抗體及前部分。
術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」在本文中可互換使用以通常指任何長度之胺基酸之聚合物。聚合物可為直鏈或分支鏈,其可包含經修飾之胺基酸,且其可間雜有非胺基酸。術語亦涵蓋已例如藉由二硫鍵形成、醣基化、脂質化、乙醯化、磷酸化或任何其他操縱,諸如與標記組分結合修飾之胺基酸聚合物。
如在多肽之結構之情形中在本文所用,「N末端」(或「胺基末端」)及「C末端」(或「羧基末端」)分別通常係指多肽之胺基及羧基最末端。
如本文中關於所關注多肽或多核苷酸序列所用之術語「N末端序列」通常意謂在N末端處所關注多肽或多核苷酸序列中N末端序列前無其他胺基酸或核苷酸殘基。如本文關於所關注多肽或多核苷酸序列所用之術語「C末端序列」通常意謂在C末端處所關注多肽或多核苷酸序列中C末端序列之後無其他胺基酸或核苷酸殘基。
術語「非天然存在」及「非天然」在本文中可互換使用。如本文關於治療劑所用之術語「非天然存在」或「非天然」通常意謂藥劑並未在哺乳動物(包括但不限於人類)中生物學上衍生。如應用於序列且如本文所用之術語「非天然存在」或「非天然」意謂不具有針對哺乳動物中發現之野生型或天然存在之序列的對應體、不與其互補或不與其具有較高程度之同源性的多肽或聚核苷酸序列。舉例而言,當適當地比對時,與天然序列相比,非天然存在之多肽或片段可共有不超過99%、98%、95%、90%、80%、70%、60%、50%或甚至更低胺基酸序列一致性。
如本文所用,術語「抗體」一般係指免疫學上可與所關注抗原反應的免疫球蛋白分子或其任何片段。舉例而言,抗體片段可保留結合其配位體之能力,但具有較小分子大小且呈單鏈格式。術語「抗體」在本文中係以最廣泛意義使用且涵蓋各種抗體結構,包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)及抗體片段,只要其展現所需抗原結合活性即可。全長抗體可為例如單株、重組、嵌合、去免疫、人源化及人類抗體。
「變異體」當應用於生物活性蛋白時為保留生物活性蛋白之至少一部分治療及/或生物活性的與天然生物活性蛋白具有序列同源性的蛋白質。舉例而言,與參考生物活性蛋白相比,變異體蛋白質可共有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%胺基酸序列一致性。如本文所用,術語「生物活性蛋白質變異體」包括經有意修飾,例如藉由定點突變誘發、編碼基因合成、插入或經由突變偶然修飾且保留活性的蛋白質。
術語「序列變異體」意謂與天然或初始序列相比已藉由一或多個胺基酸插入、缺失或取代進行修飾的多肽。插入可位於蛋白質之任一端或兩端,及/或可位於胺基酸序列之內部區域內。非限制性實例為用不同胺基酸取代XTEN中之胺基酸。在缺失變異體中,如本文所描述之多肽中之一或多個胺基酸殘基經移除。因此,缺失變異體包括所描述多肽序列之全部片段。在取代變異體中,多肽之一或多個胺基酸殘基經移除且經替代殘基置換。在一個態樣中,取代在本質上為保守性的,且此類型之保守取代為此項技術中所熟知的。在抗體或生物學活性多肽之情形中,序列變異體將分別保留未經修飾多肽之結合親和力或生物活性之至少一部分。
術語「部分」意謂較大組合物之組分或意欲併入至較大組合物中之組分,諸如作為連續或非連續序列與較大多肽接合之蛋白質部分。較大組合物之部分可賦予所需功能性。舉例而言,抗體片段可保留結合其配位體之能力,但具有較小分子大小且呈單鏈格式。掩蔽部分(包括但不限於經延伸重組多肽(XTEN))可賦予與掩蔽部分締合的所得較大組合物之增加分子量及/或半衰期之功能性。
術語「結合域」及「結合部分」在本文中可互換地使用且各自係指對抗原(諸如,效應細胞抗原、或腫瘤特異性標記物或目標細胞之抗原)具有特異性結合親和力的部分。
如本文所用,「釋放區段」或「RS」一般係指在可由一或多種哺乳動物酶(諸如,一或多種蛋白酶)識別且裂解之序列中具有一或多個裂解位點的肽。
如本文所用,「肽受質」一般係指由酶(諸如哺乳動物蛋白酶)識別之胺基酸序列,從而引起肽受質內之肽鍵(或肽鍵)處之裂解,使得在裂解之前藉由肽鍵(或易裂開鍵)連接之兩個連續胺基酸殘基在裂解時分離。如本文所用,「易裂開鍵」一般係指經由可由酶(諸如哺乳動物蛋白酶)裂解(或裂解)之醯胺鍵接合連續胺基酸的肽鍵。舉例而言,在肽受質之情形中,易裂開鍵將肽受質分成C末端蛋白水解片段(或C末端片段)及N末端蛋白水解片段(或N末端片段),其中C末端蛋白水解片段(或C末端片段)為肽受質之易裂開鍵之N末端且N末端蛋白水解片段(或N末端片段)為肽受質中易裂開鍵之C末端。舉例而言,表A中所列之各裂解序列之(推定)易裂開鍵藉由連字符(-)指示。
如本文所用,術語「易裂開鍵」一般係指能夠經一或多種蛋白酶裂解之兩個胺基酸之間的肽鍵。
如本文所用,「哺乳動物蛋白酶」一般意謂通常存在於體液、細胞、組織內且可在某些目標組織或細胞中,例如哺乳動物之患病組織(例如,腫瘤)中以較高含量發現的蛋白酶。
當提及連接至第二多肽之第一多肽時,術語「在...內」涵蓋將第一或第二多肽之N末端分別地連接至第二或第一多肽之C末端之額外組分之連接或融合,以及將第一多肽插入至第二多肽之序列中。舉例而言,當RS組分「在」重組多肽「內」連接時,RS可連接至XTEN多肽之N末端、C末端或可插入於任何兩個胺基酸之間。
如本文在治療劑之情形中所用之術語「直接連接」一般係指其中部分與另一部分連接或附接而無介入繫鏈的結構。如本文在治療劑之情形中所用,術語「間接地連接」一般係指其中治療劑之部分經由介入繫鏈與治療劑之另一部分連接或附接的結構。如本文在治療劑之情形中所用,術語「連接(link/linked/linking)」一般包括治療劑之部分共價及非共價附接至治療劑之另一部分。
如應用於本文所提供之組合物形式的「活性」(諸如,「生物活性」)一般係指作用或效應,包括但不限於受體結合、拮抗劑活性、促效劑活性、細胞或生理反應、細胞溶解、細胞死亡或此項技術中對於組合物之效應組分通常已知的效應,無論藉由
活體外、
離體或
活體內分析或臨床效應量測。
如本文所用之「效應細胞」包括能夠賦予目標細胞效應之任何真核細胞。舉例而言,效應細胞可誘導目標細胞之膜完整性喪失、固縮、核破裂、凋亡、溶解及/或死亡。在另一實例中,效應細胞可誘導目標細胞之分裂、生長、分化或另外更改目標細胞之訊號轉導。
「效應細胞抗原」係指由效應細胞表現之分子,包括但不限於細胞表面分子,諸如蛋白質、醣蛋白或脂蛋白。效應細胞抗原可充當個體重組多肽之結合部分之結合對應體。
如本文所用,術語「ELISA」係指如本文所描述或如另外在此項技術中已知之酶聯免疫吸附分析。
「宿主細胞」一般包括個別細胞或細胞培養物,其可為或已為用於已引入外源性核酸之個體載體的接受體,諸如本文所描述之彼等接受體。宿主細胞包括單一宿主細胞之後代。由於自然、偶然或有意突變,後代可能未必與原始母細胞完全相同(在形態學方面或在總DNA互補序列之基因體學方面)。宿主細胞包括經本發明之載體活體內轉染之細胞。
當用於描述本文所揭示之各種多肽時,術語「經分離」一般意謂已自其天然環境之組分或自更複雜混合物鑑別及分離及/或回收之多肽(諸如在蛋白質純化期間)。其天然環境之污染組分為將通常干擾多肽之診斷或治療用途的材料,且可包括酶、激素及其他蛋白質或非蛋白質溶質。如熟習此項技術者所顯而易知,非天然存在之聚核苷酸、肽、多肽、蛋白質、抗體或其片段不需要「分離」來將其與其天然存在之對應體進行區分。另外,「濃縮」、「分離」或「稀釋」之聚核苷酸、肽、多肽、蛋白質、抗體或其片段可與其天然存在之對應體進行區分,因為每體積之濃度或分子數一般大於其天然存在之對應體之濃度或分子數。一般而言,將藉由重組方式製得且表現於宿主細胞中之多肽視為「經分離」。
「經分離核酸」為自至少一種污染核酸分子鑑別及分離之核酸分子,核酸分子與污染核酸分子通常在編碼多肽之核酸之天然來源中締合。舉例而言,經分離之編碼多肽之核酸分子不呈其於自然界中所發現之形式或設定。經分離之編碼多肽之核酸分子因此在其存在於天然細胞中時與特異性編碼多肽之核酸分子進行區分。然而,經分離之編碼多肽之核酸分子包括通常表現多肽之細胞中所含的編碼多肽之核酸分子,其中例如核酸分子處於不同於天然細胞的染色體或染色體外位置中。
「嵌合」蛋白或多肽含有至少一種融合多肽,其包含在序列中與天然存在之位置不同的位置中的至少一個區域。區可通常存在於單獨蛋白質中且在融合多肽中結合在一起;或其可通常存在於相同蛋白質中,但在融合多肽中以新排列形式置放。嵌合蛋白可例如藉由化學合成或藉由以重組方式產生及轉譯其中肽區以所需關係編碼之聚核苷酸來產生。
「融合(Fused)」及「融合(fusion)」在本文中可互換使用,且係指藉由重組方法將兩種或更多種肽或多肽序列接合在一起。「融合蛋白」或「嵌合蛋白」包含連接至第二胺基酸序列之第一胺基酸序列,第一胺基酸序列與第二胺基酸序列在自然界中不天然地連接。
「未裂解」及「未裂解狀態」在本文中可互換使用,且係指尚未藉由蛋白酶裂解或消化以使得多肽保持完整的多肽。
「XTEN化」用於指示肽或多肽已藉由一或多種XTEN多肽(描述於下文)連接或融合至肽或多肽而進行修飾,無論藉由重組或化學交聯方式。
「交聯」及「結合」在本文中可互換使用,且係指兩種不同分子藉由化學反應之共價接合。交聯可在一或多種化學反應中發生,如此項技術中所已知。
在多肽之情形中,「線性序列」或「序列」為呈胺基至羧基末端(N末端至C末端)方向的多肽中之胺基酸之次序,其中序列中彼此相鄰之殘基在多肽之一級結構中為連續的。「部分序列」為已知沿一個或兩個方向包含額外殘基的多肽之部分之線性序列。
「異源」意謂衍生自與其所比較的實體之其餘部分在基因型上不同的實體。舉例而言,自其天然編碼序列移除且可操作地連接至除天然序列以外之編碼序列的甘胺酸富集序列為異源甘胺酸富集序列。如應用於聚核苷酸、多肽之術語「異源」意謂聚核苷酸或多肽衍生自與其所比較的實體之其餘部分在基因型上不同的實體。
術語「聚核苷酸」、「核酸」、「核苷酸」及「寡核苷酸」可互換使用。其係指任何長度之核苷酸,涵蓋單個核酸以及複數個核酸,亦即去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸,或其類似物。聚核苷酸可具有任何三維結構,且可執行已知或未知的任何功能。以下為聚核苷酸之非限制性實例:基因或基因片段之編碼或非編碼區、根據連接分析定義之基因座(loci/locus)、外顯子、內含子、信使RNA (mRNA)、轉移RNA、核糖體RNA、核糖核酸酶、cDNA、重組聚核苷酸、分支聚核苷酸、質體、載體、任何序列之經分離DNA、任何序列之經分離RNA、核酸探針及引子。聚核苷酸可包含經修飾之核苷酸,諸如甲基化核苷酸及核苷酸類似物。若存在,可在聚合物組裝之前或之後賦予核苷酸結構修飾。核苷酸之序列可間雜有非核苷酸組分。聚核苷酸可在聚合之後,諸如藉由與標記組分結合而經進一步修飾。
如本文所用,術語「報導體多肽」係指在某些情形下可起作用以產生可在個體之細胞、器官、組織或身體外部鑑別且表徵之可偵測信號(諸如,以酶方式消化以產生可偵測肽序列)的人類多肽或蛋白質。舉例而言,「報導體多肽」可為能夠藉由蛋白酶裂解之人類蛋白,該等蛋白酶亦能夠裂解包含肽受質之可活化治療劑(諸如,下文中所描述之治療劑)。肽受質之非限制性實例包括在下文在章節「釋放區段(RS)」中所描述之肽受質。
術語「聚核苷酸之補體」指示與參考序列相比具有互補鹼基序列及相反定向之聚核苷酸分子,使得其可以完整保真度與參考序列雜交。
如應用於聚核苷酸之「重組」意謂聚核苷酸為可包括選殖、限制及/或接合步驟的重組步驟之各種組合,及引起重組蛋白於宿主細胞中表現之其他程序的產物。
術語「基因」及「基因片段」在本文中可互換使用。其係指含有至少一個能夠在轉錄及轉譯之後編碼特定蛋白質之開放閱讀框架的聚核苷酸。基因或基因片段可為基因體或cDNA,只要聚核苷酸含有至少一個可覆蓋整個編碼區或其區段之開放閱讀框架即可。「融合基因」為由至少兩種連接在一起之異源聚核苷酸構成的基因。
「同源性」或「同源」或「一致性」可互換地指兩種或更多種聚核苷酸序列之間或兩種或更多種多肽序列之間的序列類似性。當使用諸如BestFit之程式來測定兩種不同胺基酸序列之間的序列一致性、類似性或同源性時,可使用預設值設定,或可選擇適當計分矩陣,諸如blosum45或blosum80,以最佳化一致性、類似性或同源性評分。較佳地,同源的聚核苷酸為在如本文所定義之嚴格條件下雜交且在最佳比對時與彼等序列相比具有至少70%、較佳至少80%、更佳至少90%、更佳95%、更佳97%、更佳98%且甚至更佳99%序列一致性的彼等聚核苷酸。同源的多肽較佳在相當長度之序列上進行最佳比對時至少70%、較佳至少80%、甚至更佳至少90%、甚至更佳至少95-99%相同的序列一致性。
如應用於聚核苷酸序列之術語「一致性百分比」、「序列一致性百分比」及「一致性%」係指使用標準化演算法比對的至少兩種聚核苷酸序列之間的殘基匹配之百分比。此類演算法可以標準化及可再現方式在進行比較之序列中插入間隙以最佳化兩個序列之間的比對,且因此實現兩個序列之更有意義的比較。一致性百分比可在整個限定聚核苷酸序列之長度上量測,或可在較短長度上,例如在取自較大限定聚核苷酸序列之片段,例如至少45個、至少60個、至少90個、至少120個、至少150個、至少210個或至少450個連續殘基之片段之長度上量測。此類長度僅為例示性的,且應理解,由本文在表格、圖式或序列表中顯示之序列所支持的任何片段長度可用於描述可量測一致性百分比的長度。序列一致性百分比係藉由在比較窗口上比較兩個最佳比對序列,測定匹配位置數(在兩個多肽序列中出現相同殘基之位置),將匹配位置數除以比較窗口中之總位置數(例如,窗口大小),且將結果乘以100來計算,以得到序列一致性百分比。當比較不同長度之序列時,最短序列限定比較窗口之長度。當計算序列一致性時,不考慮保守性取代。
將關於本文中鑑別之多肽序列的「序列一致性百分比(%)」及「一致性百分比(%)」定義為在比對序列及必要時引入間隙以實現最大序列一致性百分比之後,與相當長度之第二參考多肽序列或其部分之胺基酸殘基相同的查詢序列中之胺基酸殘基之百分比,且不將任何保守性取代視為序列一致性之部分,藉此產生最佳比對。出於測定胺基酸序列一致性百分比之目的,可以此項技術內之各種方式,例如使用公開可獲得的電腦軟體,諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體來實現比對。熟習此項技術者可測定用於量測比對之適當參數,包括對所比較序列之全長實現最佳比對所需的任何演算法。一致性百分比可在整個限定多肽序列之長度上量測,或可在較短長度上,例如在取自較大限定多肽序列之片段,例如至少15個、至少20個、至少30個、至少40個、至少50個、至少70個或至少150個連續殘基之片段之長度上量測。此類長度僅為例示性的,且應理解,由本文在表格、圖式或序列表中顯示之序列所支持的任何片段長度可用於描述可量測一致性百分比的長度。
如本文所用之術語「表現」係指聚核苷酸產生基因產物,例如RNA或多肽之過程。其包括但不限於聚核苷酸轉錄為信使RNA (mRNA)、轉移RNA (tRNA)、小髮夾RNA (shRNA)、小干擾RNA (siRNA)或任何其他RNA產物以及mRNA轉譯為多肽。表現產生「基因產物」。如本文所用,基因產物可為核酸,例如由基因轉錄產生之信使RNA,或自轉錄物轉譯之多肽。本文所描述之基因產物進一步包括具有轉錄後修飾(例如,聚腺苷酸化或剪接)之核酸,或具有轉譯後修飾(例如,甲基化、醣基化、脂質添加、與其他蛋白質次單元締合或蛋白水解裂解)之多肽。
「載體」或「表現載體」可互換使用且係指核酸分子,較佳在適當宿主中自我複製,該核酸分子將插入之核酸分子轉移至宿主細胞中及/或在宿主細胞之間轉移。該術語包括主要用於將DNA或RNA插入至細胞中之載體、主要用於複製DNA或RNA之載體複製及用於轉錄及/或轉譯DNA或RNA之表現載體。亦包括提供上述功能中之超過一者的載體。「表現載體」為當引入至適當宿主細胞中時可轉錄及轉譯成多肽的聚核苷酸。「表現系統」通常意謂由可用以產生所需表現產物之表現載體構成的適合宿主細胞。
術語「t
1/2」、「半衰期」、「終末半衰期」、「消除半衰期」及「循環半衰期」在本文中可互換地使用且如本文所用一般意謂如下計算之終末半衰期:ln(2)/K
el。K
el為藉由對數濃度相比於時間曲線之末端線性部分之線性回歸計算的終末消除速率常數。半衰期通常係指沈積於活有機體中的投與物質之一半數量藉由正常生物過程代謝或消除所需的時間。當給定多肽之清除率曲線經構築為隨時間變化時,曲線通常為兩相的,具有快速α相及更長的β相。人類抗體在人體內之典型β相半衰期為21天。半衰期可使用來自任何體液之定時樣本量測,但最通常在血清或血漿樣本中量測。
術語「分子量」一般係指分子中構成原子之原子量之總和。可在理論上藉由對分子中構成原子之原子質量求和來測定分子量。當應用於多肽之情形中時,藉由基於胺基酸組成,將組合物中各類型之胺基酸之分子量相加或藉由根據與SDS電泳凝膠中之分子量標準之比較進行評估來計算分子量。分子之計算分子量可不同於分子之表觀分子量,其一般係指如藉由一或多種分析技術所測定的分子之分子量。「表觀分子量因數」及「表觀分子量」為相關術語且當用於多肽之情形中時,術語係指由特定胺基酸或多肽序列展現的表觀分子量之相對增加或減小之量測。表觀分子量可例如使用尺寸排阻層析(SEC)或類似方法,藉由與球狀蛋白標準進行比較來測定,如在「表觀kD」單元中所量測。表觀分子量因數為表觀分子量與「分子量」之間的比率;後者係如上文所描述藉由基於胺基酸組成相加或藉由根據與SDS電泳凝膠中之分子量標準之比較進行評估來計算。表觀分子量及表觀分子量因數之測定
尤其描述於美國專利第8,673,860號中。
術語「流體動力學半徑」或「斯托克斯半徑(Stokes radius)」為藉由假設其為穿過溶液移動之物體且受溶液黏度抵抗所量測的溶液中之分子之有效半徑(R
h,以nm為單位)。在本發明之實施例中,XTEN多肽之流體動力學半徑量測與作為更直觀的量測的「表觀分子量因數」相關。蛋白質之「流體動力學半徑」影響其於水溶液中之擴散速率以及其在大分子凝膠中遷移之能力。藉由其分子量以及其結構(包括形狀及緊密性)來測定蛋白質之流體動力學半徑。用於測定流體動力學半徑之方法為此項技術中所熟知的,諸如藉由使用尺寸排阻層析(SEC),如
尤其美國專利第6,406,632號及第7,294,513號中所描述。大多數蛋白質具有球狀結構,其為最緊密三維結構,蛋白質可具有最小流體動力學半徑。一些蛋白質採用無規及開放、非結構化或『線性』構形且因此具有與類似分子量之典型球狀蛋白相比大得多的流體動力學半徑。
「生理條件」係指活宿主中之一組條件以及模擬活個體之彼等條件的
活體外條件,包括溫度、鹽濃度、pH。已建立用於
活體外分析的生理學相關條件之宿主。一般而言,生理緩衝液含有生理濃度之鹽且調節至約6.5至約7.8,且較佳約7.0至約7.5範圍內之中性pH。多種生理緩衝液列於Sambrook等人(2001)中。生理學相關溫度範圍介於約25℃至約38℃,且較佳為約35℃至約37℃。
術語「結合部分」在本文中以最廣泛意義使用,且尤其意欲包括對抗原或配位體具有特異性親和力的細胞介素、細胞受體、抗體或抗體片段之類別,諸如細胞表面受體、目標細胞標記物或抗原或醣蛋白、寡核苷酸、酶受質、抗原決定子或結合位點,其可存在於組織或細胞中或其表面上。
如本文所用,術語「單株抗體」係指自實質上均質抗體之群體獲得的抗體,例如包含該群體之個別抗體係相同的及/或結合相同抗原決定基,除例如含有天然存在之突變或在製造單株抗體製劑期間產生的變異體抗體之外,此等變異體一般以較小量存在。與通常包括針對不同決定子(抗原決定基)之不同抗體的多株抗體製劑相比,單株抗體製劑中之各單株抗體係針對抗原上之單一決定子。因此,修飾語「單株」指示抗體之特徵為自實質上同質之抗體群體獲得,且不應解釋為需要藉由任何特定方法產生該抗體。舉例而言,根據本發明使用之單株抗體可藉由多種技術製得,包括但不限於融合瘤方法、重組DNA方法、噬菌體呈現方法及利用含有全部或部分人類免疫球蛋白基因座之轉殖基因動物的方法、此項技術中已知或本文所描述之用於製造單株抗體之此類方法及其他例示性方法。
如本文所用之「抗體片段」一般係指除完整抗體以外之分子,其包含完整抗體之一部分且結合完整抗體所結合之抗原。抗體片段之實例包括但不限於Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、雙功能抗體(diabody)、單鏈雙功能抗體、線性抗體、奈米抗體(亦稱為單域抗體(包括單域駱駝抗體)或V
HH)單鏈可變片段(scFv)抗體分子及由抗體片段形成之多特異性抗體。
「scFv」或「單鏈片段可變」在本文中可互換使用以指包含藉由短可撓性肽連接子接合在一起的可變重鏈(「VH」)及可變輕鏈(「VL」)或VH或VL鏈之兩個複本之區域的抗體片段格式。scFv實際上不為抗體之片段,而為免疫球蛋白之重鏈(VH)及輕鏈(VL)之可變區之融合蛋白,且可容易地以功能形式在
大腸桿菌或哺乳動物細胞中以N末端至C末端定向(VL-VH或VH-VL)表現。
術語「抗原」、「目標細胞標記物」及「配位體」在本文中可互換使用以指結合部分、抗體、抗體片段或基於抗體片段之分子與其結合或對其具有結合特異性的結構或結合決定子。
術語「抗原決定基」係指抗體、抗體片段或結合部分所結合的抗原分子上之特定位點。抗原決定基為抗體、抗體片段或結合部分之配位體。
如本文所用,「CD3」或「分化叢集3」意謂T細胞表面抗原CD3複合物,其以個別形式或獨立組合形式包括所有已知的CD3次單元,例如CD3 ε、CD3 δ、CD3 γ、CD3 ζ、CD3 α及CD3 β。CD3 ε、γ及δ之胞外域含有類免疫球蛋白域,因此視為免疫球蛋白超家族之部分。
術語「特異性結合(specific binding/specifically bind)」或「結合特異性」在本文中可互換使用以指結合部分對其對應目標的較高程度之結合親和力。通常,如藉由本文中所揭示之分析中之一或多者所量測的特異性結合將具有小於約10
-6M (例如,10
-7M至10
-12M)之解離常數或K
d。
如本文所用,術語「親和力」一般係指分子(例如,抗體)之單一結合位點與其結合配偶體(例如,抗原)之間的非共價相互作用之總和之強度。除非另外指明,否則如本文中所用,「結合親和力」係指反映結合對之成員(例如,抗體與抗原)之間的1:1相互作用的固有結合親和力。分子X對其配偶體Y之親和力通常可由解離常數(K
d)表示。如本文中所用,「更大結合親和力」或「增加的結合親和力」意謂較低的K
d值;例如,1×10
-9M為大於1×10
-8M之結合親和力,而「較低結合親和力」意謂較大的K
d值;例如,1×10
-7M小於1×10
-8M之結合親和力。
「抑制常數」或「K
i」可互換使用且意謂酶-抑制劑複合物之解離常數,或抑制劑與酶之結合親和力之倒數。
「解離常數」或「K
d」可互換使用且意謂配位體「L」與蛋白質「P」之間的親和力;例如配位體與特定蛋白質結合之緊密程度。其可使用式K
d=[L][P]/[LP]來計算,其中[P]、[L]及[LP]分別表示蛋白質、配位體及複合物之莫耳濃度。如本文所用,術語「k
on」意欲指如此項技術中所已知抗體與抗原締合以形成抗體/抗原複合物的締合速率常數。如本文所用,術語「k
off」意欲指如此項技術中所已知抗體自抗體/抗原複合物解離的解離速率常數。諸如流式細胞量測術或表面電漿子共振之技術可用於偵測結合事件。分析可包含可溶抗原或受體分子,或可測定與細胞表現之受體的結合。此類分析可包括基於細胞之分析,包括關於增殖、細胞死亡、細胞凋亡及細胞遷移之分析。主題組合物對於目標配位體之結合親和力可使用結合或競爭性結合分析來分析,諸如使用晶片結合受體或結合蛋白之Biacore分析或如美國專利5,534,617中所描述之ELISA分析、本文實例中所描述之分析、放射性受體分析、報導體基因活性分析或此項技術中已知之其他分析。舉例而言,例示性報導體基因活性分析可基於藉由穩定地引入所關注受體及所關注傳訊路徑之相關基因產生的經基因工程改造之細胞,使得與經工程改造之受體的結合觸發引起經工程改造之基因路徑之活化的傳訊級聯與標籤多肽(諸如酶)之後續產生。結合親和力常數接著可使用標準方法測定,諸如史卡查分析(Scatchard analysis),如由van Zoelen等人, Trends Pharmacol Sciences (1998) 19)12):487所描述,或此項技術中已知之其他方法。
「目標細胞標記物」係指由目標細胞表現之分子,包括但不限於細胞表面受體、細胞介素受體、抗原、腫瘤相關抗原、醣蛋白、寡核苷酸、酶受質、抗原決定子或結合位點,其可存在於可充當結合部分之配位體的目標組織或細胞的表面上。目標細胞標記物之非限制性實例包括
表 6之目標標記物。
術語「目標組織」一般係指作為諸如但不限於癌症或發炎性病況之疾病病況之病因或部分的組織。患病目標組織之來源包括身體器官、腫瘤、癌細胞或癌細胞群體或形成基質或發現與癌細胞群體相關之細胞、骨骼、皮膚、產生細胞介素之細胞或促成疾病病況之因子。
術語「目標細胞」一般係指具有主題組合物之結合部分、抗體或抗體片段之配位體且與疾病或病理學病況相關或造成疾病或病理學病況的細胞,包括癌細胞、腫瘤細胞及發炎細胞。目標細胞之配位體在本文中稱為「目標細胞標記物」或「目標細胞抗原」且包括但不限於細胞表面受體或抗原、細胞介素、細胞介素受體、MHC蛋白及細胞溶質蛋白或外源地呈現之肽。如本文所用,「目標細胞」將不包括效應細胞。
如本文所用,「免疫分析」一般係指使用抗體(或其片段)與其同源抗原之反應(例如,抗體與蛋白質之特異性結合)量測樣本(諸如生物樣本)中物質之存在或濃度的生物化學測試。可量測抗原之存在或所存在抗原之量兩者。
如本文所用,「質譜儀(MS)」一般係指包括用於電離分子及偵測帶電分子之構件的裝置。藉由質譜儀產生之質譜可用於基於莫耳質量鑑別所關注之分子。「質譜儀(MS)」之非限制性實例包括與液相層析(LC)之全部組合,諸如使用質譜之液相層析(LC-MS)、使用串聯質譜之液相層析(LC-MS/MS)等。
如本文所用,「治療(treatment/treating)」或「緩和(palliating)」或「緩解(ameliorating)」在本文中可互換使用。此等術語一般係指用於獲得有益或所需結果之方法,包括但不限於治療益處及/或預防益處。「治療益處」意謂根除或減輕所治療的潛在病症。此外,藉由根除或減輕與潛在病症相關之一或多種生理症狀或改善一或多種臨床參數以使得在個體中觀測到改善來實現治療益處,儘管個體仍可能罹患潛在病症。對於預防益處,可將組合物投與至處於罹患特定疾病之風險下的個體,或投與至報導疾病之生理症狀中之一或多者的個體,儘管可能尚未診斷出此疾病。
如本文所用,「治療作用」或「治療益處」係指生理作用,包括但不限於疾病之緩解、減輕或預防或與人類或其他動物之潛在病症相關的一或多個臨床參數之改善,或以其他方式增強人類或動物之身體或精神健康,除誘導產生針對生物活性蛋白所具有之抗原決定基之抗體的能力以外,此由投與本發明之多肽引起。對於預防益處,可將組合物投與至處於罹患特定疾病、先前疾病、病況或疾病之症狀復發之風險下的個體,或投與至報導疾病之生理症狀中之一或多者的個體,儘管可能尚未診斷出此疾病。
如本文所用,術語「治療有效量」及「治療有效劑量」係指當以一個或重複劑量向個體投與時,能夠對疾病狀態或病況之任何症狀、態樣、量測參數或特徵具有任何可偵測之有益作用的單獨或作為多肽組合物之部分的藥物或生物活性蛋白質之量。此類作用不必絕對有益。治療有效量之測定完全在熟習此項技術者之能力範圍內,尤其鑒於本文所提供之詳細揭示內容。
術語「等效莫耳劑量」一般意謂向個體投與之材料量具有按用於劑量中之材料之分子量計的等效莫耳量。
如本文所用,術語「治療學上有效及無毒劑量」一般係指如本文中所定義之組合物之可容許劑量,其足夠高以引起腫瘤或癌症細胞之耗盡、腫瘤消除、腫瘤收縮或疾病穩定而無或基本上無個體之重大毒性作用。此類治療學上有效及無毒劑量可藉由此項技術中描述之劑量遞增研究測定且應低於誘導嚴重不良副作用之劑量。
術語「癌症」及「癌性」係指或描述通常特徵在於未經調節之細胞生長/增殖的哺乳動物中之生理病況。
組合物 治療劑
在一些實施例中,本文提供一種治療劑(或可活化治療劑或非天然可活化治療劑),其包含直接地或間接地連接至生物活性部分(BM) (諸如下文在生物活性部分章節中描述或本文中任何其他地方所描述之生物活性部分)的釋放區段(RS) (諸如下文在釋放區段章節中描述或本文中任何其他地方所描述之釋放區段)。生物活性部分(BM)可為生物活性肽(BP) (諸如下文在生物活性部分章節中描述或本文中任何地方所描述之生物活性肽)。釋放區段(RS)可包含易於由哺乳動物蛋白酶(諸如下文中所描述或本文中任何其他地方所描述之哺乳動物蛋白酶)在易裂開鍵處裂解之肽受質(諸如,下文在釋放區段章節中描述或本文中任何其他地方所描述之肽受質)。治療劑可進一步包含直接地或間接地連接至釋放區段(RS)之掩蔽部分(MM) (諸如下文在掩蔽部分章節中描述或本文中任何其他地方所描述之掩蔽部分)。治療劑之生物活性可在肽受質由哺乳動物蛋白酶裂解(藉此釋放掩蔽部分)時增強。處於未裂解狀態之治療劑可具有BM-RS-MM或MM-RS-BM之自N末端至C末端之結構排列。在釋放區段(RS)裂解時,掩蔽部分(MM)可自治療劑釋放。掩蔽部分(MM)可包含經延伸重組多肽(XTEN)。處於未裂解狀態之治療劑可具有BM-RS-XTEN或XTEN-RS-BM之自N末端至C末端之結構排列。
在治療劑(或可活化治療劑或非天然可活化治療劑)之一些實施例中,其中釋放區段(RS)可為第一釋放區段(RS1),其中(RS1之)肽受質可為第一肽受質,且其中(RS1之)易裂開鍵可為第一易裂開鍵,治療劑可進一步包含直接地或間接地連接至生物活性部分(BM)之第二釋放區段(RS2) (諸如下文在釋放區段章節中描述或本文中任何其他地方所描述之釋放區段)。第二釋放區段(RS2)可包含由哺乳動物蛋白酶(諸如下文中所描述或本文中任何其他地方所描述之哺乳動物蛋白酶)在第二易裂開鍵處裂解之第二肽受質(諸如,下文在釋放區段章節中描述或本文中任何其他地方所描述之肽受質)。治療劑之生物活性可在由哺乳動物蛋白酶裂解第一及第二肽受質中之一者或兩者時(藉此釋放第一及第二掩蔽部分中之一者或兩者)增強。用於裂解第二釋放區段(RS2)之哺乳動物蛋白酶可與用於裂解第一釋放區段(RS1)之哺乳動物蛋白酶相同。用於裂解第二釋放區段(RS2)之哺乳動物蛋白酶可與用於裂解第一釋放區段(RS1)之哺乳動物蛋白酶不同。第二釋放區段(RS2)可具有與第一釋放區段(RS1)之胺基酸序列相同的胺基酸序列。第二釋放區段(RS2)可具有與第一釋放區段(RS1)之胺基酸序列不同的胺基酸序列。在一些實施例中,易裂開鍵(或第一易裂開鍵或第二易裂開鍵)並不緊鄰甲硫胺酸殘基之C末端。在一些實施例中,第一易裂開鍵並不緊挨著甲硫胺酸殘基之C末端。在一些實施例中,第二易裂開鍵並不緊鄰甲硫胺酸殘基之C末端。
在治療劑(或可活化治療劑或非天然可活化治療劑)之一些實施例中,其中掩蔽部分(MM)可為第一掩蔽部分(MM1),治療劑可進一步包含直接或間接連接至第二釋放區段(RS2)的第二掩蔽部分(MM2) (諸如下文在掩蔽部分章節中描述或本文中任何其他地方所描述之掩蔽部分)。處於未裂解狀態之治療劑可具有MM1-RS1-BM-RS2-MM2、MM1-RS2-BM-RS1-MM2、MM2-RS1-BM-RS2-MM1或MM2-RS2-BM-RS1-MM1之自N末端至C末端之結構排列。在第二釋放區段(RS2)裂解時,第二掩蔽部分(MM2)自治療劑釋放。第一掩蔽部分(MM1)可包含第一經延伸重組多肽(XTEN1)。第二掩蔽部分(MM2)可包含第二經延伸重組多肽(XTEN2)。處於未裂解狀態之治療劑可具有XTEN1-RS1-BP-RS2-XTEN2、XTEN1-RS2-BP-RS1-XTEN2、XTEN2-RS1-BP-RS2-XTEN1或XTEN2-RS2-BP-RS1-XTEN1之自N末端至C末端之結構排列。
在治療劑(或可活化治療劑或非天然可活化治療劑)之一些實施例中,治療劑可包含融合多肽(例如,重組融合蛋白)或結合物(例如,藉由化學結合連接)。在一些實施例中,治療劑可經組態以用於在個體之目標組織或細胞(諸如下文在目標組織或細胞章節中描述或本文中任何其他地方所描述之目標組織或細胞)處或附近活化。治療劑可為抗癌劑(諸如可活化抗癌劑或非天然可活化抗癌劑)。治療劑可經組態以用於由一或多種哺乳動物蛋白酶(諸如本文所描述的哺乳動物蛋白酶中之一者或任何組合)活化。
在治療劑(或可活化治療劑或非天然可活化治療劑)之一些實施例中,治療劑可包含重組多肽。重組多肽可包含生物活性肽(BP)及釋放區段(RS)。重組多肽可包含生物活性肽(BP)、釋放區段(RS)及掩蔽部分(MM)。處於未裂解狀態之重組多肽可具有BP-RS-MM或MM-RS-BP之自N末端至C末端之結構排列。重組多肽可包含生物活性肽(BP)、第一釋放區段(RS1)及第二釋放區段(RS2)。重組多肽可包含生物活性肽(BP)、第一釋放區段(RS1)、第二釋放釋放區段(RS2)、第一掩蔽部分(MM1)及第二掩蔽部分(MM2)。處於未裂解狀態之重組多肽可具有MM1-RS1-BP-RS2-MM2、MM1-RS2-BP-RS1-MM2、MM2-RS1-BP-RS2-MM1或MM2-RS2-BP-RS1-MM1之自N末端至C末端之結構排列。重組多肽可包含生物活性肽(BP)、第一釋放區段(RS1)、第二釋放區段(RS2)、第一經延伸重組多肽(XTEN1)及第二經延伸重組多肽(XTEN2)。處於未裂解狀態之重組多肽可具有XTEN1-RS1-BP-RS2-XTEN2、XTEN1-RS2-BP-RS1-XTEN2、XTEN2-RS1-BP-RS2-XTEN1或XTEN2-RS2-BP-RS1-XTEN1之自N末端至C末端之結構排列。
釋放區段 (RS)
在治療劑(或可活化治療劑或非天然可活化治療劑)之一些實施例中,釋放區段(RS) (或第一釋放區段(RS1)或第二釋放區段(RS2))可(
各自獨立地)包含易於由哺乳動物蛋白酶在易裂開鍵處裂解之肽受質。釋放區段(RS) (或第一釋放區段(RS1)或第二釋放區段(RS2))可(
各自獨立地)在接近目標組織或細胞(諸如下文在目標組織或細胞章節中描述或本文中任何其他地方所描述之目標組織或細胞)時裂解,其中目標組織或細胞可產生哺乳動物蛋白酶(諸如下文在目標組織或細胞章節中描述或本文中任何其他地方所描述之哺乳動物蛋白酶),其中釋放區段(RS) (或第一釋放區段(RS1)或第二釋放區段(RS2))為肽受質。
在治療劑(或可活化治療劑或非天然可活化治療劑)之一些實施例中,肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)可相對於報導體多肽(諸如下文在目標組織或細胞章節中描述或本文中任何其他地方所描述之報導體多肽)之裂解序列(諸如
表 1(a)-1(j)或
表 A中所闡述的裂解序列)具有至多四個、或至多三個、或至多兩個、或至多一個胺基酸取代。肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)可相對於報導體多肽之裂解序列(諸如
表 1(a)-1(j)或
表 A中所闡述之裂解序列)具有至多四個、或至多三個、或至多兩個、或至多一個胺基酸取代。肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)可包含與報導體多肽之裂解序列(諸如
表 1(a)-1(j)或
表 A中所闡述之裂解序列)相同的胺基酸序列。在治療劑(或可活化治療劑或非天然可活化治療劑)之一些實施例中,肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)可包含相對於
表 A之
第 II 欄或
第 III 欄中所闡述之序列(或其子集)及/或
表 1(a)-1(j)中所闡述之群(或其任何子集)具有至多四個、或至多三個、或至多兩個、或至多一個胺基酸取代之胺基酸序列。肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)可包含相對於
表 A之
第 II 欄或
第 III 欄中所闡述之序列(或其子集)及/或
表 1(a)-1(j)中所闡述之群(或其任何子集)具有至多四個、或至多三個、或至多兩個、或至多一個胺基酸取代之胺基酸序列。肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)可包含與
表 A之
第 II 欄或
第 III 欄中所闡述之序列(或其子集)及/或
表 1(a)-1(j)中所闡述之群(或其任何子集)相同的胺基酸序列。在一些實施例中,肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之兩個或三個序列(或其子集)。在一些實施例中,其中肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之兩個序列(或其子集),該兩個序列彼此部分重疊。在一些實施例中,其中肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之兩個序列(或其子集),該兩個序列彼此不重疊。在一些實施例中,其中肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之三個序列(或其子集),該三個序列中之兩者或全部彼此不重疊。在一些實施例中,其中肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之三個序列(或其子集),三個序列中之一者與三個序列中之另一序列或兩個其他序列部分重疊。在一些實施例中,其中肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之三個序列(或其子集),該三個序列中之兩者彼此部分重疊。在一些實施例中,其中肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之三個序列(或其子集),該三個序列中之每兩者彼此部分重疊。在一些實施例中,其中肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之三個序列(或其子集),該三個序列中之全部彼此部分重疊。在一些實施例中,至多四個、至多三個、至多兩個或至多一個胺基酸取代中無一者位於對應於緊鄰
表 A之
第 II 欄或
第 III 欄中所闡述之序列(或其子集)之易裂開鍵之胺基酸殘基的位置處。在一些實施例中,至多四個、至多三個、至多兩個或至多一個胺基酸取代中無一者位於對應於緊鄰選自
表 1(a)-1(i)中所闡述之群(或其任何子集)的對應序列之易裂開鍵之胺基酸殘基的位置處。在一些實施例中,至多四個、至多三個、至多兩個或至多一個胺基酸取代中無一者位於對應於緊鄰選自
表 1(j)中所闡述之群(或其任何子集)的對應序列之易裂開鍵之胺基酸殘基的位置處。肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)可含有4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個胺基酸殘基或前述值中之任兩者之範圍。肽受質可含有六至二十五個或六至二十個胺基酸殘基。肽受質可含有六至二十五個胺基酸殘基。肽受質可含有六至二十個胺基酸殘基。在一些實施例中,肽受質含有七至十二個胺基酸殘基。肽受質可包含
表 A之
第 II 欄或
第 III 欄中所闡述之胺基酸序列之片段(或其子集)及/或
表 1(a)-1(j)中所闡述之群(或其任何子集)。肽受質之片段可含有至少四個胺基酸殘基及對應易裂開鍵(諸如
表 1(a)-1(j)或
表 A中所指示)。肽受質之片段可含有至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個胺基酸殘基。在一些情況下,位於易裂開鍵之N末端的肽受質之部分可相對於含有
表 A之
第 IV 欄或第 V 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基(或其子集)的C末端序列具有至多四個、或至多三個、或至多兩個、或至多一個胺基酸取代。位於易裂開鍵之N末端的肽受質之部分可包含含有
表 A之
第 IV 欄或第 V 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基(或其子集)的C末端序列。在一些情況下,位於易裂開鍵之N末端的肽受質之部分可相對於含有
表 A之
第 IV 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基(或其子集)的C末端序列具有至多四個、或至多三個、或至多兩個、或至多一個胺基酸取代。位於易裂開鍵之N末端的肽受質之部分可包含含有
表 A之
第 IV 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基(或其子集)的C末端序列。在一些情況下,位於易裂開鍵之N末端的肽受質之部分可相對於含有
表 A之
第 V 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基(或其子集)的C末端序列具有至多四個、或至多三個、或至多兩個、或至多一個胺基酸取代。位於易裂開鍵之N末端的肽受質之部分可包含含有
表 A之
第 V 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基(或其子集)的C末端序列。在一些情況下,位於易裂開鍵之C末端的肽受質之部分可相對於含有
表 A之
第 V 欄或
第 VI 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基(或其子集)的N末端序列具有至多四個、或至多三個、或至多兩個、或至多一個胺基酸取代。位於易裂開鍵之C末端的肽受質之部分可包含含有
表 A之
第 V 欄或
第 VI 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基(或其子集)的N末端序列。在一些情況下,位於易裂開鍵之C末端的肽受質之部分可相對於含有
表 A之
第 V 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基(或其子集)的N末端序列具有至多四個、或至多三個、或至多兩個、或至多一個胺基酸取代。位於易裂開鍵之C末端的肽受質之部分可為含有
表 A之
第 V 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基(或其子集)的N末端序列。在一些情況下,位於易裂開鍵之C末端的肽受質之部分可相對於含有
表 A之
第 VI 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基(或其子集)的N末端序列具有至多四個、或至多三個、或至多兩個、或至多一個胺基酸取代。位於易裂開鍵之C末端的肽受質之部分可為含有
表 A之
第 VI 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基(或其子集)的N末端序列。在一些實施例中,其中肽受質包含易裂開鍵(以供由一或多種哺乳動物蛋白酶裂解),肽受質不包含緊鄰易裂開鍵之N末端的甲硫胺酸殘基。在一些實施例中,其中肽基質包含複數個易裂開鍵,肽受質不包含緊鄰複數個易裂開鍵中之至少一個易裂開鍵之N末端的甲硫胺酸殘基。在一些實施例中,其中肽受質包含複數個易裂開鍵,肽受質不包含緊鄰複數個易裂開鍵之各易裂開鍵之N末端的甲硫胺酸殘基。在一些實施例中,肽受質不包含選自由
表 A之
第 II 欄之#279、#280、#282、#283、#298、#299、#302、#303、#305、#307、#308、#349、#396、#397、#416、#417、#418、#458、#459、#460、#466、#481及#482 (或其任何組合)組成之群的胺基酸序列。
在包含(1)包含第一肽受質之第一釋放區段(RS1)及(2)包含第二肽受質之第二釋放區段(RS2)的治療劑(或可活化治療劑或非天然可活化治療劑)之一些實施例中,第二肽受質可含有4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個胺基酸殘基或前述值中之任兩者之範圍。第二肽受質可含有六至二十五個或六至二十個胺基酸殘基。第二肽受質可含有六至二十五個胺基酸殘基。第二肽受質可含有六至二十個胺基酸殘基。第二肽受質可含有七至十二個胺基酸殘基。第二肽受質可包含相對於
表 A之
第 II 欄或
第 III 欄中所闡述之序列(或其子集)及/或
表 1(a)-1(j)中所闡述之群(或其任何子集)具有至多四個、或至多三個、或至多兩個、或至多一個胺基酸取代之胺基酸序列。第二肽受質可包含相對於
表 A之
第 II 欄或
第 III 欄中所闡述之序列(或其子集)及/或
表 1(a)-1(j)中所闡述之群(或其任何子集)具有至多四個、或至多三個、或至多兩個、或至多一個胺基酸取代之胺基酸序列。第二肽受質可包含與
表 A之
第 II 欄或
第 III 欄(或其子集)中所闡述之序列及/或
表 1(a)-1(j)中所闡述之群(或其任何子集)相同的胺基酸序列。在一些實施例中,第二肽受質包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之兩個或三個序列(或其子集)。在一些實施例中,其中第二肽受質包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之兩個序列(或其子集),(第二肽受質之)兩個序列彼此部分重疊。在一些實施例中,其中第二肽受質包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之兩個序列(或其子集),(第二肽受質之)兩個序列彼此不重疊。在一些實施例中,其中第二肽受質包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之三個序列(或其子集),(第二肽受質之)三個序列中之兩者或全部彼此不重疊。在一些實施例中,其中第二肽受質包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之三個序列(或其子集),(第二肽受質之)三個序列中之一者與(第二肽受質之)三個序列中之另一序列或兩個其他序列部分重疊。在一些實施例中,其中第二肽受質包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之三個序列(或其子集),(第二肽受質之)三個序列中之兩者彼此部分重疊。在一些實施例中,其中第二肽受質包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之三個序列(或其子集),(第二肽受質之)三個序列中之每兩者彼此部分重疊。在一些實施例中,其中第二肽受質包含
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之三個序列(或其子集),(第二肽受質之)三個序列中之全部彼此部分重疊。在一些實施例中,其中第二肽受質包含易裂開鍵(以供由一或多種哺乳動物蛋白酶裂解),第二肽受質不包含緊鄰易裂開鍵之N末端的甲硫胺酸殘基。在一些實施例中,其中第二肽基質包含複數個易裂開鍵,第二肽受質不包含緊鄰複數個易裂開鍵中之至少一個易裂開鍵之N末端的甲硫胺酸殘基。在一些實施例中,其中第二肽受質包含複數個易裂開鍵,第二肽受質不包含緊鄰複數個易裂開鍵中之各易裂開鍵之N末端的甲硫胺酸殘基。在一些實施例中,第二肽受質不包含選自由
表 A之
第 II 欄之#279、#280、#282、#283、#298、#299、#302、#303、#305、#307、#308、#349、#396、#397、#416、#417、#418、#458、#459、#460、#466、#481及#482 (或其任何組合)組成之群的胺基酸序列。
在本發明之一些實施例中,肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)不包含選自
SEQ ID NO: 1-8之序列。在一些實施例中,肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)不包含
SEQ ID NO: 1之序列。在一些實施例中,肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)不包含
SEQ ID NO: 2之序列。在一些實施例中,肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)不包含
SEQ ID NO: 3之序列。在一些實施例中,肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)不包含
SEQ ID NO: 4之序列。在一些實施例中,肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)不包含
SEQ ID NO: 5之序列。在一些實施例中,肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)不包含
SEQ ID NO: 6之序列。在一些實施例中,肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)不包含
SEQ ID NO: 7之序列。在一些實施例中,肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)不包含
SEQ ID NO: 8之序列。在一些實施例中,肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)不包含緊鄰易裂開鍵之N末端(含於其中)的甲硫胺酸殘基(以供由一或多種哺乳動物蛋白酶裂解)。在一些實施例中,肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)不包含緊鄰一或多個易裂開鍵之N末端(含於其中)的甲硫胺酸殘基。在一些實施例中,肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)不包含緊鄰任何易裂開鍵之N末端(含於其中)的甲硫胺酸殘基。在一些實施例中,肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)不包含選自由
表 A之
第 II 欄之#279、#280、#282、#283、#298、#299、#302、#303、#305、#307、#308、#349、#396、#397、#416、#417、#418、#458、#459、#460、#466、#481及#482 (或其任何組合)組成之群的胺基酸序列。
在治療劑(或可活化治療劑或非天然可活化治療劑)之一些實施例中,肽受質(例如,第一肽受質、第二肽受質等)之六至十個連續胺基酸序列相對於
表 A之
第 II 欄或
第 III 欄中所闡述之序列之對應六至十個連續胺基酸序列(或其子集)包含至多四個、至多三個、至多兩個、或至多一個胺基酸取代。在一些實施例中,肽受質(例如,第一肽受質、第二肽受質等)之六至十個連續胺基酸序列與
表 A之
第 II 欄或
第 III 欄中所闡述之序列之對應六至十個連續胺基酸序列(或其子集)相同。在一些實施例中,肽受質(例如,第一肽受質、第二肽受質等)之八至十個連續胺基酸序列相對於
表 A之
第 II 欄或
第 III 欄中所闡述之序列之對應八至十個連續胺基酸序列(或其子集)包含至多三個、至多兩個、或至多一個胺基酸取代。在一些實施例中,肽受質(例如,第一肽受質、第二肽受質等)之八至十個連續胺基酸序列與
表 A之
第 II 欄或
第 III 欄中所闡述之序列之對應八至十個連續胺基酸序列(或其子集)相同。在一些實施例中,肽受質(例如,第一肽受質、第二肽受質等)之八個連續胺基酸序列相對於
表 A之
第 II 欄或
第 III 欄中所闡述之序列之對應八至十個連續胺基酸序列(或其子集)包含至多三個、至多兩個、或至多一個胺基酸取代。在一些實施例中,肽受質(例如,第一肽受質、第二肽受質等)之八個連續胺基酸序列與
表 A之
第 II 欄或第 III 欄中所闡述之序列之對應八個連續胺基酸序列(或其子集)相同。在一些實施例中,肽受質(例如,第一肽受質、第二肽受質等)之九個連續胺基酸序列相對於
表 A之
第 II 欄或
第 III 欄中所闡述之序列之對應九個連續胺基酸序列(或其子集)包含至多三個、至多兩個、或至多一個胺基酸取代。在一些實施例中,肽受質(例如,第一肽受質、第二肽受質等)之九個連續胺基酸序列與
表 A之
第 II 欄或
第 III 欄中所闡述之序列之對應九個連續胺基酸序列(或其子集)相同。在一些實施例中,肽受質(例如,第一肽受質、第二肽受質等)之十個連續胺基酸序列相對於
表 A之
第 II 欄或
第 III 欄中所闡述之序列之對應十個連續胺基酸序列(或其子集)包含至多三個、至多兩個、或至多一個胺基酸取代。在一些實施例中,肽受質(例如,第一肽受質、第二肽受質等)之十個連續胺基酸序列與
表 A之
第 II 欄或
第 III 欄中所闡述之序列之對應十個連續胺基酸序列(或其子集)相同。
在治療劑(或可活化治療劑或非天然可活化治療劑)之一些實施例中,釋放區段(RS) (或第一釋放區段(RS1)或第二釋放區段(RS2))可(
各自獨立地)包含由哺乳動物蛋白酶,諸如絲胺酸蛋白酶、半胱胺酸蛋白酶、天冬胺酸蛋白酶、蘇胺酸蛋白酶或金屬蛋白酶裂解之肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)。釋放區段(RS) (或第一釋放區段(RS1)或第二釋放區段(RS2))可(
獨立地)包含用於由哺乳動物蛋白酶裂解之肽受質(或第一肽受質或第二肽受質),該哺乳動物蛋白酶選自由以下組成之群:含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質10 (ADAM10)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質12 (ADAM12)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質15 (ADAM15)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質17 (ADAM17)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質9 (ADAM9)、具有凝血酶致敏蛋白模體之解整合素及金屬蛋白酶5 (ADAMTS5)、組織蛋白酶B、組織蛋白酶D、組織蛋白酶E、組織蛋白酶K、組織蛋白酶L、組織蛋白酶S、纖維母細胞活化蛋白α、肝絲酶、激肽釋放酶-2、激肽釋放酶-4、激肽釋放酶-3、前列腺特異性抗原(PSA)、激肽釋放酶-13、豆莢蛋白、基質金屬肽酶1 (MMP-1)、基質金屬肽酶10 (MMP-10)、基質金屬肽酶11 (MMP-11)、基質金屬肽酶12 (MMP-12)、基質金屬肽酶13 (MMP-13)、基質金屬肽酶14 (MMP-14)、基質金屬肽酶16 (MMP-16)、基質金屬肽酶2 (MMP-2)、基質金屬肽酶3 (MMP-3)、基質金屬肽酶7 (MMP-7)、基質金屬肽酶8 (MMP-8)、基質金屬肽酶9 (MMP-9)、基質金屬肽酶4 (MMP-4)、基質金屬肽酶5 (MMP-5)、基質金屬肽酶6 (MMP-6)、基質金屬肽酶15 (MMP-15)、嗜中性球彈性蛋白酶、蛋白酶活化受體2 (PAR2)、纖維蛋白溶酶、前列腺蛋白酶、PSMA-FOLH1、膜型絲胺酸蛋白酶1 (MT-SP1)、間質蛋白酶及尿激酶纖維蛋白溶酶原。釋放區段(RS) (或第一釋放區段(RS1)或第二釋放區段(RS2))可(
獨立地)包含用於由哺乳動物蛋白酶裂解之肽受質(或第一肽受質或第二肽受質),該哺乳動物蛋白酶選自由以下組成之群:基質金屬肽酶1 (MMP1) (其中
表 1(a)中列出之序列例如但不限於為受質序列)、基質金屬肽酶2 (MMP2) (其中
表 1(b)中列出之序列例如但不限於為受質序列)、基質金屬肽酶7 (MMP7) (其中
表 1(c)中列出之序列例如但不限於為受質序列)、基質金屬肽酶9 (MMP9) (其中
表 1(d)中列出之序列例如但不限於為受質序列)、基質金屬肽酶11 (MMP11) (其中
表 1(e)中列出之序列例如但不限於為受質序列)、基質金屬肽酶14 (MMP14) (其中
表 1(f)中列出之序列例如但不限於為受質序列)、尿激酶型血纖維蛋白溶酶原活化子(uPA) (其中
表 1(g)中列出之序列例如但不限於為受質序列)、豆莢蛋白(其中
表 1(h)中列出之序列例如但不限於為受質序列)及間質蛋白酶(其中
表 1(i)中列出之序列例如但不限於為受質序列)。釋放區段(RS) (或第一釋放區段(RS1)或第二釋放區段(RS2))可(
獨立地)包含用於由複數種哺乳動物蛋白酶裂解之肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)。易於由哺乳動物蛋白酶裂解之肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)可易於由複數種哺乳動物蛋白酶(包含哺乳動物蛋白酶)裂解。易於由複數種哺乳動物蛋白酶裂解之肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)可相對於
表 1(j)中所闡述之序列具有至多四個、或至多三個、或至多兩個、或至多一個胺基酸取代。易於由複數種哺乳動物蛋白酶裂解之肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)可相對於
表 1(j)中所闡述之序列具有至多四個、或至多三個、或至多兩個、或至多一個胺基酸取代。易於由複數種哺乳動物蛋白酶裂解之肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)可相對於
表 1(j)中所闡述之序列具有至多四個、或至多三個、或至多兩個、或至多一個胺基酸取代。易於由複數種哺乳動物蛋白酶裂解之肽受質(或第一肽受質或第二肽受質)可包含
表 1(j)中所闡述之序列。
在包含一組釋放區段的治療劑(或可活化治療劑或非天然可活化治療劑)之一些實施例中,該組中之各釋放區段可(
獨立地)包含由哺乳動物蛋白酶,諸如絲胺酸蛋白酶、半胱胺酸蛋白酶、天冬胺酸蛋白酶、蘇胺酸蛋白酶或金屬蛋白酶裂解之肽受質。該組中之各釋放區段可(
獨立地)包含不同哺乳動物蛋白酶之肽受質,該哺乳動物蛋白酶(
獨立地)選自由以下組成之群:含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質10 (ADAM10)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質12 (ADAM12)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質15 (ADAM15)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質17 (ADAM17)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質9 (ADAM9)、具有凝血酶致敏蛋白模體之解整合素及金屬蛋白酶5 (ADAMTS5)、組織蛋白酶B、組織蛋白酶D、組織蛋白酶E、組織蛋白酶K、組織蛋白酶L、組織蛋白酶S、纖維母細胞活化蛋白α、肝絲酶、激肽釋放酶-2、激肽釋放酶-4、激肽釋放酶-3、前列腺特異性抗原(PSA)、激肽釋放酶-13、豆莢蛋白、基質金屬肽酶1 (MMP-1)、基質金屬肽酶10 (MMP-10)、基質金屬肽酶11 (MMP-11)、基質金屬肽酶12 (MMP-12)、基質金屬肽酶13 (MMP-13)、基質金屬肽酶14 (MMP-14)、基質金屬肽酶16 (MMP-16)、基質金屬肽酶2 (MMP-2)、基質金屬肽酶3 (MMP-3)、基質金屬肽酶7 (MMP-7)、基質金屬肽酶8 (MMP-8)、基質金屬肽酶9 (MMP-9)、基質金屬肽酶4 (MMP-4)、基質金屬肽酶5 (MMP-5)、基質金屬肽酶6 (MMP-6)、基質金屬肽酶15 (MMP-15)、嗜中性球彈性蛋白酶、蛋白酶活化受體2 (PAR2)、纖維蛋白溶酶、前列腺蛋白酶、PSMA-FOLH1、膜型絲胺酸蛋白酶1 (MT-SP1)、間質蛋白酶及尿激酶血纖維蛋白溶酶原。該組中之各釋放區段可(
獨立地)包含不同哺乳動物蛋白酶之肽受質,該哺乳動物蛋白酶(
獨立地)選自由以下組成之群:基質金屬肽酶1 (MMP1) (其中
表 1(a)中所列出之序列例如但不限於為受質序列)、基質金屬肽酶2 (MMP2) (其中
表 1(b)中所列出之序列例如但不限於為受質序列)、基質金屬肽酶7 (MMP7) (其中
表 1(c)中所列出之序列例如但不限於為受質序列)、基質金屬肽酶9 (MMP9) (其中
表 1(d)中所列出之序列例如但不限於為受質序列)、基質金屬肽酶11 (MMP11) (其中
表 1(e)中所列出之序列例如但不限於為受質序列)、基質金屬肽酶14 (MMP14) (其中
表 1(f)中所列出之序列例如但不限於為受質序列)、尿激酶型血纖維蛋白溶酶原活化子(uPA) (其中
表 1(g)中所列出之序列例如但不限於為受質序列)、豆莢蛋白(其中
表 1(h)中所列出之序列例如但不限於為受質序列)及間質蛋白酶(其中
表 1(i)中所列出之序列例如但不限於為受質序列)。在一些情況下,該組釋放區段中之至少一個釋放區段(RS) (
獨立地)包含由複數種哺乳動物蛋白酶裂解之肽受質。易於由複數種哺乳動物蛋白酶裂解之肽受質可相對於
表 1(j)中所闡述之序列具有至多四個、或至多三個、或至多兩個、或至多一個胺基酸取代。易於由複數種哺乳動物蛋白酶裂解之肽受質可相對於
表 1(j)中所闡述之序列具有至多四個、或至多三個、或至多兩個、或至多一個胺基酸取代。易於由複數種哺乳動物蛋白酶裂解之肽受質可相對於
表 1(j)中所闡述之序列具有至多四個、或至多三個、或至多兩個、或至多一個胺基酸取代。易於由複數種哺乳動物蛋白酶裂解之肽受質可包含
表 1(j)中所闡述之序列。熟習此項技術者應瞭解
表 1(a)-1(j)中所闡述之序列可替代或另外地由具有與對應表中鑑別為能夠裂解序列之對應蛋白酶之受質特異性類似的受質特異性之一或多種其他蛋白酶裂解。
表1(a).由基質金屬肽酶1 (MMP1)裂解之例示性肽受質
表1(b).由基質金屬肽酶2 (MMP2)裂解之例示性肽受質
表1(c).由基質金屬肽酶7 (MMP7)裂解之例示性肽受質
表1(d).由基質金屬肽酶9 (MMP9)裂解之例示性肽受質
表1(e).由基質金屬肽酶11 (MMP11)裂解之例示性肽受質
表1(f).由基質金屬肽酶14 (MMP14)裂解之例示性肽受質
表1(g).由尿激酶型血纖維蛋白溶酶原活化子(uPA)裂解之例示性肽受質
表1(h).由豆莢蛋白裂解之例示性肽受質
表1(i).由間質蛋白酶裂解之例示性肽受質
表1(j).由多種蛋白酶裂解之例示性肽受質
掩蔽部分 (MM)
報導體多肽之名稱 | SEQ ID NO: | 胺基酸序列 |
彈性蛋白 | 36 | IGPGG-VAAAA |
α-1-抗胰蛋白酶 | 37 | DPQG-DAAQ |
I型膠原蛋白α-1鏈 | 38 | DGVRG-LTGPI |
V型膠原蛋白α-1鏈 | 39 | RGPSG-HMGRE |
彈性蛋白 | 40 | ISPEA-QAAAA |
補體C4-B或補體C4-A | 41 | TPLQ-LFEG |
III型膠原蛋白α-1鏈 | 42 | QGPPG-KNGET |
α-2-HS-醣蛋白 | 43 | PPLG-APGL |
脂蛋白元L1 | 44 | KPLG-DWAA |
II型膠原蛋白α-1鏈 | 45 | DGAAG-VKGDR |
報導體多肽之名稱 | SEQ ID NO: | 胺基酸序列 |
α-1-抗胰凝乳蛋白酶 | 46 | LLSA-LVET |
色素上皮細胞衍生因子 | 47 | QPAH-LTFP |
SPARC | 48 | DHPVE-LLARD |
整合素α-IIb | 49 | QPSR-LQDP |
I型膠原蛋白α-1鏈 | 50 | DGVRG-LTGPI |
斑聯蛋白 | 51 | QPVS-LANT |
彈性蛋白 | 52 | IGPGG-VAAAA |
玻連蛋白 | 53 | LTSD-LQAQ |
免疫球蛋白κ變量2-30 | 54 | SPLS-LPVT |
IV型膠原蛋白α-1鏈 | 55 | GDPGE-ILGHV |
報導體多肽之名稱 | SEQ ID NO: | 胺基酸序列 |
彈性蛋白 | 56 | IGPGG-VAAAA |
補體C4-B或補體C4-A | 57 | TPLQ-LFEG |
SPARC | 58 | DHPVE-LLARD |
I型膠原蛋白α-1鏈 | 59 | DGVRG-LTGPI |
免疫球蛋白κ變量2-30 | 60 | LPVT-LGQP |
色素上皮細胞衍生因子 | 61 | QPAH-LTFP |
可能的非功能性免疫球蛋白κ變量2D-24 | 62 | SPVT-LGQP |
免疫球蛋白κ變量3-20 | 63 | GTLS-LSPG |
血纖維蛋白原β鏈 | 64 | EEAPS-LRPA |
II型膠原蛋白α-1鏈 | 65 | DGAAG-VKGDR |
報導體多肽之名稱 | SEQ ID NO: | 胺基酸序列 |
I型膠原蛋白α-1鏈 | 66 | DGVRG-LTGPI |
彈性蛋白 | 67 | IGPGG-VAAAA |
III型膠原蛋白α-1鏈 | 68 | QGPPG-KNGET |
V型膠原蛋白α-1鏈 | 69 | RGPSG-HMGRE |
II型膠原蛋白α-1鏈 | 70 | DGAAG-VKGDR |
VI型膠原蛋白α-1鏈 | 71 | KGAKG-YRGPE |
α-2-HS-醣蛋白 | 72 | PPLG-APGL |
VI型膠原蛋白α-3鏈 | 73 | IGNRG-PRGET |
染色顆粒素-A | 74 | GPQL-RRGW |
轉錄因子SOX-10 | 75 | SPPG-VDAK |
報導體多肽之名稱 | SEQ ID NO: | 胺基酸序列 |
α-1-抗胰蛋白酶 | 76 | AAGA-MFLE |
血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 77 | AAEA-ISDA |
血纖維蛋白原α鏈 | 78 | EAAF-FDTA |
補體C4-A或補體C4-B | 79 | KSHA-LQLN |
脂蛋白元C-III | 80 | SARA-SEAE |
血漿銅藍蛋白 | 81 | PAWA-KEKH |
血清澱粉狀蛋白A-2蛋白 | 82 | AWAA-EVIS |
血纖維蛋白原β鏈 | 83 | EEAPS-LRPA |
免疫球蛋白λ變量3-25 | 84 | SEAS-YELT |
PDZ及LIM域蛋白質1 | 85 | PFTA-SPAS |
報導體多肽之名稱 | SEQ ID NO: | 胺基酸序列 |
整合素α-IIb | 86 | QPSR-LQDP |
α-1-抗胰凝乳蛋白酶 | 87 | LLSA-LVET |
色素上皮細胞衍生因子 | 88 | QPAH-LTFP |
補體C4-B或補體C4-A | 89 | TPLQ-LFEG |
斑聯蛋白 | 90 | QPVS-LANT |
I型膠原蛋白α-1鏈 | 91 | DGVRG-LTGPI |
SPARC | 92 | DHPVE-LLARD |
免疫球蛋白κ變量2-30 | 93 | SPLS-LPVT |
免疫球蛋白κ變量2-30 | 94 | LPVT-LGQP |
彈性蛋白 | 95 | IGPGG-VAAAA |
報導體多肽之名稱 | SEQ ID NO: | 胺基酸序列 |
血清澱粉狀蛋白A-2蛋白 | 96 | RSGR-DPNH |
血清澱粉狀蛋白A-2蛋白 | 97 | AAKR-GPGG |
惡性腦腫瘤中缺失的1蛋白 | 98 | RSKR-DVGS |
分泌粒蛋白-2 | 99 | VSKR-FPVG |
血清澱粉狀蛋白A-1蛋白或血清澱粉狀蛋白A-2蛋白 | 100 | VSSR-SFFS |
結合球蛋白 | 101 | PVQR-ILGG |
血纖維蛋白原α鏈 | 102 | SSGP-GSTG |
血纖維蛋白原β鏈 | 103 | FSAR-GHRP |
補體C4-A或補體C4-B | 104 | RQIR-GLEE |
癌蛋白誘導之轉錄物3蛋白 | 105 | RMRR-GAGG |
報導體多肽之名稱 | SEQ ID NO: | 胺基酸序列 |
神經分泌蛋白VGF | 106 | RKKN-APPE |
凝血因子XII | 107 | GDRN-KPGV |
補體C4-B或補體C4-A | 108 | TGRN-GFKS |
血纖維蛋白原α鏈 | 109 | GSWN-SGSS |
微管蛋白β鏈 | 110 | EPYN-ATLS |
甲狀腺素轉運蛋白 | 111 | FTAN-DSGP |
血纖維蛋白原β鏈 | 112 | QGVN-DNEE |
血纖維蛋白原α鏈 | 113 | SPRN-PSSA |
血管收縮素原 | 114 | QQLN-KPEV |
多聚蛋白-1 | 115 | TSLN-TVGG |
報導體多肽之名稱 | SEQ ID NO: | 胺基酸序列 |
癌蛋白誘導之轉錄物3蛋白 | 116 | RMRR-GAGG |
惡性腦腫瘤中缺失的1蛋白 | 117 | RSKR-DVGS |
血清澱粉狀蛋白A-2蛋白 | 118 | AAKR-GPGG |
間-α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H5 | 119 | RVPR-QVRL |
結合球蛋白 | 120 | PVQR-ILGG |
α-2-HS-醣蛋白 | 121 | RKTR-TVVQ |
硫氫基氧化酶1 | 122 | PGLR-AAPG |
抑胃多肽 | 123 | RGPR-YAEG |
角蛋白、I型細胞支架17 | 124 | RQVR-TIVE |
補體C4-A或補體C4-B | 125 | RQIR-GLEE |
SEQ ID NO. | 胺基酸序列 | 可裂解肽受質之例示性蛋白酶 |
1 | GPGG-VAAAVSKR-FPVG | MMP2、MMP7、uPA |
2 | GVRG-LTGPVSKR-FPVG | MMP2、MMP7、uPA |
3 | VSKR-FPVGEAGR-SAN-H | uPA、間質蛋白酶、豆莢蛋白 |
4 | EAGR-SAN-HGVRG-LTGP | 間質蛋白酶、豆莢蛋白、MMP1 |
5 | EAGR-SAN-HTPAG-LTGP | MMP2、MMP9、間質蛋白酶、豆莢蛋白 |
6 | SPEA-QAAAEAGR-SAN-H | MMP1、間質蛋白酶、豆莢蛋白 |
7 | QPAH-LTFPEAGR-SAN-H | MMP2、MMP14、豆莢蛋白、間質蛋白酶 |
8 | AGSPGK-DGVRG-LTGP | 間質蛋白酶、MMP2、MMP9 |
本發明之掩蔽部分(MM)可能能夠與(諸如本文所描述之)可活化治療劑組合物之生物活性部分(BM) (或其任何組分或片段)特異性或非特異性地相互作用,藉此藉由抑制或降低BM與指示目標之結合的能力來掩蔽BM (至少在某些情況下)。在一些情況下,掩蔽部分(MM)可特異性結合於生物活性部分(例如,抗體或抗體片段)或對其具有特異性親和力,藉此干擾及/或抑制BM與其設計目標(例如,抗原目標)之結合。在一些情況下,掩蔽部分對於生物活性部分不具有顯著親和力,但由於非特異性空間位阻而發揮其掩蔽作用。
在治療劑(或可活化治療劑或非天然可活化治療劑)之一些實施例中,掩蔽部分(MM) (或第一掩蔽部分(MM1)或第二掩蔽部分(MM2))在連接至對應治療劑時可(
各自獨立地、
分別地或
共同地)干擾生物活性部分(BM)與目標組織或細胞(諸如,下文在目標組織或細胞章節中描述或本文中任何其他地方所描述之目標組織或細胞)之相互作用,使得與對應生物活性部分(如在釋放區段(RS)裂解且MM釋放之後保留)與目標細胞標記物之解離常數(Kd)相比,當治療劑處於未裂解狀態時,治療劑之BM與由目標組織或細胞承載之目標細胞標記物(諸如下文在目標組織或細胞章節中描述或本文中任何其他地方所描述之目標細胞標記物)之解離常數(K
d)可更大。當治療劑處於未裂解狀態時,治療劑之生物活性部分(BM)與目標細胞標記物之解離常數(K
d)可比對應生物活性部分與目標細胞標記物之解離常數(Kd)大至少(約) 2倍、大至少(約) 5倍、大至少(約) 10倍、大至少(約) 50倍、大至少(約) 100倍、大至少(約) 200倍、大至少(約) 300倍、大至少(約) 400倍、大至少(約) 500倍、大至少(約) 600倍、大至少(約) 700倍、大至少(約) 800倍、大至少(約) 900倍或大至少(約) 1000倍。可在等效莫耳濃度下在
活體外分析中量測解離常數(Kd)。
活體外分析可選自細胞膜完整性分析、混合細胞培養分析、基於細胞之競爭結合分析、基於FACS之碘化丙錠分析、錐蟲藍內流分析、光度酶釋放分析、輻射量測51Cr釋放分析、螢光銪釋放分析、CalceinAM釋放分析、光度MTT分析、XTT分析、WST-1分析、阿爾瑪藍分析、輻射量測3H-Thd併入分析、量測細胞分裂活性之細胞群落分析、量測粒線體跨膜梯度之螢光若丹明123分析、藉由基於FACS之磷脂醯絲胺酸暴露監測之細胞凋亡分析、基於ELISA之TUNEL測試分析、夾心ELISA、凋亡蛋白酶活性分析、基於細胞之LDH釋放分析及細胞形態分析、報導體基因活性分析或其任何組合。
在治療劑(或可活化治療劑或非天然可活化治療劑)之一些實施例中,與對應生物活性部分(如在釋放區段(RS)裂解且MM釋放之後保留)相比,治療劑可在將BM遞送至目標組織或細胞(諸如,下文在目標組織或細胞章節中描述或本文中任何其他地方所描述之目標組織或細胞)中實現安全概況增強,例如提高最大可耐受暴露含量(MTEL)及/或減小副作用(例如,細胞毒性)。相比於對應生物活性部分,其中生物活性部分(BM)(直接地或間接地)連接至掩蔽部分(MM) (或第一掩蔽部分(MM1)或第二掩蔽部分(MM2))的治療劑可在將BM遞送至目標組織或細胞中實現安全概況增強,例如提高最大可耐受暴露含量(MTEL)及/或減小副作用(例如,細胞毒性)達至少(約) 2倍、至少(約) 5倍、至少(約) 10倍、至少(約) 50倍、至少(約) 100倍、至少(約) 200倍、至少(約) 300倍、至少(約) 400倍或至少(約) 500倍高。
在治療劑(或可活化治療劑或非天然可活化治療劑)之一些實施例中,與對應生物活性部分之終末半衰期相比,治療劑可具有更長的終末半衰期。其中生物活性部分(BM)(直接地或間接地)連接至掩蔽部分(MM) (或第一掩蔽部分(MM1),或第二掩蔽部分(MM2))的治療劑之終末半衰期可比對應生物活性部分之終末半衰期長至少(約) 2倍、長至少(約) 5倍、長至少(約) 10倍、長至少(約) 15倍、長至少(約) 20倍、長至少(約) 50倍或長至少(約) 100倍。
在一些實施例中,與對應生物活性部分相比,治療劑可為低免疫原性的。其中生物活性部分(BM)(直接地或間接地)連接至掩蔽部分(MM) (或第一掩蔽部分(MM1)或第二掩蔽部分(MM2))的治療劑可比對應生物活性部分低至少(約) 2倍免疫原性、低至少(約) 5倍免疫原性或低至少(約) 10倍免疫原性。可藉由在向個體投與相當的劑量之後量測選擇性結合於生物活性部分的IgG抗體之產生來確定免疫原性。
在一些實施例中,與對應生物活性部分相比,治療劑在生理條件下可具有更大的表觀分子量因數。在生理條件下,其中生物活性部分(BM)(直接地或間接地)連接至掩蔽部分(MM) (或第一掩蔽部分(MM1)或第二掩蔽部分(MM2))的治療劑之表觀分子量因數可比對應生物活性部分大至少(約) 1.5倍、大至少(約) 2倍、大至少(約) 5倍、大至少(約) 8倍、大至少(約) 10倍、大至少(約) 12倍、大至少(約) 15倍、大至少(約) 18倍或大至少(約) 20倍。
在包含第一掩蔽部分(MM1)及第二掩蔽部分(MM2)之治療劑(或可活化治療劑或非天然可活化治療劑)之一些實施例中,MM1及MM2在兩者連接於治療劑中時可(
各自獨立地、
分別地或
共同地)干擾生物活性部分(BM)與目標組織或細胞(諸如下文在目標組織或細胞章節中描述或本文中任何其他地方所描述之目標組織或細胞)之相互作用,使得與對應生物活性肽(如第一釋放區段(RS1)及第二釋放區段(RS2)中之一或兩者裂解且MM1及MM2中之一或兩者釋放之後保留)之解離常數(Kd)相比,當治療劑處於未裂解狀態時,治療劑之生物活性部分(BM)與由目標組織或細胞承載之目標細胞標記物(諸如下文在目標組織或細胞章節中描述或本文中任何其他地方所描述之目標細胞標記物)之解離常數(K
d)可更大。當治療劑處於未裂解狀態時,治療劑之生物活性部分(BM)與目標細胞標記物之解離常數(Kd)可比對應生物活性肽之解離常數(Kd)大至少(約) 2倍、大至少(約) 5倍、大至少(約) 10倍、大至少(約) 50倍、大至少(約) 100倍、大至少(約) 200倍、大至少(約) 300倍、大至少(約) 400倍、大至少(約) 500倍、大至少(約) 600倍、大至少(約) 700倍、大至少(約) 800倍、大至少(約) 900倍或大至少(約) 1000倍。可在等效莫耳濃度下在
活體外分析中量測解離常數(Kd)。
活體外分析可選自細胞膜完整性分析、混合細胞培養分析、基於細胞之競爭結合分析、基於FACS之碘化丙錠分析、錐蟲藍內流分析、光度酶釋放分析、輻射量測
51Cr釋放分析、螢光銪釋放分析、CalceinAM釋放分析、光度MTT分析、XTT分析、WST-1分析、阿爾瑪藍分析、輻射量測3H-Thd併入分析、量測細胞分裂活性之細胞群落分析、量測粒線體跨膜梯度之螢光若丹明123分析、藉由基於FACS之磷脂醯絲胺酸暴露監測之細胞凋亡分析、基於ELISA之TUNEL測試分析、夾心ELISA、凋亡蛋白酶活性分析、基於細胞之LDH釋放分析、報導體基因活性分析及細胞形態分析,或其任何組合。
在包含第一掩蔽部分(MM1)及第二掩蔽部分(MM2)之治療劑(或可活化治療劑或非天然可活化治療劑)之一些實施例中,與對應生物活性部分(如在第一釋放區段(RS1)及第二釋放區段(RS2)中之一或兩者裂解且MM1及MM2中之一或兩者釋放之後保留)相比,其中生物活性部分(BM)直接地或間接地連接MM1及MM2中之一或兩者的治療劑可在將生物活性部分(BM)遞送至目標組織或細胞中實現安全概況增強,例如提高最大可耐受暴露含量(MTEL)及/或減小副作用(例如,細胞毒性)。相比於對應生物活性部分,其中生物活性部分(BM)(直接地或間接地)連接至MM1及MM2中之一或兩者的治療劑可在將BM遞送至目標組織或細胞中實現安全概況增強,例如提高最大可耐受暴露含量(MTEL)及/或減小副作用(例如,細胞毒性)達至少(約) 2倍、至少(約) 5倍、至少(約) 10倍、至少(約) 50倍、至少(約) 100倍、至少(約) 200倍、至少(約) 300倍、至少(約) 400倍或至少(約) 500倍高。
在包含第一掩蔽部分(MM1)及第二掩蔽部分(MM2)之治療劑(或可活化治療劑或非天然可活化治療劑)之一些實施例中,與對應生物活性部分(如在第一釋放區段(RS1)及第二釋放區段(RS2)中之一或兩者裂解且MM1及MM2中之一或兩者釋放之後保留)之終末半衰期相比,其中生物活性部分(BM)直接地或間接地連接至MM1及MM2中之一或兩者的治療劑可具有更長的終末半衰期。其中生物活性部分(BM)(直接地或間接地)連接至MM1及MM2中之一或兩者的治療劑之終末半衰期可比對應生物活性部分之終末半衰期長至少(約) 2倍、長至少(約) 5倍、長至少(約) 10倍、長至少(約) 15倍、長至少(約) 20倍、長至少(約) 50倍、長至少(約) 100倍。
在包含第一掩蔽部分(MM1)及第二掩蔽部分(MM2)之治療劑(或可活化治療劑或非天然可活化治療劑)之一些實施例中,與對應生物活性部分(如在第一釋放區段(RS1)及第二釋放區段(RS2)中之一或兩者裂解且MM1及MM2中之一或兩者釋放之後保留)相比,其中生物活性部分(BM)直接地或間接地連接至MM1及MM2中之一或兩者的治療劑可為低免疫原性的。其中生物活性部分(BM)(直接地或間接地)連接至MM1及MM2中之一或兩者的治療劑可比對應生物活性部分低至少(約) 2倍免疫原性、低至少(約) 5倍免疫原性或低至少(約) 10倍免疫原性。可藉由在向個體投予相當的劑量之後量測選擇性結合於生物活性部分的IgG抗體之產生來確定免疫原性。
在包含第一掩蔽部分(MM1)及第二掩蔽部分(MM2)之治療劑(或可活化治療劑或非天然可活化治療劑)之一些實施例中,與對應生物活性部分相比,其中生物活性部分(BM)直接地或間接地連接至MM1及MM2中之一或兩者的治療劑在生理條件下可具有更大的表觀分子量因數。在生理條件下,其中生物活性部分(BM)(直接地或間接地)連接至MM1及MM2中之一或兩者的治療劑之表觀分子量因數可比對應生物活性部分大至少(約) 1.5倍、大至少(約) 2倍、大至少(約) 5倍、大至少(約) 8倍、大至少(約) 10倍、大至少(約) 12倍、大至少(約) 15倍、大至少(約) 18倍或大至少(約) 20倍。
在治療劑(或可活化治療劑或非天然可活化治療劑)之一些實施例中,掩蔽部分(MM) (或第一掩蔽部分(MM1)或第二掩蔽部分(MM2))可(
各自獨立地)包含經延伸重組多肽(XTEN)。XTEN之特徵可在於:(i)其包含至少100個胺基酸;(ii)其之至少90%胺基酸殘基選自甘胺酸(G)、丙胺酸(A)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)、麩胺酸(E)及脯胺酸(P);以及(iii)其包含至少4種不同類型之選自以下之胺基酸:G、A、S、T、E及P。XTEN之特徵可在於:(i)其包含至少150個胺基酸;(ii)其之至少90%胺基酸殘基選自:甘胺酸(G)、丙胺酸(A)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)、麩胺酸(E)及脯胺酸(P);以及(iii)其包含至少4種不同類型之選自以下之胺基酸;G、A、S、T、E及P。經延伸重組多肽(XTEN)可(
各自獨立地)包含與
表 2b-2c中所闡述之序列或其任何子集具有至少(約) 90%、至少(約) 91%、至少(約) 92%、至少(約) 93%、至少(約) 94%、至少(約) 95%、至少(約) 96%、至少(約) 97%、至少(約) 98%、至少(約) 99%或100%序列一致性之胺基酸序列。
在包含(1)包含第一經延伸重組多肽(XTEN1)之第一掩蔽部分(MM1)及(2)包含第二經延伸重組多肽(XTEN2)之第二掩蔽部分(MM2)的治療劑(或可活化治療劑或非天然可活化治療劑)之一些實施例中,XTEN2之特徵可在於:(i)其包含至少100個胺基酸;(ii)其之至少90%胺基酸殘基選自甘胺酸(G)、丙胺酸(A)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)、麩胺酸(E)及脯胺酸(P);以及(iii)其包含至少4種不同類型之選自以下之胺基酸:G、A、S、T、E及P。XTEN2之特徵可在於:(i)其包含至少150個胺基酸;(ii)其之至少90%胺基酸殘基選自:甘胺酸(G)、丙胺酸(A)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)、麩胺酸(E)及脯胺酸(P);以及(iii)其包含至少4種不同類型之選自以下之胺基酸;G、A、S、T、E及P。XTEN2可包含包含與選自
表 2b-2c中所闡述之序列之群的序列或其任何子集具有至少(約) 90%、至少(約) 91%、至少(約) 92%、至少(約) 93%、至少(約) 94%、至少(約) 95%、至少(約) 96%、至少(約) 97%、至少(約) 98%、至少(約) 99%或100%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中,XTEN (或XTEN1或XTEN2)可(
各自獨立地)包含複數個非重疊序列模體或可(
各自獨立地)由其形成。非重疊序列模體中之至少一者可重現(或在對應XTEN中重複至少兩次)。非重疊序列模體中之至少一者可為非重現的(或在對應XTEN內僅發現一次)。複數個非重疊序列模體可包含(i)一組(重現)非重疊序列模體,其中該組中之各模體在對應XTEN中重複至少兩次,及(ii)非重疊(非重現)序列模體,其在對應XTEN內僅出現或(發現)一次。各非重疊序列模體之長度可為9至14個(或10至14個、或11至13個)胺基酸。各非重疊序列模體可為12個胺基酸長。複數個非重疊序列模體可包含一組非重疊(重現)序列模體,其中該組中之各模體可(1)在對應XTEN中重複至少兩次及(2)長度在9與14個胺基酸之間。該組(重現)非重疊序列模體可包含選自
表 2a中所闡述之群的12-聚體序列模體。該組(重現)非重疊序列模體可包含選自
表 2a中所闡述之群的12-聚體序列模體。該組(重現)非重疊序列模體可包含
表 2a中所闡述之群的至少兩個、至少三個或全部四個12-聚體序列模體。
表2a.用於構築XTEN之例示性12-聚體序列模體
*表示個別模體序列,其在一起用於各種排列時產生「家族序列」
表2b.例示性XTEN多肽
表2c.例示性XTEN多肽
模體家族 * | SEQ ID NO: | 胺基酸序列 |
AD | 126 | GESPGGSSGSES |
AD | 127 | GSEGSSGPGESS |
AD | 128 | GSSESGSSEGGP |
AD | 129 | GSGGEPSESGSS |
AE, AM | 130 | GSPAGSPTSTEE |
AE, AM, AQ | 131 | GSEPATSGSETP |
AE, AM, AQ | 132 | GTSESATPESGP |
AE, AM, AQ | 133 | GTSTEPSEGSAP |
AF, AM | 134 | GSTSESPSGTAP |
AF, AM | 135 | GTSTPESGSASP |
AF, AM | 136 | GTSPSGESSTAP |
AF, AM | 137 | GSTSSTAESPGP |
AG, AM | 138 | GTPGSGTASSSP |
AG, AM | 139 | GSSTPSGATGSP |
AG, AM | 140 | GSSPSASTGTGP |
AG, AM | 141 | GASPGTSSTGSP |
AQ | 142 | GEPAGSPTSTSE |
AQ | 143 | GTGEPSSTPASE |
AQ | 144 | GSGPSTESAPTE |
AQ | 145 | GSETPSGPSETA |
AQ | 146 | GPSETSTSEPGA |
AQ | 147 | GSPSEPTEGTSA |
BC | 148 | GSGASEPTSTEP |
BC | 149 | GSEPATSGTEPS |
BC | 150 | GTSEPSTSEPGA |
BC | 151 | GTSTEPSEPGSA |
BD | 152 | GSTAGSETSTEA |
BD | 153 | GSETATSGSETA |
BD | 154 | GTSESATSESGA |
BD | 155 | GTSTEASEGSAS |
XTEN 名稱 | SEQ ID NO. | 胺基酸序列 |
AE144 | 156 | GSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAP |
AE144_1A | 157 | SPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPG |
AE144_2A | 158 | TSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPG |
AE144_2B | 159 | TSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTS ESATPESGPGTSESATPESGPG |
AE144_3A | 160 | SPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPG |
AE144_3B | 161 | SPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPG |
AE144_4A | 162 | TSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPG |
AE144_4B | 163 | TSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPG |
AE144_5A | 164 | TSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEG |
AE144_6B | 165 | TSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPG |
AE288_1 | 166 | GTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAP |
AE288_2 | 167 | GSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAP |
AE576 | 168 | GSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAP |
AE624 | 169 | MAEPAGSPTSTEEGTPGSGTASSSPGSSTPSGATGSPGASPGTSSTGSPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAP |
AE864 | 170 | GSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAP |
AE865 | 171 | GGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAP |
AE866 | 172 | PGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPG |
AE1152 | 173 | GSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAP |
AE144A | 174 | STEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGS |
AE144B | 175 | SEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPG |
AE180A | 176 | TSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATS |
AE216A | 177 | PESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESAT |
AE252A | 178 | ESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSE |
AE288A | 179 | TPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESA |
AE324A | 180 | PESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATS |
AE360A | 181 | PESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESAT |
AE396A | 182 | PESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPS |
AE432A | 183 | EGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATS |
AE468A | 184 | EGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESAT |
AE504A | 185 | EGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPS |
AE540A | 186 | TPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEP |
AE576A | 187 | TPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESA |
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AE300 | 207 | PGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGAAEPEA |
AE864_2 | 208 | AGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGAAEPEA |
AE867 | 209 | GSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGAAEPEA |
AE867_2 | 210 | SPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPG |
AE868 | 211 | PGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGAAEPEA |
AE584 | 212 | PGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGAAEPEA |
例示性用途 | SEQ ID NO. | 胺基酸序列 |
C末端XTEN | 213 | PGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGftabTSESATPESGPGSEPATSGPTESGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTESTPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGEPEA |
C末端XTEN | 214 | PGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGPTESGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGEPEA |
C末端XTEN | 215 | PGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTESTPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGEPEA |
N末端XTEN | 216 | ASSPAGSPTSTESGTSESATPESGPGTETEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSTPAESGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGESPATSGSTPEGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGGSAP |
N末端XTEN | 217 | ASSPAGSPTSTESGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGESPATSGSTPEGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGGSAP |
N末端XTEN | 218 | ASSPAGSPTSTESGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSTPAESGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGEEPATSGSTPEGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGGSAP |
N末端XTEN | 219 | ASSPAGSPTSTESGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSTPAESGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGGSAP |
C末端XTEN | 220 | PGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTESTPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPG |
C末端XTEN | 221 | PGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTESTPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPG |
N末端XTEN | 222 | SAGSPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSTPAESGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSTETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTESAS |
C末端XTEN | 223 | SAGSPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSTETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTATESPEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSAESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTESAS |
N末端XTEN | 224 | GSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPATSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESASPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAP |
N末端XTEN | 225 | GSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSESATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAP |
N末端XTEN (具有His標籤) | 226 | SPAGSPTSTESGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSTPAESGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGGSAP |
C末端XTEN | 227 | PGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTESTPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGEPEA |
C末端XTEN | 228 | TPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSESATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESA |
C末端XTEN | 229 | GTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESASPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGP |
C末端XTEN | 230 | GSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSTETGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATS |
C末端XTEN | 231 | EGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESASPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESAT |
N末端 | 232 | ASSPAGSPTSTESGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSTPAESGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGGSAP |
可根據本發明使用的XTEN序列之其他實例揭示於美國專利公開案第2010/0239554 A1號、第2010/0323956 A1號、第2011/0046060 A1號、第2011/0046061 A1號、第2011/0077199 A1號、第2011/0172146 A1號、第2018/0244736 A1號、第2018/0346952 A1號及第2019/0153115 A1號;美國專利第8,673,860號、第9,371,369號、第9,926,351號、第9,249,211號及第9,976,166號;及國際專利公開案第WO 2010/091122 A1號、第WO 2010/144502 A2號、第WO 2010/144508 A1號、第WO 2011/028228 A1號、第WO 2011/028229 A1號、第WO 2011/028344 A2號、第WO 2014/011819 A2號、第WO 2015/023891號、第WO 2016/077505 A2號、第WO 2017/040344 A2號及第WO 2019/126576 A1號中。
一般而言,XTEN為具有在生理條件下具有較低程度或不具有二級或三級結構的非天然存在、實質上非重複序列之多肽,以及以下段落中所描述之額外特性。XTEN可具有至少(約) 100個、至少(約) 150個、至少(約) 200個、至少(約) 300個、至少(約) 400個、至少(約) 500個、至少(約) 600個、至少(約) 700個、至少(約) 800個、至少(約) 900個、至少(約) 1,000個胺基酸或前述任一者之間的範圍。如本文所用,XTEN特定排除完整抗體或抗體片段(例如,單鏈抗體及Fc片段)。XTEN多肽可用作融合配偶體,因為其起不同作用,在連接至包含例如一或多個生物活性部分(諸如本文所描述之生物活性部分)之組合物時賦予某些所需特性。與未連接至XTEN之對應一或多個生物活性部分相比,所得組合物具有增強的特性,諸如增強的藥物動力學、物理化學、藥理學以及改善的毒理學及醫藥學特性,從而使得其適用於治療此項技術中已知使用一或多種生物活性部分的某些病況。
XTEN之非結構化特徵及物理化學特性部分地由以下產生:不成比例地限於4-6種類型之親水性胺基酸之總胺基酸組成;可定量、實質上非重複設計中之胺基酸序列;及XTEN多肽之所得長度。在對於XTEN常見但對於天然多肽不常見之有利特徵中,本文所揭示之XTEN之特性可不與絕對一級胺基酸序列相關,如由
表 2b-2c之例示性序列之多樣性所證明,其在不同長度範圍內具有類似特性且賦予其所連接之組合物增強的特性(其中許多記錄於實例中)。實際上,尤其考慮本發明組合物不限於表8或10中特定列舉之彼等XTEN,而相反實施例至少包括在最佳比對時與
表 2b-2c之序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之序列,因為其展現本文所描述的XTEN之特性。已確定相比於蛋白質,此類XTEN具有更類似於非蛋白質、親水性聚合物(諸如聚乙二醇或「PEG」)之特性。本發明之XTEN展現以下有利特性中之一或多者:限定及均一的長度(對於給定序列)、構形可撓性、減少或不具有二級結構、高程度之無規捲曲形成、高程度之水溶性、高程度之蛋白酶抗性、低免疫原性、與哺乳動物受體之低結合、限定程度之電荷及增加之流體動力學(或斯托克斯(Stokes))半徑;與使其尤其適用作融合配偶體的某些親水性聚合物(例如,聚乙二醇)類似的特性。
如本文中所描述,XTEN經設計以在生理條件下表現得類似變性肽序列,即使聚合物之長度延伸。「變性」描述溶液中肽之狀態,其特徵在於肽主鏈之大構形自由度。大部分肽及蛋白質在高濃度變性劑之存在下或在高溫下採用變性構形。呈變性構形之肽具有例如特徵性圓二色性(CD)譜且特徵在於不具有長程相互作用,如由NMR所測定。「變性構形」及「非結構化構形」在本文中同義地使用。在一些實施例中,本發明提供包含XTEN序列之組合物,該等XTEN序列在生理條件下類似於在生理條件下實質上不含二級結構之變性序列。如在此上下文中所使用之「實質上不含」意謂XTEN序列之至少約80%、或約90%、或約95%、或約97%、或至少約99% XTEN胺基酸殘基不促成二級結構,如藉由本文所描述之方法,包括算法或分光光度分析所量測或測定。
此項技術中已知用於測定且確認主題XTEN及其所併入至之主題多肽組合物之物理化學特性的多種公認方法及分析。此類特性包括但不限於二級或三級結構、溶解度、蛋白質聚集、穩定性、絕對及表觀分子量、純度及均一性、熔融特性、污染及含水量。量測此類特性之方法包括分析型離心、EPR、HPLC-離子交換、HPLC-尺寸排阻層析(SEC)、逆相HPLC、光散射、毛細電泳法、圓二色性、差示掃描熱量測定、螢光、HPLC-離子交換、HPLC-尺寸排阻、IR、NMR、拉曼光譜法(Raman spectroscopy)、折射法及UV/可見光譜法。特定言之,二級結構可以分光光度法,例如藉由「遠UV」光譜區(190-250 nm)中之圓二色性光譜法來量測。二級結構元素(諸如α-螺旋及β-摺疊)各自產生CD光譜之特徵性形狀及量值,不具有此等結構元素亦如此。二級結構亦可經由某些電腦程式或算法針對多肽序列進行預測,諸如熟知的Chou-Fasman算法(Chou, P. Y.,
等人(1974)
Biochemistry, 13: 222-45)及Garnier-Osguthorpe-Robson算法(「GOR IV算法」) (Garnier J, Gibrat JF, Robson B. (1996), GOR method for predicting protein secondary structure from amino acid sequence. Methods Enzymol 266:540-553),如美國專利申請公開案第20030228309A1號中所描述。對於給定序列,算法可預測是否存在一些或完全不存在二級結構,表示為形成例如α-螺旋或β-摺疊的序列之殘基之總數及/或百分比,或預測導致無規捲曲形成的序列(其不具有二級結構)之殘基之百分比。多肽序列可使用Chou-Fasman算法,使用例如fasta.bioch.virginia.edu/fasta_www2/fasta_www.cgi?rm=misc1處之全球資訊網上之站點,及npsa-pbil.ibcp.fr/cgi-bin/npsa_automat.pl?page=npsa_gor4.html處之GOR IV算法進行分析(兩者均在2017年12月8日訪問)。無規捲曲可藉由多種方法測定,包括藉由使用固有黏度量測,其以構形依賴性方式隨鏈長縮放(Tanford, C., Kawahara, K. & Lapanje, S. (1966) J. Biol. Chem. 241 , 1921-1923)以及藉由尺寸排阻層析(Squire, P. G., Calculation of hydrodynamic parameters of random coil polymers from size exclusion chromatography and comparison with parameters by conventional methods. Journal of Chromatography, 1981, 5,433-442)。其他方法揭示於Arnau,
等人, Prot Expr and Purif (2006) 48, 1-13中。
在本發明之一些實施例中,可活化治療劑為可活化抗體(AA)組合物,其中掩蔽部分(MM)係指偶合至抗體或抗體片段(AB)且經定位以使得其藉由特異性結合於AB之抗原結合域(諸如互補決定區(CDR))而降低AB與其指定結合目標結合之能力的胺基酸序列。此類結合可為非共價的。在一些實施例中,可藉由使MM結合於可活化抗體組合物之N末端或C末端來阻止可活化抗體組合物與指定結合目標之結合。
替代地,MM可不特異性結合AB,而經由諸如位阻之非特異性相互作用來干擾AB-目標結合。舉例而言,MM可定位於未裂解可活化抗體組合物中,使得可活化抗體之三級或四級結構允許MM經由基於電荷之相互作用掩蔽AB,藉此使MM保持在適當位置以干擾目標接近AB。掩蔽部分(MM)可干擾或/及抑制抗體或抗體片段(AB)異位或空間上與目標之結合。
當抗體或抗體片段(AB)經MM修飾時且在目標之存在下,與未經MM修飾之AB與目標之特異性結合相比,可減小或抑制AB與其目標之特異性結合。經MM修飾之AB針對AB之目標的解離常數(K
d)可一般大於未經MM修飾之AB針對目標的對應K
d。相反地,經MM修飾之AB針對目標的結合親和力可一般低於未經MM修飾之AB針對目標的結合親和力。在一些實施例中,可活化抗體組合物之掩蔽部分(MM)對於結合於抗體或其片段之平衡解離常數(K
d)可大於抗體或其片段對於結合於其指定結合目標(個體之患病部位附近或位於該部位處)之平衡解離。
當抗體或抗體片段(AB)經釋放區段(RS)及掩蔽部分(MM)修飾且存在目標但蛋白酶或蛋白酶活性不足以裂解RS時,與存在目標且蛋白酶或蛋白酶活性足以裂解RS時經RS及MM修飾之AB之特異性結合相比,經修飾AB與目標之特異性結合可一般降低或經抑制。舉例而言,當經修飾抗體為可活化抗體組合物且包含釋放區段(RS)時,AB可在存在蛋白酶、較佳疾病特異性蛋白酶之情況下在RS裂解時未經掩蔽。因此,MM為如下之MM:當可活化抗體組合物不裂解時,提供掩蔽AB以使其免於目標結合,但當可活化抗體組合物呈裂解構形時,並不實質上或顯著地干擾或競爭目標與AB之結合。例示性可活化抗體組合物之示意圖提供於
圖 3中。如所說明,釋放區段(RS)經定位以使得在裂解(或相對活性狀態)且在存在目標之情況下,抗體或抗體片段(AB)結合目標,而在未裂解(或相對地非活性狀態)在存在目標之情況下,降低或抑制AB與其目標之特異性結合。抗體或抗體片段(AB)與其目標之特異性結合可由於藉由掩蔽部分(MM)抑制或掩蔽AB特異性結合其目標之能力而降低。
在可活化抗體組合物之一些實施例中,其中抗體或抗體片段(AB)能夠特異性結合其指定結合目標,與未偶合至MM之AB結合指定結合目標之能力相比,掩蔽部分(MM)與抗體或抗體片段(AB)之偶合可降低AB結合其指定結合目標之能力(例如當使用目標置換分析
活體外分析)時。MM與AB之此類偶合可降低AB結合其指定結合目標持續一段時間之能力。
可以多種不同形式提供掩蔽部分(MM)。在某些實施例中,MM可經選擇為抗體或抗體片段(AB)之已知結合配偶體,其限制條件為MM以比AB經設計以在釋放區段(RS)裂解後與其結合之目標蛋白更低的親和力及/或親合力結合AB,以便減少MM在目標-AB結合中之干擾。換言之,如上文所論述,MM為如下之MM:當可活化抗體組合物不裂解時,掩蔽AB以使其免於目標結合,但當可活化抗體組合物呈裂解構形時,並不實質上或顯著地干擾或競爭結合目標。在一特定實施例中,AB及MM不含有天然存在之結合配偶體對之胺基酸序列,使得AB及MM中之至少一者不具有天然存在之結合配偶體之成員之胺基酸序列。掩蔽部分(MM)可不包含與抗體或抗體片段(AB)之天然結合配偶體的超過50%胺基酸序列一致性。掩蔽部分(MM)可包含對結合於針對指定結合目標(例如,患病目標)之抗體類別具有特異性的共有序列。MM可為長度不超過40 (例如,2至40)個胺基酸之多肽。MM可藉由共價結合偶合至可活化抗體組合物。
在一些實施例中,本發明提供可活化抗體複合物(AAC)組合物(如
圖 4中所示出),其包含:(1)兩個抗體或抗體片段(AB1及AB2),其各自能夠特異性結合其指定結合目標,(2)能夠偶合AB1或AB2之至少一個掩蔽部分,其能夠抑制AB1及AB2與其指定結合目標的特異性結合,(3)能夠偶合AB1或AB2之至少一個釋放區段(RS),其能夠由蛋白酶特異性裂解,藉此活化AAC組合物。在一些實施例中,當AAC處於未裂解狀態時,MM可抑制AB1及AB2與其指定結合目標之特異性結合且當AAC處於裂解狀態時,MM並不抑制AB1及AB2與其指定結合目標之特異性結合。兩個AB可結合不同目標或同一目標上之不同抗原決定基。
在一些實施例中,MM並不抑制可活化抗體組合物之細胞進入。
在一些實施例中,掩蔽部分(MM)可包含抗白蛋白域,諸如單域抗體(sdAb)抗白蛋白域。在一些實施例中,抗白蛋白域可包含非CDR環、CDR環或其任何組合。在一些實施例中,抗白蛋白域可包含非CDR環及CDR環兩者。非CDR環可能夠結合於可活化抗體(AA)組合物之一或多個抗體或抗體片段(AB) (例如且不限於AB之CDR),藉此(至少在一些情況下)藉由抑制或降低AB結合於其指定目標之能力來掩蔽AB。CDR環可能夠結合白蛋白(例如,人類血清白蛋白),藉此(至少在一些情況下)經由空間位阻或異位位阻掩蔽可活化抗體(AA)組合物中之AB以使其免於結合於其指定目標及/或賦予AA組合物半衰期延長。在一些實施例中,非CDR環可經工程改造至抗白蛋白sdAb域之不同位置中。在一些實施例中,MM可(1)經由(1a)特異性結合於AB之目標識別區及/或(1b)空間掩蔽AB之目標識別區來抑制或降低AB結合於其指定目標之能力及/或MM可(2)經由結合於白蛋白賦予含有AB之AA半衰期延長。MM可藉由共價結合(直接地或間接地)偶合至可活化抗體組合物。
如
圖 5中所示之示意圖所示出,例示性可活化抗體複合物(AAC)組合物可包含:(1)至少兩個抗體或抗體片段(AB1及AB2),其各自能夠特異性結合其指定結合目標,(2)偶合至AB1或AB2之至少一個掩蔽部分(MM),其能夠抑制AB1或AB2與其指定結合目標之特異性結合及(3)偶合至AB1或AB2之至少一個釋放區段(RS),其能夠經蛋白酶特異性地裂解,藉此活化可活化抗體複合物(AAC)組合物。在一些實施例中,當AA處於未裂解狀態時,MM可抑制AB1或AB2與其指定結合目標之特異性結合,且當可活化抗體複合物(AAC)組合物處於裂解狀態時,MM並不抑制AB1或AB2與其指定結合目標之特異性結合。在一些實施例中,掩蔽部分(MM)可經由兩個單獨釋放區段(RS)偶合至AB1及AB2兩者。換言之,MM可置放於AB1與AB2之間,偶合至AB1之C端及AB2之N端,或偶合至AB1之N端及AB2之C端。
在本發明之一些實施例中,可活化治療劑為可活化抗體(AA)組合物,其中掩蔽部分(MM)係指偶合至抗體或抗體片段(AB) (例如但不限於scFv、sdAb或其片段)且經定位以使得其降低AB與另一抗體或抗體片段二聚合之能力的胺基酸序列,從而防止形成能夠結合於目標之抗體或抗體片段。此類結合可為非共價的。在一些實施例中,可藉由使MM結合於可活化抗體組合物之N末端或C末端來阻止可活化抗體組合物與指定結合目標之結合。
當抗體或抗體片段(AB)經MM修飾時且在存在目標之情況下,與未經MM修飾之AB與其二聚合配偶體之特異性結合相比,可減小或抑制AB與其二聚合配偶體之特異性結合。經MM修飾之AB針對其二聚合配偶體的解離常數(K
d)可一般大於未經MM修飾之AB針對其二聚合配偶體的對應K
d。相反地,經MM修飾之AB針對其二聚合配偶體的結合親和力可一般低於未經MM修飾之AB針對其二聚合配偶體的結合親和力。在一些實施例中,可活化抗體組合物之掩蔽部分(MM)對於結合於抗體或其片段之平衡解離常數(K
d)可大於抗體或其片段對於結合於其指定二聚合配偶體之平衡解離。
當抗體或抗體片段(AB)經釋放區段(RS)及掩蔽部分(MM)修飾且存在目標但蛋白酶或蛋白酶活性不足以裂解RS時,與存在目標且蛋白酶或蛋白酶活性足以裂解RS時經RS及MM修飾之AB之特異性二聚合能力及二聚體結合於其指定結合目標之後續能力相比,經修飾AB與另一抗體或抗體片段二聚合之特異性能力及二聚體結合於其指定結合目標之所得能力可一般降低或經抑制。舉例而言,當經修飾抗體為可活化抗體組合物且包含釋放區段(RS)時,AB可在存在蛋白酶、較佳疾病特異性蛋白酶之情況下在RS裂解時未經掩蔽。因此,MM為如下之MM:當可活化抗體組合物未裂解時,提供掩蔽AB以使其免於與另一AB二聚合且減少或抑制所得二聚體與其指定結合目標之結合,但當可活化抗體組合物呈裂解構形時,並不實質上或顯著地干擾或競爭與另一AB之二聚合及減少或抑制所得二聚體與其指定結合目標之結合。
可以不同形式提供掩蔽部分。在一些實施例中,掩蔽域可為抑制性抗體或抗體片段(IAB;例如但不限於VL或VH域),其限制條件為MM以比AB經設計以在釋放區段(RS)裂解後與其二聚合之二聚合配偶體更低的親和力及/或親合力結合AB,以便減少MM在AB - AB二聚合中之干擾。換言之,如上文所論述,MM為如下之MM:當可活化抗體組合物未裂解時,掩蔽AB以使其免於二聚合成另一AB,但當可活化抗體組合物呈裂解構形時,並不實質上或顯著地干擾或競爭與另一AB之二聚合。MM可藉由共價結合偶合至可活化抗體組合物。
在一些實施例中,本發明提供一種可活化抗體複合物(AAC)組合物(如在
圖 6中所示出),其包含:(1)兩個抗體或抗體片段(AB1及AB2),(2)各自偶合至AB1及AB2之兩個掩蔽部分(MM),其能夠減少或抑制AB1及AB2之特異性二聚合以及AB1-AB2複合物與其指定結合目標之後續結合,(3)偶合至AB1、AB2及MM之至少三個釋放區段(RS),其能夠由蛋白酶特異性地裂解,藉此活化AAC組合物,(4)至少一個額外抗體或抗體片段(AB3及/或AB4;例如但不限於scFv或sdAb),其偶合至AB1及/或AB2。在一些實施例中,當AAC處於未裂解狀態時,MM可抑制或減少AB1及AB2之特異性二聚合且隨後抑制或減少所得AB1-AB2二聚體與其指定結合目標之結合,且當AAC處於裂解狀態時,MM並不減少或抑制AB1及AB2之特異性二聚合且並不減少或抑制AB1-AB2二聚體與其指定結合目標之後續結合。當超過一個額外AB偶合至AB1及/或AB2時,額外AB可結合相同目標或不同目標。
在一些實施例中,MM可包含捲曲螺旋(coiled-coil)域,例如但不限於(1)含有或不含半胱胺酸之高親和力並聯異源二聚白胺酸拉鏈捲曲螺旋域,(2)含有或不含半胱胺酸之低親和力並聯異源二聚捲曲螺旋白胺酸拉鏈域,(3)二硫鍵連接之共價捲曲螺旋域,(4)逆並聯異源二聚白胺酸拉鏈捲曲螺旋域,(5)螺旋-轉角-螺旋(helix-turn-helix)均二聚白胺酸拉鏈捲曲螺旋域。MM可藉由共價結合(直接地或間接地)偶合至可活化抗體組合物。在一些實施例中,MM可經由空間位阻或異位位阻減少或抑制AB與其既定目標之結合。
在一些實施例中,本發明提供一種可活化抗體複合物(AAC)組合物(如
圖 7中所示出),其包含:(1)至少一種抗體或抗體片段(AB),(2)偶合至AB之至少一個掩蔽部分(MM),其能夠抑制AB與其指定結合目標之特異性結合,及(3)偶合至AB之至少一個釋放區段(RS),其能夠由蛋白酶特異性地裂解,藉此活化AAC組合物。在一些實施例中,當AAC處於未裂解狀態時,MM可減少或抑制AB與其指定結合目標之特異性結合,且當AAC處於裂解狀態時,MM並不減少或抑制AB與其指定結合目標之特異性結合。
在一些實施例中,可活化治療劑可併入如本文中所描述之裂解序列及/或投與至患者,該患者基於對來自個體之生物樣本中肽生物標記物之鑑別而鑑別為治療劑之可能反應者(如本文中進一步描述)。
生物活性部分 (BM)
在治療劑(或可活化治療劑或非天然可活化治療劑)之一些實施例中,生物活性部分(BM)可包含生物活性肽(BP)。生物活性肽(BP)可包含抗體、細胞介素、細胞受體或其片段。生物活性多肽(BP)可包含對目標組織或細胞上之目標細胞標記物具有結合親和力的結合部分。目標細胞標記物可為在效應細胞之表面上表現的效應細胞抗原。結合部分可為抗體。抗體可選自由以下組成之群:Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、奈米抗體(亦稱為單域抗體或V
HH)、線性抗體及單鏈可變片段(scFv)。
在治療劑(或可活化治療劑或非天然可活化治療劑)之一些實施例中,其中結合部分可為第一結合部分且其中目標細胞標記物可為第一目標細胞標記物,生物活性多肽(BP)可進一步包含直接地或間接地連接至第一結合部分之第二結合部分。第二結合部分可對目標組織或細胞上之第二目標細胞標記物具有結合親和力。第二目標細胞標記物可為腫瘤細胞或癌細胞上之標記物。第二結合部分可為抗體。第二結合部分可為選自由以下組成之群的抗體:Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、奈米抗體(亦稱為單域抗體或V
HH)、線性抗體及單鏈可變片段(scFv)。
在本文所揭示之一些實施例中,當
活體內使用時或當用於
活體外分析中時,生物活性肽(BP)可對給定目標(或給定數目之目標)展現結合特異性或/及另一所需生物學特徵。舉例而言,BM或BP可為促效劑、受體、配位體、拮抗劑、酶、抗體(例如,單特異性或雙特異性)或激素。備受關注的為用於或已知適用於其中天然BM或BP具有相對較短終末半衰期之疾病或病症的BM或BP,且對於其,藥物動力學參數之增強(其視情況可藉由間隔序列之裂解自結合物或融合多肽釋放)將允許更低的給藥頻率或增強的藥理學作用。亦備受關注的為在最小有效劑量或血液濃度(C
min)與最大耐受劑量或血液濃度(C
max)之間具有相對狹窄治療窗的BM或BP。在此類情況下,包含選擇掩蔽部分(諸如XTEN)之結合物或融合多肽內的BM或BP之連接可引起此等特性之改良,從而使與未連接至諸如XTEN之掩蔽部分的BM或BP相比,其更適用作治療劑或預防劑。本文所描述之本發明組合物所涵蓋的BM或BP可在各種治療性或疾病類別之治療中具有實用性,包括但不限於葡萄糖及胰島素病症、代謝病症、心血管疾病、凝血及出血病症、生長病症或病況、內分泌病症、眼病、腎病、肝病、致瘤病況、發炎病況、自體免疫病況等。
在本文所揭示之組合物之一些實施例中,其中生物活性部分為生物活性肽(BP),BP可包含與
表 3a-3c中所闡述之
葡萄糖調節肽 或
類升糖素肽 (天然或合成類似物)之胺基酸序列(諸如下文更全面地描述於葡萄糖調節肽章節中之胺基酸序列)、或
表 3d中所闡述之
與代謝病症及心臟病相關之蛋白質 之胺基酸序列(諸如下文更全面地描述於代謝疾病及心血管蛋白質章節中之胺基酸序列)、或
表 3f中所闡述之
生長激素 之胺基酸序列(諸如下文更全面地描述於生長激素蛋白質章節中之胺基酸序列)、或
表 3g中所闡述之
細胞介素 之胺基酸序列(諸如下文更全面地描述於細胞介素章節中之胺基酸序列)、或
表 3h中之
轉導域 之胺基酸序列(諸如下文更全面描述之胺基酸序列)展現至少(約) 80%序列一致性(例如,至少(約) 81%、至少(約) 82%、至少(約) 83%、至少(約) 84%、至少(約) 85%、至少(約) 86%、至少(約) 87%、至少(約) 88%、至少(約) 89%、至少(約) 90%、至少(約) 91%、至少(約) 92%、至少(約) 93%、至少(約) 94%、至少(約) 95%、至少(約) 96%、至少(約) 97%、至少(約) 98%、至少(約) 99%或100%序列一致性)的肽序列。在本發明之組合物之一些實施例中,BP之序列可包含
表 4中所展示之
一或多個取代 (諸如下文更全面描述之取代)。
在本文所揭示之組合物的一些實施例中,其中生物活性部分為生物活性肽(BP),BP可包含抗體(例如,單特異性、雙特異性、三特異性或多特異性抗體) (如上文所定義,術語「抗體」尤其包括抗體片段) (諸如下文在抗體章節中更全面描述之抗體片段)。抗體可包含對效應細胞抗原具有結合親和力之結合域(或結合部分)。效應細胞抗原可在選自以下之效應細胞之表面上表現:漿細胞、T細胞、B細胞、細胞介素誘導之殺手細胞(CIK細胞)、肥大細胞、樹突狀細胞、調節T細胞(RegT細胞)、輔助T細胞、骨髓細胞及NK細胞。效應細胞抗原可在效應細胞上或效應細胞內表現。效應細胞抗原可在T細胞,諸如CD4+、CD8+或自然殺手(NK)細胞上表現。效應細胞抗原可在T細胞之表面上表現。效應細胞抗原可在B細胞、肥大細胞、樹突狀細胞或骨髓細胞上表現。結合域(或結合部分)可包含衍生自能夠結合人類CD3之單株抗體的VH區及VL區。在其中結合域(或結合部分)對CD3具有結合親和力之一些實施例中,結合域(或結合部分)可對CD3複合物之成員具有結合親和力,其以單獨形式或獨立組合形式包括CD3複合物之全部已知CD3次單元;例如CD3 ε、CD3 δ、CD3 γ、CD3 ζ、CD3 α及CD3 β。對CD3具有結合親和力之結合域(或結合部分)可對CD3 ε、CD3 δ、CD3 γ、CD3 ζ、CD3 α或CD3 β具有結合親和力。在本發明之組合物之一些實施例中,結合人類CD3之結合域(或結合部分)可衍生自選自
表 5a-5e中所闡述之抗體群的抗CD3抗體。結合人類CD3的結合域(或結合部分)可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區與選自
表 5a或
表 5d中所闡述之彼等抗體的抗CD3抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%或100%序列一致性。結合人類CD3之結合域(或結合部分)可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區與
表 5a之huUCHT1抗CD3抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%或100%序列一致性。結合人類CD3之結合域(或結合部分)可包含CDR-H1區、CDR-H2區、CDR-H3區、CDR-L1區、CDR-L2區及CDR-H3區,其中區中之每一者可衍生自選自
表 5a-5b或
表 5d中所闡述之抗體群的單株抗體。結合人類CD3之結合域(或結合部分)可包含FR,其各自獨立地與
表 5c中所闡述之對應FR展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%或100%序列一致性。結合人類CD3之結合域(或結合部分)可包含單鏈可變片段(scFv)序列,其與
表 5e中所闡述之抗CD3 scFv序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%或100%序列一致性。在前述實施例中,VH及/或VL域可經組態為scFv、雙功能抗體、單域抗體或單域駱駝抗體。抗體可包含對腫瘤特異性標記物或目標細胞之抗原(或目標抗原)具有特異性結合親和力的結合域(或結合部分)。腫瘤特異性標記物或目標細胞之抗原可選自由以下組成之群:α 4整合素、Ang2、B7-H3、B7-H6 (例如,其天然配位體Nkp30而非抗體片段)、CEACAM5、cMET、CTLA4、FOLR1、EpCAM (上皮細胞黏附分子)、CCR5、CD19、HER2、HER2 neu、HER3、HER4、HER1 (EGFR)、PD-L1、PSMA、CEA、TROP-2、MUC1 (黏蛋白)、MUC-2、MUC3、MUC4、MUC5AC、MUC5B、MUC7、MUC16、βhCG、路易-Y (Lewis-Y)、CD20、CD33、CD38、CD30、CD56 (NCAM)、CD133、神經結苷脂GD3、9-O-乙醯基-GD3、GM2、Globo H、岩藻糖基GM1、GD2、碳酸酐酶IX (carbonicanhydrase IX)、CD44v6、結合蛋白(Nectin)-4、音蝟因子(Sonic Hedgehog;Shh)、Wue-1、漿細胞抗原1 (PC-1)、黑素瘤硫酸軟骨素蛋白聚糖(MCSP)、CCR8、前列腺之6-跨膜上皮抗原(STEAP)、間皮素、A33抗原、前列腺幹細胞抗原(PSCA)、Ly-6、橋粒芯糖蛋白4、胎兒乙醯膽鹼受體(fnAChR)、CD25、癌症抗原19-9 (CA19-9)、癌症抗原125 (CA-125)、繆勒管激素抑制性物質II型受體(Muellerian inhibitory substance receptor type II;MISIIR)、唾液酸化Tn抗原(sTN)、纖維母細胞活性抗原(FAP)、內皮唾酸蛋白(CD248)、表皮生長因子受體變異體III (EGFRvIII)、腫瘤相關抗原L6 (TAL6)、SAS、CD63、TAG72、湯姆森-弗里登賴希抗原(Thomsen-Friedenreich antigen) (TF-抗原)、類胰島素生長因子I受體(IGF-IR )、Cora抗原、CD7、CD22、CD70 (例如,其天然配位體CD27而非抗體片段)、CD79a、CD79b、G250、MT-MMP、纖維母細胞活性抗原(FAP)、α-胎蛋白(AFP)、VEGFR1、VEGFR2、DLK1、SP17、ROR1、EphA2、ENPP3、磷脂肌醇蛋白聚醣3 (GPC3)及TPBG/5T4 (滋胚層醣蛋白)。腫瘤特異性標記物或目標細胞之抗原可選自α 4整合素、Ang2、CEACAM5、cMET、CTLA4、FOLR1、EpCAM (上皮細胞黏附分子)、CD19、HER2、HER2 neu、HER3、HER4、HER1 (EGFR)、PD-L1、PSMA、CEA、TROP-2、MUC1 (黏蛋白)、路易-Y、CD20、CD33、CD38、間皮素、CD70 (例如,其天然配位體CD27而非抗體片段)、VEGFR1、VEGFR2、ROR1、EphA2、ENPP3、磷脂肌醇蛋白聚醣3 (GPC3)及TPBG/5T4 (滋胚層醣蛋白)。腫瘤特異性標記物或目標細胞之抗原可為
表 6之「目標」欄中所闡述的任一者。對腫瘤特異性標記物或目標細胞抗原具有結合親和力之結合域(或結合部分)可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之「VH序列」及「VL序列」欄中所闡述的成對VL及VH序列中之任一者展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%或100%序列一致性。在不限制範疇的情況下,額外例示性腫瘤抗原目標可選自由以下組成之群:FGFR2、LIV1、TRK、RET、BCMA、CD71、CD166、SSTR2、cKIT、VISTA、GPNMB、DLL3、CD123、LAMP1、P-鈣黏蛋白、肝配蛋白(Ephrin)-A4、PTK7、NaPi2b、GCC、C4.4a、黏蛋白17、FLT3、NKG2D配位體、SLAMF7、IL13a2R、CLL-1/CLEC12A、CD66e、IL3Ra、CD5、ULBP1、B7H4、CSPG4、SDC1、IL1RAP、存活素(Survivin)、CD138、CD74、TIM1、SLITRK6、CD37、CD142、AXL、ETBR、鈣黏蛋白6、FGFR3、CA6、CanAg (Muc 1之新穎血型糖蛋d (glycophorm))、整合素α V、畸胎瘤衍化生長因子(Cripto) 1 (TDGF1)、CD352及NOTCH3。
本文所描述的BP實施例之生物活性可藉由使用如本文中所描述之分析或量測/測定參數來評估,且將與對應天然BP序列相比保留至少(約) 40%、或至少(約) 50%、或至少(約) 55%、或至少(約) 60%、或至少(約) 70%、或至少(約) 80%、或至少(約) 90%、或至少(約) 95%或更大活性之彼等序列視為適用於包括於本發明之組合物中。
葡萄糖調節肽
內分泌及肥胖相關疾病或病症在大多數已開發國家中達至流行病的比例且在大多數已開發國家中代表大量及逐漸增加的健康護理負擔,該等內分泌及肥胖相關疾病或病症包括影響身體之器官、組織及循環系統的多種病況。備受關注的為內分泌及肥胖相關疾病及病症。其中首要為糖尿病;其為在美國引起死亡之主要原因中之一者。糖尿病分開兩個主要亞類:I型,亦稱為幼年型糖尿病或胰島素依賴型糖尿病(IDDM);及II型,亦稱為成年發病型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)。I型糖尿病為自體免疫疾病形式,其完全地或部分地毀壞此類個體之胰臟之胰島素產生細胞且需要在其一生中使用外源性胰島素。即使在管理良好之個體中,可發生間歇性併發症,其中一些為危及生命的。
在II型糖尿病中,用餐之後葡萄糖含量上升不會適當地刺激胰臟產生胰島素。另外,周邊組織一般對胰島素作用具有抗性,且在身體嘗試克服其胰島素抗性時,此類個體通常具有高於正常血漿胰島素含量的血漿胰島素含量(高胰島素血症)。在晚期疾病狀態下,胰島素分泌亦受損。
胰島素抗性及高胰島素血症亦與造成相當大的健康風險的兩種其他代謝病症有關:葡萄糖耐受性受損及代謝性肥胖。葡萄糖耐受性受損之特徵在於進食之前的正常葡萄糖含量,用餐之後具有含量升高之傾向(高血糖症)。此等個體被視為處於糖尿病及冠狀動脈疾病之較高風險下。肥胖亦為稱作胰島素抗性症候群或「症候群X」、如高血壓、冠狀動脈疾病(動脈硬化症)及乳酸中毒以及相關疾病狀態的病況群之風險因素。咸信肥胖之發病機制為多因素的,但潛在問題為肥胖、養分可獲得性及能量消耗並不平衡,直至存在過量脂肪組織。其他相關疾病或病症包括(但不限於)妊娠期糖尿病、幼年型糖尿病、肥胖、食慾過量、飽腹感不足、代謝病症、升糖素瘤、視網膜神經退化性過程及I型糖尿病之「蜜月期(honeymoon period)」。
血脂異常為糖尿病當中頻繁發生的;通常特徵在於血漿三酸甘油酯升高、低HDL (高密度脂蛋白)膽固醇、正常至升高的LDL (低密度脂蛋白)膽固醇含量及血液中增加的小緻密LDL粒子含量。血脂異常為糖尿病性個體當中冠狀事件及死亡之發生率增加的主要促成因素。
葡萄糖穩態及胰島素反應中之大多數代謝過程由多種肽及激素調節,且已發現許多此類肽及激素以及其類似物在治療代謝疾病及病症中之效用。許多此等肽傾向於彼此高度同源,即使在其具有相對生物功能時。葡萄糖增加之肽係藉由肽激素升糖素例示,而葡萄糖降低之肽包括唾液素(exendin)-4、類升糖素肽1及澱粉素。然而,即使在藉由使用小分子藥物擴增時,治療性肽及/或激素之使用在管理此類疾病及病症方面的成功有限。特定言之,劑量最佳化對於用於治療代謝疾病之藥物及生物製劑,尤其具有狹窄治療窗之藥物及生物製劑至關重要。一般而言,激素及涉及葡萄糖穩態之肽通常具有狹窄治療窗。與此類激素及肽通常具有短半衰期(其需要頻繁給藥以便實現臨床益處)之事實聯合的狹窄治療窗在管理此類患者中產生困難。儘管對治療性蛋白質之化學修飾(諸如聚乙二醇化)可修飾其活體內清除率及後續血清半衰期,但其需要額外的製造步驟且產生異質最終產物。另外,已報導來自長期投與之不可接受的副作用。替代地,藉由使Fc域與治療性蛋白質或肽融合進行之基因修飾增加治療性蛋白質之大小,降低經由腎臟之清除速率,且促進FcRn受體自溶酶體再循環。不幸地,Fc域在重組表現期間並未有效摺疊且傾向於形成不可溶的沈澱,稱為包涵體。此等包涵體必須溶解且功能蛋白必須複性;此為耗時、低效且昂貴的過程。
在本發明之組合物之一些實施例中,生物活性肽(BP)可包含涉及葡萄糖穩態、胰島素抗性及肥胖之肽(統稱為「葡萄糖調節肽」),該等組合物在治療葡萄糖、胰島素及肥胖病症、疾病及相關病況中具有效用。葡萄糖調節肽可包括生物性、治療性或防治性興趣或功能之任何蛋白質,其適用於預防、治療、介導或緩解葡萄糖穩態或胰島素抗性或肥胖之疾病、病症或病況。可連接至掩蔽部分(諸如XTEN)之適合葡萄糖調節肽可包括增加胰臟β細胞葡萄糖依賴性分泌胰島素或強化胰島素作用之所有生物活性多肽。葡萄糖調節肽亦可包括刺激胰臟β細胞中之促胰島素基因轉錄的所有生物活性多肽。此外,葡萄糖調節肽亦可包括減緩胃排空時間及減少食物攝入的所有生物活性多肽。葡萄糖調節肽亦可包括抑制自蘭氏小島(Islets of Langerhans)之α細胞釋放升糖素的所有生物活性多肽。
表 3a提供本發明之組合物可涵蓋的葡萄糖調節肽之序列之非限制性清單。在本文所揭示之組合物之一些實施例中,其中生物活性部分可為生物活性肽(BP),BP可包含與
表 3a中所闡述之葡萄糖調節肽之胺基酸序列展現至少(約) 80%序列一致性(例如,至少(約) 81%、至少(約) 82%、至少(約) 83%、至少(約) 84%、至少(約) 85%、至少(約) 86%、至少(約) 87%、至少(約) 88%、至少(約) 89%、至少(約) 90%、至少(約) 91%、至少(約) 92%、至少(約) 93%、至少(約) 94%、至少(約) 95%、至少(約) 96%、至少(約) 97%、至少(約) 98%、至少(約) 99%或100%序列一致性)之肽序列。
表3a.葡萄糖調節肽
蛋白質名稱 ( 同義詞 ) | SEQ ID NO: | 胺基酸序列 |
腎上腺髓素(ADM) | 233 | YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTCTVQKLAHQIYQFTDKDKDNVAPRSKISPQGY |
澱粉素,大鼠 | 234 | KCNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPPTNVGSNTY |
澱粉素,人類 | 235 | KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY |
抑鈣素(hCT) | 236 | CGNLSTCMLGTYTQDFNKFHTFPQTAIGVGAP |
抑鈣素,鮭 | 237 | CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP |
抑鈣素基因相關肽(h-CGRP α) | 238 | ACDTATCVTHRLAGLLSRSGGVVKNMVPTNVGSKAF |
抑鈣素基因相關肽(h-CGRP β) | 239 | ACNTATCVTHRLAGLLSRSGGMVKSNFVPTNVGSKAF |
膽囊收縮素(CCK) | 240 | MNSGVCLCVLMAVLAAGALTQPVPPADPAGSGLQRAEEAPRRQLRVSQRTDGESRAHLGALLARYIQQARKAPSGRMSIVKNLQNLDPSHRISDRDYMGWMDFGRRSAEEYEYPS |
CCK-33 | 241 | KAPSGRMSIVKNLQNLDPSHRISDRDYMGWMDF |
CCK-8 | 242 | DYMGWMDF |
唾液素-3 | 243 | HSDGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS |
唾液素-4 | 244 | HGEGTFTSDLSKQMEEEAVR LFIEWLKNGGPSSGAPPPS |
FGF-19 | 245 | MRSGCVVVHVWILAGLWLAVAGRPLAFSDAGPHVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK |
FGF-21 | 246 | MDSDETGFEHSGLWVSVLAGLLLGACQAHPIPDSSPLLQFGGQVRQRYLYTDDAQQTEAHLEIREDGTVGGAADQSPESLLQLKALKPGVIQILGVKTSRFLCQRPDGALYGSLHFDPEACSFRELLLEDGYNVYQSEAHGLPLHLPGNKSPHRDPAPRGPARFLPLPGLPPALPEPPGILAPQPPDVGSSDPLSMVGPSQGRSPSYAS |
胃泌素 | 247 | QLGPQGPPHLVADPSKKQGPWLEEEEEAYGWMDF |
胃泌素-17 | 248 | DPSKKQGPWLEEEEEAYGWMDF |
抑胃多肽(GIP) | 249 | YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ |
饑餓素 | 250 | GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR |
升糖素 | 251 | HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT |
類升糖素肽-1 (hGLP-1) (GLP-1;1-37) | 252 | HDEFERHAEGTFTSDVSSTLEGQAALEFIAWLVKGRG |
GLP-1 (7-36),人類 | 253 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAALEFIAWLVKGR |
GLP-1 (7-37),人類 | 254 | HAEGTFTSDVSSTLEGQAALEFIAWLVKGRG |
GLP-1,蛙 | 255 | HAEGTYTNDVTEYLEEKAAKEFIEWLIKGKPKKIRYS |
類升糖素肽2 (GLP-2),人類 | 256 | HADGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIETKITD |
GLP-2,蛙 | 257 | HAEGTFTNDMTNYLEEKAAKEFVGWLIKGRP-OH |
IGF-1 | 258 | GPETLCGAELVDALQFVCGDRGFYFNKPTGYGSSSRRAPQTGIVDECCFRSCDLRRLEMYCAPLKPAKSA |
IGF-2 | 259 | AYRPSETLCGGELVDTLQFVCGDRGFYFSRPASRVSRRSRGIVEECCFRSCDLALLETYCATPAKSE |
INGAP肽 (胰島新生相關蛋白) | 260 | EESQKKLPSSRITCPQGSVAYGSYCYSLILIPQTWSNAELSCQMHFSGHLAFLLSTGEITFVSSLVKNSLTAYQYIWIGLHDPSHGTLPNGSGWKWSSSNVLTFYNWERNPSIAADRGYCAVLSQKSGFQKWRDFNCENELPYICKFKV |
中葉素(AFP-6) | 261 | TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY |
瘦素,人類 | 262 | VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC |
神經介肽(U-8)豬 | 263 | YFLFRPRN |
神經介肽(U-9) | 264 | GYFLFRPRN |
神經介肽(U25)人類 | 265 | FRVDEEFQSPFASQSRGYFLFRPRN |
神經介肽(U25)豬 | 266 | FKVDEEFQGPIVSQNRRYFLFRPRN |
神經介肽S,人類 | 267 | ILQRGSGTAAVDFTKKDHTATWGRPFFLFRPRN |
神經介肽U,大鼠 | 268 | YKVNEYQGPVAPSGGFFLFRPRN |
調酸素(OXM) | 269 | HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA |
肽YY (PYY) | 270 | YPIKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY |
胰澱素(Pramlintide) | 271 | KCNTATCATNRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY-NH2 |
尿皮素(Ucn-1) | 272 | DNPSLSIDLTFHLLRTLLELARTQSQRERAEQNRIIFDSV |
尿皮素(Ucn-2) | 273 | IVLSLDVPIGLLQILLEQARARAAREQATTNARILARVGHC |
尿皮素(Ucn-3) | 274 | FTLSLDVPTNIMNLLFNIAKAKNLRAQAAANAHLMAQI |
「腎上腺髓素」或「ADM」意謂人類腎上腺髓素肽激素及其具有成熟ADM之生物活性之至少一部分的物種及序列變異體。ADM係經由連續酶促裂解及醯胺化由185個胺基酸前激素產生,產生量測之血漿半衰期為22 min之52個胺基酸生物活性肽。本發明之含ADM之融合蛋白可特定針對對來自胰島細胞之胰島素分泌之刺激作用而用於糖尿病中以進行葡萄糖調節,或用於患有持續性低血壓之個體。已報導用於人類AM之完整基因體基礎架構(Ishimitsu,等人,Biochem. Biophys. Res. Commun 203:631-639 (1994)),且ADM肽之類似物已經選殖,如美國專利第6,320,022號中所描述。
「澱粉素」意謂人類肽激素,稱為澱粉素、胰澱素及其具有成熟澱粉素之生物活性之至少一部分的物種變型,如美國專利第5,234,906號中所描述。澱粉素為回應於營養攝入而由胰臟β細胞與胰島素共同分泌的37個胺基酸多肽激素(Koda等人,Lancet 339:1179-1180. 1992),且經報導調節碳水化合物代謝之若干關鍵途徑,包括將葡萄糖併入糖原中。本發明之含澱粉素之融合蛋白可特定用於糖尿病及肥胖中以調節胃排空,抑制升糖素分泌及食物攝入,藉此影響循環中葡萄糖出現之速率。因此,融合蛋白可補充胰島素作用,其調節葡萄糖自循環消失之速率且其由周邊組織吸收。澱粉素類似物已經選殖,如美國專利第5,686,411號及第7,271,238號中所描述。可產生保留生物活性之澱粉素模擬物。舉例而言,胰澱素具有序列KCNTATCATNRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY (SEQ ID NO: 271),其中來自大鼠澱粉素序列之胺基酸經人類澱粉素序列中之胺基酸取代。在一個實施例中,本發明考慮融合蛋白,其包含序列KCNTATCATX
1RLANFLVHSSNNFGX
2ILX
2X
2TNVGSNTY (SEQ ID NO: 275)之澱粉素模擬物,其中X
1獨立地為N或Q且X
2獨立地為S、P或G。在一個實施例中,併入至本發明之組合物中的澱粉素模擬物可具有序列KCNTATCATNRLANFLVHSSNNFGGILGGTNVGSNTY (SEQ ID NO: 276)。在另一實施例中,其中在組合物之C末端處使用澱粉素模擬物,該模擬物可具有序列KCNTATCATNRLANFLVHSSNNFGGILGGTNVGSNTY(NH
2) (SEQ ID NO: 276)。
「抑鈣素」(CT)意謂人類抑鈣素蛋白質及其具有成熟CT之生物活性之至少一部分的物種及序列變異體,包括鮭抑鈣素(「sCT」)。CT為自甲狀腺之較大前激素裂解的32個胺基酸肽,其似乎在神經及血管系統中起作用,但亦已經報導為飽腹感反射之強效激素介體。CT因其對誘導的高鈣血症之分泌及其快速的降鈣作用的反應而命名。其產生於甲狀腺中之神經內分泌細胞(稱為C細胞)中且自其分泌。CT對破骨細胞具有影響,且CT抑制破骨細胞功能使得骨骼再吸收減少。CT之活體外作用包括皺折邊緣之快速損失及溶酶體酶之釋放減少。CT(1-32)之主要功能為在緊急情形下對抗急性高鈣血症及/或在「鈣應激」之時段(諸如生長、妊娠及泌乳)期間保護骨骼。(綜述於Becker, JCEM, 89(4): 1512-1525 (2004)及Sexton, Current Medicinal Chemistry 6: 1067-1093 (1999)中)。本發明之含抑鈣素之融合蛋白可特定用於治療骨質疏鬆且作為佩吉特骨病(Paget's disease of bone)之療法。已產生合成抑鈣素肽,如美國專利第5,175,146號及第5,364,840號中所描述。
「抑鈣素基因相關肽」或「ADM」意謂人類CGRP肽及其具有成熟CGRP之生物活性之至少一部分的物種及序列變異體。抑鈣素基因相關肽為肽之抑鈣素家族中之成員,其以兩種形式存在於人類中:α-CGRP (37個胺基酸肽)及β-CGRP。CGRP與人類澱粉素具有43-46%序列一致性。本發明之含CGRP之融合蛋白可特定用於減小與糖尿病相關之發病率,緩解高血糖症及胰島素缺乏症,抑制淋巴球浸潤至胰島中且保護β細胞免受自體免疫破壞。用於製得合成及重組CGRP之方法描述於美國專利第5,374,618號中。
「膽囊收縮素」或「CCK」意謂人類CCK肽及其具有成熟CCK之生物活性之至少一部分的物種及序列變異體。CCK-58為成熟序列,而首先在人類中鑑別之CCK-33胺基酸序列為肽之主要循環形式。CCK家族亦包括8-胺基酸活體內C末端片段(「CCK-8」),五肽胃泌素或CCK-5為C末端肽CCK(29-33),且CCK-4為C末端四胜肽CCK(30-33)。CCK為負責刺激脂肪及蛋白質之消化的胃腸道系統之肽激素。本發明之含CCK-33及CCK-8之融合蛋白可特定用於降低膳食攝取之後的循環葡萄糖增加且強化循環胰島素之增加。已經製備CCK-8之類似物,如美國專利第5,631,230號中所描述。
「唾液素-3」意謂自
珠蜥蜴 (Heloderma horridum)分離之葡萄糖調節肽及其具有成熟唾液素-3之生物活性的至少一部分的序列變異體
。唾液素-3醯胺為介導胰臟cAMP增加及胰島素及澱粉酵釋放之特定唾液素受體拮抗劑。本發明之含唾液素-3之融合蛋白可特定用於治療糖尿病及胰島素抗性病症。序列及用於其分析之方法描述於美國專利5,4242,86中。
「唾液素-4」意謂毒蜥(Gila-monster)
珠蜥蜴中發現的葡萄糖調節肽,以及其具有成熟唾液素-4之生物活性之至少一部分的物種及序列變異體,且包括天然的39個胺基酸序列His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser及同源序列及肽模擬物及其變異體;天然序列(諸如來自靈長類)及非天然序列。唾液素-4為促胰島素多肽激素,其減少血糖,促進胰島素分泌,減緩胃排空且提高飽腹感,從而提供餐後高血糖症之顯著改善。唾液素對類升糖素肽家族之成員具有一些序列類似性,對GLP-1具有最高一致性(Goke,等人,J. Biol. Chem., 268:19650-55 (1993))。多種同源序列可在功能上等效於天然唾液素-4及GLP-1。來自不同物種之GLP-1序列之保守性呈現於Regulatory Peptides 2001 98,第1-12頁中。
表 3b展示來自多種物種之序列,而
表 3c展示合成性GLP-1類似物之清單;考慮以上所有均用於本文所描述之組合物中。唾液素-4在分泌胰島素之βTC1細胞上之GLP-1受體處結合且亦刺激生長抑素釋放並抑制經分離胃中之胃泌素釋放(Goke,等人,
J. Biol. Chem. 268:19650-55, 1993)。作為GLP-1之模擬物,唾液素-4顯示類似廣泛範圍的生物活性,但具有比GLP-1更長的半衰期,其中平均終末半衰期為2.4 h。艾塞那肽(Exenatide)為唾液素-4之合成型式,以Byetta形式出售。然而,由於其較短半衰期,艾塞那肽目前每日兩次給藥,限制其效用。本發明之含唾液素-4之融合蛋白可特定用於治療糖尿病及胰島素抗性病症。
『纖維母細胞生長因子21』或「FGF-21」意謂由FGF21基因編碼之人類蛋白或其具有成熟FGF21之生物活性之至少一部分的物種及序列變異體。FGF-21刺激脂肪細胞而非其他細胞類型之葡萄糖吸收,效果為胰島素活性之累加。ob/ob小鼠中之FGF-21注射引起脂肪組織中Glut1之增加。FGF21亦在於轉殖基因小鼠中過度表現時保護動物免於飲食誘導之肥胖且當投與至糖尿病性嚙齒動物時降低血糖及三酸甘油酯含量(Kharitonenkov A,等人,(2005).「FGF-21 as a novel metabolic regulator」. J. Clin. Invest. 115: 1627-35)。本發明之含FGF-21之融合蛋白可特定用於治療糖尿病,包括使能量消耗、脂肪利用率及脂質分泌增加。FGF-21已經選殖,如美國專利第6,716,626號所揭示。
「FGF-19」或「纖維母細胞生長因子19」意謂由FGF19基因編碼之人類蛋白質或其具有成熟FGF-19之生物活性之至少一部分的物種及序列變異體。FGF-19為纖維母細胞生長因子(FGF)家族之蛋白質成員。FGF家族成員具有廣泛的細胞分裂及細胞存活活性,且參與多種生物過程。FGF-19增加瘦素受體之肝表現、代謝速率,刺激脂肪細胞之葡萄糖吸收且在肥胖小鼠模型中引起體重減輕(Fu, L,等人)。本發明之含FGF-19之融合蛋白可特定用於逐漸增加代謝速率且逆轉膳食及瘦素缺乏型糖尿病。FGF-19已經選殖且表現,如美國專利申請案第20020042367號中所描述。
「胃泌素」意謂人類胃泌素肽(截斷型式)及其具有成熟胃泌素之生物活性之至少一部分的物種及序列變異體。胃泌素係由十二指腸之G細胞及胃之幽門竇中產生且分泌至血流中的線性肽激素。胃泌素主要以三種形式發現:胃泌素-34 (「大胃泌素」);胃泌素-17 (「小胃泌素」);以及胃泌素-14 (「迷你胃泌素」)。其與CCK共用序列同源性。本發明之含胃泌素之融合蛋白可特定用於治療肥胖及糖尿病以進行葡萄糖調節。已合成胃泌素,如美國專利第5,843,446號中所描述。
「饑餓素」意謂誘導飽腹感之人類激素或其物種及序列變異體,包括天然、經處理的27或28個胺基酸序列以及同源序列。饑餓素主要由襯在人胃底之P/D1細胞及刺激饑餓之胰臟之ε細胞產生,且被視為瘦素之對應激素。饑餓素含量在用餐之前增加且在用餐之後減少,且可藉由在下丘腦含量下施加之作用引起食物攝入增加及脂肪質量增加。饑餓素亦刺激生長激素之釋放。饑餓素在絲胺酸殘基處藉由正辛酸醯基化;此醯基化對結合於GHS1a受體及饑餓素之GH釋放能力至關重要。本發明之含饑餓素之融合蛋白可特定用作促效劑;例如選擇性地刺激胃腸道活動性病症中GI道之活動性,加速胃排空或刺激生長激素之釋放。具有序列取代或截斷變異體之饑餓素類似物(諸如美國專利第7,385,026號中所描述)可特定用作XTEN之融合配偶體以用作用於改良葡萄糖穩態、治療胰島素抗性及治療肥胖之拮抗劑。已報導饑餓素之分離及特徵化(Kojima M,
等人,Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature. 1999;402(6762):656-660.)且合成類似物已藉由肽合成製備,如美國專利第6,967,237號中所描述。
「升糖素」意謂人類升糖素葡萄糖調節肽或其具有成熟升糖素之生物活性之至少一部分的物種及序列變異體,包括天然的29個胺基酸序列及同源序列;天然(諸如來自靈長類)及非天然序列變異體,如本文中所用之術語「升糖素」亦包括升糖素之肽模擬物。天然升糖素由胰臟產生,在葡萄糖含量開始下降至過低時釋放,從而使肝臟將所儲存之糖原轉化為葡萄糖且將其釋放至血流中。雖然升糖素之作用與傳訊身體之細胞以自血液獲取葡萄糖的胰島素之作用相反,但升糖素亦刺激胰島素之釋放,使得血流中之新可用葡萄糖可由胰島素依賴性組織吸收且使用。本發明之含升糖素之融合蛋白可特定用於逐漸增加具有現存肝糖原儲存之個體的葡萄糖含量且維持糖尿病中之葡萄糖穩態。升糖素已經選殖,如美國專利第4,826,763號中所揭示。
「GLP-1」意謂類人類升糖素肽-1及其具有成熟GLP-1之生物活性之至少一部分的序列變異體。術語「GLP-1」包括人類GLP-1(1-37)、GLP-1(7-37)及GLP-1(7-36)醯胺。GLP-1刺激胰島素分泌,但僅在高血糖症時段期間。與胰島素相比之GLP-1之安全性係藉由此特性且藉由所分泌胰島素之量與高血糖症之量值成比例的觀察而增強。GLP-1(7-37)OH之生物半衰期僅為3至5分鐘(美國專利第5,118,666號)。本發明之含GLP-1之融合蛋白可特定用於治療糖尿病及胰島素抗性病症以進行葡萄糖調節。GLP-1已經選殖且衍生物經製備,如美國專利第5,118,666號中所描述。來自多種物種及其合成類似物的類升糖素肽序列之非限制性實例展示於
表 3b-
3c中。在本文所揭示之組合物之一些實施例中,其中生物活性部分可為生物活性肽(BP),BP可包含與
表 3b-3c中所闡述之類升糖素肽(天然或合成性類似物)之胺基酸序列展現至少(約) 80%序列一致性(例如,至少(約) 81%、至少(約) 82%、至少(約) 83%、至少(約) 84%、至少(約) 85%、至少(約) 86%、至少(約) 87%、至少(約) 88%、至少(約) 89%、至少(約) 90%、至少(約) 91%、至少(約) 92%、至少(約) 93%、至少(約) 94%、至少(約) 95%、至少(約) 96%、至少(約) 97%、至少(約) 98%、至少(約) 99%或100%序列一致性)的肽序列。
表3b.作為BP候選物的代表性天然存在之GLP-1同源物
表3c.代表性GLP-1合成類似物
基因名稱 | SEQ ID NO: | 胺基酸序列 |
GLP-1 [蛙] | 277 | HAEGTYTNDVTEYLEEKAAKEFIEWLIKGKPKKIRYS |
GLP-1a [有爪蟾蜍] | 278 | HAEGTFTSDVTQQLDEKAAKEFIDWLINGGPSKEIIS |
GLP-1b [有爪蟾蜍] | 279 | HAEGTYTNDVTEYLEEKAAKEFIIEWLIKGKPK |
GLP-1c [有爪蟾蜍] | 280 | HAEGTFTNDMTNYLEEKAAKEFVGWLIKGRPK |
抑胃多肽[小家鼠] | 281 | HAEGTFISDYSIAMDKIRQQDFVNWLL |
葡萄糖依賴性促胰島素多肽[家馬] | 282 | HAEGTFISDYSIAMDKIRQQDFVNWLL |
類升糖素肽[海七鰓鰻(Petromyzon marinus)] | 283 | HADGTFTNDMTSYLDAKAARDFVSWLARSDKS |
類升糖素肽 [美洲鰻(Anguilla rostrata)] | 284 | HAEGTYTSDVSSYLQDQAAKEFVSWLKTGR |
類升糖素肽 [歐洲鰻(Anguilla anguilla)] | 285 | HAEGTYTSDVSSYLQDQAAKEFVSWLKTGR |
類升糖素肽 [科氏兔銀鮫(Hydrolagus colliei)] | 286 | HADGIYTSDVASLTDYLKSKRFVESLSNYNKRQNDRRM |
類升糖素肽 [弓鰭魚(Amia calva)] | 287 | YADAPYISDVYSYLQDQVAKKWLKSGQDRRE |
GLUC_ICTPU/38-65 | 288 | HADGTYTSDVSSYLQEQAAKDFITWLKS |
GLUCL_ANGRO/1-28 | 289 | HAEGTYTSDVSSYLQDQAAKEFVSWLKT |
GLUC_BOVIN/98-125 | 290 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVK |
GLUC1_LOPAM/91-118 | 291 | HADGTFTSDVSSYLKDQAIKDFVDRLKA |
GLUCL_HYDCO/1-28 | 292 | HADGIYTSDVASLTDYLKSKRFVESLSN |
GLUC_CAVPO/53-80 | 293 | HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQQFLKWLLN |
GLUC_CHIBR/1-28 | 294 | HSQGTFTSDYSKHLDSRYAQEFVQWLMN |
GLUC1_LOPAM/53-80 | 295 | HSEGTFSNDYSKYLEDRKAQEFVRWLMN |
GLUC_HYDCO/1-28 | 296 | HTDGIFSSDYSKYLDNRRTKDFVQWLLS |
GLUC_CALMI/1-28 | 297 | HSEGTFSSDYSKYLDSRRAKDFVQWLMS |
GIP_BOVIN/1-28 | 298 | YAEGTFISDYSIAMDKIRQQDFVNWLLA |
VIP_MELGA/89-116 | 299 | HADGIFTTVYSHLLAKLAVKRYLHSLIR |
PACA_CHICK/131-158 | 300 | HIDGIFTDSYSRYRKQMAVKKYLAAVLG |
VIP_CAVPO/45-72 | 301 | HSDALFTDTYTRLRKQMAMKKYLNSVLN |
VIP_DIDMA/1-28 | 302 | HSDAVFTDSYTRLLKQMAMRKYLDSILN |
EXE1_HELSU/1-28 | 303 | HSDATFTAEYSKLLAKLALQKYLESILG |
SLIB_CAPHI/1-28 | 304 | YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMN |
SLIB_RAT/31-58 | 305 | HADAIFTSSYRRILGQLYARKLLHEIMN |
SLIB_MOUSE/31-58 | 306 | HVDAIFTTNYRKLLSQLYARKVIQDIMN |
PACA_HUMAN/83-110 | 307 | VAHGILNEAYRKVLDQLSAGKHLQSLVA |
PACA_SHEEP/83-110 | 308 | VAHGILDKAYRKVLDQLSARRYLQTLMA |
PACA_ONCNE/82-109 | 309 | HADGMFNKAYRKALGQLSARKYLHSLMA |
GLUC_BOVIN/146-173 | 310 | HADGSFSDEMNTVLDSLATRDFINWLLQ |
SECR_CANFA/1-27 | 311 | HSDGTFTSELSRLRESARLQRLLQGLV |
SECR_CHICK/1-27 | 312 | HSDGLFTSEYSKMRGNAQVQKFIQNLM |
EXE3_HELHO/48-75 | 313 | HSDGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKN |
SEQ ID NO: | 胺基酸序列 |
314 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVKGRG |
315 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVRGRG |
316 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGKG |
317 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGKG |
318 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGKGR |
319 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRK |
320 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRRK |
321 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVKGKG |
322 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVRGKG |
323 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVKGRGRK |
324 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVRGRGRRK |
325 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGKGRK |
326 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGKGRRK |
327 | HGEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVKGRG |
328 | HGEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVRGRG |
329 | HGEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGKG |
330 | HGEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGKG |
331 | HGEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRK |
332 | HGEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRRK |
333 | HGEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVKGKG |
334 | HGEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVRGKG |
335 | HGEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVKGRGRK |
336 | HGEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVRGRGRRK |
337 | HGEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGKGRK |
338 | HGEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGKGRRK |
339 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGK |
340 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRK |
341 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRRK |
342 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREK |
343 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREFK |
344 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREFPK |
345 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREFPEK |
346 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREFPEEK |
347 | HDEFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGK |
348 | HDEFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRK |
349 | HDEFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRRK |
350 | HDEFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREK |
351 | HDEFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREFK |
352 | HDEFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREFPK |
353 | HDEFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREFPEK |
354 | HDEFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREFPEEK |
355 | DEFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRK |
356 | DEFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRRK |
357 | DEFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREK |
358 | DEFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREFK |
359 | DEFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREFPK |
360 | DEFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREFPEK |
361 | DEFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREFPEEK |
362 | EFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGK |
363 | EFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRK |
364 | EFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRRK |
365 | EFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREK |
366 | EFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREFK |
367 | EFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREFPK |
368 | EFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREFPEK |
369 | EFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREFPEEK |
370 | FERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGK |
371 | FERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRK |
372 | FERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRRK |
373 | FERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREK |
374 | FERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREFK |
375 | FERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREFPK |
376 | FERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREFPEK |
377 | FERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREFPEEK |
378 | ERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGK |
379 | ERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRK |
380 | ERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRRK |
381 | ERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREK |
382 | ERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREFK |
383 | ERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREFPK |
384 | ERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREFPEK |
385 | ERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREFPEEK |
386 | RHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGK |
387 | RHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRK |
388 | RHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRRK |
389 | RHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREK |
390 | RHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREFK |
391 | RHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREFPK |
392 | RHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREFPEK |
393 | RHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGRREFPEEK |
394 | HDEFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVKGRGK |
395 | HDEFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVRGRGK |
396 | HDEFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGKGK |
397 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVKGRGK |
398 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVRGRGK |
399 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGKGK |
400 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGK |
401 | HDEFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVKGRGRK |
402 | HDEFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVRGRGRK |
403 | HDEFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGKGRK |
404 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVKGRGRK |
405 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVRGRGRK |
406 | HAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGKGRK |
407 | HGEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVKGRGK |
408 | HGEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGKGK |
GLP天然序列可由下文呈現之若干序列模體描述。方括號中之字母表示各序列位置處之可接受的胺基酸:[HVY] [AGISTV] [DEHQ] [AG] [ILMPSTV] [FLY] [DINST] [ADEKNST] [ADENSTV] [LMVY] [ANRSTY] [EHIKNQRST] [AHILMQVY] [LMRT] [ADEGKQS] [ADEGKNQSY] [AEIKLMQR] [AKQRSVY] [AILMQSTV] [GKQR] [DEKLQR] [FHLVWY] [ILV] [ADEGHIKNQRST] [ADEGNRSTW] [GILVW] [AIKLMQSV] [ADGIKNQRST] [GKRSY]。另外,GLP-1之合成類似物可適用作掩蔽部分(諸如XTEN)之融合配偶體以產生適用於治療葡萄糖相關病症的具有生物活性之融合組合物。與唾液素-4或GLP-1同源之其他序列可藉由標準同源性搜索技術發現。
「GLP-2」意謂類人類升糖素肽-2及其具有成熟GLP-2之生物活性之至少一部分的序列變異體。更特定言之,GLP-2為與GLP-1一起自小腸及大腸中之腸道內分泌細胞中共分泌的33個胺基酸肽。
「IGF-1」或「類胰島素生長因子1」意謂人類IGF-1蛋白質及其具有成熟IGF-1之生物活性之至少一部分的物種及序列變異體。曾稱作體介素C之IGF-1為分子結構類似於胰島素且調節生長激素之作用的多肽蛋白質合成代謝激素。IGF-1由70個胺基酸組成且主要由肝臟作為內分泌激素產生以及以旁分泌/自分泌方式在目標組織中產生。本發明之含IGF-1之融合蛋白可特定用於治療糖尿病及胰島素抗性病症以進行葡萄糖調節。IGF-1已經選殖且在
大腸桿菌及酵母中表現,如美國專利第5,324,639號中所描述。
「IGF-2」或「類胰島素生長因子2」意謂人類IGF-2蛋白質及其具有成熟IGF-2之生物活性之至少一部分的物種及序列變異體。IGF-2為分子結構類似於胰島素之多肽蛋白質激素,其主要作用為妊娠期間作為生長促進激素。IGF-2已經選殖,如Bell GI,等人 Isolation of the human insulin-like growth factor genes: insulin-like growth factor II and insulin genes are contiguous.
Proc Natl Acad Sci U S A.1985. 82(19):6450-4中所描述。
「INGAP」或「胰島新生相關蛋白」或「胰臟β細胞生長因子」意謂人類INGAP肽及其具有成熟INGAP之生物活性之至少一部分之物種及序列變異體。INGAP能夠引發管細胞增殖,其為胰島新生之前提條件。本發明之含INGAP之融合蛋白可特定用於治療或預防糖尿病及胰島素抗性病症。INGAP已經選殖及表現,如R Rafaeloff R,
等人., Cloning and sequencing of the pancreatic islet neogenesis associated protein (INGAP) gene and its expression in islet neogenesis in hamsters. J Clin Invest. 1997. 99(9): 2100-2109中所描述。
「中葉素」或「AFP-6」意謂人類中葉素肽及其具有成熟中葉素之生物活性之至少一部分的物種及序列變異體。中葉素為類抑鈣素受體之受體的配位體。中葉素治療引起正常個體及高血壓個體兩者之血壓降低,以及抑制胃排空活性,且涉及葡萄糖穩態。本發明之含中葉素之融合蛋白可特定用於治療糖尿病、胰島素抗性病症及肥胖。中葉素肽及變異體已經選殖,如美國專利第6,965,013號中所描述。
「瘦素」意謂來自任何物種以及生物活性D-異構物的天然存在之瘦素或其片段及序列變異體。瘦素在調節能量攝入及能量消耗,包括食慾及代謝中起關鍵作用。本發明之含瘦素之融合蛋白可特定用於治療糖尿病以進行葡萄糖調節、胰島素抗性病症及肥胖。瘦素為ob基因之多肽產物,如國際專利公開案第WO 96/05309號中所描述。瘦素已經選殖,如美國專利第7,112,659號中所描述,及美國專利第5,521,283號、美國專利第5,532,336號、PCT/US96/22308及PCT/US96/01471中之瘦素類似物及片段。
「神經介肽」意謂肽之神經介肽家族,包括神經介肽U及S肽以及其序列變異體。天然活性人類神經介肽U肽激素為神經介肽-U25,特定言之其醯胺形式。備受關注的為其經處理之活性肽激素及其類似物、衍生物及片段。神經介肽U家族中包括各種截斷或剪接變異體,例如FLFHYSKTQKLGKSNVVEELQSPFASQSRGYFLFRPRN (SEQ ID NO: 409)。神經介肽S家族之例示性為具有序列ILQRGSGTAAVDFTKKDHTATWGRPFFLFRPRN (SEQ ID NO: 267)之人類神經介肽S,特定言之其醯胺形式。本發明之神經介肽融合蛋白可特定用於治療肥胖、糖尿病、減少食物攝入及如本文所描述之其他相關病況及病症。備受關注的為與澱粉素家族肽、唾液素肽家族或GLP I肽家族模組組合的神經介肽模組。
「調酸素」或「OXM」意謂人類調酸素及其具有成熟OXM之生物活性之至少一部分的物種及序列變異體。OXM為大腸中產生之37個胺基酸肽,其含有升糖素之29個胺基酸序列,隨後為8個胺基酸羧基末端延伸。已發現OXM抑制食慾。本發明之含OXM之融合蛋白可特定用於治療糖尿病以進行葡萄糖調節、胰島素抗性病症、肥胖,且可用作體重減輕治療。
「PYY」意謂人類肽YY多肽及其具有成熟PYY之生物活性之至少一部分的物種及序列變異體。PYY包括人類全長36個胺基酸肽PYY
1-36及PYY
3-36,其具有PP倍數個結構性模體。PYY抑制胃活動性且增加大腸中之水及電解質吸收。PYY亦可抑制胰臟分泌。本發明之含PPY之融合蛋白可特定用於治療糖尿病以進行葡萄糖調節、胰島素抗性病症及肥胖。已製備PYY之類似物,如美國專利第5,604,203號、第5,574,010號及第7,166,575號中所描述。
「尿皮素」意謂人類尿皮素肽激素及其具有成熟尿皮素之生物活性之至少一部分的序列變異體。存在三種人類尿皮素:Ucn-1、Ucn-2及Ucn-3。其他尿皮素及類似物已描述於美國專利第6,214,797號中。尿皮素Ucn-2及Ucn-3具有食物攝入抑制、抗高血壓、心臟保護及心肌收縮特性。Ucn-2及Ucn-3具有抑制壓力刺激,諸如節食/空腹後慢性HPA活化的能力,且對CRF 2型受體具有特異性且不會活化介導ACTH釋放之CRF-R1。包含尿皮素(例如Ucn-2或Ucn-3)之治療劑可能適用於血管擴張且因此用於心血管用途,諸如慢性心臟衰竭。本發明之含尿皮素之融合蛋白亦可特定用於治療或預防與刺激ACTH釋放相關之病況、因血管舒張作用所致之高血壓、經由除ACTH升高以外介導之發炎、體溫過高、食慾障礙、充血性心臟衰竭、壓力、焦慮及牛皮癬。含尿皮素之融合蛋白亦可與利鈉肽模組、澱粉素家族及唾液素家族或GLP1家族模組組合以提供增強的心血管益處,例如治療CHF,如藉由提供有益的血管擴張作用。
代謝疾病及心血管蛋白質
代謝及心血管疾病代表大多數已開發國家之大量健康護理負擔,其中心血管疾病仍然為美國及大多數歐洲國家之第一大死亡及殘疾原因。代謝疾病及病症包括影響身體之器官、組織及循環系統的多種病況。其中首要為糖尿病;在美國,其為造成死亡之主要原因之一,因為其引起脈管系統、中樞神經系統、主要器官及周邊組織中之病理及代謝功能障礙。胰島素抗性及高胰島素血症亦與造成相當大的健康風險的兩種其他代謝病症有關:葡萄糖耐受性受損及代謝性肥胖。葡萄糖耐受性受損之特徵在於進食之前的正常葡萄糖含量,用餐之後具有含量升高之傾向(高血糖症)。此等個體被視為處於糖尿病及冠狀動脈疾病之較高風險下。肥胖亦為稱作胰島素抗性症候群或「症候群X」、如高血壓、冠狀動脈疾病(動脈硬化症)及乳酸中毒以及相關疾病狀態的病況群之風險因素。咸信肥胖之發病機制為多因素的,但潛在問題為肥胖、養分可獲得性及能量消耗並不平衡,直至存在過量脂肪組織。
血脂異常為糖尿病及患有心血管疾病之個體當中頻繁發生的;通常特徵在於諸如以下的參數:血漿三酸甘油酯升高、低HDL (高密度脂蛋白)膽固醇、正常至升高的LDL (低密度脂蛋白)膽固醇含量及血液中增加的小緻密LDL粒子含量。血脂異常及高血壓為患有如糖尿病及心血管疾病之代謝疾病的個體當中的冠狀事件、腎病及死亡之發生率增加的主要促成因素。
心血管疾病可由涉及心臟、脈管系統及全身器官系統之許多病症、症狀及臨床參數變化來體現,包括動脈瘤、絞痛、動脈粥樣硬化、腦血管事故(中風)、腦血管疾病、充血性心臟衰竭、冠狀動脈疾病、心肌梗塞、心輸出量減少及周邊血管疾病、高血壓、低血壓、血液標記物(例如,C反應蛋白、BNP及酶,諸如CPK、LDH、SGPT、SGOT)等等。
大多數代謝過程及多種心血管參數係藉由多種肽及激素(「代謝蛋白質」)調節,且已發現許多此類肽及激素以及其類似物在治療此類疾病及病症中之效用。然而,即使在藉由使用小分子藥物擴增時,治療性肽及/或激素之使用在管理此類疾病及病症方面的成功有限。特定言之,劑量最佳化對於用於治療代謝疾病之藥物及生物製劑,尤其具有狹窄治療窗之藥物及生物製劑至關重要。一般而言,激素及涉及葡萄糖穩態之肽通常具有狹窄治療窗。與此類激素及肽通常具有短半衰期(其需要頻繁給藥以便實現臨床益處)之事實聯合的狹窄治療窗在管理此類患者中產生困難。因此,仍需要在治療代謝疾病中具有較寬治療窗及增加之功效及安全性的治療劑。
在組合物之一些實施例中,如在本發明中本文所揭示,生物活性肽(BP)可包含生物活性代謝蛋白質,且組合物可具有治療代謝及心血管疾病及病症之效用。代謝蛋白質可包括生物性、治療性或防治性興趣或功能之任何蛋白質,其適用於預防、治療、介導或緩解代謝或心血管疾病、病症或病況。
表 3d提供可由本發明之組合物(例如,治療劑)涵蓋的代謝BP之此類序列之非限制性清單。在本文所揭示之組合物之一些實施例中,其中生物活性部分為生物活性肽(BP),BP可包含與
表 3d中所闡述之代謝蛋白質之胺基酸序列展現至少(約) 80%序列一致性(例如,至少(約) 81%、至少(約) 82%、至少(約) 83%、至少(約) 84%、至少(約) 85%、至少(約) 86%、至少(約) 87%、至少(約) 88%、至少(約) 89%、至少(約) 90%、至少(約) 91%、至少(約) 92%、至少(約) 93%、至少(約) 94%、至少(約) 95%、至少(約) 96%、至少(約) 97%、至少(約) 98%、至少(約) 99%或100%序列一致性)的肽序列。
表3d.與代謝病症及心臟病相關之生物活性蛋白質
蛋白質名稱 | SEQ ID NO: | 序列 |
抗CD3 | 參見美國專利第5,885,573號及第6,491,916號 | |
IL-1ra,人類全長 | 410 | MEICRGLRSHLITLLLFLFHSETICRPSGRKSSKMQAFRIWDVNQKTFYLRNNQLVAGYLQGPNVNLEEKIDVVPIEPHALFLGIHGGKMCLSCVKSGDETRLQLEAVNITDLSENRKQDKRFAFIRSDSGPTTSFESAACPGWFLCTAMEADQPVSLTNMPDEGVMVTKFYFQEDE |
IL-1ra,狗 | 411 | METCRCPLSYLISFLLFLPHSETACRLGKRPCRMQAFRIWDVNQKTFYLRNNQLVAGYLQGSNTKLEEKLDVVPVEPHAVFLGIHGGKLCLACVKSGDETRLQLEAVNITDLSKNKDQDKRFTFILSDSGPTTSFESAACPGWFLCTALEADRPVSLTNRPEEAMMVTKFYFQKE |
IL-1ra,兔 | 412 | MRPSRSTRRHLISLLLFLFHSETACRPSGKRPCRMQAFRIWDVNQKTFYLRNNQLVAGYLQGPNAKLEERIDVVPLEPQLLFLGIQRGKLCLSCVKSGDKMKLHLEAVNITDLGKNKEQDKRFTFIRSNSGPTTTFESASCPGWFLCTALEADQPVSLTNTPDDSIVVTKFYFQED |
IL-1ra,大鼠 | 413 | MEICRGPYSHLISLLLILLFRSESAGHIPAGKRPCKMQAFRIWDTNQKTFYLRNNQLIAGYLQGPNTKLEEKIDMVPIDFRNVFLGIHGGKLCLSCVKSGDDTKLQLEEVNITDLNKNKEEDKRFTFIRSETGPTTSFESLACPGWFLCTTLEADHPVSLTNTPKEPCTVTKFYFQED |
IL-1ra,小鼠 | 414 | MEICWGPYSHLISLLLILLFHSEAACRPSGKRPCKMQAFRIWDTNQKTFYLRNNQLIAGYLQGPNIKLEEKIDMVPIDLHSVFLGIHGGKLCLSCAKSGDDIKLQLEEVNITDLSKNKEEDKRFTFIRSEKGPTTSFESAACPGWFLCTTLEADRPVSLTNTPEEPLIVTKFYFQEDQ |
阿那白滯素(Anakinra) | 415 | MRPSGRKSSKMQAFRIWDVNQKTFYLRNNQLVAGYLQGPNVNLEEKIDVVPIEPHALFLGIHGGKMCLSCVKSGDETRLQLEAVNITDLSENRKQDKRFAFIRSDSGPTTSFESAACPGWFLCTAMEADQPVSLTNMPDEGVMVTKFYFQEDE |
α-利鈉肽(ANP) | 416 | SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY |
β-利鈉肽,人類(BNP人類) | 417 | SPKMVQGSGGFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH |
大腦 利鈉 肽,大鼠; (BNP大鼠) | 418 | NSKMAHSSSCFGQKIDRIGAVSRLGCDGLRLF |
C型利鈉肽(CNP,豬) | 419 | GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC |
纖維母細胞生長因子2 (FGF-2) | 420 | PALPEDGGSGAFPPGHFKDPKRLYCKNGGFFLRIHPDGRVDGVREKSDPHIKLQLQAEERGVVSIKGVCANRYLAMKEDGRLLASKCVTDECFFFERLESNNYNTYRS RKYTSWYVAL KRTGQYKLGS KTGPGQKAIL FLPMSAKS |
TNF受體(TNFR) | 421 | LPAQVAFTPYAPEPGSTCRLREYYDQTAQMCCSKCSPGQHAKVFCTKTSDTVCDSCEDSTYTQLWNWVPECLSCGSRCSSDQVETQACTREQNRICTCRPGWYCALSKQEGCRLCAPLRKCRPGFGVARPGTETSDVVCKPCAPGTFSNTTSSTDICRPHQICNVVAIPGNASMDAVCTSTSPTRSMAPGAVHLPQPVSTRSQHTQPTPEPSTAPSTSFLLPMGPSPPAEGSTGD |
「抗CD3」意謂針對T細胞表面蛋白CD3、物種及序列變異體之單株抗體以及其片段,包括OKT3 (亦稱為莫羅莫那(muromonab))及人源化抗CD3單株抗體(hOKT31(Ala-Ala)) ( KC Herold等人,New England Journal of Medicine 346:1692-1698. 2002)。抗CD3藉由結合存在於所有分化T細胞上之T細胞受體複合物來防止T細胞活化及增殖。本發明之含抗CD3之融合蛋白可特定用於減慢新發作的1型糖尿病,包括使用抗CD3作為治療效應子以及本發明之組合物中之第二治療性BP的靶向部分。可變區之序列及抗CD3之產生已描述於美國專利第5,885,573號及第6,491,916號中。
「IL-1ra」意謂人類IL-1受體拮抗劑蛋白質及其具有成熟IL-1ra之生物活性之至少一部分的物種及序列變異體,包括序列變異體阿那白滯素(Kineret®)。人類IL-1ra為152個胺基酸殘基之成熟醣蛋白。IL-1ra之抑制作用由其結合於I型IL-1受體產生。蛋白質之天然分子量為25 kDa,且分子展示與IL-1α (19%)及IL-1β (26%)之有限序列同源性。阿那白滯素為非醣化重組人類IL-1ra且藉由添加N末端甲硫胺酸而與內源性人類IL-1ra不同。阿那白滯素之商品化型式以Kineret®形式出售。其以與天然IL-1ra及IL-1b相同的親合力結合於IL-1受體,但並不引起受體活化(訊號轉導),此效應歸因於IL-1ra上存在僅一個受體結合模體相比於IL-1α及IL-1β上之兩個此類模體。阿那白滯素具有153個胺基酸且大小為17.3 kD,且報導半衰期為大約4-6小時。
IL-1產生增加已報導於具有各種病毒、細菌、真菌及寄生蟲感染、血管內凝血、高劑量IL-2療法、實體腫瘤、白血病、阿茲海默氏病、HIV-1感染、自體免疫病症、外傷(手術)、血液透析、缺血性疾病(心肌梗塞)、非感染性肝炎、哮喘、UV輻射、閉合性顱腦損傷、胰臟炎、腹膜炎、移植物抗宿主疾病、移植排斥之患者以及劇烈運動之後的健康個體中患有阿茲海默氏病之患者中IL-1b產生增加與IL 1在澱粉樣蛋白前驅蛋白釋放中之潛在作用之間存在關聯。IL-1亦與諸如以下之疾病相關:2型糖尿病、肥胖、高血糖症、高胰島素血症、1型糖尿病、胰島素抗性、視網膜神經退化性過程、由胰島素抗性表徵之疾病狀態及病況、急性心肌梗塞(AMI)、急性冠狀動脈症候群(ACS)、動脈粥樣硬化、慢性發炎病症、類風濕性關節炎、退化性椎間盤疾病、類肉瘤病、克羅恩氏病、潰瘍性大腸炎、妊娠期糖尿病、食慾過量、飽腹感不足、代謝病症、胰高血糖素瘤、氣管分泌病症、骨質疏鬆、中樞神經系統疾病、再狹窄、神經退化性疾病、腎衰竭、充血性心臟衰竭、腎病症候群、肝硬化、肺水腫、高血壓、需要減少食物攝入之病症、腸躁症候群、心肌梗塞、中風、術後分解代謝變化、休眠心肌、糖尿病性心肌病、泌尿鈉分泌不足、泌尿鉀濃度過量、與毒性高血容量症相關之病況或病症、多囊性卵巢症候群、呼吸窘迫、慢性皮膚潰爛、腎病、左心室心縮功能障礙、胃腸道腹瀉、術後傾倒症候群、腸躁症候群、危重病多發性神經病(CIPN)、全身性發炎反應症候群(SIRS)、血脂異常、缺血後再灌注損傷及冠心病風險因子(CHDRF)症候群。本發明之含IL-1ra之融合蛋白可特定用於前述疾病及病症中之任一者。IL-1ra已經選殖,如美國專利第5,075,222號及第6,858,409號中所描述。
「利鈉肽」意謂心房利鈉肽(ANP)、腦尿鈉肽(BNP或B型利鈉肽)及C型利鈉肽(CNP);人類及非人類物種兩者及其具有成熟對應利鈉肽之生物活性之至少一部分的序列變異體。α心房利鈉肽(aANP)或(ANP)及腦尿鈉肽(BNP)及C型利鈉肽(CNP)為參與流體及電解質穩態調節之同源多肽激素。利鈉肽之適用形式之序列揭示於美國專利公開案20010027181中。ANP之實例包括人類ANP (Kangawa等人,BBRC 118:131 (1984))或來自各種物種之ANP,包括豬及大鼠ANP (Kangawa等人,BBRC 121:585 (1984))。序列分析顯示preproBNP由134個殘基組成且裂解成108個胺基酸ProBNP。32個胺基酸序列自ProBNP之C末端裂解產生人類BNP (77-108),其為循環生理學上活性形式。32個胺基酸人類BNP涉及二硫鍵之形成(Sudoh等人,BBRC 159:1420 (1989))及美國專利第5,114,923號、第5,674,710號、第5,674,710號及第5,948,761號。含一或多種利鈉功能之組合物可適用於治療高血壓、多尿誘導、鈉尿誘導、血管傳導擴張或鬆弛、利鈉肽受體(諸如NPR-A)結合、腎臟之XXXapida分泌抑制、腎上腺之皮質醛酮分泌抑制;治療心血管疾病及病症;降低、停止或逆轉心臟事件之後或由充血性心臟衰竭所致的心臟重塑;治療腎疾病及病症;治療或預防缺血性中風;及治療哮喘。
「FGF-2」或「肝素結合生長因子2」意謂人類FGF-2蛋白質及其具有成熟對應體之生物活性之至少一部分的物種及序列變異體。FGF-2已展示刺激分化成類紋狀體神經元之神經幹細胞之增殖且保護杭丁頓氏病(Huntington Disease)之毒素誘導之模型中的紋狀體神經元,且亦可具有治療心臟再灌注損傷之效用,且可具有內皮細胞生長、抗血管生成及腫瘤抑制特性、創傷癒合以及促進骨骼骨折癒合。FGF-2已經選殖,如Burgess, W. H. and Maciag, T., Ann. Rev. Biochem., 58:575-606 (1989);Coulier, F.,等人,1994, Prog. Growth Factor Res. 5:1;以及PCT公開案WO 87/01728中所描述。
「TNF受體」意謂TNF之人類受體及其具有成熟TNFR之生物受體活性之至少一部分的物種及序列變異體。P75TNF受體分子為p75 TNF受體之胞外域,其來自包括p55 TNF受體的結構上同源受體之家族。TNFα與TNFβ (TNF配位體)競爭結合於p55及p75 TNF受體。已測定由人類p55 TNF受體及TNFβ之胞外域形成的複合物之x射線晶體結構(Banner等人,Cell 73:431, 1993,其以引用之方式併入本文中)。
生長激素蛋白質
「生長激素」或「GH」意謂人類生長激素蛋白質及其物種及序列變異體,且包括但不限於GH之191個單鏈胺基酸人類序列。因此,GH可為天然的全長蛋白質,或可為保留天然蛋白之生物活性之至少一部分的截斷片段或序列變異體。GH對身體組織之影響可一般描述為合成代謝。如同大部分其他蛋白質激素,GH藉由與稱為生長激素受體之特定質膜受體相互作用而起作用。存在兩種已知類型的衍生自腦垂腺之人類GH (下文中「hGH」:一種之分子量為約22,000道爾頓(22kD hGH)且另一種之分子量為約20,000道爾頓(20kD hGH)。20kD HGH之胺基酸序列對應於由191個胺基酸組成之22kD hGH之胺基酸序列,不同之處在於來自22kD hGH之第32位至第46位之15個胺基酸殘基缺失。已展示一些報導,已發現20kD hGH展現比22kD hGH更低的風險及更高的活性。本發明亦考慮將20kD hGH用作適合用作本發明之組合物之生物活性多肽的用途。
本發明考慮在組合物中包括任何GH同源序列,保留GH之生物活性或生物功能之至少一部分的天然(諸如來自靈長類、哺乳動物(包括家畜))及非天然序列變異體及/或適用於預防、治療、介導或緩解GH相關疾病、缺陷、病症或病狀的序列片段。非哺乳動物GH序列充分描述於文獻中。舉例而言,魚GH之序列比對可見於
Genetics and Molecular Biology2003 26,第295-300頁。禽類GH序列之進化之分析呈現於
Journal of Evolutionary Biology2006 19,第844-854頁中。另外,可藉由諸如NCBI BLAST之標準同源性搜索技術發現與人類GH同源之天然序列。
在一個實施例中,併入至主題組合物中之GH可為具有對應於自然界中發現之蛋白質之序列的重組多肽。在另一實施例中,GH可為保留天然GH之生物活性之至少一部分的天然序列之序列變異體、片段、同源物及模擬物。
表 3f提供來自本發明之組合物所涵蓋之多種哺乳動物物種的GH之序列之非限制性清單。藉由在物種或科之間改組個別突變構築之此等GH序列或同源衍生物中之任一者可能適用於本發明之融合蛋白。在本文所揭示之組合物之一些實施例中,其中生物活性部分可為生物活性肽(BP),BP可包含與
表 3f中所闡述之生長激素之胺基酸序列展現至少(約) 80%序列一致性(例如,至少(約) 81%、至少(約) 82%、至少(約) 83%、至少(約) 84%、至少(約) 85%、至少(約) 86%、至少(約) 87%、至少(約) 88%、至少(約) 89%、至少(約) 90%、至少(約) 91%、至少(約) 92%、至少(約) 93%、至少(約) 94%、至少(約) 95%、至少(約) 96%、至少(約) 97%、至少(約) 98%、至少(約) 99%或100%序列一致性)之肽序列。
表3f.來自動物物種之生長激素胺基酸序列
細胞介素
物種 GH | SEQ ID NO: | 胺基酸序列 |
人 | 422 | FPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLEDGSPRTGQIFKQTYSKFDTNSHNDDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGF |
豬 | 423 | FPAMPLSSLFANAVLRAQHLHQLAADTYKEFERAYIPEGQRYSIQNAQAAFCFSETIPAPTGKDEAQQRSDVELLRFSLLLIQSWLGPVQFLSRVFTNSLVFGTSDRVYEKLKDLEEGIQALMRELEDGSPRAGQILKQTYDKFDTNLRSDDALLKNYGLLSCFKKDLHKAETYLRV MKCRRFVESSCAF |
羊駝 | 424 | FPAMPLSSLFANAVLRAQHLHQLAADTYKEFERTYIPEGQRYSIQNAQAAFCFSETIPAPTGKDEAQQRSDVELLRFSLLLIQSWLGPVQFLSRVFTNSLVFGTSDRVYEKLKDLEEGIQALMRELEDGSPRAGQILRQTYDKFDTNLRSDDALLKNYGLLSCFKKDLHKAETYLRV MKCRRFVESSCAF |
駱駝 | 425 | FPAMPLSSLFANAVLRAQHLHQLAADTYKEFERTYIPEGQRYSIQNAQAAFCFSETIPAPTGKDEAQQRSDVELLRFSLLLIQSWLGPVQFLSRVFTNSLVFGTSDRVYEKLKDLEEGIQALMRELEDGSPRAGQILRQTYDKFDTNLRSDDALLKNYGLLSCFKKDLHKAETYLRV MKCRRFVESSCAF |
馬 | 426 | FPAMPLSSLFANAVLRAQHLHQLAADTYKEFERAYIPEGQRYSIQNAQAAFCFSETIPAPTGKDEAQQRSDMELLRFSLLLIQSWLGPVQLLSRVFTNSLVFGTSDRVYEKLRDLEEGIQALMRELEDGSPRAGQILKQTYDKFDTNLRSDDALLKNYGLLSCFKKDLHKAETYLRV MKCRRFVESSCAF |
大象 | 427 | FPAMPLSSLFANAVLRAQHLHQLAADTYKEFERAYIPEGQRYSIQNAQAAFCFSETIPAPTGKDEAQQRSDVELLRFSLLLIQSWLGPVQFLSRVFTNSLVFGTSDRVYEKLKDLEEGIQALMRELEDGSPRPGQVLKQTYDKFDTNMRSDDALLKNYGLLSCFKKDLHKAETYLRV MKCRRFVESSCAF |
紅狐 | 428 | FPAMPLSSLFANAVLRAQHLHQLAADTYKEFERAYIPEGQRYSIQNAQAAFCFSETIPAPTGKDEAQQRSDVELLRFSLVLIQSWLGPLQFLSRVFTNSLVFGTSDRVYEKLKDLEEGIQALMRELEDGSPRAGQILKQTYDKFDTNLRSDDALLKNYGLLSCFKKDLHKAETYLRV MKCRRFVESSCAF |
狗 | 429 | FPAMPLSSLFANAVLRAQHLHQLAADTYKEFERAYIPEGQRYSIQNAQAAFCFSETIPAPTGKDEAQQRSDVELLRFSLLLIQSWLGPVQFLSRVFTNSLVFGTSDRVYEKLKDLEEGIQALMRELEDGSPRAGQILKQTYDKFDTNLRSDDALLKNYGLLSCFKKDLHKAETYLRV MKCRRFVESSCAF |
貓 | 430 | FPAMPLSSLFANAVLRAQHLHQLAADTYKEFERAYIPEGQRYSIQNAQAAFCFSETIPAPTGKDEAQQRSDVELLRFSLLLIQSWLGPVQFLSRVFTNSLVFGTSDRVYEKLKDLEEGIQALMRELEDGSPRGGQILKQTYDKFDTNLRSDDALLKNYGLLSCFKKDLHKAETYLRV MKCRRFVESSCAF |
美洲貂 | 431 | FPAMPLSSLFANAVLRAQHLHQLAADTYKDFERAYIPEGQRYSIQNAQAAFCFSETIPAPTGKDEAQQRSDMELLRFSLLLIQSWLGPVQFLSRVFTNSLVFGTSDRVYEKLKDLEEGIQALMRELEDGSPRAGPILKQTYDKFDTNLRSDDALLKNYGLLSCFKKDLHKAETYLRV MKCRRFVESSCAF |
長鬚鯨 | 432 | FPAMPLSSLFANAVLRAQHLHQLAADTYKEFERAYIPEGQRYSIQNAQAAFCFSETIPAPTGKDEAQQRSDVELLRFSLLLIQSWLGPVQFLSRVFTNSLVFGTSDRVYEKLKDLEEGIQALMRELEDGSPRAGQILKQTYDKFDTNMRSDDALLKNYGLLSCFKKDLHKAETYLRV MKCRRFVESSCAF |
海豚 | 433 | FPAMPLSSLFANAVLRAQHLHQLAADTYKEFERAYIPEGQRYSIQNTQAAFCFSETIPAPTGKDEAQQRSDVELLRFSLLLIQSWLGPVQFLSRVFTNSLVFGTSDRVYEKLKDLEEGIQALMRELEDGSPRAGQILKQTYDKFDTNMRSDDALLKNYGLLSCFKKDLHKAETYLRV MKCRRFVESSCAF |
河馬 | 434 | FPAMPLSSLFANAVLRAQHLHQLAADTYKEFERAYIPEGQRYSIQNTQAAFCFSETIPAPTGKDEAQQRSDVELLRFSLLLIQSWLGPVQFLSRVFTNSLVFGTSDRVYEKLKDLEEGIQALMRELEDGSPRAGQILKQTYDKFDTNMRSDDALLKNYGLLSCFKKDLHKAETYLRV MKCRRFVESSCAF |
兔 | 435 | FPAMPLSSLFANAVLRAQHLHQLAADTYKEFERAYIPEGQRYSIQNAQAAFCFSETIPAPTGKDEAQQRSDMELLRFSLLLIQSWLGPVQFLSRAFTNTLVFGTSDRVYEKLKDLEEGIQALMRELEDGSPRVGQLLKQTYDKFDTNLRGDDALLKNYGLLSCFKKDLHKAETYLRV MKCRRFVESSCVF |
大鼠 | 436 | FPAMPLSSLFANAVLRAQHLHQLAADTYKEFERAYIPEGQRYSIQNAQAAFCFSETIPAPTGKEEAQQRTDMELLRFSLLLIQSWLGPVQFLSRIFTNSLMFGTSDRVYEKLKDLEEGIQALMQELEDGSPRIGQILKQTYDKFDANMRSDDALLKNYGLLSCFKKDLHKAETYLRV MKCRRFAESSCAF |
小鼠 | 437 | FPAMPLSSLFSNAVLRAQHLHQLAADTYKEFERAYIPEGQRYSIQNAQAAFCFSETIPAPTGKEEAQQRTDMELLRFSLLLIQSWLGPVQFLSRIFTNSLMFGTSDRVYEKLKDLEEGIQALMQELEDGSPRVGQILKQTYDKFDANMRSDDALLKNYGLLSCFKKDLHKAETYLRV MKCRRFVESSCAF |
倉鼠 | 438 | FPAMPLSSLFANAVLRAQHLHQLAADTYKEFERAYIPEGQRYSIQNAQTAFCFSETIPAPTGKEEAQQRSDMELLRFSLLLIQSWLGPVQFLSRIFTNSLMFGTSDRVYEKLKDLEEGIQALMQELEDGSPRVGQILKQTYDKFDTNMRSDDALLKNYGLLSCFKKDLHKAETYLRV MKCRRFVESSCAF |
鼴鼠 | 439 | FPAMPLSNLFANAVLRAQHLHQLAADTYKEFERAYIPEGQRYSIQNAQAAFCFSETIPAPTGKEEAQQRSDMELLRFSLLLIQSWLGPVQFLSRVFTNSLVFGTSDRVFEKLKDLEEGIQALMRELEDGSLRAGQLLKQTYDKFDTNMRSDDALLKNYGLLSCFKKDLHKAETYLRV MKCRRFVESSCAF |
天竺鼠 | 440 | FPAMPLSSLFGNAVLRAQHLHQLAADTYKEFERTYIPEGQRYSIHNTQTAFCFSETIPAPTDKEEAQQRSDVELLHFSLLLIQSWLGPVQFLSRVFTNSLVFGTSDRVYEKLKDLEEGIQALMRELEDGTPRAGQILKQTYDKFDTNLRSNDALLKNYGLLSCFRKDLHRTETYLRV MKCRRFVESSCAF |
牛 | 441 | AFPAMSLSGLFANAVLRAQHLHQLAADTFKEFERTYIPEGQRYSIQNTQVAFCFSETIPAPTGKNEAQQKSDLELLRISLLLIQSWLGPLQFLSRVFTNSLVFGTSDRVYEKLKDLEEGILALMRELEDGTPRAGQILKQTYDKFDTNMRSDDALLKNYGLLSCFRKDLHKTETYLRV MKCRRFGEASCAF |
綿羊/山羊 | 442 | AFPAMSLSGLFANAVLRAQHLHQLAADTFKEFERTYIPEGQRYSIQNTQVAFCFSETIPAPTGKNEAQQKSDLELLRISLLLIQSWLGPLQFLSRVFTNSLVFGTSDRVYEKLKDLEEGILALMRELEDVTPRAGQILKQTYDKFDTNMRSDDALLKNYGLLSCFRKDLHKTETYLRV MKCRRFGEASCAF |
紅鹿 | 443 | FPAMSLSGLFANAVLRAQHLHQLAADTFKEFERTYIPEGQRYSIQNTQVAFCFSETIPAPTGKNEAQQKSDLELLRISLLLIQSWLGPLQFLSRVFTNSLVFGTSDRVYEKLKDLEEGILALMRELEDGTPRAGQILKQTYDKFDTNMRSDDALLKNYGLLSCFRKDLHKTETYLRV MKCRRFGEASCAF |
長頸鹿 | 444 | AFPAMSLSGLFANAVLRAQHLHQLAADTFKEFERTYIPEGQRYSIQNTQVAFCFSETIPAPTGKNEAQQKSDLELLRISLLLIQSWLGPLQFLSRVFSNSLVFGTSDRVYEKLKDLEEGILALMRELEDGTPRAGQILKQTYDKFDTNMRSDDALLKNYGLLSCFRKDLHKTETYLRV MKCRRFGEASCAF |
麝鹿-1 | 445 | FPAMSLSGLFANAVLRVQHLHQLAADTFKEFERTYIPEGQRYSIQNTQVAFCFSETIPAPTGKNEAQQKSDLELLRISLLLIQSWLGPLQFLSRVFTNSLVFGTSDRVYEKLKDLEEGILALMRELEDGPPRAGQILKQTYDKFDTNMRSDDALLKNYGLLSCFRKDLHKTETYLRV MKCRRFGEASCAF |
懶猴 | 446 | FPAMPLSSLFANAVLRAQHLHQLAADTYKEFERAYIPEGQRYSIQNAQAAFCFSETIPAPTGKDEAQQRSDMELLRFSLLLIQSWLGPVQLLSRVFTNSLVLGTSDRVYEKLKDLEEGIQALMRELEDGSPRVGQILKQTYDKFDTNLRSDDALLKNYGLLSCFKKDLHKAETYLRV MKCRRFVESSCAF |
絨猿 | 447 | FPTIPLSRLLDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPTPASKKETQQKSNLELLRMSLLLIQSWFEPVQFLRSVFANSLLYGVSDSDVYEYLKDLEEGIQTLMGRLEDGSPRTGEIFMQTYRKFDVNSQNNDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRI VQCR-SVEGSCGF |
帚尾袋貂(BrTailed Possum) | 448 | FPAMPLSSLFANAVLRAQHLHQLVADTYKEFERTYIPEAQRHSIQSTQTAFCFSETIPAPTGKDEAQQRSDVELLRFSLLLIQSWLSPVQFLSRVFTNSLVFGTSDRVYEKLRDLEEGIQALMQELEDGSSRGGLVLKTTYDKFDTNLRSDEALLKNYGLLSCFKKDLHKAETYLRV MKCRRFVESSCAF |
猴(恆河) | 449 | FPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGTSYSDVYDLLKDLEEGIQTLMGRLEDGSSRTGQIFKQTYSKFDTNSHNNDALLKNYGLLYCFRKDMDKIETFLRI VQCR-SVEGSCGF |
BP可為細胞介素。本發明組合物所涵蓋之細胞介素可在治療各種治療性或疾病類別中具有效用,包括但不限於癌症、類風濕性關節炎、多發性硬化症、重症肌無力、全身性紅斑狼瘡、阿茲海默氏病、精神分裂症
、病毒感染(例如,慢性C型肝炎、AIDS)、過敏性哮喘、視網膜神經退化性過程、代謝病症、胰島素抗性及糖尿病性心肌症。細胞介素可尤其適用於治療發炎病況及自體免疫病況。
BP可為一或多種細胞介素。細胞介素係指由可影響細胞行為之細胞釋放的蛋白質(例如,趨化介素、干擾素、淋巴介質、介白素及腫瘤壞死因子)。細胞介素可由廣泛範圍之細胞產生,包括免疫細胞,諸如巨噬細胞、B淋巴球、T淋巴球及肥大細胞,以及內皮細胞、纖維母細胞及各種基質細胞。給定細胞介素可由超過一種類型之細胞產生。細胞介素可涉及產生全身或局部免疫調節作用。
某些細胞介素可充當促發炎細胞介素。促發炎細胞介素係指參與誘導或擴大發炎反應之細胞介素。促發炎細胞介素可與免疫系統之各種細胞(諸如嗜中性球及白血球)一起工作以產生免疫反應。某些細胞介素可充當抗發炎細胞介素。抗發炎細胞介素係指參與減少發炎反應之細胞介素。在一些情況下,抗發炎細胞介素可調節促發炎細胞介素反應。一些細胞介素可充當促發炎細胞介素及抗發炎細胞介素兩者。
可藉由本發明之系統及組合物調節的細胞介素之實例包括但不限於淋巴介質、單核因子及除人類生長激素以外之傳統多肽激素。細胞介素包括副甲狀腺激素;甲狀腺素;胰島素;胰島素原;鬆弛素;鬆弛素原;醣蛋白激素,諸如濾泡刺激激素(FSH)、促甲狀腺激素(TSH)及黃體激素(LH);肝臟生長因子;纖維母細胞生長因子;促乳素;胎盤催乳素;腫瘤壞死因子-α;苗勒管抑制物質;小鼠促性腺素相關肽;抑制素;活化素;血管內皮生長因子;整合素;血小板生成素(TPO);神經生長因子,諸如NGF-α;血小板生長因子;轉化生長因子(TGF),諸如TGF-α、TGF-β、TGF-β1、TGF-β2及TGF-β3;類胰島素生長因子I及II;紅血球生成素(EPO);Flt-3L;幹細胞因子(SCF);骨性誘導因子;干擾素(IFN),諸如IFN-α、IFN-β、IFN-γ;群落刺激因子(CSF),諸如巨噬細胞-CSF (M-CSF);顆粒球-巨噬細胞-CSF (GM-CSF);顆粒球-CSF (G-CSF);巨噬細胞刺激因子(MSP);介白素(IL),諸如IL-1、IL-1a、IL-1b、IL-1RA、IL-18、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-12b、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-20;腫瘤壞死因子,諸如CD154、LT-β、TNF-α、TNF-β、4-1BBL、APRIL、CD70、CD153、CD178、GITRL、LIGHT、OX40L、TALL-1、TRAIL、TWEAK、TRANCE;以及其他多肽因子,包括LIF、抑瘤素M (OSM)及套組配位體(KL)。細胞介素受體係指結合細胞介素之受體蛋白。細胞介素受體可為膜結合的及可溶的。
目標聚核苷酸可編碼細胞介素。細胞介素之非限制性實例包括4-1BBL、活化素βA、活化素βB、活化素βC、活化素βE、青蒿素(ARTN)、BAFF/BLyS/TNFSF138、BMP10、BMP15、BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6、BMP7、BMP8a、BMP8b、骨形態生成蛋白1 (BMP1)、CCL1/TCA3、CCL11、CCL12/MCP-5,CCL13/MCP-4、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17/TARC、CCL18、CCL19、CCL2/MCP-1、CCL20、CCL21、CCL22/MDC、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CCL3、CCL3L3、CCL4、CCL4L1/LAG-1、CCL5、CCL6、CCL7、CCL8、CCL9、CD153/CD30L/TNFSF8、CD40L/CD154/TNFSF5、CD40LG、CD70、CD70/CD27L/TNFSF7、CLCF1、c-MPL/CD110/TPOR、CNTF、CX3CL1、CXCL1、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL15、CXCL16、CXCL17、CXCL2/MIP-2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7/Ppbp、CXCL9、EDA-A1、FAM19A1、FAM19A2、FAM19A3、FAM19A4、FAM19A5、Fas配位體/FASLG/CD95L/CD178、GDF10、GDF11、GDF15、GDF2、GDF3、GDF4、GDF5、GDF6、GDF7、GDF8、GDF9、膠細胞株衍生之神經營養因子(GDNF)、生長分化因子1 (GDF1)、IFNA1、IFNA10、IFNA13、IFNA14、IFNA2、IFNA4、IFNA5/IFNaG、IFNA7、IFNA8、IFNB1、IFNE、IFNG、IFNZ、IFNω/IFNW1、IL11、IL18、IL18BP、IL1A、IL1B、IL1F10、IL1F3/IL1RA、IL1F5、IL1F6、IL1F7、IL1F8、IL1F9、IL1RL2、IL31、IL33、IL6、IL8/CXCL8、抑制素-A、抑制素-B、瘦素、LIF、LTA/TNFB/TNFSF1、LTB/TNFC、神經營養素(NRTN)、OSM、OX-40L/TNFSF4/CD252、珀瑟芬(persephin) (PSPN)、RANKL/OPGL/TNFSF11(CD254)、TL1A/TNFSF15、TNFA、TNF-α/TNFA、TNFSF10/TRAIL/APO-2L (CD253)、TNFSF12、TNFSF13、TNFSF14/LIGHT/CD258、XCL1及XCL2。在一些實施例中,目標基因編碼免疫檢查點抑制劑。此類免疫檢查點抑制劑之非限制性實例包括PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM-3、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、IDO、KIR及VISTA。在一些實施例中,目標基因編碼T細胞受體(TCR) α、β、γ及/或δ鏈。
在一些情況下,細胞介素可為趨化介素。趨化介素可選自包括但不限於以下之群:ARMCX2、BCA-1 CXCL13、CCL11、CCL12/MCP-5、CCL13/MCP-4、CCL15/MIP-5/MIP-1 δ、CCL16/HCC-4/NCC4、CCL17/TARC、CCL18/PARC/MIP-4、CCL19/MIP-3b、CCL2/MCP-1、CCL20/MIP-3 α/MIP3A、CCL21/6Ckine、CCL22/MDC、CCL23/MIP 3、CCL24/伊紅趨素(Eotaxin)-2/MPIF-2、CCL25/TECK、CCL26/伊紅趨素-3、CCL27/CTACK、CCL28、CCL3/Mip1a、CCL4/MIP1B、CCL4L1/LAG-1、CCL5/RANTES、CCL6/C10、CCL8/MCP-2、CCL9、CML5、CXCL1、CXCL10/Crg-2、CXCL12/SDF-1 β、CXCL14/BRAK、CXCL15/Lungkine、CXCL16/SR-PSOX、CXCL17、CXCL2/MIP-2、CXCL3/GRO γ、CXCL4/PF4、CXCL5、CXCL6/GCP-2、CXCL9/MIG、FAM19A1、FAM19A2、FAM19A3、FAM19A4/TAFA4、FAM19A5、分形素(Fractalkine)/CX3CL1、I-309/CCL1/TCA-3、IL-8/CXCL8、MCP-3/CCL7、NAP-2/PPBP/CXCL7、XCL2及IL10。
表 3g提供本發明之組合物涵蓋的BP之此類序列之非限制性清單。在本文所揭示之組合物之一些實施例中,其中生物活性部分可為生物活性肽(BP),BP可包含與
表 3g中所闡述之細胞介素之胺基酸序列展現至少(約) 80%序列一致性(例如,至少(約) 81%、至少(約) 82%、至少(約) 83%、至少(約) 84%、至少(約) 85%、至少(約) 86%、至少(約) 87%、至少(約) 88%、至少(約) 89%、至少(約) 90%、至少(約) 91%、至少(約) 92%、至少(約) 93%、至少(約) 94%、至少(約) 95%、至少(約) 96%、至少(約) 97%、至少(約) 98%、至少(約) 99%或100%序列一致性)之肽序列。
表3g.用於結合之細胞介素
蛋白質名稱 ( 同義詞 ) | SEQ ID NO: | 胺基酸序列 |
抗CD3 | 參見美國專利第5,885,573號及第6,491,916號 | |
IL-1ra,人類全長 | 450 | MEICRGLRSHLITLLLFLFHSETICRPSGRKSSKMQAFRIWDVNQKTFYLRNNQLVAGYLQGPNVNLEEKIDVVPIEPHALFLGIHGGKMCLSCVKSGDETRLQLEAVNITDLSENRKQDKRFAFIRSDSGPTTSFESAACPGWFLCTAMEADQPVSLTNMPDEGVMVTKFYFQEDE |
IL-1ra,狗 | 451 | METCRCPLSYLISFLLFLPHSETACRLGKRPCRMQAFRIWDVNQKTFYLRNNQLVAGYLQGSNTKLEEKLDVVPVEPHAVFLGIHGGKLCLACVKSGDETRLQLEAVNITDLSKNKDQDKRFTFILSDSGPTTSFESAACPGWFLCTALEADRPVSLTNRPEEAMMVTKFYFQKE |
IL-1ra,兔 | 452 | MRPSRSTRRHLISLLLFLFHSETACRPSGKRPCRMQAFRIWDVNQKTFYLRNNQLVAGYLQGPNAKLEERIDVVPLEPQLLFLGIQRGKLCLSCVKSGDKMKLHLEAVNITDLGKNKEQDKRFTFIRSNSGPTTTFESASCPGWFLCTALEADQPVSLTNTPDDSIVVTKFYFQED |
IL-1ra,大鼠 | 453 | MEICRGPYSHLISLLLILLFRSESAGHIPAGKRPCKMQAFRIWDTNQKTFYLRNNQLIAGYLQGPNTKLEEKIDMVPIDFRNVFLGIHGGKLCLSCVKSGDDTKLQLEEVNITDLNKNKEEDKRFTFIRSETGPTTSFESLACPGWFLCTTLEADHPVSLTNTPKEPCTVTKFYFQED |
IL-1ra,小鼠 | 454 | MEICWGPYSHLISLLLILLFHSEAACRPSGKRPCKMQAFRIWDTNQKTFYLRNNQLIAGYLQGPNIKLEEKIDMVPIDLHSVFLGIHGGKLCLSCAKSGDDIKLQLEEVNITDLSKNKEEDKRFTFIRSEKGPTTSFESAACPGWFLCTTLEADRPVSLTNTPEEPLIVTKFYFQEDQ |
阿那白滯素 | 455 | MRPSGRKSSKMQAFRIWDVNQKTFYLRNNQLVAGYLQGPNVNLEEKIDVVPIEPHALFLGIHGGKMCLSCVKSGDETRLQLEAVNITDLSENRKQDKRFAFIRSDSGPTTSFESAACPGWFLCTAMEADQPVSLTNMPDEGVMVTKFYFQEDE |
IL-10 | 456 | MHSSALLCCLVLLTGVRASPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN |
「IL-1ra」意謂人類IL-1受體拮抗劑蛋白質及其具有成熟IL-1ra之生物活性之至少一部分的物種及序列變異體,包括序列變異體阿那白滯素(Kineret®)。人類IL-1ra為152個胺基酸殘基之成熟醣蛋白。IL-1ra之抑制作用由其結合於I型IL-1受體產生。蛋白質之天然分子量為25 kDa,且分子展示與IL-1α (19%)及IL-1β (26%)之有限序列同源性。阿那白滯素為非醣化重組人類IL-1ra且藉由添加N末端甲硫胺酸而與內源性人類IL-1ra不同。阿那白滯素之商品化型式以Kineret®形式出售。其以與天然IL-1ra及IL-1b相同的親合力結合於IL-1受體,但並不引起受體活化(訊號轉導),此效應歸因於IL-1ra上存在僅一個受體結合模體相比於IL-1α及IL-1β上之兩個此類模體。阿那白滯素具有153個胺基酸且大小為17.3 kD,且報導半衰期為大約4-6小時。
IL-1產生增加已報導於具有各種病毒、細菌、真菌及寄生蟲感染、血管內凝血、高劑量IL-2療法、實體腫瘤、白血病、阿茲海默氏病、HIV-1感染、自體免疫病症、外傷(手術)、血液透析、缺血性疾病(心肌梗塞)、非感染性肝炎、哮喘、UV輻射、閉合性顱腦損傷、胰臟炎、腹膜炎、移植物抗宿主疾病、移植排斥之患者以及劇烈運動之後的健康個體中患有阿茲海默氏病之患者中IL-1b產生增加與IL 1在澱粉樣蛋白前驅蛋白釋放中之潛在作用之間存在關聯。IL-1亦與諸如以下之疾病相關:2型糖尿病、肥胖、高血糖症、高胰島素血症、1型糖尿病、胰島素抗性、視網膜神經退化性過程、由胰島素抗性表徵之疾病狀態及病況、急性心肌梗塞(AMI)、急性冠狀動脈症候群(ACS)、動脈粥樣硬化、慢性發炎病症、類風濕性關節炎、退化性椎間盤疾病、類肉瘤病、克羅恩氏病、潰瘍性大腸炎、妊娠期糖尿病、食慾過量、飽腹感不足、代謝病症、胰高血糖素瘤、氣管分泌病症、骨質疏鬆、中樞神經系統疾病、再狹窄、神經退化性疾病、腎衰竭、充血性心臟衰竭、腎病症候群、肝硬化、肺水腫、高血壓、需要減少食物攝入之病症、腸躁症候群、心肌梗塞、中風、術後分解代謝變化、休眠心肌、糖尿病性心肌病、泌尿鈉分泌不足、泌尿鉀濃度過量、與毒性高血容量症相關之病況或病症、多囊性卵巢症候群、呼吸窘迫、慢性皮膚潰爛、腎病、左心室心縮功能障礙、胃腸道腹瀉、術後傾倒症候群、腸躁症候群、危重病多發性神經病(CIPN)、全身性發炎反應症候群(SIRS)、血脂異常、缺血後再灌注損傷及冠心病風險因子(CHDRF)症候群。本發明之含IL-1ra之融合蛋白可特定用於前述疾病及病症中之任一者。IL-1ra已經選殖,如美國專利第5,075,222號及第6,858,409號中所描述。
在一些情況下,BP可為IL-10。IL-10可為有效的抗炎細胞介素,其抑制促發炎細胞介素及趨化介素之產生。IL-10為主要的TH2型細胞介素中之一者,其增加體液免疫反應且減少細胞介導之免疫反應。IL-10可適用於治療自體免疫疾病及發炎疾病,諸如類風濕性關節炎、多發性硬化症、重症肌無力、全身性紅斑狼瘡、阿茲海默氏病、精神分裂症、過敏性哮喘、視網膜神經退化性過程及糖尿病。
在一些情況下,IL-10可經修飾以提高穩定性且減少水解降解。修飾可為一或多個醯胺鍵取代。在一些情況下,IL-10主鏈內之一或多個醯胺鍵可經取代以實現上述效果。IL-10中之一或多個醯胺鍵(-CONH-)可經作為醯胺鍵之同電子排列體之鍵置換,諸如-CH
2NH-、-CH
2S-、-CH
2CH
2-、-CH=CH- (順式及反式)、-COCH
2-、-CH(OH)CH
2-或-CH
2SO-。此外,IL-10中之醯胺鍵亦可經減少之同電子排列體假肽鍵置換。參見Couder等人(1993) Int. J. Peptide Protein Res. 41:181-184,其以全文引用之方式併入本文中。
一或多種酸性胺基酸,包括天冬胺酸、麩胺酸、高麩胺酸、酪胺酸、烷基、芳基、芳基烷基及2,4-二胺基丙二酸之雜芳基磺醯胺、鳥胺酸或離胺酸及經四唑取代之烷基胺基酸;及側鏈醯胺殘基,諸如天冬醯胺、麩醯胺酸及天冬醯胺或麩醯胺酸之烷基或芳族取代衍生物;以及含羥基之胺基酸,包括絲胺酸、蘇胺酸、高絲胺酸、2,3-二胺基丙酸及絲胺酸或蘇胺酸之烷基或芳族取代衍生物,可經取代。
IL-10中之一或多種疏水性胺基酸,諸如丙胺酸、白胺酸、異白胺酸、纈胺酸、正白胺酸、(S)-2-胺基丁酸、(S)-環己基丙胺酸或其他簡單的α-胺基酸可經包括但不限於來自C1-C10碳之脂族側鏈,包括分支鏈、環狀及直鏈烷基、烯基或炔基取代基之胺基酸取代。
在一些情況下,IL-10中之一或多種疏水性胺基酸諸如可為芳族取代之疏水性胺基酸的經取代之取代,包括苯丙胺酸、色胺酸、酪胺酸、磺基酪胺酸、聯苯丙胺酸、1-萘基丙胺酸、2-萘基丙胺酸、2-苯并噻吩基丙胺酸、3-苯并噻吩基丙胺酸、組胺酸、包括胺基、烷基胺基、二烷基胺基、氮雜、鹵化(氟、氯、溴或碘)或烷氧基(來自C
1-C
4)取代形式之以上所列芳族胺基酸,其說明性實例為:2-、3-或4-胺基苯丙胺酸;2-、3-或4-氯苯丙胺酸;2-、3-或4-甲基苯丙胺酸;2-、3-或4-甲氧基苯丙胺酸;5-胺基-、5-氯-、5-甲基-或5-甲氧基色胺;2'-、3'-或4'-胺基-、2'-、3'-或4'-氯-、2、3或4-聯苯丙胺酸;2'-、3'-或4'-甲基-、2-、3-或4-聯苯丙胺酸;及2-或3-吡啶丙胺酸。
IL-10中之一或多種疏水性胺基酸,諸如苯丙胺酸、色胺酸、酪胺酸、磺基酪胺酸、聯苯丙胺酸、1-萘基丙胺酸、2-萘基丙胺酸、2-苯并噻吩基丙胺酸、3-苯并噻吩基丙胺酸、組胺酸,包括胺基、烷基胺基、二烷基胺基、氮雜、鹵化(氟、氯、溴或碘)或烷氧基可經芳族胺基酸取代,包括:2-、3-或4-胺基苯丙胺酸;2-、3-或4-氯苯丙胺酸;2-、3-或4-甲基苯丙胺酸;2-、3-或4-甲氧基苯丙胺酸;5-胺基-、5-氯-、5-甲基-或5-甲氧基色胺酸;2'-、3'-或4'-胺基-、2'-、3'-或4'-氯-、2、3或4-聯苯丙胺酸;2'-、3'-或4'-甲基-、2-、3-或4-聯苯丙胺酸;及2-或3-吡啶丙胺酸。
包含鹼性側鏈之胺基酸,包括精胺酸、離胺酸、組胺酸、鳥胺酸、2,3-二胺基丙酸、高精胺酸,包括先前胺基酸之烷基、烯基或芳基取代衍生物,可經取代。實例為N-ε-異丙基-離胺酸、3-(4-四氫吡啶基)-甘胺酸、3-(4-四氫吡啶基)-丙胺酸、N,N-γ、γ'-二乙基-高精胺酸、α-甲基-精胺酸、α-甲基-2,3-二胺基丙酸、α-甲基-組胺酸及α-甲基-鳥胺酸,其中烷基佔據α-碳之前R位置。經修飾之IL-10可包含由烷基、芳族、雜芳族、鳥胺酸或2,3-二胺基丙酸、羧酸或許多熟知活化衍生物中之任一者之任何組合形成的醯胺,該等衍生物諸如酸氯化物、活性酯、活性氮雜內酯及相關衍生物、離胺酸及鳥胺酸。
在一些情況下,IL-10包含一或多種天然存在之L-胺基酸、合成L-胺基酸及/或胺基酸之D-鏡像異構物。IL-10多肽可包含以下胺基酸中之一或多者:ω-胺基癸酸、ω-胺基十四酸、環己基丙胺酸、α,γ-二胺基丁酸、α,β-二胺基丙酸、δ-胺基戊酸、三級丁基丙胺酸、三級丁基甘胺酸、N-甲基異白胺酸、苯基甘胺酸、環己基丙胺酸、正白胺酸、萘基丙胺酸、鳥胺酸、瓜胺酸、4-氯苯丙胺酸、2-氟苯丙胺酸、吡啶丙胺酸、3-苯并噻吩丙胺酸、羥脯胺酸、β-丙胺酸、鄰胺基苯甲酸、間胺基苯甲酸、對胺基苯甲酸、間胺基甲基苯甲酸、2,3-二胺基丙酸、α-胺基異丁酸、N-甲基甘胺酸(肌胺酸)、3-氟苯丙胺酸、4-氟苯丙胺酸、青黴胺、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸、β-2-噻吩丙胺酸、甲硫胺酸亞碸、高精胺酸、N-乙醯基離胺酸、2,4-二胺基丁酸、rho-胺基苯丙胺酸、N-甲基纈胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、ε-胺基己酸、ω-胺基己酸、ω-胺基庚酸、ω-胺基辛酸及2,3-二胺基丁酸。
IL-10可包含半胱胺酸殘基或半胱胺酸,其可經由二硫鍵充當另一肽之連接子或提供IL-10多肽之環化。引入半胱胺酸或半胱胺酸類似物之方法為此項技術中已知的;參見例如美國專利第8,067,532號。IL-10多肽可經環化。其他環化方式包括引入肟連接子或羊毛硫胺酸連接子;參見例如美國專利第8,044,175號。可使用及/或引入可形成環化鍵的胺基酸(或非胺基酸部分)之任何組合。環化鍵可由胺基酸(或胺基酸及‒(CH
2)
nCO‒或‒(CH
2)
nC
6H
4‒CO‒)與允許引入橋鍵的官能基之任意組合產生。一些實例為二硫化物、二硫化物模擬物,諸如‒(CH
2)
n-碳橋、硫縮醛、硫醚橋(胱硫醚或羊毛硫胺酸)及含有酯及醚之橋。
IL-10可經N-烷基、芳基或主鏈交聯取代以構築內醯胺及其他環狀結構、C末端羥甲基衍生物、鄰修飾衍生物、N末端修飾之衍生物,包括經取代之醯胺,諸如烷基醯胺及醯肼。在一些情況下,IL-10多肽為逆序類似物。
IL-10可為IL-10可為天然蛋白質、肽片段IL-10或經修飾之肽,其具有天然IL-10之生物活性之至少一部分。IL-10可經修飾以改善胞內攝取。一種此類修飾可為蛋白質轉導域之附接。蛋白質轉導域可附接至IL-10之C末端。替代地,蛋白質轉導域可附接至IL-10之N末端。蛋白質轉導域可經由共價鍵附接至IL-10。蛋白質轉導域可選自
表 3h中所列之序列中之任一者。
表3h.例示性蛋白質轉導域
SEQ ID NO: | 胺基酸序列 |
457 | YGRKKRRQRRR |
458 | RRQRRTSKLMKR |
459 | GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL |
460 | KALAWEAKLAKALAKALAKHLAKALAKALKCEA |
461 | RQIKIWFQNRRMKWKK |
462 | YGRKKRRQRRR |
463 | RKKRRQRRR |
464 | YGRKKRRQRRR |
465 | RKKRRQRR |
466 | YARAAARQARA |
467 | THRLPRRRRRR |
468 | GGRRARRRRRR |
主題組合物之BP不限於天然、全長多肽,且亦包括重組型式以及其生物學及/或藥理學活性變異體或片段。舉例而言,應瞭解,在GP中可進行各種胺基酸取代以在不背離本發明之精神的情況下產生關於BP之生物活性或藥理學特性的變異體。多肽序列中胺基酸之保守性取代之實例展示於
表 4中。然而,在其中與本文中所揭示之特定序列相比BP之序列一致性小於100%的本發明之組合物之實施例中,本發明考慮用其他19個天然L-胺基酸中之任一者取代給定BP之給定胺基酸殘基,該胺基酸殘基可位於BP之序列內的任何位置處,包括相鄰胺基酸殘基。若任何一種取代引起生物活性之非所需變化,則可採用替代胺基酸中之一者且藉由本文所描述之方法或使用闡述於例如美國專利第5,364,934號(其內容以全文引用之方式併入)中之關於保守性及非保守性突變的技術及指南中之任一者或使用熟習此項技術者通常已知之方法來評估構築體。另外,變異體亦可包括例如多肽,其中在保留天然肽之生物活性之至少一部分的BP之全長天然胺基酸序列之N末端或C末端處添加或刪除一或多個胺基酸殘基。
表4.例示性保守性胺基酸取代
原始殘基 | 例示性取代 |
Ala (A) | val;leu;ile |
Arg (R) | lys;gln;asn |
Asn (N) | gln;his;lys;arg |
Asp (D) | glu |
Cys (C) | ser |
Gln (Q) | asn |
Glu (E) | asp |
Gly (G) | pro |
His (H) | asn;gln;lys;arg |
xIle (I) | leu;val;met;ala;phe;正白胺酸 |
Leu (L) | 正白胺酸;ile;val;met;ala;phe |
Lys (K) | arg;gln;asn |
Met (M) | leu;phe;ile |
Phe (F) | leu;val;ile;ala |
Pro (P) | gly |
Ser (S) | thr |
Thr (T) | ser |
Trp (W) | tyr |
Tyr(Y) | trp;phe;thr;ser |
Val (V) | ile;leu;met;phe;ala;正白胺酸 |
在一些實施例中,併入至本發明之組合物中之BP可具有與來自
表 3a-3h之序列展現至少(約) 80% (或至少(約) 81%、或至少(約) 82%、或至少(約) 83%、或至少(約) 84%、或至少(約) 85%、或至少(約) 86%、或至少(約) 87%、或至少(約) 88%、或至少(約) 89%、或至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%、或(約) 100%)序列一致性的序列。在本發明之組合物之一些實施例中,BP之序列可包含
表 4中顯示之一或多種取代。
抗體:
在本發明之組合物之一些實施例中,生物活性肽(BP)可包含抗體,諸如單特異性、雙特異性或多特異性抗體。抗體可包含對腫瘤特異性標記物或目標細胞之抗原(或目標細胞抗原)具有特異性結合親和力的結合域(或結合部分)(諸如下文更全面描述之結合域)。抗體可包含結合於效應細胞抗原之結合域(或結合部分)(
諸如下文更全面描述之結合域)。在本發明之組合物之一些實施例中,抗體(諸如雙特異性或多特異性抗體)可包含(1)結合域(例如,第一或第二結合域),其對腫瘤特異性標記物或目標細胞抗原具有特異性結合親和力(諸如下文更全面描述之結合域);及(2)結合於效應細胞抗原之另一結合域(例如,第二或第一結合域) (
諸如下文更全面描述之結合域)。本發明考慮使用單鏈結合域,諸如但不限於Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、奈米抗體(亦稱為單域抗體或V
HH)、F(ab')2、線性抗體、單域抗體、單域駱駝抗體、單鏈抗體分子(scFv)、由抗體片段形成之多特異性抗體以及能夠結合與患病組織或細胞(諸如癌症、腫瘤或其他惡性組織)之效應細胞及抗原相關的配位體或受體的雙功能抗體。結合域(或第一結合域或第二結合域)可為選自以下之非抗體架構:抗運載蛋白(anticalins)、阿耐克汀(adnectins)、非諾莫(fynomers)、阿非林(affilins)、親和抗體(affibodies)、辛替恩(centyrins)、DARPins。腫瘤細胞目標之結合域(或第一結合域,或第二結合域)可為經工程改造以結合負載有由腫瘤細胞過度表現之蛋白質之肽片段的主要組織相容複合物(MHC)的T細胞受體之可變域。在本發明之組合物(諸如XTEN化蛋白酶活化T細胞接合子(「XPAT」或「XPAT」),其他經掩蔽治療性抗體等)之一些實施例中,生物活性肽(BP)可為雙特異性抗體(例如,雙特異性T細胞接合子)。
如已公認,相對於單鏈結合域(或結合部分),活性抗體片段(Fv)為含有完整抗原識別及結合位點之最小抗體片段;由非共價締合之一個重鏈(VH)及一個輕鏈可變域(VL)之二聚體組成。各scFv可包含一個VL及一個VH。各VH及VL鏈內存在相互作用以限定VH-VL二聚體之表面上之抗原結合位點的三個互補決定區(CDR);結合域(或結合部分)之六個CDR賦予抗體或單鏈結合域(或結合部分)抗原結合特異性。在一些情況下,產生scFv,其中各自在各結合域(或結合部分)內具有3、4或5個CHR。側接CDR之框架序列具有跨物種之天然免疫球蛋白中基本上保守的三級結構,且框架殘基(FR)用於使CDR保持在其適當定向上。恆定域不為結合功能所需的,但可幫助穩定VH-VL相互作用。在一些實施例中,多肽之結合位點之域可為相同或不同免疫球蛋白之一對VH-VL、VH-VH或VL-VL域,然而,一般較佳地使用來自親本抗體之各別VH及VL鏈製得單鏈結合域(或結合部分)。多肽鏈內之VH及VL域之次序對本發明不具限制性;給定域之次序可通常在無任何功能損失的情況下顛倒,但應理解VH及VL域經排列以使得抗原結合位點可正常摺疊。因此,主題組合物之雙特異性scFv實施例之單鏈結合域可呈以下次序:(VL-VH)1-(VL-VH)2,其中「1」及「2」分別表示第一及第二結合域(或第一及第二結合部分);或(VL-VH)1-(VH-VL)2;或(VH-VL)1-(VL-VH)2;或(VH-VL)1-(VH-VL)2,其中成對結合域(或結合部分)藉由如下文中所描述之多肽連接子連接。
在組合物之一些實施例中,其中BP包含(1)對腫瘤特異性標記物或目標細胞之抗原(或目標細胞抗原)具有特異性結合親和力的結合域(或結合部分)及(2)結合於效應細胞抗原之結合域(或結合部分),本文中所揭示之例示性雙特異性單鏈抗體中的結合域(或結合部分)之排列因此可為其中第一結合域(或第一結合部分)可位於第二結合域(或第二結合部分)之C末端的排列。V鏈之排列可為VH (目標細胞表面抗原)-VL(目標細胞表面抗原)-VL(效應細胞抗原)-VH(效應細胞抗原)、VH(目標細胞表面抗原)-VL(目標細胞表面抗原)-VH(效應細胞抗原)-VL(效應細胞抗原)、VL(目標細胞表面抗原)-VH(目標細胞表面抗原)-VL(效應細胞抗原)-VH(效應細胞抗原)或VL(目標細胞表面抗原)-VH(目標細胞表面抗原)-VH(效應細胞抗原)-VL(效應細胞抗原)。對於其中第二結合域(或第二結合部分)可位於第一結合域(或第一結合部分)之N末端的排列,以下次序為可能的:VH (效應細胞抗原)-VL(效應細胞抗原)-VL(目標細胞表面抗原)-VH(目標細胞表面抗原)、VH(效應細胞抗原)-VL(效應細胞抗原)-VH(目標細胞表面抗原)-VL(目標細胞表面抗原)、VL(效應細胞抗原)-VH(效應細胞抗原)-VL(目標細胞表面抗原)-VH(目標細胞表面抗原)或VL(效應細胞抗原)-VH(效應細胞抗原)-VH(目標細胞表面抗原)-VL(目標細胞表面抗原)。如本文所使用,「…之N末端」或「…之C末端」及其文法變異體指示一級胺基酸序列內之相對位置,而非置放於雙特異性單鏈抗體之絕對N末端或C末端處。因此,作為一非限制性實例,「位於第二結合域之C末端」的第一結合域(或第一結合部分)指示第一結合位於雙特異性單鏈抗體內之第二結合域(或第二結合部分)之羧基側上,且不排除額外序列(例如His標籤)或另一種化合物(諸如放射性同位素)位於雙特異性單鏈抗體之C末端處的可能性。
VL及VH域可衍生自分別對腫瘤特異性標記物或目標細胞之抗原及效應細胞抗原具有結合特異性的單株抗體。在其他情況下,第一及第二結合域(或第一及第二結合部分)各自包含衍生自分別對目標細胞標記物(諸如腫瘤特異性標記物)及效應細胞抗原具有結合特異性之單株抗體的六個CDR。在其他實施例中,主題組合物之第一及第二結合域(或第一及第二結合部分)可在各結合域(或各結合部分)內具有3、4或5個CHR。在其他實施例中,本發明之實施例包含第一結合域及第二結合域,其中各自包含CDR-H1區、CDR-H2區、CDR-H3區、CDR-L1區、CDR-L2區及CDR-H3區,其中區中之每一者可衍生自能夠分別結合腫瘤特異性標記物或目標細胞之抗原及效應細胞抗原的單株抗體。
在一些實施例中,其中BP包含對效應細胞抗原具有結合親和力之結合域(或結合部分) (或第一結合域或第二結合域),效應細胞抗原可在選自以下之效應細胞之表面上表現:漿細胞、T細胞、B細胞、細胞介素誘導之殺手細胞(CIK細胞)、肥大細胞、樹突狀細胞、調節T細胞(RegT細胞)、輔助T細胞、骨髓細胞及NK細胞。效應細胞抗原可在效應細胞上或效應細胞內表現。效應細胞抗原可在T細胞,諸如CD4+、CD8+或自然殺手(NK)細胞上表現。效應細胞抗原可在T細胞之表面上表現。效應細胞抗原可在B細胞、肥大細胞、樹突狀細胞或骨髓細胞上表現。
在本文中之組合物之一些實施例中,BP可包含對腫瘤特異性標記物或目標細胞之抗原(或目標細胞抗原)具有特異性結合親和力的結合域(或結合部分) (或第一結合域或第二結合域)。腫瘤特異性標記物或目標細胞抗原可與腫瘤細胞相關。腫瘤細胞可具有腫瘤,諸如基質細胞腫瘤、纖維母細胞腫瘤、肌纖維母細胞腫瘤、神經膠質細胞腫瘤、上皮細胞腫瘤、脂肪細胞腫瘤、免疫細胞腫瘤、血管細胞腫瘤或平滑肌細胞腫瘤。腫瘤特異性標記物或目標細胞之抗原可選自由以下組成之群:α 4整合素、Ang2、B7-H3、B7-H6 (例如,其天然配位體Nkp30而非抗體片段)、CEACAM5、cMET、CTLA4、FOLR1,EpCAM、CCR5、CD19、HER2、HER2 neu、HER3、HER4、HER1 (EGFR)、PD-L1、PSMA、CEA、TROP-2、MUC1(黏蛋白)、MUC-2、MUC3、MUC4、MUC5AC、MUC5B、MUC7、MUC16、βhCG、路易-Y、CD20、CD33、CD38、CD30、CD56 (NCAM)、CD133、神經結苷脂GD3;9-O-乙醯基-GD3、GM2、Globo H、岩藻糖基GM1、GD2、碳酸酐酶IX、CD44v6、結合蛋白-4、音蝟因子(Shh)、Wue-1、漿細胞抗原1、黑素瘤硫酸軟骨素蛋白聚糖(MCSP)、CCR8、前列腺之6-跨膜上皮抗原(STEAP)、間皮素、A33抗原、前列腺幹細胞抗原(PSCA)、Ly-6、橋粒芯糖蛋白4、胎兒乙醯膽鹼受體(fnAChR)、CD25、癌症抗原19-9 (CA19-9)、癌症抗原125 (CA-125)、繆勒管激素抑制性物質II型受體(MISIIR)、唾液酸化Tn抗原(s TN)、纖維母細胞活化抗原(FAP)、內皮唾酸蛋白(CD248)、表皮生長因子受體變異體III (EGFRvIII)、腫瘤相關抗原L6 (TAL6)、SAS、CD63、TAG72、湯姆森-弗里登賴希抗原(TF-抗原)、類胰島素生長因子I受體(IGF-IR)、Cora抗原、CD7、CD22、CD70 (例如,其天然配位體CD27而非抗體片段)、CD79a、CD79b、G250、MT-MMP、CA19-9、CA-125、α-胎蛋白(AFP)、VEGFR1、VEGFR2、DLK1、SP17、ROR1及EphA2。腫瘤特異性標記物或目標細胞之抗原可選自由以下組成之群:α 4整合素、Ang2、B7-H3、B7-H6 (例如,其天然配位體Nkp30而非抗體片段)、CEACAM5、cMET、CTLA4、FOLR1、EpCAM (上皮細胞黏附分子)、CCR5、CD19、HER2、HER2 neu、HER3、HER4、HER1 (EGFR)、PD-L1、PSMA、CEA、TROP-2、MUC1(黏蛋白)、MUC-2、MUC3、MUC4、MUC5AC、MUC5B、MUC7、MUC16、βhCG、路易-Y、CD20、CD33、CD38、CD30、CD56 (NCAM)、CD133、神經結苷脂GD3、9-O-乙醯基-GD3、GM2、Globo H、岩藻糖基GM1、GD2、碳酸酐酶IX、CD44v6、結合蛋白-4、音蝟因子(Shh)、Wue-1、漿細胞抗原1 (PC-1)、黑素瘤硫酸軟骨素蛋白聚糖(MCSP)、CCR8、前列腺之6-跨膜上皮抗原(STEAP)、間皮素、A33抗原、前列腺幹細胞抗原(PSCA)、Ly-6、橋粒芯糖蛋白4、胎兒乙醯膽鹼受體(fnAChR)、CD25、癌症抗原19-9 (CA19-9)、癌症抗原125 (CA-125)、繆勒管激素抑制性物質II型受體(MISIIR)、唾液酸化Tn抗原(sTN)、纖維母細胞活化抗原(FAP)、內皮唾酸蛋白(CD248)、表皮生長因子受體變異體III (EGFRvIII)、腫瘤相關抗原L6 (TAL6)、SAS、CD63、TAG72、湯姆森-弗里登賴希抗原(TF-抗原)、類胰島素生長因子I受體(IGF-IR )、Cora抗原、CD7、CD22、CD70 (例如,其天然配位體CD27而非抗體片段)、CD79a、CD79b、G250、MT-MMP、α-胎蛋白(AFP)、VEGFR1、VEGFR2、DLK1、SP17、ROR1、EphA2、ENPP3、磷脂肌醇蛋白聚醣3 (GPC3)及TPBG/5T4 (滋胚層醣蛋白)。腫瘤特異性標記物或目標細胞之抗原可選自α 4整合素、Ang2、CEACAM5、cMET、CTLA4、FOLR1、EpCAM (上皮細胞黏附分子)、CD19、HER2、HER2 neu、HER3、HER4、HER1 (EGFR)、PD-L1、PSMA、CEA、TROP-2、MUC1 (黏蛋白)、路易-Y、CD20、CD33、CD38、間皮素、CD70 (例如,其天然配位體CD27而非抗體片段)、VEGFR1、VEGFR2、ROR1、EphA2、ENPP3、磷脂肌醇蛋白聚醣3 (GPC3)及TPBG/5T4 (滋胚層醣蛋白)。對腫瘤特異性標記物或目標細胞之抗原(或目標抗原)具有特異性結合親和力的結合域(或結合部分) (或第一結合域或第二結合域)之VL及VH序列可與
表 6之「VH序列」及「VL序列」欄中所闡述之成對VL及VH序列中之任一者(如下文更全面描述)展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%或100%序列一致性。
可衍生用於主題組合物之VL及VH以及CDR域的治療性單株抗體為此項技術中已知的。此類治療性抗體包括但不限於利妥昔單抗(rituximab),IDEC/Genentech/Roche (參見例如美國專利第5,736,137號),一種用於治療許多淋巴瘤、白血病及一些自體免疫病症之嵌合抗CD20抗體;奧伐木單抗(ofatumumab),一種由GlaxoSmithKline開發的經批准用於慢性淋巴球性白血病且正開發用於濾泡性非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、類風濕性關節炎及復發性緩解多發性硬化之抗CD20抗體;魯卡木單抗(lucatumumab) (HCD122),一種Novartis開發用於非霍奇金氏或霍奇金氏淋巴瘤之抗CD40抗體(參見例如美國專利第6,899,879號);AME-133,一種結合於表現CD20之細胞以治療非霍奇金氏淋巴瘤的由Applied Molecular Evolution開發之抗體;維托珠單抗(veltuzumab) (hA20),一種結合於表現CD20之細胞以治療免疫性血小板減少性紫癜的由Immunomedics, Inc.開發之抗體;由Intracel開發用於治療低級B細胞淋巴瘤的HumaLYM;及由Genentech開發之奧克珠單抗(ocrelizumab),其為用於治療類風濕性關節炎之抗CD20單株抗體(參見例如美國專利申請案20090155257);曲妥珠單抗(trastuzumab) (參見例如美國專利第5,677,171號),一種由Genentech開發的經批准用於治療乳癌之人源化抗Her2/neu抗體;帕妥珠單抗(pertuzumab),一種由Genentech開發以治療前列腺癌、乳癌及卵巢癌之抗HER2二聚抑制劑抗體(參見例如美國專利第4,753,894號);西妥昔單抗(cetuximab),一種,由Imclone and BMS開發的用於治療表現表皮生長因子受體(EGFR)、KRAS野生型轉移性大腸直腸癌及頭頸癌之抗EGFR抗體(參見美國專利第4,943,533號;PCT WO 96/40210);帕尼單抗(panitumumab),一種當前由Amgen出售的用於治療轉移性大腸直腸癌的對表皮生長因子受體(亦被稱作EGF受體、EGFR、ErbB-1及HER1)具有特異性之全人類單株抗體(參見美國專利第6,235,883號);紮魯姆單抗(zalutumumab),一種針對表皮生長因子受體(EGFR)以用於治療頭頸之鱗狀細胞癌的由Genmab開發的全人類IgG1單株抗體(參見例如美國專利第7,247,301號);尼妥珠單抗(nimotuzumab),一種由Biocon, YM Biosciences, Cuba及Oncosciences, Europe開發以治療頭頸之鱗狀細胞癌、鼻咽癌及神經膠瘤的針對EGFR之嵌合抗體(參見例如美國專利第5,891,996號;美國專利第6,506,883號);阿侖單抗(alemtuzumab),一種由Bayer Schering Pharma出售以用於治療慢性淋巴球性白血病(CLL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)及T細胞淋巴瘤的針對CD52之人源化單株抗體;莫羅單抗(muromonab)-CD3,一種經給出以減少具有器官移植物之患者之急性排斥的用作免疫抑制生物劑的由Ortho Biotech/Johnson & Johnson開發的抗CD3抗體;替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan),一種由IDEC/Schering AG開發作為針對一些形式之B細胞非霍奇金氏淋巴瘤之治療的抗CD20單株抗體;吉妥單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin),一種由Celltech/Wyeth開發用於治療急性骨髓白血病的連接至可附接放射性同位素之細胞毒素螯合劑泰澤坦(tiuxetan)的抗CD33 (p67蛋白)抗體;ABX-CBL,一種由Abgenix開發之抗CD147抗體;ABX-IL8,一種由Abgenix開發之抗IL8抗體;ABX-MA1,一種由Abgenix開發之抗MUC18抗體;潘妥莫單抗(Pemtumomab) (R1549、90Y-muHMFG1),一種由Antisoma開發之抗MUC1;Therex (R1550),一種由Antisoma開發之抗MUC1抗體;由Antisoma開發之AngioMab (AS1405);由Antisoma開發之HuBC-1;由Antisoma開發之Thioplatin (AS1407);ANTEGREN (那他珠單抗(natalizumab));由Biogen開發之抗α-4-β-1 (VLA4)及α-4-β-7抗體;VLA-1 mAb,一種由Biogen開發之抗VLA-1整合素抗體;LTBR mAb,一種由Biogen開發之抗淋巴毒素β受體(LTBR)抗體;CAT-152,一種由Cambridge Antibody Technology開發之抗TGF-β2抗體;J695,一種由Cambridge Antibody Technology及Abbott開發之抗IL-12抗體;CAT-192,一種由Cambridge Antibody Technology及Genzyme開發之抗TGFβ1抗體;CAT-213,一種由Cambridge Antibody Technology開發之抗Eotaxin1抗體;LYMPHOSTAT-B,一種由Cambridge Antibody Technology及Human Genome Sciences Inc.開發之抗Blys抗體;TRAIL-R1mAb,一種由Cambridge Antibody Technology及Human Genome Sciences, Inc.開發之抗TRAIL-R1抗體;HERCEPTIN,一種由Genentech開發之抗HER受體家族抗體;抗組織因子(ATF),一種由Genentech開發之抗組織因子抗體;XOLAIR (奧馬珠單抗(Omalizumab)),一種由Genentech開發之抗IgE抗體;由Genentech及Millennium Pharmaceuticals開發之MLN-02抗體(先前為LDP-02);HUMAX CD4®,一種由Genmab開發之抗CD4抗體;托珠單抗(tocilizuma);及由Chugai開發之抗IL6R抗體;HUMAX-IL15,一種由Genmab及Amgen開發之抗IL15抗體;由Genmab及Medarex開發之HUMAX-Inflam;HUMAX-癌症,一種由Genmab及Medarex及Oxford GlycoSciences開發之抗肝素酶I抗體;由Genmab及Amgen開發之HUMAX-淋巴瘤;由Genmab開發之HUMAX-TAC;IDEC-131,一種由IDEC Pharmaceuticals開發之抗CD40L抗體;IDEC-151 (克立昔單抗(Clenoliximab)),一種由IDEC Pharmaceuticals開發之抗CD4抗體;IDEC-114,一種由IDEC Pharmaceuticals開發之抗CD80抗體;IDEC-152,一種由IDEC Pharmaceuticals開發之抗CD23;由Imclone開發之抗KDR抗體;DC101,一種由Imclone開發之抗flk-1抗體;由Imclone開發之抗VE鈣黏素抗體;CEA-CIDE (拉貝珠單抗(labetuzumab)),一種由Immunomedics開發之抗癌胚抗原(CEA)抗體;Yervoy (伊派利單抗(ipilimumab)),一種由Bristol-Myers Squibb開發以治療黑素瘤之抗CTLA4抗體;Lumphocide® (依帕珠單抗(Epratuzumab)),一種由Immunomedics開發之抗CD22抗體;由Immunomedics開發之AFP-Cide;由Immunomedics開發之MyelomaCide;由Immunomedics開發之LkoCide;由Immunomedics開發之ProstaCide;MDX-010,一種由Medarex開發之抗CTLA4抗體;MDX-060,一種由Medarex開發之抗CD30抗體;由Medarex開發之MDX-070;由Medarex開發之MDX-018;OSIDEM (IDM-1),一種由Medarex及Immuno-Designed Molecules開發之抗HER2抗體;HUMAX®-CD4,一種由Medarex及Genmab開發之抗CD4抗體;HuMax-IL15,一種由Medarex及Genmab開發之抗IL15抗體;由MorphoSys開發之抗細胞間黏附分子-1 (ICAM-1) (CD54)抗體;MOR201;曲美單抗(tremelimumab),由一種Pfizer開發之抗CTLA-4抗體;維西珠單抗(visilizumab),一種由Protein Design Labs開發之抗CD3抗體;由Protein Design Labs開發之抗a 5β1整合素;由Protein Design Labs開發之抗IL-12;ING-1,一種由Xoma開發之抗Ep-CAM抗體;以及MLN01,一種由Xoma開發之抗β2整合素抗體;此段落中所有上文所引用之抗體參考文獻以引用之方式明確地併入本文中。以上抗體之序列可獲自公開可獲得之資料庫、專利或文獻參考。
量測本發明之主題組合物之結合親和力及/或其他生物活性的方法可為本文所揭示之彼等方法或此項技術中通常已知的方法。舉例而言,結合對(例如,抗體及抗原)之結合親和力(表示為K
d)可使用各種適合的分析來測定,包括但不限於放射性結合分析、非放射性結合分析,諸如螢光共振能量轉移及表面電漿子共振(SPR,Biacore),以及酶聯免疫吸附分析(ELISA)、動力學排除分析(KinExA®)、報導體基因活性分析,或如實例中所描述。與附接有掩蔽部分之治療劑(例如,嵌合多肽組裝件)相比,已裂解以移除掩蔽部分之主題治療劑(例如,嵌合多肽組裝件)之結合親和力的增加或減少可藉由量測治療劑(例如,嵌合多肽組裝件)與具有或不具有掩蔽部分之其目標結合配偶體之結合親和力來測定。
可藉由各種適合方法進行主題治療劑之半衰期之量測。舉例而言,物質之半衰期可藉由向個體投與物質且週期性地對生物樣本(例如,生物流體,諸如血液或血漿或腹水)進行取樣以測定隨時間推移樣本中彼物質之濃度及/或量來測定。生物樣本中物質之濃度可使用各種適合方法來測定,包括酶聯免疫吸附分析(ELISA)、報導體基因活性分析、免疫墨點及包括高壓液相層析及快速蛋白質液相層析之層析技術。在一些情況下,物質可經可偵測標籤標記,該可偵測標籤諸如放射性標籤或螢光標籤,其可用於測定樣本(例如,血液樣本、血清樣本或血漿樣本)中物質之濃度。接著根據結果測定各種藥物動力學參數,此可使用套裝軟體,諸如SoftMax Pro軟體或藉由此項技術中已知之手動計算來進行。
此外,可量測主題治療劑之物理化學特性(例如,嵌合多肽組裝件組合物)以確定溶解度、結構及穩定性保持之程度。進行允許測定結合域(或結合部分)針對配位體之結合特徵的主題組合物之分析,包括結合解離常數(K
d、K
on及K
off)、配位體-受體複合物之解離半衰期以及與自由配位體(IC
50值)相比,結合域(結合部分)抑制螯合配位體之生物活性的活性。術語「IC
50」係指抑制配位體促效劑之最大生物反應之一半所需的濃度,且可一般藉由競爭結合分析來測定。術語「EC
50」係指達成活性物質之最大生物反應之一半所需的濃度,且可一般藉由ELISA或基於細胞之分析及/或報導體基因活性分析,包括本文所描述之實例之方法來測定。
抗CD3結合域
CD3複合物為與T細胞抗原受體(TCR)相關且在TCR之細胞表面表現中並在肽:MHC配位體結合於TCR時產生之傳訊轉導級聯中起作用的一組細胞表面分子。通常,當抗原結合於T細胞受體時,CD3經由細胞膜將訊號發送至T細胞內部之細胞質。此引起T細胞活化,該T細胞迅速分裂以產生對攻擊TCR所暴露之特定抗原敏感的新T細胞。CD3複合物由CD3ε分子以及四種其他膜結合多肽(CD3-γ、CD3-δ、CD3-ζ及CD3-β)構成。在人類中,CD3-ε由染色體11上之CD3E基因編碼。CD3鏈中之每一者之胞內域含有基於免疫受體酪胺酸之活化模體(ITAM),其充當在T細胞受體接合時用於胞內訊號轉導機制之成核點。
多種治療性策略藉由靶向TCR傳訊調節T細胞免疫性,尤其臨床上廣泛用於免疫抑止方案之抗人類CD3單株抗體(MAb)。CD3特異性小鼠mAb OKT3為授權用於人類之第一mAb (Sgro, C. Side-effects of a monoclonal antibody, muromonab CD3/orthoclone OKT3: bibliographic review. Toxicology 105:23-29, 1995)且臨床上廣泛用作移植(Chatenoud, Clin. Transplant 7:422-430, (1993);Chatenoud, Nat. Rev. Immunol. 3:123-132 (2003);Kumar, Transplant. Proc. 30:1351-1352 (1998))、1型糖尿病及牛皮癬之免疫抑制劑。重要地,抗CD3 mAb可誘導部分T細胞傳訊及純系失能(Smith, JA, Nonmitogenic Anti-CD3 Monoclonal Antibodies Deliver a Partial T Cell Receptor Signal and Induce Clonal Anergy J. Exp. Med. 185:1413-1422 (1997))。OKT3已在文獻中描述為T細胞促分裂原以及強效T細胞殺手(Wong, JT. The mechanism of anti-CD3 monoclonal antibodies. Mediation of cytolysis by inter-T cell bridging. Transplantation 50:683-689 (1990))。特定言之,Wong之研究顯示,藉由橋接CD3 T細胞及目標細胞,吾人可實現對目標之殺死,且FcR介導之ADCC或補體固定對於二價抗CD3 MAB裂解目標細胞不為必需的。
OKT3以時間依賴性方式展現細胞分裂及T細胞殺死活性兩者;在引起細胞介素釋放之T細胞早期活化之後,在進一步投與時,OKT3稍後阻斷所有已知的T細胞功能。由於對T細胞功能之此稍後阻斷,已發現OKT3在減小或甚至消除同種移植組織排斥之治療方案中作為免疫抑制劑之此類廣泛應用。對CD3分子具有特異性之其他抗體揭示於Tunnacliffe, Int. Immunol. 1 (1989), 546-50中,WO2005/118635及WO2007/033230描述抗人類單株CD3 ε抗體,美國專利5,821,337描述鼠類抗CD3單株Ab UCHT1之VL及VH序列(muxCD3, Shalaby等人,J. Exp. Med. 175, 217-225 (1992)及此抗體之人源化變異體(hu UCHT1),以及美國專利申請20120034228揭示能夠結合於人類及非黑猩猩靈長類CD3 ε鏈之抗原決定基的結合域。
表5a.抗CD3單株抗體以及VH及VL序列
*加底線序列(若存在)為VL及VH內之CDR。
純系名稱 | 抗體名稱 | 目標 | VH 序列 | VL 序列 |
huOKT3 | CD3 | QVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCKAS GYTFTRYTMH WVRQAPGKGLEWIG YINPSRGYTNYNQKVKD RFTISRDNSKNTAFLQMDSLRPEDTGVYFCAR YYDDHYCLDY WGQGTPVTVSS (SEQ ID NO: 469) | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC SASSSVSYMN WYQQTPGKAPKRWIY DTSKLAS GVPSRFSGSGSGTDYTFTISSLQPEDIATYYC QQWSSNPFT FGQGTKLQITR (SEQ ID NO: 479) | |
huUCHT1 | CD3 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GYSFTGYTMN WVRQAPGKGLEWVA LINPYKGVST YNQKFKDRFTISVDKSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR SGYYGDSDWYFDV WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 470) | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQDIRNYLN WYQQKPGKAPKLLIY YTSRLES GVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYC QQGNTLPWT FGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 480) | |
hu12F6 | CD3 | QVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCKAS GYTFTSYTMH WVRQAPGKGLEWIG YINPSSGYTKYNQKFKD RFTISADKSKSTAFLQMDSLRPEDTGVYFCAR WQDYDVYFDY WGQGTPVTVSS (SEQ ID NO: 471) | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTMTC RASSSVSYMH WYQQTPGKAPKPWIY ATSNLAS GVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDIATYYC QQWSSNPPT FGQGTKLQITR (SEQ ID NO: 481) | |
mOKT3 | CD3 | QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKAS GYTFTRYTMH WVKQRPGQGLEWIG YINPSRGYTNYNQKFKD KATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCAR YYDDHYCLDY WGQGTTLTVSS (SEQ ID NO: 472) | QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTC SASSSVSYMN WYQQKSGTSPKRWIY DTSKLAS GVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYC QQWSSNPFT FGSGTKLEINR (SEQ ID NO: 482) | |
MT103 | 博納吐單抗(blinatumomab) | CD3 | DIKLQQSGAELARPGASVKMSCKTS GYTFTRYTMH WVKQRPGQGLEWIG YINPSRGYTNYNQKFKD KATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCAR YYDDHYCLDY WGQGTTLTVSS (SEQ ID NO: 473) | DIQLTQSPAIMSASPGEKVTMTC RASSSVSYMN WYQQKSGTSPKRWIY DTSKVAS GVPYRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYC QQWSSNPLT FGAGTKLELK (SEQ ID NO: 483) |
MT110 | 索利托單抗(solitomab) | CD3 | DVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS GYTFTRYTMH WVRQAPGQGLEWIG YINPSRGYTNYADSVKG RFTITTDKSTSTAYMELSSLRSEDTATYYCAR YYDDHYCLDY WGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 474) | DIVLTQSPATLSLSPGERATLSC RASQSVSYMN WYQQKPGKAPKRWIY DTSKVAS GVPARFSGSGSGTDYSLTINSLEAEDAATYYC QQWSSNPLT FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 484) |
CD3.7 | CD3 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 475) | QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGYYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 485) | |
CD3.8 | CD3 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 476) | QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 486) | |
CD3.9 | CD3 | EVQLLESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 477) | ELVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 487) | |
CD3.10 | CD3 | EVKLLESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSILYLQMNNLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 478) | QAVVTQESALTTSPGETVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQEKPDHLFTGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLIGDKAALTITGAQTEDEAIYFCALWYSNLWVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 488) |
在本發明之組合物之一些實施例中,BP可包含對效應細胞抗原具有特異性結合親和力之結合域(或結合部分) (諸如抗原結合片段)。效應細胞抗原可在選自以下之效應細胞之表面上表現:漿細胞、T細胞、B細胞、細胞介素誘導之殺手細胞(CIK細胞)、肥大細胞、樹突狀細胞、調節T細胞(RegT細胞)、輔助T細胞、骨髓細胞及NK細胞。效應細胞抗原可在T細胞之表面上表現。結合域(或結合部分)可對CD3具有結合親和力。在其中結合域(或結合部分)對CD3具有結合親和力之一些實施例中,結合域(或結合部分)可對CD3複合物之成員具有結合親和力,其以單獨形式或獨立組合形式包括CD3複合物之全部已知CD3次單元;例如CD3 ε、CD3 δ、CD3 γ、CD3 ζ、CD3 α及CD3 β。對CD3具有結合親和力之結合域(或結合部分)可對CD3 ε、CD3 δ、CD3 γ、CD3 ζ、CD3 α或CD3 β具有結合親和力。
本發明考慮之抗原結合片段(包含於結合域或結合部分中)之來源可衍生自天然存在之抗體或其片段、非天然存在之抗體或其片段、人源化抗體或其片段、合成抗體或其片段、雜交抗體或其片段或經工程改造之抗體或其片段。針對給定目標標記物產生抗體之方法為此項技術中熟知的。舉例而言,單株抗體可使用首先由Kohler等人,
Nature,256:495 (1975)描述之融合瘤方法製得,或可藉由重組DNA方法(美國專利第4,816,567號)製得。抗體及其片段之結構、抗體之重鏈及輕鏈之可變區(VH及VL)、單鏈可變區(scFv)、互補決定區(CDR)及域抗體(dAb)為充分瞭解的。用於產生具有對給定抗原具有結合親和力之所需抗原結合片段的多肽之方法為此項技術中已知的。
應理解,用於本文所揭示之組合物實施例之術語抗原結合片段之使用意欲包括保留結合作為對應完整抗體之配位體的抗原之能力的抗體之部分或片段。在此類實施例中,抗體片段可為但不限於抗體之輕鏈及/或重鏈之CDR及插入框架區、可變區或高變區(VL、VH)、可變片段(Fv)、Fab'片段、F(ab')2片段、Fab片段、單鏈抗體(scAb)、VHH駱駝抗體、單鏈可變片段(scFv)、線性抗體、單域抗體、互補決定區(CDR)、域抗體(dAb)、BHH或BNAR類型之單域重鏈免疫球蛋白、單域輕鏈免疫球蛋白或此項技術中已知的含有能夠結合抗原之抗體之片段的其他多肽。具有CDR-H及CDR-L之抗原結合片段可以(CDR-H)-(CDR-L)或(CDR-H)-(CDR-L)定向、N末端至C末端來組態。兩個抗原結合片段之VL及VH亦可以單鏈雙功能抗體組態進行組態;例如,第一及第二結合域(或結合部分)之VL及VH經組態具有適當長度的連接子以准許排列為雙功能抗體。
本發明之各種CD3結合域已經特異性修飾以增強其在本文所描述之多肽實施例中的穩定性。結合特異性可藉由互補決定區(CDR),諸如輕鏈CDR或重鏈CDR來測定。在許多情況下,藉由輕鏈CDR及重鏈CDR來測定結合特異性。重鏈CDR及輕鏈CDR之給定組合提供給定結合袋,與其他參考抗原相比,該給定結合袋賦予針對效應細胞抗原之更大親和力及/或特異性。抗體之蛋白質聚集在其可開發性方面仍然為一個重大問題且仍然為抗體產生中之主要關注領域。抗體聚集可藉由其域之部分未摺疊觸發,從而引起單體-單體締合,隨後為成核及聚集生長。儘管抗體及基於抗體之蛋白質的聚集傾向可受外部實驗條件影響,但其很大程度上視如藉由其序列及結構測定之固有抗體特性而定。儘管熟知蛋白質僅在其摺疊狀態下略微穩定,通常不太瞭解的係大部分蛋白質在其未摺疊或部分未摺疊狀態下固有地易於聚集,且所得聚集體可極其穩定且壽命長。亦展示聚集傾向之降低伴隨表現效價之增加,從而展示減少蛋白質聚集在整個開發過程中為有益的且可產生更有效的臨床研究路徑。對於治療性蛋白質,聚集體為患者中有害免疫反應之顯著風險因素,且可經由多種機制形成。控制聚集可改善蛋白質穩定性、可製造性、耗損速率、安全性、調配、效價、免疫原性及溶解度。蛋白質之固有特性,諸如大小、疏水性、靜電及電荷分佈在蛋白質溶解度中起重要作用。已展示歸因於表面疏水性的治療性蛋白質之低溶解度使調配物開發更加困難且可產生活體內不良生物分佈、非所需藥物動力學行為及免疫原性。降低候選單株抗體之整體表面疏水性亦可提供與純化及給藥方案相關之益處及成本節約。可藉由結構分析將個別胺基酸鑑別為有助於抗體中之聚集潛力,且可位於CDR以及框架區中。特定言之,可預測殘基在給定抗體中處於引起疏水性問題之高風險下。
在一些實施例中,本發明提供包含對T細胞抗原具有結合親和力之結合域的治療劑。在一些實施例中,對T細胞抗原具有結合親和力之結合域可包含衍生自針對分化簇3 T細胞受體(CD3)之抗原的單株抗體的VL及VH。結合域可包含衍生自針對CD3 ε及CD3 δ次單元之單株抗體的VL及VH。針對CD3 neu之單株抗體在此項技術中已知。針對CD3的單株抗體之VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 5a中。對CD3具有結合親和力之結合域可包含
表 5a中所闡述之抗CD3 VL及VH序列。對CD3 ε具有結合親和力之結合域可包含
表 5a中所闡述之抗CD3 ε VL及VH序列。對CD3具有結合親和力之結合域可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區與
表 5a之huUCHT1抗CD3抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%或100%一致性。對CD3具有結合親和力之結合域可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自衍生自
表 5a中所闡述之各別抗CD3 VL及VH序列。對CD3具有結合親和力之結合域可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中CDR序列。對CD3具有結合親和力之結合域可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中CDR序列為RASQDIRNYLN (SEQ ID NO: 489)、YTSRLES (SEQ ID NO: 490)、QQGNTLPWT (SEQ ID NO: 491)、GYSFTGYTMN (SEQ ID NO: 492)、LINPYKGVST (SEQ ID NO: 493)及SGYYGDSDWYFDV (SEQ ID NO: 494)。
在一些實施例中,本發明提供一種併入至本文所描述之組合物中的結合CD3之結合域(或結合部分),可包含CDR-L及CDR-H。結合CD3之結合域可包含CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3,各自(
獨立地)具有與
表 5b中所闡述之胺基酸序列展現至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性或與其相同的胺基酸序列。結合CD3之結合域可包含CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3,其各自(
獨立地)具有與
表 5b中所闡述之胺基酸序列展現至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性或與其相同的胺基酸序列。
在一些實施例中,本發明提供併入至本文所描述之組合物中的結合CD3之結合域(或結合部分),可包含輕鏈框架區(FR-L)及重鏈框架區(FR-H)。結合CD3之結合域可包含與
圖 5c中所闡述之FR-L1序列展現至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性或與其相同的FR-L1。結合CD3之結合域可包含與
表 5c中所闡述之FR-L2序列展現至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性或與其相同的FR-L2。結合CD3之結合域可包含與
表 5c中所闡述之FR-L3序列展現至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性或與其相同的FR-L3。結合CD3之結合域可包含與
表 5c中所闡述之FR-L4序列展現至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性或與其相同的FR-L4。結合CD3之結合域可包含與
表 5c中所闡述之FR-H1序列展現至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性或與其相同的FR-H1。結合CD3之結合域可包含與
表 5c中所闡述之FR-H2序列展現至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性或與其相同的FR-H2。結合CD3之結合域可包含與
表 5c中所闡述之FR-H3序列展現至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性或與其相同的FR-H3。結合CD3之結合域可包含與
表 5c中所闡述之FR-H4序列展現至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性或與其相同的FR-H4。
在一些實施例中,本發明提供一種併入至本文所描述之組合物中的結合CD3之結合域(或結合部分),可包含可變輕鏈(VL)胺基酸序列及可變重鏈(VH)胺基酸序列。結合CD3之結合域可包含與
表 5d中所闡述之VL序列展現至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性或與其相同的VL。結合CD3之結合域可包含與
表 5d中所闡述之VH序列展現至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性或與其相同的VH。結合CD3之結合域可包含與
表 5d中所闡述之scFV序列展現至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性或與其相同的胺基酸序列。
在本發明之組合物的一些實施例中,抗原結合片段之VL及VH可藉由相對長的連接子融合,該等連接子由25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35個親水性胺基酸組成,該等胺基酸在接合在一起時具有可撓特徵。在一些實施例中,本文所描述之scFv實施例中之任一者之VL及VH可藉由選自以下序列的親水性胺基酸之相對長的連接子連接:GSGEGSEGEGGGEGSEGEGSGEGGEGEGSG (SEQ ID NO: 495)、TGSGEGSEGEGGGEGSEGEGSGEGGEGEGSGT (SEQ ID NO: 496)、GATPPETGAETESPGETTGGSAESEPPGEG (SEQ ID NO: 497)或GSAAPTAGTTPSASPAPPTGGSSAAGSPST (SEQ ID NO: 498)。
在本發明之組合物的一些實施例中,其中BP包含第一結合域(或第一結合部分)及第二結合域(或第二結合部分),第一及第二結合域(或第一及第二結合部分)可藉由具有3、4、5、6或7個胺基酸的親水性胺基酸之短連接子連接在一起。短連接子序列可選自以下序列之群:SGGGGS (SEQ ID NO: 499)、GGGGS (SEQ ID NO: 500)、GGSGGS (SEQ ID NO: 501)、GGS或GSP。在一些實施例中,本發明提供包含單鏈雙功能抗體之組合物,其中在摺疊之後,第一域(VL或VH)與最後一個域(VH或VL)配對以形成一個scFv且中間的兩個域配對以形成另一scFv,其中第一域及第二域以及第三及最後一個域藉由前述短連接子中之一者融合在一起,且第二及第三可變域藉由前述相對長的連接子中之一者融合。如熟習此項技術者應瞭解,短連接子及相對長的連接子之選擇可防止相鄰可變域之不正確配對,藉此有助於形成包含第一抗原結合片段及第二抗原結合片段之VL及VH的單鏈雙功能抗體組態。
表5b.例示性CD3 CDR序列
表5c.例示性CD3 FR序列
表5d.例示性VL及VH序列
表5e:例示性scFv序列
腫瘤特異性標記物或目標細胞之抗原
構築體 | 區域 | SEQ ID NO: | 胺基酸序列 |
3.23, 3.30, 3.31, 3.32 | CDR-L1 | 502 | RSSNGAVTSSNYAN |
3.24 | CDR-L1 | 503 | RSSNGEVTTSNYAN |
3.33, 3.9 | CDR-L1 | 504 | RSSTGAVTTSNYAN |
3.23, 3.30, 3.31, 3.32, 3.9, 3.33 | CDR-L2 | 505 | GTNKRAP |
3.24 | CDR-L2 | 506 | GTIKRAP |
3.23, 3.24, 3.30, 3.31, 3.32 | CDR-L3 | 507 | ALWYPNLWVF |
3.33, 3.9 | CDR-L3 | 508 | ALWYSNLWVF |
3.23, 3.24, 3.30, 3.31, 3.32, 3.9, 3.33 | CDR-H1 | 509 | GFTFNTYAMN |
3.23, 3.24, 3.30, 3.31, 3.32, 3.9, 3.33 | CDR-H2 | 510 | RIRSKYNNYATYYADSVKD |
3.23. 3.24, 3.30, 3.31, 3.32 | CDR-H3 | 511 | HENFGNSYVSWFAH |
3.9, 3.33 | CDR-H3 | 512 | HGNFGNSYVSWFAY |
構築體 | 區域 | SEQ ID NO: | 胺基酸序列 |
3.23, 3.24, 3.30, 3.31, 3.32, 3.9, 3.33 | FR-L1 | 513 | ELVVTQEPSLTVSPGGTVTLTC |
3.23, 3.24, 3.30, 3.31, 3.32, 3.9, 3.33 | FR-L2 | 514 | WVQQKPGQAPRGLIG |
3.23, 3.24 | FR-L3 | 515 | GTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAVYYC |
3.30 | FR-L3 | 516 | GTPARFSGSSLGGKAALTLSGVQPEDEAVYYC |
3.31 | FR-L3 | 517 | GTPARFSGSLLGGSAALTLSGVQPEDEAVYYC |
3.32 | FR-L3 | 518 | GTPARFSGSSLGGSAALTLSGVQPEDEAVYYC |
3.9 | FR-L3 | 519 | GTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC |
3.33 | FR-L3 | 520 | GTPARFSGSSLGGSAALTLSGVQPEDEAEYYC |
3.23, 3.24, 3.30, 3.31, 3.32, 3.9, 3.33 | FR-L4 | 521 | GGGTKLTVL |
3.23, 3.24 | FR-H1 | 522 | EVQLLESGGGIVQPGGSLKLSCAAS |
3.30, 3.31, 3.32 | FR-H1 | 523 | EVQLQESGGGIVQPGGSLKLSCAAS |
3.33 | FR-H1 | 524 | EVQLQESGGGLVQPGGSLKLSCAAS |
3.9 | FR-H1 | 525 | EVQLLESGGGLVQPGGSLKLSCAAS |
3.23, 3.24, 3.30, 3.31, 3.32, 3.9, 3.33 | FR-H2 | 526 | WVRQAPGKGLEWVA |
3.23, 3.24, 3.30, 3.31, 3.32 | FR-H3 | 527 | RFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCVR |
3.9, 3.33 | FR-H3 | 528 | RFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVR |
3.23, 3.24, 3.30, 3.31, 3.32, 3.9, 3.33 | FR-H4 | 529 | WGQGTLVTVSS |
構築體 | 區域 | SEQ ID NO: | 胺基酸序列 |
3.23 | VL | 530 | ELVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSNGAVTSSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAVYYCALWYPNLWVFGGGTKLTVL |
3.23, 3.24 | VH | 531 | EVQLLESGGGIVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHENFGNSYVSWFAHWGQGTLVTVSS |
3.24 | VL | 532 | ELVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSNGEVTTSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTIKRAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAVYYCALWYPNLWVFGGGTKLTVL |
3.30 | VL | 533 | ELVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSNGAVTSSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSSLGGKAALTLSGVQPEDEAVYYCALWYPNLWVFGGGTKLTVL |
3.30, 3.31, 3.32 | VH | 534 | EVQLQESGGGIVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHENFGNSYVSWFAHWGQGTLVTVSS |
3.31 | VL | 535 | ELVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSNGAVTSSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSLLGGSAALTLSGVQPEDEAVYYCALWYPNLWVFGGGTKLTVL |
3.32 | VL | 536 | ELVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSNGAVTSSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSSLGGSAALTLSGVQPEDEAVYYCALWYPNLWVFGGGTKLTVL |
3.9 | VL | 537 | ELVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVL |
3.9 | VH | 538 | EVQLLESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSS |
3.33 | VL | 539 | ELVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSSLGGSAALTLSGVQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVL |
3.33 | VH | 540 | EVQLQESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSS |
構築體 | SEQ ID NO: | 胺基酸序列 |
3.23 | 541 | ELVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSNGAVTSSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAVYYCALWYPNLWVFGGGTKLTVLGATPPETGAETESPGETTGGSAESEPPGEGEVQLLESGGGIVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHENFGNSYVSWFAHWGQGTLVTVSS |
3.24 | 542 | ELVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSNGEVTTSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTIKRAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAVYYCALWYPNLWVFGGGTKLTVLGATPPETGAETESPGETTGGSAESEPPGEGEVQLLESGGGIVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHENFGNSYVSWFAHWGQGTLVTVSS |
3.30 | 543 | ELVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSNGAVTSSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSSLGGKAALTLSGVQPEDEAVYYCALWYPNLWVFGGGTKLTVLGATPPETGAETESPGETTGGSAESEPPGEGEVQLQESGGGIVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHENFGNSYVSWFAHWGQGTLVTVSS |
3.31 | 544 | ELVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSNGAVTSSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSLLGGSAALTLSGVQPEDEAVYYCALWYPNLWVFGGGTKLTVLGATPPETGAETESPGETTGGSAESEPPGEGEVQLQESGGGIVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHENFGNSYVSWFAHWGQGTLVTVSS |
3.32 | 545 | ELVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSNGAVTSSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSSLGGSAALTLSGVQPEDEAVYYCALWYPNLWVFGGGTKLTVLGATPPETGAETESPGETTGGSAESEPPGEGEVQLQESGGGIVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHENFGNSYVSWFAHWGQGTLVTVSS |
3.9 | 546 | ELVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLGATPPETGAETESPGETTGGSAESEPPGEGEVQLLESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSS |
3.33 | 547 | ELVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSSLGGSAALTLSGVQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLGATPPETGAETESPGETTGGSAESEPPGEGEVQLQESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSS |
4.11 | 548 | QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNYVYWYQQLPGTAPKLLIYRNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLSGLWVFGGGTKLTVLGATPPETGAETESPGETTGGSAESEPPGEGQVQLQQWGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSRINSDGSSTNYADSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARELRWGNWGQGTLVTVSS |
4.12 | 549 | QAGLTQPPSASGTPGQRVTLSCSGSYSNIGTYYVYWYQQLPGTAPKLLIYSNDQRLSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEAAYYCAAWDDSLNGWAFGGGTKLTVLGATPPETGAETESPGETTGGSAESEPPGEGQVQLQQWGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSRINSDGSSTNYADSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARELRWGNWGQGTLVTVSS |
4.13 | 550 | QPGLTQPPSASGTPGQRVTLSCSGRSSNIGSYYVYWYQHLPGMAPKLLIYRNSRRPSGVPDRFSGSKSGTSASLVISGLQSDDEADYYCAAWDDSLKSWVFGGGTKLTVLGATPPETGAETESPGETTGGSAESEPPGEGQVQLQQWGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSRINSDGSSTNYADSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARELRWGNWGQGTLVTVSS |
4.14 | 551 | QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGTNYVYWYQQFPGTAPKLLIYSNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSGSLAISGLQSEDEADYSCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGATPPETGAETESPGETTGGSAESEPPGEGQVQLVQWGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSRINSDGSSTNYADSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARELRWGNWGQGTLVTVSS |
4.15 | 552 | QPGLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNYVYWYQQLPGTAPKLLIYRNNQRPSGVPDRLSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLSGWVFGGGTKLTVLGATPPETGAETESPGETTGGSAESEPPGEGQVQLVQWGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSRINSDGSSTNYADSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARELRWGNWGQGTLVTVSS |
4.16 | 553 | QAVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSYYVYWYQQVPGAAPKLLMRLNNQRPSGVPDRFSGAKSGTSASLVISGLRSEDEADYYCAAWDDSLSGQWVFGGGTKLTVLGATPPETGAETESPGETTGGSAESEPPGEGQVQLQQWGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSRINSDGSSTNYADSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARELRWGNWGQGTLVTVSS |
4.17 | 554 | QAGLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNYVYWYQQLPGTAPKLLIYRNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCATWDASLSGWVFGGGTKLTVLGATPPETGAETESPGETTGGSAESEPPGEGEVQLVQWGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSRINSDGSSTNYADSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARELRWGNWGQGTLVTVSS |
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域(例如,第一結合域)可對腫瘤特異性標記物或目標細胞之抗原具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含結合於效應細胞抗原的另一結合域(例如,第二結合域)。腫瘤特異性標記物可與(諸如基質細胞腫瘤、纖維母細胞腫瘤、肌纖維母細胞腫瘤、神經膠質細胞腫瘤、上皮細胞腫瘤、脂肪細胞腫瘤、免疫細胞腫瘤、血管細胞腫瘤或平滑肌細胞腫瘤之)腫瘤細胞相關。腫瘤特異性標記物或目標細胞之抗原可選自由以下組成之群:α 4整合素、Ang2、B7-H3、B7-H6 (例如,其天然配位體Nkp30而非抗體片段)、CEACAM5、cMET、CTLA4、FOLR1、EpCAM (上皮細胞黏附分子)、CCR5、CD19、HER2、HER2 neu、HER3、HER4、HER1 (EGFR)、PD-L1、PSMA、CEA、TROP-2、MUC1(黏蛋白)、MUC-2、MUC3、MUC4、MUC5AC、MUC5B、MUC7、MUC16、βhCG、路易-Y、CD20、CD33、CD38、CD30、CD56 (NCAM)、CD133、神經結苷脂GD3、9-O-乙醯基-GD3、GM2、Globo H、岩藻糖基GM1、GD2、碳酸酐酶IX、CD44v6、結合蛋白-4、音蝟因子(Shh)、Wue-1、漿細胞抗原1 (PC-1)、黑素瘤硫酸軟骨素蛋白聚糖(MCSP)、CCR8、前列腺之6-跨膜上皮抗原(STEAP)、間皮素、A33抗原、前列腺幹細胞抗原(PSCA)、Ly-6、橋粒芯糖蛋白4、胎兒乙醯膽鹼受體(fnAChR)、CD25、癌症抗原19-9 (CA19-9)、癌症抗原125 (CA-125)、繆勒管激素抑制性物質II型受體(MISIIR)、唾液酸化Tn抗原(sTN)、纖維母細胞活化抗原(FAP)、內皮唾酸蛋白(CD248)、表皮生長因子受體變異體III (EGFRvIII)、腫瘤相關抗原L6 (TAL6)、SAS、CD63、TAG72、湯姆森-弗里登賴希抗原(TF-抗原)、類胰島素生長因子I受體(IGF-IR )、Cora抗原、CD7、CD22、CD70 (例如,其天然配位體CD27而非抗體片段)、CD79a、CD79b、G250、MT-MMP、α-胎蛋白(AFP)、VEGFR1、VEGFR2、DLK1、SP17、ROR1、EphA2、ENPP3、磷脂肌醇蛋白聚醣3 (GPC3)及TPBG/5T4 (滋胚層醣蛋白)。腫瘤特異性標記物或目標細胞之抗原可選自α 4整合素、Ang2、CEACAM5、cMET、CTLA4、FOLR1、EpCAM (上皮細胞黏附分子)、CD19、HER2、HER2 neu、HER3、HER4、HER1 (EGFR)、PD-L1、PSMA、CEA、TROP-2、MUC1 (黏蛋白)、路易-Y、CD20、CD33、CD38、間皮素、CD70 (例如,其天然配位體CD27而非抗體片段)、VEGFR1、VEGFR2、ROR1、EphA2、ENPP3、磷脂肌醇蛋白聚醣3 (GPC3)及TPBG/5T4 (滋胚層醣蛋白)。腫瘤特異性標記物或目標細胞之抗原可為
表 6之「目標」欄中所闡述之任一者。對腫瘤特異性標記物或目標細胞抗原具有結合親和力之結合域可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之「VH序列」及「VL序列」欄中所闡述之成對VL及VH序列中之任一者展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%或100%序列一致性。
表6.抗目標細胞單株抗體及序列
*加底線及加粗序列(若存在)為VL及VH內之CDR。
抗EPCAM (上皮細胞黏附分子)結合域:
商品名 | 抗體名稱 | 目標 | SEQ ID NO: | VH 序列 | SEQ ID NO: | VL 序列 |
Tysabri™ | 那他珠單抗 | α 4整合素 | 555 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIK DTYIH WVRQAPGQRLEWMG RIDPANGYTKYDPKFQG RVTITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR EGYYGNYGVYAMDY WGQGTLVTVSS | 654 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC KTSQDINKYMA WYQQTPGKAPRLLIH YTSALQ PGIPSRFSGSGSGRDYTFTISSLQPEDIATYYC LQYDNLWT FGQGTKVEIK |
REGN910 | 內斯瓦庫單抗(nesvacumab) | Ang2 | 556 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GFTFSSYDIH WVRQATGKGLEWVSAI GPAGDTYYPGSV KGRFTISRENAKNSLYLQMNSLRAGDTAVYYCAR GLITFGGLIAPFD YWGQGTLVTVSS | 655 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRA SQSVSSTYLA WYQQKPGQAPRLLIY GASSRAT GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC QHYDNSQ TFGQGTKVEIK |
hMFE23 | CEA | 557 | QVKLEQSGAEVVKPGASVKLSCKAS GFNIKDS YMHWLRQGPGQRLEWIGWI DPENGD TEYAPKFQGKATFTTDTSANTAYLGLSSLRPEDTAVYYCNEG TPTGPYYFD YWGQGTLVTVSS | 656 | ENVLTQSPSSMSASVGDRVNIACSA SSSVS YMHWFQQKPGKSPKLWIYSTSN LAS GVPSRFSGSGSGTDYSLTISSMQPEDAATYYCQQ RSSYPL TFGGGTKLEIK | |
M5A (人源化T84.66) | CEA | 558 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIK DTYMH WVRQAPGKGLEWVA RIDPANGNSKYADSVKG RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAP FGYYVSDYAMAY WGQGTLVTVSS | 657 | DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC RAGESVDIFGVGFLH WYQQKPGKAPKLLIY RASNLES GVPSRFSGSGSRTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQTNEDPYT FGQGTKVEIK | |
M5B (人源化T84.66) | CEA | 559 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIK DTYM HWVRQAPGKGLEWVA RIDPANGNSKYVPKFQG RATISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAP FGYYVSDYAMAY WGQGTLVTVSS | 658 | DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC RAGESVDIFGVGFLH WYQQKPGKAPKLLIY RASNLES GVPSRFSGSGSRTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQTNEDPYT FGQGTKVEIK | |
CEA-Cide | 拉貝珠單抗 (MN-14) | CEACAM5 | 560 | EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCSASGFDFT TYWMS WVRQAPGKGLEWIG EIHPDSSTINYAPSLKD RFTISRDNAKNTLFLQMDSLRPEDTGVYFCAS LYFGFPWFAY WGQGTPVTVSS | 659 | DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC KASQDVGTSVA WYQQKPGKAPKLLIY WTSTRHT GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC QQYSLYRS FGQGTKVEIK |
CEA-Scan | 阿西莫單抗(arcitumomab) | CEACAM5 | 561 | EVKLVESGGGLVQPGGSLRLSCATS GFTFTDYYMN WVRQPPGKALEWLG FIGNKANGYTTEYSAS VKGRFTISRDKSQSILYLQMNTLRAEDSA TYYCTRDR GLRFYFDYWGQGTTLTVSS | 660 | QTVLSQSPAILSASPGEKVTMTC RASSSVTYIHW YQQKPGSSPKSWIYA TSNLASG VPARFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYC QHWSSKPPT FGGGTKLEIKR |
MT110 | CEACAM5 | 562 | EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTVS SYWMH WVRQAPGKGLEWVG FIRNKANGGTTEYAASVKG RFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR DRGLRFYFDY WGQGTTVTVSS | 661 | QAVLTQPASLSASPGASASLTC TLRRGINVGAYSIY WYQQKPGSPPQYLLR YKSDSDKQQGS GVSSRFSASKDASANAGILLISGLQSEDEADYYC MIWHSGASAV FGGGTKLTVL | |
MT103 | 博納吐單抗 | CD19 | 563 | QVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFS SYWMN WVKQRPGQGLEWIG QIWPGDGDTNYNGKFKG KATLTADESSSTAYMQLSSLASEDSAVYFCAR RETTTVGRYYYAMDY WGQGTTVTVSS | 662 | DIQLTQSPASLAVSLGQRATISC KASQSVDYDGDSY LNWYQQIPGQPPKLLI YDASNLVS GIPPRFSGSGSGTDFTLNIHPVEKVDAATYHC QQSTEDPWT FGGGTKLEIK |
Arzerra | 奧伐木單抗 | CD20 | 564 | EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFN DYAMH WVRQAPGKGLEWVS TISWNSGSIGYADSVKG RFTISRDNAKKSLYLQMNSLRAEDTALYYCAK DIQYGNYYYGMDV WGQGTTVTVSS | 663 | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC RASQSVSSYLA WYQQKPGQAPRLLIY DASNRAT GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC QQRSNWPIT FGQGTRLEIK |
Bexxar™ | 托西莫單抗(tositumomab) | CD20 | 565 | QAYLQQSGAELVRPGASVKMSCKASGYTFT SYNMH WVKQTPRQGLEWIG AIYPGNGDTSYNQKFKG KATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAR VVYYSNSYWYFDV WGTGTTVTVSG | 664 | QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTC RASSSVSYMH WYQQKPGSSPKPWIY APSNLAS GVPARFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYC QQWSFNPPT FGAGTKLELK |
GAZYVA | 阿托珠單抗(Obinutuzumab) | CD20 | 566 | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFS YSWIN WVRQAPGQGLEWMG RIFPGDGDTDYNGKFKG RVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR NVFDGYWLVY WGQGTLVTVSS | 665 | DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISC RSSKSLLHSNGITYLY WYLQKPGQSPQLLIY QMSNLVS GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC AQNLELPYT FGGGTKVEIK |
奧克珠單抗/ 2H7 v16 | CD20 | 567 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GYTFTSYN MHWVRQAPGKGLEWVGA IYPGNGDT SYNQKFKGRFTISVDKSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR VVYYSNSYWYFDV WGQGTLVTVSS | 666 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASSSVSYMH WYQQKPGKAPKPLIY APSNLAS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQWSFNPPT FGQGTKVEIK | |
Rituxan™ | 利妥昔單抗 | CD20 | 568 | QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKAS GYTFTSYN MHWVKQTPGRGLEWIGA IYPGNGDT SYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYC ARSTYYGGDWYFNV WGAGTTVTVSA | 667 | QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRAS SSVSY IHWFQQKPGSSPKPWIY ATS NLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYC QQWTSNPPT FGGGTKLEIK |
Zevalin™ | 替伊莫單抗替歇坦(ibritumomab tieuxetan) | CD20 | 569 | QAYLQQSGAELVRPGASVKMSCKAS GYTFTSYN MHWVKQTPRQGLEWIG AIYPGNGDTSYNQKF KGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAR VVYYSNSYWYFDV WGTGTTVTVSA | 668 | QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTC RASSSVSYMH WYQQKPGSSPKPWIY APSNLAS GVPARFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYC QQWSFNPPT FGAGTKLELK |
Mylotarg | 吉妥單抗(hP67.6) | CD33 | 570 | QLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GYTITDSNIH WVRQAPGQSLEWIG YIYPYNGGTDYNQKFKN RATLTVDNPTNTAYMELSSLRSEDTDFYYCVN GNPWLAY WGQGTLVTVSS | 669 | DIQLTQSPSTLSASVGDRVTITC RASESLDNYGIRFLT WFQQKPGKAPKLLMY AASNQGS GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYC QQTKEVPWS FGQGTKVEVK |
達雷妥尤單抗(Daratumumab) | CD38 | 571 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVS GFTFNSFA MSWVRQAPGKGLEWVSA ISGSGGGT YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFC AKDKILWFGEPVFDY WGQGTLVTVSS | 670 | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRAS QSVSSY LAWYQQKPGQAPRLLIY DAS NRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC QQRSNWPPT FGQGTKVEIK | |
1F6 | CD70 | 572 | QIQLVQSGPEVKKPGETVKISCKAS GYTFTNYGMN WVKQAPGKGLKWMG WINTYTGEPTYADAFKG RFAFSLETSASTAYLQINNLKNEDTATYFCAR DYGDYGMDY WGQGTSVTVSS | 671 | DIVLTQSPASLAVSLGQRATISC RASKSVSTSGYSFMH WYQQKPGQPPKLLIY LASNLES GVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATY YC QHSREVPWT FGGGTKLEIK | |
2F2 | CD70 | 573 | QVQLQQSGTELMTPGASVTMSCKTS GYTFSTYWIE WVKQRPGHGLEWIG EILGPSGYTDYNEKFKA KATFTADTSSNTAYMQLSSLASEDSAVYYCAR WDRLYAMDY WGGGTSVTVSS | 672 | DIVLTQSPASLTVSLGQKTTISC RASKSVSTSGYSFMH WYQLKPGQSPKLLIY LASDLPS GVPARFSGSGSGTDFTLKIHPVEEEDAATY YC QHSREIPYT FGGGTKLEIT | |
2H5 | CD70 | 574 | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFS SYIMH WVRQAPGKGLEWVA VISYDGRNKYYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAED TAVYYCAR DTDGYDFDY WGQGTLVTVSS | 673 | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC RASQSVSSYLA WYQQKPGQAPRLLI YDASNRA TGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC QQ RTNWPLT FGGGTKVEIK | |
10B4 | CD70 | 575 | QIQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFG YYAMH WVRQAPGKGLEWVA VISYDGSIKYYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAED TAVYYCAR EGPYSNYLDY WGQGTLVTVSS | 674 | AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGISSALA WYQQKPGKAPKFLIY DASSLES GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQ FNSYPFT FGPGTKVDIK | |
8B5 | CD70 | 576 | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCATSGFTFS DYGMH WVRQAPGKGLEWVA VIWYDGSNKYYADSVKG RFTISRDNSKKTLSLQMNSLRAED TAVYYCAR DSIMVRGDY WGQGTLVTVSS | 675 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGISSWLA WYQQKPEKAPKSLIY AASSLQS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQ YNSYPLT FGGGTKVEIK | |
18E7 | CD70 | 577 | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFS DHGMH WVRQAPGKGLEWVA VIWYDGSNKYYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAED TAVYYCAR DSIMVRGDY WGQGTLVTVSS | 676 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGISSWLA WYQQKPEKAPKSLIY AASSLQS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQ YNSYPLT FGGGTKVEIK | |
69A7 | CD70 | 578 | QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSVS SDYYYWS WIRQPPGKGLEWLG YIYYSGSTNYNPSLKS RVTISVDTSKNQFSLKLRSVTTA DTAVYYCAR GDGDYGGNCFDYWGQGTLVTVSS | 677 | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC RASQSVSSYLA WYQQKPGQAPRLLIF DASNRAT GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC QQ RSNWPLT FGGGTKVEIK | |
CE-355621 | cMET | 579 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT SYGFS WVRQAPGQGLEWMG WISASNGNTYYAQKLQG RVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCAR VYADYADY WGQGTLVTVSS | 678 | DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITC RASQGINTWLA WYQQKPGKAPKLLIY AASSLKS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQANSFPLT FGGGTKVEIK | |
LY2875358 | 依瑪妥珠單抗(emibetuzumab) | cMET | 580 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS GYTFTDYY MHWVRQAPGQGLEWMGR VNPNRRGTT YNQKFEGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYC ARANWLDY WGQGTTVTVSS | 679 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSVS SSVSSIY LHWYQQKPGKAPKLLIY STS NLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QVYSGYPLT FGGGTKVEIK |
MetMAb | 奧那妥珠單抗(onartuzumab) | cMET | 581 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFT SYWLH WVRQAPGKGLEWVG MIDPSNSDTRFNPNFKD RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYC ATYRSYVTPLDY WGQGTLVTVSS | 680 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC KSSQSLLYTSSQKNYLA WYQQKPGKAPKLLIY WASTRES GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQYYAYPWT FGQGTKVEIK |
曲美單抗 (CP-675206或11.2.1) | CTLA4 | 582 | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFTFSSYGMH WVRQAPGKGLEWVA VIWYDGSNKYYADSV KGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR DPRGATLYYYYYGMDV WGQGTTVTVSS | 681 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSINSYLD WYQQKPGKAPKLLIY AASSLQS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQYYSTPFT FGPGTKVEIK | |
Yervoy | 伊派利單抗 10D1 | CTLA4 | 583 | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFS SYTMH WVRQAPGKGLEWVT FISYDGNNKYYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAIYYCAR TGWLGPFDY WGQGTLVTVSS | 682 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC RASQSVGSSYLA WYQQKPGQAPRLLIY GAFSRAT GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC QQYGSSPWT FGQGTKVEIK |
AGS16F | H16-7.8 | ENPP3 | 584 | QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSIS SGGYY WSWIRQHPGKGLEWIG IIYYSGSTYYNPSLKS RVTISVDTSKNQFSLKLNSVTAADTAVFYCAR VAIVTTIPGGMDV WGQGTTVTVSS | 683 | EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITC RASQSIGISLH WYQQKPDQSPKLLIK YASQSFS GVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAATYYC HQSRSFPWT FGQGTKVEIK |
MT110 | 索利托單抗 | EpCAM | 585 | EVQLLEQSGAELVRPGTSVKISCKASGYAFT NYWLG WVKQRPGHGLEWIG DIFPGSGNIHYNEKFKG KATLTADKSSSTAYMQLSSLTFEDSAVYFCAR LRNWDEPMDY WGQGTTVTVSS | 684 | ELVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSC KSSQSLLNSGNQKNYLT WYQQKPGQPPKLLIY WASTRES GVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYC QNDYSYPLT FGAGTKLEIK |
MT201 | 阿德木單抗(Adecatumumab) | EpCAM | 586 | EVQLLESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFS SYGMH WVRQAPGKGLEWVA VISYDGSNKYYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAK DMGWGSGWRPYYYYGMDV WGQGTTVTVSS | 685 | ELQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RTSQSISSYLN WYQQKPGQPPKLLIY WASTRES GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDSATYYC QQSYDIPYT FGQGTKLEIK |
Panorex | 依決洛單抗(Edrecolomab) Mab CO17-1A | EpCAM | 587 | QVQLQQSGAELVRPGTSVKVSCKAS GYAFTNYL IEWVKQRPGQGLEWIGV INPGSGGT NYNEKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSDDSAVYFC ARDGPWFAY WGQGTLVTVSA | 686 | NIVMTQSPKSMSMSVGERVTLTCKAS ENVVTY VSWYQQKPEQSPKLLIY GAS NRYTGVPDRFTGSGSATDFTLTISSVQAEDLADYHC GQGYSYPYT FGGGTKLEIK |
土庫珠單抗(tucotuzumab) | EpCAM | 588 | QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKAS GYTFTNYGMN WVRQAPGKGLKWMG WINTYTGEPTYAD DFKGRFVFSLETSASTAFLQLNNLRSEDTATYFCVRFI SKGDY WGQGTSVTVSS | 687 | QILLTQSPAIMSASPGEKVTMTC SASSSVS YMLWYQQKPGSSPKPWIF DTSNLAS GFPARFSGSGSGTSYSLIISSMEAEDAATYYC HQRSGYPYT FGGGTKLEIK | |
UBS-54 | EpCAM | 589 | VQLQQSDAELVKPGASVKISCKAS GYTFTDHAIH WVKQNPEQGLEWIG YFSPGNDDFKYNE RFKGKATLTADKSSSTAYVQLNSLTSEDSAVYFCTR SLNMAY WGQGTSVTVSS | 688 | DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC KSSQSVLYSSNNKNYLA WYQQKPGQPPKLLIY WASTRES GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC QQYYSYPLT FGGGTKVKES | |
3622W94 | 323/A3 | EpCAM | 590 | EVQLVQSGPEVKKPGASVKVSCKAS GYTFTNYGMN WVRQAPGQGLEWMG WINTYTGEPTYGE DFKGRFAFSLDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYFCARFG NYVDY WGQGSLVTVSS | 689 | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISC RSSINKKGSNGITY LYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLASGVPDRF SGSGS GTDFTLKISRVEAEDVGVYYC AQNLEIPRT FGQGTKVEIK |
4D5MOCBv2 | EpCAM | 591 | EVQLVQSGPGLVQPGGSVRISCAASGYTFT NYGMN WVKQAPGKGLEWMG WINTYTGESTYADSFKG RFTFSLDTSASAAYLQINSLRAEDTAVYYCAR FAIKGD YWGQGTLLTVSS | 690 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RSTKSLLHSNGITYLY WYQQKPGKAPKLLIY QMSNLAS GVPSRFSSSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC AQNLEIPRT FGQGTKVEIK | |
4D5MOCB | EpCAM | 592 | EVQLVQSGPGLVQPGGSVRISCAASGYTFT NYGMN WVKQAPGKGLEWMG WINTYTGESTYADSFKG RFTFSLDTSASAAYLQINSLRAEDTAVYYCAR FAIKGDY WGQGTLLTVSS | 691 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RSTKSLLHSNGITYLY WYQQKPGKAPKLLIY QMSNLAS GVPSRFSSSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC AQNLEIPRT FGQGTKVELK | |
MEDI-547 | 1C1 | EphA2 | 593 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS HYMMA WVRQAPGKGLEWVS RIGPSGGPTHYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAGYDSG YDYVAVAGPAEYFQH WGQGTLVTVSS | 692 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSISTWLA WYQQKPGKAPKLLIY KASNLHT GVPSRFSGSGSGTEFSLTISGLQPDDFATYYC QQYNSYSRT FGQGTKVEIK |
MORAb-003 | 伐吐珠單抗(farletuzumab) | FOLR1 | 594 | EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCSAS GFTFSGYG LSWVRQAPGKGLEWVAM ISSGGSYT YYADSVKGRFAISRDNAKNTLFLQMDSLRPEDTGVYFC ARHGDDPAWF AYWGQGTPVTVSS | 693 | DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCSVS SSISSNN LHWYQQKPGKAPKPWIY GTS NLASGVPSRFSGSGSGTDYTFTISSLQPEDIATYYC QQWSSYPYMYT FGQGTKVEIK |
M9346A | huMOV19 (vLCv1.00) | FOLR1 | 595 | QVQLVQSGAEVVKPGASVKISCKASGYTFT GYFMN WVKQSPGQSLEWIG RIHPYDGDTFYNQKFQG KATLTVDKSSNTAHMELLSLTSEDFAVYYCTR YDGSRAMDY WGQGTTVTVSS | 694 | DIVLTQSPLSLAVSLGQPAIISC KASQSVSFAGTSLMH WYHQKPGQQPRLLIY RASNLEA GVPDRFSGSGSKTDFTLNISPVEAEDAATYYC QQSREYPYT FGGGTKLEIK |
M9346A | huMOV19 (vLCv1.60) | FOLR1 | 596 | QVQLVQSGAEVVKPGASVKISCKASGYTFT GYFMN WVKQSPGQSLEWIG RIHPYDGDTFYNQKFQG KATLTVDKSSNTAHMELLSLTSEDFAVYYCTR YDGSRAMD YWGQGTTVTVSS | 695 | DIVLTQSPLSLAVSLGQPAIISC KASQSVSFAGTSLMH WYHQKPGQQPRLLIY RASNLEA GVPDRFSGSGSKTDFTLTISPVEAEDAATYYC QQSREYPYT FGGGTKLEIK |
26B3.F2 | FOLR1 | 597 | GPELVKPGASVKISCKASDYSFT GYFMN WVMQSHGKSLEWIG RIFPYNGDTFYNQKFKG RATLTVDKSSSTAHMELRSLASEDSAVYFCAR GTHYFDY WGQGTTLTVSS | 696 | PASLSASVGETVTITC RTSENIFSYLA WYQQKQGISPQLLVY NAKTLAE GVPSRFSGSGSGTQFSLKINSLQPEDFGSYYC QHHYAFPWT FGGGSKLEIK | |
RG7686 | GC33 | GPC3 | 598 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT DYEMH WVRQAPGQGLEWMG ALDPKTGDTAYSQKFKG RVTLTADKSTSTAYMELSSLTSED TAVYYCTR FYSYTY WGQGTLVTVSS | 697 | DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISC RSSQSLVHSNGNTYLH WYLQKPGQSPQLLIY KVSNRFS GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYC SQNTHVPPT FGQGTKLEIK |
4A6 | GPC3 | 599 | EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFT SYWIA WVRQMPGKGLEWMG IIFPGDSDTRYSPSFQG QVTISADRSIRTAYLQWSSLKASD TALYYCAR TREGYFDY WGQGTLVTVSS | 698 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC RAVQSVSSSYLA WYQQKPGQAPRLLIY GASSRAT GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC Q QYGSSPT FGGGTKVEIK | |
11E7 | GPC3 | 600 | EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFT NYWIA WVRQMPGKGLEWMG IIYPGDSDTRYSPSFQG QVTISADKSIRTAYLQWSSLKASD TAMYYCAR TREGYFDY WGQGTLVTVSS | 699 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC RASQSVSSSYLA WYQQKPGQAPRLLIY GASSRAT GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC Q QYGSSPT FGGGTKVEIK | |
16D10 | GPC3 | 601 | EVQLVQSGADVTKPGESLKISCKVSGYRFT NYWIG WMRQMSGKGLEWMG IIYPGDSDTRYSPSFQG HVTISADKSINTAYLRWSSLKASD TAIYYCAR TREGFFDY WGQGTPVTVSS | 700 | EILLTQSPGTLSLSPGERATLSC RASQSVSSSYLA WYQQKPGQAPRLLIY GASSRAT GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC Q QYGSSPT FGQGTKVEIK | |
AMG-595 | HER1(EGFR) | 602 | QVQLVESGGGVVQSGRSLRLSCAAS GFTFRNYGMH WVRQAPGKGLEW VAVIWYDGSDKYYADSVRG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGY DILTGNPRDFDY WGQGTLVTVSS | 701 | DTVMTQTPLSSHVTLGQPASISC RSSQSLVHSDGNTYLS WLQQRPGQPPRLLIY RISRRFS GVPDRFSGSGAGTDFTLEISRVEAEDVGVYYC MQSTHVPRT FGQGTKVEIK | |
Erubitux™ | 西妥昔單抗(cetutximab) | HER1(EGFR) | 603 | QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVS GFSLTNYG VHWVRQSPGKGLEWLGV IWSGGNT DYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYC ARALTYYDYEFAY WGQGTLVTVSA | 702 | DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRAS QSIGTN IHWYQQRTNGSPRLLIK YAS ESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYC QQNNNWPTT FGAGTKLELK |
GA201 | 英加妥珠單抗(Imgatuzumab) | HER1(EGFR) | 604 | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFT DYKIH WVRQAPGQGLEWMG YFNPNSGYSTYAQKFQG RVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR LSPGGYYVMDA WGQGTTVTVSS | 703 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGINNYLN WYQQKPGKAPKRLIY NTNNLQT GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYC LQHNSFPT FGQGTKLEIK |
Humax | 紮魯姆單抗 | HER1(EGFR) | 605 | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFS TYGMH WVRQAPGKGLEWVA VIWDDGSYKYYGDSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR DGITMVRGVMKDYFDY WGQGTLVTVSS | 704 | AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQDISSALV WYQQKPGKAPKLLIY DASSLES GVPSRFSGSESGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQFNSYPLT FGGGTKVEIK |
IMC-11F8 | 耐昔妥珠單抗(necitumumab) | HER1(EGFR) | 606 | QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSIS SGDYYWS WIRQPPGKGLEWIG YIYYSGSTDYNPSLKS RVTMSVDTSKNQFSLKVNSVTAADTAVYYCAR VSIFGVGTFDY WGQGTLVTVSS | 705 | EIVMTQSPATLSLSPGERATLSC RASQSVSSYLA WYQQKPGQAPRLLIY DASNRAT GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC HQYGSTPLT FGGGTKAEIK |
MM-151 | P1X | HER1(EGFR) | 607 | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFS SYAIS WVRQAPGQGLEWMG SIIPIFGTVNYAQKFQG RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR DPSVNLYWYFDL WGRGTLVTVSS | 706 | DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITC RASQSISSWWA WYQQKPGKAPKLLIY DASSLES GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYC QQYHAHPTT FGGGTKVEIK |
MM-151 | P2X | HER1(EGFR) | 608 | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFG SYAIS WVRQAPGQGLEWMG SIIPIFGAANPAQKSQG RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAK MGRGKVAFDI WGQGTMVTVSS | 707 | DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC KSSQSVLYSPNNKNYLA WYQQKPGQPPKLLIY WASTRES GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC QQYYGSPIT FGGGTKVEIK |
MM-151 | P3X | HER1(EGFR) | 609 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFT SYGIN WVRQAPGQGLEWMG WISAYNGNTYYAQKLRG RVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCAR DLGGYGSGSVPFDP WGQGTLVTVSS | 708 | EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQSVSSNLA WYQQKPGQAPRLLIY GASTRAT GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QDYRTWPRRV FGGGTKVEIK |
TheraCIM | 尼妥珠單抗 | HER1(EGFR) | 610 | QVQLQQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFT NYYIY WVRQAPGQGLEWIG GINPTSGGSNFNEKFKT RVTITADESSTTAYMELSSLRSEDTAFYFCTR QGLWFDSDGRGFDF WGQGTTVTVSS | 709 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RSSQNIVHSNGNTYLD WYQQTPGKAPKLLIY KVSNRFS GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC FQYSHVPWT FGQGTKLQIT |
Vectibix™ | 帕尼單抗(panitumimab) | HER1(EGFR) | 611 | QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS GGSVSSGDYY WTWIRQSPGKGLEWIGH IYYSGNT NYNPSLKSRLTISIDTSKTQFSLKLSSVTAADTAIYYC VRDRVTGAFDI WGQGTMVTVSS | 710 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQAS QDISNY LNWYQQKPGKAPKLLIY DAS NLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYFC QHFDHLPLA FGGGTKVEIK |
07D06 | HER1(EGFR) | 612 | QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKAS GYTFTEYP IHWVKQAPGKGFKWMGM IYTDIGKP TYAEEFKGRFAFSLETSASTAYLQINNLKNEDTATYFC VRDRYDSLFDY WGQGTTLTVSS | 711 | DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSS QSLVHSNGNTY LHWYLQKPGQSPKLLIY KVSNR FSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFC SQSTHVPWT FGGGTKLEIK | |
12D03 | HER1(EGFR) | 613 | EMQLVESGGGFVKPGGSLKLSCAASGFAFS HYDMS WVRQTPKQRLEWVA YIASGGDITYYADTVKG RFTISRDNAQNTLYLQMSSLKSEDTAMFYCSR SSYGNNGDALDF WGQGTSVTVSS | 712 | DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISC RSSQSLVHSNGNTYLH WYLQKPGQSPKLLIY KVSNRFS GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFC SQSTHVLT FGSGTKLEIK | |
C1 | HER2 | 614 | QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS SYAMG WVRQAPGKGLEWVS SISGSSRYIYYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAK MDASGSYFNF WGQGTLVTVSS | 713 | QSPSFLSAFVGDRITITC RASPGIRNYLA WYQQKPGKAPKLLIY AASTLQS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQYNSYPLS FGGGTKVEIK | |
Erbicin | HER2 | 615 | QVQLLQSAAEVKKPGESLKISCKGSGYSFT SYWIG WVRQMPGKGLEWMG IIYPGDSDTRYSPSFQG QVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAVYYCAR WRDSPL WGQGTLVTVSS | 714 | QAVVTQEPSFSVSPGGTVTLTC GLSSGSVSTSYYPS WYQQTPGQAPRTLIY STNTRSS GVPDRFSGSILGNKAALTITGAQADDESDYYC VLYMGSGQYV FGGGTKLTVL | |
Herceptin | 曲妥珠單抗 | HER2 | 616 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GFNIKDTY IHWVRQAPGKGLEWVAR IYPTNGYT RYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYC SRWGGDGFYAMDY WGQGTLVTVSS | 715 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS QDVNTA VAWYQQKPGKAPKLLIY SAS FLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQHYTTPPT FGQGTKVEIK |
MAGH22 | 瑪格妥昔單抗(margetuximab) | HER2 | 617 | QVQLQQSGPELVKPGASLKLSCTAS GFNIKDTY IHWVKQRPEQGLEWIGR IYPTNGYT RYDPKFQDKATITADTSSNTAYLQVSRLTSEDTAVYYC SRWGGDGFYAMDY WGQGASVTVSS | 716 | DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKAS QDVNTA VAWYQQKPGHSPKLLIY SAS FRYTGVPDRFTGSRSGTDFTFTISSVQAEDLAVYYC QQHYTTPPT FGGGTKVEIK |
MM-302 | F5 | HER2 | 618 | QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFR SYAMS WVRQAPGKGLEWVS AISGRGDNTYYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC AKMTSNAFAFDY WGQGTLVTVSS | 717 | QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISC TGSSSNIGAGYGVH WYQQLPGTAPKLLIY GNTNRPS GVPDRFSGFKSGTSASLAITGLQAEDEADYYC QFYDSSLSGWV FGGGTKLTVL |
Perjeta | 帕妥珠單抗 | HER2 | 619 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GFTFTDYT MDWVRQAPGKGLEWVAD VNPNSGGS IYNQRFKGRFTLSVDRSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC ARNLGPSFYFDY WGQGTLVTVSS | 718 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQ DVSIG VAWYQQKPGKAPKLLIY SAS YRYTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQYYIYPYT FGQGTKVEIK |
MM-121/ SAR256212 | HER3 | 620 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS HYVMA WVRQAPGKGLEWVS SISSSGGWTLYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR GLKMATIFDY WGQGTLVTVSS | 719 | QSALTQPASVSGSPGQSITISC TGTSSDVGSYNVVS WYQQHPGKAPKLIIY EVSQRPS GVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQTEDEADYYC CSYAGSSIFVI FGGGTKVTVL | |
MEHD7945A | 杜裡土單抗(Duligotumab) | HER1(EGFR)/HER3 | 621 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLS GDWIH WVRQAPGKGLEWVG EISAAGGYTDYADSVKG RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR ESRVSFEAAMDY WGQGTLVTVSS | 720 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQNIATDVA WYQQKPGKAPKLLIY SASFLYS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSEPEPYT FGQGTKVEIK |
MM-111 | HER2/3 | 622 | QVQLQESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFS SYWMS WVRQAPGKGLEWVA NINRDGSASYYVDSVKG RFTISRDDAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR DRGVGYFDL WGRGTLVTVSS | 721 | QSALTQPASVSGSPGQSITISC TGTSSDVGGYNFVS WYQQHPGKAPKLMIY DVSDRPS GVSDRFSGSKSGNTASLIISGLQADDEADYYC SSYGSSSTHVI FGGGTKVTVL | |
MM-111 | HER2/3 | 623 | QVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFT SYWIA WVRQMPGKGLEYMG LIYPGDSDTKYSPSFQG QVTISVDKSVSTAYLQWSSLKPSDSAVYFCAR HDVGYCTDRTCAKWPEWLGV WGQGTLVTVSS | 722 | QSVLTQPPSVSAAPGQ KVTISC SGSSSNIGNNYVS WYQQLPGTAPKLLIY DHTNRPA GVPDRFSGSKSGTSASLAISGFRSEDEADYYC ASWDYTLSGWV FGGGTKLTVL | |
Hu3S193 | 路易-Y | 624 | EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCSTSGFTFS DYYMY WVRQAPGKGLEWVA YMSNVGAITDYPDTVKG RFTISRDNSKNTLFLQMDSLRPEDTGVYFCAR GTRDGSWFAY WGQGTPVTVSS | 723 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RSSQRIVHSNGNTYLE WYQQTPGKAPKLLIY KVSNRFS GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC FQGSHVPFT FGQGTKLQIT | |
BAY 94-9343 | 拉夫坦辛阿奈妥單抗(anetumab ravtansine) | 間皮素 | 625 | QVELVQSGAEVKKPGESLKISCKGS GYSFTSYW IGWVRQAPGKGLEWMGI IDPGDSRT RYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYC ARGQLYGGTYMDG WGQGTLVTVSS | 724 | DIALTQPASVSGSPGQSITISCTGT SSDIGGYNS VSWYQQHPGKAPKLMIY GVN NRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC SSYDIESATPV FGGGTKLTVL |
SS1 | 間皮素 | 626 | QVQLQQSGPELEKPGASVKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKSLEWIGLITPYNGASSYNQKFRGKATLTVDKSSSTAYMDLLSLTSEDSAVYFCARGGYDGRGFDYWGQGTTVTVSS | 725 | DIELTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPGRFSGSGSGNSYSLTISSVEAEDDATYYCQQWSGYPLTFGAGTKLEIK | |
間皮素 | 627 | QVYLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGITFS IYGMH WVRQAPGKGLEWVA VIWYDGSHEYYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLLMNSLRAED TAVYYCAR DGDYYDSGSPLDY WGQGTLVTVSS | 726 | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC RASQSVSSYLA WYQQKPGQAPRLLIY DASNRAT GIPARFSGSGSGTDFTLTISS7LEPEDFAVYYC QQ RSNWPLT FGGGTKVEIK | ||
間皮素 | 628 | QVHLVESGGGVVQPGRSLRLSCVASGITF RIYGM HWVRQAPGKGLEWVA VLWYDGSHEYYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAED TAIYYCAR DGDYYDSGSPLDY WGQGTLVTVSS | 727 | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC RASQSVSSYLA WYQQKPGQAPRLLIY DASNRAT GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC QQ RSNWPLT FGGGTKVEIK | ||
間皮素 | 629 | EVHLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS RYWMS WVRQAQGKGLEWVA SIKQAGSEKTYVDSVKG RFTISRDNAKNSLSLQMNSLRAED TAVYYCAR EGAYYYDSASYYPYYYYYSMDV WGQGTTVTVSS | 728 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC RASQSVSSSYLA WYQQKPGQAPRLLIY GASSRAT GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC Q QYGSSQYT FGQGTKLEIK | ||
MORAb-009 | 阿瑪西單抗(amatuximab) | 間皮素 | 630 | QVQLQQSGPELEKPGASVKISCKASGYSFT GYTMN WVKQSHGKSLEWIG LITPYNGASSYNQKFRG KATLTVDKSSSTAYMDLLSLTSEDSAVYFCAR GGYDGRGFDY WGSGTPVTVSS | 729 | DIELTQSPAIMSASPGEKVTMTC SASSSVSYMH WYQQKSGTSPKRWIY DTSKLAS GVPGRFSGSGSGNSYSLTISSVEAEDDATYYC QQWSKHPLT FGSGTKVEIK |
hPAM4 | MUC-1 | 631 | EVQLQESGPELVKPGASVKMSCKASGYTFP SYVLH WVKQKPGQGLEWIG YINPYNDGTQYNEKFKG KATLTSDKSSSTAYMELSRLTSED SAVYYCAR GFGGSYGFAY WGQGTLITVSA | 730 | DIVMTQSPAIMSASPGEKVTMTC SASSSVSSSYLY WYQQKPGSSPKLWIY STSNLAS GVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAASYFC H QWNRYPYT FGGGTKLEIK | |
hPAM4-Cide | 昔瓦土單抗(clivatuzumab) | MUC1 | 632 | QVQLQQSGAEVKKFGASVKVSCEASGYTFP SYVLH WVKQAPGQGLEWIG YINPYNDGTQTNKKFKG KATLTRDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCAR GFGGSYGFAY NGQGTLVTVSS | 731 | DIQLTQSPSSLSASVGDRVTMTC SASSSVSSSYLY WYQQKPGKAPKLWIY STSNLAS GVPARFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDSASYFC HQWNRYPYT FGGGTRLEIK |
SAR566658 | huDS6v1.01 | MUC1 | 754 | QAQLQVSGAEVVKPGASVKMSCKASGYTFT SYNMH WVKQTPGQGLEWIG YIYPGNGATNYNQKFQG KATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCAR GDSVPFAY WGQGTLVTVSA | 732 | EIVLTQSPATMSASPGERVTITC SAHSSVSFMH WFQQKPGTSPKLWIY STSSLAS GVPARFGGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYC QQRSSFPLT FGAGTKLELK |
Theragyn | 潘妥莫單抗 muHMFG1 | MUC1 | 633 | QVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFS AYWIE WVKQRPGHGLEWIG EILPGSNNSRYNEKFKG KATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCSR SYDFAWFAY WGQGTPVTVSA | 733 | DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSC KSSQSLLYSSNQKIYLA WYQQKPGQSPKLLIYW ASTRES GVPDRFTGGGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYC QQYYRYPRT FGGGTKLEIK |
Therex | 索土珠單抗(Sontuzumab) huHMFG1 AS1402 R1150 | MUC1 | 634 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFS AYWIE WVRQAPGKGLEWVG EILPGSNNSRYNEKFKG RVTVTRDTSTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR SYDFAWFAY WGQGTLVTVSS | 734 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC KSSQSLLYSSNQKIYLA WYQQKPGKAPKLLIYW ASTRES GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC QQYYRYPRT FGQGTKVEIK |
MDX-1105 或 BMS-936559 | PD-L1 | 635 | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKTSGDTFS TYAIS WVRQAPGQGLEWMG GIIPIFGKAHYAQKFQG RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCAR KFHFVSGSPFGMDV WGQGTTVTVSS | 735 | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC RASQSVSSYLA WYQQKPGQAPRLLIY DASNRAT GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC QQRSNWPT FGQGTKVEIK | |
MEDI-4736 | 德瓦魯單抗(durvalumab) | PD-L1 | 636 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GFTFSRYW MSWVRQAPGKGLEWVAN IKQDGSEK YYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYC AREGGWFGELAFDY WGQGTLVTVSS | 736 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRAS QRVSSSY LAWYQQKPGQAPRLLIY DAS SRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC QQYGSLPWT FGQGTKVEIK |
MPDL3280A | 阿特珠單抗(atezolizumab) | PD-L1 | 637 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GFTFSDSW IHWVRQAPGKGLEWVAW ISPYGGST YYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYC ARRHWPGGFDY WGQGTLVTVSS | 737 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS QDVSTA VAWYQQKPGKAPKLLIY SAS FLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQYLYHPAT FGQGTKVEIK |
MSB0010718C | 阿維魯單抗(avelumab) | PD-L1 | 638 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GFTFSSYI MMWVRQAPGKGLEWVSS IYPSGGIT FYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC ARIKLGTVTTVDY WGQGTLVTVSS | 738 | QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGT SSDVGGYNY VSWYQQHPGKAPKLMIY DVS NRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC SSYTSSSTRV FGTGTKVTVL |
MLN591 | PSMA | 639 | EVQLVQSGPEVKKPGATVKISCKTS GYTFTEYTIH WVKQAPGKGLEWIG NINPNNGGTTYNQKFED KATLTVDKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCAA GWNFDY WGQGTLLTVSS | 739 | DIQMTQSPSSLSTSVGDRVTLTC KASQDVGTAVD WYQQKPGPSPKLLIY WASTRHT GIPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFADYYC QQYNSYPLT FGPGTKVDIK | |
MT112 | 帕索土西珠單抗(pasotuxizumab) | PSMA | 640 | QVQLVESGGGLVKPGESLRLSCAAS GFTFSDYY MYWVRQAPGKGLEWVAI ISDGGYYT YYSDIIKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLKAEDTAVYYC ARGFPLLRHGAMDY WGQGTLVTVSS | 740 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKAS QNVDTN VAWYQQKPGQAPKSLIY SAS YRYSDVPSRFSGSASGTDFTLTISSVQSEDFATYYC QQYDSYPYT FGGGTKLEIK |
ROR1 | 641 | QEQLVESGGRLVTPGGSLTLSCKASGFDFS AYYMS WVRQAPGKGLEWIA TIYPSSGKTYYATWVNG RFTISSDNAQNTVDLQMNSLTAAD RATYFCAR DSYADDGALFNI WGPGTLVTISS | 741 | ELVLTQSPSVSAALGSPAKITC TLSSAHKTDTID WYQQLQGEAPRYLMQVQSD GSYTKRP GVPDRFSGSSSGADRYLIIPSVQADDEADY YC GADYIGGYV FGGGTQLTVTG | ||
ROR1 | 642 | EVKLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFS SYAMS WVRQIPEKRLEWVA SISRGGTTYYPDSVKG RFTISRDNVRNILYLQMSSLRSEDT AMYYCGR YDYDGYYAMDY WGQGTSVTVSS | 742 | DIKMTQSPSSMYASLGERVTITC KASPDINSYLS WFQQKPGKSPKTLIY RANRLVD GVPSRFSGGGSGQDYSLTINSLEYEDMGIYYC LQ YDEFPYT FGGGTKLEMK | ||
ROR1 | 643 | QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLN SHWMS WVRQAPGKGLEWIG IIAASGSTYYANWAKG RFTISKTSTTVDLRIASPTTEDTATY FCAR DYGDYRLVTFNI WGPGTLVTVSS | 743 | ELVMTQTPSSVSAAVGGTVTINC QASQSIGSYLA WYQQKPGQPPKLLIY YASNLAS GVPSRFSGSGSGTEYTLTISGVQREDAATYYC LG SLSNSDNV FGGGTELEIL | ||
ROR1 | 644 | QSVKESEGDLVTPAGNLTLTCTASGSDIN DYPIS WVRQAPGKGLEWIG FINSGGSTWYASWVKG RFTISRTSTTVDLKMTSLTTDDTATY FCAR GYSTYYCDFNI WGPGTLVTISS | 744 | ELVMTQTPSSTSGAVGGTVTINC QASQSIDSNLA WFQQKPGQPPTLLIY RASNLAS GVPSRFSGSRSGTEYTLTISGVQREDAATYYC LG GVGNVSYRTS FGGGTEVVVK | ||
CC49 (人源化) | TAG-72 | 645 | QVQLVQSGAEVVKPGASVKISCKASGYTFT DHAIH WVKQNPGQRLEWIG YFSPGNDDFKYNERFKG KATLTADTSASTAYVELSSLRSEDTAVYFCTR SLNMAY WGQGTLVTVSS | 745 | DIVMSQSPDSLAVSLGERVTLNCKSS QSLLYSGNQKNYLA WYQQKPGQSPKLLIY WASARES GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYC QQYYSYPLT FGAGTKLELK | |
鼠類A1 | TPBG/5T4 | 646 | QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKAS GYTFTNFGMN WVKQGPGEGLKWMG WINTNTGEPRYAEEFKG RXAFSLETTASTAYLQINNLKNEDTATYFCAR DWDGAYFFDY WGQGTTLTVSS | 746 | SIVMTQTPKFLLVSAGDRVTITC KASQSVSNDVA WYQQKPGQSPKLLIN FATNRYT GVPNRFTGSGYGTDFTFTISTVQAEDLALYFC QQ DYSSPWT FGGGTKLEIK | |
鼠類A2 | TPBG/5T4 | 647 | QVQLQQSRPELVKPGASVKMSCKAS GYTFTDYVIS WVKQRTGQGLEWIG EIYPGSNSIYYNEKFKG RATLTA DKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAM GGNYGFDY WGQGTTLTVSS | 747 | SVIMSRGQIVLTQSPAIMSASLGERVTLTC TASSSVNSNYLH WYQQKPGSSPKLWIY STSNLAS GVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYC HQYHRSPLT FGAGTKLELK | |
鼠類A3 | TPBG/5T4 | 648 | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAAS GFTFNTYAMN WVRQAPGKGLEWVA RIRSKSNNYATYYADSVKD RFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYXCVR QWDYDVRAMNY WGQGTSVTVSS | 748 | DIVMTQSHIFMSTSVGDRVSITC KASQDVDTAVA WYQQKPGQSPKLLIY WASTRLT GVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQSEDLADYFC QQ YSSYPYT FGGGTKLEIK | |
IMMU-132 | hRS-7 | TROP-2 | 649 | QVQLQQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFT NYGMN WVKQAPGQGLKWMG WINTYTGEPTYTDDFKG RFAFSLDTSVSTAYLQISSLKADDTAVYFCAR GGFGSSYWYFDV WGQGSLVTVSS | 749 | DIQLTQSPSSLSASVGDRVSITC KASQDVSIAVA WYQQKPGKAPKLLIY SASYRYT GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYC QQHYITPLT FGAGTKVEIK |
IMC-18F1 | 伊克魯庫單抗(icrucumab) | VEGFR1 | 650 | QAQVVESGGGVVQSGRSLRLSCAAS GFAFSSYGMHW VRQAPGKGLEWVA VIWYDGSNKYYADSVRG RFTISRDNSENTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR DHYGSGVHHYFYYGLDV WGQGTTVTVSS | 750 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC RASQSVSSSYLA WYQQKPGQAPRLLIY GASSRAT GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC QQYGSSPLT FGGGTKVEIK |
Cyramza | 雷莫蘆單抗(ramucirumab) | VEGFR2 | 651 | EVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAAS GFTFSSYSMN WVRQAPGKGLEWVS SISSSSSYIYYADSVKG RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR VTDAFDI WGQGTMVTVSSA | 751 | DIQMTQSPSSVSASIGDRVTITC RASQGIDN WLGWYQQKPGKAPKLLIY DASNLDT GVPSRFSGSGSGTYFTLTISSLQAEDFAVYFC QQAKAFPPT FGGGTKVDIK |
g165DFM-PEG | 培戈阿拉賽珠單抗(alacizumabpegol) | VEGFR2 | 652 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GFTFSSYG MSWVRQAPGKGLEWVAT ITSGGSYT YYVDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC VRIGEDALDY WGQGTLVTVSS | 752 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS QDIAGS LNWLQQKPGKAIKRLIY ATS SLDSGVPKRFSGSRSGSDYTLTISSLQPEDFATYYC LQYGSFPPT FGQGTKVEIK |
Imclone6.64 | VEGFR2 | 653 | KVQLQQSGTELVKPGASVKVSCKASGYIFTEYIIHWVKQRSGQGLEWIGWLYPESNIIKYNEKFKDKATLTADKSSSTVYMELSRLTSEDSAVYFCTRHDGTNFDYWGQGTTLTVSSA | 753 | DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDSYGNSFMHWYQQKPGQPPKLLIYRASNLESGIPARFSGSGSRTDFTLTINPVEADDVATYYCQQSNEDPLTFGAGTKLELK |
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對腫瘤特異性標記物EpCAM具有特異性結合親和力。結合域可包含衍生自針對EpCAM之單株抗體的VL及VH。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對EpCAM具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。
針對EpCAM之單株抗體係此項技術中已知的(諸如下文段落中更全面描述)。EpCAM單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對腫瘤特異性標記物EpCAM具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗EpCAM VL及VH序列。對腫瘤特異性標記物EpCAM具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之抗EpCAM抗體(諸如4D5MUCB)之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對腫瘤特異性標記物EpCAM具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對EpCAM具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。在本發明之組合物之一些實施例中,對EpCAM具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。結合域可呈scFv格式。結合域可呈單鏈雙功能抗體格式。
一般而言,上皮細胞黏附分子(EpCAM,亦被稱作17-1A抗原)為40-kDa膜整合醣蛋白,其由在某些上皮中及多種人類癌瘤上表現之314個胺基酸構成(
參見Balzar, The biology of the 17-1A antigen (Ep-CAM), J. Mol. Med. 1999, 77:699-712)。EpCAM最初係藉由使用藉由使小鼠免疫接種有大腸癌細胞產生的鼠類單株抗體17-1A/依決洛單抗發現(Goettlinger, Int J Cancer. 1986; 38, 47-53 and Simon, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990; 87, 2755-2759)。由於其上皮細胞來源,來自大部分癌瘤之腫瘤細胞在其表面上表現EpCAM (比正常的健康細胞更多,包括大部分原發性轉移性及散播性非小細胞肺癌細胞(Passlick, B.,等人,The 17-1A antigen is expressed on primary, metastatic and disseminated non-small cell lung carcinoma cells. Int. J. Cancer 87(4):548-552, 2000)、胃及胃食道接合部腺癌(Martin, I.G., Expression of the 17-1A antigen in gastric and gastro-oesophageal junction adenocarcinomas: a potential immunotherapeutic target? J Clin Pathol 1999;52:701-704)及乳癌及大腸直腸癌(Packeisen J等人,Detection of surface antigen 17-1A in breast and colorectal cancer. Hybridoma. 1999 18(1):37-40),且因此為免疫療法方法之有吸引力的目標。實際上,EpCAM之表現增加與上皮增殖增加相關;在乳癌中,EpCAM在腫瘤細胞上之過度表現為存活之預測因子(Gastl, Lancet. 2000, 356, 1981-1982)。由於其上皮細胞來源,來自大部分癌瘤之腫瘤細胞仍在其表面上表現EpCAM,且已提議靶向腫瘤細胞上之EpCAM且亦含有CD3結合區的雙特異性索利托單抗單鏈抗體組合物用於對抗原發性子宮及卵巢CS細胞株(Ferrari F,等人,Solitomab, an EpCAM/CD3 bispecific antibody construct (BiTE®), is highly active against primary uterine and ovarian carcinosarcoma cell lines in vitro. J Exp Clin Cancer Res. 2015 34:123)。針對EpCAM之單株抗體在此項技術中已知。EpCAM單株ING-1、3622W94、阿達木單抗及依決洛單抗已描述為已在人類患者中進行測試(Münz, M. Side-by-side analysis of five clinically tested anti-EpCAM monoclonal antibodies Cancer Cell International, 10:44-56, 2010)。亦已描述針對EpCAM及CD3之雙特異性抗體,包括藉由將產生抗EpCAM之單株抗體的融合瘤與兩種雜交瘤OKT3及9.3中之任一者融合來構築兩種不同雙特異性抗體(Möller, SA, Reisfeld, RA, Bispecific-monoclonal-antibody-directed lysis of ovarian carcinoma cells by activated human T lymphocytes. Cancer Immunol. Immunother. 33:210-216, 1991)。抗EpCAM之雙特異性抗體之其他實例包括BiUII (抗CD3 (大鼠)×抗EpCAM (小鼠)) (Zeidler, J. Immunol., 1999, 163:1247-1252)、scFv CD3/17-1A-雙特異性抗體(Mack, M. A small bispecific antibody composition expressed as a functional single-chain molecule with high tumor cell cytotoxicity. Proc. Natl. Acad. Sci., 1995, 92:7021-7025)及具有抗CD3及抗EpCAM特異性之部分人源化雙特異性雙功能抗體(Helfrich, W. Construction and characterization of a bispecific diabody for retargeting T cells to human carcinomas. Int. J. Cancer, 1998, 76:232-239)。
抗CCR5結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原CCR5具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對CCR5具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對CCR5之單株抗體的VL及VH。針對CCR5之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原CCR5具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗CCR5 VL及VH序列。對標記物/抗原CCR5具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗CCR5抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原CCR5具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對CCR5具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗CD19結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原CD19具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對CD19具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對CD19之單株抗體的VL及VH。針對CD19之單株抗體在此項技術中已知。CD19單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對標記物/抗原CD19具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗CD19 VL及VH序列。對標記物/抗原CD19具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之一或多種抗CD19抗體(例如,MT103)之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原CD19具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對CD19具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗HER-2結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原HER-2具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對HER-2具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對HER-2之單株抗體的VL及VH。針對HER-2之單株抗體在此項技術中已知。HER-2單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對標記物/抗原HER-2具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗HER-2 VL及VH序列。對標記物/抗原HER-2具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之一或多種抗HER-2抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原HER-2具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對HER-2具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗HER-3結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原HER-3具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對HER-3具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對HER-3之單株抗體的VL及VH。針對HER-3之單株抗體在此項技術中已知。HER-3單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對標記物/抗原HER-3具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗HER-3 VL及VH序列。對標記物/抗原HER-3具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之一或多種抗HER-3抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原HER-3具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對HER-3具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗HER-4結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原HER-4具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對HER-4具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對HER-4之單株抗體的VL及VH。針對HER-4之單株抗體在此項技術中已知。HER-4單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對標記物/抗原HER-4具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗HER-4 VL及VH序列。對標記物/抗原HER-4具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之一或多種抗HER-4抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原HER-4具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對HER-4具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗EGFR (表皮生長因子受體)結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原EGFR具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對EGFR具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對EGFR之單株抗體的VL及VH。針對EGFR之單株抗體在此項技術中已知。EGFR單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對腫瘤特異性標記物EGFR具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗EGFR VL及VH序列。對標記物/抗原EGFR具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之一或多種抗EGFR抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原EGFR具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對EGFR具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗PSMA結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原PSMA (蛋白酶特異性膜抗原)具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對PSMA具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對PSMA之單株抗體的VL及VH。針對PSMA之單株抗體在此項技術中已知。PSMA單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對標記物/抗原PSMA具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗PSMA VL及VH序列。對標記物/抗原PSMA具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之一或多種抗PSMA抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原PSMA具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對PSMA具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗CEA結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原CEA (癌胚抗原)具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對CEA具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對CEA之單株抗體的VL及VH。針對CEA之單株抗體在此項技術中已知。CEA單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對標記物/抗原CEA具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗CEA VL及VH序列。對標記物/抗原CEA具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之一或多種抗CEA抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原CEA具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對CEA具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗MUC1結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原MUC1具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對MUC1具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對MUC1之單株抗體的VL及VH。針對MUC1之單株抗體在此項技術中已知。MUC1單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對標記物/抗原MUC1具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗MUC1 VL及VH序列。對標記物/抗原MUC1具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之一或多種抗MUC1抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原MUC1具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對MUC1具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗MUC2結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原MUC2具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對MUC2具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對MUC2之單株抗體的VL及VH。針對MUC2之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原MUC2具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗MUC2 VL及VH序列。對標記物/抗原MUC2具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗MUC2抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原MUC2具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對MUC2具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗MUC3結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原MUC3具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對MUC3具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對MUC3之單株抗體的VL及VH。針對MUC3之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原MUC3具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗MUC3 VL及VH序列。對標記物/抗原MUC3具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗MUC3抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原MUC3具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對MUC3具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗MUC4結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原MUC4具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對MUC4具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對MUC4之單株抗體的VL及VH。針對MUC4之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原MUC4具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗MUC4 VL及VH序列。對標記物/抗原MUC4具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗MUC4抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原MUC4具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對MUC4具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗MUC5AC結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原MUC5AC具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對MUC5AC具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對MUC5AC之單株抗體的VL及VH。針對MUC5AC之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原MUC5AC具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗MUC5AC VL及VH序列。對標記物/抗原MUC5AC具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗MUC5AC抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原MUC5AC具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對MUC5AC具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗MUC5B結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原MUC5B具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對MUC5B具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對MUC5B之單株抗體的VL及VH。針對MUC5B之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原MUC5B具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗MUC5B VL及VH序列。對標記物/抗原MUC5B具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗MUC5B抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原MUC5B具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對MUC5B具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗MUC7結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原MUC7具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對MUC7具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對MUC7之單株抗體的VL及VH。針對MUC7之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原MUC7具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗MUC7 VL及VH序列。對標記物/抗原MUC7具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗MUC7抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原MUC7具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對MUC7具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗ΒHCG結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原βhCG具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對βhCG具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對βhCG之單株抗體的VL及VH。針對βhCG之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原βhCG具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗βhCG VL及VH序列。對標記物/抗原βhCG具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗βhCG抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原βhCG具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對βhCG具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗路易Y結合域
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原路易Y具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對路易Y具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對路易Y之單株抗體的VL及VH。針對路易Y之單株抗體在此項技術中已知。路易Y單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對標記物/抗原路易Y具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗路易Y VL及VH序列。對標記物/抗原路易Y具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之一或多種抗路易Y抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原路易-Y具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對路易Y具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗CD20結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原CD20具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對CD20具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對CD20之單株抗體的VL及VH。針對CD20之單株抗體在此項技術中已知。CD20單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對標記物/抗原CD20具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗CD20 VL及VH序列。對標記物/抗原CD20具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之一或多種抗CD20抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原CD20具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對CD20具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗CD33結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原CD33具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對CD33具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對CD33之單株抗體的VL及VH。針對CD33之單株抗體在此項技術中已知。CD33單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對標記物/抗原CD33具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗CD33 VL及VH序列。對標記物/抗原CD33具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之一或多種抗CD33抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原CD33具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對CD33具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗CD30結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原CD30具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對CD30具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對CD30之單株抗體的VL及VH。針對CD30之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原CD30具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗CD30 VL及VH序列。對標記物/抗原CD30具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗CD30抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原CD30具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對CD30具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗神經結苷脂GD3結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原神經結苷脂GD3具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對神經結苷脂GD3具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對神經結苷脂GD3之單株抗體的VL及VH。針對神經結苷脂GD3之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原神經結苷脂GD3具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗神經結苷脂GD3 VL及VH序列。對標記物/抗原神經結苷脂GD3具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗神經結苷脂GD3抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原神經結苷脂GD3具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對神經結苷脂GD3具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗9-O-乙醯基-GD3結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原9-O-乙醯基-GD3具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對9-O-乙醯基-GD3具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對9-O-乙醯基-GD3之單株抗體的VL及VH。針對9-O-乙醯基-GD3之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原9-O-乙醯基-GD3具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗9-O-乙醯基-GD3 VL及VH序列。對標記物/抗原9-O-乙醯基-GD3具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗9-O-乙醯基-GD3抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原9-O-乙醯基-GD3具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對9-O-乙醯基-GD3具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗GLOBO H結合域
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原globo H具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對globo H具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對globo H之單株抗體的VL及VH。針對globo H之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原globo H具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗globo H VL及VH序列。對標記物/抗原globo H具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗globo H抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原globo H具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對globo H具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗岩藻糖基GM1結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原岩藻糖基GM1具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對岩藻糖基GM1具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對岩藻糖基GM1之單株抗體的VL及VH。針對岩藻糖基GM1之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原岩藻糖基GM1具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗岩藻糖基GM1 VL及VH序列。對標記物/抗原岩藻糖基GM1具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗岩藻糖基GM1抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原岩藻糖基GM1具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對岩藻糖基GM1具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗GD2結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原GD2具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對GD2具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對GD2之單株抗體的VL及VH。針對GD2之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原GD2具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗岩藻糖基GD2 VL及VH序列。對標記物/抗原GD2具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗GD2抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原GD2具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對GD2具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗碳酸酐酶IX結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原CA IX (碳酸酐酶IX)具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對CA IX具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對CA IX之單株抗體的VL及VH。針對CA IX之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原CA IX具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗CA IX VL及VH序列。對標記物/抗原CA IX具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗CA IX抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原CA IX具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對CA IX具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗CD44V6結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原CD44v6具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對CD44v6具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對CD44v6之單株抗體的VL及VH。針對CD44v6之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原CD44v6具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗CD44v6 VL及VH序列。對標記物/抗原CD44v6具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗CD44v6抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原CD44v6具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對CD44v6具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗音蝟因子(SHH)結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原Shh (音蝟因子)具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對Shh具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對Shh之單株抗體的VL及VH。針對Shh之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原Shh具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗Shh VL及VH序列。對標記物/抗原Shh具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗Shh抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原Shh具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對Shh具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗WUE-1結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原Wue-1具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對Wue-1具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對Wue-1之單株抗體的VL及VH。針對Wue-1之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原Wue-1具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗Wue-1 VL及VH序列。對標記物/抗原Wue-1具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗Wue-1抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原Wue-1具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對Wue-1具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗漿細胞抗原1 (PC-1)結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原PC-1 (漿細胞抗原)具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對PC-1 (漿細胞抗原)具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對PC-1 (漿細胞抗原)之單株抗體的VL及VH。針對PC-1 (漿細胞抗原)之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原PC-1 (漿細胞抗原)具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗PC-1 (漿細胞抗原) VL及VH序列。對標記物/抗原PC-1 (漿細胞抗原)具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗PC-1 (漿細胞抗原)抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原PC-1 (漿細胞抗原)具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對PC-1 (漿細胞抗原)具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗黑素瘤硫酸軟骨素蛋白聚糖(MCSP)結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原MCSP (黑素瘤硫酸軟骨素蛋白聚糖)具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對MCSP具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對MCSP之單株抗體的VL及VH。針對MCSP之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原MCSP具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗MCSP VL及VH序列。對標記物/抗原MCSP具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗MCSP抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原MCSP具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對MCSP具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗CCR8結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原CCR8具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對CCR8具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對CCR8之單株抗體的VL及VH。針對CCR8之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原CCR8具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗CCR8 VL及VH序列。對標記物/抗原CCR8具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗CCR8抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原CCR8具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對CCR8具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗前列腺之6-跨膜上皮抗原(STEAP)結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原STEAP具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對STEAP具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對STEAP之單株抗體的VL及VH。針對STEAP之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原STEAP具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗STEAP VL及VH序列。對標記物/抗原STEAP具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗STEAP抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原STEAP具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對STEAP具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗間皮素結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原間皮素具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對間皮素具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對間皮素之單株抗體的VL及VH。針對間皮素之單株抗體在此項技術中已知。間皮素單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對標記物/抗原間皮素具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗間皮素VL及VH序列。對標記物/抗原間皮素具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之一或多種抗間皮素抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原間皮素具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對間皮素具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗A33抗原結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原A33具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對A33具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對A33之單株抗體的VL及VH。針對A33之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原A33具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗A33 VL及VH序列。對標記物/抗原A33具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗A33抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原A33具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對A33具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗PSCA結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原PSCA具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對PSCA具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對PSCA之單株抗體的VL及VH。針對PSCA之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原PSCA具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗PSCA VL及VH序列。對標記物/抗原PSCA具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗PSCA抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原PSCA具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對PSCA具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗LY-6結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原Ly-6具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對Ly-6具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對Ly-6之單株抗體的VL及VH。針對Ly-6之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原Ly-6具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗Ly-6 VL及VH序列。對標記物/抗原Ly-6具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗Ly-6抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原Ly-6具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對Ly-6具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗SAS結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原SAS具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對SAS具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對SAS之單株抗體的VL及VH。針對SAS之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原SAS具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗SAS VL及VH序列。對標記物/抗原SAS具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可展現與一或多種抗SAS抗體的成對VL及VH序列至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原SAS具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對SAS具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗橋粒芯糖蛋白4結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原橋粒芯糖蛋白4具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對橋粒芯糖蛋白4具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對橋粒芯糖蛋白4之單株抗體的VL及VH。針對橋粒芯糖蛋白4之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原橋粒芯糖蛋白4具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗橋粒芯糖蛋白4 VL及VH序列。對標記物/抗原橋粒芯糖蛋白4具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗橋粒芯糖蛋白4抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原橋粒芯糖蛋白4具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對橋粒芯糖蛋白4具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗FNACHR (胎兒乙醯膽鹼受體)結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原fnAChR (胎兒乙醯膽鹼受體)具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對fnAChR具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對fnAChR之單株抗體的VL及VH。針對fnAChR之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原fnAChR具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗fnAChR VL及VH序列。對標記物/抗原fnAChR具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗fnAChR抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原fnAChR具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對fnAChR具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗CD25結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原CD25具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對CD25具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對CD25之單株抗體的VL及VH。針對CD25之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原CD25具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗CD25 VL及VH序列。對標記物/抗原CD25具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗CD25抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原CD25具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對CD25具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗癌症抗原19-9結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原癌症抗原19-9具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對癌症抗原19-9具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對癌症抗原19-9之單株抗體的VL及VH。針對癌症抗原19-9之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原癌症抗原19-9具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗癌症抗原19-9 VL及VH序列。對標記物/抗原癌症抗原19-9具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗癌症抗原19-9抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原癌症抗原19-9具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對癌症抗原19-9 (CA 19-9)具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗MISIIR結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原MISIIR (繆勒管激素抑制物質II型受體)具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對MISIIR具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對MISIIR之單株抗體的VL及VH。針對MISIIR之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原MISIIR具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗MISIIR VL及VH序列。對標記物/抗原MISIIR具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗MISIIR抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原MISIIR具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對MISIIR具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗STN (唾液酸化TN抗原)結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原sTn (唾液酸化tn抗原)具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對sTn具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對sTn之單株抗體的VL及VH。針對sTn之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原sTn具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗sTn VL及VH序列。對標記物/抗原sTn具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗sTn抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原sTn具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對sTn具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗FAP結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原FAP具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對FAP具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對FAP之單株抗體的VL及VH。針對FAP之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原FAP具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗FAP VL及VH序列。對標記物/抗原FAP具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗FAP抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原FAP具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對FAP具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗CD248結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原CD248具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對CD248具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對CD248之單株抗體的VL及VH。針對CD248之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原CD248具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗CD248 VL及VH序列。對標記物/抗原CD248具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗CD248抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原CD248具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對CD248具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗EGFRVIII結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原EGFRvIII具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對EGFRvIII具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對EGFRvIII之單株抗體的VL及VH。針對EGFRvIII之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原EGFRvIII具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗EGFRvIII VL及VH序列。對標記物/抗原EGFRvIII具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗EGFRvIII抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原EGFRvIII具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對EGFRvIII具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗TAL6結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原TAL6具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對TAL6具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對TAL6之單株抗體的VL及VH。針對TAL6之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原TAL6具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗TAL6 VL及VH序列。對標記物/抗原TAL6具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗TAL6抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原TAL6具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對TAL6具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗CD63結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原CD63具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對CD63具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對CD63之單株抗體的VL及VH。針對CD63之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原CD63具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗CD63 VL及VH序列。對標記物/抗原CD63具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗CD63抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原CD63具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對CD63具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗TAG72結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原TAG72具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對TAG72具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對TAG72之單株抗體的VL及VH。針對TAG72之單株抗體在此項技術中已知。TAG72單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對標記物/抗原TAG72具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗TAG72 VL及VH序列。對標記物/抗原TAG72具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之一或多種抗TAG72抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原TAG72具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對TAG72具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗TF抗原結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原TF抗原具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對TF抗原具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對TF抗原之單株抗體的VL及VH。針對TF抗原之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原TF抗原具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗TF抗原VL及VH序列。對標記物/抗原TF抗原具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗TF抗原抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原TF抗原具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對TF抗原具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗IGF-IR結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原IGF-IR具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對IGF-IR具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對IGF-IR之單株抗體的VL及VH。針對IGF-IR之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原IGF-IR具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗IGF-IR VL及VH序列。對標記物/抗原IGF-IR具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗IGF-IR抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原IGF-IR具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對IGF-IR具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗CORA抗原結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原cora抗原具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對cora抗原具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對cora抗原之單株抗體的VL及VH。針對cora抗原之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原cora抗原具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗cora抗原VL及VH序列。對標記物/抗原cora抗原具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗cora抗原抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原cora抗原具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對cora抗原具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗CD7結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原CD7具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對CD7具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對CD7之單株抗體的VL及VH。針對CD7之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原CD7具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗CD7 VL及VH序列。對標記物/抗原CD7具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗CD7抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原CD7具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對CD7具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗CD22結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原CD22具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對CD22具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對CD22之單株抗體的VL及VH。針對CD22之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原CD22具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗CD22 VL及VH序列。對標記物/抗原CD22具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗CD22抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原CD22具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對CD22具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗CD79A結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原CD79a具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對CD79a具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對CD79a之單株抗體的VL及VH。針對CD79a之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原CD79a具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗CD79a VL及VH序列。對標記物/抗原CD79a具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗CD79a抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原CD79a具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對CD79a具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗CD79B結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原CD79b具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對CD79b具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對CD79b之單株抗體的VL及VH。針對CD79b之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原CD79b具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗CD79b VL及VH序列。對標記物/抗原CD79b具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗CD79b抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原CD79b具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對CD79b具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗G250結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原G250具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對G250具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對G250之單株抗體的VL及VH。針對G250之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原G250具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗G250 VL及VH序列。對標記物/抗原G250具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗G250抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原G250具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對G250具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗MT-MMP結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原MT-MMP具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對MT-MMP具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對MT-MMP之單株抗體的VL及VH。針對MT-MMP之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原MT-MMP具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗MT-MMP VL及VH序列。對標記物/抗原MT-MMP具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗MT-MMP抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原MT-MMP具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對MT-MMP具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗F19抗原結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原F19具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對F19具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對F19之單株抗體的VL及VH。針對F19之單株抗體在此項技術中已知。對標記物/抗原F19具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含抗F19 VL及VH序列。對標記物/抗原F19具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與一或多種抗F19抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原F19具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對F19具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗EPHA2受體結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原EphA2具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對EphA2具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對EphA2之單株抗體的VL及VH。針對EphA2之單株抗體在此項技術中已知。EphA2單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對標記物/抗原EphA2具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗EphA2 VL及VH序列。對標記物/抗原EphA2具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之一或多種抗EphA2抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原EphA2具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對EphA2具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗Α 4整合素結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原α 4整合素具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對α 4整合素具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對α 4整合素之單株抗體的VL及VH。針對α 4整合素之單株抗體在此項技術中已知。α 4整合素單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對標記物/抗原α 4整合素具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗α 4整合素VL及VH序列。對標記物/抗原α 4整合素具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之那他珠單抗抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原α 4整合素具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對α 4整合素具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗ANG2結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原Ang2 (血管生成素-2)具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對Ang2具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對Ang2之單株抗體的VL及VH。針對Ang2之單株抗體在此項技術中已知。Ang2單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對標記物/抗原Ang2具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗Ang2 VL及VH序列。對標記物/抗原Ang2具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之內斯瓦庫單抗抗體之成對VL及VH序列其至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原Ang2具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對Ang2具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗CEACAM5結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原CEACAM5 (癌胚抗原相關細胞黏附分子5)具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對CEACAM5具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對CEACAM5之單株抗體的VL及VH。針對CEACAM5之單株抗體在此項技術中已知。CEACAM5單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對標記物/抗原CEACAM5具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗CEACAM5 VL及VH序列。對標記物/抗原CEACAM5具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之抗CEACAM5抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原CEACAM5具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對CEACAM5具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗CD38結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原CD38具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對CD38具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對CD38之單株抗體的VL及VH。針對CD38之單株抗體在此項技術中已知。CD38單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對標記物/抗原CD38具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗CD38 VL及VH序列。對標記物/抗原CD38具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之一或多種抗CD38抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原CD38具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對CD38具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗CD70結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原CD70具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對CD70具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對CD70之單株抗體的VL及VH。針對CD70之單株抗體在此項技術中已知。CD70單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對標記物/抗原CD70具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗CD70 VL及VH序列。對標記物/抗原CD70具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之抗CD70抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原CD70具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對CD70具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗CMET (間質上皮細胞轉化因子)結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原cMET具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對cMET具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對cMET之單株抗體的VL及VH。針對cMET之單株抗體在此項技術中已知。cMET單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對標記物/抗原cMET具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗cMET VL及VH序列。對標記物/抗原cMET具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之抗cMET抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原cMET具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對cMET具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗CTLA4結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原CTLA4具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對CTLA4具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對CTLA4之單株抗體的VL及VH。針對CTLA4之單株抗體在此項技術中已知。CTLA4單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對標記物/抗原CTLA4具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗CTLA4 VL及VH序列。對標記物/抗原CTLA4具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之抗CTLA4抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原CTLA4具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對CTLA4具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗ENPP3結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原ENPP3 (外核苷酸焦磷酸酯酶/磷酸二酯酶3)具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對ENPP3具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對ENPP3之單株抗體的VL及VH。針對ENPP3之單株抗體在此項技術中已知。ENPP3單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對標記物/抗原ENPP3具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗ENPP3 VL及VH序列。對標記物/抗原ENPP3具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之抗H16-7.8抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原ENPP3具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對ENPP3具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗FOLR1結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原FOLR1具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對FOLR1具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對FOLR1之單株抗體的VL及VH。針對FOLR1之單株抗體在此項技術中已知。FOLR1單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對標記物/抗原FOLR1具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗FOLR1 VL及VH序列。對標記物/抗原FOLR1具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之一或多種抗FOLR1抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原FOLR1具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對FOLR1具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗GPC3結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原GPC3 (磷脂肌醇蛋白聚醣3)具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對GPC3具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對GPC3之單株抗體的VL及VH。針對GPC3之單株抗體在此項技術中已知。GPC3單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對標記物/抗原GPC3具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗GPC3 VL及VH序列。對標記物/抗原GPC3具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之一或多種抗GPC3抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原GPC3具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對GPC3具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗PD-L1結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原PD-L1具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對PD-L1具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對PD-L1之單株抗體的VL及VH。針對PD-L1之單株抗體在此項技術中已知。PD-L1單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對標記物/抗原PD-L1具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗PD-L1 VL及VH序列。對標記物/抗原PD-L1具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之一或多種抗PD-L1抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原PD-L1具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對PD-L1具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗ROR1結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原ROR1具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對ROR1具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對ROR1之單株抗體的VL及VH。針對ROR1之單株抗體在此項技術中已知。ROR1單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對標記物/抗原ROR1具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗ROR1 VL及VH序列。對標記物/抗原ROR1具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之一或多種抗ROR1抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原ROR1具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對ROR1具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗TPBG/5T4結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原TPBG/5T4 (滋胚層醣蛋白)具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對TPBG/5T4具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對TPBG/5T4之單株抗體的VL及VH。針對TPBG/5T4之單株抗體在此項技術中已知。TPBG/5T4單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對標記物/抗原TPBG/5T4具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗TPBG/5T4 VL及VH序列。對標記物/抗原TPBG/5T4具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之一或多種抗TPBG/5T4抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原TPBG/5T4具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對TPBG/5T4具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗TROP-2結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原TROP-2具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對TROP-2具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對TROP-2之單株抗體的VL及VH。針對TROP-2之單株抗體在此項技術中已知。TROP-2單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對標記物/抗原TROP-2具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗TROP-2 VL及VH序列。對標記物/抗原TROP-2具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之一或多種抗TROP-2抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原TROP-2具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對TROP-2具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗VEGFR1結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原VEGFR1具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對VEGFR1具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對VEGFR1之單株抗體的VL及VH。針對VEGFR1之單株抗體在此項技術中已知。VEGFR1單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對標記物/抗原VEGFR1具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗VEGFR1 VL及VH序列。對標記物/抗原VEGFR1具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之一或多種抗VEGFR1抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原VEGFR1具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對VEGFR1具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
抗VEGFR2結合域:
在本發明之組合物之一些實施例中,結合域可對標記物/抗原VEGFR2 (血管內皮生長因子2)具有特異性結合親和力。本發明之組合物之一些實施例可包含雙特異性生物活性組裝件,其包含對VEGFR2具有特異性之結合域及另一結合域(例如,對效應細胞具有特異性結合親和力)。結合域可包含衍生自針對VEGFR2之單株抗體的VL及VH。針對VEGFR2之單株抗體在此項技術中已知。VEGFR2單株抗體及其VL及VH序列之例示性非限制性實例呈現於
表 6中。對標記物/抗原VEGFR2具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含
表 6中所闡述之抗VEGFR2 VL及VH序列。對標記物/抗原VEGFR2具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含VH區及VL區,其中各VH區及VL區可與
表 6之抗VEGFR2抗體之成對VL及VH序列展現至少(約) 90%、或至少(約) 91%、或至少(約) 92%、或至少(約) 93%、或至少(約) 94%、或至少(約) 95%、或至少(約) 96%、或至少(約) 97%、或至少(約) 98%、或至少(約) 99%一致性或與其相同。對標記物/抗原VEGFR2具有結合親和力的結合域之一些實施例可包含CDR-L1區、CDR-L2區、CDR-L3區、CDR-H1區、CDR-H2區及CDR-H3區,其中各自可衍生自
表 6中所闡述之各別VL及VH序列。在本發明之組合物之一些實施例中,對VEGFR2具有特異性的結合域之K
d值可大於10
-7至10
-10M,如使用
活體外結合分析所測定。
尤其考慮本發明之組合物可包含前述結合域或其序列變異體中之任一者,只要變異體對所描述抗原展現結合特異性即可。序列變異體可藉由用不同胺基酸取代VL或VH序列中之胺基酸來產生。在缺失變異體中,如本文所描述之VL或VH序列中之一或多個胺基酸殘基經移除。因此,缺失變異體包括結合域多肽序列之所有片段。在取代變異體中,VL或VH (或CDR)多肽之一或多個胺基酸殘基經移除且經替代殘基置換。取代本質上可為保守性的,且此類型之保守性取代為此項技術中所熟知的。另外,尤其考慮包含本文所揭示之第一及第二結合域之組合物可用於本文所揭示之方法中之任一者中。
例示性可活化治療劑
在本發明之組合物之一些實施例中,可活化治療劑為重組多肽,其包含與
表 7中所闡述之序列或其子集具有至少(約) 80%序列一致性之胺基酸序列。可活化治療劑可包含與
表 7中所闡述之序列或其子集具有至少(約) 81%、至少(約) 82%、至少(約) 83%、至少(約) 84%、至少(約) 85%、至少(約) 86%、至少(約) 87%、至少(約) 88%、至少(約) 89%、至少(約) 90%、至少(約) 91%、至少(約) 92%、至少(約) 93%、至少(約) 94%、至少(約) 95%、至少(約) 96%、至少(約) 97%、至少(約) 98%或至少(約) 99%序列一致性之胺基酸序列。可活化治療劑可包含與
表 7中所闡述之序列或其子集相同的胺基酸序列。尤其考慮本發明之組合物可包含
表 7中所闡述之胺基酸序列之序列變異體或其子集,諸如插入連接子序列或附接有純化標籤序列,只要變異體展現實質上類似或相同的一或多種生物活性及/或活化機制即可。
表7.例示性重組多肽之胺基酸序列
目標組織或細胞
SEQ ID NO. | 胺基酸序列 |
9 | ASHHHHHHSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGGSAPGPSGHMGRATSGSETPGTDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVSIGVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYIYPYTFGQGTKVEIKGATPPETGAETESPGETTGGSAESEPPGEGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTDYTMDWVRQAPGKGLEWVADVNPNSGGSIYNQRFKGRFTLSVDRSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARNLGPSFYFDYWGQGTLVTVSSGGGGSELVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSNGAVTSSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAVYYCALWYPNLWVFGGGTKLTVLGATPPETGAETESPGETTGGSAESEPPGEGEVQLLESGGGIVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHENFGNSYVSWFAHWGQGTLVTVSSGTAEAASASGGPSGHMGRPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGAAEPEA |
10 | ASHHHHHHSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGGSAPHPVELLARATSGSETPGTDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYFCQHFDHLPLAFGGGTKVEIKGATPPETGAETESPGETTGGSAESEPPGEGQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSVSSGDYYWTWIRQSPGKGLEWIGHIYYSGNTNYNPSLKSRLTISIDTSKTQFSLKLSSVTAADTAIYYCVRDRVTGAFDIWGQGTMVTVSSGGGGSELVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLGATPPETGAETESPGETTGGSAESEPPGEGEVQLLESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGTAEAASASGHPVELLARPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGAAEPEA |
11 | ASHHHHHHSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGGSAPVSKRFPVGATSGSETPGTDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYFCQHFDHLPLAFGGGTKVEIKGATPPETGAETESPGETTGGSAESEPPGEGQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSVSSGDYYWTWIRQSPGKGLEWIGHIYYSGNTNYNPSLKSRLTISIDTSKTQFSLKLSSVTAADTAIYYCVRDRVTGAFDIWGQGTMVTVSSGGGGSELVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLGATPPETGAETESPGETTGGSAESEPPGEGEVQLLESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGTAEAASASGVSKRFPVGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGAAEPEA |
12 | ASSPAGSPTSTESGTSESATPESGPGTETEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSTPAESGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGESPATSGSTPEGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGGSAPEAGRSANHTPAGLTGPATSGSETPGTEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKASQDVSIGVAWYQQKPGQAPRLLIYSASYRYSGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQYYIYPYTFGQGTKVEIKGATPPETGAETESPGETTGGSAESEPPGEGQVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGFTFTDYTMDWVRQAPGQGLEWMADVNPNSGGSIYNQRFKGRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARNLGPSFYFDYWGQGTLVTVSSGGGSELVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSNGAVTSSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSSLGGKAALTLSGVQPEDEAVYYCALWYPNLWVFGGGTKLTVLGATPPETGAETESPGETTGGSAESEPPGEGEVQLQESGGGIVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHENFGNSYVSWFAHWGQGTLVTVSSGTAEAASASGEAGRSANHTPAGLTGPTPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSESATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSEPATSGSETPGTSESA |
13 | ASHHHHHHSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGGSAPSPEAQAAAATSGSETPGTDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYFCQHFDHLPLAFGGGTKVEIKGATPPETGAETESPGETTGGSAESEPPGEGQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSVSSGDYYWTWIRQSPGKGLEWIGHIYYSGNTNYNPSLKSRLTISIDTSKTQFSLKLSSVTAADTAIYYCVRDRVTGAFDIWGQGTMVTVSSGGGGSELVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLGATPPETGAETESPGETTGGSAESEPPGEGEVQLLESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGTAEAASASGSPEAQAAAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGAAEPEA |
14 | ASHHHHHHSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGGSAPEAGRSANHGVRGLTGPATSGSETPGTDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVSIGVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYIYPYTFGQGTKVEIKGATPPETGAETESPGETTGGSAESEPPGEGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTDYTMDWVRQAPGKGLEWVADVNPNSGGSIYNQRFKGRFTLSVDRSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARNLGPSFYFDYWGQGTLVTVSSGGGGSELVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSNGAVTSSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAVYYCALWYPNLWVFGGGTKLTVLGATPPETGAETESPGETTGGSAESEPPGEGEVQLLESGGGIVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHENFGNSYVSWFAHWGQGTLVTVSSGTAEAASASGEAGRSANHGVRGLTGPPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGSEPATSGSETPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGTSTEPSEGSAPGSPAGSPTSTEEGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGSEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGTSESATPESGPGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGSPAGSPTSTEEGTSESATPESGPGTSTEPSEGSAPGAAEPEA |
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在本文所描述之組合物(諸如上文所描述之治療劑或可活化治療劑)或方法之一些實施例中,目標組織或細胞可在其中或其上含有報導體多肽(諸如本文在此目標組織或細胞章節描述之報導體多肽)或可在其附近與報導體多肽締合,該報導體多肽能夠由哺乳動物蛋白酶在裂解序列(諸如
表 A中所闡述之裂解序列)處裂解。報導體多肽可為
表 A之「報導體蛋白質」欄中所闡述之多肽(或其任何子集)。在一些實施例中,報導體多肽可選自凝血因子、補體組分、微管蛋白、免疫球蛋白、脂蛋白元、血清澱粉狀蛋白、胰島素、生長因子、血纖維蛋白原、PDZ域蛋白、LIM域蛋白、c反應蛋白、血清白蛋白、多功能蛋白聚糖、膠原蛋白、彈性蛋白、角蛋白、激肽原-1、α-2-抗纖維蛋白溶酶、群集素、雙糖鏈蛋白聚糖、α-1-抗胰蛋白酶、甲狀腺素轉運蛋白、α-1-抗胰凝乳蛋白酶、升糖素、海帕西啶、胸腺素β-4、結合球蛋白、血紅蛋白次單元α、胞膜窖相關蛋白2、α-2-HS-醣蛋白、染色顆粒素-A、玻連蛋白、凝血酵素、附睾分泌精子結合蛋白、分泌粒蛋白-2、血管收縮素原、轉膠蛋白-2、胰臟前激素、神經分泌蛋白VGF、血漿銅藍蛋白、PDZ及LIM域蛋白1、多聚蛋白-1、間-α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H2、N-乙醯胞壁醯-L-丙胺酸醯胺酶、組蛋白H1.4、黏附G蛋白偶合受體G6、甘露聚糖結合凝集素絲胺酸蛋白酶2、凝血酶原、惡性腦腫瘤中缺失的1蛋白、橋粒芯糖蛋白-3、鈣同線蛋白-1、α-2-巨球蛋白、肌凝蛋白-9、鈉/鉀轉運ATP酶次單元γ、癌蛋白誘導之轉錄物3蛋白、絲甘蛋白聚糖、富含組胺酸之醣蛋白、間-α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H5、整合素α-IIb、膜相關孕酮受體組分1、組蛋白H1.2、rho GDP-解離抑制劑2、鋅-α-2-醣蛋白、踝蛋白-1、分泌粒蛋白-1、嗜中性白血球防禦素3、細胞色素P450 2E1、抑胃多肽、轉錄起始因子TFIID次單元1、整合膜蛋白2B、色素上皮細胞衍生因子、電壓依賴性N型鈣通道次單元α-1B、ras GTP酶活化蛋白nGAP、I型細胞支架17、硫氫基氧化酶1、同源盒蛋白Hox-B2、轉錄因子SOX-10、E3泛蛋白-蛋白質接合酶SIAH2、核心蛋白聚糖、酸性且富含半胱胺酸之分泌蛋白(SPARC)、層黏連蛋白γ 1鏈、波形蛋白及巢蛋白-1 (NID1)。在一些實施例中,報導體多肽可選自膠原蛋白、彈性蛋白、角蛋白、凝血因子、補體組分、微管蛋白、免疫球蛋白、脂蛋白元、血清澱粉狀蛋白、胰島素、生長因子、血纖維蛋白原、PDZ域蛋白、LIM域蛋白、c反應蛋白及血清白蛋白。膠原蛋白可包含I型膠原蛋白、II型膠原蛋白、III型膠原蛋白、IV型膠原蛋白、V型膠原蛋白、VI型膠原蛋白、VII型膠原蛋白、VIII型膠原蛋白、IX型膠原蛋白、X型膠原蛋白、XI型膠原蛋白、XII型膠原蛋白、XIII型膠原蛋白、XIV型膠原蛋白、XV型膠原蛋白、XVI型膠原蛋白、XVII型膠原蛋白、XVIII型膠原蛋白、XIX型膠原蛋白、XX型膠原蛋白、XXI型膠原蛋白、XXII型膠原蛋白、XXIII型膠原蛋白、XXIV型膠原蛋白、XXV型膠原蛋白、XXVI型膠原蛋白、XXVII型膠原蛋白、XXVIII型膠原蛋白、XXIX型膠原蛋白或其組合之α鏈(諸如α-1、α-2、α-3或其組合)。凝血因子可選自凝血因子IX、凝血因子XII及凝血因子XIII A鏈。補體組分可選自C1 (例如且不限於類補體C1r子組分蛋白、補體C1r子組分)、C3、C4 (例如且不限於補體C4-A、補體C4-B)及C5。微管蛋白可選自微管蛋白α鏈(例如且不限於微管蛋白α-4A鏈)及微管蛋白β鏈。免疫球蛋白可選自免疫球蛋白λ變量3-21、免疫球蛋白λ變量3-25、免疫球蛋白λ變量1-51、免疫球蛋白λ變量1-36、免疫球蛋白κ變量3-20、免疫球蛋白κ變量2-30、可能的非功能性免疫球蛋白κ變量2D-24、免疫球蛋白λ常量3、免疫球蛋白κ變量2-28、免疫球蛋白κ變量3-11、免疫球蛋白κ變量1-39、免疫球蛋白λ變量6-57、免疫球蛋白κ變量3-15、免疫球蛋白λ變量2-18、免疫球蛋白重變量3-15、免疫球蛋白λ變量2-11、免疫球蛋白λ變量3-27及免疫球蛋白κ變量4-1。脂蛋白元可選自脂蛋白元A-I、脂蛋白元A-I同功型1、脂蛋白元C-III、脂蛋白元C-I、脂蛋白元A-II及脂蛋白元L1。血清澱粉狀蛋白可選自血清澱粉狀蛋白A-1蛋白及血清澱粉狀蛋白A-2蛋白。生長因子可選自類胰島素生長因子II、潛在轉化生長因子β-結合蛋白2及潛在轉化生長因子β-結合蛋白4。血纖維蛋白原可選自血纖維蛋白原α鏈、血纖維蛋白原β鏈及血纖維蛋白原γ鏈。LIM域蛋白可為斑聯蛋白。在一些實施例中,報導體多肽可選自由以下組成之群:多功能蛋白聚糖、II型膠原蛋白α-1鏈、激肽原-1、補體C4-A、補體C4-B、補體C3、α-2-抗纖維蛋白溶酶、群集素、雙糖鏈蛋白聚糖、彈性蛋白、血纖維蛋白原α鏈、α-1-抗胰蛋白酶、血纖維蛋白原β鏈、III型膠原蛋白α-1鏈、血清澱粉狀蛋白A-1蛋白、甲狀腺素轉運蛋白、脂蛋白元A-I、脂蛋白元A-I同功型1、α-1-抗胰凝乳蛋白酶、升糖素、海帕西啶、血清澱粉狀蛋白A-2蛋白、胸腺素β-4、結合球蛋白、血紅蛋白次單元α、胞膜窖相關蛋白2、α-2-HS-醣蛋白、染色顆粒素-A、玻連蛋白、凝血酵素、附睾分泌精子結合蛋白、斑聯蛋白、脂蛋白元C-III、分泌粒蛋白-2、血管收縮素原、c反應蛋白、血清白蛋白、轉膠蛋白-2、胰臟前激素、神經分泌蛋白VGF、血漿銅藍蛋白、PDZ及LIM域蛋白1、微管蛋白α-4A鏈、多聚蛋白-1、間-α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H2、脂蛋白元C-I、血纖維蛋白原γ鏈、N-乙醯胞壁醯-L-丙胺酸醯胺酶、免疫球蛋白λ變量3-21、組蛋白H1.4、黏附G蛋白偶合受體G6、免疫球蛋白λ變量3-25、免疫球蛋白λ變量1-51、免疫球蛋白λ變量1-36、甘露聚糖結合凝集素絲胺酸蛋白酶2、免疫球蛋白κ變量3-20、免疫球蛋白κ變量2-30、類胰島素生長因子II、脂蛋白元A-II、可能的非功能性免疫球蛋白κ變量2D-24、凝血酶原、凝血因子IX、脂蛋白元L1、惡性腦腫瘤中缺失的1蛋白、橋粒芯糖蛋白-3、鈣同線蛋白-1、免疫球蛋白λ常量3、補體C5、α-2-巨球蛋白、肌凝蛋白-9、鈉/鉀轉運ATP酶次單元γ、免疫球蛋白κ變量2-28、癌蛋白誘導之轉錄物3蛋白、絲甘蛋白聚糖、凝血因子XII、凝血因子XIII A鏈、胰島素、富含組胺酸之醣蛋白、免疫球蛋白κ變量3-11、免疫球蛋白κ變量1-39、膠原蛋白α-1(I)鏈、間-α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H5、潛在轉化生長因子β-結合蛋白2、整合素α-IIb、膜相關孕酮受體組分1、免疫球蛋白λ變量6-57、免疫球蛋白κ變量3-15、類補體C1r子組分蛋白、組蛋白H1.2、rho GDP-解離抑制劑2、潛在轉化生長因子β-結合蛋白4、膠原蛋白α-1(XVIII)鏈、免疫球蛋白λ變量2-18、鋅-α-2-醣蛋白、踝蛋白-1、分泌粒蛋白-1、嗜中性白血球防禦素3、細胞色素P450 2E1、抑胃多肽、免疫球蛋白重變量3-15、免疫球蛋白λ變量2-11、轉錄起始因子TFIID次單元1、膠原蛋白α-1 (VII)鏈、整合膜蛋白2B、色素上皮細胞衍生因子、電壓依賴性N型鈣通道次單元α-1B、免疫球蛋白λ變量3-27、ras GTP酶活化蛋白nGAP、角蛋白、I型細胞支架17、微管蛋白β鏈、硫氫基氧化酶1、免疫球蛋白κ變量4-1、補體C1r子組分、同源盒蛋白Hox-B2、轉錄因子SOX-10、E3泛蛋白-蛋白質接合酶SIAH2、核心蛋白聚糖、SPARC、I型膠原蛋白α-1鏈、IV型膠原蛋白α-1鏈、層黏連蛋白γ 1鏈、波形蛋白、III型膠原蛋白、IV型膠原蛋白α-3鏈、VII型膠原蛋白α-1鏈、VI型膠原蛋白α-1鏈、V型膠原蛋白α-1鏈、巢蛋白-1及VI型膠原蛋白α-3鏈。在一些實施例中,報導體多肽可包含
表 A之
第 II 欄或
第 III 欄中所闡述之裂解序列(或其子集)及/或
表 1(a)-1(j)中所闡述之群(或其任何子集)。報導體多肽可包含
表 A之
第 IV 欄中所闡述之序列(或其子集)。報導體多肽可包含
表 A之
第 V 欄中所闡述之序列(或其子集)。報導體多肽可包含
表 A之
第 VI 欄中所闡述之序列(或其子集)。報導體多肽可包含能夠自個體之生物樣本中鑑別的肽生物標記物(或肽生物標記物序列) (諸如
表 A中顯示之肽生物標記物)。肽生物標記物可包含
表 A之
第 IV 欄中所闡述之序列(或其子集)。肽生物標記物可包含
表 A之
第 V 欄中所闡述之序列(或其子集)。肽生物標記物可包含
表 A之
第 VI 欄中所闡述之序列(或其子集)。在一些實施例中,報導體多肽選自
表 A之
第 I 欄中所闡述之群(或其子集)。在一些實施例中,當甲硫胺酸為報導體多肽之N末端處的第一殘基時,報導體多肽之裂解序列不包含緊鄰易裂開鍵之N末端(含於其中)的甲硫胺酸殘基。
表A.例示性報導體多肽中之例示性裂解序列及生物標記物序列
*
表 A列出的各裂解序列之(推定)易裂開鍵、各報導體多肽中之裂解序列1及裂解序列2 (若存在)由連字符(-)指示。
「N/A」指示對應裂解序列之胺基酸序列沒有或不可在實例中指定。
第I欄 | 第II欄 | 第III欄 | 第IV欄 | 第V欄 | 第VI欄 | ||||||
# | 報導體多肽 | SEQ ID NO: | 裂解序列1* | SEQ ID NO: | 裂解序列2* | SEQ ID NO: | N末端片段 | SEQ ID NO: | 中心片段 | SEQ ID NO: | C末端片段 |
1 | III型膠原蛋白α-1鏈 | 755 | GPPG-KNGE | N/A | 1688 | GGPGPQGPPG | N/A | 2598 | KNGETGPQGP | ||
2 | 多功能蛋白聚糖 | 756 | VENA-KTFG | N/A | 1689 | CGQPPVVENA | N/A | 2599 | KTFGKMKPRY | ||
3 | II型膠原蛋白α-1鏈 | 757 | GAAG-VKGD | N/A | 1690 | GPPGRDGAAG | N/A | 2600 | VKGDRGETGA | ||
4 | 激肽原-1 | 758 | SLMK-RPPG | 1291 | FSPF-RSSR | 1691 | QPLGMISLMK | 2199 | RPPGFSPF | 2601 | RSSRIGEIKE |
5 | 補體C4-A或補體C4-B | 759 | NGFK-SHAL | 1292 | LNNR-QIRG | 1692 | LSSTGRNGFK | 2200 | SHALQLNNR | 2602 | QIRGLEEELQ |
6 | 激肽原-1 | 760 | SLMK-RPPG | 1293 | SPFR-SSRI | 1693 | QPLGMISLMK | 2201 | RPPGFSPFR | 2603 | SSRIGEIKEE |
7 | 補體C3 | 761 | THRI-HWES | 1294 | SLLR-SEET | 1694 | SRSSKITHRI | 2202 | HWESASLLR | 2604 | SEETKENEGF |
8 | 補體C3 | 762 | SSKI-THRI | 1295 | WESA-SLLR | 1695 | LQLPSRSSKI | 2203 | THRIHWESA | 2605 | SLLRSEETKE |
9 | 補體C4-A或補體C4-B | 763 | KSHA-LQLN | 1296 | RQIR-GLEE | 1696 | TGRNGFKSHA | 2204 | LQLNNRQIR | 2606 | GLEEELQFSL |
10 | 補體C3 | 764 | ITHR-IHWE | 1297 | SLLR-SEET | 1697 | PSRSSKITHR | 2205 | IHWESASLLR | 2607 | SEETKENEGF |
11 | 補體C4-A或補體C4-B | 765 | FKSH-ALQL | 1298 | RQIR-GLEE | 1698 | STGRNGFKSH | 2206 | ALQLNNRQIR | 2608 | GLEEELQFSL |
12 | 補體C3 | 766 | RSSK-ITHR | 1299 | WESA-SLLR | 1699 | SLQLPSRSSK | 2207 | ITHRIHWESA | 2609 | SLLRSEETKE |
13 | α-2-抗纖維蛋白溶酶 | 767 | PVSA-MEPL | 1300 | TSGP-NQEQ | 1700 | PCSVFSPVSA | 2208 | MEPLGRQLTSGP | 2610 | NQEQVSPLTL |
14 | 激肽原-1 | 768 | GHTR-RHDW | 1301 | EKQR-KHNL | 1701 | DSGKEQGHTR | 2209 | RHDWGHEKQR | 2611 | KHNLGHGHKH |
15 | 補體C3 | 769 | KITH-RIHW | 1302 | SLLR-SEET | 1702 | LPSRSSKITH | 2210 | RIHWESASLLR | 2612 | SEETKENEGF |
16 | 補體C3 | 770 | SRSS-KITH | 1303 | WESA-SLLR | 1703 | VSLQLPSRSS | 2211 | KITHRIHWESA | 2613 | SLLRSEETKE |
17 | 補體C4-A或補體C4-B | 771 | RQIR-GLEE | 1304 | LGSK-INVK | 1704 | ALQLNNRQIR | 2212 | GLEEELQFSLGSK | 2614 | INVKVGGNSK |
18 | 補體C4-A或補體C4-B | 772 | NGFK-SHAL | 1305 | RQIR-GLEE | 1705 | LSSTGRNGFK | 2213 | SHALQLNNRQIR | 2615 | GLEEELQFSL |
19 | 補體C3 | 773 | PSRS-SKIT | 1306 | WESA-SLLR | 1706 | DVSLQLPSRS | 2214 | SKITHRIHWESA | 2616 | SLLRSEETKE |
20 | 補體C4-A或補體C4-B | 774 | STGR-NGFK | 1307 | LNNR-QIRG | 1707 | LNVTLSSTGR | 2215 | NGFKSHALQLNNR | 2617 | QIRGLEEELQ |
21 | 群集素 | 775 | LPHR-RPHF | 1308 | SRIV-RSLM | 1708 | HYLPFSLPHR | 2216 | RPHFFFPKSRIV | 2618 | RSLMPFSPYE |
22 | 雙糖鏈蛋白聚糖 | 776 | NNPVP-YWEVQ | N/A | 1709 | GISLFNNPVP | N/A | 2619 | YWEVQPATFR | ||
23 | 彈性蛋白 | 777 | GLPYT-TGKLP | N/A | 1710 | LPGGYGLPYT | N/A | 2620 | TGKLPYGYGP | ||
24 | 彈性蛋白 | 778 | ARPGF-GLSPI | N/A | 1711 | LGGVAARPGF | N/A | 2621 | GLSPIFPGGA | ||
25 | 血纖維蛋白原α鏈 | 779 | SRGK-SSSY | 1309 | ESKS-YKMA | 1712 | GIAEFPSRGK | 2217 | SSSYSKQFTSSTSYNRGDSTFESKS | 2622 | YKMADEAGSE |
26 | 血纖維蛋白原α鏈 | 780 | SRGK-SSSY | 1310 | SKSY-KMAD | 1713 | GIAEFPSRGK | 2218 | SSSYSKQFTSSTSYNRGDSTFESKSY | 2623 | KMADEAGSEA |
27 | 血纖維蛋白原α鏈 | 781 | DGFR-HRHP | 1311 | PSRG-KSSS | 1714 | SGIGTLDGFR | 2219 | HRHPDEAAFFDTASTGKTFPGFFSPMLGEFVSETESRGSESGIFTNTKESSSHHPGIAEFPSRG | 2624 | KSSSYSKQFT |
28 | 血纖維蛋白原α鏈 | 782 | SRGK-SSSY | 1312 | SYKM-ADEA | 1715 | GIAEFPSRGK | 2220 | SSSYSKQFTSSTSYNRGDSTFESKSYKM | 2625 | ADEAGSEADH |
29 | 血纖維蛋白原α鏈 | 783 | TAWT-ADSG | 1313 | GGVR-GPRV | 1716 | VLSVVGTAWT | 2221 | ADSGEGDFLAEGGGVR | 2626 | GPRVVERHQS |
30 | 血纖維蛋白原α鏈 | 784 | AWTA-DSGE | 1314 | GGVR-GPRV | 1717 | LSVVGTAWTA | 2222 | DSGEGDFLAEGGGVR | 2627 | GPRVVERHQS |
31 | 血纖維蛋白原α鏈 | 785 | AWTA-DSGE | 1315 | GGGV-RGPR | 1718 | LSVVGTAWTA | 2223 | DSGEGDFLAEGGGV | 2628 | RGPRVVERHQ |
32 | 血纖維蛋白原α鏈 | 786 | KNNK-DSHS | 1316 | ANNR-DNTY | 1719 | SLFEYQKNNK | 2224 | DSHSLTTNIMEILRGDFSSANNR | 2629 | DNTYNRVSED |
33 | 血纖維蛋白原α鏈 | 787 | WTAD-SGEG | 788 | GGVR-GPRV | 1720 | SVVGTAWTAD | 2225 | SGEGDFLAEGGGVR | 2630 | GPRVVERHQS |
34 | 血纖維蛋白原α鏈 | 789 | SRGK-SSSY | 1317 | YKMA-DEAG | 1721 | GIAEFPSRGK | 2226 | SSSYSKQFTSSTSYNRGDSTFESKSYKMA | 2631 | DEAGSEADHE |
35 | 血纖維蛋白原α鏈 | 790 | TAWT-ADSG | 1318 | GGGV-RGPR | 1722 | VLSVVGTAWT | 2227 | ADSGEGDFLAEGGGV | 2632 | RGPRVVERHQ |
36 | 血纖維蛋白原α鏈 | 791 | GNFK-SQLQ | 1319 | MRME-LERP | 1723 | VPDLVPGNFK | 2228 | SQLQKVPPEWKALTDMPQMRME | 2633 | LERPGGNEIT |
37 | 血纖維蛋白原α鏈 | 792 | TADS-GEGD | 1320 | GGVR-GPRV | 1724 | VVGTAWTADS | 2229 | GEGDFLAEGGGVR | 2634 | GPRVVERHQS |
38 | 血纖維蛋白原α鏈 | 793 | SSGP-GSTG | 1321 | SSGP-GSTG | 1725 | GSWNSGSSGP | 2230 | GSTGNRNPGSSGTGGTATWKPGSSGP | 2635 | GSTGSWNSGS |
39 | 血纖維蛋白原α鏈 | 794 | ADSG-EGDF | 1322 | GGVR-GPRV | 1726 | VGTAWTADSG | 2231 | EGDFLAEGGGVR | 2636 | GPRVVERHQS |
40 | 血纖維蛋白原α鏈 | 795 | SRGK-SSSY | 1323 | YKMA-DEAG | 1727 | GIAEFPSRGK | 2232 | SSSYSKQFTSSTSYNRGDSTFESKSYKMA | 2637 | DEAGSEADHE |
41 | 血纖維蛋白原α鏈 | 796 | SRGK-SSSY | 1324 | TFES-KSYK | 1728 | GIAEFPSRGK | 2233 | SSSYSKQFTSSTSYNRGDSTFES | 2638 | KSYKMADEAG |
42 | 血纖維蛋白原α鏈 | 797 | TAWT-ADSG | 1325 | PRVV-ERHQ | 1729 | VLSVVGTAWT | 2234 | ADSGEGDFLAEGGGVRGPRVV | 2639 | ERHQSACKDS |
43 | 血纖維蛋白原α鏈 | 798 | NFKS-QLQK | 1326 | PEWK-ALTD | 1730 | PDLVPGNFKS | 2235 | QLQKVPPEWK | 2640 | ALTDMPQMRM |
44 | 血纖維蛋白原α鏈 | 799 | KMKP-VPDL | 1327 | GNFK-SQLQ | 1731 | QHLPLIKMKP | 2236 | VPDLVPGNFK | 2641 | SQLQKVPPEW |
45 | 血纖維蛋白原α鏈 | 800 | SGEG-DFLA | 1328 | GGVR-GPRV | 1732 | TAWTADSGEG | 2237 | DFLAEGGGVR | 2642 | GPRVVERHQS |
46 | 血纖維蛋白原α鏈 | 801 | TAWT-ADSG | 1329 | GPRV-VERH | 1733 | VLSVVGTAWT | 2238 | ADSGEGDFLAEGGGVRGPRV | 2643 | VERHQSACKD |
47 | 血纖維蛋白原α鏈 | 802 | STGK-TFPG | 1330 | PSRG-KSSS | 1734 | AFFDTASTGK | 2239 | TFPGFFSPMLGEFVSETESRGSESGIFTNTKESSSHHPGIAEFPSRG | 2644 | KSSSYSKQFT |
48 | 血纖維蛋白原α鏈 | 803 | PLIK-MKPV | 1331 | GNFK-SQLQ | 1735 | RDRQHLPLIK | 2240 | MKPVPDLVPGNFK | 2645 | SQLQKVPPEW |
49 | 血纖維蛋白原α鏈 | 804 | PLIK-MKPV | 1332 | SQLQ-KVPP | 1736 | RDRQHLPLIK | 2241 | MKPVPDLVPGNFKSQLQ | 2646 | KVPPEWKALT |
50 | 血纖維蛋白原α鏈 | 805 | GSWN-SGSS | 1333 | SSGP-GSTG | 1737 | RNPSSAGSWN | 2242 | SGSSGPGSTGNRNPGSSGTGGTATWKPGSSGP | 2647 | GSTGSWNSGS |
51 | 血纖維蛋白原α鏈 | 806 | PLIK-MKPV | 1334 | MRME-LERP | 1738 | RDRQHLPLIK | 2243 | MKPVPDLVPGNFKSQLQKVPPEWKALTDMPQMRME | 2648 | LERPGGNEIT |
52 | 血纖維蛋白原α鏈 | 807 | GEFV-SETE | 1335 | PSRG-KSSS | 1739 | FFSPMLGEFV | 2244 | SETESRGSESGIFTNTKESSSHHPGIAEFPSRG | 2649 | KSSSYSKQFT |
53 | 血纖維蛋白原α鏈 | 808 | AWTA-DSGE | 1336 | PRVV-ERHQ | 1740 | LSVVGTAWTA | 2245 | DSGEGDFLAEGGGVRGPRVV | 2650 | ERHQSACKDS |
54 | 血纖維蛋白原α鏈 | 809 | KNNK-DSHS | 1337 | SANN-RDNT | 1741 | SLFEYQKNNK | 2246 | DSHSLTTNIMEILRGDFSSANN | 2651 | RDNTYNRVSE |
55 | 血纖維蛋白原α鏈 | 810 | TAWT-ADSG | 1338 | RVVE-RHQS | 1742 | VLSVVGTAWT | 2247 | ADSGEGDFLAEGGGVRGPRVVE | 2652 | RHQSACKDSD |
56 | 血纖維蛋白原α鏈 | 811 | PLIK-MKPV | 1339 | KALT-DMPQ | 1743 | RDRQHLPLIK | 2248 | MKPVPDLVPGNFKSQLQKVPPEWKALT | 2653 | DMPQMRMELE |
57 | 血纖維蛋白原α鏈 | 812 | GQWH-SESG | 1340 | WGTF-EEVS | 1744 | SVSGSTGQWH | 2249 | SESGSFRPDSPGSGNARPNNPDWGTF | 2654 | EEVSGNVSPG |
58 | 血纖維蛋白原α鏈 | 813 | KMKP-VPDL | 1341 | PGNF-KSQL | 1745 | QHLPLIKMKP | 2250 | VPDLVPGNF | 2655 | KSQLQKVPPE |
59 | 血纖維蛋白原α鏈 | 814 | MRME-LERP | 1342 | SPRN-PSSA | 1746 | LTDMPQMRME | 2251 | LERPGGNEITRGGSTSYGTGSETESPRN | 2656 | PSSAGSWNSG |
60 | 血纖維蛋白原α鏈 | 815 | KPVP-DLVP | 1343 | PGNF-KSQL | 1747 | LPLIKMKPVP | 2252 | DLVPGNF | 2657 | KSQLQKVPPE |
61 | 血纖維蛋白原α鏈 | 816 | PLIK-MKPV | 1344 | PQMR-MELE | 1748 | RDRQHLPLIK | 2253 | MKPVPDLVPGNFKSQLQKVPPEWKALTDMPQMR | 2658 | MELERPGGNE |
62 | 血纖維蛋白原α鏈 | 817 | TAWT-ADSG | 1345 | ERHQ-SACK | 1749 | VLSVVGTAWT | 2254 | ADSGEGDFLAEGGGVRGPRVVERHQ | 2659 | SACKDSDWPF |
63 | 血纖維蛋白原α鏈 | 818 | GNFK-SQLQ | 1346 | KALT-DMPQ | 1750 | VPDLVPGNFK | 2255 | SQLQKVPPEWKALT | 2660 | DMPQMRMELE |
64 | 血纖維蛋白原α鏈 | 819 | RGKS-SSYS | 1347 | TFES-KSYK | 1751 | IAEFPSRGKS | 2256 | SSYSKQFTSSTSYNRGDSTFES | 2661 | KSYKMADEAG |
65 | 血纖維蛋白原α鏈 | 820 | MLGE-FVSE | 1348 | PSRG-KSSS | 1752 | PGFFSPMLGE | 2257 | FVSETESRGSESGIFTNTKESSSHHPGIAEFPSRG | 2662 | KSSSYSKQFT |
66 | 血纖維蛋白原α鏈 | 821 | MRME-LERP | 1349 | GNRN-PGSS | 1753 | LTDMPQMRME | 2258 | LERPGGNEITRGGSTSYGTGSETESPRNPSSAGSWNSGSSGPGSTGNRN | 2663 | PGSSGTGGTA |
67 | 血纖維蛋白原α鏈 | 822 | SYSK-QFTS | 1350 | SKSY-KMAD | 1754 | SRGKSSSYSK | 2259 | QFTSSTSYNRGDSTFESKSY | 2664 | KMADEAGSEA |
68 | 血纖維蛋白原α鏈 | 823 | ESSV-SGST | 1351 | WGTF-EEVS | 1755 | AGHWTSESSV | 2260 | SGSTGQWHSESGSFRPDSPGSGNARPNNPDWGTF | 2665 | EEVSGNVSPG |
69 | 血纖維蛋白原α鏈 | 824 | DGFR-HRHP | 1352 | PSRG-KSSS | 1756 | SGIGTLDGFR | 2261 | HRHPDEAAFFDTASTGKTFPGFFSPMLGEFVSETESRGSESGIFTNTKESSSHHPGIAEFPSRG | 2666 | KSSSYSKQFT |
70 | 血纖維蛋白原α鏈 | 825 | PLIK-MKPV | 1353 | MELE-RPGG | 1757 | RDRQHLPLIK | 2262 | MKPVPDLVPGNFKSQLQKVPPEWKALTDMPQMRMELE | 2667 | RPGGNEITRG |
71 | 血纖維蛋白原α鏈 | 826 | WGTF-EEVS | 1354 | LVTS-KGDK | 1758 | RPNNPDWGTF | 2263 | EEVSGNVSPGTRREYHTEKLVTS | 2668 | KGDKELRTGK |
72 | 血纖維蛋白原α鏈 | 827 | MRME-LERP | 1355 | GSWN-SGSS | 1759 | LTDMPQMRME | 2264 | LERPGGNEITRGGSTSYGTGSETESPRNPSSAGSWN | 2669 | SGSSGPGSTG |
73 | 血纖維蛋白原α鏈 | 828 | EAAF-FDTA | 1356 | TFPG-FFSP | 1760 | RHRHPDEAAF | 2265 | FDTASTGKTFPG | 2670 | FFSPMLGEFV |
74 | 血纖維蛋白原α鏈 | 829 | SRGK-SSSY | 1357 | RGHA-KSRP | 1761 | GIAEFPSRGK | 2266 | SSSYSKQFTSSTSYNRGDSTFESKSYKMADEAGSEADHEGTHSTKRGHA | 2671 | KSRPVRDCDD |
75 | 血纖維蛋白原α鏈 | 830 | PLIK-MKPV | 1358 | PGNF-KSQL | 1762 | RDRQHLPLIK | 2267 | MKPVPDLVPGNF | 2672 | KSQLQKVPPE |
76 | α-1-抗胰蛋白酶 | 831 | DPQG-DAAQ | 1359 | LAHQ-SNST | 1763 | PVSLAEDPQG | 2268 | DAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAEFAFSLYRQLAHQ | 2673 | SNSTNIFFSP |
77 | α-1-抗胰蛋白酶 | 832 | FVFL-MIEQ | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1764 | VKFNKPFVFL | N/A | 2674 | MIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK | ||
78 | α-1-抗胰蛋白酶 | 833 | MFLE-AIPM | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1765 | TEAAGAMFLE | N/A | 2675 | AIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK | ||
79 | α-1-抗胰蛋白酶 | 834 | IPMS-IPPE | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1766 | AMFLEAIPMS | N/A | 2676 | IPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK | ||
80 | α-1-抗胰蛋白酶 | 835 | GTEA-AGAM | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1767 | LTIDEKGTEA | N/A | 2677 | AGAMFLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK | ||
81 | α-1-抗胰蛋白酶 | 836 | AIPM-SIPP | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1768 | GAMFLEAIPM | N/A | 2678 | SIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK | ||
82 | α-1-抗胰蛋白酶 | 837 | PFVF-LMIE | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1769 | EVKFNKPFVF | N/A | 2679 | LMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK | ||
83 | α-1-抗胰蛋白酶 | 838 | PEVK-FNKP | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1770 | IPMSIPPEVK | N/A | 2680 | FNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK | ||
84 | α-1-抗胰蛋白酶 | 839 | AMFL-EAIP | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1771 | GTEAAGAMFL | N/A | 2681 | EAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK | ||
85 | α-1-抗胰蛋白酶 | 840 | VSLA-EDPQ | 1360 | LAHQ-SNST | 1772 | LCCLVPVSLA | 2269 | EDPQGDAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAEFAFSLYRQLAHQ | 2682 | SNSTNIFFSP |
86 | α-1-抗胰蛋白酶 | 841 | VFLM-IEQN | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1773 | KFNKPFVFLM | N/A | 2683 | IEQNTKSPLFMGKVVNPTQK | ||
87 | α-1-抗胰蛋白酶 | 842 | AAGA-MFLE | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1774 | DEKGTEAAGA | N/A | 2684 | MFLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK | ||
88 | α-1-抗胰蛋白酶 | 843 | EAIP-MSIP | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1775 | AGAMFLEAIP | N/A | 2685 | MSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK | ||
89 | α-1-抗胰蛋白酶 | 844 | AGAM-FLEA | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1776 | EKGTEAAGAM | N/A | 2686 | FLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK | ||
90 | α-1-抗胰蛋白酶 | 845 | DPQG-DAAQ | 1361 | AHQS-NSTN | 1777 | PVSLAEDPQG | 2270 | DAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAEFAFSLYRQLAHQS | 2687 | NSTNIFFSPV |
91 | α-1-抗胰蛋白酶 | 846 | DEKG-TEAA | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1778 | KAVLTIDEKG | N/A | 2688 | TEAAGAMFLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK | ||
92 | α-1-抗胰蛋白酶 | 847 | EKGT-EAAG | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1779 | AVLTIDEKGT | N/A | 2689 | EAAGAMFLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK | ||
93 | α-1-抗胰蛋白酶 | 848 | AMFL-EAIP | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1780 | GTEAAGAMFL | N/A | 2690 | EAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK | ||
94 | α-1-抗胰蛋白酶 | 849 | VSLA-EDPQ | 1362 | AHQS-NSTN | 1781 | LCCLVPVSLA | 2271 | EDPQGDAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAEFAFSLYRQLAHQS | 2691 | NSTNIFFSPV |
95 | α-1-抗胰蛋白酶 | 850 | VSLA-EDPQ | 1363 | QLAH-QSNS | 1782 | LCCLVPVSLA | 2272 | EDPQGDAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAEFAFSLYRQLAH | 2692 | QSNSTNIFFS |
96 | α-1-抗胰蛋白酶 | 851 | KGTE-AAGA | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1783 | VLTIDEKGTE | N/A | 2693 | AAGAMFLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK | ||
97 | α-1-抗胰蛋白酶 | 852 | DPQG-DAAQ | 1364 | QLAH-QSNS | 1784 | PVSLAEDPQG | 2273 | DAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAEFAFSLYRQLAH | 2694 | QSNSTNIFFS |
98 | α-1-抗胰蛋白酶 | 853 | TEAA-GAMF | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1785 | TIDEKGTEAA | N/A | 2695 | GAMFLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK | ||
99 | α-1-抗胰蛋白酶 | 854 | IDEK-GTEA | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1786 | HKAVLTIDEK | N/A | 2696 | GTEAAGAMFLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK | ||
100 | α-1-抗胰蛋白酶 | 855 | EAAG-AMFL | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1787 | IDEKGTEAAG | N/A | 2697 | AMFLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK | ||
101 | α-1-抗胰蛋白酶 | 856 | VSLA-EDPQ | 1365 | RQLA-HQSN | 1788 | LCCLVPVSLA | 2274 | EDPQGDAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAEFAFSLYRQLA | 2698 | HQSNSTNIFF |
102 | α-1-抗胰蛋白酶 | 857 | LAED-PQGD | 1366 | LAHQ-SNST | 1789 | CLVPVSLAED | 2275 | PQGDAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAEFAFSLYRQLAHQ | 2699 | SNSTNIFFSP |
103 | 補體C4-B或補體C4-A | 858 | LSLQ-KPRL | 1367 | QVVK-GSVF | 1790 | ASSFFTLSLQ | 2276 | KPRLLLFSPSVVHLGVPLSVGVQLQDVPRGQVVK | 2700 | GSVFLRNPSR |
104 | 補體C4-B或補體C4-A | 859 | LSLQ-KPRL | 1368 | VPRG-QVVK | 1791 | ASSFFTLSLQ | 2277 | KPRLLLFSPSVVHLGVPLSVGVQLQDVPRG | 2701 | QVVKGSVFLR |
105 | 補體C4-B或補體C4-A | 860 | LSLQ-KPRL | 1369 | PSRN-NVPC | 1792 | ASSFFTLSLQ | 2278 | KPRLLLFSPSVVHLGVPLSVGVQLQDVPRGQVVKGSVFLRNPSRN | 2702 | NVPCSPKVDF |
106 | 補體C4-B或補體C4-A | 861 | LSLQ-KPRL | 1370 | SRNN-VPCS | 1793 | ASSFFTLSLQ | 2279 | KPRLLLFSPSVVHLGVPLSVGVQLQDVPRGQVVKGSVFLRNPSRNN | 2703 | VPCSPKVDFT |
107 | 補體C4-B或補體C4-A | 862 | LSLQ-KPRL | 1371 | VPLS-VGVQ | 1794 | ASSFFTLSLQ | 2280 | KPRLLLFSPSVVHLGVPLS | 2704 | VGVQLQDVPR |
108 | 補體C4-B或補體C4-A | 863 | LSLQ-KPRL | 1372 | GSVF-LRNP | 1795 | ASSFFTLSLQ | 2281 | KPRLLLFSPSVVHLGVPLSVGVQLQDVPRGQVVKGSVF | 2705 | LRNPSRNNVP |
109 | 補體C4-B或補體C4-A | 864 | LSLQ-KPRL | 1373 | VQLQ-DVPR | 1796 | ASSFFTLSLQ | 2282 | KPRLLLFSPSVVHLGVPLSVGVQLQ | 2706 | DVPRGQVVKG |
110 | 補體C4-B或補體C4-A | 865 | LSLQ-KPRL | 1374 | VGVQ-LQDV | 1797 | ASSFFTLSLQ | 2283 | KPRLLLFSPSVVHLGVPLSVGVQ | 2707 | LQDVPRGQVV |
111 | 補體C4-B或補體C4-A | 866 | STGR-NGFK | 1375 | NRQI-RGLE | 1798 | LNVTLSSTGR | 2284 | NGFKSHALQLNNRQI | 2708 | RGLEEELQFS |
112 | 補體C4-B或補體C4-A | 867 | LSLQ-KPRL | 1376 | VHLG-VPLS | 1799 | ASSFFTLSLQ | 2285 | KPRLLLFSPSVVHLG | 2709 | VPLSVGVQLQ |
113 | 補體C4-B或補體C4-A | 868 | STGR-NGFK | 1377 | RQIR-GLEE | 1800 | LNVTLSSTGR | 2286 | NGFKSHALQLNNRQIR | 2710 | GLEEELQFSL |
114 | 補體C4-B或補體C4-A | 869 | LPAK-DDPD | 1378 | GRRN-RRRR | 1801 | DYEYDELPAK | 2287 | DDPDAPLQPVTPLQLFEGRRN | 2711 | RRRREAPKVV |
115 | 補體C4-B或補體C4-A | 870 | LSLQ-KPRL | 1379 | SVVH-LGVP | 1802 | ASSFFTLSLQ | 2288 | KPRLLLFSPSVVH | 2712 | LGVPLSVGVQ |
116 | 補體C4-B或補體C4-A | 871 | RQIR-GLEE | 1380 | INVK-VGGN | 1803 | ALQLNNRQIR | 2289 | GLEEELQFSLGSKINVK | 2713 | VGGNSKGTLK |
117 | 補體C4-B或補體C4-A | 872 | PAKD-DPDA | 1381 | PVTP-LQLF | 1804 | YEYDELPAKD | 2290 | DPDAPLQPVTP | 2714 | LQLFEGRRNR |
118 | 補體C4-B或補體C4-A | 873 | LPAK-DDPD | 1382 | PVTP-LQLF | 1805 | DYEYDELPAK | 2291 | DDPDAPLQPVTP | 2715 | LQLFEGRRNR |
119 | 補體C4-B或補體C4-A | 874 | TGRN-GFKS | 1383 | NRQI-RGLE | 1806 | NVTLSSTGRN | 2292 | GFKSHALQLNNRQI | 2716 | RGLEEELQFS |
120 | 補體C4-B或補體C4-A | 875 | LPAK-DDPD | 1384 | TPLQ-LFEG | 1807 | DYEYDELPAK | 2293 | DDPDAPLQPVTPLQ | 2717 | LFEGRRNRRR |
121 | 補體C4-B或補體C4-A | 876 | LSLQ-KPRL | 1385 | VFLR-NPSR | 1808 | ASSFFTLSLQ | 2294 | KPRLLLFSPSVVHLGVPLSVGVQLQDVPRGQVVKGSVFLR | 2718 | NPSRNNVPCS |
122 | 補體C4-B或補體C4-A | 877 | LPAK-DDPD | 1386 | PLQL-FEGR | 1809 | DYEYDELPAK | 2295 | DDPDAPLQPVTPLQL | 2719 | FEGRRNRRRR |
123 | 補體C4-B或補體C4-A | 878 | RQIR-GLEE | 1387 | LGSK-INVK | 1810 | ALQLNNRQIR | 2296 | GLEEELQFSLGSK | 2720 | INVKVGGNSK |
124 | 補體C4-B或補體C4-A | 879 | HRGR-TLEI | 1388 | VRVT-ASDP | 1811 | ELNPLDHRGR | 2297 | TLEIPGNSDPNMIPDGDFNSYVRVT | 2721 | ASDPLDTLGS |
125 | 補體C4-B或補體C4-A | 880 | PRLL-LFSP | 1389 | VGVQ-LQDV | 1812 | TLSLQKPRLL | 2298 | LFSPSVVHLGVPLSVGVQ | 2722 | LQDVPRGQVV |
126 | 補體C4-B或補體C4-A | 881 | SELQ-LSVS | 1390 | ARLT-VAAP | 1813 | IIPQTISELQ | 2299 | LSVSAGSPHPAIARLT | 2723 | VAAPPSGGPG |
127 | 補體C4-B或補體C4-A | 882 | ARLT-VAAP | 1391 | PRVG-DTLN | 1814 | SPHPAIARLT | 2300 | VAAPPSGGPGFLSIERPDSRPPRVG | 2724 | DTLNLNLRAV |
128 | 補體C4-B或補體C4-A | 883 | PRLL-LFSP | 1392 | VPLS-VGVQ | 1815 | TLSLQKPRLL | 2301 | LFSPSVVHLGVPLS | 2725 | VGVQLQDVPR |
129 | 補體C4-B或補體C4-A | 884 | AKDD-PDAP | 1393 | GRRN-RRRR | 1816 | EYDELPAKDD | 2302 | PDAPLQPVTPLQLFEGRRN | 2726 | RRRREAPKVV |
130 | 補體C4-B或補體C4-A | 885 | PAKD-DPDA | 1394 | GRRN-RRRR | 1817 | YEYDELPAKD | 2303 | DPDAPLQPVTPLQLFEGRRN | 2727 | RRRREAPKVV |
131 | 補體C4-B或補體C4-A | 886 | RLLL-FSPS | 1395 | VPLS-VGVQ | 1818 | LSLQKPRLLL | 2304 | FSPSVVHLGVPLS | 2728 | VGVQLQDVPR |
132 | 補體C4-B或補體C4-A | 887 | DYEY-DELP | 1396 | GRRN-RRRR | 1819 | ANEDYEDYEY | 2305 | DELPAKDDPDAPLQPVTPLQLFEGRRN | 2729 | RRRREAPKVV |
133 | 補體C4-B或補體C4-A | 888 | PRLL-LFSP | 1397 | QVVK-GSVF | 1820 | TLSLQKPRLL | 2306 | LFSPSVVHLGVPLSVGVQLQDVPRGQVVK | 2730 | GSVFLRNPSR |
134 | 補體C4-B或補體C4-A | 889 | PRLL-LFSP | 1398 | VHLG-VPLS | 1821 | TLSLQKPRLL | 2307 | LFSPSVVHLG | 2731 | VPLSVGVQLQ |
135 | 補體C4-B或補體C4-A | 890 | LTVA-APPS | 1399 | PRVG-DTLN | 1822 | HPAIARLTVA | 2308 | APPSGGPGFLSIERPDSRPPRVG | 2732 | DTLNLNLRAV |
136 | 血纖維蛋白原β鏈 | 891 | DKKR-EEAP | 1400 | GGGY-RARP | 1823 | RGHRPLDKKR | 2309 | EEAPSLRPAPPPISGGGY | 2733 | RARPAKAAAT |
137 | 血纖維蛋白原β鏈 | 892 | KKRE-EAPS | 1401 | GGGY-RARP | 1824 | GHRPLDKKRE | 2310 | EAPSLRPAPPPISGGGY | 2734 | RARPAKAAAT |
138 | 血纖維蛋白原β鏈 | 893 | LDKK-REEA | 1402 | GGGY-RARP | 1825 | ARGHRPLDKK | 2311 | REEAPSLRPAPPPISGGGY | 2735 | RARPAKAAAT |
139 | 血纖維蛋白原β鏈 | 894 | LVKS-QGVN | 1403 | GGGY-RARP | 1826 | LLLCVFLVKS | 2312 | QGVNDNEEGFFSARGHRPLDKKREEAPSLRPAPPPISGGGY | 2736 | RARPAKAAAT |
140 | 血纖維蛋白原β鏈 | 895 | LVKS-QGVN | 1404 | FSAR-GHRP | 1827 | LLLCVFLVKS | 2313 | QGVNDNEEGFFSAR | 2737 | GHRPLDKKRE |
141 | 血纖維蛋白原β鏈 | 896 | LVKS-QGVN | 1405 | ARGH-RPLD | 1828 | LLLCVFLVKS | 2314 | QGVNDNEEGFFSARGH | 2738 | RPLDKKREEA |
142 | 血纖維蛋白原β鏈 | 897 | LVKS-QGVN | 1406 | FFSA-RGHR | 1829 | LLLCVFLVKS | 2315 | QGVNDNEEGFFSA | 2739 | RGHRPLDKKR |
143 | 血纖維蛋白原β鏈 | 898 | LVKS-QGVN | 1407 | KKRE-EAPS | 1830 | LLLCVFLVKS | 2316 | QGVNDNEEGFFSARGHRPLDKKRE | 2740 | EAPSLRPAPP |
144 | 血纖維蛋白原β鏈 | 899 | PLDK-KREE | 1408 | GGGY-RARP | 1831 | SARGHRPLDK | 2317 | KREEAPSLRPAPPPISGGGY | 2741 | RARPAKAAAT |
145 | 血纖維蛋白原β鏈 | 900 | LVKS-QGVN | 1409 | GGYR-ARPA | 1832 | LLLCVFLVKS | 2318 | QGVNDNEEGFFSARGHRPLDKKREEAPSLRPAPPPISGGGYR | 2742 | ARPAKAAAT |
146 | 血纖維蛋白原β鏈 | 901 | LVKS-QGVN | 1410 | RPLD-KKRE | 1833 | LLLCVFLVKS | 2319 | QGVNDNEEGFFSARGHRPLD | 2743 | KKREEAPSLR |
147 | 血纖維蛋白原β鏈 | 902 | HRPL-DKKR | 1411 | GGGY-RARP | 1834 | FFSARGHRPL | 2320 | DKKREEAPSLRPAPPPISGGGY | 2744 | RARPAKAAAT |
148 | 血纖維蛋白原β鏈 | 903 | LVKS-QGVN | 1412 | DKKR-EEAP | 1835 | LLLCVFLVKS | 2321 | QGVNDNEEGFFSARGHRPLDKKR | 2745 | EEAPSLRPAP |
149 | 血纖維蛋白原β鏈 | 904 | SQGV-NDNE | 1413 | FFSA-RGHR | 1836 | CVFLVKSQGV | 2322 | NDNEEGFFSA | 2746 | RGHRPLDKKR |
150 | 血纖維蛋白原β鏈 | 905 | LVKS-QGVN | 1414 | RPAK-AAAT | 1837 | LLLCVFLVKS | 2323 | QGVNDNEEGFFSARGHRPLDKKREEAPSLRPAPPPISGGGYRARPAK | 2747 | AAATQKKVER |
151 | 血纖維蛋白原β鏈 | 906 | LVKS-QGVN | 1415 | GFFS-ARGH | 1838 | LLLCVFLVKS | 2324 | QGVNDNEEGFFS | 2748 | ARGHRPLDKK |
152 | 血纖維蛋白原β鏈 | 907 | KSQG-VNDN | 1416 | RPLD-KKRE | 1839 | LCVFLVKSQG | 2325 | VNDNEEGFFSARGHRPLD | 2749 | KKREEAPSLR |
153 | 血纖維蛋白原β鏈 | 908 | KSQG-VNDN | 1417 | GGYR-ARPA | 1840 | LCVFLVKSQG | 2326 | VNDNEEGFFSARGHRPLDKKREEAPSLRPAPPPISGGGYR | 2750 | ARPAKAAATQ |
154 | 血纖維蛋白原β鏈 | 909 | KSQG-VNDN | 1418 | PLDK-KREE | 1841 | LCVFLVKSQG | 2327 | VNDNEEGFFSARGHRPLDK | 2751 | KREEAPSLRP |
155 | 血纖維蛋白原β鏈 | 910 | LVKS-QGVN | 1419 | APSL-RPAP | 1842 | LLLCVFLVKS | 2328 | QGVNDNEEGFFSARGHRPLDKKREEAPSL | 2752 | RPAPPPISGG |
156 | 血纖維蛋白原β鏈 | 911 | LVKS-QGVN | 1420 | EAPS-LRPA | 1843 | LLLCVFLVKS | 2329 | QGVNDNEEGFFSARGHRPLDKKREEAPS | 2753 | LRPAPPPISG |
157 | 血纖維蛋白原β鏈 | 912 | LVKS-QGVN | 1421 | LDKK-REEA | 1844 | LLLCVFLVKS | 2330 | QGVNDNEEGFFSARGHRPLDKK | 2754 | REEAPSLRPA |
158 | 血纖維蛋白原β鏈 | 913 | KSQG-VNDN | 1422 | FFSA-RGHR | 1845 | LCVFLVKSQG | 2331 | VNDNEEGFFSA | 2755 | RGHRPLDKKR |
159 | 血纖維蛋白原β鏈 | 914 | PLDK-KREE | 1423 | GGYR-ARPA | 1846 | SARGHRPLDK | 2332 | KREEAPSLRPAPPPISGGGYR | 2756 | ARPAKAAATQ |
160 | 血纖維蛋白原β鏈 | 915 | FSAR-GHRP | 1424 | GGGY-RARP | 1847 | DNEEGFFSAR | 2333 | GHRPLDKKREEAPSLRPAPPPISGGGY | 2757 | RARPAKAAAT |
161 | 血纖維蛋白原β鏈 | 916 | SQGV-NDNE | 1425 | RPLD-KKRE | 1848 | CVFLVKSQGV | 2334 | NDNEEGFFSARGHRPLD | 2758 | KKREEAPSLR |
162 | 血纖維蛋白原β鏈 | 917 | LVKS-QGVN | 1426 | RARP-AKAA | 1849 | LLLCVFLVKS | 2335 | QGVNDNEEGFFSARGHRPLDKKREEAPSLRPAPPPISGGGYRARP | 2759 | AKAAATQKKV |
163 | 血纖維蛋白原β鏈 | 918 | LVKS-QGVN | 1427 | AKAA-ATQK | 1850 | LLLCVFLVKS | 2336 | QGVNDNEEGFFSARGHRPLDKKREEAPSLRPAPPPISGGGYRARPAKAA | 2760 | ATQKKVERKA |
164 | 血纖維蛋白原β鏈 | 919 | MSMK-IRPF | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1851 | WYSMRKMSMK | N/A | 2761 | IRPFFPQQ | ||
165 | 血纖維蛋白原β鏈 | 920 | QGVN-DNEE | 1428 | FFSA-RGHR | 1852 | VFLVKSQGVN | 2337 | DNEEGFFSA | 2762 | RGHRPLDKKR |
166 | 血纖維蛋白原β鏈 | 921 | LVKS-QGVN | 1429 | PPIS-GGGY | 1853 | LLLCVFLVKS | 2338 | QGVNDNEEGFFSARGHRPLDKKREEAPSLRPAPPPIS | 2763 | GGGYRARPAK |
167 | 血纖維蛋白原β鏈 | 922 | LVKS-QGVN | 1430 | KREE-APSL | 1854 | LLLCVFLVKS | 2339 | QGVNDNEEGFFSARGHRPLDKKREE | 2764 | APSLRPAPPP |
168 | 血纖維蛋白原β鏈 | 923 | LVKS-QGVN | 1431 | ARPA-KAAA | 1855 | LLLCVFLVKS | 2340 | QGVNDNEEGFFSARGHRPLDKKREEAPSLRPAPPPISGGGYRARPA | 2765 | KAAATQKKVE |
169 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 924 | NIQR-FFGH | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1856 | ISDARENIQR | N/A | 2766 | FFGHGAEDSLADQAANEWGRSGKDPNHFRPAGLPEKY | ||
170 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 925 | AAEA-ISDA | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1857 | GPGGVWAAEA | N/A | 2767 | ISDARENIQRFFGHGAEDSLADQAANEWGRSGKDPNHFRPAGLPEKY | ||
171 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 926 | GAED-SLAD | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1858 | QRFFGHGAED | N/A | 2768 | SLADQAANEWGRSGKDPNHFRPAGLPEKY | ||
172 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 927 | IQRF-FGHG | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1859 | SDARENIQRF | N/A | 2769 | FGHGAEDSLADQAANEWGRSGKDPNHFRPAGLPEKY | ||
173 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 928 | GVSS-RSFF | 1432 | EAFD-GARD | 1860 | FCSLVLGVSS | 2341 | RSFFSFLGEAFD | 2770 | GARDMWRAYS |
174 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 929 | SGKD-PNHF | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1861 | ANEWGRSGKD | N/A | 2771 | PNHFRPAGLPEKY | ||
175 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 930 | GVWA-AEAI | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1862 | AKRGPGGVWA | N/A | 2772 | AEAISDARENIQRFFGHGAEDSLADQAANEWGRSGKDPNHFRPAGLPEKY | ||
176 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 931 | ADQA-ANEW | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1863 | GAEDSLADQA | N/A | 2773 | ANEWGRSGKDPNHFRPAGLPEKY | ||
177 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 932 | GEAF-DGAR | 1433 | KRGP-GGVW | 1864 | SFFSFLGEAF | 2342 | DGARDMWRAYSDMREANYIGSDKYFHARGNYDAAKRGP | 2774 | GGVWAAEAIS |
178 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 933 | AISD-AREN | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1865 | GVWAAEAISD | N/A | 2775 | ARENIQRFFGHGAEDSLADQAANEWGRSGKDPNHFRPAGLPEKY | ||
179 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白或血清澱粉狀蛋白A-2蛋白 | 934 | VSSR-SFFS | 935 | EAFD-GARD | 1866 | CSLVLSVSSR | 2343 | SFFSFLGEAFD | 2776 | GARDMWRAYS |
180 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 936 | DSLA-DQAA | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1867 | FGHGAEDSLA | N/A | 2777 | DQAANEWGRSGKDPNHFRPAGLPEKY | ||
181 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 937 | SFFS-FLGE | 1434 | KRGP-GGVW | 1868 | LSVSSRSFFS | 2344 | FLGEAFDGARDMWRAYSDMREANYIGSDKYFHARGNYDAAKRGP | 2778 | GGVWAAEVIS |
182 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 938 | SLAD-QAAN | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1869 | GHGAEDSLAD | N/A | 2779 | QAANEWGRSGKDPNHFRPAGLPEKY | ||
183 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 939 | ENIQ-RFFG | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1870 | AISDARENIQ | N/A | 2780 | RFFGHGAEDSLADQAANEWGRSGKDPNHFRPAGLPEKY | ||
184 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 940 | NIQR-FFGH | 1435 | LPEK-Y | 1871 | ISDARENIQR | 2345 | FFGHGAEDSLADQAANEWGRSGKDPNHFRPAGLPEK | N/A | |
185 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 941 | FFGH-GAED | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1872 | RENIQRFFGH | N/A | 2781 | GAEDSLADQAANEWGRSGKDPNHFRPAGLPEKY | ||
186 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 942 | RSGK-DPNH | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1873 | AANEWGRSGK | N/A | 2782 | DPNHFRPAGLPEKY | ||
187 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 943 | RFFG-HGAE | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1874 | ARENIQRFFG | N/A | 2783 | HGAEDSLADQAANEWGRSGKDPNHFRPAGLPEKY | ||
188 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 944 | EWGR-SGKD | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1875 | ADQAANEWGR | N/A | 2784 | SGKDPNHFRPAGLPEKY | ||
189 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 945 | DQAA-NEWG | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1876 | AEDSLADQAA | N/A | 2785 | NEWGRSGKDPNHFRPAGLPEKY | ||
190 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 946 | EAIS-DARE | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1877 | GGVWAAEAIS | N/A | 2786 | DARENIQRFFGHGAEDSLADQAANEWGRSGKDPNHFRPAGLPEKY | ||
191 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 947 | RSFF-SFLG | 1436 | KRGP-GGVW | 1878 | VLSVSSRSFF | 2346 | SFLGEAFDGARDMWRAYSDMREANYIGSDKYFHARGNYDAAKRGP | 2787 | GGVWAAEAIS |
192 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 948 | DSLA-DQAA | 1437 | FRPA-GLPE | 1879 | FGHGAEDSLA | 2347 | DQAANEWGRSGKDPNHFRPA | 2788 | GLPEKY |
193 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 949 | AISD-AREN | 1438 | GAED-SLAD | 1880 | GVWAAEAISD | 2348 | ARENIQRFFGHGAED | 2789 | SLADQAANEW |
194 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 950 | EDSL-ADQA | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1881 | FFGHGAEDSL | N/A | 2790 | ADQAANEWGRSGKDPNHFRPAGLPEKY | ||
195 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 951 | AEAI-SDAR | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1882 | PGGVWAAEAI | N/A | 2791 | SDARENIQRFFGHGAEDSLADQAANEWGRSGKDPNHFRPAGLPEKY | ||
196 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 952 | FSFL-GEAF | 1439 | KRGP-GGVW | 1883 | VSSRSFFSFL | 2349 | GEAFDGARDMWRAYSDMREANYIGSDKYFHARGNYDAAKRGP | 2792 | GGVWAAEAIS |
197 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 953 | FHAR-GNYD | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1884 | IGSDKYFHAR | N/A | 2793 | GNYDAAKRGPGGVWAAEAISDARENIQRFFGHGAEDSLADQAANEWGRSGKDPNHFRPAGLPEKY | ||
198 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白或血清澱粉狀蛋白A-2蛋白 | 954 | GVSS-RSFF | 1440 | FSFL-GEAF | 1885 | FCSLVLGVSS | 2350 | RSFFSFL | 2794 | GEAFDGARDM |
199 | 血清澱粉狀蛋白A-1蛋白 | 955 | KRGP-GGVW | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1886 | GNYDAAKRGP | N/A | 2795 | GGVWAAEAISDARENIQRFFGHGAEDSLADQAANEWGRSGKDPNHFRPAGLPEKY | ||
200 | 甲狀腺素轉運蛋白 | 956 | FTAN-DSGP | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1887 | EHAEVVFTAN | N/A | 2796 | DSGPRRYTIAALLSPYSYSTTAVVTNPKE | ||
201 | 甲狀腺素轉運蛋白 | 957 | ANDS-GPRR | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1888 | AEVVFTANDS | N/A | 2797 | GPRRYTIAALLSPYSYSTTAVVTNPKE | ||
202 | 甲狀腺素轉運蛋白 | 958 | ANDS-GPRR | 1441 | TNPK-E | 1889 | AEVVFTANDS | 2351 | GPRRYTIAALLSPYSYSTTAVVTNPK | N/A | |
203 | 甲狀腺素轉運蛋白 | 959 | TAND-SGPR | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1890 | HAEVVFTAND | N/A | 2798 | SGPRRYTIAALLSPYSYSTTAVVTNPKE | ||
204 | 甲狀腺素轉運蛋白 | 960 | NDSG-PRRY | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1891 | EVVFTANDSG | N/A | 2799 | PRRYTIAALLSPYSYSTTAVVTNPKE | ||
205 | 甲狀腺素轉運蛋白 | 961 | AALL-SPYS | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1892 | PRRYTIAALL | N/A | 2800 | SPYSYSTTAVVTNPKE | ||
206 | 甲狀腺素轉運蛋白 | 962 | YTIA-ALLS | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1893 | DSGPRRYTIA | N/A | 2801 | ALLSPYSYSTTAVVTNPKE | ||
207 | 甲狀腺素轉運蛋白 | 963 | RRYT-IAAL | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1894 | ANDSGPRRYT | N/A | 2802 | IAALLSPYSYSTTAVVTNPKE | ||
208 | 甲狀腺素轉運蛋白 | 964 | EVVF-TAND | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1895 | PFHEHAEVVF | N/A | 2803 | TANDSGPRRYTIAALLSPYSYSTTAVVTNPKE | ||
209 | 甲狀腺素轉運蛋白 | 965 | KALG-ISPF | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1896 | DTKSYWKALG | N/A | 2804 | ISPFHEHAEVVFTANDSGPRRYTIAALLSPYSYSTTAVVTNPKE | ||
210 | α-2-抗纖維蛋白溶酶 | 966 | PVSA-MEPL | 1442 | TALK-SPPG | 1897 | PCSVFSPVSA | 2352 | MEPLGRQLTSGPNQEQVSPLTLLKLGNQEPGGQTALK | 2805 | SPPGVCSRDP |
211 | α-2-抗纖維蛋白溶酶 | 967 | PVSA-MEPL | 1443 | TLLK-LGNQ | 1898 | PCSVFSPVSA | 2353 | MEPLGRQLTSGPNQEQVSPLTLLK | 2806 | LGNQEPGGQT |
212 | α-2-抗纖維蛋白溶酶 | 968 | TSGP-NQEQ | 1444 | TALK-SPPG | 1899 | PLGRQLTSGP | 2354 | NQEQVSPLTLLKLGNQEPGGQTALK | 2807 | SPPGVCSRDP |
213 | α-2-抗纖維蛋白溶酶 | 969 | PDLK-LVPP | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1900 | GDKLFGPDLK | N/A | 2808 | LVPPMEEDYPQFGSPK | ||
214 | α-2-抗纖維蛋白溶酶 | 970 | RQLT-SGPN | 1445 | TLLK-LGNQ | 1901 | AMEPLGRQLT | 2355 | SGPNQEQVSPLTLLK | 2809 | LGNQEPGGQT |
215 | α-2-抗纖維蛋白溶酶 | 971 | PVSA-MEPL | 1446 | TSGP-NQEQ | 1902 | PCSVFSPVSA | 2356 | MEPLGRQLTSGP | 2810 | NQEQVSPLTL |
216 | α-2-抗纖維蛋白溶酶 | 972 | VSAM-EPLG | 1447 | TSGP-NQEQ | 1903 | CSVFSPVSAM | 2357 | EPLGRQLTSGP | 2811 | NQEQVSPLTL |
217 | α-2-抗纖維蛋白溶酶 | 973 | TSGP-NQEQ | 1448 | TLLK-LGNQ | 1904 | PLGRQLTSGP | 2358 | NQEQVSPLTLLK | 2812 | LGNQEPGGQT |
218 | α-2-抗纖維蛋白溶酶 | 974 | TSGP-NQEQ | 1449 | LKLG-NQEP | 1905 | PLGRQLTSGP | 2359 | NQEQVSPLTLLKLG | 2813 | NQEPGGQTAL |
219 | α-2-抗纖維蛋白溶酶 | 975 | AMSR-MSLS | 1450 | KEQQ-DSPG | 1906 | AAATSIAMSR | 2360 | MSLSSFSVNRPFLFFIFEDTTGLPLFVGSVRNPNPSAPRELKEQQ | 2814 | DSPGNKDFLQ |
220 | α-2-抗纖維蛋白溶酶 | 976 | PVSA-MEPL | 1451 | PLTL-LKLG | 1907 | PCSVFSPVSA | 2361 | MEPLGRQLTSGPNQEQVSPLTL | 2815 | LKLGNQEPGG |
221 | 脂蛋白元A-I | 977 | LLPV-LESF | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1908 | EDLRQGLLPV | N/A | 2816 | LESFKVSFLSALEEYTKKLNTQ | ||
222 | 脂蛋白元A-I | 978 | LPVL-ESFK | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1909 | DLRQGLLPVL | N/A | 2817 | ESFKVSFLSALEEYTKKLNTQ | ||
223 | 脂蛋白元A-I同功型1 | 979 | RVKD-LATV | 1452 | GKQL-NLKL | 1910 | PQSPWDRVKD | 2362 | LATVYVDVLKDSGRDYVSQFEGSALGKQL | 2818 | NLKLLDNWDS |
224 | 脂蛋白元A-I | 980 | FWQQ-DEPP | 1453 | DVLK-DSGR | 1911 | GSQARHFWQQ | 2363 | DEPPQSPWDRVKDLATVYVDVLK | 2819 | DSGRDYVSQF |
225 | 脂蛋白元A-I | 981 | PVLE-SFKV | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1912 | LRQGLLPVLE | N/A | 2820 | SFKVSFLSALEEYTKKLNTQ | ||
226 | 脂蛋白元A-I | 982 | ESFK-VSFL | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1913 | GLLPVLESFK | N/A | 2821 | VSFLSALEEYTKKLNTQ | ||
227 | 脂蛋白元A-I | 983 | EFWD-NLEK | 1454 | RQEM-SKDL | 1914 | LGPVTQEFWD | 2364 | NLEKETEGLRQEM | 2822 | SKDLEEVKAK |
228 | 脂蛋白元A-I | 984 | VSFL-SALE | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1915 | VLESFKVSFL | N/A | 2823 | SALEEYTKKLNTQ | ||
229 | 脂蛋白元A-I | 985 | SFKV-SFLS | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1916 | LLPVLESFKV | N/A | 2824 | SFLSALEEYTKKLNTQ | ||
230 | 脂蛋白元A-I | 986 | FWQQ-DEPP | 1455 | RVKD-LATV | 1917 | GSQARHFWQQ | 2365 | DEPPQSPWDRVKD | 2825 | LATVYVDVLK |
231 | 脂蛋白元A-I | 987 | EPLR-AELQ | 1456 | HELQ-EKLS | 1918 | LYRQKVEPLR | 2366 | AELQEGARQKLHELQ | 2826 | EKLSPLGEEM |
232 | 脂蛋白元A-I | 988 | EPLR-AELQ | 1457 | SPLG-EEMR | 1919 | LYRQKVEPLR | 2367 | AELQEGARQKLHELQEKLSPLG | 2827 | EEMRDRARAH |
233 | 脂蛋白元A-I | 989 | FWQQ-DEPP | 1458 | ATVY-VDVL | 1920 | GSQARHFWQQ | 2368 | DEPPQSPWDRVKDLATVY | 2828 | VDVLKDSGRD |
234 | α-1-抗胰凝乳蛋白酶 | 990 | LLSA-LVET | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1921 | TAVKITLLSA | N/A | 2829 | LVETRTIVRFNRPFLMIIVPTDTQNIFFMSKVTNPKQA | ||
235 | α-1-抗胰凝乳蛋白酶 | 991 | ITLL-SALV | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1922 | AATAVKITLL | N/A | 2830 | SALVETRTIVRFNRPFLMIIVPTDTQNIFFMSKVTNPKQA | ||
236 | α-1-抗胰凝乳蛋白酶 | 992 | LSAL-VETR | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1923 | AVKITLLSAL | N/A | 2831 | VETRTIVRFNRPFLMIIVPTDTQNIFFMSKVTNPKQA | ||
237 | α-1-抗胰凝乳蛋白酶 | 993 | ALVE-TRTI | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1924 | KITLLSALVE | N/A | 2832 | TRTIVRFNRPFLMIIVPTDTQNIFFMSKVTNPKQA | ||
238 | α-1-抗胰凝乳蛋白酶 | 994 | VPTD-TQNI | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1925 | PFLMIIVPTD | N/A | 2833 | TQNIFFMSKVTNPKQA | ||
239 | α-1-抗胰凝乳蛋白酶 | 995 | TLLS-ALVE | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1926 | ATAVKITLLS | N/A | 2834 | ALVETRTIVRFNRPFLMIIVPTDTQNIFFMSKVTNPKQA | ||
240 | α-1-抗胰凝乳蛋白酶 | 996 | LCHP-NSPL | 1459 | ENLT-QENQ | 1927 | GFCPAVLCHP | 2369 | NSPLDEENLT | 2835 | QENQDRGTHV |
241 | α-1-抗胰凝乳蛋白酶 | 997 | PFLM-IIVP | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1928 | IVRFNRPFLM | N/A | 2836 | IIVPTDTQNIFFMSKVTNPKQA | ||
242 | α-1-抗胰凝乳蛋白酶 | 998 | AVLC-HPNS | 1460 | LGLA-SANV | 1929 | AAGFCPAVLC | 2370 | HPNSPLDEENLTQENQDRGTHVDLGLA | 2837 | SANVDFAFSL |
243 | 升糖素 | 999 | GSWQ-RSLQ | 1461 | MNED-KRHS | 1930 | FVMLVQGSWQ | 2371 | RSLQDTEEKSRSFSASQADPLSDPDQMNED | 2838 | KRHSQGTFTS |
244 | 升糖素 | 1000 | GSWQ-RSLQ | 1462 | QMNE-DKRH | 1931 | FVMLVQGSWQ | 2372 | RSLQDTEEKSRSFSASQADPLSDPDQMNE | 2839 | DKRHSQGTFT |
245 | 升糖素 | 1001 | WQRS-LQDT | 1463 | MNED-KRHS | 1932 | MLVQGSWQRS | 2373 | LQDTEEKSRSFSASQADPLSDPDQMNED | 2840 | KRHSQGTFTS |
246 | 升糖素 | 1002 | SWQR-SLQD | 1464 | MNED-KRHS | 1933 | VMLVQGSWQR | 2374 | SLQDTEEKSRSFSASQADPLSDPDQMNED | 2841 | KRHSQGTFTS |
247 | 升糖素 | 1003 | EDKR-HSQG | 1465 | RAQD-FVQW | 1934 | DPDQMNEDKR | 2375 | HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQD | 2842 | FVQWLMNTKR |
248 | 升糖素 | 1004 | WQRS-LQDT | 1466 | QMNE-DKRH | 1935 | MLVQGSWQRS | 2376 | LQDTEEKSRSFSASQADPLSDPDQMNE | 2843 | DKRHSQGTFT |
249 | 升糖素 | 1005 | EDKR-HSQG | 1467 | LMNT-KRNR | 1936 | DPDQMNEDKR | 2377 | HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT | 2844 | KRNRNNIAKR |
250 | 升糖素 | 1006 | QRSL-QDTE | 1468 | MNED-KRHS | 1937 | LVQGSWQRSL | 2378 | QDTEEKSRSFSASQADPLSDPDQMNED | 2845 | KRHSQGTFTS |
251 | 升糖素 | 1007 | SWQR-SLQD | 1469 | QMNE-DKRH | 1938 | VMLVQGSWQR | 2379 | SLQDTEEKSRSFSASQADPLSDPDQMNE | 2846 | DKRHSQGTFT |
252 | 升糖素 | 1008 | RGRR-DFPE | 1470 | KITD-RK | 1939 | AWLVKGRGRR | 2380 | DFPEEVAIVEELGRRHADGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITD | N/A | |
253 | 升糖素 | 1009 | IAKR-HDEF | 1471 | KGRG-RRDF | 1940 | KRNRNNIAKR | 2381 | HDEFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG | 2847 | RRDFPEEVAI |
254 | 海帕西啶 | 1010 | LTSG-SVFP | 1472 | PMFQ-RRRR | 1941 | LLLLASLTSG | 2382 | SVFPQQTGQLAELQPQDRAGARASWMPMFQ | 2848 | RRRRRDTHFP |
255 | 海帕西啶 | 1011 | LTSG-SVFP | 1473 | WMPM-FQRR | 1942 | LLLLASLTSG | 2383 | SVFPQQTGQLAELQPQDRAGARASWMPM | 2849 | FQRRRRRDTH |
256 | 海帕西啶 | 1012 | LTSG-SVFP | 1474 | SWMP-MFQR | 1943 | LLLLASLTSG | 2384 | SVFPQQTGQLAELQPQDRAGARASWMP | 2850 | MFQRRRRRDT |
257 | 海帕西啶 | 1013 | LTSG-SVFP | 1475 | GARA-SWMP | 1944 | LLLLASLTSG | 2385 | SVFPQQTGQLAELQPQDRAGARA | 2851 | SWMPMFQRRR |
258 | 海帕西啶 | 1014 | LTSG-SVFP | 1476 | ARAS-WMPM | 1945 | LLLLASLTSG | 2386 | SVFPQQTGQLAELQPQDRAGARAS | 2852 | WMPMFQRRRR |
259 | 海帕西啶 | 1015 | LTSG-SVFP | 1477 | RAGA-RASW | 1946 | LLLLASLTSG | 2387 | SVFPQQTGQLAELQPQDRAGA | 2853 | RASWMPMFQR |
260 | 海帕西啶 | 1016 | SVFP-QQTG | 1478 | ARAS-WMPM | 1947 | ASLTSGSVFP | 2388 | QQTGQLAELQPQDRAGARAS | 2854 | WMPMFQRRRR |
261 | 海帕西啶 | 1017 | TSGS-VFPQ | 1479 | ARAS-WMPM | 1948 | LLLASLTSGS | 2389 | VFPQQTGQLAELQPQDRAGARAS | 2855 | WMPMFQRRRR |
262 | 海帕西啶 | 1018 | SVFP-QQTG | 1480 | RAGA-RASW | 1949 | ASLTSGSVFP | 2390 | QQTGQLAELQPQDRAGA | 2856 | RASWMPMFQR |
263 | 海帕西啶 | 1019 | LTSG-SVFP | 1481 | QLAE-LQPQ | 1950 | LLLLASLTSG | 2391 | SVFPQQTGQLAE | 2857 | LQPQDRAGAR |
264 | 海帕西啶 | 1020 | LTSG-SVFP | 1482 | AGAR-ASWM | 1951 | LLLLASLTSG | 2392 | SVFPQQTGQLAELQPQDRAGAR | 2858 | ASWMPMFQRR |
265 | 海帕西啶 | 1021 | LTSG-SVFP | 1483 | ELQP-QDRA | 1952 | LLLLASLTSG | 2393 | SVFPQQTGQLAELQP | 2859 | QDRAGARASW |
266 | 血清澱粉狀蛋白A-2蛋白 | 1022 | NIQR-LTGR | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1953 | GPNARENIQR | N/A | 2860 | LTGRGAEDSLADQAANKWGRSGRDPNHFRPAGLPEKY | ||
267 | 血清澱粉狀蛋白A-2蛋白 | 1023 | IQRL-TGRG | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1954 | PNARENIQRL | N/A | 2861 | TGRGAEDSLADQAANKWGRSGRDPNHFRPAGLPEKY | ||
268 | 血清澱粉狀蛋白A-2蛋白 | 1024 | RSGR-DPNH | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1955 | AANKWGRSGR | N/A | 2862 | DPNHFRPAGLPEKY | ||
269 | 血清澱粉狀蛋白A-2蛋白 | 1025 | QRLT-GRGA | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1956 | NARENIQRLT | N/A | 2863 | GRGAEDSLADQAANKWGRSGRDPNHFRPAGLPEKY | ||
270 | 血清澱粉狀蛋白A-2蛋白 | 1026 | IQRL-TGRG | 1484 | DPNH-FRPA | 1957 | PNARENIQRL | 2394 | TGRGAEDSLADQAANKWGRSGRDPNH | 2864 | FRPAGLPEKY |
271 | 血清澱粉狀蛋白A-2蛋白 | 1027 | NIQR-LTGR | 1485 | DPNH-FRPA | 1958 | GPNARENIQR | 2395 | LTGRGAEDSLADQAANKWGRSGRDPNH | 2865 | FRPAGLPEKY |
272 | 血清澱粉狀蛋白A-2蛋白 | 1028 | GAED-SLAD | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1959 | QRLTGRGAED | N/A | 2866 | SLADQAANKWGRSGRDPNHFRPAGLPEKY | ||
273 | 血清澱粉狀蛋白A-2蛋白 | 1029 | RLTG-RGAE | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1960 | ARENIQRLTG | N/A | 2867 | RGAEDSLADQAANKWGRSGRDPNHFRPAGLPEKY | ||
274 | 血清澱粉狀蛋白A-2蛋白 | 1030 | TGRG-AEDS | 1486 | DPNH-FRPA | 1961 | ENIQRLTGRG | 2396 | AEDSLADQAANKWGRSGRDPNH | 2868 | FRPAGLPEKY |
275 | 血清澱粉狀蛋白A-2蛋白 | 1031 | AAKR-GPGG | 1487 | AEVI-SNAR | 1962 | ARGNYDAAKR | 2397 | GPGGAWAAEVI | 2869 | SNARENIQRL |
276 | 血清澱粉狀蛋白A-2蛋白 | 1032 | GAWA-AEVI | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1963 | AKRGPGGAWA | N/A | 2870 | AEVISNARENIQRLTGRGAEDSLADQAANKWGRSGRDPNHFRPAGLPEKY | ||
277 | 血清澱粉狀蛋白A-2蛋白 | 1033 | DSLA-DQAA | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1964 | TGRGAEDSLA | N/A | 2871 | DQAANKWGRSGRDPNHFRPAGLPEKY | ||
278 | 血清澱粉狀蛋白A-2蛋白 | 1034 | AWAA-EVIS | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1965 | KRGPGGAWAA | N/A | 2872 | EVISNARENIQRLTGRGAEDSLADQAANKWGRSGRDPNHFRPAGLPEKY | ||
279 | 胸腺素β-4 | 1035 | M-SDKP | 1488 | KSKL-KKTE | N/A | 2398 | SDKPDMAEIEKFDKSKL | 2873 | KKTETQEKNP | |
280 | 胸腺素β-4 | 1036 | M-SDKP | 1489 | KKTE-TQEK | N/A | 2399 | SDKPDMAEIEKFDKSKLKKTE | 2874 | TQEKNPLPSK | |
281 | 胸腺素β-4 | 1037 | KTET-QEKN | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1966 | DKSKLKKTET | N/A | 2875 | QEKNPLPSKETIEQEKQAGES | ||
282 | 胸腺素β-4 | 1038 | M-SDKP | N/A ( 蛋白質末端 ) | N/A | N/A | 2876 | SDKPDMAEIEKFDKSKLKKTETQEKNPLPSKETIEQEKQAGES | |||
283 | 胸腺素β-4 | 1039 | M-SDKP | 1490 | ETQE-KNPL | N/A | 2400 | SDKPDMAEIEKFDKSKLKKTETQE | 2877 | KNPLPSKETI | |
284 | 胸腺素β-4 | 1040 | KKTE-TQEK | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1967 | FDKSKLKKTE | N/A | 2878 | TQEKNPLPSKETIEQEKQAGES | ||
285 | 胸腺素β-4 | 1041 | ETQE-KNPL | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1968 | SKLKKTETQE | N/A | 2879 | KNPLPSKETIEQEKQAGES | ||
286 | 胸腺素β-4 | 1042 | KLKK-TETQ | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1969 | EKFDKSKLKK | N/A | 2880 | TETQEKNPLPSKETIEQEKQAGES | ||
287 | 胸腺素β-4 | 1043 | TETQ-EKNP | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1970 | KSKLKKTETQ | N/A | 2881 | EKNPLPSKETIEQEKQAGES | ||
288 | 胸腺素β-4 | 1044 | TQEK-NPLP | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1971 | KLKKTETQEK | N/A | 2882 | NPLPSKETIEQEKQAGES | ||
289 | 結合球蛋白 | 1045 | PVQR-ILGG | 1491 | MVSH-HNLT | 1972 | PKNPANPVQR | 2401 | ILGGHLDAKGSFPWQAKMVSH | 2883 | HNLTTGATLI |
290 | 結合球蛋白 | 1046 | PVQR-ILGG | 1492 | VSHH-NLTT | 1973 | PKNPANPVQR | 2402 | ILGGHLDAKGSFPWQAKMVSHH | 2884 | NLTTGATLIN |
291 | 結合球蛋白 | 1047 | GVYV-KVTS | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1974 | CAVAEYGVYV | N/A | 2885 | KVTSIQDWVQKTIAEN | ||
292 | 結合球蛋白 | 1048 | PVQR-ILGG | 1493 | AKMV-SHHN | 1975 | PKNPANPVQR | 2403 | ILGGHLDAKGSFPWQAKMV | 2886 | SHHNLTTGAT |
293 | 結合球蛋白 | 1049 | PVQR-ILGG | 1494 | FPWQ-AKMV | 1976 | PKNPANPVQR | 2404 | ILGGHLDAKGSFPWQ | 2887 | AKMVSHHNLT |
294 | 結合球蛋白 | 1050 | SALG-AVIA | 1495 | LWGQ-LFAV | 1977 | MSALG | 2405 | AVIALLLWGQ | 2888 | LFAVDSGNDV |
295 | 結合球蛋白 | 1051 | MSAL-GAVI | 1496 | LWGQ-LFAV | 1978 | MSAL | 2406 | GAVIALLLWGQ | 2889 | LFAVDSGNDV |
296 | 血紅蛋白次單元α | 1052 | HCLL-VTLA | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1979 | NFKLLSHCLL | N/A | 2890 | VTLAAHLPAEFTPAVHASLDKFLASVSTVLTSKYR | ||
297 | 血紅蛋白次單元α | 1053 | LLVT-LAAH | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1980 | KLLSHCLLVT | N/A | 2891 | LAAHLPAEFTPAVHASLDKFLASVSTVLTSKYR | ||
298 | 血紅蛋白次單元α | 1054 | M-VLSP | 1497 | LERM-FLSF | N/A | 2407 | VLSPADKTNVKAAWGKVGAHAGEYGAEALERM | 2892 | FLSFPTTKTY | |
299 | 血紅蛋白次單元α | 1055 | M-VLSP | 1498 | ERMF-LSFP | N/A | 2408 | VLSPADKTNVKAAWGKVGAHAGEYGAEALERMF | 2893 | LSFPTTKTYF | |
300 | 血紅蛋白次單元α | 1056 | ASLD-KFLA | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1981 | FTPAVHASLD | N/A | 2894 | KFLASVSTVLTSKYR | ||
301 | 血紅蛋白次單元α | 1057 | LVTL-AAHL | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1982 | LLSHCLLVTL | N/A | 2895 | AAHLPAEFTPAVHASLDKFLASVSTVLTSKYR | ||
302 | 血紅蛋白次單元α | 1058 | M-VLSP | 1499 | FLSF-PTTK | N/A | 2409 | VLSPADKTNVKAAWGKVGAHAGEYGAEALERMFLSF | 2896 | PTTKTYFPHF | |
303 | 血紅蛋白次單元α | 1059 | M-VLSP | 1500 | GKVG-AHAG | N/A | 2410 | VLSPADKTNVKAAWGKVG | 2897 | AHAGEYGAEA | |
304 | 胞膜窖相關蛋白2 | 1060 | QKVR-YEGS | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1983 | VALEQAQKVR | N/A | 2898 | YEGSYALTSEEAERSDGDPVQPAVLQVHQTS | ||
305 | 胞膜窖相關蛋白2 | 1061 | M-GEDA | 1501 | SDMR-QEKP | N/A | 2411 | GEDAAQAEKFQHPGSDMR | 2899 | QEKPSSPSPM | |
306 | 胞膜窖相關蛋白2 | 1062 | EGSY-ALTS | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1984 | AQKVRYEGSY | N/A | 2900 | ALTSEEAERSDGDPVQPAVLQVHQTS | ||
307 | 胞膜窖相關蛋白2 | 1063 | M-GEDA | 1502 | QHPG-SDMR | N/A | 2412 | GEDAAQAEKFQHPG | 2901 | SDMRQEKPSS | |
308 | 胞膜窖相關蛋白2 | 1064 | M-GEDA | 1503 | GSDM-RQEK | N/A | 2413 | GEDAAQAEKFQHPGSDM | 2902 | RQEKPSSPSP | |
309 | 胞膜窖相關蛋白2 | 1065 | RYEG-SYAL | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1985 | EQAQKVRYEG | N/A | 2903 | SYALTSEEAERSDGDPVQPAVLQVHQTS | ||
310 | α-2-HS-醣蛋白 | 1066 | PPLG-APGL | 1504 | HVLL-AAPP | 1986 | PDAPPSPPLG | 2414 | APGLPPAGSPPDSHVLL | 2904 | AAPPGHQLHR |
311 | α-2-HS-醣蛋白 | 1067 | RKTR-TVVQ | N/A ( 蛋白質末端 ) | 1987 | GEVSHPRKTR | N/A | 2905 | TVVQPSVGAAAGPVVPPCPGRIRHFKV | ||
312 | α-2-HS-醣蛋白 | 1068 | PPLG-APGL | 1505 | VLLA-APPG | 1988 | PDAPPSPPLG | 2415 | APGLPPAGSPPDSHVLLA | 2906 | APPGHQLHRA |
313 | α-2-HS-醣蛋白 | 1069 | HVLL-AAPP | 1506 | PRKT-RTVV | 1989 | GSPPDSHVLL | 2416 | AAPPGHQLHRAHYDLRHTFMGVVSLGSPSGEVSHPRKT | 2907 | RTVVQPSVGA |
314 | α-2-HS-醣蛋白 | 1070 | PPLG-APGL | 1507 | PRKT-RTVV | 1990 | PDAPPSPPLG | 2417 | APGLPPAGSPPDSHVLLAAPPGHQLHRAHYDLRHTFMGVVSLGSPSGEVSHPRKT | 2908 | RTVVQPSVGA |
315 | α-2-HS-醣蛋白 | 1071 | VLLA-APPG | 1508 | PRKT-RTVV | 1991 | SPPDSHVLLA | 2418 | APPGHQLHRAHYDLRHTFMGVVSLGSPSGEVSHPRKT | 2909 | RTVVQPSVGA |
316 | α-2-HS-醣蛋白 | 1072 | PPLG-APGL | 1509 | SHVL-LAAP | 1992 | PDAPPSPPLG | 2419 | APGLPPAGSPPDSHVL | 2910 | LAAPPGHQLH |
317 | α-2-HS-醣蛋白 | 1073 | HVLL-AAPP | 1510 | SHPR-KTRT | 1993 | GSPPDSHVLL | 2420 | AAPPGHQLHRAHYDLRHTFMGVVSLGSPSGEVSHPR | 2911 | KTRTVVQPSV |
318 | 染色顆粒素-A | 1074 | QQKK-HSGF | 1511 | KDVM-EKRE | 1994 | AKERAHQQKK | 2421 | HSGFEDELSEVLENQSSQAELKEAVEEPSSKDVM | 2912 | EKREDSKEAE |
319 | 染色顆粒素-A | 1075 | QQKK-HSGF | 1512 | DVME-KRED | 1995 | AKERAHQQKK | 2422 | HSGFEDELSEVLENQSSQAELKEAVEEPSSKDVME | 2913 | KREDSKEAEK |
320 | 染色顆粒素-A | 1076 | LQVR-GYPE | 1513 | ALRR-G | 1996 | LEAGLPLQVR | 2423 | GYPEEKKEEEGSANRRPEDQELESLSAIEAELEKVAHQLQALRR | N/A | |
321 | 染色顆粒素-A | 1077 | QQKK-HSGF | 1514 | KDVM-EKRE | 1997 | AKERAHQQKK | 2424 | HSGFEDELSEVLENQSSQAELKEAVEEPSSKDVM | 2914 | EKREDSKEAE |
322 | 染色顆粒素-A | 1078 | AEKR-LEGQ | 1515 | GPQL-RRGW | 1998 | LAKELTAEKR | 2425 | LEGQEEEEDNRDSSMKLSFRARAYGFRGPGPQL | 2915 | RRGWRPSSRE |
323 | 染色顆粒素-A | 1079 | AEKR-LEGQ | 1516 | KLSF-RARA | 1999 | LAKELTAEKR | 2426 | LEGQEEEEDNRDSSMKLSF | 2916 | RARAYGFRGP |
324 | 補體C3 | 1080 | LPSR-SSKI | 1517 | SLLR-SEET | 2000 | LDVSLQLPSR | 2427 | SSKITHRIHWESASLLR | 2917 | SEETKENEGF |
325 | 補體C3 | 1081 | LPSR-SSKI | 1518 | ASLL-RSEE | 2001 | LDVSLQLPSR | 2428 | SSKITHRIHWESASLL | 2918 | RSEETKENEG |
326 | 補體C3 | 1082 | SSKI-THRI | 1519 | ASLL-RSEE | 2002 | LQLPSRSSKI | 2429 | THRIHWESASLL | 2919 | RSEETKENEG |
327 | 補體C3 | 1083 | SRSS-KITH | 1520 | ASLL-RSEE | 2003 | VSLQLPSRSS | 2430 | KITHRIHWESASLL | 2920 | RSEETKENEG |
328 | 補體C3 | 1084 | LALG-SPMY | 1521 | HDAQ-GDVP | 2004 | LLTHLPLALG | 2431 | SPMYSIITPNILRLESEETMVLEAHDAQ | 2921 | GDVPVTVTVH |
329 | 補體C3 | 1085 | KITH-RIHW | 1522 | ASLL-RSEE | 2005 | LPSRSSKITH | 2432 | RIHWESASLL | 2922 | RSEETKENEG |
330 | 補體C3 | 1086 | SKIT-HRIH | 1523 | ASLL-RSEE | 2006 | QLPSRSSKIT | 2433 | HRIHWESASLL | 2923 | RSEETKENEG |
331 | 補體C3 | 1087 | THRI-HWES | 1524 | ASLL-RSEE | 2007 | SRSSKITHRI | 2434 | HWESASLL | 2924 | RSEETKENEG |
332 | 補體C3 | 1088 | ITHR-IHWE | 1525 | ASLL-RSEE | 2008 | PSRSSKITHR | 2435 | IHWESASLL | 2925 | RSEETKENEG |
333 | 玻連蛋白 | 1089 | FWGR-TSAG | 1526 | PSLA-KKQR | 2009 | DIFELLFWGR | 2436 | TSAGTRQPQFISRDWHGVPGQVDAAMAGRIYISGMAPRPSLA | 2926 | KKQRFRHRNR |
334 | 玻連蛋白 | 1090 | TSAG-TRQP | 1527 | IYIS-GMAP | 2010 | LLFWGRTSAG | 2437 | TRQPQFISRDWHGVPGQVDAAMAGRIYIS | 2927 | GMAPRPSLAK |
335 | 玻連蛋白 | 1091 | LTSD-LQAQ | 1528 | KPEG-IDSR | 2011 | QVGGPSLTSD | 2438 | LQAQSKGNPEQTPVLKPEEEAPAPEVGASKPEG | 2928 | IDSRPETLHP |
336 | 玻連蛋白 | 1092 | FELL-FWGR | 1529 | PSLA-KKQR | 2012 | DSWEDIFELL | 2439 | FWGRTSAGTRQPQFISRDWHGVPGQVDAAMAGRIYISGMAPRPSLA | 2929 | KKQRFRHRNR |
337 | 玻連蛋白 | 1093 | TSAG-TRQP | 1530 | APRP-SLAK | 2013 | LLFWGRTSAG | 2440 | TRQPQFISRDWHGVPGQVDAAMAGRIYISGMAPRP | 2930 | SLAKKQRFRH |
338 | 玻連蛋白 | 1094 | FWGR-TSAG | 1531 | PSLA-KKQR | 2014 | DIFELLFWGR | 2441 | TSAGTRQPQFISRDWHGVPGQVDAAMAGRIYISGMAPRPSLA | 2931 | KKQRFRHRNR |
339 | 玻連蛋白 | 1095 | FELL-FWGR | 1532 | PRPS-LAKK | 2015 | DSWEDIFELL | 2442 | FWGRTSAGTRQPQFISRDWHGVPGQVDAAMAGRIYISGMAPRPS | 2932 | LAKKQRFRHR |
340 | 凝血酵素或附睾分泌精子結合蛋白 | 1096 | QGHN-SVFL | 1533 | KLLQ-DEFP | 2016 | VDAAFRQGHN | 2443 | SVFLIKGDKVWVYPPEKKEKGYPKLLQ | 2933 | DEFPGIPSPL |
341 | 凝血酵素或附睾分泌精子結合蛋白 | 1097 | QGHN-SVFL | 1534 | PPEK-KEKG | 2017 | VDAAFRQGHN | 2444 | SVFLIKGDKVWVYPPEK | 2934 | KEKGYPKLLQ |
342 | 凝血酵素或附睾分泌精子結合蛋白 | 1098 | QGHN-SVFL | 1535 | EKKE-KGYP | 2018 | VDAAFRQGHN | 2445 | SVFLIKGDKVWVYPPEKKE | 2935 | KGYPKLLQDE |
343 | 凝血酵素或附睾分泌精子結合蛋白 | 1099 | RWKN-FPSP | 1536 | QGHN-SVFL | 2019 | RELISERWKN | 2446 | FPSPVDAAFRQGHN | 2936 | SVFLIKGDKV |
344 | 凝血酵素或附睾分泌精子結合蛋白 | 1100 | QGHN-SVFL | 1537 | YPPE-KKEK | 2020 | VDAAFRQGHN | 2447 | SVFLIKGDKVWVYPPE | 2937 | KKEKGYPKLL |
345 | 凝血酵素或附睾分泌精子結合蛋白 | 1101 | DKVW-VYPP | 1538 | KLLQ-DEFP | 2021 | VFLIKGDKVW | 2448 | VYPPEKKEKGYPKLLQ | 2938 | DEFPGIPSPL |
346 | 斑聯蛋白 | 1102 | QTQF-HVQP | 1539 | QSQT-QPVS | 2022 | PAPAQSQTQF | 2449 | HVQPQPQPKPQVQLHVQSQT | 2939 | QPVSLANTQP |
347 | 斑聯蛋白 | 1103 | QPVS-LANT | 1540 | PVAS-KFSP | 2023 | HVQSQTQPVS | 2450 | LANTQPRGPPASSPAPAPKFSPVTPKFTPVAS | 2940 | KFSPGAPGGS |
348 | 斑聯蛋白 | 1104 | QTQF-HVQP | 1541 | LHVQ-SQTQ | 2024 | PAPAQSQTQF | 2451 | HVQPQPQPKPQVQLHVQ | 2941 | SQTQPVSLAN |
349 | 斑聯蛋白 | 1105 | M-AAPR | 1542 | APAF-YAPQ | N/A | 2452 | AAPRPSPAISVSVSAPAF | 2942 | YAPQKKFGPV | |
350 | 斑聯蛋白 | 1106 | QTQF-HVQP | 1543 | QPVS-LANT | 2025 | PAPAQSQTQF | 2453 | HVQPQPQPKPQVQLHVQSQTQPVS | 2943 | LANTQPRGPP |
351 | 斑聯蛋白 | 1107 | PKPK-VNPF | 1544 | QRAQ-MGRV | 2026 | FGPVVAPKPK | 2454 | VNPFRPGDSEPPPAPGAQRAQ | 2944 | MGRVGEIPPP |
352 | 脂蛋白元C-III | 1108 | SARA-SEAE | 1545 | TAKD-ALSS | 2027 | LLALLASARA | 2455 | SEAEDASLLSFMQGYMKHATKTAKD | 2945 | ALSSVQESQV |
353 | 脂蛋白元C-III | 1109 | SARA-SEAE | 1546 | TKTA-KDAL | 2028 | LLALLASARA | 2456 | SEAEDASLLSFMQGYMKHATKTA | 2946 | KDALSSVQES |
354 | 脂蛋白元C-III | 1110 | FSEF-WDLD | N/A ( 蛋白質末端 ) | 2029 | STVKDKFSEF | N/A | 2947 | WDLDPEVRPTSAVAA | ||
355 | 脂蛋白元C-III | 1111 | SARA-SEAE | 1547 | AQQA-RGWV | 2030 | LLALLASARA | 2457 | SEAEDASLLSFMQGYMKHATKTAKDALSSVQESQVAQQA | 2948 | RGWVTDGFSS |
356 | 脂蛋白元C-III | 1112 | WDLD-PEVR | N/A ( 蛋白質末端 ) | 2031 | DKFSEFWDLD | N/A | 2949 | PEVRPTSAVAA | ||
357 | 分泌粒蛋白-2 | 1113 | KRFP-VGPP | 1548 | EHIA-KRAM | 2032 | KLAPVSKRFP | 2458 | VGPPKNDDTPNRQYWDEDLLMKVLEYLNQEKAEKGREHIA | 2950 | KRAMENM |
358 | 分泌粒蛋白-2 | 1114 | VSKR-FPVG | 1549 | EHIA-KRAM | 2033 | TDKLAPVSKR | 2459 | FPVGPPKNDDTPNRQYWDEDLLMKVLEYLNQEKAEKGREHIA | 2951 | KRAMENM |
359 | 分泌粒蛋白-2 | 1115 | KRFP-VGPP | 1550 | GREH-IAKR | 2034 | KLAPVSKRFP | 2460 | VGPPKNDDTPNRQYWDEDLLMKVLEYLNQEKAEKGREH | 2952 | IAKRAMENM |
360 | 分泌粒蛋白-2 | 1116 | KRVP-GQGS | 1551 | APVS-KRFP | 2035 | INSNQVKRVP | 2461 | GQGSSEDDLQEEEQIEQAIKEHLNQGSSQETDKLAPVS | 2953 | KRFPVGPPKN |
361 | 分泌粒蛋白-2 | 1117 | QVKR-VPGQ | 1552 | APVS-KRFP | 2036 | EIINSNQVKR | 2462 | VPGQGSSEDDLQEEEQIEQAIKEHLNQGSSQETDKLAPVS | 2954 | KRFPVGPPKN |
362 | 分泌粒蛋白-2 | 1118 | PKTP-GRAG | 1553 | DGLS-VEDI | 2037 | LSKSGYPKTP | 2463 | GRAGTEALPDGLS | 2955 | VEDILNLLGM |
363 | 分泌粒蛋白-2 | 1119 | ERKL-KHMQ | 1554 | PMYE-ENSR | 2038 | ETQQWPERKL | 2464 | KHMQFPPMYE | 2956 | ENSRDNPFKR |
364 | 血管收縮素原 | 1120 | QQLN-KPEV | N/A ( 蛋白質末端 ) | 2039 | EPTESTQQLN | N/A | 2957 | KPEVLEVTLNRPFLFAVYDQSATALHFLGRVANPLSTA | ||
365 | 血管收縮素原 | 1121 | EPTE-STQQ | N/A ( 蛋白質末端 ) | 2040 | LEADEREPTE | N/A | 2958 | STQQLNKPEVLEVTLNRPFLFAVYDQSATALHFLGRVANPLSTA | ||
366 | 血管收縮素原 | 1122 | TEST-QQLN | N/A ( 蛋白質末端 ) | 2041 | ADEREPTEST | N/A | 2959 | QQLNKPEVLEVTLNRPFLFAVYDQSATALHFLGRVANPLSTA | ||
367 | c反應蛋白 | 1123 | HAFG-QTDM | 1555 | VSLK-APLT | 2042 | VLTSLSHAFG | 2465 | QTDMSRKAFVFPKESDTSYVSLK | 2960 | APLTKPLKAF |
368 | c反應蛋白 | 1124 | HAFG-QTDM | 1556 | APLT-KPLK | 2043 | VLTSLSHAFG | 2466 | QTDMSRKAFVFPKESDTSYVSLKAPLT | 2961 | KPLKAFTVCL |
369 | c反應蛋白 | 1125 | HAFG-QTDM | 1557 | SYVS-LKAP | 2044 | VLTSLSHAFG | 2467 | QTDMSRKAFVFPKESDTSYVS | 2962 | LKAPLTKPLK |
370 | 血清白蛋白 | 1126 | VFRR-DAHK | 1558 | QYLQ-QCPF | 2045 | SAYSRGVFRR | 2468 | DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQ | 2963 | QCPFEDHVKL |
371 | 血清白蛋白 | 1127 | VFRR-DAHK | 1559 | ENFK-ALVL | 2046 | SAYSRGVFRR | 2469 | DAHKSEVAHRFKDLGEENFK | 2964 | ALVLIAFAQY |
372 | 血清白蛋白 | 1128 | VFRR-DAHK | 1560 | ALVL-IAFA | 2047 | SAYSRGVFRR | 2470 | DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVL | 2965 | IAFAQYLQQC |
373 | 轉膠蛋白-2 | 1129 | GLQM-GTNR | N/A ( 蛋白質末端 ) | 2048 | EGKNVIGLQM | N/A | 2966 | GTNRGASQAGMTGYGMPRQIL | ||
374 | 轉膠蛋白-2 | 1130 | IGLQ-MGTN | N/A ( 蛋白質末端 ) | 2049 | QEGKNVIGLQ | N/A | 2967 | MGTNRGASQAGMTGYGMPRQIL | ||
375 | 轉膠蛋白-2 | 1131 | QAGM-TGYG | N/A ( 蛋白質末端 ) | 2050 | TNRGASQAGM | N/A | 2968 | TGYGMPRQIL | ||
376 | 胰臟前激素 | 1132 | YGKR-HKED | 1561 | AVPR-ELSP | 2051 | MLTRPRYGKR | 2471 | HKEDTLAFSEWGSPHAAVPR | 2969 | ELSPLDL |
377 | 胰臟前激素 | 1133 | QGAP-LEPV | 1562 | LRRY-INML | 2052 | QPLLGAQGAP | 2472 | LEPVYPGDNATPEQMAQYAADLRRY | 2970 | INMLTRPRYG |
378 | 胰臟前激素 | 1134 | PLLG-AQGA | 1563 | RPRY-GKRH | 2053 | VALLLQPLLG | 2473 | AQGAPLEPVYPGDNATPEQMAQYAADLRRYINMLTRPRY | 2971 | GKRHKEDTLA |
379 | 胰臟前激素 | 1135 | QGAP-LEPV | 1564 | RPRY-GKRH | 2054 | QPLLGAQGAP | 2474 | LEPVYPGDNATPEQMAQYAADLRRYINMLTRPRY | 2972 | GKRHKEDTLA |
380 | 神經分泌蛋白VGF | 1136 | AAPP-GRPE | 1565 | VRGA-RNSE | 2055 | LINGLGAAPP | 2475 | GRPEAQPPPLSSEHKEPVAGDAVPGPKDGSAPEVRGA | 2973 | RNSEPQDEGE |
381 | 神經分泌蛋白VGF | 1137 | AAPP-GRPE | 1566 | APEV-RGAR | 2056 | LINGLGAAPP | 2476 | GRPEAQPPPLSSEHKEPVAGDAVPGPKDGSAPEV | 2974 | RGARNSEPQD |
382 | 神經分泌蛋白VGF | 1138 | GLGA-APPG | 1567 | VRGA-RNSE | 2057 | CLLLINGLGA | 2477 | APPGRPEAQPPPLSSEHKEPVAGDAVPGPKDGSAPEVRGA | 2975 | RNSEPQDEGE |
383 | 神經分泌蛋白VGF | 1139 | RKKN-APPE | 1568 | PTHV-RSPQ | 2058 | VEEKRKRKKN | 2478 | APPEPVPPPRAAPAPTHV | 2976 | RSPQPPPPAP |
384 | 神經分泌蛋白VGF | 1140 | KRKK-NAPP | 1569 | PTHV-RSPQ | 2059 | EVEEKRKRKK | 2479 | NAPPEPVPPPRAAPAPTHV | 2977 | RSPQPPPPAP |
385 | 神經分泌蛋白VGF | 1141 | GLGA-APPG | 1570 | APEV-RGAR | 2060 | CLLLINGLGA | 2480 | APPGRPEAQPPPLSSEHKEPVAGDAVPGPKDGSAPEV | 2978 | RGARNSEPQD |
386 | 神經分泌蛋白VGF | 1142 | EEEA-AEAL | 1571 | LTET-VRSQ | 2061 | GSQQGPEEEA | 2481 | AEALLTET | 2979 | VRSQTHSLPA |
387 | 神經分泌蛋白VGF | 1143 | KRKK-NAPP | 1572 | ELPD-WNEV | 2062 | EVEEKRKRKK | 2482 | NAPPEPVPPPRAAPAPTHVRSPQPPPPAPAPARDELPD | 2980 | WNEVLPPWDR |
388 | 血漿銅藍蛋白 | 1144 | LLHC-HVTD | 1573 | EDTK-SG | 2063 | RTPGIWLLHC | 2483 | HVTDHIHAGMETTYTVLQNEDTK | N/A | |
389 | 血漿銅藍蛋白 | 1145 | PAWA-KEKH | 1574 | WDYA-SDHG | 2064 | LFLCSTPAWA | 2484 | KEKHYYIGIIETTWDYA | 2981 | SDHGEKKLIS |
390 | PDZ及LIM域蛋白1 | 1146 | PFTA-SPAS | 1575 | TNQY-NNPA | 2065 | HNRSAMPFTA | 2485 | SPASSTTARVITNQY | 2982 | NNPAGLYSSE |
391 | PDZ及LIM域蛋白1 | 1147 | LVLQ-EILE | 1576 | APVT-KVAA | 2066 | KQSTSFLVLQ | 2486 | EILESEEKGDPNKPSGFRSVKAPVT | 2983 | KVAASIGNAQ |
392 | PDZ及LIM域蛋白1 | 1148 | TNQY-NNPA | 1577 | SGVE-ANSR | 2067 | TTARVITNQY | 2487 | NNPAGLYSSENISNFNNALESKTAASGVE | 2984 | ANSRPLDHAQ |
393 | 微管蛋白α-4A鏈 | 1149 | FPLA-TYAP | 1578 | YHEQ-LSVA | 2068 | PYPRIHFPLA | 2488 | TYAPVISAEKAYHEQ | 2985 | LSVAEITNAC |
394 | 微管蛋白α-4A鏈 | 1150 | FPLA-TYAP | 1579 | HEQL-SVAE | 2069 | PYPRIHFPLA | 2489 | TYAPVISAEKAYHEQL | 2986 | SVAEITNACF |
395 | 微管蛋白α-4A鏈 | 1151 | PVIS-AEKA | 1580 | EITN-ACFE | 2070 | PLATYAPVIS | 2490 | AEKAYHEQLSVAEITN | 2987 | ACFEPANQMV |
396 | 微管蛋白α-4A鏈 | 1152 | M-VHLT | 1581 | LGRL-LVVY | N/A | 2491 | VHLTPEEKSAVTALWGKVNVDEVGGEALGRL | 2988 | LVVYPWTQRF | |
397 | 微管蛋白α-4A鏈 | 1153 | M-VHLT | 1582 | TQRF-FESF | N/A | 2492 | VHLTPEEKSAVTALWGKVNVDEVGGEALGRLLVVYPWTQRF | 2989 | FESFGDLSTP | |
398 | 微管蛋白α-4A鏈 | 1154 | LGRL-LVVY | 1583 | TQRF-FESF | 2071 | EVGGEALGRL | 2493 | LVVYPWTQRF | 2990 | FESFGDLSTP |
399 | 多聚蛋白-1 | 1155 | SLNT-VGGT | 1584 | RAPR-ETYL | 2072 | SNEQATSLNT | 2494 | VGGTGGIGGVGGTGGVGNRAPR | 2991 | ETYLSRGDSS |
400 | 多聚蛋白-1 | 1156 | LNTV-GGTG | 1585 | RAPR-ETYL | 2073 | NEQATSLNTV | 2495 | GGTGGIGGVGGTGGVGNRAPR | 2992 | ETYLSRGDSS |
401 | 多聚蛋白-1 | 1157 | SLNT-VGGT | 1586 | NRAP-RETY | 2074 | SNEQATSLNT | 2496 | VGGTGGIGGVGGTGGVGNRAP | 2993 | RETYLSRGDS |
402 | 多聚蛋白-1 | 1158 | TSLN-TVGG | 1587 | RAPR-ETYL | 2075 | KSNEQATSLN | 2497 | TVGGTGGIGGVGGTGGVGNRAPR | 2994 | ETYLSRGDSS |
403 | 間-α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H2 | 1159 | EVSG-FEIP | 1588 | RRYQ-RSLP | 2076 | ICFFLSEVSG | 2498 | FEIPINGLSEFVDYEDLVELAPGKFQLVAENRRYQ | 2995 | RSLPGESEEM |
404 | 間-α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H2 | 1160 | RITR-SILQ | 1589 | RMLA-DAPP | 2077 | TAAAKRRITR | 2499 | SILQMSLDHHIVTPLTSLVIENEAGDERMLA | 2996 | DAPPQDPSCC |
405 | 群集素 | 1161 | VTTV-ASHT | 1590 | PVEV-SRKN | 2078 | DQYYLRVTTV | 2500 | ASHTSDSDVPSGVTEVVVKLFDSDPITVTVPVEV | 2997 | SRKNPKFMET |
406 | 群集素 | 1162 | KNPK-FMET | N/A ( 蛋白質末端 ) | 2079 | PVEVSRKNPK | N/A | 2998 | FMETVAEKALQEYRKKHREE | ||
407 | 脂蛋白元C-I | 1163 | PAQG-TPDV | N/A ( 蛋白質末端 ) | 2080 | VLEGPAPAQG | N/A | 2999 | TPDVSSALDKLKEFGNTLEDKARELISRIKQSELSAKMREWFSETFQKVKEKLKIDS | ||
408 | 脂蛋白元C-I | 1164 | QGTP-DVSS | N/A ( 蛋白質末端 ) | 2081 | EGPAPAQGTP | N/A | 3000 | DVSSALDKLKEFGNTLEDKARELISRIKQSELSAKMREWFSETFQKVKEKLKIDS | ||
409 | 血纖維蛋白原γ鏈 | 1165 | QLIK-AIQL | 1591 | ATLK-SRKM | 2082 | KTSEVKQLIK | 2501 | AIQLTYNPDESSKPNMIDAATLK | 3001 | SRKMLEEIMK |
410 | 血纖維蛋白原γ鏈 | 1166 | EGFG-HLSP | 1592 | HLIS-TQSA | 2083 | NWIQYKEGFG | 2502 | HLSPTGTTEFWLGNEKIHLIS | 3002 | TQSAIPYALR |
411 | 血纖維蛋白原γ鏈 | 1167 | NRLT-IGEG | N/A ( 蛋白質末端 ) | 2084 | MKIIPFNRLT | N/A | 3003 | IGEGQQHHLGGAKQAGDV | ||
412 | N-乙醯胞壁醯-L-丙胺酸醯胺酶 | 1168 | RSRR-EPPP | N/A ( 蛋白質末端 ) | 2085 | ARSVSKRSRR | N/A | 3004 | EPPPRTLPATDLQ | ||
413 | N-乙醯胞壁醯-L-丙胺酸醯胺酶 | 1169 | SRRE-PPPR | N/A ( 蛋白質末端 ) | 2086 | RSVSKRSRRE | N/A | 3005 | PPPRTLPATDLQ | ||
414 | 免疫球蛋白λ變量3-21 | 1170 | GSVT-SYVL | 1593 | PSVS-VAPG | 2087 | LLSHCTGSVT | 2503 | SYVLTQPPSVS | 3006 | VAPGQTARIT |
415 | 免疫球蛋白λ變量3-21 | 1171 | SVTS-YVLT | 1594 | PSVS-VAPG | 2088 | LSHCTGSVTS | 2504 | YVLTQPPSVS | 3007 | VAPGQTARIT |
416 | 組蛋白H1.4 | 1172 | M-SETA | 1595 | KKKA-RKSA | N/A | 2505 | SETAPAAPAAPAPAEKTPVKKKA | 3008 | RKSAGAAKRK | |
417 | 組蛋白H1.4 | 1173 | M-SETA | 1596 | KTPV-KKKA | N/A | 2506 | SETAPAAPAAPAPAEKTPV | 3009 | KKKARKSAGA | |
418 | 組蛋白H1.4 | 1174 | M-SETA | 1597 | TPVK-KKAR | N/A | 2507 | SETAPAAPAAPAPAEKTPVK | 3010 | KKARKSAGAA | |
419 | 黏附G蛋白偶合受體G6 | 1175 | CNHF-THFG | 1598 | RSAS-QLDA | 2089 | SETVCLCNHF | 2508 | THFGVLMDLPRSAS | 3011 | QLDARNTKVL |
420 | 黏附G蛋白偶合受體G6 | 1176 | CNHF-THFG | 1599 | QLDA-RNTK | 2090 | SETVCLCNHF | 2509 | THFGVLMDLPRSASQLDA | 3012 | RNTKVLTFIS |
421 | 免疫球蛋白λ變量3-25 | 1177 | SEAS-YELT | 1600 | PSVS-VSPG | 2091 | LTLCTGSEAS | 2510 | YELTQPPSVS | 3013 | VSPGQTARIT |
422 | 免疫球蛋白λ變量3-25 | 1178 | GSVA-SYEL | 1601 | PSVS-VSPG | 2092 | VLAYCTGSVA | 2511 | SYELTQPPSVS | 3014 | VSPGQTASIT |
423 | 免疫球蛋白λ變量1-51 | 1179 | SWAQ-SVLT | 1602 | PSVS-AAPG | 2093 | LIHCTGSWAQ | 2512 | SVLTQPPSVS | 3015 | AAPGQKVTIS |
424 | 免疫球蛋白λ變量1-51 | 1180 | QSVL-TQPP | 1603 | PSVS-AAPG | 2094 | CTGSWAQSVL | 2513 | TQPPSVS | 3016 | AAPGQKVTIS |
425 | 免疫球蛋白λ變量1-36 | 1181 | GSWA-QSVL | 1604 | PSVS-EAPR | 2095 | LITHCAGSWA | 2514 | QSVLTQPPSVS | 3017 | EAPRQRVTIS |
426 | 免疫球蛋白λ變量1-36 | 1182 | SWAQ-SVLT | 1605 | PSVS-EAPR | 2096 | LITHCAGSWAQ | 2515 | SVLTQPPSVS | 3018 | EAPRQRVTIS |
427 | 免疫球蛋白λ變量1-36 | 1183 | SYEL-TQPP | 1606 | PSVS-VSPG | 2097 | CTGSVASYEL | 2516 | TQPPSVS | 3019 | VSPGQTASIT |
428 | 甘露聚糖結合凝集素絲胺酸蛋白酶2 | 1184 | GSVA-TPLG | 1607 | GRLA-SPGF | 2098 | LLGLLCGSVA | 2517 | TPLGPKWPEPVFGRLA | 3020 | SPGFPGEYAN |
429 | 免疫球蛋白κ變量3-20 | 1185 | DTTG-EIVL | 1608 | GTLS-LSPG | 2099 | LLLWLPDTTG | 2518 | EIVLTQSPGTLS | 3021 | LSPGERATLS |
430 | 免疫球蛋白κ變量3-20 | 1186 | TTGE-IVLT | 1609 | GTLS-LSPG | 2100 | LLWLPDTTGE | 2519 | IVLTQSPGTLS | 3022 | LSPGERATLS |
431 | 免疫球蛋白κ變量2-30 | 1187 | GSSG-DVVM | 1610 | LPVT-LGQP | 2101 | LMLWVPGSSG | 2520 | DVVMTQSPLSLPVT | 3023 | LGQPASISCR |
432 | 免疫球蛋白κ變量2-30 | 1188 | GSSG-DVVM | 1611 | SPLS-LPVT | 2102 | LMLWVPGSSG | 2521 | DVVMTQSPLS | 3024 | LPVTLGQPAS |
433 | 類胰島素生長因子II | 1189 | PVGK-FFQY | 1612 | QSTQ-RLRR | 2103 | DNFPRYPVGK | 2522 | FFQYDTWKQSTQ | 3025 | RLRRGLPALL |
434 | 類胰島素生長因子II | 1190 | PVGK-FFQY | 1613 | TQRL-RRGL | 2104 | DNFPRYPVGK | 2523 | FFQYDTWKQSTQRL | 3026 | RRGLPALLRA |
435 | 脂蛋白元A-II | 1191 | VNFL-SYFV | 1614 | TQPA-TQ | 2105 | KAGTELVNFL | 2524 | SYFVELGTQPA | N/A | |
436 | 脂蛋白元A-II | 1192 | IKKA-GTEL | 1615 | TQPA-TQ | 2106 | EQLTPLIKKA | 2525 | GTELVNFLSYFVELGTQPA | N/A | |
437 | 脂蛋白元A-II | 1193 | FQTV-TDYG | 1616 | SPEL-QAEA | 2107 | SLVSQYFQTV | 2526 | TDYGKDLMEKVKSPEL | 3027 | QAEAKSYFEK |
438 | 可能的非功能性免疫球蛋白κ變量2D-24 | 1194 | GSSG-DIVM | 1617 | SPVT-LGQP | 2108 | LMLWVPGSSG | 2527 | DIVMTQTPLSSPVT | 3028 | LGQPASISFR |
439 | 可能的非功能性免疫球蛋白κ變量2D-24 | 1195 | GSSG-DIVM | 1618 | TPLS-SPVT | 2109 | LMLWVPGSSG | 2528 | DIVMTQTPLS | 3029 | SPVTLGQPAS |
440 | 凝血酶原 | 1196 | RTAT-SEYQ | 1619 | FNPR-TFGS | 2110 | DRAIEGRTAT | 2529 | SEYQTFFNPR | 3030 | TFGSGEADCG |
441 | 凝血酶原 | 1197 | TATS-EYQT | 1620 | FNPR-TFGS | 2111 | RAIEGRTATS | 2530 | EYQTFFNPR | 3031 | TFGSGEADCG |
442 | 凝血酶原 | 1198 | LVHS-QHVF | 1621 | LQRV-RRAN | 2112 | LAALCSLVHS | 2531 | QHVFLAPQQARSLLQRV | 3032 | RRANTFLEEV |
443 | 凝血因子IX | 1199 | SAEC-TVFL | 1622 | NRPK-RYNS | 2113 | LLGYLLSAEC | 2532 | TVFLDHENANKILNRPK | 3033 | RYNSGKLEEF |
444 | 凝血因子IX | 1200 | ECTV-FLDH | 1623 | NRPK-RYNS | 2114 | GYLLSAECTV | 2533 | FLDHENANKILNRPK | 3034 | RYNSGKLEEF |
445 | 脂蛋白元L1 | 1201 | GVRA-EEAG | 1624 | KPLG-DWAA | 2115 | ALFLGVGVRA | 2534 | EEAGARVQQNVPSGTDTGDPQSKPLG | 3035 | DWAAGTMDPE |
446 | 脂蛋白元L1 | 1202 | GVRA-EEAG | 1625 | QSKP-LGDW | 2116 | ALFLGVGVRA | 2535 | EEAGARVQQNVPSGTDTGDPQSKP | 3036 | LGDWAAGTMD |
447 | 惡性腦腫瘤中缺失的1蛋白 | 1203 | RSKR-DVGS | N/A ( 蛋白質末端 ) | 2117 | YRGCVLRSKR | N/A | 3037 | DVGSYQEKVDVVLGPIQLQTPPRREEEPR | ||
448 | 橋粒芯糖蛋白-3 | 1204 | GELR-IETK | 1626 | KRRQ-KREW | 2118 | VVILVHGELR | 2536 | IETKGQYDEEEMTMQQAKRRQ | 3038 | KREWVKFAKP |
449 | 橋粒芯糖蛋白-3 | 1205 | LVHG-ELRI | 1627 | KRRQ-KREW | 2119 | IFVVVILVHG | 2537 | ELRIETKGQYDEEEMTMQQAKRRQ | 3039 | KREWVKFAKP |
450 | 鈣同線蛋白-1 | 1206 | NHMA-AQPQ | 1628 | PHPF-AVVP | 2120 | NPMEHANHMA | 2538 | AQPQFVHPEHRSFVDLSGHNLANPHPF | 3040 | AVVPSTATVV |
451 | 鈣同線蛋白-1 | 1207 | HANH-MAAQ | 1629 | PHPF-AVVP | 2121 | TANPMEHANH | 2539 | MAAQPQFVHPEHRSFVDLSGHNLANPHPF | 3041 | AVVPSTATVV |
452 | 免疫球蛋白λ常量3 | 1208 | GAVT-VAWK | 1630 | AGVE-TTTP | 2122 | ISDFYPGAVT | 2540 | VAWKADSSPVKAGVE | 3042 | TTTPSKQSNN |
453 | 免疫球蛋白λ常量3 | 1209 | GAVT-VAWK | 1631 | SYLS-LTPE | 2123 | ISDFYPGAVT | 2541 | VAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLS | 3043 | LTPEQWKSHK |
454 | 免疫球蛋白λ常量3 | 1210 | SPVK-AGVE | 1632 | SYLS-LTPE | 2124 | AWKADSSPVK | 2542 | AGVETTTPSKQSNNKYAASSYLS | 3044 | LTPEQWKSHK |
455 | 補體C5 | 1211 | KTWG-QEQT | 1633 | FRVG-ASEN | 2125 | FLIFLGKTWG | 2543 | QEQTYVISAPKIFRVG | 3045 | ASENIVIQVY |
456 | α-2-巨球蛋白 | 1212 | NKVD-LSFS | 1634 | LRVT-AAPQ | 2126 | VENCLANKVD | 2544 | LSFSPSQSLPASHAHLRVT | 3046 | AAPQSVCALR |
457 | α-2-巨球蛋白 | 1213 | PTDA-SVSG | 1635 | SLLH-TETT | 2127 | LLLVLLPTDA | 2545 | SVSGKPQYMVLVPSLLH | 3047 | TETTEKGCVL |
458 | 肌凝蛋白-9 | 1214 | M-AQQA | 1636 | DKNF-INNP | N/A | 2546 | AQQAADKYLYVDKNF | 3048 | INNPLAQADW | |
459 | 鈉/鉀轉運ATP酶次單元γ | 1215 | M-TGLS | 1637 | NGGL-IFAG | N/A | 2547 | TGLSMDGGGSPKGDVDPFYYDYETVRNGGL | 3049 | IFAGLAFIVG | |
460 | 鈉/鉀轉運ATP酶次單元γ | 1216 | M-TGLS | 1638 | DVDP-FYYD | N/A | 2548 | TGLSMDGGGSPKGDVDP | 3050 | FYYDYETVRN | |
461 | 免疫球蛋白κ變量2-28 | 1217 | GSSG-DIVM | 1639 | SPLS-LPVT | 2128 | LMLWVSGSSG | 2549 | DIVMTQSPLS | 3051 | LPVTPGEPAS |
462 | 免疫球蛋白κ變量2-28 | 1218 | GSSG-DIVM | 1640 | LPVT-PGEP | 2129 | LMLWVSGSSG | 2550 | DIVMTQSPLSLPVT | 3052 | PGEPASISCR |
463 | 癌蛋白誘導之轉錄物3蛋白 | 1219 | RMRR-GAGG | N/A ( 蛋白質末端 ) | 2130 | AQGCHRRMRR | N/A | 3053 | GAGGEDSAGLQGQTLTGGPIRIDWED | ||
464 | 絲甘蛋白聚糖 | 1220 | SDAF-HDNL | N/A ( 蛋白質末端 ) | 2131 | YQLVDESDAF | N/A | 3054 | HDNLRSLDRNLPSDSQDLGQHGLEEDFML | ||
465 | 凝血因子XII | 1221 | GDRN-KPGV | N/A ( 蛋白質末端 ) | 2132 | SWGSGCGDRN | N/A | 3055 | KPGVYTDVAYYLAWIREHTVS | ||
466 | 凝血因子XIII A鏈 | 1222 | M-SETS | 1641 | VVPR-GVNL | N/A | 2551 | SETSRTAFGGRRAVPPNNSNAAEDDLPTVELQGVVPR | 3056 | GVNLQEFLNV | |
467 | 胰島素 | 1223 | KTRR-EAED | 1642 | GSLQ-KRGI | 2133 | GFFYTPKTRR | 2552 | EAEDLQVGQVELGGGPGAGSLQPLALEGSLQ | 3057 | KRGIVEQCCT |
468 | 富含組胺酸之醣蛋白 | 1224 | GKFK-SGFP | N/A ( 蛋白質末端 ) | 2134 | VSESCPGKFK | N/A | 3058 | SGFPQVSMFFTHTFPK | ||
469 | 免疫球蛋白κ變量3-11 | 1225 | DTTG-EIVL | 1643 | ATLS-LSPG | 2135 | LLLWLPDTTG | 2553 | EIVLTQSPATLS | 3059 | LSPGERATLS |
470 | 免疫球蛋白κ變量1-39 | 1226 | GARC-DIQM | 1644 | SSLS-ASVG | 2136 | LLLWLRGARC | 2554 | DIQMTQSPSSLS | 3060 | ASVGDRVTIT |
471 | 膠原蛋白α-1(I)鏈 | 1227 | AGFD-FSFL | 1645 | QPPQ-EKAH | 2137 | PPGPPSAGFD | 2555 | FSFLPQPPQ | 3061 | EKAHDGGRYY |
472 | 間-α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H5 | 1228 | CVGS-QEEA | 1646 | RVPR-QVRL | 2138 | CLGLSLCVGS | 2556 | QEEAQSWGHSSEQDGLRVPR | 3062 | QVRLLQRLKT |
473 | 潛在轉化生長因子β-結合蛋白2 | 1229 | AGHA-QRDP | 1647 | AAKV-YSLF | 2139 | LALFVGAGHA | 2557 | QRDPVGRYEPAGGDANRLRRPGGSYPAAAAAKV | 3063 | YSLFREQDAP |
474 | 潛在轉化生長因子β-結合蛋白2 | 1230 | AGHA-QRDP | 1648 | RPGG-SYPA | 2140 | LALFVGAGHA | 2558 | QRDPVGRYEPAGGDANRLRRPGG | 3064 | SYPAAAAAKV |
475 | 整合素α-IIb | 1231 | RDRR-QIFL | 1649 | QPSR-LQDP | 2141 | HPAHHKRDRR | 2559 | QIFLPEPEQPSR | 3065 | LQDPVLVSCD |
476 | 膜相關孕酮受體組分1 | 1232 | LLYK-IVRG | 1650 | LPRL-KRRD | 2142 | LGLCIFLLYK | 2560 | IVRGDQPAASGDSDDDEPPPLPRL | 3066 | KRRDFTPAEL |
477 | 免疫球蛋白λ變量6-57 | 1233 | GSWA-NFML | 1651 | HSVS-ESPG | 2143 | LLAHCTGSWA | 2561 | NFMLTQPHSVS | 3067 | ESPGKTVTIS |
478 | 免疫球蛋白λ變量6-57 | 1234 | SWAN-FMLT | 1652 | HSVS-ESPG | 2144 | LAHCTGSWAN | 2562 | FMLTQPHSVS | 3068 | ESPGKTVTIS |
479 | 免疫球蛋白κ變量3-15 | 1235 | DTTG-EIVM | 1653 | ATLS-VSPG | 2145 | LLLWLPDTTG | 2563 | EIVMTQSPATLS | 3069 | VSPGERATLS |
480 | 類補體C1r子組分蛋白 | 1236 | PTRG-SVLL | 1654 | QQLT-SPGY | 2146 | GVLQACPTRG | 2564 | SVLLAQELPQQLT | 3070 | SPGYPEPYGK |
481 | 組蛋白H1.2 | 1237 | M-SETA | 1655 | KKAA-KKAG | N/A | 2565 | SETAPAAPAAAPPAEKAPVKKKAA | 3071 | KKAGGTPRKA | |
482 | rho GDP-解離抑制劑2 | 1238 | M-TEKA | 1656 | KLNY-KPPP | N/A | 2566 | TEKAPEPHVEEDDDDELDSKLNY | 3072 | KPPPQKSLKE | |
483 | 潛在轉化生長因子β-結合蛋白4 | 1239 | FARR-EAPY | 1657 | SRDT-RRSF | 2147 | PPPPGPFARR | 2567 | EAPYGAPRFDMPDFEDDGGPYGESEAPAPPGPGTRWPYRSRDT | 3073 | RRSFPEPEEP |
484 | 膠原蛋白α-1(XVIII)鏈 | 1240 | PWRA-DDIL | 1658 | HHSS-YVHL | 2148 | PHPTARPWRA | 2568 | DDILASPPRLPEPQPYPGAPHHSS | 3074 | YVHLRPARPT |
485 | 免疫球蛋白λ變量2-18 | 1241 | GSWA-QSAL | 1659 | PSVS-GSPG | 2149 | LLTQGTGSWA | 2569 | QSALTQPPSVS | 3075 | GSPGQSVTIS |
486 | 免疫球蛋白λ變量2-18 | 1242 | QSAL-TQPP | 1660 | PSVS-GSPG | 2150 | GTGSWAQSAL | 2570 | TQPPSVS | 3076 | GSPGQSVTIS |
487 | 鋅-α-2-醣蛋白 | 1243 | SSLA-QPLV | N/A ( 蛋白質末端 ) | 2151 | SCHVQHSSLA | N/A | 3077 | QPLVVPWEAS | ||
488 | 踝蛋白-1 | 1244 | TVLQ-QQYN | 1661 | FQVG-SMPP | 2152 | VSPKKSTVLQ | 2571 | QQYNRVGKVEHGSVALPAIMRSGASGPENFQVG | 3078 | SMPPAQQQIT |
489 | 分泌粒蛋白-1 | 1245 | LRDP-ADAS | 1662 | HSRE-RADE | 2153 | KFEVRLLRDP | 2572 | ADASEAHESSSRGEAGAPGEEDIQGPTKADTEKWAEGGGHSRE | 3079 | RADEPQWSLY |
490 | 嗜中性白血球防禦素3 | 1246 | QAQA-EPLQ | 1663 | PEQI-AADI | 2154 | ILLVALQAQA | 2573 | EPLQARADEVAAAPEQI | 3080 | AADIPEVVVS |
491 | 細胞色素P450 2E1 | 1247 | LYDN-QEFP | 1664 | PEKF-KPEH | 2155 | PTLDSVLYDN | 2574 | QEFPDPEKF | 3081 | KPEHFLNENG |
492 | 抑胃多肽 | 1248 | VGLG-EKKE | 1665 | RGPR-YAEG | 2156 | LSLFLAVGLG | 2575 | EKKEGHFSALPSLPVGSHAKVSSPQPRGPR | 3082 | YAEGTFISDY |
493 | 免疫球蛋白重變量3-15 | 1249 | GVQC-EVQL | 1666 | GSLR-LSCA | 2157 | LAAILKGVQC | 2576 | EVQLVESGGGLVKPGGSLR | 3083 | LSCAASGFTF |
494 | 免疫球蛋白λ變量2-11 | 1250 | SWAQ-SALT | 1667 | RSVS-GSPG | 2158 | LTQGTGSWAQ | 2577 | SALTQPRSVS | 3084 | GSPGQSVTIS |
495 | 轉錄起始因子TFIID次單元1 | 1251 | DIDC-KLMP | 1668 | PPPP-PGPM | 2159 | YDADCEDIDC | 2578 | KLMPPPPPP | 3085 | PGPMKKDKDQ |
496 | 膠原蛋白α-1 (VII)鏈 | 1252 | EQGR-DGPP | 1669 | PPGP-KVSV | 2160 | EKGERGEQGR | 2579 | DGPPGLPGTPGPPGPPGP | 3086 | KVSVDEPGPG |
497 | 激肽原-1 | 1253 | SLMK-RPPG | 1670 | FSPF-RSSR | 2161 | QPLGMISLMK | 2580 | RPPGFSPF | 3087 | RSSRIGEIKE |
498 | 整合膜蛋白2B | 1254 | AIRH-FENK | 1671 | AVET-LICS | 2162 | EASNCFAIRH | 2581 | FENKFAVET | 3088 | LICS |
499 | 色素上皮細胞衍生因子 | 1255 | QPAH-LTFP | N/A ( 蛋白質末端 ) | 2163 | TPSPGLQPAH | N/A | 3089 | LTFPLDYHLNQPFIFVLRDTDTGALLFIGKILDPRGP | ||
500 | 電壓依賴性N型鈣通道次單元α-1B | 1256 | RHRA-RHKA | 1672 | ADKE-KELR | 2164 | GEEPARRHRA | 2582 | RHKAQPAHEAVEKETTEKEATEKEAEIVEADKE | 3090 | KELRNHQPRE |
501 | 免疫球蛋白λ變量3-27 | 1257 | SVAS-YELT | 1673 | SSVS-VSPG | 2165 | LILCTVSVAS | 2583 | YELTQPSSVS | 3091 | VSPGQTARIT |
502 | ras GTP酶活化蛋白nGAP | 1258 | PGGL-QPLS | 1674 | LSFQ-NPVY | 2166 | HPALNQPGGL | 2584 | QPLSFQ | 3092 | NPVYHLNNPI |
503 | 角蛋白、I型細胞支架17 | 1259 | RQVR-TIVE | 1675 | HQTT-R | 2167 | KEPVTTRQVR | 2585 | TIVEEVQDGKVISSREQVHQTT | N/A | |
504 | 微管蛋白β鏈 | 1260 | MNTF-SVVP | 1676 | EPYN-ATLS | 2168 | EYPDRIMNTF | 2586 | SVVPSPKVSDTVVEPYN | 3093 | ATLSVHQLVE |
505 | 硫氫基氧化酶1 | 1261 | PGLR-AAPG | 1677 | WHLS-KRDT | 2169 | RPPKLHPGLR | 2587 | AAPGQEPPEHMAELQRNEQEQPLGQWHLS | 3094 | KRDTGAALLA |
506 | 免疫球蛋白κ變量4-1 | 1262 | GAYG-DIVM | 1678 | SLAV-SLGE | 2170 | LLLWISGAYG | 2588 | DIVMTQSPDSLAV | 3095 | SLGERATINC |
507 | 補體C1r子組分 | 1263 | RAGG-SIPI | 1679 | GEVT-SPLF | 2171 | VPALFCRAGG | 2589 | SIPIPQKLFGEVT | 3096 | SPLFPKPYPN |
508 | 同源盒蛋白Hox-B2 | 1264 | KKPS-QSAT | 1680 | SPSP-AASA | 2172 | KEKKSAKKPS | 2590 | QSATSPSP | 3097 | AASAVPASGV |
509 | 轉錄因子SOX-10 | 1265 | VALP-TVSP | 1681 | SPPG-VDAK | 2173 | ISKPPGVALP | 2591 | TVSPPG | 3098 | VDAKAQVKTE |
510 | E3泛蛋白-蛋白質接合酶SIAH2 | 1266 | NKPC-SKQP | 1682 | TPSP-AAPP | 2174 | STGPSANKPC | 2592 | SKQPPPQPQHTPSP | 3099 | AAPPAAATIS |
511 | 核心蛋白聚糖 | 1267 | GLDK-VPKD | N/A | 2175 | VQCSDLGLDK | N/A | 3100 | VPKDLPPDTT | ||
512 | SPARC | 1268 | HPVE-LLAR | N/A | 2176 | RLEAGDHPVE | N/A | 3101 | LLARDFEKNY | ||
513 | 彈性蛋白 | 1269 | LGYP-IKAP | N/A | 2177 | PQPGVPLGYP | N/A | 3102 | IKAPKLPGGY | ||
514 | 彈性蛋白 | 1270 | PGVV-GVPG | N/A | 2178 | GGPGFGPGVV | N/A | 3103 | GVPGAGVPGV | ||
515 | I型膠原蛋白α-1鏈 | 1271 | GVRG-LTGP | N/A | 2179 | GSPGKDGVRG | N/A | 3104 | LTGPIGPPGP | ||
516 | IV型膠原蛋白α-1鏈 | 1272 | SDGL-PGLK | N/A | 2180 | EPGPAGSDGL | N/A | 3105 | PGLKGKRGDS | ||
517 | 層黏連蛋白γ 1鏈 | 1273 | QAKN-ISQD | N/A | 2181 | LNRKYEQAKN | N/A | 3106 | ISQDLEKQAA | ||
518 | 波形蛋白 | 1274 | PGVR-LLQD | N/A | 2182 | RLRSSVPGVR | N/A | 3107 | LLQDSVDFSL | ||
519 | III型膠原蛋白 | 1275 | QGLQ-GLPG | N/A | 2183 | TGPPGPQGLQ | N/A | 3108 | GLPGTGGPPG | ||
520 | IV型膠原蛋白α-1鏈 | 1276 | DPGE-ILGH | N/A | 2184 | LPGMKGDPGE | N/A | 3109 | ILGHVPGMLL | ||
521 | IV型膠原蛋白α-3鏈 | 1277 | PPGP-PGDI | N/A | 2185 | LPGSPGPPGP | N/A | 3110 | PGDIVFRKGP | ||
522 | VII型膠原蛋白α-1鏈 | 1278 | GRLV-DTGP | N/A | 2186 | GPPGPPGRLV | N/A | 3111 | DTGPGAREKGE | ||
523 | 血纖維蛋白原α鏈 | 1279 | ADSG-EGDF | 1683 | GGVR-GPRV | 2187 | VGTAWTADSG | 2593 | EGDFLAEGGGVR | 3112 | GPRVVERHQS |
524 | 血纖維蛋白原α鏈 | 1280 | AWTA-DSGE | 1684 | GGVR-GPRV | 2188 | LSVVGTAWTA | 2594 | DSGEGDFLAEGGGVR | 3113 | GPRVVERHQS |
525 | 彈性蛋白 | 1281 | SPEA-QAAA | N/A | 2189 | VPGVGISPEA | N/A | 3114 | QAAAAAKAAK | ||
526 | C反應蛋白 | 1282 | DMSR-KAFV | N/A | 2190 | HAFGQTDMSR | N/A | 3115 | KAFVFP | ||
527 | 彈性蛋白 | 1283 | GPGG-VAAA | N/A | 2191 | GVAPGIGPGG | N/A | 3116 | VAAAAKSAAK | ||
528 | VI型膠原蛋白α-1鏈 | 1284 | GAKG-YRGP | N/A | 2192 | APRGVKGAKG | N/A | 3117 | YRGPEGPQGP | ||
529 | V型膠原蛋白α-1鏈 | 1285 | GPSG-HMGR | N/A | 2193 | GPPGKRGPSG | N/A | 3118 | HMGREGREGE | ||
530 | 補體C4-A或補體C4-B | 1286 | STGR-NGFK | 1685 | RQIR-GLEE | 2194 | LNVTLSSTGR | 2595 | NGFKSHALQLNNRQIR | 3119 | GLEEELQFSL |
531 | 補體C3 | 1287 | LPSR-SSKI | 1686 | SLLR-SEET | 2195 | LDVSLQLPSR | 2596 | SSKITHRIHWESASLLR | 3120 | SEETKENEGF |
532 | 血纖維蛋白原α鏈 | 1288 | FESK-SYKM | 1687 | RPVR-DCDD | 2196 | NRGDSTFESK | 2597 | SYKMADEAGSEADHEGTHSTKRGHAKSRPVR | 3121 | DCDDVLQTHP |
533 | 巢蛋白-1 | 1289 | HERE-HILG | N/A | 2197 | VEKTRCQHERE | N/A | 3122 | HILGAAGATD | ||
534 | VI型膠原蛋白α-3鏈 | 1290 | GNRG-PRGE | N/A | 2198 | GPKGGIGNRG | N/A | 3123 | PRGETGDDGR |
在本文所描述之組合物(諸如上文所描述之治療劑或可活化治療劑)或方法之一些實施例中,哺乳動物蛋白酶(用於裂解釋放區段(RS),或第一釋放區段(RS1),或第二釋放區段(RS2))可為絲胺酸蛋白酶、半胱胺酸蛋白酶、天冬胺酸蛋白酶、蘇胺酸蛋白酶或金屬蛋白酶。哺乳動物蛋白酶(用於裂解釋放區段(RS),或第一釋放區段(RS1),或第二釋放區段(RS2))可選自由以下組成之群:含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質10 (ADAM10)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質12 (ADAM12)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質15 (ADAM15)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質17 (ADAM17)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質9 (ADAM9)、具有凝血酶致敏蛋白模體之解整合素及金屬蛋白酶5 (ADAMTS5)、組織蛋白酶B、組織蛋白酶D、組織蛋白酶E、組織蛋白酶K、組織蛋白酶L、組織蛋白酶S、纖維母細胞活化蛋白α、肝絲酶、激肽釋放酶-2、激肽釋放酶-4、激肽釋放酶-3、前列腺特異性抗原(PSA)、激肽釋放酶-13、豆莢蛋白、基質金屬肽酶1 (MMP-1)、基質金屬肽酶10 (MMP-10)、基質金屬肽酶11 (MMP-11)、基質金屬肽酶12 (MMP-12)、基質金屬肽酶13 (MMP-13)、基質金屬肽酶14 (MMP-14)、基質金屬肽酶16 (MMP-16)、基質金屬肽酶2 (MMP-2)、基質金屬肽酶3 (MMP-3)、基質金屬肽酶7 (MMP-7)、基質金屬肽酶8 (MMP-8)、基質金屬肽酶9 (MMP-9)、基質金屬肽酶4 (MMP-4)、基質金屬肽酶5 (MMP-5)、基質金屬肽酶6 (MMP-6)、基質金屬肽酶15 (MMP-15)、嗜中性球彈性蛋白酶、蛋白酶活化受體2 (PAR2)、纖維蛋白溶酶、前列腺蛋白酶、PSMA-FOLH1、膜型絲胺酸蛋白酶1 (MT-SP1)、間質蛋白酶及尿激酶血纖維蛋白溶酶原。哺乳動物蛋白酶(用於裂解釋放區段(RS),或第一釋放區段(RS1),或第二釋放區段(RS2))可選自由以下組成之群:基質金屬肽酶1 (MMP1)、基質金屬肽酶2 (MMP2)、基質金屬肽酶7 (MMP7)、基質金屬肽酶9 (MMP9)、基質金屬肽酶11 (MMP11)、基質金屬肽酶14 (MMP14)、尿激酶型血纖維蛋白溶酶原活化子(uPA)、豆莢蛋白及間質蛋白酶。哺乳動物蛋白酶可較佳地在目標組織或細胞中表現或活化。
在本文所描述之組合物(諸如上文所描述之治療劑或可活化治療劑)或方法之一些實施例中,與個體之非目標組織或細胞相比,目標組織或細胞之特徵可在於接近目標組織或細胞之哺乳動物蛋白酶(諸如本文所描述的哺乳動物蛋白酶)之量或活性增加。與個體之非目標組織或細胞相比,目標組織或細胞之特徵可在於在其附近存在多至少(約) 10%、多至少(約) 20%、多至少(約) 30%、多至少(約) 40%、多至少(約) 50%、多至少(約) 60%、多至少(約) 70%、多至少(約) 80%、多至少(約) 90%、多至少(約) 100%或多至少(約) 200%量之哺乳動物蛋白酶。與個體之非目標組織或細胞相比,目標組織或細胞之特徵可在於在其附近哺乳動物蛋白酶之活性高至少(約) 10%、高至少(約) 20%、高至少(約) 30%、高至少(約) 40%、高至少(約) 50%、高至少(約) 60%、高至少(約) 70%、高至少(約) 80%、高至少(約) 90%、高至少(約) 100%或高至少(約) 200%。目標組織或細胞可產生哺乳動物蛋白酶(諸如本文所描述之蛋白酶)或可與其共定位。目標組織或細胞可為腫瘤。
在一些實施例中,本發明之組合物(諸如可活化治療劑)經設計考慮目標組織蛋白酶之位置以及相同蛋白酶在並不意欲靶向之健康組織中之存在,但配位體在不健康目標組織中之更多存在,以便提供寬治療窗。「治療窗」係指給定治療性組合物之最小有效劑量與最大耐受劑量之間的最大差異。為幫助實現寬治療窗,組合物之結合域由掩蔽部分(例如,XTEN)之接近性遮蔽,使得與已由哺乳動物蛋白酶裂解之組合物相比,完整組合物對於配位體中之一者或兩者的結合親和力降低,藉此自掩蔽部分之遮蔽效應釋放生物活性部分。
核酸、表現載體、宿主細胞
在一些實施例中,本文提供一種經分離之核酸,其包含:(a)編碼如本文所描述之重組多肽的聚核苷酸;或(b) (a)之聚核苷酸之反向補體。
在一些實施例中,本文提供提供一種表現載體,其包含如本文所描述之聚核苷酸序列及可操作地連接至聚核苷酸序列之重組調節序列。
在一些實施例中,本文提供一種經分離之宿主細胞,其包含如本文所描述之表現載體。經分離之宿主細胞可為原核生物。經分離之宿主細胞可為
大腸桿菌。經分離之宿主細胞可為哺乳動物細胞。
醫藥組合物
在一些實施例中,本文提供一種醫藥組合物,其包含治療劑(諸如上文所描述或本文中任何其他地方所描述)及一或多種醫藥學上適合的賦形劑。醫藥組合物可經調配用於經口、真皮內、皮下、靜脈內、動脈內、腹內、腹膜內、鞘內或肌肉內投與。醫藥組合物可呈液體形式或冷凍形式。醫藥組合物可在用於單次注射之預填充注射器中。醫藥組合物可經調配作為在待投與之前復原之凍乾粉末。
套組
在一些實施例中,本文提供一種套組,其包含本文所描述之醫藥組合物(或本文所描述之治療劑)、容器及在容器上或與容器相關之標籤或藥品說明書。
方法 用於評定對治療劑起反應之可能性的方法
在一些實施例中,本文提供一種用於評定個體對治療劑起反應之可能性的方法,該治療劑可由在個體中表現之哺乳動物蛋白酶活化,該方法包含:
(a) 在來自個體之生物樣本中測定以下之存在或量:
(i) 包含至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於
表 A之
第 V 欄中所闡述之序列(或其子集)中之連續胺基酸殘基的多肽;或
(ii) 包含至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於
表 A之
第 IV 欄中所闡述之序列(或其子集)中之連續胺基酸的多肽;或
(iii) 包含至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於
表 A之
第 VI 欄中所闡述之序列(或其子集)中之連續胺基酸的多肽;以及
(b) 當(i)、(ii)或(iii)之多肽存在時及/或若其量超出臨限值,則將個體指定為有可能對治療劑起反應。
在用於評定個體對治療劑起反應之可能性的方法之一些實施例中,治療劑可包含肽受質,該肽受質易於由哺乳動物蛋白酶(例如,在易裂開鍵處)裂解。肽受質可易於由哺乳動物蛋白酶在易裂開鍵處裂解。(i)、(ii)或(iii)之多肽可包含在易裂開鍵之N末端或C末端側的肽受質之部分(例如,含有至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個或至少十五個連續胺基酸殘基)。肽受質之部分(例如,含有至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個或至少十五個連續胺基酸殘基)可緊鄰易裂開鍵之N末端或C末端。(i)之多肽可包含至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於
表 A之
第 V 欄中所闡述之序列(或其子集)中之連續胺基酸殘基。(i)之多肽可包含
表 A之
第 V 欄中所闡述之序列(或其子集)。(ii)之多肽可包含至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於
表 A之
第 IV 欄中所闡述之序列(或其子集)中之連續胺基酸。(ii)之多肽可包含
表 A之
第 IV 欄中所闡述之序列(或其子集)。(iii)之多肽可包含至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於
表 A之
第 VI 欄中所闡述之序列(或其子集)中之連續胺基酸。(iii)之多肽可包含
表 A之
第 VI 欄中所闡述之序列(或其子集)。在用於評定可能性的方法之一些實施例中,(a)包含測定(i)至(iii)中之任兩者之存在或量。在用於評定可能性的方法之一些實施例中,(a)包含測定(i)至(iii)中之全部三者之存在或量。另外或替代地,藉由本文在標題為「用於評定對治療劑起反應之可能性的方法」之章節中所描述之方法指定為有可能對可活化治療劑(諸如本文所描述之可活化治療劑)起反應的個體可為具有生物標記物之表現圖譜之個體,使得在向個體投與可活化治療劑(諸如本文所描述之可活化治療劑)時,可活化治療劑更有可能在目標組織或細胞(諸如本文在「目標組織或細胞」章節中所描述)處或附近例如藉由哺乳動物蛋白酶裂解,藉此活化治療劑。在用於評定可能性的方法之一些實施例中,臨限值可為零或標稱值。肽受質可為上文在釋放區段章節中所描述或本文中任何其他地方所描述之任何肽受質。可活化治療劑可為如上文在治療劑章節中描述或本文中任何其他地方所描述之任何治療劑(或任何可活化治療劑,或任何非天然可活化治療劑)。哺乳動物蛋白酶可為如上文在目標組織或細胞章節中描述或本文中任何其他地方所描述之任何哺乳動物蛋白酶。目標組織或細胞可為上文在目標組織或細胞章節中描述或本文中任何其他地方所描述之任何目標組織或細胞。目標組織或細胞可為腫瘤。
在用於評定可能性的方法之一些實施例中,生物樣本可選自血清、血漿、血液、脊髓液、精液及唾液。生物樣本可包含血清或血漿樣本。生物樣本可包含血清樣本。生物樣本可包含血漿樣本。生物樣本可包含血液樣本。生物樣本可包含脊髓液樣本。生物樣本可包含精液樣本。生物樣本可包含唾液樣本。
在用於評定可能性的方法之一些實施例中,個體可能罹患或可能疑似罹患疾病或病況,與個體之對應非目標組織或細胞相比,該疾病或病況之特徵在於接近目標組織或細胞(諸如上文在目標組織或細胞章節中描述或本文中任何其他地方所描述之目標組織或細胞)之哺乳動物蛋白酶之表現或活性增加。個體可選自小鼠、大鼠、猴及人類。個體可為人類。在一些實施例中,疾病或病況可為癌症或發炎或自體免疫疾病。在一些實施例中,疾病或病況可為癌症。癌症可選自由以下組成之群:癌瘤、霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、母細胞瘤、乳癌、ER/PR+乳癌、Her2+乳癌、三陰性乳癌、大腸癌、伴有惡性腹水之大腸癌、黏質腫瘤、前列腺癌、頭頸癌、皮膚癌、黑素瘤、泌尿生殖道癌、卵巢癌、伴有惡性腹水之卵巢癌、腹膜癌病、子宮漿液性癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、子宮癌、腹膜間皮瘤、腎癌、威姆氏腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、小腸癌、肝癌(liver cancer)、肝癌(hepatocarcinoma)、肝母細胞瘤、脂肉瘤、胰臟癌、膽囊癌、膽管癌、食道癌、唾液腺癌、甲狀腺癌、上皮癌、卵巢男胚瘤、腺癌、肉瘤及B細胞源性慢性淋巴性白血病。在一些實施例中,疾病或病況可為發炎或自體免疫疾病。發炎或自體免疫疾病可選自由以下組成之群:僵直性脊椎炎(AS)、關節炎(例如且不限於類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、骨關節炎(OA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、痛風、慢性關節炎)、卻格司氏病、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮肌炎、1型糖尿病、子宮內膜異位症、古巴士德氏症候群、葛瑞夫茲氏病、格-巴二氏症候群(GBS)、橋本氏病、化膿性瘡痂、川崎病、IgA腎病、特發性血小板減少性紫癜、發炎性腸病(IBD) (例如且不限於克羅恩氏病(CD)、純系疾病、潰瘍性大腸炎、膠原蛋白大腸炎、淋巴球性大腸炎、缺血性大腸炎、空洞性大腸炎、白塞氏症候群、感染性大腸炎、未定型大腸炎、間質性膀胱炎)、狼瘡(例如且不限於全身性紅斑性狼瘡、盤狀狼瘡、亞急性皮膚紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡(諸如凍瘡樣紅斑性狼瘡)、藥物誘導之狼瘡、新生狼瘡、狼瘡性腎炎)、混合結締組織疾病、硬斑病、多發性硬化症(MS)、嚴重肌力障礙、嗜睡症、肌神經絞痛、尋常天疱瘡、惡性貧血、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、復發性多軟骨炎、精神分裂症、硬皮病、休格倫氏症候群、全身性僵硬症候群、顳動脈炎(亦稱為巨大細胞動脈炎)、血管炎、白斑病、韋格納氏肉芽腫病、移植排斥相關免疫反應(例如且不限於腎移植排斥、肺移植排斥、肝移植排斥)、牛皮癬、韋-奧二氏症候群、自體免疫淋巴增殖症候群、重症肌無力、發炎性慢性鼻竇炎、大腸炎、乳糜瀉、巴雷特氏食道、發炎性胃炎、自體免疫腎炎、自體免疫肝炎、自體免疫心臟炎、自體免疫腦炎、自體免疫介導之血液疾病、哮喘、異位性皮膚炎、特異反應、過敏症、過敏性鼻炎、硬皮病、支氣管炎、心包炎,該發炎性疾病為阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、發炎性肺病、發炎性皮膚病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、中風、革蘭氏陽性休克、革蘭氏陰性休克、敗血症、敗血性休克、出血性休克、過敏性休克、全身性發炎反應症候群。另外或替代地,藉由本文在標題為「用於評定對治療劑起反應之可能性的方法」之章節中所描述之方法指定為有可能對可活化治療劑(諸如本文所描述之可活化治療劑)起反應的個體可為具有生物標記物之表現圖譜之個體,使得在向個體投與可活化治療劑(諸如本文所描述之可活化治療劑)時,可活化治療劑更有可能在目標組織或細胞(諸如本文在「目標組織或細胞」章節中所描述)處或附近例如藉由哺乳動物蛋白酶裂解,藉此活化治療劑。在一些實施例中,用於評定可能性之方法可以進一步包含將指定傳送給向醫療保健提供者及/或個體。在一些實施例中,用於評定可能性之方法可在(b)之後進一步包含使治療劑與哺乳動物蛋白酶接觸。在一些實施例中,用於評定可能性之方法可進一步包含在(b)之後基於步驟(b)之指定向該個體投與有效量之治療劑。在用於評定可能性的方法之一些實施例中,(a)可包含在免疫分析中偵測(i)、(ii)或(iii)之多肽。免疫分析可利用特異性結合於(i)、(ii)或(iii)之多肽或其抗原決定基的抗體。在用於評定可能性的方法之一些實施例中,(a)可包含藉由使用質譜儀(MS) (包括(但不限於) LC-MS、LC-MS/MS等)來偵測(i)、(ii)或(iii)之多肽。
用於製備治療劑之方法
在一些實施例中,本文提供一種用於製備可活化治療劑之方法,該方法包含:
(a) 在足以在宿主細胞中表現重組多肽之條件下培養包含編碼重組多肽之核酸構築體的宿主細胞,其中重組多肽包含生物活性多肽(BP)、釋放區段(RS)及掩蔽部分(MM),其中:
RS包含易於由哺乳動物蛋白酶在易裂開鍵處裂解之肽受質,其中肽受質包含與
表 A之
第 II 欄或
第 III 欄中所闡述之序列(或其子集)及/或
表 1(a)-1(j)中所闡述之群具有至少80%序列一致性的胺基酸序列;及
重組多肽具有BP-RS-MM或MM-RS-BP之自N末端至C末端之結構排列;及
(b) 回收包含重組多肽之可活化治療劑。
在用於製備可活化治療劑的方法之一些實施例中,釋放區段(RS)可為第一釋放區段(RS1),肽受質可為第一肽受質,易裂開鍵可為第一易裂開鍵,掩蔽部分(MM)可為第一掩蔽部分(MM1)且重組多肽可進一步包含第二釋放區段(RS2)及第二掩蔽部分(MM2),其中:
RS2包含易於由哺乳動物蛋白酶在第二易裂開鍵處裂解之第二肽受質,其中第二肽受質可包含與
表 A之
第 II 欄或
第 III 欄中所闡述之序列(或其子集)及/或
表 1(a)-1(j)中所闡述之群具有至少80%序列一致性的胺基酸序列;及
重組多肽可具有MM1-RS1-BP-RS2-MM2、MM1-RS2-BP-RS1-MM2、MM2-RS1-BP-RS2-MM1或MM2-RS2-BP-RS1-MM1之自N末端至C末端之結構排列。
在用於製備可活化治療劑的方法之一些實施例中,掩蔽部分(MM)可包含經延伸重組多肽(XTEN) (諸如上文在掩蔽部分章節中描述或本文中任何其他地方所描述之經延伸重組多肽)。在用於製備可活化治療劑的方法之一些實施例中,其中可活化治療劑包含第一掩蔽部分(MM1)及第二掩蔽部分(MM2),MM1及MM2中之一者可為第一經延伸重組多肽(XTEN1) (諸如上文在掩蔽部分章節描述或本文中任何其他地方所描述之經延伸重組多肽)。MM1及MM2中之另一者可包含第二經延伸重組多肽(XTEN2) (諸如上文在掩蔽部分章節中描述或本文中之任何其他地方所描述之經延伸重組多肽)。
在用於製備可活化治療劑的方法之一些實施例中,重組多肽可為本文所描述之任一者。掩蔽部分(MM)在連接至重組多肽時可干擾生物活性肽(BP)與目標組織或細胞之相互作用,使得與自重組多肽釋放的對應生物活性肽之解離常數(K
d)相比,當重組多肽處於未裂解狀態時,具有由目標組織或細胞承載之目標細胞標記物的重組多肽之BP之解離常數(K
d)更大。第一掩蔽部分(MM1)及第二掩蔽部分(MM2)在兩者連接於重組多肽中時可(
各自獨立地、
單獨地或
共同地)干擾生物活性肽(BP)與目標組織或細胞之相互作用,使得當第一釋放區段(RS1)及第二釋放區段(RS2)中之一或兩者裂解時,與對應生物活性肽之解離常數(K
d)相比,當重組多肽處於未裂解狀態時,具有由目標組織或細胞承載之目標細胞標記物的重組多肽之BP之解離常數(K
d)可更大。可在等效莫耳濃度下在
活體外分析中量測解離常數(Kd)。
活體外分析可選自細胞膜完整性分析、混合細胞培養分析、基於細胞之競爭結合分析、基於FACS之碘化丙錠分析、錐蟲藍內流分析、光度酶釋放分析、輻射量測51Cr釋放分析、螢光銪釋放分析、CalceinAM釋放分析、光度MTT分析、XTT分析、WST-1分析、阿爾瑪藍分析、輻射量測3H-Thd併入分析、量測細胞分裂活性之細胞群落分析、量測粒線體跨膜梯度之螢光若丹明123分析、藉由基於FACS之磷脂醯絲胺酸暴露監測之細胞凋亡分析、基於ELISA之TUNEL測試分析、夾心ELISA、凋亡蛋白酶活性分析、基於細胞之LDH釋放分析及、報導體基因活性分析及細胞形態分析,或其任何組合。
用治療劑治療個體之方法
在一些實施例中,本文提供一種用可活化治療劑治療個體之方法,該方法包含:
(a)基於對來自個體之生物樣本中的肽生物標記物之鑑別,將個體鑑別為具有對可活化治療劑起反應之可能性,該可活化治療劑包含易於由哺乳動物蛋白酶在易裂開鍵處裂解之肽受質序列;及
(b)基於(a)中對個體之鑑別向個體投與可活化治療劑;
其中肽生物標記物包含在易裂開鍵之N末端或C末端的與肽受質之至少四個連續胺基酸殘基相同的部分,該部分。
在前一段落中所描述之一些實施例中,肽受質可為上文在釋放區段章節中描述或本文任何其他地方所描述之任何肽受質。可活化治療劑可為如上文在治療劑章節中描述或本文中任何其他地方所描述之任何治療劑(或任何可活化治療劑,或任何非天然可活化治療劑)。哺乳動物蛋白酶可為如上文在目標組織或細胞章節中描述或本文中任何其他地方所描述之任何哺乳動物蛋白酶。肽生物標記物可為如上文在目標組織或細胞章節(諸如
表 A中所闡述之彼等肽生物標記物)中描述或本文中任何其他地方所描述之任何肽生物標記物。反應之可能性可藉由如上文在用於評定對治療劑起反應之可能性的方法章節中描述或本文中任何其他地方所描述之方法來測定。含有至少四個連續胺基酸殘基之部分可含有在易裂開鍵之N末端或C末端的肽受質之至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個或至少十五個連續胺基酸殘基。含有肽受質之至少四個(例如,至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個或至少十五個)連續胺基酸殘基的部分可緊鄰易裂開鍵之N末端或C末端。另外或替代地,藉由本文在標題為「用於評定對治療劑起反應之可能性的方法」之章節中所描述之方法指定為有可能對可活化治療劑(諸如本文所描述之可活化治療劑)起反應的個體可為具有生物標記物之表現圖譜之個體,使得在向個體投與可活化治療劑(諸如本文所描述之可活化治療劑)時,可活化治療劑更有可能在目標組織或細胞(諸如本文在「目標組織或細胞」章節中所描述)處或附近例如藉由哺乳動物蛋白酶裂解,藉此活化治療劑。在一些實施例中,肽生物標記物可衍生自報導體多肽(諸如本文所描述)。在一些實施例中,肽生物標記物可具有與報導體多肽之序列相同的胺基酸序列。報導體多肽可包含
表 A之
第 II-VI 欄中所闡述之序列(或其子集)。在一些實施例中,肽受質包含相對於
表 A之
第 II 欄或
第 III 欄中所闡述之序列(或其子集)具有至多三個、或至多兩個、或至多一個胺基酸取代之胺基酸序列。在一些實施例中,胺基酸取代中無一者可位於對應於緊鄰如
表 A中所指示之對應易裂開鍵之胺基酸殘基的位置處。在一些實施例中,肽受質可包含
表 A之
第 II 欄或
第 III 欄中所闡述之胺基酸序列(或其子集)。在一些實施例中,肽受質可包含相對於
表 1(j)中所闡述之序列具有至多三個、至多兩個或至多一個胺基酸取代之胺基酸序列。在一些實施例中,胺基酸取代中無一者可位於對應於緊鄰
表 1(j)中所闡述之對應易裂開鍵之胺基酸殘基的位置處。在一些實施例中,肽受質可包含
表 1(j)中所闡述之胺基酸序列。
在一些實施例中,本文提供一種用於治療需要治療劑之個體的方法,該治療劑可由在個體中表現之哺乳動物蛋白酶活化,該方法包含:
向個體投與有效量之治療劑,其中已展示個體在來自個體之生物樣本中表現:
(i) 包含至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於
表 A之
第 V 欄中所闡述之序列(或其子集)中之連續胺基酸殘基的多肽;或
(ii) 包含至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於
表 A之
第 IV 欄中所闡述之序列(或其子集)中之連續胺基酸的多肽;或
(iii) 包含至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於
表 A之
第 VI 欄中所闡述之序列(或其子集)中之連續胺基酸的多肽;或
(iv) 多肽(i)、(ii)或(iii)之表現量超出臨限值。
在前一段落中所描述之一些實施例中,臨限值可為零或標稱零。肽受質可為上文在釋放區段章節中所描述或本文中任何其他地方所描述之任何肽受質。可活化治療劑可為如上文在治療劑章節中描述或本文中任何其他地方所描述之任何治療劑(或任何可活化治療劑,或任何非天然可活化治療劑)。哺乳動物蛋白酶可為如上文在目標組織或細胞章節中描述或本文中任何其他地方所描述之任何哺乳動物蛋白酶。反應之可能性可藉由上文在用於評定對治療劑起反應之可能性的方法章節中描述或本文中任何其他地方所描述之方法來測定。(i)之多肽可包含至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於
表 A之
第 V 欄中所闡述之序列(或其子集)中之連續胺基酸殘基。(ii)之多肽可包含
表 A之
第 V 欄中所闡述之序列(或其子集)。(ii)之多肽可包含至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於
表 A之
第 IV 欄中所闡述之序列(或其子集)中之連續胺基酸。(ii)之多肽可包含
表 A之
第 IV 欄中所闡述之序列(或其子集)。(iii)之多肽可包含至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於
表 A之
第 VI 欄中所闡述之序列(或其子集)中之連續胺基酸。(iii)之多肽可包含
表 A之
第 VI 欄中所闡述之序列(或其子集)。治療劑可包含易於由哺乳動物蛋白酶(例如,在易裂開鍵處)裂解之肽受質。肽受質可易於由哺乳動物蛋白酶在易裂開鍵處裂解,且(i)、(ii)或(iii)之多肽可包含在易裂開鍵之N末端或C末端的肽受質之部分(例如,含有至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個或至少十五個連續胺基酸殘基)。肽受質之部分(例如,含有至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個或至少十五個連續胺基酸殘基)可緊鄰易裂開鍵之N末端或C末端。在一些實施例中,已展示個體在生物樣本中表現(i)至(iii)中之任兩者。在一些實施例中,已展示個體在生物樣本中表現(i)至(iii)中之全部三者。
在本文在此用治療劑治療個體之方法章節中所描述的方法之一些實施例中,生物樣本可選自血清、血漿、血液、脊髓液、精液及唾液。生物樣本可包含血清或血漿樣本。生物樣本可包含血清樣本。生物樣本可包含血漿樣本。生物樣本可包含血液樣本。生物樣本可包含脊髓液樣本。生物樣本可包含精液樣本。生物樣本可包含唾液樣本。
在本文在此用治療劑治療個體之方法章節中所描述的方法之一些實施例中,個體可罹患或可疑似罹患疾病或病況,該疾病或病況之特徵在於與個體之對應非目標組織或細胞相比,接近目標組織或細胞(諸如上文在目標組織或細胞章節中描述或本文中任何其他地方所描述之目標組織或細胞)的哺乳動物蛋白酶之表現或活性增加。個體可選自小鼠、大鼠、猴及人類。個體可為人類。個體可經測定具有對治療劑或醫藥組合物起反應之可能性。反應之可能性可為50%或更高。反應之可能性可藉由如本文所描述之方法(諸如上文在用於評定對治療劑起反應之可能性的方法章節中所描述之方法)來測定。在一些實施例中,疾病或病況可為癌症或發炎或自體免疫疾病。在一些實施例中,疾病或病況可為癌症。癌症可選自由以下組成之群:癌瘤、霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、母細胞瘤、乳癌、ER/PR+乳癌、Her2+乳癌、三陰性乳癌、大腸癌、伴有惡性腹水之大腸癌、黏質腫瘤、前列腺癌、頭頸癌、皮膚癌、黑素瘤、泌尿生殖道癌、卵巢癌、伴有惡性腹水之卵巢癌、腹膜癌病、子宮漿液性癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、子宮癌、腹膜間皮瘤、腎癌、威姆氏腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、小腸癌、肝癌(liver cancer)、肝癌(hepatocarcinoma)、肝母細胞瘤、脂肉瘤、胰臟癌、膽囊癌、膽管癌、食道癌、唾液腺癌、甲狀腺癌、上皮癌、卵巢男胚瘤、腺癌、肉瘤及B細胞源性慢性淋巴性白血病。在一些實施例中,疾病或病況可為發炎或自體免疫疾病。發炎或自體免疫疾病可選自由以下組成之群:僵直性脊椎炎(AS)、關節炎(例如且不限於類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、骨關節炎(OA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、痛風、慢性關節炎)、卻格司氏病、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮肌炎、1型糖尿病、子宮內膜異位症、古巴士德氏症候群、葛瑞夫茲氏病、格-巴二氏症候群(GBS)、橋本氏病、化膿性瘡痂、川崎病、IgA腎病、特發性血小板減少性紫癜、發炎性腸病(IBD) (例如且不限於克羅恩氏病(CD)、純系疾病、潰瘍性大腸炎、膠原蛋白大腸炎、淋巴球性大腸炎、缺血性大腸炎、空洞性大腸炎、白塞氏症候群、感染性大腸炎、未定型大腸炎、間質性膀胱炎)、狼瘡(例如且不限於全身性紅斑性狼瘡、盤狀狼瘡、亞急性皮膚紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡(諸如凍瘡樣紅斑性狼瘡)、藥物誘導之狼瘡、新生狼瘡、狼瘡性腎炎)、混合結締組織疾病、硬斑病、多發性硬化症(MS)、嚴重肌力障礙、嗜睡症、肌神經絞痛、尋常天疱瘡、惡性貧血、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、復發性多軟骨炎、精神分裂症、硬皮病、休格倫氏症候群、全身性僵硬症候群、顳動脈炎(亦稱為巨大細胞動脈炎)、血管炎、白斑病、韋格納氏肉芽腫病、移植排斥相關免疫反應(例如且不限於腎移植排斥、肺移植排斥、肝移植排斥)、牛皮癬、韋-奧二氏症候群、自體免疫淋巴增殖症候群、重症肌無力、發炎性慢性鼻竇炎、大腸炎、乳糜瀉、巴雷特氏食道、發炎性胃炎、自體免疫腎炎、自體免疫肝炎、自體免疫心臟炎、自體免疫腦炎、自體免疫介導之血液疾病、哮喘、異位性皮膚炎、特異反應、過敏症、過敏性鼻炎、硬皮病、支氣管炎、心包炎,該發炎性疾病為阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、發炎性肺病、發炎性皮膚病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、中風、革蘭氏陽性休克、革蘭氏陰性休克、敗血症、敗血性休克、出血性休克、過敏性休克、全身性發炎反應症候群。另外或替代地,藉由本文在標題為「用於評定對治療劑起反應之可能性的方法」之章節中所描述之方法指定為有可能對可活化治療劑(諸如本文所描述之可活化治療劑)起反應的個體可為具有生物標記物之表現圖譜之個體,使得在向個體投與可活化治療劑(諸如本文所描述之可活化治療劑)時,可活化治療劑更有可能在目標組織或細胞(諸如本文在「目標組織或細胞」章節中所描述)處或附近例如藉由哺乳動物蛋白酶裂解,藉此活化治療劑。
治療劑之方法及用途
在一些實施例中,本文提供一種用於治療個體之疾病或病況的方法,其包含向有需要之個體投與一或多種治療有效量之治療劑(諸如本文所描述之治療劑)或醫藥組合物(諸如本文所描述之醫藥組合物)。個體可選自小鼠、大鼠、猴及人類。個體可為人類。個體可經測定具有對治療劑或醫藥組合物起反應之可能性。反應之可能性可為50%或更高。反應之可能性可藉由如本文所描述之方法(諸如上文在用於評定對治療劑起反應之可能性的方法章節中所描述之方法)來測定。在一些實施例中,疾病或病況可為癌症或發炎或自體免疫疾病。在一些實施例中,疾病或病況可為癌症。癌症可選自由以下組成之群:癌瘤、霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、母細胞瘤、乳癌、ER/PR+乳癌、Her2+乳癌、三陰性乳癌、大腸癌、伴有惡性腹水之大腸癌、黏質腫瘤、前列腺癌、頭頸癌、皮膚癌、黑素瘤、泌尿生殖道癌、卵巢癌、伴有惡性腹水之卵巢癌、腹膜癌病、子宮漿液性癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、子宮癌、腹膜間皮瘤、腎癌、威姆氏腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、小腸癌、肝癌(liver cancer)、肝癌(hepatocarcinoma)、肝母細胞瘤、脂肉瘤、胰臟癌、膽囊癌、膽管癌、食道癌、唾液腺癌、甲狀腺癌、上皮癌、卵巢男胚瘤、腺癌、肉瘤及B細胞源性慢性淋巴性白血病。在一些實施例中,疾病或病況可為發炎或自體免疫疾病。發炎或自體免疫疾病可選自由以下組成之群:僵直性脊椎炎(AS)、關節炎(例如且不限於類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、骨關節炎(OA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、痛風、慢性關節炎)、卻格司氏病、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮肌炎、1型糖尿病、子宮內膜異位症、古巴士德氏症候群、葛瑞夫茲氏病、格-巴二氏症候群(GBS)、橋本氏病、化膿性瘡痂、川崎病、IgA腎病、特發性血小板減少性紫癜、發炎性腸病(IBD) (例如且不限於克羅恩氏病(CD)、純系疾病、潰瘍性大腸炎、膠原蛋白大腸炎、淋巴球性大腸炎、缺血性大腸炎、空洞性大腸炎、白塞氏症候群、感染性大腸炎、未定型大腸炎、間質性膀胱炎)、狼瘡(例如且不限於全身性紅斑性狼瘡、盤狀狼瘡、亞急性皮膚紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡(諸如凍瘡樣紅斑性狼瘡)、藥物誘導之狼瘡、新生狼瘡、狼瘡性腎炎)、混合結締組織疾病、硬斑病、多發性硬化症(MS)、嚴重肌力障礙、嗜睡症、肌神經絞痛、尋常天疱瘡、惡性貧血、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、復發性多軟骨炎、精神分裂症、硬皮病、休格倫氏症候群、全身性僵硬症候群、顳動脈炎(亦稱為巨大細胞動脈炎)、血管炎、白斑病、韋格納氏肉芽腫病、移植排斥相關免疫反應(例如且不限於腎移植排斥、肺移植排斥、肝移植排斥)、牛皮癬、韋-奧二氏症候群、自體免疫淋巴增殖症候群、重症肌無力、發炎性慢性鼻竇炎、大腸炎、乳糜瀉、巴雷特氏食道、發炎性胃炎、自體免疫腎炎、自體免疫肝炎、自體免疫心臟炎、自體免疫腦炎、自體免疫介導之血液疾病、哮喘、異位性皮膚炎、特異反應、過敏症、過敏性鼻炎、硬皮病、支氣管炎、心包炎,該發炎性疾病為阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、發炎性肺病、發炎性皮膚病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、中風、革蘭氏陽性休克、革蘭氏陰性休克、敗血症、敗血性休克、出血性休克、過敏性休克、全身性發炎反應症候群。另外或替代地,藉由本文在標題為「用於評定對治療劑起反應之可能性的方法」之章節中所描述之方法指定為有可能對可活化治療劑(諸如本文所描述之可活化治療劑)起反應的個體可為具有生物標記物之表現圖譜之個體,使得在向個體投與可活化治療劑(諸如本文所描述之可活化治療劑)時,可活化治療劑更有可能在目標組織或細胞(諸如本文在「目標組織或細胞」章節中所描述)處或附近例如藉由哺乳動物蛋白酶裂解,藉此活化治療劑。
在一些實施例中,本文提供一種治療劑(諸如本文所描述之治療劑)或醫藥組合物(諸如本文所描述之醫藥組合物)在製備用於治療個體之疾病或病況之藥物中的用途。個體可選自小鼠、大鼠、猴及人類。個體可為人類。個體可經測定具有對治療劑或醫藥組合物起反應之可能性。反應之可能性可為50%或更高。反應之可能性可藉由如本文所描述之方法(諸如上文在用於評定對治療劑起反應之可能性的方法章節中所描述之方法)來測定。在一些實施例中,疾病或病況可為癌症或發炎或自體免疫疾病。在一些實施例中,疾病或病況可為癌症。癌症可選自由以下組成之群:癌瘤、霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、母細胞瘤、乳癌、ER/PR+乳癌、Her2+乳癌、三陰性乳癌、大腸癌、伴有惡性腹水之大腸癌、黏質腫瘤、前列腺癌、頭頸癌、皮膚癌、黑素瘤、泌尿生殖道癌、卵巢癌、伴有惡性腹水之卵巢癌、腹膜癌病、子宮漿液性癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、子宮癌、腹膜間皮瘤、腎癌、威姆氏腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、小腸癌、肝癌(liver cancer)、肝癌(hepatocarcinoma)、肝母細胞瘤、脂肉瘤、胰臟癌、膽囊癌、膽管癌、食道癌、唾液腺癌、甲狀腺癌、上皮癌、卵巢男胚瘤、腺癌、肉瘤及B細胞源性慢性淋巴性白血病。在一些實施例中,疾病或病況可為發炎或自體免疫疾病。發炎或自體免疫疾病可選自由以下組成之群:僵直性脊椎炎(AS)、關節炎(例如且不限於類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、骨關節炎(OA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、痛風、慢性關節炎)、卻格司氏病、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮肌炎、1型糖尿病、子宮內膜異位症、古巴士德氏症候群、葛瑞夫茲氏病、格-巴二氏症候群(GBS)、橋本氏病、化膿性瘡痂、川崎病、IgA腎病、特發性血小板減少性紫癜、發炎性腸病(IBD) (例如且不限於克羅恩氏病(CD)、純系疾病、潰瘍性大腸炎、膠原蛋白大腸炎、淋巴球性大腸炎、缺血性大腸炎、空洞性大腸炎、白塞氏症候群、感染性大腸炎、未定型大腸炎、間質性膀胱炎)、狼瘡(例如且不限於全身性紅斑性狼瘡、盤狀狼瘡、亞急性皮膚紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡(諸如凍瘡樣紅斑性狼瘡)、藥物誘導之狼瘡、新生狼瘡、狼瘡性腎炎)、混合結締組織疾病、硬斑病、多發性硬化症(MS)、嚴重肌力障礙、嗜睡症、肌神經絞痛、尋常天疱瘡、惡性貧血、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、復發性多軟骨炎、精神分裂症、硬皮病、休格倫氏症候群、全身性僵硬症候群、顳動脈炎(亦稱為巨大細胞動脈炎)、血管炎、白斑病、韋格納氏肉芽腫病、移植排斥相關免疫反應(例如且不限於腎移植排斥、肺移植排斥、肝移植排斥)、牛皮癬、韋-奧二氏症候群、自體免疫淋巴增殖症候群、重症肌無力、發炎性慢性鼻竇炎、大腸炎、乳糜瀉、巴雷特氏食道、發炎性胃炎、自體免疫腎炎、自體免疫肝炎、自體免疫心臟炎、自體免疫腦炎、自體免疫介導之血液疾病、哮喘、異位性皮膚炎、特異反應、過敏症、過敏性鼻炎、硬皮病、支氣管炎、心包炎,該發炎性疾病為阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、發炎性肺病、發炎性皮膚病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、中風、革蘭氏陽性休克、革蘭氏陰性休克、敗血症、敗血性休克、出血性休克、過敏性休克、全身性發炎反應症候群。另外或替代地,藉由本文在標題為「用於評定對治療劑起反應之可能性的方法」之章節中所描述之方法指定為有可能對可活化治療劑(諸如本文所描述之可活化治療劑)起反應的個體可為具有生物標記物之表現圖譜之個體,使得在向個體投與可活化治療劑(諸如本文所描述之可活化治療劑)時,可活化治療劑更有可能在目標組織或細胞(諸如本文在「目標組織或細胞」章節中所描述)處或附近例如藉由哺乳動物蛋白酶裂解,藉此活化治療劑。
實例
實例 1. 含有例示性肽受質的 XTEN 化融合多肽之重組產生
此實例說明使用本文所揭示之方法進行的含有例示性肽受質的XTEN化融合多肽之重組構築、產生及純化。
表現:編碼包含
SEQ ID NO: 20 或 22之胺基酸序列之XTEN化融合多肽的構築體在專屬
大腸桿菌AmE098菌株中表現且經由在易位期間裂解之N末端分泌前導序列(MKKNIAFLLASMFVFSIATNAYA-) (SEQ ID NO: 3129)分割成周質,該XTEN化融合多肽含有兩種基於彈性蛋白之肽受質,兩者均為序列GPGG-VAAA (SEQ ID NO: 1283) (展示於
表 A之
第 II 欄之
#527中)。將醱酵培養物在37℃下藉由無動物複合培養基生長;且在磷酸鹽耗盡之前將溫度移至26℃。在收穫期間,將醱酵全培養液離心以使細胞集結。在收穫時,記錄總體積及濕細胞重量(WCW;集結粒與上清液之比率),且收集所集結細胞且在-80℃下冷凍。
回收:使冷凍之細胞集結粒再懸浮於溶解緩衝液(17.7 mM檸檬酸、22.3 mM Na
2HPO
4、75 mM NaCl、2 mM EDTA,pH 4.0)中,目標為30%濕細胞重量。使再懸浮液在pH 4下平衡,接著經由在800±50巴下通過兩次均質化,同時監測輸出溫度且將輸出溫度維持處於15±5℃。確認均質物之pH在指定範圍內(pH 4.0±0.2)。
澄清:為減少內毒素及宿主細胞雜質,使均質物經歷低溫(10±5℃)、酸性(pH 4.0±0.2)絮凝隔夜(15-20小時)。為移除不可溶的溶離份,絮凝均質物在2-8℃下以16,900 RCF離心40分鐘,且保留上清液。將上清液用Milli-Q水(MQ)稀釋大約3倍,接著用5 M NaCl調節至7±1 mS/cm。為移除核酸、脂質及內毒素且為充當助濾劑,將上清液調節至0.1% (m/m)矽藻土。為使助濾劑保持懸浮,經由葉輪混合上清液且使其平衡30分鐘。組裝由深度過濾器,隨後0.22 µm過濾器組成之過濾器系列,接著用MQ沖洗。將上清液經泵送通過過濾器系列,同時調節流量以維持25±5 psig之壓降。為將複合緩衝液系統(基於檸檬酸與Na
2HPO
4之比率)調節至用於捕獲層析之所需範圍,用500 mM Na
2HPO
4調節濾液,使得Na
2HPO
4與檸檬酸之最終比率為9.33:1,且確認緩衝濾液之pH在指定範圍(pH 7.0±0.2)內。
純化
AEX捕獲:為自單體產物分離二聚體、聚集體及大截斷物且為移除內毒素及核酸,陰離子交換(AEX)層析用於捕獲負電性C末端XTEN域。本文中使用AEX1固定相(GE Q瓊脂糖FF)、AEX1移動相A (12.2 mM Na
2HPO
4、7.8 mM Na
2HPO
4、40 mM NaCl)及AEX1移動相B (12.2 mM Na
2HPO
4、7.8 mM Na
2HPO
4、500 mM NaCl)。用AEX1移動相A平衡管柱。基於藉由二喹啉甲酸(BCA)分析量測之總蛋白質濃度,將濾液裝載至管柱上,目標為28±4 g/L-樹脂,用AEX1移動相A追蹤,接著一步洗滌至30% B。用30% B至60% B之梯度,20 CV溶離結合材料。當A220≥100 mAU高於(局部)基線時,以1 CV等分試樣收集溶離份。基於SDS-PAGE及SE-HPLC分析且彙集溶離液溶離份。
IMAC中間物純化:為確保C末端完整性,使用固定化金屬親和性層析(IMAC)來捕獲C末端聚組胺酸標籤(His(6))。本文中使用IMAC固定相(GE IMAC瓊脂糖FF)、IMAC移動相A (18.3 mM Na
2HPO
4、1.7 mM Na
2HPO
4、500 mM NaCl、1 mM咪唑)及IMAC移動相B (18.3 mM Na
2HPO
4、1.7 mM Na
2HPO
4、500 mM NaCl、500 mM咪唑)。管柱經鋅溶液填充且用IMAC移動相A平衡。將AEX1集合體調節至pH 7.8±0.1、50±5 mS/cm (使用5 M NaCl),且將1 mM咪唑裝載至IMAC管柱上,目標為2 g/L-樹脂,且用IMAC移動相A追蹤,直至280 nm處之吸光率(A280)返回至(局部)基線。將結合材料經一步溶離至25% IMAC移動相B。當A280≥10 mAU高於(局部)基線時,開始IMAC溶離液收集,導引至預添加有足以使2 mM EDTA達到2 CV的EDTA之容器中,且一旦收集到2 CV就終止。藉由SDS-PAGE分析溶離液。
蛋白質-L中間物純化:為確保N末端完整性,使用蛋白質-L來捕獲靠近融合多肽(特定言之aEpCAM scFv)之N末端存在的κ域。本文中使用蛋白質-L固定相(GE Capto L)、蛋白質-L移動相A (16.0 mM檸檬酸、20.0 mM Na
2HPO
4,pH 4.0±0.1)、蛋白質-L移動相B (29.0 mM檸檬酸、7.0 mM Na
2HPO
4,pH 2.60±0.02)及蛋白質-L移動相C (3.5 mM檸檬酸、32.5 mM Na
2HPO
4、250 mM NaCl,pH 7.0±0.1)。用蛋白質-L移動相C平衡管柱。將IMAC溶離液調節至pH 7.0±0.1及30±3 mS/cm (使用5 M NaCl及MQ)且裝載至蛋白質-L管柱上,目標為2 g/L-樹脂,接著用蛋白質-L移動相C追蹤,直至280 nm處之吸光率(A280)返回至(局部)基線。用蛋白質-L移動相A洗滌管柱,且蛋白質-L移動相A及B用於實現低pH溶離。結合材料在大約pH 3.0下溶離且收集至對於每10份所收集體積預添加有一份0.5 M Na₂HPO₄之容器中。藉由SDS-PAGE分析溶離份。
HIC拋光:為分離N末端變異體(絕對N末端處之4個殘基對於蛋白質-L結合不為必需的)及總構形變異體,使用疏水相互作用層析(HIC)。本文使用HIC固定相(GE Capto Phenyl ImpRes)、HIC移動相A (20 mM組胺酸、0.02% (w/v)聚山梨醇酯80,pH 6.5±0.1)及HIC移動相B (1 M硫酸銨、20 mM組胺酸、0.02% (w/v)聚山梨醇酯80,pH 6.5±0.1)。用HIC移動相B平衡管柱。將調節之蛋白質-L溶離液裝載至HIC管柱上,目標為2 g/L-樹脂,且用HIC移動相B追蹤,直至280 nm處之吸光率(A280)返回至(局部)基線。用50% B洗滌管柱。用50% B至0% B之梯度,75 CV溶離結合材料。當A280 ≥ 3 mAU高於(局部)基線時,以1 CV等分試樣收集溶離份。基於SE-HPLC及HI-HPLC分析且彙集溶離液溶離份。
調配:為將產物交換至調配緩衝液中且使產物達至目標濃度(0.5 g/L),陰離子交換再次用於捕獲C末端XTEN。本文使用AEX2固定相(GE Q瓊脂糖FF)、AEX2移動相A (20 mM組胺酸、40 mM NaCl、0.02% (w/v)聚山梨醇酯80,pH 6.5±0.2)、AEX2移動相B (20 mM組胺酸組胺酸、1 M NaCl、0.02% (w/v)聚山梨醇酯80,pH 6.5±0.2)及AEX2移動相C (12.2 mM Na
2HPO
4、7.8 mM NaH
2PO
4、40 mM NaCl、0.02% (w/v)聚山梨醇酯80,pH 7.0±0.2)。用AEX2移動相C平衡管柱。將HIC集合體調節至pH 7.0±0.1及7±1 mS/cm (用MQ)且裝載至AEX2管柱上,目標為2 g/L-樹脂,接著用AEX2移動相C追蹤,直至A280返回至(局部)基線。用AEX2移動相A (20 mM組胺酸、40 mM NaCl、0.02% (w/v)聚山梨醇酯80,pH 6.5±0.2)洗滌管柱。AEX2移動相A及B用於產生[NaCl]步驟且實現溶離。將結合材料經一步溶離至38% AEX2移動相B。當A280≥5 mAU高於(局部)基線時,開始AEX2溶離液收集,且一旦收集到2 CV就終止。使AEX2溶離液在BSC內進行0.22 µm過濾、等分、標記且在-80℃下作為散裝藥物物質(Bulk Drug Substance;BDS)儲存。藉由各種分析方法確認散裝藥物物質(BDS)以滿足所有批次釋放標準。藉由SDS-PAGE分析總體品質,藉由SE-HPLC分析單體與二聚體及聚集物之比率且藉由HI-HPLC分析N末端品質及產物均質性。
實例 2. 血漿樣本之製備
此實例說明製備來自罹患或疑似罹患已知與患病部位處或附近之彈性蛋白含量升高相關的疾病或病況之患者的血漿樣本。
自選定患者收集血液至EDTA血漿試管中且在4℃及3,500 g下離心10分鐘。接著將血漿等分且在收集之30分鐘內在乾冰上急驟冷凍。稍後在冰上解凍250 μL血漿等分試樣且用含有80%乙腈及1奈克(ng)牛胰島素作為內標之1mL水沈澱。轉移固相萃取溶離劑且蒸發至乾燥,接著用具有0.1%甲酸之75 μL水稀釋,藉此獲得血漿肽之樣本。
樣本製備中之可能變化(包括奈米LC/MS之變化)可見於Kay
等人2018 (
Rapid Communications in Mass Spectrometry32 (16), 1414-1424, 2018中。
實例 3. 液相層析 - 質譜 (LC-MS)
此實例說明用於使用本文所揭示之方法測定來自個體之血漿樣本中生物標記物肽之存在及/或量的液相層析-質譜(LC-MS)方法。
將如根據
實例 2獲得之50 μL血漿肽注射至具有高流量組態之液相層析-質譜(LC-MS)系統中。製備用於液相層析(LC)分離之兩種緩衝液:緩衝液A (含0.1%甲酸之水)及緩衝液B (含0.1%甲酸之80:20乙腈/水)。將50 μL樣本萃取物以15%緩衝液A及85%緩衝液B以300 μL/min之流動速率注射至HSS T3管柱(2.1×50 mm)中,接著使用6.5分鐘梯度分離至40%緩衝液B。接著將管柱以90%緩衝液B洗滌1.5分鐘且在8分鐘之後返回至初始條件。使用75,000之解析度、200 ms之最大填充時間及3×10
6之自動增益控制針對資訊依賴性獲取進行600質量/電荷(m/z)至1,600 m/z之掃描。
針對人類Swissprot資料庫使用Peaks 8.0軟體搜索來鑑別肽。搜索組態包括10 ppm及0.05 Da (分別)之前驅體及產物離子公差、無分解設定、1%之錯誤發現率臨限值以及允許修飾(諸如C末端醯胺化)。
實例 4. 基質輔助雷射解吸 / 離子化 - 飛行時間 (MALDI-TOF) 質譜
此實例說明用於使用本文所揭示之方法測定來自個體之血漿樣本中生物標記物肽之存在及/或量的基質輔助雷射解吸/離子化-飛行時間(MALDI-TOF)質譜方法。
作為
實例 3之替代例,藉由將以3:1比率與20%乙腈及1%三氟乙酸之溶液混合的血漿樣本裝載至奈米多孔二氧化矽晶片上以供藉由基質輔助雷射解吸/離子化-飛行時間(MALDI-TOF)質譜儀分析來分離根據
實例 2獲得之血漿肽,如Bedin
等人2015 (J Cell Physiol., 231(4):915-25)中所詳述。使用Mascot MS-標籤搜尋引擎鑑別血漿肽,預處理步驟由flexAnalysis及SnapTM軟體執行。測定具有以下的血漿肽之存在或/及量:(i) GVAPGIGPGG之序列(展示於
表 A之
第 IV 欄之
#527中)或(ii) VAAAAKSAAK之序列(SEQ ID NO. 3116;展示於
表 A之
第 VI 欄之
#527中) (或其片段)。
實例 5. 酶聯免疫吸附分析 (ELISA)
此實例說明用於使用本文所揭示之方法測定來自個體之血漿樣本中生物標記物肽之存在及/或量的免疫分析方法。
獲得對以下之一或多種生物標記物具特異性的捕獲抗體(或其片段):(i) GVAPGIGPGG之序列(SEQ ID NO: ) (展示於
表 A之
第 IV 欄之
#527中),(ii) VAAAAKSAAK之序列(SEQ ID NO: ) (展示於
表 A之
第 VI 欄之
#527中)及(iii) GPGGVAAA之序列(SEQ ID NO: ) (展示於
表 A之
第 II 欄之
#527中)。
稀釋根據
實例 2獲得之血漿樣本且使用競爭性ELISA來量測生物標記物肽之血漿濃度。將一級抗體(未標記)與樣本抗原一起培育。接著將抗體-抗原複合物添加至預塗有相同抗原之96孔盤中。藉由洗滌盤移除未結合之抗體。(樣本中之抗原愈多,愈少的抗體將能夠結合於孔中之抗原,因此「競爭」。)添加對一級抗體具有特異性且與酶結合之二級抗體。添加受質且剩餘酶引發發色或螢光訊號。
實例 6. 患者指定
此實例說明使用本文所揭示之方法將患者指定為有可能對可活化治療劑起反應。
手動地或藉由半自動化/自動化程序/儀器來分析根據
實例 3-5中之一者測定的生物標記物肽之存在或/及量。若生物標記物肽經測定存在於來自患者之血漿樣本中,或若患者之生物標記物肽之量經測定超過預定臨限值,則將患者經指定為對根據
實例 1構築且產生之治療劑起反應的可能性超過50%,該治療劑在其分離區段中包含基於彈性蛋白之肽受質(展示於
表 A之
第 II 欄之
#527中)。
實例 7. 具有膠原蛋白 I 衍生之胺基酸序列的釋放區段的蛋白酶裂解之評定
本發明提供非天然可活化治療劑(例如,XPAT),其中生物活性部分(BM)較佳地在與在直接地或間接地連接至BM之釋放區段中裂解易裂開鍵的哺乳動物蛋白酶之表現相關之目標位點處釋放。此等藥劑在個體中之成功治療用途視藥劑是否包含直接地或間接地連接至由在彼個體之目標位點處表現之哺乳動物蛋白酶裂解之BM的釋放區段而定。評定具有待靶向用於遞送及釋放BM之目標位點的個體是否表現裂解釋放區段之哺乳動物蛋白酶在鑑別且匹配特定個體之治療學上有效藥劑方面可為有價值的。實現此有益評定係視測定由已知在治療目標位點(諸如腫瘤及發炎性位點)處表現的哺乳動物蛋白酶裂解釋放區段序列之相對效率而定。
此實例中闡述顯示基於ECP之釋放位點之未掩蔽速率的實驗結果。受質818-P1、C1MA及C1MB經蛋白酶消化且量測裂解速率。
蛋白酶消化係在不同條件下執行且係基於818-C1MA及818-C1MB與818-P1消化之比較。將受質(1 μM)在37℃下用MMP消化兩小時,用豆莢蛋白及ST14消化四小時或用尿激酶型血纖維蛋白溶酶原活化子(uPA)消化6小時,如表8中所展示。消化緩衝液在組成及酶濃度方面不同:MMP (5 nM)、豆莢蛋白、ST14 (50 nM)及uPA (100 nM)。818-P1、C1MA及C1MB在類似於膠原蛋白(胞外基質之已知組分,ECM)的離胺酸/白胺酸殘基處之裂解顯示於圖9中。
結果顯示MMP 2、7及9未掩蔽818-P1比818-C1MA及818-C1MB更快(MMP2:818-P1 > 818-C1MA > 818-C1MB;MMP7:818-P1 > 818-C1MA = 818-C1MB;MMP9:818-P1 > 818-C1MB > 818-C1MA)。對於未掩蔽,豆莢蛋白及ST 14需要更高的濃度及更長的時間。豆莢蛋白顯示最小未掩蔽差異,而ST14未掩蔽之特徵在於818-C1MA > 818-P1 > 818-C1MB。歸因於uPA之未掩蔽活性需要更高濃度之蛋白酶及更長的消化時間。
在癌症生長及癌轉移期間表現之蛋白酶重塑ECM且可引起在具有多種腫瘤之患者之血漿中升高的ECM蛋白質裂解產物之血漿含量升高。當前實例顯示由ECM蛋白質之MMP裂解產生的裂解產物高度類似於XPAT中之蛋白酶可裂解連接子中之MMP裂解位點。此等結果顯示本發明之XPAT中採用的蛋白酶可裂解連接子比利用經純化MMP之ECM更有效地裂解,且癌症患者中ECM肽之存在可充當患者之腫瘤表現可在XPAT中裂解蛋白可裂解連接子的MMP之指示符,藉此預測給定患者或腫瘤是否能夠裂解XPAT且因此促使治療腫瘤。此允許藉由測定具有給定腫瘤類型之個體是否具有升高的衍生自胞外基質之某些裂解產物之血漿含量來測定XPAT是否將在該腫瘤類型中裂解的個性化方法。
表 8. 蛋白酶來源及部分消化條件
表 9. 蛋白酶裂解釋放區段序列
蛋白酶 | 蛋白酶 濃度 (nM) | 時間 ( 小時 ) | 消化緩衝液 |
MMP2 | 5 | 2 | 20 mM組胺酸、154 mM NaCl、0.005% PS-80、10 mM CaCl2,pH 6.5 |
MMP7 | 5 | 2 | 20 mM組胺酸、154 mM NaCl、0.005% PS-80、10 mM CaCl2,pH 6.5 |
MMP9 | 5 | 2 | 20 mM組胺酸、154 mM NaCl、0.005% PS-80、10 mM CaCl2,pH 6.5 |
豆莢蛋白 | 50 | 4 | 50 mM MES、250 mM NaCl,pH 5.0 |
ST14/間質蛋白酶 | 50 | 4 | 20 mM組胺酸、154 mM NaCl、0.005% PS-80、10 mM CaCl2,pH 6.5 |
uPA | 100 | 6 | 50 mM Tris-HCl,pH 8.0 |
胰蛋白酶(經固定) | N/A (約20 μL漿料/100 μL) | 0.5-2 | PBS |
名稱 | SEQ ID NO | 序列 |
膠原蛋白 I | 3124 | GADGSPGKDGVRGLTGPIGPPGP |
818-NonClv | 3225 | APTTGEAGEAAGATSAGATGPATSGS |
AMX-818 | 3126 | GGSAPEAGRSANHTPAGLTGPATSGS |
AC2566 | 3127 | GGSAPEAGRSANHGVRGLTGPATSGS |
AC2567 | 3128 | GGSAPEAGSPGKDGVRGLTGPATSGS |
儘管本文已展示且描述本發明之較佳實施例,但熟習此項技術者將明白此類實施例僅藉助於實例提供。不希望本發明受本說明書中所提供之特定實例限制。雖然已參考前述說明書描述本發明,但本文實施例之描述及說明並不意欲以限制性意義來解釋。熟習此項技術者可在不背離本發明之情況下想到許多變化形式、改變及取代。此外,應理解,本發明之所有態樣不限於本文所闡述之視各種條件及變數而定之特定描繪、組態或相對比例。應瞭解,本文所描述之本發明實施例的各種替代方案可用於實踐本發明。因此,考慮本發明亦應涵蓋任何此類替代方案、修改、變化或等效物。預期以下申請專利範圍限定本發明之範疇,且藉此涵蓋此等申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。
本發明之新穎特徵在隨附申請專利範圍中具體闡述。將藉由參考闡述利用本發明之原理之說明性實施例及其隨附圖式(本文中,亦稱為「圖(Figure/FIG.)」)的以下詳細描述來獲得對本發明之特徵及優點的更好理解:
圖 1示出報導體多肽(例如,產生生物標記物序列之目標組織或細胞內或其附近之蛋白質)中之肽生物標記物序列(諸如
表 A中所闡述之任何序列)之命名法。說明性報導體多肽序列包含兩個裂解序列:第一裂解序列及第二裂解序列(諸如
表 A)中所闡述之任何序列),兩者均能夠由哺乳動物酶(諸如哺乳動物蛋白酶)識別且裂解。舉例而言,在一些情況下,第一及第二裂解序列可由相同酶或相同酶組識別且裂解。作為另一實例,在一些情況下,第一及第二裂解序列可由不同酶或不同酶組識別且裂解。第一裂解序列含有第一易裂開鍵;且在第一裂解序列之C末端的第二裂解序列含有第二易裂開鍵。第一及第二易裂開鍵(諸如
表 A)中用連字符(-)指示)將說明性報導體多肽分成三個部分。藉由用第一及第二裂解序列均為其受質之對應酶裂解說明性報導體多肽,可獲得N末端片段(第一易裂開鍵之N末端)、中心片段(第一易裂開鍵與第二易裂開鍵之間)及C末端片段(第二易裂開鍵之C末端)。N末端、中心或C末端片段(若存在) (諸如
表 A中所闡述的任何片段)或其衍生物可用作肽生物標記物序列。第一或第二裂解序列(諸如
表 A中所闡述之任何序列)可併入至可活化治療劑(諸如本文所描述之任何可活化治療劑)之釋放區段中。
圖 2示出用於裂解之肽受質及其易裂開鍵之命名法。說明性肽受質含有八個連續胺基酸殘基,其中四個胺基酸殘基(具有側鏈基團,以N末端至C末端之次序,R
4、R
3、R
2及R
1)緊鄰易裂開鍵之N末端且四個胺基酸殘基(具有側鏈基團,以N末端至C末端之次序,R'
1、R'
2、R'
3及R'
4)緊鄰易裂開鍵的C末端。舉例而言,哺乳動物蛋白酶可以識別易裂開鍵之兩側上的至多四個殘基。裂解時,說明性肽受質分離成N末端蛋白水解片段及C末端蛋白水解片段。說明性肽受質中緊鄰易裂開鍵之N末端的四個胺基酸殘基形成N末端蛋白水解片段之C末端;且說明性肽受質中緊鄰易裂開鍵之C末端的四個胺基酸殘基形成C末端蛋白水解片段之N末端。
圖 3示出例示性可活化抗體(AA)組合物之結構組態,其包含抗體或其片段、掩蔽部分(MM)及釋放區段(RS)。
圖 4示出例示性可活化抗體複合物(AAC)組合物之結構組態,其中發生交叉掩蔽以使得抗體或其片段兩者之目標結合在其未裂解狀態下減弱,且目標結合在釋放區段(RS)裂解時增加,從而使得複合物分解。在此圖中,兩種抗體或其片段分別稱為抗體域1 (ABD1)及抗體域2 (ABD2)。
圖 5示出例示性可活化抗體複合物(AAC)組合物之結構組態,其包含兩種抗體或其片段、掩蔽部分(MM)及釋放區段(RS)。
圖 6示出例示性可活化抗體複合物(AAC)組合物之結構組態,其包含四種抗體或其片段、兩個掩蔽部分(MM)及三個釋放區段(RS)。
圖 7示出例示性可活化抗體組合物(AA)之結構組態,其包含一種抗體或其片段(AB)、兩個掩蔽部分(MM)及兩個釋放區段(RS)。
圖 8示出XTEN化蛋白酶活化T細胞接合子(XPAT)之結構組態。說明性XPAT包含兩個結合部分,各部分經由釋放區段連接至XTEN。
圖 9示出與膠原蛋白I中發現的序列具有序列相似性的釋放區段之哺乳動物蛋白酶裂解之結果。裂解位點由星號(★)標識,其中與膠原蛋白位點相同的序列之部分加底線。經工程改造以不由識別膠原蛋白衍生之裂解位點的蛋白酶識別或裂解之序列經闡述為818-NonClv (RSR-3058)且與膠原蛋白序列不同的胺基酸以黑色類型展示。
<![CDATA[<110> 美商亞穆尼克斯製藥公司(Amunix Pharmaceuticals Inc.)]]> <![CDATA[<120> 可活化治療劑相關之組合物及方法 ]]> <![CDATA[<130> 20-1831-WO]]> <![CDATA[<160> 3129 ]]> <![CDATA[<170> PatentIn version 3.5]]> <![CDATA[<210> 1]]> <![CDATA[<211> 16]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 1]]> Gly Pro Gly Gly Val Ala Ala Ala Val Ser Lys Arg Phe Pro Val Gly 1 5 10 15 <![CDATA[<210> 2]]> <![CDATA[<211> 16]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2]]> Gly Val Arg Gly Leu Thr Gly Pro Val Ser Lys Arg Phe Pro Val Gly 1 5 10 15 <![CDATA[<210> 3]]> <![CDATA[<211> 16]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 3]]> Val Ser Lys Arg Phe Pro Val Gly Glu Ala Gly Arg Ser Ala Asn His 1 5 10 15 <![CDATA[<210> 4]]> <![CDATA[<211> 16]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 4]]> Glu Ala Gly 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Val Gly Gly 1 5 <![CDATA[<210> 116]]> <![CDATA[<211> 8]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 116]]> Arg Met Arg Arg Gly Ala Gly Gly 1 5 <![CDATA[<210> 117]]> <![CDATA[<211> 8]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 117]]> Arg Ser Lys Arg Asp Val Gly Ser 1 5 <![CDATA[<210> 118]]> <![CDATA[<211> 8]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 118]]> Ala Ala Lys Arg Gly Pro Gly Gly 1 5 <![CDATA[<210> 119]]> <![CDATA[<211> 8]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 119]]> Arg Val Pro Arg Gln Val Arg Leu 1 5 <![CDATA[<210> 120]]> <![CDATA[<211> 8]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 120]]> Pro Val Gln Arg Ile Leu Gly Gly 1 5 <![CDATA[<210> 121]]> <![CDATA[<211> 8]]> <![CDATA[<212> PRT]]> 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Pro Ala Gly Ser Pro 225 230 235 240 Thr Ser Thr Glu Glu Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala 245 250 255 Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Ser Glu 260 265 270 Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr 275 280 285 Pro Glu Ser Gly Pro Gly Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr 290 295 300 Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Thr Ser 305 310 315 320 Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr 325 330 335 Pro Glu Ser Gly Pro Gly Ser Pro Ala Gly Ser Pro Thr Ser Thr Glu 340 345 350 Glu Gly Ser Pro Ala Gly Ser Pro Thr Ser Thr Glu Glu Gly Ser Pro 355 360 365 Ala Gly Ser Pro Thr Ser Thr Glu Glu Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr 370 375 380 Pro Glu Ser Gly Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala 385 390 395 400 Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Ser Glu 405 410 415 Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr 420 425 430 Pro Glu Ser Gly Pro Gly Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr 435 440 445 Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Ser Pro Glu Ser Gly Pro Gly Thr Ser 450 455 460 Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Ser Pro Ala Gly Ser Pro 465 470 475 480 Thr Ser Thr Glu Glu Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly 485 490 495 Pro Gly Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr Ser 500 505 510 Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Ser Pro Ala Gly Ser Pro 515 520 525 Thr Ser Thr Glu Glu Gly Ser Pro Ala Gly Ser Pro Thr Ser Thr Glu 530 535 540 Glu Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser 545 550 555 560 Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr 565 570 575 <![CDATA[<210> 232]]> <![CDATA[<211> 294]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 232]]> Ala Ser Ser Pro Ala Gly Ser Pro Thr Ser Thr Glu Ser Gly Thr Ser 1 5 10 15 Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser 20 25 30 Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu 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<![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 235]]> Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <![CDATA[<210> 236]]> <![CDATA[<211> 32]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 236]]> Cys Gly Asn Leu Ser Thr Cys Met Leu Gly Thr Tyr Thr Gln Asp Phe 1 5 10 15 Asn Lys Phe His Thr Phe Pro Gln Thr Ala Ile Gly Val Gly Ala Pro 20 25 30 <![CDATA[<210> 237]]> <![CDATA[<211> 32]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 237]]> Cys Ser Asn Leu Ser Thr Cys Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Gly Thr Pro 20 25 30 <![CDATA[<210> 238]]> <![CDATA[<211> 36]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 238]]> Ala Cys Asp Thr Ala Thr Cys Val Thr His Arg 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<![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 244]]> His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <![CDATA[<210> 245]]> <![CDATA[<211> 216]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 245]]> Met Arg Ser Gly Cys Val Val Val His Val Trp Ile Leu Ala Gly Leu 1 5 10 15 Trp Leu Ala Val Ala Gly Arg Pro Leu Ala Phe Ser Asp Ala Gly Pro 20 25 30 His Val His Tyr Gly Trp Gly Asp Pro Ile Arg Leu Arg His Leu Tyr 35 40 45 Thr Ser Gly Pro His Gly Leu Ser Ser Cys Phe Leu Arg Ile Arg Ala 50 55 60 Asp Gly Val Val Asp Cys Ala Arg Gly Gln Ser Ala His Ser Leu Leu 65 70 75 80 Glu Ile Lys Ala Val Ala Leu Arg Thr Val Ala Ile Lys Gly Val His 85 90 95 Ser Val Arg Tyr Leu Cys Met Gly Ala Asp Gly Lys Met Gln Gly Leu 100 105 110 Leu Gln Tyr Ser Glu Glu Asp Cys Ala Phe Glu Glu Glu Ile Arg Pro 115 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<![CDATA[<400> 248]]> Asp Pro Ser Lys Lys Gln Gly Pro Trp Leu Glu Glu Glu Glu Glu Ala 1 5 10 15 Tyr Gly Trp Met Asp Phe 20 <![CDATA[<210> 249]]> <![CDATA[<211> 42]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 249]]> Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <![CDATA[<210> 250]]> <![CDATA[<211> 28]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 250]]> Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys 1 5 10 15 Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg 20 25 <![CDATA[<210> 251]]> <![CDATA[<211> 29]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 251]]> His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp 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人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 255]]> His Ala Glu Gly Thr Tyr Thr Asn Asp Val Thr Glu Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Lys Ala Ala Lys Glu Phe Ile Glu Trp Leu Ile Lys Gly Lys Pro Lys 20 25 30 Lys Ile Arg Tyr Ser 35 <![CDATA[<210> 256]]> <![CDATA[<211> 33]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 256]]> His Ala Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Glu Thr Lys Ile Thr 20 25 30 Asp <![CDATA[<210> 257]]> <![CDATA[<211> 31]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 257]]> His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Asn Asp Met Thr Asn Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Gly Trp Leu Ile Lys Gly Arg Pro 20 25 30 <![CDATA[<210> 258]]> <![CDATA[<211> 70]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 258]]> Gly Pro Glu Thr Leu Cys Gly Ala Glu Leu Val Asp Ala Leu Gln Phe 1 5 10 15 Val Cys Gly Asp Arg Gly Phe Tyr Phe Asn Lys Pro Thr Gly Tyr Gly 20 25 30 Ser Ser Ser Arg Arg Ala Pro Gln Thr Gly Ile Val Asp Glu Cys Cys 35 40 45 Phe Arg Ser Cys Asp Leu Arg Arg Leu Glu Met Tyr Cys Ala Pro Leu 50 55 60 Lys Pro Ala Lys Ser Ala 65 70 <![CDATA[<210> 259]]> <![CDATA[<211> 67]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 259]]> Ala Tyr Arg Pro Ser Glu Thr Leu Cys Gly Gly Glu Leu Val Asp Thr 1 5 10 15 Leu Gln Phe Val Cys Gly Asp Arg Gly Phe Tyr Phe Ser Arg Pro Ala 20 25 30 Ser Arg Val Ser Arg Arg Ser Arg Gly Ile Val Glu Glu Cys Cys Phe 35 40 45 Arg Ser Cys Asp Leu Ala Leu Leu Glu Thr Tyr Cys Ala Thr Pro Ala 50 55 60 Lys Ser Glu 65 <![CDATA[<210> 260]]> <![CDATA[<211> 149]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 260]]> Glu Glu Ser Gln Lys Lys Leu Pro Ser Ser Arg Ile Thr Cys Pro Gln 1 5 10 15 Gly Ser Val Ala 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<![CDATA[<211> 146]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 262]]> Val Pro Ile Gln Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu Ile Lys Thr 1 5 10 15 Ile Val Thr Arg Ile Asn Asp Ile Ser His Thr Gln Ser Val Ser Ser 20 25 30 Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe Ile Pro Gly Leu His Pro Ile 35 40 45 Leu Thr Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln Ile 50 55 60 Leu Thr Ser Met Pro Ser Arg Asn Val Ile Gln Ile Ser Asn Asp Leu 65 70 75 80 Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys 85 90 95 His Leu Pro Trp Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly 100 105 110 Val Leu Glu Ala Ser Gly Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg 115 120 125 Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp Met Leu Trp Gln Leu Asp Leu Ser Pro 130 135 140 Gly Cys 145 <![CDATA[<210> 263]]> <![CDATA[<211> 8]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 263]]> Tyr Phe Leu Phe Arg Pro Arg Asn 1 5 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His Ala Glu Gly Thr Tyr Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Gln Asp 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Ser Trp Leu Lys Thr 20 25 <![CDATA[<210> 290]]> <![CDATA[<211> 28]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 290]]> His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys 20 25 <![CDATA[<210> 291]]> <![CDATA[<211> 28]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 291]]> His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Lys Asp 1 5 10 15 Gln Ala Ile Lys Asp Phe Val Asp Arg Leu Lys Ala 20 25 <![CDATA[<210> 292]]> <![CDATA[<211> 28]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 292]]> His Ala Asp Gly Ile Tyr Thr Ser Asp Val Ala Ser Leu Thr Asp Tyr 1 5 10 15 Leu Lys Ser Lys Arg Phe Val Glu Ser Leu Ser Asn 20 25 <![CDATA[<210> 293]]> <![CDATA[<211> 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Phe Leu Cys Thr Ala Met Glu Ala Asp Gln Pro Val Ser Leu Thr Asn 145 150 155 160 Met Pro Asp Glu Gly Val Met Val Thr Lys Phe Tyr Phe Gln Glu Asp 165 170 175 Glu <![CDATA[<210> 411]]> <![CDATA[<211> 175]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 411]]> Met Glu Thr Cys Arg Cys Pro Leu Ser Tyr Leu Ile Ser Phe Leu Leu 1 5 10 15 Phe Leu Pro His Ser Glu Thr Ala Cys Arg Leu Gly Lys Arg Pro Cys 20 25 30 Arg Met Gln Ala Phe Arg Ile Trp Asp Val Asn Gln Lys Thr Phe Tyr 35 40 45 Leu Arg Asn Asn Gln Leu Val Ala Gly Tyr Leu Gln Gly Ser Asn Thr 50 55 60 Lys Leu Glu Glu Lys Leu Asp Val Val Pro Val Glu Pro His Ala Val 65 70 75 80 Phe Leu Gly Ile His Gly Gly Lys Leu Cys Leu Ala Cys Val Lys Ser 85 90 95 Gly Asp Glu Thr Arg Leu Gln Leu Glu Ala Val Asn Ile Thr Asp Leu 100 105 110 Ser Lys Asn Lys Asp Gln Asp Lys Arg Phe Thr Phe Ile Leu Ser Asp 115 120 125 Ser Gly Pro Thr Thr Ser Phe Glu Ser Ala Ala Cys Pro Gly Trp Phe 130 135 140 Leu Cys Thr Ala Leu 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155 160 Thr Asn Thr Pro Lys Glu Pro Cys Thr Val Thr Lys Phe Tyr Phe Gln 165 170 175 Glu Asp <![CDATA[<210> 414]]> <![CDATA[<211> 178]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 414]]> Met Glu Ile Cys Trp Gly Pro Tyr Ser His Leu Ile Ser Leu Leu Leu 1 5 10 15 Ile Leu Leu Phe His Ser Glu Ala Ala Cys Arg Pro Ser Gly Lys Arg 20 25 30 Pro Cys Lys Met Gln Ala Phe Arg Ile Trp Asp Thr Asn Gln Lys Thr 35 40 45 Phe Tyr Leu Arg Asn Asn Gln Leu Ile Ala Gly Tyr Leu Gln Gly Pro 50 55 60 Asn Ile Lys Leu Glu Glu Lys Ile Asp Met Val Pro Ile Asp Leu His 65 70 75 80 Ser Val Phe Leu Gly Ile His Gly Gly Lys Leu Cys Leu Ser Cys Ala 85 90 95 Lys Ser Gly Asp Asp Ile Lys Leu Gln Leu Glu Glu Val Asn Ile Thr 100 105 110 Asp Leu Ser Lys Asn Lys Glu Glu Asp Lys Arg Phe Thr Phe Ile Arg 115 120 125 Ser Glu Lys Gly Pro Thr Thr Ser Phe Glu Ser Ala Ala Cys Pro Gly 130 135 140 Trp Phe Leu Cys Thr Thr Leu Glu Ala Asp Arg Pro Val Ser Leu Thr 145 150 155 160 Asn Thr 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PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 416]]> Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg Ile Gly 1 5 10 15 Ala Gln Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr 20 25 <![CDATA[<210> 417]]> <![CDATA[<211> 32]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 417]]> Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Gly Phe Gly Arg Lys Met Asp 1 5 10 15 Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His 20 25 30 <![CDATA[<210> 418]]> <![CDATA[<211> 32]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 418]]> Asn Ser Lys Met Ala His Ser Ser Ser Cys Phe Gly Gln Lys Ile Asp 1 5 10 15 Arg Ile Gly Ala Val Ser Arg Leu Gly Cys Asp Gly Leu Arg Leu Phe 20 25 30 <![CDATA[<210> 419]]> <![CDATA[<211> 22]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 419]]> Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys 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<![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 421]]> Leu Pro Ala Gln Val Ala Phe Thr Pro Tyr Ala Pro Glu Pro Gly Ser 1 5 10 15 Thr Cys Arg Leu Arg Glu Tyr Tyr Asp Gln Thr Ala Gln Met Cys Cys 20 25 30 Ser Lys Cys Ser Pro Gly Gln His Ala Lys Val Phe Cys Thr Lys Thr 35 40 45 Ser Asp Thr Val Cys Asp Ser Cys Glu Asp Ser Thr Tyr Thr Gln Leu 50 55 60 Trp Asn Trp Val Pro Glu Cys Leu Ser Cys Gly Ser Arg Cys Ser Ser 65 70 75 80 Asp Gln Val Glu Thr Gln Ala Cys Thr Arg Glu Gln Asn Arg Ile Cys 85 90 95 Thr Cys Arg Pro Gly Trp Tyr Cys Ala Leu Ser Lys Gln Glu Gly Cys 100 105 110 Arg Leu Cys Ala Pro Leu Arg Lys Cys Arg Pro Gly Phe Gly Val Ala 115 120 125 Arg Pro Gly Thr Glu Thr Ser Asp Val Val Cys Lys Pro Cys Ala Pro 130 135 140 Gly Thr Phe Ser Asn Thr Thr Ser Ser Thr Asp Ile Cys Arg Pro His 145 150 155 160 Gln Ile Cys Asn Val Val Ala Ile Pro Gly Asn Ala Ser Met Asp Ala 165 170 175 Val Cys Thr Ser Thr Ser Pro Thr Arg Ser Met Ala Pro Gly Ala Val 180 185 190 His Leu Pro Gln Pro Val Ser Thr Arg Ser Gln His Thr Gln 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Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr 145 150 155 160 Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe 165 170 175 Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe 180 185 190 <![CDATA[<210> 423]]> <![CDATA[<211> 190]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 423]]> Phe Pro Ala Met Pro Leu Ser Ser Leu Phe Ala Asn Ala Val Leu Arg 1 5 10 15 Ala Gln His Leu His Gln Leu Ala Ala Asp Thr Tyr Lys Glu Phe Glu 20 25 30 Arg Ala Tyr Ile Pro Glu Gly Gln Arg Tyr Ser Ile Gln Asn Ala Gln 35 40 45 Ala Ala Phe Cys Phe Ser Glu Thr Ile Pro Ala Pro Thr Gly Lys Asp 50 55 60 Glu Ala Gln Gln Arg Ser Asp Val Glu Leu Leu Arg Phe Ser Leu Leu 65 70 75 80 Leu Ile Gln Ser Trp Leu Gly Pro Val Gln Phe Leu Ser Arg Val Phe 85 90 95 Thr Asn Ser Leu Val Phe Gly Thr Ser Asp Arg Val Tyr Glu Lys Leu 100 105 110 Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile Gln Ala Leu Met Arg Glu Leu Glu Asp 115 120 125 Gly Ser Pro Arg Ala Gly Gln Ile Leu Lys Gln Thr Tyr Asp Lys Phe 130 135 140 Asp Thr Asn Leu Arg Ser Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr Gly Leu 145 150 155 160 Leu Ser Cys Phe Lys Lys Asp Leu His Lys Ala Glu Thr Tyr Leu Arg 165 170 175 Val Met Lys Cys Arg Arg Phe Val Glu Ser Ser Cys Ala Phe 180 185 190 <![CDATA[<210> 424]]> <![CDATA[<211> 190]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 424]]> Phe Pro Ala Met Pro Leu Ser Ser Leu Phe Ala Asn Ala Val Leu Arg 1 5 10 15 Ala Gln His Leu His Gln Leu Ala Ala Asp Thr Tyr Lys Glu Phe Glu 20 25 30 Arg Thr Tyr Ile Pro Glu Gly Gln Arg Tyr Ser Ile Gln Asn Ala Gln 35 40 45 Ala Ala Phe Cys Phe Ser Glu Thr Ile Pro Ala Pro Thr Gly Lys Asp 50 55 60 Glu Ala Gln Gln Arg Ser Asp Val Glu Leu Leu Arg Phe Ser Leu Leu 65 70 75 80 Leu Ile Gln Ser Trp Leu Gly Pro Val Gln Phe Leu Ser Arg Val Phe 85 90 95 Thr Asn Ser Leu Val Phe Gly Thr Ser Asp Arg Val Tyr Glu Lys Leu 100 105 110 Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile Gln Ala Leu Met Arg Glu Leu Glu Asp 115 120 125 Gly Ser Pro Arg Ala Gly Gln Ile Leu Arg Gln Thr Tyr Asp Lys Phe 130 135 140 Asp Thr Asn Leu Arg Ser Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr Gly Leu 145 150 155 160 Leu Ser Cys Phe Lys Lys Asp Leu His Lys Ala Glu Thr Tyr Leu Arg 165 170 175 Val Met Lys Cys Arg Arg Phe Val Glu Ser Ser Cys Ala Phe 180 185 190 <![CDATA[<210> 425]]> <![CDATA[<211> 190]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 425]]> Phe Pro Ala Met Pro Leu Ser Ser Leu Phe Ala Asn Ala Val Leu Arg 1 5 10 15 Ala Gln His Leu His Gln Leu Ala Ala Asp Thr Tyr Lys Glu Phe Glu 20 25 30 Arg Thr Tyr Ile Pro Glu Gly Gln Arg Tyr Ser Ile Gln Asn Ala Gln 35 40 45 Ala Ala Phe Cys Phe Ser Glu Thr Ile Pro Ala Pro Thr Gly Lys Asp 50 55 60 Glu Ala Gln Gln Arg Ser Asp Val Glu Leu Leu Arg Phe Ser Leu Leu 65 70 75 80 Leu Ile Gln Ser Trp Leu Gly Pro Val Gln Phe Leu Ser Arg Val Phe 85 90 95 Thr Asn Ser Leu Val Phe Gly Thr Ser Asp Arg Val Tyr Glu Lys Leu 100 105 110 Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile Gln Ala Leu Met 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Ser Asp Arg Val Tyr Glu Lys Leu 100 105 110 Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile Gln Ala Leu Met Arg Glu Leu Glu Asp 115 120 125 Gly Ser Pro Arg Pro Gly Gln Val Leu Lys Gln Thr Tyr Asp Lys Phe 130 135 140 Asp Thr Asn Met Arg Ser Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr Gly Leu 145 150 155 160 Leu Ser Cys Phe Lys Lys Asp Leu His Lys Ala Glu Thr Tyr Leu Arg 165 170 175 Val Met Lys Cys Arg Arg Phe Val Glu Ser Ser Cys Ala Phe 180 185 190 <![CDATA[<210> 428]]> <![CDATA[<211> 190]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 428]]> Phe Pro Ala Met Pro Leu Ser Ser Leu Phe Ala Asn Ala Val Leu Arg 1 5 10 15 Ala Gln His Leu His Gln Leu Ala Ala Asp Thr Tyr Lys Glu Phe Glu 20 25 30 Arg Ala Tyr Ile Pro Glu Gly Gln Arg Tyr Ser Ile Gln Asn Ala Gln 35 40 45 Ala Ala Phe Cys Phe Ser Glu Thr Ile Pro Ala Pro Thr Gly Lys Asp 50 55 60 Glu Ala Gln Gln Arg Ser Asp Val Glu Leu Leu Arg Phe Ser Leu Val 65 70 75 80 Leu Ile Gln Ser Trp Leu Gly Pro Leu Gln Phe Leu Ser Arg Val 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Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <![CDATA[<210> 478]]> <![CDATA[<211> 125]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 478]]> Glu Val Lys Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Ile 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <![CDATA[<210> 479]]> <![CDATA[<211> 107]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 479]]> Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Asn Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Gln Ile Thr Arg 100 105 <![CDATA[<210> 480]]> <![CDATA[<211> 107]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 480]]> Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 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Gly Ser Gly Glu Gly Ser Glu Gly Glu Gly Gly Gly Glu Gly Ser 1 5 10 15 Glu Gly Glu Gly Ser Gly Glu Gly Gly Glu Gly Glu Gly Ser Gly Thr 20 25 30 <![CDATA[<210> 497]]> <![CDATA[<211> 30]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 497]]> Gly Ala Thr Pro Pro Glu Thr Gly Ala Glu Thr Glu Ser Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Thr Gly Gly Ser Ala Glu Ser Glu Pro Pro Gly Glu Gly 20 25 30 <![CDATA[<210> 498]]> <![CDATA[<211> 30]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 498]]> Gly Ser Ala Ala Pro Thr Ala Gly Thr Thr Pro Ser Ala Ser Pro Ala 1 5 10 15 Pro Pro Thr Gly Gly Ser Ser Ala Ala Gly Ser Pro Ser Thr 20 25 30 <![CDATA[<210> 499]]> <![CDATA[<211> 6]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 499]]> Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <![CDATA[<210> 500]]> <![CDATA[<211> 5]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 500]]> Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <![CDATA[<210> 501]]> <![CDATA[<211> 6]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 501]]> Gly Gly Ser Gly Gly Ser 1 5 <![CDATA[<210> 502]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 502]]> Arg Ser Ser Asn Gly Ala Val Thr Ser Ser Asn Tyr Ala Asn 1 5 10 <![CDATA[<210> 503]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 503]]> Arg Ser Ser Asn Gly Glu Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn 1 5 10 <![CDATA[<210> 504]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 504]]> Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn 1 5 10 <![CDATA[<210> 505]]> <![CDATA[<211> 7]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 505]]> Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro 1 5 <![CDATA[<210> 506]]> <![CDATA[<211> 7]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 506]]> Gly Thr Ile Lys Arg Ala Pro 1 5 <![CDATA[<210> 507]]> <![CDATA[<211> 10]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 507]]> Ala Leu Trp Tyr Pro Asn Leu Trp Val Phe 1 5 10 <![CDATA[<210> 508]]> <![CDATA[<211> 10]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 508]]> Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe 1 5 10 <![CDATA[<210> 509]]> <![CDATA[<211> 10]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 509]]> Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr Ala Met Asn 1 5 10 <![CDATA[<210> 510]]> <![CDATA[<211> 19]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 510]]> Arg Ile Arg Ser Lys Tyr 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<![CDATA[<400> 619]]> Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <![CDATA[<210> 620]]> <![CDATA[<211> 119]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 620]]> Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr 20 25 30 Val Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Gly Gly Trp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Leu Lys Met Ala Thr Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <![CDATA[<210> 621]]> <![CDATA[<211> 121]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 621]]> Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Gly Asp 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Glu Ile Ser Ala Ala Gly Gly Tyr Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Ser Arg Val Ser Phe Glu Ala Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <![CDATA[<210> 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Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Glu Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Leu Ile Thr Pro Tyr Asn Gly Ala Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Asp Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Arg Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <![CDATA[<210> 627]]> <![CDATA[<211> 122]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 627]]> Gln Val Tyr Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Ile Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser His Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe 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Asn Ser Leu Thr Ala Ala Asp Arg Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ser Tyr Ala Asp Asp Gly Ala Leu Phe Asn Ile Trp Gly 100 105 110 Pro Gly Thr Leu Val Thr Ile Ser Ser 115 120 <![CDATA[<210> 642]]> <![CDATA[<211> 119]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 642]]> Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ile Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Arg Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Arg Asn Ile Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Gly 85 90 95 Arg Tyr Asp Tyr Asp Gly Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 <![CDATA[<210> 643]]> <![CDATA[<211> 117]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 643]]> Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro 1 5 10 15 Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Asp Leu Asn Ser His Trp 20 25 30 Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 35 40 45 Ile Ile Ala Ala Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Arg Ile Ala 65 70 75 80 Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Tyr 85 90 95 Gly Asp Tyr Arg Leu Val Thr Phe Asn Ile Trp Gly Pro Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <![CDATA[<210> 644]]> <![CDATA[<211> 116]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 644]]> Gln Ser Val Lys Glu Ser Glu Gly Asp Leu Val Thr Pro Ala Gly Asn 1 5 10 15 Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Ser Asp Ile Asn Asp Tyr Pro 20 25 30 Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 35 40 45 Phe Ile Asn Ser Gly Gly Ser Thr Trp Tyr Ala 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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ala Gly Ser 20 25 30 Leu Asn Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Ile Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Asp Ser Gly Val Pro Lys Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Ser Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <![CDATA[<210> 753]]> <![CDATA[<211> 111]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 753]]> Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr 20 25 30 Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn 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<![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2240]]> Met Lys Pro Val Pro Asp Leu Val Pro Gly Asn Phe Lys 1 5 10 <![CDATA[<210> 2241]]> <![CDATA[<211> 17]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2241]]> Met Lys Pro Val Pro Asp Leu Val Pro Gly Asn Phe Lys Ser Gln Leu 1 5 10 15 Gln <![CDATA[<210> 2242]]> <![CDATA[<211> 32]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2242]]> Ser Gly Ser Ser Gly Pro Gly Ser Thr Gly Asn Arg Asn Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Gly Thr Gly Gly Thr Ala Thr Trp Lys Pro Gly Ser Ser Gly Pro 20 25 30 <![CDATA[<210> 2243]]> <![CDATA[<211> 35]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2243]]> Met Lys Pro Val Pro Asp Leu Val Pro Gly Asn Phe Lys Ser Gln Leu 1 5 10 15 Gln Lys Val Pro Pro Glu Trp Lys Ala Leu Thr Asp Met Pro Gln Met 20 25 30 Arg Met 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2262]]> <![CDATA[<211> 37]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2262]]> Met Lys Pro Val Pro Asp Leu Val Pro Gly Asn Phe Lys Ser Gln Leu 1 5 10 15 Gln Lys Val Pro Pro Glu Trp Lys Ala Leu Thr Asp Met Pro Gln Met 20 25 30 Arg Met Glu Leu Glu 35 <![CDATA[<210> 2263]]> <![CDATA[<211> 23]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2263]]> Glu Glu Val Ser Gly Asn Val Ser Pro Gly Thr Arg Arg Glu Tyr His 1 5 10 15 Thr Glu Lys Leu Val Thr Ser 20 <![CDATA[<210> 2264]]> <![CDATA[<211> 36]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2264]]> Leu Glu Arg Pro Gly Gly Asn Glu Ile Thr Arg Gly Gly Ser Thr Ser 1 5 10 15 Tyr Gly Thr Gly Ser Glu Thr Glu Ser Pro Arg Asn Pro Ser Ser Ala 20 25 30 Gly Ser Trp Asn 35 <![CDATA[<210> 2265]]> <![CDATA[<211> 12]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 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<![CDATA[<211> 38]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2281]]> Lys Pro Arg Leu Leu Leu Phe Ser Pro Ser Val Val His Leu Gly Val 1 5 10 15 Pro Leu Ser Val Gly Val Gln Leu Gln Asp Val Pro Arg Gly Gln Val 20 25 30 Val Lys Gly Ser Val Phe 35 <![CDATA[<210> 2282]]> <![CDATA[<211> 25]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2282]]> Lys Pro Arg Leu Leu Leu Phe Ser Pro Ser Val Val His Leu Gly Val 1 5 10 15 Pro Leu Ser Val Gly Val Gln Leu Gln 20 25 <![CDATA[<210> 2283]]> <![CDATA[<211> 23]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2283]]> Lys Pro Arg Leu Leu Leu Phe Ser Pro Ser Val Val His Leu Gly Val 1 5 10 15 Pro Leu Ser Val Gly Val Gln 20 <![CDATA[<210> 2284]]> <![CDATA[<211> 15]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2284]]> Asn Gly Phe Lys Ser His 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<![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2289]]> Gly Leu Glu Glu Glu Leu Gln Phe Ser Leu Gly Ser Lys Ile Asn Val 1 5 10 15 Lys <![CDATA[<210> 2290]]> <![CDATA[<211> 11]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2290]]> Asp Pro Asp Ala Pro Leu Gln Pro Val Thr Pro 1 5 10 <![CDATA[<210> 2291]]> <![CDATA[<211> 12]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2291]]> Asp Asp Pro Asp Ala Pro Leu Gln Pro Val Thr Pro 1 5 10 <![CDATA[<210> 2292]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2292]]> Gly Phe Lys Ser His Ala Leu Gln Leu Asn Asn Arg Gln Ile 1 5 10 <![CDATA[<210> 2293]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2293]]> Asp Asp Pro Asp Ala Pro Leu Gln Pro Val 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<![CDATA[<211> 16]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2314]]> Gln Gly Val Asn Asp Asn Glu Glu Gly Phe Phe Ser Ala Arg Gly His 1 5 10 15 <![CDATA[<210> 2315]]> <![CDATA[<211> 13]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2315]]> Gln Gly Val Asn Asp Asn Glu Glu Gly Phe Phe Ser Ala 1 5 10 <![CDATA[<210> 2316]]> <![CDATA[<211> 24]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2316]]> Gln Gly Val Asn Asp Asn Glu Glu Gly Phe Phe Ser Ala Arg Gly His 1 5 10 15 Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu 20 <![CDATA[<210> 2317]]> <![CDATA[<211> 20]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2317]]> Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser 1 5 10 15 Gly Gly Gly Tyr 20 <![CDATA[<210> 2318]]> <![CDATA[<211> 42]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 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Pro Ser Leu Arg Pro Ala 20 25 30 Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg Ala Arg Pro Ala Lys Ala 35 40 45 Ala <![CDATA[<210> 2337]]> <![CDATA[<211> 9]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2337]]> Asp Asn Glu Glu Gly Phe Phe Ser Ala 1 5 <![CDATA[<210> 2338]]> <![CDATA[<211> 37]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2338]]> Gln Gly Val Asn Asp Asn Glu Glu Gly Phe Phe Ser Ala Arg Gly His 1 5 10 15 Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg Pro Ala 20 25 30 Pro Pro Pro Ile Ser 35 <![CDATA[<210> 2339]]> <![CDATA[<211> 25]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2339]]> Gln Gly Val Asn Asp Asn Glu Glu Gly Phe Phe Ser Ala Arg Gly His 1 5 10 15 Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Glu 20 25 <![CDATA[<210> 2340]]> <![CDATA[<211> 46]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> 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Ala Lys Arg Gly Pro 35 40 45 <![CDATA[<210> 2347]]> <![CDATA[<211> 20]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2347]]> Asp Gln Ala Ala Asn Glu Trp Gly Arg Ser Gly Lys Asp Pro Asn His 1 5 10 15 Phe Arg Pro Ala 20 <![CDATA[<210> 2348]]> <![CDATA[<211> 15]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2348]]> Ala Arg Glu Asn Ile Gln Arg Phe Phe Gly His Gly Ala Glu Asp 1 5 10 15 <![CDATA[<210> 2349]]> <![CDATA[<211> 42]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2349]]> Gly Glu Ala Phe Asp Gly Ala Arg Asp Met Trp Arg Ala Tyr Ser Asp 1 5 10 15 Met Arg Glu Ala Asn Tyr Ile Gly Ser Asp Lys Tyr Phe His Ala Arg 20 25 30 Gly Asn Tyr Asp Ala Ala Lys Arg Gly Pro 35 40 <![CDATA[<210> 2350]]> <![CDATA[<211> 7]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2350]]> Arg Ser Phe 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人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2401]]> Ile Leu Gly Gly His Leu Asp Ala Lys Gly Ser Phe Pro Trp Gln Ala 1 5 10 15 Lys Met Val Ser His 20 <![CDATA[<210> 2402]]> <![CDATA[<211> 22]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2402]]> Ile Leu Gly Gly His Leu Asp Ala Lys Gly Ser Phe Pro Trp Gln Ala 1 5 10 15 Lys Met Val Ser His His 20 <![CDATA[<210> 2403]]> <![CDATA[<211> 19]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2403]]> Ile Leu Gly Gly His Leu Asp Ala Lys Gly Ser Phe Pro Trp Gln Ala 1 5 10 15 Lys Met Val <![CDATA[<210> 2404]]> <![CDATA[<211> 15]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2404]]> Ile Leu Gly Gly His Leu Asp Ala Lys Gly Ser Phe Pro Trp Gln 1 5 10 15 <![CDATA[<210> 2405]]> <![CDATA[<211> 10]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 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<![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2417]]> Ala Pro Gly Leu Pro Pro Ala Gly Ser Pro Pro Asp Ser His Val Leu 1 5 10 15 Leu Ala Ala Pro Pro Gly His Gln Leu His Arg Ala His Tyr Asp Leu 20 25 30 Arg His Thr Phe Met Gly Val Val Ser Leu Gly Ser Pro Ser Gly Glu 35 40 45 Val Ser His Pro Arg Lys Thr 50 55 <![CDATA[<210> 2418]]> <![CDATA[<211> 37]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2418]]> Ala Pro Pro Gly His Gln Leu His Arg Ala His Tyr Asp Leu Arg His 1 5 10 15 Thr Phe Met Gly Val Val Ser Leu Gly Ser Pro Ser Gly Glu Val Ser 20 25 30 His Pro Arg Lys Thr 35 <![CDATA[<210> 2419]]> <![CDATA[<211> 16]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2419]]> Ala Pro Gly Leu Pro Pro Ala Gly Ser Pro Pro Asp Ser His Val Leu 1 5 10 15 <![CDATA[<210> 2420]]> <![CDATA[<211> 36]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2420]]> Ala Ala Pro Pro Gly His Gln Leu His Arg Ala His Tyr Asp Leu Arg 1 5 10 15 His Thr Phe Met Gly Val Val Ser Leu Gly Ser Pro Ser Gly Glu Val 20 25 30 Ser His Pro Arg 35 <![CDATA[<210> 2421]]> <![CDATA[<211> 34]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2421]]> His Ser Gly Phe Glu Asp Glu Leu Ser Glu Val Leu Glu Asn Gln Ser 1 5 10 15 Ser Gln Ala Glu Leu Lys Glu Ala Val Glu Glu Pro Ser Ser Lys Asp 20 25 30 Val Met <![CDATA[<210> 2422]]> <![CDATA[<211> 35]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2422]]> His Ser Gly Phe Glu Asp Glu Leu Ser Glu Val Leu Glu Asn Gln Ser 1 5 10 15 Ser Gln Ala Glu Leu Lys Glu Ala Val Glu Glu Pro Ser Ser Lys Asp 20 25 30 Val Met Glu 35 <![CDATA[<210> 2423]]> <![CDATA[<211> 44]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2423]]> Gly Tyr Pro Glu Glu Lys Lys Glu Glu Glu Gly Ser Ala Asn Arg Arg 1 5 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<![CDATA[<211> 17]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2427]]> Ser Ser Lys Ile Thr His Arg Ile His Trp Glu Ser Ala Ser Leu Leu 1 5 10 15 Arg <![CDATA[<210> 2428]]> <![CDATA[<211> 16]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2428]]> Ser Ser Lys Ile Thr His Arg Ile His Trp Glu Ser Ala Ser Leu Leu 1 5 10 15 <![CDATA[<210> 2429]]> <![CDATA[<211> 12]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2429]]> Thr His Arg Ile His Trp Glu Ser Ala Ser Leu Leu 1 5 10 <![CDATA[<210> 2430]]> <![CDATA[<211> 14]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2430]]> Lys Ile Thr His Arg Ile His Trp Glu Ser Ala Ser Leu Leu 1 5 10 <![CDATA[<210> 2431]]> <![CDATA[<211> 28]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 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Gly Arg Thr Ser Ala Gly Thr Arg Gln Pro Gln Phe Ile Ser 1 5 10 15 Arg Asp Trp His Gly Val Pro Gly Gln Val Asp Ala Ala Met Ala Gly 20 25 30 Arg Ile Tyr Ile Ser Gly Met Ala Pro Arg Pro Ser Leu Ala 35 40 45 <![CDATA[<210> 2440]]> <![CDATA[<211> 35]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2440]]> Thr Arg Gln Pro Gln Phe Ile Ser Arg Asp Trp His Gly Val Pro Gly 1 5 10 15 Gln Val Asp Ala Ala Met Ala Gly Arg Ile Tyr Ile Ser Gly Met Ala 20 25 30 Pro Arg Pro 35 <![CDATA[<210> 2441]]> <![CDATA[<211> 42]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2441]]> Thr Ser Ala Gly Thr Arg Gln Pro Gln Phe Ile Ser Arg Asp Trp His 1 5 10 15 Gly Val Pro Gly Gln Val Asp Ala Ala Met Ala Gly Arg Ile Tyr Ile 20 25 30 Ser Gly Met Ala Pro Arg Pro Ser Leu Ala 35 40 <![CDATA[<210> 2442]]> <![CDATA[<211> 44]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> 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<![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2450]]> Leu Ala Asn Thr Gln Pro Arg Gly Pro Pro Ala Ser Ser Pro Ala Pro 1 5 10 15 Ala Pro Lys Phe Ser Pro Val Thr Pro Lys Phe Thr Pro Val Ala Ser 20 25 30 <![CDATA[<210> 2451]]> <![CDATA[<211> 17]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2451]]> His Val Gln Pro Gln Pro Gln Pro Lys Pro Gln Val Gln Leu His Val 1 5 10 15 Gln <![CDATA[<210> 2452]]> <![CDATA[<211> 18]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2452]]> Ala Ala Pro Arg Pro Ser Pro Ala Ile Ser Val Ser Val Ser Ala Pro 1 5 10 15 Ala Phe <![CDATA[<210> 2453]]> <![CDATA[<211> 24]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2453]]> His Val Gln Pro Gln Pro Gln Pro Lys Pro Gln Val Gln Leu His Val 1 5 10 15 Gln Ser Gln Thr Gln Pro Val Ser 20 <![CDATA[<210> 2454]]> <![CDATA[<211> 21]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 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<![CDATA[<400> 2468]]> Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 <![CDATA[<210> 2469]]> <![CDATA[<211> 20]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2469]]> Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys 20 <![CDATA[<210> 2470]]> <![CDATA[<211> 24]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2470]]> Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu 20 <![CDATA[<210> 2471]]> <![CDATA[<211> 20]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2471]]> His Lys Glu Asp Thr Leu Ala Phe Ser Glu Trp Gly Ser Pro His Ala 1 5 10 15 Ala Val Pro Arg 20 <![CDATA[<210> 2472]]> <![CDATA[<211> 25]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 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<![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2567]]> Glu Ala Pro Tyr Gly Ala Pro Arg Phe Asp Met Pro Asp Phe Glu Asp 1 5 10 15 Asp Gly Gly Pro Tyr Gly Glu Ser Glu Ala Pro Ala Pro Pro Gly Pro 20 25 30 Gly Thr Arg Trp Pro Tyr Arg Ser Arg Asp Thr 35 40 <![CDATA[<210> 2568]]> <![CDATA[<211> 24]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2568]]> Asp Asp Ile Leu Ala Ser Pro Pro Arg Leu Pro Glu Pro Gln Pro Tyr 1 5 10 15 Pro Gly Ala Pro His His Ser Ser 20 <![CDATA[<210> 2569]]> <![CDATA[<211> 11]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2569]]> Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser 1 5 10 <![CDATA[<210> 2570]]> <![CDATA[<211> 7]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2570]]> Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser 1 5 <![CDATA[<210> 2571]]> <![CDATA[<211> 33]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> 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<![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2686]]> Phe Leu Glu Ala Ile Pro Met Ser Ile Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn 1 5 10 15 Lys Pro Phe Val Phe Leu Met Ile Glu Gln Asn Thr Lys Ser Pro Leu 20 25 30 Phe Met Gly Lys Val Val Asn Pro Thr Gln Lys 35 40 <![CDATA[<210> 2687]]> <![CDATA[<211> 10]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2687]]> Asn Ser Thr Asn Ile Phe Phe Ser Pro Val 1 5 10 <![CDATA[<210> 2688]]> <![CDATA[<211> 50]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2688]]> Thr Glu Ala Ala Gly Ala Met Phe Leu Glu Ala Ile Pro Met Ser Ile 1 5 10 15 Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys Pro Phe Val Phe Leu Met Ile Glu 20 25 30 Gln Asn Thr Lys Ser Pro Leu Phe Met Gly Lys Val Val Asn Pro Thr 35 40 45 Gln Lys 50 <![CDATA[<210> 2689]]> <![CDATA[<211> 49]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2689]]> Glu Ala Ala Gly Ala Met Phe 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<![CDATA[<211> 10]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2750]]> Ala Arg Pro Ala Lys Ala Ala Ala Thr Gln 1 5 10 <![CDATA[<210> 2751]]> <![CDATA[<211> 10]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2751]]> Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg Pro 1 5 10 <![CDATA[<210> 2752]]> <![CDATA[<211> 10]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2752]]> Arg Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly 1 5 10 <![CDATA[<210> 2753]]> <![CDATA[<211> 10]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2753]]> Leu Arg Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly 1 5 10 <![CDATA[<210> 2754]]> <![CDATA[<211> 10]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2754]]> Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg Pro Ala 1 5 10 <![CDATA[<210> 2755]]> 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<![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2765]]> Lys Ala Ala Ala Thr Gln Lys Lys Val Glu 1 5 10 <![CDATA[<210> 2766]]> <![CDATA[<211> 37]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2766]]> Phe Phe Gly His Gly Ala Glu Asp Ser Leu Ala Asp Gln Ala Ala Asn 1 5 10 15 Glu Trp Gly Arg Ser Gly Lys Asp Pro Asn His Phe Arg Pro Ala Gly 20 25 30 Leu Pro Glu Lys Tyr 35 <![CDATA[<210> 2767]]> <![CDATA[<211> 47]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2767]]> Ile Ser Asp Ala Arg Glu Asn Ile Gln Arg Phe Phe Gly His Gly Ala 1 5 10 15 Glu Asp Ser Leu Ala Asp Gln Ala Ala Asn Glu Trp Gly Arg Ser Gly 20 25 30 Lys Asp Pro Asn His Phe Arg Pro Ala Gly Leu Pro Glu Lys Tyr 35 40 45 <![CDATA[<210> 2768]]> <![CDATA[<211> 29]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2768]]> Ser Leu Ala Asp Gln Ala Ala Asn Glu Trp Gly Arg Ser Gly Lys Asp 1 5 10 15 Pro Asn His Phe Arg Pro Ala Gly Leu Pro Glu Lys Tyr 20 25 <![CDATA[<210> 2769]]> <![CDATA[<211> 36]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2769]]> Phe Gly His Gly Ala Glu Asp Ser Leu Ala Asp Gln Ala Ala Asn Glu 1 5 10 15 Trp Gly Arg Ser Gly Lys Asp Pro Asn His Phe Arg Pro Ala Gly Leu 20 25 30 Pro Glu Lys Tyr 35 <![CDATA[<210> 2770]]> <![CDATA[<211> 10]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2770]]> Gly Ala Arg Asp Met Trp Arg Ala Tyr Ser 1 5 10 <![CDATA[<210> 2771]]> <![CDATA[<211> 13]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2771]]> Pro Asn His Phe Arg Pro Ala Gly Leu Pro Glu Lys Tyr 1 5 10 <![CDATA[<210> 2772]]> <![CDATA[<211> 50]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2772]]> Ala Glu Ala Ile Ser Asp Ala Arg Glu Asn Ile Gln Arg Phe Phe Gly 1 5 10 15 His Gly Ala Glu Asp Ser Leu Ala Asp Gln Ala Ala Asn Glu Trp Gly 20 25 30 Arg Ser Gly Lys Asp Pro Asn His Phe Arg Pro Ala Gly Leu Pro Glu 35 40 45 Lys Tyr 50 <![CDATA[<210> 2773]]> <![CDATA[<211> 23]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2773]]> Ala Asn Glu Trp Gly Arg Ser Gly Lys Asp Pro Asn His Phe Arg Pro 1 5 10 15 Ala Gly Leu Pro Glu Lys Tyr 20 <![CDATA[<210> 2774]]> <![CDATA[<211> 10]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2774]]> Gly Gly Val Trp Ala Ala Glu Ala Ile Ser 1 5 10 <![CDATA[<210> 2775]]> <![CDATA[<211> 44]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2775]]> Ala Arg Glu Asn Ile Gln Arg Phe Phe Gly His Gly Ala Glu Asp Ser 1 5 10 15 Leu Ala Asp Gln Ala Ala Asn Glu Trp Gly Arg Ser Gly Lys Asp Pro 20 25 30 Asn His Phe Arg Pro Ala Gly Leu Pro Glu Lys Tyr 35 40 <![CDATA[<210> 2776]]> <![CDATA[<211> 10]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2776]]> Gly Ala Arg Asp Met Trp Arg Ala Tyr Ser 1 5 10 <![CDATA[<210> 2777]]> <![CDATA[<211> 26]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2777]]> Asp Gln Ala Ala Asn Glu Trp Gly Arg Ser Gly Lys Asp Pro Asn His 1 5 10 15 Phe Arg Pro Ala Gly Leu Pro Glu Lys Tyr 20 25 <![CDATA[<210> 2778]]> <![CDATA[<211> 10]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2778]]> Gly Gly Val Trp Ala Ala Glu Val Ile Ser 1 5 10 <![CDATA[<210> 2779]]> <![CDATA[<211> 25]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2779]]> Gln Ala Ala Asn Glu Trp Gly Arg Ser Gly Lys Asp Pro Asn His Phe 1 5 10 15 Arg Pro Ala Gly Leu Pro Glu Lys Tyr 20 25 <![CDATA[<210> 2780]]> 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Asp Gln Ala Ala Asn Glu Trp Gly 1 5 10 15 Arg Ser Gly Lys Asp Pro Asn His Phe Arg Pro Ala Gly Leu Pro Glu 20 25 30 Lys Tyr <![CDATA[<210> 2784]]> <![CDATA[<211> 17]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2784]]> Ser Gly Lys Asp Pro Asn His Phe Arg Pro Ala Gly Leu Pro Glu Lys 1 5 10 15 Tyr <![CDATA[<210> 2785]]> <![CDATA[<211> 22]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2785]]> Asn Glu Trp Gly Arg Ser Gly Lys Asp Pro Asn His Phe Arg Pro Ala 1 5 10 15 Gly Leu Pro Glu Lys Tyr 20 <![CDATA[<210> 2786]]> <![CDATA[<211> 45]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2786]]> Asp Ala Arg Glu Asn Ile Gln Arg Phe Phe Gly His Gly Ala Glu Asp 1 5 10 15 Ser Leu Ala Asp Gln Ala Ala Asn Glu Trp Gly Arg Ser Gly Lys Asp 20 25 30 Pro Asn His Phe Arg Pro Ala Gly Leu Pro Glu Lys Tyr 35 40 45 <![CDATA[<210> 2787]]> <![CDATA[<211> 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<![CDATA[<210> 2802]]> <![CDATA[<211> 21]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2802]]> Ile Ala Ala Leu Leu Ser Pro Tyr Ser Tyr Ser Thr Thr Ala Val Val 1 5 10 15 Thr Asn Pro Lys Glu 20 <![CDATA[<210> 2803]]> <![CDATA[<211> 32]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2803]]> Thr Ala Asn Asp Ser Gly Pro Arg Arg Tyr Thr Ile Ala Ala Leu Leu 1 5 10 15 Ser Pro Tyr Ser Tyr Ser Thr Thr Ala Val Val Thr Asn Pro Lys Glu 20 25 30 <![CDATA[<210> 2804]]> <![CDATA[<211> 44]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2804]]> Ile Ser Pro Phe His Glu His Ala Glu Val Val Phe Thr Ala Asn Asp 1 5 10 15 Ser Gly Pro Arg Arg Tyr Thr Ile Ala Ala Leu Leu Ser Pro Tyr Ser 20 25 30 Tyr Ser Thr Thr Ala Val Val Thr Asn Pro Lys Glu 35 40 <![CDATA[<210> 2805]]> <![CDATA[<211> 10]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> 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<![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2868]]> Phe Arg Pro Ala Gly Leu Pro Glu Lys Tyr 1 5 10 <![CDATA[<210> 2869]]> <![CDATA[<211> 10]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2869]]> Ser Asn Ala Arg Glu Asn Ile Gln Arg Leu 1 5 10 <![CDATA[<210> 2870]]> <![CDATA[<211> 50]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2870]]> Ala Glu Val Ile Ser Asn Ala Arg Glu Asn Ile Gln Arg Leu Thr Gly 1 5 10 15 Arg Gly Ala Glu Asp Ser Leu Ala Asp Gln Ala Ala Asn Lys Trp Gly 20 25 30 Arg Ser Gly Arg Asp Pro Asn His Phe Arg Pro Ala Gly Leu Pro Glu 35 40 45 Lys Tyr 50 <![CDATA[<210> 2871]]> <![CDATA[<211> 26]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 合成]]> <![CDATA[<400> 2871]]> Asp Gln Ala Ala Asn Lys Trp Gly Arg Ser Gly Arg Asp Pro Asn His 1 5 10 15 Phe Arg Pro Ala Gly Leu Pro Glu Lys Tyr 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Claims (106)
- 一種用於評定個體對治療劑起反應之可能性的方法,該治療劑可由在患有疾病或病症之該個體中表現的哺乳動物蛋白酶活化,該方法包含: a. 在來自受該疾病或病症影響之該個體的生物樣本中測定藉由該哺乳動物蛋白酶之作用產生的蛋白水解肽產物之存在或量,其中該肽 i. 包含至少五個或六個展示於 表 A之 第 V 欄中所闡述之序列中之連續胺基酸殘基;或 ii. 包含至少五個或六個展示於 表 A之 第 IV 欄中所闡述之序列中之連續胺基酸;或 iii. 包含至少五個或六個展示於 表 A之 第 VI 欄中所闡述之序列中之連續胺基酸;以及 b. 當(i)、(ii)或(iii)之該肽存在時及/或若其量超出臨限值,則將該個體指定為有可能對該治療劑起反應。
- 如請求項1之方法,其中該治療劑包含具有易於由該哺乳動物蛋白酶在易裂開鍵處裂解之胺基酸序列的肽受質。
- 如請求項2之方法,其中(i)、(ii)或(iii)之該多肽包含含有在易裂開鍵之N末端側或C末端側的該肽受質之該序列之至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個連續胺基酸殘基的部分。
- 如請求項1或2之方法,其中該肽受質之該序列易於由該哺乳動物蛋白酶在易裂開鍵處裂解,且其中(i)、(ii)或(iii)之該多肽為報導體多肽之裂解產物,該報導體多肽包含易於由相同哺乳動物蛋白酶在易裂開鍵處裂解之受質序列,且其中該報導體多肽包含 表 A之 第 II 欄或 第 III 欄中所闡述之序列。
- 如請求項1或2之方法,其中該肽受質之該序列易於由該哺乳動物蛋白酶在易裂開鍵處裂解,且其中(i)、(ii)或(iii)之該多肽為人類蛋白質之裂解產物,該人類蛋白質包含含有該肽受質序列之至少五個或六個連續胺基酸殘基的部分,該肽受質序列包括該易裂開鍵。
- 如請求項1至5中任一項之方法,其中(i)之該多肽包含至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於 表 A之 第 V 欄中所闡述之序列中之連續胺基酸殘基。
- 如請求項1至6中任一項之方法,其中(ii)之該多肽包含至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於 表 A之 第 IV 欄中所闡述之序列中之連續胺基酸。
- 如請求項1至7中任一項之方法,其中(iii)之該多肽包含至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於 表 A之 第 VI 欄中所闡述之序列中之連續胺基酸。
- 如請求項1至8中任一項之方法,其中步驟(a)包含測定(i)至(iii)中之任兩者之存在或量。
- 如請求項1至9中任一項之方法,其中該臨限值為零或標稱值。
- 如請求項1至10中任一項之方法,其中該生物樣本包含血清或血漿樣本。
- 如請求項1至11中任一項之方法,其中該哺乳動物蛋白酶為絲胺酸蛋白酶、半胱胺酸蛋白酶、天冬胺酸蛋白酶、蘇胺酸蛋白酶或金屬蛋白酶。
- 如請求項12之方法,其中該哺乳動物蛋白酶選自由以下組成之群:含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質10 (ADAM10)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質12 (ADAM12)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質15 (ADAM15)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質17 (ADAM17)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質9 (ADAM9)、具有凝血酶致敏蛋白模體之解整合素及金屬蛋白酶5 (ADAMTS5)、組織蛋白酶B、組織蛋白酶D、組織蛋白酶E、組織蛋白酶K、組織蛋白酶L、組織蛋白酶S、纖維母細胞活化蛋白α、肝絲酶(Hepsin)、激肽釋放酶-2、激肽釋放酶-4、激肽釋放酶-3、前列腺特異性抗原(PSA)、激肽釋放酶-13、豆莢蛋白(Legumain)、基質金屬肽酶1 (MMP-1)、基質金屬肽酶10 (MMP-10)、基質金屬肽酶11 (MMP-11)、基質金屬肽酶12 (MMP-12)、基質金屬肽酶13 (MMP-13)、基質金屬肽酶14 (MMP-14)、基質金屬肽酶16 (MMP-16)、基質金屬肽酶2 (MMP-2)、基質金屬肽酶3 (MMP-3)、基質金屬肽酶7 (MMP-7)、基質金屬肽酶8 (MMP-8)、基質金屬肽酶9 (MMP-9)、基質金屬肽酶4 (MMP-4)、基質金屬肽酶5 (MMP-5)、基質金屬肽酶6 (MMP-6)、基質金屬肽酶15 (MMP-15)、嗜中性球彈性蛋白酶、蛋白酶活化受體2 (PAR2)、纖維蛋白溶酶、前列腺蛋白酶、PSMA-FOLH1、膜型絲胺酸蛋白酶1 (MT-SP1)、間質蛋白酶及尿激酶血纖維蛋白溶酶原(u-plasminogen)。
- 如請求項12之方法,其中該哺乳動物蛋白酶選自由以下組成之群:基質金屬肽酶1 (MMP1)、基質金屬肽酶2 (MMP2)、基質金屬肽酶7 (MMP7)、基質金屬肽酶9 (MMP9)、基質金屬肽酶11 (MMP11)、基質金屬肽酶14 (MMP14)、尿激酶型血纖維蛋白溶酶原活化子(uPA)、豆莢蛋白及間質蛋白酶。
- 如請求項1至14中任一項之方法,其中該哺乳動物蛋白酶較佳地在目標組織或細胞中表現或活化。
- 如請求項15之方法,其中該目標組織或細胞為腫瘤。
- 如請求項15或16之方法,其中該目標組織或細胞產生該哺乳動物蛋白酶或與其共定位。
- 如請求項15至17中任一項之方法,其中該目標組織或細胞在其中或其上含有報導體多肽或在其附近與報導體多肽締合。
- 如請求項4或18之方法,其中該報導體多肽為選自由以下組成之群的多肽:凝血因子、補體組分、微管蛋白、免疫球蛋白、脂蛋白元、血清澱粉狀蛋白、胰島素、生長因子、血纖維蛋白原、PDZ域蛋白、LIM域蛋白、c反應蛋白、血清白蛋白、多功能蛋白聚糖(versican)、膠原蛋白、彈性蛋白、角蛋白、激肽原-1、α-2-抗纖維蛋白溶酶、群集素、雙糖鏈蛋白聚糖(biglycan)、α-1-抗胰蛋白酶、甲狀腺素轉運蛋白、α-1-抗胰凝乳蛋白酶、升糖素、海帕西啶(hepcidin)、胸腺素β-4、結合球蛋白、血紅蛋白次單元α、胞膜窖相關蛋白2、α-2-HS-醣蛋白、染色顆粒素-A、玻連蛋白、凝血酵素、附睾分泌精子結合蛋白、分泌粒蛋白-2、血管收縮素原、轉膠蛋白-2、胰臟前激素、神經分泌蛋白VGF、血漿銅藍蛋白(ceruloplasmin)、PDZ及LIM域蛋白1、多聚蛋白-1、間-α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H2、N-乙醯胞壁醯-L-丙胺酸醯胺酶、組蛋白H1.4、黏附G蛋白偶合受體G6、甘露聚糖結合凝集素絲胺酸蛋白酶2、凝血酶原、惡性腦腫瘤中缺失的1蛋白、橋粒芯糖蛋白-3、鈣同線蛋白-1、α-2-巨球蛋白、肌凝蛋白-9、鈉/鉀轉運ATP酶次單元γ、癌蛋白誘導之轉錄物3蛋白、絲甘蛋白聚糖(serglycin)、富含組胺酸之醣蛋白、間-α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H5、整合素α-IIb、膜相關孕酮受體組分1、組蛋白H1.2、rho GDP-解離抑制劑2、鋅-α-2-醣蛋白、踝蛋白-1、分泌粒蛋白-1、嗜中性白血球防禦素3、細胞色素P450 2E1、抑胃多肽、轉錄起始因子TFIID次單元1、整合膜蛋白2B、色素上皮細胞衍生因子、電壓依賴性N型鈣通道次單元α-1B、ras GTP酶活化蛋白nGAP、I型細胞支架17、硫氫基氧化酶1、同源盒蛋白Hox-B2、轉錄因子SOX-10、E3泛蛋白-蛋白質接合酶SIAH2、核心蛋白聚糖(decorin)、酸性且富含半胱胺酸之分泌蛋白(SPARC)、層黏連蛋白γ 1鏈、波形蛋白(vimentin)及巢蛋白-1 (NID1)。
- 如請求項4或18之方法,其中該報導體多肽為選自由以下組成之群的多肽:多功能蛋白聚糖、II型膠原蛋白α-1鏈、激肽原-1、補體C4-A、補體C4-B、補體C3、α-2-抗纖維蛋白溶酶、群集素、雙糖鏈蛋白聚糖、彈性蛋白、血纖維蛋白原α鏈、α-1-抗胰蛋白酶、血纖維蛋白原β鏈、III型膠原蛋白α-1鏈、血清澱粉狀蛋白A-1蛋白、甲狀腺素轉運蛋白、脂蛋白元A-I、脂蛋白元A-I同功型1、α-1-抗胰凝乳蛋白酶、升糖素、海帕西啶、血清澱粉狀蛋白A-2蛋白、胸腺素β-4、結合球蛋白、血紅蛋白次單元α、胞膜窖相關蛋白2、α-2-HS-醣蛋白、染色顆粒素-A、玻連蛋白、凝血酵素、附睾分泌精子結合蛋白、斑聯蛋白(zyxin)、脂蛋白元C-III、分泌粒蛋白-2、血管收縮素原、c反應蛋白、血清白蛋白、轉膠蛋白-2、胰臟前激素、神經分泌蛋白VGF、血漿銅藍蛋白、PDZ及LIM域蛋白1、微管蛋白α-4A鏈、多聚蛋白-1、間-α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H2、脂蛋白元C-I、血纖維蛋白原γ鏈、N-乙醯胞壁醯-L-丙胺酸醯胺酶、免疫球蛋白λ變量3-21、組蛋白H1.4、黏附G蛋白偶合受體G6、免疫球蛋白λ變量3-25、免疫球蛋白λ變量1-51、免疫球蛋白λ變量1-36、甘露聚糖結合凝集素絲胺酸蛋白酶2、免疫球蛋白κ變量3-20、免疫球蛋白κ變量2-30、類胰島素生長因子II、脂蛋白元A-II、可能的非功能性免疫球蛋白κ變量2D-24、凝血酶原、凝血因子IX、脂蛋白元L1、惡性腦腫瘤中缺失的1蛋白、橋粒芯糖蛋白-3、鈣同線蛋白-1、免疫球蛋白λ常量3、補體C5、α-2-巨球蛋白、肌凝蛋白-9、鈉/鉀轉運ATP酶次單元γ、免疫球蛋白κ變量2-28、癌蛋白誘導之轉錄物3蛋白、絲甘蛋白聚糖、凝血因子XII、凝血因子XIII A鏈、胰島素、富含組胺酸之醣蛋白、免疫球蛋白κ變量3-11、免疫球蛋白κ變量1-39、膠原蛋白α-1 (I)鏈、間-α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H5、潛在轉化生長因子β-結合蛋白2、整合素α-IIb、膜相關孕酮受體組分1、免疫球蛋白λ變量6-57、免疫球蛋白κ變量3-15、類補體C1r子組分蛋白、組蛋白H1.2、rho GDP-解離抑制劑2、潛在轉化生長因子β-結合蛋白4、膠原蛋白α-1 (XVIII)鏈、免疫球蛋白λ變量2-18、鋅-α-2-醣蛋白、踝蛋白-1、分泌粒蛋白-1、嗜中性白血球防禦素3、細胞色素P450 2E1、抑胃多肽、免疫球蛋白重變量3-15、免疫球蛋白λ變量2-11、轉錄起始因子TFIID次單元1、膠原蛋白α-1 (VII)鏈、整合膜蛋白2B、色素上皮細胞衍生因子、電壓依賴性N型鈣通道次單元α-1B、免疫球蛋白λ變量3-27、ras GTP酶活化蛋白nGAP、角蛋白、I型細胞支架17、微管蛋白β鏈、硫氫基氧化酶1、免疫球蛋白κ變量4-1、補體C1r子組分、同源盒蛋白Hox-B2、轉錄因子SOX-10、E3泛蛋白-蛋白質接合酶SIAH2、核心蛋白聚糖、SPARC、I型膠原蛋白α-1鏈、IV型膠原蛋白α-1鏈、層黏連蛋白γ 1鏈、波形蛋白、III型膠原蛋白、IV型膠原蛋白α-3鏈、VII型膠原蛋白α-1鏈、VI型膠原蛋白α-1鏈、V型膠原蛋白α-1鏈、巢蛋白-1及VI型膠原蛋白α-3鏈。
- 如請求項18至20中任一項之方法,其中該報導體多肽包含 表 A之 第 II-VI 欄中所闡述之序列。
- 如請求項15至18中任一項之方法,其中與該個體中之非目標組織或細胞相比,該目標組織或細胞之特徵在於接近該目標組織或細胞之該哺乳動物蛋白酶之量或活性增加。
- 如請求項1至22中任一項之方法,其中該個體罹患或疑似罹患疾病或病況,與該個體中之對應非目標組織或細胞相比,該疾病或病況之特徵在於接近目標組織或細胞之該哺乳動物蛋白酶之表現或活性增加。
- 如請求項23之方法,其中該疾病或病況為癌症或發炎或自體免疫疾病。
- 如請求項24之方法,其中該疾病或病況係選自由以下組成之群:癌瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)及非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、母細胞瘤、乳癌、ER/PR+乳癌、Her2+乳癌、三陰性乳癌、大腸癌、伴有惡性腹水之大腸癌、黏質腫瘤、前列腺癌、頭頸癌、皮膚癌、黑素瘤、泌尿生殖道癌、卵巢癌、伴有惡性腹水之卵巢癌、腹膜癌病、子宮漿液性癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、子宮癌、腹膜間皮瘤、腎癌、威姆氏腫瘤(Wilm's tumor)、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、小腸癌、肝癌(liver cancer)、肝癌(hepatocarcinoma)、肝母細胞瘤、脂肉瘤、胰臟癌、膽囊癌、膽管癌、食道癌、唾液腺癌、甲狀腺癌、上皮癌、卵巢男胚瘤、腺癌、肉瘤及B細胞源性慢性淋巴性白血病。
- 如請求項24之方法,其中該疾病或病況係選自由以下組成之群:僵直性脊椎炎(AS)、關節炎(例如且不限於類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、骨關節炎(OA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、痛風、慢性關節炎)、卻格司氏病(chagas disease)、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮肌炎、1型糖尿病、子宮內膜異位症、古巴士德氏症候群(Goodpasture syndrome)、葛瑞夫茲氏病(Graves' disease)、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome,GBS)、橋本氏病(Hashimoto's disease)、化膿性瘡痂、川崎病(Kawasaki disease)、IgA腎病、特發性血小板減少性紫癜、發炎性腸病(IBD) (例如且不限於克羅恩氏病(Crohn's disease,CD)、純系疾病(clonal disease)、潰瘍性大腸炎、膠原蛋白大腸炎、淋巴球性大腸炎、缺血性大腸炎、空洞性大腸炎(empty colitis)、白塞氏症候群(Behcet's syndrome)、感染性大腸炎(infectious colitis)、未定型性大腸炎、間質性膀胱炎)、狼瘡(例如且不限於全身性紅斑性狼瘡、盤狀狼瘡、亞急性皮膚紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡(諸如凍瘡樣紅斑性狼瘡)、藥物誘導之狼瘡、新生狼瘡、狼瘡性腎炎)、混合結締組織疾病、硬斑病、多發性硬化症(MS)、嚴重肌力障礙、嗜睡症、肌神經絞痛、尋常天疱瘡、惡性貧血、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、復發性多軟骨炎、精神分裂症、硬皮病、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、全身性僵硬症候群、顳動脈炎(亦稱為巨大細胞動脈炎)、血管炎、白斑病、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、移植排斥相關免疫反應(例如且不限於腎移植排斥、肺移植排斥、肝移植排斥)、牛皮癬、韋-奧二氏症候群(Wiskott-Aldrich syndrome)、自體免疫淋巴增殖症候群、重症肌無力、發炎性慢性鼻竇炎、大腸炎、乳糜瀉、巴雷特氏食道(Barrett's esophagus)、發炎性胃炎、自體免疫腎炎、自體免疫肝炎、自體免疫心臟炎、自體免疫腦炎、自體免疫介導之血液疾病、哮喘、異位性皮膚炎、特異反應、過敏症、過敏性鼻炎、硬皮病、支氣管炎、心包炎,該發炎性疾病為阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性側索硬化、發炎性肺病、發炎性皮膚病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、中風、革蘭氏陽性休克(gram-positive shock)、革蘭氏陰性休克(gram-negative shock)、敗血症、敗血性休克、出血性休克、過敏性休克、全身性發炎反應症候群。
- 如請求項1至26中任一項之方法,其中該治療劑為抗癌劑。
- 如請求項1至27中任一項之方法,其中該治療劑為可活化治療劑。
- 如請求項1至28中任一項之方法,其中該治療劑進一步包含掩蔽部分(MM)。
- 如請求項29之方法,其中該掩蔽部分(MM)能夠在該肽受質由該哺乳動物蛋白酶裂解時自該治療劑釋放。
- 如請求項29或30之方法,其中該掩蔽部分(MM)干擾處於未裂解狀態之該治療劑與目標組織或細胞的相互作用。
- 如請求項29至31中任一項之方法,其中該治療劑之生物活性能夠在該肽受質由該哺乳動物蛋白酶裂解時增強。
- 如請求項29至32中任一項之方法,其中該掩蔽部分(MM)為經延伸重組多肽(XTEN)。
- 如請求項33之方法,其中該XTEN之特徵在於: (i) 其包含至少100個胺基酸; (ii) 其之至少90%胺基酸殘基係選自甘胺酸(G)、丙胺酸(A)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)、麩胺酸(E)及脯胺酸(P);及 (iii) 其包含至少4種不同類型之選自以下之胺基酸:G、A、S、T、E及P。
- 如請求項1至34中任一項之方法,其進一步包含藉由使該治療劑與該哺乳動物蛋白酶接觸來評定個體是否將在(b)之後對治療劑起反應。
- 如請求項1至34中任一項之方法,其中(a)包含在免疫分析中偵測(i)、(ii)或(iii)之該多肽。
- 如請求項36之方法,其中該免疫分析利用特異性結合於(i)、(ii)或(iii)之該多肽或其抗原決定基的抗體。
- 如請求項1至37中任一項之方法,其中(a)包含藉由使用質譜儀(MS)來偵測(i)、(ii)或(iii)之該多肽。
- 如請求項1至38中任一項之方法,其進一步包含在(b)之後,基於步驟(b)之指定向該個體投與有效量之該治療劑。
- 一種用可活化治療劑治療個體之方法,該方法包含: (a) 基於對來自該個體之生物樣本中的肽生物標記物之鑑別,將該個體鑑別為具有對該可活化治療劑起反應之可能性,該可活化治療劑包含易於由哺乳動物蛋白酶在易裂開鍵處裂解之肽受質序列;及 (b) 基於(a)中對該個體之該鑑別向該個體投與該可活化治療劑; 其中該肽生物標記物包含與該肽受質序列之至少四個連續胺基酸殘基相同的部分,該部分位於該易裂開鍵之N末端或C末端處。
- 如請求項40之方法,其中該肽生物標記物來源於報導體多肽,該報導體多肽包含 表 A之 第 II-VI 欄中所闡述之序列。
- 如請求項40或41之方法,其中該肽生物標記物具有與報導體多肽之序列相同的胺基酸序列,該報導體多肽包含 表 A之 第 II-VI 欄中所闡述之序列。
- 如請求項40至42中任一項之方法,其中該肽受質序列含有六至二十五個或六至二十個胺基酸殘基。
- 如請求項43之方法,其中該肽受質序列含有七至十二個胺基酸殘基。
- 如請求項40至44中任一項之方法,其中該肽受質序列包含相對於 表 A之 第 II 欄或 第 III 欄中所闡述之序列具有至多三個胺基酸取代、至多兩個胺基酸取代或至多一個胺基酸取代的胺基酸序列,其中該胺基酸取代中無一者位於對應於緊鄰如 表 A所指示之對應易裂開鍵之胺基酸殘基的位置處。
- 如請求項45之方法,其中該肽受質序列包含 表 A之 第 II 欄或 第 III 欄中所闡述之胺基酸序列。
- 如請求項40至46中任一項之方法,其中易於由該哺乳動物蛋白酶裂解之該肽受質序列易於由包含該哺乳動物蛋白酶之複數種哺乳動物蛋白酶裂解。
- 如請求項47之方法,其中相對於 表 1(j)中所闡述之序列,易於由該複數種哺乳動物蛋白酶裂解之該肽受質序列具有至多三個胺基酸取代、至多兩個胺基酸取代或至多一個胺基酸取代,其中該胺基酸取代中無一者位於對應於緊鄰對應易裂開鍵之胺基酸殘基的位置處。
- 如請求項47或48之方法,其中易於由該複數種哺乳動物蛋白酶裂解之該肽受質序列包含 表 1(j)中所闡述之序列。
- 如請求項45之方法,其中該肽受質序列具有與 表 A之 第 II 欄或 第 III 欄中所闡述之序列之片段相同的胺基酸序列,其中該片段包含緊鄰如 表 A中所指示之對應易裂開鍵的至少四個連續胺基酸殘基。
- 如請求項50之方法,其中該片段含有至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個胺基酸殘基。
- 如請求項40至51中任一項之方法,其中位於該易裂開鍵之N末端的該肽受質序列之部分相對於含有 表 A之 第 IV 欄或 第 V 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基的C末端序列具有至多三個胺基酸取代、至多兩個胺基酸取代或至多一個胺基酸取代,其中該胺基酸取代中無一者位於對應於緊鄰對應易裂開鍵之胺基酸殘基的位置處。
- 如請求項52之方法,其中位於該易裂開鍵之N末端的該肽受質序列之該部分包含含有 表 A之 第 IV 欄或 第 V 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基的C末端序列。
- 如請求項40至52中任一項之方法,其中位於該易裂開鍵之C末端的該肽受質序列之部分相對於含有 表 A之 第 V 欄或 第 VI 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基的N末端序列具有至多三個胺基酸取代、至多兩個胺基酸取代或至多一個胺基酸取代,其中該胺基酸取代中無一者位於對應於緊鄰對應易裂開鍵之胺基酸殘基的位置處。
- 如請求項54之方法,其中位於該易裂開鍵之C末端的該肽受質序列之該部分包含含有 表 A之 第 V 欄或 第 VI 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基的N末端序列。
- 如請求項40至55中任一項之方法,其中該反應之該可能性係藉由如請求項1至39中任一項之方法來測定。
- 一種用於治療需要治療劑之個體的方法,該治療劑可由在該個體中表現之哺乳動物蛋白酶活化,該方法包含: 向該個體投與有效量之該治療劑,其中已展示該個體在來自該個體之生物樣本中表現: (i) 包含至少五個或六個展示於 表 A之 第 V 欄中所闡述之序列中之連續胺基酸殘基的多肽;或 (ii) 包含至少五個或六個展示於 表 A之 第 IV 欄中所闡述之序列中之連續胺基酸的多肽;或 (iii) 包含至少五個或六個展示於 表 A之 第 VI 欄中所闡述之序列中之連續胺基酸的多肽;或 (iv) 多肽(i)、(ii)或(iii)之表現量超出臨限值。
- 如請求項57之方法,其中(i)之該多肽序列包含至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於 表 A之 第 V 欄中所闡述之序列中之連續胺基酸殘基。
- 如請求項57或58之方法,其中(ii)之該多肽包含至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於 表 A之 第 IV 欄中所闡述之序列中之連續胺基酸。
- 如請求項57至59中任一項之方法,其中(iii)之該多肽包含至少七個、至少八個、至少九個或至少十個展示於 表 A之 第 VI 欄中所闡述之序列中之連續胺基酸。
- 如請求項57至60中任一項之方法,其中已展示該個體在該生物樣本中表現(i)至(iii)中之任兩者。
- 如請求項57至61中任一項之方法,其中該治療劑包含易於由該哺乳動物蛋白酶裂解之肽受質序列。
- 如請求項62之方法,其中該肽受質序列易於由該哺乳動物蛋白酶在易裂開鍵處裂解,且其中(i)、(ii)或(iii)之該多肽包含含有該肽受質序列之至少四個連續胺基酸殘基的部分,該部分位於該易裂開鍵之N末端或C末端。
- 如請求項63之方法,其中位於該易裂開鍵之N末端的該肽受質序列之部分相對於含有 表 A之 第 IV 欄或 第 V 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基的C末端序列具有至多三個胺基酸取代、至多兩個胺基酸取代或至多一個胺基酸取代,其中該胺基酸取代中無一者位於對應於緊鄰對應易裂開鍵之胺基酸殘基的位置處。
- 如請求項63或64之方法,其中位於該易裂開鍵之N末端的該肽受質序列之該部分包含含有 表 A之 第 IV 欄或 第 V 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基的C末端序列。
- 如請求項63至65中任一項之方法,其中位於該易裂開鍵之C末端的該肽受質序列之部分相對於含有 表 A之 第 V 欄或 第 VI 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基的N末端序列具有至多三個胺基酸取代、至多兩個胺基酸取代或至多一個胺基酸取代,其中該胺基酸取代中無一者位於對應於緊鄰對應易裂開鍵之胺基酸殘基的位置處。
- 如請求項63至66中任一項之方法,其中位於該易裂開鍵之C末端的該肽受質序列之該部分包含含有 表 A之 第 V 欄或 第 VI 欄中所闡述之序列之四至十個胺基酸殘基的N末端序列。
- 如請求項57至67中任一項之方法,其中該臨限值為零或標稱值。
- 如請求項40至68中任一項之方法,其中該生物樣本包含血清或血漿樣本。
- 如請求項40至69中任一項之方法,其中該哺乳動物蛋白酶為絲胺酸蛋白酶、半胱胺酸蛋白酶、天冬胺酸蛋白酶、蘇胺酸蛋白酶或金屬蛋白酶。
- 如請求項70之方法,其中該哺乳動物蛋白酶係選自由以下組成之群:含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質10 (ADAM10)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質12 (ADAM12)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質15 (ADAM15)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質17 (ADAM17)、含解整合素及金屬蛋白酶域之蛋白質9 (ADAM9)、具有凝血酶致敏蛋白模體之解整合素及金屬蛋白酶5 (ADAMTS5)、組織蛋白酶B、組織蛋白酶D、組織蛋白酶E、組織蛋白酶K、組織蛋白酶L、組織蛋白酶S、纖維母細胞活化蛋白α、肝絲酶、激肽釋放酶-2、激肽釋放酶-4、激肽釋放酶-3、前列腺特異性抗原(PSA)、激肽釋放酶-13、豆莢蛋白、基質金屬肽酶1 (MMP-1)、基質金屬肽酶10 (MMP-10)、基質金屬肽酶11 (MMP-11)、基質金屬肽酶12 (MMP-12)、基質金屬肽酶13 (MMP-13)、基質金屬肽酶14 (MMP-14)、基質金屬肽酶16 (MMP-16)、基質金屬肽酶2 (MMP-2)、基質金屬肽酶3 (MMP-3)、基質金屬肽酶7 (MMP-7)、基質金屬肽酶8 (MMP-8)、基質金屬肽酶9 (MMP-9)、基質金屬肽酶4 (MMP-4)、基質金屬肽酶5 (MMP-5)、基質金屬肽酶6 (MMP-6)、基質金屬肽酶15 (MMP-15)、嗜中性球彈性蛋白酶、蛋白酶活化受體2 (PAR2)、纖維蛋白溶酶、前列腺蛋白酶、PSMA-FOLH1、膜型絲胺酸蛋白酶1 (MT-SP1)、間質蛋白酶及尿激酶血纖維蛋白溶酶原。
- 如請求項70之方法,其中該哺乳動物蛋白酶選自由以下組成之群:基質金屬肽酶1 (MMP1)、基質金屬肽酶2 (MMP2)、基質金屬肽酶7 (MMP7)、基質金屬肽酶9 (MMP9)、基質金屬肽酶11 (MMP11)、基質金屬肽酶14 (MMP14)、尿激酶型血纖維蛋白溶酶原活化子(uPA)、豆莢蛋白及間質蛋白酶。
- 如請求項40至71中任一項之方法,其中該哺乳動物蛋白酶較佳地在目標組織或細胞中表現或活化。
- 如請求項73之方法,其中該目標組織或細胞為腫瘤。
- 如請求項73或74之方法,其中該目標組織或細胞產生該哺乳動物蛋白酶或與其共定位。
- 如請求項73至75中任一項之方法,其中該目標組織或細胞在其中或其上含有報導體多肽或在其附近與報導體多肽締合。
- 如請求項76之方法,其中該報導體多肽為選自由以下組成之群的多肽:凝血因子、補體組分、微管蛋白、免疫球蛋白、脂蛋白元、血清澱粉狀蛋白、胰島素、生長因子、血纖維蛋白原、PDZ域蛋白、LIM域蛋白、c反應蛋白、血清白蛋白、多功能蛋白聚糖、膠原蛋白、彈性蛋白、角蛋白、激肽原-1、α-2-抗纖維蛋白溶酶、群集素、雙糖鏈蛋白聚糖、α-1-抗胰蛋白酶、甲狀腺素轉運蛋白、α-1-抗胰凝乳蛋白酶、升糖素、海帕西啶、胸腺素β-4、結合球蛋白、血紅蛋白次單元α、胞膜窖相關蛋白2、α-2-HS-醣蛋白、染色顆粒素-A、玻連蛋白、凝血酵素、附睾分泌精子結合蛋白、分泌粒蛋白-2、血管收縮素原、轉膠蛋白-2、胰臟前激素、神經分泌蛋白VGF、血漿銅藍蛋白、PDZ及LIM域蛋白1、多聚蛋白-1、間-α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H2、N-乙醯胞壁醯-L-丙胺酸醯胺酶、組蛋白H1.4、黏附G蛋白偶合受體G6、甘露聚糖結合凝集素絲胺酸蛋白酶2、凝血酶原、惡性腦腫瘤中缺失的1蛋白、橋粒芯糖蛋白-3、鈣同線蛋白-1、α-2-巨球蛋白、肌凝蛋白-9、鈉/鉀轉運ATP酶次單元γ、癌蛋白誘導之轉錄物3蛋白、絲甘蛋白聚糖、富含組胺酸之醣蛋白、間-α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H5、整合素α-IIb、膜相關孕酮受體組分1、組蛋白H1.2、rho GDP-解離抑制劑2、鋅-α-2-醣蛋白、踝蛋白-1、分泌粒蛋白-1、嗜中性白血球防禦素3、細胞色素P450 2E1、抑胃多肽、轉錄起始因子TFIID次單元1、整合膜蛋白2B、色素上皮細胞衍生因子、電壓依賴性N型鈣通道次單元α-1B、ras GTP酶活化蛋白nGAP、I型細胞支架17、硫氫基氧化酶1、同源盒蛋白Hox-B2、轉錄因子SOX-10、E3泛蛋白-蛋白質接合酶SIAH2、核心蛋白聚糖、酸性且富含半胱胺酸之分泌蛋白(SPARC)、層黏連蛋白γ 1鏈、波形蛋白及巢蛋白-1 (NID1)。
- 如請求項77之方法,其中該報導體多肽為選自由以下組成之群的多肽:多功能蛋白聚糖、II型膠原蛋白α-1鏈、激肽原-1、補體C4-A、補體C4-B、補體C3、α-2-抗纖維蛋白溶酶、群集素、雙糖鏈蛋白聚糖、彈性蛋白、血纖維蛋白原α鏈、α-1-抗胰蛋白酶、血纖維蛋白原β鏈、III型膠原蛋白α-1鏈、血清澱粉狀蛋白A-1蛋白、甲狀腺素轉運蛋白、脂蛋白元A-I、脂蛋白元A-I同功型1、α-1-抗胰凝乳蛋白酶、升糖素、海帕西啶、血清澱粉狀蛋白A-2蛋白、胸腺素β-4、結合球蛋白、血紅蛋白次單元α、胞膜窖相關蛋白2、α-2-HS-醣蛋白、染色顆粒素-A、玻連蛋白、凝血酵素、附睾分泌精子結合蛋白、斑聯蛋白、脂蛋白元C-III、分泌粒蛋白-2、血管收縮素原、c反應蛋白、血清白蛋白、轉膠蛋白-2、胰臟前激素、神經分泌蛋白VGF、血漿銅藍蛋白、PDZ及LIM域蛋白1、微管蛋白α-4A鏈、多聚蛋白-1、間-α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H2、脂蛋白元C-I、血纖維蛋白原γ鏈、N-乙醯胞壁醯-L-丙胺酸醯胺酶、免疫球蛋白λ變量3-21、組蛋白H1.4、黏附G蛋白偶合受體G6、免疫球蛋白λ變量3-25、免疫球蛋白λ變量1-51、免疫球蛋白λ變量1-36、甘露聚糖結合凝集素絲胺酸蛋白酶2、免疫球蛋白κ變量3-20、免疫球蛋白κ變量2-30、類胰島素生長因子II、脂蛋白元A-II、可能的非功能性免疫球蛋白κ變量2D-24、凝血酶原、凝血因子IX、脂蛋白元L1、惡性腦腫瘤中缺失的1蛋白、橋粒芯糖蛋白-3、鈣同線蛋白-1、免疫球蛋白λ常量3、補體C5、α-2-巨球蛋白、肌凝蛋白-9、鈉/鉀轉運ATP酶次單元γ、免疫球蛋白κ變量2-28、癌蛋白誘導之轉錄物3蛋白、絲甘蛋白聚糖、凝血因子XII、凝血因子XIII A鏈、胰島素、富含組胺酸之醣蛋白、免疫球蛋白κ變量3-11、免疫球蛋白κ變量1-39、膠原蛋白α-1 (I)鏈、間-α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H5、潛在轉化生長因子β-結合蛋白2、整合素α-IIb、膜相關孕酮受體組分1、免疫球蛋白λ變量6-57、免疫球蛋白κ變量3-15、類補體C1r子組分蛋白、組蛋白H1.2、rho GDP-解離抑制劑2、潛在轉化生長因子β-結合蛋白4、膠原蛋白α-1(XVIII)鏈、免疫球蛋白λ變量2-18、鋅-α-2-醣蛋白、踝蛋白-1、分泌粒蛋白-1、嗜中性白血球防禦素3、細胞色素P450 2E1、抑胃多肽、免疫球蛋白重變量3-15、免疫球蛋白λ變量2-11、轉錄起始因子TFIID次單元1、膠原蛋白α-1 (VII)鏈、整合膜蛋白2B、色素上皮細胞衍生因子、電壓依賴性N型鈣通道次單元α-1B、免疫球蛋白λ變量3-27、ras GTP酶活化蛋白nGAP、角蛋白、I型細胞支架17、微管蛋白β鏈、硫氫基氧化酶1、免疫球蛋白κ變量4-1、補體C1r子組分、同源盒蛋白Hox-B2、轉錄因子SOX-10、E3泛蛋白-蛋白質接合酶SIAH2、核心蛋白聚糖、SPARC、I型膠原蛋白α-1鏈、IV型膠原蛋白α-1鏈、層黏連蛋白γ 1鏈、波形蛋白、III型膠原蛋白、IV型膠原蛋白α-3鏈、VII型膠原蛋白α-1鏈、VI型膠原蛋白α-1鏈、V型膠原蛋白α-1鏈、巢蛋白-1及VI型膠原蛋白α-3鏈。
- 如請求項76至78中任一項之方法,其中該報導體多肽包含 表 A之 第 II-VI 欄中所闡述之序列。
- 如請求項73至79中任一項之方法,其中與該個體中之非目標組織或細胞相比,該目標組織或細胞之特徵在於接近該目標組織或細胞之該哺乳動物蛋白酶之量或活性增加。
- 如請求項40至80中任一項之方法,其中該個體罹患或疑似罹患疾病或病況,與該個體中之對應非目標組織或細胞相比,該疾病或病況之特徵在於接近目標組織或細胞之該哺乳動物蛋白酶之表現或活性增加。
- 如請求項81之方法,其中該疾病或病況為癌症或發炎或自體免疫疾病。
- 如請求項82之方法,其中該疾病或病況係選自由以下組成之群:僵直性脊椎炎(AS)、關節炎(例如且不限於類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、骨關節炎(OA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、痛風、慢性關節炎)、卻格司氏病、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮肌炎、1型糖尿病、子宮內膜異位症、古巴士德氏症候群、葛瑞夫茲氏病、格-巴二氏症候群(GBS)、橋本氏病、化膿性瘡痂、川崎病、IgA腎病、特發性血小板減少性紫癜、發炎性腸病(IBD) (例如且不限於克羅恩氏病(CD)、純系疾病、潰瘍性大腸炎、膠原蛋白大腸炎、淋巴球性大腸炎、缺血性大腸炎、空洞性大腸炎、白塞氏症候群、感染性大腸炎、未定型性大腸炎、間質性膀胱炎)、狼瘡(例如且不限於全身性紅斑性狼瘡、盤狀狼瘡、亞急性皮膚紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡(諸如凍瘡樣紅斑性狼瘡)、藥物誘導之狼瘡、新生狼瘡、狼瘡性腎炎)、混合結締組織疾病、硬斑病、多發性硬化症(MS)、嚴重肌力障礙、嗜睡症、肌神經絞痛、尋常天疱瘡、惡性貧血、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、復發性多軟骨炎、精神分裂症、硬皮病、休格倫氏症候群、全身性僵硬症候群、顳動脈炎(亦稱為巨大細胞動脈炎)、血管炎、白斑病、韋格納氏肉芽腫病、移植排斥相關免疫反應(例如且不限於腎移植排斥、肺移植排斥、肝移植排斥)、牛皮癬、韋-奧二氏症候群、自體免疫淋巴增殖症候群、重症肌無力、發炎性慢性鼻竇炎、大腸炎、乳糜瀉、巴雷特氏食道、發炎性胃炎、自體免疫腎炎、自體免疫肝炎、自體免疫心臟炎、自體免疫腦炎、自體免疫介導之血液疾病、哮喘、異位性皮膚炎、特異反應、過敏症、過敏性鼻炎、硬皮病、支氣管炎、心包炎,該發炎性疾病為阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、發炎性肺病、發炎性皮膚病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、中風、革蘭氏陽性休克、革蘭氏陰性休克、敗血症、敗血性休克、出血性休克、過敏性休克、全身性發炎反應症候群。
- 如請求項83之方法,其中該疾病或病況係選自由以下組成之群:癌瘤、霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、母細胞瘤、乳癌、ER/PR+乳癌、Her2+乳癌、三陰性乳癌、大腸癌、伴有惡性腹水之大腸癌、黏質腫瘤、前列腺癌、頭頸癌、皮膚癌、黑素瘤、泌尿生殖道癌、卵巢癌、伴有惡性腹水之卵巢癌、腹膜癌病、子宮漿液性癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、子宮癌、腹膜間皮瘤、腎癌、威姆氏腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、小腸癌、肝癌(liver cancer)、肝癌(hepatocarcinoma)、肝母細胞瘤、脂肉瘤、胰臟癌、膽囊癌、膽管癌、食道癌、唾液腺癌、甲狀腺癌、上皮癌、卵巢男胚瘤、腺癌、肉瘤及B細胞源性慢性淋巴性白血病。
- 如請求項40至84中任一項之方法,其中該治療劑為抗癌劑。
- 如請求項40至85中任一項之方法,其中該治療劑為可活化治療劑。
- 如請求項86之方法,其中該治療劑為非天然可活化治療劑。
- 如請求項40至86中任一項之方法,其中該治療劑包含掩蔽部分(MM)。
- 如請求項88之方法,其中該掩蔽部分(MM)能夠在該肽受質序列由該哺乳動物蛋白酶裂解時自該治療劑釋放。
- 如請求項88或89之方法,其中該掩蔽部分(MM)干擾處於未裂解狀態之該治療劑與目標組織或細胞的相互作用。
- 如請求項88至90中任一項之方法,其中該治療劑之生物活性能夠在該肽受質序列由該哺乳動物蛋白酶裂解時提高。
- 如請求項88至90中任一項之方法,其中該掩蔽部分(MM)為經延伸重組多肽(XTEN)。
- 如請求項92之方法,其中該XTEN之特徵在於: (i) 其包含至少100個胺基酸; (ii) 其之至少90%胺基酸殘基係選自甘胺酸(G)、丙胺酸(A)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)、麩胺酸(E)及脯胺酸(P);及 (iii) 其包含至少4種不同類型之選自以下之胺基酸:G、A、S、T、E及P。
- 如請求項57至93中任一項之方法,其中該個體經測定具有對治療劑起反應之可能性。
- 一種用於治療個體之疾病或病況的方法,其包含向有需要之該個體投與一或多種治療有效劑量之治療劑或醫藥組合物。
- 如請求項95之方法,其中該個體係選自由以下組成之群:小鼠、大鼠、猴及人類。
- 如請求項95之方法,其中該個體為人類。
- 如請求項95至97中任一項之方法,其中該個體經測定具有對該治療劑或該醫藥組合物起反應之可能性。
- 如請求項98之方法,其中該反應之該可能性為50%或更高。
- 如請求項99或100之方法,其中該反應之該可能性係藉由如請求項1至39中任一項之方法來測定。
- 如請求項95至100中任一項之方法,其中該疾病或病況為癌症或發炎或自體免疫疾病。
- 如請求項101之方法,其中該疾病或病況係選自由以下組成之群:僵直性脊椎炎(AS)、關節炎(例如且不限於類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、骨關節炎(OA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、痛風、慢性關節炎)、卻格司氏病、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮肌炎、1型糖尿病、子宮內膜異位症、古巴士德氏症候群、葛瑞夫茲氏病、格-巴二氏症候群(GBS)、橋本氏病、化膿性瘡痂、川崎病、IgA腎病、特發性血小板減少性紫癜、發炎性腸病(IBD) (例如且不限於克羅恩氏病(CD)、純系疾病、潰瘍性大腸炎、膠原蛋白大腸炎、淋巴球性大腸炎、缺血性大腸炎、空洞性大腸炎、白塞氏症候群、感染性大腸炎、未定型性大腸炎、間質性膀胱炎)、狼瘡(例如且不限於全身性紅斑性狼瘡、盤狀狼瘡、亞急性皮膚紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡(諸如凍瘡樣紅斑性狼瘡)、藥物誘導之狼瘡、新生狼瘡、狼瘡性腎炎)、混合結締組織疾病、硬斑病、多發性硬化症(MS)、嚴重肌力障礙、嗜睡症、肌神經絞痛、尋常天疱瘡、惡性貧血、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、復發性多軟骨炎、精神分裂症、硬皮病、休格倫氏症候群、全身性僵硬症候群、顳動脈炎(亦稱為巨大細胞動脈炎)、血管炎、白斑病、韋格納氏肉芽腫病、移植排斥相關免疫反應(例如且不限於腎移植排斥、肺移植排斥、肝移植排斥)、牛皮癬、韋-奧二氏症候群、自體免疫淋巴增殖症候群、重症肌無力、發炎性慢性鼻竇炎、大腸炎、乳糜瀉、巴雷特氏食道、發炎性胃炎、自體免疫腎炎、自體免疫肝炎、自體免疫心臟炎、自體免疫腦炎、自體免疫介導之血液疾病、哮喘、異位性皮膚炎、特異反應、過敏症、過敏性鼻炎、硬皮病、支氣管炎、心包炎,該發炎性疾病為阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、發炎性肺病、發炎性皮膚病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、中風、革蘭氏陽性休克、革蘭氏陰性休克、敗血症、敗血性休克、出血性休克、過敏性休克、全身性發炎反應症候群。
- 如請求項101之方法,其中該疾病或病況係選自由以下組成之群:癌瘤、霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、母細胞瘤、乳癌、ER/PR+乳癌、Her2+乳癌、三陰性乳癌、大腸癌、伴有惡性腹水之大腸癌、黏質腫瘤、前列腺癌、頭頸癌、皮膚癌、黑素瘤、泌尿生殖道癌、卵巢癌、伴有惡性腹水之卵巢癌、腹膜癌病、子宮漿液性癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、子宮癌、腹膜間皮瘤、腎癌、威姆氏腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、小腸癌、肝癌(liver cancer)、肝癌(hepatocarcinoma)、肝母細胞瘤、脂肉瘤、胰臟癌、膽囊癌、膽管癌、食道癌、唾液腺癌、甲狀腺癌、上皮癌、卵巢男胚瘤、腺癌、肉瘤及B細胞源性慢性淋巴性白血病。
- 一種診斷試劑在實踐如請求項1至39中任一項之用於評定個體對治療劑起反應之可能性的方法中之用途,該治療劑可由在患有疾病或病症之該個體中表現的哺乳動物蛋白酶活化。
- 一種診斷試劑在實踐用於評定個體對治療劑起反應之可能性的如請求項40至103中任一項之方法中的用途,該治療劑可由在患有疾病或病症之該個體中表現的哺乳動物蛋白酶活化。
- 一種套組,其用於實踐用於評定個體對治療劑起反應之可能性的如請求項1至103之方法,該治療劑可由在患有疾病或病症之該個體中表現的哺乳動物蛋白酶活化,該套組包含用於偵測由該哺乳動物蛋白酶之作用產生的蛋白水解肽產物之存在或量的試劑。
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TW110143742A TW202321459A (zh) | 2021-11-24 | 2021-11-24 | 可活化治療劑相關之組合物及方法 |
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TW110143742A TW202321459A (zh) | 2021-11-24 | 2021-11-24 | 可活化治療劑相關之組合物及方法 |
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TW110143742A TW202321459A (zh) | 2021-11-24 | 2021-11-24 | 可活化治療劑相關之組合物及方法 |
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2021
- 2021-11-24 TW TW110143742A patent/TW202321459A/zh unknown
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