CN118359718A - 抗cd93抗体及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了抗CD93抗体及其应用，本发明抗体可以特异性结合CD93，阻断CD93与其配体之间的相互作用。本发明抗体有助于诱导肿瘤血管正常化，从而促进药物递送，提高癌症免疫治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及免疫学及肿瘤学领域，具体而言涉及抗CD93抗体或其抗原结合片段及其应用。
背景技术
异常的血管系统是促进肿瘤生长和转移的关键病理特征。在健康组织中，血管系统有正常的血管壁和内皮。而在肿瘤中，血管系统以及内皮和血管壁表现出结构和功能异常，造成肿瘤内部严重缺氧，异常的肿瘤血管结构给免疫治疗带来了实质性的障碍。因此寻找一个诱导肿瘤血管正常化但不影响正常组织血管稳态的靶点是很有必要的。
研究表明，通过比较体内血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂治疗下肿瘤的基因表达谱分析，发现CD93是VEGF抑制中下调的候选受体，也是介导血管正常化的潜在靶点，同样证实了CD93在内皮细胞中的促血管生成作用。通过阻断CD93/IGFBP7通路，可以重塑脉管系统，改善药物递送到肿瘤微环境的效果，增强了吉西他滨和氟尿嘧啶的抗肿瘤效果。此外，阻断CD93通路还增加了肿瘤微环境的效应T细胞，增强了免疫治疗的效果。
CD93（C1q R1、C1q R、C1q RP、MXRA4、ECSM3）是一种跨膜糖蛋白，由C型凝集素结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域、高度糖基化的粘蛋白样结构域组成的胞外区结构域（24-580位氨基酸序列），跨膜结构域（581-601位氨基酸序列）和短细胞质结构域（601-652位氨基酸序列）组成，主要表达于内皮细胞、血小板、干细胞和骨髓细胞（粒细胞和单核细胞）。
CD93是在血管内皮中优先表达的高度糖基化跨膜蛋白，参与内皮细胞的增殖、迁移和新生血管生成，因在肿瘤血管的内皮细胞高表达而在非增殖的内皮细胞低表达，被鉴定为人类原发性肿瘤血管生成的前20个核心基因之一。
胰岛素样因子结合蛋白7（IGFBP7），是肿瘤血管上的一种细胞外基质蛋白，是唯一一个能与CD93结合的阳性蛋白。CD93抗体可通过阻断CD93-IGFBP7相互作用，起到肿瘤内血管调节作用。相较于VEGF抑制剂，更精确靶向于肿瘤微环境（TME）血管的CD93抗体，可以有效解决临床使用抗血管生成治疗副作用大的问题。
综上，CD93在肿瘤血管成熟和细胞外基质组织中具有关键作用，是一个潜在的癌症治疗靶点。
发明内容
本发明提供了与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段，这些抗体或抗原结合片段可以阻断CD93与其配体之间的相互作用，更精确靶向于肿瘤微环境（TME）血管，可以有效解决临床使用抗血管生成治疗副作用大的问题。
具体地，本发明涉及以下内容：
在一些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段包含选自以下HCDR1，HCDR2，HCDR3，LCDR1，LCDR2和LCDR3或其变体中的一个或多个：
HCDR1包含如SEQ ID NO: 31-33、48-58中任一项所示的序列或由其组成，
HCDR2包含如SEQ ID NO: 34-36、59-68中任一项所示的序列或由其组成，
HCDR3包含如SEQ ID NO: 37-44、69-79中任一项所示的序列或由其组成，
LCDR1包含如SEQ ID NO: 45、80-87中任一项所示的序列或由其组成，
LCDR2包含如SEQ ID NO: 46、88-94中任一项所示的序列或由其组成，
LCDR3包含如SEQ ID NO: 47、95-102中任一项所示的序列或由其组成，
其中所述变体与所述对应的CDR序列分别具有3，2或1个氨基酸差异（优选保守氨基酸置换）或分别具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%同一性，
前提是所述抗体或抗原结合片段必须包含除如SEQ ID NO：45所示的LCDR1，如SEQID NO：46所示的LCDR2和如SEQ ID NO：47所示LCDR3之外的如上所述的另一个CDR。
在一些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段包含选自以下HCDR1，HCDR2，HCDR3或其变体中的一个或多个：
HCDR1包含如SEQ ID NO: 31-33中任一项所示的序列或由其组成，
HCDR2包含如SEQ ID NO: 34-36中任一项所示的序列或由其组成，
HCDR3包含如SEQ ID NO: 37-44中任一项所示的序列或由其组成，
其中所述变体与所述对应的CDR序列分别具有3，2或1个氨基酸差异（优选保守氨基酸置换）或分别具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%同一性。
在一些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段包含选自以下HCDR1，HCDR2，HCDR3，LCDR1，LCDR2和LCDR3或其变体中的一个或多个：
HCDR1包含如SEQ ID NO: 48-58中任一项所示的序列或由其组成，
HCDR2包含如SEQ ID NO: 59-68中任一项所示的序列或由其组成，
HCDR3包含如SEQ ID NO: 69-79中任一项所示的序列或由其组成，
LCDR1包含如SEQ ID NO: 80-87中任一项所示的序列或由其组成，
LCDR2包含如SEQ ID NO: 88-94中任一项所示的序列或由其组成，
LCDR3包含如SEQ ID NO: 95-102中任一项所示的序列或由其组成，
其中所述变体与所述对应的CDR序列分别具有3，2或1个氨基酸差异（优选保守氨基酸置换）或分别具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%同一性。
在一些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段包以下HCDR1，HCDR2，HCDR3，LCDR1，LCDR2和LCDR3：
HCDR1包含如SEQ ID NO: 31-33、48-58中任一项所示的序列或由其组成，
HCDR2包含如SEQ ID NO: 34-36、59-68中任一项所示的序列或由其组成，
HCDR3包含如SEQ ID NO: 37-44、69-79中任一项所示的序列或由其组成，
LCDR1包含如SEQ ID NO: 45、80-87中任一项所示的序列或由其组成，
LCDR2包含如SEQ ID NO: 46、88-94中任一项所示的序列或由其组成，
LCDR3包含如SEQ ID NO: 47、95-102中任一项所示的序列或由其组成。
在一些实施方案中，所述与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段包含以下HCDR1，HCDR2，HCDR3，LCDR1，LCDR2和LCDR3：
HCDR1包含如SEQ ID NO: 31-33中任一项所示的序列或由其组成，
HCDR2包含如SEQ ID NO: 34-36中任一项所示的序列或由其组成，
HCDR3包含如SEQ ID NO: 37-44中任一项所示的序列或由其组成，
LCDR1包含如SEQ ID NO: 45所示的序列或由其组成，
LCDR2包含如SEQ ID NO: 46所示的序列或由其组成，
LCDR3包含如SEQ ID NO: 47所示的序列或由其组成。
在一些实施方案中，所述与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段包含以下HCDR1，HCDR2，HCDR3，LCDR1，LCDR2和LCDR3：
HCDR1包含如SEQ ID NO: 48-58中任一项所示的序列或由其组成，
HCDR2包含如SEQ ID NO: 59-68中任一项所示的序列或由其组成，
HCDR3包含如SEQ ID NO: 69-79中任一项所示的序列或由其组成，
LCDR1包含如SEQ ID NO: 80-87中任一项所示的序列或由其组成，
LCDR2包含如SEQ ID NO: 88-94中任一项所示的序列或由其组成，
LCDR3包含如SEQ ID NO: 95-102中任一项所示的序列或由其组成。
在一些实施方案中，所述与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段包含HCDR1，HCDR2，HCDR3，LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中：
（1）HCDR1包含如SEQ ID NO:31所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:34所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:37所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQ ID NO:45所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:46所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:47所示的序列或由其组成；或
（2）HCDR1包含如SEQ ID NO:32所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:35所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:38所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQ ID NO:45所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:46所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:47所示的序列或由其组成；或
（3）HCDR1包含如SEQ ID NO:33所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:36所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:39所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQ ID NO:45所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:46所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:47所示的序列或由其组成；或
（4）HCDR1包含如SEQ ID NO:33所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:36所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:40所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQ ID NO:45所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:46所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:47所示的序列或由其组成；或
（5）HCDR1包含如SEQ ID NO:31所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:34所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:41所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQ ID NO:45所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:46所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:47所示的序列或由其组成；或
（6）HCDR1包含如SEQ ID NO:31所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:34所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:42所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQ ID NO:45所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:46所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:47所示的序列或由其组成；或
（7）HCDR1包含如SEQ ID NO:31所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:34所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:43所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQ ID NO:45所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:46所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:47所示的序列或由其组成；或
（8）HCDR1包含如SEQ ID NO:33所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:36所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:44所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQ ID NO:45所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:46所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:47所示的序列或由其组成；或
（9）HCDR1包含如SEQ ID NO:52所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:62所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:73所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQ ID NO:81所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:88所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:96所示的序列或由其组成；或
（10）HCDR1包含如SEQ ID NO:53所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:63所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:74所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQ ID NO:80所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:88所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:95所示的序列或由其组成；或
（11）HCDR1包含如SEQ ID NO:56所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:66所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:77所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQ ID NO:85所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:92所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:100所示的序列或由其组成；或
（12）HCDR1包含如SEQ ID NO:55所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:65所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:76所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQ ID NO:80所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:88所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:95所示的序列或由其组成；或
（13）HCDR1包含如SEQ ID NO:55所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:65所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:76所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQ ID NO:85所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:92所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:100所示的序列或由其组成；或
（14）HCDR1包含如SEQ ID NO:55所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:65所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:76所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQ ID NO:86所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:93所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:101所示的序列或由其组成；或
（15）HCDR1包含如SEQ ID NO:55所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:65所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:76所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQ ID NO:87所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:94所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:102所示的序列或由其组成；或
（16）HCDR1包含如SEQ ID NO:57所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:67所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:78所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQ ID NO:81所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:88所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:96所示的序列或由其组成；或
（17）HCDR1包含如SEQ ID NO:57所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:67所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:78所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQ ID NO:84所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:91所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:99所示的序列或由其组成；或
（18）HCDR1包含如SEQ ID NO:57所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:67所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:78所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQ ID NO:85所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:92所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:100所示的序列或由其组成；或
（19）HCDR1包含如SEQ ID NO:58所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:68所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:79所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQ ID NO:80所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:88所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:95所示的序列或由其组成；或
（20）HCDR1包含如SEQ ID NO:58所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:68所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:79所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQ ID NO:84所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:91所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:99所示的序列或由其组成；或
（21）HCDR1包含如SEQ ID NO:58所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:68所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:79所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQ ID NO:85所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:92所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:100所示的序列或由其组成；或
（22）HCDR1包含如SEQ ID NO:58所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:68所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:79所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQ ID NO:86所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:93所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:101所示的序列或由其组成；或
（23）HCDR1包含如SEQ ID NO:58所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:68所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:79所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQ ID NO:87所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:94所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:102所示的序列或由其组成。
本发明所述与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段中HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、LCDR3可以分别包含选自表1中所列的任何一个或多个HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、LCDR3的氨基酸序列，也可以是表1中各CDR对应的氨基酸序列的任一组合。
表1 CDR序列
在一些实施方案中，所述与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段包含如SEQ IDNO:1-8、10-20中任一项所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQ ID NO:9、21-28所示的序列或由其组成的轻链可变区，或其变体；
其中所述变体与所述对应的可变区分别具有3，2或1个氨基酸差异（优选保守氨基酸置换）或分别具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%同一性，
前提是如果所述抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO：9所示的轻链可变区，那么该抗体或抗原结合片段还包含如SEQ ID NO：1-8、10-20中任一项所示的重链可变区。
在一些实施方案中，所述与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段包含以下重链可变区和轻链可变区，或其变体，其中：
（1）所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:1-8中任一项所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成；或
（2）所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO: 10-20中任一项所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:21-28中任一项所示的序列或由其组成；
其中所述变体与所述对应的可变区分别具有3，2或1个氨基酸差异（优选保守氨基酸置换）或分别具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%同一性。
在一些实施方案中，所述与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中：
(1)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:1所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成；或
(2)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:2所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成；或
(3)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:3所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成；或
(4)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:4所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成；或
(5)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:5所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成；或
(6)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:6所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成；或
(7)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:7所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成；或
(8)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:8所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成；或
(9)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:14所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:22所示的序列或由其组成；或
(10)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:15所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:21所示的序列或由其组成；或
(11)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:18所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:26所示的序列或由其组成；或
(12)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:17所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:21所示的序列或由其组成；或
(13)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:17所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:26所示的序列或由其组成；或
(14)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:17所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:27所示的序列或由其组成；或
(15)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:17所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:28所示的序列或由其组成；或
(16)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:19所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:22所示的序列或由其组成；或
(17)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:19所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:25所示的序列或由其组成；或
(18)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:19所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:26所示的序列或由其组成；或
(19)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:20所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:21所示的序列或由其组成；或
(20)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:20所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:25所示的序列或由其组成；或
(21)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:20所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:26所示的序列或由其组成；或
(22)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:20所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:27所示的序列或由其组成；或
(23)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:20所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:28所示的序列或由其组成。
在一些实施方案中，所述与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段中重链可变区、轻链可变区可以是表2中各可变区对应的氨基酸序列的任一组合。
表2 可变区序列
（下划线表示根据Kabat编号系统确定的CDR序列）
在一些实施方案中，所述与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段还包含轻链恒定区和/或重链恒定区。
在一些实施方案中，所述与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段的轻链恒定区为κ或λ链恒定区。
在一些实施方案中，所述与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段为IgG、IgM、IgA、IgE或IgD其中一种同种型。
在一些实施方案中，所述与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。
在一些实施方案中，所述与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段为IgG1抗体。
在一些实施方案中，所述与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段的重链恒定区包含如SEQ ID NO:30所示的序列，或与SEQ ID NO:30所示序列相比具有至少80%同一性的序列，或与SEQ ID NO:30所示序列相比具有一个或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列，或由其组成；和/或
所述与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段的轻链恒定区包含如SEQ ID NO:29所示的序列，或与SEQ ID NO:29所示序列相比具有至少80%同一性的序列，或与SEQ IDNO:29所示序列相比具有一个或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列，或由其组成。
在一些实施方案中，所述与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段的重链恒定区包含如SEQ ID NO:30所示的序列或由其组成；和
所述与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段的轻链恒定区包含如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成。
在一些实施方案中，所述与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段为单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多特异性抗体或抗原结合片段(例如双特异性抗体或其抗原结合片段)。
在一些实施方案中，所述与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段为人源化抗体。
在一些实施方案中，所述与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段选自下组：Fab、Fab'、F(ab')2、F(ab)2、Fd、Fv、Fab/c、scFv、scFv多聚体、二硫键稳定性Fv (dsFv)、(dsFv)2、双特异性dsFv(dsFv-dsFv')、双链抗体(Diabody)、二硫键稳定的双链抗体(ds-Diabody)、单域抗体(sdAb)、纳米抗体、结构域抗体（dAb）或二价结构域抗体。
在一些实施方案中，所述与CD93特异性结合的抗体具有两条序列相同的重链和两条序列相同的轻链，Fc区配对形成二硫键。在一些实施方案中，所述与CD93特异性结合的抗原结合片段为Fab、Fab’、Fv或scFv。
在一些实施方案中，所述与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段为分离的抗体或抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述抗体包含重链和轻链，其中：
（1）所述重链包含如SEQ ID NO:1所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述轻链包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（2）所述重链包含如SEQ ID NO:2所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述轻链包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（3）所述重链包含如SEQ ID NO:3所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述轻链包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（4）所述重链包含如SEQ ID NO:4所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述轻链包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（5）所述重链包含如SEQ ID NO:5所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述轻链包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（6）所述重链包含如SEQ ID NO:6所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述轻链包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（7）所述重链包含如SEQ ID NO:7所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述轻链包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（8）所述重链包含如SEQ ID NO:8所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述轻链包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（9）所述重链包含如SEQ ID NO:14所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述轻链包含如SEQ ID NO:22所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（10）所述重链包含如SEQ ID NO:15所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述轻链包含如SEQ ID NO:21所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（11）所述重链包含如SEQ ID NO:18所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述轻链包含如SEQ ID NO:26所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（12）所述重链包含如SEQ ID NO:17所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述轻链包含如SEQ ID NO:21所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（13）所述重链包含如SEQ ID NO:17所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述轻链包含如SEQ ID NO:26所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（14）所述重链包含如SEQ ID NO:17所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述轻链包含如SEQ ID NO:27所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（15）所述重链包含如SEQ ID NO:17所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述轻链包含如SEQ ID NO:28所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（16）所述重链包含如SEQ ID NO:19所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述轻链包含如SEQ ID NO:22所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（17）所述重链包含如SEQ ID NO:19所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述轻链包含如SEQ ID NO:25所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（18）所述重链包含如SEQ ID NO:19所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述轻链包含如SEQ ID NO:26所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（19）所述重链包含如SEQ ID NO:20所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述轻链包含如SEQ ID NO:21所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（20）所述重链包含如SEQ ID NO:20所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述轻链包含如SEQ ID NO:25所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（21）所述重链包含如SEQ ID NO:20所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述轻链包含如SEQ ID NO:26所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（22）所述重链包含如SEQ ID NO:20所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述轻链包含如SEQ ID NO:27所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（23）所述重链包含如SEQ ID NO:20所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述轻链包含如SEQ ID NO:28所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区。
在一些实施方案中，所述抗体有两条相同的重链和两条相同的轻链。
在一些实施方案中，所述抗体选自抗体1F4、2C3、2D4、2H12、1F3、6G7、8D1、11H10、5B、6A、9F、8A、8F、8G、8I、10B、10E、10F、11A、11E、11F、11G、和11I。
在一些实施方案中，所述与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段为人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。
在一些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段为人抗体，如抗体1F4、2C3、2D4、2H12、1F3、6G7、8D1、或11H10。在一些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段为嵌合抗体，如抗体5B、6A、9F、8A、8F、8G、8I、10B、10E、10F、11A、11E、11F、11G、或11I。
本发明还提供了编码所述与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段的核酸，或其一部分（如编码所抗体或抗原结合片段的重链可变区或轻链可变区或一个或多个CDR）。在一些实施方案中，所述核酸为分离的核酸。
本发明还提供了包含所述核酸的载体。在一些实施方案中，包含所述核酸的载体为核酸片段、质粒、噬菌体或病毒。在一些实施方案中，所述载体为分离的载体。
本发明还提供了包含所述核酸或载体的宿主细胞。在一些实施方案中，所述宿主细胞为分离的宿主细胞。在一些实施方案中，所述宿主细胞为CHO细胞、HEK细胞（如HEK293F细胞）、BHK细胞、Cos1细胞、Cos7细胞、CV1细胞或鼠L细胞。
本发明还提供了制备所述与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段的方法，其包括在培养基里培养包含编码所述抗体或抗原结合片段的核酸的宿主细胞。在一些实施方案中，所述方法还包括纯化所述抗体或抗原结合片段。纯化可以采用常规方法进行，例如先离心细胞悬液并收集上清液，再次离心进一步去除杂质。Protein A亲和柱和离子交换柱等方法可以用于纯化抗体蛋白。
本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含所述与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段，以及药学上可接受的辅料。
本发明还提供了预防或治疗疾病的方法和用途，包括向受试者施用有效剂量的所述抗体或抗原结合片段、所述抗体或所述药物组合物。在一些实施方案中,所述疾病与异常的血管结构相关。在一些实施方案中,所述疾病为肿瘤或癌症。
本发明还提供了预防或治疗肿瘤或癌症的方法和用途。在一些实施方案中，提供了用于治疗或改善肿瘤或癌症的方法，所述方法包括向患者施用有效剂量的所述与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，提供了所述与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段在用于治疗或改善肿瘤或癌症中的应用。在一些实施方案中，提供了所述与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段在制备用于治疗或改善肿瘤或癌症的药物中的应用。
在一些实施方案中，所述癌症和肿瘤包括但不限于乳腺癌、内分泌癌、神经内分泌癌、眼睛癌、泌尿生殖癌、生殖细胞癌、妇科癌、头颈癌、血液学/血液癌、肌肉骨骼癌、神经癌、呼吸道癌/胸腔癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、子宫内膜癌、肾癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、睾丸癌、食道癌、前列腺癌、脑癌、宫颈癌、卵巢癌和甲状腺癌。在一些实施方案中，癌症和肿瘤包括但不限于白血病、黑色素瘤和淋巴瘤。在一些实施方案中，白血病包括但不限于淋巴细胞白血病或髓细胞性白血病，例如急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性骨髓(髓细胞性)白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病、T细胞幼淋巴细胞白血病、大颗粒淋巴细胞白血病或成人T细胞白血病。在一些实施方案中，淋巴瘤包括但不限于组织细胞性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。
本发明还提供了诊断方法和用途。在一些实施方案中，提供了检测样品中CD93表达的方法，使样品与所述抗体或抗原结合片段进行接触，使得所述抗体或抗原结合片段结合CD93，并检测其结合，即样品中CD93的含量。在一些实施方案中，提供了所述与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段在制备用于诊断或预后癌症或肿瘤试剂盒中的应用。在一些实施方案中，提供了一种包含所述抗体或抗原结合片段的诊断或预后试剂盒；任选的，所述试剂盒还包括第二抗体，其特异性识别所述抗CD93抗体；任选的，所述第二抗体还包括可检测的标记，例如放射性同位素、荧光物质、化学发光物质、有色物质或酶；任选的，所述试剂盒用于检测CD93在样品中的存在或其水平；任选的，所述试剂盒还包括针对其它抗原的抗体或抗原结合片段，和/或细胞毒性剂；和任选的，述试剂盒还包括使用说明书。
本发明提供了抗CD93抗体或抗原结合片段，这些抗体或抗原结合片段可以特异性结合CD93，阻断CD93与其配体之间的相互作用，更精确靶向于肿瘤微环境（TME）血管，可以有效解决临床使用抗血管生成治疗副作用大的问题。有助于诱导肿瘤血管正常化，改善药物递送到肿瘤微环境的效果，增强癌症免疫治疗的效果。本发明抗体或抗原结合片段用于治疗或改善肿瘤或癌症，也用于癌症或肿瘤的诊断和预后。
附图说明
图1：抗体与CD93-his结合曲线；
图2：抗体与CD93-his结合曲线；
图3：抗体与CHO-K1-CD93细胞结合曲线；
图4：抗体与CHO-K1-CD93细胞结合曲线；
图5：抗体阻断CHO-K1-CD93与IGFBP7-his-BIO结合能力试验结果；
图6：抗体阻断CHO-K1-CD93与IGFBP7-his-BIO结合能力试验结果。
术语
除非另作说明，否则下列的每一个术语应当具有下文所述的含义。
定义
应当注意的是，术语“一种”实体是指一种或多种该实体，例如“一种抗体”应当被理解为一种或多种抗体，因此，术语“一种”（或“一个”）、“一种或多种”和“至少一种”可以在本文中互换使用。
本文所用的术语“包含”或“包括”意味着组合物和方法等包括所列举的元素，例如组份或步骤，但不排除其它。“基本上由……组成” 意味着组合物和方法排除对组合的特征有根本影响的其它元素，但不排除对组合物或方法无本质上影响的元素。“由……组成”意味着排除未特别列举的元素。
术语“多肽”旨在涵盖单数的“多肽”以及复数的“多肽”，并且是指由通过酰胺键（也称为肽键）线性连接的氨基酸单体形成的分子。术语“多肽”是指两个或更多个氨基酸的任何单条链或多条链，并且不涉及产物的特定长度。因此，“多肽”的定义中包括肽、二肽、三肽、寡肽、“蛋白质”、“氨基酸链”或用于指两个或多个氨基酸链的任何其他术语，并且术语“多肽”可以用来代替上述任何一个术语，或者与上述任何一个术语交替使用。术语“多肽”也意在指多肽表达后修饰的产物，包括但不限于糖基化、乙酰化、磷酸化、酰胺化、通过已知的保护/封闭基团衍生化、蛋白水解切割或非天然发生的氨基酸修饰。多肽可以源自天然生物来源或通过重组技术产生，但其不必从指定的核酸序列翻译所得，它可能以包括化学合成的任何方式产生。
“氨基酸”是指既含氨基又含羧基的有机化合物，比如α-氨基酸，其可直接或以前体的形式由核酸编码。单个氨基酸由三个核苷酸(所谓的密码子或碱基三联体)组成的核酸编码。每一个氨基酸由至少一个密码子编码。相同氨基酸由不同密码子编码称为“遗传密码的简并性”。氨基酸包括天然氨基酸和非天然氨基酸。天然氨基酸包括丙氨酸(三字母代码：ala，一字母代码：A)、精氨酸(arg，R)、天冬酰胺(asn，N)、天冬氨酸(asp，D)、半胱氨酸(cys，C)、谷氨酰胺(gln，Q)、谷氨酸(glu，E)、甘氨酸(gly，G)、组氨酸(his，H)、异亮氨酸(ile，I)、亮氨酸(leu，L)、赖氨酸(lys，K)、甲硫氨酸(met，M)、苯丙氨酸(phe，F)、脯氨酸(pro，P)、丝氨酸(ser，S)、苏氨酸(thr，T)、色氨酸(trp，W)、酪氨酸(tyr，Y)和缬氨酸(val，V)。
“保守氨基酸取代”是指一个氨基酸残基被另一个含有化学性质（例如电荷或疏水性）相似的侧链（R基团）的氨基酸残基所取代。一般而言，保守氨基酸取代不大会在实质上改变蛋白质的功能性质。含有化学性质相似侧链的氨基酸类别的实例包括：1）脂族侧链：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；2）脂族羟基侧链：丝氨酸和苏氨酸；3）含酰胺的侧链：天冬酰胺和谷氨酰胺；4）芳族侧链：苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸；5）碱性侧链：赖氨酸、精氨酸和组氨酸；6）酸性侧链：天冬氨酸和谷氨酸。
“VL、VH的保守氨基酸取代”的氨基酸数目为约1个、约2个、约3个、约4个、约5个、约6个、约8个、约9个、约10个、约11个、约13个、约14个、约15个保守氨基酸取代，或这些数值中的任何两个值之间的范围（包括端点）或其中任何值。“重链恒定区、轻链恒定区、重链或轻链的保守氨基酸取代”的氨基酸数目为约1个、约2个、约3个、约4个、约5个、约6个、约8个、约9个、约10个、约11个、约13个、约14个、约15个、约18个、约19个、约22个、约24个、约25个、约29个、约31个、约35个、约38个、约41个、约45个保守氨基酸取代，或这些数值中的任何两个值之间的范围（包括端点）或其中任何值。
本发明中关于细胞、核酸、多肽、抗体等所使用的术语“分离的”，例如“分离的”DNA、RNA、多肽、抗体是指分别于细胞天然环境中的其它组分如DNA或RNA中的一种或多种所分离的分子。本发明使用的术语“分离的”还指当通过重组DNA技术产生时基本上不含细胞材料、病毒材料或细胞培养基的核酸或肽，或化学合成时的化学前体或其他化学品。此外，“分离的核酸”意在包括不以天然状态存在的核酸片段，并且不会以天然状态存在。术语“分离的”在本发明中也用于指从其他细胞蛋白质或组织分离的细胞或多肽。分离的多肽意在包括纯化的和重组的多肽。分离的多肽、抗体等通常通过至少一个纯化步骤制备。在一些实施方案中，分离的核酸、多肽、抗体等的纯度至少为约50%、约60%、约70%、约80%、约90%、约95%、约99%，或这些数值中的任何两个值之间的范围（包括端点）或其中任何值。
术语“重组”涉及多肽或多聚核苷酸，意指天然不存在的多肽或多聚核苷酸的形式，不受限制的实施例可以通过组合产生通常并不存在的多聚核苷酸或多肽。
“同源性”或“同一性”或“相似性”是指两个肽之间或两个核酸分子之间的序列相似性。可以通过比较每个序列中可以比对的位置来确定同源性。当被比较的序列中的位置被相同的碱基或氨基酸占据时，则分子在该位置是同源的。序列之间的同源程度是由序列共有的匹配或同源位置的数目组成的一个函数。
“至少80%同一性”为约80%同一性、约81%同一性、约82%同一性、约83%同一性、约85%同一性、约86%同一性、约87%同一性、约88%同一性、约90%同一性、约91%同一性、约92%同一性、约94%同一性、约95%同一性、约98%同一性、约99%同一性，或这些数值中的任何两个值之间的范围（包括端点）或其中任何值。
多聚核苷酸序列（或多肽或抗体序列）与另一序列具有一定百分比（例如90%、95%、98%或者99%）的“同一性或序列同一性”是指当序列比对时，所比较的两个序列中该百分比的碱基（或氨基酸）相同。可以使用目测或本领域已知的软件程序来确定该比对和同一性百分比或序列同一性，比如Ausubel et al. eds.（2007）在Current Protocols inMolecular Biology中所述的软件程序。优选使用默认参数进行比对。其中一种比对程序是使用默认参数的BLAST，例如BLASTN和BLASTP，两者使用下列默认参数：Geneticcode=standard；filter=none；strand=both；cutoff=60；expect=10；Matrix=BLOSUM62；Descriptions=50sequences；sortby=HIGHSCORE；Databases=non-redundant；GenBank+EMBL+DDBJ+PDB+GenBankCDStranslations+Swi ssProtein+SPupdate+PIR。生物学上等同的多聚核苷酸是具有上述指定百分比的同一性并编码具有相同或相似生物学活性的多肽的多聚核苷酸。
多聚核苷酸是由四个核苷酸碱基的特定序列组成：腺嘌呤（A）、胞嘧啶（C）、鸟嘌呤（G）、胸腺嘧啶（T），或当多聚核苷酸是RNA时胸腺嘧啶换为尿嘧啶（U）。 “多聚核苷酸序列”可以以多聚核苷酸分子的字母表示。该字母表示可以被输入到具有中央处理单元的计算机中的数据库中，并用于生物信息学应用，例如用于功能基因组学和同源性搜索。
术语“多聚核苷酸”和“寡核苷酸”可互换使用，是指任何长度的核苷酸的聚合形式，无论是脱氧核糖核苷酸还是核糖核苷酸或其类似物。多聚核苷酸可以具有任何三维结构并且可以执行已知或未知的任何功能。以下是不受限制的多聚核苷酸的实施例：基因或基因片段（例如探针、引物、EST或SAGE标签）、外显子、内含子、信使RNA（mRNA）、转运RNA、核糖体RNA、核糖酶、cDNA、dsRNA、siRNA、miRNA、重组多聚核苷酸、分支的多聚核苷酸、质粒、载体、任何序列的分离的DNA、任何序列的分离的RNA、核酸探针和引物。多聚核苷酸可以包含修饰的核苷酸，例如甲基化的核苷酸和核苷酸类似物。如果存在该修饰，则对核苷酸的结构修饰可以在组装多聚核苷酸之前或之后进行。核苷酸的序列可以被非核苷酸组分中断。聚合后可以进一步修饰多聚核苷酸，例如通过与标记组分缀合。这个术语也指双链和单链分子。除另有说明或要求外，本公开的任何多聚核苷酸的实施例包括双链形式和已知或预测构成双链形式的两种可互补单链形式中的每一种。
术语“编码”应用于多聚核苷酸时，是指被称为“编码”多肽的多聚核苷酸，在其天然状态或当通过本领域技术人员公知的方法操作时，经转录和/或翻译可以产生该多肽和/或其片段。
本发明公开的抗体、抗原结合片段包括但不限于多克隆、单克隆、多特异性、全人源、人源化、灵长类化、嵌合抗体、单链抗体、表位结合片段（例如Fab、Fab'和F(ab')2、单链Fv（scFv））。
“抗体”、“抗原结合片段”是指特异性识别和结合抗原的多肽或多肽复合物。抗体可以是完整的抗体及其任何抗原结合片段或其单链。因此术语“抗体”包括分子中含有具有与抗原结合的生物学活性的免疫球蛋白分子的至少一部分的任何蛋白质或肽。抗体和抗原结合片段包括但不局限重链或轻链或其配体结合部分的互补决定区（CDR）、重链可变区（VH）、轻链可变区（VL）、重链恒定区（CH）、轻链恒定区（CL）、框架区（FR）或其任何部分，或结合蛋白的至少一部分。CDR区包括轻链的CDR区（LCDR1-3）和重链的CDR区（HCDR1-3）。抗体及抗原结合片段可以特异性识别和结合一个或多个（如两个）抗原的多肽或多肽复合物。特异性识别和结合多个（如两个）抗原的抗体或抗原结合片段可以被称为多特异性（如双特异性）抗体或抗原结合片段。
术语“抗体片段”或“抗原结合片段”指抗体的一部分，本发明抗体片段的组成形式可类似于单特异性抗体片段中的F(ab’)2、F(ab)2、Fab'、Fab、Fv、scFv等。不管其结构如何，抗体片段与被完整抗体识别的同一抗原结合。术语“抗体片段”包括适体、镜像异构体和双价抗体。术语“抗原结合片段”还包括通过与特定抗原结合形成复合物起抗体作用的任何合成或基因工程蛋白质。
“单链可变片段”或“scFv”是指免疫球蛋白的重链（VH）和轻链（VL）的可变区的融合蛋白。在一些方面，这些区域与10个至约25个氨基酸的短接头肽连接。接头可以富含甘氨酸以增加柔韧性，以及富含丝氨酸或苏氨酸以增加溶解性，并且可以连接VH的N端和VL的C端，反之亦然。尽管该蛋白质被除去了恒定区和引入了接头，但其保留了原始免疫球蛋白的特异性。scFv分子通常是本领域中已知的，例如在美国专利5,892,019中有相关描述。
术语“抗体”包括可以在生物化学上区分的各种广泛种类的多肽。本领域技术人员将会理解，重链的类别包括gamma、mu、alpha、delta或epsilon（γ、μ、α、δ、ε），其中还有一些亚类（例如γ1-γ4）。该链的性质决定了抗体的“种类”分别为IgG、IgM、IgA、IgG或IgE。免疫球蛋白亚类（同种型），例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgG5等已被充分表征并且赋予的功能特异性也已知。所有的免疫球蛋白种类都在本发明公开的保护范围内。在一些实施方案中，免疫球蛋白分子为IgG种类。
轻链可以分为kappa（κ）或lambda（λ）。每个重链可以与κ或λ轻链结合。一般来说，当由杂交瘤，B细胞或基因工程宿主细胞生产免疫球蛋白时，其轻链和重链通过共价键结合，两条重链的“尾巴”部分通过共价二硫键或非共价键结合。在重链中，氨基酸序列从Y构型的叉状末端的N末端延伸至每条链底部的C末端。免疫球蛋白κ轻链可变区为Vκ；免疫球蛋白λ轻链可变区为Vλ。
轻链可变区（VL）和重链可变区（VH）部分决定了抗原识别和特异性。轻链和重链的恒定区赋予重要的生物学性质，如分泌、经胎盘移动、Fc受体结合、补体结合等。按照惯例，恒定区的编号随着它们变得更远离抗体的抗原结合位点或氨基末端而增加。N端部分是可变区，C端部分是恒定区；CH3和CL结构域实际上分别包含重链和轻链的羧基端。
在天然存在的抗体中，假设抗体在含水环境中呈现其三维构型时，存在于每个抗原结合域中的六个“互补决定区”或“CDR”是形成抗原结合结构域的短的、非连续的与抗原特异性结合的氨基酸序列。抗原结合结构域中被称为“构架”区域的剩余其它氨基酸显示出较小的分子间可变性。构架区大部分采用β-折叠构象，CDR形成与之连接的环状结构，或在某些情况下形成β折叠结构的一部分。因此，框架区通过形成支架从而通过链间非共价相互作用使CDR定位在正确的方位上。具有特定位置的CDR的抗原结合域形成了与抗原上的表位互补的表面，该互补表面促进抗体和其抗原表位的非共价结合。对于给定的重链或轻链可变区，本领域普通技术人员都可以通过已知方法鉴定出包含CDR和框架区的氨基酸（参见Kabat, E., et al., U.S. Department of Health and Human Services, Sequences ofProteins of Immunological Interest, (1983) 和Chothia and Lesk, J. Mol. Biol.,196:901-917 (1987)）。
在本领域中使用和/或接受的术语有两个或多个定义的情况下，除非明确地对立指出，否则本文使用的术语的定义包括所有这些含义。一个具体的例子是使用“互补决定区”（“CDR”）一词来描述在重链和轻链多肽的可变区内发现的非连续的抗原结合位点。这一特定区域在Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services,Sequences ofProteins of Immunological Interest (1983)和Chothia等在J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)有相关描述，其通过引用全部并入本文。
根据Kabat和Chothia定义的CDR包括相互比较时的氨基酸残基的重叠或子集。尽管如此，应用任一定义来指代抗体或其变体的CDR都在本发明范围内。包含特定CDR的确切残基编号将根据CDR的序列和大小而变化。本领域技术人员通常可以根据抗体的可变区氨基酸序列确定出CDR包含哪些特定的残基。
Kabat等人还定义了适用于任何抗体的可变区序列的编号系统。本领域普通技术人员可以不依赖于序列本身以外的其他实验数据将该“Kabat编号”系统应用到任何可变区序列。“Kabat编号”是指由Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services在“Sequence of Proteins of Immunological Interest” (1983)提出的编号系统。抗体还可以用EU或Chothia编号系统。
本发明公开的抗体可以来源于任何动物，包括鸟类和哺乳动物。较佳地，抗体是人源、鼠源、驴源、兔源、山羊源、骆驼源、美洲驼源、马源或鸡源抗体。在另一实施方案中，可变区可以是软骨鱼纲（condricthoid）来源（例如来自鲨鱼）。
“重链恒定区”包括CH1结构域、铰链（例如上、中和/或下铰链区）结构域、CH2结构域、CH3结构域，或变体或片段中的至少一种。抗体的重链恒定区可以来源于不同的免疫球蛋白分子。例如，多肽的重链恒定区可以包括源自IgG1分子的CH1结构域和源自IgG3分子的铰链区。在另一实施方案中，重链恒定区可以包括部分源自IgG1分子和部分源自IgG3分子的铰链区。在另一实施方案中，部分重链可以包括部分源自IgG1分子和部分源自IgG4分子的嵌合铰链区。
“轻链恒定区”包括来自抗体轻链的一部分氨基酸序列。较佳地，轻链恒定区包含恒定κ结构域或恒定λ结构域中的至少一个。“轻链-重链对”是指可通过轻链的CL结构域和重链的CH1结构域之间的二硫键形成二聚体的轻链和重链的集合。这四条链通过二硫键以“Y”构型连接，其中轻链从“Y”口开始并延续通过可变区包围重链。
“VH结构域”包括免疫球蛋白重链的氨基末端可变结构域，“CH1结构域”包括免疫球蛋白重链的第一个（大部分氨基末端）恒定区。完整的天然IgG分子中两个CH2结构域中N297各连接一个分支碳水化合物链。CH3结构域从CH2结构域开始延伸到IgG分子的C-末端，大约包含108个残基。“铰链区”包括连接CH1结构域和CH2结构域的部分重链区域。所述铰链区包含约25个残基并且是有韧性的，从而使得两个N端抗原结合区能够独立移动。铰链区可以被细分为三个不同的结构域：上、中和下铰链结构域。
“二硫键”指两个硫原子之间形成的共价键。半胱氨酸的硫醇基团可以与第二个硫醇基团形成二硫键或桥接。在大多数天然存在的IgG分子中，CH1和CL区通过二硫键连接。
“嵌合抗体”指其可变区从第一个物种中获得或衍生，而其恒定区（可以是完整的、部分的或修饰过的）来源于第二个物种的任何抗体。某些实施方案中，可变区来自非人源（例如小鼠或灵长类动物），而恒定区来自人源。
“特异性结合”或“对……具有特异性”通常是指抗体或抗原结合片段与特定抗原通过其抗原结合结构域与表位互补性结合形成相对稳定的复合物。“特异性”可以用抗体或抗原结合片段与特定抗原或表位结合的相对亲和力表达。例如，如果抗体“A”比抗体“B”与同一抗原的相对亲和力大，可以认为抗体“A”比抗体“B”对该抗原具有更高的特异性。特异性结合可以用平衡解离常数（KD）来描述，较小的KD意味着较紧密的结合。确定两个分子是否特异性结合的方法是本领域内众所周知的，并包括例如平衡透析、表面等离子共振、生物膜层光学干涉测量法等。“特异性结合” 抗原a的抗体包括与抗原a平衡解离常数KD小于或等于约100 nM、小于或等于约10 nM、小于或等于约5 nM、小于或等于约1 nM的抗体。
“变体”是指对抗体或抗原结合片段中的一个或多个氨基酸残基进行删除和/或替换，或插入一个或多个氨基酸残基而得到的抗体或抗原结合片段。如抗体的重链恒定区C端的G和/或K可能脱落。
“治疗”是指治疗性治疗和预防性或防治性措施，其目的是预防、减缓、改善或停止不良的生理改变或紊乱，例如疾病的进程，包括但不限于以下无论是可检测还是不可检测的结果，症状的缓解、疾病程度的减小、疾病状态的稳定（即不恶化）、疾病进展的延迟或减缓、疾病状态的改善、缓和、减轻或消失（无论是部分还是全部）、延长与不接受治疗时预期的生存期限等。需要治疗的患者包括已经患有病症或紊乱的患者，容易患有病症或紊乱的患者，或者需要预防该病症或紊乱的患者，可以或预期从施用本发明公开的抗体或药物组合物用于检测、诊断过程和/或治疗中受益的患者。
“患者”指需要诊断、预后或治疗的任何哺乳动物，包括人类、狗、猫、兔子、鼠、马、牛等。
“约”指相关技术领域技术人员容易知道的相应数值的常规误差范围。在一些实施方式中，本文中提到“约”指所描述的数值以及其±10%、±5%或±1%的范围。
“EC50” 即半最大效应浓度（concentration for 50% of maximal effect, EC50）是指能引起50%最大效应的浓度。
“IC50”表示50%抑制浓度，即对指定的生物过程抑制一半时所需的药物或者抑制剂的浓度。
本文提及出版物的相关描述均通过引用全部并入本文。
抗体和编码抗体的多聚核苷酸的制备方法
本发明还公开了编码本发明所述抗体、抗原结合片段及其衍生物的多聚核苷酸或核酸分子。本发明公开的多聚核苷酸可以编码重链可变区、轻链可变区、Fc区、部分重链可变区、部分轻链可变区、重链或轻链等。制备抗体的方法是本领域公知的并且在本发明中有所描述。
在某些实施方案中，制备的抗体不会在待治疗的动物（例如人类）中引起有害的免疫应答。在一些实施方案中，本发明公开的抗体、抗原结合片段、或衍生物使用本领域公认的技术修饰以降低其免疫原性。例如，抗体可以被人源化、灵长类化、去免疫化或者可以制备嵌合抗体。这些类型的抗体来源于非人抗体，通常是鼠类或灵长类抗体，其保留或基本保留亲本抗体的抗原结合特性但在人体中免疫原性较低。其可以通过多种方法来实现，包括（a）将整个非人源的可变区移植到人源的恒定区以产生嵌合抗体；（b）将一个或多个非人类互补决定区（CDR）的至少一部分移植到人源的框架和恒定区中，保留或不保留关键的框架残基；或（c）移植整个非人源的可变区，但通过用类人源的部分置换表面残基从而“隐藏”它们。通常人框架区中的框架残基将被来自CDR供体抗体的相应残基取代，比如能够改善抗原结合的残基。这些框架替换可以通过本领域公知的方法鉴定，例如通过模拟CDR和框架残基的相互作用以鉴定对抗原结合起重要作用的框架残基和通过序列对比以鉴定特定位置上异常的框架残基。（参考美国专利 5,585,089;其全部内容通过引用并入本文）。可以使用本领域公知的多种技术使抗体人源化，例如CDR移植（美国专利5,225,539, 5,530,101和5,585,089)，修复或者表面重排(EP592,106; EP519,596;)，以及链的重排(美国专利 5,565,332），其全部内容通过引用并入本文。
去免疫化也可用于降低抗体的免疫原性。在本发明中，术语“去免疫化”包括改变抗体以修饰T细胞表位（参见例如WO/9852976 A1 和WO/0034317 A2）。例如，分析来自起始抗体的重链可变区序列和轻链可变区序列，并产生来自每个可变区的人T细胞表位“图谱”，显示表位相对于互补决定区( CDRs )和序列内其它关键残基的位置。分析来自T细胞表位图的单个T细胞表位，以鉴定具有较低改变抗体活性风险的可选择的氨基酸取代。设计包含氨基酸取代组合的一系列可选的重链可变区序列和轻链可变区序列，随后将这些序列掺入到一系列结合多肽中。然后将包含修饰过的可变区和人类恒定区的完整重链和轻链的基因克隆到表达载体中，随后将质粒转入细胞系以产生完整的抗体。然后利用合适的生物化学和生物学实验中比较抗体，鉴定出最佳的抗体。
本发明公开的抗体或抗原结合片段的结合特异性可以通过体外实验，例如免疫共沉淀、放射免疫实验（RIA）或酶联免疫吸附实验（ELISA）来检测。
scFv的制备可参见生产单链单元的技术（美国专利 4,694,778）。通过氨基酸桥接Fv区的重链和轻链片段形成单链单元，产生单链融合肽。也可以使用在大肠杆菌中组装功能性Fv片段的技术。
可用于生产单链Fv（scFv）和抗体的技术的实例包括如美国专利4,946,778和5,258,498中所述。对于包括在人体内使用抗体和体外检测实验的某些用途，可以使用嵌合抗体、人源化抗体或全人源抗体。嵌合抗体是抗体的不同部分源自不同动物物种的一类分子，例如具有鼠源单克隆抗体的可变区和人源免疫球蛋白恒定区的抗体。生产嵌合抗体的方法是本领域已知的，参见美国专利5,807,715、4,816,567和4,816,397，其全部内容通过引用并入本文。
此外，在可以产生含有猴可变区和人恒定区序列的灵长类抗体，该技术在美国专利5,658,570、5,693,780和5,756,096中有所提及，每个专利的全部内容通过引用并入本文。
抗体可以通过本领域已知的多种方法制备，包括使用来自免疫球蛋白序列的抗体文库进行的噬菌体展示方法。也可参考美国专利4,444,887和4,716,111，以及PCT公布文本WO 98/46645、WO 98/50433、WO 98/24893、WO 98/16654、WO 96/34096、WO 96/33935和WO91/10741，每个专利的全部内容通过引用并入本文。
在另一实施方案中，使用常规方法（例如使用能够特异性结合编码鼠抗体重链和轻链的基因的寡核苷酸探针），可以分离编码所需单克隆抗体的DNA并对其进行测序。分离的和亚克隆的杂交瘤细胞可以作为此类DNA的来源。一旦分离出来，DNA可以被置于表达载体中，然后被转染到原核或真核宿主细胞如大肠杆菌细胞、猿猴COS细胞、中国仓鼠卵巢（CHO）细胞或不产生其他免疫球蛋白的骨髓瘤细胞中。分离的DNA（如本文所述可以是合成的）也可用于制备抗体的恒定区和可变区的序列，如美国专利5,658,570中所述，其全部内容通过引用并入本文。该方法从所选细胞中提取RNA并转化成cDNA，然后使用Ig特异性引物通过PCR技术进行扩增。适于此目的的合适的探针在美国专利5,658,570中也有所提及。
此外，使用常规重组DNA技术，可将本发明的抗体的一个或多个CDR插入框架区，例如插入到人类框架区以构建人源化非全人源抗体。框架区可以是天然存在的或共有的框架区，优选人类框架区。一些多核苷酸可以编码框架区和CDR组合产生的与目标抗原的至少一个表位特异性结合的抗体。在框架区内可以进行一个或多个氨基酸取代，可以选择能够改善抗体与其抗原结合的氨基酸取代。另外，可用此法进行参与链间二硫键形成的一个或多个可变区中半胱氨酸残基的取代或缺失，从而产生缺少一个或多个链间二硫键的抗体分子。本领域技术范围内的对多核苷酸进行的其他改变也涵盖于本发明中。
抗体可以通过使用常规重组DNA技术制备。使用本领域技术人员公知的技术可以选择、构建和培养生产抗体的载体及细胞系等。这些技术在各种实验室手册和主要出版物中均有描述，例如Recombinant DNA Technology for Production of ProteinTherapeutics in Cultured Mammalian Cells，D.L. Hacker, F.M. Wurm, in ReferenceModule in Life Sciences, 2017，其全部内容包括补充内容通过引用并入全文。
在一些实施方案中，可以按常规方法根据本文所述抗体氨基酸序列设计合成编码抗体的DNA，将其置入表达载体中，然后转染宿主细胞，在培养基中培养被转染的宿主细胞产生单克隆抗体。在一些实施方案中，表达抗体载体包括至少一个启动子元件，抗体编码序列，转录终止信号和polyA尾。其他元件包括增强子，Kozak序列及插入序列两侧RNA剪接的供体和受体位点。可以通过SV40的前期和后期启动子，来自逆转录病毒的长末端重复序列如RSV、HTLV1、HIVI及巨细胞病毒的早期启动子来获得高效的转录，也可应用其它一些细胞的启动子如肌动蛋白启动子。合适的表达载体可包括pIRES1neo，pRetro-Off，pRetro-On，PLXSN，或者Plncx，pcDNA3.1（+/-），pcDNA/Zeo(+/-)，pcDNA3.1/Hygro（+/-），PSVL，PMSG，pRSVcat，pSV2dhfr，pBC12MI和pCS2等。常使用的哺乳动物细胞包括293细胞，Cos1细胞，Cos7细胞，CV1细胞， 鼠L细胞和CHO细胞等。
在一些实施方案中，插入基因片段需含有筛选标记，常见的筛选标记包括二氢叶酸还原酶、谷氨酰胺合成酶、新霉素抗性、潮霉素抗性等筛选基因，以便于转染成功的细胞的筛选分离。将构建好的质粒转染到无上述基因的宿主细胞，经过选择性培养基培养，转染成功的细胞大量生长，产生想要获得的目的蛋白。
此外，可以使用本领域技术人员已知的标准技术在编码本发明所述抗体的核苷酸序列中引入突变，包括但不限于导致氨基酸取代的定点突变和PCR介导的突变。变体（包括衍生物）编码相对于原重链可变区和轻链可变区来说少于50个氨基酸的取代、少于40个氨基酸的替换、少于30个氨基酸的取代、少于25个氨基酸的取代、少于20个氨基酸的取代、少于15个氨基酸的取代、少于10个氨基酸的取代、少于5个氨基酸的取代、少于4个氨基酸的取代、少于3个氨基酸的取代或少于2个氨基酸的取代。或者可以沿着全部或部分编码序列时随机引入突变，例如通过饱和突变，以及可以筛选所得突变体的生物活性以鉴定保留活性的突变体。
抗CD93抗体可以通过本领域已知的多种方法筛选；例如使用全人源噬菌体展示库筛选与CD93抗原相结合的scFv，将筛选到的VH与VL分别与人IgG1的重链恒定区和轻链恒定区进行组装，得到抗CD93抗体，这些抗体为全人源抗体。再例如用CD93抗原免疫小鼠，将免疫小鼠的脾细胞与SP2/0骨髓瘤细胞融合，获得杂交瘤细胞，筛选与CD93抗原结合的阳性克隆，获得抗CD93抗体，将抗体的VH与VL分别与人IgG1的重链恒定区和轻链恒定区进行组装，得到抗CD93嵌合抗体。
治疗方法
本发明还提供了治疗方法和用途。在一些实施方案中，提供了用于治疗或改善各种类型的癌症或肿瘤等相关疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效剂量的抗CD93抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，提供了抗CD93抗体或抗原结合片段在用于治疗或改善癌症或肿瘤等相关疾病中的应用。在一些实施方案中，提供了所述抗CD93抗体或抗原结合片段在制备用于治疗或改善癌症或肿瘤等相关疾病的药物中的应用。
对于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括所使用的特定抗体或衍生物、患者的年龄和体重、一般健康状况、性别和饮食，以及给药时间、排泄频率、药物组合，以及所治疗的特定疾病的严重程度。由包括在本领域普通技术人员范围内的医疗护理人员对这些因素进行判断。所述剂量还将取决于待治疗的个体患者、给药途径、制剂类型、所用化合物的特性、疾病的严重程度以及所需的效果。所用剂量可以通过本领域熟知的药理学和药代动力学原理确定。在一些实施方案中，本发明抗体施用于患者的剂量为每次0.01 mg/kg至100 mg/kg患者体重。在一些实施方案中，每1星期到每3月给药一次。
抗体及其抗原结合片段的施用方法包括但不限于真皮内、肌肉、腹腔、静脉、皮下、鼻腔、硬脊膜外注射和口服。抗体、抗原结合片段或组合物可以通过任何方便的途径施用，例如通过输注或推注，通过上皮或皮肤粘膜（例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等）吸收，并且可以与其他生物活性剂共同施用。
联合疗法
在一些实施方案中，本发明抗CD93抗体或抗原结合片段可以结合其它治疗或预防方案，包括施用一种或多种本发明抗体或抗原结合片段，以及一种或多种其它治疗剂或方法一起使用或组合使用。在一些实施方案中，其他治疗方案包括但不限于放射疗法、化学疗法、激素疗法和手术疗法等。对于组合治疗，抗体可以与其它治疗剂可同时或分开施用。当分开施用时，可以在施用另一种其它治疗剂之前或之后施用本发明抗体或抗原结合片段。
药物组合物
本发明还提供了药物组合物。这样的组合物包含有效剂量的抗CD93抗体或抗原结合片段，以及药学上可接受的辅料。在一些实施方案中，药物组合物包含0.1%-90%的抗CD93抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，药物组合物还包含抗癌剂（例如免疫检查点抑制剂）。
在一些实施方案中，术语“药学上可接受的”是指由政府的监管机构批准的或公认药典中列出的用于动物，特别是用于人类的物质。此外，“药学上可接受的辅料”通常指是任何类型的无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或制剂助剂等。
术语“辅料”是指可以与活性成分一起施用于患者的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。这此类药物载体可以是无菌液体，如水和油，包括石油、动植物或合成来源的油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当药物组合物静脉内给药时，水是优选的载体。盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可用作液体载体，特别是用于注射溶液。合适的药物赋形剂包括淀粉、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如有需要，组合物还可以含有少量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。抗菌剂如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯、抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠、螯合剂如乙二胺四乙酸，以及调节张力的试剂如右旋葡萄糖也是可以预见的。这些组合物可以采取溶液、悬液、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、散剂、缓释制剂等形式。该组合物可以用传统的粘合剂和载体如甘油三酯配制成栓剂。口服制剂可以包括标准载体，例如药物等级的淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。合适的药物载体的实例在E. W. Martin的Remington's Pharmaceutical Sciences中有描述，在此通过引用并入本发明。此类组合物将含有临床有效剂量的抗体或抗原结合片段，优选以纯化后的形式，连同合适数量的辅料，以提供适合于患者的给药形式。该制剂应该适用于给药模式。亲本制剂可以封装在安瓿瓶、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。
在一些实施方案中，根据常规步骤将组合物配制成适合静脉内注射于人体的药物组合物。用于静脉内给药的组合物通常是在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。组合物还可包含增溶剂和局部麻醉剂如利多卡因，从而缓解注射部位的疼痛。一般而言，有效成分以单位剂量形式单独供给或混在一起供给，如以干燥的冻干粉末或无水浓缩物的形式装在可指示活性剂份量的密封容器（如安瓿瓶或小袋）中。在通过输注施用组合物的情况下，可以用含有无菌药用级水或盐水的输液瓶来分装组合物。在通过注射施用组合物的情况下，可以使用注射用的无菌水或盐水的安瓿瓶，使得可以在施用之前混合有效成分。
本文所述抗体可以为中性，即基本没有净电荷，如含抗体组合物pH为抗体等电点时抗体为电中性。本文所述抗体可以以正离子形式存在，如当pH在等电点以下，抗体分子整体上显示正电荷。本文所述抗体可以以负离子形式存在，如当pH在等电点以上，抗体分子整体上显示负电荷。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案，具体实施例不代表对本发明保护范围的限制。其他人根据本发明理念所做出的一些非本质的修改或调整仍属于本发明的保护范围。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1 抗原CD93-his的生产和纯化
将抗原CD93-his的DNA序列（如SEQ ID NO:106所示）克隆到表达载体中，得到重组质粒，然后瞬时转染HEK293细胞，培养后收集上清液，最后通过镍柱亲和层析纯化得到抗原CD93-his（如SEQ ID NO:103所示），用于下面实施例。
抗原CD93-his的氨基酸序列（SEQ ID NO:103），下划线标出序列为IL2信号肽，斜体标出序列为连接子，下划线+斜体+加粗标出序列为10×his纯化标签，IL2信号肽与连接子之间的序列为CD93胞外结构域：
MYRMQLLSCIALSLALVTNSADTEAVVCVGTACYTAHSGKLSAAEAQNHCNQNGGNLATVKSKEEAQHVQRVLAQLLRREAALTARMSKFWIGLQREKGKCLDPSLPLKGFSWVGGGEDTPYSNWHKELRNSCISKRCVSLLLDLSQPLLPSRLPKWSEGPCGSPGSPGSNIEGFVCKFSFKGMCRPLALGGPGQVTYTTPFQTTSSSLEAVPFASAANVACGEGDKDETQSHYFLCKEKAPDVFDWGSSGPLCVSPKYGCNFNNGGCHQDCFEGGDGSFLCGCRPGFRLLDDLVTCASRNPCSSSPCRGGATCVLGPHGKNYTCRCPQGYQLDSSQLDCVDVDECQDSPCAQECVNTPGGFRCECWVGYEPGGPGEGACQDVDECALGRSPCAQGCTNTDGSFHCSCEEGYVLAGEDGTQCQDVDECVGPGGPLCDSLCFNTQGSFHCGCLPGWVLAPNGVSCTMGPVSLGPPSGPPDEEDKGEKEGSTVPRAATASPTRGPEGTPKATPTTSRPSLSSDAPITSAPLKMLAPSGSPGVWREPSIHHATAASGPQEPAGGDSSVATQNNDGTDGQKGGGGSHHHHHHHHHH
抗原CD93-his的核苷酸序列（SEQ ID NO:106）：
ATGTATCGAATGCAACTGCTTTCTTGTATTGCTCTCTCCCTCGCATTGGTGACAAACAGCGCTGACACGGAGGCGGTGGTCTGCGTGGGGACCGCCTGCTACACGGCCCACTCGGGCAAGCTGAGCGCTGCCGAGGCCCAGAACCACTGCAACCAGAACGGGGGCAACCTGGCCACTGTGAAGAGCAAGGAGGAGGCCCAGCACGTCCAGCGAGTACTGGCCCAGCTCCTGAGGCGGGAGGCAGCCCTGACGGCGAGGATGAGCAAGTTCTGGATTGGGCTCCAGCGAGAGAAGGGCAAGTGCCTGGACCCTAGTCTGCCGCTGAAGGGCTTCAGCTGGGTGGGCGGGGGGGAGGACACGCCTTACTCTAACTGGCACAAGGAGCTCCGGAACTCGTGCATCTCCAAGCGCTGTGTGTCTCTGCTGCTGGACCTGTCCCAGCCGCTCCTTCCCAGCCGCCTCCCCAAGTGGTCTGAGGGCCCCTGTGGGAGCCCAGGCTCCCCCGGAAGTAACATTGAGGGCTTCGTGTGCAAGTTCAGCTTCAAAGGCATGTGCCGGCCTCTGGCCCTGGGGGGCCCAGGTCAGGTGACCTACACCACCCCCTTCCAGACCACCAGTTCCTCCTTGGAGGCTGTGCCCTTTGCCTCTGCGGCCAATGTAGCCTGTGGGGAAGGTGACAAGGACGAGACTCAGAGTCATTATTTCCTGTGCAAGGAGAAGGCCCCCGATGTGTTCGACTGGGGCAGCTCGGGCCCCCTCTGTGTCAGCCCCAAGTATGGCTGCAACTTCAACAATGGGGGCTGCCACCAGGACTGCTTTGAAGGGGGGGATGGCTCCTTCCTCTGCGGCTGCCGACCAGGATTCCGGCTGCTGGATGACCTGGTGACCTGTGCCTCTCGAAACCCTTGCAGCTCCAGCCCATGTCGTGGGGGGGCCACGTGCGTCCTGGGACCCCATGGGAAAAACTACACGTGCCGCTGCCCCCAAGGGTACCAGCTGGACTCGAGTCAGCTGGACTGTGTGGACGTGGATGAATGCCAGGACTCCCCCTGTGCCCAGGAGTGTGTCAACACCCCTGGGGGCTTCCGCTGCGAATGCTGGGTTGGCTATGAGCCGGGCGGTCCTGGAGAGGGGGCCTGTCAGGATGTGGATGAGTGTGCTCTGGGTCGCTCGCCTTGCGCCCAGGGCTGCACCAACACAGATGGCTCATTTCACTGCTCCTGTGAGGAGGGCTACGTCCTGGCCGGGGAGGACGGGACTCAGTGCCAGGACGTGGATGAGTGTGTGGGCCCGGGGGGCCCCCTCTGCGACAGCTTGTGCTTCAACACACAAGGGTCCTTCCACTGTGGCTGCCTGCCAGGCTGGGTGCTGGCCCCAAATGGGGTCTCTTGCACCATGGGGCCTGTGTCTCTGGGACCACCATCTGGGCCCCCCGATGAGGAGGACAAAGGAGAGAAAGAAGGGAGCACCGTGCCCCGTGCTGCAACAGCCAGTCCCACAAGGGGCCCCGAGGGCACCCCCAAGGCTACACCCACCACAAGTAGACCTTCGCTGTCATCTGACGCCCCAATCACATCTGCCCCACTCAAGATGCTGGCCCCCAGTGGGTCCCCAGGCGTCTGGAGGGAGCCCAGCATCCATCACGCCACAGCTGCCTCTGGCCCCCAGGAGCCTGCAGGTGGGGACTCCTCCGTGGCCACACAAAACAACGATGGCACTGACGGGCAAAAGGGGGGTGGAGGCTCTCACCATCACCACCATCATCACCACCATCAC
实施例2 抗CD93抗体的制备
23种抗CD93抗体的可变区和恒定区组成见表3，VH和CH组成抗体的重链，VL和CL组成抗体的轻链。表3对应的VH和VL序列见表2。23种抗体的CH和CL相同，CH为人IgG1重链恒定区（SEQ ID NO.30），CL为人κ链恒定区(SEQ ID NO:29)。如抗体1F3的重链由如SEQ ID NO:5所示的VH和如SEQ ID NO: 30所示的CH组成，抗体1F3的轻链由如SEQ ID NO: 9所示的VL和如SEQ ID NO: 29所示的CL组成。
将编码各抗体重链和轻链的DNA序列分别克隆到表达载体中，得到重链和轻链表达质粒，再将各抗体对应的重链和轻链表达质粒共转染HEK293细胞，培养后上清液用Protein A亲和层析法纯化，得到抗CD93抗体，测序后与预期序列一致。各抗体有两条相同的重链和两条相同的轻链。
人κ链恒定区的氨基酸序列(SEQ ID NO:29)：
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
人IgG1重链恒定区的氨基酸序列(SEQ ID NO:30)：
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
表3：抗CD93抗体的可变区和恒定区组成
示例性的抗体如下：
抗体1F3包含两条序列相同的重链（如SEQ ID NO:107所示）和两条序列相同的轻链（如SEQ ID NO:109所示），其重链对应的DNA序列如SEQ ID NO:108所示，其轻链对应的DNA序列如SEQ ID NO:110所示。
抗体1F3重链的氨基酸序列（SEQ ID NO:107）：
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGSRIYFPDDLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
抗体1F3重链的DNA序列（SEQ ID NO:108）：
GAAGTGCAATTGGTGGAAAGCGGCGGCGGCCTGGTGCAGCCGGGCGGCAGCCTGCGCCTGAGCTGCGCGGCGTCCGGATTTACCTTTAGCAGCTATGCGATGAGCTGGGTGCGCCAGGCACCGGGCAAAGGCCTCGAATGGGTGAGCGCGATTAGCGGCAGCGGCGGCAGCACCTATTATGCGGATAGCGTGAAAGGCCGCTTTACCATTAGCCGCGATAATTCGAAAAACACCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCGGAAGATACTGCAGTGTATTATTGCGCGCGTGACGGTTCTCGTATCTACTTCCCGGACGACCTGGATTATTGGGGCCAAGGCACCCTGGTGACGGTGAGCAGCGCGAGCACCAAAGGCCCGAGCGTGTTTCCGCTGGCCCCGAGCAGCAAAAGCACCAGCGGTGGCACCGCAGCGCTGGGTTGCCTGGTGAAAGATTATTTCCCGGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGGCCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGGGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
抗体1F3轻链的氨基酸序列（SEQ ID NO:109）：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗体1F3轻链的DNA序列（SEQ ID NO:110）：
GATATCCAGATGACCCAGAGCCCGAGCAGCCTGAGCGCGAGCGTGGGTGATCGCGTGACCATTACCTGTAGAGCGAGCCAGGGCATTAGCAGCTATCTGGCGTGGTACCAGCAGAAACCAGGTAAAGCGCCGAAATTATTAATTTATGCGGCGAGCAGCCTGCAAAGCGGCGTGCCGAGCCGCTTTAGCGGATCCGGCAGCGGCACCGATTTTACCCTGACCATTAGCAGCCTGCAACCGGAAGACTTTGCGACCTATTATTGCCAGCAGCATTATACCACCCCGCCGACCTTTGGCCAGGGCACCAAAGTGGAAATTAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
抗体8I包含两条序列相同的重链（如SEQ ID NO:111所示）和两条序列相同的轻链（如SEQ ID NO:113所示），其重链对应的DNA序列如SEQ ID NO:112所示，其轻链对应的DNA序列如SEQ ID NO:114所示。
抗体8I重链的氨基酸序列（SEQ ID NO:111）：
EVQLQESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSRYAMSWVRQTPEKRLEWVASISSGGGTYYPDSVKGRFTISRDNARNILYLQMSSLRSEDSAMYYCVRDGNYPDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
抗体8I重链的DNA序列（SEQ ID NO:112）：
GAGGTCCAGCTGCAGGAGTCTGGGGGAGGCTTAGTGAAGCCTGGAGGGTCCCTGAAACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACTTTCAGTAGGTATGCCATGTCTTGGGTTCGCCAGACTCCAGAGAAGAGGCTGGAGTGGGTCGCATCCATTAGTAGTGGTGGTGGCACCTACTATCCAGACAGTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGATAATGCCAGGAACATCCTGTACCTGCAAATGAGCAGTCTGAGGTCTGAGGACTCGGCCATGTATTACTGTGTAAGAGATGGTAACTACCCTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCAGCGAGCACCAAAGGCCCGAGCGTGTTTCCGCTGGCCCCGAGCAGCAAAAGCACCAGCGGTGGCACCGCAGCGCTGGGTTGCCTGGTGAAAGATTATTTCCCGGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGGCCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGGGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
抗体8I轻链的氨基酸序列（SEQ ID NO:113）：
DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTVSCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTVSSVKAEDLAVYYCQQYYRYPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗体8I轻链的DNA序列（SEQ ID NO:114）：
GACATTGTGATGTCACAGTCTCCATCCTCCCTAGCTGTGTCAGTTGGAGAGAAGGTTACTGTGAGCTGCAAGTCCAGTCAGAGCCTTTTATATAGTAGCAATCAAAAGAACTACTTGGCCTGGTACCAGCAGAAACCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGATTTACTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCGTCAGCAGTGTGAAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAATATTATAGGTATCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
实施例3 抗CD93抗体的性质鉴定
3.1 ELISA检测与抗原CD93-his的结合能力
抗原CD93-his提前一天以2 μg/mL的浓度，100 μL/孔包被于ELISA板，4℃包被过夜，第二天用5%脱脂奶粉在37℃中封闭2小时，之后用于检测。抗体从15 μg/mL开始，2倍倍比稀释，取上述抗体稀释液100 μL到ELISA板，在室温下孵育1小时；用PBST洗去未结合的抗体，加入抗人Fc (HRP Conjugate) (购自Sigma，货号A7164，1:10000稀释)，室温下放置1小时；用PBST洗去未结合的抗体，加入TMB显色液（上海生工，货号为E66100），室温下放置15分钟（min）后加入0.1 MH2SO4终止反应，酶标仪在450 nm波长读取吸收值。其结合曲线与EC50结果如图1、图2、表4和表5所示。阳性对照抗体为抗体BF7，抗体BF7的重链氨基酸序列如SEQID NO：104所示，轻链氨基酸序列如SEQ ID NO：105所示。
抗体BF7重链氨基酸序列(SEQ ID NO：104)：
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYHMDWVKQAPGQGLEWIGDIDPYNGDTVFNQKFKGKATMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRGGDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
抗体BF7轻链氨基酸序列(SEQ ID NO：105)：
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSQTLVHSNGNTYLHWYLQKPGQPPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCSQSTHVPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
表4：抗体与抗原CD93-his结合的EC50（μg/ml）
表5：抗体与抗原CD93-his结合的EC50（μg/mL）
3.2 流式细胞术（FACS）检测抗体与过表达CD93细胞的结合能力
将含有人CD93全长cDNA的pCMV质粒（Sino Biological，货号：HG12589-UT）通过电穿孔技术转染CHO-K1细胞，使其过表达人CD93，命名为：CHO-K1-CD93细胞。将CHO-K1-CD93细胞(0.3×106个细胞，用PBS缓冲液（含4% FBS，0.2% NaN3）重悬)与抗体（初始浓度200 nM，2倍梯度稀释，用PBS缓冲液（含4% FBS，0.2% NaN3）稀释）等体积混合，混合后体积为100 μL，置于冰上孵育60分钟。然后用PBS缓冲液将细胞洗涤两次，并与用PBS缓冲液1：500稀释的荧光二抗Goat anti-Human IgG Fc Secondary Antibody, PE（eBioscience，货号：12-4998-82）在冰上孵育30分钟。孵育结束后用PBS缓冲液将细胞洗涤两次，在CytoFLEX仪器（Beckman）上进行流式细胞术分析。其结合曲线及EC50结果如图3、图4、表6和表7所示。
表6：抗体与CHO-K1-CD93细胞结合的EC50（μg/mL）
表7：抗体与CHO-K1-CD93细胞结合的EC50（μg/mL）
3.3 FACS检测阻断CD93与其配体IGFBP7的结合的能力
将CHO-K1-CD93细胞(0.3×106个细胞，用PBS缓冲液（含4% FBS，0.2% NaN3）重悬)与抗体（初始浓度80 μg/mL，3倍梯度稀释，用PBS缓冲液（含4% FBS，0.2% NaN3）稀释）等体积混合，置于冰上孵育30分钟，每孔50μL。然后加入生物素化的配体蛋白IGFBP7-his（Acrobiosystems，货号：IG7-H5240-50ug），生物素化的IGFBP7-his命名为：IGFBP7-his-BIO，浓度为4 μg/mL，50 μL每孔，冰上孵育1 h，即抗体孵育起始浓度为20 μg/mL，配体孵育浓度为2 μg/mL，然后用PBS缓冲液将细胞洗涤两次，并与用PBS缓冲液1：500稀释的荧光二抗Goat anti-Human IgG Fc Secondary Antibody, PE（eBioscience，货号：12-4998-82）在冰上孵育30分钟。孵育结束后用PBS缓冲液将细胞洗涤两次，在CytoFLEX仪器（Beckman）上进行流式细胞术分析。
结果见图5、图6、表8和表9所示，阳性抗体BF7没有阻断CHO-K1-CD93与其配体IGFBP7结合的能力，1F3和8I有较强的阻断能力。
表8：抗体阻断CD93与其配体IGFBP7结合的能力检测（μg/mL）
表9：抗体阻断CD93与其配体IGFBP7结合的能力检测（μg/mL）
3.4 Biacore检测抗CD93抗体亲和力
用Biacore（T200）仪器检测抗CD93抗体，芯片为偶联有Protein A的CM5芯片，抗原为IGFBP7-his，运行缓冲液为1×HBS-EP+ buffer。用运行缓冲液配制抗CD93抗体终浓度为5 μg/mL，同样用运行缓冲液配制IGFBP7-his，终浓度分别为：100 nM、50 nM、25 nM、12.5nM、6.25 nM、0 nM。
按以下设置运行Biacore，检测抗CD93抗体亲和力：5 μg/mL的抗体以10 μL/min的流速通过CM5芯片流路（Fc2、Fc4），捕获22 s；之后流速调为30 μL/min，依次分析不同浓度的IGFBP7-his稀释液（0 nM、6.25 nM、12.5 nM、25 nM、50 nM、100 nM），同时流经芯片流路（Fc2、Fc4）和参比流路（Fc1、Fc3）表面，结合时间90秒（s），解离时间300s，最后用Glycine缓冲液（pH 1.5）对芯片进行再生并进入下一个循环。表10为所测抗体的亲和力参数。
表10：抗体亲和力
Claims (15)
1.一种与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段包含选自以下HCDR1，HCDR2，HCDR3，LCDR1，LCDR2和LCDR3或其变体中的一个或多个：
HCDR1包含如SEQ ID NO: 31-33、48-58中任一项所示的序列或由其组成，
HCDR2包含如SEQ ID NO: 34-36、59-68中任一项所示的序列或由其组成，
HCDR3包含如SEQ ID NO: 37-44、69-79中任一项所示的序列或由其组成，
LCDR1包含如SEQ ID NO: 45、80-87中任一项所示的序列或由其组成，
LCDR2包含如SEQ ID NO: 46、88-94中任一项所示的序列或由其组成，
LCDR3包含如SEQ ID NO: 47、95-102中任一项所示的序列或由其组成，
其中所述变体与所述对应的CDR序列分别具有3，2或1个氨基酸差异（优选保守氨基酸置换）或分别具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%同一性。
2.一种与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段包含选自以下HCDR1，HCDR2，HCDR3，LCDR1，LCDR2和LCDR3或其变体中的一个或多个：
HCDR1包含如SEQ ID NO: 31-33中任一项所示的序列或由其组成，
HCDR2包含如SEQ ID NO: 34-36中任一项所示的序列或由其组成，
HCDR3包含如SEQ ID NO: 37-44中任一项所示的序列或由其组成，
LCDR1包含如SEQ ID NO: 45所示的序列或由其组成，
LCDR2包含如SEQ ID NO: 46所示的序列或由其组成，
LCDR3包含如SEQ ID NO: 47所示的序列或由其组成，
其中所述变体与所述对应的CDR序列分别具有3，2或1个氨基酸差异（优选保守氨基酸置换）或分别具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%同一性。
3.一种与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段包含选自以下HCDR1，HCDR2，HCDR3，LCDR1，LCDR2和LCDR3或其变体中的一个或多个：
HCDR1包含如SEQ ID NO: 48-58中任一项所示的序列或由其组成，
HCDR2包含如SEQ ID NO: 59-68中任一项所示的序列或由其组成，
HCDR3包含如SEQ ID NO: 69-79中任一项所示的序列或由其组成，
LCDR1包含如SEQ ID NO: 80-87中任一项所示的序列或由其组成，
LCDR2包含如SEQ ID NO: 88-94中任一项所示的序列或由其组成，
LCDR3包含如SEQ ID NO: 95-102中任一项所示的序列或由其组成，
其中所述变体与所述对应的CDR序列分别具有3，2或1个氨基酸差异（优选保守氨基酸置换）或分别具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%同一性。
4.一种与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段包含HCDR1，HCDR2，HCDR3，LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中：
（1）HCDR1包含如SEQ ID NO:31所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:34所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:37所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQID NO:45所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:46所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:47所示的序列或由其组成；或
（2）HCDR1包含如SEQ ID NO:32所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:35所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:38所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQID NO:45所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:46所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:47所示的序列或由其组成；或
（3）HCDR1包含如SEQ ID NO:33所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:36所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:39所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQID NO:45所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:46所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:47所示的序列或由其组成；或
（4）HCDR1包含如SEQ ID NO:33所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:36所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:40所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQID NO:45所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:46所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:47所示的序列或由其组成；或
（5）HCDR1包含如SEQ ID NO:31所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:34所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:41所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQID NO:45所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:46所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:47所示的序列或由其组成；或
（6）HCDR1包含如SEQ ID NO:31所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:34所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:42所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQID NO:45所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:46所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:47所示的序列或由其组成；或
（7）HCDR1包含如SEQ ID NO:31所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:34所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:43所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQID NO:45所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:46所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:47所示的序列或由其组成；或
（8）HCDR1包含如SEQ ID NO:33所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:36所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:44所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQID NO:45所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:46所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:47所示的序列或由其组成；或
（9）HCDR1包含如SEQ ID NO:52所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:62所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:73所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQID NO:81所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:88所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:96所示的序列或由其组成；或
（10）HCDR1包含如SEQ ID NO:53所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:63所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:74所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQID NO:80所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:88所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:95所示的序列或由其组成；或
（11）HCDR1包含如SEQ ID NO:56所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:66所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:77所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQID NO:85所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:92所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:100所示的序列或由其组成；或
（12）HCDR1包含如SEQ ID NO:55所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:65所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:76所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQID NO:80所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:88所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:95所示的序列或由其组成；或
（13）HCDR1包含如SEQ ID NO:55所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:65所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:76所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQID NO:85所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:92所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:100所示的序列或由其组成；或
（14）HCDR1包含如SEQ ID NO:55所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:65所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:76所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQID NO:86所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:93所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:101所示的序列或由其组成；或
（15）HCDR1包含如SEQ ID NO:55所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:65所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:76所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQID NO:87所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:94所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:102所示的序列或由其组成；或
（16）HCDR1包含如SEQ ID NO:57所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:67所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:78所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQID NO:81所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:88所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:96所示的序列或由其组成；或
（17）HCDR1包含如SEQ ID NO:57所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:67所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:78所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQID NO:84所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:91所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:99所示的序列或由其组成；或
（18）HCDR1包含如SEQ ID NO:57所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:67所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:78所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQID NO:85所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:92所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:100所示的序列或由其组成；或
（19）HCDR1包含如SEQ ID NO:58所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:68所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:79所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQID NO:80所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:88所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:95所示的序列或由其组成；或
（20）HCDR1包含如SEQ ID NO:58所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:68所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:79所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQID NO:84所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:91所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:99所示的序列或由其组成；或
（21）HCDR1包含如SEQ ID NO:58所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:68所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:79所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQID NO:85所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:92所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:100所示的序列或由其组成；或
（22）HCDR1包含如SEQ ID NO:58所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:68所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:79所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQID NO:86所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:93所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:101所示的序列或由其组成；或
（23）HCDR1包含如SEQ ID NO:58所示的序列或由其组成，HCDR2包含如SEQ ID NO:68所示的序列或由其组成，HCDR3包含如SEQ ID NO:79所示的序列或由其组成，LCDR1包含如SEQID NO:87所示的序列或由其组成，LCDR2包含如SEQ ID NO:94所示的序列或由其组成，LCDR3包含如SEQ ID NO:102所示的序列或由其组成。
5.一种与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1-8、10-20中任一项所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQ ID NO:9、21-28中任一项所示的序列或由其组成的轻链可变区，或其变体；
其中所述变体与所述对应的可变区分别具有3，2或1个氨基酸差异（优选保守氨基酸置换）或分别具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%同一性。
6.如权利要求5所述的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，或其变体，其中：
（1）所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:1-8中任一项所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成；或
（2）所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO: 10-20中任一项所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:21-28中任一项所示的序列或由其组成；
其中所述变体与所述对应的可变区分别具有3，2或1个氨基酸差异（优选保守氨基酸置换）或分别具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%同一性。
7.一种与CD93特异性结合的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中：
(1)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:1所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成；或
(2)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:2所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成；或
(3)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:3所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成；或
(4)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:4所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成；或
(5)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:5所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成；或
(6)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:6所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成；或
(7)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:7所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成；或
(8)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:8所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成；或
(9)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:14所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:22所示的序列或由其组成；或
(10)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:15所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:21所示的序列或由其组成；或
(11)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:18所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:26所示的序列或由其组成；或
(12)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:17所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:21所示的序列或由其组成；或
(13)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:17所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:26所示的序列或由其组成；或
(14)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:17所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:27所示的序列或由其组成；或
(15)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:17所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:28所示的序列或由其组成；或
(16)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:19所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:22所示的序列或由其组成；或
(17)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:19所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:25所示的序列或由其组成；或
(18)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:19所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:26所示的序列或由其组成；或
(19)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:20所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:21所示的序列或由其组成；或
(20)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:20所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:25所示的序列或由其组成；或
(21)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:20所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:26所示的序列或由其组成；或
(22)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:20所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:27所示的序列或由其组成；或
(23)所述抗体或抗原结合片段的重链可变区包含如SEQ ID NO:20所示的序列或由其组成，所述抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含如SEQ ID NO:28所示的序列或由其组成。
8.如权利要求1-7任一项所述的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段的重链恒定区包含如SEQ ID NO:30所示的序列，或与SEQ ID NO:30所示序列相比具有至少80%同一性的序列，或与SEQ ID NO:30所示序列相比具有一个或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列，或由其组成；和/或
所述抗体或抗原结合片段的轻链恒定区包含如SEQ ID NO:29所示的序列，或与SEQ IDNO:29所示序列相比具有至少80%同一性的序列，或与SEQ ID NO:29所示序列相比具有一个或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列，或由其组成。
9.如权利要求1-7任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中，所述抗体或抗原结合片段选自下组：Fab、Fab'、F(ab')2、F(ab)2、Fd、Fv、Fab/c、scFv、scFv多聚体、二硫键稳定性Fv、(dsFv)2、双特异性dsFv、双链抗体、二硫键稳定的双链抗体、单域抗体、纳米抗体、结构域抗体或二价结构域抗体。
10.一种与CD93特异性结合的抗体，所述抗体包含重链和轻链，其中：
（1）所述抗体的重链包含如SEQ ID NO:1所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述抗体的轻链包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（2）所述抗体的重链包含如SEQ ID NO:2所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述抗体的轻链包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（3）所述抗体的重链包含如SEQ ID NO:3所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述抗体的轻链包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（4）所述抗体的重链包含如SEQ ID NO:4所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述抗体的轻链包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（5）所述抗体的重链包含如SEQ ID NO:5所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述抗体的轻链包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（6）所述抗体的重链包含如SEQ ID NO:6所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述抗体的轻链包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（7）所述抗体的重链包含如SEQ ID NO:7所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述抗体的轻链包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（8）所述抗体的重链包含如SEQ ID NO:8所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述抗体的轻链包含如SEQ ID NO:9所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（9）所述抗体的重链包含如SEQ ID NO:14所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQ ID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述抗体的轻链包含如SEQ ID NO:22所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（10）所述抗体的重链包含如SEQ ID NO:15所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQ ID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述抗体的轻链包含如SEQ ID NO:21所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（11）所述抗体的重链包含如SEQ ID NO:18所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQ ID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述抗体的轻链包含如SEQ ID NO:26所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（12）所述抗体的重链包含如SEQ ID NO:17所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQ ID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述抗体的轻链包含如SEQ ID NO:21所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（13）所述抗体的重链包含如SEQ ID NO:17所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQ ID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述抗体的轻链包含如SEQ ID NO:26所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（14）所述抗体的重链包含如SEQ ID NO:17所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQ ID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述抗体的轻链包含如SEQ ID NO:27所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（15）所述抗体的重链包含如SEQ ID NO:17所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQ ID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述抗体的轻链包含如SEQ ID NO:28所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（16）所述抗体的重链包含如SEQ ID NO:19所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQ ID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述抗体的轻链包含如SEQ ID NO:22所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（17）所述抗体的重链包含如SEQ ID NO:19所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQ ID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述抗体的轻链包含如SEQ ID NO:25所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（18）所述抗体的重链包含如SEQ ID NO:19所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQ ID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述抗体的轻链包含如SEQ ID NO:26所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（19）所述抗体的重链包含如SEQ ID NO:20所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQ ID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述抗体的轻链包含如SEQ ID NO:21所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（20）所述抗体的重链包含如SEQ ID NO:20所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQ ID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述抗体的轻链包含如SEQ ID NO:25所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（21）所述抗体的重链包含如SEQ ID NO:20所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQ ID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述抗体的轻链包含如SEQ ID NO:26所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（22）所述抗体的重链包含如SEQ ID NO:20所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQ ID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所述抗体的轻链包含如SEQ ID NO:27所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区；或
（23）所述抗体的重链包含如SEQ ID NO:20所示的序列或由其组成的重链可变区和如SEQ ID NO:30所示的序列或由其组成的重链恒定区，所抗体的轻链包含如SEQ ID NO:28所示的序列或由其组成的轻链可变区和如SEQ ID NO:29所示的序列或由其组成的轻链恒定区。
11.如权利要求1-10中任一项所述的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段为人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。
12.生物材料，为
（1）核酸分子，其编码权利要求1-11任一项所述的抗体或抗原结合片段，或其一部分；或
（2）载体，其包含编码权利要求1-11任一项所述的抗体或抗原结合片段的核酸分子或其一部分；或
（3）宿主细胞，其包含编码权利要求1-11任一项所述的抗体或抗原结合片段的核酸分子或其一部分。
13.一种药物组合物，其包含权利要求1-11任一项所述的抗体或抗原结合片段；或者，还包含药学上可接受的辅料。
14.诊断或预后试剂盒，其包含如权利要求1-11任一项所述的抗体或抗原结合片段；任选的，所述试剂盒还包括第二抗体，其特异性识别抗CD93抗体；任选的，所述第二抗体还包括可检测的标记，例如放射性同位素、荧光物质、化学发光物质、有色物质或酶；任选的，所述试剂盒用于检测CD93在样品中的存在或其水平；任选的，所述试剂盒还包括针对其它抗原的抗体或抗原结合片段，和/或细胞毒性剂;和任选的，所述试剂盒还包括使用说明书。
15.预防或治疗疾病的方法和用途，包括向受试者施用有效量的如权利要求1-11任一项所述的抗体或抗原结合片段或如权利要求13所述的药物组合物，其中所述疾病为肿瘤或癌症。
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2024
- 2024-01-18 WO PCT/CN2024/072939 patent/WO2024153163A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2024153163A1 (zh) | 2024-07-25 |
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| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication |