KR20220118478A

KR20220118478A - 헤테로고리 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20220118478A
Application number: KR1020227024223A
Authority: KR
Inventors: 싱 다이; 웨헝 지앙; 얀친 리우
Original assignee: 인벤티스바이오 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2019-12-18
Filing date: 2020-12-17
Publication date: 2022-08-25
Also published as: US20240156820A1; US20210260067A1; CA3161852A1; CN114846006A; WO2021121330A1; EP4077311A4; US20220226328A1; EP4077311A1; AU2020410474A1; CN114846006B; US11241437B2; JP2023506308A; WO2021120045A1; US11865115B2

Abstract

본원에서는 화합물 1 및/또는 화합물 2의 화합물, 결정 형태 및 약학적 조성물이 제공된다. 또한, 암 또는 감염성 질환과 같은 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 본 개시의 화합물 또는 조성물 중 하나 이상을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

Description

헤테로고리 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 용도

다양한 구현예에서, 본 개시는 일반적으로 신규한 헤테로고리 화합물, 이의 조성물, 이의 제조 방법 및, 예를 들어 RAS를 억제하고/하거나 다수의 질환 또는 장애, 예컨대 췌장, 대장암, 폐암을 치료하기 위해 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.

RAS 단백질은 세포막 수용체로부터 받은 신호를 세포 증식 및 생존에 중요한 Raf, MEK, ERK 및 PI3K와 같은 다운스트림 분자로 전달하는 주요 세포 경로를 조절한다. RAS는 비활성 GDP-결합 형태 및 활성 GTP-결합 형태 사이를 순환한다. RAS 단백질은 KRAS, NRAS 및 HRAS의 3가지 유전자 이소형을 가지며 N-말단 도메인(아미노산 1 내지 165)에서 광범위한 상동성(> 90%)을 공유한다. RAS는 자주 돌연변이된 암이며 KRAS는 모든 RAS 돌연변이의 약 80%를 차지한다. KRAS 돌연변이는 췌장암의 약 60%, 대장암의 40%, 폐암의 30%, 자궁내막암의 20%에서 발생한다(F. McCormick, 2017, Clin Cancer Res 21: 1797-1801). RAS 핫스팟(hot-spot) 돌연변이는 코돈 12, 13 및 61에서 발생하며, KRAS 돌연변이의 75%는 코돈 12(글리신)에서 발생한다(D.K. Simanshu, D.V. Nissley and F. McCormick, 2017, Cell, 170: 17-33).

KRAS G12C 돌연변이와 같은 RAS 돌연변이를 가진 암 환자의 치료적 치료에 대한 의학적 요구가 있다.

간단한 요약

그 각각의 전체 내용이 본원에 참조로 포함되는, 2019년 5월 21일에 출원된 국제 출원 PCT/CN2019/087772호 및 2019년 7월 15일에 출원된 PCT/CN2019/095947호는 KRAS G12C 억제제와 같은 RAS 억제제로서 하기 화합물 1 및 2를 기재하고 있고 이들 화합물은 KRAS G12C 돌연변이와 관련된 암과 같은 다양한 질병 또는 장애를 치료하는 데 유용하다.

화합물 1

화합물 2

다양한 구현예에서, 본 개시는 예를 들어 분리된 형태, 실질적으로 순수한 형태 및/또는 고체 형태일 수 있는 화합물 1 또는 화합물 2에 관한 것이다. 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는 약학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 이의 사용 방법이 추가로 제공된다.

본 개시의 특정 구현예는 예를 들어 실질적으로 순수한 형태 및/또는 고체 형태일 수 있는 화합물 1에 관한 것이다. 몇몇 구현예에서, 화합물 1은 무정형 형태일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 화합물 1은 본원에 기재된 바와 같은 형태 I, 형태 II, 형태 III 또는 형태 IV와 같은 결정 형태일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 화합물 1은 실질적으로 순수할 수 있다.

본 개시의 특정 구현예는 예를 들어 실질적으로 순수한 형태 및/또는 고체 형태일 수 있는 화합물 2에 관한 것이다. 몇몇 구현예에서, 화합물 2는 무정형 형태일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 화합물 2는 본원에 기재된 바와 같은 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D와 같은 결정 형태일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 화합물 2는 실질적으로 순수할 수 있다.

본 개시의 화합물은 약학적 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 약학적 조성물은 본 개시의 화합물(예를 들어, 형태 IV의 화합물 1, 형태 B의 화합물 2, 무정형 화합물 2, 또는 이들의 임의의 조합) 중 하나 이상을 포함할 수 있다.

본원에 기재된 약학적 조성물은 임의의 적합한 투여 경로를 위해 제형화될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 약학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서,약학적 조성물은 정제 또는 캡슐일 수 있다.

본 개시의 특정 구현예는 본 개시의 화합물 또는 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 몇몇 구현예에서, 본 개시는 세포를 화합물 1 또는 2와 접촉시키는 것을 포함할 수 있는, 세포에서 KRAS G12C 돌연변이 단백질을 억제하는 방법을 제공한다. 몇몇 구현예에서, 본 개시는 대상체에게 본 개시의 화합물(예를 들어, 형태 IV의 화합물 1, 무정형 화합물 1, 형태 B의 무정형 화합물 2, 또는 무정형 화합물 2, 또는 이들의 임의의 조합) 또는 본원에 기재된 조성물을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 몇몇 구현예에서, 암은 혈액 악성종양, 폐암(예를 들어, 비-소세포 폐암), 췌장암, 자궁내막암, 담낭암, 갑상선암, 담관암, 및/또는 결장직장암이다.

본 개시의 화합물은 단독요법으로서 또는 조합 요법으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 구현예에서, 본원의 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 것이며, 그 방법은 대상체에게 본 개시의 화합물을 유효량(예를 들어, 치료 유효량)으로 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 방법은 추가의 항암 요법으로 대상체를 치료하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 추가의 항암 요법은 화학요법, 치료적 항체, 방사선, 세포 치료, 또는 면역치료이다.

전술한 요약 및 하기의 상세한 설명은 모두 예시적이고 설명적일 뿐이며 본원의 발명을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다.

도 1A는 화합물 1의 결정 형태 I의 대표적인 X선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타낸다. 도 1B는 화합물 1의 결정 형태 I의 대표적인 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량계(DSC) 분석을 나타낸다.
도 2A는 화합물 1의 결정 형태 II의 대표적인 X선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타낸다. 도 2B는 화합물 1의 결정 형태 II의 대표적인 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량계(DSC) 분석을 나타낸다.
도 3A는 화합물 1의 결정 형태 III의 대표적인 X선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타낸다. 도 3B는 화합물 1의 결정 형태 III의 대표적인 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량계(DSC) 분석을 나타낸다.
도 4A는 화합물 1의 결정 형태 IV의 대표적인 X선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타낸다. 도 4B는 화합물 1의 결정 형태 IV의 대표적인 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량계(DSC) 분석을 나타낸다. 도 4C는 화합물 1의 형태 IV의 대표적인 동적 증기 수착 분석(DVS)을 나타낸다.
도 5A는 화합물 2의 결정 형태 A의 대표적인 X선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타낸다. 도 5B는 화합물 2의 결정 형태 A의 대표적인 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량계(DSC) 분석을 나타낸다.
도 6A는 화합물 2의 결정 형태 B의 대표적인 X선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타낸다. 도 6B는 화합물 2의 결정 형태 B의 대표적인 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량계(DSC) 분석을 나타낸다. 도 6C는 화합물 2의 형태 B의 대표적인 동적 증기 수착 분석(DVS)을 나타낸다. 도 6D는 DVS 연구 후에 형태 B가 변하지 않은 채로 남아 있음을 보여주는 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 7A는 화합물 2의 결정 형태 C의 대표적인 X선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타낸다. 도 7B는 화합물 2의 결정 형태 C의 대표적인 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량계(DSC) 분석을 나타낸다.
도 8A는 화합물 2의 결정 형태 D의 대표적인 X선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타낸다. 도 8B는 화합물 2의 결정 형태 D의 대표적인 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량계(DSC) 분석을 나타낸다.
도 9A는 무정형 화합물 1의 대표적인 X선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타낸다. 도 9B는 무정형 화합물 1의 대표적인 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량계(DSC) 분석을 나타낸다. 도 9C는 무정형 화합물 1의 시차 주사 열량계(DSC) 연구를 나타낸다.
도 10은 화합물 1에 대해 관찰된 상이한 XRPD 패턴의 비교를 나타낸다.

상세한 설명

다양한 구현예에서, 본 개시는 예를 들어 분리된 형태, 실질적으로 순수한 형태 및/또는 고체 형태일 수 있는 RAS 억제제, 예컨대 KRAS 억제제, 보다 구체적으로는 화합물 1 및 2에 관한 것이다. 화합물 1 및 2는 약 3의 pKa를 가지며 일반적으로 유리 염기 형태로 존재한다. 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본원의 화합물 1 또는 2는 산 또는 염기로 형성된 염이 아닌 그의 유리 염기 형태로 존재하는 것으로 이해되어야 한다. 실시예 섹션에서 예시된 바와 같이, 화합물 1 및 2의 다양한 다형체 형태(polymorphic form)가 확인되었다. 이들 다형체 중에서, 화합물 1의 형태 IV 및 화합물 2의 형태 B는 안정한 것으로 확인되었고 각각의 화합물에 대한 다른 형태와 비교하여 다양한 약학적 용도에 더욱 적합할 수 있다. 화합물 1 및 2는 각각 하기 화학식을 갖는다:

화합물 1

화합물 2

그 각각의 전체 내용이 본원에 참조로 포함되는, 2019년 5월 21일에 출원된 국제 출원 PCT/CN2019/087772호 및 2019년 7월 15일에 출원된 PCT/CN2019/095947호에 기재된 바와 같이, 화합물 1 및 2는 KRAS G12C 억제제와 같은 RAS 억제제로서, KRAS G12C 돌연변이와 관련된 암과 같은 다양한 질병 또는 장애의 치료에 유용하다. 따라서, 본 개시의 몇몇 구현예는 또한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 및/또는 화합물 2를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 몇몇 구현예에서, KRAS G12C 돌연변이와 같은 RAS와 관련된 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1, 또는 본원에 기재된 약학적 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법이 또한 제공된다. 몇몇 구현예에서, KRAS G12C 돌연변이와 같은 RAS와 관련된 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 2, 또는 본원에 기재된 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법이 또한 제공된다.

화합물 1

몇몇 구현예에서, 본 개시는 화합물 1에 관한 것이다. 화합물 1 및 이의 합성은 그 각각의 전체 내용이 본원에 참조로 포함되는 2019년 5월 21일에 출원된 국제 출원 PCT/CN2019/087772호 및/또는 2019년 7월 15일에 출원된 PCT/CN2019/095947호에 기재되어 있다. 화합물 1은 외부 산 또는 염기로 형성된 염과 구별되는 유리 염기 형태로 존재하는 것으로 이해되어야 한다. 문맥상 명백하지 않는 한, 화합물 1은 논의된 바와 같은 그의 유리 염기 형태로 존재하는 것으로 이해되어야 한다.

몇몇 구현예에서, 화합물 1은 무정형 형태, 결정 형태, 또는 이들의 조합과 같은 고체 형태일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 화합물 1은 무정형 형태일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 화합물 1은 결정 형태(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 결정 형태 I, II, III 및 IV)일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 화합물(예를 들어, 화합물 1)이 존재하거나 하나의 특정 고체 형태(예를 들어, 결정 형태)로 존재한다고 하는 경우, 몇몇 구현예에서 화합물은 주로 그 특정 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 그러나, 몇몇 구현예에서, 화합물은 또한 무정형 형태를 비롯한 하나 이상의 다른 고체 형태와의 혼합물로 특정 형태로 존재할 수도 있다. 예를 들어, 화합물 1이 형태 IV로 존재한다고 하는 경우, 화합물 1은 80 중량% 초과, 90 중량% 초과 또는 95 중량% 초과와 같은 화합물 1의 양으로 형태 IV로 주로 존재할 수 있거나, 또는 다른 고체 형태는 예를 들어 XRPD에 의해 확인될 수 없거나, 또는 몇몇 구현예에서, 화합물 1은 무정형 형태와 같은 하나 이상의 고체 형태와의 혼합물로 형태 IV로 존재할 수 있다.

본원의 화합물 1은 일반적으로 실질적으로 순수한 형태이다. 예를 들어, 몇몇 구현예에서, 화합물 1은 중량 기준, HPLC 면적 기준 또는 둘 모두를 기준으로 70% 초과, 바람직하게는 90% 초과(예를 들어, 95% 초과, 97% 초과, 98% 초과, 98.5% 초과)의 순도를 가질 수 있다. 몇몇 구현예에서, 화합물 1은 중량 기준 순도 및/또는 HPLC 면적 기준 순도가 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 99% 또는 지정된 값 사이의 모든 범위인 것을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 구현예에서, 화합물 1은 HPLC 면적 기준 순도가 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 99%, 또는 지정된 값 사이의 모든 범위인 것을 특징으로 할 수 있다. 실질적으로 순수한 화합물 1은 고체 형태(예를 들어, 본원에 기재된 결정 형태, 무정형 형태, 또는 이들의 조합) 또는 용액, 현탁액, 또는 다른 형태일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 실질적으로 순수한 화합물 1은 결정 형태 IV일 수 있다. 의심의 여지를 피하기 위해, 본원에서 실질적으로 순수한 화합물 1 및 하나 이상의 다른 성분을 포함하는 조성물은 본원의 실질적으로 순수한 화합물 1 및 하나 이상의 다른 성분의 혼합물로 이해되어야 하고, 예를 들어, 이러한 조성물은 실질적으로 순수한 화합물 1을 용매, 약학적으로 허용되는 부형제 등과 같은 하나 이상의 다른 성분과 혼합함으로써 직접 또는 간접적으로 얻어질 수 있다.

몇몇 구현예에서, 화합물 1은 결정 형태이다. 몇몇 구현예에서, 화합물 1은 결정 형태 I이다. 형태 I의 특징은 본원에 기재된 것들 중 임의의 것을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 I은 다음을 특징으로 할 수 있다: (1) 6.9, 11.4, 11.5, 13.0, 14.8, 17.4, 17.8, 18.1, 19.4, 및 22.8°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 2, 4, 6, 8, 또는 10개)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (2) 6.9, 11.4, 11.5, 13.0, 13.9, 14.8, 16.8, 17.1, 17.4, 17.8, 18.1, 19.4, 21.0, 22.8, 23.7, 24.7, 및 26.2°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 6개 이상, 8개 이상, 12개 이상, 또는 모두)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (3) 도 1A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (4) 도 1B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴; 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, (1) 및 (4), (2) 및 (4), (1), (2) 및 (4), 또는 (3) 및 (4)). 몇몇 구현예에서, 결정 형태 I은 도 1A 또는 표 1에 나타낸 주요 피크(예를 들어, 상대 강도가 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상인 피크)(2θ, ± 0.2°)를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 명확히 하자면, 형태 I의 XRPD 패턴이 도 1A 또는 표 1의 주요 피크를 갖거나 또는 도 1A와 실질적으로 동일하다고 할 때. XRPD 패턴은 해당 피크에 대하여 도 1A 또는 표 1(해당되는 경우)에 나타낸 바와 동일한 상대 강도를 가질 필요는 없다. XRPD 패턴은 상대 강도에 관계없이, 도 1A 또는 표 1에 나타낸 바와 같은 피크에 해당하는 각각의 회절각도(2θ, ±0.2°)에서의 피크를 포함하면 충분하다. 본 명세서의 다른 결정 형태에 대한 유사한 표현은 유사하게 이해되어야 한다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 I은 6.9, 11.4, 11.5, 13.0, 14.8, 17.4, 17.8, 18.1, 19.4 및 22.8°± 0.2°(2θ) 피크를 모두 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 I은 또한 약 238.7℃의 개시(onset) 온도 및/또는 약 240.9℃의 피크 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 패턴을 특징으로 할 수 있다. 실시예 섹션에서 나타낸 바와 같이, 형태 I은 무수물(anhydrate)인 것으로 결정되었다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 I은 본 출원의 실시예 3에서 얻어진 결정 형태 I와 실질적으로 동일하다.

결정 형태 I의 화합물 1은 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 구현예에서, 결정 형태 I의 화합물 1은, 1) 무정형 화합물 1을 용매, 예컨대 물, 이소프로판올, MTBE, THF/헵탄 및 EA/헵탄, 바람직하게는 이소프로판올에 현탁시켜서 현탁액을 형성하고, 2) 현탁액을 실온(RT) 또는 열하에, 예컨대 50℃에서 1일, 3일 등과 같은 기간 동안 교반하여 결정 형태 I의 화합물 1을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 I의 화합물 1은, 1) 화합물 1을 에틸 아세테이트(EA) 또는 테트라히드로푸란(THF)과 같은 제1 용매에 용해시켜서 용액을 형성한 다음, 2) MTBE(메틸 tert-부틸 에테르)와 같은 역용매를 용액에 첨가하여 화합물 1을 침전시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 형태 I의 화합물 1을 제조하기 위한 예시적인 과정이 본 출원의 실시예 3에 제시되어 있다.

몇몇 구현예에서, 화합물 1은 결정 형태 II이다. 형태 II의 특징은 본원에 기재된 것들 중 임의의 것을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 II는 다음을 특징으로 할 수 있다: (1) 8.1, 15.6 및 18.8°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (2) 6.2, 8.1, 9.4, 10.2, 15.6, 18.8, 19.1, 20.1, 21.0, 25.0 및 26.0°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 6개 이상, 8개 이상, 또는 모두)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (3) 도 2A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (4) 도 2B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴; 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, (1) 및 (4), (2) 및 (4), (1), (2) 및 (4), 또는 (3) 및 (4)). 몇몇 구현예에서, 결정 형태 II는 도 2A 또는 표 2에 나타낸 주요 피크(예를 들어, 상대 강도가 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상인 피크)(2θ, ± 0.2°)를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 II는 8.1, 15.6 및 18.8°± 0.2°(2θ) 피크를 모두 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 II는 약 171.2℃의 개시 온도 및/또는 약 176.8℃의 피크 온도에서 흡열 피크, 및 약 111.2℃의 개시 온도 및/또는 약 148.8℃의 피크 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 패턴을 특징으로 할 수도 있다. 실시예 섹션에서 나타낸 바와 같이, 형태 II는 일수화물인 것으로 결정되었다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 II는 본 출원의 실시예 3에서 얻어진 결정 형태 II와 실질적으로 동일하다.

결정 형태 II의 화합물 1은 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 구현예에서, 결정 형태 II의 화합물 1은, 1) 화합물 1을 제1 용매, 예컨대 아세톤에 예를 들어 실온에서 용해시켜서 용액을 형성한 다음, 2) 용액에 물과 같은 역용매를 첨가하여 화합물 1을 침전시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 방법은 제1 용매 및 역용매에 용해된 화합물 1의 혼합물을 예를 들어 실온에서 일정 기간(예를 들어, 1 내지 5일)동안 교반하여 현탁액을 형성하고 침전된 화합물 1을 선택적으로 여과 및 건조하는 것을 추가로 포함한다. 형태 II의 화합물 1을 제조하기 위한 예시적인 과정은 본 출원의 실시예 3에 제시되어 있다.

몇몇 구현예에서, 화합물 1은 결정 형태 III이다. 형태 III의 특징은 본원에 기재된 것들 중 임의의 것을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 III는 다음을 특징으로 할 수 있다: (1) 6.6, 8.3, 11.5, 19.1, 19.9 및 22.0°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (2) 6.6, 8.3, 11.5, 12.1, 16.7, 19.1, 19.9, 22.0, 25.7 및 26.8°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 4개 이상, 8개 이상, 또는 모두)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (3) 도 3A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (4) 도 3B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴; 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, (1) 및 (4), (2) 및 (4), (1), (2) 및 (4), 또는 (3) 및 (4)). 몇몇 구현예에서, 결정 형태 III는 도 3A 또는 표 3에 나타낸 주요 피크(예를 들어, 상대 강도가 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상인 피크)(2θ, ± 0.2°)를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 III는 6.6, 8.3, 11.5, 19.1, 19.9 및 22.0°(2θ) 피크를 모두 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 III는 약 95.1℃의 개시 온도 및/또는 약 114.2℃의 피크 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 패턴을 특징으로 할 수도 있다. 실시예 섹션에서 나타낸 바와 같이, 형태 III는 이수화물인 것으로 결정되었다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 III는 본 출원의 실시예 3에서 얻어진 결정 형태 III와 실질적으로 동일하다.

결정 형태 III의 화합물 1은 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 구현예에서, 결정 형태 III의 화합물 1은, 1) 화합물 1을 제1 용매, 예컨대 메탄올에 예를 들어 실온에서 용해시켜서 용액을 형성한 다음, 2) 용액에 물과 같은 역용매를 첨가하여 화합물 1을 침전시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 방법은 제1 용매 및 역용매에 용해된 화합물 1의 혼합물을 예를 들어 실온에서 일정 기간(예를 들어, 1 내지 5일)동안 교반하여 현탁액을 형성하고 침전된 화합물 1을 선택적으로 여과 및 건조하는 것을 추가로 포함한다. 형태 III의 화합물 1을 제조하기 위한 예시적인 과정은 본 출원의 실시예 3에 제시되어 있다.

몇몇 구현예에서, 화합물 1은 결정 형태 IV이다. 형태 IV의 특징은 본원에 기재된 것들 중 임의의 것을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 III는 다음을 특징으로 할 수 있다: (1) 6.7, 8.6, 16.6, 18.9 및 19.2°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5 개)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (2) 6.3, 6.7, 8.6, 14.6, 14.8, 15.7, 16.6, 17.6, 18.9, 19.2, 20.8, 21.2 및 23.2°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 4개 이상, 8개 이상, 12개 이상, 또는 모두)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (3) 도 4A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (4) 도 4B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴; 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, (1) 및 (4), (2) 및 (4), (1), (2) 및 (4), 또는 (3) 및 (4)). 몇몇 구현예에서, 결정 형태 IV는 도 4A 또는 표 4에 나타낸 주요 피크(예를 들어, 상대 강도가 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상인 피크)(2θ, ± 0.2°)를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 IV는 6.7, 8.6, 16.6, 18.9 및 19.2°(2θ) 피크를 모두 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 IV는 약 273.0℃의 개시 온도 및/또는 약 276.0℃의 피크 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 패턴을 특징으로 할 수도 있다. 실시예 섹션에서 나타낸 바와 같이, 형태 IV는 무수물인 것으로 결정되었다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 IV는 본 출원의 실시예 3에서 얻어진 결정 형태 IV와 실질적으로 동일하다.

결정 형태 IV의 화합물 1은 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 구현예에서, 결정 형태 IV의 화합물 1은, 1) 화합물 1을 제1 용매, 예컨대 메탄올에 예를 들어 50℃에서 용해시켜서 용액을 형성한 다음, 2) 용액에 헵탄과 같은 역용매를 첨가하여 화합물 1을 침전시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 방법은 제1 용매 및 역용매에 용해된 화합물 1의 혼합물을 일정 기간(예를 들어, 0.2시간 내지 2시간)동안 교반하고 침전된 화합물 1을 선택적으로 여과 및 건조하는 것을 추가로 포함한다. 형태 III의 화합물 1을 제조하기 위한 예시적인 과정은 본 출원의 실시예 3에 제시되어 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 IV의 화합물 1은, 1) 화합물 1을 가열(예를 들어, 용매의 비점따지) 하에 에틸 아세테이트와 같은 적합한 용매에 용해시켜 용액을 형성한 다음, 2) 용액을 냉각, 예를 들어, 실온 또는 0 내지 10℃까지 냉각시켜 화합물 1을 침전시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 형태 IV의 화합물 1을 제조하기 위한 예시적인 과정이 본 출원의 실시예 3에 제시되어 있다.

실시예 섹션에서 상세히 기재된 바와 같이, 형태 IV의 화합물 1은 다양한 다른 형태에 비해 다양한 약학적 용도에 더욱 적합할 수 있다. 예를 들어, 상호전환 연구에 따르면, 형태 I, II 및 III는 모두 물이 없는 용매계에서 50℃ 또는 실온에서 형태 IV로 전환되었으며, 이는 형태 IV가 안정한 형태임을 암시한다. 수용액에서 형태 IV의 형태 안정성을 평가한 결과, 형태 IV는 실온 또는 50℃에서 3일 동안 안정하고 수화물이 형성되지 않은 것으로 확인되었다.

몇몇의 구현예에서, 화합물 1은 무정형 형태일 수 있다. 화합물 1의 무정형 형태는 본원에 기재된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에 나타낸 바와 같이, 무정형 화합물 1은 시험된 결정 형태와 비교하여 생물학적으로 관련된 유체에서의 우수한 용해도로 인해 다양한 다른 형태와 비교하여 특정 약학적 용도에 더욱 적합할 수 있다.

본원에서 화합물 1의 다양한 결정 형태를 제조하는 방법은 일반적으로 하나 이상의 용매를 사용한다. 일반적으로 알려진 적합한 용매로는 THF, 톨루엔, MeOH, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 이소부탄올, 메틸 tert-부틸 에테르, 에테르, 이소아밀롤, 부틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, 1,4- 디옥산, n-부탄올, tert-부탄올, n-헵탄, 시클로헥산, 메틸 이소부틸 케톤, 디메틸벤젠, 이소부틸 아세테이트, 2-부탄온, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 물이 있으나 이에 제한되지 않는다. 용매는 단독으로 또는 다양한 조합으로 사용될 수 있다. 결정화 기법은 당업계에 일반적으로 알려져 있다. 예를 들어, 화합물 1은 실온에서 또는 가열 하에 하나 이상의 용매에서 슬러리화될 수 있고; 화합물 1은 하나 이상의 용매에서 가열된 후 냉각될 수 있고; 화합물 1은 용매에 용해된 역용매가 첨가될 수 있고; 고체/액체 확산 또는 액체/액체 확산과 같은 다른 기법도 사용될 수 있다. 출발 화합물 1은 제한되지 않으며, 무정형 고체일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 출발 화합물 1은 결정 형태, 예를 들어 형태 I일 수도 있다. 몇몇 구현예에서, 출발 화합물 1은 무정형 고체 및 결정 형태의 조합일 수도 있다.

몇몇 구현예에서, 본 개시는 또한 실시예 섹션에 기재된 임의의 적용가능한 방법에 의해 제조될 수 있는 고체 형태의 화합물 1을 제공한다.

화합물 2

몇몇 구현예에서, 본 개시는 화합물 2에 관한 것이다. 화합물 2 및 이의 합성은 그 각각의 전체 내용이 본원에 참조로 포함되는 2019년 5월 21일에 출원된 국제 출원 PCT/CN2019/087772호 및/또는 2019년 7월 15일에 출원된 PCT/CN2019/095947호에 기재되어 있다. 화합물 2는 외부 산 또는 염기로 형성된 염과 구별되는 유리 염기 형태로 존재하는 것으로 이해되어야 한다. 문맥상 명백하지 않는 한, 화합물 2는 논의된 바와 같은 그의 유리 염기 형태로 존재하는 것으로 이해되어야 한다.

몇몇 구현예에서, 화합물 2는 무정형 형태, 결정 형태, 또는 이들의 조합과 같은 고체 형태일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 화합물 1은 무정형 형태일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 화합물2는 결정 형태(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 결정 형태 A, B, C 및 D)일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 화합물 2가 존재하거나 하나의 특정 고체 형태(예를 들어, 결정 형태)로 존재한다고 하는 경우, 몇몇 구현예에서 화합물은 주로 그 특정 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 그러나, 몇몇 구현예에서, 화합물 2는 무정형 형태를 비롯한 하나 이상의 다른 고체 형태와의 혼합물로 특정 형태로 존재할 수도 있다. 예를 들어, 화합물 2가 존재하거나 형태 B라고 하는 경우, 화합물 2는 80 중량% 초과, 90 중량% 초과 또는 95 중량% 초과와 같은 화합물 2의 양으로 형태 B로 주로 존재할 수 있거나, 또는 다른 고체 형태가 예를 들어 XRPD에 의해 확인될 수 없거나, 또는 몇몇 구현예에서, 화합물 2가 무정형 형태와 같은 하나 이상의 고체 형태와의 혼합물로 형태 B로 존재할 수 있다.

본원의 화합물 2는 일반적으로 실질적으로 순수한 형태이다. 예를 들어, 몇몇 구현예에서, 화합물 2는 중량 기준, HPLC 면적 기준 또는 둘 모두를 기준으로 70% 초과, 바람직하게는 90% 초과(예를 들어, 95% 초과, 97% 초과, 98% 초과, 98.5% 초과)의 순도를 가질 수 있다. 몇몇 구현예에서, 화합물 2는 중량 기준 순도 및/또는 HPLC 면적 기준 순도가 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 99% 또는 지정된 값 사이의 모든 범위인 것을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 구현예에서, 화합물 2는 HPLC 면적 기준 순도가 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 99%, 또는 지정된 값 사이의 모든 범위인 것을 특징으로 할 수 있다. 실질적으로 순수한 화합물 2는 고체 형태(예를 들어, 본원에 기재된 결정 형태, 무정형 형태, 또는 이들의 조합) 또는 용액, 현탁액, 또는 다른 형태일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 실질적으로 순수한 화합물 2는 결정 형태 B일 수 있다. 의심의 여지를 피하기 위해, 본원의 실질적으로 순수한 화합물 2 및 하나 이상의 다른 성분을 포함하는 조성물은 본원의 실질적으로 순수한 화합물 2 및 하나 이상의 다른 성분의 혼합물로 이해되어야 하고, 예를 들어, 이러한 조성물은 실질적으로 순수한 화합물 2를 용매, 약학적으로 허용되는 부형제 등과 같은 하나 이상의 다른 성분과 혼합함으로써 직접 또는 간접적으로 얻어질 수 있다.

몇몇 구현예에서, 화합물 2는 결정 형태이다. 몇몇 구현예에서, 화합물 2는 결정 형태 A이다. 형태 A의 특징은 본원에 기재된 것들 중 임의의 것을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 A는 다음을 특징으로 할 수 있다: (1) 6.2, 12.6, 14.8 및 19.9°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (2) 6.2, 12.6, 13.8, 14.8, 15.1, 18.0, 19.6 및 19.9°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 4개 이상, 6개 이상, 또는 모두)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (3) 도 5A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (4) 도 5B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴; 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, (1) 및 (4), (2) 및 (4), (1), (2) 및 (4), 또는 (3) 및 (4)). 몇몇 구현예에서, 결정 형태 A는 도 5A 또는 표 9에 나타낸 주요 피크(예를 들어, 상대 강도가 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상인 피크)(2θ, ± 0.2°)를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 A는 6.2, 12.6, 14.8 및 19.9°±0.2°(2θ) 피크 모두를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 A는 7.3, 14.2, 15.7 및 16.3°±0.2°(2θ) 피크 모두를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 A는 7.3, 14.2, 15.7 및 16.3°±0.2°(2θ) 피크 중 2개 이상, 3개 이상, 또는 모두를 갖지 않는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 A는 14.5, 15.6, 20.2 및 38.6°±0.2°(2θ) 피크 중 어느 것도 갖지 않는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 A는 14.5, 15.6, 20.2 및 38.6°±0.2°(2θ) 피크 중 2개 이상, 3개 이상, 또는 모두를 갖지 않는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 A는 또한 약 286.4℃의 개시 온도 및/또는 약 289.2℃의 피크 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 A는 본 출원의 실시예 5 또는 6에서 얻어진 결정 형태 A와 실질적으로 동일하다.

결정 형태 A의 화합물 2는 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 구현예에서, 결정 형태 A의 화합물 2는, 화합물 2를 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트(EA 또는 EtOAc)에서 슬러리화하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 1) 화합물 2를 아세톤, THF, 2-부탄온 및/또는 디클로로메탄(DCM)과 같은 적절한 용매에 용해시킨 다음, 2) n-헵탄과 같은 역용매를 첨가하여 화합물 2를 침전시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 형태 A의 화합물 2를 제조하기 위한 예시적인 과정은 본 출원의 실시예 5 및 6에 제시되어 있다.

몇몇 구현예에서, 화합물 2는 결정 형태 B이다. 형태 B의 특징은 본원에 기재된 것들 중 임의의 것을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 B는 다음을 특징으로 할 수 있다: (1) 6.2, 12.6, 14.8, 19.0 및 19.8°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (2) 6.2, 12.6, 13.6, 14.5, 14.8, 17.8, 19.0, 19.8, 21.4, 26.3, 31.9 및 38.6°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 4개 이상, 6개 이상, 8개 이상, 또는 모두)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (3) 도 6A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (4) 도 6B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴; 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, (1) 및 (4), (2) 및 (4), (1), (2) 및 (4), 또는 (3) 및 (4)). 몇몇 구현예에서, 결정 형태 A는 도 6A 또는 표 10에 나타낸 주요 피크(예를 들어, 상대 강도가 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상인 피크)(2θ, ± 0.2°)를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 B는 6.2, 12.6, 14.8, 19.0 및 19.8°±0.2°(2θ) 피크 모두를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 B는 14.5, 17.8, 21.4, 26.3, 31.9 및 38.6°±0.2°(2θ) 피크 중 적어도 하나(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개)를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 B는 6.2, 12.6, 14.8, 19.0 및 19.8°±0.2°(2θ) 피크 모두, 및 14.5, 17.8, 21.4, 26.3, 31.9 및 38.6°±0.2°(2θ) 피크 중 적어도 하나(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 B는 6.2, 12.6, 14.8, 19.0 및 19.8°±0.2°(2θ) 피크 모두를 갖고, 14.5, 15.6, 20.2 및 38.6°±0.2°(2θ) 피크 중 2개 이상, 3개 이상 또는 모두를 갖고, 7.3 및 14.2°±0.2°(2θ) 피크 중 어느 하나 또는 둘 다를 갖지 않는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 B는 또한 약 289.0℃의 개시 온도 및/또는 약 290.1℃의 피크 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 B는 본 출원의 실시예 6에서 얻어진 결정 형태 B와 실질적으로 동일하다.

결정 형태 B의 화합물 2는 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 구현예에서, 결정 형태 B의 화합물 2는, 1) 화합물 2를 예를 들어 실온에서 제1 용매, 예를 들어 메탄올에 용해시켜 용액을 형성한 다음, 2) 용액에 물과 같은 역용매를 첨가하여 화합물 2를 침전시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 방법은 제1 용매 및 역용매에 용해된 화합물 2의 혼합물을, 예를 들어 실온에서 일정 기간(예를 들어, 1 내지 24시간) 교반하여 현탁액을 형성하고 침전된 화합물 2를 선택적으로 여과 및 건조하는 것을 추가로 포함한다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 B의 화합물 2는 상이한 결정 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 구현예에서, 결정 형태 B의 화합물 2는, 1) 메탄올과 같은 용매에 화합물 2(예를 들어, 형태 A)를 현탁시켜 현탁액을 형성하고, 2) 현탁액을 실온(RT)에서 또는 50℃와 같은 가열 하에 1일, 3일 등과 같은 일정 기간 동안 교반하여 결정 형태 B의 화합물 2를 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 용매를 포함하는 현탁액의 농도는 15 내지 100 mg/ml, 예를 들어 약 100 mg/mL의 범위일 수 있다. 형태 B의 화합물 2를 제조하기 위한 예시적인 과정은 본 출원의 실시예 6에 제시되어 있다.

몇몇 구현예에서, 화합물 2는 결정 형태 C이다. 형태 C의 특징은 본원에 기재된 것들 중 임의의 것을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 C는 다음을 특징으로 할 수 있다: (1) 6.2, 12.5 및 19.9°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (2) 6.2, 6.8, 7.3, 12.5, 14.2, 14.7, 15.7, 16.3, 19.9, 21.2, 22.9 및 26.1°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 4개 이상, 8개 이상, 또는 모두)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (3) 도 7A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (4) 도 7B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴; 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, (1) 및 (4), (2) 및 (4), (1), (2) 및 (4), 또는 (3) 및 (4)). 몇몇 구현예에서, 결정 형태 C는 도 7A 또는 표 11에 나타낸 주요 피크(예를 들어, 상대 강도가 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상인 피크)(2θ, ± 0.2°)를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 C는 6.2, 12.5 및 19.9°±0.2°(2θ) 피크 모두를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 C는 7.3, 14.2, 14.7, 15.7, 16.3, 19.9, 21.2, 22.9 및 26.1°±0.2°(2θ) 피크 중 적어도 하나(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개 또는 모두)를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 C는 6.2, 12.5 및 19.9°±0.2°(2θ) 피크 모두, 및 7.3, 14.2, 20.8 및 26.1°±0.2°(2θ) 피크 중 적어도 하나(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 C는 6.2, 12.5 및 19.9°±0.2°(2θ) 피크 모두를 갖고 7.3 및 14.2°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 또는 둘 모두를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 A는 또한 약 288.7℃의 개시 온도 및/또는 약 289.4℃의 피크 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 C는 본 출원의 실시예 6에서 얻어진 결정 형태 C와 실질적으로 동일하다.

결정 형태 C의 화합물 2는 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 형태 C의 화합물 2를 제조하기 위한 예시적인 과정은 본 출원의 실시예 6에 제시되어 있다.

몇몇 구현예에서, 화합물 2는 결정 형태 D이다. 형태 D의 특징은 본원에 기재된 것들 중 임의의 것을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 D는 다음을 특징으로 할 수 있다: (1) 5.6, 11.2, 16.9 및 22.6°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (2) 5.6, 11.2, 15.8, 16.1, 16.9, 21.4, 22.6 및 34.3°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 2개 이상, 4개 이상, 6개 이상, 또는 모두)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (3) 도 8A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (4) 도 8B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴; 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, (1) 및 (4), (2) 및 (4), (1), (2) 및 (4), 또는 (3) 및 (4)). 몇몇 구현예에서, 결정 형태 C는 도 8A 또는 표 12에 나타낸 주요 피크(예를 들어, 상대 강도가 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상인 피크)(2θ, ± 0.2°)를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 D는 5.6, 11.2, 16.9 및 22.6°±0.2°(2θ) 피크 모두를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 D는 5.6, 11.2, 15.8, 16.1, 16.9, 21.4, 22.6 및 34.3°±0.2°(2θ) 피크 중 적어도 하나(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개)를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 D는 또한 약 286.9℃의 개시 온도 및/또는 약 289.0℃의 피크 온도 및 약 133.7℃의 개시 온도 및/또는 약 140.8℃의 피크 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 결정 형태 D는 본 출원의 실시예 6에서 얻어진 결정 형태 D와 실질적으로 동일하다.

결정 형태 D의 화합물 2는 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 구현예에서, 결정 형태 D의 화합물 2는, 1) 화합물 2를 이소프로판올 또는 이소부탄올과 같은 제1 용매에 용해시켜 제1 용액, 예를 들어 포화 용액을 형성한 다음, 2) 화합물 2를 2-부탄온, 아세톤 또는 THF와 같은 제2 용매에 용해시켜 제2 용액, 예를 들어 포화 용액을 형성하고, 3) 제1 용액과 제2 용액을 혼합하고; 및 4) 용매의 느린 증발을 통해 화합물 2를 침전시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 제1 및 제2 용매는 이소프로판올 및 2-부탄온, 이소프로판올 및 THF, 이소프로판올 및 아세톤, 또는 이소부탄올 및 THF일 수 있다. 형태 D의 화합물 2를 제조하기 위한 예시적인 과정은 본 출원의 실시예 6에 제시되어 있다.

실시예 섹션에 상세히 기재된 바와 같이, 형태 B의 화합물 2는 다양한 다른 형태에 비해 다양한 제약 용도에 더욱 적합할 수 있다. 고체 상태 안정성 평가 결과, 형태 B는 40℃/75%RH에서 7일 동안 물리적 및 화학적으로 안정했으며 그 결정 형태는 10일 동안 92.5%RH 및 60℃에서 7일 동안 변화가 없는 상태로 유지되었다. 또한, 상호전환 연구에 따르면 형태 B가 형태 A 및 형태 C보다 더 안정적이었다

몇몇 구현예에서, 화합물 2는 무정형 형태일 수 있다. 화합물 2의 무정형 형태는 본원에 기재된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.

본원의 화합물 2의 다양한 결정 형태를 제조하는 방법은 일반적으로 하나 이상의 용매를 사용한다. 일반적으로 알려진 적합한 용매로는 THF, 톨루엔, MeOH, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 이소부탄올, 메틸 tert-부틸 에테르, 에테르, 이소아밀롤, 부틸 아세테이트, 에틸 포메이트, 1,4-디옥산, n-부탄올, tert-부탄올, n-헵탄, 시클로헥산, 메틸이소부틸케톤, 디메틸벤젠, 아세트산이소부틸, 2-부탄온, 아세토니트릴, 아세톤, 아세트산에틸, 이소프로필 아세테이트, 및 물이 있으나 이에 제한되지 않는다. 용매는 단독으로 또는 다양한 조합으로 사용될 수 있다. 결정화 기법은 일반적으로 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 화합물 2는 실온에서 또는 가열 하에 하나 이상의 용매에서 슬러리화될 수 있고; 화합물 2는 하나 이상의 용매에서 가열된 후 냉각될 수 있고; 화합물 2는 용매에 용해된 다음 역용매가 첨가될 수 있고, 고체/액체 확산 또는 액체/액체 확산과 같은 다른 기법도 사용될 수 있다. 출발 화합물 2는 제한되지 않고, 무정형 고체 또는 결정 형태, 예를 들어 형태 A일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 출발 화합물 2는 무정형 고체 및 결정 형태의 조합일 수도 있다.

몇몇 구현예에서, 본 개시는 또한 실시예 섹션에 기재된 임의의 적용가능한 방법에 의해 제조될 수 있는 고체 형태의 화합물 2를 제공한다.

몇몇 구현예에서, 본 개시는 또한 본원의 임의의 방법에 의해 제조된 임의의 제품, 및 이러한 제품을 사용하는 방법에 관한 것이다.

약학적 조성물

다양한 구현예에서, 본 개시는 또한 본원에 기재된 화합물 1(예를 들어, 형태 IV) 또는 화합물 2(예를 들어, 형태 B)와 같은, 본 개시의 화합물, 및 선택적으로 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 비제한적인 적합한 부형제로는 예를 들어 캡슐화 물질 또는 첨가제, 예컨대 흡수 촉진제, 산화방지제, 결합제, 완충제, 담체, 코팅제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 증량제, 충전제, 향미제, 습윤제, 활택제, 향료, 방부제, 추진제, 이형제, 살균제, 감미제, 가용화제, 습윤제 및 이들의 혼합물이 있다. 또한, 약학적 조성물을 제형화하는데 사용되는 다양한 부형제 및 이의 제조를 위한 공지된 기법을 개시하고 있는 문헌[Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2005; 본원에 참조로 포함됨)을 참조한다.

몇몇 구현예에서, 본 개시는 본 개시의 화합물(예를 들어, 형태 IV의 화합물 1, 무정형 화합물 1, 형태 B의 화합물 2, 무정형 화합물 2, 또는 이들의 임의의 조합) 중 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일반적으로, 약학적 조성물은 치료적 유효량의 본 개시의 하나 이상의 화합물(예를 들어, 형태 IV의 화합물 1, 무정형 화합물 1, 형태 B의 화합물 2, 무정형 화합물 2, 또는 이들의 임의의 조합), 및 선택적으로 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 약학적 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 실질적으로 순수한 화합물(예를 들어, 화합물 1 및/또는 2) 중 하나 이상을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 약학적 조성물은 형태 I의 화합물 1, 형태 II의 화합물 1, 형태 III의 화합물 1, 형태 IV의 화합물 1, 무정형 화합물 1, 형태 A의 화합물 2, 형태 B의 화합물 2, 형태 C의 화합물 2, 형태 D의 화합물 2, 및 무정형 화합물 2로부터 선택되는 하나 이상의 고체 형태를 포함한다.

몇몇의 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 화합물 1의 형태 IV를 포함한다. 몇몇의 특정 구현예에서, 약학적 조성물 내의 유효 성분은 화합물 1의 형태 IV를 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어질 수 있다. 몇몇 구현예에서, 화합물 1은 약학적 조성물에서 본질적으로 형태 IV로 존재하고, 예를 들어 총 화합물 1의 중량을 기준으로 적어도 80% (예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%)의 화합물 1이 약학적 조성물에서 형태 IV로 존재한다. 몇몇 구현예에서, 약학적 조성물에는 임의의 다른 고체 형태, 예컨대 다른 결정 형태의 화합물 1이 실질적으로 없다. 몇몇의 구현예에서, 약학적 조성물에는 형태 IV 이외의 결정질 형태의 화합물 1이 없거나 실질적으로 없으며, 예를 들어, 몇몇 구현예에서, 약학적 조성물은 형태 IV 이외의 결정 형태의 화합물 1을 총 화합물 1의 중량을 기준으로 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 또는 검출 불가능한 양으로 포함할 수 있다.

몇몇 특정 구현예에서, 약학적 조성물 중 유효 성분은 형태 IV, 무정형 또는 이들의 혼합 형태의 화합물 1을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이로 이루어질 수 있다. 몇몇 구현예에서, 화합물 1은 화합물 1의 형태 IV 및 무정형 형태의 혼합물로 약학적 조성물에 존재할 수 있으며, 예를 들어, 화합물 1의 적어도 80%(예를 들어, 총 화합물 1의 중량을 기준으로 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%)는 형태 IV 또는 무정형 형태로 약학적 조성물에 존재할 수 있다.

몇몇 구현예에서, 약학적 조성물은 화합물 2의 형태 B를 포함한다. 몇몇의 특정 구현예에서, 약학적 조성물의 유효 성분은 화합물 2의 형태 B를 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이로 이루어질 수 있다. 몇몇 구현예에서, 화합물 2는 약학적 조성물에 본질적으로 형태 B로 존재하고, 예를 들어 총 화합물 2의 중량을 기준으로 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%)의 화합물 2는 형태 B로 약학적 조성물에 존재한다. 몇몇 구현예에서, 약학적 조성물에는 임의의 다른 고체 형태, 예컨대 다른 염 또는 다른 결정 형태의 화합물 2가 실질적으로 없다. 몇몇 구현예에서, 약학적 조성물은 형태 B 이외의 결정 형태의 화합물 2가 없거나 실질적으로 없고, 예를 들어, 몇몇 구현예에서, 약학적 조성물은 형태 B 이외의 형태의 화합물 2를 총 화합물 2의 중량을 기준으로 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 또는 검출 불가능한 양으로 포함할 수 있다. .

몇몇 특정 구현예에서, 약학적 조성물의 유효 성분은 형태 B, 무정형 또는 이들의 혼합 형태의 화합물 2를 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어질 수 있다. 몇몇 구현예에서, 화합물 2는 형태 B 및 화합물 B의 무정형 형태의 혼합물로서 약학적 조성물에 존재할 수 있고, 예를 들어, 화합물 2의 적어도 80%(예를 들어, 총 화합물 2의 중량을 기준으로 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%)는 형태 B 또는 무정형 형태의 약학적 조성물에 존재할 수 있다.

일반적으로, 본 개시의 화합물은 약학적 조성물에 유효량으로 제공된다. 특정 구현예에서, 유효량은 치료적 유효량(예를 들어, 치료를 필요로 하는 대상체에서 KRAS, HRAS 및/또는 NRAS의 G12C 돌연변이, 예를 들어 KRAS G12C 돌연변이를 포함하는 암을 치료하는데 효과적인 양)이다. 본원에 사용된 바와 같이, 본 개시의 화합물의 치료적 유효량은 본원에 기재된 바와 같은 질병 또는 장애를 치료하는데 효과적인 양이며, 이러한 양은 치료의 수용자, 치료되는 질병 또는 장애 및 이의 중증도, 화합물을 함유하는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 치료 기간, 화합물 효능(예를 들어, KRAS G12C 억제용), 이의 제거율 및 다른 약물의 병용 투여 여부에 따라 달라질 수 있다.

본원에 기재된 약학적 조성물은 약리학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 유효 성분, 예를 들어, 본 개시의 염을 담체 또는 부형제 및/또는 하나 이상의 다른 보조 성분과 결합시킨 다음, 필요하고/하거나 바람직한 경우, 제품을 원하는 단일 또는 다중 용량 단위로 성형하고/하거나 포장하는 것을 포함한다.

약학적 조성물은 단일 단위 용량 및/또는 복수의 단일 단위 용량으로서 대량으로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. "단위 용량"은 미리 결정된 양의 유효 성분을 포함하는 약학적 조성물의 개별적인 양이다. 유효 성분의 양은 일반적으로 대상체에게 투여되는 유효 성분의 투여량 및/또는 이러한 투여량의 1/2 또는 1/3과 같은 이러한 투여량의 편리한 분획과 동일하다.

본원에 기재된 조성물 내의 유효 성분, 약학적으로 허용되는 부형제, 및/또는 임의의 추가 성분의 상대적인 양은 치료 대상의 정체, 크기 및/또는 상태 외에도 조성물의 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 조성물은 0.1% 내지 100%(w/w) 유효 성분을 포함할 수 있다.

본원의 약학적 조성물의 제조에 유용한 약학적으로 허용되는 부형제로는 예를 들어 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 표면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제, 및 /또는 오일이 있다. 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제, 착색제, 코팅제, 감미료, 향미제 및 방향제가 조성물에 존재할 수도 있다.

약학적 조성물은 임의의 투여 경로, 예를 들어 경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 일반적으로, 약학적 조성물은 고체 투여 형태이다. 그러나, 몇몇 구체예에서, 액체, 현탁액 또는 반고체 투여 형태와 같은 다른 투여 형태도 사용될 수 있다.

경구 투여를 위한 고체 투여 형태로는 예를 들어 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립이 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 유효 성분은 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 1종 이상의 불활성의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체 및/또는 (a) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, (b) 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스 및 아카시아와 같은 결합제, (c) 글리세롤과 같은 습윤제, (d) 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, (e) 파라핀과 같은 용액 지연제, (f) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, (g) 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, (h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 (i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 같은 활택제와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형테는 완충제를 포함할 수 있다.

유사한 유형의 고체 조성물은 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 뿐만 아니라 락토스 또는 유당과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 장용 코팅 및 약리학 분야에 잘 알려진 기타 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 포함할 수 있고, 유효 성분(들)을 단독으로 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서 선택적으로 지연된 방식으로 방출하는 조성물의 성분일 수 있다. 사용될 수 있는 캡슐화 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스가 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐의 충전제로 사용될 수 있다.

유효 성분(예를 들어, 본 개시의 화합물)은 상기 언급된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 제약 제형화 기술 분야에 널리 공지된 장용 코팅, 방출 제어 코팅, 및 기타 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서 유효 성분은 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 통상적인 실시에서와 같이 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어 정제화 활택제 및 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로오스와 같은 기타 정제화 보조제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 불투명화제를 선택적으로 포함할 수 있고, 유효 성분(들)을 단독으로 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서 선택적으로 지연된 방식으로 방출하는 조성물의 성분일 수 있다. 사용할 수 있는 캡슐화제의 예로는 고분자 물질 및 왁스가 포함된다.

본원에서 제공된 약학적 조성물의 설명은 주로 인간에게 투여하기에 적합한 약학적 조성물에 관한 것이지만, 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에 투여하기에 적합하다. 다양한 동물에 대한 투여에 적합한 조성물을 만들기 위해 인간에의 투여에 적합한 약학적 조성물의 변형은 잘 이해되고, 통상의 숙련된 수의 약리학자는 통상적인 실험으로 이러한 변형을 설계 및/또는 수행할 수 있다. 수의학적 사용을 위해, 본 개시의 화합물은 정상적인 수의학적 실시에 따라 적절하게 허용되는 제제로서 투여될 수 있다. 수의사는 특정 동물에 가장 적합한 투여 요법과 투여 경로를 쉽게 결정할 수 있다.

본 개시의 화합물은 투여의 용이함 및 투여량의 균일성을 위해 일반적으로 투여량 단위 형태로 제형화된다. 그러나, 본원에 기재된 조성물의 총 일일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정 대상체 또는 유기체에 대한 특정 치료적 유효 용량 수준은 치료되는 질환 및 장애의 중증도, 사용된 특정 유효 성분의 활성; 사용된 특정 조성, 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이, 사용된 특정 유효 성분의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도, 치료 기간; 사용된 특정 유효 성분과 조합으로 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려진 기타 요인을 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다.

몇몇 구현예에서, 본 개시의 화합물을 단독으로 또는 KRAS-관련 장애의 치료에 통상적으로 사용되는 또 다른 제제 또는 개입과 조합하여 사용하여 KRAS-관련 장애를 치료하기에 필요한 모든 성분은 키트에 패키징될 수 있다. 구체적으로, 몇몇 구현예에서, 본 발명은 질환의 치료적 개입에 사용하기 위한 키트로서, 본원에 개시된 화합물 뿐만 아니라 및 의약의 전달가능한 형태를 제조하기 위한 완충제 및 기타 성분을 포함하는 패키지된 의약 세트, 및/또는 이러한 의약을 전달하기 위한 장치, 및/또는 본 개시의 화합물과의 병용 요법에 사용되는 임의의 제제, 및/또는 의약과 함께 포장된 질병의 치료를 위한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다. 지침서는 인쇄된 종이 또는 컴퓨터 판독 가능한 자기 또는 광학 매체와 같은 유형의 매체에 고정되거나, 인터넷을 통해 액세스할 수 있는 월드 와이드 웹 페이지와 같은 원격 컴퓨터 데이터 소스를 참조하는 지침서일 수 있다.

치료 방법

본 개시의 화합물 및 본원에 기재된 약학적 조성물은 RAS, 예를 들어 KRAS G12C와 관련된 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.

몇몇 구현예에서, 본 개시는 세포를 유효량의 본 개시의 하나 이상의 화합물 (예를 들어, 화합물 1 및/또는 2)과 접촉시키는 것을 포함하는, RAS-매개 세포 신호전달을 억제하는 방법을 제공한다. RAS-매개 신호 전달의 억제는 당업계에 공지된 매우 다양한 방식에 의해 평가되고 입증될 수 있다. 비제한적인 예에는 (a) RAS의 GTPase 활성 감소; (b) GTP 결합 친화도의 감소 또는 GDP 결합 친화도의 증가; (c) GTP의 K_off 증가 또는 GDP의 K_off 감소; (d) pMEK, pERK 또는 pAKT 수준의 감소와 같은 RAS 경로 하류측의 신호전달 전달 분자 수준의 감소; 및/또는 (e) Raf를 포함하나 이에 제한되지 않는 다운스트림 신호전달 분자에의 RAS 복합체의 결합의 감소가 포함된다. 키트 및 상업적으로 이용 가능한 분석을 사용하여 상기 중 하나 이상을 결정할 수 있다.

몇몇 구현예에서, 본 개시는 세포에서 KRAS, HRAS, 및/또는 NRAS G12C를 억제하는 방법으로서, 세포를 유효량의 본 개시의 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화합물 1 및/또는 2)과 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

몇몇 구현예에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애, 예를 들어 KRAS, HRAS 및/또는 NRAS의 G12C 돌연변이와 관련된 암, 예를 들어 KRAS G12C와 관련된 암을 치료하는 방법을 제공한다. 몇몇 구현예에서, 방법은 치료적 유효량의 본 개시의 화합물(예를 들어, 형태 IV의 화합물 1, 무정형 화합물 1, 형태 B의 화합물 2, 무정형 화합물 2, 또는 이들의 임의의 조합) 또는 치료적 유효량의 본원에 기재된 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

몇몇 구현예에서, 암의 치료 방법이 제공된다. 방법은 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 본 개시의 임의의 화합물(예를 들어, 형태 IV의 화합물 1, 무정형 화합물 1, 형태 B의 화합물 2, 무정형 화합물 2, 또는 이들의 임의의 조합) 또는 본 개시의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 암은 KRAS, HRAS 및/또는 NRAS의 G12C 돌연변이, 예를 들어 KRAS G12C 돌연변이를 포함한다. 종양 또는 암이 KRAS, HRAS 및/또는 NRAS의 G12C 돌연변이를 포함하는지 여부를 결정하는 것은 예를 들어 US2018/0334454에 기재된 바와 같이 당업계에 공지되어 있다. 다양한 구현예에서, 암은 췌장암, 자궁내막암, 결장직장암 또는 폐암(예를 들어, 비-소세포 폐암)일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 암은 혈액암(예를 들어, 본원에 기재된 것)이다. 몇몇 구현예에서, 암은 MYH 관련 폴립증이다. 몇몇 구현예에서, 암은 담낭암, 갑상선암 또는 담관암이다. 또한, 암의 비제한적인 예로는 급성 골수성 백혈병, 청소년 암, 소아 부신피질 암종, AIDS 관련 암(예: 림프종 및 카포시 육종), 항문암, 맹장암, 성상세포종, 비정형 기형, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌간 신경교종, 뇌종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 카르시노이드 종양, 비정형 기형, 배아 종양, 생식 세포 종양, 원발성 림프종, 자궁경부암, 소아암, 척색종, 심장 종양, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수증식성 장애, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T 세포 림프종, 간외관 상피내암(DCIS), 배아 종양, CNS 암, 자궁내막암, 뇌실막종, 식도암, 골신경모세포종, 유잉육종, 두개외 생식세포종양, 생식선외 생식세포종양, 안구암, 뼈의 섬유성 조직구종, 담낭암, 위암, 위장관 유암종, 위장관기질종양(GIST), 생식세포종양, 임신성 융모성 종양, 모발 세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 섬 세포 종양, 췌장 신경 내분비 종양, 신장암, 후두암, 입술 및 구강암, 간암, 소엽 상피암(LCIS), 폐암, 림프종, 잠복 원발성을 동반한 전이성 편평 경부암, 정중선 암종, 구강암, 다발성 내분비 종양 증후군, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골증식성 신생물, 다발성 골수종, 메르켈 세포 암종, 악성 중피종, 뼈 및 골육종의 악성 섬유성 조직구종, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포폐암(NSCLC), 구강암, 입술 및 구강암, 인두암, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 흉막폐모세포종, 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 이행세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 피부암, 위암, 소세포폐암, 소장암, 연조직 육종, T 세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행 세포암, 영양막 종양, 소아기의 특이한 암, 요도암, 자궁 육종, 질암, 외음부 암 또는 바이러스 유발 암이 있다.

몇몇 구현예에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애(예를 들어, 본원에 기재된 암)를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 대상체가 KRAS, HRAS 및/또는 NRAS의 G12C 돌연변이, 예를 들어 KRAS G12C 돌연변이를 갖는지 여부, 및 대상체가 KRAS, HRAS 및/또는 NRAS G12C 돌연변이, 예를 들어 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 지의 여부를 결정한 다음, 대상체에게 본 개시의 적어도 하나의 화합물(예를 들어, 형태 IV의 화합물 1, 형태 B의 화합물 2, 무정형 화합물 2, 또는 이들의 임의의 조합) 또는 본 개시의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.

KRAS, HRAS 및/또는 NRAS의 G12C 돌연변이는 혈액 악성종양(예: 혈액, 골수 및/또는 림프절에 영향을 미치는 암)에서도 확인되어 왔다. 따라서, 특정 구현예는 치료를 필요로 하는 대상체에서 혈액 악성종양을 치료하는 방법에 관한 것이며, 그 방법은 대상체에 본 개시의 화합물(예를 들어, 약학적 조성물의 형태)을 투여하는 것을 일반적으로 포함한다. 이러한 악성 종양에는 백혈병 및 림프종, 예를 들어 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 단핵구 백혈병(AMoL) 및/또는 기타 백혈병이 포함된다. 몇몇 구헌예에서, 혈액 악성종양은 또한 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종과 같은 림프종, 다발성 골수종, 외투 세포 림프종 및 발덴스트롬 마크로글루빈혈증과 같은 형질 세포 악성종양을 포함할 수 있다.

본 개시의 화합물은 단독요법으로서 또는 병용 요법으로 사용될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 병용 요법은 화학요법제, 치료 항체, 방사선, 세포 요법, 또는 면역요법으로 대상체를 치료하는 것을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 본 개시의 화합물은 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 KRAS G12C 돌연변이와 관련된 암을 갖는 대상체)에게 추가의 약학적 활성 화합물과 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 병용 투여될 수도 있다. 몇몇 구현예에서, 추가의 약학적 활성 화합물은 화학요법제, 치료 항체 등일 수 있다. 임의의 공지된 화학요법제가 본 개시의 화합물과 조합으로 사용될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 본 개시의 화합물은 방사선 요법, 호르몬 요법, 세포 요법, 수술 및 면역요법과 조합으로 사용될 수도 있으며, 이러한 요법은 당업자에게 잘 알려져 있다.

본원에서의 투여는 임의의 특정 투여 경로로 제한되지 않는다. 예를 들어, 몇몇 구현예에서, 투여는 경구, 비강, 경피, 폐, 흡입, 협측, 설하, 복강내, 피하, 근육내, 정맥내, 직장, 흉막내, 척수강내 또는 비경구 투여일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 투여는 경구 투여이다.

투여량을 포함한 투여 요법은 치료 대상자, 치료되는 질병 또는 장애 및 이의 중증도, 화합물을 함유하는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 치료 기간, 화합물 효능, 이의 제거율 및 다른 약물의 병용 투여 여부에 따라 변할 수 있고 조정될 수 있다.

정의

본원에서 사용되는 "본 개시의 화합물(들)"은 화합물 1, 화합물 2, 이의 분리된 형태, 이의 실질적으로 순수한 형태, 결정 형태, 무정형 형태, 수화물 및/또는 용매화물을 포함하는 이의 고체 형태를 의미한다.

본원에서 사용되는 것으로, 본 발명과 관련된 양을 수식하는 "약"이라는 용어는, 예를 들어 일상적인 테스트 및 취급, 이러한 테스트 및 처리에서 부주의한 오류, 본 발명에 사용된 성분의 제조, 출처 또는 순도의 차이 등를 통해 발생할 수 있는 수치적 양의 변동을 의미한다. 본원에서 사용되는 "약" 특정 값은 또한 특정 값을 포함하며, 예를 들어 약 10%는 10%를 포함한다. "약"이라는 용어에 의해 수식되었는지 여부에 관계없이 청구범위는 언급된 양의 등가물을 포함한다. 일 구현예에서, 용어 "약"은 보고된 수치의 20% 이내를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은 질병 또는 상태, 및/또는 이와 관련된 증상을 제거, 감소 또는 개선하는 것을 의미한다. 배제되지는 않지만, 질병 또는 상태를 치료하는 것은 질병, 상태 또는 이와 관련된 증상이 완전히 제거되는 것을 요구하지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은 질병 또는 상태를 재발생 또는 질병 또는 상태를 재발하지 않았지만 재발할 위험이 있거나 재발할 수 있는 대상체에서 질병 또는 상태의 재발생 또는 이전에 조절된 질병의 재발 가능성을 감소시키는 것을 의미하는 "예방적 치료"를 포함할 수 있다. 용어 "치료하다" 및 이의 동의어는 치료적 유효량의 본 개시의 화합물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 고려한다.

본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 장애 또는 상태(예를 들어, KRAS G12C 돌연변이와 관련된 암)의 하나 이상의 증상을 개선하거나 장애 또는 상태의 출현 또는 진행을 에방하거나, 장애 또는 상태의 퇴행 또는 치유를 유발하기에 충분한 치료제(예를 들어, 본 개시의 임의의 하나 이상의 화합물)의 양을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "대상체"(또는 본원에서는 "환자"로 택일적으로 지칭됨)는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었던 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 본원에 기재된 임의의 구현예에서, 대상체는 인간일 수 있다.

실시예

실시예. 일반적 방법

물질: 출발 물질, 시약, 용매 등은 일반적으로 상업적 소스를 통해 구할 수 있다.

¹H NMR은 자동화 샘플러(B-ACS 120)가 구비된 Bruker Advance 300을 사용하여 수행하였다.

분말 X선 회절(XRPD): X선 회절계(Bruker D8 Advance)를 사용하여 고체 샘플을 조사했다. 시스템에는 LynxEye 검출기가 장착되어 있다. X선 파장은 1.5418Å이다. 샘플은 0.02° 2θ의 단계 크기에서 3에서 40°2θ까지 스캔하였다. 튜브 전압 및 전류는 각각 40 KV 및 40 mA였다.

편광 현미경 분석(PLM): 편광 현미경 ECLIPSE LV100POL(Nikon사, JPN)을 사용하여 광학 현미경 분석을 수행하였다.

TGA 분석: TGA는 TGA Q500 또는 Discovery TGA 55(TA Instruments사, US)에서 수행하였다. 샘플을 열린 무게를 잰 알루미늄 팬(open tared aluminum pan)에 넣고 자동으로 무게를 측정한 다음 TGA 퍼니스에 삽입했다. 샘플을 실온(RT)에서 최종 온도까지 10℃/min의 속도로 가열하였다.

DSC 분석: DSC는 DSC Q200 또는 Discovery DSC 250(TA Instruments사, US)을 사용하여 수행하였다. 샘플을 알루미늄 핀홀 밀폐 팬에 넣고 무게를 정확하게 기록했다. 샘플을 25℃에서 최종 온도까지 10℃/min의 속도로 가열하였다.

동적 증기 수착 분석(DVS):

방법 1. 화합물 1의 고체 상태에 대한 연구에 사용됨. 수분 흡착/탈착 데이터는 DVS Intrinsic(SMS사, UK)에서 수집하였다. 샘플을 무게를 잰 샘플 챔버에 넣고 자동으로 무게를 측정했다. 샘플을 dm/dt가 0.002% 미만이 될 때까지 40℃에서 건조시키고 25℃로 냉각시켰다. 기기 매개변수를 아래와 같이 설정했다.

방법 2. 화합물 2의 고체 상태에 대한 연구에 사용됨. 수분 흡착/탈착 데이터는 IGAsorp 동적 증기 수착 분석기에서 수집하였다. 샘플을 중량을 잰 샘플 챔버에 넣고 자동으로 무게를 측정했다. 샘플을 습도가 0.3% 미만이 될 때까지 50℃에서 건조시키고 25℃로 냉각시켰다. 기기 매개변수는 아래와 같이 설정하였다.

HPLC 분석:

방법 1. 대표적인 HPLC 방법이 하기에 제시되어 있으며, 이는 예를 들어 본원의 화합물 1의 순도, 용해도 및 안정성을 분석하기 위해 사용될 수 있다.

방법 2. Agilent HPLC 1260 시리즈 기기를 사용하여 HPLC 분석을 수행하였다. 화합물 2 분석을 위한 순도, 용해도 및 안정성 연구에 사용되는 대표적인 HPLC 방법.

실시예 2. 화합물 1의 제조 및 고체 상태 특성 분석

화합물 1-1은 WO2020233592A1호의 실시예 1의 화합물 1-1의 합성 과정에 따라 제조하였다.

단계 1: 톨루엔(10mL)에 용해된 3-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(10g, 42.18mmol) 및 디-tert-부틸 데카보네이트(12.6g, 57.73mmol))의 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0/1 내지 1/3)로 정제하여 1-a를 얻었다.

단계 2: 실온에서 디클로로메탄(100mL)에 현탁된 2,5,6-트리클로로니코틴산(10g, 44mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(11g, 88mmol) 및 15방울의 건조 DMF를 첨가하였다. 30분 후, 형성된 용액을 농축하여 잔류물을 얻어 이를 디옥산(40mL)에 용해하였다. 암모니아(물에서 28% NH₃) 100mL를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한 후, 여과하고, 물로 세척하였다. 여과 케이크를 수집하고 동결 건조하여 1-2를 얻었다.

단계 3: DCE(300mL)에 용해된 1-2(30g, 133.07mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드(33.7g, 265.52mmol)로 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 45분간 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(60mL)에 용해시키고 농축시켰다. 잔류물을 THF(120 mL)에 녹이고 -10℃로 냉각한 후, THF(120 mL)에 녹인 1-1(23.3 g, 139.96 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 200℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/PE(1/10)에서 슬러리화하고 여과하였다. 여과 케이크를 건조하여 1-3을 얻었다.

단계 4: DMF(60mL)에 용해된 1-3(10g, 25.63mmol)의 교반된 용액에 K₃PO₄(6.5g, 30.62mmol)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 HCl(1N)로 켄칭하고 여과하였다. 여과 케이크를 물로 세척한 다음 MeCN에서 슬러리화하였다. 여과하고, 여과 케이크를 건조시켜 1-4를 얻었다.

단계 5: MeCN(50mL)에 용해된 1-4(10g, 25.63mmol) 및 DIEA(8.3g, 64.22mmol)의 용액에 POCl₃(7.9g, 51.53mmol)를 실온에서 적가하였다. 얻어지는 용액을 80℃에서 45분 동안 교반한 후, MeCN(50 mL)에 용해된 DIEA(8.3g, 64.22mmol) 및 (2R,5S)-tert-부틸 2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트(6.6g, 30.80mmol)의 용액을 -10℃에서 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응을 얼음물로 켄칭하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0/1 내지 3/1)로 정제하여 1-5를 얻었다.

단계 6: 톨루엔(20 mL)에 용해된 1-5(2g, 3.41mmol), 1-a(1.38g, 4.09mmol), Pd(dppf)Cl₂(250mg, 0.34mmol) 및 K₃PO₄(1.45g, 6.83mmol)의 혼합물 질소 분위기 하에서 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0/1 내지 3/1)로 정제하여 1-6을 얻었다.

단계 7: DCM(25mL)에 용해된 1-6(5g, 6.57mmol)의 혼합물을 TFA(9g)로 처리하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 Na₂CO₃수용액으로 켄칭하고 혼합물을 분리하였다. 유기층을 물로 2회 세척한 후 농축하여 1-7을 얻었다.

단계 8: THF(40mL)에 용해된 1-7(2g, 3.56mmol) 및 DIPEA(550mg, 4.26mmol)의 혼합물에 아크릴로일 클로라이드(322mg, 3.56mmol)를 -10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 시트르산 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 농축하고 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0/1 내지 3/1)로 정제하여 1을 얻었다. 화합물 1을 MeCN/H₂O에서 동결건조시켜 무정형 형태를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]⁺ = 615.3; HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ 8.74 (s, 1H), 8.52-8.35 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 1H), 6.94-6.76 (m, 1H), 6.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.38 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 12.6, 1.8 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 12.6, 1.6 Hz, 1H), 4.91-4.80 (m, 2H), 4.51-3.50 (m, 6H), 1.91-1.65 (m, 1H), 1.45-1.15 (m, 6H), 1.10-0.70 (m, 8H). FNMR (376 MHz, DMSO-d ₆ , ppm): δ -114.30 (1F).

이렇게 얻어진 화합물 1은 무정형 고체인 것으로 확인되었다. TGA는 200℃ 이전에 2단계의 중량 감소, 즉 1.4% 이후 0.6% 감소를 보여주었으며, 35℃에서 DSC에 의해 하나의 넓은 흡열 피크가 관찰되었다. 또한, 이러한 무정형 고체의 Tg는 DSC에 의해 약 154℃이다.

실시예 3. 화합물 1의 다형체 스크리닝

이 실시예는 화합물 1의 다형체를 스크리닝한다.

증발 결정화: 적절한 양의 화합물 1을 13가지 용매(MeOH, EtOH, IPA(이소프로필 알코올), IBA(이소부틸 알코올), MEK(메틸 에틸 케톤 또는 2-부탄온), THF(테트라하이드로퓨란), ACN(아세토니트릴), MTBE(메틸 tert-부틸 에테르), 아세톤, 물, 톨루엔, EA(에틸 아세테이트), IPAC(이소프로필 아세테이트)의 각각 2.5mL에 첨가하여 현탁액을 각각 만들었다. 교반 후, 13개의 약물 현탁액 각각 2mL를 여과하였다. 그런 다음 여액을 이원 용매 스크리닝 또는 단일 용매 증발 연구에 사용하였다.

이원 증발 연구를 위해, 포화 약물 용액(여액)을 96웰 플레이트에 분배하였다. 각 웰은 2개의 서로 다른 여액을 함유하였고 각 여액의 부피는 100μL였다. 플레이트를 핀 구멍이 있는 밀봉 필름으로 덮고 주위 조건에서 작동 실험실 흄 후드에서 증발되도록 하였다. 얻어진 모든 샘플은 유리질 상태 또는 무정형이었고, 결정질 샘플은 제조되지 않았다.

단일 용매 증발 연구를 위해, 포화 약물 용액(여액)을 느린 증발 연구에 사용하였다. 건조 후, 고체 샘플을 XRPD로 테스트했습니다. 단 2개의 결정질 샘플을 얻었다. IPA에서 패턴 1을 얻었고, 이소부탄올에서 형태 II를 얻었으며, 다른 샘플은 모두 유리질 또는 무정형이었다.

슬러리 연구: IPA, 물, MTBE 및 헵탄에서 제조된 현탁액을 실온에서 3일 동안, 50℃에서 1일 동안 슬러리화하였다. 고체 샘플을 여과하여 수집하고 특정 시간에 XRPD로 분석하였다. 새로운 XRPD 패턴이 확인된 경우, 샘플을 DSC 및 TGA로 추가 분석하였다.

대안적으로, 무정형 화합물 1(약 20 mg)을 바이알에 칭량 부가하고 0.5 mL의 선택된 혼합 용매를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 며칠 동안 또는 50℃에서 1일 동안 교반하였다. 고체 샘플을 여과하여 수집하고 특정 시간에 XRPD로 분석하였다. 새로운 XRPD 패턴이 확인된 경우, 샘플을 DSC 및 TGA로 추가 분석하였다.

역용매 침전: 무정형 화합물 1(약 20 mg)을 실온에서 0.1 또는 0.2 mL의 용매 용해시킨 다음, 침전이 나타날 때까지 또는 최대 1 mL까지 역용매를 천천히 첨가하였다. 침전이 발생하면, 그에 따라 생성물을 특성 분석하였다. 무정형 화합물 1은 대부분의 용매에서 용해도가 높고 MTBE, 물 및 헵탄에서 용해도가 낮다.

다형체 스크리닝에서 5개의 XRPD 패턴(도 11)이 생성되었고, 2개의 무수물 및 2개의 수화물을 포함하는 4개의 형태가 확인되었다. 패턴 1은 습윤 케이크의 XRPD 패턴으로, 안정적이지 않았다. 패턴 2 내지 5는 각각 형태 I, II, III 및 IV로 확인되었다. 자세한 내용은 다음과 같이 요약되었다.

패턴 1은 IPA에서 증발 또는 슬러리화에 의해 제조된 샘플의 습윤 케이크였다. 패턴 1은 공기 건조 동안 형태 I로 전환될 수 있으며 순수한 패턴 1은 제조되지 않았다. 따라서 패턴 1은 불안정한 용매화물/수화물이었고 형태로 지정되지 않았다.

물, IPA, MTBE, THF/헵탄 및 EA/헵탄에서의 슬러리화, 또는 EA/MTBE 및 THF/MTBE로부터의 역용매 침전에 의해 형태 I을 얻었다. IPA에서 제조된 형태 I만이 날카로운 용융 피크를 가졌는데, 이는 잔류 용매 또는 결정 품질에 기인할 수 있다.

형태 I의 규모 확대(scale-up): 무정형 화합물(약 250mg)을 3일 동안 실온에서 1.5mL의 IPA에서 슬러리화시켰다. 샘플을 여과에 의해 수집하고 50℃에서 5시간 동안 건조시킨 후 특성을 분석하였다. 형태 I(약 180mg)은 72%의 수율로 성공적으로 제조되었다. 열적 프로파일은 239℃의 개시 온도에서 하나의 용융 피크 및 실온 내지 200℃에서 0.17% 중량 감소가 있음을 보여주었고(도 1B), NMR은 잔류 용매가 없음을 보여주었으므로, 형태 I이 무수 형태임을 확인했다.

형태 I의 대표적인 XRPD 및 DSC 스펙트럼은 도 1 A 및 1B에 도시되어 있다. XRPD 피크의 표는 아래 표 1에 나타낸다.

형태 II는 아세톤-헵탄 또는 아세톤-물의 혼합 용매에서 생성되었고, 아세톤-물을 형태 II를 제조하기 위한 용매로 선택하였다.

형태 II의 규모 확대: 무정형 화합물 1(약 100mg)을 실온에서 0.2mL의 아세톤에 용해시켰다. 0.2mL의 물을 첨가한 직후 끈적끈적한 샘플이 나타났다. 그러나, 실온에서 3일 동안 교반한 후 현탁액이 되었다. 샘플을 여과에 의해 수집하고 50℃에서 5시간 동안 건조시킨 후 특성을 분석하였다. 형태 II(약 65mg)은 63%의 수율로 성공적으로 제조되었다.

DSC 결과는 개시 온도가 각각 111℃와 171℃인 두 개의 흡열 피크가 있음을 보여주었다. 150℃ 이전에 약 3.1% 중량 감소가 TGA에 의해 관찰되었지만(도 2B), NMR에 의해 0.1% 잔류 아세톤만이 검출되었다. 따라서, 중량 감소는 물에 기인하였고, 형태 II는 일수화물(이론적 일수화물의 수분 함량은 2.8%임)이었다. 그러나, 이는 안정한 수화물이 아니었고 저온에서 탈수가 발생하였다.

형태 II의 대표적인 XRPD 및 DSC 스펙트럼은 도 2A 및 도 2B에 도시되어 있다. XRPD 피크의 표는 아래 표 2에 나타낸다.

형태 III은 MeOH/물에서 침전을 통해 얻었다. 형태 III(115mg)은 아래 과정에 따라 73%의 수율로 성공적으로 제조하였다.

형태 III의 규모 확대: 무정형 화합물 1(약 100mg)을 실온에서 0.3mL MeOH에 용해시킨 다음, 0.2mL의 물을 천천히 첨가하였다. 끈적끈적한 샘플이 즉시 나타났고, 2시간 동안 교반한 후 고체가 나타났다. 추가의 2시간 동안 교반한 후 고체 샘플을 여과에 의해 수집한 다음, 실온에서 밤새 건조시켰다.

열적 프로파일은 95℃의 개시 온도에서 하나의 흡열 피크 및 150℃ 이전에 5% 중량 감소가 있음을 보여주었다(도 3B). NMR에 의해 잔류 용매가 검출되지 않았다. 따라서, 형태 III은 여전히 불안정한 이수화물(이론적 수분 함량은 5.5%)이었으며, 저온에서 탈수가 발생하였고 탈수 후 무정형 형태로 전환되었다.

형태 III의 대표적인 XRPD 및 DSC 스펙트럼은 도 3A 및 도 3B에 도시되어 있다. XRPD 피크의 표는 아래 표 3에 나타낸다.

형태 I은 형태 I을 출발 물질로 사용하여 EA에서 냉각 결정화에 의해 또는 출발 물질로 무정형 화합물 1을 사용하여 50℃에서 아세톤/헵탄에서 역용매 침전에 의해 얻었다. 마지막으로, 형태 IV를 아세톤-헵탄에서 제조하였다.

형태 IV의 규모 확대: 무정형 화합물 1(약 100mg)을 50℃에서 0.2mL의 아세톤에 용해시킨 다음, 0.4mL의 헵탄을 첨가하였다. 50℃에서 0.5시간 동안 교반한 후 고체가 나타났다. 샘플을 1시간 동안 교반한 후 여과에 의해 수집하고 3시간 동안 진공 하에 50℃에서 건조시킨 후 특성을 분석하였다. 형태 IV(약80 mg)는 80%의 수율로 성공적으로 제조하였다.

273℃의 개시 온도에서 하나의 용융 피크 및 200℃ 이전의 0.33% 중량 감소(도 4B)가 각각 DSC와 TGA에 의해 관찰되었다. 약 0.22%의 잔류 아세톤이 NMR에 의해 검출되었습니다. 형태 IV는 잔류 용매가 있는 무수 형태여야 한다. DVS 결과(도 4C)는 형태 IV가 80% RH에서 약 1.37%의 수분 흡수로 약간 흡습성이고 DVS 시험 후에 결정 형태가 변하지 않은 채로 남아 있음을 보여주었다.

형태 IV의 대표적인 XRPD 및 DSC 스펙트럼은 도 4A 및 도 4B에 도시되어 있다. 4A-4B. XRPD 피크의 표는 아래 표 4에 나타낸다.

무엇보다도, 표 5에 요약된 바와 같이 4개의 형태가 얻어졌고 이를 특성 분석하였다. 형태 I 및 IV는 무수물(anhydrate)이었다. 형태 II(일수화물)과 형태 III(이수화물)의 두 수화물은 모두 안정하지 않고 저온에서 탈수가 발생하였다.

실시예 4. 화합물 1의 고체 형태의 상호전환 및 용해도 연구

상호전환 연구: 동일한 양(약 7 mg)의 형태 I, II 및 III을 함께 혼합한 다음 실온 또는 50℃에서 각각 다른 용매 0.5mL에 현탁하였다. 잔류 고체를 여과에 의해 수집하고 적절한 시기에 특성을 분석하였다. 추가로, 형태 IV(약 12 mg)를 3일 동안 실온 또는 50℃에서 0.5mL 물 또는 MeOH/물(1/4)에 슬러리화하였다. 잔류 고체를 여과에 의해 수집하고 XRPD로 분석하였다.

결과는 실온에서 IPA 및 MeOH/물(1/4)을 제외하고 형태 I, II 및 III의 혼합물이 형태 IV로 전환되었음을 보여주었다(표 6). IPA에서, 습윤 케이크는 여전히 패턴 1이었고, 이는 IPA 용매화물일 가능성이 있고, 실온에서 물을 함유하는 용매계에서 형태 II를 얻었다. 따라서, 형태 IV는 고온에서 및 물 없이 실온에서 용매계에서 안정한 형태였다.

형태 IV가 물에서 안정한 형태인지 여부를 확인하기 위하여 물을 포함하는 용매계에서 형태 IV를 슬러리화하였다. 그 결과, 3일 동안 실온 및 50℃에서 물 또는 MeOH/물에 슬러리한 후에도 형태 IV가 변하지 않고 유지되었으며 수화물이 형성되지 않았음을 확인하였다. 따라서, 형태 IV는 3일 동안 수화물 시드(seed)가 없이 수성계에서 안정하였다.

용해도 연구: 형태 IV의 용해도는 3가지 생체 관련 매체(SGF(모의(Simulated) 위액), FaSSIF(공복 상태 모의 장액) 및 FeSSIF(섭식 상태 모의 장액)) 및 물에서 시험하였다. 무정형 화합물 1의 용해도는 FaSSIF에서도 시험하지 않았다. 무정형 화합물 1의 용해도는 FaSSIF에서도 시험하였다. 형태 IV(약 10mg)를 2mL의 4가지 매질에 칭량 부가하여 각각의 현탁액을 만들고, 약 10mg의 무정형 출발 물질도 2mL의 FaSSIF에 첨가하였다. 그런 다음 모든 현탁액을 37℃에서 200rpm으로 최대 24시간 동안 진탕하였다. 0.5, 2 및 24시간에서 약 0.7mL의 각 현탁액을 여과하였다. 여액을 HPLC 및 pH 미터로 분석하고, 잔류 고체물도 24시간에서 XRPD로 확인하였다.

하기 표 7에 요약된 바와 같이, 형태 IV는 무정형 출발 물질보다 FaSSIF에서 더 낮은 용해도를 가졌고, 용해도는 0.3 mg/mL에서 0.02 mg/mL로 감소하였다. 다른 매질에서, 형태 IV는 또한 < 0.07 mg/mL의 낮은 용해도를 가졌다.

안정성 연구: 적절한 양의 형태 IV를 40℃/75%RH, 60℃ 및 25±2℃/92.5%RH 조건에서 14일 동안 두었다. 그런 다음 샘플을 HPLC 및 XRPD로 시험하여 화학적 및 물리적 안정성을 결정하였다. 결과를 하기 표 8에 나타낸다.

형태 IV를 60℃에서 2주간 보관한 후, 새로운 불순물이 검출되었고 시간이 지남에 따라 증가하였다. 한편, 출발 물질 형태 IV의 순도는 약 98.3%에 불과하였다. 물리적 안정성 시험의 경우, XRPD는 14일 동안 시험 조건하에서 변화되지 않은 상태로 유지되었으며, 형태 IV는 시험 기간 동안 3개의 시험 조건하에서 물리적으로 안정하였다.

또한, 형태 IV의 기계적 안정성을 시험하였다. 이 경우, 적당향의 형태 IV를 2분 및 5분간 분쇄한 후 XRPD로 시험하여 결정형을 확인하였다. 그 결과, 새로운 형태가 생성되지 않았으며 분쇄시 결정도가 감소한 것으로 확인되었다.

실시예 5. 화합물 2의 제조 및 고체 상태 특성 분석

단계 1: 디클로로메탄(300mL)에 용해된 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산(23g, 0.11mol)의 혼합물에 디메틸포름아미드(0.2mL)를 첨가하였다. 이어서, 옥살릴 클로라이드(33g, 0.26mol)를 실온에서 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 농축하여 오일을 얻고 이를 다이옥산(50mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃에서 30분에 걸쳐 수산화암모늄(150mL)에 첨가하였다. 얻어지는 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 여과하였다. 여과 케이크를 냉각수(50mL)로 세척하고 건조하여 2-1을 얻었다.

단계 2: 1,2-디클로로에탄(80mL)에 용해된 2-1(11g, 52.6mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드(8.68g, 68.4mmol)로 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 45분 동안 교반하고 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(100mL)에 녹이고 -10℃로 냉각하고 THF(30mL)에 용해된 1-1(9.6g, 55.2mmol)의 용액을 첨가하였다. 얻어지는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO₃수용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 대 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 2-2를 얻었다.

단계 3: 20 내지 30℃에서 DMF(84mL)에 용해된 2-2(14g, 34.13mmol)의 교반된 용액에 K₃PO₄(8.7g, 40.99mmol)를 첨가하였다. 얻어지는 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 HCl(1 N)로 켄칭하고 여과하였다. 고체를 물로 세척한 다음 MeCN에서 슬러리화하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 건조시켜 2-3을 얻었다.

단계 4: MeCN(83mL)에 용해된 2-3(16.6g, 44.41mmol) 및 DIEA(8.6g, 66.54mmol)의 용액에 POCl₃(8.2g, 53.48mmol)를 실온에서 적가하였다. 얻어지는 혼합물을 80℃에서 45분 동안 교반한 후, MeCN(33 mL)에 용해된 DIEA(8.6g, 66.54mmol) 및 (2R,5S)-tert-부틸 2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트(9.5g, 44.33mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응을 Na₂CO₃ 수용액으로 켄칭하고 혼합물을 여과하였다. 고체를 물에서 슬러리화한 다음 여과하였다. 고체를 건조시켜서 2-4를 얻었다.

단계 5: 다이옥산(500mL)에 용해된 2-4(50g, 87.71mmol), 3-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(25g, 105.45mmol), Pd(dppf)Cl₂(1.3g, 0.18mmol), KOAc(17.2g, 175.26mmol) 및 물(1.6g)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 여과하였다. 여액을 물에 첨가하여 침전시킨 후 여과하였다. 고체를 DMC에 용해시키고 Na₂CO₃ 수용액으로 세척하였다. 유기상을 여러 번 증류에 의해 톨루엔으로 용매 전환하였다. 혼합물을 톨루엔에서 80℃로 가열한 다음 20℃로 냉각하여 결정화하였다. 여과하고, 여과 케이크를 건조시켜 2-5를 얻었다.

단계 6: DCM(50mL)에 용해된 2-5(10g, 15.51mmol)의 혼합물을 TFA(21.2g)로 처리하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 Na₂CO₃ 수용액으로 켄칭하고 혼합물을 분리하였다. 유기층을 물로 2회 세척한 후 농축하였다. 잔류물을 EtOH에 용해시키고 EtOH에 용해된 푸마르산 용액을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 EtOH로 세척하였다. 고체를 Na₂CO₃수용액에 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 후 농축하였다. 잔류물을 헵탄으로 여러 번 증류에 의해 용매 전환하고, 여과하였다. 여과 케이크를 헵탄으로 세척하고 건조하여 2-6을 얻었다.

단계 7: THF(100mL)에 용해된 2-6(10g, 18.36mmol) 및 DIPEA(2.6g, 20.12mmol)의 혼합물에 THF(100mL)애 용해된 3-클로로프로피오닐 클로라이드(2.28g, 17.96mmol)의 용액을 -10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 시트르산 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 헵탄으로 여러 번 증류에 의해 용매 전환하고, 여과하였다. 여과 케이크를 헵탄으로 세척하고 건조하여 2-7을 얻었다.

단계 8: THF(70mL) 및 DMSO(30mL)에 용해된 2-7(10g, 15.75mmol) 및 DBU(4.79g, 31.26mmol)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 시트르산 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 분리하였고 유기층은 물이었다. 유기층을 이소프로판올로 여러 번 증류에 의해 용매 전환하고 여과하였다. 여과 케이크를 물로 세척하고 건조하여 2를 얻었다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]⁺ = 599.1; HNMR (400 MHz, methanol-d ₄ , ppm): δ 8.73 (s, 1H), 8.26-8.22 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.84-6.74 (m, 1H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42-6.38 (m, 1H), 6.30-6.24 (m, 1H), 5.83-5.78 (m, 1H), 5.01 (brs, 1H), 4.91-4.83 (m, 1H), 4.53-4.29 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 1.5H), 3.54-3.50 (m, 0.5H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.73-1.66 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37-1.27 (m, 3H), 1.16-1.05 (m, 4H), 1.03-0.97 (m, 2H), 0.88-0.83 (m, 2H). FNMR (376 MHz, methanol-d ₄ , ppm): δ -114.9 (1F), -125.6 (1F).

상기 과정을 통해 제조된 화합물 2를 EtOAc에 슬러리화하고, 여과하여 결정 형태 A의 화합물 2를 얻었다. ¹H-NMR에 의해 약 1.1%의 잔류 EtOAc가 검출되었으며, 이는 TGA에서 120 내지 290℃에서의 중량 감소에 해당한다(도 5B). 2개의 중첩된 흡열 피크가 DSC에 의해 관찰되었다(도 5B). 형태 A의 화합물 2를 250℃로 가열러였고 잔류 고체의 DSC 프로파일은 변하지 않았는데, 이는 중첩된 피크가 결정 형태 변형과 함께 용융으로 인한 것임을 암시한다. 따라서, 출발 물질은 무수물이었다.

형태 A는 DCM에서 매우 가용성(> 92 mg/mL)이었고 MeOH, 부탄온, THF, ACN 및 아세톤에서 가용성(20 내지 33 mg/mL)이었다. 다른 용매에서 형태 A는 실질적으로 불용성이었다.

형태 A의 대표적인 XRPD 및 DSC 스펙트럼은 도 5A 및 도 5B에 도시되어 있다. XRPD 피크의 표는 아래 표 9에 나타낸다.

실시예 6. 화합물 2의 다형체 스크리닝

이 실시예는 화합물 2의 다형체를 스크리닝한다. 실시예 3에 나타낸 것과 유사한 과정에 따라, 일반적으로 사용되는 용매 및 용매 혼합물과 함께 출발점으로 화합물 2의 형태 A를 사용하여 다형체 스크리닝을 수행하였다.

단일 용매에서 슬러리화: 15 내지 20 mg의 형태 A의 화합물을 상이한 용매(MeOH, EtOH, IPA(이소프로필 알코올), IBA(이소부틸 알코올), MEK(메틸 에틸 케톤 또는 2-부탄온), THF( 테트라히드로푸란), ACN(아세토니트릴), MTBE(메틸 tert-부틸 에테르), 아세톤, 물, 톨루엔, EA(에틸 아세테이트) 또는 IPAC(이소프로필 아세테이트))에 첨가하여 15 내지 100mg/mL 농도의 현탁액을 만들었다. 각각의 현탁액을 50℃에서 1일 동안 또는 실온에서 3일 동안 계속 교반하였다. 고체 샘플을 여과로 수집하고 XRPD로 분석하였다. 새로운 XRPD 패턴이 확인되면, 샘플을 50℃에서 밤새 진공 건조하고 DSC 및 TGA로 추가 분석하였다.

5개의 새로운 패턴이 XRPD에 의해 확인되었고 패턴 2, 3, 4, 5 및 6으로 지정되었으며 패턴 2는 대부분의 용매로부터 얻어졌다. 50℃에서 1일 동안 슬로리화를 통해 EtOH에서 얻은 습윤 케이크는 패턴 3으로 확인되었으며, 건조 후 패턴 4로 전환되었다. 실온 또는 50℃에서 슬러리화를 통해 IPA에서 얻은 습윤 케이크는 패턴 5로 확인되었으며, 건조 후 패턴 6으로 전환되었다.

실온 및 50℃에서 혼합 용매(유기 용매/물)에서 슬러리화: 약 20mg의 형태 A의 화합물 2를 MeOH/H2O(1/9) 및 ACN/H2O(1/9)의 혼합 용매 1mL에 첨가하여 각각 20 mg/mL 농도의 현탁액을 만들었다. 각각의 현탁액을 50℃ 또는 실온에서 계속 교반하였다. 고체 샘플을 여과로 수집하고 XRPD로 분석하였다. 새로운 XRPD 패턴이 확인되면, 샘플을 50℃에서 밤새 진공 건조하고 DSC 및 TGA로 추가 분석하였다. 모든 실험에서 패턴 1(형태 A)이 얻어졌으며 새로운 패턴은 얻어지지 않았다.

이원 용매의 증발 결정화: MeOH, EtOH, IPA(이소프로필 알코올), IBA(이소부틸 알코올), MEK(메틸 에틸 케톤 또는 2-부탄온), THF(테트라히드로푸란), ACN(아세토니트릴), MTBE( 메틸 tert-부틸 에테르), 아세톤, 물, 톨루엔, EA(에틸 아세테이트) 또는 IPAC(이소프로필 아세테이트)에 용해된 13종의 포화 약물 용액(여액)을 96웰 플레이트에 분주하였다. 각 웰에는 2개의 다른 여액이 포함되어 있으며 각 여액의 부피는 100μL였다. 플레이트를 핀 홀이 있는 밀봉 필름으로 덮고 주위 조건하에서 작동 실험실 흄 후드에서 증발되도록 하였다. 충분한 양의 모든 고체는 XRPD로 분석하였다.

3개의 새로운 패턴이 확인되어 각각 패턴 7, 9 및 패턴 10으로 지정하였다. 패턴 7은 EtOH에서의 증발로부터 얻었고 패턴 4의 것과 유사했다. 패턴 9는 IPA/2-부탄온, IPA/THF, IPA/아세톤 및 이소부탄올/THF에서 96웰 플레이트로부터 얻었다. 패턴 10은 아세톤/iPrOAc에서의 증발로부터 얻었고 건조 후에 패턴 2(형태 B)로 전환되었다. 96웰 플레이트에서 얻은 다른 샘플은 유리질이었다.

단일 용매에서 증발 결정화: MeOH, EtOH, IPA(이소프로필 알코올), IBA(이소부틸 알코올), MEK(메틸 에틸 케톤 또는 2-부탄온), THF(테트라하이드로퓨란), ACN( 아세토니트릴), MTBE(메틸 tert-부틸 에테르), 아세톤, 물; 톨루엔, EA(에틸 아세테이트) 또는 IPAC(이소프로필 아세테이트)에 용해된 약 0.5 mL의 13종의 포화 약물 용액(여액)을 주변 조건에서 작동 실험실 흄 후드의 뚜껑을 열어 증발시켰다. 충분한 양의 모든 고체는 XRPD로 분석하였다.

냉각 결정화: 15 내지 20 mg의 형태 A의 화합물 2를 바이알에 첨가하였다. 다양한 용매(MeOH, THF, 아세톤, ACN, 2-부타논, 에틸 아세테이트, 또는 EtOH)를 용액이 투명해질 때까지 50℃에서 시간당 100 내지 500μL씩 교반하면서 첨가하였다. 50℃에서 여과한 후, 여액을 실온 또는 5℃로 냉각시켰다. 고체 샘플을 여과로 수집하고 XRPD로 분석하였다. 패턴 2 및 패턴 6은 각각 MeOH 및 EtOH에서 수행된 실험에서 확인되었다.

역용매 침전: 추정된 용해도 결과에 기초하여, 6개의 선택된 양호한 용매(아세톤, MeOH, THF, ACN, 2-부타논 및 DCM)와 5개의 역용매(톨루엔, iPrOAc, MEBE, 물, 및 n-헵탄)을 이용하여 실온에서 역용매 침전을 수행하였다. 포화 약물 용액을 양호한 용매에서 제조하였다. 이어서, 역용매를 실온에서 혼탁하거나 15V가 될 때까지 점진적으로 첨가하였다. 패턴 1(형태 A)은 MeOH/MTBE, MeOH/물 및 2-부탄온/물에서 예상되는 대부분의 침전 실험에서 생성되었으며, 여기서 패턴 2(형태 B)가 얻어졌다. 아세톤/물 및 THF/물에서 새로운 패턴이 확인되었다. 이는 패턴 8로 지정하였고 건조 후 패턴 1(형태 A)로 전환되었다.

총 10개의 XRPD 패턴이 확인되었다. 모든 XRPD 패턴은 피크 이동을 나타내는 패턴 9를 제외하고 약 6도 2θ의 주요 피크로 유사하다. 흥미롭게도, 결정질 샘플은 매우 유사한 XRPD 패턴을 보여 동형 구조를 가지고 있음이 확인되었다. 특성분석 데이터를 기반으로, 초기 형태를 포함하는 3개의 무수 형태가 확인되어 형태 A(패턴 1), B(패턴 2) 및 형태 C(패턴 6)로 지정하였다. 용매화물도 확인되어 D형(패턴 9)으로 지정하였다. 다른 패턴은 순수한 상이 아니거나 불안정하여 형태로 지정하지 않았다.

50℃에서 MeOH(약 100mg/mL)에서 슬러리화로부터 얻은 형태 B(패턴 2)를 사용하여 특성 분석하였다. 60 내지 280℃에서의 중량 감소는 TGA에 의해 관찰되지 않았고, 용융 흡열 피크는 DSC에 의해 95 J/g의 엔탈피로 289 내지 290℃에서 관찰되었다(도 6B). 샘플은 무수물이었고 형태 B로 지정하였다.

가장 안정적인 형태인 형태 B는 DVS 분석, 용해도 및 안정성 연구를 위해 소규모로 확장하였다. 103.02mg의 형태 A의 화합물 2를 실온에서 5mL의 MeOH(48V)에 용해시켰다. 여과 후, 10mL의 물을 여액에 첨가하였다. 침전이 빠르게 일어났다. 현탁액을 실온에서 약 2시간 동안 계속 교반하였다. 고체 샘플을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 50℃에서 밤새 건조시켰다. 94.16 mg 고체를 91%의 수율로 얻었다.

형태 B는 약간 흡습성이고 DVS 시험 후 결정 형태의 변화 없이 0 내지 80%RH(도 6C)에서 약 0.84%의 물을 흡수하였다(도 6D).

형태 B의 대표적인 XRPD 및 DSC 스펙트럼은 도 6A 및 도 6B에 도시되어 있다. XRPD 피크의 표는 아래 표 10에 나타낸다.

패턴 3은 50℃의 EtOH에서 슬러리화 실험에서 확인되었다. 이는 50℃에서 밤새 진공 건조 후, 패턴 4로 전환되었고, 탈용매화 또는 탈수 후 최종적으로 형태 B(패턴 2)로 전환되었다.

패턴 4는 판상 결정질이었다. 110 내지 240℃에서 1.76%의 중량 감소가 TGA에 의해 관찰되었으며, 이는 탈용매화 또는 탈수로 인해 DSC에 의해 관찰된 작고 넓은 흡열 피크에 해당한다. 탈용매화 후, 이는 85 J/g의 엔탈피 및 288 내지 290℃에서의 용융 피크를 갖는 형태 B로 전환되었다. 패턴 4는 용매화물 또는 수화물일 수 있지만 패턴 6과 비교한 결과, 패턴 6과 다른 패턴의 혼합 패턴된 것으로 확인되었다.

패턴 5는 50℃에서 IPA에서의 슬러리화 실험에서 얻어졌다. 밤새 50℃에서 진공 건조 후, 이는 패턴 6으로 전환되었고 최종적으로 가열 동안 형태 B로 전환되었다.

형태 C(패턴 6): 112 내지 232℃에서 0.9%의 중량 감소가 TGA에 의해 관찰되었으며, 이는 용매 손실로 인한 것일 수 있었다. 206 내지 221℃에서 하나의 발열 피크에 이어 288.7 내지 289.4℃에서 용융 피크가 DSC에서 관찰되었으며(도 7B), 이는 가열 동안의 잠재적인 결정 변형을 암시한다. 패턴 6은 무수물일 수 있었고 형태 C로 지정하였다(도 7A). 형태 C와 패턴 4의 XRPD 패턴은 유사했지만, 패턴 4의 여분의 피크가 XRPD에 의해 관찰되어, 패턴 4가 형태 C와 용매화물 또는 수화물의 혼합물임을 확인하였다.

형태 C의 대표적인 XRPD 및 DSC 스펙트럼은 도 7A 및 도 7B에 도시되어 있다. 7A-7B. XRPD 피크의 표는 아래 표 11에 나타낸다.

패턴 7은 EtOH에서의 증발로부터 얻었고 패턴 4와 유사했다. DSC에 의해 250℃로 가열한 후, 이는 형태 B(패턴 2)로 전환되었다. 약 1.3%의 잔류 EtOH가 ¹H-NMR에 의해 검출되었으며, 이는 TGA에서 102 내지 210℃에서의 중량 감소에 해당한다. 탈용매화 및 용융으로 인한 두 개의 흡열 피크가 DSC에 의해 관찰되었다. 패턴 7은 패턴 4와 유사한 혼합 형태일 수 있다.

패턴 8은 아세톤과 물에서 반용매 침전으로부터 얻어졌다. 진공 하에 50℃에서 밤새 건조한 후, 이는 형태 A로 전환되었다. 패턴 8은 형태 A와 불안정한 용매화물의 혼합 형태일 수 있다. 더 이상의 분석은 수행하지 않았다.

형태 D(패턴 9)는 IPA/2-부탄온, IPA/THF, IPA/아세톤 및 이소부탄올/THF에서 96웰 플레이트에서 증발로부터 얻었다. 50℃에서 밤새 진공 건조 후, 결정도가 감소함에 따라 결정 형태는 변하지 않았다. DSC에 의해 250℃로 가열한 후, 이는 형태 B로 전환되었다. TGA에서 107 내지 223℃에서 약 4%의 중량 감소가 관찰되었다(도 8B). 4.8%(약 0.5mol)의 용매가 NMR에 의해 관찰되었으며, 이는 TGA의 중량 감소가 용매 손실로 인한 것일 수 있음을 암시한다. 탈용매화 및 용융으로 인한 2개의 흡열 피크가 DSC에 의해 관찰되었다(도 8B). 패턴 9는 형태 D로 지정된 용매화물이었다.

형태 D의 대표적인 XRPD 및 DSC 스펙트럼은 도 8A 및 도 8B에 도시되어 있다. XRPD 피크의 표는 아래 표 12에 나타낸다.

패턴 10은 아세톤/iPrOAc 및 아세톤/물의 96웰 플레이트에서 증발로부터 얻었다. 진공 하에 50℃에서 밤새 건조 후, 이는 형태 B로 전환되었다. 패턴 10은 불안정한 형태였으며 더 이상의 분석은 수행하지 않았다.

3개의 무수물, 1개의 용매화물, 2개의 혼합 형태 및 4개의 불안정한 패턴을 포함하여 총 10개의 XPRD 패턴이 확인되었다. 형태 A와 형태 B의 XRPD 패턴은 매우 유사하며, 7.3°, 14.2°, 15.7°, 16.3°, 20.8° 및 26.1° 2θ에서 특징적인 피크가 있는 형태 C와 분명히 다르다. 형태 A와 상이한 형태 B의 특징적인 피크는 주로 14.5°, 15.6°, 17.5°, 20.2°, 31.9°, 38.6° 2θ에 위치한다. 하기 표 13은 화합물 2의 무수 형태를 요약한 것이다.

실시예 7. 화합물 2의 고체 형태의 상호전환 및 용해도 연구

상호전환 연구: 형태 A, 형태 B 및 형태 C의 경쟁적 슬러리화는 실온 또는 50℃에서 아세톤 및 아세톤/물(1/4)에서 수행하였으며 세부 사항은 아래에 나타낸다.

아세톤 및 아세톤/물(1/4)에서 형태 A, 형태 B 및 형태 C의 경쟁적 슬러리화. 상이한 형태의 혼합물은 1일 후에 비수용매에서 형태 B로 완전히 전환되었고, 7일 후에 용매 수용액에서 형태 B로 전환되는 경향을 나타내어 14.5° 및 17.5° 2θ에서의 피크가 점차 증가하였다. 나머지 고체의 DSC는 형태 A의 흡열 피크가 매우 약해짐을 보여, 혼합물이 형태 B형로 전환되는 경향이 있음을 암시한다. 그 결과, 형태 B가 형태 A 및 C보다 더 안정적인 형태임이 확인되었다.

생체 관련 매질에서의 용해도: 형태 A 및 형태 B를 각각 SGF, FeSSIF, FaSSIF 및 물에 첨가했다. 현탁액을 37℃에서 200rpm으로 24시간 동안 계속 진탕시켰다. 0.5시간, 2시간 및 24시간에서 현탁액을 여과하고 여액의 약물 농도를 HPLC로 분석하였다. 각 시점에서 여액의 pH를 측정하였다. 24시간에서 남아있는 고체를 XRPD에 의해 특성 분석하였다.

두 형태 모두 pH 의존성 용해도 프로파일을 나타내었고 용해도는 낮은 pH에서 약간 높았다. SGF에서 형태 A의 용해도는 24시간에서 형태 B보다 더 높았다. 다른 매질에서 이 두 형태의 용해도는 유사했다. 24시간에서 남아있는 고체의 XRPD 패턴은 변하지 않았다. 결과를 하기 표 14에 나타낸다.

형태 B의 고체 상태 안정성: 약 10mg의 형태 B를 각각 40℃/75%RH 및 60℃에서 7일 및 25℃/92.5%RH에서 10일 동안 개방 상태로 두었다. 조건당 중복 샘플(n = 2)을 준비했다. 고체를 XRPD 및 HPLC로 분석하였다(40℃/75%RH 및 60℃에서만).

고체 안정성은 40℃/75%RH 및 60℃에서 7일, 25℃/92.5%RH에서 10일 동안 수행하였다. 결과를 하기 표 15에 요약하였다. 형태 B는 시험 조건에서 물리적으로 안정하였고; 결정 형태는 변하지 않았다. 형태 B는 40℃/75%RH에서 7일 동안 화학적으로 안정했지만, 60℃에서 7일 동안 약간의 분해가 관찰되었으며, 순도는 0.16% 만큼 감소했으며 2개의 새로운 불순물(RRT 0.86 및 RRT 0.93)이 검출되었다.

약 10 내자 20 mg의 형태 A 및 형태 B의 화합물 2를 각각 5분 동안 수동으로 분쇄하였다. 형태 A는 분쇄 후 변화가 없는 반면, 형태 B의 결정성은 약해졌다. 5분 동안 분쇄한 후, 형태 B의 DSC는, 분쇄 후에 형태 A가 나타났고 이는 기계적 처리 동안 잠재적인 결정 형태 변화를 암시한다.

요약하면, 형태 A 및 형태 B의 용해도는 pH 의존성을 나타냈다. 형태 B의 가장 높은 용해도는 SGF에서 0.056 mg/mL이었고 가장 낮은 용해도는 FaSSIF에서 0.018 mg/mL였다. 형태 A의 용해도는 형태 B보다 SGF에서 약간 더 높았고 다른 매질에서도 유사했다. 고체 상태 안정성 결과, 형태 B는 40℃/75%RH에서 7일 동안 물리적, 화학적으로 모두 안정했으며 결정 형태는 10일 동안 92.5%RH 및 60℃에서 7일 동안 변함없이 유지된 것으로 확인되었다.

요약 및 요약 섹션이 아니라 상세한 설명 섹션이 청구범위를 해석하기 위해 사용되도록 의도되었음을 이해해야 한다. 요약 및 요약서 섹션은 발명자(들)에 의해 고려된 본 발명의 모든 예시적인 구현예가 아닌 하나 이상의 구현예를 설명할 수 있으며, 따라서 본 발명 및 첨부된 청구범위를 어떤 식으로든 제한하려는 의도가 있는 것은 아니다.

본 발명은 특정 기능 및 이들의 관계의 구현을 예시하는 기능적 블록도의 도움으로 위에서 설명되었다. 이러한 기능적 블록도의 경계는 설명의 편의를 위해 본원에서 임의로 정의되었다. 특정된 기능과 그 관계가 적절하게 수행되는 한 대체 경계가 정의될 수 있다.

속(genus)으로 기재된 본 발명의 측면과 관련하여, 모든 개별 종(species)은 개별적으로 본 발명의 별개의 측면으로 간주된다. 본 발명의 측면이 특징을 "포함하는" 것으로 기재되는 경우, 구현예는 또한 특징으로 "이루어지는" 또는 "본질적으로 이루어진" 것으로 고려된다.

특정 실시예에 대한 전술한 설명은, 타인이 본 기술 분야의 기술의 지식을 적용함으로써 본 발명의 일반적인 개념을 벗어나지 않고 과도한 실험 없이 특정 구현예와 같은 다양한 용도로 쉽게 수정 및/또는 적응할 수 있도록 본 발명의 일반적인 특성을 충분히 설명할 것이다. 따라서, 이러한 적응 및 수정은 본원에 제시된 교시 및 지침에 기초하여 개시된 구현예의 등가물의 의미 및 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본원에서의 어구 또는 용어는 제한이 아니라 설명의 목적을 위한 것이며, 본 명세서의 용어 또는 어구는 교시 및 지침에 비추어 당업자에 의해 해석되어야 함을 이해해야 한다.

본 발명의 폭 및 범위는 전술한 예시적인 실시예에 의해 제한되어서는 안 된다.

본원에서 기술된 모든 다양한 양태, 실시예 및 옵션은 임의의 모든 변형으로 조합될 수 있다.

본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 동일한 정도로 참조로 본원에 포함된다. 이 문서에 있는 용어의 의미 또는 정의가 참조로 포함된 문서에 있는 동일한 용어의 임의의 의미 또는 정의와 충돌하는 경우 이 문서에서의 해당 용어에 할당된 의미 또는 정의가 우선하여야 한다.

Claims

하기 화학식을 갖는 화합물:
제1항에 있어서, 고체 형태, 예를 들어 무정형 형태, 결정 형태, 또는 이들의 조합인 화합물.
제1항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 결정 형태 I인 화합물: (1) 6.9, 11.4, 11.5, 13.0, 14.8, 17.4, 17.8, 18.1, 19.4, 및 22.8°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 2, 4, 6, 8, 또는 10개)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (2) 6.9, 11.4, 11.5, 13.0, 13.9, 14.8, 16.8, 17.1, 17.4, 17.8, 18.1, 19.4, 21.0, 22.8, 23.7, 24.7, 및 26.2°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(에를 들어, 6개 이상, 8개 이상, 12개 이상, 또는 모두)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (3) 도 1A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (4) 도 1B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴; 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, (1) 및 (4), (2) 및 (4), (1), (2) 및 (4), 또는 (3) 및 (4)).
제1항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 결정 형태 II인 화합물: (1) 8.1, 15.6 및 18.8°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (2) 6.2, 8.1, 9.4, 10.2, 15.6, 18.8, 19.1, 20.1, 21.0, 25.0 및 26.0°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 6개 이상, 8개 이상, 또는 모두)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (3) 도 2A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (4) 도 2B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴; 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, (1) 및 (4), (2) 및 (4), (1), (2) 및 (4), 또는 (3) 및 (4)).
제1항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 결정 형태 III인 화합물: (1) 6.6, 8.3, 11.5, 19.1, 19.9 및 22.0°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (2) 6.6, 8.3, 11.5, 12.1, 16.7, 19.1, 19.9, 22.0, 25.7 및 26.8°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 4개 이상, 8개 이상, 또는 모두)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (3) 도 3A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (4) 도 3B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴; 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, (1) 및 (4), (2) 및 (4), (1), (2) 및 (4), 또는 (3) 및 (4)).
제1항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 결정 형태 IV인 화합물: (1) 6.7, 8.6, 16.6, 18.9 및 19.2°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5 개)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (2) 6.3, 6.7, 8.6, 14.6, 14.8, 15.7, 16.6, 17.6, 18.9, 19.2, 20.8, 21.2 및 23.2°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 4개 이상, 8개 이상, 12개 이상, 또는 모두)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (3) 도 4A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (4) 도 4B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴; 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, (1) 및 (4), (2) 및 (4), (1), (2) 및 (4), 또는 (3) 및 (4)).
제1항에 있어서, 무정형 형태인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 순수한 것인 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물, 및 선택적으로 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
제9항에 있어서, 제6항의 화합물을 포함하고, 형태 IV가 아닌 고체 형태의 화합물이 없거나 실질적으로 없는 것인 약학적 조성물.
하기 화학식을 갖는 화합물:
제11항에 있어서, 고체 형태, 예를 들어 무정형 형태, 결정 형태, 또는 이들의 조합인 화합물.
제11항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 결정 형태 A인 화합물: (1) 6.2, 12.6, 14.8 및 19.9°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (2) 6.2, 12.6, 13.8, 14.8, 15.1, 18.0, 19.6 및 19.9°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 4개 이상, 6개 이상, 또는 모두)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (3) 도 5A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (4) 도 5B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴; 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, (1) 및 (4), (2) 및 (4), (1), (2) 및 (4), 또는 (3) 및 (4)).
제11항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 결정 형태 B인 화합물: (1) 6.2, 12.6, 14.8, 19.0 및 19.8°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (2) 6.2, 12.6, 13.6, 14.5, 14.8, 17.8, 19.0, 19.8, 21.4, 26.3, 31.9 및 38.6°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 4개 이상, 6개 이상, 8개 이상, 또는 모두)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (3) 도 6A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (4) 도 6B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴; 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, (1) 및 (4), (2) 및 (4), (1), (2) 및 (4), 또는 (3) 및 (4)).
제11항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 결정 형태 C인 화합물: (1) 6.2, 12.5 및 19.9°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (2) 6.2, 6.8, 7.3, 12.5, 14.2, 14.7, 15.7, 16.3, 19.9, 21.2, 22.9 및 26.1°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 4개 이상, 8개 이상, 또는 모두)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (3) 도 7A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (4) 도 7B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴; 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, (1) 및 (4), (2) 및 (4), (1), (2) 및 (4), 또는 (3) 및 (4)).
제11항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 결정 형태 D인 화합물: (1) 5.6, 11.2, 16.9 및 22.6°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (2) 5.6, 11.2, 15.8, 16.1, 16.9, 21.4, 22.6 및 34.3°±0.2°(2θ) 피크 중 하나 이상(예를 들어, 2개 이상, 4개 이상, 6개 이상, 또는 모두)의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; (3) 도 8A에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (4) 도 8B에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴; 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, (1) 및 (4), (2) 및 (4), (1), (2) 및 (4), 또는 (3) 및 (4)).
제11항에 있어서, 무정형 형태인 화합물.
제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 순수한 것인 화합물.
제11항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물, 및 선택적으로 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
제19항에 있어서, 제14항의 화합물을 포함하고, 형태 B가 아닌 고체 형태의 화합물이 없거나 실질적으로 없는 것인 약학적 조성물.
세포에서 KRAS G12C 돌연변이 단백질을 억제하는 방법으로서, 세포를 제1항 내지 제8항 및 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제8항 및 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제9항 및 제10항 및 제19항 및 제20항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 치료적 유효량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
제22항에 있어서, 암이 혈액 악성종양(hematologic malignancy), 폐암(lung cancer)(예를 들어, 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer)), 췌장암(pancreatic cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 담낭암(gall bladder cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 담관암(bile duct cancer) 및/또는 결장직장암(colorectal cancer)인, 방법.
제22항 또는 제23항에 있어서, 추가 요법으로 대상체를 치료하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제24항에 있어서, 추가 요법이 화학요법제, 치료적 항체, 방사선, 세포 요법 또는 면역요법인, 방법.
제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 KRAS, HRAS 및/또는 NRAS의 G12C 돌연변이를 갖는, 방법.