KR20190018494A

KR20190018494A - N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1h-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드의 제약 염 및 그의 결정질 형태

Info

Publication number: KR20190018494A
Application number: KR1020197001174A
Authority: KR
Inventors: 마이클 니콜라스 그레코; 마이클 존 코스탄조; 마이클 앨런 그린; 지롱 펑; 빅토리아 린 와일드; 돈 장
Original assignee: 베타 파마, 인크.
Priority date: 2016-06-17
Filing date: 2017-06-16
Publication date: 2019-02-22
Also published as: MX2018015508A; EA201892661A1; AU2017285448A1; WO2017218892A1; TW201800404A; IL263619A; EP3471730B1; AU2017285448B2; JP6928964B2; CN109937043A; EP3471730A1; US10844045B2; PH12018502668A1; ZA201808234B; US20190233399A1; CA3027732A1; BR112018075823A2; EP3471730A4; CO2018013416A2; JP2019518062A

Abstract

돌연변이된 형태의 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)를 통해 매개되는 질환 또는 의학적 병태, 예컨대 각종 암의 치료 또는 예방에서 유용한, N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (1) 및 그의 제약상 허용되는 염의 결정질 형태, 및 그의 조성물을 개시한다.

Description

N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드의 제약 염 및 그의 결정질 형태

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2016년 6월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 62/351,749를 우선권 주장하며, 상기 가출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

본 발명의 분야

본 발명은 돌연변이된 형태의 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)를 통해 매개되는 질환 또는 의학적 병태, 예컨대 각종 암의 치료 또는 예방에서 유용한, N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (하기 참조, 화합물 1) 및 그의 제약상 허용되는 염의 결정질 형태, 및 그의 조성물에 관한 것이다.

표피 성장 인자 수용체 (EGFR, Her1, ErbB1)는 4개의 구조상 관련된 세포 표면 수용체로 이루어진 ErbB 패밀리의 주요 구성원이며, 여기서 다른 구성원은 Her2 (Neu, ErbB2), Her3 (ErbB3) 및 Her4 (ErbB4)이다. EGFR은 그의 고유 촉매성 티로신 단백질 키나제 활성을 통해 그의 주요 세포 기능을 발휘한다. 수용체는 성장 인자 리간드, 예컨대 표피 성장 인자 (EGF) 및 형질전환 성장 인자-알파 (TGF-α)와 결합하여 활성화되며, 이는 촉매적으로 불활성인 EGFR 단량체를 촉매적으로 활성인 동종- 및 이종- 이량체로 형질전환시킨다. 이어서, 상기 촉매적으로 활성인 이량체는 세포내 티로신 키나제 활성을 개시하며, 이는 특이적인 EGFR 티로신 잔기의 자기인상화로 이어지고, 신호전달 단백질의 하류 활성화를 유도한다. 후속적으로, 신호전달 단백질은 다중의 신호 전달 캐스케이드 (MAPK, Akt 및 JNK)를 개시하며, 이는 궁극적으로 세포 성장, 증식, 이동 및 생존의 필수적인 생물학적 프로세스를 매개한다.

EGFR은 많은 유형의 암 세포의 표면 상에서 비정상적으로 높은 수준으로 발견되고, EGFR의 증가된 수준은 진행성 질환, 암 확산 및 불량한 임상적 예후와 연관되는 것으로 여겨져 왔다. EGFR에서의 돌연변이는 수용체 과다발현, 영구적인 활성화 또는 지속적인 과다활성으로 이어질 수 있고, 비조절된 세포 성장, 즉 암을 유발할 수 있다. 그 결과, EGFR 돌연변이는 전이성 폐암, 두경부암, 결장직장암 및 췌장암을 포함한, 여러 유형의 악성 종양에서 확인된 바 있다. 폐암에서, 돌연변이는, 키나제 도메인의 아데노신 트리포스페이트 (ATP)-결합 포켓을 코딩하는 엑손 18 내지 21에서 주로 발생한다. 임상적으로 관련성이 가장 높은 약물 감수성 EGFR 돌연변이는 공통 아미노산 모티프 (LREA)를 제거하는 엑손 19에서의 결실, 및 858번 위치의 류신에서의 아르기닌으로의 치환 (L858R)인 엑손 21에서의 점 돌연변이이다. 종합해 보면, 상기 두 돌연변이가 폐암에서 관찰되는 EGFR 돌연변이 중 거의 85%를 차지한다. 상기 돌연변이 둘 다는 영구적인 티로신 키나제 활성을 가지며, 그 결과로서 종양원성을 띤다. 초기에 현행 요법에 대하여 반응을 보이는 환자 중 적어도 50%에서, 질환 진행은 EGFR의 엑손 20에서의 T790M인 2차 돌연변이 (게이트키퍼 돌연변이로 지칭됨)의 발생과 연관된다.

화합물 1은 T790M 이중 돌연변이체의 키나제 도메인을 효과적으로 억제하고,그러므로, 현재 사용되고 있는 가역성 억제제 요법 사용시에 관찰되는 내성을 극복한다. WO2016/092841 및 국제 출원 번호 PCT/US17/32066 (상기 출원 둘 다는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 참조한다. 그러나, 화합물 1을 T790M 이중 돌연변이와 연관된 질환 치료를 위해 실행가능한 치료제로 만들기 위해서는, 제제에 특히 원하는 물리적 및 기계적 특성을 제공할 수 있는 적합한 염 및/또는 결정질 형태를 찾는 것이 여전히 요구되고 있다. 약물 물질의 결정화도 및 결정질 형태, 및 물리적 및 기계적 특성, 예컨대 용해도, 융점, 경도, 및 압축성은 일반적으로 예측불가능하며, 이에, 그가 상응하는 약물 생성물의 특성, 예컨대 용해 속도 및 생체이용성에 미치는 효과도 예측불가능한 바, 본 발명은 이러한 화합물 1의 적합한 염 및/또는 결정질 형태를 확인하고자 하였다.

본 발명은 화합물 1 및 그의 다양한 제약 염의 결정질 형태를 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 하기 화합물 1 (유리 염기)의 결정질 형태를 제공한다:

한 측면에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 8.5°±0.2°, 16.7°±0.2°, 및 25.2°±0.2°를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는, 화학식 1의 화합물, 즉 N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (유리 염기)의 결정질 형태를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 메탄술폰산 및 유리 염기 사이의 약 1:1의 몰비를 갖는 N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 메탄술포네이트 염 (화학식 2)의 결정질 형태를 제공한다:

또 다른 측면에서, 본 발명은 히드로클로라이드 산 및 유리 염기 사이의 약 1:1의 몰비를 갖는 N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 히드로클로라이드 염 (화학식 3)의 결정질 형태를 제공한다:

또 다른 측면에서, 본 발명은 황산 및 유리 염기 사이의 약 1:1의 몰비를 갖는 N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 술페이트 염 (화학식 4)의 결정질 형태를 제공한다:

또 다른 측면에서, 본 발명은 p-톨루엔술폰산 및 유리 염기 사이의 약 1:1의 몰비를 갖는 N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 p-톨루엔술포네이트 (p-토실레이트) 염 (화학식 5)의 결정질 형태를 제공한다:

또 다른 측면에서, 본 발명은 시트르산 및 유리 염기 사이의 약 1:1의 몰비를 갖는 N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 시트레이트 염 (화학식 6)의 결정질 형태를 제공한다:

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시된 실시양태들 중 임의의 것에 따른 결정질 형태, 또는 그의 조합, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 희석제, 및/또는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 실시양태들 중 임의의 것에 따른 결정질 형태, 또는 그의 조합, 또는 그의 제약 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, EGFR 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체의 생물학적 샘플을 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따른 화합물의 결정질 형태, 또는 그의 조합, 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체에서 EGFR의 돌연변이체를 억제하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 EGFR 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따른 결정질 형태, 또는 그의 조합의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 실질적으로 기재되고 제시된 바와 같은 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따른 결정질 형태를 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 측면 또는 이점은 상세한 설명 및 청구범위를 고려하여 더욱 잘 이해될 것이다.

도 1a 및 1b는 (도 1a) 화합물 1 (유리 염기)의 XRPD 패턴; 및 (도 1b) 화합물 1 (유리 염기)의 XRPD 패턴 데이터를 예시한다.
도 2는 화합물 1 (유리 염기)의 PLM 영상을 예시한다.
도 3은 화합물 1 (유리 염기)의 DSC 온도기록도를 예시한다.
도 4는 화합물 1 (유리 염기)의 TGA 온도기록도를 예시한다.
도 5a 및 5b는 (도 5a) 화합물 2 (형태 2A)의 XRPD 패턴; 및 (도 5b) 화합물 2 (형태 2A)의 XRPD 데이터를 예시한다.
도 6은 화합물 2 (형태 2A)의 PLM 영상 (50×)을 예시한다.
도 7은 화합물 2 (형태 2A)의 DSC 온도기록도를 예시한다.
도 8은 화합물 2 (형태 2A)의 TGA 온도기록도를 예시한다.
도 9a 및 9b는 (도 9a) 화합물 2 (형태 2B)의 XRPD 패턴; 및 (도 9b) 화합물 2 (형태 2B)의 XRPD 데이터를 예시한다.
도 10은 화합물 2 (형태 3)의 PLM 영상 (50×)을 예시한다.
도 11은 화합물 2 (형태 2A)의 TGA-MS를 예시한다.
도 12는 화합물 2 (형태 2B)의 DSC 온도기록도를 예시한다.
도 13은 화합물 3에 대한 DSC 및 TGA 온도기록도의 오버레이를 예시한다.
도 14a 및 14b는 (도 14a) 동적 증기 수착 (DVS) 전 및 후의 화합물 3 XRPD 패턴의 오버레이, (도 14b) 화합물 3의 XRPD 데이터를 예시한다.
도 15는 화합물 4에 대한 DSC 및 TGA 온도기록도의 오버레이를 예시한다.
도 16a 및 16b는 (16a) DVS 전 (하단) 및 후 (상단)의 화합물 4에 대한 XRPD 패턴의 오버레이, (16b) DVS 전의 화합물 4의 XRPD 데이터를 예시한다.
도 17은 화합물 4에 대한 DSC 및 TGA 온도기록도의 오버레이를 예시한다.
도 18a 및 18b는 (도 18a) DVS 전 (하단) 및 후 (상단)의 화합물 5에 대한 XRPD 패턴의 오버레이, (도 18b) DVS 전의 화합물 5의 XRPD 데이터를 예시한다.
도 19는 화합물 5에 대한 DSC 및 TGA 온도기록도의 오버레이를 예시한다.
도 20은 화합물 6에 대한 DSC 및 TGA 온도기록도의 오버레이를 예시한다.
도 21a 및 21b는 (도 21a) 화합물 6에 대한 XRPD 패턴; 및 (도 21b) 화합물 6에 대한 XRPD 데이터를 예시한다.

한 측면에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 8.5°±0.2°, 16.7°±0.2°, 및 25.2°±0.2°를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는, 화학식 1의 화합물, 즉 N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (유리 염기)의 결정질 형태를 제공한다:

한 실시양태에서, X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 9.5°±0.2°, 12.2°±0.2°, 12.5°±0.2°, 15.7°±0.2°, 16.0°±0.2°, 19.4°±0.2°, 19.7°±0.2°, 20.0°±0.2°, 23.2°±0.2°, 24.4°±0.2°, 및 28.5°±0.2° 중 임의의 2개 이상을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, X선 분말 회절 패턴은 8.5°±0.2°, 16.7°±0.2°, 및 25.2°±0.2°와 함께 상기 2θ 값 모두를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는, 시차 주사 열량측정법에 의해 측정 시 약 169.6℃에서의 개시 온도 및/또는 약 171.7℃에서의 피크 온도를 가진 융점을 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 열 중량측정 분석 온도기록도를 갖는다.

한 실시양태에서, 결정질 형태 2A로 지정된, 화합물 2의 결정질 형태는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 12.6°±0.2°, 15.5°±0.2°, 17.9°±0.2°, 22.1°±0.2°, 및 25.2°±0.2°중 임의의 3개 이상을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 2의 결정질 형태의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 11.1°±0.2°, 13.8°±0.2°, 14.7°±0.2°, 16.7°±0.2°, 19.3°±0.2°, 20.9°±0.2°, 23.2°±0.2°, 및 25.8°±0.2°중 임의의 2개 이상을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, X선 분말 회절 패턴은 12.6°±0.2°, 15.5°±0.2°, 17.9°±0.2°, 22.1°±0.2°, 및 25.2°±0.2°와 함께 상기 2θ 값 모두를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 결정질 형태 2A는, 시차 주사 열량측정법에 의해 측정 시 약 233.3℃에서의 개시 온도 및/또는 약 238.1℃에서의 피크 온도를 가진 융점을 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 결정질 형태 2A는 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 결정질 형태 2A는 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 결정질 형태 2A는 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 열 중량측정 분석 온도기록도를 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 결정질 형태 2B로 지정된, 화합물 2의 결정질 형태의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 9.7°±0.2°, 12.8°±0.2°, 15.7°±0.2°, 18.2°±0.2°, 20.3°±0.2°, 25.1°±0.2°, 25.6°±0.2°, 및 26.8°±0.2°중 임의의 3개 이상을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 한 실시양태에서, X선 분말 회절 패턴은 상기 2θ 값 모두를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 결정질 형태 2B의 X선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 결정질 형태 2B는 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 결정질 형태 2B는 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 열 중량측정 분석 온도기록도를 갖는다.

한 실시양태에서, 화합물 3의 결정질 형태는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 8.5°±0.2°, 11.2°±0.2°, 18.1°±0.2°, 22.4°±0.2°, 23.5°±0.2°, 및 26.3°±0.2°중 임의의 3개 이상을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 한 실시양태에서, X선 분말 회절 패턴은 상기 2θ 값 모두를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 3의 결정질 형태의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 9.0°±0.2°, 12.7°±0.2°, 16.1°±0.2°, 17.3°±0.2°, 18.7°±0.2°, 20.6°±0.2°, 21.8°±0.2°, 및 25.4°±0.2°중 임의의 2개 이상을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, X선 분말 회절 패턴은 8.5°±0.2°, 11.2°±0.2°, 18.1°±0.2°, 22.4°±0.2°, 23.5°±0.2°, 및 26.3°±0.2°와 함께 상기 2θ 값 모두를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 3의 결정질 형태는, 시차 주사 열량측정법에 의해 측정 시 약 266.6℃에서의 개시 온도 및/또는 약 269.5℃에서의 피크 온도를 가진 융점을 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 3의 결정질 형태는 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 3의 결정질 형태는 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도 및/또는 열 중량측정 분석 온도기록도를 갖는다.

한 실시양태에서, 화합물 4의 결정질 형태는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 5.6°±0.2°, 7.3°±0.2°, 11.0°±0.2°, 11.9°±0.2°, 14.3°±0.2°, 18.1°±0.2°, 19.0°±0.2°, 19.6°±0.2°, 19.9°±0.2°, 22.2°±0.2°, 24.9°±0.2°, 및 26.3°±0.2°중 임의의 3개 이상을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 한 실시양태에서, X선 분말 회절 패턴은 상기 2θ 값 모두를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 4의 결정질 형태는, 시차 주사 열량측정법에 의해 측정 시 약 152.3℃에서의 개시 온도 및/또는 약 167.1℃에서의 피크 온도를 가진 융점을 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 4의 결정질 형태는 실질적으로 도 16에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 4의 결정질 형태는 실질적으로 도 17에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도 및/또는 열 중량측정 분석 온도기록도를 갖는다.

한 실시양태에서, 화합물 5의 결정질 형태는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 6.8°±0.2°, 7.3°±0.2°, 10.3°±0.2°, 11.3°±0.2°, 13.1°±0.2°, 15.6°±0.2°, 18.2°±0.2°, 20.5°±0.2°, 19.9°±0.2°, 22.7°±0.2°, 23.3°±0.2°, 27.1°±0.2°, 및 29.7°±0.2°중 임의의 3개 이상을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 한 실시양태에서, X선 분말 회절 패턴은 상기 2θ 값 모두를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 4의 결정질 형태는 실질적으로 도 18에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 4의 결정질 형태는 실질적으로 19에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도 및/또는 열 중량측정 분석 온도기록도를 갖는다.

한 실시양태에서, 화합물 6의 결정질 형태는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 5.9°±0.2°, 8.0°±0.2°, 13.2°±0.2°, 19.0°±0.2°, 25.6°±0.2°, 및 26.5°±0.2°중 임의의 3개 이상을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 한 실시양태에서, X선 분말 회절 패턴은 상기 2θ 값 모두를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 6의 결정질 형태의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 12.6°±0.2°, 16.0°±0.2°, 16.6°±0.2°, 17.0°±0.2°, 18.5°±0.2°, 20.3°±0.2°, 23.2°±0.2°, 및 25.8°±0.2°중 임의의 2개 이상을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, X선 분말 회절 패턴은 5.9°±0.2°, 8.0°±0.2°, 13.2°±0.2°, 19.0°±0.2°, 25.6°±0.2°, 및 26.5°±0.2°와 함께 상기 2θ 값 모두를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 6의 결정질 형태는 실질적으로 도 22에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 6의 결정질 형태는 실질적으로 도 21에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도 및/또는 열 중량측정 분석 온도기록도를 갖는다.

한 실시양태에서, 질환 또는 장애는 EGFR의 하나 이상의 돌연변이체와 연관된다.

또 다른 실시양태에서, EGFR의 돌연변이체 또는 돌연변이체들은 L858R 활성화 돌연변이체들 L858R, delE746-A750, G719S; 엑손 19 결실 활성화 돌연변이체; 및 T790M 내성 돌연변이체로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암으로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에서, 암은 뇌암, 폐암, 신장암, 골암, 간암, 방광암, 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 유방암, 난소암, 흑색종, 피부암, 부신암, 자궁경부암, 림프종, 및 갑상선 종양 및 그의 합병증으로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에서, 암은 뇌암 또는 폐암이다.

또 다른 실시양태에서, 암은 전이성 뇌암이다.

또 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애를 치료하는 방법인 임의의 실시양태는 환자에게 제2 치료제를 투여하는 것과 조합되어 사용된다.

또 다른 실시양태에서, 제2 치료제는 화학요법제이다.

또 다른 실시양태에서, 제2 치료제는 상이한 EGFR 조정제이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 EGFR 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따른 결정질 형태, 또는 그의 조합 또는 혼합물의 용도를 제공한다.

상기 측면의 한 실시양태에서, 질환 또는 장애는 뇌암, 폐암, 신장암, 골암, 간암, 방광암, 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 유방암, 난소암, 흑색종, 피부암, 부신암, 자궁경부암, 림프종, 및 갑상선 종양 및 그의 합병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암이다.

상기 측면의 또 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 뇌암 또는 폐암이다.

제약 제제는 단위 용량당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투약 형태로 제공될 수 있다. 전형적으로, 본 개시내용의 제약 조성물은 1일당 약 1 내지 약 5회로 투여되거나 또는 대안적으로 연속 주입으로서 투여될 것이다. 상기 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 병태, 병태의 중증도, 투여 시간, 투여 경로, 사용되는 화합물의 배출률, 치료 지속 기간, 및 환자의 연령, 성별, 체중, 및 상태에 의존하여 달라질 것이다. 바람직한 단위 투여 제제는 본원 상기에서 언급된 바와 같은 1일 용량 또는 하위용량, 그의 적절한 분획량의 활성 성분을 함유하는 제제이다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 실질적으로 더 적은 소량의 투여량으로 개시된다. 그 이후, 투여량은 특정 환경 하에 최적의 효과에 도달할 때까지 소량의 증분량씩 증가된다. 일반적으로, 화합물은 가장 바람직하게는 상당한 유해 또는 위험 부작용을 유발하지 않으면서, 일반적으로 효과적인 결과를 제공하게 되는 농도 수준으로 투여된다.

본 개시내용의 조성물이 본 개시내용의 화합물 1 또는 염의 결정질 형태, 및 1종 이상, 바람직하게는 1종 또는 2종의 추가의 치료제 또는 예방제의 조합을 포함할 때, 화합물 및 추가의 작용제 둘 다는 보통은 단일요법 방식으로 투여되는 투여량의 약 10 내지 150%, 및 보다 바람직하게는 약 10 내지 80%인 투여량 수준으로 존재한다.

제약 제제는 임의의 적절한 경로에 의한, 예를 들어, 경구적 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소 (협측, 설하, 또는 경피 포함), 질, 또는 비경구적 (피하, 피내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 경막내, 병변내, 정맥내, 또는 진피내 주사 또는 주입) 경로에 의한 투여용으로 적합화될 수 있다. 이러한 제제는 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어, 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)와 함께 회합시켜 제조될 수 있다. 경구적 투여 또는 주사에 의한 투여가 바람직하다.

경구 투여에 적합화된 제약 제제는 별개의 단위, 예컨대 캡슐 또는 정제; 분제 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중 액제 또는 현탁제; 식용 폼 또는 휩; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 에멀젼으로 제공될 수 있다.

예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구용의, 비독성 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분제는 화합물을 적합한 미세한 크기로 분쇄하고, 유사하게 분쇄된 제약 담체, 예컨대 식용 탄수화물, 예를 들어, 전분 또는 만닛톨과 혼합함으로써 제조된다. 향료, 보존제, 분산제 및 착색제 또한 존재할 수 있다.

캡슐은 상기 기재된 바와 같이, 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 시스를 충전시킴으로써 제조된다. 충전 조작 이전에, 활택제 및 윤활제, 예컨대 콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜을 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 캡슐 복용 시 의약의 이용률을 개선시키기 위해, 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 아가-아가, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨 또한 첨가할 수 있다.

또한, 원하거나 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제 또한 혼합물에 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제로는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다. 이러한 투여 형태에서 사용되는 윤활제로는 올레산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제로는 제한 없이, 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다. 정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 과립화 또는 슬러깅하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압축시킴으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을 상기 기재된 희석제 또는 베이스와, 및 임의적으로, 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4급 염 및/또는 및 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린, 또는 인산이칼슘과 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액, 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤화시키고, 스크린에 강제로 통과시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킬 수 있고, 그 결과 불완전하게 형성된 슬러그가 과립으로 부서진다. 과립은 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석, 또는 광유의 첨가에 의하여 정제 성형 다이에 달라붙지 않도록 윤활화시킬 수 있다. 이어서, 윤활화된 혼합물을 압축하여 정제로 만든다. 본 개시내용의 화합물은 또한 자유 유동 불활성 담체와 조합되고, 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 직접 정제로 압축될 수 있다. 셸락의 밀봉 코트, 당 또는 중합체 물질의 코팅, 및 왁스의 광택 코팅으로 이루어진 투명하거나 불투명한 보호 코팅이 제공될 수 있다. 상이한 단위 투여량을 구별하기 위해 이들 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.

적절할 경우, 경구 투여용 투여 단위 제제는 미세캡슐화될 수 있다. 제제는 또한, 예를 들어, 중합체, 왁스 등에 미립자 물질을 코팅 또는 내장함으로써 방출이 연장되거나 또는 지속되도록 제조될 수 있다.

특히 상기 언급된 성분 이외에, 제제는 해당 제제의 유형을 고려하여 관련 기술분야에서, 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 작용제는 향미제를 포함할 수 있음을 이해하여야 한다.

용어 "환자" 또는 "대상체"는 인간 및 다른 포유동물 둘 다를 포함한다.

용어 "포유동물" 또는 "포유류 동물"은 인간, 개, 고양이, 말, 돼지, 소, 원숭이, 토끼 및 마우스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 포유동물은 인간이다.

용어 "치료 유효량"은, 질환을 치료하기 위해 대상체에게 투여되는 경우, 질환에 대한 그러한 치료를 수행하기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. "치료 유효량"은, 특히, 화합물, 질환 및 그 중증도, 및 치료하고자 하는 대상체의 연령, 체중, 또는 다른 인자에 따라 달라질 수 있다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분에 적용되는 경우, 상기 용어는 그의 성분만을 의미한다. 조합물에 적용되는 경우, 상기 용어는 조합하여, 연속적으로, 또는 동시에 투여되는지 그와는 상관없이, 치료 효과를 초래하는 활성 성분의 합해진 양을 의미한다.

용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (i) 질환, 장애 또는 병태를 억제하는 것, 즉 그의 발생을 저지시키는 것; (ii) 질환, 장애 또는 병태를 완화시키는 것, 즉 질환, 장애, 및/또는 병태의 퇴행을 유발시키는 것; 또는 (iii) 질병, 장애, 및/또는 병태에 걸리기 쉽지만, 아직 그에 걸린 것으로서 진단받지는 않은 대상체에서 질환, 장애 또는 병태가 발생하지 못하도록 예방하는 것을 지칭한다. 따라서, 한 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"라는 것은 질환 또는 장애를 완화시키는 것을 지칭하는 것으로서, 이는 비록 치료되는 대상체가 인식하지 못할 수도 있지만, 하나 이상의 물리적 파라미터를 호전시키는 것을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"라는 것은 신체적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화) 또는 생리적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 이 둘 다의 방식으로 질환 또는 장애를 조정하는 것을 포함한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"라는 것은 질환 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 포함한다.

용어 "약"은 파라미터, 예컨대 양, 온도, 시간 등에 적용될 때, 이는 파라미터가 일반적으로 ±10%만큼, 바람직하게는 ±5% 이내에서, 및 보다 바람직하게는 ±2% 이내에서 달라질 수 있다는 것을 나타내는 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이, 파라미터가 중요하지 않을 경우, 본 실시예에서 제공되는 수치는 대개, 제한하는 것 대신, 단지 예시적인 목적으로만 제공되는 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, 단수 용어는 단수 형태 및 복수 형태 둘 다를 나타낸다. 일반적으로, 명사가 단수 형태 또는 복수 형태로 사용될 때, 이는 단수 형태의 명사 및 복수 형태의 명사 둘 다를 의미하는 것이다.

하기 비제한적인 실시예는 본 발명의 특정 측면을 추가로 예시한다.

실시예

실시예 1

N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (1)

단계 1. THF (550 mL) 및 물 (120 mL) 중 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-메톡시-N-1-(4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3 디아민 (A, 국제 출원 번호 PCT/US15/65286에서와 같이 제조됨; 1 equiv, 16.8 g, 26.2 mmol)의 용액을 0-5℃로 냉각시켰다. 아크릴로일 클로라이드 (1.0 equiv., 3.3 mL)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 2시간 후, 추가의 아크릴로일 클로라이드 (0.4 mL)를 10분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. NaOH (2 equiv., 2.8 g, 68.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분에 걸쳐 교반한 후, 부분적으로 농축시켜 THF를 제거하였다. 디클로로메탄 (900 mL)을 이용하여 수성 상을 추출하고, Na₂SO₄를 이용하여 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 디클로로메탄/MeOH, 80:1 내지 20:1 구배)를 통해 조 생성물을 정제하여 1 (14.0 g)을 수득하였다. 화합물 1을 수득하기 위해서는 단계 2에 따른, 1의 추가 정제가 필요하였다.

단계 2. 850 mL의 THF 중, 단계 1에서와 같이 제조된 1 (1 eq, 22.5 g, 46.3 mmol)의 용액에 NaOH (9 g, 203 mL의 H₂O 중에 용해)를 5 min에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 50 min 동안 교반하면서, 60℃로 가열한 후, 10-20℃로 냉각시키고, 1N HCl (180 mL)을 20 min에 걸쳐 첨가하였다. 층을 분리하고, 디클로로메탄 (2 X 400 mL)을 이용하여 수성 상을 추출하였다. 유기 상을 혼합하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 20:1 디클로로메탄/MeOH)를 통해 조 생성물을 정제하여 고체를 수득하였으며, 이를 디클로로메탄/헵탄 (2:3) 중에 용해시킨 후, 농축시켜 결정질 고체로서 19.5 g의 화합물 1을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.42 (s, 6 H), 2.80 (br t, J=5.0 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.21 (br t, J=5.0 Hz, 2 H), 5.79 (dd, J=10.2, 1.4 Hz, 1 H), 6.39 (dd, J=16.9, 1.4 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J=16.9, 10.2 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.15-7.30 (m, 3 H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.16-8.30 (m, 2 H), 8.52 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H).

화합물 1의 결정질 형태를 X선 분말 회절 (XRPD), 편광 현미경검사 (PLM), 시차 주사 열량측정법 (DSC) 및 열중량측정 분석 (TGA)에 의해 특징화하였다; 도 1-4. 이는 PLM 하에 복굴절 및 불규칙한 형상을 나타내고, 일부는 응집을 보이는 결정질 분말이다 (도 2). 화합물 1의 결정질 형태는 169.6℃에서의 개시 온도를 가진 융점을 갖고, 융점 이전에 ~0.35%의 중량 손실이 있고, 137℃ 내지 185℃에서 ~1.62%의 중량 손실이 있다 (도 3-4).

실시예 2

N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 메탄술포네이트 (1:1) (2)

4 mL의 THF 중 100 mg의 화합물 1 (유리 염기)의 용액에 0.164 mL의 물 중 21.7 mg의 메탄술폰산의 용액을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 5 min 동안 8,000 rpm으로 원심분리하여 침전물을 원심분리하였다. 30℃에서 밤새도록 진공 하에 건조시킨 후, 60 mg의 메탄술포네이트 염, 결정질 형태 2A를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.73 (s, 3 H), 3.06 (s, 6 H), 3.65-3.72 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 4.54-4.60 (m, 2 H), 5.86 (br d, J=10.0 Hz, 1 H), 6.40-6.48 (m, 1 H), 6.56-6.66 (m, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.20-7.34 (m, 3 H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.11 (br d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.35 (br d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.50 (br s, 1 H). C₂₈H₃₄N₆O₆S에 대한 분석 계산치: C, 57.72; H, 5.88; N, 14.42; O, 16.47; S, 5.50. 실측치: C, 57.76; H, 5.85; N, 14.45; O, 16.34; S, 5.60; C₂₇H₃₀N₆O₃·1.0 CH₃SO₃H.

형태 2A는 베이지색 결정질 분말이며; 그의 XRPD 패턴은 도 5에 제시되어 있다. 이는 복굴절을 보이며, 233.3℃에서의 개시 온도를 가진 융점을 갖고, 융점 이전에 ~0.40%의 중량 손실이 있고, 170℃ 내지 210℃에서 ~0.035%의 중량 손실이 있다 (PLM, 도 6; DSC, 도 7; TGA, 도 8).

슬러리, 용매-열적 가열/냉각, 역용매 침전, 고체 가열-냉각 및 분쇄 방법에 의해 형태 2A에 대한 다형체 스크리닝 연구를 수행하였다. 하나의 새로운 결정 형태, 형태 2B가 관찰되었다. 형태 2B는 형태 2A의 수화물 형태일 수 있으며, 이는 형태 2A와 비교하여 낮은 결정화도, 낮은 융점 및 높은 중량 손실을 보인다. 형태 2B의 XRPD, PLM, DSC, 및 TGA-MS 분석은 도 9-12에 제시되어 있다.

실시예 3

N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 히드로클로라이드 (1:1) (3)

5 mL의 THF 중 650.6 mg의 38% HCl 용액을 용해시킴으로써 묽은 염산 용액을 제조하였다. 상기 용액 (0.167 mL)을 4 mL의 THF 중에 용해된 100 mg의 화합물 1 (유리 염기)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성된 고체 침전물을 5 min 동안 8,000 rpm으로 원심분리하여 단리시켰다. 30℃에서 밤새도록 진공 하에 건조시킨 후, 70 mg의 HCl 염 (3)을 수득하였다. DSC 및 TGA 곡선의 오버레이가 도 13에 제시되어 있고, DVS 것을 전 및 후의 XRPD 패턴의 오버레이가 도 14에 제시되어 있다.

실시예 1 및 2의 방법을 사용하여 술페이트 (4), 토실레이트 (5), 및 시트레이트 (6) 염을 제조하였다.

실시예 4

N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 술페이트 (1:1) (4)

실시예 5

N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 p-톨루엔술포네이트 (1:1) (5)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 2.29 (s, 3 H), 2.92 (s, 6 H), 3.50-3.62 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 4.37-4.48 (m, 2 H), 5.79 (dd, J=10.2, 1.5 Hz, 1 H), 6.29 (dd, J=16.9, 1.5 Hz, 1 H), 6.59 (br dd, J=16.9, 10.2 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.09-7.17 (m, 3 H), 7.18-7.27 (m, 2 H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.26-8.38 (m, 2 H), 8.48 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H).

실시예 6

N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 시트레이트 (1:1) (6)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 2.58 (br d, J=17.8 Hz, 4H), 2.70 (s, 6 H), 3.21 (br t, J=4.9 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 4.36 (br t, J=4.9 Hz, 2 H), 5.78 (dd, J=10.2, 1.6 Hz, 1 H), 6.28 (dd, J=16.9, 1.6 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J=16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1 H), 7.11-7.28 (m, 3 H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.23-8.38 (m, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H).

화합물 2 내지 6의 결정질 형태의 XRPD / DSC / TGA 분석에 관한 요약

5개의 염, 즉 화합물 3 (HCl), 4 (술페이트), 2 (메실레이트), 5 (토실레이트) 및 6 (시트레이트)의 XRPD/DSC/TGA 결과에 기초하였을 때, 화합물 3이 가장 우수한 결정화도, 최고 높은 융점 (266.6℃) 및 0.14%인 가장 적은 중량 손실을 보였다. 화합물 4 -6은 130℃ 내지 180℃ 범위의 융점을 나타내었고, TGA에서 1.8% 내지 6.2%의 가변적인 중량 손실을 보였다. 결정화도는 화합물 3 (HCl) > 4 (술페이트)

2 (메실레이트)

4 (토실레이트) > 6 (시트레이트)이다. DVS 결과에 따르면, 화합물 3 및 5는 약간 흡습성을 띠는 것 (이는 각각 0%에서 80%로의 RH에서 0.76% 및 1.86% 중량 획득)으로 분류될 수 있는 반면, 화합물 4 및 2는 흡습성을 띤다 (이는 각각 0%에서 80%로의 RH에서 10.60% 및 14.44% 중량 획득). 염 중 임의의 것에 대한 DVS 시험 후, 어떤 형태의 변환도 관찰되지 않았다.

표 1. 염 형태에 관한 상세한 정보

"-"는 이용가능한 데이터 없음 또는 결정되지 않음을 나타낸다.

표 2. 다양한 염 형태에 관한 용해도 데이터

정의

X선 분말 회절계 (XRPD)

시차 주사 열량측정법 (DSC)

열 중량측정 분석 (TGA)

편광 현미경검사 (PLM)

동적 증기 수착 (DVS)

열중량측정 분석기/질량 분광계 (TGA-MS)

표 3. 기기

바람직한 실시양태에 관한 상기 예 및 설명은 본 청구범위에 의해 정의되는 바와 같은 본 발명을 제한한다기보다는 예시하는 것으로 이해되어야 한다. 쉽게 알 수 있는 바와 같이, 상기 기재된 특징에 대한 다수의 변형 및 조합이 본 청구범위에 기재된 바와 같은 본 발명으로부터 벗어남 없이 사용될 수 있다.

Claims

CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 8.5°±0.2°, 16.7°±0.2°, 및 25.2°±0.2°를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는, 화학식 1의 화합물, 즉 N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (유리 염기)의 결정질 형태.
제1항에 있어서, X선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 9.5°±0.2°, 12.2°±0.2°, 12.5°±0.2°, 15.7°±0.2°, 16.0°±0.2°, 19.4°±0.2°, 19.7°±0.2°, 20.0°±0.2°, 23.2°±0.2°, 24.4°±0.2°, 및 28.5°±0.2° 중 2개 이상을 추가로 포함하는 것인 결정질 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, 시차 주사 열량측정법에 의해 측정 시 약 169.6℃에서의 개시 온도 및/또는 약 171.7℃에서의 피크 온도를 가진 융점을 갖는 결정질 형태.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는 결정질 형태.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 열 중량측정 분석 온도기록도를 갖는 결정질 형태.
메탄술폰산 및 유리 염기 사이의 약 1:1의 몰비를 갖는 N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 메탄술포네이트 염 (화학식 2)의 결정질 형태.
제7항에 있어서, CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 12.6°±0.2°, 15.5°±0.2°, 17.9°±0.2°, 22.1°±0.2°, 및 25.2°±0.2°를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는, 형태 2A로 지정된, 결정질 형태.
제8항에 있어서, X선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 11.1°±0.2°, 13.8°±0.2°, 14.7°±0.2°, 16.7°±0.2°, 19.3°±0.2°, 20.9°±0.2°, 23.2°±0.2°, 및 25.8°±0.2°중 2개 이상을 추가로 포함하는 것인 결정질 형태.
제8항 또는 제9항에 있어서, 시차 주사 열량측정법에 의해 측정 시 약 233.3℃에서의 개시 온도 및/또는 약 238.1℃에서의 피크 온도를 가진 융점을 갖는 결정질 형태.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는 결정질 형태.
제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 열 중량측정 분석 온도기록도를 갖는 결정질 형태.
제7항에 있어서, CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 9.7°±0.2°, 12.8°±0.2°, 15.7°±0.2°, 18.2°±0.2°, 20.3°±0.2°, 25.1°±0.2°, 25.6°±0.2°, 및 26.8°±0.2°중 3개 이상을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는, 형태 2B로 지정된, 결정질 형태.
제14항에 있어서, 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
제14항 또는 제15항에 있어서, 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는 결정질 형태.
제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 열 중량측정 분석 온도기록도를 갖는 결정질 형태.
히드로클로라이드 산 및 유리 염기 사이의 약 1:1의 몰비를 갖는 N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 히드로클로라이드 염 (화학식 3)의 결정질 형태.
제18항에 있어서, CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 8.5°±0.2°, 11.2°±0.2°, 18.1°±0.2°, 22.4°±0.2°, 23.5°±0.2°, 및 26.3°±0.2° 중 3개 이상을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
제19항에 있어서, X선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 9.0°±0.2°, 12.7°±0.2°, 16.1°±0.2°, 17.3°±0.2°, 18.7°±0.2°, 20.6°±0.2°, 21.8°±0.2°, 및 25.4°±0.2° 중 2개 이상을 추가로 포함하는 것인 결정질 형태.
제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량측정법에 의해 측정 시 약 266.6℃에서의 개시 온도 및/또는 약 269.5℃에서의 피크 온도를 가진 융점을 갖는 결정질 형태.
제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도 및/또는 열 중량측정 분석 온도기록도를 갖는 결정질 형태.
황산 및 유리 염기 사이의 약 1:1의 몰비를 갖는 N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 술페이트 염 (화학식 4)의 결정질 형태.
제24항에 있어서, CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 5.6°±0.2°, 7.3°±0.2°, 11.0°±0.2°, 11.9°±0.2°, 14.3°±0.2°, 18.1°±0.2°, 19.0°±0.2°, 19.6°±0.2°, 19.9°±0.2°, 22.2°±0.2°, 24.9°±0.2°, 및 26.3°±0.2° 중 3개 이상을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
제24항 또는 제25항에 있어서, 시차 주사 열량측정법에 의해 측정 시 약 152.3℃에서의 개시 온도 및/또는 약 167.1℃에서의 피크 온도를 가진 융점을 갖는 결정질 형태.
제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 16에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 17에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도 및/또는 열 중량측정 분석 온도기록도를 갖는 결정질 형태.
p-톨루엔술폰산 및 유리 염기 사이의 약 1:1의 몰비를 갖는 N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 p-톨루엔술포네이트 (p-토실레이트) 염 (화학식 5)의 결정질 형태.
제29항에 있어서, CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 6.8°±0.2°, 7.3°±0.2°, 10.3°±0.2°, 11.3°±0.2°, 13.1°±0.2°, 15.6°±0.2°, 18.2°±0.2°, 20.5°±0.2°, 19.9°±0.2°, 22.7°±0.2°, 23.3°±0.2°, 27.1°±0.2°, 및 29.7°±0.2° 중 3개 이상을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
제29항 또는 제30항에 있어서, 시차 주사 열량측정법에 의해 측정 시 약 152.3℃에서의 개시 온도 및/또는 약 167.1℃에서의 피크 온도를 가진 융점을 갖는 결정질 형태.
제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 18에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 19에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도 및/또는 열 중량측정 분석 온도기록도를 갖는 결정질 형태.
시트르산 및 유리 염기 사이의 약 1:1의 몰비를 갖는 N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 시트레이트 염 (화학식 6)의 결정질 형태.
제34항에 있어서, CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 5.9°±0.2°, 8.0°±0.2°, 13.2°±0.2°, 19.0°±0.2°, 25.6°±0.2°, 및 26.5°±0.2° 중 3개 이상을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
제35항에 있어서, X선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기 2θ 값: 12.6°±0.2°, 16.0°±0.2°, 16.6°±0.2°, 17.0°±0.2°, 18.5°±0.2°, 20.3°±0.2°, 23.2°±0.2°, 및 25.8°±0.2° 중 2개 이상을 추가로 포함하는 것인 결정질 형태.
제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 22에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 21에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도 및/또는 열 중량측정 분석 온도기록도를 갖는 결정질 형태.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 결정질 형태, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 희석제, 및/또는 비히클을 포함하는 제약 조성물.
치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태, 또는 제39항의 제약 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, EGFR 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
제40항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 EGFR의 하나 이상의 돌연변이체와 연관되는 것인 방법.
제41항에 있어서, 상기 EGFR의 돌연변이체 또는 돌연변이체들이 L858R 활성화 돌연변이체들 L858R, delE746-A750, G719S; 엑손 19 결실 활성화 돌연변이체; 및 T790M 내성 돌연변이체로부터 선택되는 것인 방법.
제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 암인 방법.
제43항에 있어서, 상기 암이 뇌암, 폐암, 신장암, 골암, 간암, 방광암, 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 유방암, 난소암, 흑색종, 피부암, 부신암, 자궁경부암, 림프종, 및 갑상선 종양 및 그의 합병증으로부터 선택되는 것인 방법.
제43항에 있어서, 상기 암이 뇌암 또는 폐암인 방법.
제43항에 있어서, 상기 암이 전이성 뇌암인 방법.
제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자에게 제2 치료제를 투여하는 것과 조합되는 방법.
제47항에 있어서, 상기 제2 치료제가 화학요법제인 방법.
제47항에 있어서, 상기 제2 치료제가 상이한 EGFR 조정제인 방법.
대상체의 생물학적 샘플을 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제39항의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체에서 EGFR의 돌연변이체를 억제하는 방법.
EGFR 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태의 용도.
제45항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 뇌암, 폐암, 신장암, 골암, 간암, 방광암, 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 유방암, 난소암, 흑색종, 피부암, 부신암, 자궁경부암, 림프종, 및 갑상선 종양 및 그의 합병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암인 용도.
제45항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 뇌암 또는 폐암인 용도.
실질적으로 기재되고 제시된 바와 같은 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태를 제조하는 방법.