KR20220103326A - 한약재 혼합 추출물 유효성분으로 포함하는 우울 증상의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
한약재 혼합 추출물 유효성분으로 포함하는 우울 증상의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 우울 증상의 개선, 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로 갈근, 당귀 및 천궁의 한약재 혼합 추출물을 유효성분으로 함유함으로써, 우울 증상을 개선, 예방 또는 치료할 수 있다.
Description
본 발명은 갈근, 당귀 및 천궁이 한약재 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 우울 증상의 개선, 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
현대의 역병(modern epidemics)이라 불리는 우울 증상은 우리나라의 경우 특히 더 심각한 사회 문제로 대두되고 있으며, 이에 따른 사회적, 경제적 비용이 증가하고 국가적 근심사가 되고 있다. 상기 우울 증상의 발병원인은 다양하나 스트레스가 중요한 원인으로 간주된다. 상기 우울 증상은 정서적 장애만 나타내는 것이 아니라, 인지적 및 신체 생리적 증상으로도 나타난다. 구체적으로 우울 증상은 우울, 슬픔 등이 장기간 지속되는 기분장애 등의 정서적 증상을 유발하고 주의집중력, 기억력, 판단력 등의 인지기능 저하, 죄책적 망상, 자기비하, 피해망상, 비관적 생각 등의 인지적 증상을 유발할 뿐만 아니라, 체중 및 식욕 변화(과다, 과소), 활력 및 생기 저하, 심한 피로감, 수면장애, 소화불량, 두통, 면역력 저하 등의 신체 생리적 증상을 유발한다. 상기 우울 증상은 크게 유전적 요인과 스트레스 등의 환경적 요인에 의해 발생될 수 있다. 이러한 원인에 수반되는 세부기전으로는 도파민, 세로토닌 등의 신경전달물질의 감소, 신경영양인자 발현의 감소 및 이와 관련된 새로운 신경세포 생성의 저하, 후생유전학적 기전의 영향으로 장기적으로 신경계 핵심 유전자들의 발현이 억제 되거나 증가, 신경세포의 에너지 대사의 변화, 산화성 스트레스의 축적으로 인한 신경세포의 손상 등이 제시되고 있다. 이와 같이, 우울 증상의 원인이 다양하다는 것은 우울 증상의 예방이나 치료 방법도 그에 맞게 개발될 필요가 있음을 의미한다.
이와 관련하여, 국민건강보험공단이 발표한 최근 5년간 우울증 진료를 받은 환자수는 2016년 64만3105명에서 2019년 79만 8427명으로 약 15만 5322이 증가한 것으로 보고되었으며, 2019년 상반기 대비 2020년 상반기 여성 자살률이 43% 더 급증한 것으로 나타났다. 또한 통계청 사망원인통계에 따르면 2015년부터 매년 10대, 20대, 30대의 사망원인 1위가 우울증으로 인한 자살로 나타났으며, 그 중에서도 10대 또는 20대의 여성에서 우울증, 불안장애 및 공황장애 증가율이 1위로 나타났다.
우울증의 발병원인은 다양하나 스트레스가 중요한 원인으로 간주된다. 상기 우울증 및 불안장애는 크게 유전적 요인과 스트레스 등의 환경적 요인에 의해 발생될 수 있다. 이러한 원인에 수반되는 세부기전으로는 도파민, 세로토닌 등의 신경전달물질의 감소, 신경영양인자 발현의 감소 및 이와 관련된 새로운 신경세포 생성의 저하, 후생유전학적 기전의 영향으로 장기적으로 신경계 핵심 유전자들의 발현이 억제되거나 증가, 신경세포의 에너지 대사의 변화, 산화성 스트레스의 축적으로 인한 신경세포의 손상 등이 제시되고 있다. 최근에는 뇌 미세아교세포의 활성이 우울증상 또는 우울증의 발병 기전에 깊게 관여하는 것으로 제안되고 있고, 이에 해당하는 연구 근거가 축적되고 있다.
현재 임상에서 사용되는 우울 증상 치료제는 대체로 우울 증상 동물 모델을 통해 개발되고 검정되고 있다. 우울증상 치료제는 모두 뇌 신경세포 간의 신경전달물질인 도파민, 세로토닌, 노에피네프린 등의 모노아민의 분해, 재흡수 등을 억제하여 시냅스에서 약물 작용을 강화하는 약물 작용을 갖는 것으로 이해되고 있다. 다만, 상기 약물은 환자에 따라 약효의 차이가 커서 이러한 문제를 보완하거나 대체하는 새로운 안전하고 부작용이 없으며 효과적인 새로운 항우울제의 개발을 필요로 하고 있다.
또한 복약 중단 후 높은 재발률, 그리고 낮은 순응도와 같은 문제로 새로운 약학적인 접근이 요구된다.
따라서, 우울증을 신속하게 개선, 예방 또는 치료할 수 있으며, 안전하고 부작용이 없는 한약재 등을 포함한 천연물 추출물이 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 갈근, 당귀 및 천궁의 한약재 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 우울 증상의 개선, 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 구체적인 목적은 갈근, 당귀 및 천궁의 한약재 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 우울 증상의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 갈근, 당귀 및 천궁의 한약재 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 우울 증상의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 갈근, 당귀 및 천궁의 한약재 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 우울 증상의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 갈근, 당귀 및 천궁은 1 : 0.8~1.2 : 0.8~1.2 의 중량비로 혼합 될 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 한약재 혼합 추출물은 물 또는 C1 내지 C4의 저급 알코올에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상의 혼합물을 추출용매로 가하여 추출하여 수득될 수 있다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 추출용매는 80 내지 120℃의 열수일 수 있다.
본 발명은 갈근, 당귀 및 천궁의 한약재 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 우울 증상의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 예에 있어서, 상기 갈근, 당귀 및 천궁은 1 : 0.8~1.2 : 0.8~1.2 의 중량비로 혼합 될 수 있다.
본 발명에 따른 갈근, 당귀 및 천궁의 한약재 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 우울 증상의 개선, 예방 또는 치료용 조성물은 천연물 소재로 독성을 나타내지 않으면서 안전하게, 우울 증상의 개선, 예방 또는 치료용 조성물로 사용될 수 있다.
더욱 구체적으로는 In vitro assay 및 In vivo assay에서, 항염증 또는 우울 증상의 완화 효과가 매우 우수하여, 우울 증상을 예방, 개선 또는 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 비교예 1의 갈근 추출물, 비교예 2의 당귀 추출물 및 비교예 3의 천궁 추출물 각각 시료와 본 발명의 실시예 1-2에 따른 한약재 혼합 추출물인, 복합물에 대해서, 신경세포인 미세아교세포(microglial cells), BV-2 모델을 이용하여 Nitric oxide(NO) 생성량 억제 효과 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1-2에 따른 한약재 혼합 추출물인, 복합물에 대해서, 동물모델을 이용한 In vivo assay에서 항염 및 우울 증상 완화 효과에 대해 확인을 한 결과를 나타낸 것이다. 더욱 구체적으로는 동물모델을 이용한 In vivo assay에서 혈중 TNF-α와 IL-6의 염증성 지표 및 혈중 세로토닌(serotonin)의 지표를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1-2에 따른 한약재 혼합 추출물인, 복합물에 대해서, 동물모델을 이용한 In vivo assay에서 항염 및 우울 증상 완화 효과에 대해 확인을 한 결과를 나타낸 것이다. 더욱 구체적으로는 동물모델을 이용한 In vivo assay에서 혈중 TNF-α와 IL-6의 염증성 지표 및 혈중 세로토닌(serotonin)의 지표를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
이하 첨부된 도면들을 포함한 실시예 등을 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 다만 하기 실시예는 본 발명을 상세히 설명하기 위한 하나의 참조일 뿐 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니며, 여러 형태로 구현될 수 있다.
또한 달리 정의되지 않는 한, 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업자 중 하나에 의해 일반적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에서 설명에 사용되는 용어는 단지 특정 실시예를 효과적으로 기술하기 위함이고 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
또한 명세서 및 첨부된 특허 청구범위에서 사용되는 단수 형태는 문맥에서 특별한 지시가 없는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 의도할 수 있다.
또한 본 발명에서 사용되는 용어의 단수 형태는 특별한 지시가 없는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 해석될 수 있다.
또한 본 발명에서 특별한 언급 없이 불분명하게 사용된 %의 단위는 중량%를 의미한다.
또한 본 발명에서 ***는 그룹간의 비교를 실험 결과는 SPSS 24.0의 independent two-sample t-test를 사용하여 통계적 유의성을 검증하였을 때, p<0.001, 신뢰도 99.9%로 유의적으로 효과가 있는 것을 의미한다. 또한 본 발명에서 **는 그룹간의 SPSS 24.0의 independent two-sample t-test를 사용하여 통계적 유의성을 검증하였을 때, p<0.01, 신뢰도 99%로 유의적으로 효과가 있는 것을 의미한다. 또한 본 발명에서 *는 그룹간의 비교를 SPSS 24.0의 independent two-sample t-test를 사용하여 통계적 유의성을 검증하였을 때 p<0.05, 신뢰도 95%로 유의적으로 효과가 있는 것을 의미한다.
본 발명은 갈근, 당귀 및 천궁의 한약재 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 우울 증상의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 '예방'은 본 발명의 조성물의 투여로 우울 증상의 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 '치료'란, 본 발명의 조성물의 투여로 우울 증상 증세를 호전시키거나, 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 ‘한약재 혼합 추출물’이란 천연소재이며 한약재인 갈근, 당귀 및 천궁의 혼합물을 의미하며, 갈근(root of Pueraria montana), 당귀(root of Angelica gigas), 천궁(root of Cnidium officinale)의 혼합물로 이루어진, 한약재 혼합 추출물을 이용하여 제형화 된 모든 형태를 포함한다.
상기 갈근(root of Pueraria montana)은 칡뿌리를 약용한 것으로 맛은 달고 매우며, 성질은 서늘하다. 갈근은 땀을 내며, 열을 내려 고열·두통을 치료하고 갈증을 멎게 하고, 소화불량, 두통, 빈혈, 이질, 복통, 술독, 감기, 구토와 부인들의 하혈에 쓰이고 소화를 돕는다. 칡의 괴근을 햇볕에 건조하여 사용하며, 생뿌리를 짓찧어 즙을 내어 마시기도한다. 갈근에는 전분이 많아 칡국수, 칡냉면, 칡차, 농축액, 엿으로도 사용된다. 갈근에는 이소플라본 성분의 푸에라린(puerarin), 푸에라린 자일로시드(puerarin xyloside), 다이드제인(daidzein), 베타-시토스테롤(β-sitosterol), 아락킨산(arackin acid) 등이 함유되어 있다.
상기 당귀(root of Angelica gigas)는 산형과에 속하는 참당귀의 뿌리를 건조시킨 것으로 데커신, 데쿠르트시놀, 노다케네린, 움벨리프레닌, 노다케닌, 크산도톡신, 이소핌피넬린, 오스톨 등 다양한 형태의 쿠마린(Coumarin) 성분을 다량 함유되어 있어 우수한 항산화 작용을 하며 혈액순환 개선, 진통효과, 보혈작용, 항염증 등의 작용을 함에 따라 각종 질병의 예방 및 치료에 사용된다.
상기 천궁(root of Cnidium officinale) 쌍떡잎식물 이판화군 산형화목 미나리과의 여러해살이풀로 Tetramethylpyrazine, Perolyrine 등을 포함하는 알킬로이드, Chrysophanoll, Sedanonic acid 등을 포함하는 페놀성 성분, 락톤류, 비타민E 등의 성분이 다량 함유되어 있어 우수한 항산화 작용을 하며 진통효과, 강장효과, 항균작용, 항염증, 면역 강화 등의 작용을 함에 따라 각종 질병의 예방 및 치료에 사용된다.
본 발명에서 '한약재'는 한의학에서 사용할 수 있는 둘 이상의 약재, 한약재가 조합된 약제(藥劑)를 의미한다.
한약 재료로 사용되는 다양한 약재들은 각 약재마다 서로 다른 약리 효과를 가지며, 대부분 생체 내에서 이로운 효과를 발생시킨다. 그러나, 둘 이상의 약재를 조합하는 경우 각각의 단일 약재가 가지는 약리 효과가 모두 발생되지 않을 수 있고, 오히려 각각의 약재가 가지는 효과가 약재의 조합에 의해 저해될 수도 있다. 이러한 현상은 약재에 포함된 약리 활성을 나타내는 성분들의 상호작용이나, 생체 내에서 서로 상반된 약리 기전을 유발한 결과에 의한 것일 수 있다. 즉, 한약재의 제조에 사용되는 약재의 종류와 그 조합 방법이 매우 다양하여, 단순히 여러 약재를 조합함으로써 조합에 사용된 각각의 약재가 가지는 약리 성분이 모두 나타나거나 그 효과가 증진된다고 볼 수 없는 경우가 많다.
본 발명은 한약재로 사용할 수 있는 다양한 약재 중 갈근, 당귀 및 천궁의 특수한 조합에 의해 나타나는 항염증 또는 우울 증상의 완화 효과를 이용한 것으로서, 갈근, 당귀 또는 천궁의 단일 성분이나 이들 중 일부 조합에 의한 효과에 비해 항염증 또는 우울 증상의 완화 효과가 현저히 우수하다.
상기 한약재 혼합 추출물에 있어, 상기 갈근, 당귀 및 천궁은 1 : 0.8~1.2 : 0.8~1.2 의 중량비로 혼합되는 것 일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는 1 : 1 : 1 중량비일 수 있다.
상기 한약재 혼합 추출물은 물 또는 C1 내지 C4의 저급 알코올에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상의 혼합물을 추출용매로 가하여 추출하여 수득될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 추출용매는 80 내지 120℃의 열수 일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약학 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐 만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 복합 추출물 1로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.
액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 복합 추출물은 1일 0.0001 내지 200 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 200mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 가장 바람직하게는 50 내지 200mg/kg으로 투여하는 것이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명은 갈근, 당귀 및 천궁의 한약재 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 우울 증상의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 한약재 혼합 추출물에 있어, 상기 갈근, 당귀 및 천궁은 1 : 0.8~1.2 : 0.8~1.2 의 중량비로 혼합되는 것 일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는 1 : 1 : 1 중량비일 수 있다.
본 발명에서 '건강 기능식품'은 건강보조의 목적으로 특정성분을 원료로 하거나 식품 원료에 들어있는 특정성분을 추출, 농축, 정제, 혼합 등의 방법으로 제조, 가공한 식품을 말하며, 상기 성분에 의해 생체방어, 생체리듬의 조절, 질병의 방지와 회복 등 생체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발휘할 수 있도록 설계되고 가공된 식품을 말하는 것으로서, 상기 건강 기능식품은, 질병의 예방 및 질병의 회복 등과 관련된 기능을 수행할 수 있다.
상기 건강 기능식품은 인간, 인간 외의 동물, 식물 등 생물에 대한 영양공급이나 생체기능 향상에 효과적인 식품으로, 해당 분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 따라 제조할 수 있다. 건강 기능식품에는 감미료, 항료, 유화제, 조미료, 비타민, 미네랄, 아미노산, 방부제, 산화방지제, 착색제 등 다양한 식품 첨가물을 포함할 수 있다. 건강 기능식품의 형태는 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 음료이나 환(丸), 과자, 껌, 빵, 동물 사료, 식물 영양제 등 다양한 형태를 자유롭게 선택할 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물은 우울증상에 대한 예방 또는 개선하기 위해 섭취할 수 있는 것이면 제한되지 않는다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 권리범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않으며, 본 발명의 사상과 범위 내에서 여러 가지 변형 또는 수정할 수 있음은 당업자에게 자명한 것이다.
실시예 1 : 한약재 혼합 추출물 제조
실시예 1-1 : 열수 추출방법에 의한 한약재 혼합 추출물 제조
한약재인 갈근, 당귀 및 천궁을 불순물을 제거 한 후, 물로 흙과 먼지를 씻고 세절하여 준비하였다. 먼저 상기 갈근 50g를 정제수 1500ml에 37℃에서 2시간 담가두었다. 그 다음에 상기 당귀 50g 및 상기 천궁 50g을 모두 상기 정제수 1500ml에 추가적으로 투입하여 탕약기를 이용하여, 갈근 50g, 당귀 50g 및 상기 천궁 50g을 온도 90℃에서 150분 동안 가열하여 열수 추출물을 제조하였다. 이후 불순물을 여과하고 농축 및 동결건조 과정을 거쳐 분말 형태로 추출물을 제조하여 보관 및 사용하였다.
실시예 1-2 : 증숙, 저온 진공 및 열수 추출방법에 의한 한약재 혼합 추출물 제조
한약재인 갈근, 당귀 및 천궁을 불순물을 제거 한 후, 물로 흙과 먼지를 씻고 세절하여 준비하였다. 상기 갈근 50g를 정제수 1500ml에 37℃에서 2시간 담가두었다. 이와 동시에 상기 당귀 및 천궁은 온도 50 내지 70℃, 압력 0.1 내지 0.2Mpa 범위가 되도록 유지하여 1시간 동안 증숙 후, 상기 증숙 된 상기 당귀 및 천궁을 온도 25℃, 압력 15 mmHg으로 유지되도록 하여, 1시간 동안 저온진공 건조시켰다. 그 다음, 갈근이 담가진 정제수에 상기 당귀 50g을 혼합하였다. 그 다음 상기 갈근 50g과 당귀 50g이 담가진 1500ml의 정제수를 탕약기를 이용하여 90℃에서 150분 동안 가열하여 열수 추출물을 제조하였다. 이와 동시에 상기 천궁 50g를 정제수 1500ml에 투입하여 탕약기를 이용하여 온도 90℃에서 다른 탕약기를 이용하여 90℃에서 150분 동안 가열하였다. 그 다음 상기 갈근 50g과 당귀 50g이 혼합 후 1500ml 정제수에 넣어 가열하여 제조된 열수추출물과 천궁 50을 1500ml 정제수에 넣어 가열하여 제조된 열수 추출물을 혼합하였다. 불순물을 여과하고 농축 및 동결건조 과정을 거쳐 분말 형태로 추출물을 제조하여 보관 및 사용하였다.
비교예 1: 갈근 추출물 제조
한약재인 갈근을 불순물 제거 한 후, 물로 흙과 먼지를 씻고 세절하였다. 그 다음 상기 갈근 50g를 정제수 1500ml에 37℃에서 2시간 담가두었다. 그 다음 탕약기를 이용하여 온도 90℃에서 150분 동안 가열하여 열수 추출물을 제조하였다. 이후 불순물을 여과하고 농축 및 동결건조 과정을 거쳐 분말 형태로 추출물을 제조하여 보관 및 사용하였다.
비교예 2: 당귀 추출물 제조
한약재인 당귀를 불순물 제거 한 후, 물로 흙과 먼지를 씻고 세절하였다. 그 다음 상기 당귀 50g를 정제수 1500ml에 투입하여 탕약기를 이용하여 온도 90℃에서 150분 동안 가열하여 열수 추출물을 제조하였다. 이후 불순물을 여과하고 농축 및 동결건조 과정을 거쳐 분말 형태로 추출물을 제조하여 보관 및 사용하였다.
비교예 3: 천궁 추출물 제조
한약재인 천궁을 불순물 제거 한 후, 물로 흙과 먼지를 씻고 세절하였다. 그 다음 상기 천궁 50g를 정제수 1500ml에 투입하여 탕약기를 이용하여 온도 90℃에서 150분 동안 가열하여 열수 추출물을 제조하였다. 이후 불순물을 여과하고 농축 및 동결건조 과정을 거쳐 분말 형태로 추출물을 제조하여 보관 및 사용하였다.
시험예 1: 세포모델을 이용한
In vitro
assay에서 효능 확인
RAW 264.7 세포와 뇌 미세아교세포주 또는 신경세포주인 BV-2 세포를 10% fetal bovine serum (FBS)와 1% penicillin-streptomycin으로 조성된 DMEM 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2 조건이 유지되는 세포배양기에서 배양하였으며, 2-3일 주기로 계대 배양하여 시험에 사용하였다.
시험예 1-1: 세포생존율 확인
96 well plate에 RAW 264.7 세포와 BV-2 세포를 1.5×105 cells/well로 분주하여 24시간 동안 배양 후 실험을 하기 전에 새로운 배양액으로 교체하였고, 상기 비교예 1의 갈근 추출물, 비교예 2의 당귀 추출물 및 비교예 3의 천궁 추출물 각각 시료를 각각 10, 20, 50, 100㎍/㎖의 농도와, 실시예 1-1의 한약재 혼합 추출물 각각 시료를 각각 10, 20, 50, 100㎍/㎖, 실시예 1-2의 한약재 혼합 추출물 각각 시료를 각각 10, 20, 50, 100㎍/㎖ 농도로 처리하여 다시 24시간 동안 배양하였다. 배양 후 10㎕의 EZ-Cytox 용액을 첨가하여 세포배양기에서 30분간 반응 후 450㎚에서 흡광도의 변화를 측정하여 대조군에 대한 세포생존율을 백분율로 나타내어 확인하였다. 이와 같이 세포 생존율을 확인한 결과, RAW 264.7 세포와 BV-2 세포에서 비교예 1의 갈근 추출물, 비교예 2의 당귀 추출물 및 비교예 3의 천궁 추출물 각각 시료를 각각 10, 20, 50, 100㎍/㎖의 농도에서 모두 세포 생존율이 평균 85% 이상으로 확인되어, 세포 독성이 없음을 확인하였다. 또한 상기 실시예 1-1의 한약재 혼합 추출물 10, 20, 50, 100㎍/㎖의 농도 및 상기 실시예 1-2의 한약재 혼합 추출물 10, 20, 50, 100㎍/㎖의 농도에서 모두 세포 생존율이 평균 85% 이상으로 확인되어, 세포 독성이 없음을 확인하였다.
시험예 1-2. RAW 264.7 세포 모델을 이용한 Nitric oxide(NO) 생성량 억제 효과 확인
12 well plate에 RAW 264.7 세포를 2×105 cells/well로 분주하여 24시간 동안 배양 하였다. 배양 후 새로운 배양액으로 교체하였으며, 상기 비교예 1의 갈근 추출물, 비교예 2의 당귀 추출물 및 비교예 3의 천궁 추출물의 각각 50, 100㎍/㎖의 농도, 실시예 1-1의 한약재 혼합 추출물 시료 50, 100㎍/㎖의 농도, 실시예 1-2의 한약재 혼합 추출물 시료 50, 100㎍/㎖의 농도에 1㎍/㎖ LPS를 각 시료마다 함께 처리하여 다시 24시간 동안 배양하였다. 그 다음 N1 buffer를 50 ㎕씩 각 well에 처리하여 10분간 상온에서 반응 한 후, N2 buffer를 50 ㎕씩 각 well에 처리하고 10분간 반응 후 540 ㎚ 파장에서 흡광도를 측정한 뒤 대조군에 대한 백분율로 나타내어 결과를 확인하였다. 결과는 하기 표1과 같다.
| 대조군(Control) | 50ug/ml | 100 ug/ml | |
| 100.0±3.1 | |||
| 비교예 1 | 88.70±3.9 | 87.50±1.3* | |
| 비교예 2 | 89.20±3.0 | 85.40±2.8* | |
| 비교예 3 | 87.40±8.3 | 85.60±4.8* | |
| 실시예 1-1 | 83.40±2.7* | 79.40±5.5* | |
| 실시예 1-2 | 53.90±5.4* | 45.74±3.1** |
상기 표 1의 결과에서와 같이, 실시예 1-2의 한약재 혼합 추출물의 시료 50, 100㎍/㎖ 농도에서 1㎍/㎖ LPS만 처리한 대조군, 비교예 1의 갈근 추출물, 비교예 2의 당귀 추출물 및 비교예 3의 천궁 추출물 각각 시료 및 실시예 1-1의 한약재 혼합 추출물 시료보다 Nitric oxide(NO) 생성량 억제효과가 매우 우수한 것으로 확인되었다. 1㎍/㎖ LPS만 처리한 대조군 100% 기준에서 1㎍/㎖ LPS만 처리한 대조군 100% 기준에서 약 2배 이상의 감소 효과가 나타나는 것으로 확인되어, 뇌 신경세포인 미세아교세포(microglial cells), BV-2 세포 모델을 이용한 In vitro assay 및 동물모델을 이용한 In vivo assay를 RAW 264.7 세포에서 효과가 좋았던 실시예 1-2의 한약재 혼합 추출물인 복합물로 더욱 구체적으로 확인하였다.
시험예 1-3: BV-2 세포 모델을 이용한 Nitric oxide (NO) 생성량 억제 효과 확인
12 well plate에 뇌 신경세포인 미세아교세포(microglial cells), BV-2 세포를 2×105 cells/well로 분주하여 24시간 동안 배양 하였다. 배양 후 새로운 배양액으로 교체하였으며, 비교예 1의 갈근 추출물, 비교예 2의 당귀 추출물 및 비교예 3의 천궁 추출물의 각각 10, 20, 50, 100㎍/㎖의 농도의 시료, 실시예 1-2의 한약재 혼합 추출물 10, 20, 50, 100㎍/㎖의 농도의 시료에 1㎍/㎖ LPS를 각 시료마다 함께 처리하여 다시 24시간 동안 배양하였다. 그 다음 N1 buffer를 50 ㎕씩 각 well에 처리하여 10분간 상온에서 반응 한 후, N2 buffer를 50㎕씩 각 well에 처리하고 10분간 반응 후 540 ㎚ 파장에서 흡광도를 측정한 뒤 대조군에 대한 백분율로 나타내어 결과를 확인하였다.
도 1과 같이 신경세포인 미세아교세포(microglial cells)에서 LPS 처리에 의한 NO생성 억제효과를 측정한 결과, 1㎍/㎖ LPS만 처리한 대조군 100%의 기준에서 갈근과 당귀, 천궁 농도 증가에 따른 억제효과가 나타났고, 단독 시험군인 비교예 1의 갈근 추출물, 비교예 2의 당귀 추출물 및 비교예 3의 천궁 추출물 각각 시료보다 실시예 1-2의 한약재 혼합 추출물에서 효과가 우수한 것으로 확인되었다(**, p＜0.01). 특히 실시예 1-2의 한약재 혼합 추출물의 50, 100㎍/㎖의 농도의 시료에서 비교예 1의 갈근 추출물, 비교예 2의 당귀 추출물 및 비교예 3의 천궁 추출물 각각 시료보다 Nitric oxide(NO) 생성량 억제효과가 더 우수한 것으로 확인되었다.
시험예 2: 동물모델을 이용한
In vivo
assay에서 항염 및 우울 증상 완화 효능확인
Reserpine은 vesicle reuptake inhibitor로서 monoamine의 endocytosis가 억제되고 이를 산화-대사 시키는 효소인 monoamine oxidase의 과-활성에 의해 소멸되는 기전을 갖고 있다. 결국 monoamine의 결핍이 지속되어 우울 및 불안 행동이 관찰되고 뇌 전반적인 기능의 저하가 유도되어 우울증 모델로 사용되고 있으며, 여러 가지 염증 작용도 동반되는 것으로 알려져 있다.
또한 세로토닌(Serotonin)은 인체에 의해 분비되는 화학물질로, 신경전체에 신호를 전달하기 때문에, 일종의 신경 전달 물질의 역할을 하며, 트립토판(tryptophan)에 의해 합성된다. 상기 세로토닌은 사람의 정서적 안정성을 유지하는 것으로 알려져 있으며, 세로토닌의 결핍은 조급함, 불안 부정적인 생각, 수면 부족, 스트레스 또는 우울증을 유발한다. 또한 상기 세로토닌은 신경 전달되거나, 신체의 바이오리듬과 같이 근육이 부드럽게 움직일 때 근육의 수축을 도와주는 역할을 한다.
또한 인체에서 면역체계를 조절하는 사이토카인(cytokine)도 중요한 기분조절인자이다. 중추신경계의 사이토카인 수용체는 말초신경계와 중추신경계에서 만들어진 모든 사이토카인에 의해서 활성화가 이루어진다. 최근의 전임상 연구 결과를 보면 염증을 유발하는 사이토카인 신호전달 체계를 차단시키면 우울 증상의 완화 효과가 나타나는 것으로 확인되었다. 또한 우울증 또는 스트레스는 핵전사인 NF-kB 또는 사이토카인의 활성화를 포함하여 말초혈류의 단핵세포의 주요 염증 경로를 활성화시키고 염증 유발 사이토카인의 순환 수준의 현저한 증가를 유발한다. 이와 관련하여 In vitro assay 또는 In vivo assay를 통하여 본 발명에 따른 한약재 혼합 추출물에 대한 우울증 효과를 확인하였다.
In vivo assay, 본 실험을 위하여 사용된 C57BL/6J mouse(6주령, 수컷, 23∼28 ｇ)는 DBL Co., (Korea)에서 구입하여 사용하였다. 실험동물은 1주간의 안정기를 가지면서 순화를 시켰으며, 안정기 및 실험기간에 모든 실험군에는 일반 사료(Altromin, Germany)를 자유식이 하며 물을 충분히 공급하였다. 1주간의 안정기 이후 7주령부터 동물 실험을 진행하였다. 동물 사육실의 조건은 conventional system으로 22±2℃, 1일 중 12시간은 200-300 Lux로 조명하고, 12시간은 모든 빛을 차단하였다.
정상군과 Reserpine 투여하는 대조군, 실시예 1-2의 한약재 혼합 추출물인 복합물 시료를 50, 100, 200 ㎎/㎏/day로 투여하는 실험군 등 총 5개의 그룹으로 나누어 매일 1회 오전에 복강내 0.5 mg/kg씩 10일 동안 주입하였고 기간 동안 복합물은 농도 군별로 경구 투여를 하였다. 10일째 되는 날 ethyl ether로 마취하여 심장 천자법으로 채혈하였다. 세로토닌(Serotonin), 사이토카인(Cytokine)인 IL-6, TNF-α 생성량을 측정하기 위하여, 실험 종료 후 분리한 혈청과 standard를 96 well plate에 25 ㎕씩 분주하고 assay buffer 및 matrix buffer, antibody-immobilized beads를 각 25㎕씩 가하여 혼합한 후 2시간 동안 실온에서 반응시키고 washing 완충 용액을 이용하여 2회 세척하였다. 세척 후 25 ㎕의 detection antibody을 가하여 1시간 동안 실온에서 반응시키고 추가로 25 ㎕의 Streptavidin-Phycoerythrin을 가하여 30분 동안 실온에서 반응시킨 뒤 washing 완충 용액을 이용하여 2회 세척 후 PBS를 150 ㎕ 넣고 5분간 shaking한 후 루미넥스(Luminex)를 이용하여 측정하고 절대값으로 나타내었다.
이에 동물모델을 이용한 In vivo assay에서 항염 및 우울 증상의 완화 효능을 확인한 결과, 도 2와 같이 reserpine(0.5 mg/kg, IP)으로 유도된 대조군(control) 군에서 혈중 TNF-α와 IL-6가 증가되고 혈중 세로토닌(serotonin)이 감소된 반면, 실시예 1-2의 한약재 혼합 추출물인 복합물 시료 처리군에서는 혈중 TNF-α와 IL-6의 감소효과를 보였고 반대로 세로토닌(serotonin)의 양은 농도 증가에 따라 상승시켜주어 우울증을 완화하는 것으로 확인되었다(**, p＜0.01).
Claims (6)
- 갈근, 당귀 및 천궁의 한약재 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 우울 증상의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 갈근, 당귀 및 천궁은 1 : 0.8~1.2 : 0.8~1.2 의 중량비로 혼합되는 것인 우울 증상의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 한약재 혼합 추출물은 물 또는 C1 내지 C4의 저급 알코올에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상의 혼합물을 추출용매로 가하여 추출하여 수득된 것인 우울 증상의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제3항에 있어서,
상기 추출용매는 80 내지 120℃의 열수인 것인 우울 증상의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 갈근, 당귀 및 천궁의 한약재 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 우울 증상의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 갈근, 당귀 및 천궁은 1 : 0.8~1.2 : 0.8~1.2 의 중량비로 혼합되는 것인 우울 증상의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210005783A KR20220103326A (ko) | 2021-01-15 | 2021-01-15 | 한약재 혼합 추출물 유효성분으로 포함하는 우울 증상의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 |
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-
2021
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