KR20140064067A - 초피 및 흑호초 추출물을 함유하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

초피 및 흑호초 추출물을 함유하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 및 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 초피 및 흑호초 추출물을 함유하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 치료용 조성물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 초피 및 흑호초 혼합추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 및 치료용 약학적 조성물 또는 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 초피 단독 추출물 또는 흑호초 단독 추출물과 비교하여 초피 및 흑호초 혼합추출물이 현저히 상승된 항산화 효능을 갖는 것으로 나타났으며, 당뇨병 동물모델 마우스에서도 상승된 당뇨병 및 당뇨합병증 치료 효과를 나타내었다. 따라서 본 발명에 따른 초피 및 흑호초 혼합추출물은 당뇨병 또는 당뇨합병증의 치료 및 예방에 유용한 기능성 식품 또는 약학적 조성물에 이용될 수 있다.

Description

초피 및 흑호초 추출물을 함유하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 및 치료용 조성물{Compositions for preventing and treating diabetes or diabetic complications comprising extracts of Zanthoxylum piperitum and Piper nigrum}
본 발명은 초피 및 흑호초 추출물을 함유하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 초피 및 흑호초 혼합추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
당뇨병은 체내에서 요구하는 양의 인슐린을 생성해내지 못하거나 생성된 인슐린이 세포에 제대로 작용하지 못해 체내로 들어온 당을 충분히 흡수하지 못하여 혈당치가 높아지는 질병으로 혈액 속의 당이 소변에 포함되어 체외로 배출되는 증상이 나타난다. 대표적인 증상은 다뇨, 다음, 다식이다. 일반적인 1일 소변량은 1.5L이내이나 당뇨병에 걸리면 3L를 넘게 되어 다뇨로 인한 탈수와 고혈당으로 인한 혈액의 삼투압 상승으로 인하여 물을 많이 마시게 된다. 게다가 당의 이용률이 낮아지고 소변으로 당을 잃기 때문에 많이 먹게 되나 에너지원으로 사용되어야할 당이 세포 속으로 들어가지 못하여 충분한 에너지를 만들어내지 못한다. 때문에 체내의 단백질을 에너지원으로 사용하면서 피로를 느끼고 체중이 감소한다. 또한 신장기능의 저하, 혈관 내에 당이 축적되어 발생하는 동맥경화, 망막의 출혈로 인한 시력저하 등 여러 합병증이 함께 나타나기도 하며 심혈관계 질환의 위험이 높아지게 된다.
당뇨병은 제1형과 제2형으로 구분된다. 제1형 당뇨병은 소아당뇨라고도 불리며 인슐린을 전혀 생산하지 못한다. 제2형 당뇨병은 성인성 당뇨라 불리며 당뇨환자의 90% 이상을 차지한다. 칼로리를 과잉섭취 하거나 운동량 감소, 극심한 스트레스 등으로 인슐린의 성능이 떨어져서 당뇨병이 발현되며 계속 조절하지 않을 경우 인슐린 분비의 감소가 된다. 주로 40세 이후에 많이 발생하고 절반 이상의 환자가 과체중이거나 비만증을 갖고 있다. 제2형 당뇨병은 인슐린 저항성을 나타내는데 이는 인슐린을 과다하게 분비함으로써 혈당을 조절하기 때문에 고인슐린 혈증을 일으킨다. 초기에는 베타세포가 과다하게 증식하여 고인슐린 혈증을 일으키지만 점차 인슐린 저항성을 극복할 만큼의 인슐린을 분비하지 못하게 되어 고혈당과 고인슐린 혈증의 악순환을 반복한다. 결국 베타세포의 괴사, 인슐린 결핍증, 심한 고혈당, 체중 감소 등을 초래하게 된다(Defronzo R. A., Diabetes Rev. 5, 177-269, 1997; Polonsky K. S., New Engl. J. Med. 334, 777-783, 1996; Reaven G. M., Physiol. Rev. 75, 473-486, 1995).
당뇨병의 발병 요인에는 유전적인 요인과 식생활, 운동량 등의 환경적인 요인이 있으며 이들이 서로 영향을 미치기 때문에 발병 형태, 질병의 진행이 다양하다. 최근 고에너지 음식 과다섭취, 비만 등으로 인해 세계적으로 당뇨병의 발생빈도가 증가하고 있으며, 세계당뇨병연맹(The International Diabetes Federation)은 2025년도에는 당뇨병 환자수가 3억 3,300만명으로 증가할 것으로 예상하였다 (김신곤, J Korean Med Assoc, 51(9), 791-798, 2008). 또한 평균 수명의 연장으로 고령화 사회로의 진행이 가속화되어 노인성 당뇨병 및 합병증 환자 수도 빠르게 증가하고 있다.
우리나라도 사회, 경제적인 발전으로 인해 환경적인 요인이 증가하여 당뇨병 환자가 급속하게 늘어나고 있다. 현재 우리나라 전체 인구 4,800만 명 중 5%인 240만 명 정도가 당뇨병 환자인 것으로 추정되고 있고 매년 전체 환자의 10%에 달하는 신규환자가 추가로 발생하고 있다(대한당뇨병학회).
통계청의 2011년 사망원인통계에 따르면 당뇨병은 사망원인순위 5위에 해당하고 총 사망자의 21.5%를 차지한다. 당뇨병 환자는 일반적으로 합병증에 의해 사망하는데 당뇨병이 유발 한지 15~20년이 지나면 체내 여러 기관이 손상을 받아 당뇨병성 백내장, 신장병, 말초신경장애, 고지혈증 등의 합병증이 나타난다 (Vlassara, 1990; Foster, 1991). 당뇨병에 의한 사망률은 유병기간이 길어질수록 증가하는데 유병기간이 10년씩 길어질 때마다 사망률이 24% 증가한다고 보고되어 있다 (West, 1978).
당뇨병의 발생에 산화스트레스가 관여할 것이라는 것은 동물실험 연구결과 혹은 항산화제 투여에 의한 보호효과로부터 보고되고 있다. 동물실험에서 당뇨병을 유발하는 스트렙토조토신, 알록산은 산화스트레스에 의해 췌장 소도를 선택적으로 파괴시킨다. 알록산의 경우, 베타세포에서 과산화수소(H2O2) 생성을 촉진하고 DNA 손상을 유발하는데 이는 catalase나 ion-chelating agent에 의해 억제되는 것으로 보아 과산화수소와 철(Fe Ⅱ)과의 반응에 의해 생성되는 hydroyl 라디칼에 의한 것으로 생각되고 있다 (박중열, BioWave, 6(13), 2004).
이와 같이 당뇨병을 유발하는 약제의 작용기전이 산화스트레스 유발에 의한 것이라는 보다 더 직접적인 증거의 하나는 산화스트레스에 대항하는 항산화 기전을 강화함으로써 당뇨병의 발생을 예방할 수 있다는 연구로부터 얻을 수 있다. Kubish 등은 체내 항산화 방어기전으로 대표적인 Cu/An superoxide dismutase의 유전자의 발현을 증가시킨 transgenic mouse를 이용해 이 효소의 활성을 증가시킬 경우 산화스트레스에 의한 당뇨병 발생을 억제시킬 수 있다고 보고한 바 있다 (H. Michael Kubisch, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 9956-9959, 1994). 또한 Salonen 등에 의하면 강력한 항산화제의 하나로 알려진 비타민 E의 혈중 농도가 낮으면 당뇨병의 발생 위험이 높다는 보고가 있다 (Jukka T Salonen, BMJ, 311, 1124-1127, 1995). 이러한 결과는 유리 산소라디칼에 의한 산화스트레스가 당뇨병 발생에 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다.
또한 자유라디칼은 산화스트레스로 인한 당뇨병 합병증을 일으킨다(Kazuyuki Hayashi, Diabetes Res. Clin. Pract. 52, 85-96, 2001; Joshua P Klein, The Lancet Neurology 2(9), 548-554, 2003). 정상적인 상황에서 생성된 과산화수소는 세포 내의 항산화 체계와 항산화 효소에 의하여 제거될 수 있으나 당뇨와 같은 비정상적인 상황에서는 지질과산화가 더욱 증가하여 (Wills E.D., Biochem J. 99, 667-675, 1965; Shweta Bhatiaa, Clinical Biochemistry 36, 557-562, 2003) 다양한 합병증을 일으키게 된다. 당뇨병 상태에서는 포도당의 자가산화 및 비효소적 당화에 의해 자유라디칼 생성이 증가 된다고 알려져 있으며 각종 자유라디칼에 의한 산화적 손상이 매우 취약하다고 보고되어 있다(김응진, 당뇨병학, 대한당뇨병학회, 1998).
현재 당뇨병 치료제는 인슐린 분비능을 증가시키는 설포닐요소계, 인슐린 작용력을 향상시키는 피오글리타존계, 간에서 당신생합성을 감소시키는 메트포민계, 탄수화물의 소화흡수를 방해하여 식후 혈당의 상승을 방지하는 아카보스계 약물이 있다 (Fineman MS, Diabetes Care, 26, 2370-2377, 2003; Tosi F, Metabolism, 52, 862-867, 2003). 그러나 이러한 치료제들은 약효가 낮거나 간기능 장애, 저혈당, 유산혈증 등과 같은 많은 부작용을 일으키는 문제점이 있다. 따라서 이와 같은 부작용을 줄이고 장기복용 시에도 안전성이 우수한 당뇨병 치료제의 개발이 절실히 요구된다.
이러한 요구에 더불어 최근 당뇨병의 치료에 도움을 주는 물질을 천연물질로부터 찾으려는 시도가 이루어지고 있다. 우리나라를 비롯한 아시아의 여러 나라에서는 민간요법으로 여러 가지 약초들을 당뇨병 및 여러 질병의 치료제로 사용하여 왔다 (Takahasghi, N., FEBS Lett. 514, 315-322, 2002; Kamei, R., Life Sci., 73, 2091-2099, 2003). 한 연구에 의하면 40세 이상의 제2형 당뇨병 환자 73명 중 53.4%에 해당하는 39명이 민간요법을 경험한 적이 있고 그 중 30.7%가 기존의 약물 치료와 민간요법을 병행하고 있으며 2.6%는 기존의 약물 치료를 중단하고 민간요법만으로 당뇨병의 치료를 시도하고 있는 것으로 나타났다(조미란, 한국영양학회지, 31(7), 1151-1157, 1998).
초피나무(Zanthoxylum piperitum)는 운향과(Rutaceae)에 속하는 낙엽떨기나무로 줄기, 잎, 종자 및 과피를 이용한다. 한방 약재로써 열매는 양기를 돕고 소화를 도우며 탈항 방지, 지사 효과, 항염증제, 해독, 구충, 진통, 건위약으로 이용되며, 종자는 향신료 이외에 천식, 종기 및 진통 등의 약제로 이용된다. 과피도 추어탕, 매운탕 등의 향신료 이외에 복부냉증, 구토, 회충, 간디스토마, 치통 및 지루성 피부염제 등의 약제로 이용되고, 잎은 항균 및 항 알러지 등의 약제로 이용되기도 한다. 장미진 등은 높은 지질과산화 억제효과, DPPH 라디칼 소거 작용, 항염증 및 항응고 등 초피나무 추출물의 우수한 생리적 효능을 보고한바 있다(장미진, J Korea Soc Food Sci Nutr, 35(1), 21-27, 2006).
호초(Piper nigrum)는 후추과(Piperaceae)인 후추나무의 과실을 말린 것으로 미성숙 과실인 흑호초(black pepper)는 세계적으로 많이 사용되는 향신료이다. 호초는 맛이 맵고 성질이 따뜻하며 조미료 및 향신료, 구풍제, 건위제 등으로 널리 사용된다. 약용으로는 비위(脾胃)를 튼튼하게 해주며, 식욕을 촉진하고 오장을 편안하게 하여 신장과 혈기를 보강시킨다. 또한 소화액의 분비를 촉진하는 효과가 있으며, 장관에서는 쾌장, 가스제거, 정장작용을 하고, 뇌의 발달 및 약간의 환각작용을 하고 있으나 중독 증세는 없다. 호초에서 추출한 기름은 리놀렌산이 많이 들어 있어 동맥경화 등 순환기계통의 질병치료에 탁월한 효과가 있고, 그 외에도 혈액순환을 촉진시키는 효능이 있어, 피부에 혈색을 돌게 하고 윤기가 나게 하며 탄력 있게 만든다.
호초는 여러 종류의 식물화학물질(phytochemicals)을 함유하고 있는데 이들을 통하여 약리 효능을 나타낸다. 그 대표적인 물질이 alkaloid-amine 성분인 피페린(piperine)이며 효과에 대한 많은 연구들이 진행되고 있다. 피페린은 위벽을 자극하여 위산의 분비를 조절하며, 장의 운동을 향상시켜 장에서 아미노산의 흡수를 향상시키며, 설사 억제 기능을 한다. 또한 약물대사 기작을 억제하여 약물의 생체내 이용 효율(bioavailability)을 증가시켜 약물의 효능을 도와주며, 항염증, 항암, 항산화, 살충, 진통 등의 효과가 있음이 보고되어 있고, 지질대사 (lipid metabolism)에 영향을 준다는 보고들이 있다(Bajad, S., Planta Med., 67(3), 284-287, 2001; Srinivasan, K., Crit Rev Food Sci Nutr., 47(8):735-748; Sunila, E.S., J Ethnopharmacol., 90(2-3), 339-346, 2004).
이에, 본 발명자들은 상기 종래기술들의 문제점들을 극복하기 위하여 예의 연구노력 한 결과, 세포 및 당뇨병 동물 모델에서 초피 및 흑호초 혼합추출물이 강력한 항산화 효능, 혈당 강하, 내당능 및 인슐린 감수성 개선 등의 효과가 있음을 확인하고, 본　발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 주된 목적은 강력한 항산화 효능, 혈당 강하, 내당능 및 인슐린 감수성 개선 효과를 갖는 초피 및 흑호초 추출물을 함유하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 초피 및 흑호초 추출물을 함유하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 및 치료용 조성물을 이용한 초피 및 흑호초 혼합추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 및 개선용 식품 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 초피 및 흑호초 혼합추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서는, 여러 종류의 천연물을 대상으로 하여 항산화 효능을 가지고 당뇨병 및 당뇨 합병증의 예방 및 치료에 유용한 활성이 기대되는 식물을 탐색하는 과정에서 초피 및 흑호초 추출물이 뛰어난 항산화 효능을 통해 동물모델에서 항당뇨 효과를 나타냄을 발견하고, 이들의 혼합추출물이 단독 추출물에 비해 현저히 상승된 효과가 나타난 실험 결과에 근거하여 당뇨병 및 당뇨합병증 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 제시하고자 한다.
본 발명의 초피 및 흑호초 혼합추출물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 초피 및 흑호초 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (Calcium carbonate), 수크로스 (Sucrose) 또는 락토오스 (Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 초피 및 흑호초 혼합추출물의 투여량은 환자의 성별, 나이, 체중 및 질환의 정도 등에 따라 차이가 있을 수 있으나, 일반적으로 성인 하루당 10∼3000mg이 되도록 투여하는 것이 적당하다.
본 발명에 있어서, 상기 초피 및 흑호초는 물, 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매로 추출할 수 있으며, 바람직하게는 70% 에탄올인 것을 특징으로 하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 추출용매를 이용한 추출방법으로는 통상적인 식물 추출방법으로 예컨대, 열수추출, 환류냉각 추출, 초음파 추출, 초임계 추출 등의 방법을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 초피 및 흑호초 추출물은 초피 및 흑호초를 1 내지 3 : 3 내지 5 중량(%) 비율로 혼합하여 추출할 수 있으며, 바람직하게는 초피 및 흑호초는 2:3 중량(%) 비율로 추출하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 초피 및 흑호초 추출물은 초피 추출물과 흑호초 추출물을 1 내지 3 : 3 내지 5 중량(%) 비율로 혼합할 수 있으며, 바람직하게는 초피 및 흑호초는 2:3 중량(%) 비율로 혼합하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
실험예 1 내지 3에서 나타난 바와 같이 2:3 비율의 초피 및 흑호초 혼합추출물의 효능이 가장 뛰어났으므로 당뇨병 및 당뇨합병증에 대한 예방 및 치료에 효과 검증을 위한 in vivo 실험에서 2:3 비율 (실시예 2-5 및 비교예3)을 사용하였다.
본 발명에 있어서, 상기 초피 및 흑호초 추출물은 5 내지 40℃에서 추출용매에 1 내지 15일간 추출하거나, 40 내지 100℃에서 4 내지 20시간 동안 추출하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
실시예 1(표1)에서 나타난 바와 같이 70% 에탄올을 추출 용매로 사용하였을 때 가장 높은 수득률을 얻었으므로 본 발명의 실시예에서는 70% 에탄올을 추출용매로 사용하였다.
실험예 1 내지 3을 통해 초피 및 흑호초 혼합추출물의 항산화 및 포도당 흡수에 미치는 영향을 시험한 결과, 초피 및 흑호초 혼합추출물이 in vitro 시험에서 뛰어난 항산화 효능과 세포내 포도당 흡수 촉진 효과가 있음을 확인하였다. 특히, 실시예 2-5의 초피 및 흑호초 혼합추출물의 2:3 비율에서 가장 뛰어난 효능이 있음을 확인하였다. 또한 비교예 3의 초피 및 흑호초 추출물의 2:3 혼합물에서도 유사한 효능이 나타나는 것으로 보아, 초피 및 흑호초 혼합추출물의 효능은 추출혼합방법에 영향받지 않음을 확인하였다.
본 발명에 있어서, 상기 초피 및 흑호초 혼합추출물은 조성물 총 중량 대비 0.01 중량% 내지 50 중량% 함유하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 초피 및 흑호초 혼합추출물은 항산화, 혈당감소, 내당능 개선 및 인슐린 감수성 개선 효과를 통해 항당뇨 효과를 갖는 것을 특징으로 하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
항산화 효과를 보여주는 실험예 1(표3)에서 나타난 바와 같이 초피 및 흑호초 혼합추출물(실시예 2-5 및 비교예3)을 처리한 군에서 나이트릭 옥사이드(NO) 생성억제율이 높게 나타났으며, 또한 실험예2(표4)에서 나타난 바와 같이 초피 및 흑호초 혼합추출물(실시예 2-5 및 비교예3)을 처리한 군에서의 세포 생존률이 높게 나타났다. 이는 초피 및 흑호초 혼합추출물(실시에 2-5 및 비교예3)을 처리한 군이 높은 항산화 효과를 나타내며 당뇨병 예방 및 치료에 중요한 역할을 한다는 것을 의미한다.
혈당감소 효과를 보여주는 실험예 5(표6)에서 나타난 바와 같이 당뇨군에 비하여 초피 또는 흑호초 단독추출물과 초피 및 흑호초 혼합추출물을 투여하였을 때 전체적으로 혈당감소를 볼 수 있으며, 초피 및 흑호초 혼합추출물(실시에 2-5 및 비교예3)은 더 많은 혈당감소효과와 함께 정상군과 유사한 수준으로 혈당을 감소시켰다. 따라서 초피 및 흑호초 혼합추출물은 탁월한 항 당뇨효과가 있음을 확인할 수 있다.
내당능 장애 개선효과를 보여주는 실험예 6(표7)에서 나타난 바와 같이 글루코스 투여 후 90분 경과 하였을 때 당뇨군에 비해 초피 또는 흑호초 단독추출물과 초피 및 흑호초 혼합추출물을 투여하였을 때 혈당감소를 볼 수 있으며, 초피 및 흑호초 혼합추출물(실시에 2-5 및 비교예3)은 더 많은 혈당감소와 함께 정상군과 유사한 수준으로 혈당을 감소시켰다. 따라서 초피 및 흑호초 혼합추출물은 탁월한 내당능 장애 개선효과가 있음을 확인할 수 있다.
내당능은 생체의 글루코오스 처리능력으로 내당능의 저하는 인슐린 분비 또는 작용의 장애나 길항호르몬의 과잉을 의미한다. 내당능 장애는 혈당이 정상치보다는 높지만 당뇨병으로 진단을 내릴 만큼 충분히 높지 않은 상태이나, 당뇨병으로 진행될 가능성이 크며 일반적으로 진단 후 5년 안에 25%, 10년 안에 60%가 당뇨병으로 진행된다. 따라서 내당능 장애는 당뇨병으로 발전하는 과정이므로 치료 시 당뇨병을 예방할 수 있다.
인슐린 감수성 개선효과를 보여주는 실험예 7(표8)에서 나타난 바와 같이 인슐린 투여 후 90분 경과 하였을 때 오히려 혈당농도가 증가한 당뇨군에 비해 초피 또는 흑호초 단독추출물과 초피 및 흑호초 혼합추출물군은 혈당감소를 볼 수 있으며, 초피 및 흑호초 혼합추출물(실시에 2-5 및 비교예3)은 더 많은 혈당감소와 함께 정상군과 유사한 수준으로 혈당량을 감소시켰다. 따라서 초피 및 흑호초 혼합추출물은 탁월한 인슐린 감수성 개선효과가 있음을 확인할 수 있다.
당뇨병 및 대사증후군 발생의 핵심 인자로 생각되고 있는 인슐린 저항성은 생리적 인슐린 농도에서 인슐린 감수성이 저하된 대사 상태로 정의할 수 있다. 인슐린 저항성의 개선은 당뇨병 예방 및 치료에 주요한 전략이며, 인슐린 저항성은 인슐린 감수성을 향상시킴으로써 개선될 수 있다. 인슐린 감수성은 인슐린에 대한 생체의 감수성을 의미하며, 당뇨병 치료방침을 결정하는데 중요한 요인이 된다. 실제로 당뇨병 치료제는 인슐린 분비 촉진제와 인슐린 감수성 개선제로 분류된다.
본 발명에 있어서, 상기 당뇨합병증은 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 족부병변, 당뇨병성 신질환, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병에 의한 각종 감염증, 치주질환, 피부질환, 당원 함유성 간비대, 지방간, 간경변증, 간염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 당뇨병성 설사, 변비, 모닐리라성 식도염, 위촉성 위염, 급성 위확장증 등을 유발할 수 있으나, 바람직하게는 당뇨병성 신증인 것을 특징으로 하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
당뇨합병증 효과 특히, 당뇨병성 신증의 예방 및 치료효과를 보여주는 실험예 8(표9)에서 나타난 바와 같이 뇨단백 배출량은 당뇨군에 비해 초피 또는 흑호초 단독추출물과 초피 및 흑호초 혼합추출물군은 뇨단백 배출량이 낮았으며, 초피 및 흑호초 혼합추출물(실시에 2-5 및 비교예3)은 더 적은 뇨단백 배출량과 함께 정상군과 유사한 수준의 뇨단백 배출량을 보였다(도1). 또한 산화스트레스 마커로 활용되는 3-Nitrotyrosine(3-NT)의 발현정도는 당뇨군에 비해 초피 또는 흑호초 단독추출물과 초피 및 흑호초 추출물 혼합물군(비교예 3)은 발현이 감소하였으며, 초피 및 흑호초 혼합추출물(실시예 2-5)군은 더 많은 발현감소와 함께 정상군과 유사한 수준으로 발현이 감소되었다(도2). 또한 면역체계의 화학전달물질 중의 하나인 사이토카인으로 염증작용에 관여하는 Tumor necrosis factor-alpha(TNF-α)의 발현정도는 당뇨군에 비해 초피 또는 흑호초 단독추출물과 초피 및 흑호초 추출물 혼합물군에서 발현이 감소하였으며, 초피 및 흑호초 혼합추출물군은 더 많은 발현감소와 함께 정상군과 유사한 수준으로 발현이 감소하였다(도3).
당뇨병성 신증은 사구체 과투과와 신사구체 기저막 비후, 사구체 간질 세포의 증식 및 사구체 비후, 그리고 세포외 기질의 합성 및 증가로 발생하며 점진적인 사구체 경화의 진행과 함께 단백뇨, 부종, 고혈압 및 지속적인 신장기능의 소실을 동반한다. 당뇨병성 신증은 신부전 발생의 가장 중요한 원인 질환으로서, 당뇨병환자의 사망률은 현저히 증가시킨다. 따라서 당뇨병성 신증에 대한 예방과 치료는 중요하다.
당뇨병이 지속 되면 신장의 혈관이 손상되어 사구체가 손상되면서 단백뇨가 나타나게 된다. 단백뇨는 가장 잘 알려진 신증의 예측 인자로, 단백뇨 감소는 당뇨병성 신증 치료에 중요한 인자이다. 한편, 당뇨병성 신증 발병과 진행에 다양한 병태 생리 및 매개 인자들이 제시되고 있는데 그 중 산화 및 염증 손상에 대한 기전이 대두되고 있다. 신장조직은 산화적 스트레스에 민감하여 손상을 입기 쉽고, 고혈당에 의해 생성되는 자유라디칼이 사구체 혈관 및 신세뇨관에 손상을 초래하는 것으로 알려져 있다. (정형철, 동의생리병리학회지, 21(3), 671-678, 2007) 이는 항산화 및 항염증 효과를 가지는 물질이 당뇨병성 신증의 예방 및 치료에 이용될 수 있음을 시사한다. 본 발명에서는 산화 및 염증 마커로 각각 3-Nitrotyrosine(3-NT), Tumor necrosis factor-alpha(TNF-α) 발현 정도를 측정하였다.
실험예 5 내지 8을 통해 당뇨 동물모델을 이용한 초피 및 흑호초 혼합추출물의 당뇨병 및 당뇨 합병증에 대한 예방 및 치료 효과를 시험한 결과, 초피 및 흑호초 혼합추출물이 뛰어난 혈당강하, 내당능 및 인슐린 감수성 개선 효과가 있음을 확인하였다. 특히, in vitro 시험(실험예 1 내지 3) 결과와 동일하게 실시예 2-5의 초피 및 흑호초 혼합추출물의 2:3 비율에서 가장 뛰어난 효능이 있음을 확인하였다. 또한 비교예 3의 초피 및 흑호초 추출물 2:3 혼합물에서도 유사한 효능이 나타나는 것으로 보아, 초피 및 흑호초 혼합추출물의 효능은 추출혼합방법에 영향받지 않음을 확인하였다.
이러한 결과는 초피 및 흑호초 혼합추출물이 뛰어난 항산화, 혈당강하, 내당능 개선, 인슐린 감수성 개선 등과 같은 효능을 통해 당뇨병 및 당뇨 합병증에 대한 예방 및 치료제 개발에 대한 가능성을 시사한다.
본 발명의 초피 및 흑호초 혼합추출물은 상술한 바와 같이, 항산화 효능을 통한 당뇨병에 대한 예방 및 치료 효과를 나타낸다. 따라서 초피 및 흑호초 혼합추출물을 유효성분으로 함유하는 식품 조성물이 당뇨병 또는 당뇨합병증에 대한 예방 및 개선 효과를 나타낼 수 있음은 자명한 것이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 초피 및 흑호초 혼합추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 및 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은, 상기 당뇨병 또는 당뇨합병증의 예방 및 개선을 위한 용도로서 사용될 수 있다. 상기 식품 조성물은 식품학적으로 허용 가능한 식품보조첨가제를 더 포함할 수도 있으며, 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 음료 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에서, 상기 초피 및 흑호초 혼합추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있으며, 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다. 이때, 식품 또는 음료 중의 상기 초피 및 흑호초 혼합추출물의 양은, 일반적으로 본 발명의 식품 조성물의 경우 전체 식품 중량의 0.0001 내지 20 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물의 경우 100㎖를 기준으로 0.0001 내지 20 중량% 가할 수 있다. 본 발명에서 정의되는 식품보조첨가제는 당업계에 통상적인 식품첨가제, 예를 들어 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제 등을 포함하며 하기에 예시한다.
본 발명의 식품 조성물이 음료 형태인 경우, 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 추출물을 함유하는 외에는 액체 성분에는 특별한 제한은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예로는 예를 들어, 포도당, 과당 등의 모노사카라이드 예를 들어, 말토스, 슈크로스 등의 디사카라이드 예를 들어, 덱스트린, 시클로덱스트린 등의 폴리사카라이드 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 식품 조성물 100㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 식품 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따르면 초피 단독 추출물 또는 흑호초 단독 추출물과 비교하여 초피 및 흑호초 혼합추출물이 현저히 상승된 항산화 효능을 갖는 것으로 나타났으며, 당뇨병 동물모델 마우스에서도 상승된 당뇨병 및 당뇨합병증 치료 효과를 나타내었다. 따라서 본 발명에 따른 초피 및 흑호초 혼합추출물은 당뇨병 또는 당뇨합병증의 치료 및 예방에 유용한 기능성 식품 또는 약학적 조성물에 이용될 수 있다.
도 1은 초피 및 흑호초 혼합추출물의 당뇨 동물모델의 24시간 뇨중 단백 배출량 측정에 대한 결과이다.
도 2는 초피 및 흑호초 혼합추출물의 당뇨 동물모델 신장 내 3-Nitrotyrosine(3-NT) 발현 정도를 나타낸 결과이다.
도 3은 초피 및 흑호초 혼합추출물의 당뇨 동물모델 신장 내 Tumor necrosis factor-alpha(TNF-α) 발현 정도를 나타낸 결과이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
실시예 1. 추출 방법의 확립
초피 및 흑호초 혼합추출물의 제조를 위해 혼합비 1:1의 초피 열매 및 흑호초에 10배의 용매를 가하여, 하기 표 1과 같이 추출 용매 및 추출 조건을 시험하여 가장 높은 수율의 추출 방법을 확립하였고, 이를 하기 실시예에 사용하였다. 하기 표 1은 추출방법에 따른 수득률이다(단위 : %).
추출용매 추출조건
실온, 3일 60℃, 6시간
물 5.8 5.6
메탄올 7.5 7.1
에틸아세테이트 6.9 6.8
30% 에탄올 8.7 8.4
50% 에탄올 9.8 9.7
70% 에탄올 12.1 11.6
95% 에탄올 10.1 9.8
초피 및 흑호초 건조물 또는 그 분쇄물을 상기 추출용매에 투입하고 필요에 따라 교반하면서 5-40℃에서 1-15일간 침적시키거나 40-100℃에서 4-20시간 동안 가열하여 추출하는 것이 적당하다. 추출에 사용되는 용매의 양은 추출원료의 통상 5 내지 20배량(중량비)인 것이 바람직하다.
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 70% 에탄올을 추출 용매로 사용한 경우 가장 높은 수득률을 얻었으며,‘실온, 3일’,‘60℃, 6시간’추출조건에 따른 수득률의 큰 차이는 나타내지 않았다. 따라서 70% 에탄올을 추출용매로서 하기 실시예에 사용하였다.
실시예 2. 초피 및 흑호초 혼합추출물의 제조
초피 열매 1 kg과 흑호초 1 kg을 구입하여 70% 에탄올 6L을 가하여 실온에서 3일 추출한 후 여과하여 얻은 여과액을 감압농축기(BUCHI, R-200, 스위스)로 감압농축하여 초피와 흑호초의 1:1 혼합비(중량비)의 추출물 214g (수득률: 10.7%)을 얻었다 (실시예 2-1).
또한, 동일한 방법으로 초피 및 흑호초의 다양한 비율(1:2, 1:3, 2:1, 2:3, 3:1, 3:2 중량비)의 혼합 추출물을 제조하기 위하여 원재료를 하기 표 2의 비율(중량%)로 혼합 추출하고 얻어진 추출물들의 수득률을 표 2에 나타내었다.
혼합비(%) 수득률(%)
초피 열매 흑호초
실시예 2-1 50 50 10.7
실시예 2-2 33.3 66.6 7.8
실시예 2-3 25 75 6.4
실시예 2-4 66.6 33.3 13.1
실시예 2-5 40 60 8.9
실시예 2-6 75 25 12.4
실시예 2-7 60 40 11.5
비교예 1 및 2. 초피 및 흑호초 단독 추출물의 제조
실시예 2에서 사용된 초피 3kg과 흑호초 3kg에 70% 에탄올 9L을 가하여 실온에서 3일 추출한 후 여과하여 얻은 여과액을 감압농축기(BUCHI, R-200, 스위스)로 감압농축하여 초피 단독 추출물(비교예 1) 및 흑호초 단독 추출물(비교예 2)을 각각 336g (수득률: 11.2%), 255g (수득률:8.5%)로 얻었다.
비교예 3. 초피 및 흑호초 추출물의 혼합물 제조
비교예 1에서 제조하여 얻은 초피 단독 추출물(비교예 1) 및 흑호초 단독 추출물(비교예 2)을 2:3 비율로 혼합하여 초피 및 흑호초 추출물의 혼합물(비교예 3)을 얻었다. 본 혼합물은 실시예 2, 비교예 1 및 2와 함께 하기 실시예에 사용하였다.
실험예 1. 초피 및 흑호초 혼합 추출물의 NO 생성 억제 활성
상기 표 2에 기재된 실시예 2-1 내지 2-7의 혼합추출물 및 비교예 1, 2, 3의 추출물에 대하여 리포폴리사카라이드(Lipopolysaccharide, LPS; Sigma-Aldrich, USA)로 활성화를 유도한 RAW264.7 세포의 시료에 의한 NO 생성 억제 활성을 조사하였다.
구체적으로, 페놀-레드(phenol-red)가 들어있지 않은 Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM, Gibco, USA) 배지에 8×105 세포를 접종하여 배양시켰다. 하루 후 시료 및 0.1 ㎍/㎖의 리포폴리사카라이드를 처리하여 24시간 배양하였다. 그 후, 상층액을 회수하여 96웰 플레이트에 100 ㎕씩 넣고 그리에스 시약 (Griess reagent, Sigma-Aldrich, USA)을 동량 첨가하여 상온에서 10분간 가볍게 흔들어 주어 570 nm에서 흡광도를 측정하였다. 소디움 나이트리트를 표준품으로 하여 검량선을 작성하고 각 시료를 배양액 중의 나이트릭 옥사이드 생성량을 구하였다. 리포폴리사카라이드를 처리한 군의 나이트릭 옥사이드의 생성량을 100%로 하여 각 시료의 %Yield를 구하였다. 하기 표3은 초피 및 흑호초 혼합 추출물의 NO 생성 억제 활성을 나타낸 것이다.
시료 처리농도
(㎍/ml) 		NO 생성율 (%) NO 생성 억제율(%)
무처리 - 24.1±0.87 75.9
LPS 0.1 100±0.14 0
LPS(0.1㎍/ml) +
실시예 2-1		 25 51.3±1.21 48.7
50 41.9±0.65 58.1
LPS(0.1㎍/ml) +
실시예 2-2		 25 44.1±1.64 55.9
50 39.2±1.32 60.8
LPS(0.1㎍/ml) +
실시예 2-3		 25 46.3±1.04 53.7
50 38.0±0.54 62.0
LPS(0.1㎍/ml) +
실시예 2-4		 25 48.6±0.32 51.4
50 51.8±0.57 48.2
LPS(0.1㎍/ml) +
실시예 2-5		 25 27.8±1.21 72.2
50 20.3±0.69 79.7
LPS(0.1㎍/ml) +
실시예 2-6		 25 49.4±0.94 50.6
50 52.7±1.11 47.3
LPS(0.1㎍/ml) +
실시예 2-7		 25 47.3±2.41 52.7
50 50.7±0.57 49.3
LPS(0.1㎍/ml) +
비교예 1		 25 62.5±2.40 37.5
50 57.4±1.47 42.6
LPS(0.1㎍/ml) +
비교예 2		 25 55.7±2.11 44.3
50 53.8±0.84 46.2
LPS(0.1㎍/ml) +
비교예 3		 25 28.4±1.54 71.6
50 22.4±0.97 77.6
상기 표 3에 나타나는 바와 같이, RAW264.7 세포에 대한 실시예 2-1 내지 2-7의 NO 생성 억제 효과를 확인한 결과, 실시예 2-5의 초피 및 흑호초 혼합추출물의 2:3 비율에서 가장 높은 NO 생성 억제율 즉, 뛰어난 항산화 효능을 나타냈다. 한편, 비교예 1, 2의 초피 및 흑호초 추출물 단독으로 처리한 경우와 비교하여 (약 31% 내지 38% 상승) 상승된 항산화 효능을 나타냈다. 또한 비교예 3의 초피 및 흑호초 추출물 2:3 혼합물을 처리한 경우, 실시예 2-5의 초피 및 흑호초의 혼합추출물 처리와 비교하여 유사한 항산화 효능을 나타낸 것이다.
실험예 2. 초피 및 흑호초 혼합 추출물의 췌장베타세포에 대한 항산화능 측정
상기 표 2에 기재된 실시예 2-1 내지 2-7의 혼합 추출물 및 비교예 1, 2, 3의 추출물에 대하여 과산화수소로 산화 스트레스를 유도한 췌장베타세포(RIN-m5F)의 시료에 의한 항산화 활성을 조사하였다. 양성대조군으로는 췌장베타세포에서 항산화 효과가 있고, 당뇨병 치료에 사용되고 있는 알파리포산(α-lipoic acid)을 사용하였다(Anna Bilska, Pharmacological Reports, 57, 570-577, 2005). MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide)를 이용한 세포생존율을 측정함으로써 시료의 항산화 효능을 확인하는 방법을 사용하였다.
구체적으로, 췌장베타세포(5×104 cells)를 Roswell Park Memorial Institute medium(RPMI, Gibco, USA) 배지를 이용하여 96웰 플레이트에 접종하여 24시간 배양하였다. 시료를 처리하여 24시간을 더 배양한 후, 200μM의 과산화수소를 1시간 동안 처리하여 산화적 손상을 주었다. 이후 MTT 용액을 0.25mg/ml 농도로 처리하여 37℃, 4시간 반응시킨 후, 배양액 및 MTT 용액을 버리고 DMSO를 0.1ml 첨가하여 상온에서 완전히 녹여 570nm에서 흡광도를 측정하였다. 하기 표4는 초피 및 흑호초 혼합추출물의 췌장베타세포에 대한 항산화능을 나타낸 것이다.
시료 처리농도
(㎍/ml) 		세포생존율(%)
무처리 - 100±7.43
H2O2 200μM 54.7±5.14
α-lipoic acid 10 66.4±4.35
25 73.1±2.74
50 90.3±6.41
H2O2(200μM) +
실시예 2-1		 25 70.4±2.84
50 73.9±1.97
H2O2(200μM) +
실시예 2-2		 25 76.5±6.14
50 78.4±3.59
H2O2(200μM) +
실시예 2-3		 25 84.7±3.68
50 85.6±4.49
H2O2(200μM) +
실시예 2-4		 25 70.0±5.87
50 71.1±1.67
H2O2(200μM) +
실시예 2-5		 25 89.4±3.97
50 93.1±2.74
H2O2(200μM) +
실시예 2-6		 25 83.4±6.14
50 87.1±3.26
H2O2(200μM) +
실시예 2-7		 25 70.6±6.17
50 72.4±2.64
H2O2(200μM) +
비교예 1		 25 69.8±3.19
50 72.1±6.57
H2O2(200μM) +
비교예 2		 25 71.9±5.14
50 73.5±5.17
H2O2(200μM) +
비교예 3		 25 88.7±4.39
50 90.5±5.17
상기 표 4에 나타나는 바와 같이, 과산화수소를 이용한 산화 스트레스에 대한 실시예 2-1 내지 2-7의 세포생존률을 확인한 결과, NO 생성 억제율 시험과 동일하게 실시예 2-5의 초피 및 흑호초 혼합추출물의 2:3 비율에서 가장 높은 세포생존율을 나타냄으로써 뛰어난 항산화 효능을 나타냈다(약 19.6% 내지 21% 상승). 또한 비교예 3의 초피 및 흑호초 추출물 2:3 혼합물을 처리한 경우, 실시예 2-5의 초피 및 흑호초 혼합추출물 처리와 비교하여 유사한 세포생존률을 나타냈다. 이러한 결과는 초피 및 흑호초 혼합추출물이 산화적 손상으로부터 베타세포를 보호할 수 있다는 것을 보여주며, 당뇨병 예방 및 치료에 대한 가능성을 시사한다.
실험예 3. 초피 및 흑호초 혼합 추출물이 근육세포에서 포도당 수송에 미치는 영향
정상 혈당을 유지하기 위해서 사용되는 기전 중 하나는 근육에서 포도당의 섭취를 촉진하는 것이다. 식후, 음식물로부터 흡수된 포도당에 의해 혈당이 증가하면 췌장베타세포에서 인슐린이 분비되고, 분비된 인슐린은 근육으로 포도당의 흡수(muscle glucose uptake)를 촉진하여 혈중 포도당 농도를 낮춘다.
상기 표 2에 기재된 실시예 2-1 내지 2-7의 혼합 추출물 및 비교예 1, 2, 3의 추출물에 대하여 실제 인슐린 표적세포이며 포도당대사에 중요한 역할을 하는 근육세포인 L6 myoblast 배양 후, 배양액 내에 남아있는 포도당의 농도를 측정하여 최초 배양액에 포함되어 있던 포도당의 감소분을 세포내 이동량으로 환산함으로써 간접적으로 시료에 의한 근육세포의 포도당 흡수에 미치는 영향을 평가하였다.
근육세포(5×104 cells)를 4500mg/L D-glucose가 포함된 Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM, Gibco, USA) 배지를 이용하여 24웰 플레이트에 접종하고, 24시간 배양 후 1000mg/L D-glucose가 포함된 새로운 배지로 교체하였다. 배지 교체 후 시료를 처리하여 24시간 배양하였다. 세포배양액을 취하여 sodium phosphate assay buffer 및 lyophilized enzyme mixture와 함께 37℃, 10분 반응시킨 후 510nm에서 흡광도를 측정하였다. 하기 표5는 초피 및 흑호초 혼합추출물에 대한 근육세포의 포도당 흡수량을 나타낸 것이다.
시료 처리농도
(㎍/ ml ) 		배양액내
포도당 농도 ( mg / dL ) 		세포내
포도당 흡수량
( mg / dL )
배지 - 95.0±1.21 0
무처리 58.1±0.97 36.9
insulin 10 29.8±1.24 65.2
실시예 2-1 25 42.3±2.13 52.7
50 38.6±2.47 56.4
실시예 2-2 25 51.4±1.89 43.6
50 45.6±2.44 49.4
실시예 2-3 25 38.9±1.46 56.1
50 40.8±1.54 54.2
실시예 2-4 25 41.2±1.69 53.8
50 39.4±2.16 55.6
실시예 2-5 25 32.1±2.07 62.9
50 35.7±1.09 59.3
실시예 2-6 25 41.6±2.18 53.4
50 39.6±2.34 55.4
실시예 2-7 25 43.8±1.54 51.2
50 43.2±3.01 51.8
비교예 1 25 54.2±1.58 40.8
50 46.4±2.21 48.6
비교예 2 25 48.6±0.99 46.4
50 44.3±1.11 50.7
비교예 3 25 33.6±1.67 61.4
50 37.1±2.03 57.9
상기 표 5에 나타나는 바와 같이, 근육세포에 대한 실시예 2-1 내지 2-7의 포도당 흡수량을 확인한 결과, 실시예 2-5의 초피 및 흑호초 혼합 추출물의 2:3 비율에서 가장 높은 포도당 흡수를 증가시켰다. 이러한 결과는 초피 및 흑호초 혼합추출물이 세포의 포도당 흡수를 촉진시키는 효과가 있음을 시사한다. 한편, 초피 및 흑호초 혼합추출물은 비교예 1, 2의 초피 및 흑호초 추출물 단독으로 처리한 경우와 비교하여 상승된 효능을 나타냈으며 (약 8.6% 내지 22.1% 상승), 비교예 3의 초피 및 흑호초 추출물 2:3 혼합물을 처리한 경우와 비교하여 유사한 효능을 나타냈다.
상기 실험예 1 내지 3에서 효능이 뛰어난 2:3 비율의 초피 및 흑호초 혼합추출물의 당뇨병 및 당뇨 합병증에 대한 예방 및 치료에 효과 검증을 위하여 당뇨 동물모델을 이용한 in vivo 시험을 수행하였다.
실험예 4. 실험동물의 설계 및 실험식이 조성
실험동물은 4주령의 C57BL/6계 수컷 마우스(체중 20-28g)(대한바이오링크, 한국)를 일정한 조건(온도:22±2℃, 습도:55±10%, 일주기:12시간)사육하였다. 10마리를 1군으로 하여 케이지에서 물과 먹이를 자유 공급하였으며, 실험 전에 1주일간 순화시켜 사용하였다.
순응기간이 끝난 후 1주일간 정상군에는 정상 식이를 급여하였고 당뇨군에는 고지방식이사료(HFD, High-fat-diet)를 급여하였다. 초피 및 흑호초 혼합추출물군에는 고지방식이사료와 혼합추출물 10 mg/kg을 투여하였다. 또한 비교군에는 초피단독 추출물, 흑호초 단독 추출물, 초피 및 흑호초 추출물 2:3 혼합물을 동일하게 투여하였다.
실험예 5. 혈당 ( Blood glucose ) 검사
상기 초피 및 흑호초 혼합추출물의 투여가 당뇨병 동물모델의 혈당농도에 미치는 영향을 조사하였다. 그 결과, 정상군은 혈당이 113 mg/dL 이였으며, 추출물을 투여하지 않은 당뇨군은 혈당이 181 mg/dL 으로 높게 나타났고 초피 단독 추출물(비교예 1) 또는 흑호초 단독 추출물(비교예 2)을 투여한 군에서는 각각 150 mg/dL 및 138 mg/dL 로서 어느 정도 혈당 감소 효과가 나타난 반면, 초피 및 흑호초 혼합추출물군(실시예 2-5) 및 초피 및 흑호초 추출물 2:3 혼합물군(비교예 3)의 경우 각각 116 mg/dL, 119 mg/dL으로 혈당을 정상군과 유사한 수준으로 감소시켰다. 따라서 초피 및 흑호초 혼합추출물은 탁월한 항 당뇨효과가 있음을 확인하였다.
군 혈당(mg/dL)
정상군 113
당뇨군 181
초피 및 흑호초 혼합추출물군(실시예 2-5) 116
초피 단독추출물군(비교예 1) 150
흑호초 단독추출물군(비교예 2) 138
초피 및 흑호초 추출물 혼합물군(비교예 3) 119
실험예 6. 내당능 ( glucose tolerance ) 검사
상기 초피 및 흑호초 혼합추출물의 투여가 당뇨병 동물모델의 내당능 개선효과에 미치는 영향을 조사하였다. 상기 혼합추출물을 10 mg/kg로 경구 투여하고 30분 후 포도당을 마우스에 투여하여(1g/kg), 45분, 90분 후 꼬리정맥으로부터 혈액을 채취하여 혈당농도(mg/dl)를 측정하였다. 또한 비교군에는 초피 단독 추출물(비교예 1), 흑호초 단독 추출물(비교예 2) 및 초피 및 흑호초 추출물 2:3 혼합물(비교예 3)을 동일하게 투여하였다.
군 글루코스
투여 후 0분 		글루코스
투여 후 45분 		글루코스
투여 후 90분
정상군 111 214 153
당뇨군 115 289 327
초피 및 흑호초 혼합추출물군
(실시예 2-5)		 113 245 158
초피 단독추출물군(비교예 1) 112 273 220
흑호초 단독추출물군(비교예 2) 117 264 198
초피 및 흑호초 추출물 혼합물군(비교예 3) 113 248 159
상기 표 7에 나타나는 바와 같이, 초피 및 흑호초 혼합추출물(실시예 2-5) 및 초피 및 흑호초 추출물 2:3 혼합물(비교예 3)은 당뇨 동물모델에서 글루코스 투여 90분 후에 혈당농도를 정상 수준으로 회복하였다. 초피 단독 추출물 또는 흑호초 단독 추출물을 투여한 군에서는 글루코스 투여 90분 후에 각각 220 mg/dL 및 198 mg/dL 로서 혼합추출물보다 낮은 혈당 감소효과를 나타내었다. 따라서 본 발명의 초피 및 흑호초 혼합추출물은 당뇨 동물모델에서 현저한 내당능 개선효과가 있음을 나타냄으로써, 당뇨병 예방 및 치료에 효과가 있음을 알 수 있다.
실험예 7. 인슐린 감수성 ( Insulin sensitivity ) 검사
상기 초피 및 흑호초 혼합추출물의 투여가 당뇨병 동물모델의 인슐린 저항성 개선에 효과가 있는지 조사하였다. 상기 초피 및 흑호초 혼합추출물을 경구 투여하고 30분 후에 인슐린을 (0.5unit/kg) 투여하여, 45분, 90분 후 꼬리정맥으로부터 혈액을 채취하여 혈당농도(mg/dl)를 측정하였다. 또한 비교군에는 초피 단독 추출물 (비교예 1), 흑호초 단독 추출물(비교예 2) 및 초피 및 흑호초 추출물 혼합물(비교예 3)을 동일하게 투여하였다.
군 인슐린
투여 후 0분 		인슐린
투여 후 45분 		인슐린
투여 후 90분
정상군 145 113 110
당뇨군 167 171 176
초피 및 흑호초 혼합추출물군
(실시예 2-5)		 152 143 120
초피 단독추출물군(비교예 1) 150 156 134
흑호초 단독추출물군(비교예 2) 148 153 129
초피 및 흑호초 추출물 혼합물군(비교예 3) 151 141 124
상기 표 8에 나타나는 바와 같이, 초피 및 흑호초 혼합추출물(실시예 2-5) 및 초피 및 흑호초 추출물 2:3 혼합물(비교예 3)은 당뇨 동물모델에서 인슐린 투여 90분 후에 혈당농도를 정상 수준으로 회복하였다. 초피 단독 추출물(비교예 1) 또는 흑호초 단독 추출물(비교예 2)을 투여한 군에서는 인슐린을 투여하고 90분 후에 각각 134 mg/dl 및 129 mg/dl로서 혼합 추출물보다 낮은 혈당 감소효과를 나타내었다. 따라서 본 발명의 초피 및 흑호초 혼합추출물은 당뇨 동물모델에서 현저한 인슐린 감수성 개선효과를 나타냄으로써, 당뇨병 예방 및 치료에 효과가 있음을 알 수 있다.
실험예 8. 당뇨병성 신증 연구 (당뇨합병증 효과)
상기 초피 및 흑호초 혼합추출물의 투여가 당뇨합병증, 특히 당뇨병성 신증에 효과가 있는지 평가하기 위해 당뇨병 동물모델의 이용하여 뇨단백, 산화 및 염증 손상에 대한 영향을 조사하였다. 본 실험에서는 상기 초피 및 흑호초 혼합추출물 10mg/kg을 매일 경구 투여하고 6개월 후 24시간 뇨중 단백 배출량, 3-Nitrotyrosine(3-NT) 및 Tumor necrosis factor-alpha(TNF-α) 발현 정도를 측정하였다. 3-NT는 산화스트레스 물질인 과산화질산염(peroxynitrate)이 존재할 때 타이로신(tyrosine)이 변하여 생기는 아미노산 변형체로서 산화스트레스 마커로 활용된다. 또한 TNF-α는 면역체계의 화학전달물질 중의 하나인 사이토카인으로 염증작용에 관여한다. 비교군에는 초피 단독 추출물(비교예 1), 흑호초 단독 추출물(비교예 2) 및 초피 및 흑호초 추출물 혼합물(비교예 3)을 동일하게 투여하였다.
측정결과는 도 1, 도 2 및 도 3에 나타내었다. 도 1은 초피 및 흑호초 혼합추출물 투여시, 당뇨 동물모델 24시간 뇨중 단백 배출량 결과를 나타낸 도면이고, 도 2는 초피 및 흑호초 혼합추출물 투여시, 당뇨 동물모델 신장에서 3-NT 발현에 대한 결과를 나타낸 도면이다. 도 3은 초피 및 흑호초 혼합추출물 투여시, 당뇨 동물모델 신장에서 TNF-α 발현에 대한 결과를 나타낸 도면이다. 도 1, 2, 3의 결과를 하기 표 9에 정리하였다.
군 뇨단백 배출량
(㎍) 		3- NT 발현정도 TNF -α 발현정도
정상군 3100 1.00 1.00
당뇨군 5800 3.25 2.98
초피 및 흑호초 혼합추출물군
(실시예 2-5)		 2900 1.52 1.27
초피 단독추출물군(비교예 1) 4050 2.04 2.13
흑호초 단독추출물군(비교예 2) 4800 2.34 1.86
초피 및 흑호초 추출물 혼합물군(비교예 3) 3020 1.60 1.47
상기 표 9에 나타나는 바와 같이, 초피 및 흑호초 혼합추출물의 뇨중 단백 배출량을 확인한 결과(도1), 당뇨군에서는 정상군에 비하여 뇨단백 배출량이 크게 증가하였으나, 초피 및 흑호초 혼합추출물군(실시예 2-5) 및 초피 및 흑호초 추출물 2:3 혼합물(비교예 3)을 처리한 군에서는 뇨단백 배출량이 감소하여 거의 정상군과 비슷한 효과를 보였다. 그러나 초피 단독 추출물(비교예 1) 및 흑호초 단독 추출물(비교예 2)을 투여한 군에서는 각각 4800, 4050㎍으로서 혼합 추출물 보다 높은 뇨단백 배출량을 나타내었다.
또한 초피 및 흑호초 혼합추출물(실시예 2-5)에 대한 신장 3-NT 및 TNF-α 발현정도(도2 및 도3)를 확인한 결과, 당뇨군에서는 정상군에 비하여 3-NT 발현이 크게 증가하고, TNF-α 발현이 증가하였으나, 초피 및 흑호초 혼합추출물(실시예 2-5) 및 초피 및 흑호초 추출물 2:3 혼합물(비교예 3)을 투여한 군에서는 거의 정상군과 비슷한 수준을 보였다. 그러나 초피 단독 추출물(비교예 1)을 투여한 군에서는 각각 2.04(3-NT), 2.13(TNF-α), 흑호초 단독 추출물(비교예 2)을 투여한 군에서는 각각 2.34(3-NT), 1.86(TNF-α)로서 혼합추출물보다 낮은 효과를 나타내었다. 따라서 초피 및 흑호초 혼합추출물은 항산화 및 항염 효과를 가지고 뇨단백 배출 감소를 통해 당뇨 합병증, 특히 당뇨병성 신증의 예방 및 치료에 효과를 나타냄을 알 수 있다.

Claims (9)

  1. 초피 및 흑호초 혼합추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 및 치료용 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 초피 및 흑호초는 물, 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매로 추출하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 및 치료용 약학 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 초피 및 흑호초 추출물은 초피 및 흑호초를 1 내지 3 : 3 내지 5 중량(%) 비율로 혼합하여 추출하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 및 치료용 약학 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 초피 및 흑호초 추출물은 초피 추출물과 흑호초 추출물을 1 내지 3 : 3 내지 5 중량(%) 비율로 혼합하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 및 치료용 약학 조성물.
  5. 제 3 또는 4항에 있어서, 상기 초피 및 흑호초 추출물은 5 내지 40℃에서 추출용매에 1 내지 15일간 추출하거나, 40 내지 100℃에서 4 내지 20시간 동안 추출하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 및 치료용 약학 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 초피 및 흑호초 혼합추출물은 조성물 총 중량 대비 0.01 % 내지 50 중량% 함유하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 및 치료용 약학 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 초피 및 흑호초 혼합추출물은 항산화, 혈당감소, 내당능 개선 및 인슐린 감수성 개선 효과를 통해 항당뇨 효과를 갖는 것을 특징으로 하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 및 치료용 약학 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 당뇨합병증은 당뇨병성 신증인 것을 특징으로 하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 및 치료용 약학 조성물.
  9. 초피 및 흑호초 혼합추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 및 개선용 식품 조성물.

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KR20200114405A (ko) * 2019-03-28 2020-10-07 재단법인 경남한방항노화연구원 초피, 맥문동 및 수수를 활용한 항산화 활성을 증대시킨 조성물 및 이의 제조 방법

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