KR20220075437A - 부위 특이적 접합을 위한 시가 독소 a 서브유닛 작동체 폴리펩타이드, 시가 독소 작동체 스캐폴드, 및 세포-표적화 분자 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 예를 들어 효율적 세포내 라우팅 및/또는 강력한 세포독성과 같은 시가 독소 기능들을 유지하면서 다른 분자들에 대한 결합을 위하여 분자들을 부위특이적 위치들(및 때때로 분자의 독특한 아미노산 잔기들)을 갖추게 하는 아미노산 치환을 포함하는 시가 독소 A 서브유닛 유래 폴리펩타이드, 스캐폴드 및 세포-표적화 분자를 제공한다. 본 발명은 또한 예를 들어 세포-표적화 분자 또는 전달을 위한 화물의 특성을 변경시키는 제제와 같은 다른 분자들에 결합하지 위한 부위-특이적 위치들을 포함하는 세포-표적화 분자, 및/또는 그의 구성요소들을 제공한다. 본 발명의 폴리펩타이드를 포함하는 특정 분자들은 감소된 면역원성을 보이거나 그리고/또는 포유동물에서 내성이 우수하다. 본 발명의 세포-표적화 분자 및 그의 조성물은 예를 들어, 표적-발현 세포에 대한 화물의 선택적 전달을 위하여, 및 다양한 질병, 장애 및 상태의 치료를 위한 진단 및/또는 치료 분자로서의 용도를 갖는데, 여기에는 유전 질환, 유전적 소인, 감염, 암, 종양, 성장 이상, 및/또는 면역 장애가 포함된다.
Description
[1] 본 발명은 예를 들어, 세포-표적화 분자에 의한 전달을 위한 화물분자(cargo molecule)의 공유결합을 위한 것과 같은 다른 분자를 결합시키기 위한 부위 특이적 아미노산 잔기를 포함하는 세포-표적화(cell-targeting) 분자 및/또는 세포-표적화 분자의 구성요소에 관한 것이다. 본 발명의 세포-표적화 분자의 구체예는 예를 들어 세포-표적화 분자 및/또는 전달용 화물의 특성을 변화시키는 제제(agent)와 같은 다른 분자에 선택적으로 접합된 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드, 링커 및/또는 면역글로불린-유형 폴리펩타이드를 포함한다. 본 발명의 세포-표적화 분자 및 그의 조성물은 예를 들어 표적-발현(target-expression) 세포에 대한 화물의 선택적 전달을 위하여 그리고 유전 질환, 유전적 성향(genetic predisposition), 감염, 암, 종양, 성장 이상 및/또는 면역 장애 등을 포함하는 다양한 질병, 장애(disorder), 및 상태(condition)의 치료를 위한 진단 및/또는 치료 분자로서의 용도를 가진다.
[2] 다음은 본원에 기술된 발명을 이해하는데 유용한 정보를 포함한다. 여기에 제공된 정보가 선행 기술이거나 또는 현재 기술되거나 또는 청구된 발명에 관련이 있다거나, 또는 명확하게 또는 함축적으로 참조된 어느 출판물 또는 문서가 선행 기술임을 인정하는 것은 아니다.
[3] 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 면역글로불린 도메인, 리간드 및 다른 표적 모이어티(moiety)와 결합하여 세포-표적화 분자를 생성할 수 있다(WO 2014/164693; WO 2015/113005; WO 2015/113007; WO 2015/138435; WO 2015/138452; WO 2015/191764; US20160177284; WO 2016/126950 참조). 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드는 하나 이상의 시가 독소 기능을 시현할 수 있는 시가 독소군의 시가 독소 A 서브유닛 구성원으로부터 유도된 폴리펩타이드이다(예를 들어, 다음을 참조: Cheung M et al., Mol Cancer 9: 28 (2010); WO 2014/164693; WO 2015/113005; WO 2015/113007; WO 2015/191764; WO 2016/126950). 시가 독소 서브유닛 A는 안정적이며 돌연변이, 절단, 및/또는 다른 분자에 융합된 경우에도 독소 기능(들)을 유지할 수 있다(예를 들어 다음을 참조: WO 2014/164693; WO 2015/113005; WO 2015/113007; WO 2015/138452; WO 2015/191764; US20160177284; WO 2016/126950). 시가 독소 기능은 예를 들어, 세포 내재화의 증가, 정의된 일련의 잘 특징지어진 세포내 구획을 통한 엔도솜 구획으로부터 시토졸(cytosol)로의 하위 세포(subcellular) 라우팅(routing) 유도, 세포내 분해의 회피, 촉매적 리보솜 불활성화, 세포 증식 억제 및/또는 세포 독성 효과의 달성을 포함한다. 또한, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 표적 치료(targeted therapies)를 위한 세포 내재화 분자에서 사용하기에 유리한 독특한 특성을 가진 것으로 평가되고 있다(예를 들어 다음을 참조: WO 2014/164680; US 20150259428; WO 2016/126950).
[4] 생물학적 접합체(conjugate)는 예를 들어 생물학적 활성제(active agent)를 표적제(targeting agent), 용해도 변경제, 약동학적 변화제, 면역원성 변경제 및 약력(pharmacodynamic) 변화제와 연결시키는 것에 의해서와 같이 치료 또는 진단 생물 분자의 개발에 유용한 형식이다. 생물학적 접합체는 예를 들어 항체-약물 접합체에 의한 세포-유형 특이적 표적화 또는 면역 독소(immunotoxin) 및 리간드-독소 융합에 의한 세포-유형 특이적 표적화와 같은 접합체의 비접합 구성요소에 비해 신규한 유용성을 가지는 것으로 나타났다. 또한 신규한 유용성을 가지는 및/또는 바람직한 특성 개선을 가지는 생물학적 접합체가 합리적으로 설계될 수 있다. 생물학적 접합체는 예를 들어 약동학(pharmacokinetics), 약력학(pharmacodynamics), 안전성, 내약성(tolerability), 유효 치료 시기(therapeutic window), 용해도, 면역원성 등에 있어서의 개선과 같이 접합체의 비접합 구성요소에 비해 개선된 특성을 가지도록 설계될 수 있다.
[5] 치료 및/또는 진단 생물학적 분자를 개발하기 위해서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 접합체 및 다른 제제(들) 또는 화물(들)에 대한 접합을 위하여 최적화된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 세포-표적화 분자를 가지는 것이 바람직하다. 예를 들어, 그들의 화물(들)의 세포-표적화 전달이 가능한 분자들을 형성하기 위하여 분자 화물(들)에 접합된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 세포-표적화 분자들을 가지는 것이 바람직하다. 나아가, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에 의해 지시된 잘 정의된 하위 세포 경로를 따른 후 그들의 화물(들)의 정확한 세포내 전달이 가능한 분자를 형성하기 위해 분자 화물(들)에 접합된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 세포-표적화 분자를 가지는 것이 바람직하다(예를 들어 다음을 참조: WO 2015/138435, WO 2015/138452, 및 WO 2015/191764). 또한, 예를 들어 용해도-변경제, 약동학적 변경제, 면역원성 변경제, 및/또는 약력변화제와 같은 제제에 접합된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 세포-표적화 분자를 가지는 것이 바람직하다.
[6] 전형적으로, 생물학적 분자들은 생물학적 분자의 작용기(들) 및 제제 또는 화물의 작용기 또는 그에 대체하여 생물학적 분자와 제제 또는 화물 사이를 연결하도록 설계된 링커의 작용기를 포함하는 화학적 반응을 사용하여 다른 제제 또는 화물과 접합된다. 그러나 거기에는 예를 들어 접합부위 특이성의 조절, 접합 화학량론(conjugate stoichiometry) 관리, 바람직한 동질성의 획득, 낮은 수율, 배치간 일관성, 및 비용 효율성과 같은 그것의 유용성을 제한하는 전통적 접합 화학의 몇 가지 문제점들이 있다(예를 들어 Panowski S et al., MAbs 6: 34-45 (2014) 참조). 특히 균질성은 접합 약물 제조에 핵심이 될 수도 있는데 동질적 제품들은 임상적으로 더 잘 수행할 수 있는 가능성이 높기 때문이며 그것은 그러한 제품들이 통상 더욱 좋은 약동학적 및 안전성 프로파일을 가지기 때문이다. 예를 들어 전통적인 방법을 사용하여 용매 접근 가능한 아미노산 잔기로부터 생성된 단백질 접합체는 다양한 접합 화학량론적 비율 및 상이한 잔기 위치 부착 부위를 가지는 접합체들의 이종 혼합을 초래할 수 있다. 또한, 생물학적 약품 접합체의 품질의 중요한 기준은 동질성인데 그것은 판매를 위한 정부의 승인을 위하여 요구될 수도 있다(예를 들어 다음을 참조: ., Kim E, Kim K, Biomol Ther 23: 493-509 (2015); Zhou Q, Kim J, Anticancer Agents Med Chem 15: 828-36 (2015)). 그래서, 예를 들어 제한된 수의 공지된 잔기 부위에 원하는 접합 화학량론에서 접합을 강제하는 방법을 사용하는 것에 의해서와 같이 단백질성 생물 분자들(proteinaceous biological molecules)에 대한 접합을 제어하는 것이 바람직하다. 그러나 접합이 단일 생성물로 제한되더라도 접합되지 않은 물질로부터의 접합체의 정제는 비효율적이고 비용이 많이 드는 것일 수도 있다.
[7] 당업계에는 예를 들어 표적화된 전달을 위한 화물들 또는 전체적인 분자의 특성(치료 효과, 약동학, 면역원성 또는 분자를 척추동물에 투여한 후의 치료 지수 등)을 개선하기 위한 분자 변경 제제와 같이 편리하고, 제어되고, 비용 효과적이고 다양한 분자들의 부위특이적 접합을 위하여 앞서 말한 것을 포함하는 시가 독소 A 서브유닛 스캐폴드 및 세포-표적화 분자들을 개발할 필요가 있다. 예를 들어 진단 및/또는 치료 목적을 위한 세포-표적화 분자들과 같이, 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 생물학적 분자의 매우 동질적인 생물학적 접합체를 획득하기 위한 편리하고 저비용의 방법을 가지는 것이 바람직하다.
[8] 본 발명은 예를 들어 화물 분자와 같은 다른 분자들을 연결하기 위한 부위 특이적 아미노산 잔기들을 각각 포함하는 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드, 시가 독소 작동체 스캐폴드, 및 세포-표적화 분자들의 다양한 구체예들을 제공한다. 본 발명은 또한 예를 들어 특정 시스테인(cysteine) 또는 라이신(라이신) 잔기와 같은 부위 특이적 아미노산 잔기에 직접적 또는 간접적으로 연결된 제제 또는 화물을 각각 포함하는 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드, 시가독소 작동체 스캐폴드, 및 세포-표적화 분자들의 다양한 구체예들을 제공한다. 또한 본 발명은 예를 들어 세포-표적화 분자에 의한 전달을 위한 화물 분자 또는 포유류에 투여한 후 바람직한 성질을 세포-표적화 분자에 부여하는 세포-표적화 분자 변경 제제와 같은 다른 분자들을 연결하기 위한 부위 특이적 부착 아미노산을 포함하는 세포-표적화 분자들의 구성요소를 제공한다.
[9] 본 발명은 독특한 잔기 및/또는 하나 이상의 이소성 아미노산 잔기들을 가지고 각 폴리펩타이드예를 들어 세포 내재화(cellular internalization) 촉진, 효율적인 하위 세포 라우팅, 촉매 활성 및 세포 독성과 같은 하나 이상의 시가 독소 A 서브유닛 작동체 기능을 시현할 수 있는 시가 독소 A 서브유닛 폴리펩타이드의 다양한 구체예들을 제공한다. 본 발명은 독톡하고 그리고/또는 이소성 아미노산 잔기(들)을 생성하는 천연 시가 독소에 대해 상대적으로 하나 이상의 돌연변이를 가지는 시가 독소 A 서브유닛 폴리펩타이드들의 다양한 구체예를 제공하는데 각 폴리펩타이드는 하나 이상의 시가 독소 작동체 기능들을 시현할 수 있다.
[10] 세포-표적화 결합 영역의 시가 독소 A 서브유닛 유래 폴리펩타이드에의 연결은 독특하고 그리고/또는 이소성 아미노산 잔기들을 예를 들어 전달을 위한 분자 화물들 및/또는 세포-표적화 분자의 성질을 변경할 수 있는 제제와 같은 다른 분자들을 연결하기 위한 부착점(들)로서 이용할 수 있는 세포-표적화 분자들의 조작(engineering)을 가능하게 한다. 그러므로, 본 발명의 특정 세포-표적화 분자들 및 그 조성물(composition)은 하나 이상의 다른 세포 유형의 존재하에서 포??-발현 세포 유형(들)로 화물(들)을 선택적으로 전달하기 위하여 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 특정 세포-표적화 분자들 및 그 조성물은 하나 이상의 다른 세포 유형들의 존재 하에서 표적-발현 세포를 사멸시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어 본 발명의 특정 세포-표적화 분자들은 효과적으로 시토졸로 라우팅 할 수 있는 촉매 활성의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드(들)을 표적-발현 세포의 내부로 효과적으로 전달할 수 있는 그들의 능력을 통하여 표적-발현 세포들에게 세포 독성이 강할 수 있다.
[11] 본 발명의 특정 구체예들은 독특한 부위 및/또는 위치-이소성(position-ectomic) 아미노산 잔기들을 생성하는 야생형 시가 독소들에 대해 상대적으로 하나 이상의 돌연변이들을 포함하는 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드들이다. 본 발명의 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드의 독특한 부위 및/또는 이소성 아미노산 잔기들은 예를 들어 링커, 세포-표적화 모이어티(moiety), 펩타이드, 핵산, 단백질, 단백질-핵산 복합체, 세포독성제, 용해도 변경제, 약동학 개질제, 면역원성 변경제 및 약력 변경제와 같은 다른 분자들의 직접적 또는 간접적인 제어된 부위 특이적 부착을 위한 용도를 가진다. 특정 구체예에서, 본 발명의 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드는 예를 들어 세포내재화 촉진, 효율적인 하위세포 라우팅, 촉매 활성, 및 세포 독성과 같은 하나 이상의 시가 독소 A 서브유닛 작동체 기능을 시현할 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 독특한 부위 및/또는 이소성 아미노산 잔기를 통하여 다른 분자에 접합된다. 본 발명은 또한 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 독특한 부위 및/또는 이소성 아미노산 잔기를 통하여 선택적으로 다른 분자에 접합된 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 세포-표적화 분자들을 제공한다. 또한, 본 발명은 그러한 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 다양한 세포-표적화 분자들과 그 조성물을 제공하며, 각 분자는 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드를 표적 세포에 전달할 수 있고, 시가 독소 A 서브유닛은 표적 세포에 들어갈 수 있다.
[12] 본 발명의 특정 구체예들은 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드들인데 각각은 적어도 하나의 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드 및 링커를 포함하고, 상기 스캐폴드는 하나의 독특한 아미노산 잔기를 포함한다. 본 발명의 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드의 독특한 아미노산 잔기는 예를 들어 세포-표적화 모이어티, 펩타이드, 핵산, 단백질, 단백질-핵산 복합체, 세포 독성제, 용해도 변경제, 약동학 개질제, 면역원성 변경제 및 약력 변경제 등과 같은 다른 분자들의 직접 또는 간접적으로 제어된 부위 특이적 부착에 대한 용도를 가지고 있다. 특정 구체예들에서 본 발명의 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드는 예를 들어 세포 내재화 촉진, 효율적인 세포 하위 라우팅, 촉매 활성, 및 세포 독성과 같은 하나 이상의 시가 독소 A 서브유닛 작동체 기능들을 시현할 수 있다. 특정 구체예에서 본 발명의 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드의 독특한 아미노산 잔기를 통하여 다른 분자에 접합된다. 본 발명은 또한 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드의 독특한 아미노산 잔지의 부위에서 다른 분자에 선택적으로 접합된 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드를 포함하는 세포-표적화 분자들을 제공한다. 또한 본 발명은 그러한 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드를 포함하는 다양한 세포-표적화 분자들 및 그 조성물을 제공하고, 각 분자는 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드를 표적 세포에 전달할 수 있고, 시가 독소 A 서브유닛은 표적 세포에 들어갈 수 있다.
[13] 본 발명의 특정한 구체예들은 예를 들어 링커 또는 세포-표적화 결합 영역과 같은 세포-표적화 분자의 구성요소들이며, 각각은 다른 분자들의 직접적 또는 간접적으로 제어된 부위 특이적 부착을 위하여 독특한 부위 및/또는 이소적으로 위치한 아미노산 잔기를 포함한다. 또 다른 특정 구체예들은 세포-표적화 결합 영역(예: 면역글로불린 유래 폴리펩타이드)들이며, 각각은 직접적으로 또는 간접적으로 링커, 세포-표적화 모이어티, 펩타이드, 핵산, 단백질, 단백질 핵산 복합체, 세포 독성제, 용해도 변경제, 약동학 개질제, 면역원성 변경제, 약력 변경제 등과 같은 다른 분자들의 부위 특이적 부착을 위한 작용기를 가진 아미노산 잔기(들)을 포함한다. 본 발명의 특정의 다른 구체예들은 다른 분자들의 부위 특이적 부착을 위한 부위-조작 작용기(들)를 포함하는 링커들이다. 본 발명은 또한 예를 들어 다른 분자들에 선택적으로 연결된 본 발명의 세포-표적화 결합 영역 및/또는 링커와 같은 구성요소를 포함하는 세포-표적화 분자들을 제공한다.
[14] 본 발명의 세포-표적화 분자들의 특정 구체예들은 시가 독소 작동체 폴리펩타이드, 시가 독소 작동체 스캐폴드, 링커, 및/또는 예를 들어 세포-표적화 분자의 성질을 바꾸는 제제 또는 전달을 위한 화물과 같은 다른 분자들에 선택적으로 접합된 본 발명의 면역글로불린 유형 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 구체예들에 대하여, 세포-표적화 분자의 시가 독소 A 서브유닛 구성요소는 세포내재화 촉진, 효율적인 하위 세포 라우팅, 촉매 활성, 및 세포 독성과 같은 하나 이상의 시가 독소 A 서브유닛 작동체 기능들을 시현할 수 있다. 본 발명의 세포-표적화 분자들 및 그 구성요소들은 표적-발현 세포들로의 화물들의 선택적인 전달을 위한 용도 및 유전 질환, 유전적 소인, 감염, 암, 종양, 성장 이상 및/또는 면역 장애를 포함하는 다양한 질병, 장애 및 상태(condition)에 대한 진단 및/또는 치료 분자로서의 용도를 가진다.
구체예 세트 1 - 시가 독소 작동체 폴리펩타이드
[15] 특정 구체예에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 시가독소군의 하나 이상의 구성원으로부터 유도되고 폴리펩타이드에서 모든 다른 아미노산 잔기들에 대해 상대적으로 독특한 아미노산 잔기를 포함한다. 또 다른 특정 구체예들에서 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 하나 이상의 시가 독소 작동체 기능들을 시현할 수 있다. 또 다른 구체예들에 대해, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 세포 내재화 촉진, 세포 진입 후 시토졸로의 하위 세포 라우팅 지시, 리보솜의 촉매적 비활성화 및 세포 독성으로부터 선택된 하나 이상의 시가 독소 작동체 기능을 상당한 수준으로 시현할 수 있다. 또 다른 특정 구체예들에서 독특한 아미노산 잔기들은 이소성이다. 또 다른 특정 구체예들에서 독특한 아미노산 잔기는 시스테인, 히스티딘(hystidine), 라이신(라이신) 또는 비천연 아미노산 잔기이다. 또 다른 특정 구체예들에서, 독특한 아미노산 잔기는 핵산 번역 프로세스를 통하여 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 안으로 혼입될 수 있다. 또 다른 특정 구체예에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 독특한 아미노산 잔기의 작용기를 통해 예를 들어 세포-표적화 결합 영역, 링커, 추가 외인성 물질, 화물, 세포-표적화 변경제와 같은 이종 분자(heterologous)에 공유적으로 결합된다. 또 다른 특정 구체예에서, 이종 분자는 항생제, 항원, 항원 물질, 세포 독성제, 방사성 핵종, 세포-표적화 분자 변경제, 검출 촉진제, 염료, T 세포 에피토프, 형광체(fluorophore), 변역원, 면역원성 물질, 효소, 자이목신(zymoxin), 지질, 중합체, 폴리에텔렌 글리콜, 세럼 알부민 결합제, 소분자 화학요법제, 전구약물(prodrug), 펩타이드, 단백질, 핵산 및/또는 단백질-핵산 복합체로 구성되는 군으로부터 선택된다.
[16] 특정 구체예에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 실질적인 서열 동일성을 갖는 야생형 시가 독소 A 서브유닛에 대해 상대적으로 하나 이상의 아미노산 대체를 포함하는데, 전체 아미노산 잔기는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에서 모든 다른 잔기에 비해 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에서 독특한 아미노산 잔기를 초래하고, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 하나 이상의 시가 독소 작동체 기능을 시현할 수 있다. "실질적인 서열 동일성(substantial sequence identity)"이란 용어는 동일한 크기의 정렬된 폴리펩타이드 서열에 대해 또는 정렬이 당업계에서 공지된 컴퓨타 호몰로지 프로그램에서 수행된 정렬된 서열과 비교할 때 적어도 약 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성(전형적으로 92-99%의 동일성을 가짐)을 가지는 것을 의미한다. 또 다른 특정 구체예에서 독특한 아미노산 잔기는 하나 이상의 치환된 아미노산 중 하나 이거나 위치 이소성으로 고려될 수 있다. 위치-이소성은 독특한 아미노산으 위치가, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 전체 길이와 정렬될 때, 밀접하게 정렬된 야생형 시가 독소 A 서브유닛 또는 그 단편에서, 그 위치에서 원래 발견되는 아미노산의 유형이 아니라는 것을 의미한다. 다른 특정 구체예에서, 독특한 아미노산은 시가 독소 작동체 폴리펩타이드와 실질적인 서열 동일성을 가지는 야생형 시가 독소 A 서브유닛에 비해 상대적으로 본래 위치한 아미노산이다. 그 독특성은 동일한 유형의 하나 이상의 다른 아미노산을 제거하는 하나 이상의 아미노산 치환에 기인할 수 있다.
[17] 특정 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 시가 독소 작동체 기능을 시현할 수 있다: 폴리펩타이드가 존재하는 세포의 골지체의 세포내 라우팅 지시, 폴리펩타이드가 존재하는 소포체로의 세포내 라우팅 지시, 폴리펩타이드가 존재하는 세포의 시토졸로의 세포내 라우팅 지시, 폴리펩타이드에 직접적으로 또는 간접적으로 연결된 화물로 세포내 라우팅 지시, 리보솜 기능 억제, 효소적으로 리보솜 비활성화, 세포 독성. 또 다른 특정 구체예들에서 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 10,000 몰 이하의 IC50 값으로 리보솜 억제 활성을 시현할 수 있다.
[18] 또 다른 특정 구체예들에서 독특한 아미노산 잔기는 비천연 아미노산 잔기이다.
[19] 또 다른 특정 구체예에서, 독특한 아미노산 잔기는 예를 들어 단백질 생성에 사용되는 호스트 세포와 같은 살아 있는 세포에서 리보솜의 작용을 통해서, 또는 시험관 내에서 리보솜의 작용을 통해서와 같이 폴리뉴클레오타이드 번역을 통해 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에 혼입될 수 있다.
[20] 또 다른 특정 구체예들에서 독특한 아미노산 잔기는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에서 내부적으로 위치한다(예를 들어 내부적으로 위치한 아미노산 잔기는 유리 1급 아민기(free, primary amine group) 또는 카르복실기를 가지는 폴리펩타이드 말단에서의 아미노산 잔기와 같이 폴리펩타이드의 말단 잔기가 될 수 없다). 대신 폴리펩타이드의 내부 아미노산 잔기는 다른 아미노산 잔기들과의 펩타이드 결합에 참여하는 아미노기 및 카로복시기를 둘 다 가진다.
[21] 또 다른 특정 구체예들에서 독특한 아미노산 잔기는 시스테인, 히스티딘, 라이신, 셀레로시스테인, 및 피롤린-카르복시-라이신으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
[22] 또 다른 특정 구체예들에서 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 SEQ ID NO: 5-232의 어느 하나를 포함하거나 필수적으로 이것만으로 이루어진다.
[23] 또 다른 특정 구체예들에서, 독특한 아미노산 잔기는 그것의 작용기를 통하여 예를 들어 항생제, 항원, 항원 물질, 세포독성제, 방사성 핵종(radionucleide), 세포-표적화 분자 변경제, 검출촉진제, 염료, T-세포 에피토프, 형광체(fluorophore), 면역원, 면역원성 물질, 효소, 자이목신, 지질, 중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 세럼 알부민 결합제, 소분자 화학요법제, 전구약물, 펩타이드, 단백질, 핵산, 및/또는 단백질-핵산 복합체 등과 같은 이종 분자에 공유적으로 결합된다.
[24] 또 다른 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드와 실질적인 서열 동일성을 가지는 야생형 시가 독소 A 서브유닛과 관련하여 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는데, 그것은 화학적 반응기를 통하여 화학적 접합에 적합한 위치-이소성 아미노산 잔기를 초래하고, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 하나 이상의 시가 독소 작동체 기능을 시현할 수 있다.
[25] 특정의 구체예들에서 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 실질적인 서열 동일성을 가지는 야생형 시가 독소 A 서브유닛에 대해 상대적으로 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 포함하며, 상기 하나 이상의 아미노산 잔기 치환은 접합을 위해 이용가능한 위치-이소성 아미노산 잔기를 초래한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 하나 이상의 시가 독소 작동체 기능을 시현할 수 있고 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다: 폴리펩타이드가 존재하는 세포의 골지체로의 세포내 라우팅 지시, 폴리펩타이드가 존재하는 세포의 소포체로의 세포내 라우팅 지시, 폴리펩타이드가 존재하는 세포의 시토졸로의 세포내 라우팅 지시, 폴리펩타이드에 직접적 또는 간접적으로 연결된 화물로 세포내 라우팅 지시, 리보솜 기능 억제, 리보솜의 효소적 비활성화, 및 세포독성. 또 다른 특정의 구체예들에서 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 10,000 피코몰 이하의 IC50 값으로 리보솜 억제 활성을 시현할 수 있다.
[26] 또 다른 특정의 구체예들에서 위치-이소성 아미노산 잔기는 비천연 아미노산 잔기이다.
[27] 또 다른 특정의 구체예들에서, 위치-이소성 아미노선 진기는 시험관 내 리보솜 작용을 통해서 또는 살아 있는 세포에서 리보솜의 작용을 통해서와 같이 폴리뉴클레오타이드 번역을 통해서 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에 혼입될 수 있다.
[28] 또 다른 특정 구체예들에서, 위치-이소성 아미노산 잔기는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에서 내부적으로 위치한다.
[29] 또 다른 특정 구체예들에서, 위치-이소성 아미노선 잔기는 다음으로 구성되는 군으로부터 선택된다: 시스테인, 히스티딘, 라이신, 세레노시스테인, 및 피롤린-카르복시-라이신.
[30] 또 다른 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 SEQ ID NO: 5-124 중 어느 하나를 포함하거나 또는 필수적으로 이것만으로 이루어진다.
[31] 또 다른 특정의 구체예들에서, 위치-이소성 아미노선 진기는 그 작용기를 통하여 예를 들어 항생제, 항원, 항원 물질, 세포 독성제, 방사성 핵종, 세포-표적화 분자 변경제, 검출촉진제, 염료, T-세포 에피토프, 형광체, 면역원, 면역원성 물질, 효소, 자이목신, 지질, 중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 세럼 알부민 결합제, 소분자 화학요법제, 전구약물, 펩타이드, 핵산 및/또는 단백질-핵산 복합체 등과 같은 이종 분자에 공유적으로 결합된다.
[32] 또 다른 특정의 구체예들에서, 위치-이소성 아미노산은 그 작용기를 통해 예를 들어 항생제, 항원, 항원 물질, 세포독성제, 방사성 핵종, 세포-표적화 변경제, 검출촉진데, 염료, T-세포 에피토프, 형광체, 면원원, 면역원성 물질, 효소, 자이목신, 지질, 중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 세럼 알부민 결합제, 소분자 화학요법제, 전구약물, 펩타이드, 단백질, 핵산, 및/또는 단백질-핵산 복합체 등과 같은 이종 분자에 공유적으로 결합된다.
[33] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 SEQ ID NO: 5-84, 830, 832, 1109-1140 중 어느의 하나를 포함하거나 또는 필수적으로 이것만으로 이루어진다.
[34] 특정 구체예들에서 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 (1) 시가 독소군의 구성원의 A 서브유닛으로부터 유도된 폴리펩타이드이며, (2) 작용기를 통하여 이종 분자에 공유적으로 결합된 작용기를 가지는 아미노산 잔기를 포함하는 데, 그것은 시가 독소에 대해 이종이다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 시가 독소 작동체 기능을 시현할 수 있다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 아미노산 잔기는 시스테인, 히스티딘, 라이신, 셀레노시스테인 및 피롤린-카르복시-라이신이다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 아미노산 잔기는 시가 독소 A 서브유닛에 대해 이소성인데 그것은 아미노산 잔기가 야생형 시가 독소에서는 그 위치에서 자연적으로 발견되지 않는다는 것을 의미한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 아미노산 잔기는 비천연인데 그것은 아미노산이 20개의 일반적인 아미노산이 아니라는 것을 의미한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 아미노산 잔기를 핵산 번역을 통하여 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에 혼입될 수 있다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 SEQ ID NO: 5-84, 830, 832, 1109-1140의 어느 하나의 표시된 폴리펩타이드를 포함하거나 또는 필수적으로 이것만으로 이루어진다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 엔도솜 구획으로부터 골지, 소포체, 및/또는 시토졸 구획으로의 유의한 세포내 라우팅을 시현할 수 있다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 10,000 피코 몰 이하의 IC50 값으로 리보솜 억제 활성 및/또는 유의한 수준의 시가 독소 촉매 활성을 시현할 수 있다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 이종 분자는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 펩타이드, 단백질, 핵산, 단백질-핵산 복합체, 세포독성제, 항생제, 및 검출촉진제. 또 다른 특정의 구체예들에서, 이종 분자는 세포 표면에 물리적으로 결합된 하나 이상의 세포외 표적 생체분자에 특이적으로 결합할 수 있다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 상기 이종 분자는 세포-표적화 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 상기 세포-표적화 폴리펩타이드는 면역글로불린 유형의 결합 영역을 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 면역글로불린 유형의 결합 영역은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 폴리펩타이드를 포함한다: 자율적 VH 도메인, 단일 도메인 항체 단편((sdAb), 나노 바디, 카멜리드(camelid)(VHH 또는 VH 도메인 단편)로부터 유래된 중쇄-항체 도메인, 연골 어류)(VHH 또는 VH 도메인 단편)로부터 유래된 중쇄-항체 도메인, 면역글로불린 신항원 수용체(IgNAR), VNAR 단편, 단일쇄 가변 단편(scFv), 항체 가변 단편(Fv), 상보 결정 영역 3 단편(CDR3), 제한된 FR3-CDR3-FR4 폴리펩타이드(FR3-CDR3-FR4), Fd 단편, SMIP 도메인, 항원-결합 단편(Fab), 아마딜로 반복 폴리펩타이드(ArmRP), 피브로넥틴-유래 제10 피브로넥틴 유형 III 도메인(10Fn3), 테나신 유형 III 도메인(TNfn3), 안키린 반복 모티프 도메인, 저밀도-지단백질-수용체-유래 A 도메인(LDLR-A), 리포칼린(안티칼린), 쿠니츠 도메인(쿠니츠 도메인), 단백질-A-유래 Z 도메인, 감마-B 결정-유래 도메인, 유비퀴틴-유래 도메인, Sac7d-유리 폴리펩타이드(이피틴), 핀(Fyn)-유래 SH2 도메인, 미니단백질, C형 렉틴-유사 도메인 스캐폴드, 조작된 항체 모방체, 및 결합 기능성을 유지한 어느 전술한 항목의 어느 유전자 조작된 대응물. 또 다른 특정의 구체예들에서, 이종 분자는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 세포외 표적 생체분자에 결합할 수 있다: CD20, PD-L1, CD22, CD40, CD79, CD25, CD30, HER2/neu/ErbB2, EGFR, EpCAM, EphB2, 전립선-특이 막 항원, 크립토(Cripto), 엔도글린(endoglin), 섬유 아세포 활성화 단백질, 루이스-Y(Lewis-Y), CD19, CD21, CS1/ SLAMF7, CD33, CD52, EpCAM, CEA, gpA33, 뮤신, TAG-72, 탄산 탈수 효소 IX, 엽산 결합 단백질, 강글리오사이드 GD2, 강글리오사이드 GD3, 강글리오사이드 GM2, 강글리오사이드 루이스-Y2, VEGFR, 알파 Vbeta3, Alpha5beta1, ErbB1/EGFR, Erb3, c-MET, IGF1R, EphA3, TRAIL-R1, TRAIL-R2, RANKL, FAP, 테나신, CD64, 메소텔린, BRCA1, MART-1/MelanA, gp100, 티로시나제, TRP-1, TRP-2, MAGE-1, MAGE-3, GAGE-1/2, BAGE, RAGE, NY-ESO-1, CDK-4, 베타-카테닌, MUM-1, 카스파제-8, KIAA0205, HPVE6, SART-1, PRAME, 암 배아 항원, 전립선 특이 항원, 전립선 줄기세포 항원, 인간 아스파르틸(아스파라기닐) 베타-히드록실라제, EphA2, HER3/ErbB-3, MUC1, MART-1/MelanA, gp100, 티로시나제 연관 항원, 인간 티로시나제-관련 단백질 1, HPV-E7, 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스 항원, Bcr-Abl, 알파-페토프로틴 항원, 17-A1, 방광 종양 항원, CD38, CD15, CD23, CD53, CD88, CD129, CD183, CD191, CD193, CD244, CD294, CD305; C3AR, FceRIa, 갈렉틴-9, mrp-14, 시글렉-8, 시글렉-10, CD49d, CD13, CD44, CD54, CD63, CD69, CD123, TLR4, FceRIa, IgE, CD107a, CD203c, CD14, CD68, CD80, CD86, CD105, CD115, F4/80, ILT-3, 갈렉틴-3, CD11a-c, GITRL, MHC 클래스 II, CD284-TLR4, CD107-Mac3, CD195-CCR5, HLA-DR, CD16/32, CD282-TLR2, 및 어느 전술한 항목의 어느 면역원성 단편. 또 다른 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 KDEL 계열("KDEL"은 SEQ ID NO:1142로 개시)의 구성원의 카르복시-말단 소포체 보유/회복(retention/retrieval) 신호 모티프를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 상기 카르복시-말단 소포체 잔류/회수 신호 모티프는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: KDEL(SEQ ID NO:1142), HDEF(SEQ ID NO:1143), HDEL(SEQ ID NO:1144), RDEF(SEQ ID NO:1145), RDEL(SEQ ID NO:1146), WDEL(SEQ ID NO:1147), YDEL(SEQ ID NO:1148), HEEF(SEQ ID NO:1149), HEEL(SEQ ID NO:1150), KEEL(SEQ ID NO:1151), REEL(SEQ ID NO:1152), KAEL(SEQ ID NO:1153), KCEL(SEQ ID NO:1154), KFEL(SEQ ID NO:1155), KGEL(SEQ ID NO:1156), KHEL(SEQ ID NO:1157), KLEL(SEQ ID NO:1158), KNEL(SEQ ID NO:1159), KQEL(SEQ ID NO:1160), KREL(SEQ ID NO:1161), KSEL(SEQ ID NO:1162), KVEL(SEQ ID NO:1163), KWEL(SEQ ID NO:1164), KYEL(SEQ ID NO:1165), KEDL(SEQ ID NO:1166), KIEL(SEQ ID NO:1167), DKEL(SEQ ID NO:1168), FDEL(SEQ ID NO:1169), KDEF(SEQ ID NO:1170), KKEL(SEQ ID NO:1171), HADL(SEQ ID NO:1172), HAEL(SEQ ID NO:1173), HIEL(SEQ ID NO:1174), HNEL(SEQ ID NO:1175), HTEL(SEQ ID NO:1176), KTEL(SEQ ID NO:1177), HVEL(SEQ ID NO:1178), NDEL(SEQ ID NO:1179), QDEL(SEQ ID NO:1180), REDL(SEQ ID NO:1181), RNEL(SEQ ID NO:1182), RTDL(SEQ ID NO:1183), RTEL(SEQ ID NO:1184), SDEL(SEQ ID NO:1185), TDEL(SEQ ID NO:1186), SKEL(SEQ ID NO:1187), STEL(SEQ ID NO:1188), 및 EDEL(SEQ ID NO:1189). 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포외 표적 생물 분자와 물리적으로 결합된 세포에 대한 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 투여는 다음 중 하나 이상을 초래한다: (1) 세포 내부에서의 세포-표적화 분자 내재화, (2) 세포-표적화 분자의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 세포의 시토졸로의 세포 하위 라우팅, (3) 세포의 리보솜 기능의 와해, (4) 세포의 사멸. 또 다른 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 생물 분자 표적-발현 세포로의 투여에서 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 세포의 죽음, 곧 세포의 사멸을 일으킬 수 있다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 효소 활성을 변화시키는 시가 독소군의 구성원의 천연 A 서브유닛에 대한 상대적인 돌연변이를 포함하는데, 상기 돌연변이는 예를 들어 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, 또는 SEQ ID NO: 4에서 A231E, N75A, Y77S, Y114S, E167D, R170A, R176K 및/또는 W203A과 같은 적어도 하나의 아미노산 결실, 삽입, 또는 치환으로부터 선택된다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 상기 돌연변이는 촉매활성을 감소시키거나 제거하는 적어도 하나의 아미노산 결실, 삽입, 또는 치환으로부터 선택되지만, 예를 들어 세포내재화 유도 및/또는 하위 세포 라우팅의 지사와 같은 적어도 하나의 다른 시가 독소 작동체 기능을 유지한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 상기 돌연변이는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 세포 독성을 감소시키거나 또는 제거한다.
[35] 특정 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 (1) 시가 독소군의 구성원의 A 서브유닛으로부터 유래된 폴리펩타이드이고, (2) 작용기를 통해 이종 분자에로의 화학적 접합에 적합한 작용기를 가진 이소성 아미노산 잔기를 포함하는데, 그것은 시가 독소에 이종이며, 상기 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 시가 독소 작동체 기능을 시현할 수 있다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 이소성 아미노산 잔기는 염기성 및/또는 강친핵성 아미노산 잔기이고, 선택적으로 시스테인, 히스티딘, 라이신, 셀레노시스테인, 또는 피롤린-카르복시-라이신이다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 이소성 아미노산 잔기는 비천연인데 그것은 아미노산 잔기가 20개의 아미노산의 하나가 아님을 뜻한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 이소성 아미노산 잔기는 핵산 번역을 통하여 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에 혼입될 수 있다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 SEQ ID NO: 5-84, 830, 832, 1109-1140의 어느 하나의 표시된 폴리펩타이드를 포함하거나 또는 필수적으로 이것만으로 이루어진다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 엔도솜 구획으로부터 골지, 소포체, 및/또는 시토졸 구획으로으 유의한 세포내 전달을 시현할 수 있다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 10,000 피코 몰 이하의 IC50 값으로 리보솜 억제 활성 및/또는 유의한 수준의 시가 독소 촉매 활성을 시현할 수 있다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 이소성 아미노산 잔기를 통하여 이종 분자에 결합된다, 또 다른 특정의 구체예들에서, 이종 분자는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 펩타이드, 단백질, 핵산, 단백질-핵산 복합체, 세포독성제, 항생제, 및 검출촉진제. 또 다른 특정의 구체예들에서, 이종 분자는 세포의 표면에 물리적으로 결합된 적어도 하나의 세포외 표적 생체분자에 특이적으로 결합할 수 있다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 이종 분자는 세포-표적화 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 상기 세포-표적화 폴리펩타이드는 면역글로불린-유형 결합 영역을 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 상기 면역글로불린-유형 결합 영역은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 폴리펩타이드를 포함한다: 자율 VH 도메인, 단일-도메인 항체 단편(sdAb),나노 바디, 카멜리드(VHH 또는 VH 도메인 단편)로부터 유래된 중쇄-항체 도메인, 연골 어류 (VHH 또는 VH 도메인 단편)로부터 유래 된 중쇄 항체 도메인, 면역글로불린 신항원 수용체, VNAR 단편, 단일쇄 가변단편(scFv), 항체 가변 단편(Fv), 상보적 결정 영역 3 단편(CDR3), 제한된 FR3-CDR3-FR4 폴리펩타이드 (FR3-CDR3-FR4), Fd 단편, SMIP 도메인, 항원-결합 단편(Fab), 알마딜로 반복 펩타이드(ArmRP), 피브로넥틴-유래 제10 피브로넥틴 유형 III 도메인(10Fn3), 테나신 유형 III도메인(TNfn3), 안키린 반복 모티프 도메인, 저밀도-지단백질-수용체-유래 A-도메인 (LDLR-A), 리포칼린 (안티칼린), 쿠니츠(Kunitz) 도메인, 단백질 -A-유래-Z 도메인, 감마 -B 결정 -유래 도메인, 유비퀴틴-유래 도메인, Sac7d-유래 폴리펩타이드 (아피틴), Fyn-유래 SH2 도메인, 미니단백질, C형 렉틴-유사도메인 스캐폴드, 조작된 항체 모방체, 및 결합 기능성을 보유한 전술한 어느 항목의 유전자 조작된 대응물. 또 다른 특정의 구체예들에서, 이종 분자는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 세포외 표적 생체분자에 결합할 수 있다: CD20, PD-L1, CD22, CD40, CD79, CD25, CD30, HER2/neu/ErbB2, EGFR, EpCAM, EphB2, 전립선-특이 막 항원, 크립토(Cripto), 엔도글린, 섬유 아세포 활성화 단백질, 루이스 -Y, CD19, CD21, CS1/ SLAMF7, CD33, CD52, EpCAM, CEA, gpA33, 뮤신, TAG-72, 탄산 탈수 효소 IX, 엽산 결합 단백질, 강글리오사이드 GD2, 강글리오사이드 GD3, 강글리오사이드 GM2, 강글리오사이드 루이스-Y2, VEGFR, 알파 Vbeta3, Alpha5beta1, ErbB1/EGFR, Erb3, c-MET, IGF1R, EphA3, TRAIL-R1, TRAIL-R2, RANKL, FAP, 테나신, CD64, 메소텔린, BRCA1, MART-1/MelanA, gp100, 티로시나제, TRP-1, TRP-2, MAGE-1, MAGE-3, GAGE-1/2, BAGE, RAGE, NY-ESO-1, CDK-4, 베타-카테닌, MUM-1, 카스파제-8, KIAA0205, HPVE6, SART-1, PRAME, 암 배아 항원, 전립선 특이 항원, 전립선 줄기 세포 항원, 인간 아스파트틸(아스파라기닐) 베타-히드록실라제, EphA2, HER3/ErbB-3, MUC1, MART-1/MelanA, gp100, 티로시나제 관련 항원, 인간 티로시나제-관련 단백질 1, HPV-E7, 엡스타인-바 바이러스 항원, Bcr-Abl, 알파-페토프로틴 항원, 17-A1, 방광 종양 항원, SAIL, CD38, CD15, CD23, CD53, CD88, CD129, CD183, CD191, CD193, CD244, CD294, CD305; C3AR, FceRIa, 갈렉틴-9, mrp-14, 시글렉-8, 시글렉-10, CD49d, CD13, CD44, CD54, CD63, CD69, CD123, TLR4, FceRIa, IgE, CD107a, CD203c, CD14, CD68, CD80, CD86, CD105, CD115, F4/80, ILT-3, 갈렉틴-3, CD11a-c, GITRL, MHC 클래스 II, CD284-TLR4, CD107-Mac3, CD195-CCR5, HLA-DR, CD16/32, CD282-TLR2, 및 전술한 어느 항목의 면역원성 단편. 또 다른 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 KDEL 계열 구성원의 카르복시-말단 소포체 잔류/회수 신호 모티프를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 상기 카르복시-말단 소포체 잔류/회수 신호 모티프는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: KDEL(SEQ ID NO:1142), HDEF(SEQ ID NO:1143), HDEL(SEQ ID NO:1144), RDEF(SEQ ID NO:1145), RDEL(SEQ ID NO:1146), WDEL(SEQ ID NO:1147), YDEL(SEQ ID NO:1148), HEEF(SEQ ID NO:1149), HEEL(SEQ ID NO:1150), KEEL(SEQ ID NO:1151), REEL(SEQ ID NO:1152), KAEL(SEQ ID NO:1153), KCEL(SEQ ID NO:1154), KFEL(SEQ ID NO:1155), KGEL(SEQ ID NO:1156), KHEL(SEQ ID NO:1157), KLEL(SEQ ID NO:1158), KNEL(SEQ ID NO:1159), KQEL(SEQ ID NO:1160), KREL(SEQ ID NO:1161), KSEL(SEQ ID NO:1162), KVEL(SEQ ID NO:1163), KWEL(SEQ ID NO:1164), KYEL(SEQ ID NO:1165), KEDL(SEQ ID NO:1166), KIEL(SEQ ID NO:1167), DKEL(SEQ ID NO:1168), FDEL(SEQ ID NO:1169), KDEF(SEQ ID NO:1170), KKEL(SEQ ID NO:1171), HADL(SEQ ID NO:1172), HAEL(SEQ ID NO:1173), HIEL(SEQ ID NO:1174), HNEL(SEQ ID NO:1175), HTEL(SEQ ID NO:1176), KTEL(SEQ ID NO:1177), HVEL(SEQ ID NO:1178), NDEL(SEQ ID NO:1179), QDEL(SEQ ID NO:1180), REDL(SEQ ID NO:1181), RNEL(SEQ ID NO:1182), RTDL(SEQ ID NO:1183), RTEL(SEQ ID NO:1184), SDEL(SEQ ID NO:1185), TDEL(SEQ ID NO:1186), SKEL(SEQ ID NO:1187), STEL(SEQ ID NO:1188), 및 EDEL(SEQ ID NO:1189). 또 다른 특정의 구체예들에 대하여, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 세포외 표적 생물 분자와 물리적으로 결합된 세포에 대한 투여는 다음 중 하나 이상을 초래한다: (1) 세포-표적화 분자의 세포 내부 내재화, (2) 세포의 시토졸로에 대한 세포-표적화 분자의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 하위 세포 라우팅, (3) 세포의 리보솜 기능의 와해, 및 (4) 세포의 사멸. 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 특정의 구체예들에 대하여, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 투여에서, 세포-표적화 분자는 상기 셀의 사망, 즉 세포의 사멸은 일으킬 수 있다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 효소 활성을 바꾸는 시가 독소군의 쳔연 A 서브유닛에 대해 상대적으로 돌연변이를 포함하며, 상기 돌연변이는 예를들어 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, 또는 SEQ ID NO: 4의 A231E, N75A, Y77S, Y114S, E167D, R170A, R176K및/또는 W203A와 같은 적어도 하나의 아미노산 잔기 결실, 삽입, 및 치환으로부터 선택된다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 상기 돌연변이는 촉매 활성을 감소 또는 제거하지만 예를 들어 세포 내재화 유도 및/또는 하위 세포 라우팅 지시와 같은 적어도 하나의 시가 독소 작동체 기능을 보유하는 아미노산 잔기 결실, 삽입, 치환으로부터 선택된다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 상기 돌연변이는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 세포 독성을 감소 또는 제거한다.
[36] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 시가독소군의 구성원의 A 서브유닛으로부터 유래한 폴리펩타이드이며, 작용기를 통한 이종 분자에로의 화학적 접합에 적합한 작용기를 가지는 내부의 이소성 아미노산 잔기를 포함하고, 그것은 시가 독소에 이종이며, 또 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 시가 독소 작동체 기능을 시현할 수 있다. 내부라는 것은 아미노산 잔기가 단일의 연속적인 폴리펩타이드 내에 아미노산 잔기나 카르복시-말단 잔기의 어느 쪽도 나타내지 않는 위치에서 혼입되었다는 것을 가리킨다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 이소성 아미노산 잔기는 염기성 및/또는 강친핵성 아미노산 잔기이며, 선택적으로 시스테인, 히스티딘, 라이신, 셀레노시스테인, 또는 피롤린-카르복시-라이신이다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 이소성 아미노산 잔기는 비천연이며, 그것은 아미노산이 20개의 아미노산 중 하나가 아님을 의미한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 이소성 아미노산 잔기는 핵산 번역을 통하여 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에 혼입될 수 있다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 SEQ ID NO: 5-84, 830, 832, 1109-1140의 어느 하나의 표시된 폴리펩타이드를 포함하거나 필수적으로 이것만으로 이루어진다. 또 다른 특정의 구체예들에 대하여, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 엔도솜 구획으로부터 골지, 소포체, 및/또는 시토졸 구획으로의 유의한 세포내 라우팅을 시현할 수 있다. 또 다른 특정의 구체예들에 대하여, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 10,000 피코 몰 이하의 IC50 값 및/또는 상당한 수준의 시가 독소 촉매 활성 수준으로 리보솜 억제 활성을 시현할 수 있다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 이소성 아미노선 잔기를 통하여 이종 분자에 결합된다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 이종 분자는 다음으로 구성된 군으로부터 선??된다: 펩타이드, 단백질, 핵산, 단백질-핵산 복합체, 세포 독성제, 항생제, 및 검출 촉진제. 특정의 구체예들에 대하여, 이종 분자는 세포의 표면에 물리적으로 결합된 적어도 하나의 세포외 생물 분자에 특이적으로 결합할 수 있다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 이종 분자는 세포-표적화 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 폴리펩타이드는 면역글로불린-유형 결합 영역을 포함한다. 또 다른 특정의 구체에들에서, 면역글로불린-유형 결합 영역은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 폴리펩타이드를 포함한다: 자율 VH 도메인, 단일-도메인 항체 단편(sdAb), 나노 바디, 카멜리드 유래 중쇄-항체 도메인(VHH 또는 VH 도메인 단편), 연골 어류 유래 중쇄-항체 도메인(VHH 또는 VH 도메인 단편), 면역글로불린 신 항원 수용체(IgNAR), VNAR 단편, 단일쇄 가변 단편(scFv), 항체 가변 단편(Fv), 상보적 결정 영역 3 단편(CDR3), 제한된 FR3-CDR3-FR4 폴리펩타이드 (FR3-CDR3-FR4), Fd 단편, SMIP 도메인, 항원 결합 단편(Fab), 알마딜로 반복 폴리펩타이드(ArmRP), 피브로넥틴 유래 제10 피브로넥틴 유형 III 도메인(10Fn3), 테나신 유형 III 도메인(TNfn3), 안키린 반복 모티프 도메인, 저밀도-지단백질-수용체-유래 A-도메인(LDLR-A), 리포칼린(안티칼린), 쿠니츠 도메인, 단백질-A-유래 Z 도메인, 감마-B 결정-유도 도메인, 유비퀴틴-유래 도메인, Sac7d 유래 폴리 펩타이드(아피틴), Fyn-유래 SH2 도메인, 미니 단백질, C형 렉틴-유사 도메인 스캐 폴드, 조작된 항체 모방물, 및 결합 기능성을 보유한 어느 전술한 항목의 어느 유전공학적으로 조작된 대응물. 특정의 구체예들에 대하여 이종 분자는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 세포외 표적 생체분자에 결합할 수 있다: CD20, PD-L1, CD22, CD40, CD79, CD25, CD30, HER2/neu/ErbB2, EGFR, EpCAM, EphB2, 전립선-특이적 막 항원, 크립토, 엔도글린, 섬유 아세포 활성화 단백질, 루이스-Y, CD19, CD21, CS1/ SLAMF7, CD33, CD52, EpCAM, CEA, gpA33, 뮤신, TAG-72, 탄산 탈수 효소 IX, 엽산 결합 단백질, 강글리오사이드 GD2, 강글리오사이드 GD3, 강글리오사이드 GM2, 강글리오사이드 루이스-Y2, VEGFR, 알파 Vbeta3, Alpha5beta1, ErbB1/EGFR, Erb3, c-MET, IGF1R, EphA3, TRAIL-R1, TRAIL-R2, RANKL, FAP, 테나신, CD64, 메소텔린, BRCA1, MART-1/MelanA, gp100, 티로시나제, TRP-1, TRP-2, MAGE-1, MAGE-3, GAGE-1/2, BAGE, RAGE, NY-ESO-1, CDK-4, 베타-카테닌, MUM-1, 카스파제-8, KIAA0205, HPVE6, SART-1, PRAME, 암 배아 항원, 전립선 특이 항원, 전립선 줄기 세포 항원, 인간 아스파트틸(아스파라기닐) 베타-히드록실라제, EphA2, HER3/ErbB-3, MUC1, MART-1/MelanA, gp100, 티로시나제 관련 항원, 인간 티로시나제-관련 단백질 1, HPV-E7, 엡스타인-바 바이러스 항원, Bcr-Abl, 알파-페토프로틴 항원, 17-A1, 방광 종양 항원, SAIL, CD38, CD15, CD23, CD53, CD88, CD129, CD183, CD191, CD193, CD244, CD294, CD305; C3AR, FceRIa, 갈렉틴-9, mrp-14, 시글렉-8, 시글렉-10, CD49d, CD13, CD44, CD54, CD63, CD69, CD123, TLR4, FceRIa, IgE, CD107a, CD203c, CD14, CD68, CD80, CD86, CD105, CD115, F4/80, ILT-3, 갈렉틴-3, CD11a-c, GITRL, MHC 클래스 II, CD284-TLR4, CD107-Mac3, CD195-CCR5, HLA-DR, CD16/32, CD282-TLR2, 및 어느 전술한 항목의 어느 면역원성 단편. 또 다른 특정의 구체예들에서, 면역글로불린-유형 결합 영역은 SEQ ID NO: 844-1100의 어느 하나의 표시된 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 특정의 구체에들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 KDEL 계열 구성원의 카르복시-말단 소포체 잔류/회수 신호 모티프를 포함한다. 또 다른 특정의 구체에들에서, 상기 카르복시-말단 소포체 잔류/회수 신호 모티프는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다: KDEL(SEQ ID NO:1142), HDEF(SEQ ID NO:1143), HDEL(SEQ ID NO:1144), RDEF(SEQ ID NO:1145), RDEL(SEQ ID NO:1146), WDEL(SEQ ID NO:1147), YDEL(SEQ ID NO:1148), HEEF(SEQ ID NO:1149), HEEL(SEQ ID NO:1150), KEEL(SEQ ID NO:1151), REEL(SEQ ID NO:1152), KAEL(SEQ ID NO:1153), KCEL(SEQ ID NO:1154), KFEL(SEQ ID NO:1155), KGEL(SEQ ID NO:1156), KHEL(SEQ ID NO:1157), KLEL(SEQ ID NO:1158), KNEL(SEQ ID NO:1159), KQEL(SEQ ID NO:1160), KREL(SEQ ID NO:1161), KSEL(SEQ ID NO:1162), KVEL(SEQ ID NO:1163), KWEL(SEQ ID NO:1164), KYEL(SEQ ID NO:1165), KEDL(SEQ ID NO:1166), KIEL(SEQ ID NO:1167), DKEL(SEQ ID NO:1168), FDEL(SEQ ID NO:1169), KDEF(SEQ ID NO:1170), KKEL(SEQ ID NO:1171), HADL(SEQ ID NO:1172), HAEL(SEQ ID NO:1173), HIEL(SEQ ID NO:1174), HNEL(SEQ ID NO:1175), HTEL(SEQ ID NO:1176), KTEL(SEQ ID NO:1177), HVEL(SEQ ID NO:1178), NDEL(SEQ ID NO:1179), QDEL(SEQ ID NO:1180), REDL(SEQ ID NO:1181), RNEL(SEQ ID NO:1182), RTDL(SEQ ID NO:1183), RTEL(SEQ ID NO:1184), SDEL(SEQ ID NO:1185), TDEL(SEQ ID NO:1186), SKEL(SEQ ID NO:1187), STEL(SEQ ID NO:1188), 및 EDEL(SEQ ID NO:1189). 특정의 구체예들에 대하여, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포에 대한 투여는 다음의 하나 이상을 초래한다: (1) 세포 내부의 세포-표적화 분자의 내재화, (2) 세포-표적화 분자의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 세포의 시토졸로의 하위 세포 라우팅, (3) 세포의 리보솜 기능의 파괴, 및 (4) 세포의 사멸. 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 특정 구체예들에 대하여, 표적발현 세포에 대한 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 투여에서 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 세포의 죽음, 곧 세포의 사멸을 일으킬 수 있다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 효소 활성을 변화시크는 시가 독소군의 천연의 A 서브유닛에 대해 상대적인 돌연변이를 포함하고, 상기 돌연변이는 예를 들어 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, 또는 SEQ ID NO: 4에서 A231E, N75A, Y77S, Y114S, E167D, R170A, R176K 및/또는W203A와 같이 적어도 하나의 아미노산 잔기의 결실, 삽입, 또는 치환으로부터 선택된다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 상기 돌연변이는 효소 활성을 감소 또는 제거하지만 예를 들어 세포 내재화 유도 및/또는 하위 세포 라우팅과 같은 적어도 하나의 다른 시가 독소 작동체 기능을 유지하는 아미노산 잔기 결실, 삽입, 또는 치환으로부터 선택된다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 상기 돌연변이는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 세포 독성의을 감소 또는 제거한다.
[37] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 당업자에게 공지된 링커에 융합된다.
[38] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 세포외 표적 생체분자에 특이적으로 결합할 수있는 결합 영역에 직접 또는 간접적으로 융합된다.
[39] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리 펩타이드는 카르복시 말단을 가지는 시가 독소 A1 단편 유래 영역을 더 포함하고, A1 단편 영역의 카르복시-말단에서 파괴된 퓨린-절단 모티프를 더 포함한다(예를들어 다음을 참조: WO 2015/191764; WO 2016/126950). 또 다른 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 시가 독소 A1 단편 영역의 카르복시-말단에서 카르복시 말단으로 위치하는 분자 모이어티를 더 포함한다(예를 들어 다음을 참조: WO 2015/191764; WO 2016/126950).
[40] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 적어도 하나의 삽입되거나 포매된(embedded) 이종 T-세포 에피토프를 더 포함한다(예를들어 다음을 참조: WO 2015/113005; WO 2016/126950).
[41] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 탈면역된다. 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 예를 들어 야생형 시가 독소 작동체 폴리펩타이드와 같은 기준 분자에 비교하여 척색동물에 투여한 후 감소된 항원성 및/또는 면역원성 잠재력을 보인다(예를 들어 다음을 참조: SEQ ID NO: 1-3).
[42] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 적어도 1, 2, 또는 3개의 파괴된 B-세포 및/또는 CD4+ T-세포 에피토프 영역을 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 적어도 하나의 삽입되거나 포매된 이종 페피토프와 중첩되지 않는 적어도 하나의 파괴된 내인성 B-세포 및/또는 CD4+ T-세포 에피토프 영역을 더 포함한다(예를 들어 다음을 참조: WO 2016/126950). 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 다음으로 이루어지는 본래 위치한 시가 독소 A 서브유닛 영역의 군으로부터 선택된 B-세포 및/또는 T-세포 에피토프 영역에서의 파괴를 포함한다: SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 1-15; SEQ ID NO: 3의 3-14; SEQ ID NO: 3의26-37; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 27-37; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 39-48; SEQ ID NO: 3의 42-48; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 42-48; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 42-48; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의141-153; SEQ ID NO: 3의 140-156; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 179-190; SEQ ID NO: 3의 179-191; SEQ ID NO: 3의 204; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 205 및 210-218 of SEQ ID NO: 3; SEQ ID NO: 3의 240-260; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 243-257; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 254-268; SEQ ID NO: 3의 262-278; SEQ ID NO: 3의 281-297; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 285-293; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 4-33; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 34-78; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 77-103; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의128-168; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 160-183; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 236-258; 및 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 274-293; 또는 시가 독소 A 서브유닛 또는 그 유도체의 동등물. 또 다른 특정의 구체예들에서, 적어도 하나의 파괴된 내인선 B-세포 및/또는 T-세포 및/또는 에피토프 영역의 일부 또는 전부와 중첩되는 아미노산 잔기의 카르복시-말단 절단인 파괴는 없다.
[43] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 본래 위치의 시가 독소 A 서브유닛 아미노산 잔기의 군으로부터 선택된 B-세포, 면역원성, 아미노산 잔기에서 야생형 시가 독소 A 서브유닛에 대한 상대적인 돌연변이를 더 포함한다: L49, D197, D198, R204, 및 R205.
[44] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 내인성의 것을 파괴하는 포매된 또는 삽입된 이종 T-세포 에피토프를 더 포함하고, B-세포 및/또는 T-세포 에피토프 영역은 다음으로이루어지는 본래 위치된 시가 독소 A 서브유닛 영역들의 군으로부터 선택된다: (i) SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 1-15; SEQ ID NO: 3의 3-14; SEQ ID NO: 3의 26-37; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 27-37; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 39-48; SEQ ID NO: 3의 42-48; 및 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 53-66; 또는 시가 독소 A 서브유닛 또는 그 유도체에서 동등한 영역으로, 적어도 하나의 파괴된 에피토프 영역의 일부 또는 전부와 중첩되는 서열의 아미노-말단 절단은 없는 것; (ii) SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 94-115; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 141-153; SEQ ID NO: 3의 140-156; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 179-190; SEQ ID NO: 3의 179-191; SEQ ID NO: 3의 204; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 205; 및 SEQ ID NO: 3의 210-218; 및 (iii) SEQ ID NO: 3의 240-260; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 243-257; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 254-268; SEQ ID NO: 3의 262-278; SEQ ID NO: 3의 281-297; 및 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 285-293; 또는 시가 독소 A 서브유닛 또는 그 유도체의 동등한 영역.
[45] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 다음으로 구성되는 본래 위치된 시가 독소 A 서브유닛 영역들의 군으로부터 선택된 B-세포 및/또는 T-세포 에피토프 영역에서 야생형 시가 독소 A 서브유닛에 대해 상대적인 돌연변이를 더 포함한다: (i) SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 1-15; SEQ ID NO: 3의 3-14; SEQ ID NO: 3의 26-37; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 27-37; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 39-48; SEQ ID NO: 3의 42-48; 및 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 53-66; 또는 시가 독소 A 서브유닛 또는 그 유도체에서 동등한 영역으로, 적어도 하나의 파괴된 에피토프 영역의 일부 또는 전부와 중첩되는 서열의 아미노-말단 절단인 파괴는 없는 것; (ii) SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 94-115; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 141-153; SEQ ID NO: 3의 140-156; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 179-190; SEQ ID NO: 3의 179-191; SEQ ID NO: 3의 204; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 205; 및 SEQ ID NO: 3의 210-218; 및 (iii) SEQ ID NO: 3의 240-260; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 243-257; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 254-268; SEQ ID NO: 3의 262-278; SEQ ID NO: 3의 281-297;및 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 285-293; 또는 시가 독소 A 서브유닛 또는 그 유도체에서 동등한 영역으로, 적어도 하나의 파괴된 에피토프 영역의 일부 또는 전부와 중첩되는 서열의 아미노-말단 절단인 파괴는 없는 것.
[46] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 다음으로 이루어지는 자연적으로 위치한 시가 독소 A 서브유닛의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 내인성 에페토프 영역의 파괴를 더 포함한다: SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 94-115 ; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 141-153; SEQ ID NO: 3의 140-156; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 179-190; SEQ ID NO: 3의 179-191; SEQ ID NO: 3의 204; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 205; 또는 SEQ ID NO: 3의 210-218.
[47] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 적어도 4, 5, 6, 7, 8개 이상의 내인성 B-세포 및/또는 T-세포 에피토프 영역의 파괴를 더 포함한다(예를 들어 다음을 참조: WO 2015/113007; WO 2016/126950).
[48] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 야생형 시가 독소 A 서브유닛에 대해 상대적으로 복수의 아미노산 잔기 치환을 포함하는 하나 이상의 내인성 B-세포 및/또는 T-세포 에피토프를 더 포함한다(예를 들어 다음을 참조: WO 2015/113007; WO 2016/126950).
[49] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 야생형 시가 독소 서브유닛 A에 대해 상대적으로 내인성 B-세포 및/또는 T-세포 에피토프 영역에서의 복수의 아미노산 잔기 치환들을 포함하는 1, 2, 3, 4개의 파괴를 더 포함한다(예를 들어 다음을 참조: WO 2015/113007; WO 2016/126950).
[50] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 야생형 시가 독소 A 서브유닛에 대해 상대적으로 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개, 또는 그 이상의 아미노산 잔기치환을 포함하는 하나 이상의 파괴를 더 포함하고, 또 선택적으로, 최소한 하나의 치환이 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 본래 위치한 시가 독소 A 서브유닛 아미노산 잔기에서 일어난다: SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 1; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 4; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 6; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 8; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 9; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 11; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 12; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 33; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 43; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 44; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 45; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 46; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 47; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 48; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 49; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 50; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 51; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 53; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 54; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 55; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 56; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 57; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 58; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 59; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 60; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 61; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 62; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 84; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 88; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 94; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 96; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 104; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 105; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 107; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 108; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 109; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 110; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 111; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 112; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 141; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 147; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 154; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 179; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 180; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 181; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 183; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 184; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 185; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 186; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 187; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 188; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 189; SEQ ID NO: 3의 197; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 198; SEQ ID NO: 3의 204; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 205; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 247; SEQ ID NO: 3의 247; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 248; SEQ ID NO: 3의 250; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 251; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 264; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 265; 및 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 286; 또는 시가 독소 A 서브유닛 또는 유도체의 동등한 아미노산. 또 다른 특정의 구체예들에서, 적어도 2개의 파괴 각각은 야생형 시가 독소 서브유닛 A에 대해 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다: SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 1; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 4; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 8; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 9; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 11; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 33; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 43; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 45; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 47; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 48; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 49; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 53; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 55; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 58; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 59; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 60; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 61; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 62; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 94; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 96; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 109; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 110; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 112; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 147; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 179; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 180; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 181; SEQ ID NO: 1, SEQ ID SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 183; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 184; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 185; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 186; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 187; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 188; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 189; SEQ ID NO: 3의 204; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 205; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 247; SEQ ID NO: 3의 247; SEQ ID NO: 3의 250; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 264; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 265; 및 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 286; 또는 시가 독소 서브유닛 A 또는 그의 유도체에서 동등한 아미노산 잔기.
[51] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 내인성 B-세포 및/또는 T-세포 에피토프 영역들에서의 파괴를 더 포함한다: (i) SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 1-15; SEQ ID NO: 3의 3-14; SEQ ID NO: 3의 26-37; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 27-37; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 39-48; SEQ ID NO: 3의 42-48; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3, 의 및 53-66, 또는 시가 독소 서브유닛 A 또는 그의 유도체의 동등한 영역이고, 적어도 하나의 파괴 된 내인성 B-세포 및/또는 T-세포 에피토프 영역의 일부 또는 전부와 중첩되는 아미노산 잔기의 아미노-말단 절단인 파괴가 존재하지 않는 것; (ii) SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 94-115; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 141-153; SEQ ID NO: 3의 140-156; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 179-190; SEQ ID NO: 3의 179-191; SEQ ID NO: 3의 204; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 205; SEQ ID NO: 3의 및 210-218; 및 (iii) SEQ ID NO: 3의 240-260; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 243-257; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 254-268; SEQ ID NO: 3의 262-278; SEQ ID NO: 3의 281-297; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 및 285-293; 또는 시가 독소 서브유닛 A 또는 그 유도체에서 동등한 영역이고, 적어도 하나의 파괴 된 내인성 B-세포 및/또는 T-세포 에피토프 및/또는 에피토프 영역의 일부 또는 전부와 겹치는 아미노산 잔기의 카르복시-말단 절단인 분열이 존재하지 않는 것.
[52] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 적어도 2개의 내인성 B-세포 및/또는 T-세포 에피토프 영역들을 더 포함하고 각 파괴는 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 포함하며, 내인성 B-세포 및/또는 T-세포 에피토프 영역들은 다음으로 이루어지는 본래 위치한 시가 독소 서브유닛 A 영역들로부터 선택된다: SEQ ID NO: 3의 3-14; SEQ ID NO: 3의 26-37; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 27-37; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 39-48; SEQ ID NO: 3의 42-48; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 53-66; 또는 시가 독소 서브유닛 A 또는 그 유도체에서 동등한 영역.
[53] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 다음으로 구성되는 군으로부터 선택된 야생형 시가 독소 A 서브유닛에 대해 상대적으로 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 포함하는 적어도 하나의 파괴(disruption)을 더 포함한다: D에서 A, D에서 G, D에서 V, D에서 L, D에서 I, D에서 F, D에서 S, D에서 Q, D에서 M, D에서 R, E에서 A, E에서 G, E에서 V, E에서 L, E에서 I, E에서 F, E에서 S, E에서 Q, E에서 N, E에서 D, E에서 M, E에서 R, F에서 A, F에서 G, F에서 V, F에서 L, F에서 I, G에서 A, G에서 P, H에서 A, H에서 G, H에서 V, H에서 L, H에서 I, H에서 F, H에서 M, I에서 A, I에서 V, I에서 G, I에서 C, K에서 A, K에서 G, K에서 V, K에서 L, K에서 I, K에서 M, K에서 H, L에서 A, L에서 V, L에서 G, L에서 C, N에서 A, N에서 G, N에서 V, N에서 L, N에서 I, N에서 F, P에서 A, P에서 G, P에서 F, R에서 A, R에서 G, R에서 V, R에서 L, R에서 I, R에서 F, R에서 M, R에서 Q, R에서 S, R에서 K, R에서 H, S에서 A, S에서 G, S에서 V, S에서 L, S에서 I, S에서 F, S에서 M, T에서 A, T에서 G, T에서 V, T에서 L, T에서 I, T에서 F, T에서 M, T에서 S, V에서 A, V에서 G, Y에서 A, Y에서 G, Y에서 V, Y에서 L, Y에서 I, Y에서 F, Y에서 M, 및 Y에서 T. 또 다른 특정의 구체예들에서, 야생형 시가 독소 A 서브유닛에 대한 상대적인 하나 이상의 아미노산 잔기 치환은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다: D에서 A, D에서 G, D에서 V, D에서 L, D에서 I, D에서 F, D에서 S, D에서 Q, E에서 A, E에서 G, E에서 V, E에서 L, E에서 I, E에서 F, E에서 S, E에서 Q, E에서 N, E에서 D, E에서 M, E에서 R, G에서 A, H에서 A, H에서 G, H에서 V, H에서 L, H에서 I, H에서 F, H에서 M, K에서 A, K에서 G, K에서 V, K에서 L, K에서 I, K에서 M, K에서 H, L에서 A, L에서 G, N에서 A, N에서 G, N에서 V, N에서 L, N에서 I, N에서 F, P에서 A, P에서 G, P에서 F, R에서 A, R에서 G, R에서 V, R에서 L, R에서 I, R에서 F, R에서 M, R에서 Q, R에서 S, R에서 K, R에서 H, S에서 A, S에서 G, S에서 V, S에서 L, S에서 I, S에서 F, S에서 M, T에서 A, T에서 G, T에서 V, T에서 L, T에서 I, T에서 F, T에서 M, T에서 S, Y에서 A, Y에서 G, Y에서 V, Y에서 L, Y에서 I, Y에서 F, 및Y에서 M.
[54] 특정의 구체예들에서, 야생형 시가 독소 A 서브유닛에 대한 상대적인 하나 이상의 아미노선 잔기 치환을 포함하는 적어도 하나의 파괴는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다: K1에서 A, G, V, L, I, F, M 및 H; T4에서 A, G, V, L, I, F, M, 및 S; D6에서 A, G, V, L, I, F, S, Q 및 R; S8에서 A, G, V, I, L, F, 및 M; T9에서 A, G, V, I, L, F, M, 및 S; S9에서 A, G, V, L, I, F, 및 M; K11에서 A, G, V, L, I, F, M 및 H; T12에서 A, G, V, I, L, F, M, S, 및 K; S12에서 A, G, V, I, L, F, 및 M; S33에서 A, G, V, L, I, F, M, 및 C; S43에서 A, G, V, L, I, F, 및 M; G44에서 A 또는 L; S45에서 A, G, V, L, I, F, 및 M; T45에서 A, G, V, L, I, F, 및 M; G46에서 A 및 P; D47에서 A, G, V, L, I, F, S, M, 및 Q; N48에서 A, G, V, L, M 및 F; L49에서 A, V, C, 및 G; Y49에서 A, G, V, L, I, F, M, 및 T; F50에서 A, G, V, L, I, 및 T; A51 ; D53에서 A, G, V, L, I, F, S, 및 Q; V54에서 A, G, I, 및 L; R55에서 A, G, V, L, I, F, M, Q, S, K, 및 H; G56에서 A 및 P; I57에서 A, G, V, 및 M; L57에서 A, V, C, G, M, 및 F; D58에서 A, G, V, L, I, F, S, 및 Q; P59에서 A, G, 및 F; E60에서 A, G, V, L, I, F, S, Q, N, D, M, T, 및 R; E61에서 A, G, V, L, I, F, S, Q, N, D, M, 및 R; G62에서 A; R84에서 A, G, V, L, I, F, M, Q, S, K, 및 H; V88에서 A 및 G; I88에서 A, V, C, 및 G; D94에서 A, G, V, L, I, F, S, 및 Q; S96에서 A, G, V, I, L, F, 및 M; T104에서 A, G, V, L, I, F, M; 및 N; A105에서 L; T107에서 A, G, V, L, I, F, M, 및 P; S107에서 A, G, V, L, I, F, M, 및 P; L108에서 A, V, C, 및 G; S109에서 A, G, V, I, L, F, 및 M; T109에서 A, G, V, I, L, F, M, 및 S; G110에서 A; S112에서 A, G, V, L, I, F, 및 M; D111에서 A, G, V, L, I, F, S, Q, 및 T; S112에서 A, G, V, L, I, F, 및 M; D141에서 A, G, V, L, I, F, S, 및 Q; G147에서 A; V154에서 A 및 G. R179에서 A, G, V, L, I, F, M, Q, S, K, 및 H; T180에서 A, G, V, L, I, F, M, 및 S; T181에서 A, G, V, L, I, F, M, 및 S; D183에서 A, G, V, L, I, F, S, 및 Q; D184에서 A, G, V, L, I, F, S, 및 Q; L185에서 A, G, V 및 C; S186에서 A, G, V, I, L, F, 및 M; G187에서 A; R188에서 A, G, V, L, I, F, M, Q, S, K, 및 H; S189에서 A, G, V, I, L, F, 및 M; D197에서 A, G, V, L, I, F, S, 및 Q; D198에서 A, G, V, L, I, F, S, 및 Q; R204에서 A, G, V, L, I, F, M, Q, S, K, 및 H; R205에서 A, G, V, L, I, F, M, Q, S, K 및 H; S247에서 A, G, V, I, L, F, 및 M; Y247에서 A, G, V, L, I, F, 및 M; R248에서 A, G, V, L, I, F, M, Q, S, K, 및 H; R250에서 A, G, V, L, I, F, M, Q, S, K, 및 H; R251에서 A, G, V, L, I, F, M, Q, S, K, 및 H; D264에서 A, G, V, L, I, F, S, 및 Q; G264에서 A; 및 T286에서 A, G, V, L, I, F, M, 및 S.
[55] 특정의 구체예들에 대하여, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 세포외 표적 생체분자를 발현하는 표적 발현 세포에로의 세포-표적화 분자의 한 구성요소로서의 투여에 대하여 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 세포의 사멸을 일으킬 수 있다. 특정의 구체예들에 대하여 세포는 표적 생체분자-양성 세포이다. 특정의 구체예들에 대하여 세포는 상당한 양의 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합되어 있다. 특정의 구체예들에 대하여, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 세포-표적화 분자의 한 구성요소로서 세포에 투입되었을 때 300nM 이하의 최대 억제 농도(CD50)의 세포독성을 보일 수 있고 그리고/또는 유의한 수준의 시가 독소 세포 독성을 보일 수 있다.
구체예 세트 #2 - 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드
[56] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드는 i) 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및 ii) 추가적인 단백질성 구조를 포함하는데, 상기 추가적인 단백질성 구조는 예를 들어 독특한 아미노산 잔기 및/또는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소에 독특한 작용기를 가지는 아미노산 잔기와 같은 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에 존재하지 않는 아미노산 잔기를 포함한다(본원에서 또한 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 영역 또는 시가 독소 작동체 영역이라 지칭됨). 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 시가 독소군의 적어도 하나의 구성원의 A 서브유닛으로부터 유래하며 시가 홀로톡신 또는 시가 독소 B 서브유닛의 어떤 부분의 어떤 세포-표적화 도메인도 필요로 하지 않는다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드는 하나 이상의 시가 독소 작동체 기능들을 보일 수 있다. 특정의 구체예들에 대하여, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드는 세포 내재화 촉진, 세포 진입 후 시토졸로의 하위세포 라우팅, 리보솜의 촉매적 비활성화 및 세포독성으로부터 선택된 하나 이상의 시가 독소 작동체 기능들을 보일 수 있다.
[57] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드는 (i) 독특한 아미노산을 가지며 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하지 않는 단백질성 구조 및 (ii) 상기 독특한 아미노산을 포함하지 않으며 하나 이상의 시가 독소 기능을 나태낼 수 있는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하며, 상기 단백질성 구조 및 상기 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 공유적으로 함께 결합된다.
[58] 또 다른 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 시가 독소 작동체 기능들을 나나낼 수 있다: 폴리펩타이드 스캐폴드가 존재하는 세포의 골지체(Golgi apparatus)로의 세포내 라우팅 지시, 폴리펩타이드 스캐폴드가 존재하는 세포의 소포체로의 세포내 라우팅 지시, 폴리펩타이드 스캐폴드가 존재하는 세포의 시토졸로의 세포내 라우팅 지시, 폴리펩타이드 스캐폴드에 직접적 또는 간접적으로 결합된 회물로 세포내 라우팅 지시, 리보솜 기능 억제, 촉매적으로 리보솜 비활성화, 및 세포 독성. 또 다른 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드는 10,000 피코몰 이하의 IC50 값의 리보솜 억제 활성을 보일 수 있다.
[59] 또 다른 특정의 구체예들에서, 독특한 아미노산 잔기는 비천연 아미노산 잔기이다.
[60] 또 다른 특정의 구체예들에서, 독특한 아미노산 잔기는 시험관 내에서 리보솜의 작용을 통하여 또는 생체내에서 리보솜의 작용을 통하여와 같이 폴리뉴클레오타이드 번역을 통하여 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드에 혼입될 수 있다.
[61] 또 다른 특정의 구체예들에서, 독특한 아미노산 잔기는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드에서 내부적으로 위치한다.
[62] 또 다른 특정의 구체예들에서, 독특한 아미노산 잔기는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다: 시스테인, 히스티딘, 라이신, 셀레노시스테인 및 피롤린-카르복시-라이신.
[63] 또 다른 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드는 SEQ ID NO: 762-767의 어느 하나를 포함하거나 필수적으로 이것만으로 구성된다.
[64] 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드의 특정 구체예들에서, 독특한 아미노산 잔기는 시스테인, 히스티딘, 라이신, 또는 희귀/비천연 아미노산 잔기이다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 독특한 아미노산 잔기는 핵산번역과정을 통하여 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드 내로 혼입될 수 있다.
[65] 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드의 특정 구체예들에서, 추가적인 단백질성 구조는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에 융합된다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드는 핵산 번역 과정을 통하여 생산될 수 있다.
[66] 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드는 독특한 아미노산 잔기의 작용기를 통하여 세포-표적화 결합 영역, 링커, 추가적인 외인성 물질, 화물, 세포-표적화 변경제 등과 같은 이종분자에 공유적으로 결합될 수 있다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 이종 분자는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다: 항생제, 항원, 항원 물질, 세포독성제, 방사성 핵종, 세포-표적화 변경제, 검출촉진제, 염료, T-세포 에피토프, 형광체, 면역원, 면역원성 물질, 효소, 자이목신, 지질, 중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 세럼 알부민 결합제, 소분자 화학요법제, 전구약물, 펩타이드, 단백질, 핵산, 및/또는 단백질-핵산 복합체 등.
[67] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드는 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 SEQ ID NO: 233-756의 어느 하나로부터 선택된다.
[68] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드는 i) 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및 ii) 링커를 포함한다. 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드의 또 다른 특정 구체예들에서, 스캐폴드의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소는 SEQ ID NO: 233-756의 어느 하나로부터 선택되며, 상기 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 링커를 더 포함한다. 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드의 또 다른 특정 구체예들에서, 스캐폴드의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소는 SEQ ID NO: 233-756의 어느 하나로부터 선택되며, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드는 SEQ ID NO: 757-761의 어느 하나로부터 선택된 링커를 더 포함한다.
[69] 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드의 특정 구체예들에서, 링커는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 카르복시-말단에 융합된 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 포함한다.
[70] 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드는 단지 하나의 시스테인, 라이신, 셀레노시스테인, 및/또는 피롤린-카르복시-라이신을 포함한다. 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드의 또 다른 특정 구체예들에서, 스캐폴드의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소는 SEQ ID NO: 233-756의 어느 하나로부터 선택되며, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 외부의 스캐폴드에 단일의 독특한 시스테인 또는 라이신 잔기가 있는한 SEQ ID NO: 757-761의 어느 하나로부터 선택된 링커를 더 포함한다. 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드의 또 다른 특정 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드는 SEQ ID NO: 762-767의 어느 하나를 포함하거나 필수적으로 이것만으로 구성된다.
[71] 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드는 당업자에게 공지된 링커에 융합된다.
[72] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드 세포외 표적 생체분자에 특이적으로 결합할 수 있는 결합 영역에 직접적 또는 간접적으로 융합된다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 결합 영역은 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드의 카르복시-말단에 융합된다.
[73] 특정의 구체예들에 대해, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드는 엔도솜 구획으로부터 골지, 소포체, 및/또는 시토졸 구획으로의 유의한 세포내 라우팅을 보일 수 있다.
[74] 특정 구체예들에 대하여, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드는 10,000 피코몰 이하의 IC50 값의 리보솜 억제 활성 및/또는 유의한 수준의 시가 독소 촉매 활성을 보일 수 있다.
[75] 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드의 특정 구체예들에 대하여, 이종 분자는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다: 펩타이드, 단백질, 핵산, 단백질-핵산 복합체, 세포 독성제, 항생제, 및 검출 촉진제. 특정의 구체예들에 대하여 이종 분자는 세포의 표면에 물리적으로 결합된 적어도 하나의 세포외 생물 분자에 특이적으로 결합할 수 있다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 이종 분자는 세포-표적화 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 폴리펩타이드는 면역글로불린-유형 결합 영역을 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 면역글로불린-유형 결합 영역은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 폴리펩타이드를 포함한다: 자율 VH 도메인, 단일-도메인 항체 단편(sdAb), 나노 바디, 카멜리드 유래 중쇄-항체 도메인(VHH 또는 VH 도메인 단편), 연골 어류 유래 중쇄-항체 도메인(VHH 또는 VH 도메인 단편), 면역글로불린 신 항원 수용체(IgNAR), VNAR 단편, 단일쇄 가변 단편(scFv), 항체 가변 단편(Fv), 상보적 결정 영역 3 단편(CDR3), 제한된 FR3-CDR3-FR4 폴리펩타이드 (FR3-CDR3-FR4), Fd 단편, SMIP 도메인, 항원 결합 단편(Fab), 알마딜로 반복 폴리펩타이드(ArmRP), 피브로넥틴 유래 제10 피브로넥틴 유형 III 도메인(10Fn3), 테나신 유형 III 도메인(TNfn3), 안키린 반복 모티프 도메인, 저밀도-지단백질-수용체-유래 A-도메인(LDLR-A), 리포칼린(안티칼린), 쿠니츠 도메인, 단백질-A-유래 Z 도메인, 감마-B 결정-유도 도메인, 유비퀴틴-유래 도메인, Sac7d 유래 폴리 펩타이드(아피틴), Fyn-유래 SH2 도메인, 미니 단백질, C형 렉틴-유사 도메인 스캐폴드, 조작된 항체 모방물, 및 결합 기능성을 보유하는 전술한 어느 항목의 유전공학적으로 조작된 대응물. 특정의 구체예들에 대하여, 이종 분자는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 세포외 표적 생체분자에 결합할 수 있다: CD20, PD-L1, CD22, CD40, CD79, CD25, CD30, HER2/neu/ErbB2, EGFR, EpCAM, EphB2, 전립선-특이적 막 항원, 크립토, 엔도글린, 섬유 아세포 활성화 단백질, 루이스-Y, CD19, CD21, CS1/ SLAMF7, CD33, CD52, EpCAM, CEA, gpA33, 뮤신, TAG-72, 탄산 탈수 효소 IX, 엽산 결합 단백질, 강글리오사이드 GD2, 강글리오사이드 GD3, 강글리오사이드 GM2, 강글리오사이드 루이스-Y2, VEGFR, 알파 Vbeta3, Alpha5beta1, ErbB1/EGFR, Erb3, c-MET, IGF1R, EphA3, TRAIL-R1, TRAIL-R2, RANKL, FAP, 테나신, CD64, 메소텔린, BRCA1, MART-1/MelanA, gp100, 티로시나제, TRP-1, TRP-2, MAGE-1, MAGE-3, GAGE-1/2, BAGE, RAGE, NY-ESO-1, CDK-4, 베타-카테닌, MUM-1, 카스파제-8, KIAA0205, HPVE6, SART-1, PRAME, 암 배아 항원, 전립선 특이 항원, 전립선 줄기 세포 항원, 인간 아스파트틸(아스파라기닐) 베타-히드록실라제, EphA2, HER3/ErbB-3, MUC1, MART-1/MelanA, gp100, 티로시나제 관련 항원, 인간 티로시나제-관련 단백질 1, HPV-E7, 엡스타인-바 바이러스 항원, Bcr-Abl, 알파-페토프로틴 항원, 17-A1, 방광 종양 항원, CD38, CD15, CD23, CD53, CD88, CD129, CD183, CD191, CD193, CD244, CD294, CD305; C3AR, FceRIa, 갈렉틴-9, mrp-14, 시글렉-8, 시글렉-10, CD49d, CD13, CD44, CD54, CD63, CD69, CD123, TLR4, FceRIa, IgE, CD107a, CD203c, CD14, CD68, CD80, CD86, CD105, CD115, F4/80, ILT-3, 갈렉틴-3, CD11a-c, GITRL, MHC 클래스 II, CD284-TLR4, CD107-Mac3, CD195-CCR5, HLA-DR, CD16/32, CD282-TLR2, 및 전술한 어느 항목의 어느 면역원성 단편. 특정의 구체예들에 대하여, 세포외 표적 생물 분자와 물리적으로 결합된 세포에 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드를 투여하면 다음 중 하나 이상을 초래한다: (1) 세포 내부의 세포-표적화 분자의 내재화, (2) 세포-표적화 분자의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드의 세포의 시토졸로의 하위 세포 라우팅, (3) 세포의 리보솜 기능의 파괴, 및 (4) 세포의 사멸. 특정의 구체예들에 대하여, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드의 생체분자 표적-발현 세포에 대한 투여는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드가 세포의 사멸 곧 세포의 죽음을 일으킬 수 있다.
[76] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드의 효소 활성을 변화시키는 시가 독소군의 천연 A 서브유닛에 대한 상대적 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 예를 들어 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, 또는 SEQ ID NO: 4에서 A231E, N75A, Y77S, Y114S, E167D, R170A, R176K 및/또는 W203A와 같은 적어도 하나의 아미노산 잔기 결실, 삽입, 또는 치환 중에서 선택된다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 돌연변이는 촉매 활성을 감소 또는 제거하지만 적어도 예를 들어 세포 내재화 유도 및/또는 하위 세포 라우팅과 같은 적어도 하나의 다른 시가 독소 작동체 기능을 유지하는 적어도 하나의 아미노산 잔기 결실, 삽입, 또는 치환으로부터 선택된다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 돌연변이는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드의 세포 독성을 감소 또는 제거한다.
구체예 세트 #3 - 세포-표적화 분자들
[77] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 (1) 본 발명 및/또는 전술한 시가 독소 작동체 폴리펩타이드; 및 (2) 적어도 하나의 세포외 표적 생체분자에 특이적으로 결합할 수 있는 세포-표적화제 또는 세포-표적화 결합 영역을 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 분자는 접합 모이어티를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 접합 모이어티는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 펩타이드, 단백질, 핵산, 단백질-핵산 복합체, 세포 독성제, 항생제, 및 검출 촉진제. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 결합 영역은 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 결합 영역은 면역글로불린-유형 결합 영역을 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 면역글로불린-유형 결합 영역은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 폴리펩타이드를 포함한다: 자율 VH 도메인, 단일-도메인 항체 단편(sdAb), 나노 바디, 카멜리드 유래 중쇄-항체 도메인(VHH 또는 VH 도메인 단편), 연골 어류 유래 중쇄-항체 도메인(VHH 또는 VH 도메인 단편), 면역글로불린 신 항원 수용체(IgNAR), VNAR 단편, 단일쇄 가변 단편(scFv), 항체 가변 단편(Fv), 상보적 결정 영역 3 단편(CDR3), 제한된 FR3-CDR3-FR4 폴리펩타이드 (FR3-CDR3-FR4), Fd 단편, SMIP 도메인, 항원 결합 단편(Fab), 알마딜로 반복 폴리펩타이드(ArmRP), 피브로넥틴 유래 제10 피브로넥틴 유형 III 도메인(10Fn3), 테나신 유형 III 도메인(TNfn3), 안키린 반복 모티프 도메인, 저밀도-지단백질-수용체-유래 A-도메인(LDLR-A), 리포칼린(안티칼린), 쿠니츠 도메인, 단백질-A-유래 Z 도메인, 감마-B 결정-유도 도메인, 유비퀴틴-유래 도메인, Sac7d 유래 폴리 펩타이드(아피틴), Fyn-유래 SH2 도메인, 미니 단백질, C형 렉틴-유사 도메인 스캐폴드, 조작된 항체 모방물, 및 결합 기능성을 보유한 어느 전술한 항목의 어느 유전공학적으로 조작된 대응물. 또 다른 특정의 구체예들에서, 결합 영역은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 세포외 표적 생체분자에 결합할 수 있다: CD20, PD-L1, CD22, CD40, CD79, CD25, CD30, HER2/neu/ErbB2, EGFR, EpCAM, EphB2, 전립선-특이적 막 항원, 크립토, 엔도글린, 섬유 아세포 활성화 단백질, 루이스-Y, CD19, CD21, CS1/ SLAMF7, CD33, CD52, EpCAM, CEA, gpA33, 뮤신, TAG-72, 탄산 탈수 효소 IX, 엽산 결합 단백질, 강글리오사이드 GD2, 강글리오사이드 GD3, 강글리오사이드 GM2, 강글리오사이드 루이스-Y2, VEGFR, 알파 Vbeta3, Alpha5beta1, ErbB1/EGFR, Erb3, c-MET, IGF1R, EphA3, TRAIL-R1, TRAIL-R2, RANKL, FAP, 테나신, CD64, 메소텔린, BRCA1, MART-1/MelanA, gp100, 티로시나제, TRP-1, TRP-2, MAGE-1, MAGE-3, GAGE-1/2, BAGE, RAGE, NY-ESO-1, CDK-4, 베타-카테닌, MUM-1, 카스파제-8, KIAA0205, HPVE6, SART-1, PRAME, 암 배아 항원, 전립선 특이 항원, 전립선 줄기 세포 항원, 인간 아스파트틸(아스파라기닐) 베타-히드록실라제, EphA2, HER3/ErbB-3, MUC1, MART-1/MelanA, gp100, 티로시나제 관련 항원, 인간 티로시나제-관련 단백질 1, HPV-E7, 엡스타인-바 바이러스 항원, Bcr-Abl, 알파-페토프로틴 항원, 17-A1, 방광 종양 항원, SAIL, CD38, CD15, CD23, CD53, CD88, CD129, CD183, CD191, CD193, CD244, CD294, CD305; C3AR, FceRIa, 갈렉틴-9, mrp-14, 시글렉-8, 시글렉-10, CD49d, CD13, CD44, CD54, CD63, CD69, CD123, TLR4, FceRIa, IgE, CD107a, CD203c, CD14, CD68, CD80, CD86, CD105, CD115, F4/80, ILT-3, 갈렉틴-3, CD11a-c, GITRL, MHC 클래스 II, CD284-TLR4, CD107-Mac3, CD195-CCR5, HLA-DR, CD16/32, CD282-TLR2, 및 전술한 어느 항목의 어느 면역원성 단편. 특정의 구체예들에서, 결합 영역은 SEQ ID NO: 844-1100의 어느 하나에서 보이는 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적하 분자는 SEQ ID NO: 773-817, 835-837, 및 1105-1108의 어느 하나에서 보이는 폴리펩타이드를 포함하거나 필수적으로 이것만으로 구성된다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 분자는 KDEL 계열의 구성원의 카르복시-말단 소포체 유지/회복 신호 모티프를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 카르복시-말단 소포체 유지/회복 신호 모티프는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다: KDEL(SEQ ID NO:1142), HDEF(SEQ ID NO:1143), HDEL(SEQ ID NO:1144), RDEF(SEQ ID NO:1145), RDEL(SEQ ID NO:1146), WDEL(SEQ ID NO:1147), YDEL(SEQ ID NO:1148), HEEF(SEQ ID NO:1149), HEEL(SEQ ID NO:1150), KEEL(SEQ ID NO:1151), REEL(SEQ ID NO:1152), KAEL(SEQ ID NO:1153), KCEL(SEQ ID NO:1154), KFEL(SEQ ID NO:1155), KGEL(SEQ ID NO:1156), KHEL(SEQ ID NO:1157), KLEL(SEQ ID NO:1158), KNEL(SEQ ID NO:1159), KQEL(SEQ ID NO:1160), KREL(SEQ ID NO:1161), KSEL(SEQ ID NO:1162), KVEL(SEQ ID NO:1163), KWEL(SEQ ID NO:1164), KYEL(SEQ ID NO:1165), KEDL(SEQ ID NO:1166), KIEL(SEQ ID NO:1167), DKEL(SEQ ID NO:1168), FDEL(SEQ ID NO:1169), KDEF(SEQ ID NO:1170), KKEL(SEQ ID NO:1171), HADL(SEQ ID NO:1172), HAEL(SEQ ID NO:1173), HIEL(SEQ ID NO:1174), HNEL(SEQ ID NO:1175), HTEL(SEQ ID NO:1176), KTEL(SEQ ID NO:1177), HVEL(SEQ ID NO:1178), NDEL(SEQ ID NO:1179), QDEL(SEQ ID NO:1180), REDL(SEQ ID NO:1181), RNEL(SEQ ID NO:1182), RTDL(SEQ ID NO:1183), RTEL(SEQ ID NO:1184), SDEL(SEQ ID NO:1185), TDEL(SEQ ID NO:1186), SKEL(SEQ ID NO:1187), STEL(SEQ ID NO:1188), 및 EDEL(SEQ ID NO:1189). 특정의 구체예들에 대하여 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포에 대한 표적-생체분자의 투여는 다음 중 하나 이상을 초래한다: (1) 세포 내부의 세포-표적화 분자의 내재화, (2) 세포-표적화 분자의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 세포의 시토졸로의 하위 세포 라우팅, (3) 세포의 리보솜 기능의 파괴, 및 (4) 세포의 사멸. 특정의 구체예들에 대하여 본 발명의 세포-표적화 분자는 세포를 죽일 수 있다. 특정의 구체예들에 대하여, 세포외 표적 생체분자에 물리적으로 결합된 세포에 대한 본 발명의 세포-표적화 분자의 투여에 대해, 세포-표적화 분자는 세포의 사멸 곧 세포의 죽음을 일으킬 수 있다.
[78] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 (1) 독소 작동체 단백질 및 (2) 적어도 하나의 세포외 표적 생체분자에 특이적으로 결합할 수 있는 세포-표적제 또는 세포-표적화 결합 영역을 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 분자는 SEQ ID NO: 757-761 및 768-772의 어느 하나의 링커를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 분자는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 모이어티를 포함하는 접합된 분자를 포함한다: 펩타이드, 단백질, 핵산, 단백질-핵산 복합체, 세포 독성제, 항생제, 및 검출 촉진제. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 결합 영역은 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 결합 영역은 면역글로불린-유형 결합 영역을 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 면역글로불린-유형 결합 영역은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 폴리펩타이드를 포함한다: 자율 VH 도메인, 단일-도메인 항체 단편(sdAb), 나노 바디, 카멜리드 유래 중쇄-항체 도메인(VHH 또는 VH 도메인 단편), 연골 어류 유래 중쇄-항체 도메인(VHH 또는 VH 도메인 단편), 면역글로불린 신 항원 수용체(IgNAR), VNAR 단편, 단일쇄 가변 단편(scFv), 항체 가변 단편(Fv), 상보적 결정 영역 3 단편(CDR3), 제한된 FR3-CDR3-FR4 폴리펩타이드 (FR3-CDR3-FR4), Fd 단편, SMIP 도메인, 항원 결합 단편(Fab), 알마딜로 반복 폴리펩타이드(ArmRP), 피브로넥틴 유래 제10 피브로넥틴 유형 III 도메인(10Fn3), 테나신 유형 III 도메인(TNfn3), 안키린 반복 모티프 도메인, 저밀도-지단백질-수용체-유래 A-도메인(LDLR-A), 리포칼린(안티칼린), 쿠니츠 도메인, 단백질-A-유래 Z 도메인, 감마-B 결정-유도 도메인, 유비퀴틴-유래 도메인, Sac7d 유래 폴리 펩타이드(아피틴), Fyn-유래 SH2 도메인, 미니 단백질, C형 렉틴-유사 도메인 스캐폴드, 조작된 항체 모방물, 및 결합 기능성을 보유한 어느 전술한 항목의 어느 유전공학적으로 조작된 대응물. 또 다른 특정의 구체예들에서, 결합 영역은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 세포외 표적 생체분자에 결합할 수 있다: CD20, PD-L1, CD22, CD40, CD79, CD25, CD30, HER2/neu/ErbB2, EGFR, EpCAM, EphB2, 전립선-특이적 막 항원, 크립토, 엔도글린, 섬유 아세포 활성화 단백질, 루이스-Y, CD19, CD21, CS1/ SLAMF7, CD33, CD52, EpCAM, CEA, gpA33, 뮤신, TAG-72, 탄산 탈수 효소 IX, 엽산 결합 단백질, 강글리오사이드 GD2, 강글리오사이드 GD3, 강글리오사이드 GM2, 강글리오사이드 루이스-Y2, VEGFR, 알파 Vbeta3, Alpha5beta1, ErbB1/EGFR, Erb3, c-MET, IGF1R, EphA3, TRAIL-R1, TRAIL-R2, RANKL, FAP, 테나신, CD64, 메소텔린, BRCA1, MART-1/MelanA, gp100, 티로시나제, TRP-1, TRP-2, MAGE-1, MAGE-3, GAGE-1/2, BAGE, RAGE, NY-ESO-1, CDK-4, 베타-카테닌, MUM-1, 카스파제-8, KIAA0205, HPVE6, SART-1, PRAME, 암 배아 항원, 전립선 특이 항원, 전립선 줄기 세포 항원, 인간 아스파트틸(아스파라기닐) 베타-히드록실라제, EphA2, HER3/ErbB-3, MUC1, MART-1/MelanA, gp100, 티로시나제 관련 항원, 인간 티로시나제-관련 단백질 1, HPV-E7, 엡스타인-바 바이러스 항원, Bcr-Abl, 알파-페토프로틴 항원, 17-A1, 방광 종양 항원, SAIL, CD38, CD15, CD23, CD53, CD88, CD129, CD183, CD191, CD193, CD244, CD294, CD305; C3AR, FceRIa, 갈렉틴-9, mrp-14, 시글렉-8, 시글렉-10, CD49d, CD13, CD44, CD54, CD63, CD69, CD123, TLR4, FceRIa, IgE, CD107a, CD203c, CD14, CD68, CD80, CD86, CD105, CD115, F4/80, ILT-3, 갈렉틴-3, CD11a-c, GITRL, MHC 클래스 II, CD284-TLR4, CD107-Mac3, CD195-CCR5, HLA-DR, CD16/32, CD282-TLR2, 및 어느 전술한 항목의 어느 면역원성 단편. 또 다른 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 SEQ ID NO: 773-817, 835-837, 및844-1108의 어느 하나의 표시된 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 분자는 KDEL 계열 구성원의 카르복시-말단 소포체 잔류/회수 신호 모티프를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 카르복시-말단 소포체 잔류/회수 신호 모티프는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다: KDEL(SEQ ID NO:1142), HDEF(SEQ ID NO:1143), HDEL(SEQ ID NO:1144), RDEF(SEQ ID NO:1145), RDEL(SEQ ID NO:1146), WDEL(SEQ ID NO:1147), YDEL(SEQ ID NO:1148), HEEF(SEQ ID NO:1149), HEEL(SEQ ID NO:1150), KEEL(SEQ ID NO:1151), REEL(SEQ ID NO:1152), KAEL(SEQ ID NO:1153), KCEL(SEQ ID NO:1154), KFEL(SEQ ID NO:1155), KGEL(SEQ ID NO:1156), KHEL(SEQ ID NO:1157), KLEL(SEQ ID NO:1158), KNEL(SEQ ID NO:1159), KQEL(SEQ ID NO:1160), KREL(SEQ ID NO:1161), KSEL(SEQ ID NO:1162), KVEL(SEQ ID NO:1163), KWEL(SEQ ID NO:1164), KYEL(SEQ ID NO:1165), KEDL(SEQ ID NO:1166), KIEL(SEQ ID NO:1167), DKEL(SEQ ID NO:1168), FDEL(SEQ ID NO:1169), KDEF(SEQ ID NO:1170), KKEL(SEQ ID NO:1171), HADL(SEQ ID NO:1172), HAEL(SEQ ID NO:1173), HIEL(SEQ ID NO:1174), HNEL(SEQ ID NO:1175), HTEL(SEQ ID NO:1176), KTEL(SEQ ID NO:1177), HVEL(SEQ ID NO:1178), NDEL(SEQ ID NO:1179), QDEL(SEQ ID NO:1180), REDL(SEQ ID NO:1181), RNEL(SEQ ID NO:1182), RTDL(SEQ ID NO:1183), RTEL(SEQ ID NO:1184), SDEL(SEQ ID NO:1185), TDEL(SEQ ID NO:1186), SKEL(SEQ ID NO:1187), STEL(SEQ ID NO:1188), 및 EDEL(SEQ ID NO:1189). 특정의 구체예들에 대하여, 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포에 대한 세포-표적화 분자의 투여는 다음 중 하나 이상을 초래한다: (1) 세포 내부의 세포-표적화 분자의 내재화, (2) 세포-표적화 분자의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 세포의 시토졸로의 하위 세포 라우팅, (3) 세포의 리보솜 기능의 파괴, 및 (4) 세포의 사멸. 특정의 구체예들에 대하여 본 발명의 세포-표적화 분자는 세포를 죽일 수 있다. 특정의 구체예들에 대하여 본 발명의 세포-표적화 분자의 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포에 대한 투여에서 세포-표적화 분자는 세포의 사멸 곧 세포의 죽음을 일으킬 수 있다.
[79] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 (1) SEQ ID NO: 1-92, 830, 832, 및 1109-1140의 어느 하나의 표시된 폴리펩타이드를 포함하는 단백질성 구성요소; 및 (2) 적어도 하나의 세포외 표적 생물 분자에 특이적으로 결합할 수 있는 세포-표적제 또는 세포-표적화 결합 영역을 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 분자는 접합된 모이어티를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 접합된 모이어티는 다음으로 이뤄지는 군으로부터 선택된다: 펩타이드, 단백질, 핵산, 단백질-핵산 복합체, 세포 독성제, 항생제, 및 검출 촉진제. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 결합 영역은 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 결합 영역은 면역글로불린-유형 결합 영역을 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 면역글로불린-유형 결합 영역은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 폴리펩타이드를 포함한다: 자율 VH 도메인, 단일-도메인 항체 단편(sdAb), 나노 바디, 카멜리드 유래 중쇄-항체 도메인(VHH 또는 VH 도메인 단편), 연골 어류 유래 중쇄-항체 도메인(VHH 또는 VH 도메인 단편), 면역글로불린 신 항원 수용체(IgNAR), VNAR 단편, 단일쇄 가변 단편(scFv), 항체 가변 단편(Fv), 상보적 결정 영역 3 단편(CDR3), 제한된 FR3-CDR3-FR4 폴리펩타이드 (FR3-CDR3-FR4), Fd 단편, SMIP 도메인, 항원 결합 단편(Fab), 알마딜로 반복 폴리펩타이드(ArmRP), 피브로넥틴 유래 제10 피브로넥틴 유형 III 도메인(10Fn3), 테나신 유형 III 도메인(TNfn3), 안키린 반복 모티프 도메인, 저밀도-지단백질-수용체-유래 A-도메인(LDLR-A), 리포칼린(안티칼린), 쿠니츠 도메인, 단백질-A-유래 Z 도메인, 감마-B 결정-유도 도메인, 유비퀴틴-유래 도메인, Sac7d 유래 폴리 펩타이드(아피틴), Fyn-유래 SH2 도메인, 미니 단백질, C형 렉틴-유사 도메인 스캐폴드, 조작된 항체 모방물, 및 결합 기능성을 보유한 어느 전술한 항목의 어느 유전공학적으로 조작된 대응물. 또 다른 특정의 구체예들에서, 결합 영역은 다음을 이루어지는 군으로부터 선택된 세포외 표적 생체분자에 결합할 수 있다: CD20, PD-L1, CD22, CD40, CD79, CD25, CD30, HER2/neu/ErbB2, EGFR, EpCAM, EphB2, 전립선-특이적 막 항원, 크립토, 엔도글린, 섬유 아세포 활성화 단백질, 루이스-Y, CD19, CD21, CS1/ SLAMF7, CD33, CD52, EpCAM, CEA, gpA33, 뮤신, TAG-72, 탄산 탈수 효소 IX, 엽산 결합 단백질, 강글리오사이드 GD2, 강글리오사이드 GD3, 강글리오사이드 GM2, 강글리오사이드 루이스-Y2, VEGFR, 알파 Vbeta3, Alpha5beta1, ErbB1/EGFR, Erb3, c-MET, IGF1R, EphA3, TRAIL-R1, TRAIL-R2, RANKL, FAP, 테나신, CD64, 메소텔린, BRCA1, MART-1/MelanA, gp100, 티로시나제, TRP-1, TRP-2, MAGE-1, MAGE-3, GAGE-1/2, BAGE, RAGE, NY-ESO-1, CDK-4, 베타-카테닌, MUM-1, 카스파제-8, KIAA0205, HPVE6, SART-1, PRAME, 암 배아 항원, 전립선 특이 항원, 전립선 줄기 세포 항원, 인간 아스파트틸(아스파라기닐) 베타-히드록실라제, EphA2, HER3/ErbB-3, MUC1, MART-1/MelanA, gp100, 티로시나제 관련 항원, 인간 티로시나제-관련 단백질 1, HPV-E7, 엡스타인-바 바이러스 항원, Bcr-Abl, 알파-페토프로틴 항원, 17-A1, 방광 종양 항원, SAIL, CD38, CD15, CD23, CD53, CD88, CD129, CD183, CD191, CD193, CD244, CD294, CD305; C3AR, FceRIa, 갈렉틴-9, mrp-14, 시글렉-8, 시글렉-10, CD49d, CD13, CD44, CD54, CD63, CD69, CD123, TLR4, FceRIa, IgE, CD107a, CD203c, CD14, CD68, CD80, CD86, CD105, CD115, F4/80, ILT-3, 갈렉틴-3, CD11a-c, GITRL, MHC 클래스 II, CD284-TLR4, CD107-Mac3, CD195-CCR5, HLA-DR, CD16/32, CD282-TLR2, 및 전술한 어느 항목의 어느 면역원성 단편. 또 다른 특정의 구체예들에서, 결합 영역은 SEQ ID NO: 844-1100의 어느 하나의 표시된 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 SEQ ID NO: 773-817, 835-837, 및 1105-1108의 어느 하나의 표시된 폴리펩타이드를 포함하거나 필수적으로 이것만으로 이루어진다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 분자는 KDEL 계열 구성원의 카르복시-말단 소포체 잔류/회수 신호 모티프를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 카르복시-말단 소포체 잔류/회수 신호 모티프는다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다: KDEL(SEQ ID NO:1142), HDEF(SEQ ID NO:1143), HDEL(SEQ ID NO:1144), RDEF(SEQ ID NO:1145), RDEL(SEQ ID NO:1146), WDEL(SEQ ID NO:1147), YDEL(SEQ ID NO:1148), HEEF(SEQ ID NO:1149), HEEL(SEQ ID NO:1150), KEEL(SEQ ID NO:1151), REEL(SEQ ID NO:1152), KAEL(SEQ ID NO:1153), KCEL(SEQ ID NO:1154), KFEL(SEQ ID NO:1155), KGEL(SEQ ID NO:1156), KHEL(SEQ ID NO:1157), KLEL(SEQ ID NO:1158), KNEL(SEQ ID NO:1159), KQEL(SEQ ID NO:1160), KREL(SEQ ID NO:1161), KSEL(SEQ ID NO:1162), KVEL(SEQ ID NO:1163), KWEL(SEQ ID NO:1164), KYEL(SEQ ID NO:1165), KEDL(SEQ ID NO:1166), KIEL(SEQ ID NO:1167), DKEL(SEQ ID NO:1168), FDEL(SEQ ID NO:1169), KDEF(SEQ ID NO:1170), KKEL(SEQ ID NO:1171), HADL(SEQ ID NO:1172), HAEL(SEQ ID NO:1173), HIEL(SEQ ID NO:1174), HNEL(SEQ ID NO:1175), HTEL(SEQ ID NO:1176), KTEL(SEQ ID NO:1177), HVEL(SEQ ID NO:1178), NDEL(SEQ ID NO:1179), QDEL(SEQ ID NO:1180), REDL(SEQ ID NO:1181), RNEL(SEQ ID NO:1182), RTDL(SEQ ID NO:1183), RTEL(SEQ ID NO:1184), SDEL(SEQ ID NO:1185), TDEL(SEQ ID NO:1186), SKEL(SEQ ID NO:1187), STEL(SEQ ID NO:1188), 및 EDEL(SEQ ID NO:1189). 특정의 구체예들에 대하여, 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포에 대한 세포-표적화 분자의 투여는 다음 중 하나 이상을 초래한다: (1) 세포 내부의 세포-표적화 분자의 내재화, (2) 세포-표적화 분자의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 세포의 시토졸로의 하위 세포 라우팅, (3) 세포의 리보솜 기능의 파괴, 및 (4) 세포의 사멸. 특정의 구체예들에 대하여 본 발명의 세포-표적화 분자는 세포를 죽일 수 있다. 특정의 구체예들에 대하여 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포에 대한 본 발명의 세포-표적화 분자의 투여에 대하여, 세포-표적화 분자는 세포의 사멸 곧 세포의 죽음을 일으킬 수 있다.
[80] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 어떤 시스테인 잔기도 포함하지 않는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드; (2) 적어도 하나의 세포외 표적 생체분자와 특이적으로 결합할 수 있는 세포-표적화 결합 영역; 및 (3) 연속적인 폴리펩타이드를 형성하기 위하여 시가 독소 작동체 폴리펩타이드와 세포-표적화 결합 영역 사에에서 융합된 단백질성 링커를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 링커는 하나 이상의 시스테인 잔기들을 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 링커는 SEQ ID NO: 757-760의 어느 하나로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 다른 특정의 구체예에서, 세포-표적화 영역은 하나 이상의 시스테인 잔기들을 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 영역은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리펩타이드를 포함한다: SEQ ID NO: 807-808 및812-813의 어느 하나의 아미노산 269-499, SEQ ID NO: 814-815 및 818-829의 어느 하나의 아미노산 269-519, 또는 SEQ ID NO: 816-817의 어느 하나의 아미노산 268-386. 또 다른 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 SEQ ID NO: 721-756의 어느 하나를 포함하거나 필수적으로 이것만으로 이루어진다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 단지 하나의 유리 시스테인 잔기를 포함한다(즉 이종 분자에 대한 접합에 가용한 독특한 시스테인 잔기). 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 분자는 시스테인 잔기에 직접 또는 간접적으로 공유적으로 결합된 이종 분자를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 이종 분자는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다: 펩타이드, 단백질, 핵산, 단백질-핵산 복합체, 세포 독성제, 항생제, 및 검출 촉진제. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 결합 영역은 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 결합 영역은 면역글로불린-유형 결합 영역을 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 면역글로불린-유형 결합 영역은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리펩타이드를 포함한다: 자율 VH 도메인, 단일-도메인 항체 단편(sdAb), 나노 바디, 카멜리드 유래 중쇄-항체 도메인(VHH 또는 VH 도메인 단편), 연골 어류 유래 중쇄-항체 도메인(VHH 또는 VH 도메인 단편), 면역글로불린 신 항원 수용체(IgNAR), VNAR 단편, 단일쇄 가변 단편(scFv), 항체 가변 단편(Fv), 상보적 결정 영역 3 단편(CDR3), 제한된 FR3-CDR3-FR4 폴리펩타이드 (FR3-CDR3-FR4), Fd 단편, SMIP 도메인, 항원 결합 단편(Fab), 알마딜로 반복 폴리펩타이드(ArmRP), 피브로넥틴 유래 제10 피브로넥틴 유형 III 도메인(10Fn3), 테나신 유형 III 도메인(TNfn3), 안키린 반복 모티프 도메인, 저밀도-지단백질-수용체-유래 A-도메인(LDLR-A), 리포칼린(안티칼린), 쿠니츠 도메인, 단백질-A-유래 Z 도메인, 감마-B 결정-유도 도메인, 유비퀴틴-유래 도메인, Sac7d 유래 폴리 펩타이드(아피틴), Fyn-유래 SH2 도메인, 미니 단백질, C형 렉틴-유사 도메인 스캐폴드, 조작된 항체 모방물, 및 결합 기능성을 보유한 어느 전술한 항목의 어느 유전공학적으로 조작된 대응물. 또 다른 특정의 구체예들에서, 결합 영역은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 세포외 표적 생물 분자에 결합할 수 있다: CD20, PD-L1, CD22, CD40, CD79, CD25, CD30, HER2/neu/ErbB2, EGFR, EpCAM, EphB2, 전립선-특이적 막 항원, 크립토, 엔도글린, 섬유 아세포 활성화 단백질, 루이스-Y, CD19, CD21, CS1/ SLAMF7, CD33, CD52, EpCAM, CEA, gpA33, 뮤신, TAG-72, 탄산 탈수 효소 IX, 엽산 결합 단백질, 강글리오사이드 GD2, 강글리오사이드 GD3, 강글리오사이드 GM2, 강글리오사이드 루이스-Y2, VEGFR, 알파 Vbeta3, Alpha5beta1, ErbB1/EGFR, Erb3, c-MET, IGF1R, EphA3, TRAIL-R1, TRAIL-R2, RANKL, FAP, 테나신, CD64, 메소텔린, BRCA1, MART-1/MelanA, gp100, 티로시나제, TRP-1, TRP-2, MAGE-1, MAGE-3, GAGE-1/2, BAGE, RAGE, NY-ESO-1, CDK-4, 베타-카테닌, MUM-1, 카스파제-8, KIAA0205, HPVE6, SART-1, PRAME, 암 배아 항원, 전립선 특이 항원, 전립선 줄기 세포 항원, 인간 아스파트틸(아스파라기닐) 베타-히드록실라제, EphA2, HER3/ErbB-3, MUC1, MART-1/MelanA, gp100, 티로시나제 관련 항원, 인간 티로시나제-관련 단백질 1, HPV-E7, 엡스타인-바 바이러스 항원, Bcr-Abl, 알파-페토프로틴 항원, 17-A1, 방광 종양 항원, SAIL, CD38, CD15, CD23, CD53, CD88, CD129, CD183, CD191, CD193, CD244, CD294, CD305; C3AR, FceRIa, 갈렉틴-9, mrp-14, 시글렉-8, 시글렉-10, CD49d, CD13, CD44, CD54, CD63, CD69, CD123, TLR4, FceRIa, IgE, CD107a, CD203c, CD14, CD68, CD80, CD86, CD105, CD115, F4/80, ILT-3, 갈렉틴-3, CD11a-c, GITRL, MHC 클래스 II, CD284-TLR4, CD107-Mac3, CD195-CCR5, HLA-DR, CD16/32, CD282-TLR2, 및 어느 전술한 항목의 어느 면역원성 단편. 특정의 구체예들에서, 결합 영역은 SEQ ID NO: 844-1100의 어느 하나의 표시된 펩타이드 또는 폴리펩타이드르 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 분자는 KDEL 계열 구성원의 카르복시-말단 소포체 잔류/회수 신호 모티프를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 카르복시-말단 소포체 잔류/회수 신호 모티프는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다: KDEL(SEQ ID NO:1142), HDEF(SEQ ID NO:1143), HDEL(SEQ ID NO:1144), RDEF(SEQ ID NO:1145), RDEL(SEQ ID NO:1146), WDEL(SEQ ID NO:1147), YDEL(SEQ ID NO:1148), HEEF(SEQ ID NO:1149), HEEL(SEQ ID NO:1150), KEEL(SEQ ID NO:1151), REEL(SEQ ID NO:1152), KAEL(SEQ ID NO:1153), KCEL(SEQ ID NO:1154), KFEL(SEQ ID NO:1155), KGEL(SEQ ID NO:1156), KHEL(SEQ ID NO:1157), KLEL(SEQ ID NO:1158), KNEL(SEQ ID NO:1159), KQEL(SEQ ID NO:1160), KREL(SEQ ID NO:1161), KSEL(SEQ ID NO:1162), KVEL(SEQ ID NO:1163), KWEL(SEQ ID NO:1164), KYEL(SEQ ID NO:1165), KEDL(SEQ ID NO:1166), KIEL(SEQ ID NO:1167), DKEL(SEQ ID NO:1168), FDEL(SEQ ID NO:1169), KDEF(SEQ ID NO:1170), KKEL(SEQ ID NO:1171), HADL(SEQ ID NO:1172), HAEL(SEQ ID NO:1173), HIEL(SEQ ID NO:1174), HNEL(SEQ ID NO:1175), HTEL(SEQ ID NO:1176), KTEL(SEQ ID NO:1177), HVEL(SEQ ID NO:1178), NDEL(SEQ ID NO:1179), QDEL(SEQ ID NO:1180), REDL(SEQ ID NO:1181), RNEL(SEQ ID NO:1182), RTDL(SEQ ID NO:1183), RTEL(SEQ ID NO:1184), SDEL(SEQ ID NO:1185), TDEL(SEQ ID NO:1186), SKEL(SEQ ID NO:1187), STEL(SEQ ID NO:1188), 및 EDEL(SEQ ID NO:1189). 특정의 구체예들에 대하여 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포에 대한 세포-표적화 분자의 투여는 다음 중 하나 이상을 초래한다: (1) 세포 내부의 세포-표적화 분자의 내재화, (2) 세포-표적화 분자의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 세포의 시토졸로의 하위 세포 라우팅, (3) 세포의 리보솜 기능의 파괴, 및 (4) 세포의 사멸. 특정의 구체예들에 대하여 본 발명의 세포-표적하 분자는 세포를 죽일 수 있다. 특정의 구체예들에 대하여 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포에 대한 본 발명의 세포-표적화 분자의 투여에 대해, 세포-표적화 분자는 세포의 사멸, 곧 세포의 죽음을 일으킬 수 있다.
[81] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 (1) 어떤 시스테인 및/또는 셀레노시스테인 잔기도 포함하지 않는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드; (2) 적어도 하나의 세포외 표적 생체분자에 특이적으로 결합할 수 있는 세포-표적화 결합 영역; 및 (3) 연속적인 폴리펩타이드를 형성하기 위해 시가 독소 작동체 폴리펩타이드와 세포-표적화 결합 영역 사이에서 융합된 단백질성 링커를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 링커는 하나 이상의 셀레노시스테인 잔기를 포함한다. 다른 특정의 구체예에서, 세포-표적화 결합 영역은 하나 이상의 셀레노시스테인 잔기를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 SEQ ID NO: 721-756의 어느 하나를 포함하거나 또는 필수적으로 이것만으로 구성된다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 단지 하나의 셀레노세스테인 잔기를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 분자는 셀레노세스테인 잔기에 직접적 또는 간접적으로 공유적으로 결합된 이종 분자를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 이종 분자는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 펩타이드, 단백질, 핵산, 단백질-핵산 복합체, 세포 독성제, 항생제, 및 검출 촉진제. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 결합 영역은 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 결합 영역은 면역글로불린-유형 결합 영역을 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 면역글로불린-유형 결합 영역은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 폴리펩타이드를 포함한다: 자율 VH 도메인, 단일-도메인 항체 단편(sdAb), 나노 바디, 카멜리드 유래 중쇄-항체 도메인(VHH 또는 VH 도메인 단편), 연골 어류 유래 중쇄-항체 도메인(VHH 또는 VH 도메인 단편), 면역글로불린 신 항원 수용체(IgNAR), VNAR 단편, 단일쇄 가변 단편(scFv), 항체 가변 단편(Fv), 상보적 결정 영역 3 단편(CDR3), 제한된 FR3-CDR3-FR4 폴리펩타이드 (FR3-CDR3-FR4), Fd 단편, SMIP 도메인, 항원 결합 단편(Fab), 알마딜로 반복 폴리펩타이드(ArmRP), 피브로넥틴 유래 제10 피브로넥틴 유형 III 도메인(10Fn3), 테나신 유형 III 도메인(TNfn3), 안키린 반복 모티프 도메인, 저밀도-지단백질-수용체-유래 A-도메인(LDLR-A), 리포칼린(안티칼린), 쿠니츠 도메인, 단백질-A-유래 Z 도메인, 감마-B 결정-유도 도메인, 유비퀴틴-유래 도메인, Sac7d 유래 폴리 펩타이드(아피틴), Fyn-유래 SH2 도메인, 미니 단백질, C형 렉틴-유사 도메인 스캐폴드, 조작된 항체 모방물, 및 결합 기능성을 보유한 어느 전술한 항목의 어느 유전공학적으로 조작된 대응물. 또 다른 특정의 구체예들에서, 결합 영역은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 세포외 표적 생물 분자에 결합할 수 있다: CD20, PD-L1, CD22, CD40, CD79, CD25, CD30, HER2/neu/ErbB2, EGFR, EpCAM, EphB2, 전립선-특이적 막 항원, 크립토, 엔도글린, 섬유 아세포 활성화 단백질, 루이스-Y, CD19, CD21, CS1/ SLAMF7, CD33, CD52, EpCAM, CEA, gpA33, 뮤신, TAG-72, 탄산 탈수 효소 IX, 엽산 결합 단백질, 강글리오사이드 GD2, 강글리오사이드 GD3, 강글리오사이드 GM2, 강글리오사이드 루이스-Y2, VEGFR, 알파 Vbeta3, Alpha5beta1, ErbB1/EGFR, Erb3, c-MET, IGF1R, EphA3, TRAIL-R1, TRAIL-R2, RANKL, FAP, 테나신, CD64, 메소텔린, BRCA1, MART-1/MelanA, gp100, 티로시나제, TRP-1, TRP-2, MAGE-1, MAGE-3, GAGE-1/2, BAGE, RAGE, NY-ESO-1, CDK-4, 베타-카테닌, MUM-1, 카스파제-8, KIAA0205, HPVE6, SART-1, PRAME, 암 배아 항원, 전립선 특이 항원, 전립선 줄기 세포 항원, 인간 아스파트틸(아스파라기닐) 베타-히드록실라제, EphA2, HER3/ErbB-3, MUC1, MART-1/MelanA, gp100, 티로시나제 관련 항원, 인간 티로시나제-관련 단백질 1, HPV-E7, 엡스타인-바 바이러스 항원, Bcr-Abl, 알파-페토프로틴 항원, 17-A1, 방광 종양 항원, SAIL, CD38, CD15, CD23, CD53, CD88, CD129, CD183, CD191, CD193, CD244, CD294, CD305; C3AR, FceRIa, 갈렉틴-9, mrp-14, 시글렉-8, 시글렉-10, CD49d, CD13, CD44, CD54, CD63, CD69, CD123, TLR4, FceRIa, IgE, CD107a, CD203c, CD14, CD68, CD80, CD86, CD105, CD115, F4/80, ILT-3, 갈렉틴-3, CD11a-c, GITRL, MHC 클래스 II, CD284-TLR4, CD107-Mac3, CD195-CCR5, HLA-DR, CD16/32, CD282-TLR2, 및 어느 전술한 항목의 어느 면역원성 단편. 특정의 구체예들에서, 결합 영역은 SEQ ID NO: 844-1100의 어느 하나의 표시된 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 분자는 KDEL 계열 구성원의 카르복시-말단 소포체 잔류/회수 신호 모티프를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 카르복시-말단 소포체 잔류/회수 신호 모티프는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다: KDEL(SEQ ID NO:1142), HDEF(SEQ ID NO:1143), HDEL(SEQ ID NO:1144), RDEF(SEQ ID NO:1145), RDEL(SEQ ID NO:1146), WDEL(SEQ ID NO:1147), YDEL(SEQ ID NO:1148), HEEF(SEQ ID NO:1149), HEEL(SEQ ID NO:1150), KEEL(SEQ ID NO:1151), REEL(SEQ ID NO:1152), KAEL(SEQ ID NO:1153), KCEL(SEQ ID NO:1154), KFEL(SEQ ID NO:1155), KGEL(SEQ ID NO:1156), KHEL(SEQ ID NO:1157), KLEL(SEQ ID NO:1158), KNEL(SEQ ID NO:1159), KQEL(SEQ ID NO:1160), KREL(SEQ ID NO:1161), KSEL(SEQ ID NO:1162), KVEL(SEQ ID NO:1163), KWEL(SEQ ID NO:1164), KYEL(SEQ ID NO:1165), KEDL(SEQ ID NO:1166), KIEL(SEQ ID NO:1167), DKEL(SEQ ID NO:1168), FDEL(SEQ ID NO:1169), KDEF(SEQ ID NO:1170), KKEL(SEQ ID NO:1171), HADL(SEQ ID NO:1172), HAEL(SEQ ID NO:1173), HIEL(SEQ ID NO:1174), HNEL(SEQ ID NO:1175), HTEL(SEQ ID NO:1176), KTEL(SEQ ID NO:1177), HVEL(SEQ ID NO:1178), NDEL(SEQ ID NO:1179), QDEL(SEQ ID NO:1180), REDL(SEQ ID NO:1181), RNEL(SEQ ID NO:1182), RTDL(SEQ ID NO:1183), RTEL(SEQ ID NO:1184), SDEL(SEQ ID NO:1185), TDEL(SEQ ID NO:1186), SKEL(SEQ ID NO:1187), STEL(SEQ ID NO:1188), 및 EDEL(SEQ ID NO:1189). 특정의 구체예들에 대하여, 세포-표적화 분자의 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포에 대한 투여는 다음 중 하나 이상을 초래한다: (1) 세포 내부의 세포-표적화 분자의 내재화, (2) 세포-표적화 분자의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 세포의 시토졸로의 하위 세포 라우팅, (3) 세포의 리보솜 기능의 파괴, 및 (4) 세포의 사멸. 특정의 구체예들에 대하여 본 발명의 세포-표적화 분자는 세포를 죽일 수 있다. 특정의 구체예들에 대하여 본 발명의 세포-표적화 분자의 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포에 대한 투여에 대하여, 세포-표적화 분자는 세포의 사멸, 곧 세포의 죽음을 일으킬 수 있다.
[82] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 (1) 어떤 라이신 잔기도 포함하지 않는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드; (2) 적어도 하나의 세포외 표적 생물 분자와 특이적으로 결합할 수 있는 세포-표적화 결합 영역; (3) 연속적인 폴리펩타이드를 형성하기 이하여 시가 독소 작동체 폴리펩타이드와 세포-표적화 결합 영역 사이에서 융합된 단백질성 링커를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 링커는 하나 이상의 라이신 잔기르 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 링커는 SEQ ID NO: 757-761 및 771-772의 어느 하나로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특정한 다른 구체예들에서, 세포-표적화 결합 영역은 하나 이상의 라이신 잔기를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 결합 영역은 SEQ ID NOs: 807-808 및 812-813의 어느 하나의 아미노산 269-499, SEQ ID NO: 814-815 및 818-829의 어느 하나의 아미노산 269-519, 또는 SEQ ID NO: 816-817 어느 하나의 아미노산 268-386으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 SEQ ID NO: 233-720의 어느 하나를 포함하거나 또는 필수적으로 이것으로 이루어진다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 단지 하나의 라이신 잔기(이종 분자에 대한 접합을 위하여 가용한 독특한 라이신 잔기)를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 분자는 라이신 잔기에 직접적 또는 간접적으로 공유적으로 결합된 이종 분자를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 이종 분자는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 펩타이드, 단백질, 핵산, 단백질-핵산 복합체, 세포 독성제, 항생제, 및 검출 촉진제. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 결합 영역은 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 결합 영역은 면역글로불린-유형 결합 영역을 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 면역글로불린-유형 결합 영역은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 폴리펩타이드를 포함한다: 자율 VH 도메인, 단일-도메인 항체 단편(sdAb), 나노 바디, 카멜리드 유래 중쇄-항체 도메인(VHH 또는 VH 도메인 단편), 연골 어류 유래 중쇄-항체 도메인(VHH 또는 VH 도메인 단편), 면역글로불린 신 항원 수용체(IgNAR), VNAR 단편, 단일쇄 가변 단편(scFv), 항체 가변 단편(Fv), 상보적 결정 영역 3 단편(CDR3), 제한된 FR3-CDR3-FR4 폴리펩타이드 (FR3-CDR3-FR4), Fd 단편, SMIP 도메인, 항원 결합 단편(Fab), 알마딜로 반복 폴리펩타이드(ArmRP), 피브로넥틴 유래 제10 피브로넥틴 유형 III 도메인(10Fn3), 테나신 유형 III 도메인(TNfn3), 안키린 반복 모티프 도메인, 저밀도-지단백질-수용체-유래 A-도메인(LDLR-A), 리포칼린(안티칼린), 쿠니츠 도메인, 단백질-A-유래 Z 도메인, 감마-B 결정-유도 도메인, 유비퀴틴-유래 도메인, Sac7d 유래 폴리 펩타이드(아피틴), Fyn-유래 SH2 도메인, 미니 단백질, C형 렉틴-유사 도메인 스캐폴드, 조작된 항체 모방물, 및 결합 기능성을 보유한 어느 전술한 항목의 어느 유전공학적으로 조작된 대응물. 또 다른 특정의 구체예들에서, 결합 영역은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 세포외 표적 생체분자에 결합할 수 있다: CD20, PD-L1, CD22, CD40, CD79, CD25, CD30, HER2/neu/ErbB2, EGFR, EpCAM, EphB2, 전립선-특이적 막 항원, 크립토, 엔도글린, 섬유 아세포 활성화 단백질, 루이스-Y, CD19, CD21, CS1/ SLAMF7, CD33, CD52, EpCAM, CEA, gpA33, 뮤신, TAG-72, 탄산 탈수 효소 IX, 엽산 결합 단백질, 강글리오사이드 GD2, 강글리오사이드 GD3, 강글리오사이드 GM2, 강글리오사이드 루이스-Y2, VEGFR, 알파 Vbeta3, Alpha5beta1, ErbB1/EGFR, Erb3, c-MET, IGF1R, EphA3, TRAIL-R1, TRAIL-R2, RANKL, FAP, 테나신, CD64, 메소텔린, BRCA1, MART-1/MelanA, gp100, 티로시나제, TRP-1, TRP-2, MAGE-1, MAGE-3, GAGE-1/2, BAGE, RAGE, NY-ESO-1, CDK-4, 베타-카테닌, MUM-1, 카스파제-8, KIAA0205, HPVE6, SART-1, PRAME, 암 배아 항원, 전립선 특이 항원, 전립선 줄기 세포 항원, 인간 아스파트틸(아스파라기닐) 베타-히드록실라제, EphA2, HER3/ErbB-3, MUC1, MART-1/MelanA, gp100, 티로시나제 관련 항원, 인간 티로시나제-관련 단백질 1, HPV-E7, 엡스타인-바 바이러스 항원, Bcr-Abl, 알파-페토프로틴 항원, 17-A1, 방광 종양 항원, SAIL, CD38, CD15, CD23, CD53, CD88, CD129, CD183, CD191, CD193, CD244, CD294, CD305; C3AR, FceRIa, 갈렉틴-9, mrp-14, 시글렉-8, 시글렉-10, CD49d, CD13, CD44, CD54, CD63, CD69, CD123, TLR4, FceRIa, IgE, CD107a, CD203c, CD14, CD68, CD80, CD86, CD105, CD115, F4/80, ILT-3, 갈렉틴-3, CD11a-c, GITRL, MHC 클래스 II, CD284-TLR4, CD107-Mac3, CD195-CCR5, HLA-DR, CD16/32, CD282-TLR2, 및 어느 전술한 항목의 어느 면역원성 단편. 특정의 구체예들에서, 결합 영역은 SEQ ID NO: 844-1100에 보이는 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 분자는 KDEL 계열 구성원의 카르복시-말단 소포체 잔류/회수 신호 모티프를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 카르복시-말단 소포체 잔류/회수 신호 모티프는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다: KDEL(SEQ ID NO:1142), HDEF(SEQ ID NO:1143), HDEL(SEQ ID NO:1144), RDEF(SEQ ID NO:1145), RDEL(SEQ ID NO:1146), WDEL(SEQ ID NO:1147), YDEL(SEQ ID NO:1148), HEEF(SEQ ID NO:1149), HEEL(SEQ ID NO:1150), KEEL(SEQ ID NO:1151), REEL(SEQ ID NO:1152), KAEL(SEQ ID NO:1153), KCEL(SEQ ID NO:1154), KFEL(SEQ ID NO:1155), KGEL(SEQ ID NO:1156), KHEL(SEQ ID NO:1157), KLEL(SEQ ID NO:1158), KNEL(SEQ ID NO:1159), KQEL(SEQ ID NO:1160), KREL(SEQ ID NO:1161), KSEL(SEQ ID NO:1162), KVEL(SEQ ID NO:1163), KWEL(SEQ ID NO:1164), KYEL(SEQ ID NO:1165), KEDL(SEQ ID NO:1166), KIEL(SEQ ID NO:1167), DKEL(SEQ ID NO:1168), FDEL(SEQ ID NO:1169), KDEF(SEQ ID NO:1170), KKEL(SEQ ID NO:1171), HADL(SEQ ID NO:1172), HAEL(SEQ ID NO:1173), HIEL(SEQ ID NO:1174), HNEL(SEQ ID NO:1175), HTEL(SEQ ID NO:1176), KTEL(SEQ ID NO:1177), HVEL(SEQ ID NO:1178), NDEL(SEQ ID NO:1179), QDEL(SEQ ID NO:1180), REDL(SEQ ID NO:1181), RNEL(SEQ ID NO:1182), RTDL(SEQ ID NO:1183), RTEL(SEQ ID NO:1184), SDEL(SEQ ID NO:1185), TDEL(SEQ ID NO:1186), SKEL(SEQ ID NO:1187), STEL(SEQ ID NO:1188), 및 EDEL(SEQ ID NO:1189). 특정의 구체예들에 대하여 세포-표적화 분자의 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포에 대한 투여는 다음 중 하나 이상을 초래한다: (1) 세포 내부의 세포-표적화 분자의 내재화, (2) 세포-표적화 분자의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 세포의 시토졸로의 하위 세포 라우팅, (3) 세포의 리보솜 기능의 파괴, 및 (4) 세포의 사멸. 특정의 구체예들에 대하여, 본 발명의 세포-표적화 분자는 세포를 죽일 수 있다. 특정의 구체예들에 대하여, 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포에 대한 본 발명의 세포-표적화 분자의 투여에 대하여, 세포-표적화 분자는 세포의 사멸, 곧 세포의 죽음을 일으킬 수 있다.
[83] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 (1) 어떤 라이신 및/또는 피롤린-카르복시-라이신 잔기도 포함하지 않는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드; (2) 적어도 하나의 세포외 표적 생체분자에 특이적으로 결합할 수 있는 세포-표적화 결합 영역; 및 (3) 연속적인 폴리펩타이드를 형성하기 위하여 시가 독소 작동체 폴리펩타이드와 세포-표적화 결합 영역 사이에서 융합된 단백질성 링커를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 링커는 하나 이상의 피롤린-카르복시-라이신 잔기를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 링커는 SEQ ID NO: 757-761 및 771-772의 어느 하나로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 다른 특정 구체예에서, 세포-표적화 결합 영역은 하나 이상의 피롤린-카르복시-라이신 잔기를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 결합 영역은 SEQ ID NOs: 807-808 및 812-813의 어느 하나의 아미노산 269-499, SEQ ID NO: 814-815 및 818-829의 어느 하나의 아미노산 269-519, 및 SEQ ID NO: 816-817의 어느 하나의 아미노산 268-386 으로 이루어지는 군으로부터 선택된 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 SEQ ID NO: 233-720의 어느 하나를 포함하거나 또는 필수적으로 이것으로 이루어진다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 단지 하나의 피롤린-카르복시-라이신 잔기(이종 분자에 대한 접합을 위하여 가용한 독특한 피롤린-카르복시-라이신 잔기)를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 분자는 피롤린-카르복시-라이신 잔기에 직접적 또는 간접적으로 공유적으로 결합된 이종 분자를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 이종 분자는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다: 펩타이드, 단백질, 핵산, 단백질-핵산 복합체, 세포 독성제, 항생제, 및 검출 촉진제. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 결합 영역은 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 결합 영역은 면역글로불린-유형 결합 영역을 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 면역글로불린-유형 결합 영역은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 폴리펩타이드를 포함한다: 자율 VH 도메인, 단일-도메인 항체 단편(sdAb), 나노 바디, 카멜리드 유래 중쇄-항체 도메인(VHH 또는 VH 도메인 단편), 연골 어류 유래 중쇄-항체 도메인(VHH 또는 VH 도메인 단편), 면역글로불린 신 항원 수용체(IgNAR), VNAR 단편, 단일쇄 가변 단편(scFv), 항체 가변 단편(Fv), 상보적 결정 영역 3 단편(CDR3), 제한된 FR3-CDR3-FR4 폴리펩타이드 (FR3-CDR3-FR4), Fd 단편, SMIP 도메인, 항원 결합 단편(Fab), 알마딜로 반복 폴리펩타이드(ArmRP), 피브로넥틴 유래 제10 피브로넥틴 유형 III 도메인(10Fn3), 테나신 유형 III 도메인(TNfn3), 안키린 반복 모티프 도메인, 저밀도-지단백질-수용체-유래 A-도메인(LDLR-A), 리포칼린(안티칼린), 쿠니츠 도메인, 단백질-A-유래 Z 도메인, 감마-B 결정-유도 도메인, 유비퀴틴-유래 도메인, Sac7d 유래 폴리 펩타이드(아피틴), Fyn-유래 SH2 도메인, 미니 단백질, C형 렉틴-유사 도메인 스캐폴드, 조작된 항체 모방물, 및 결합 기능성을 보유한 어느 전술한 항목의 어느 유전공학적으로 조작된 대응물. 또 다른 특정의 구체예들에서, 결합 영역은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 세포외 표적 생체분자에 결합할 수 있다: CD20, PD-L1, CD22, CD40, CD79, CD25, CD30, HER2/neu/ErbB2, EGFR, EpCAM, EphB2, 전립선-특이적 막 항원, 크립토, 엔도글린, 섬유 아세포 활성화 단백질, 루이스-Y, CD19, CD21, CS1/ SLAMF7, CD33, CD52, EpCAM, CEA, gpA33, 뮤신, TAG-72, 탄산 탈수 효소 IX, 엽산 결합 단백질, 강글리오사이드 GD2, 강글리오사이드 GD3, 강글리오사이드 GM2, 강글리오사이드 루이스-Y2, VEGFR, 알파 Vbeta3, Alpha5beta1, ErbB1/EGFR, Erb3, c-MET, IGF1R, EphA3, TRAIL-R1, TRAIL-R2, RANKL, FAP, 테나신, CD64, 메소텔린, BRCA1, MART-1/MelanA, gp100, 티로시나제, TRP-1, TRP-2, MAGE-1, MAGE-3, GAGE-1/2, BAGE, RAGE, NY-ESO-1, CDK-4, 베타-카테닌, MUM-1, 카스파제-8, KIAA0205, HPVE6, SART-1, PRAME, 암 배아 항원, 전립선 특이 항원, 전립선 줄기 세포 항원, 인간 아스파트틸(아스파라기닐) 베타-히드록실라제, EphA2, HER3/ErbB-3, MUC1, MART-1/MelanA, gp100, 티로시나제 관련 항원, 인간 티로시나제-관련 단백질 1, HPV-E7, 엡스타인-바 바이러스 항원, Bcr-Abl, 알파-페토프로틴 항원, 17-A1, 방광 종양 항원, SAIL, CD38, CD15, CD23, CD53, CD88, CD129, CD183, CD191, CD193, CD244, CD294, CD305; C3AR, FceRIa, 갈렉틴-9, mrp-14, 시글렉-8, 시글렉-10, CD49d, CD13, CD44, CD54, CD63, CD69, CD123, TLR4, FceRIa, IgE, CD107a, CD203c, CD14, CD68, CD80, CD86, CD105, CD115, F4/80, ILT-3, 갈렉틴-3, CD11a-c, GITRL, MHC 클래스 II, CD284-TLR4, CD107-Mac3, CD195-CCR5, HLA-DR, CD16/32, CD282-TLR2, 및 어느 전술한 항목의 어느 면역원성 단편. 특정의 구체예들에서, 결합 영역은 SEQ ID NO: 1100.의 어느 하나의 표시된 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 분자는 KDEL 계열 구성원의 카르복시-말단 소포체 잔류/회수 신호 모티프를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 카르복시-말단 소포체 잔류/회수 신호 모티프는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다: KDEL(SEQ ID NO:1142), HDEF(SEQ ID NO:1143), HDEL(SEQ ID NO:1144), RDEF(SEQ ID NO:1145), RDEL(SEQ ID NO:1146), WDEL(SEQ ID NO:1147), YDEL(SEQ ID NO:1148), HEEF(SEQ ID NO:1149), HEEL(SEQ ID NO:1150), KEEL(SEQ ID NO:1151), REEL(SEQ ID NO:1152), KAEL(SEQ ID NO:1153), KCEL(SEQ ID NO:1154), KFEL(SEQ ID NO:1155), KGEL(SEQ ID NO:1156), KHEL(SEQ ID NO:1157), KLEL(SEQ ID NO:1158), KNEL(SEQ ID NO:1159), KQEL(SEQ ID NO:1160), KREL(SEQ ID NO:1161), KSEL(SEQ ID NO:1162), KVEL(SEQ ID NO:1163), KWEL(SEQ ID NO:1164), KYEL(SEQ ID NO:1165), KEDL(SEQ ID NO:1166), KIEL(SEQ ID NO:1167), DKEL(SEQ ID NO:1168), FDEL(SEQ ID NO:1169), KDEF(SEQ ID NO:1170), KKEL(SEQ ID NO:1171), HADL(SEQ ID NO:1172), HAEL(SEQ ID NO:1173), HIEL(SEQ ID NO:1174), HNEL(SEQ ID NO:1175), HTEL(SEQ ID NO:1176), KTEL(SEQ ID NO:1177), HVEL(SEQ ID NO:1178), NDEL(SEQ ID NO:1179), QDEL(SEQ ID NO:1180), REDL(SEQ ID NO:1181), RNEL(SEQ ID NO:1182), RTDL(SEQ ID NO:1183), RTEL(SEQ ID NO:1184), SDEL(SEQ ID NO:1185), TDEL(SEQ ID NO:1186), SKEL(SEQ ID NO:1187), STEL(SEQ ID NO:1188), 및 EDEL(SEQ ID NO:1189). 특정의 구체예들에 대하여 세포-표적화 분자의 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포에 대한 투여는 다음 중 하나 이상을 초래한다: (1) 세포 내부의 세포-표적화 분자의 내재화, (2) 세포-표적화 분자의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 세포의 시토졸로의 하위 세포 라우팅, (3) 세포의 리보솜 기능의 파괴, 및 (4) 세포의 사멸. 특정의 구체예들에 대하여 본 발명의 세포-표적화 분자는 세포를 죽일 수 있다. 특정의 구체예들에 대하여, 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포에 대한 본 발명의 세포-표적화 분자의 투여에 대해, 세포-표적 분자는 세포의 사멸 곧 세포의 죽음을 일으킬 수 있다.
[84] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 카르복시 말단을 가지는 시가 독소 A1 단편 유래 영역을 가지고, A1 단편 영역의 카르복시 말단에서 파괴된 퓨린-절단 모티프를 더 포함한다.
[85] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예들에서, 분자는 시가 독소 A1 단편 영역의 카르복시 말단에서 카르복시 말단으로 위치한 분자 모이어티를 포함한다.
[86] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자 또는 그것의 폴리펩타이드 구성요소는 KDEL 계열의 카르복시 말단, 소포체 잔류/회수 신호 모티프를 포함한다. 특정의 구체예들에 대하여, 카르복시 말단 소포체 잔류/회수 신호 모티프는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다: KDEL(SEQ ID NO:1142), HDEF(SEQ ID NO:1143), HDEL(SEQ ID NO:1144), RDEF(SEQ ID NO:1145), RDEL(SEQ ID NO:1146), WDEL(SEQ ID NO:1147), YDEL(SEQ ID NO:1148), HEEF(SEQ ID NO:1149), HEEL(SEQ ID NO:1150), KEEL(SEQ ID NO:1151), REEL(SEQ ID NO:1152), KAEL(SEQ ID NO:1153), KCEL(SEQ ID NO:1154), KFEL(SEQ ID NO:1155), KGEL(SEQ ID NO:1156), KHEL(SEQ ID NO:1157), KLEL(SEQ ID NO:1158), KNEL(SEQ ID NO:1159), KQEL(SEQ ID NO:1160), KREL(SEQ ID NO:1161), KSEL(SEQ ID NO:1162), KVEL(SEQ ID NO:1163), KWEL(SEQ ID NO:1164), KYEL(SEQ ID NO:1165), KEDL(SEQ ID NO:1166), KIEL(SEQ ID NO:1167), DKEL(SEQ ID NO:1168), FDEL(SEQ ID NO:1169), KDEF(SEQ ID NO:1170), KKEL(SEQ ID NO:1171), HADL(SEQ ID NO:1172), HAEL(SEQ ID NO:1173), HIEL(SEQ ID NO:1174), HNEL(SEQ ID NO:1175), HTEL(SEQ ID NO:1176), KTEL(SEQ ID NO:1177), HVEL(SEQ ID NO:1178), NDEL(SEQ ID NO:1179), QDEL(SEQ ID NO:1180), REDL(SEQ ID NO:1181), RNEL(SEQ ID NO:1182), RTDL(SEQ ID NO:1183), RTEL(SEQ ID NO:1184), SDEL(SEQ ID NO:1185), TDEL(SEQ ID NO:1186), SKEL(SEQ ID NO:1187), STEL(SEQ ID NO:1188), 및 EDEL(SEQ ID NO:1189). 또 다른 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 세포들에 도입되었을 때, KDEL 계열의 어떤 카르복시-말단, 소포체 잔류/회수 신호 모티프를 포함하지 않는 경우가 아니면, 예를 들어 세포-표적화 분자로 구성되는 기준 세포-표적화 분자와 같은 기준 분자의 독성 보다 더 큰 세포 독성을 보일 수 있다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 예를 들어 기준 세포-표적화 분자와 같은 기준분자에 비해 4, 5, 6, 9배 또는 그보다 더 큰 세포독성을 보일 수 있다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 표적 양성 세포의 집단에 대한 본 발명의 세포-표적화 분자의 세포 독성은 CD50 값으로 분석된 표적 양성 세포의 2차 집단에 대한 기준 세포-표적화 분자의 세포 독성보다 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10배 또는 그보다 더 크다.
[87] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 적어도 하나의 삽입된 또는 포매된 이종 에피토프를 포함한다.
[88] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 적어도 1, 2, 또는 3개의 파괴된 내인성 B-세포 및/또는 CD4+ T-세포 에피토프 영역을 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 적어도 1, 2, 3개의 내인성 B-세포 및/또는 T-세포 에피토프들 및/또는 에피토프 영역들을 가진다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 적어도 하나의 삽입된 또는 포매된 이종 에피토프와 중첩되지 않는 적어도 하나의 파괴된 내인성 B-세포 및/또는 CD4+ T-세포 에피토프 영역을 더 포함한다.
[89] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 다음으로 구성되는 본래 위치된 시가 독소 A 서브유닛의 군으로부터 선택된 B-세포 및/또는 T-세포 에피토프 영역에서의 파괴를 더 포함한다: SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 1-15; SEQ ID NO: 3의 3-14; SEQ ID NO: 3의 26-37; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 27-37; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 39-48; SEQ ID NO: 3의 42-48; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 53-66; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 94-115; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 141-153; SEQ ID NO: 3의 140-156; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 179-190; SEQ ID NO: 3의 179-191; SEQ ID NO: 3의 204; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 205, 및 SEQ ID NO: 3의 210-218; SEQ ID NO: 3의 240-260; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 243-257; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 254-268; SEQ ID NO: 3의 262-278; SEQ ID NO: 3의 281-297; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 285-293; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 4-33; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 34-78; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 77-103; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 128-168; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 160-183; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 236-258; 및 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 274-293; 또는 시가 독소 A 서브유닛 또는 그 유도체에서 동등한 영역. 또 다른 특정의 구체예들에서, 적어도 하나의 파괴된 내인성 B-세포 및/또는 T-세포 에피토프 및/또는 에피토프 영역의 일부 또는 전부와 중첩되는 아미노산 잔기의 카르복시-말단 절단인 파괴는 없다.
[90] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 다음의 본래 위치된 시가 독소 A 서브유닛 아미노산 잔기들로부터 선택된 B-세포 면역원성 아미노산 잔기에서, 야생형 시가 독소 A 서브유닛에 대해 상대적인 돌연변이를 더 포함한다: L49, D197, D198, R204, 및 R205.
[91] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예들에서, 포매된 또는 삽입된 이종 T-세포 에피토프는 내인성의 것을 파괴하고, B-세포 및/또는 T-세포 에피토프 영역은 다음으로 구성되는 본래 위치된 시가 독소 A 서브유닛의 군으로부터 선택된다: (i) SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 1-15; SEQ ID NO: 3의 3-14; SEQ ID NO: 3의 26-37; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 27-37; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 39-48; SEQ ID NO: 3의 42-48; 및 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 53-66; 또는 시가 독소 A 서브유닛 또는 그 유도체에서 동등한 영역으로 적어도 하나의 파괴된 에피토프 영역의 일부 또는 전부와 중첩되는 서열의 아미노-말단 절단이니 파괴는 없는 것; (ii) SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 94-115; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 141-153; SEQ ID NO: 3의 140-156; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 179-190; SEQ ID NO: 3의 179-191; SEQ ID NO: 3의 204; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 205; SEQ ID NO: 3의 210-218; 및 (iii) SEQ ID NO: 3의 240-260; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 243-257; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 254-268; SEQ ID NO: 3의 262-278; SEQ ID NO: 3의 281-297;및 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 285-293; 또는 시가 독소 A 서브유닛 또는 그 유도체에서 동등한 영역.
[92] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 다음으로 구성되는 본래 위치된 시가 독소 A 서브유닛의 군으로부터 선택된 B-세포 및/또는 T-세포 에피토프 영역에서, 야생형 시가 독소 A 서브유닛에 대해 상대적인 돌연변이를 포함한다: (i) SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 1-15; SEQ ID NO: 3의 3-14; SEQ ID NO: 3의 26-37; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 27-37; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 39-48; SEQ ID NO: 3의 42-48; 및 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 53-66; 또는 시가 독소 A 서브유닛 또는 그 유도체에서 동등한 영역으로 적어도 하나의 파괴된 에피토프 영역의 일부 또는 전부와 중첩되는 서열의 아미노-말단 절단인 파괴는 없는 것; (ii) SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 94-115; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 141-153; SEQ ID NO: 3의 140-156; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 179-190; SEQ ID NO: 3의 179-191; SEQ ID NO: 3의 204; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 205; 및 SEQ ID NO: 3의 210-218; 및 (iii) SEQ ID NO: 3의 240-260; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 243-257; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 254-268; SEQ ID NO: 3의 262-278; SEQ ID NO: 3의 281-297; 및 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 285-293; 또는 시가 독소 A 서브유닛 또는 그 유도체에서 동등한 영역으로 적어도 하나의 파괴된 에피토프 영역의 일부 또는 전부와 중첩되는 서열의 아미노-말단 절단인 파괴는 없는 것.
[93] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 다음으로 구성되는 본래 위치된 시가 독소 A 서브유닛의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 내인성 에피토프 영역의 파괴를 포함한다: SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 94-115; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 141-153; SEQ ID NO: 3의 140-156; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 179-190; SEQ ID NO: 3의 179-191; SEQ ID NO: 3의 204; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 205;또는 SEQ ID NO: 3의 210-218.
[94] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 이종의 MHC 클래스 I-제한 T-세포 에피토프를 포함하지 않는다. MHC 클래스 I-제한 T-세포 에피토프는 당업계에 알려져 있거나 당업자가 예측할 수 있다. '이종(heterologous)'이란 용어는 예를 들어 관심 있는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에 가장 밀접하게 관련된 야생형 시가 독소 A 서브유닛와 같이 야생형 시가 독소 A 서브유닛들에서 본래 존재하지 않는 MHC 클래스 I-제한 T-세포 에피토프를 가리킨다.
[95] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 적어도 4, 5, 6, 7, 8개, 또는 그 이상의 내인성 B-세포 및/또는 T-세포 에피토프 영역들의 파괴를 포함한다.
[96] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예들에서, 하나 이상의 파괴들은 야생형 시가 독소 A 서브유닛에 대해 상대적으로 아미노산 잔기 치환을 포함한다.
[97] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예들에서, 하나 이상의 내인성 B-세포 및/또는 T-세포 에피토프 영역들은 야생형 시가 독소 A 서브유닛에 대해 상대적인 복수의 아미노산 잔기 치환들을 포함한다.
[98] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예들에서, 적어도 1, 2, 3, 또는 4개의 파괴들은 야생형 시가 독소 A 서브유닛에 대해 상대적으로 내인성 세포 및/또는 T-세포 에피토프 영역에서 복수의 아미노산 잔기 치환들을 포함한다.
[99] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예들에서, 적어도 하나의 파괴는 야생형 시가 독소 A 서브유닛에 대해 상대적으로 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개 또는 그 이상의 아미노산 잔기치환을 포함하고, 선택적으로 적어도 하나의 치환은 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 본래 위치한 시가 독소 A 서브유닛에서 일어난다: SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 1; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 4; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 6; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 8; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 9; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 11; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 12; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 33; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 43; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 44; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 45; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 46; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 47; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 48; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 49; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 50; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 51; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 53; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 54; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 55; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 56; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 57; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 58; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 59; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 60; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 61; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 62; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 84; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 88; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 94; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 96; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 104; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 105; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 107; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 108; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 109; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 110; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 111; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 112; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 141; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 147; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 154; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 179; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 180; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 181; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 183; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 184; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 185; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 186; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 187; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 188; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 189; SEQ ID NO: 3의 197; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 198; SEQ ID NO: 3의 204; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 205; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 247; SEQ ID NO: 3의 247; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 248; SEQ ID NO: 3의 250; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 251; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 264; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 265; 및 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 286; 또는 시가 독소 A 서브유닛 또는 그 유도체에서 동등한 아미노산 잔기. 또 다른 특정의 구체예들에서, 적어도 2개의 파괴 각각은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 야생형 시가 독소 A 서브유닛에 대해 상대적인 적어도 하나의 아미노산 잔기 치환들을 포함한다: SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 1; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 4; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 8; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 9; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 11; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 33; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 43; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 45; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 47; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 48; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 49; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 53; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 55; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 58; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 59; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 60; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 61; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 62; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 94; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 96; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 109; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 110; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 112; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 147; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 179; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 180; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 181; SEQ ID NO: 1, SEQ ID SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 183; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 184; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 185; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 186; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 187; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 188; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 189; SEQ ID NO: 3의 204; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 205; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 247; SEQ ID NO: 3의 247; SEQ ID NO: 3의 250; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 264; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 265; 및 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 286; 또는 시가 독소 A 서브유닛 또는 그 유도체에서 동등한 아미노산 잔기.
[100] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예들에서,시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 3개의 내인성 B-세포 및/또는 T-세포 에피토프 영역들을 포함한다: (i) SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 1-15; SEQ ID NO: 3의 3-14; SEQ ID NO: 3의 26-37; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 27-37; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 39-48; SEQ ID NO: 3의 42-48; 및 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3 의 53-66; 또는 시가 독소 A 서브유닛 또는 그 유도체에서 동등한 영역으로 적어도 하나의 파괴된 내인성 B-세포 및/또는 T-세포 에피토프 영역의 일부 또는 전부와 중첩되는 아미노산 잔기들의 아미노-말단 절단이니 파괴는 없는 것; (ii) SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 94-115; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 141-153; SEQ ID NO: 3의 140-156; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 179-190; SEQ ID NO: 3의 179-191; SEQ ID NO: 3의 204; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 205; 및 SEQ ID NO: 3의 210-218; 및 (iii) SEQ ID NO: 3의 240-260; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 243-257; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 254-268; SEQ ID NO: 3의 262-278; SEQ ID NO: 3의 281-297; 및 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 285-293; 또는 시가 독소 A 서브유닛 또는 그 유도체에서 동등한 영역으로, 적어도 하나의 파괴된 내인성 B-세포 및/또는 T-세포 에피토프 및/또는 에피토프 영역의 일부 또는 전부와 중첩되는 아미노산 잔기들의 카르복시-말단 절단인 파괴는 없는 것.
[101] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 적어도 2개의 내인성 B-세포 및/또는 T-세포 에피토프 영역들을 포함하고, 각 파괴는 하나 이상의 아미노산 잔기 치환들을 포함하며, 내인성 B-세포 및/또는 T-세포 에피토프 영역들은 다음으로 이루어지는 본래 위치된 시가 독소 A 서브유닛 영역들의 군으로부터 선택된다: SEQ ID NO: 3의 3-14; SEQ ID NO: 3의 26-37; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 27-37; SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 39-48; SEQ ID NO: 3의 42-48; SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 53-66; 또는 시가 독소 A 서브유닛 또는 그 유도체의 동등한 영역.
[102] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예들에서, 포매된 또는 삽입된 이종 T-세포 에피토프는 여기서 기술된 어떤 내인성 B-세포 및/또는 CD4+ T-세포 에피토프 영역도 파괴하지 않는다.
[103] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예들에서, 적어도 하나의 파괴는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 야생형 시가 독소 A 서브유닛에 대해 상대적으로 하나 이상의 아미노산 잔기 치환들을 포함한다: D에서 A, D에서 G, D에서 V, D에서 L, D에서 I, D에서 F, D에서 S, D에서 Q, D에서 M, D에서 R, E에서 A, E에서 G, E에서 V, E에서 L, E에서 I, E에서 F, E에서 S, E에서 Q, E에서 N, E에서 D, E에서 M, E에서 R, F에서 A, F에서 G, F에서 V, F에서 L, F에서 I, G에서 A, G에서 P, H에서 A, H에서 G, H에서 V, H에서 L, H에서 I, H에서 F, H에서 M, I에서 A, I에서 V, I에서 G, I에서 C, K에서 A, K에서 G, K에서 V, K에서 L, K에서 I, K에서 M, K에서 H, L에서 A, L에서 V, L에서 G, L에서 C, N에서 A, N에서 G, N에서 V, N에서 L, N에서 I, N에서 F, P에서 A, P에서 G, P에서 F, R에서 A, R에서 G, R에서 V, R에서 L, R에서 I, R에서 F, R에서 M, R에서 Q, R에서 S, R에서 K, R에서 H, S에서 A, S에서 G, S에서 V, S에서 L, S에서 I, S에서 F, S에서 M, T에서 A, T에서 G, T에서 V, T에서 L, T에서 I, T에서 F, T에서 M, T에서 S, V에서 A, V에서 G, Y에서 A, Y에서 G, Y에서 V, Y에서 L, Y에서 I, Y에서 F, Y에서 M, 및 Y에서 T. 또 다른 특정의 구체예들에서, 야생형 시가 독소 A 서브유닛에 대해 상대적인 하나 이상의 아미노산 잔기 치환들은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다: D에서 A, D에서 G, D에서 V, D에서 L, D에서 I, D에서 F, D에서 S, D에서 Q, E에서 A, E에서 G, E에서 V, E에서 L, E에서 I, E에서 F, E에서 S, E에서 Q, E에서 N, E에서 D, E에서 M, E에서 R, G에서 A, H에서 A, H에서 G, H에서 V, H에서 L, H에서 I, H에서 F, H에서 M, K에서 A, K에서 G, K에서 V, K에서 L, K에서 I, K에서 M, K에서 H, L에서 A, L에서 G, N에서 A, N에서 G, N에서 V, N에서 L, N에서 I, N에서 F, P에서 A, P에서 G, P에서 F, R에서 A, R에서 G, R에서 V, R에서 L, R에서 I, R에서 F, R에서 M, R에서 Q, R에서 S, R에서 K, R에서 H, S에서 A, S에서 G, S에서 V, S에서 L, S에서 I, S에서 F, S에서 M, T에서 A, T에서 G, T에서 V, T에서 L, T에서 I, T에서 F, T에서 M, T에서 S, Y에서 A, Y에서 G, Y에서 V, Y에서 L, Y에서 I, Y에서 F, 그리고 Y에서 M.
[104] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예들에서, 적어도 하나의 파괴(들)는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 야생형 시가 독소 A 서브유닛에 대해 상대적인 하나 이상의 아미노산 잔기 치환들을 포함한다: K1에서 A, G, V, L, I, F, M 및 H; T4에서 A, G, V, L, I, F, M, 및 S; D6에서 A, G, V, L, I, F, S, Q 및 R; S8에서 A, G, V, I, L, F, 및 M; T9에서 A, G, V, I, L, F, M, 및 S; S9에서 A, G, V, L, I, F, 및 M; K11에서 A, G, V, L, I, F, M 및 H; T12에서 A, G, V, I, L, F, M, S, 및 K; S12에서 A, G, V, I, L, F, 및 M; S33에서 A, G, V, L, I, F, M, 및 C; S43에서 A, G, V, L, I, F, 및 M; G44에서 A 또는 L; S45에서 A, G, V, L, I, F, 및 M; T45에서 A, G, V, L, I, F, 및 M; G46에서 A 및 P; D47에서 A, G, V, L, I, F, S, M, 및 Q; N48에서 A, G, V, L, M 및 F; L49에서 A, V, C, 및 G; Y49에서 A, G, V, L, I, F, M, 및 T; F50에서 A, G, V, L, I, 및 T; A51 ; D53에서 A, G, V, L, I, F, S, 및 Q; V54에서 A, G, I, 및 L; R55에서 A, G, V, L, I, F, M, Q, S, K, 및 H; G56에서 A 및 P; I57에서 A, G, V, 및 M; L57에서 A, V, C, G, M, 및 F; D58에서 A, G, V, L, I, F, S, 및 Q; P59에서 A, G, 및 F; E60에서 A, G, V, L, I, F, S, Q, N, D, M, T, 및 R; E61에서 A, G, V, L, I, F, S, Q, N, D, M, 및 R; G62에서 A; R84에서 A, G, V, L, I, F, M, Q, S, K, 및 H; V88에서 A 및 G; I88에서 A, V, C, 및 G; D94에서 A, G, V, L, I, F, S, 및 Q; S96에서 A, G, V, I, L, F, 및 M; T104에서 A, G, V, L, I, F, M; 및 N; A105에서 L; T107에서 A, G, V, L, I, F, M, 및 P; S107에서 A, G, V, L, I, F, M, 및 P; L108에서 A, V, C, 및 G; S109에서 A, G, V, I, L, F, 및 M; T109에서 A, G, V, I, L, F, M, 및 S; G110에서 A; S112에서 A, G, V, L, I, F, 및 M; D111에서 A, G, V, L, I, F, S, Q, 및 T; S112에서 A, G, V, L, I, F, 및 M; D141에서 A, G, V, L, I, F, S, 및 Q; G147에서 A; V154에서 A 및 G. R179에서 A, G, V, L, I, F, M, Q, S, K, 및 H; T180에서 A, G, V, L, I, F, M, 및 S; T181에서 A, G, V, L, I, F, M, 및 S; D183에서 A, G, V, L, I, F, S, 및 Q; D184에서 A, G, V, L, I, F, S, 및 Q; L185에서 A, G, V 및 C; S186에서 A, G, V, I, L, F, 및 M; G187에서 A; R188에서 A, G, V, L, I, F, M, Q, S, K, 및 H; S189에서 A, G, V, I, L, F, 및 M; D197에서 A, G, V, L, I, F, S, 및 Q; D198에서 A, G, V, L, I, F, S, 및 Q; R204에서 A, G, V, L, I, F, M, Q, S, K, 및 H; R205에서 A, G, V, L, I, F, M, Q, S, K 및 H; S247에서 A, G, V, I, L, F, 및 M; Y247에서 A, G, V, L, I, F, 및 M; R248에서 A, G, V, L, I, F, M, Q, S, K, 및 H; R250에서 A, G, V, L, I, F, M, Q, S, K, 및 H; R251에서 A, G, V, L, I, F, M, Q, S, K, 및 H; D264에서 A, G, V, L, I, F, S, 및 Q; G264에서 A; 및 T286에서 A, G, V, L, I, F, M, 및 S.
[105] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예에서, 결합 영역과 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 직접적 또는 간접적으로 서로 결합되어 있다.
[106] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예에 대해, 본 발명의 분자 및/또는 그것의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 야생형 시가 독소 A1 단편 또는 야생형 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 기준 세포-표적화 분자에 비교할 수 있는 하위 세포 라우팅을 나타낼 수 있고 및/또는 세포의 엔도솜 시작 위치로부터 소포체 및/또는 시토졸로의 유의한 수준의 세포내 라우팅 활성을 보일 수 있다.
[107] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예에 대하여, 본 발명의 분자는 (i) 야생형 시가 독소 A1 단편 또는 야생형 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에 비교할 수 있는 촉매 활성 수준, (ii) 10,000 피코몰 이하의 반-최대 억제 농도(IC50) 값의 리보솜 억제 활성, 및/또는 (iii) 유의한 수준의 시가 독소 촉매 활성을 보일 수 있다.
[108] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예에서, 분자는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 카르복시-말단과 관련된 분자 모이어티를 포함한다. 특정의 구체예들에서, 분자 모이어티는 연결 영역을 포함하거나 그것만으로 구성된다. 특정의 구체예들에서, 분자 모이어티는 적어도 하나의 아미노산을 포함하고, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 상기 분자 모이어티의 적어도 하나의 아미노산 잔기에 결합된다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 분자 모이어티 및 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 연속적인 폴리펩타이드를 형성하기 위하여 융합된다.
[109] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예에서, 퓨린-절단 모티프는 야생형 시가 독소 A 서브유닛에 비하여 최소 퓨린-절단 부위에 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 특정의 구체예들에서, 파괴된 퓨린-절단 모티프는 최소 퓨린-절단 부위의 적어도 하나의 아미노산 잔기의 일부 또는 전부와 중첩되는 서열의 아미노-말단 절단이 아니다. 특정의 구체예들에서, 최소-절단 부위에 있는 돌연변이는 R/Y-x-x-R 퓨린 절단 모티프에 있는 적어도 하나의 아미노산 잔기의 결실, 삽입 및/또는 치환이다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 파괴된 퓨린-절단 모티프는 야생형 시가 독소 A 서브유닛에 비하여 최소한 하나의 돌연변이를 포함하며, 상기 돌연변이는 1) 시가-유사 독소 1(SEQ ID NO: 1) 또는 시가 독소(SEQ ID NO: 2)의 서브유닛 A의 248-251, 또는 2) 시가-유사 독소 2(SEQ ID NO: 3)의 A 서브유닛의 247-250에 본래 위치하는 영역에 있는 최소한 하나의 아미노산 잔기를, 또는 어느 시가 독소 A 서브유닛에 있는 동등한 아미노산 서열 위치를 변경시킨다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 돌연변이는 비양성(non-positive)으로 대전된 아미노산 잔기로 치환된 아르기닌 잔기의 아미노산 잔기이다.
[110] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예에서, 분자 모이어티는 천연 시가 독소의 시가 독소 A2 단편으로부터 유래된 펩타이드 및/또는 폴리펩타이드를 포함한다.
[111] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 시가 독소군의 구성원의 자연적으로 발생하는 A 서브유닛에 비하여 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 효소 활성을 변화시키는 하나 이상의 돌연변이들을 포함하는데, 상기 돌연변이는 적어도 하나의 아미노산 잔기 결실, 삽입, 또는 치환으로부터 선택된다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 자연적으로 발생하는 A 서브유닛에 비하여 돌연변이는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 세포독성 활성을 감소시키거나 제거하지만 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 예를 들어 세포내재화의 촉진 및/또는 특정 하위세포 구획(들)으로의 세포내 라우팅과 같은 적어도 하나의 다른 시가 독소 기능을 유지한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 자연적으로 발생하는 A 서브유닛에 비하여 돌연변이는 예를 들어 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3에서의 A231E, R75A, Y77S, Y114S, E167D, R170A, R176K, 및/또는 W203A와 같은 적어도 하나의 아미노산 잔기 치환으로부터 선택된다.
[112] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예에 대하여, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 다음을 할 수 있다: (i) 다음으로부터 선택되는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드가 존재하는 세포내 구획으로의 라우팅: 시토졸, 소포체, 리소좀; (ii) 시가 독소 작동체 폴리펩타이드가 존재하는 세포의 프로테아좀에 대한 조기 엔도솜 구획으로부터의 에피토프의 세포내 전달; 및/또는 (iii) 시가 독소 작동체 폴리펩타이드가 존재하는 세포의 조기 엔도솜 구획으로부터 MHC 클래스 I 분자로의 에피토프의 세포내 전달. 또 다른 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드가 존재하는 세포의 표면상의 MHC 클래스 I 분자에 의한 제시를 위하여 CD 8+ T-세포의 세포내 전달을 할 수 있다.
[113] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 폴리펩타이드를 포함하는 면역글로불린-유형 결합 영역을 포함하는 결합 영역을 포함한다: (a) SEQ ID NO: 844, 850, 857, 863, 869, 875, 881, 885, 891, 897, 903, 909, 915, 921, 927, 933, 939, 948, 954, 960, 966, 972, 978, 984, 990, 996, 1002, 1008, 1014, 1020, 1026, 1032, 1035, 1041, 1044, 1050, 1056, 1062, 1065, 1071, 1077, 1083, 1089, 및 1095의 어느 하나의 표시된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 필수적으로 이것만으로 이루어지는 HCDR1; SEQ ID NO: 845, 851, 856, 858, 864, 876, 886, 892, 898, 904, 910, 916, 922, 928, 934, 940, 949, 955, 961, 967, 973, 979, 985, 991, 997, 1003, 1009, 1015, 1021, 1027, 1036, 1042, 1045, 1051, 1057, 1063, 1066, 1072, 1078, 1084, 1090, 및 1096의 어느 하나의 표시된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 필수적으로 이것만으로 이루어지는 HCDR2; 또는 SEQ ID NO: 846, 852, 859, 865, 870, 872, 877, 882, 887, 893, 899, 905, 911, 917, 923, 929, 935, 941, 950, 956, 962, 968, 974, 980, 982, 986, 992, 998, 1004, 1010, 1016, 1022, 1028, 1037, 1043, 1046, 1064, 1052, 1058, 1067, 1073, 1079, 1085, 1091, 및 1097의 어느 하나의 표시된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 필수적으로 이것만으로 이루어지는 HCDR3;을 포함하는 중쇄 가변(VH) 도메인; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 847, 853, 860, 866, 871, 888, 894, 900, 906, 912, 918, 924, 930, 936, 942, 947, 953, 959, 965, 971, 977, 983, 989, 995, 1001, 1007, 1013, 1019, 1025, 1032, 1038, 1047, 1053, 1059, 1068, 1074, 1080, 1086, 1092, 및 1098의 어느 하나의 표시된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 필수적으로 이것만으로 이루어지는 LCDR1; SEQ ID NO: 848, 854, 861, 867, 883, 889, 895, 901, 907, 913, 919, 925, 931, 937, 948, 954, 960, 966, 972, 978, 984, 990, 996, 1002, 1008, 1014, 1020, 1026, 1033, 1039, 1048, 1054, 1060, 1069, 1075, 1081, 1087, 1093, 및 1099의 어느 하나의 표시된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 필수적으로 이것만으로 이루어지는 LCDR2; 또는 SEQ ID NO: 849, 855, 862, 868, 884, 890, 896, 902, 908, 914, 920, 926, 932, 938, 949, 955, 961, 967, 973, 979, 985, 991, 997, 1003, 1009, 1015, 1021, 1027, 1034, 1040, 1049, 1055, 1061, 1070, 1076, 1082, 1088, 1094, 및 1100의 어느 하나의 표시된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 필수적으로 이것만으로 이루어지는 LCDR3;을 포함하는 경쇄 가변(VL) 도메인.
[114] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 SEQ ID NO: 807-808 및 812-813의 어느 하나의 아미노산 269-499를 포함하거나 또는 필수적으로 이것만으로 이루어지는 결합 영역, SEQ ID NO: 814-815 및 818-829의 어느 하나의 아미노산 269-519를 포함하거나 또는 필수적으로 이것만으로 이루어지는 결합 영역, 또는 SEQ ID NO: 816-817의 어느 하나의 아미노산 268-386을 포함하거나 또는 필수적으로 이것만으로 이루어지는 결합 영역을 포함한다.
[115] 구체예 세트 #3의 특정 구체예에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 아미노-말단은 세포-표적화 분자의 폴리펩타이드 구성요소의 아미노-말단에 그리고/또는 근위에 있다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 결합 영역은 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에 비하여 세포-표적화 분자의 아미노 말단 근위에 위치하지 않는다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 결합 영역 및 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 결합 영역이 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 아미노-말단 근위에 위치하지 않도록 세포-표적화 분자의 내에서 물리적으로 배열되거나 배향된다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 결합 영역은 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 아미노-말단보다 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 카르복시-말단에 더욱 근접한 세포-표적화 분자 내에 위치한다. 특정의 구체예들에 대하여, 본 발명의 세포-표적화 분자는 세포 독성이 없으며, 세포로 도입될 때, 예를 들어 아미노-말단을 가지고 그리고 결합 영역 및 기준 세포-표적화 분자의 아미노 말단에 또는 그에 근접하게 위치하지 않은 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 기준 세포-표적화 분자과 같은 기준 분자의 세포 독성에 비교하여 세포외 공간으로부터 소포체의 하위 세포 구획 및/또는 시토졸로의 더욱 큰 하위 세포 라우팅 효율을 보일 수 있다. 특정의 구체예들에 대하여 본 발명의 세포-표적화 분자는 기준 세포-표적화 분자의 세포 독성과 비교하여, 예를 들면 4, 5, 6, 9배 또는 그 이상의 세포 독성과 같은 보다 최적화된 세포 독성 역가의 세포 독성을 보인다. 특정의 구체예들에 대하여 표적 양성 세포의 집단에 대한 본 발명의 세포-표적화 분자의 세포 독성은 CD50 값으로 분석된 것과 같이 표적 양성 세포의 제2 집단에 대한 기준 세포-표적화 분자의 세포 독성 보다 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10배 또는 그 이상이다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 기준 세포-표적화 분자는 어떤 KDEL 계열의 카르복시-말단 소포체 잔류/회수 신호 모티프도 포함하지 않는다.
[116] 구체예 세트 #3의 특정 구체예들에 대하여, 본 발명의 세포-표적화 분자는 척삭동물(chordate)에 도입되었을 때, 예를 들어 각각 야생형 시가 독소 A1 단편 및/또는 그의 A1 단편 영역의 카르복시 말단에 있는 야생형 시가 독소 퓨린-절단 부위를 포함하는 그의 모든 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소(들)을 제외한 세포-표적화 분자로 이루어진기준 세포-표적화 분자와 같은 기준 분자와 비교하여 개선된 생체내 내성(tolerability) 및/또는 안정성을 보일 수 있다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 세포 독성이 아니며 분자 모이어티는 세포 독성이다.
[117] 구체예 세트 #3의 특정 구체예들에서, 결합 영역은 적어도 하나의 펩타이드 및/또는 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 결합 영역은 면역글로불린-유형이거나 그것을 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 결합 영역은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리펩타이드를 포함한다: 자율 VH 도메인, 단일-도메인 항체 단편(sdAb), 나노 바디, 카멜리드 유래 중쇄-항체 도메인(VHH or VH 도메인 단편), 연골 어류 유래 중쇄-항체 도메인(VHH or VH 도메인 단편), 면역 글로불린 신 항원 수용체(IgNAR), VNAR 단편, 단일쇄 가변 단편(scFv), 항체 가변 단편(Fv), 상보적 결정 영역 3 단편(CDR3), 제한된 FR3-CDR3-FR4 폴리펩타이드 (FR3-CDR3-FR4), Fd 단편, SMIP 도메인, 항원 결합 단편(Fab), 아르마딜로 반복 폴리펩타이드(ArmRP), 피브로넥틴 유래 제10 피브로넥틴 유형 III 도메인(10Fn3), 테나신 유형 III 도메인(TNfn3), 안키린 반복 모티프 도메인, 저밀도-지단백질-수용체-유래 A-도메인(LDLR-A), 리포칼린(안티칼린), 쿠니츠 도메인, 단백질-A-유래 Z 도메인, 감마-B 결정-유도 도메인, 유비퀴틴-유래 도메인, Sac7d 유래 폴리 펩타이드(아피틴), Fyn-유래 SH2 도메인, 미니 단백질, C형 렉틴-유사 도메인 스캐폴드, 조작된 항체 모방물, 및 결합 기능성을 보유한 어느 전술한 항목의 어느 유전공학적으로 조작된 대응물.
[118] 구체예 세트 #3의 특정 구체예들에 대하여, 본 발명의 세포-표적화 분자를 세포-표적화 분자의 결합 영역의 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포에 투여하는 것으로, 세포-표적화 분자는 세포의 사멸을 일으킬 수 있다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자를 세포외 표적 생체분자의 존재 또는 수준에 있어서 상이한 2개의 서로 다른 집단에 투여하는 것으로, 세포-표적화 분자는 세포-표적화 분자의 결합 영역의 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합되지 않은 세포 유형에 대한 CD50 보다 적어도 3배 이하의 CD50으로 세포 독성 세포-표적화 분자의 결합 영역의 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포-유형에 세포 사멸을 일으킬 수 있다. 특정 구체예들에 대하여, 본 발명의 세포-표적화 분자를 그 구성원들이 세포-표적화 분자의 결합 영역의 세포외 표적 생체분자들에 물리적으로 결합된 세포들의 제1집단에, 그리고 그 구성원들이 결합 영역의 어느 세포외 표적 생체분자에 물리적으로 결합되지 않은 세포들의 제2집단에 투여했을 때, 상기 세포들의 제1집단의 구성원들에 대한 세포-표적화 분자의 세포 독성 효과는 상기 세포들의 제2 집단의 구성원들에 대한 것에 상대적으로 적어도 3배 이상이다. 특정 구체예들에 대하여, 본 발명의 세포-표적화 분자를 그 구성원들이 세포-표적화 분자의 결합 영역의 상당한(significant) 양의 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포들의 제1집단에, 그리고 그 구성원들이 결합 영역의 어느 세포외 표적 생체분자의 상당한 양에 물리적으로 결합되지 않은 세포들의 제2집단에 투여했을 때, 상기 세포들의 제1집단의 구성원들에 대한 세포-표적화 분자의 세포 독성 효과는 상기 세포들의 제2집단의 구성원들에 대한 것에 상대적으로 최소한 3배 이상이다. 특정 구체예들에 대하여, 표적 생체분자 양성 세포들의 제1집단에, 그리고 그 구성원들이 세포 표면에서 세포-표적화분자의 결합 영역의 상당한 양의 표적 생체분자를 발현하지 않는 세포들의 제2집단에 본 발명의 세포-표적화 분자를 투여했을 때, 세포들의 제1 집단에 대한 세포-표적화 분자의 세포 독성 효과는 세포들의 제2집단에의 구성원들에 대한 것 보다 적어도 3배 이상 크다.
[119] 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예 대하여, 세포-표적화 분자를 표적 생체분자에 물리적으로 결합된 세포들의 제1집단에, 그리고 세포들의 제2집단에 투여하면, 세포들의 상기 제1 집단의 구성원들에 대한 세포 독성 효과가 세포들의 상기 제2집단의 구성원들에 대한 것에 상대적으로 적어도 3배 이상 크다. 특정의 구체예들에 대하여, 세포들의 제1 집단의 구성원들은 표적 생체분자-양성 세포들이다. 특정 구체예들에 대하여, 세포들의 제1 집단의 구성원들의 세포 표면에서 세포외 표적 생체분자를 과다 발현한다. 특정 구체예들에 대하여, 세포들의 제2집단의 구성원들은 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합되어 있지 않거나 그리고/또는 표적 생체분자-음성이다. 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들에 대하여, 세포-표적화 분자를 그 구성원들이 표적 생체분자-양성인 세포들의 제1집단에 투여하고, 그리고 그 구성원들이 표적 생체분자-양성이 아닌 세포들의 제2집단에 투여하면, 상기 세포들의 제2집단의 구성원들에 비하여 상기 세포들의 제1집단의 구성원들에 대한 세포-표적화 분자의 세포 독성 효과가 상대적으로 적어도 3배이다.
[120] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 어떤 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소(들)도 없는 세포-표적화 분자로 이루어지는 기준 분자에 비해 세포 내재화 유도를 보다 효율적으로 할 수 있다. 특정의 구체예들에 대하여, 세포-표적화 분자를 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포에 투여하면 다음 중 하나 이상을 초래한다: (1) 세포 내부의 세포-표적화 분자의 내재화, (2) 세포-표적화 분자의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 세포의 시토졸로의 하위 세포 라우팅, (3) 세포의 리보솜 기능의 파괴, 및 (4) 세포의 사멸. 특정의 구체예들에 대하여, 내재화는 약 5시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 30분 또는 그 이하에 세포에 적절한 생리학적 온도 및/또는 약 섭씨 37도에서 일어난다. 특정의 구체예들에 대하여 세포-표적화 분자는 표적 생체분자에 결합된 세포-표적화 분자를 포함하는 분자 복합체의 세포내재화를 유도한다. 특정의 구체예들에 대하여, 세포는 표적-양성 세포이다. 특정 구체예들에 대하여 세포는 상당한 양의 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합되어 있다.
[121] 구체예 세트 #3의 특정 구체예들에 대하여, 본 발명의 세포-표적화 분자는 세포에 도입될 때 300nM 이하의 반-최대 억제 농도(CD50) 값의 세포 독성을 보이거나 그리고/또는 상당한 수준의 시가 독소 세포 독성을 보일 수 있다.
[122] 구체예 세트 #3의 특정 구체예들에 대하여, 본 발명의 세포-표적화 분자는 MHC 클래스 I 분자에 의해 결합된 에피토프의 세포-표면 제시를 위해 포매되거나 삽입된 이종의 CD8+ T-세포 에피토프를 세포의 MHC 클래스 I 제시 경로에 전달할 수 있다.
[123] 구체예 세트 #3의 특정 구체예들에서, 세포-표적화 분자는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 카르복시-말단과 관련된 세포 독성 모이어티를 더 포함한다. 특정 구체예들에 대하여, 세포 독성 분자 모이어티는 예를 들어 당업자에게 알려진 또는 본원에 기술된 소분자 화학요법제, 항신생물제(anti-neoplastic agent), 세포 독성 항생제, 알킬화제, 항대사제, 토포이소머라제 억제제, 및/또는 튜불린 억제제 등과 같은 세포독성제이다. 특정의 구체예들에 대하여 세포 독성 분자 모이어티는 10,000, 5,000, 1,000, 500, 또는 200pM 미만의 농도에서 세포독성이 있다.
[124] 구체예 세트 #3의 특정 구체예들에서, 결합 영역은 디설파이드 결합이 아닌 적어도 하나의 공유 결합에 의해 직접적 또는 간접적으로 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에 연결된다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 결합 영역은 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 카르복시-말단에 직접적 또는 간접적으로 융합되어 단일의 연속적인 폴리펩타이드를 형성한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 결합 영역은 면역글로불린-유형 결합 영역이다.
[125] 구체예 세트 #3의 특정 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 세포에 도입되었을 때 예를 들어 각각 야생형 시가 독소 A1 단편을 포함하는 그의 모든 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소(들)를 제외한 세포-표적화 분자로 이루어진 기준 세포-표적화 분자와 같은 기준 분자와 비교할만한 세포 독성을 보인다.
[126]
구체예 세트 #3의 특정 구체예들에서, 결합 영역은 A1 단편 영역의 카르복시-말단을 입체적으로 덮는다.
[127] 구체예 세트 #3의 특정 구체예들에서, 분자 모이어티는 A1 단편 영역의 카르복시-말단을 입체적으로 덮는다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 분자 모이어티는 결합 영역을 포함한다.
[128] 구체예 세트 #3의 특정 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 결합 영역 및/또는 시가 독소 A1 단편 영역의 카르복시-말단에 있어서 카르복시-말단에 위치한 분자 모이어티를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 결합 영역 및 분자 모이어티의 질량은 적어도 4.5kDa, 6kDa, 9kDa, 12kDa, 15kDa, 20kDa, 25kDa, 28kDa, 30kDa, 41kDa, 50kDa, 100kDa, 또는 그보다 더 크다.
[129] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예에서, 세포-표적화 분자는 본원에서 언급된 세포-표적화 분자가 적절한 수준의 시가 독소 생물학적 활성을 보유하는 한(예: 세포 독성 및/또는 세포내 라우팅), 적어도 4.5kDa, 6kDa, 9kDa, 12kDa, 15kDa, 20kDa, 25kDa, 28kDa, 30kDa, 41kDa, 50kDa, 100kDa, 또는 그보다 더 큰 질량의 결합 영역을 포함한다.
[130] 구체예 세트 #3의 특정 구체예들에서, 결합 영역은 세포-표적화 분자가 본원에 언급된 시가 독소활성의 적절한 수준을 보유하는 한, 예를 들어 적어도 4.5kDa, 6kDa, 9kDa, 12kDa, 15kDa, 20kDa, 25kDa, 28kDa, 30kDa, 41kDa, 50kDa, 100kDa, 또는 그보다 더 큰 질량을 가지는 분자 모이어티와 같은 것을 포함하는 상대적으로 큰 분자 모이어티 안에 포함된다.
[131] 구체예 세트 #3의 특정 구체예들에 대하여, 본 발명의 세포-표적화 분자는 낮은 세포 독성 역가(즉 특정 양성 표적 세포에 도입되었을 때 1000nM, 500nM, 100nM, 75nM, 또는 50nM의 세포-표적화 분자 농도에서 세포 집단의 1%의 세포 사멸보다 더 큰 세포 독성을 보일 수 없음)을 보이고, 세포들에 도입되었을 때 예를 들어 아미노-말단을 가지고 결합 영역과 기준 세포-표적화 분자의 아미노-말단에 또는 그 근위에 위치하지 않는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 기준 세포-표적화 분자와 같은 기준 분자의 세포독성에 비교하여 세포외 공간으로부터 소포체 및 시토졸의 하위세포 구획으로의 더 큰 하위 세포 라우팅 효율을 나타낼 수 있다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 기준 세포-표적화 분자는 KDEL 계열의 어떤 카르복시-말단, 소포체 잔류/회수 신호 모티프도 포함하지 않는다.
[132] 본 발명의 특정 구체예들 가운데 하나는 본 발명의 상기의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 중 어느 하나, 본 발명의 상기의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드 중 어느 하나, 및/또는 본 발명의 상기의 세포-표적화 분자 중 어느 하나, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물이다.
[133] 본 발명의 특정 구체예들 가운데 하나는 본 발명의 상기의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 중 어느 하나, 본 발명의 상기의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드 중 어느 하나, 및/또는 본 발명의 세포-표적화 분자 및 검출 촉진제를 포함하는 진단 조성물이다. 또 다른 특정 구체예들은 본 발명의 세포-표적화 분자들로서, 검출 촉진제는 이종 에피토프이며, 세포-표적화 분자는 이종 에피토프를 포함한다.
[134] 특정 구체예들에 대해, 본 발명의 세포-표적화 분자는 1,000 나노몰 이하의 CD50 값의 세포 활성 및/또는 상당한 수준의 시가 독소 세포 독성을 보일 수 있다.
[135] 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들에 대하여, 표적-발현 세포에 세포-표적화 분자를 투여하는 것으로, 세포-표적화 분자가 세포 사멸, 즉 세포의 죽음을 일으킬 수 있다. 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들에서 세포외 표적 생체분자를 발현하는 표적 발현 세포에 세포-표적화 분자를 투여하면 세포-표적화 분자는 세포 사멸을 일으킬 수 있다. 특정의 구체예들에 대하여 세포는 표적 생체분자-양성 세포이다. 특정의 구체예들에 대하여, 세포는 세포외 표적 생체분자의 상당한 양과 물리적으로 결합되어 있다. 이 세포 사멸 활성은 세포-표적화 분자의 하나 이상의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 촉매 활성에 의존할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다.
[136] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 유리 시스테인 잔기가 결여된 면역글로불린 영역만을 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 어떤 시스테인 잔기도 포함하지 않는 면역글로불린 영역만을 포함한다.
[137] 본 발명의 구체예들은 어느 자연적으로 발생하는 시가 홀로톡신 또는 시가 독소 A 서브유닛을 포함하는 것으로 의도되지 않았다. 구체예 세트 #1-3의 특정 구체예에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 자연적으로 발생하는 시가 독소 B 서브유닛을 포함하지 않는다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 천연 시가 독소 B 서브유닛의 기능성 결합 도메인을 포함하거나 또는 필수적으로 이것만으로 이루어지는 어느 폴리펩타이드도 포함하지 않는다. 그보다는, 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들에서, 시가 독소 A 서브유닛 유래 영역들은 세포-표적화를 유발시키기 위해 이종 결합 영역들과 기능적으로 연관되어 있다.
[138] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 적어도 2개의 포매된 또는 삽입된 이종 에피토프들을 포함한다.
[139] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 야생형 시가 독소 A 서브유닛에 비하여 다음의 세트들로부터 선택된 아미노산 잔기 치환들의 세트를 포함하지 않는다: (1) R248H 및 R251H; (2) R248G 및 R251G; (3) A246G, S247A, A253G, 및 S254A; 및 (4) A246G, S247A, R248G, R251G, A253G, 및 S254A.
[140] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 야생형 시가 독소 A 서브유닛에서 247-252에 본래 위치한 영역의 결실을 포함하지 않는다. 구체예 세트 #2-11의 특정 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 야생형 시가 독소 A 서브유닛에서 245-247 및 253-255에 본래 위치한 영역들의 결실을 포함하지 않는다.
[141] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 분자는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 카르복시-말단 및/또는 시가 독소 A1 단편의 카르복시-말단 위치에 항원 및/또는 이종성, CD8+, T-세포 에피토프=펩타이드를 나타내는 어떤 추가적인 외인성 물질도 포함하지 않는다.
[142] 구체예 세트 #3의 특정 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 면역 세포 표면 수용체의 단편을 포함하는 카르복시-말단, 결합 영역을 포함하지 않는다.
[143] 구체예 세트 #3의 특정 구체예들에서, 결합 영역은 아미노산 잔기 19-183에 대상응하는 인간 CD4의 단편을 포함하지 않는다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 결합 영역은 인간 CD4의 단편, 유형-I-트랜스멤브레인 클리코프로틴을 포함하지 않는다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 결합 영역은 인간 면역세포 표면 공수용체(co-receptor)의 단편을 포함하지 않는다.
[144] 구체예 세트 #3의 특정 구체예들에서, 결합 영역은 리간드를 포함하지 않는다. 구체예 세트 #3의 특정 구체예들에서, 결합 영역은 케모카인(chemokine) 또는 TNF-관련 세포자멸사(apoptosis)-유발 리간드(TRAIL) 또는 그 수용체 단편을 포함하지 않는다. 구체예 세트 #3의 특정 구체예들에서, 결합 영역은 인간 케모카인 또는 인간 TRAIL 또는 그의 수용체 결합 단편을 포함하지 않는다. 구체예 세트 #3의 구체예들에서, 면역글로불린-유형 결합 영역은 리간드 또는 그의 수용체 결합 단편을 포함하지 않는다. 구체예 세트 #3의 특정 구체예들에서, 면역글로불린-유형 결합 영역은 케모카인 또는 TRAIL 또는 그의 수용체 결합 단편을 포함하지 않는다. 구체예 세트 #3의 특정 구체예들에서, 결합 영역은 인간 CC 케모카인 또는 그의 수용체 결합 단편을 포함하지 않는다. 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예에서, 결합 영역은 인간 CC 케모카인 CCL2를 포함하지 않는다(Bose S, Cho J et al., Arch Pharm Res 36: 1039-50 (2013) 참조). 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예에서, 결합 영역은 인간 CC 케모카인 CCL2 Ehsms 그의 수용체 결합 단편, 및 StxA의 아미노산 75-247로 구성되는 카르복시-말단 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하지 않는다. 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들에서, 결합 영역은 StxA의 아미노산 75-247로 구성되는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 카르복시-말단에 융합된 인간 CC 케모카인 또는 그의 수용체 결합 단편을 포함하지 않는다. 구체예 세트 #3의 구체예들에서, 결합 영역은 인간 TRAIL 또는 그의 수용체 결합 단편을 포함하지 않는다.
[145] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 SLT-1A(SEQ ID NO: 1) 또는StxA(SEQ ID NO: 2)의 천연 위치 242, 또는 SLT-1A(SEQ ID NO: 1) 및/또는 StxA(SEQ ID NO: 2)로부터 유래된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에서 동일한 위치에서의 아미노산 치환을 포함하지 않는다. 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 C242A, C261A, C242S, 및/또는 C261S의 어떤 조합도 포함하지 않는다. 특정의 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 그의 천연 위치에서 또는 SLT-1A(SEQ ID NO: 1), StxA(SEQ ID NO: 2), 또는 SLT-2(SEQ ID NO: 3)에서 유래된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에서 동등한 위치에 그것의 모든 내인성 천연 시스테인 잔기(들)을 포함한다.
[146] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및/또는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드가 이종 분자(예: 화물 또는 세포-표적화 분자 변경제)에 연결되고, 상기 이종 분자는 본 발명의 분자의 폴리펩타이드의 아미노-말단의 유리 아미노기에 연결되지 않는다.
[147] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및/또는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드는 이종 분자(예: 화물 또는 세포-표적화 변경제)에 연결되고, 상기 이종 분자는 본 발명의 분자의 폴리펩타이드의 카르복시 말단의 유리 카르복시기에 연결되지 않는다.
[148] 구체예 세트 #1 내지 #3의 특정 구체예에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및/또는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드가 독특한 아미노산 잔기의 작용기를 통해 이종 분자에 연결되고, 상기 작용기는 아민기 또는 카르복시기가 아니다.
[149] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 예를 들어 면역 시스템 인자, 세포 및/또는 조직에 세포외 신호전달을 하는과 같은 Fc 영역 기능을 보유하는 면역글로불린 Fc 영역 또는 Fc 영역 작동체를 포함하지 않는다. Fc 영역 기능의 비제한적인 예는 T-세포 활성화, 예를 들어 TNF-알파와 같은 사이토카인과 같은 염증성 매개체의 방출의 자극, 보체 의존성 세포 독성(CDC), 항체 의존성 세포 독성(ADCC) 개시, 및 Fc 영역을 포함하는 분자에 의한 세포외적으로 결합된 세포의 식균작용(phagocytosis)을 포함한다.
[150] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 어떤 면역글로불린 중쇄 불변 영역, 면역들로불린 경쇄 불변 영역, 면역글로불린 CL 도메인, 면역글로불린 CH1 도메인, 면역글로불린 CH2 도메인, 및/또는 면역글로불린 CH3 도메인도 포함하지 않는다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 세포-표적화 분자는 (1) CDR, (2) ABR, 및/또는 (3) 자율 VH 도메인, 단일-도메인 항체 도메인(sdAb), 중쇄 항체도메인 단편 (VHH 단편 또는 VH 도메인 단편), 및 단일쇄 가변 단편(scFv)에 존재하는 어느 면역글로불린 도메인으로부터 선택된 면역글로불린 도메인 이외의 어떤 면역글로불린 도메인도 포함하지 않는다. 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 어떤 면역글로불린 도메인 또는 면역글로불린으로부터 유래된 어떤 폴리펩타이드도 포함하지 않는다.
[151] 세포-표적화 분자의 특정 구체예들에 대하여, 세포-표적화 분자는 추가적인 외인성 물질을 세포에 전달하는데 활용될 수도 있다. 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 추가적인 외인성 물질을 나타내는 접?d된 분자를 포함한다. 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들에 대하여, 그것은 추가적인 외인성 물질을 포함하고, 세포-표적화 분자의 세포외 표적 생체분자에 물리적으로 결합된 하나 이상의 세포에 세포-표적화 분자를 투여했을 때, 세포-표적화 분자는 세포에 대하여 생리학적으로 적합한 온도 및/또는 약 섭씨 37도에서 약 5시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 30분, 또는 그 이하에서 하나 이상의 세포 내로 내재화된다. 특정의 구체예들에 대하여, 하나 이상의 세포는 표적-양성 세포이다. 특정 구체예들에 대하여 하나 이상의 세포는 상당한 양의 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합되어 있다.
[152] 추가적인 외인성 물질을 포함하는 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들에 대하여, 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 하나 이상의 세포에 세포-표적화 분자를 투여했을 때, 세포-표적화 분자는 하나 이상의 세포 내로 내제화되고 그리고 약 5시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 30분, 또는 그 이하에서 생리학적으로 적절한 온도 및/또는 약 섭씨 37도에서 추가적인 외인성 물질을 세포의 내부로 전달한다. 특정의 구체예들에 대하여 하나 이상의 세포(들)은 표적-양성 세포이다. 특정 구체예들에 대하여 하나 이상의 세포(들)은 세포외 표적 생체분자의 상당한 양과 물리적으로 결합된다.
[153] 추가적인 외인성 물질을 포함하는 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들에 대하여, 세포-표적화 분자를 5% 또는 38% 내지 50%의 세포 표면 점유와 균등한 세포-표적화 분자의 농도에서 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 복수의 세포에 투여할 때, 세포-표적화 분자의 다수는 약 5시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 30분, 또는 이하에서 생리학적으로 적절한 온도 및/또는 약 섭씨 37도에서 복수개의 세포 내로 내재화된다. 특정의 구체예들에 대하여 복수개의 세포의 구성원들은 표적-양성 세포들이다. 특정 구체예들에 대하여, 복수의 세포의 구성원들은 세포외 표적 생체분자의 상당한 양과 물리적으로 결합되어 있다.
[154] 추가적인 외인성 물질을 포함하는 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체에들에 대하여, 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 하나 이상의 세포에 세포-표적화 분자의 투여했을 때, 세포-표적화 분자는 약 5시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 30분, 또는 그 이하에서 생리학적으로 적절한 온도 및/또는 약 섭씨 37도에서 하나 이상의 세포 내로 내재화되고, 추가적인 외인성 물질을 세포 내로 전달한다. 특정의 구체예들에 대하여, 하나 이상의 세포(들)는 표적-양성 세포이다. 특정 구체예들에 대하여, 하나 이상의 세포(들)는 세포외 표적 생체분자의 상당한 양과 물리적으로 결합되어 있다.
[155] 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들에서, 세포-표적화 분자를 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 복수의 세포에 투여했을 때, 5% 또는 38% 내지 50%의 세포-표면 점유와 균등한 세포외 표적 생체분자의 농도에서, 세포-표적화 분자의 다수는 약 5시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 30분, 또는 그 이하에서, 생리학적으로 적절한 온도 및/또는 섭씨 약 37도에서, 복수 개의 세포 내로 내재화되고, 추가적인 외인성 물질을 세포의 내부로 전달한다. 특정의 구체예들에 대하여, 복수의 세포의 구성원들은 표적-양성 세포들이다. 특정 구체예들에 대하여, 복수의 세포의 구성원들은 세포외 표적 생체분자와 상당한 양과 물리적으로 결합되어 있다.
[156] 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 추가적인 외인성 물질을 나타내는 접합 분자를 포함한다: 항생제, 독성제, 검출촉진제, 펩타이드, 단백질, 폴리뉴클레오타이드, 및/또는 단백질-핵산 복합체. 또 다른 특정의 구체예들에서, 추가적인 외인성 물질은 효소를 포함한 단백질이다. 다른 특정의 구체예들에서, 추가적인 외인성 물질은 작은 억제 RNA(siRNA) 또는 마이크로 RNA(miRNA)로서 기능하는 폴리뉴클레오타이드이다. 특정의 구체예들에서, 추가적인 외인성 물질은 예를 들어 병원균으로부터 온 항원과 같은 펩타이드이다. 특정의 구체예들에서, 항원은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 분자로부터 유래된다: 박테리아 단백질, 암에서 돌연변이된 단백질, 암에서 비정상적으로 발현된 단백질, T-세포 상보성 결정 영역 폴리펩타이드, 및/또는 바이러스 단백질. 특정의 구체예들에서, 독성제는 화학 요법제, 세포 독성 항생제, 알킬화제, 항대사제, 토포이소머라제 억제제, 및/또는 튜불린 억제제를 포함한다.
[157] 본 발명은 또한 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및/또는 본 발명의 세포-표적화 분자를 포함하고, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 그러한 약학적 조성물의 제조 및 본원에 더 기술된 본 발명의 방법에서 그러한 세포-표적화 분자 또는 그것을 포함한 조성물을 제공한다. 본 발명의 특정 구체예들은 본 발명의 세포-표적화 분자 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물이다.
[158] 본 발명의 특정 구체예들 중에는 세포, 세포 유형, 조직, 기관, 질병, 장애, 상태, 대상, 및/또는 환자에 대한 정보의 수집을 위한 검출촉진제를 더 포함하는 본 발명의 세포-표적화 분자를 포함하는 진단 조성물이 있다.
[159] 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및 세포-표적화 분자 및 이들의 조성물들 이외에, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 벡터 및 본 발명의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포는 물론 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 암호화할 수 있는 폴리뉴클레오타이드 및/또는 본 발명의 세포-표적화 분자, 또는 이들의 폴리펩타이드 조성물도 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포는 예를 들어 본 발명의 세포-표적화 분자 또는 폴리펩타이드 구성요소 또는 재조합 발현에 의한 이들의 단편의 제조를 위한 방법에 사용될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포는 예를 들어 본 발명의 조성물 또는 이들의 폴리펩타이드 구성요소의 제조를 위한 방법에 사용될 수 있다.
[160] 본 발명은 또한 고체 기질상에 고정된 본 발명의 어느 조성물이라도 포함한다. 본 발명의 물질의 조성물의 그러한 배열은 예를 들어 본원에 기재된 것과 같은 분자 스크리닝 방법에 사용될 수 있다.
[161] 또한 본 발명은 본 발명의 세포-표적화 분자 및/또는 본 발명의 약학적 조성물로 세포(들)에 접촉시키는 단계를 포함하는 세포 사멸 방법을 제공한다. 특정 구체예들에 대하여, 세포(들)를 접촉시키는 단계는 시험관 내(in vitro)에서 일어난다. 다른 특정 구체예들에 대하여, 세포(들)를 접촉시키는 단계는 생체내(in vivo)에서 일어난다. 본 발명의 세포-사멸 방법의 특정 구체예들에 대하여, 상기 방법은 세포-표면 존재 및 세포-표적화 분자의 결합 영역에 의해 결합된 세포외 표적 생체분자의 발현 수준에 대해 다른 상이한 세포들을 포함하는 세포들의 혼합물에 접촉시킬 때, 선택적으로 세포(들) 및/또는 세포 유형(들)을 다른 세포(들) 및/또는 세포 유형(들)보다 우선적으로 사멸시킬 수 있다.
[162] 또한 본 발명은 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포(들) 내로 세포-표적화 분자의 세포 내재화를 유도하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 본 발명의 세포-표적화 분자, 본 발명의 약학적 조성물, 및/또는 본 발명의 진단 조성물로 세포(들)와 접촉시키는 단계를 포함한다. 세포 내재화 유도의 또 다른 특정 구체예들에 대하여, 세포(들)를 접촉시키는 단계는 시험관 내에서 일어난다. 다른 특정 구체예들에 대하여, 세포(들)를 접촉시키는 단계는 예를 들어 환자 내에서와 같이 생체내에서 일어난다. 세포 내재화 유도의 또 다른 특정 구체예들에 대하여, 세포-표적화 분자의 세포 내재화는 약 5시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 30분 또는 그 이하에서 세포에 적절한 생리학적 온도 및/또는 약 섭씨 37도에서 일어난다. 특정의 구체예들에 대하여 세포는 표적-양성 세포이다. 특정 구체예들에 대하여, 세포는 세포외 표적 생체분자의 상당한 양과 물리적으로 결합된다.
[163] 특정 구체예들에 대하여, 본 발명은 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 복수의 세포들 내로의 세포-표적화 분자의 세포 내재화를 유도하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 본 발명의 세포-표적화 분자, 본 발명의 약학적 조성물, 및/또는 본 발명의 진단 조성물을 복수의 세포들과 접촉시키는 단계를 포함한다. 세포 내재화 유도 방법의 또 다른 특정 구체예들에 대하여 세포(들)를 접촉시키는 단계는 시험관 내에서 일어난다. 다른 특정 구체예들에 대하여, 세포(들)를 접촉시키는 단계는 예를 들어 환자 내에서와 같이 생체내에서 일어난다. 세포 내재화 방법의 또 다른 특정 구체예들에 대하여 세포-표적화 분자의 세포 내재화는 약 5시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 30분 또는 그 이하에서 세포에 적절한 생리학적 온도 및/또는 약 섭씨 37도에서 일어난다. 특정 구체예들에 대하여, 복수의 세포들의 구성원들은 세포외 표적 생체분자의 상당한 양과 물리적으로 결합되어 있다.
[164] 유사하게, 본 발명의 본 발명의 세포-표적화 분자에 의해 결합된 세포 표면 국소화 표적을 내재화하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세포 표면 국부화 표적 생체분자를 가진 세포(들)를 본 발명의 세포-표적화 분자, 본 발명의 약학적 조성물, 및/또는 본 발명의 진단 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 세포 표면 국소화 표적 내재화의 또 다른 특정 구체예들에 대하여, 세포(들)를 접촉시키는 방법은 시험관 내에서 일어난다. 다른 특정 구체예들에 대하여, 세포(들)를 접촉시키는 단계는 예를 들어 환자 내에서와 같이 생체내에서 일어난다. 세포 표면 국소화 표적 내재화의 방법의 또 다른 구체예들에 대하여, 세포 표면 국소화 표적 생체분자의 내재화는 약 5시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 30분 또는 그 이하에서 세포에 적절한 생리학적 온도 및/또는 약 섭씨 37도에서 일어난다. 특정의 구체예들에 대하여, 세포는 표적-양성 세포이다. 특정 구체예들에 대하여, 세포는 세포외 표적 생체분자의 상당한 양과 물리적으로 결합된다.
[165] 특정 구체예들에 대하여, 본 발명은 본 발명의 세포-표적화 분자에 의해 결합된 세포 표면 표적 생체분자 내재화 방법을 제공하는데, 상기 방법은 세포 표면 국소화 표적 생체분자를 가진 복수의 세포들을 본 발명의 세포-표적화 분자, 본 발명의 약학적 조성물, 및/또는 본 발명의 진단 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 세포 표면 국소화 표적 생체분자 내재화 방법의 또 다른 특정 구체예들에 대하여 복수의 세포들을 접촉시키는 단계는 시험관 내에서 일어난다. 다른 특정 구체예들에 대하여, 복수의 세포들을 접촉시키는 방법은 예를 들어 환자 내에서와 같이 생체내에서 일어난다. 세포 표면 국소화 표적 생체분자 내재화 방법의 또 다른 특정 구체예들에 대하여, 세포 표면 국소화 표적 생체분자 내재화는 복수의 세포들의 다수의 세포에서 약 5시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 30분 또는 그 이하에서 세포에 적절한 생리학적 온도 및/또는 약 섭씨 37도에서 일어난다. 특정의 구체예들에 대하여, 복수의 세포들의 구성원은 표적-양성 세포들이다. 특정 구체예들에 대하여, 복수의 세포들의 구성원은 상당한 양의 세포외 표적 생체분자와 결합되어 있다.
[166] 특정 구체예들에 대하여, 본 발명은 대상자 내에서 세포-표적화 분자에 의해 결합된 세포 표면 국소화 표적 생체분자의 세포 내재화를 유도하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 본 발명의 세포-표적화 분자, 본 발명의 약학적 조성물, 및/또는 본 발명의 진단 조성물을 대상자에게 투여하는 단계를 포함한다.
[167] 또한, 본 발명은 외인성 물질을 세포의 내부에 전달하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 생체내 또는 시험관 내에서 세포(들)를 추가적인 외인성 물질을 포함하는 본 발명의 세포-표적화 분자, 추가적인 외인성 물질을 포함하는 본 발명의 세포-표적화 분자를 포함하는 본 발명의 약학적 조성물, 및/또는 추가적인 외인성 물질을 포함하는 본 발명의 세포-표적화 분자를 포함하는 본 발명의 진단 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 특정의 구체예들에 대하여, 세포들은 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된다. 특정의 구체예들에 대하여, 세포는 표적-양성 세포이다. 특정 구체예들에 대하여, 세포는 세포외 표적 생체분자의 상당한 양과 물리적으로 결합된다.
[168] 특정 구체예들에 대하여, 본 발명은 외인성 물질을 세포의 내부에 전달하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 추가적인 외인성 물질을 포함하는 본 발명의 세포-표적화 분자, 추가적인 외인성 물질, 및/또는 추가적인 외인성 물질을 포함하는 본 발명의 세포-표적화 분자를 포함하는 본 발명의 약학적 조성물, 및/또는 추가적인 외인성 물질을 포함하는 본 발명의 세포-표적화 분자를 포함하는 진단 조성물을 대상자에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정의 구체예들에 대하여, 세포는 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된다. 특정의 구체예들에 대하여, 세포는 표적-양성 세포이다. 특정 구체예들에 대하여, 세포는 상당한 양의 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된다.
[169] 특정의 구체예들에 대하여, (1) "세포"; (2) "표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포"; (3) "세포 표면 표적 생체분자에서 세포 발현"; (4) "표적-양성 세포"; (5) "복수의 세포들"; (6) "표적 생체분자와 결합된 복수의 세포들"; (7) "세포들의 집단"; (8) "표적-양성 세포들의 집단"; 또는 (9) "하나 이상의 세포들";로 지칭되는 세포, 세포들, 및 세포들의 집단은 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포, 세포들, 또는 세포들의 집단이며; (b) 세포 표면에서 (i) 세포-표적화 분자의 결합 영역에 의해 결합된 세포외 부분을 가지고, (ii) 막 횡단 도메인(transmembrane domain)을 가지며, (iii) 세포(들)에 물리적으로 결합된 상태를 유지하는 표적 생체분자를 발현하며; (c) 표적 양성이고; 그리고/또는 세포-표적화 분자의 결합 영역에 의해 결합된 세포외 부분을 가지는 상당한 양의 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된다.
[170] 질환, 장애, 및/또는 상태의 진단, 예후, 및/또는 특성화를 위한 본 발명의 어느 조성물의 용도는 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 특정 구체예들 중에는 본 발명의 물질의 하나 이상의 조성물(예: 본 발명의 약학적 조성물)의 암, 종양, 비정상적 성장 상태 및/또는 면역 이상의 치료 또는 예방 용도가 있다. 본 발명의 특정 구체예들 중에는 본 발명의 하나 이상의 조성물(예: 본 발명의 약학적 조성물)의 암, 종양, 비정상적인 성장 상태 및/또는 면역 이상의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조 용도가 있다.
[171] 본 발명은 대상자에게서 질병, 장애 및/또는 상태들을 치료하는 방법을 더 제공하는데, 상기 방법은 본 발명의 세포-표적화 분자 및/또는 본 발명의 약학적 조성물의 치료적으로 유효한 양을 필요로 하는 대상자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 이들 치료 방법의 특정 구체예들에 대하여, 본 발명의 방법을 사용하여 치료될 질병, 장애, 또는 상태는 세포 표면에서 표적 생체분자를 발현하는 세포, 암세포, 종양 세포, 및/또는 면역세포를 수반한다. 본 발명의 이들의 치료 방법의 특정 구체예들에 대하여, 본 발명의 방법을 사용하여 치료될 질병, 장애, 또는 상태는 암, 종양, 비정상적 성장 상태 및/또는 면역 장애이다. 본 발명의 이들의 치료 방법의 특정 구체예들에 대하여, 치료될 질병은 다음으로 구성되는 군으로부터 선택된다: 골암(다발성 골수종 또는 유잉 육종), 유방암, 중추 신경계 암(예: 뇌암, 신경섬유종증, 아교모세포증), 위장암(예: 위암 또는 대장암), 생식세포암(예: 난소암 및 고환암), 선암(예: 췌장암, 부갑상선암, 갈색세포종, 타액선암, 갑상선암), 두경부암(비인두암, 구강암 또는 인두암), 혈액암(예: 백혈병, 림프종 또는 골수종), 신장-요로 암(예: 신장암 및 방광암), 간암, 폐/흉막 암(예: 중피종, 소세포 폐암 또는 비소 세포 폐암), 전립선암, 육종(예: 혈관 육종, 섬유 육종, 카포시 육종 또는 활막 육종), 피부암(예: 기저 세포 암종, 편평 세포 암종 또는 흑색종), 자궁암, AIDS, 아밀로이드증, 강직성 척추염, 천식, 자폐증, 심장병, 크론병, 당뇨병, 홍역, 위염, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환(GVHD), 그레이브 병, 하시모토 갑상선염, 용혈성 요독 증후군, HIV 관련 질병, 홍반성 루푸스, 림프증식성 장애, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 신경 염증, 다발성 동맥염, 건선, 건선 관절염, 류마티스 성 관절염, 경피증, 패혈성 쇼크, 쇼그렌 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 궤양성 대장염, 혈관염, 세포 증식, 염증, 백혈구 활성화, 백혈구 부착, 백혈구 화학 주성, 백혈구 성숙, 백혈구 이동, 신경 분화, 급성 림프구성 백혈병(ALL), T 급성 임파구 백혈병/림프종(ALL), 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia), 급성 골수 백혈병(acute myeloid leukemia, AML), B 세포 만성 림프 성 백혈병(B-CLL), B 세포 프로림포사이틱 림포마, 버킷 림프종 (BL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML-BP), 만성 골수성 백혈병 (CML), 확산성 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 모발 세포성 백혈병(HCL), 호지킨 림프종(HL), 혈관내 대형 B-세포 림프종, 림프절 육아 종증, 림프성 모반성 림프종, MALT 림프종, 맨틀 세포 림프종, 다발성 골수종(MM), 자연 살해 세포 백혈병, 림프절 변연부 B-세포 림프종, 비호지킨 림프종(NHL), 형질 세포성 백혈병, 형질 세포종, 일차 삼출성 림프종, 친-림프구성 백혈병, 전골수성 백혈병, 소림프 림프종, 비장 경계 영역 림프종, T 세포 림프종 (TCL), 중쇄 질환, 단일 클론성 간질 병증, 단클론 면역 글로불린 침착 질병, 골수 형성 증후군(MDS), 스몰더링 다발성 골수종(smoldering multiple myeloma), 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증. 본 발명의 이들의 치료 방법의 특정 구체예들에 대하여, 치료될 질병은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 혈액 암, 백혈병, 림프종, 흑색종 및 골수종. 본 발명의 이들의 치료 방법의 특정 구체예들에 대하여, 치료될 면역 장애는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다: 아밀로이드증, 강직성 척추염, 천식, 크론 병, 당뇨병, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 그레이브스 병, 그레이브스 안 병증, 하시모토 갑상선염, 용혈성 요독 증후군, HIV-관련 질환, 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 신경근염 광학 스펙트럼 장애, N-메틸 D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 뇌염, 안구간대경련-근간대경련 증후군(OMS), 발작성 야행성 헤모글로빈 뇨증, 다발성 결절염, 다발성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 공막염, 경피증, 패혈성 쇼크, 쇼그렌 증후군, 궤양성 대장염 및 혈관염. 본 발명의 치료 방법의 특정 구체예들에 대하여, 치료될 암은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다: 급성 골수성 백혈병(급성 골수성 백혈병 또는 AML), 급성 비-림프 성 백혈병, B 세포 만성 림프성 백혈병(B 세포 CLL), B 세포 림프종, B 세포 비호지킨 림프종(B 세포 NHL), B 세포 전구체 급성 림프성 백혈병(BCP-ALL 또는 B-ALL), B 세포 전림프구성 백혈병 (B-PLL), 버킷 림프종(BL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 확산 대형 B 세포 림프종(DLBCL 또는 DLBL), 여포성 림프종(FL), 모발 세포성 백혈병(HCL), 호지킨 림프종(HL 또는 HD), 면역 모세포성 대형 림프종, 맨틀 세포 림프종(MCL), 다발성 골수종(MM), 결절성 림프구 우세형 호지킨 림프종 (NLPHL), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma, NHL), 혈장 림프종(plasmablastic lymphoma), 혈장 세포 신생물(plasma cell neoplasm), 혈장 세포 골수종, 전구체 B-림프 모 종양 림프종(B-LBL), 소 림프성 림프종(small lymphocytic lymphoma, SLL), T 세포 대형 과립 림프구 백혈병(T-LGLL), T 세포 림프종(TCL), T 세포 전천후성 백혈병(T-PLL), 발덴스트롬 거대글로불린 혈증(WM).
[172] 본 발명의 특정 구체예 중에는 본 발명의 세포-표적화 분자 및/또는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 접합체의 제조 방법이 있는데, 상기 방법은 본 발명의 세포-표적화 분자 또는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 이종 분자 또는 추가적인 외인성 물질에 접합시키는 단계를 포함한다.
[173] 본 발명의 특정 구체예들 중에는 질병, 장애, 및 상태의 진단, 예후, 또는 특성화에 유용한 정보를 수집하기 위한 검출 촉진제를 포함하는 본 발명의 세포-표적화 분자를 사용하는 방법이 있다. 본 발명의 특정 구체예들 중에는 발명의 세포-표적화 분자 및/또는 진단 조성물을 사용한 세포 검출의 방법이 있는데, 상기 방법은 발명의 세포-표적화 분자 및/또는 진단 조성물을 세포에 접촉시켜 세포-표적화 분자 및/또는 진단 조성물의 존재를 검출하는 단계를 포함한다. 특정 구체예들에 대하여, 세포(들)의 접촉 단계는 시험관 내(in vitro) 또는 생체외(ex vivo)에서 일어난다. 특정 구체예들에 대하여, 세포(들)의 접촉 단계는 생체내에서 일어난다. 특정 구체예들에 대하여, 세포(들)의 검출 단계는 시험관 내 또는 생체외에서 일어난다. 특정 구체예들에 대하여, 특정 구체예들에 대하여, 세포(들)의 검출 단계는 생체내에서 일어난다. 특정의 구체예들에 대하여, 정보는 다음 중 하나 이상의 진단, 예후 또는 특성화에 유용하다: 골암(다발성 골수종 또는 유잉 육종), 유방암, 중추 신경계 암(예: 뇌암, 신경섬유종증, 아교모세포증), 위장암(예: 위암 또는 대장암), 생식세포암(예: 난소암 및 고환암), 선암(예: 췌장암, 부갑상선암, 갈색세포종, 타액선암, 갑상선암), 두경부암(비인두암, 구강암 또는 인두암), 혈액암(예: 백혈병, 림프종 또는 골수종), 신장-요로 암(예: 신장암 및 방광암), 간암, 폐/흉막 암(예: 중피종, 소세포 폐암 또는 비소 세포 폐암), 전립선암, 육종(예: 혈관 육종, 섬유 육종, 카포시 육종 또는 활막 육종), 피부암(예: 기저 세포 암종, 편평 세포 암종 또는 흑색종), 자궁암, AIDS, 아밀로이드증, 강직성 척추염, 천식, 자폐증, 심장병, 크론병, 당뇨병, 홍역, 위염, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환(GVHD), 그레이브 병, 하시모토 갑상선염, 용혈성 요독 증후군, HIV 관련 질병, 홍반성 루푸스, 림프증식성 장애, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 신경 염증, 다발성 동맥염, 건선, 건선 관절염, 류마티스 성 관절염, 경피증, 패혈성 쇼크, 쇼그렌 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 궤양성 대장염, 혈관염, 세포 증식, 염증, 백혈구 활성화, 백혈구 부착, 백혈구 화학 주성, 백혈구 성숙, 백혈구 이동, 신경 분화, 급성 림프구성 백혈병(ALL), T 급성 임파구 백혈병/림프종(ALL), 급성 골수성 백혈병, 급성 골수 백혈병(AML), B 세포 만성 림프성 백혈병(B-CLL), B 세포 전림프구성 림프종, 버킷 림프종(BL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML-BP), 만성 골수성 백혈병(CML), 확산성 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 모발 세포성 백혈병(HCL), 호지킨 림프종(HL), 혈관내 대형 B-세포 림프종, 림프절 육아 종증, 림프성 모반성 림프종, MALT 림프종, 맨틀 세포 림프종, 다발성 골수종(MM), 자연 살해 세포 백혈병, 림프절 변연부 B-세포 림프종, 비호지킨 림프종(NHL), 형질 세포성 백혈병, 형질 세포종, 일차 삼출성 림프종, 친-림프구성 백혈병, 전골수성 백혈병, 소림프 림프종, 비장 경계 영역 림프종, T 세포 림프종 (TCL), 중쇄 질환, 단일 클론성 간질 병증, 단클론 면역 글로불린 침착 질병, 골수 형성 증후군(MDS), 스몰더링 다발성 골수종, 및 발덴스트롬 거대글로불린 혈증(WM).
[174] 본 발명의 특정 구체예들 중에는 본 발명의 조성물을 포함하는 키트, 그리고 선택적으로 사용을 위한 지침, 추가 시약(들) 및/또는 약학적 전달 장치(들)가 있다. 키트는 샘플 또는 대상에서 세포 유형(예를 들어, 종양 세포)을 검출하기 위한 시약 및 다른 도구들을 더 포함할 수있다.
[175] 본 발명의 이들 및 다른 특징, 양상 및 이점은 하기의 설명, 첨부된 청구항 및 첨부된 도면과 관련하여 더 잘 이해 될 것이다. 본 발명의 전술한 요소들은 본 발명의 다른 실시예들을 만들기 위해 자유롭게 개별적으로 조합되거나 제거될 수 있으며, 이하에서 그러한 결합 또는 제거에 반하는 어떠한 기재도 없다.
[176] 도 1은 본 발명의 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드, 그것을 포함하는 세포-표적화 분자, 링커 및/또는 본 발명의 세포-표적화 결합 영역을 포함하는 세포-표적화 분자, 및 본 발명의 접합-결합 세포-표적화 분자들을 예시적으로 도시한다. 도 1의 예시적인 분자의 묘사는 본 발명의 제한된 세트의 구조적 특징의 특정한 일반적인 배치를 설명하기 위한 것이다. 이들 예시적인 분자는 본 발명의 분자의 어느 구조적 특징 및/또는 구성요소의 배열에 대하여 전적으로 정의하는 것이 아니며, 또한 어떤 것도 그렇게 해석되어서는 안되는 것으로 이해되어야 한다. 도1의 개략도에 도시된 상대적인 크기, 위치, 특성(feature)의 수는 단순화되었다. 예를 들어, X, Y 및 Z 특성의 상대적인 위치는 고정되어 있지 않다. 유사하게, X, Y 및 Z 특성의 총 수는 고정되어 있지 않다. 도 1의 개략도는 예를 들어 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및/또는 세포-표적화 분자에 대한 Y 또는 Z의 상대적인 크기, 또는 세포-표적화 결합 도메인에 대한 시가 독소 작동체 도메인에 있어서 링커의 상대적인 크기와 같이, 본 발명의 어느 구체예의 분자 구조의 상대적인 크기에 대한 어느 정보도 정확하게 묘사하려고 의도된 것은 아니다. 도 1a는 예를 들어 시스테인, 라이신 및/또는 히스티딘 잔기와 같은 부위 특이적 접합을 위한 하나 이상의 조작된 아미노산 잔기를 갖는 시가 독소 A 서브유닛 작동체 도메인을 도시한다. 도 1a에서, "X"는 시가 독소 작동체 도메인으로 조작되었지만 시가 독소 작동체 도메인의 요구되는 기능(들)을 손상시키지 않는 야생형 시가 독소들에 대해 상대적으로 위치-이소성이고 그리고/또는 독특한 아미노산 잔기를 나타낸다. 도 1a는 또한 예를 들어 약물과 같은 화물 또는 세럼 알부민 및/또는 폴리에틸렌글리콜 분자와 같은 속성변경제(property altering agent) 같은 하나 이상의 분자들("Y"또는 "Z"로 표지됨)에 접합된 시가 독소 A 서브유닛 작동체 도메인 또한 도시한다. 도 1b는 잔기가 시가 독소 작동체 도메인, 링커, 및/또는 세포-표적화 결합 도메인에 위치한 잔기와 같이, 부위 특이적 접합을 위한 하나 이상의 아미노산 잔기를 각각 포함하는 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자를 나타낸다. 도 1a에서와 같이, 도 1b는 예를 들어 약물과 같은 화물 또는 세럼 알부민 및/또는 폴리에틸렌글리콜 분자와 같은 속성변경제 같이, "Y" 또는 "Z"로 표지된 하나 이상의 분자들에 접합된 분자들을 또한 도시한다. 도 1b의 "X"는 부위 특이적 결합을 위해 분자 내로 조작되고 그리고/또는 그것을 위하여 예를 들어 부위 특이적 시스테인, 라이신, 히스티딘 또는 셀레노시스테인 잔기와 같이 독특함을 위하여 동일한 유형의 다른 아미노산 잔기들이 분자 밖으로 조작되었지만 세포-표적화 분자의 요구되는 기능(들)을 손상시키지 않는 아미노산 잔기를 나타낸다.
[177] 도 2는 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자 SLT-1A-Cys(p)::scFv1이 강력하고 특이적인 세포-표적화 세포 독성을 보였다는 것을 그래프로 도시한다. 각각의 세포주에 대한 세포의 생존율(%)이 각 세포들에 투여된 세포-표적화 분자 농도(nM)의 상용 대수값에 대하여 그래프에 표시되었다. 도 2는 본 발명의 세포-표적화 분자 SLT-1A-Cys(p)::scFv1이 시험된 농도에서 표적 음성 세포 유형에 대하여 세포 독성을 보이지 않았다는 것을 보여준다. 이 분석에서 표적화되지 않은 야생형 시가 독소 A1 단편에 대한 결과 또한 도시한다.
[178] 도 3은 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자 SLT-1A-Cys(p)-D1::scFv2가 기준 분자 SLT-1A-D1::scFv2(SEQ ID NO: 838)의 세포 독성 역가와 비교할만한 강력한 세포 독성을 보였다는 것을 그래프로 도시한다. 세포의 생존율 (%)이 세포에 투여된 세포-표적화 분자의 농도(nM)의 상용 로그값에 대해 그래프에 표시되었다. 이 분석에서 시스테인 잔기가 없는 표적화되지 않은, 탈면역된 시가 독소 A1 단편에 대한 세포 독성 결과 또한 도시한다.
[179] 도 4는 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자들인 SLT-1A-D1::링커-Cys1::scFv2(SEQ ID NO: 803), SLT-1A-D1::scFv2-링커-Cys1(SEQ ID NO: 807), 및SLT-1A-D1::scFv2-결합도메인-Cys2(SEQ ID NO: 812)가 표적-양성 세포 유형에 대하여 기준 세포-표적화 분자 SLT-1A-D1::scFv2(SEQ ID NO: 838)에 비교할만한 세포 독성을 보였다는 것을 그래프로 도시한다. 세포의 생존율(%)이 세포에 투여된 세포-표적화 분자의 농도(nM)의 상용 로그값에 대해 그래프에 표시되었다. 이 분석에서 제로의 시스테인 잔기가 없는 표적화되지 않은, 탈면역된 시가 독소 A1 단편에 대한 세포 독성 결과 또한 도시한다.
[180] 도 5-6은 다양한 형태의 샘플에 존재하는 비공유 대 공유-환원 가능한 종의 존재를 분석하기 위해 환원된 샘플 또는 비환원된 샘플의 전기 영동 후의 복제된 쿠마시-염색(Coomassie-stained), 도데실 황산나트륨(SDS), 폴리아크릴 아미드 겔의 사진들을 보여준다. 도 5-6에서, 왼쪽은 환원 및 변성 조건에서 실행된 쿠마시 염색 SDS-PAGE 겔을 보여주고, 오른쪽은 비환원 변성 조건에서 실행된 쿠마시 염색 SDS-PAGE 겔을 보여준다. 도면의 범례는 복제 겔의 각 레인에서 적재되어 실행된 샘플들을 나열한다. "MW Marker"라고 표시된 제1 레인은 단백질 분자량 래더(ladder)의 이동 패턴을 보여 주며, 각 래더 단백질 밴드의 대략적인 크기는 킬로돌턴(kDa)으로 표시되어 있다. 비환원 겔에서는 보이지만 환원 겔에서는 보이지 않는 보다 큰 분자들을 나타내는 분자량 밴드들은 환원가능한 디설파이드 결합들이 샘플의 단백질 종들 사이에서 형성되었다는 것을 나타낸다. 이는 동종이합체 및 다합체(multimeric) 복합체를 형성하기 위해 제 2 분자의 다른 독특한 시스테인 잔기와 분자간에 결합하는 한 분자의 독특한 시스테인 잔기의 이용 가능성을 나타낸다.
[181] 도 5는 본 발명의 상이한 예시적 조성물에 존재하는 단백질성 분자의 겔 전기 영동에 의해 분석된, 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자 조성물에 존재하는 상이한 단백질성 종의 크기들을 보여준다. 도5에서 레인 번호 2-6에 적재되어 실행된 샘플들은 도면의 범례에 (레인 번호 #n) 세포-표적화 분자 이름-x)와 같이 표시되었다: #2) SLT-1A-D1::scFv3(SEQ ID NO: 839), #3) SLT-1A-D1-C242::scFv3(SEQ ID NO: 837), #4) SLT-1A-Cys5-D1::scFv3(SEQ ID NO: 778), #5) SLT-1A-Cys3-D1::scFv3(SEQ ID NO: 779), 및 #6) SLT-1A-Cys2-D1::scFv3(SEQ ID NO: 780).
[182] 도 6은 본 발명의 상이한 예시 조성물에 존재하는 단백질성 분자의 겔 전기영동에 의해 분석된 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자 조성물에 존재하는 상이한 단백질성 종의 크기들을 나타낸다. 도 6에서 레인 번호 2-10에 적재되어 실행된 샘플들은 도면의 범례에 (레인 번호 #n) 세포-표적화 분자 이름-x)와 같이 표시되었다: #2) SLT-1A-Cys2-D1::scFv2(SEQ ID NO: 773), #3) SLT-1A-Cys6-D1::scFv2(SEQ ID NO: 774), #4) SLT-1A-Cys8-D1::scFv2(SEQ ID NO: 776), #5) SLT-1A-Cys9-D1::scFv2(SEQ ID NO: 777), #6) SLT-1A-D1::링커-Cys1::scFv2(SEQ ID NO: 803), #7) SLT-1A-D1::scFv2-링커-Cys1(SEQ ID NO: 807), #8) SLT-1A-D1::scFv2-Cys-C2(SEQ ID NO: 812), #9) SLT-1A-Cys7-D1::scFv2(SEQ ID NO: 775), 및 #10) SLT-1A-D1::scFv2(SEQ ID NO: 838). 도 6은 분석된 샘플 SLT-1A-Cys2-D1::scFv2(SEQ ID NO: 773)가 주로 비공유 이합체 복합체로 구성되었고, 샘플 SLT-1A-Cys7-D1::scFv2(SEQ ID NO: 775)에 있는 단백질은 주로 산화 환원에 민감 한 것로 구성되었다는 것을 보여준다.
[183] 도 7은 크기 배제 크로마토그래피(SEC)로 분석된 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자인 SLT-1A-Cys2-D1::scFv2(SEQ ID NO: 773)를 포함하는 본 발명의 예시적인 조성물에 존재하는 상이한 분자 종의 크기를 그래프로 도시한다. 도7은 밀리-흡광도 단위(mAU)로 SEC 컬럼을 통과한 후 용출된 물질의 280nm(나노 미터)에서의 자외선의 흡광도가 x축 아래에 표시로 나타낸 용출 체적 (mL)에 대해 그래프에 표시된 것을 도시한다. x축 위의 숫자들은 분수를 나타낸다. 또한, 도 7은 SEC로 분석된 본 발명의 예시적인 조성물의 세포-표적화 분자 순도를 도시한다.
[184] 도 8은 SEC로 분석된 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자 SLT-1A-Cys7-D1::scFv2(SEQ ID NO: 775)를 포함하는 본 발명의 예시적인 샘플에 존재하는 상이한 분자 종들의 크기를 그래프로 도시한다. 도7은 밀리-흡광도 단위(mAU)로 SEC 컬럼을 통과한 후 용출된 물질의 280nm(나노 미터)에서의 자외선의 흡광도가 x축에 아래에 표시로 나타낸 용출 체적(mL)에 대해 그래프에 표시된 것을 도시한다. x축 위의 숫자들은 분수를 나타낸다. 또한, 도 8은 SEC에 의해 분석된 본 발명의 예시적인 조성물의 세포-표적화 분자 순도를 도시한다.
[185] 도 9-11은 본 발명의 예시적인 화물-연결된 세포-표적화 분자 또는 대조 분자로 처리된 세포 샘플들의 형광-활성 세포 분류(FACS) 프로파일 오버레이를 그래프로 도시한다. 평균 형광 강도(MFI)로 측정된 FACS FL1-A 채널로 검출된 상대 형광 단위(RFU)의 형광 강도(x축) 대해 y축에 세포수 또는 "이벤트"가 그래프에 표시되었다. 흑색선은 화물-연결된 세포-표적화 분자 또는 항체 대조군으로 처리된 세포들로부터의 데이터를 나타내고, 회색선은 음성 세포 집단(아이소타입 대조군 샘플)으로부터의 데이터를 나타낸다. 도 9-10은 촉매 활성 또는 손상 여부와 관계없이 화물-연결된 SLT-1A-Cys5-D1::scFv2(SEQ ID NO: 789)의 변종들이 2개의 상이한 세포-유형의 표적-2 양성 세포에 결합된 것을 보여준다. 또한, 도 9-10은, 촉매 활성 또는 손상 여부와 관계없이, 화물-연결된 SLT-1A-Cys5-D1::scFv2(SEQ ID NO: 789)의 변종들이 단클론 항체 양성 대조군 "항-표적2 mAb-FITC"와 유사한 특성을 가진 2개의 표적-2 양성 세포들에 결합된 것을 보여준다. 도 11은, 촉매 활성 또는 손상 여부와 상관없이, 화물-연결된 SLT-1A-Cys5-D1::scFv2 (SEQ ID NO: 789)가 아이소타입 음성 대조군에 비교할 수 있는 표적-2 음성 세포들에 결합된 것을 보여주고, 다시 말해 이 분자들이 이 세포 유형들에 대한 특이적 결합을 보이지 않았다.
[186] 도 12-14는 상이한 세포 유형들에 투입한 후 본 발명의 SLT-1A-Cys5-D1::scFv2_Alexa-555 및 IA-SLT-1A-Cys5-D1::scFv2_Alexa-555의 염료-결합된 세포-표적화 분자의 국소화(localization)의 현미경 사진들을 도시한다. 상기 사진들은 2개의 형광 신호들의 사진들이 병합된 것들인데, 하나는 청색의 4',6-다이아미디노-2-페닐린돌(DAPI)의 방출을 감지하는 것이고, 하나는 적색의 Alexa Fluor®555(Alexa-555)의 방출을 감지하는 것이다. 도 12에서, 시험된 세포들은 세포주 C의 표적-2 양성 세포였다. 도 13에서, 시험된 세포들은 세포주 G의 표적-2 양성 세포였다. 도 12-13의 사진들은 2개의 표적-2 양성 세포-유형들인, 세포주 C와 세포주 G의 투여 후 1시간 이내에 2개의 세포-표적화 분자 모두 표적 세포에 침투한 것을 보여준다. 도 14에서, 시험된 세포들은 세포주 H의 표적-2 음성 세포였다. 도 14는 시험 조건 하에서 이들 세포-표적화 분자들이 검출 가능한 양으로 표적 음성 세포들에 결합하지도 않았고 그에 침투하지도 않았다는 것을 보여준다.
[187] 도 15는 화물 분자의 접합 전후의 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자(SLT-1A-Cys5-D1::scFv2)의 전기 영동 후 쿠마시 염색된 SDS 폴리아크릴아미드 겔의 사진을 도시한다. 도면 범례는 젤의 각 레인에 적재되어 실행된 샘플을 나열한다. 첫 번째 및 마지막 레인은 단백질 분자량 래더의 이동 패턴을 나타내며, 각 래더 단백질 밴드의 대략적인 크기는 왼쪽에 kDa으로 표시된다. 레인 번호 4는 세포-표적화 분자만을 나타내고 레인 번호 3 및 5는 두 개의 상이한 화물과 결합된 동일한 세포-표적화 분자를 나타낸다.
[188] 도 16은 본 발명의 예시적인 세포 표적화 분자 SLT-1A-Cys5-D1::scFv2(SEQ ID NO: 789)가, 화물 결합 여부와 관계없이, 기준분자 SLT-1A- D1::scFv2(SEQ ID NO: 838)의 세포 독성 역가 및 특이성에 비교할 만한 강력하고 특이적인 세포-표적화 세포독성을 보였다는 것을 그래프로 도시한다. 각각의 세포주에 대한 세포의 생존율(%)이 각 세포에 투여된 세포-표적화 분자 농도(ng/mL)의 상용대수 값에 대하여 그래프에 표시되었다. 도 16은 본 발명의 세포-표적화 분자 SLT-1A-Cys5-D1::scFv2(SEQ ID NO: 789)가, 화물 결합 여부와 상관없이, 기준 분자 SLT-1A- D1::scFv2(SEQ ID NO: 838)와 유사하게, 시험된 농도에서 표적 음성 세포에 대하여 세포 독성을 보이지 않았다는 것을 보여준다.
[189] 도 17은 본 발명이 예시적인 세포-표적화 분자 SLT-1A-Lys1-D3-변종-1::scFv4(SEQ ID NO: 818), SLT-1A-Lys1-D3-변종-2::scFv4(SEQ ID NO: 819), SLT-1A-Lys1-D3-변종4::scFv4(SEQ ID NO: 820), SLT-1A-Lys2-D3-변종-1::scFv4(SEQ ID NO: 821), SLT-1A-Lys2-D3-변종2::scFv4(SEQ ID NO: 822), 및 SLT-1A-Lys2-D3-변종-5::scFv4(SEQ ID NO: 823)가 기준 분자 SLT-1A-D3::scFv4(SEQ ID NO: 828)의 세포 독성 역가 및 특이성에 비교할만한 강력하고 특이적인 세포-표적화 세포독성을 보였다는 것을 그래프로 도시한다. 또한, 도 17은 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자 SLT-1A-Lys(null)-D3-변종-21::scFv4(SEQ ID NO: 824), SLT-1A-Lys(null)-D3-변종-27::scFv4(SEQ ID NO: 825), 및 SLT-1A-Lys(null)-D3-변종-40::scFv4(SEQ ID NO: 826)가 기준 분자 SLT-1A-D3::scFv4(SEQ ID NO: 828)의 세포 독성 역가 및 특이성에 비교할만한 강력하고 특이적인 세포-표적화 세포 독성을 보였다는 것을 그래프로 도시한다. 각각의 세포주에 대한 세포의 생존율(%)이 각 세포에 투여된 세포-표적화 분자 농도 (ng/mL)의 상용대수 값에 대하여 그래프에 표시되었다.
[190] 도 18은 본 발명의 세포-표적화 분자 SLT-1A-Lys1-D3-변종-1::scFv4(SEQ ID NO: 818), SLT-1A-Lys1-D3-변종-2::scFv4(SEQ ID NO: 819), SLT-1A-Lys1-D3-변종4::scFv4(SEQ ID NO: 820), SLT-1A-Lys2-D3-변종-1::scFv4(SEQ ID NO: 821), SLT-1A-Lys2-D3-변종2::scFv4(SEQ ID NO: 822), SLT-1A-Lys2-D3-변종-5::scFv4(SEQ ID NO: 823), SLT-1A-Lys(null)-D3-변종-21::scFv4(SEQ ID NO: 824), SLT-1A-Lys(null)-D3-변종-27::scFv4(SEQ ID NO: 825), 및 SLT-1A-Lys(null)-D3-변종-40::scFv4(SEQ ID NO: 826)이, 기준 분자 SLT-1A-D3::scFv4(SEQ ID NO: 828)와 유사하게, 시험된 농도에서 표적 음성 세포 유형에 대하여 세포 독성을 보이지 않았다는 것을 보여준다. 각각의 세포주에 대한 세포의 생존율(%)이 각 세포에 투여된 세포-표적화 분자 농도(ng/mL)의 상용대수 값에 대하여 그래프에 표시되었다.
[191] 도 19는 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자 SLT-1A-Lys(null)-D4-변종-42::scFv4(SEQ ID NO: 827)가 기준 분자 SLT-1A-D3::scFv4(SEQ ID NO: 828) 및 SLT-1A-D5::scFv4(SEQ ID NO: 829)의 세포 독성 역가 및 특이성에 비교할만한 강력하고 특이적인 세포-표적화 세포 독성을 보였다는 것을 그래프로 도시한다. 각각의 세포주에 대한 세포의 생존율(%)이 각 세포에 투여된 세포-표적화 분자 농도 (ng/mL)의 상용대수 값에 대하여 그래프에 표시되었다.
[177] 도 2는 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자 SLT-1A-Cys(p)::scFv1이 강력하고 특이적인 세포-표적화 세포 독성을 보였다는 것을 그래프로 도시한다. 각각의 세포주에 대한 세포의 생존율(%)이 각 세포들에 투여된 세포-표적화 분자 농도(nM)의 상용 대수값에 대하여 그래프에 표시되었다. 도 2는 본 발명의 세포-표적화 분자 SLT-1A-Cys(p)::scFv1이 시험된 농도에서 표적 음성 세포 유형에 대하여 세포 독성을 보이지 않았다는 것을 보여준다. 이 분석에서 표적화되지 않은 야생형 시가 독소 A1 단편에 대한 결과 또한 도시한다.
[178] 도 3은 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자 SLT-1A-Cys(p)-D1::scFv2가 기준 분자 SLT-1A-D1::scFv2(SEQ ID NO: 838)의 세포 독성 역가와 비교할만한 강력한 세포 독성을 보였다는 것을 그래프로 도시한다. 세포의 생존율 (%)이 세포에 투여된 세포-표적화 분자의 농도(nM)의 상용 로그값에 대해 그래프에 표시되었다. 이 분석에서 시스테인 잔기가 없는 표적화되지 않은, 탈면역된 시가 독소 A1 단편에 대한 세포 독성 결과 또한 도시한다.
[179] 도 4는 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자들인 SLT-1A-D1::링커-Cys1::scFv2(SEQ ID NO: 803), SLT-1A-D1::scFv2-링커-Cys1(SEQ ID NO: 807), 및SLT-1A-D1::scFv2-결합도메인-Cys2(SEQ ID NO: 812)가 표적-양성 세포 유형에 대하여 기준 세포-표적화 분자 SLT-1A-D1::scFv2(SEQ ID NO: 838)에 비교할만한 세포 독성을 보였다는 것을 그래프로 도시한다. 세포의 생존율(%)이 세포에 투여된 세포-표적화 분자의 농도(nM)의 상용 로그값에 대해 그래프에 표시되었다. 이 분석에서 제로의 시스테인 잔기가 없는 표적화되지 않은, 탈면역된 시가 독소 A1 단편에 대한 세포 독성 결과 또한 도시한다.
[180] 도 5-6은 다양한 형태의 샘플에 존재하는 비공유 대 공유-환원 가능한 종의 존재를 분석하기 위해 환원된 샘플 또는 비환원된 샘플의 전기 영동 후의 복제된 쿠마시-염색(Coomassie-stained), 도데실 황산나트륨(SDS), 폴리아크릴 아미드 겔의 사진들을 보여준다. 도 5-6에서, 왼쪽은 환원 및 변성 조건에서 실행된 쿠마시 염색 SDS-PAGE 겔을 보여주고, 오른쪽은 비환원 변성 조건에서 실행된 쿠마시 염색 SDS-PAGE 겔을 보여준다. 도면의 범례는 복제 겔의 각 레인에서 적재되어 실행된 샘플들을 나열한다. "MW Marker"라고 표시된 제1 레인은 단백질 분자량 래더(ladder)의 이동 패턴을 보여 주며, 각 래더 단백질 밴드의 대략적인 크기는 킬로돌턴(kDa)으로 표시되어 있다. 비환원 겔에서는 보이지만 환원 겔에서는 보이지 않는 보다 큰 분자들을 나타내는 분자량 밴드들은 환원가능한 디설파이드 결합들이 샘플의 단백질 종들 사이에서 형성되었다는 것을 나타낸다. 이는 동종이합체 및 다합체(multimeric) 복합체를 형성하기 위해 제 2 분자의 다른 독특한 시스테인 잔기와 분자간에 결합하는 한 분자의 독특한 시스테인 잔기의 이용 가능성을 나타낸다.
[181] 도 5는 본 발명의 상이한 예시적 조성물에 존재하는 단백질성 분자의 겔 전기 영동에 의해 분석된, 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자 조성물에 존재하는 상이한 단백질성 종의 크기들을 보여준다. 도5에서 레인 번호 2-6에 적재되어 실행된 샘플들은 도면의 범례에 (레인 번호 #n) 세포-표적화 분자 이름-x)와 같이 표시되었다: #2) SLT-1A-D1::scFv3(SEQ ID NO: 839), #3) SLT-1A-D1-C242::scFv3(SEQ ID NO: 837), #4) SLT-1A-Cys5-D1::scFv3(SEQ ID NO: 778), #5) SLT-1A-Cys3-D1::scFv3(SEQ ID NO: 779), 및 #6) SLT-1A-Cys2-D1::scFv3(SEQ ID NO: 780).
[182] 도 6은 본 발명의 상이한 예시 조성물에 존재하는 단백질성 분자의 겔 전기영동에 의해 분석된 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자 조성물에 존재하는 상이한 단백질성 종의 크기들을 나타낸다. 도 6에서 레인 번호 2-10에 적재되어 실행된 샘플들은 도면의 범례에 (레인 번호 #n) 세포-표적화 분자 이름-x)와 같이 표시되었다: #2) SLT-1A-Cys2-D1::scFv2(SEQ ID NO: 773), #3) SLT-1A-Cys6-D1::scFv2(SEQ ID NO: 774), #4) SLT-1A-Cys8-D1::scFv2(SEQ ID NO: 776), #5) SLT-1A-Cys9-D1::scFv2(SEQ ID NO: 777), #6) SLT-1A-D1::링커-Cys1::scFv2(SEQ ID NO: 803), #7) SLT-1A-D1::scFv2-링커-Cys1(SEQ ID NO: 807), #8) SLT-1A-D1::scFv2-Cys-C2(SEQ ID NO: 812), #9) SLT-1A-Cys7-D1::scFv2(SEQ ID NO: 775), 및 #10) SLT-1A-D1::scFv2(SEQ ID NO: 838). 도 6은 분석된 샘플 SLT-1A-Cys2-D1::scFv2(SEQ ID NO: 773)가 주로 비공유 이합체 복합체로 구성되었고, 샘플 SLT-1A-Cys7-D1::scFv2(SEQ ID NO: 775)에 있는 단백질은 주로 산화 환원에 민감 한 것로 구성되었다는 것을 보여준다.
[183] 도 7은 크기 배제 크로마토그래피(SEC)로 분석된 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자인 SLT-1A-Cys2-D1::scFv2(SEQ ID NO: 773)를 포함하는 본 발명의 예시적인 조성물에 존재하는 상이한 분자 종의 크기를 그래프로 도시한다. 도7은 밀리-흡광도 단위(mAU)로 SEC 컬럼을 통과한 후 용출된 물질의 280nm(나노 미터)에서의 자외선의 흡광도가 x축 아래에 표시로 나타낸 용출 체적 (mL)에 대해 그래프에 표시된 것을 도시한다. x축 위의 숫자들은 분수를 나타낸다. 또한, 도 7은 SEC로 분석된 본 발명의 예시적인 조성물의 세포-표적화 분자 순도를 도시한다.
[184] 도 8은 SEC로 분석된 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자 SLT-1A-Cys7-D1::scFv2(SEQ ID NO: 775)를 포함하는 본 발명의 예시적인 샘플에 존재하는 상이한 분자 종들의 크기를 그래프로 도시한다. 도7은 밀리-흡광도 단위(mAU)로 SEC 컬럼을 통과한 후 용출된 물질의 280nm(나노 미터)에서의 자외선의 흡광도가 x축에 아래에 표시로 나타낸 용출 체적(mL)에 대해 그래프에 표시된 것을 도시한다. x축 위의 숫자들은 분수를 나타낸다. 또한, 도 8은 SEC에 의해 분석된 본 발명의 예시적인 조성물의 세포-표적화 분자 순도를 도시한다.
[185] 도 9-11은 본 발명의 예시적인 화물-연결된 세포-표적화 분자 또는 대조 분자로 처리된 세포 샘플들의 형광-활성 세포 분류(FACS) 프로파일 오버레이를 그래프로 도시한다. 평균 형광 강도(MFI)로 측정된 FACS FL1-A 채널로 검출된 상대 형광 단위(RFU)의 형광 강도(x축) 대해 y축에 세포수 또는 "이벤트"가 그래프에 표시되었다. 흑색선은 화물-연결된 세포-표적화 분자 또는 항체 대조군으로 처리된 세포들로부터의 데이터를 나타내고, 회색선은 음성 세포 집단(아이소타입 대조군 샘플)으로부터의 데이터를 나타낸다. 도 9-10은 촉매 활성 또는 손상 여부와 관계없이 화물-연결된 SLT-1A-Cys5-D1::scFv2(SEQ ID NO: 789)의 변종들이 2개의 상이한 세포-유형의 표적-2 양성 세포에 결합된 것을 보여준다. 또한, 도 9-10은, 촉매 활성 또는 손상 여부와 관계없이, 화물-연결된 SLT-1A-Cys5-D1::scFv2(SEQ ID NO: 789)의 변종들이 단클론 항체 양성 대조군 "항-표적2 mAb-FITC"와 유사한 특성을 가진 2개의 표적-2 양성 세포들에 결합된 것을 보여준다. 도 11은, 촉매 활성 또는 손상 여부와 상관없이, 화물-연결된 SLT-1A-Cys5-D1::scFv2 (SEQ ID NO: 789)가 아이소타입 음성 대조군에 비교할 수 있는 표적-2 음성 세포들에 결합된 것을 보여주고, 다시 말해 이 분자들이 이 세포 유형들에 대한 특이적 결합을 보이지 않았다.
[186] 도 12-14는 상이한 세포 유형들에 투입한 후 본 발명의 SLT-1A-Cys5-D1::scFv2_Alexa-555 및 IA-SLT-1A-Cys5-D1::scFv2_Alexa-555의 염료-결합된 세포-표적화 분자의 국소화(localization)의 현미경 사진들을 도시한다. 상기 사진들은 2개의 형광 신호들의 사진들이 병합된 것들인데, 하나는 청색의 4',6-다이아미디노-2-페닐린돌(DAPI)의 방출을 감지하는 것이고, 하나는 적색의 Alexa Fluor®555(Alexa-555)의 방출을 감지하는 것이다. 도 12에서, 시험된 세포들은 세포주 C의 표적-2 양성 세포였다. 도 13에서, 시험된 세포들은 세포주 G의 표적-2 양성 세포였다. 도 12-13의 사진들은 2개의 표적-2 양성 세포-유형들인, 세포주 C와 세포주 G의 투여 후 1시간 이내에 2개의 세포-표적화 분자 모두 표적 세포에 침투한 것을 보여준다. 도 14에서, 시험된 세포들은 세포주 H의 표적-2 음성 세포였다. 도 14는 시험 조건 하에서 이들 세포-표적화 분자들이 검출 가능한 양으로 표적 음성 세포들에 결합하지도 않았고 그에 침투하지도 않았다는 것을 보여준다.
[187] 도 15는 화물 분자의 접합 전후의 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자(SLT-1A-Cys5-D1::scFv2)의 전기 영동 후 쿠마시 염색된 SDS 폴리아크릴아미드 겔의 사진을 도시한다. 도면 범례는 젤의 각 레인에 적재되어 실행된 샘플을 나열한다. 첫 번째 및 마지막 레인은 단백질 분자량 래더의 이동 패턴을 나타내며, 각 래더 단백질 밴드의 대략적인 크기는 왼쪽에 kDa으로 표시된다. 레인 번호 4는 세포-표적화 분자만을 나타내고 레인 번호 3 및 5는 두 개의 상이한 화물과 결합된 동일한 세포-표적화 분자를 나타낸다.
[188] 도 16은 본 발명의 예시적인 세포 표적화 분자 SLT-1A-Cys5-D1::scFv2(SEQ ID NO: 789)가, 화물 결합 여부와 관계없이, 기준분자 SLT-1A- D1::scFv2(SEQ ID NO: 838)의 세포 독성 역가 및 특이성에 비교할 만한 강력하고 특이적인 세포-표적화 세포독성을 보였다는 것을 그래프로 도시한다. 각각의 세포주에 대한 세포의 생존율(%)이 각 세포에 투여된 세포-표적화 분자 농도(ng/mL)의 상용대수 값에 대하여 그래프에 표시되었다. 도 16은 본 발명의 세포-표적화 분자 SLT-1A-Cys5-D1::scFv2(SEQ ID NO: 789)가, 화물 결합 여부와 상관없이, 기준 분자 SLT-1A- D1::scFv2(SEQ ID NO: 838)와 유사하게, 시험된 농도에서 표적 음성 세포에 대하여 세포 독성을 보이지 않았다는 것을 보여준다.
[189] 도 17은 본 발명이 예시적인 세포-표적화 분자 SLT-1A-Lys1-D3-변종-1::scFv4(SEQ ID NO: 818), SLT-1A-Lys1-D3-변종-2::scFv4(SEQ ID NO: 819), SLT-1A-Lys1-D3-변종4::scFv4(SEQ ID NO: 820), SLT-1A-Lys2-D3-변종-1::scFv4(SEQ ID NO: 821), SLT-1A-Lys2-D3-변종2::scFv4(SEQ ID NO: 822), 및 SLT-1A-Lys2-D3-변종-5::scFv4(SEQ ID NO: 823)가 기준 분자 SLT-1A-D3::scFv4(SEQ ID NO: 828)의 세포 독성 역가 및 특이성에 비교할만한 강력하고 특이적인 세포-표적화 세포독성을 보였다는 것을 그래프로 도시한다. 또한, 도 17은 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자 SLT-1A-Lys(null)-D3-변종-21::scFv4(SEQ ID NO: 824), SLT-1A-Lys(null)-D3-변종-27::scFv4(SEQ ID NO: 825), 및 SLT-1A-Lys(null)-D3-변종-40::scFv4(SEQ ID NO: 826)가 기준 분자 SLT-1A-D3::scFv4(SEQ ID NO: 828)의 세포 독성 역가 및 특이성에 비교할만한 강력하고 특이적인 세포-표적화 세포 독성을 보였다는 것을 그래프로 도시한다. 각각의 세포주에 대한 세포의 생존율(%)이 각 세포에 투여된 세포-표적화 분자 농도 (ng/mL)의 상용대수 값에 대하여 그래프에 표시되었다.
[190] 도 18은 본 발명의 세포-표적화 분자 SLT-1A-Lys1-D3-변종-1::scFv4(SEQ ID NO: 818), SLT-1A-Lys1-D3-변종-2::scFv4(SEQ ID NO: 819), SLT-1A-Lys1-D3-변종4::scFv4(SEQ ID NO: 820), SLT-1A-Lys2-D3-변종-1::scFv4(SEQ ID NO: 821), SLT-1A-Lys2-D3-변종2::scFv4(SEQ ID NO: 822), SLT-1A-Lys2-D3-변종-5::scFv4(SEQ ID NO: 823), SLT-1A-Lys(null)-D3-변종-21::scFv4(SEQ ID NO: 824), SLT-1A-Lys(null)-D3-변종-27::scFv4(SEQ ID NO: 825), 및 SLT-1A-Lys(null)-D3-변종-40::scFv4(SEQ ID NO: 826)이, 기준 분자 SLT-1A-D3::scFv4(SEQ ID NO: 828)와 유사하게, 시험된 농도에서 표적 음성 세포 유형에 대하여 세포 독성을 보이지 않았다는 것을 보여준다. 각각의 세포주에 대한 세포의 생존율(%)이 각 세포에 투여된 세포-표적화 분자 농도(ng/mL)의 상용대수 값에 대하여 그래프에 표시되었다.
[191] 도 19는 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자 SLT-1A-Lys(null)-D4-변종-42::scFv4(SEQ ID NO: 827)가 기준 분자 SLT-1A-D3::scFv4(SEQ ID NO: 828) 및 SLT-1A-D5::scFv4(SEQ ID NO: 829)의 세포 독성 역가 및 특이성에 비교할만한 강력하고 특이적인 세포-표적화 세포 독성을 보였다는 것을 그래프로 도시한다. 각각의 세포주에 대한 세포의 생존율(%)이 각 세포에 투여된 세포-표적화 분자 농도 (ng/mL)의 상용대수 값에 대하여 그래프에 표시되었다.
[192] 본 발명은 예시적이고 비제한적인 구체예들 및 첨부 도면에 대한 참조를 사용하여 이하에서 보다 상세히 설명된다. 그러나, 본 발명은 많은 상이한 형태로 구체화될 수 있으며, 이하에서 설명되는 구체예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 오히려, 이들 구체예들은 본 개시가 철저하고 그리고 본 발명의 범위를 당업자에게 전달하기 위하여 제공된다.
[193] 본 발명이 보다 잘 이해될 수 있도록, 특정 용어들이 아래에 정의된다. 추가적인 정의는 본 발명의 상세한 설명 내에서 찾을 수 있다.
[194] 명세서 및 첨부된 청구항의 범위에서 사용된 바와 같이, 부정과사 및 정관사는 문맥상 명확하게 달리 지시하지 않는 한 단수 및 복수 대상을 모두 포함한다.
[195] 명세서 및 청구 범위에서 사용된 바와 같이, 용어 "및/또는"은 두 종 A및 B를 언급할 때 A 및 B 중 적어도 하나를 의미한다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 용어 "및/또는"은 A, B 및 C와 같이 2개 이상의 종을 언급 할 때, 적어도 'A, B 또는 C '는 A, B 또는 C의 모든 조합(각 종은 단수 또는 복수 가능성 있음)의 어느 하나를 의미한다.
[196] 본 명세서 전반에 걸쳐, "포함하다(comprise)"라는 단어 또는 "포함한다” 또는 "포함하는"과 같은 변형은 기재된 정수(또는 구성요소) 또는 정수군(또는 구성요소의 군)을 포함하는 것으로 이해 될 것이며, 다른 정수(또는 구성 요소) 또는 정수군(또는 구성요소의 군)의 배제를 의미하는 것은 아니다.
[197] 본 명세서 전반에 걸쳐, "포함하는(including)"이라는 용어는 "포함하지만 이에 국한되지 않는"을 의미하는 것으로 사용된다. "포함하는" 및 "포함하지만 이에 제한되지 않는"은 상호교환적으로 사용된다.
[198] 용어 "아미노산 잔기" 또는 "아미노산"은 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드에 혼입된 아미노산에 대한 언급을 포함한다. 용어 "폴리펩타이드"는 아미노산 또는 아미노산 잔기의 어느 중합체를 포함한다. 용어 "폴리펩타이드 서열"은 폴리 펩타이드가 그것으로부터 물리적으로 합성되는 일련의 아미노산 또는 아미노산 잔기를 의미한다. "단백질"은 하나 이상의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 "사슬"을 포함하는 거대 분자이다. "펩타이드"는 약 15 내지 20 아미노산 잔기보다 작은 크기의 작은 폴리펩타이드이다. 용어 "아미노산 서열"은 길이에 따라 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 물리적으로 포함하는 일련의 아미노산 또는 아미노산 잔기를 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, 본원에 개시된 폴리펩타이드 및 단백질 서열은 아미노 말단으로부터 카르복시 말단으로의 순서를 나타내는 왼쪽에서 오른쪽으로 쓰여있다.
[199] 청구된 발명의 목적을 위해서 및 시가 독소 단백질 서열 또는 시가 독소 유래 폴리펩타이드와 관련하여, 대체로 "야생형"이란 용어는 예를 들어 시가 독소 단백질 서열이 가장 흔히 발생하는 변종 중 하나인 병원성 박테리아와 같이,살아있는 종에서 발견되는 자연적으로 발생하는 시가 독소 단백질 서열을 가리킨다. 이것은 적어도 하나의 시가 독소 단백질 변종을 포함하는 종의 통계적으로 강력한 수의 자연적으로 발생하는 개별 유기체를 샘플링할 때 그 동일한 종의 개별 유기체 중에서, 자연적으로 발생하기는 하지만, 주어진 종의 개별 유기체의 1% 미만에서 발견되는 드물게 발생하는 시가 독소 단백질 서열과 대조된다. 클론 확장이 그 종의 자연적을 발생하는 집단에 존재하지 않는 새로운 서열 종류를 도입하지 않고 그리고/또는 서로에 대한 서열 변종의 상대적인 비율을 바꾸지 않는 한, 자연 분리주의 자연 환경 밖으로의 클론 확장은(분리주가 생물학적 서열 정보를 포함하는 유기체 또는 분자인지의 여부는 관계 없이) 자연적으로 발생하는 요구 사항을 바꾸지 않는다.
[200] 용어 "아미노산", "아미노산 잔기", "아미노산 서열" 또는 폴리펩타이드 서열은 자연적으로 발생하는 아미노산(L 및 D 아이소스테리오머 포함)을 포함하며, 달리 한정하지 않는 한, 예를 들어 셀레노시스테인, 피롤리신, N-포르밀메티오닌, 감마-카르복시글루타메이트, 히드록시프롤린하이푸신, 피로글루타민산, 셀레노메티오닌과 같이 유사한 방식으로 기능할 수 있는 20개의 일반적인 천연 아미노산들의 알려진 아날로그들 또한 포함한다(예: Nagata K et al., Bioinformatics 30: 1681-9 (2014) 참조). 본원에서 언급된 아미노산은 표 A에서 다음과 같은 약칭으로 기술된다.
표 A. 아미노산 명명법
[201] 단백질, 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 영역과 관련하여 "보존적 치환"이라는 표현은 전체적인 단백질, 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 영역의 기능과 구조를 실질적으로 변화시키지 않는 폴리펩타이드의 아미노산 조성물의 변화를 가리킨다(Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties 참조(WH Freeman and Company, 뉴욕(제2 판, 1992)).
[202] 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "발현된(expressed)", "발현하고 있는" 또는 "발현하다" 및 이의 문법적 변형은 폴리뉴클레오타이드 또는 핵산의 단백질로의 번역을 의미한다. 발현된 단백질은 세포 내에 유지되거나, 세포 표면막의 구성요소가 되거나 또는 세포외 공간으로 분비될 수 있다.
[203] 본원에 사용된 "표적-발현 세포(target-expressing cell)"란표현은 세포 표면에서 본 발명의 세포-표적화 분자의 결합 영역에 의해 결합된 표적 생체분자를 발현하는 어느 세포라도 아우른다.
[204] 본원에 사용된 바와 같이, 상당한 양의 세포외 표적 생체분자를 하나 이상의 세포 표면에서 발현하는 세포들은 "표적 양성 세포(target positive cell)" 또는 "표적+ 세포"이고, 특정 세포외 표적 생체분자에 물리적으로 결합된 세포들이다.
[205] 본원에 사용된 바와 같이, 상당한 양의 표적 생체분자를 하나 이상의 세포 표면에서 발현하는 세포들은 "표적 양성 세포" 또는 "표적+ 세포"이며, 세포외 표적 생체분자에 물리적으로 결합된 세포들이다. 상당한 양의 표적 생체분자가 아래에 정의되어 있다.
[206] 본원에서 사용된 바와 같이, 기호 "α"는 기호 다음의 생체분자에 결합할 수 있는 면역 글로불린-유형 결합 영역을 약칭한다. 기호 "α"는 10-5 이하의 해리 상수(KD)로 기술된 결합 친화도(binding affinity)를 갖는 기호 다음의 생체분자에 결합하는 그 능력에 기초하여 면역글로블린-유형 결합 영역의 기능적 특징을 지칭하는데 사용된다.
[207] 청구된 발명과 관련하여 "연관된(associated)", "연관하는(associating)", "연결된(linked)"또는 "연결(linking)"이라는 용어는 분자의 2개 이상의 구성요소들이 결합되거나(joined), 부착되거나(attached), 연결되거나(connected) 또는 달리 결합되어 하나의 분자를 형성하는 상태 또는 서로 관련되어 있는 2개의 분자들을 관련(association), 연결(linkage), 및/또는 2개의 분자 사이의 다른 어떤 연결을 만드는 것으로 하나의 분자를 형성하는 것을 의미한다. 예를 들어, "연결된"이라는 용어는 단일 분자가 형성되고 그리고 원자 상호 작용이 공유 결합 및/또는 비공유 결합일 수 있도록 하나 이상의 원자 상호 작용에 의해 연관된 2개 이상의 구성요소들을 지칭할 수 있다. 두 구성요소 사이의 공유결합의 비제한적인 예는 펩타이드 결합 및 시스테인-시스테인 디설파이드 결합을 포함한다. 2개의 분자 구성요소 사이의 비공유결합의 비제한적인 예는 이온 결합을 포함한다.
[208] 본 발명의 목적을 위해, 용어 "연결된(linked)"은 단일 분자가 형성되고 그리고 원자 상호 작용이 하나 이상의 공유 결합을 포함하도록 하나 이상의 원자 상호 작용에 의해 결합된 2개 이상의 분자 구성요소를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "연결(linking)"은 전술한 바와 같이 연결된 분자를 생성하는 작용을 의미한다.
[209] 본 발명의 목적을 위해, 용어 "융합된(fused)"은 펩타이드 결합인 적어도 하나의 공유결합에 의해 연관된 둘 이상의 단백질성 구성요소들을 가리키는데, 펩타이드 결합이 카르복실기의 탄소 원자를 수반하는지 또는 α-카본, β-카본, γ-카본, σ-카본 등과 같은 다른 탄소 원자를 수반하는지 여부와 상관이 없다. 함께 융합된 두 개의 단백질성 구성요소의 비제한적인 예는 예를 들어 펩타이드 결합을 통해 생성된 분자가 단일의 연속적인 폴리펩타이드가 되도록 폴리페타이드에 융합된 아미노산, 펩타이드, 또는 폴리펩타이드를 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "융합(fusing)"은 전술한 바와 같이, 예를 들어 번역될 때 단일 단백질성 분자를 생산하는 유전 영역의 재조합 융합으로부터 생성된 융합 단백질과 같이, 융합된 분자를 생성하는 작용을 의미한다.
[210] "::" 기호는 기호 앞뒤의 단백질성 분자가 물리적으로 연결되어 연속적인 폴리펩타이드를 형성하는 것을 의미한다.
[211] 세포 표적화 분자와 관련하여 기호 "_"는 기호 전후의 분자가 직접 또는 간접적으로 함께 공유 결합되어 있음을 의미한다.
[212] 본 발명의 목적을 위해, 용어 "작동체(effector)"는 세포 독성, 생물학적 신호전달, 효소 촉매 작용, 하위 세포 라우팅(subcellular routing) 및/또는 하나 이상의 인자 및/또는 알로스테릭 효과의 모집을 초래하는 분자간 결합(intermolecular binding)과 같은 생물학적 작용을 제공하는 것을 뜻한다. 예를 들어, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 시가 독소, 시가 독소 구성요소 및/또는 이들의 단편에 존재하는 하나 이상의 생물학적 활성을 제공한다.
[213] 본원에 사용된 바와 같이, "다가 표적-결합 분자(multivalent target-binding molecule) "라는 표현은 예를 들어 각각의 개별 결합 영역이 표적 생체분자의 세포외 부분을 향하여 10-5 내지 10-12 몰/리터의 해리 상수를 갖는 2개 이상의 결합 영역을 포함하는 단백질과 같이, 2개 이상의 고친화성 결합 영역을 포함하는 표적-결합 분자 또는 다수의 표적-결합 분자를 가리킨다.
[214] 본 발명의 목적을 위해, 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 영역을 언급할 때 "…로부터 유래된(derived from)"이라는 표현은 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 영역이 원래 "모(parental)" 단백질에서 발견되는 아미노산 서열을 포함하고, 모(parental) 분자의 특정 기능(들) 및 구조(들)가 실질적으로 보존되는 한, 원래의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 영역에 대해 상대적으로 특정 아미노산 잔기 추가, 결실, 절단, 재배열, 또는 다른 변경들을 포함할 수도 있다는 것을 의미한다. 당업자는 당업계에 공지된 기술, 예를 들어 단백질 서열 정렬 소프트웨어를 사용하여 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 영역이 유래된 모분자를 확인할 수 있을 것이다.
[215] 본 발명의 목적을 위하여, 시가 독소 작동체 기능은 시가 독소 A 서브유닛으로부터 유래된 폴리펩타이드 영역에 의해 부여된 생물학적 활성이다. 시가 독소 작동체 기능들의 비제한적인 예는 세포 내재화, 하위세포 라우팅, 촉매 활성, 및 세포 독성을 포함한다. 시가 독소 촉매 활성은 예를 들어, 리보솜 비활성화, 단백질 합성 억제, N-글리코시다제 활성, 폴리뉴클레오타이드:아데노신글리코시다제 활성, RNAase 활성 및 DNAase 활성을 포함한다. 시가 독소는 RIP(리보솜 비활성화 단백질, ribosome inactivating proteins)이다. RIP는 핵산, 폴리뉴클레오사이드, 폴리뉴클레오타이드, rRNA, ssDNA, dsDNA, mRNA (및 polyA), 및 바이러스성 핵산(viral nucleic acid)을 탈퓨린화(depurinate) 할 수 있다(예를 들어 다음을 참조: Brigotti M et al., Toxicon 39: 341-8 (2001); Brigotti M et al., FASEB J 16: 365-72 (2002)). 어떤 RIP는 항바이러스 활성 및 수퍼옥사이드 디뮤타제 활성을 보인다. 시가 독소 촉매 활성은 시험관 내 및 생체내(in vivo)에서 관찰되었다. 시가 독소 활성에 대한 분석의 비제한적인 예는 단백질 합성 억제 활성, 탈퓨린화(depurination) 활성, 세포 성장의 저해, 세포 독성, 초나선 DNA 이완 활성, 및 뉴클레아제 활성을 측정한다.
[216] 본원에서 사용된 바와 같이 시가 독소 작동체 기능의 잔류(retention)는 재현성을 갖는 적절한 정량 분석법으로 측정된 바와 같이 야생형 시가 독소 작동체 대조군(예: 시가 독소 A1 단편) 또는 야생형 시가 독소 작동체 폴리펩타이드(예: 시가 독소 A1 단편)를 포함하는 세포-표적화 분자에 비교할 수 있는 일정 수준의 시가 독소 기능 활성을 보일 수 있다는 것을 가리킨다. 리보솜 비활성화 또는 리보솜 억제의 시가 독소 작동체 기능에 대하여, 잔류 시가 독소 작동체 기능은 예를 들어 당업자에게 공지된 그리고/또는 본원에 기술된 분석법을 사용하는 것과 같은 시험관 내 환경에서 10,000 피코몰 이하의 IC50을 보인다. 표적 양성 세포 사멸 분석법에서 세포독성의 시가 독소 작동체 기능에 대하여 잔류 시가 독소 작동체 기능은, 예를 들어 당업자에게 알려진 그리고/또는 본원에 기술된 분석을 사용하는 것으로 보인 것과 같이, 세포 유형 및 그것의 적절한 세포외 표적 생체분자의 발현에 따라 1,000 나노몰(nM) 이하의 CD50 을 보인다.
[217] 본원에서 사용된 바와 같이, "상당한(significant)" 시가 독소 작동체 기능의 잔류는 재현성을 가지는 적절한 정량분석에 의해 측정된 것과 같이 야생형 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 대조군에 비교할만한 일정 수준의 시가 독소 기능 활성을 가리킨다. 시험관 내 리보솜 억제에 대해, 상당한 시가 독소 작동체 기능은 리보솜의 원천 (예: 박테리아, 고세균 또는 진핵생물(조류, 진균류, 식물 또는 동물))에 따라 300pM 이하의 IC50을 보인다. 이것은 촉매적으로 비활성인 SLT-1A 1-251 이중돌연변이체(Y77S/E167D)에 대한 약 100,000pM의 IC50에 비해 상당히 더 큰 억제이다. 실험실 세포 배양에서의 표적-양성 세포 사멸 분석법에서의 세포 독성에 대하여, 상당한 시가 독소 작동체 기능은 세포주 및 그의 적절한 세포외 표적 생체분자의 발현에 따라 100, 50, 또는 30nM 이하의 CD50을 보인다. 이것은 세포주에 따라 세포 표적화 결합 영역 없이100-10,000nM의 CD50을 가지는 SLT-1A 서브유닛 단독에 대한 것과 비교하여 적절한 표적 세포에 대해 상당히 더 큰 세포독성이다.
[218] 일부 샘플의 경우 정확한 곡선 적합을 위하여 필요한 데이터를 수집할 수 없으므로 IC50 또는 CD50에 대한 정확한 값을 얻지 못할 수도 있다. 예를 들어, 이론적으로, 주어진 샘플에 대한 일련의 농도에서 50% 이상의 리보솜 억제 또는 세포 사멸이 발생하지 않으면 각자 IC50 또는 CD50 어느 쪽도 결정될 수 없다. 예를 들어 실시예들에 기술된 분석법과 같이 예시적인 시가 독소 작동체 기능 분석법의 데이터의 분석에서 기술된 것과 같이, 정확하게 곡선 적합을 하기에 불충분한 데이터는 실제 시가 독소 작동체 기능을 대표하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
[219] 시가 독소 작동체 기능에서 활성을 검출하지 못하는 것은 세포 진입, 하위세포 라우팅 및/또는 효소 활성의 부족보다는 부적절한 발현, 폴리펩타이드 접힘 및/또는 폴리펩타이드 안정성 때문일 수 있다. 시가 독소 작동체 기능에 대한 분석법은 상당한 양의 시가 독소 작동체 기능 활성을 측정하기 위하여 본 발명의 세포-표적화 분자를 많이 요구하지 않을 수도 있다. 낮은 작동체 기능 또는 그의 부재의 원인이 단백질 발현 또는 안정성과 관계가 있다는 것을 실증적으로 결정된다면, 당업계의 숙련자는 시가 독소 작동체 활성이 복원되고 측정될 수 있도록 당업계에 알려진 단백질 화학 또는 분자 공학 기술을 사용하여 그러한 요인들을 보상할 수 있을 수도 있다. 예를 들어, 부적절한 세포-기반 발현은 상이한 발현 조절 서열을 사용함으로써 보상될 수 있으며, 부적절한 폴리펩타이드 접힘 및/또는 안정성은 말단 서열 안정화 또는 단백질의 3차원 구조를 안정시키는 비작동체 영역에서의 보상적 돌연변이로부터 이익을 얻을 수 있다. 각각의 시가 독소 기능을 위한 새로운 분석법을 실행할 수 있게 된다면, 시가 독소 작동체 영역들 또는 폴리펩타이드들은 야생형 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 특정 배수 활성 내에 있는 것에 대한 것과 같이, 어느 수준의 시가 독소 작동체 기능에 대해서라도 분석될 수 있다. 유의한 활성 차이의 예시로는 예를 들어 야생형 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 1000배 또는 100배 이하의 활성을 가지는 시가 독소 작동체 영역 또는 기능적 녹다운(knock-down) 또는 녹아웃(knockout) 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에 비교하여 3배 내지 30배 이상의 활성을 가지는 시가 독소 작동체 영역들이 있다.
[220] 예를 들어 하위세포 라우팅과 같은 시가 독소 작동체 기능은 쉽게 측정되지 않는다. 현재 시가 독소 작동체 폴리펩타이드가 세포 독성이지 않은 것이 부적절한 하위세포 라우팅 때문인지 여부를 구별할 수 있는 통상적인 정량분석이 없지만, 시험이 가능하게 되면 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 적절한 야생형 시가 독소 작동체 영역에 비교하여 어느 유의한 수준의 하위세포 라우팅에 대해 분석될 수 있을 것이다.
[221] 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 세포 독성이 야생형에 비해 상대적으로 감소된다 하더라도, 최고 역가 변종이 감소된 세포독성-역가 변종에서 최소화되거나 감소된 바람직하지 않은 효과를 보일 수 있기 때문에, 실제로 약화된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 사용하는 적용은 야생형 시가 독소 작동체 폴리펩타이드을 사용하는 것과 균등하거나 또는 그 이상으로 효과적일 수 있다는 것에 주의해야 한다. 야생형 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 시토졸에 도달하는 단 하나의 분자 또는 아마도 내재화되는 40개의 분자들로 세포를 사멸시킬 수 있을 만큼 매우 강력하다(Tam P, Lingwood C, Microbiology 153: 2700-10 (2007)). 야생형 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에 비교하여, 예를 들어 하위세포 라우팅 또는 세포 독성과 같은 시가 독소 작동체 기능들이 상당히 감소된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드라도, 표적화된 세포 사멸 및/또는 특정한 세포 유형들의 특정 하위세포 구획들의 검출을 포함하는 실제 적용을 위해서는 충분히 강력할 수 있다. 그리고 그러한 작동체 폴리펩타이드들은 화물들(예: 추가적인 외인성 물질)을 특정 세포내 위치 또는 하위세포 구획에 전달하는데에도 유용할 수 있다.
[222] 세포 독성, 세포-표적화 분자와 관련하여 “선택적 세포독성”이라는 용어는 표적된 세포 집단과 비표적된 방관자 세포 집단 사이의 상대적인 수준의 세포독성을 가리키는데, 그것은 선택성에 대한 측정 기준으로서 표적된 세포 유형의 세포 사멸의 선호도를 나타내기 위해 비표적된 세포 유형에 대한 반-최대 세포 독성 농도(CD50)에 대한 표적된 세포 유형의 CD50의 비율로 표현될 수 있다.
[223] 본 명세서 및 본원의 청구항에서 사용된 것과 같이, "세포에 적합한 생리학적 온도"라는 표현은 업계에 알려져 있거나 그리고/또는 당업자가 파악할 수 있는, 특정한 세포 또는 세포 유형의 건강한 성장, 증식, 및/또는 기능에 적합한 범위내에 있는, 세포가 유래하는 종들의 중심 체온에 상응하는 그리고/또는 세포를 포함하는 건강한 유기체에 상응하는 온도를 가리킨다. 예를 들어, 약 37ºC의 온도가 종에 따라 많은 포유 동물 세포에 적합하다.
[224] 본 발명의 목적을 위하여, "표적 생체분자에 결합된 세포-표적화 분자를 포함하는 분자 복합체의 내재화"라는 표현은 내재화가 세포-표적화 분자 및 세포-표면 표적 생체분자가 세포외 위치에서 복합체를 형성하면서 시작하여 세포-표적화 분자가 결합된 표적 생체분자(들)로부터 세포-표적화 분자의 분리 전에 세포-표적화 분자 및 표적 생체분자 모두가 함께 세포에 진입한다는 것으로 끝난다는 면에서 세포-표적화 분자의 세포 내재화가 표적-매개된다는 것을 의미한다.
[225] 본 발명의 목적을 위하여, "세포 표면상에 본래 존재하는 표적 생체분자"라는 표현은 세포가 자신의 내부적 기제를 사용하여 표적 생체분자를 발현하고, 표적 생체분자가 상기 세포에 물리적으로 결합되도록 및 표적 생체분자의 적어도 한 부분이 세포외 공간으로부터, 예를 들어 세포의 표면으로부터, 접근 가능하도록 자신의 내부적 기제를 사용하여 표적 생체분자를 세포 표면에 국소화시킨다는 것을 의미한다.
[226] 본 발명의 목적을 위하여 "세포-표적화 분자 변경제"라는 표현은 당업자에게 알려진 그리고/또는 본원에 기술된 어느 수의 상이한 유형의 원자 또는 분자로서 발명의 분자의 하나 이상의 성질을 변경하기 위하여 분자에 접합될 수 있는 것을 가리킨다.
[227] 본 발명의 특정 구체예들의 목적을 위하여, 세포 내재화는 본 발명의 세포-표적화 분자의 결합에 의하여 내재화를 위한 시간이 동일한 온도에서 동일한 세포 유형을 사용하는 동일한 분석에서 결정된대로 동일한 퍼센트의 표적 생체분자 점유(occupancy)에서 선행기술의 분자의 내재화 시간에 비교하여 감소되었으면 급속(rapid)인 것으로 간주된다.
[228] 본 명세서 및 본원의 청구항에서 사용된 것과 같이, "급속 세포 내재화(rapid cellular internalization)"라는 표현은 본 발명의 세포-표적화 분자의 세포외 표적 항원 또는 세포 표면 국소화 표적 생체분자의 세포 내재화에 대해 당업자에게 알려진 또는 본원에 기술된 어느 세포 내재화 분석법으로 측정되었을 때, 세포외 표적 항원 또는 세포 표면 국소화 표적 생체분자의 세포 내재화에 요구되는 평균적 시간에 비해 평균적으로 시간을 감소시킬 수 있는 능력을 의미한다.
[229] 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이 “급속 내재화”는 표적 생체분자의 세포외 부분에 결합하기 위하여 당업계에 알려진 면역글로불린-유형 결합 분자(예: 단클론 항체)의 투여 후 기저 표적 생체분자 내재화 속도 및/또는 표적 생체분자에 대한 분자 결합 유도 내재화 속도에 비교하여 분석될 수 있는 내재화를 포함한다. "급속 세포 내재화"라는 구의 범위는 Fc 영역을 갖는 표적-특이적 항체 또는 면역글로블린-유도 단백질 분자를 시험할 때 관찰된 것보다 평균적으로 더 빠른 내재화 속도를 포함하도록 의도되었다. 일반적으로, 내재화 속도 상수는 표적-양성 세포에 관심 대상의 표적-특이적 결합 분자 투여 후 세포 표면 표적 항원, 표적 생체분자, 및/또는 표적-특이적 결합 영역의 50%가 주어진 투여 농도, 질량, 몰농도, 또는 표적 생체분자 점유율 조정 농도에서, 특정한 세포 유형에 그리고 특정한 온도에서 내재화되는 시간으로 정의될 수 있다. 세포-표면 표적 생체분자 내재화는, 기저적(basally)으로든 또는 표적-결합 분자의 투여에 대한 반응으로든, 당업자에게 공지된 다양한 방법으로 분석될 수있다.
[230] 본 발명의 특정 구체예들의 목적을 위하여, 세포외 표적 생체분자 항원을 인식하는 잘 특성화된 항체와의 결합으로 표적 생체분자가 내재화하기 위한 시간에 비교하여 본 발명의 세포-표적화 분자의 결합으로 인해 발생하는 내재화 시간이 감소된다면 세포 내재화는 급속한 것으로 간주된다. 본 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 "급속(rapid)"이라는 용어는 본 발명의 세포-표적화 분자가 6시간 미만에 하나 이상의 표적-발현 및/또는 표적-양성 세포들에 진입한다는 것을 나타내기 위한 것이다. 특정 구체예들에서, 급속성은 약 30분 미만만큼 빠르지만 약 1시간에서 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간의 범위; 약 2시간에서 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간의 범위; 약 3시간에서 약 4시간, 약 5시간의 범위; 약 4시간에서 약 5시간의 범위 또한 포함할 수 있다.
[231] 본 발명의 목적을 위하여, 함께 연결된 두 개 이상의 구성요소를 포함하는 분자와 관련하여 "하나 이상의 비공유 결합"이라는 표현은 분자를 본래의 단백질-접힘 상태로부터 단백질-변성(protein-denaturing) 상태로 변화시킬 때 특정 분자들이 제거된 것으로(즉 더 이상 2개 이상의 구성요소들을 연결하지 않음) 관찰될 수 있는 구성요소들을 연결하는 연결의 유형을 포함한다. 예를 들어 단백질성 분자의 크기를 분석하기 위하여 전기영동 및/또는 크로마토그래피 분석과 같은 당업계에 알려진 기법 또는 본원에 기술된 분석을 사용할 때, 본래의 단백질-접힘 조건하에서(예: 진핵 세포의 소포체의 루멘(lumen) 또는 유기체 내의 세포외 환경과 유사한 것으로 의도된 pH 완충 환경) 단일-크기의 종으로 나타나는 다중 구성요소 분자는 변성 조건 및/또는 변성 조건에 적용된 후에 2 이상의 더 작은 크기의 단백질성 분자들로 구성된 것으로 관찰될 수도 있다. "단백질 변성(Protein-denaturing)" 조건들은 당업자에게 알려져 있으면 예를 들어 고온 환경(섭씨 50도 이상) 및/또는 화학적 변성제들 및/또는 예를 들어 1-10% 소디움 도데실 설페이트, 폴리소프베이트, Triton®X-100, 사르코실, 및 이온성, 비이온성, 양성이온성(zwitterionic), 및/또는 카오트로픽성의 기타 세제들과 같은 세제들의 존재에 의해 특징지어지는 환경들과 같이 본래의 단백질-접힘 조건과 뚜렷하게 다른 조건을 포함한다.
[232] 본원에서 사용된 바와 같이, 단백질 및/또는 단백질성 분자에 관하여 "단량체(monomeric)"라는 용어는 이후에 고리형 구조를 형성하는 연속적인 선형 폴리펩타이드를 포함하여, 단일의 폴리뉴클레오타이드 주형(template)으로부터의 리보솜에 의해 합성될 수 있는 그것의 2차적 또는 3차적 구조에 무관하게 단일의 연속적 폴리펩타이드로 구성되는 단 1개의 폴리펩타이드 구성요소를 포함하는 분자를 가리킨다. 대조적으로, 다량체 분자는 함께 단일의 연속적인 단일의 폴리뉴클레오타이드 주형으로부터의 리보솜에 의해 합성될 수 없는 폴리펩타이드를 형성하지 않는 2 이상의 폴리펩타이드를 포함한다.
[233] 본원에서 사용된 바와 같이, 단백질 또는 단백질성 분자의 기술에 대하여 "다량체(multimeric)"란 용어는 예를 들어 각각이 그 자신의 연속적 폴리펩타이드인 2개의 구성요소로 구성되는 분자와 같이 함께 연관된 또는 함께 연결된 2이상의 개별 폴리펩타이드 구성요소를 포함하는 분자를 가리킨다. 예를 들어, 분자의 구성요소들간의 연관 또는 연결은 1) 하나 이상의 비공유 상호작용; 2) 하나 이상의 번역 후 공유 상호작용; 3) 하나 이상의 공유적 화학 접합; 및/또는 4) 하나 이상의 공유적 상호작용으로서 예를 들어 2 이상의 폴리펩타이드 구성요소의 배열로부터 야기된 분지형 또는 고리형 폴리펩타이드 구조와 같은 비선형 폴리펩타이드를 포함하는 단일의 분자를 야기하는 것을 포함할 수 있다. 단일 폴리펩타이드 주형으로부터의 리보솜에 의해 합성되는 단일 연속 폴리펩타이드에서 하나 이상의 단백질 분해성 절단의 결과로서 2개의 불연속적 폴리펩타이드를 포함하는 분자는 "다량체"이며 "단량체"가 아니다.
[234] 본원에서 사용된 바와 같이, 폴리펩티드 내의 폴리펩타이드 영역 또는 특징과 관련하여 용어 "파괴된(disrupted)", "파괴(disruption)" 또는 "파괴하는(disrupting)" 및 그 문법적 변형은 영역 내의 또는 파괴된 특징을 구성하는 적어도 하나의 아미노산의 변경을 의미한다. 아미노산 변경은 예를 들어, 폴리펩타이드의 아미노산 서열을 변경시키는 결실, 역전, 삽입 또는 치환과 같은 다양한 돌연변이를 포함한다. 아미노산 변경은 또한 예를 들어, 아미노산 작용기의 하나 이상의 원자의 변경 또는 아미노산 작용기로의 하나 이상의 원자의 첨가와 같은 화학적 변화를 포함한다.
[235] 본원에서 사용된 바와 같이, "탈면역된(de-immunized)"은 예를 들어 야생형 펩타이드 영역, 폴리펩타이드 영역 또는 폴리펩타이드와 같은 기준 분자와 비교하여 척삭동물에 투여한 후 감소된 항원성 및/또는 면역원성(immunogenic) 잠재력을 의미한다. 이것은 기준 분자와 비교하여 하나 이상의 신규 항원성 및/또는 면역원성 에피토프의 도입에도 불구하고 전반적인 항원성 및/또는 면역원성의 감소를 포함한다. 특정 구체예들에 대하여, "탈면역된"은 예를 들어 야생형 시가 독소 A1 단편과 같이 그것이 유도된 "모" 분자에 비교하여 포유류에 투여한 후에 감소된 항원성 및/또는 면역원성을 보이는 분자를 의미한다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 탈면역된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 기준 분자와 비교하여 예를 들어 당업자에게 공지된 분석법 및/또는 본원에 기술된 ELISA 또는 웨스턴 블랏 분석법과 같은 동일한 분석법에 의해 측정된 동일한 조건 하에서 기준분자의 항원성보다 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%만큼 또는 그보다 더 감소된 상대적 항원성을 보일 수 있다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 탈면역된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 기준 분자와 비교하여 예를 들어 당업자에게 공지된 분석법 및/또는 본원에 기술된 주어진 시점에서 분자의 비경구 투여를 받은 후 포유류에서 생산된 항-분자 항체의 정량적 측정과 같은 동일한 분석법에 의해 측정된 동일한 조건 하에서 기준분자의 항원성보다 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%만큼 또는 그보다 더 감소된 상대적 항원성을 나타낼 수 있다. 예시적인 세포-표적화 분자의 상대적인 면역원성은 다수의 주기에 걸친 반복적인 비경구 투여 후 세포-표적화 분자에 대한 생체내 항체 반응에 대한 분석을 사용하여 결정될 수 있다.
[236] 본 발명의 목적을 위하여, 세포-표적화 분자과 관련하여 용어 "말단(terminus)", "아미노-말단(amino-terminus)" 또는 "카르복시-말단(carboxy-terminus)"은 일반적으로 세포-표적화 분자의 폴리펩타이드 사슬(예: 단일의 연속적인 폴리펩타이드 사슬)의 마지막 아미노산 잔기를 가리킨다. 세포-표적화 분자는 하나 이상의 폴리펩타이드 또는 단백질을 포함할 수 있고, 따라서 본 발명의 세포-표적화 분자는 다수의 아미노-말단 및 카르복시-말단을 포함할 수 있다. 예를 들어, 세포-표적화 분자의 "아미노-말단"은 폴리펩타이드의 아미노-말단 끝을 나타내는 폴리펩타이드 사슬의 첫 번째 아미노산 잔기에 의해 정의될 수 있는데, 그것은 일반적으로 개시(starting) 아미노산 잔기의 1차 아미노기(primary amino group)를 포함하는 또는 N-알킬화 알파 아미노산 잔기의 클래스의 구성원인 개시 아미노산 잔기에 대한 동등한 질소를 포함하는 어떤 아미노산 잔기와도 펩타이드 결합을 갖지 않는 개시 아미노산 잔기에 의해 특성화될 수 있다. 유사하게, 세포-표적화 분자의 "카르복시-말단"은 폴리펩타이드의 카르복시-말단 끝을 나타내는 마지막 아미노산 잔기에 의해 정의될 수 있는데, 그것은 일반적으로 펩타이드 결합으로 그것의 1차 카르복실기의 알파-카본에 연결된 어떤 아미노산 잔기도 갖지 않는 최종 아미노산 잔기에 의해 특성화된다.
[237] 본 발명의 목적을 위해, 폴리펩타이드 영역에 관하여 "말단(terminus)", "아미노-말단(amino-terminus)" 또는 "카르복시-말단(carboxy-terminus)"은 추가적인 아미노산 잔기가 그 영역 밖의 펩타이드 결합으로 연결된 여부와 무관하게 그 영역의 영역 경계를 가리킨다. 다른 말로 하면, 그 영역이 다른 펩타이드 또는 폴리펩타이드와 융합된 여부에 상관없이 폴리펩타이드 영역의 말단들이다. 예를 들어, 펩타이드 또는 폴리펩타이드 및 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 결합 영역과 같은 2개의 단백질성 영역들을 포함하는 융합 단백질은 예를 들어 결합 영역인 다른 단백질성 영역의 시작을 나타내는 위치 252에서 아미노산 잔기에 대한 잔기 251을 포함하는 펩타이드 결합에도 불구하고 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 영역의 아미노산 잔기 251에서 끝나는 카르복시-말단을 가지는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 영역을 가질 수 있다. 이 예에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 영역의 카르복시-말단은 융합 단백질의 말단이라기보다 내부 영역의 경계를 나타내는 잔기 251을 가리킨다. 따라서, 폴리펩타이드 영역들에 대하여, "말단", "아미노-말단" 및 "카르복시-말단"이라는 용어들은, 경계가 물리적인 경계이든 또는 보다 큰 폴리펩타이드 사슬 내에 포매된 내부의 위치이든, 폴리펩타이드 영역들의 경계를 가리킨다.
[238] 본 발명의 목적을 위하여, "퓨린-절단 저항성(furin-cleavage resistant)"라는 표현은 분자 또는 그것의 특정한 폴리펩타이드 영역이 재현가능하게 본원에 기술된 방법을 포함하여 당업자에게 가용한 방법으로 분석된 바에 따라 (i) 야생형 시가 독소 A 서브유닛에서 시가 독소 A1단편의 카르복시-말단 또는 (ii) A1 및 A2 단편 사이의 접합부에 본래 위치한 자연적으로 발생하는 퓨린-절단 부위가 파괴되지 않은 구조체(construct)의 시가 독소 A1 단편 유래 영역의 카르복시-말단보다 적은 퓨린 절단을 보인다는 것을 의미한다.
[239] 본 발명의 목적을 위하여, "파괴된 퓨린-절단 모티프(disrupted furin-cleavage motif)"라는 표현은 (i) 본원의 I-B 부분에 기술된 특정 퓨린-절단 모티프 및 (ii) 예를 들어 동일한 조건하의 동일한 분석법에서 관찰된 기준 분자의 퓨린-절단보다 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 그보다 적게 재현가능한 것으로 관찰된 퓨린-절단에서의 감소와 같이, 기준 분자에 비교하여 퓨린-절단 감소를 분자에 부여할 수 있는 돌연변이 및/또는 절단을 가리킨다. 기준 분자와 비교하여 퓨린-절단의 퍼센트는 관심 대상 분자의 절단:비절단 물질의 비율을 기준 분자의 절단:비절단 물질로 나눈 것으로 표현된다(참조: WO 2015/191764). 적합한 기준 분자의 비제한적인 예는 야생형 시가 독소 퓨린-절단 모티프 및/또는 퓨린 절단 부위를 포함하는 특정 분자들이며 WO 2015/191764 및 WO 2016/196344에 기술되었다.
서론
[240] 본 발명은 다른 분자들에 접합하기 위한 특정 부착 부위들을 포함하는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및 세포-표적화 분자를 제공한다. 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 또는 세포-표적화 분자 스캐폴드에서 용매 접근 가능한 독특한 작용기 및/또는 하나 이상의 위치-이소성(position-ectopic) 잔기를 가지는 독특한 아미노산 잔기는 다양한 원자 및 분자의 부위-특이적 연결을 위한 부착점을 제공한다. 원자 또는 분자는 (1) 표적 세포 안에 들어갔을 때 조절된 방출(controlled liberation)을 포함하는 세포 내 전달을 위해 고안된 화물, 및/또는 (2) 예를 들어, 척추동물에서 반감기를 늘리고, 스캐폴드의 면역원성 부분을 가리고(mask), 그리고/또는 단백질 분해성 절단을 차단하는 생물학적으로 비활성인 모이어티와 같은 세포외 기능을 가지는 제제로서 기능할 수 있다. 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및 세포-표적화 분자는 동종의 생성물을 수득하기 위하여 통상적인 방법을 사용하여 조절되고 편리한 방식으로 다양한 원자 및 분자들에 접합될 수 있다.
[241] 본 발명은 예를 들어 세포내 전달을 위한 분자 화물 또는 세포-표적화 분자 변경제와 같은 다른 분자들에 접합된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및 세포-표적화 분자 또한 제공한다. 본 발명의 특정 세포-표적화 분자, 및 이들의 조성물들은 예를 들어 원하는 세포내 기능을 가지는 화물과 같은 그의 세포-표적화 및 세포 내재화 활성(들)에 기초한 하나 이상의 다른 세포 유형들의 존재하에서 표적-발현 세포 유형에 접합된 화물(들)을 선택적으로 전달하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 특정 세포-표적화 분자 및 이들의 조성물은, 예를 들어 표적된 표적-발현 세포의 내부로 세포내 위치에서 세포독성인 세포-표적화 분자의 구성요소를 전달하는 것과 같이, 그것의 세포-표적화 활성 및 세포 내재화 활성(들)에 기초하여 하나 이상의 세포 유형들의 존재하에 표적-발현 세포를 선택적으로 사멸시키는데 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 것으로 생각되는 접합된 원자, 분자, 화물들, 및/또는 세포-표적화 분자 변경제들은 링커, 세포-표적화 모이어티, 항생제, 펩타이드, 핵산, 단백질, 단백질-핵산 복합체, 세포 독성제, 용해도-변경제, 약동학-변경제(pharmacokinetic-altering agent), 면역원성 변경제, 및 약력-변경제(pharmacodynamics-altering agent)를 포함한다.
[242] 본 발명의 분자 및 이들의 조성물은 예를 들어 표적-발현 세포의 화물의 선택적 전달 및 다양한 질병, 장애 및 상태들의 치료를 위한 치료제로서 용도를 가진다.
I. 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및 세포-표적화 분자의 일반적인 구조
[243] 본 발명의 특정 구체예들은 예를 들어 (1) 이종 분자에 접합된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드; 및 (2) 야생형 시가 독소 폴리펩타이드에 비하여 하나 이상의 이소성 아미노산 잔기를 포함하는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드와 같은 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드들이다. 본 발명은 (1) 세포-표적화 모이어티(예: 세포-표적화제 및/또는 결합 영역) 및 (2) 독소 작동체 폴리펩타이드 영역을 포함하는 세포-표적화 분자를 제공한다. 또 다른 특정 구체예들은 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 세포-표적화 분자들이다. 또한, 본 발명은 어느 시가 독소 작동체 폴리펩타이드가 결여되었지만 다른 분자들의 부위 특이적 부착을 위한 작용기를 포함하는 링커 또는 결합 영역(예: 면역글로불린-유형 폴리펩타이드)를 포함하는 세포-표적화 분자를 제공한다. 본 발명의 모든 분자들은 예를 들어 세포-표적화 전달을 위한 화물, 세포-표적화 분자 변경제, 및/또는 추가적인 외인성 물질과 같은 다른 분자들에 선택적으로 접합될 수 있다.
A. 본 발명의 시가 독소 작동체 A 서브유닛 폴리펩타이드
[244] 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 시가 독소 작동체 영역이 적어도 하나의 시가 독소 기능을 보일 수 있는 시가 독소 군의 적어도 하나의 구성원의 시가 독소 A 서브유닛으로부터 유래된 폴리펩타이드이다. 시가 독소 기능들은 예를 들어 세포 진입 촉진, 지질막 변형, 클라트린-매개 엔도시토시스 자극, 역행수송 유도, 하위세포 라우팅 유도, 세포내 분해 회피, 촉매적인 리보솜 비활성화, 세포 독성 효과, 세포 증식 억제 효과를 포함한다.
[245] 본 발명에서 사용하기에 적합한 또는 당업자에게 공지된 기법을 사용하여 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드로 변형하기 위한 모 폴리펩타이드로 사용하기에 적합한 것으로 당업자에게 알려진 수많은 시가 독소 작동체 폴리펩타이드들이 있다(예: Cheung M et al., Mol Cancer 9: 28 (2010); WO 2014/164693; WO 2015/113005; WO 2015/113007; US20150259428; WO 2015/191764; US20160177284; WO 2016/126950 참조)
[246] 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 본래의 시가 독소 B 서브유닛의 어느 형태로부터 해리된 시가 독소 A 서브유닛으로부터 유래된 폴리펩타이드를 포함하거나 또는 필수적으로 이것만으로 이루어진다. 또한, 본 발명의 세포-표적화 분자는 천연 시가 독소 B 서브유닛의 기능적 결합 도메인을 포함하거나 또는 필수적으로 이것만으로 이루어질 필요가 없다. 그보다는, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 세포 표적화의 효과를 내기 위하여 이종의 결랍 영역과 기능적으로 연관될 수 있다.
[247] 특정 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 전장 시가 독소 A 서브유닛(예: SLT-1A(SEQ ID NO: 1), StxA(SEQ ID NO: 2), 또는 SLT-2A(SEQ ID NO: 3))을 포함하거나 또는 필수적으로 이것만으로 구성될 수 있는데, 자연적으로 발생하는 시가 독소 A 서브유닛은 그의 아미노-말단에 성숙한 시가 독소 A 서브유닛을 생산하기 위해 제거되고 그리고 당업자에게 인식될 수 있는 약 22개의 아미노산들의 신호 서열들을 가지는 전구체 형태를 포함할 수 있다는 것에 주목해야 한다. 다른 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 예를 들어 당업계에 알려진 절단과 같이, 전장 시가 독소 A 서브유닛보다 짧은 절단된 시가 독소 A 서브유닛을 포함하거나 또는 필수적으로 이것만으로 구성된다(예: WO 2014/164693; WO 2015/113005; WO 2015/113007; WO 2015/138452; WO 2015/191764; US20160177284; WO 2016/126950 참조).
[248] 야생형 시가 독소 A 서브유닛 폴리펩타이드로부터 유래되었음에도, 본 발명의 분자의 특정 구체예들에 대하여, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 자연적으로 발생하는 시가 독소 A 서브유닛과 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 또는 그 이상의 아미노산 잔기들만큼(그러나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상의 아미노산 서열 동일성을 유지하는 것보다는 많지 않게) 다르다.
[249] 특정 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 단 하나의 라이신 잔기를 포함한다. SLT-1 홀로톡신(holotoxin)의 세포 독성 활성은 A 서브유닛으로부터 모든 라이신 잔기들의 제거에 영향을 받지 않았다(McCluskey, AJ, “Toxin 1: Molecular Mechanism of Toxicity and Discovery of Inhibitors”학위논문, 토론토 대학, (2012), 부록 B). 또한 SLT-1의 A 서브유닛의 양쪽 아미노-말단 라이신의 제거도 그의 세포 독성에 영향을 미치지 않았다(McCluskey, AJ, “Toxin 1: Molecular Mechanism of Toxicity and Discovery of Inhibitors”학위논문, 토론토 대학, (2012), 부록 B). 따라서 SLT-1A, StxA, 및/또는 SLT-2A에 있는 자역적으로 발생하는 라이신 잔기는 아미노산 잔기 치환에 의해 하나를 제외하고 전부 제거될 수 있고, 그렇게 함으로써 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에 단 하나의 자연적으로 발생하는 라이신 잔기를 남길 수 있다. 대안적으로, SLT-1A, StxA, 및/또는 SLT-2A에 있는 모든 자연적으로 발생하는 라이신 잔기들을 아미노산 잔기 치환에 의해 시가 독소 작동체 폴리펩타이드로부터 제거될 수 있고 그리고 이소성 라이신 잔기는 부위 특이적 접합 및 하나 이상의 시가 독소 기능의 유지를 위하여 적절한 위치로 조작될 수 있다.
B. 본 발명의 세포-표적화 분자들
[250] 본 발명의 세포-표적화 분자는 모두 예를 들어 본원에 기술된 결합 영역과 같은 세포-표적화 제제(agent) 또는 모이어티를 포함한다. 본 발명의 세포 표적화 제제 또는 모이어티는, 본 발명의 폴리펩타이드에 연결되었을 때, 각각 특정한 세포들의 표면 상의 분자의 상호작용에 기반하여 세포-표적화 분자를 그 특정 세포들에 근접하게 접근시킬 수 있는 분자 구조들을 포함한다. 세포-표적화 모이어티는 세포-표면 표적들에 결합하는 리간드 및 폴리펩타이드들이다.
[251] 세포-표적화 모이어티의 한 유형은 단백질성 결합 영역이다. 본 발명의 세포-표적화 분자의 결합 영역들은 세포외 표적 생체분자에 선택적 그리고 특이적으로 결합할 수 있는 하나 이상의 폴리펩타이드들을 포함한다. 결합 영역들은 합성된 것이든 또는 자연적으로 발생하는 리간드이든 상관없는 리간드 및 그의 유도체, 면역글로불린 도메인들, 면역글로불린에 대한 대체물(alternatives)로서 합성적으로 조작된 스캐폴드 및 그와 같은 하나 이상의 다양한 폴리펩타이드 모이어티를 포함할 수 있다. 본 발명의 세포-표적화 분자에서 단백질성 영역들의 사용은 단일-사슬, 세포-표적화 단백질인 세포-표적화 분자의 생성을 가능하게 한다.
[252] 본 발명의 특정 구체예들은 세포에 물리적으로 결합된 표적 생체분자의 세포외 부분에 특이적으로 결합할 수 있는 세포-표적화 결합 영역을 포함한다. 본 발명의 세포-표적화 분자의 결합 영역은 표적 생체분자에 특이적으로 결합할 수 있는 하나의 펩타이드 또는 펩타이드 영역을 포함한다. 특정 구체예들에서, 발명의 세포-표적화 분자의 결합 영역은 세포외 표적 생체분자를 선택적으로 그리고 특이적으로 결합할 수 있는 하나 이상의 폴리펩타이드들을 포함한다. 결합 영역은 랜덤하게 생성된 펩타이드 서열, 자연적으로 발생하는 리간드 및 그의 유도체들, 면역글로불린 유도 도메인, 면역글로불린 도메인에 대한 대체물로서 합성적으로 조작된 스캐폴드 등과 같은 하나 이상의 다양한 펩타이드 또는 폴리펩타이드 모이어티를 포함할 수 있다.
[253] 리간드, 단클론 항체, 조작된 항체 유도체 및 조작된 항체 대체물들과 같이 그들의 결합 특성들을 통하여 특정 세포-유형에 대하여 폴리펩타이드를 표적화하는데 유용한 수 많은 결합 영역들이 당업계에 알려져 있다(예: Cheung M et al., Mol Cancer 9: 28 (2010); WO 2014/164680; WO 2014/164693; WO 2015/113005; WO 2015/113007; WO 2015/138435; WO 2015/138452; US20150259428; WO 2015/191764; US20160177284; WO 2016/126950 참조).
[254] 하나의 특정한 그러나 비제한적인 측면에 따르면, 발명의 분자의 결합 영역은 세포외 표적 생체분자, 일반적으로 세포 표면 수용체에 대한 결합 기능성을 보유하는 자연적으로 발생하는 리간드 또는 그의 유도체를 포함한다. 예를 들어, 동종(cognate)의 사이토카인 수용체, 성장 인자 수용체 또는 호르몬 수용체를 발현하는 특정 세포 유형의 세포 표면에 세포-표적화 분자를 표적화하기 위해 당업계에 공지된 다양한 사이토카인, 성장 인자 및 호르몬을 사용할 수 있다.
[255] 특정의 다른 구체예들에 따르면, 결합 영역은 세포외 표적 생체분자에 결합할 수 있는 합성 리간드를 포함한다.
[256] 하나의 특정한 그러나 비제한적인 측면에 따르면, 결합 영역은 면역글로불린-유형 결합 영역을 포함 할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "면역글로불린-유형 결합 영역"은 항원 또는 에피토프와 같은 하나 이상의 표적 생체분자에 결합시킬 수 있는 폴리펩타이드 영역을 가리킨다. 결합 영역은 표적 분자에 결합하는 능력에 의해 기능적으로 정의될 수 있다. 면역글로블린-유형 결합 영역은 일반적으로 항체 또는 항체 유사 구조물로부터 유도된다; 그러나, 다른 출처로부터의 대안적인 스캐폴드는 그 용어의 범위 내에서 고려된다.
[257] 면역글로불린(Ig) 단백질들은 Ig 도메인으로 알려진 구조적 도메인을 가지고 있다. Ig 도메인은 약 70-110 아미노산 잔기의 길이에 이르고, 전형적으로 7내지 9개의 역 평행 베타 가닥이 샌드위치형 구조를 형성하는 2개의 베타 시트로 배열되는 특징적인 Ig-접힘(fold)을 가진다. Ig 접힘은 샌드위치의 내부 표면상의 소수성 아미노산 상호 작용 및 가닥 내의 시스테인 잔기들 사이의 고도로 보존된 디설파이드 결합에 의해 안정된다. Ig 도메인은 가변(IgV 또는 V-세트), 불변(IgC 또는 C-세트) 또는 중간(IgI 또는 I-세트)일 수 있다. 일부 Ig 도메인들은 그들의 에피토프에 결합하는 항체의 특이성에 중요한 상보성 결정 영역 또는 상보적 결정 영역(CDR)과 관련될 수 있다. Ig-유사 도메인은 또한 비면역글로불린 단백질에서 발견되며 Ig 상과 단백질의 구성원으로서 그것을 바탕으로 분류된다. HUGO 유전자 명명위원회(HGNC)는 군을 포함한 Ig-유사 도메인의 구성원 목록을 제공한다.
[258] 본원에서 사용된 바와 같이, "중쇄 가변(VH) 도메인" 또는 "경쇄 가변(VL) 도메인"이란 용어는 어느 항체 VH 또는 VL 도메인(예를 들어, 인간 VH 또는 VL 도메인)에 더하여 적어도 해당 천연 항체의 질적인 항원 결합 능력을 유지하고 있는 이들의 어느 유도체(예: 천연 쥐 VH 또는 VL로부터 유래된 인간화된 VH 또는 VL 도메인)를 가리킨다. VH 또는 VL 도메인은 3개의 CDR 또는 ABR에 의해 간섭된(interrupted) "프레임워크(framework)" 영역으로 구성된다. 프레임워크 영역은 항원의 에피토프에 대한 특이적 결합을 위하여 CDR들을 정렬시키는 역할을 한다. 아미노-말단에서 카르복시-말단까지 VH 및 VL 도메인 모두 다음과 같은 프레임워크(FR) 및 CDR 영역들을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및FR4. 카멜리드(camelid) VHH 단편, 연골 어류의 IgNAR, VNAR 단편 및 그 유도체의 경우, 다음과 같은 동일한 기본 배열을 포함하는 단일 중쇄 가변영역이 있다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4.
[259] 면역글로불린-유형 결합 영역은 아미노산 서열은, 예를 들어 분자 공학 또는 라이브러리 스크리닝(library screening)에 의한 선택에 의해서와 같이, 천연 항체 또는 비면역글로불린 단백질의 Ig-유사 도메인의 서열로부터 아미노산 서열이 변이된 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 폴리펩타이드 서열일 수 있다. 면역글로불린-유형 결합 영역의 생성에서 재조합 DNA 기법 및 시험관 내 라이브러리 스크리닝의 관련성 때문에, 항체들은 더 작은 사이즈, 세포 진입, 또는 다른 치료 개선과 같은 바람직한 특성들을 획득하기 위해 재설계될 수 있다. 가능한 변이는 다수이며, 단지 하나의 아미노산의 변경으로부터, 예를 들어, 가변 영역의 변경과 같이 완전한 재설계일 수 있다. 전형적으로 가변 영역에서의 변경은 항원-결합 특성을 개선하거나, 가변 영역 안정성을 개선하거나, 또는 면역원성 반응들에 대한 잠재력을 감소시키기 위해 실행될 것이다.
[260] 예를 들어 본 발명의 세포-표적화 분자와 같이 본 발명의 분자들의 구성요소로 고려되는 다수의 면역글로불린-유형 결합 영역들이 있다. 면역글로불린 결합 영역은 일반적으로 하나 이상의 CDR을 포함한다. 특정 구체예들에서, 면역글로불린-유형 결합 영역은 세포외 표적 생체분자를 결합시킬 수 있는 항체 파라토프와 같은 면역글로불린 결합 영역으로부터 유래된다. 특정의 다른 구체예들에서, 면역글로불린-유형 결합 영역은 어느 면역글로불린 도메인으로부터도 유래되지 않았지만 세포외 표적 생체분자에 고친환성 결합을 제공함으로써 면역글로불린 결합 영역과 같이 기능하는 조작된 폴리펩타이드를 포함한다. 이 조작된 폴리펩타이드는 본원에 기술된 바와 같이 면역글로불린으로부터의 상보적 결정 영역을 포함하거나 또는 필수적으로 이것만으로 구성되는 폴리펩타이드 스캐폴드들을 선택적으로 포함할 수 있다.
[261] 폴리펩타이드를 그들의 고친화성 결합 특성들을 통해 특정 세포-유형으로 표적화하는데 유용한 결합 영역들 또힌 종래 기술에 다수 존재한다. 특정 구체예들에서, 본 단백질들의 결합 영역은 다음을 포함하는 군으로부터 선택된다: 단일-도메인 항체 도메인(sdAbs), 나노바디, 카멜리드 유래 중쇄 항체 도메인(VHH 단편), 2가 나노바디, 연골 어류 유래 중쇄 항체 도메인, 면역글로불린 신항원 수용체(IgNARs), VNAR 단편, 단일-사슬 가변(scFv) 단편, 자율 VH 도메인, 단일-도메인 항체 도메인(sdAbs), 카멜리드 유래 중쇄 항체 도메인(VHH 단편 또는 VH 도메인 단편), 카멜리드 VHH 단편 또는 VH 도메인 단편 유래 중쇄 항체 도메인, 연골 어류 유래 중쇄 항체 도메인, 면역글로불린 신항원 수용체(IgNARs), VNAR 단편, 단일-사슬(scFv) 단편, 나노바디, 중쇄 및 CH1 도메인으로 구성되는 Fd 단편, 단일-사슬 Fv-CH3 미니바디, 이량체 CH2 도메인 단편(CH2D), Fc 항원 결합 도메인(Fcabs), 분리된 상보적 결정 영역 3(CDR3) 단편, 제한된 프레임워크 영역 3, CDR3, 프레임워크 영역 4 (FR3-CDR3-FR4), SMIP(small modular immunopharmaceutical) 도메인, 다중화(multimerizing) VHH 단편, scFv-Fc 융합, 다중화(multimerizing) scFv 단편 (디아바디, 트리아바디, 테트라바디), 디설파이드 안정화 항체 가변(Fv) 단편, VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성되는 디설파이드 안정화 항원 결합(Fab) 단편, 2가 나노바디, 2가 미니바디, 2가 F(ab')2 단편(Fab 이량체), 이중 특이 탠덤VHH 단편, 이중 특이 탠덤scFv 단편, 이중 특이 나노바디, 이중 특이 미니바디, 및 그 파라토프 및 결합 기능을 보유하는 전술한 어느 유전자 조작 대응물(예: Ward E et al., Nature 341: 544-6 (1989); Davies J, Riechmann L, Biotechnology (NY) 13: 475-9 (1995); Reiter Y et al., Mol Biol 290: 685-98 (1999); Riechmann L, Muyldermans S, J Immunol Methods 231: 25-38 (1999); Tanha J et al., J Immunol Methods 263: 97-109 (2002); Vranken W et al., Biochemistry 41: 8570-9 (2002); Dottorini T et al., Biochemistry 43: 622-8 (2004); Jespers L et al., J Mol Biol 337: 893-903 (2004); Jespers L et al., Nat Biotechnol 22: 1161-5 (2004); To R et al., J Biol Chem 280: 41395-403 (2005); Spinelli S et al., FEBS Lett 564: 35-40 (2004); Saerens D et al., Curr Opin Pharmacol 8: 600-8 (2008); Dimitrov D, MAbs 1: 26-8 (2009); Baral T et al., PLoS One 7: e30149 (2012); Ahmad Z et al., Clin Dev Immunol 2012: 980250 (2012); Weiner L, Cell 148: 1081-4 (2012); Richard G et al., PLoS One 8: e69495 (2013) 참조). 예를 들어 조작된 이량체 Fc 도메인, 단량체 Fc(mFcs), VHH-Fc 융합체, scFv-Fc 융합체, CH2 도메인, 단량체성 CH3s 도메인(mCH3s), 합성적으로 재프로그램된 면역글로불린 도메인, 및/또는 리간드와 면역글로불린 도메인의 하이브리드 융합과 같은 면역글로불린의 불변 영역들로부터 유래된 다양한 결합 영역들이 있다(Hofer T et al., Proc Natl Acad Sci USA 105: 12451-6 (2008); Xiao J et al., J Am Chem Soc 131: 13616-13618 (2009); Xiao X et al., Biochem Biophys Res Commun 387: 387-92 (2009); Wozniak-Knopp G et al., Protein Eng Des Sel 23 289-97 (2010); Gong R et al., PLoS ONE 7: e42288 (2012); Wozniak-Knopp G et al., PLoS ONE 7: e30083 (2012); Ying T et al., J Biol Chem 287: 19399-408 (2012); Ying T et al., J Biol Chem 288: 25154-64 (2013); Chiang M et al., J Am Chem Soc 136: 3370-3 (2014); Rader C, Trends Biotechnol 32: 186-97 (2014); Ying T et al., Biochimica Biophys Acta 1844: 1977-82 (2014).
[262] 특정의 다른 구체예들에 따라, 표적 생체분자의 고친화성 및 특이적 결합과 같은 유사한 기능적 특성을 보이는 면역글로불린 도메인에 대하여 조작된 대안적인 스캐폴드들을 포함하고, 더 큰 안정성 또는 감소된 면역원성과 같은 개선된 특성의 조작을 가능하게 한다. 본 발명의 특정 구체예들에 대하여 결합 영역은 다음을 포함하는 군으로부터 선택된다: 조작된 아르마딜로 반복 폴리펩타이드(ArmRPs), 조작된, 피브로넥틴-유래, 제10 피브로넥틴 유형 III(10Fn3) 도메인(모노바디, AdNectins™또는 AdNexins™조작된, 테나신-유래, 테나신-유형 III 도메인(Centryns™폴리펩타이드를 포함하는 조작된 안키린 반복 모티프(DARPins™조작된, 저밀도-지단백질-수용체-유래, A 도메인(LDLR-A) (Avimers™리포칼린(안티칼린); 조작된, 프로테아제 억제제-유래, 쿠니츠(Kunitz) 도메인; 조작된 단백질-A 유래, Z 도메인(Affibodies™ 조작, 감마-B 결정-유래 스캐폴드 또는 조작된, 유비퀴틴-유래 스캐폴드(Affilins); Sac7d-유래 폴리펩타이드(Nanoffitins® 또는 아피틴); 조작된, Fyn-유래, SH2 도메인(Fynomers® 및 조작된 항체 모방체 및 그 결합 기능성을 보유하는 전술한 항목들의 어느 유전적으로 조작된 대응물(Worn A, Pl
ckthun A, J Mol Biol 305: 989-1010 (2001); Xu L et al., Chem Biol 9: 933-42 (2002); Wikman M et al., Protein Eng Des Sel 17: 455-62 (2004); Binz H et al., Nat Biotechnol 23: 1257-68 (2005); Holliger P, Hudson P, Nat Biotechnol 23: 1126-36 (2005); Gill D, Damle N, Curr Opin Biotech 17: 653-8 (2006); Koide A, Koide S, Methods Mol Biol 352: 95-109 (2007); Byla P et al., J Biol Chem 285: 12096 (2010); Zoller F et al., Molecules 16: 2467-85 (2011); Alfarano P et al., Protein Sci 21: 1298-314 (2012); Madhurantakam C et al., Protein Sci 21: 1015-28 (2012); Varadamsetty G et al., J Mol Biol 424: 68-87 (2012)).
[263] 본 발명의 특정 구체예들 중에서, 면역글로불린-유형 결합 영역은 나노바디 또는 단일 도메인 면역글로불린-유래 영역 VHH로부터 유래된다. 일반적으로 나노바디는 카멜리드 및 연골 어류에서 발견되는 종류의 자연적으로 발생하는 단일, 단량체 가변 도메인 항체(sdAbs)의 단편으로부터 구축된다. 나노바디는 이들 자연적으로 발생하는 항체들로부터 조작되는데, IgNAR, VHH, 및 VNAR 구성체(construct)와 같이 더 작고 보다 안정적인 분자를 만들기 위하여 단일, 단량체 가변 도메인을 절단한다.
[264] 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들 중에서, 결합 영역은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 폴리펩타이드를 포함한다: a) (i) HABR1 또는HCDR1, (ii) HABR2 또는 HCDR2, 및 (iii) HABR3 또는 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 도메인; 및/또는 b) (i) LABR1 또는 LCDR1, (ii) LABR2 또는 LCDR2, 및 (iii) LABR3 또는 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 도메인; 으로서, 앞서 언급한 ABR 및/또는 CDR 각각은 SEQ ID NO: 844-1100에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열의 하나를 포함하거나 또는 필수적으로 이것만으로 구성되는 폴리펩타이드로부터 선택되는 것. 또 다른 특정 구체예들에서, 결합 영역은 SEQ ID NO: 807-808의 어느 하나의 269-499, SEQ ID NO: 814-815의 어느 하나의 269-519의 아미노산, 또는 SEQ ID NO: 816-817의 어느 하나의 아미노산 268-386을 포함하거나 또는 필수적으로 이것만으로 구성된다.
[265] 본 발명의 특정 구체예들에서, 결합 영역 폴리펩타이드는 다른 분자에 접합하는데 적합한 유리 시스테인 잔기를 포함하는데, 시스테인은 결합 영역 폴리펩타이드의 카르복시-말단에 또는 근위에 있다. 또 다른 특정 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자의 결합 영역은 (X)n-C-X 또는 (X)n-C로 표시되는 일련의 아미노산 잔기들을 포함하는데, X는 어느 아미노산, (X)n은 결합 영역을 포함하는 폴리펩타이드, C는 시스테인 잔기를 가리킨다.
[266] 본 발명의 특정 구체예들에서, 결합 영역 폴리펩타이드는 다른 분자에 접합하는데 적합한 유리 시스테인 전기를 포함하며, 시스테인은 결합 영역 폴리펩타이드의 아미노-말단 또는 근위에 있다. 또 다른 특정 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자의 결합 영역은 C-(X)n 또는 M-C-(X)n으로 표시되는 일련의 아미노산 잔기들을 포함하는데, X는 아미노산, (X)n은 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드, C는 시스테인 잔기, M은 개시 메티오닌을 가리킨다.
[267] 본 발명의 특정 구체예들에서, 본 발명의 분자는 세스테인 잔기가 결여된 면역글로불린 결합 영역이다. 그러한 면역글로불린 결합 영역 구조는 당업자에게 알려져 있으고 그리고/또는 통상적인 방법을 사용하여 생성될 수 있다(예: Proba K, J Mol Biol 275: 245-53 (1998) 참조).
[268] 위의 결합 영역들의 어떤 것도 세포외 표적 생체분자에 대하여 결합 영역 구성요소가 10-5 내지 10-12(몰/리터)의 해리 상수를 가지는 한, 바람직하게는 200 나노몰(nM) 미만이면, 본 발명의 세포-표적화 분자의 구성요소로서 사용될 수 있다.
[269] 세포-특이적 표적화는 본 발명의 분자들을 예를 들어 리포좀, 중합체, 나노캐리어, 마이크로스피어, 나노스피어, 덴드리머, 중합체 미셀, 실리콘, 또는 예를 들어 나노튜브, 나노로드, 나노혼(nanohorns), 자성 나노입자, 마이크로에멀젼, 및 그 외 나노구조들과 같은 탄소 물질과 같은 세포 표적화 담체에 부착시키는 것으로 달성될 수 있다(Sinha R et al., Molecular Cancer Therapeutics 5: 1909-17 (2006); L Brinton et al., Journal of the National Cancer Institute 100: 1643-8 (2008); Tanaka T et al., Biomed Micro Devices 11: 49-63 (2009)). 부착은 하나 이상의 공유결합 및/또는 피막화(encapsulation)를 사용하여 달성될 수 있다.
세포외 표적 생체분자들
[270] 본 발명의 분자의 결합 영역은 세포외 표적 생체분자, 바람직하게는 암세포, 종양세포, 플라즈마 세포, 감염된 세포, 또는 세포간 병원체가 있는 숙주 세포와 같이 관심 대상인 세포 유형의 표면에 물리적으로 결합된 것에 특이적으로 결합하 수 있는 폴리펩타이드 영역을 포함한다.
[271] "표적 생체분자(target biomolecule)"라는 용어는 생물학적 분자, 일반적으로 특정한 세포-유형 또는 유기체 내의 위치로 단백질을 표적화 하기 위한 결합 영역에 의해 결합될 수 있는, 단백질 또는 글리코실화(glycosylation)와 같은 번역 후 변형에 의해 변형된 단백질을 가리킨다. 세포외 표적 생체분자는 비변형된 폴리펩타이드, 생화학적 작용기의 첨가에 의해 변형된 폴리펩타이드, 및 당지질(glycolipid)울 포함하는 다양한 에피토프들을 포함할 수 있다.
[272] 당업자에게 알려진 본 발명의 세포-표적화 분자의 결합 영역에 의해 표적화될 수 있는 다수의 세포외 표적 생체분자들이 있고, 그러한 표적화 생체분자들에 결합하는 것으로 알려진 폴리펩타이드 결합 도메인들이 있다(예: WO 2014/164680; WO 2014/164693; WO 2015/113005; WO 2015/113007; WO 2015/138435; WO 2015/138452; US20150259428; WO 2015/191764; US20160177284; WO 2016/126950 참조).
[273] 본 발명의 목적을 위하여, 표적 생체분자의 변형에 관하여 “세포외(extracellular)”라는 용어는 세포외 환경에 노출된 그 구조의 적어도 일부분을 가지는 생체분자를 가리킨다. 세포외 표적 생체분자는 세포막 구성요소, 막횡단 확장 단백질, 세포막-고정(cell membrane-anchored) 생체분자, 세포-표면-결합 생체분자 및 분비된 생체분자들을 포함한다.
[274] 본 발명과 관련하여, 표적 생체분자를 기술할 때 사용되는 "물리적으로 결합된(physically coupled)"이라는 표현은 표적 생체분자 또는 그 일부분을 단일 상호작용의 에너지가 약 1-5 킬로칼로리인(예: 정전 결합, 수소 결합, 반 데르 월 상호작용, 소수성 등) 표적 생체분자와 세포 사이의 복수의 비공유적 상호작용과 같은 세포의 외부에 결합하는 공유적 및/또는 비공유적 상호작용 모두를 뜻한다. 모든 내재성 막단백질은 세포막뿐 아니라 표재성 막단백질(peripheral membrane protein)들과 물리적으로 결합된 것을 발견할 수 있다. 예를 들어, 세포외 표적 생체분자는 막횡단 확장 영역, 지질 닻(anchor), 당지질 닻을 포함하고, 그리고/또는 전술한 어느 항목을 포함하는 인자와 비공유적으로 연관될 수 있다(예: 비특이적 친수성 상호작용 및/또는 지질 결합 상효작용).
[275] 본 발명의 세포-표적화 분자의 결합 영역들은 특정 세포 유형들과 관련하여 그것들의 표적 생체분자의 세포-유형 특이적 발현 및/또는 그것들의 표적 생체분자들의 물리적 국소화와 같은 다수의 기준을 바탕으로 설계되거나 또는 선택될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 특정 세포-표적화 분자는 단 하나의 세포-유형에 의해 배타적으로 발현된 세포-표면 표적들에 결합시킬 수 있는 결합 도메인들을 포함한다.
[276] 본 발명의 특정 구체예들 중에서, 세포-표적화 분자는 암세포의 세포 표면상의 표면 항원에 대한 특이적 및 고친화성 결합을 위하여 선택된 면역글로불린-유형 폴리펩타이드로부터 유래된 결합 영역을 포함하는데, 항원은 암세포에 대한 발현에 제한된다(참조: Glokler J et al., Molecules 15: 2478-90 (2010); Liu Y et al., Lab Chip 9: 1033-6 (2009)). 다른 구체예들에 따라서, 결합 영역은 암세포 표면상의 표면 항원에 대하여 특이적 및 고친화성 결합을 위하여 선택되는데, 항원은 비암세포에 비교하여 암세포들에 의하여 과발현하거나 또는 우선적으로 발현하다. 일부 대표적인 표적 생체분자들은 다음에 나열된 암 및/또는 특정 면역 세포 유형들과 관련된 표적들을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
[277] 다음과 같은 것들을 표적으로 하는 결합 영역과 같은, 암세포들과 연관된 에피토프를 인식하는 다수의 면역글로불린-유형 결합 영역들이 선행 기술에 존재한다: 아넥신 AI, B3 흑색종 항원, B4 흑색종 항원, B7-H3(CD276, B7RP-2), B-세포 성숙 항원(BCMA, BCM, TNRSF17, CD269), CD2, CD3, CD4, CD19, CD20(B-림프구 항원 단백질 CD20), CD22, CD25(인터류킨-2 수용체 IL2R), CD30(TNFRSF8), CD37, CD38(고리 ADP 리보스 가수분해효소), CD40, CD44(히알루론 수용체), 단백질 티로신 포스파타제 수용체 유형 C(CD45, PTPRC, LCA), ITGAV(CD51), CD56, CD66, CD70, CD71(트랜스페린 수용체), CD73, CD74(HLA-DR 항원-연관 불변 사슬), CD79(예: CD79a 또는 CD79b), CD98, 엔도글린(END, CD105), CD106(VCAM-1), CD138, 케모카인 수용체 유형 4(CDCR-4, 퓨신, CD184), CD200, 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(CD221), 뮤신1(MUC1, CD227, CA6, CanAg), 기저세포 부착 분자(basal cell adhesion molecule)(B-CAM, CD239), CD248(엔도시알린, TEM1), 종양 괴사 인자 수용체 10b(TNFRSF10B, CD262), 종양 괴사 인자 수용체 13B(TNFRSF13B, TACI), 혈관 내피 성장 인자 수용체 2(KDR, CD309), 상피 세포 부착 분자(EpCAM, CD326), 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2, Neu, ErbB2, CD340), 암항원 15-3(CA15-3), 암항원 19-9(CA 19-9), 암항원 125(CA125, MUC16), CA242, 암 배아 항원 관련 세포 부착 분자(carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecules) (예: CEACAM3(CD66d) 및 CEACAM5), 암 배아 항원 단백질(CEA), 콜린 수송체-유사 단백질 4(SLC44A4), 콘드로이틴 황산 프로테오글리칸(chondroitin sulfate proteoglycan) 4(CSP4, MCSP, NG2), CTLA4, 델타 유사 단백질(예: DLL3, DLL4), 엑토뉴클레오타이드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 단백질(예: ENPP3), 엔도텔린 수용체(ETBR), 표피 성장 인자 수용체(EGFR, ErbB1), 엡스타인-바 바이러스 잠복막(latent membrane) 단백질1(LMP1), 엽산 수용체(FOLR, 예: FRα), G-28, 강글리오사이드 GD2, 강글리오사이드 GD3, HLA-Dr10, HLA-DRB, 인간 표피 성장 인자 수용체 1(HER1), HER3/ErbB-3, 에프린 유형-B 수용체 2(EphB2), 상피 세포 부착 분자(EpCAM), 섬유 아세포 활성화 단백질(FAP/세프라제), 구아니릴 시클라제 c (GCC), 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF1R), 인터류킨2 수용체(IL-2R), 인터류킨6 수용체(IL-6R), 인테그린 알파-V 베타-3 (αVβ3), 인테그린 알파-V 베타-5 (αvβ5), 인테그린 알파-5 베타-1 (α5β1), L6, 아연 수송체(LIV-1), MPG, 흑색종 관련 항원 1 단백질(MAGE-1), 흑색종 관련 항원 3(MAGE-3), 메소텔린(MSLN), 금속환원효소(metalloreductase)메탈로리덕타제 STEAP1, MPG, MS4A, NaPi2b, 넥틴(예: 넥틴-4), p21, p97, 폴리오 바이러스 수용체-유사 4(PVRL4), 프로테아제-활성 수용체 (PAR1과 같은), 전립선-특이 막항원 단백질(PSMA), SAIL(C16orf54), SLIT 및 NTRK-유사 단백질(예: SLITRK6), 토마스-프리덴라이히(Thomas-Friedenreich) 항원, 막횡단 글라코프로틴(GPNMB), 영양막(trophoblast) 당단백질(TPGB, 5T4, WAIF1), 및 종양 관련 칼슘 신호 변환기(tumor-associated calcium signal transducers)(TACSTD, 예: Trop-2, EGP-1, 등) (예를 들어 다음을 참조: Lui B et al., Cancer Res 64: 704-10 (2004); Novellino L et al., Cancer Immunol Immunother 54: 187-207 (2005); Bagley R et al., Int J Oncol 34: 619-27 (2009); Gerber H et al., mAbs 1: 247-53 (2009); Beck A et al., Nat Rev Immunol 10: 345-52 (2010); Andersen J et al., J Biol Chem 287: 22927-37 (2012); Nolan-Stevaux O et al., PLoS One 7: e50920 (2012); Rust S et al., Mol Cancer 12: 11 (2013); Kim S et al., Blood Cancer Journal 5: e316 (2015)). 표적 생체분자의 이 목록은 비제한적인 것으로 의도된다. 당업자는 암세포 또는 다른 목적하는 세포 유형과 연관되어 있는 어느 목적하는 표적 생체분자가 본 발명의 세포-표적화 분자를 생산하기 위하여 독소 작동체 폴리펩타이드와 결합될 결합 영역을 설계하거나 또는 선택하기 위해 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
[278] 암세포들 및 이들에 결합하는 것으로 알려진 면역글로불린-유형 결합 영역들과 강하게 결합하는 다른 표적 생체분자들의 예는 다음을 포함한다: BAGE 단백질(B 흑색종 항원), 기저세포 부착 분자(BCAM 또는 루테란 혈액그룹 당단백질, 방광 종양 항원(BTA), 암-고환(cancer-testis) 항원 NY-ESO-1, 암-고환 항원 LAGE 단백질, CD19(B-림프구 항원 단백질 CD19), CD21(보체 수용체-2 또는 보체 3d 수용체), CD26(디펩티딜펩티다제-4, DPP4 또는 아데노신 데아미나제 복합체 단백질 2), CD33(시알산 결합 면역글로블린-유형 렉틴-3), CD52(CAMPATH-1 항원), CD56, CS1(SLAM 계열 번호 7 또는 SLAMF7), 세포 표면 A33 항원 단백질(gpA33), 엡스타인-바 바이러스 항원 단백질, GAGE/PAGE 단백질(흑색종 관련 암/고환 항원), 간세포 성장 인자 수용체(HGFR 또는 c-Met), MAGE 단백질, T 세포 1 단백질(MART-1/MelanA, MARTI)에 의해 인식되는 흑색종 항원, 뮤신, 흑색종(PRAME) 단백질의 우선적으로 발현된 항원, 전립선 특이 항원 단백질(PSA), 전립선 줄기 세포 항원 단백질(PSCA), 최종당화산물 수용체(RAGE), 종양-관련 당단백질 72(TAG-72), 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 및 윌름즈 종양 항원.
[279] 암세포들과 강하게 결합하는 다른 표적 생체분자들의 예는 다음과 같다: 탄산 탈수 효소 IX(CA9/CAIX), 클로딘 단백질(CLDN3, CLDN4), 에프린 A형 수용체 3(EphA3), 엽산 결합 단백질(FBP), 강글리오사이드 GM2, 인슐린-유사 성장 인자 수용체, 인테그린(예 CD11a-c), 핵 인자 카파 B(RANK)의 수용체 활성제, 수용체 티로신-단백질 키나아제 erB-3, SAIL(C16orf54), 종양 괴사 인자 수용체 10A(TRAIL-R1/DR4), 종양 괴사 인자 수용체 10B(TRAIL-R2), 테나신 C 및 CD64(FcγRI)(참조: Hough C et al., Cancer Res 60: 6281-7 (2000); Thepen T et al., Nat Biotechnol 18: 48-51 (2000); Pastan I et al., Nat Rev Cancer 6: 559-65 (2006); Pastan, Annu Rev Med 58: 221-37 (2007); Fitzgerald D et al., Cancer Res 71: 6300-9 (2011); Scott A et al., Cancer Immun 12: 14-22 (2012); Kim S et al., Blood Cancer Journal 5: e316 (2015)). 이 표적 생체분자 목록은 비제한적인 것으로 의도된다.
[280] 또한 고려되는 다수의 다른 표적 생체분자들의 예는 다음과 같다: ADAM 메탈로프로테이나제(예: ADAM-9, ADAM-10, ADAM-12, ADAM-15, ADAM-17), ADP-리보실트랜스퍼라제(ART1, ART4), 항원 F4/80, 골수 스트로마 항원(bone marrow stroma antigen)(BST1, BST2), 브레이크 포인트 클러스터 영역-c-abl 종양유전자(BCR-ABL) 단백질, C3aR(상보성 구성요소 3a 수용체), CD7, CD13, CD14, CD15(루이스 X 또는 스테이지-특이적 배아 항원 1), CD23(FC 엡실론 RII), CD49d, CD53, CD54(세포내 부착 분자 1), CD63(테트라스파닌), CD69, CD80, CD86, CD88(상보성 구성요소 5a 수용체 1), CD115(콜로니 자극 인자 1 수용체), IL-1R(인터루킨-1 수용체), CD123(인터루킨-3 수용체), CD129(인터루킨 9 수용체), CD183(케모카인 수용체 CXCR3), CD191(CCR1), CD193(CCR3), CD195(케모카인 수용체 CCR5), CD203c, CD225(인터페론-유도 막횡단 단백질 1), CD244(자연 살해 세포 수용체 2B4), CD282(톨-유사 수용체 2), CD284(톨-유사 수용체 4), CD294(GPR44), CD305(백혈구-연관 면역글로불린-유사 수용체 1), 에프린 유형-A 수용체 2(EphA2), FceRIa, 갈렉틴-9, 앞파-페토프로틴 항원 17-A1 단백질, 인간 아스파르틸(아스파라기닐) 베타-히드록실라제(HAAH), 면역글로불린-유사 트랜스크립트 ILT-3, 리소포스파티딜 글리세롤 아실트랜스퍼라제 1(LPGAT1/IAA0205), 리소좀-연관 막단백질(LAMP, CD107과 같은), 멜라닌 세포 단백질 PMEL(gp100), 골수-관련 단백질-14(mrp-14), NKG2D 리간드(예: MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, UL-16-결합 단백질, H-60s, Rae-1s, 및 그의 호몰로그), 수용체 티로신-단백질 키나제 erbB-3, SART 단백질, 스캐빈저 수용체(예: CD64 및 CD68), 시글렉(Siglecs)(시알산 결합 면역글로불린-유형 렉틴), 신드칸(syndecan)(예: SDC1 또는 CD138), 티로시나제, 티로시나제-관련 단백질 1(TRP-1), 티로시나제-관련 단백질 2(TRP-2), 티로시나제 연관 항원(TAA), APO-3, BCMA, CD2, CD3, CD4, CD8, CD18, CD27, CD28, CD29, CD41, CD49, CD90, CD95(Fas), CD103, CD104, CD134(OX40), CD137(4-1BB), CD152(CTLA-4), 케모카인 수용체, 상보성 단백질, 사이토카인 수용체, 조직적합성 단백질, ICOS, 인터페론-알파, 인터페론-베타, c-myc, 오스테오프로테게린(osteoprotegerin), PD-1, RANK, TACI, TNF 수용체 수퍼패밀리 구성원(TNF-R1, TNFR-2), Apo2/TRAIL-R1, TRAIL-R2, TRAIL-R3, 및 TRAIL-R4(표적 생물 분자에 대해서는 Scott A et al., Cancer Immunity 12: 14 (2012); Cheever M et al., Clin Cancer Res 15: 5323-37 (2009)) 참조, 및 상기 문헌에 기술된 표적 생체분자는 비제한적 사례임에 주의). 본 발명의 세포-표적화 분자를 생성하기 위하여 독소 작동체 폴리펩타이드와 결합될 결합 영역을 설계하거나 선택하는데 어느 목적하는 표적 생체분자가 사용될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
[281] 특정 구체예들에서, 결합 영역은 면역계의 세포 유형의 세포 표면으로의 특이적 및 고친화성 결합을 위하여 면역글로불린-유형 폴리펩타이드를 포함하거나 필수적으로 이들 폴리펩타이드만으로 구성된다. 예를 들어, 다음에 결합하는 면역글로불린-유형 결합 도메인들이 알려져 있다: 프로그램된 사망 리간드 1(PD-L1), CD1, CD2, CD3, CD4, CD5, CD6, CD7, CD8, CD9, CD10, CD11, CD12, CD13, CD14, CD15, CD16, CD17, CD18, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD26, CD27, CD28, CD29, CD30, CD31, CD33, CD34, CD35, CD36, CD37, CD38, CD40, CD41, CD56, CD61, CD62, CD66, CD95, CD117, CD123, CD235, CD146, CD326, 인터루킨-2 수용체(IL-2R), 핵인자 카파 B의 수용체 활성제(RANKL), SLAM-연관 단백질(SAP), 및TNFSF18(종양 괴사 인자 리간드18 또는 GITRL).
[282] 본 발명의 세포-표적화 분자의 결합 영역의 세포외 표적 생체분자는 암세포, 면역 세포, 및 바이러스, 박테리아, 곰팡이, 프리온 또는 원생동물과 같은 세포내 병원균에 감염된 세포상에 비율보다 과도하게(over-proportionately) 또는 배타적으로 존재하는 바이오마커들을 포함할 수 있다.
[283] 이 일반적인 구조는 본 발명의 세포-표적화 분자 및 그 조성물을 생산하기 위하여 하나 이상의 독소 작동체 폴리펩타이드에 어느 수의 다양한 세포-표적화 결합 영역들이 연결될 수 있다는 점에서 모듈적이다.
C. 독소들로부터 유래된 독소 작동체 폴리펩타이드들
[284] 특정 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 시가 독소 이외의 다른 단백질성 독소로부타 유래된 독소 작동체 폴리펩타이드 영역을 포함한다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하지 않는다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 예를 들어 시가 독소가 아닌 Abx 독소, 시가 독소가 아닌 리보솜 비활성화 단백질 독소, 아브린, 탄저병 독소, Aspf1, 부가닌(bouganin), 브리오딘, 콜릭스 독소(cholix toxin), 클라우딘(claudin), 디프테리아 독소, 겔로닌(gelonin), 열에 민감한 엔테로톡신, 미토길린, 퍼투시스 독소(pertussis toxin), 포크위드(pokeweed) 항 바이러스 단백질, 풀첼린(pulchellin), 슈도모나스 엑소톡신(Pseudomonas exotoxin) A, 리스트릭토신(restrictocin), 리신(ricin), 사포린(saporin), 사크린(sarcin), 및 서브틸라제 세포 독성제(subtilase cytotoxin)와 같은 시가 독소 패밀리의 구성원이 아닌 독소로부터 유래된 독소 작동체 영역을 포함한다(예: WO 2015/113005; WO 2015/120058 참조). 특정 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 독소 작동체 영역 또는 독소로부터 유래된 어떤 폴리펩타이드로 포함하지 않는다.
[285] 특정 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드가 아닌 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함한다. 본 발명은 독소 작동체 폴리펩타이드로서 독소로부터 유래된 다양한 폴리펩타이드의 사용을 고려한다. 예를 들어, 그들의 세포내 라우팅 작용에 대한 풍부한 지식떼문에 세포 독성 폴리펩타이드 및/또는 프로테아좀 전달 독소 작동체의 최적 공급원을 나타낸다(예 WO 2015/113005). 조기 엔도솜 구획으로부터 시토졸 또는 ER로 세포내적으로 라우팅하는 내재적 능력을 가진 어느 독소는 변형을 위한 개시 구성요소(starting component) 또는 그에서의 더 작은 프로테아좀 전달 작동체 영역을 매핑하기 위한 원천으로서와 같이 본 발명의 목적을 위하여 활용될 수 있는 프로테아좀 전달 작동체 폴리펩타이드의 원천을 나타낸다.
[286] 특정 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 어떤 라이신 잔기도 없거나 또는 부위-특이적 접합을 위하여 정확히 하나의 라이신 잔기만을 포함하는 독소 작동체를 포함한다. 다수의 독소들의 촉매적 도메인들, 특히 소포체를 통한 역행 경로를 이용하는 독소들은 라이신 잔기들을 결여한다(DeLange R et al., Proc Natl Acad Sci USA 73: 69-72 (1976); London E, Luongo C, Biochem Biophys Res Commun 160: 333-9 (1989); Hazes B, Read R, Biochemistry 36: 11051-4 (1997); Deeks E et al., Biochemistry 41: 3405-13 (2002); Worthington Z, Carbonetti N, Infect Immun 75: 2946-53 (2007)).
[287] 특정 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드인 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 특정 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 SLT-1A-Cys1-변종(예: SEQ ID NO: 5, 15, 25, 35, 45, 55, 65, 및 75)이다. 또 다른 특정 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 위치 1에서 시스테인 잔기가 그 아미노기를 통하여 펩타이드 결합을 형성하도록 세포-표적화 분자(세포-표적화 결합 영역 또는 개시 메티오닌)의 다른 단백질성 구성요소로의 카르복시-말단이다.
[288] 본 발명의 세포-표적화 분자의 일반적 구조는 각종 결합 영역들이 다양한 세포외 표적 생체분자들의 다양한 표적화, 그래서, 세포 독성, 세포 증식 억제 및/또는 각종 세포 유형들로의 외인성 물질의 전달을 제공하기 위해 동일한 독소 작동체 폴리펩타이드(예: 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드)와 사용될 수 있다는 점에서 모듈적이다. 본 발명의 세포-표적화 분자에서, 결합 영역(들) 및 시가 독소 작동체 폴리펩타이드(들)은 서로 직접적으로 연결되거나 그리고/또는 당업계에 잘 알려진 하나 이상의 링커들을 통하여 적합하게 연결될 수 있다. 본 발명의 세포-표적화 분자의 목적을 위하여, 특정 순서 또는 배향은 상호 관계에서 독소 작동체 폴리펩타이드 및 세포-표적화 결합 영역에 대하여 고정되지 않는다(예: Figure 1-B 참조). 세포독성이 아닌 독소 작동체 폴리펩타이드는 여전히 외인성 물질을 세포, 특정 세포 하위 구획으로 전달하기 위하여, 그리고/또는 시토졸로의 효율적인 하위세포 라우팅을 제공하기 위하여 유용하다. 선택적으로, 본 발명의 세포-표적화 분자는 예를 들어 세포-표적화 분자의 단백질성 구성요소의 카르복시-말단에서 아미노산 KDEL(SEQ ID NO:1142)과 같은 카르복시-말단 소포 잔류/회수 신호 모티프를 더 포함할 수 있다(WO 2015/138435).
D. 부위-특이적 접합에 적합한 아미노산 잔기 및 구조
[289] 생체-직교(bio-orthogonal) 반응 모이어티(예를 들어, 측쇄 또는 작용기)을 갖는 어느 아미노산 잔기가 본 발명의 분자에서 접합 부위로서 적합할 수있다. 당업자는 선행 기술로부터 적합한 아미노산을 선택할 수 있거나 또는 통상의 기법을 사용하여 실험을 통하여 본 발명의 분자에 사용하기에 적합한 신규한 아미노산을 파악할 수 있다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 분자는 독특한 아미노산 잔기를 가지는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하는데, 그것은 이소성으로 위치하거나 또는 그 위치에서 자연적으로 발생할 수 있다. 특정의 다른 구체예들에서, 발명은 독특하게 접근가능한 즉 다른 동일한 아미노산 유형의 잔기들이 그러하듯이 단백질성 구조의 내부에 묻혀져 있지 않은 독특하지 않은 아미노산 잔기를 포함할 수 있다.
[290] 본 발명의 특정 구체예들에서, 단일의 라이신, 히스티딘, 또는 시스테인은 다른 분자의 접합을 위한 특정 잔기 부위를 제공하기 위해 세포-표적화 분자로 조작된다. 일반적으로 아미노산 라이신, 히스티딘, 시스테인의 강한 친핵성 작용기들은 이들 3개의 아미노산 잔기들을 원자 또는 분자의 단백질로의 화학적 접합을 위한 가장 적합한 부착지점으로 만든다. 그러나, 라이신, 히스티딘 및/또는 시스테인 잔기의 수는 단백질에 따라서 다르며, 부위-특이적 부착의 적합성 및/또는 그것은 접합 화학량론의 조절에 영향을 준다. 아래의 예들에서 모든 시스테인 잔기들은 모 시가 독소 A 서브유닛 폴리펩타이드로부터 제거된다. 그래서, 이소성 시스테인 잔기는 조절된 접합을 위한 독특한 부착을 제공하기 위하여 폴리펩타이드로 조작되었다. 이것은 시스테인-조작 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 군을 제공하기 위하여 다른 위치들에서 반복되었고, 이들 폴리펩타이드들은 시가 독소 작동체 기능 유지 및 접합 분자를 세포의 내부로 전달하는 능력에 대하여 시험된다.
[291] 본 발명의 특정 구체예들에서, 단일의 비천연 아미노산 잔기는 다른 분자의 접합을 위한 특정 잔기 부위를 제공하기 위하여 세포-표적화 분자로 조작된다(Liu W et al., Nat Methods 4: 239-44 (2007); Liu C, Schultz P, Annu Rev Biochem 79: 413-44 (2010); Young T et al., J Mol Biol 395: 361-74 (2010); Young T, Schultz P, J Biol Chem 285: 11039-44 (2010); Young D et al., Biochemistry 50: 1894-900 (2011); Hoesl M, Budisa N, Curr Opin Biotechnol 23: 751-7 (2012); Ozawa K et al., Biochem Biophys Res Commun 418: 652-6 (2012); Chin J, Annu Rev Biochem 83: 379-408 (2014); Ozawa K, Loh C, Methods Mol Biol 1118: 189-203 (2014)). 예를 들어, 셀레노시스테인 및 파라-아세틸페닐알라닌과 같은 비천연 아미노산 잔기들은 유용한 접합 부위들을 제공하는 것으로 당업계에 달려져 있다. 유사하게, 아지화기(azide group)를 가지는 아미노산 잔기들은 부위특이적 접합에 사용될 수 있다.
[292] 본 발명의 특정 구체예들에서, 부위-특이적 부착은 본 발명의 세포-표적화 분자의 폴리펩타이드 구성요소의 1차 아민 또는 카르복시-말단이다.
[293] 본 발명의 특정 구체예들에서, 짧은 폴리펩타이드 모티프는 다른 분자의 접합을 위한 특정 잔기 부위를 제공하기 위하여 세포-표적화 분자로 조작된다. 예를 들어, CxPxR과 같은 특정 모티프의 시스테인 잔기는 효소를 포르밀글리신으로 생성시키는 포르밀글리신에 의해 변형될 수 있으며, 결과물인 알데히드 작용기는 히드로지노-픽테트-스펜글러 화학을 사용하여 다른 분자에 접합될 수 있다(Carrico I et al., Nat Chem Biol 3: 321-2 (2007); Rabuka D, et al., Nat Protoc 7: 1052-67 (2012)).
[294] 조작된 잔기의 용매 접근성이 적합한 접합 부위를 제공할 능력에 영향을 줄 수 있다는 점에 유의하는 것이 중요하다. 그러나, 적합성은 접합 분자 및 생성된 접합체의 특정 적용에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 접합 분자의 크기 및 입체 장애는 최종 접합 생성물의 안정성에 영향을 주어서 특정 조작 부위 및/또는 이소성 잔기가 특정 접합 분자에는 적합하지만 다른 접합 분자에는 적합하지 않을 수 있다. 높은 용매 접근성 아미노산 잔기들이 접합에 더욱 좋은 부위들을 제공할 것으로 예측될 수 있는 한편, 가장 큰 치료적 효용을 가진 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 또는 세포-표적화 분자는 다른 가능한 접합 부위들보다 더 작은 용매접근성을 가지는 접합을 요구할 수도 있다(Shen B et al., Nat Biotechnol 30: 184-9 (2012)).
[295] 단백질의 리신을 통해 아민 반응성 링커 또는 분자로, 단백질의 시스테인을 통해 설파이드 반응성 링커 또는 분자(예: 활성화된 말레이미드기(maleimide group))로, 효소-매개 접합을 통해, 그리고/또는 파라-아세틸페닐알라닌과 같은 비천연 아미노산의 혼입을 통해서와 같이 다른 분자로 단백질성 분자를 연결하는 일반적인 접합 전략이 여러가지 있다(예: Kline T et al., Pharm Res 32: 3480-93 (2015) 참조). 예를 들어, 설프하이드릴-반응성 화학기는 알킬화(보통 티오에테르 결합의 형성)를 통해서 또는 설파이드 교환(디설파이드 결합의 형성)과 같은 접합 화학에 매우 적합하다. 반응성 설프하이드릴기의 비제한적인 예는 할로아세틸, 말레이미드, 아지리딘, 아크릴로일, 아릴화제, 비닐술폰, 피릴 설파이드, TNB-티올 및디설파이드 환원제를 포함한다. 예를 들어, 시스테인 잔기는 링커 또는 화물의 말레이미드 또는 브로모아세타미드기를 사용하거나, 그리고/또는 클릭 화학와 같은 것을 사용하여 다른 분자들에 접합될 수 있다. 비천연 아미노산 잔기는 클릭화락을 통해 링커 또는 화물의 옥심기를 사용하여 접합할 수 있다. 예를 들어, 파라-아세틸페닐알라닌은 옥심 결찰(ligation)을 통해 알콕시-아민을 포함하는 다른 분자에 접합될 수 있다. 예를 들어, 셀레노시스테인은 말레이미드기 또는 클릭 화학을 사용하여 다른 분자에 접합될 수 있다(Hofer T et al., Biochemistry 48: 12047-57 (2009); Young T et al., J Mol Biol 395: 361-74 (2010); Kiick K et al., Proc Natl Acad Sci USA 99: 19-24 (2002)).
[296] 특정 구체예들에 대하여, 본 발명의 분자는 화물을 본 발명의 분자의 폴리펩타이드 구성요소에 존재하는 시스테인, 메티오닌, 및/또는 히스티딘 잔기(들)에 연결하기 위하여 화물 또는 링커에 존재하는 요오도아세타미드 또는 말레이미드와 같은 할로알킬 유도체를 사용하여 만들어진다. 특정 구체예들에서, 말레이미드 제제는 티로신, 히스티딘 및/또는 메티오닌 잔기에 대한 접합을 피하기 위하여 특정하게 사용된다.
[297] 본 발명의 분자의 폴리펩타이드 구성요소에 이미 존재하는 시스테인 잔기는 환원 후에 그 티올기를 유리시켜 그것을 접합을 위하여 가용하도록 만들기 위해 사용될 수 있다. 당업자는 예를 들어 TCEP(tris(2-carboxyethyl)phosphine hydrochloride), 디티올테트레이톨(DTT), 및/또는 베타-메르캅토에탄올(BME)과 같이 당업계에 알려진 방법들을 사용하여, 티올 연결을 감소시킬 수 있다.
[298] 특정 구체예들에 대하여, 본 발명의 분자는 화물을 본 발명의 분자의 폴리펩타이드에 존재하는 시스테인, 메티오닌, 및/또는 히스티딘 잔기에 연결하기 위하여 화물 또는 링커에 존재하는 티오설페이트와 같은 니트로실화 티올 유도체를 사용하여 만들어진다.
[299] 특정 구체예들에 대하여, 호모이기능성 말레이미드(homobifunctional maleimide), 호모이기능성 설프하이드릴-반응성 말레이미드, 헤테로이중작용성 말레이미드 및/또는 헤테로이중작용성 말레이미드 가교결합제(들)이다.
[300] 특정 구체예들에 대하여, 예를 들어 요오도 아세틸 또는 브로로아세틸기를 함유하는 것과 같은 할로아세틸 시약이 사용되며, 및/또는 NHS 에스테르 아민-설프하이드릴 가교결합제가 사용된다. 특정 구체예들에 대하여 예를 들어 호모이기능성(homobifunctional) 또는 헤테로이기능성(heterobifunctional) 요오도아세틸 가교결합제와 같이 설프하이드릴기로의 접합을 위하여 반응성 요오도아세틸기가 사용된다. 특정 구체예들에 대하여, 호모이기능성 또는 헤테로이기능성 브로모아세틸 가료결합제와 같은 브로모아세틸기가 설프하이드릴에의 화학적 접합에 사용된다.
[301] 특정 구체예들에 대하여, 예를 들어 2-이미노티올란(iminothiolane), SATA, SATP, SAT(PEG)4, 또는 피리딜 디설파이드와 같은 화학적 반응을 사용하여 설프하이드릴기가 첨가된다. 특정 구체예들에서, 1급 아민 부위(primary amine site)에 설프하이드릴기를 첨가하기 위하여 세포-표적화 분자를 트라우트 시약(2-이미노티올란, 2-IT)으로 처리한다.
[302] 특정 구체예들에서 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에 대한 연결은 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 시스테인, 메티오닌, N-포르밀메티오닌, 호모시스테인 또는 타우린 잔기의 설프하이드릴기와 같은 설프하이드릴기를 포함하는 화학반응을 포함하는데, 링커는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 세포-표적화 결합 영역 또는 접합되는 화물에 연결한다.
[303] 원자나 분자를 본 발명의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 구성요소에 접합시키는데 사용하기에 적합한 화학적 반응은 다음을 포함한다: 카르보디이미드-매개 반응, EDC-매개 아미드 결합 형성, 히드라지드 활성화 반응, 피리딜 디설파이드 반응, 요오도 아세틸 반응 및/또는 만니치 반응.
[304] 예를 들어, 본 발명의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 구성요소의 카르복실기는 예를 들어 수용성 카르보디이미드 가교 결합제를 사용하여 아미노, 아민, 및/또는 화물의 히드라진기를 초래하는 것과 같은 카르보디이미드-매개 반응을 사용하여 화물에 연결될 수 있다. 폴리펩타이드의 카르복실기는 카르복실-말단 잔기, 아스파르트산 및/또는 글루타민산과 같은 표면 접근가능한 아미노산 잔기의 일부분이 될 수 있다.
[305] 예를 들어, EDC-매개 아미드 결합 형성이 화물의 카르복실레이트기와 본 발명의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 구성요소의 아미노-말단 아민기의 1급 아민기의 연결에 사용될 수 있다. 대안적으로, EDC-매개 아미드 결합 형성은 화물의 아민기와 본 발명의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 구성요소의 카르복시-말단 카르복실레이트기를 연결시키는데 사용될 수 있다. 당업자는 이어서 원하는 접합체 분자(들)을 추가로 단리 및 정제하기 위해 정제 단계(들)를 사용할 수 있다.
[306] 예를 들어, 만니치 반응은 아르기닌, 히스티딘, 라이신, 아스파라긴, 글루타민, 프롤린 또는 트립토판 잔기의 아민기, 및/또는 본 발명의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 구성요소의 아미노-말단 아민기와 같은 아미노산 잔기의 아미노기의 활성 수소로 화물의 알데히드기를 응축하는데 사용될 수 있다. 당업자는 이어서 원하는 접합체 분자(들)을 추가로 단리 및 정제하기 위해 정제 단계(들)을 사용할 수 있다.
[307] 예를 들어, 화물 또는 링커의 피리딜 디설파이드가 본 발명의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 구성요소의 설프하이드릴기와 반응하는데 사용될 수 있다. 피리딜 디설파이드는 화물과 본 발명의 단백질 또는 폴리펩타이드 구성요소 사이의 결합 반응 전에 다른 화학 반응을 통해 예비 활성화될 수 있다.
[308] 예를 들어, 화물의 요오도아세틸이 본 발명의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 구성요소의 설프하이드릴기와 반응하는데 사용될 수 있다. 피리딜 디설파이드는 화물과 본 발명의 단백질 또는 폴리펩타이드 성분 사이의 결합 반응 전에 다른 화학 반응을 통해 예비 활성화될 수 있다.
[309] 특정 구체예들에서, 화물과 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 디숙신이미딜 수버레이트(DSS) 링커를 통해 연결된다.
E. 본 발명의 폴리펩타이드 구성요소를 이종 분자, 화물, 및/또는 추가적인 외인성 물질에 접합시키기 위한 링커들
[310] 특정 구체예들에서, 본 발명의 분자는 이종 분자, 화물, 추가적인 외인성 물질 및/또는 세포-표적화 변경제와 같은 접합 분자를 포함할 수 있다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 본 발명의 분자는 본원에서 "접합 링커(conjugation linker)"로 지칭되는 하나 이상의 링커들을 통해 간접적으로 접합될 수 있다. 당업자는 접합체를 선행기술로부터 선택할 수도 있고 또는 통상적인 기법을 사용하여 실험을 통하여 본 발명의 분자에서 사용하기에 적합한 신규한 접합 링커를 파악할 수도 있다. 특정 구체예들에서 접합 연결은 아민 반응성 화합물 및/또는 티올과 같은 설프하이드릴 반응성 화합물을 포함한다.
[311] 접합 링커들은 일반적으로 본 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및/또는 본 발명의 세포-표적화 분자의 단백질성 구성요소에 대한 접합 분자의 안정적 연결을 허용한다. 이런 의미에서 안정성은 척추동물의 저장 동안 및 순환계에서의 둘 다를 가리킨다. 그러나, 특정 구체예들에서 접합 링커는 링커 및/또는 세포-표적화 분자의 잔여물(remainder)로부터의 접합 분자의 선택적 해리, 및/또는 링커의 분해를 허용하여 접합 분자와 세포-표적화 분자의 잔여물 사이의 연결을 파괴한다.
[312] 예를 들어, 당업자에게 알려진 적합한 접합 분자는 히드라존 결합, 티오에테르 결합, 디설파이드 결합, 단백질분해-절단 링커, 발린-시트룰린 링커, β-글루쿠로니드 링커, 자기-침착 결합, 가역적 아미노-티올 결합 및 스페이스 링크 링커를 포함하거나 이들과 관련을 가진다(Højfeldt J et al., J Org Chem 71: 9556-9 (2006); Ducry L, Stump B, Bioconjugate Chem 21: 5-13 (2010)).
[313] 특정 구체예들에서, 본 발명의 분자는 호모이기능성(homobifunctional)인 접합 링커를 포함하는데, 다른 구체예들에서는 접합분자는 헤테로이기능성(heterobifunctional)이다. 본 발명의 특정 구체예들에서 사용하기에 적합한 호모이기능성 링커들의 예는 NHS 에스테르, 할로아세틸, 아릴 아자이드, 디아지린, 이미도에스테르, 카르보디이미드, 말레이미드, 히드라지드, 피리딜디티올, 이소시아네이트, 소랄렌을 포함한다. 특정 구체예들에서, 접합 링커는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 스페이서를 포함한다. 본 발명의 구체예들에서 사용하기에 적합한 호모이기능성 및/또는 헤테로이기능성 링커들의 예는 비스(술포숙시니미딜) 수버레이트, 디숙신이미딜수버레이트, 비스(숙신이미딜) 펜타(에틸렌 글리콜), 비스(숙신이미딜) 노나(에틸렌 글리콜), 말레이미도벤조일-N-히드록시술포숙신이미드에스테르, 2-피리딜디티올-테트라 옥사 옥타트리아콘탄-N-하이드로숙신이미드 및 숙신이미딜-[(N-말레이미도 프로피온아미도)-테트라코사에틸렌글리콜]에스테르 등을 포함한다.
[314] 특정 구체예들에서, 본 발명의 분자는 말레이미드 유형 접합 링커를 포함한다. 또 다른 특정 구체예들에서, 본 발명의 분자는 화물 분자를 단백질성 구성요소에서 시스테인 잔기와 같은 세포-표적화 분자의 단백질성 구성요소에 연결하는 디벤조시클로옥틴(DBCO) 말레이미드 링커를 포함한다.
[315] 특정 구체예들에서, 접합 링커는 황 원자(들) 근처의 입체-장애 탄소(들)을 가지는 설파이드 결합을 통해 다른 분자에 접합된다(Erickson H et al., Cancer Res 66: 4426-33 (2006)).
[316] 특정 구체예들에서, 접합 링커는 디설파이드 유형 링커이다(Hamilton G, Biologicals 43: 318-32 (2015)).
[317] 본 발명의 특정 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 구성요소들(화물 또는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에) 또는 세포-표적화 분자(예: 독소 작동체 폴리펩타이드에 대한 결합 영역)는 당업계에 잘 알려진 및/또는 본원에 기술된 예를 들어 본 발명의 세포-표적화 분자의 다른 단백질성 구성요소들 사이에 유전적으로 융합될 수 있는 단백질성 링커와 같은 하나 이상의 링커를 통하여 서로 적합하게 연결될 수 있다.
[318] 적합한 링커는 일반적으로 본 발명의 각 폴리펩타이드 구성요소가 어떤 링커 또는 다른 구성요소 없이 독립적으로 생성된 폴리펩타이드 구성요소와 매우 유사한 3차원적 구조와 폴딩하는 것을 허용하는 것이다. 적합한 링커들은 단일 아미노산, 펩타이드, 폴리펩타이드, 및 분지형이든 고리형이든 다양한 비단백질 탄소 사슬과 같이 앞서 말한 것을 결여하는 것을 포함한다(Alley S et al., Bioconjug Chem 19: 759-65 (2008) Ducry L, Stump B, Bioconjug Chem 21: 5-13 (2010); Chen X et al., Adv Drug Deliv Rev 65: 1357-69 (2013)).
[319] 적합한 링커는 단백질성일 수 있고 하나 이상의 아미노산, 펩타이드 및/또는 폴리펩타이를 포함할 수 있다. 단백질성 링커는 재조합 융합 단백질 및 화학적으로 결합된 접합체 모두에 적합하다. 단백질성 링커는 전형적으로 약 2 내지 약 50 아미노산 잔기, 예를 들어 약 5 내지 약 30 또는 약 6 내지 약 25 아미노산 잔기를 갖는다. 선택된 링커의 길이는 예를 들어 링커가 선택되는 원하는 특성 또는 특성들과 같이 다양한 인자에 의존한다(Chen X et al., Adv Drug Deliv Rev 65: 1357-69 (2013)).
[320] 적합한 링커들은 예를 들어 화학적 링커와 같이 비단백질성일 수 있다(예: Dosio F et al., Toxins 3: 848-83 (2011); Feld J et al., Oncotarget 4: 397-412 (2013) 참조). 당업계에 알려진 다양한 비단백질성 링커가 면역글로불린-유래 폴리펩타이드를 이종의 폴리펩타이드에 접합시킬 때 통상 사용되는 링커들과 같이 본 발명의 세포-표적화 분자를 형성하기 위하여 세포-표적화 모이어티들을 독소 작동체 폴리펩타이드 및 다른 구성요소에 연결하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 세포-표적화 분자의 폴리펩타이드 영역들이 예를 들어 카르복시, 아민, 설프하이드릴, 카르복실산 카르보닐, 히드록실, 및/또는 고리형 링 그룹과 같이 그들의 아미노산 잔기 및 탄수화물 부분의 기능적 측쇄를 사용하여 연결될 수 있다. 예를 들어 다설파이드 결합 및 티오에테르 결합이 2 이상의 폴리펩타이드를 연결하는데 사용될 수 있다(예: Fitzgerald D et al., Bioconjugate Chem 1: 264-8 (1990); Pasqualucci L et al., Haematologica 80: 546-56 (1995) 참조). 또한, 비천연 아미노산 잔기들이 케톤기와 같은 다른 기능적 측쇄들과 함께 사용될 수 있다(예: Axup J et al., Proc Natl Acad Sci U.S.A. 109: 16101-6 (2012); Sun S et al., Chembiochem Jul 18 (2014); Tian F et al., Proc Natl Acad Sci USA 111: 1766-71 (2014) 참조). 비단백질성 화학적 링커들은 다음을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다: N-숙신이미딜(4-요오도아세틸)-아미노벤조에이트, S-(N-숙신이미딜) 티오아세테이트(SATA), N-숙신이미딜-카르보닐-cu-메틸-a-(2-피리딜티오) 톨루엔(SMPT), N-숙신이미딜 4-(2-피리딜티오)-펜타노에이트(SPP), 숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸) 시클로핵산 카르복실레이트(SMCC 또는MCC), 술포숙신이미딜(4-요오도아세틸)-아미노벤조에이트, 4-숙신이미딜-옥시카르보닐-α-(2-피리딜티오) 톨루엔, 술포숙신이미딜-6-(α-메틸-α-(피리딜디티올)-톨루아미도) 헥사노에이트, N-숙신이미딜-3-(-2-피리딜티오)-프로프리오네이트(SPDP), 숙신이미딜 6(3(-(-2-피리딜티오)-프로프리온아미도) 헥사노에이트, 술포숙신이미딜 6(3(-(-2-피리딜디티오)-propionamido) 헥사노에이트, 말레이미도카프로일(MC), 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시카르보닐(MC-vc-PAB), 3-말레이미도 벤조산 N-히드록시숙신아미드 에스테르(MBS), 알파-알킬 유도체, 술포NHS-ATMBA(술포숙신이미딜 N-[3-(아세틸티오)-3-메틸부티릴-베타-알라닌]), 술포디클로로페놀(sulfodicholorphenol), 2-이미노티올란, 3-(2-피리딜티오)-프로피오닐 히드라지드, 엘만 시약, 디클로로트리아진산, 및 S-(2-티오피리딜)-L-시스테인(예: Thorpe P et al., Eur J Biochem 147: 197-206 (1985); Thorpe P et al., Cancer Res 47: 5924-31 (1987); Thorpe P et al., Cancer Res 48: 6396-403 (1988); Grossbard M et al., Blood 79: 576-85 (1992); Lui C et al., Proc Natl Acad Sci USA 93: 8618-23 (1996); Doronina S et al., Nat Biotechnol 21: 778-84 (2003); Feld J et al., Oncotarget 4: 397-412 (2013) 참조).
[321] 단백질성 또는 비단백질성의 적합한 링커는 예를 들어 프로테아제 민감성, 환경 산화 환원 전위 민감성, pH 민감성, 산 분해성, 광절단성 및/또는 열 민감성 링커를 포함 할 수 있다(예: Dosio F et al., Toxins 3: 848-83 (2011); Chen X et al., Adv Drug Deliv Rev 65: 1357-69 (2013); Feld J et al., Oncotarget 4: 397-412 (2013) 참조).
[322] 단백질성 링커는 본 발명의 재조합, 융합 단백질, 세포-표적화 분자에 혼입하기 위해 선택될 수 있다. 본 발명의 재조합 융합 세포-표적화 단백질에 대하여, 링커는 전형적으로 약 2 내지 50 아미노산 잔기, 바람직하게는 약 5 내지 30 아미노산 잔기를 포함한다(Argos P, J Mol Biol 211: 943-58 (1990); Williamson M, Biochem J 297: 240-60 (1994); George R, Heringa J, Protein Eng 15: 871-9 (2002); Kreitman R, AAPS J 8: E532-51 (2006)). 통상적으로, 단백질성 링커는 극성, 비하전 및/또는 하전된 잔기, 예를 들어 트레오닌, 프롤린, 글루타민, 글리신 및 알라닌과 같은 대부분의 아미노산 잔기를 포함한다(예: Huston J et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 85: 5879-83 (1988); Pastan I et al., Annu Rev Med 58: 221-37 (2007); Li J et al., Cell Immunol 118: 85-99 (1989); Cumber A et al. Bioconj Chem 3: 397-401 (1992); Friedman P et al., Cancer Res 53: 334-9 (1993); Whitlow M et al., Protein Engineering 6: 989-95 (1993); Siegall C et al., J Immunol 152: 2377-84 (1994); Newton et al. Biochemistry 35: 545-53 (1996); Ladurner et al. J Mol Biol 273: 330-7 (1997); Kreitman R et al., Leuk Lymphoma 52: 82-6 (2011); U.S. 4,894,443 참조). 단백질성 링커의 비제한적인 예는 알라닌-세린-글리신-글리신-프롤린-글루탐산염(ASGGPE)(SEQ ID NO:1190), 발린-메티오닌(VM), 알라닌-메티오닌 AM), AM(G2 내지 4S)xAM(SEQ ID NO:1191)(S는 세린이고, x는 1 내지 10의 정수)를 포함한다.
[323] 단백질성 링커는 원하는 특성에 기초하여 선택될 수 있다. 단백질성 링커는 특정한 특징을 염두에 두고 있는 당업자에 의해 하나 이상의 융합 단백질의 폴딩, 안정성, 발현, 용해도, 약동학적 성질, 약력학적 성질, 및/또는 그 자체로 동일한 도메인의 활성에 비교하여 융합 구조체의 맥락에서 융합된 도메인의 활성 등을 최적화하도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 단백질성 링커는 가요성(flexibility), 강성 및/또는 절단 가능성에 기초하여 선택될 수 있다(예: Chen X et al., Adv Drug Deliv Rev 65: 1357-69 (2013) 참조). 당업자는 링커를 선택할 때 데이터베이스 및 링커 디자인 소프트웨어 도구를 사용할 수 있다. 발현을 최적화하기 위해 특정 링커를 선택할 수 있다(예: Turner D et al., J Immunol Methods 205: 43-54 (1997) 참조). 특정 링커는 동일한 폴리펩타이드 또는 단백질 사이의 분자간 상호 작용을 촉진시켜 이형다량체를 형성하는 호모다량체 또는 상이한 폴리펩타이드 또는 단백질을 형성하도록 선택될 수있다. 예를 들어, 단백질성 링커는 본 발명의 세포-표적화 단백질의 폴리펩타이드 구성요소, 예를 들어 형성 2량체(formation dimers) 및 다른 고차 다량체와 관련된 상호 작용과 같은 원하는 비공유적 상호 작용을 허용하는 것으로 선택될 수 있다(U.S. 4,946,778 참조).
[324] 가요성 단백질성 링커는 종종 12 아미노산 잔기보다 길고, 작은 비극성 아미노산 잔기들, 극성 아미노산 잔기들, 및/또는 친수성 아미노산 잔기들, 예를 들어 글리신, 세린, 및 트레오닌에서 풍부하다(예: Bird R et al., Science 242: 423-6 (1988); Friedman P et al., Cancer Res 53: 334-9 (1993); Siegall C et al., J Immunol 152: 2377-84 (1994)). 가요성 단백질성 링커들은 구성요소들간의 공간적 분리를 증가시키고 및/또는 구성요소들간의 분자간 상호 작용을 허용하도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 다양한 "GS" 링커가 숙련된 작업자에게 알려져 있고, 예를 들어 (GxS)n(SEQ ID NO:1192), (SxG)n(SEQ ID NO:1193), (GGGGS)n(SEQ ID NO:1194), 및 (G)n(SEQ ID NO:1195)(x는 1 내지 16, n은 1 내지 30)과 같이 때때로 반복되는 단위로 글리신 및/또는 하나 이상의 세린으로 구성된다(WO 96/06641 참조). 가요성 단백질성 링커의 비제한적인 예는 GKSSGSGSESKS(SEQ ID NO:1196), GSTSGSGKSSEGKG(SEQ ID NO:1197), GSTSGSGKSSEGSGSTKG(SEQ ID NO:1198), GSTSGSGKPGSGEGSTKG(SEQ ID NO:1199), EGKSSGSGSESKEF(SEQ ID NO:1200), SRSSG(SEQ ID NO:1201), 및 SGSSC(SEQ ID NO:1202)를 포함한다.
[325] 강성 단백질성 링커는 종종 뻣뻣한 알파-헬릭스 구조이고 프롤린 잔기 및/또는 하나 이상의 전략적으로 배치된 프롤린에서 풍부하다(Chen X et al., Adv Drug Deliv Rev 65: 1357-69 (2013) 참조). 강성 링커는 연결된 구성요소들 간의 분자간 상호작용을 방지하기 위해 선택될 수 있다.
[326] 적합한 링커는 예를 들어, 절단 및/또는 환-특이성 불안정성으로 인해 구성요소의 생체내 분리를 허용하도록 선택될 수 있다(Dosio F et al., Toxins 3: 848-83 (2011); Chen X et al., Adv Drug Deliv Rev 65: 1357-69 (2013) 참조). 당업자는 특히 척삭동물의 순환계의 혈장과 같은 세포외 환경에서 안정화되지만, 예를 들어 특정한 세포-유형 및/또는 세포내 구획에서 특정한 단백질 분해 작용, 산화 환원 환경, 및/또는 pH 환경의 존재로 인하여 본 발명의 분자의 연결된 구성요소를 분리하는 것과 같이 톡특한 특성을 가진 특정한 세포내 환경에서 분해되도록 설계된 링커를 어떻게 만들고 사용하는지 안다.
[327] 생체내(in vivo) 분해성 단백질성 링커는 종종 단백질 분해 처리 및/또는 유기체 내의 특정 부위에서 또는 특정 세포 유형 내에서 종종 환원 환경에 의해 결합 해제될 수 있다(예: Doronina S et al., Bioconjug Chem 17: 144-24 (2006); Erickson H et al., Cancer Res 66: 4426-33 (2006) 참조). 생체내 분해성 단백질성 링커는 종종 하나 이상의 시스테인 쌍에 의해 형성된 프로테아제 민감성 모티프 및/또는 디설파이드 결합을 포함한다(예: Pietersz G et al., Cancer Res 48: 4469-76 (1998); The J et al., J Immunol Methods 110: 101-9 (1998); Chen X et al., Adv Drug Deliv Rev 65: 1357-69 (2013) 참조). 생체내 분해성 단백질성 링커는 유기체의 특정 위치, 세포내의 구획에만 존재하고 및/또는 특정한 생리학적 또는 병리학적 조건하에서만 활성화되는 프로테아제에 민감하도록 설계될 수 있다(예: 비정상적으로 높은 수준의 프로테아제, 특정 질병 부위에서 과발현된 프로테아제 및 병원성 미생물에 의해 특이적으로 발현되는 프로테아제). 예를 들어, 세포내에서만 존재하는 프로테아제, 특정 세포 유형 내에서만 존제하는 프로테아제, 및 예를 들어 R-x-x-R 모티프 및 AMGRSGGGCAGNRVGSSLSCGGLNLQAM(SEQ ID NO:1203)과 같은 암 또는 염증과 같은 병리학적 조건하에서만 존재하는 프로테아제에 의해 절단되는 단백질성 링커들이 당업자에게 알려져 있다.
[328] 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들 중에서, 표적 세포내에 존재하는 프로테아제에 의한 절단을 제공하기 위하여 하나 이상의 프로테아제 민감성 부위들을 포함하는 링커가 사용될 수 있다. 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들 중에는 척추동물에 투여한 후 원하지 않는 독성을 감소시키기 위해 절단되지 않는 링커가 사용될 수 있다(예 Polson et al., Cancer Res 69: 2358- (2009) 참조).
[329] 적합한 링커는, 단백질성이든 비단백질성이든, 예를 들어 프로테아제 민감성, 환경 산화 환원 전위 민감성, pH 민감성, 산 분해성, 광절단성 및/또는 열민감성 링커를 포함할 수 있다(Chen X et al., Adv Drug Deliv Rev 65: 1357-69 (2013) 참조).
[330] 적합한 절단 가능한 링커는 예를 들어 Zarling D., J Immunol 124: 913-20 (1980); Jung S, Moroi M, Biochem Biophys Acta 761: 152-62 (1983); Bouizar Z et al., Eur J Biochem 155: 141-7 (1986); Park L et al., J Biol Chem 261: 205-10 (1986); Browning J, Ribolini A, J Immunol 143: 1859-67 (1989); Joshi S, Burrows R, J Biol Chem 265: 14518-25 (1990); Choi W et al., J Bioact Compat Polym 14: 447-56 (1999); Jensen K et al., Bioconjug Chem 13: 975-84 (2002); Christie R, Grainger, D, Adv Drug Deliv Rev 55: 421-37 (2003)) 등이 언급한 링커와 같이 당업계에 공지된 절단 가능한 그룹을 포함하는 링커들을 포함할 수 있다.
[331] 적합한 링커는 pH 민감성 링커를 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정의 적절한 링커는 표적 세포의 세포내 구획 내에서의 해리를 제공하기 위해 더 낮은 pH 환경에서의 불안정성을 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 트리틸기(trityl group), 유도된 트리틸기, 비스말레이드옥시프로판기, 아디프산 디하이드라지드기, 및/또는 산불안정 트랜스페린기(acid labile transferrin group)를 포함하는 링커들은 특정 pH 범위를 가지는 환경에서 예를 들어 폴리펩타이드 구성요소와 같이 본 발명의 세포-표적화 분자의 구성요소의 방출을 위해 제공될 수 있다(예: Welhoner H et al., J Biol Chem 266: 4309-14 (1991); Fattom A et al., Infect Immun 60: 584-9 (1992) 참조). 예를 들어, 종양 조직의 pH가 건강한 조직에서보다 낮은 것과 같이, 조직간의 생리적 pH 차이에 대응하는 pH 범위에서 절단되는 특정 링커가 선택될 수 있다(예: U.S. 5,612,474 참조).
[332] 광절단성(Photocleavable) 링커는 가시 광선 범위의 빛과 같은 특정 파장 범위의 전자기 방사선에 노출시 분해되는 링커이다(예: Goldmacher V et al., Bioconj Chem 3: 104-7 (1992) 참조). 광절단성 링커는 예를 들어 특정 파장의 빛에 대한 노출시 폴리펩타이드 구성요소와 같이 본 발명의 세포-표적화 분자의 구성요소를 방출하는데 사용될 수 있다. 광절단성 링커의 비제한적인 예는 시스테인을 위한 광절단 가능한 보호 그룹으로서 니트로벤질기, 니트로벤질옥시카르보닐 클로라이드 가교제, 히드록시프로필메타크릴아미드 코폴리머, 글리신 코폴리머, 플루오로세인 코폴리머, 및 메틸로다민 코폴리머를 포함한다(Hazum E et al., Pept Proc Eur Pept Symp, 16th, Brunfeldt K, ed., 105-110 (1981); Senter et al., Photochem Photobiol 42: 231-7 (1985); Yen et al., Makromol Chem 190: 69-82 (1989); Goldmacher V et al., Bioconj Chem 3: 104-7 (1992)). 광절단성 링커는 섬유 광학을 사용하여 빛에 노출될 수 있는 질병, 장애, 및 상태를 치료하기 위해 설계된 발명의 세포-표적화 분자를 형성하는 구성요소들을 연결하는데 특정한 용도를 가질 수 있다.
[333] 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들 중에서, 세포-표적화 결합 영역은 공유적 및 비공유적 연결들을 포함하여 당업자에게 알려진 어느 수의 수단을 사용하여 독소 작동체 폴리펩타이드에 연결된다(예: Chen X et al., Adv Drug Deliv Rev 65: 1357-69 (2013); Behrens C, Liu B, MAbs 6: 46-53 (2014) 참조).
[334] 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들 중에서, 단백질은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 연결시키는 링커를 갖는 scFv인 결합 영역을 포함한다. 당업계에 공지된, 예를 들어 15-잔기(Gly4Ser)3 펩타이드(SEQ ID NO:1204)와 같이 이 목적에 적합한 링커가 다수 존재한다. 비공유 다가구조를 형성하는데 사용될 수 있는 적합한 scFv 링커들은 GGS, GGGS(Gly3Ser 또는 G3S)(SEQ ID NO:1205), GGGGS(Gly4Ser 또는 G4S)(SEQ ID NO:1206), GGGGSGGG(SEQ ID NO:1207), GGSGGGG(SEQ ID NO:1208), GSTSGGGSGGGSGGGGSS(SEQ ID NO:1209), 및 GSTSGSGKPGSSEGSTKG(SEQ ID NO:1210)를 포함한다(Pluckthun A, Pack P, Immunotechnology 3: 83-105 (1997); Atwell J et al., Protein Eng 12: 597-604 (1999); Wu A et al., Protein Eng 14: 1025-33 (2001); Yazaki P et al., J Immunol Methods 253: 195-208 (2001); Carmichael J et al., J Mol Biol 326: 341-51 (2003); Arndt M et al., FEBS Lett 578: 257-61 (2004); Bie C et al., World J Hepatol 2: 185-91 (2010)).
[335] 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들 중에서, 분자는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및 링커가 하나 이상의 잔기들을 가진 결합 영역 사이의 링커를 포함한다. 특정의 또 다른 구체예들에서 그 설프하이드릴 작용기를 통해 시스테인 잔기에 공유적으로 연결된 분자가 있다.
[336] 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들 중에서 세포-표적화 분자는 SEQ ID NO: 757-761 및 768-772의 어느 하나를 포함하거나 또는 필수적으로 이것만으로 구성된다.
[337] 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들 중에서 분자는 예를 들어 GGGGCGG(SEQ ID NO:1212), GGGGSGGGGCGG(SEQ ID NO:1213), GGGGCGGGGSGG(SEQ ID NO:1214), GGGGSGGGGSGGGGC(SEQ ID NO:1215), GGGGSGGGGCGGGGS(SEQ ID NO:1216), GGGGCGGGGCSGGGS(SEQ ID NO:1217), GGGGSGGGGCGGGGSSGGGGSSGGGGS(SEQ ID NO:1218), GGGGCGGGGSGGGGSSGGGGSSGGGGS(SEQ ID NO:1219), GGGGSGGGGSGGGGCSGGGGSSGGGGS(SEQ ID NO:1220), GGGGSGGGGSGGGGSCGGGGSSGGGGS(SEQ ID NO:1221), GGGGSGGGGSGGGGSSGGGGCSGGGGS(SEQ ID NO:1222), GGGGSGGGGSGGGGSSGGGGSCGGGGS(SEQ ID NO:1223), 또는 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSSGGGGC(SEQ ID NO:1224)를 포함하거나 필수적으로 이들만으로 구성되는 링커와 같이 폴리펩타이드 GGGC(SEQ ID NO:1211)를 포함하는 링커를 포함한다.
[338] 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들에서, 분자는 예를 들어 GGGGKGG(SEQ ID NO:1226), GGGGSGGGGKGG(SEQ ID NO:1227), GGGGKGGGGSGG(SEQ ID NO:1228), GGGGSGGGGSGGGGK(SEQ ID NO:1229), GGGGSGGGGKGGGGS(SEQ ID NO:1230), GGGGKGGGGCSGGGS(SEQ ID NO:1231), GGGGCGGGGKSGGGS(SEQ ID NO:1232), GGGGSGGGGKGGGGSSGGGGSSGGGGS(SEQ ID NO:1233), GGGGKGGGGSGGGGSSGGGGSSGGGGS(SEQ ID NO:1234), GGGGSGGGGSGGGGKSGGGGSSGGGGS(SEQ ID NO:1235), GGGGSGGGGSGGGGSKGGGGSSGGGGS(SEQ ID NO:1236), GGGGSGGGGSGGGGSSGGGGKSGGGGS(SEQ ID NO:1237), GGGGSGGGGSGGGGSSGGGGSKGGGGS(SEQ ID NO:1238), 또는 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSSGGGGK(SEQ ID NO:1239)를 포함하거나 필수적으로 이들만으로 구성되는 링커와 같이 폴리펩타이드 GGGK(SEQ ID NO:1225)를 포함하는 링커를 포함한다.
[339] 본 발명의 세포-표적화 분자의 구성요소들의 연결을 위한 적합한 방법들은 부착이 실질적으로 세포-표적화 제제 또는 결합 영역, 세포-표적화 분자의 세포내재화, 하위 세포 구획 또는 특정 위치로의 화물의 세포내 전달 및/또는 독소 작동체 폴리펩타이드의 하위 세포 라우팅을 실질적으로 저해하지 않는 한 그러한 것을 달성하기 위한 당업계에 현재 알려진 어느 방법에 의할 수 있으며, 이들 각각은 본원에 기술된 분석을 포함한 적합한 분석에 의해 결정될 수 있다.
F. 화물, 이종 물질, 접합 부분, 세포-표적화 분자 변경제, 및 추가적인 외인성 물질들
[340] 특정 구체예들에서, 본 발명의 분자는 예를 들어, 화물, 접합 분자, 추가적 외인성 물질 및/또는 세포-표적화 분자 변경제와 같은 시가 독소에 이종성인 물질을 포함한다. 세포-표적화 분자에 접합된 분자는 접합된 부분을 나타낸다. 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에 연결된 이러한 이종 물질(예를 들어, 원자 또는 분자)은 표적 세포에 대해 외인성이고 그리고/또는 의도된 표적 세포에 바람직한 양으로 존재하지 않는 물질 일 수 있다. 특정 구체예들에서, 접합체는 예를 들어 CD8+ T-세포 에피토프 및/또는 항원, 방사성 핵종, 펩타이드, 검출촉진제, 단백질, 소분자화학요법제, 및/또는 폴리뉴클레오타이드와 같은 원자 또는 분자 화물, 이종 분자, 추가적 외인성 물질, 및/또는 세포-표적화 분자 변경제이다.
[341] 특정 구체예들에서, 접합체는 방사성 핵종과 같은 원자이거나 원자를 포함한다. 특정 구체예들에서, 방사성 핵종은 211At, 131I, 125I, 90Y, 111In, 186Re, 188Re, 153Sm, 212Bi, 32P, 60C, 및/또는 루테튬의 방사성 동위원소이다.
[342] 특정 구체예들에서, 접합 물질은지질, 세럼 알부민 결합 분자, 항생제, 세포독성제, 검출촉진제, 펩타이드, 단백질, 효소, 핵산, 및/또는 단백질-핵산 복합체이다 (예: Liu B, Brief Funct Genomic Proteomic 6: 112-9 (2007); Endoh T, Ohtsuki T, Adv Drug Deliv Rev 61: 704-9 (2009) 참조). 특정 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 세포-표적화 분자의 표적 세포 내재화에 앞서 또는 내재화 동안 기능하도록 하는 분자변경제인 접합 물질을 포함한다. 특정의 다른 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 세포-표적화 분자의 표적 세포 내재화 후에 기능하도록 하는 화물(예: 추가적 외인성 물질)인 접합체를 포함한다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 예를 들어 커스파제-3 단편, 카스파제-6, 그랜자임 B, tBid 세포자멸사 유도인자(AIF)와 같은 세포자멸 증진(proapoptotic) 작동체를 포함하는 폴리펩타이드와 같은 추가적 외인성 물질 또는 화물인 접합 물질을 포함한다(예: Jia L et al., Cancer Res 63: 3257-62 (2003); Xu Y et al., J Immunol 173: 61-7 (2004); Wang T et al., Cancer Res 67: 11830-9 (2007); Shan L et al., Cancer Biol Ther 11: 1717-22 (2008); Qiu X et al., Mol Cancer Ther 7: 1890-9 (2008) 참조). 특정 구체예들에서, 접합 물질은 CD8+ T-세포 에피토프를 포함하거나 필수적으로 이들만으로 구성된다.
[343] 세포-표적화 분자 변경제의 비제한적 예로는 다양한 폴리에틸렌글리콜 분자, 지질, 및 리포솜을 포함한다. 이들 제제는 예를 들어 세포-표적화 분자의 면역원성 및/또는 약동학을 변화시킬 수 있기 때문이다.
[344] 특정 구체예들에서, 접합 물질은 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필엔 글리콜, 또는 폴리옥시알킬렌과 같은 비단백질성 중합체이다(예: US 4,179,337; 4,301,144; 4,640,835; 4,670,417; 4,791,192; 및 4,496,689 참조). 이들 중 어느 것이 세포-표적화 분자 변경제로서 기능할 수 있다.
[345] 특정 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 세포-표적화 분자의 단백질성 구성요소에서 아미노산에 공유적으로 접합된 화물 분자를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 세포-표적화 분자의 시스테인, 라이신, 또는 히스티딘 잔기에 공유적으로 접합된 화물 분자를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에서 시스테인, 라이신, 또는 히스티딘 잔기를 통해 세포-표적화 분자의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소에 공유적으로 접합된 화물 분자를 포함한다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 화물은 그것의 설프하이드릴 작용기를 통해서 시스테인 잔기에 공유적으로 결합된다. 또 다른 특정의 구체예들에서, 화물 분자는 소포체 또는 화물과 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 사이의 디설파이드 분자의 환원으로 인한 환원 환경을 가진 다른 구획에 도달하면 세포-표적화 분자로부터 방출된다(예: El Alaoui A et al., Angew Chem Int Ed Engl 46: 6469-72 (2007) 참조).
[346] 특정 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 디설파이드 결합을 통해 세포-표적화 분자의 단백질성 구성요소에 접합된 핵산 화물을 포함한다(예: Muratovska A, Eccles M, FEBS Lett 558: 63-8 (2004); Ishihara T et al., Drug Deliv 16: 153-9 (2009) 참조).
[347] 특정 구체예들에서, 화물은 단백질 또는 효소를 포함하는 폴리펩타이드이다. 또 다른 특정 구체예들에서, 화물은 소억제 RNA(siRNA) 또는 마이크로 RNA(miRNA)로 기능하는 리보핵산과 같은 핵산이다. 특정 구체예들에서, 화물은 병원균, 박테리아 단백질, 바이러스 단백질, 암에서 돌연변이된 단백질, 암에서 비정상적으로 발현된 단백질, 또는 T-세포 상보성 결정 영역과 같은 항원이다. 예를 들어, 화물은 박테리아에 감염된 항원-제시 세포에 의해 제시된 그런 항원들, 및 외인성 항원으로 기능할 수 있는 T-세포 상보성 결정 영역과 같은 항원들을 포함할 수 있다. 폴리펩타이드 또는 단백질을 포함하는 화물 분자는 당업자에게 알려진 여부에 상관없이 하나 이상의 항원을 선택적으로 포함할 수 있다.
[348] 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드와 연관된 모든 이종성 항원 및/또는 에피토프는 세포-표적화 분자에서 아미노-말단에서 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 시가 독소 A1 단편 영역의 카르복시-말단으로 배열된다. 또 다른 특정 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드와 연관된 모든 이종성 항원 및/또는 에피토프는 아미노 말단에서 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 시가 독소 A1 단편 영역의 카르복시-말단으로의 위치에서 시가 독소 작동체 폴리펩타이드와 직접적 또는 간접적으로 연관된다. 또 다른 특정 구체예들에서, 항원인 모든 추가적 외인성 물질(들)은 예를 들어 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 아미노 말단으로 직접적으로 또는 간접적으로 융합되는 것과 같이 아미노-말단에서 시가 독소 작동체 폴리펩타이드로 배열된다.
[349] 특정 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 디설파이드 결합을 통해 세포-표적화 분자의 단백질성 분자에 접합된 단백질-핵산 복합체 화물을 포함한다.
[350] 특정 구체예들에서, 화물 및/또는 검출촉진제는 본 발명의 분자의 아미노산 잔기의 티올 작용기에 접합시키기 위한 형광발색단(fluorophore), 예를 들어, Alexa Fluor®형광 발색단의 말레이미드 유도체와 같은 것이다.
[351] 특정 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 단백질 분해 절단에 의해 활성화될 수 있는 불활성 바이러스 효소 인 자이목신을 포함한다(예: Shapira A et al., PLoS One 6: e15916 (2011) 참조).
[352] 특정 구체예들에서, 화물은 예를 들어 BCL-2, 카스파제(예: 카스파제-3 또는 카스파제-6의 단편), 사이토크롬, 그랜자임 B, AIF(apoptosis-inducing factor), BAX, tBid(절단된 Bid), 및 세포자멸 증진 단편 또는 그 유도체와 같은 세포자멸 증진 펩타이드, 폴리펩타이드, 또는 단백질이다(예: Ellerby H et al., Nat Med 5: 1032-8 (1999); Mai J et al., Cancer Res 61: 7709-12 (2001); Jia L et al., Cancer Res 63: 3257-62 (2003); Liu Y et al., Mol Cancer Ther 2: 1341-50 (2003); Perea S et al., Cancer Res 64: 7127-9 (2004); Xu Y et al., J Immunol 173: 61-7 (2004); Dalken B et al., Cell Death Differ 13: 576-85 (2006); Wang T et al., Cancer Res 67: 11830-9 (2007); Kwon M et al., Mol Cancer Ther 7: 1514-22 (2008); Qiu X et al., Mol Cancer Ther 7: 1890-9 (2008); Shan L et al., Cancer Biol Ther 11: 1717-22 (2008); Wang F et al., Clin Cancer Res 16: 2284-94 (2010); Kim J et al., J Virol 85: 1507-16 (2011) 참조).
[353] 특정 구체예들에서, 화물은 예를 들어 소분자화학요법제, 항신생물제, 세포독성항생제, 알킬화제, 항대사제, 토포이소머라제 억제제, 및/또는 튜불린 억제제와 같은 세포독성제이다. 본 발명과 함께 사용하기에 적합한 세포독성제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 아지리딘, 시스프라틴, 테트라진, 프로카바진, 헥사메틸멜라민, 빈카알칼로이드, 탁산, 캄토테신, 에토포시드, 독소루비신, 미톡산트론, 테니포사이드, 노보바이오신, 아클라루비신, 안트라사이클린, 악티노마이신, 아마니틴, 아마톡신, 블레오마이신, 센터나마이신(인돌카르복사미드), 플리카마이신, 미토마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 돌라스타틴, 마이탄신, 마이탄시노이드, 듀로마이신, 도세탁셀, 듀오카마이신, 아드리아마이신, 칼리케아미신, 아우리스타틴, 피롤로벤조디아제핀, 피롤로벤조디아제핀다이머(PBD), 카보 플라틴, 5-플루오로우라실(5-FU), 카페시타빈, 미토마이신 C, 파클리탁셀, 1,3-비스(2- 클로로에틸)-1-니트로소우레아(BCNU), 리팜피신, 시스플라틴, 메토트렉세이트, 겜시타빈, 아세크로톤, 아세토제닌(예: 불라타신 및 불라타시논), 아클라시노마이신, AG1478, AG1571, 알도포스파미드 글리코시드, 알킬술포네이트(예: 부술판, 임프로술판 및 피포술팜), 알킬화제(예: 티오테파 및 시클로포스파미드), 아미놀레불린산, 아미노프테린, 암사크린, 안시타빈, 안트라마이신, 아라비노시드, 아자시틴딘, 아자세린, 아자리딘(예: 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파), 아자우리딘, 베스트라부실, 비산트렌, 비스포스포네이트(예: 클로도네이트), 블레오마이신, 보르테조밉, 브리오스타틴, 칵티노마이신, 칼리스타틴, 카라비신, 카르미노마이신, 카무푸르, 카무스틴, 카지노필린, CC-1065, 클로 람부실, 클로란 부실, 클로나파진, 클로로조토신, 크로모마이신, 크로모프로틴, 색소단백질 엔디인 항생제 발색단(chromoprotein enediyne antibiotic chromophores), CPT-11, 크립토파이신(예: 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8), 시클로포스파미드, 사이타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노마이신, 데포파민, 데메콜신, 데토루비신, 디아조쿠온 6-디아조-옥소-L-노르류신, 디데옥시우리딘, DMFO(difluoromethylornithine), 독시플루리딘, 옥소루비신(예 모르폴리노독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노독소루비신, 및 데옥시독소루비신), 다이네미신, 에다트락세이트 엘류테로빈, 엘포미틴, 엘리피티눔 아세테이트, 에네디인 항생제(예: 칼리케아미신), 에닐루라실, 에노시타빈, 에피루비신, 에포틸론, 에소루비신, 에스페라미신, 에스트라무스틴, 에틸렌니민, 2-에틸히드라지드, 에토글루시드, 플루다라빈, 엽산 아날로그(예: 메토드렉세이트, 프테로프테린, 및 트리메트렉세이트), 엽산보충제(예: 프롤린 산), 포테무스틴, 풀베시트란트, 가시토신, 질산 갈륨, 게피닙, 젬시타빈, 히드록시우레아, 이반드로네이트, 이포스파마이드, 이마티닙 메실레이트, 에를로티닙, 풀베스트란트, 레트로졸, PTK787/ZK 222584(Novartis, Basel, CH), 옥살리파틴, 류코보린, 라파마이신, 라파티닙, 로나파닐, 소라페닙, 메틸아멜라민(예: 알테레트아민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌레오포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민), 판크라티스타틴, 사르코딕틴, 스펀지스타틴, 질소 머스타드(예: 클로람부실, 클로나파진, 시클로포스파미드, 메클로레타민, 메클로레티민 옥사이드 히드록클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포파미드, 및 우라실 머스타드), 니트로수레아(예: 카르무스틴, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라님무스틴), 다이네미신, 네오카르지노스타틴 발색단, 안트라마이신, 데토루비신, 에피루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신(예: 미토마이신 C), 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트필로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 유베니멕스, 지노스타틴, 조루비신, 퓨린 아날로그(예: 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 및 티오구아닌), 피리미딘 아날로그(예: 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 및 플록스우리딘, 렌티난, 로니다이닌, 메이탄시노이드(예: 메이탄신 및 안사미토신), 미토구아존, 미톡산트론, 모피단몰, 니트라에린, 펜토스타틴, 페나메트, 피라루비신, 포도필린산, 2-에틸히드라지드, 리족신, 시조퓨란, 스피로게르마늄, 테누아조닉산, 트리아지쿠온, 2,2',2"트리클로로 클로로에틸아민, 트리코테센(예: T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안구딘), 우레탄, 빈데신, 만노무스틴, 미토브로니톨, 미토락톨, 핍포브로마, 아라비노시드, 시클로포스파마이드, 톡소이드(예: 파클리탁셀 및 독세탁셀), 6-티오구아닌, 메르캅토퓨린, 플라티눔, 플라티눔 아날로그(예 시스플라틴 및 카보플라틴), 엑토시드(VP-16), 미토잔트론, 비노렐빈, 노반트론, 다우노마이신, 젤로다, 토포이소머라제 억제제 RFS 2000, 레티노이드(예: 레티노산), 카페시타빈, 로부스틴, 로소잔트론, 메르캅토퓨린, 니무스틴, 니트라에린, 라파마이신, 라조산, 로리딘 A, 스펀지스타틴, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 수텐트, T-2 독소, 티아미프린, 티오테파, 톡소이드(예: 파클리탁셀 및 독세탁셀), 튜버시딘, 베라큐린 A, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 전술한 항목의 어느 구조 아날로그(예: 합성 아날로그), 및/또는 전술한 어느 항목의 유도체(예: Lindell T et al., Science 170: 447-9 (1970); Remillard S et al., Science 189: 1002-5 (1975); Ravry M et al., Am J Clin Oncol 8: 148-50 (1985); Ravry M et al., Cancer Treat Rep 69: 1457-8 (1985); Sternberg C et al., Cancer 64: 2448-58 (1989); Bai R et al., Biochem Pharmacol 39: 1941-9 (1990); Boger D, Johnson D, Proc Natl Acad Sci USA 92: 3642-9 (1995); Beck J et al., Leuk Lymphoma 41: 117-24 (2001); Cassady J et al., Chem Pharm Bull (Tokyo) 52: 1-26 (2004); Sapra P et al., Clin Cancer Res 11: 5257-64 (2005); Okeley N et al., Clinc Cancer Res 16: 888-97 (2010); Oroudjev E et al., Mol Cancer Ther 9: 2700-13 (2010); Ellestad G, Chirality 23: 660-71 (2011); Kantarjian H et al., Lancet Oncol 13: 403-11 (2012); Moldenhauer G et al., J Natl Cancer Inst 104: 622-34 (2012); Gromek S, Balunas M, Curr Top Med Chem 14: 2822-34 (2015); Meulendijks D et al., Invest New Drugs 34: 119-28 (2016) 참조).
[354] 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들에서, 추가적인 외인성 물질은 "세포 침투성 펩티드(CPP)" 또는 "단백질 전달 도메인(PTD)"으로도 알려진 폴리펩타이드들과 같이 다양한 분자를 세포내로 전달하는데 매우 효율적인 것으로 특징화된 폴리펩타이드이다(예: Futaki S et al., Biochemistry 41: 7925-30 (2002); Wender P et al., J Am Chem Soc 124: 13382-3 (2002); Dietz G, Bahr M, Mol Cell Neurosci 27: 85-131 (2004); Vives E, J Control Release 109: 77-85 (2005); Vives E et al., Biochim Biophys Acta 17866: 126-38 (2008); van den Berg A, Dowdy S, Curr Opin Biotechnol 22: 888-93 (2011); Copolovici D et al., ACS Nano 8: 1972-94 (2014); Kauffman W et al., Trends Biochem Sci 40: 749-64 (2015); WO 2003106491; US 7,579,318; US 7,943,581; US 8,242,081 참조). 특정 구체예들에서, 추가적 외인성 물질은 CPP 및/또는 PTD, 및 핵산과 선택적으로 양이온성 펩타이드 모두를 포함한다(예를 들어 Lehto T et al., Expert Opin Drug Deliv 9: 823-36 (2012); Shukla R et al., Mol Pharm 11: 3395-408 (2014); Beloor J et al., Ther Deliv 6: 491-507 (2015); Chuah J et al., Biomacromolecules 10.1021/acs.biomac.6b01056 (2016); Cerrato C et al., Expert Opin Drug Deliv 1-11 (2016); Tai W, Gao X, Adv Drug Deliv Rev pii: S0169-409X: 30236-8 (2016); Wada S et al., Bioorg Med Chem 15: 4478-85 (2016) 참조). 특정 구체예들에서, 추가적 외인성 물질은 다른 추가적 외인성 물질의 세포내 표적화를 위해 CPP 및/또는 PTD를 포함한다(예: Sakhrani N, Padh H, Drug Des Devel Ther 7: 585-99 (2013); Li H et al., Int J Mol Sci 16: 19518-36 (2015); Cerrato C et al., Expert Opin Drug Deliv 1-11 (2016) 참조).
II. 본 발명의 세포-표적화 분자의 구조변종의 실시예
[355] 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들에서, 결합 영역, 링커, 및/또는 독소 작동체 폴리펩타이드와 같은 분자 구성요소의 다수는 이미 기술되었다(예: WO 2005/092917, WO 2007/033497, US2009/0156417, JP4339511, EP1727827, DE602004027168, EP1945660, JP4934761, EP2228383, US2013/0196928, WO 2014/164680, WO 2014/164693, WO 2015/138435, WO 2015/138452, WO 2015/113005, WO 2015/113007, US20150259428, WO 2015/191764, WO 2016/126950).
[356] 당업자는 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및 세포-표적화 분자에 대하여 및 전자의 어느 것을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드에 대하여 예를 들어 하나 이상의 1) 항원성 및/또는 면역원성 잠재력을 감소시키는 내인성 에피토프 파괴, 2)단백질 분해성 절단을 감소시키는 퓨린-절단 모티프 파괴, 및/또는 3) 항원성 및/또는 면역원성 잠재력을 감소시키고 그리고/또는 세포 표면상의 제시를 위해 MHC I 분자로 전달될 수 있는 포매된 또는 삽입된 에피토프와 같이 그들의 생물학적 활성을 감소시키지 않고, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 전체적 구조와 기능을 유지하는 것에 의해 변종이 만들어질 수 있음을 알 것이다. 예를 들어, 일부 변형은 발현을 용이하게 하고, 정체를 용이하게 하고, 약동학적 성질을 개선하고, 그리고/또는 면역원성을 개선한다. 그러한 변형은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어 개시 부위를 제공하기 위해 아미노-말단에서 첨가된 메티오닌, 편리하게 위치하는 제한부위 또는 종결 코돈을 생성하기 위해 어느 한 말단에 위치하는 추가적인 아미노산, 및 편리한 검출 및/또는 정제를 제공하기 위해 어느 한 말단에 융합된 생화학적 친화성 태그와 같은 것들이 있다. 비-척삭동물 시스템(예: 원핵 세포)을 사용하여 생산된 폴리펩타이드의 면역원성을 개선하기 위한 일반적인 변형은 폴리펩타이드이 생산 후 개시 메티오닌 잔기를 제거하는 것인데, 그것은 예를 들어 박테리아 숙주 시스템에서와 같이 생산 중 포르밀화될 수 있으며, 그 이유는 예를 들어 N-포르밀메티오닌(fMet)이 척삭동물에서 원하지 않는 면역 반응을 유도할 수도 있기 때문이다.
[357] 또한 본원에서 고려되는 것은 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드, 본 발명의 세포-표적화 분자, 또는 본에피토프 태그 또는 다른 부분들에 대한 서열과 같은 발명의 세포-표적화 분자의 단백질성 구성요소의 아미노 및/또는 카르복시 말단에서의 추가적인 아미노산의 포함이다. 추가적인 아미노산 잔기는 예를 들어 클로닝의 촉진, 발현의 촉진하고, 번역후 변형, 합성의 촉진, 정제, 검출 촉진 및 투여를 포함한 다양한 목적을 위하여 사용될 수 있다. 에피토프 태그 및 부분들의 비제한적 예들은 키틴 결합 단백질 도메인, 엔테로펩티다제 절단 부위, 인자 Xa 절단 부위, FIAsH 태그, FLAG 태그, GFP(green fluorescent proteins), 글루타티온-S-트랜스퍼라제 부분, HA 태그, 말토제 결합 단백질 도메인, myc 태그, 폴리히스티딘 태그, ReAsH 태그, 스트렙-태그, 스트렙-태그 II, TEV 프로테아제 부위, 티오레독신 도메인 트롬빈 절단 부위, 및 V5 에피토프 태그이다.
[358] 전술한 특정 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및/또는 세포-표적화 분자의 폴리펩타이드 서열은 모든 요구되는 구조적 특징들이 여전히 존해하고 시가 독소 작동체 폴리펩타이드가 단독으로 혹은 세포-표적화 분자의 구성요소로서 어느 요구되는 기능(들)을 나타낼 수 있는 한 폴리펩타이드 영역(들)에 도입된 하나 이상의 보존적 아미노산 치환에 의하여 변화될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이 "보존적 치환(conservative substitution)"이란 용어는 하나 이상의 아미노산 잔기들이 다른 생물학적으로 유사한 아미노산 잔기로 대체되는 것을 나타낸다. 사례들은 예를 들어 작은 아미노산, 산성 아미노산, 극성 아미노산, 염기성 아미노산, 소수성 아미노산 및 방향성 아미노산과 같이 유사한 특성을 가지는 아미노산 잔기의 치환을 포함한다(예: 표 B). 내인적인 포유류 펩타이드 및 단백질에서 보통 발견되지 않는 잔기로의 보존적 치관의 예는 예를 들어 아르기닌 또는 라이신 잔기를 오르니틴, 카나바닌, 아미노에틸시스테인, 또는 다른 염기성 아미노산과 보존적으로 치환하는 것이다. 펩타이드 및 단백질에서 표현형적으로 침묵하는 치환에 대한 추가적인 정보를 위해서 "Bowie J et al., Science 247: 1306-10 (1990)"을 참고할 수 있다.
표 B. 보존적 아미노산 치환의 예
[359] 표 B의 보존적 치환 도식에서는 예시적인 아미노산의 보존적 치환이 생화학적 성질에 따라 분류되었다(I: 중성, 친수성; II: 산 및 아미드; III: 염기성; IV: 소수성; V: 방향족, 부피가 큰 아미노산; VI: 친수성 비하전; VII: 지방족 비하전; VIII: 비극성 비하전; IX: 시클로알케닐 관련; X: 소수성; XI: 극성; XII: 작은 것; XIII:회전-허용; XIV: 가요성). 예를 들어 보존적 아미노산 치환은 다음을 포함한다: 1) C를 S로; 2) F 대신 M 또는 L로; 3) M 대신 Y로; 4) K 대신 Q 또는 E로; 5) H 대신 N 또는 Q로; 6) N 대신 H로; 치환함.
[360] 추가적인 보존적 아미노산 치환은 다음을 포함한다: 1) C는 S로 대체할 수 있고; 2) F 대신 M 또는 L로 대체할 수 있고; 3) M 대신 Y로 대체할 수 있고; 4) K 대신 Q 또는 E로 대체할 수 있고; 5) H는 N 또는 Q로 대체할 수 있고; 그리고 6) N 대신 H로 대체할 수 있다.
[361] 특정 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및 세포-표적화 분자는 본원에 언급된 폴리펩타이드 서열에 비해, 그것이 (1) 적어도 하나의 포매된 또는 삽입된 이종 T-세포 에피토프를 포함하고, 실시예(표 17 및/또는 12)에서 제공된 내인성 B-세포 및/또는 T-세포 에피토프 영역에서 적어도 하나의 아미노산이 파괴되고, 파괴된 아미노산은 포매된 또는 삽입된 에피토프와 겹치지 않으며; (2) 시가 독소 A1 단편 유래 영역의 카르복시-말단에서 적어도 하나의 포매된 또는 삽입된 이종-세포 에피토프 및 파괴된 퓨린-절단 모티프를 포함하고; 또는 (3) 시가 독소 A1 단편 유래 영역의 카르복시-말단에서 파괴된 퓨린-절단 모티프를 포함하고 실시예(표1-7 및/또는 12)에서 제공된 내인성 B-세포 및/또는 T-세포 에피토프에서 파괴된 적어도 하나의 아미노산을 포함하며, 파괴된 아미노산은 파괴된 퓨린-절단 모티프와 겹치지 않는다;는 조건 하에서라면, 최대 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1 의 아미노산 치환을 가지는 본원에 기술된 본 발명의 폴리펩타이드 영역의 기능적 단편 또는 변종들을 포함한다. 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및 세포-표적화 분자는 변화된 세포독성, 변화된 세포 증식 억제 효과, 변화된 면역원성, 및/또는 변화된 세럼 반감기 등과 같이 원하는 성질을 획득하기 위해서 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 영역의 결합 영역에서와 같이 하나 이상의 아미노산 잔기를 변경함으로써 또는 하나 이상의 아미노산 잔기의 결실 또는 삽입에 의해서와 같이 본원에 기술된 폴리펩타이드 변화의 결과로서의 변종들은 본 발명의 범위 안에 있다. 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및 세포-표적화 분자는 또한 신호 서열이 있거나 없는 것일 수 있다.
[362] 따라서, 특정 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 예를 들어 SLT-1A(SEQ ID NO: 1), StxA(SEQ ID NO: 2), 및/또는 SLT-2A(SEQ ID NO: 3)와 같은 시가 독소 A 서브유닛과 같은 자연 발생 시가 독소 A 서브유닛 또는 그의 단편에 대하여 적어도 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99%의 전반적 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하거나 필수적으로 이들만으로 구성되는데, 이 때, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 (1) 적어도 하나의 포매된 또는 삽입된 이종 T-세포 에피토프를 포함하고 및 적어도 하나의 아미노산이 실시예에서 제공된(표 1-7 및/또는 12) B-세포 및/또는 CD4+ T-세포 에피토프 영역에서 파괴되며, 파괴된 아미노산은 포매된 또는 삽입된 에피토프와 겹치지 않고; (2) 시가 독소 A1 단편 영역의 카르복시-말단에서 적어도 하나의 포매된 또는 삽입된 이종 T-세포 에피토프 및 퓨린-절단 모티프를 포함하고; 또는 (3) 시가 독소 A1 단편 영역의 카르복시-말단에서 파괴된 퓨린-절단 모티프를 포함하고 실시예(표 1-7 및/또는 12)에서 제공된 내인성 B-세포 및/또는 CD4+ T-세포에서 파괴된 적어도 하나의 아미노산을 포함하며, 파괴된 아미노산은 파괴된 퓨린-절단 모티프와 겹치지 않는다 ,
[363] 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 특정 구체예들에서, 하나 이상의 아미노산 잔기가 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 효소 활성을 증가시키기 위해 돌연변이, 삽입 또는 결실될 수 있다. 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 특정 구체예들에서, 하나 이상의 아미노산 잔기가 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 촉매 및/또는 세포독성 활성을 감소 또는 제거하기 위해 돌연변이 또는 제거될 수 있다. 예를 들어, 시가 독소 계열의 서브유닛 A의 촉매 및/또는 세포독성 활성은 돌연변이 또는 절단에 의해 감도쇠거나 제거될 수 있다.
[364] 시가 독소 계열 구성원의 A 서브유닛의 세포 독성은 돌연변이 및/또는 절단에 의해 변경, 축소 또는 제거될 수 있다. 티로신-77, 글루타메이트-167, 아르기닌-170, 티로신-114, 및 트립토판-203은 Stx, Stx1, 및 Stx2의 촉매 활성에 중요한 것으로 나타났다(Hovde C et al., Proc Natl Acad Sci USA 85: 2568-72 (1988); Deresiewicz R et al., Biochemistry 31: 3272-80 (1992); Deresiewicz R et al., Mol Gen Genet 241: 467-73 (1993); Ohmura M et al., Microb Pathog 15: 169-76 (1993); Cao C et al., Microbiol Immunol 38: 441-7 (1994); Suhan M, Hovde C, Infect Immun 66: 5252-9 (1998)). 글루타메이트-167 및 아르기닌-170 둘 다의 돌연변이는 무세포 리보솜 비활성화 분석에서 Slt-1 A1의 효소 활성을 제거하였다(LaPointe P et al., J Biol Chem 280: 23310-18 (2005)). 소포체에서 Slt-1 A1의 신생(de novo) 발현을 사용하는 다른 접근법에서, 글루타메이트-167 및 아르기닌-170 모두를 돌연변이시키는 것은 그 발현 수준에서 Slt-1 A1 단편 세포 독성을 제거하였다(LaPointe P et al., J Biol Chem 280: 23310-18 (2005)). 절단 분석(truncation analysis)은 잔기 75 내지 268의 StxA 단편이 여전히 시험관 내에서 유의한 효소 활성을 보유함을 보여주었다(Haddad J et al., J Bacteriol 175: 4970-8 (1993)). 잔기 1-239를 함유하는 절단된 Slt-I A1 단편은 시험관 내에서 상당한 효소 활성을 보였고 시토졸에서 신생 발현에 의한 세포 독성을 보였다(LaPointe P et al., J Biol Chem 280: 23310-18 (2005)). 소포체에서 잔기 1-239에 대한 절단된 Slt-I A1 단편의 발현은 시토졸로 역전사 할 수 없었기 때문에 세포 독성이 없었다(LaPointe P et al., J Biol Chem 280: 23310-18 (2005)).
[365] 시가 독소 A 서브유닛에서 효소 활성 및/또는 세포 독성에 대한 가장 중요한 잔기들이 다음의 잔기-위치에 대하여 매핑되었다: 여러가지 중에서 아스파라긴-75, 티로신-77, 티로신-114, 글루타메이트-167, 아르기닌-170, 아르기닌-176, 및 트립토판-203(Di R et al., Toxicon 57: 525-39 (2011)). 특히, 글루타메이트-E167에서-라이신과 아르기닌-176에서-라이신 돌연변이를 포함하는 Stx2A의 이중 돌연변이체는 완전히 비활성화되었다. 반면 Stx1과 Stx2의 많은 단일 돌연변이는 세포 독성을 10배 감소시켰다. 또한, Stx1A에서 1-239 또는 1-240의 절단은 그 세포 독성을 감소시켰고, 유사하게, Stx2A에서 보존된 소수성 잔기로 절단은 그 세포 독성을 감소시켰다. 시가 독소 A 서브유닛에서 진핵 생물 리보솜 및/또는 진핵 세포 리보솜 억제에 대한 가장 중요한 잔기들은 다음과 같은 잔기-위치에 매핑되었다: 여러가지 중에서 아르기닌-172, 아르기닌-176, 아르기닌-179, 아르기닌-188, 티로신-189, 발린-191, 및 류신-233(McCluskey A et al., PLoS One 7: e31191 (2012). 그러나, 어떤 변형은 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에 의해 나타내어지는 시가 독소의 기능적 활성을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 글루타메이트에 대한 Stx1A의 잔기-위치 알라닌-231의 돌연변이는 시험관 내에서 Stx1A의 효소 활성을 증가시켰다(Suhan M, Hovde C, Infect Immun 66: 5252-9 (1998)).
[366] SLT-1A(SEQ ID NO: 1) 또는 StxA(SEQ ID NO: 2)로부터 유래된 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 특정 구체예들에서, 돌연변이된 하나 이상의 아미노산 잔기는 아스파라긴 위치 75, 티로신 위치 77, 티로신 위치 114, 글루타메이트 위치 167, 아르기닌 위치 170, 아르기닌 위치 176에서의 치환, 및/또는 트립토판 위치 203에서의 치환을 포함한다. 아스파라긴 위치 75에서 알라닌으로; 티로신 위치 77에서 세린으로; 위치 114에서 티로신의 세린으로의 치환; 글루타메이트 위치 167에서 글루타메이트, 글루타민 또는 라이신으로의 치환; 위치 170에서 아르기닌의 알라닌, 글리신 또는 라이신으로의 치환; 위치 176에서 아르기닌의 라이신으로의 치환; 위치 203에서 트립토판의 알라니능로의 치환 및/또는 위치 231에서 알라닌의 글루타메이트로의 치환;과 같이, 그러한 치환의 예들은, 선행기술에 기초하여 당업자에게 알려질 것이다. 시가 독소 효소 활성 및/또는 세포 독성을 증진 또는 감소시키는 다른 돌연변이는 본 발명의 범위 내에 있으며, 본원에 기술된 널리 공지된 기법 및 분석을 사용하여 결정될 수 있다.
[367] 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드의 특정 구체예들에서, 스캐폴드의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소는 SEQ ID NO: 233-756의 어느 하나로부터 선택된다. 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드의 또 다른 특정 구체예들에서, 스캐폴드의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소는 SEQ ID NO: 233-756의 어느 하나로부터 선택되며, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 링커를 더 포함한다. 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드의 또 다른 특정 구체예들에서, 스캐폴드의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소는 SEQ ID NO: 233-756의 어느 하나로부터 선택되며, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드는 SEQ ID NO: 757-761의 어느 하나로부터 선택된 링커를 더 포함한다. 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드의 또 다른 특정 구체예들에서, 스캐폴드의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소는 SEQ ID NO: 233-756의 어느 하나로부터 선택되며, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 외부에 단일의 독특한 시스테인 또는 라이신 잔기가 스캐폴드에 있는 한, SEQ ID NO: 757-761의 어느 하나로부터 선택된 링커를 더 포함한다. 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드의 또 다른 특정 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드는 SEQ ID NO: 762-767의 어느 하나를 포함하거나 또는 필수적으로 이것만으로 구성된다.
[368] 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들에서, 세포-표적화 분자는 SEQ ID NO: 5-756의 어느 하나로부터 선택된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소를 포함한다.
[369] 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들에서, 세포-표적화 분자는 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드를 포함한다. 또 다른 특정 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드는 단 하나의 시스테인 및/또는 라이신 잔기를 포함한다. 또 다른 특정 구체예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드는 SEQ ID NO: 762-767의 어느 하나로부터 선택된다.
[370]
본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들에서, 세포-표적화 분자는 SEQ ID NO: 757-761 및 768-772의 하나 이상을 포함한다.
[371] 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들은 SEQ ID NO: 773-829의 어느 하나를 포함하거나 필수적으로 이들만으로 구성된다.
[372] 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들에서, 세포-표적화 분자는 면역글로불린 도메인을 포함하는 결합 영역을 포함한다. 본 발명의 세포-표적화 분자의 다른 특정 구체예들에서, 결합 영역은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 폴리펩타이드(들)을 포함한다: (a) SEQ ID NO: 844, 850, 857, 863, 869, 875, 881, 885, 891, 897, 903, 909, 915, 921, 927, 933, 939, 948, 954, 960, 966, 972, 978, 984, 990, 996, 1002, 1008, 1014, 1020, 1026, 1032, 1035, 1041, 1044, 1050, 1056, 1062, 1065, 1071, 1077, 1083, 1089, 및 1095의 어느 하나의 표시된 아미노산 서열을 포함하거나 필수적으로 이들만으로 구성되는 HCDR1, SEQ ID NO: 845, 851, 856, 858, 864, 876, 886, 892, 898, 904, 910, 916, 922, 928, 934, 940, 949, 955, 961, 967, 973, 979, 985, 991, 997, 1003, 1009, 1015, 1021, 1027, 1036, 1042, 1045, 1051, 1057, 1063, 1066, 1072, 1078, 1084, 1090, 및 1096의 어느 하나의 표시된 아미노산 서열을 포함하거나 필수적으로 이들만으로 구성되는 HCDR2, 및 SEQ ID NO: 846, 852, 859, 865, 870, 872, 877, 882, 887, 893, 899, 905, 911, 917, 923, 929, 935, 941, 950, 956, 962, 968, 974, 980, 982, 986, 992, 998, 1004, 1010, 1016, 1022, 1028, 1037, 1043, 1046, 1064, 1052, 1058, 1067, 1073, 1079, 1085, 1091, 및 1097의 어느 하나의 표시된 아미노산 서열을 포함하거나 필수적으로 이들만으로 구성되는 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 도메인; SEQ ID NO: 847, 853, 860, 866, 871, 888, 894, 900, 906, 912, 918, 924, 930, 936, 942, 947, 953, 959, 965, 971, 977, 983, 989, 995, 1001, 1007, 1013, 1019, 1025, 1032, 1038, 1047, 1053, 1059, 1068, 1074, 1080, 1086, 1092, 및 1098의 어느 하나의 표시된 아미노산 서열을 포함하거나 필수적으로 이들만으로 구성되는 LCDR1, SEQ ID NO: 848, 854, 861, 867, 883, 889, 895, 901, 907, 913, 919, 925, 931, 937, 948, 954, 960, 966, 972, 978, 984, 990, 996, 1002, 1008, 1014, 1020, 1026, 1033, 1039, 1048, 1054, 1060, 1069, 1075, 1081, 1087, 1093, 및 1099의 어느 하나의 표시된 아미노산 서열을 포함하거나 필수적으로 이들만으로 구성되는 LCDR2, 및 SEQ ID NO: 849, 855, 862, 868, 884, 890, 896, 902, 908, 914, 920, 926, 932, 938, 949, 955, 961, 967, 973, 979, 985, 991, 997, 1003, 1009, 1015, 1021, 1027, 1034, 1040, 1049, 1055, 1061, 1070, 1076, 1082, 1088, 1094, 및 1100의 어느 하나의 표시된 아미노산 서열을 포함하거나 필수적으로 이들만으로 구성되는 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 도메인.
[373] 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드, 및 세포-표적화 분자는 치료 제제, 진단 제제, 및/또는 본원에서 기술된 제제들을 포함하는 당업계에 알려진 다른 추가적 외인성 물질들에 선택적으로 접합될 수 있다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드, 또는 세포-표적화 분자는 예를 들어, 탈면역화, 시가 독소 A1 단편 유래 영역의 카르복시-말단에서 확장 루프 및/또는 퓨린-절단 모티프를 마스킹함으로써 퓨진-절단을 파괴하고, 약동학적 성질을 개선하고, 및/또는 면역원성을 개선하기 위하여 PEGylating 되거나 알부민화된다(예: Wang Q et al., Cancer Res 53: 4588-94 (1993); Tsutsumi Y et al., Proc Natl Acad Sci USA 97: 8548-53 (2000); Buse J, El-Aneed A, Nanomed 5: 1237-60 (2010); Lim S et al., J Control Release 207-93 (2015) 참조).
III. 본 발명의 세포-표적화 분자의 일반적인 기능들
[374] 본 발명의 분자들은 세포-표적화 분자를 포함한 여러가지 응용에 유용하다(WO 2014/164680, WO 2014/164693, WO 2015/113005, WO 2015/113007, WO 2015/120058, WO 2015/138435, WO 2015/138452, US 2015/0259428, WO 2015/191764, US2016/177284, WO 2016/126950, WO 2016/196344, 및 WO 2017/019623). 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드, 결합 영역 폴리펩타이드, 및 링커들은 개선된 성질을 가진 세포-표적화 분자들을 생성하기 위한 구성요소로 사용될 수 있다(예를 들어 WO 2014/164680, WO 2014/164693, WO 2015/113005, WO 2015/113007, WO 2015/120058, WO 2015/138435, WO 2015/138452, US 2015/0259428, WO 2015/191764, US2016/177284, WO 2016/126950, WO 2016/196344, 및 WO 2017/019623 참조). 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드, 결합 영역 폴리펩타이드, 및 링커들은 예를 들어, 리간드-독소 융합, 면역독소, 및/또는 면역-접합과 같은 다양한 치료적 및/또는 진단적 분자의 구성요소로 사용될 수 있다(WO 2015/113005, WO 2015/113007, WO 2015/138435, US 2015/0259428, WO 2015/191764, US2016/177284, WO 2016/126950, WO 2016/196344, 및 WO 2017/019623). 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 세포-표적화 결합 영역과의 기능적 연관은 선택적으로 특정 세포 유형들을 사멸, 성장 억제, 그에 대한 외인성 물질의 전달 및/또는 검출하는 세포-표적화 분자의 생성을 가능하게 한다. 예를 들어, 본 발명의 특정 세포-표적화 분자는 효과적으로 시토졸로 라우팅할 수 있는 촉매적으로 활성적인 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 표적-발현 세포의 내부로 효과적으로 전달할 수 있는 그들의 능력을 통해 표적-발현 세포에 대하여 세포독성이 강력할 수 있다.
[375] 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및 세포-표적화 분자는 세포 사멸; 세포 성장 억제; 세포내, 화물 전달; 생물학적 정보 수집; 면역 반응 자극 및/또는 건강 상태의 개선을 포함하는 다양한 응용에 유용하다. 본 발명의 세포-표적화 분자는 예를 들어 세포-표적화 세포독성, 치료 분자; 세포-표적화, 비독성, 전달 매개체; 및/또는 세포-표적화, 진단 분자; 암, 면역 장애, 미생물 감염 등을 포함하는 다양한 질병의 진단 및 치료를 위한 특정 세포 유형의 생체내 표적화를 포함하는 적용들의 사례; 와 같은 치료적 및/또는 진단적 분자로서 유용하다.
[376] 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 분자 화물의 제어된 및 부위-특이적 접합을 허용하여 그의 화물의 세포-표적화된 전달이 가능한 세포-표적화 분자를 형성한다. 예를 들어, 접합은 조작된 시스테인 잔기, 비천연 아미노산 잔기 및/또는 효소 접합과 같은 전략을 사용하여 한정된 접합체 화학량을 갖는 균질 생성물을 생성하기 위해 단일 아미노산 잔기 또는 그에 부착된 링커에서 발생하도록 화학적으로 제한될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 세포-표적화 분자는 예를 들어 치료 분자, 면역원성 감소제, 반감기 확장제, 및 다양한 다른 화물들을 포함하는 유용한 세포-표적화 분자를 형성하기 위한 이종 분자의 제어된 및 부위-특이적 접합을 허용한다.
[377] 본 발명의 세포-표적화 분자 및 그 구성요소들은 예를 들어 표적-발현 세포에 대한 화물의 선택적 전달을 위하여 및 유전 질환, 유전적 소인, 감염, 암, 종양, 성장 이상 및/또는 면역 장애 등을 포함하는 다양한 질병, 장애 및 상태의 치료를 위한 치료제로서 용도를 가진다. 본 발명의 특정 세포-표적화 분자 및 그의 구성요소들은 예를 들어 원하는 세포내 기능을 가진 화물과 같이 그것의 세포-표적화 및 세포 내재화 활성에 기초한 하나 이상의 다른 세포 유형들의 존재하에서 표적-발현 세포 유형에 대한 접합된 화물의 선택적 전달을 위하여 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 특정 세포-표적화 분자 및 그의 구성요소들은 예를 들어 세포내 위치에서 세포독성인 세포-표적화 분자의 한 구성요소를 표적된 표적-발현 세포의 내부로 전달하는 것에 의해, 그 세포-표적화 활성 및 세포내재화 활성에 기초하여 하나 이상의 다른 세포 유형들의 존재하에서 표적-발현 세포를 선택적으로 사멸하기 위해 사용될 수 있다.
[378] 구체예에 따라, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 또는 세포-표적화 분자는 다음 특성 또는 기능성들 중 하나 이상을 가지거나 제공한다: (1) 탈면역화(WO 2015/113005; WO 2015/113007), (2) 프로테아제-절단 저항성(WO 2015/191764), (3) 특정 농도에서 강력한 세포독성, (4) 추가적인 물질(예: 이종성 T-세포 에피토프)로 이루어지는 화물의 세포내 전달(WO 2015/113005), (4) 선택적 세포독성, (6) 특정 용량에서 다세포 생물에서의 낮은 목표외 독성(WO 2015/191764), (7) 표적 세포의 MHC 클래스 I 제시 경로에로의 이종 T-세포 에피토프의 전달(WO 2015/113005), 및/또는 (8) CD8+ T-세포 면역 반응의 자극. 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및 세포-표적화 분자의 특정 구체예들은 분자들의 2 이상의 본원에 기술된 특성 또는 기능성들을 가지기 때문에 다기능성이다.
[379] 특정 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자들은 특정 유형의 세포 표면에 연관된 세포외 표적 생물 분자의 결합 및 그 세포들로의 진입이 가능하다. 일단 표적 세포 유형으로 내재화되면, 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들은 표소적으로 활성인 세포독성의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 단편을 표적 세포의 시토졸로 라우팅할 수 있고, 결과적으로 세포를 죽일 수 있다. 대안적으로 본 발명의 세포-표적화 분자의 비독성 또는 감소된 세포독성의 변종들은 외인성 물질들을 B-세포 또는 T-세포 에피토프, 펩타이드, 단백질, 폴리뉴클레오타이드, 및 검출촉진제와 같은 표적 세포들로 전달하는데 사용될 수 있다. 이 시스템은 어느 수의 다양한 결합 영역들이 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 다양한 여러가지 세포 유형들에 대하여 표적하는데 사용될 수 있다는 점에서 모듈적이다.
A. 시가 독소 A 서브유닛 세포독성을 통한 세포-사멸
[380] 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및 세포-표적화 분자의 특정 구체예들은 세포독성이다. 본 발명의 또 다른 특정 구체예들은 하나 이상의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소의 존재로 인해서만 세포독성이다. 시가 독소 계열의 A 서브유닛 구성원들은 일단 세포의 시토졸 안에서는 진핵세포를 죽일 수 있는 효소적으로 활성화된 펩타이드 영역을 각각 포함한다. 시가 독소 계열의 구성원들은 진핵세포를 죽이는데 적합화되기 때문에, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 특정 구체예들을 포함하는 분자와 같이 시가 독소로부터 유래된 분자들은 강력한 세포-사멸 작용을 나타낼 수 있다.
[381] 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들에 대하여, 세포-표적화 분자의 결합 영역의 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포(예: 표적 양성 세포)에 접촉시, 세포-표적화 분자는 세포의 사멸을 일으킬 수 있다. 또 다른 특정 구체예들에 대하여, 세포-표적화 분자의 CD50 값은 5, 2.5, 1, 0.5, 또는 0.25 nM 보다 작은데, 그것은 비표적화된, 야생형, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드(예: SEQ ID NO: 830)보다 현저하게 더 강력한 것이다.
[382] 세포-사멸은 예를 들어, 생체외 조작된 표적 세포, 시험관 내에서 배양된 표적 세포, 시험관 내에서 배양된 조직내의 표적 세포, 또는 다세포 유기체 내의 생체내 환경에서의 표적 세포와 같이 표적 새포의 다양한 조건하에서 본 발명의 분자를 사용하여 달성될 수 있다.
[383] 특정 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및 세포-표적화 분자는 (1) 탈면역된 시가 독소 작동체 하위 영역, (2) 시가 독소 A1 단편 유래 영역의 카르복시-말단 근위의 프로테아제-절단 저항성 영역, (3) 카르복시-말단, 소포체 잔류/회수 신호 모티프 및/또는 (4) 이종 T-세포 에피토프 포매 또는 삽입 영역;을 포함하지만, 또 다른 특정의 구체예들에 대해 이들 구조적 변형은 야생형 시가 독소 A1 단편과 같은 야생형 시가 독소 A 서브유닛을 포함하는 기준 분자에 비교하여 시가 독소 세포독성의 강력함을 유의하게 변경하지 않는다. 그래서, 탈면역된, 프로테아제 절단 저항성 및/또는 포매된 또는 삽입된 이종의 에피토프를 가지는 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및 세포-표적화 분자는 하나 이상의 다양한 다른 기능성 또는 성질을 제공하면서 강력한 세포독성을 유지할 수 있다.
[384] 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 이미 세포독성인 세포-표적화 분자는 당업자에 의해 본원에서 제공된 정보 및 방법을 사용하여 보다 더 세포독성이 되도록 그리고/또는 완전히 다른 기제를 통해 작동하는 중복적인 백업을 가지도록 조작될 수 있다. 이들 다중적 세포독성 기제는 그들의 기능의 다양성에 의해 서로를 보완하고(국소 영역에 대한 면역-자극의 기제는 물론 직접 및 간접의 2가지 세포 사멸 기제를 통한 강력한 사멸을 제공함과 같이), 중복적으로 서로를 백업하며(하나의 기제가 없을 때 다른 하나의 세포-사멸 기제를 제공하는 것에 의해 - 표적 세포가 이전의 활성 기제의 하위 집합에 대해 저항성이거나 또는 일정한 면역성을 얻거나 하는 것과 같이), 그리고/또는 발달된 저항성으로부터(악성 또는 감염된 세포가 다중의 상이한 세포-사멸 기제를 동시에 차단하는 보다 가능성이 적은 상황에 대한 저항성을 제한함에 의해) 보호할 수 있다.
B. 세포 표면에서의 MHC 클래스 I 제시를 위한 T-세포 에피토프의 전달
[385] 특정 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및 세포-표적화 분자는 핵생성된(nucleated), 척삭동물 세포에 의한 전달 및 세포-표면 제시를 위한 사실상 무한정의 에피토프-펩타이드 화물의 선택을 가진 "T-세포 에피토프 전달" 분자들의 조작을 가능하게 하는 T-세포 에피토프를 포함한다. 특정 구체예들에 대하여, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및 세포-표적화 분자는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및/또는 세포-표적화 분자와 연관된 하나 이상의 T-세포 에피토프를 세포의 프로테아좀으로 전달할 수 있다. 전달된 T-세포 에피토프는 단백질 분해 과정을 거치고 세포 표면의 MHC 클래스 I 경로에 의해 제시된다. MHC 클래스 I 에피토프를 세포-표적화 분자에 접합함으로써, 면역 자극성 항원들의 표적화 전달 및 제시가 척삭동물 면역계의 유익한 기능들을 이용하고 지시하기 위해 달성될 수 있다.
[386] 특정 구체예들에 대하여, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 또는 세포-표적화 분자는 T-세포 에피토프를 세포-표면 제시를 위하여 세포의 MHC 클래스 I 분자로 전달할 수 있다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 또는 세포-표적화 분자는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 내의 추가적인 외인성 물질로든 포매된 또는 삽입된 것이든 이종의 T-세포 에피토프를 포함한다. 특정의 다른 구체예들에 대하여 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 또는 세포-표적화 분자는 포매된 또는 삽입된 T-세포 에피토프를 세포-표면 제시를 위하여 MHC 클래스 I 분자로 전달할 수 있다.
[387] 특정 구체예들에 대하여, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에 접합된 T-세포 에피토프를 MHC 클래스 I 분자에 의한 T-세포 에피토프의 세포 표면에서의 제시를 위하여 시가 독소 작동체 폴리펩타이드가 존재하는 세포의 MHC 클래스 I 분자로 전달할 수 있다. 또 다른 특정 구체예들에 대하여, T-세포 에피토프는 이종성 T-세포 에피토프다. 또 다른 특정 구체예들에 대하여 T-세포 에피토프는, 당업자에게 이미 알려진 통상적인 방법을 사용하든지 또는 미래에 발견될 방법을 사용하든지, CD8+ T-세포 에피토프로서 기능한다.
[388] 특정 구체예들에 대하여, 본 발명의 세포-표적화 분자는 세포-표적화 분자에 연관된 T-세포 에피토프를 세포 표면의 MHC 클래스 I 분자에 의한 T-세포 에피토프의 제시를 위하여 세포의 MHC 클래스 I 분자로 전달할 수 있다. 또 다른 특정 구체예들에 대하여 T-세포 에피토프는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에 접합된 이종의 T-세포 에피토프이다. 또 다른 특정 구체예들에 대하여 T-세포 에피토프는 CD8+ T-세포 에피토프로서 기능하는데, 당업자에게 이미 알려진 것이든, 현재의 통상적인 방법을 사용하여 미래에 발견될 것이든 무관하다.
[389] 특정 구체예들에 대하여, 본 발명의 세포-표적화 분자로 세포에 접촉시, 세포-표적화 분자는 세포-표적화 분자와 연관된 T-세포 에피토프를 세포 표면의 MHC 클래스 I 분자에 의한 T-세포 에피토프 펩타이드의 제시를 위하여 세포의 MHC 클래스 I 분자에 대하여 T-세포 에피토프 펩타이드를 전달할 수 있다. 특정의 다른 구체예들에 대하여, T-세포 에피토프는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에 접합된 이종 에피토프이다. 또 다른 특정 구체예들에 대하여 T-세포 에피토프 펩타이드는 CD8+ T-세포 에피토프로서 기능하는데, 이미 알려진 것이든 당업자에게 현재 통상적인 방법을 사용하여 미래에 발견될 것이든 상관이 없다.
[390] 본 발명의 세포-표적화 분자에서, 이종의 에피토프의 안으로의 추가 또는 이종의 에피토프의 존재는, 추가적인 외인성 물질로서든 또는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 내에 포매된 또는 삽입된 것으로든, 척삭동물 내에서 핵생성된 표적 세포에 의한 세포 표면 제시를 위해 선택된 에피토프의 세포-표적화된 전달을 위하여 그러한 세포-표적화 분자를 사용하는 방법을 가능하게 한다.
[391] 본 발명의 특정한 CD8+ T-세포 과면역화된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및 세포-표적화 분자의 한 가지 기능은 하나 이상의 T-세포 에피토프 에피토프의 세포에 의한 MHC 클래스 I 제시를 위한 MHC 클래스 I 분자로의 전달이다. 표적 세포의 MHC 클래스 I 시스템으로의 외인성 T-세포 에피토프 펩타이드의 전달은 세포 표면에서 MHC 클래스 I 분자들과 연관된 T-세포 에피토프 펩타이를 제시하기 위하여 표적 세포를 유도하는데 사용될 수 있는데, 그것은 다시 표적 세포를 공격하기 위하여 CD8+ 작동체 T-세포의 활성화로 이어진다.
[392] 당업자는 당업계에 공지된 기술을 사용하여, 본 발명의 특정 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 다양한 세포-표적화 결합 영역들에 연관, 결합 및/또는 연결하여 세포들에 물리적으로 결합된 특정 세포외 표적 생체분자들을 표적하고 이들 세포-표적화 분자들의 표적-세포 내재화를 촉진하는 세포-표적화 분자를 생성할 수 있다. 모든 유핵 척추동물 세포는 MHC 클래스 I 시스템을 사용하여 세포내 에피토프를 제시할 수 있다고 믿어진다. 그래서, 본 발명의 세포-표적화 분자의 세포외 표적 생체분자는 원리적으로 그러한 세포의 MHC 클래스 I 제시 경로에 대한 T-세포 에피토프 전달을 위하여 어느 핵생성된 척추동물 세포를 표적 할 수 있다.
[393] 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및 세포-표적화 분자의 에페토프-전달 기능은 당업자에게 알려진 그리고/또는 본원에 기술된 다양한 표준적인 방법을 사용하여 검출되고 모니터될 수 있다(WO 2015/113005).
[394] 본 발명의 폴리펩타이드 및 분자의 이러한 기능을 모니터하기 위한 특정 분석은 시험관 내 또는 생체외에서 특정 MHC 클래스 I/펩타이드 항원 복합체를 직접 검출하는 것을 포함한다. 펩타이드-MHC 클래스 I 복합체의 직접적인 가시화 및 정량화를 위한 통상적인 방법은 당업자에게 공지된 다양한 면역-검출 시약을 포함한다. 예를 들어, 특정 단클론 항체들이 특정 MHC/클래스 I/펩타이드 항원 복합체를 인식하기 위해 개발될 수 있다. 유사하게, TCR-STAR 시약(Altor Bioscience Corp., Mirmar, FL, U.S.)과 같은 가용성의 다량체성(multimeric) T 세포 수용체를 사용하여 특정 MHC I/항원 복합체를 직접 시각화하거나 정량화할 수 있다(Zhu X et al., J Immunol 176: 3223-32 (2006)). 이러한 특정 단클론 항체(mAb) 또는 가용성의 다량체성 T-세포 수용체는 면역조직화학법(immunohistochemistry), 유동세포 계측법(flow cytometry), ELISA(enzyme-linked immuno assay)를 포함한 다양한 검출방법과 함께 사용될 수 있다.
[395] MHC I/펩타이드 복합체의 직접 동정 및 정량화를 위한 또 다른 방법은 예를 들어 펩타이드-MCH 클래스 I 복합체가 세포들의 표면으로부터 추출되고, 이어서 펩타이드들이 정제되고 그리고 서열분석 질량분석법(sequencing mass spectrometry)에 의해 식별되는 ProPresent Antigen Presentation Assay(ProImmune, Inc., Sarasota, FL, U.S.)와 같은 질량분석법을 포함한다(Falk K et al., Nature 351: 290-6 (1991)).
[396] 본 발명의 폴리펩타이드 및 분자의 T-세포 에피토프 전달 및 MHC 클래스 I 제시 기능을 모니터하기 위한 특정 분석에서, MHC 클래스 I 및 펩타이드 결합 및 안정성을 모니터하기 위한 계산 및/또는 실험 방법이 필요하다. IEDB(The Immune Epitope Database and Analysis Resource) 분석 리소스 MHC-I 결합 예측 컨센서스 툴과 같은MHC 클래스 I 대립 유전자에 대한 펩타이드의 결합반응을 에측하기 위해 당업자가 사용할 수 있는 소프트웨어 프로그램들이 있다(Kim Y et al., Nucleic Acid Res 40: W525-30 (2012)). 결합 반응의 움직임을 정량화 및/또는 비교하기 위한 세포 표면 결합 분석 및/또는 플라스몬 공명 분석과 같은 몇가지의 실험적 분석들이 일상적으로 적용되어 왔다(Miles K et al., Mol Immunol 48: 728-32 (2011)). 또한, 공지된 대조군과의 비교로서, 주어진 MHC 클래스 I 대립 형질에 대해 삼원항 MHC-펩타이드 복합체를 안정화시키는 펩타이드의 능력의 측정에 기초한 다른 MHC-펩타이드 결합 분석이 개발되었다(예: ProImmmune, Inc.의 MHC-펩타이드 결합 분석).
[397] 대안적으로, 세포 표면에서의 MHC 클래스 I/펩타이드 항원 복합체 제시의 결과의 측정은 특정 복합체에 대한 세포독성 T-세포(CTL)를 모니터함으로써 수행될 수 있다. 이러한 측정은 MHC 클래스 I 4량체 또는 5량체 시약으로 CTL을 직접 표지하는 것을 포함한다. 4량체 또는 5량체는 MHC 대립 유전자 및 펩타이드 복합체에 의해 결정되는 특정 특이성의 T 세포 수용체에 직접 결합한다. 또한, ELISA 또는 효소 결합 면역 스포트(ELIspot)에 의한 인터페론 감마 또는 인터루킨과 같은 방출된 사이토카인의 정량화는 일반적으로 특이 CTL 반응을 확인하기 위해 분석된다. CTL의 세포 독성 용량은 고전적 51 크로뮴(Cr) 방출 분석 또는 대체 비방사성 세포 독성 분석(예: CytoTox96®비 방사성 키트 및 CellTox ™ CellTiter-GLO®키트. Promega Corp., Madison, WI, U.S.), Granzyme B ELISpot, Caspase Activity Assays 또는 LAMP-1 전좌 유동 세포 계측법을 포함한 다양한 분석법을 사용하여 측정할 수 있다. 표적 세포의 사멸을 특정하게 모니터하기 위해, CFSE(carboxyfluorescein diacetate succinimidyl ester)를 사용하여 에피토프 특이 CSFE 표지된 표적 세포의 사멸을 모니터하기 위해 시험관 내 및 생체내 조사를 위하여 관심 대상의 세포 집단을 용이하고 신속하게 표지(labeling)할 수 있다(Durward M et al., J Vis Exp 45 pii 2250 (2010)).
[398] MHC 클래스 I 제시에 대한 생체내 반응에 이어 MHC 클래스 I/ 항원 촉진제(예: 면역원성 펩타이드, 단백질 또는 비활성화/약화 바이러스 백신)를 투여한 다음 활성제(예: 바이러스)를 투여하고 그 제제에 대한 반응을 전형적으로 백신 접종을 받지 않는 대조군과 비교하여 모니터할 수 있다. 생체외 샘플은 이전에 기술된 것과 유사한 방법(예: CTL 세포 독성 분석 및 사이토카인 방출의 정량화)으로 CTL 활성에 대해 모니터 할 수 있다.
[399] HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-C 분자는 면역 친화성(예: 항-MHC 항체 "풀다운" 정제)을 이용하여 용해 후 중독된 세포들로부터 분리되고, 연관된 펩타이드(즉, 분리된 MHC 분자에 의해 제시된 펩타이드)는 정제된 복합체로부터 회수된다. 회수된 펩타이드는 서열분석 질량분석법으로 분석된다. 질량분석법 데이터는 외인성(비자기) 펩타이드(T-세포 에피토프 X)의 서열 및 인간에 대한 국제 단백질 색인("자체" 또는 비면역원성 펩타이드를 나타내는)으로 구성된 단백질 데이터베이스 라이브러리와 비교된다. 펩타이드는 확률 데이터베이스에 따라 중요성에 의해 랭킹이 결정된다. 검출된 모든 항원성(비자기) 펩타이드 서열이 열거된다. 거짓 히트를 줄이기 위해 스크램블 디코이(scrambled decoy) 데이터베이스에 대하여 검색하여 데이터를 검증한다(Ma B, Johnson R, Mol Cell Proteomics 11: O111.014902 (2012)). 그 결과는 T-세포 에피토프 X로부터의 펩타이드가 중독된 표적 세포의 표면상의 MHC 복합체에 제시됨을 나타낼 것이다.
[400] 제시된 펩타이드-항원-MHC 복합체 세트는 항원-특이적 HLA 분자가 발현됨으로써 세포간에 다양할 수 있다. T-세포는 그러면 다른 항원-특이성을 갖는 상이한 TCR 분자를 사용하여 세포 표면상에 표시된 특정 펩타이드-항원-MHC 복합체를 인식할 수 있다.
[401] 예를 들어, 단일의 프로테아좀 전달 작동체 폴리 펩타이드에서 2 이상의 상이한 T-세포 에피토프를 포매함으로써와 같이, 다중적 T-세포 에피토프가 본 발명의 세포-표적화 분자에 의해 전달될 수 있기 때문에, 본 발명의 단일 세포-표적화 분자는 상이한 HLA 대립 유전자를 갖는 인간에서와 같이, 상이한 MHC 클래스 변종을 갖는 동일한 종의 효과적인 척삭동물일 수 있다. 이것은 MHC 복합 단백질 다양성 및 다형성에 기초한 대상의 상이한 하위 집단에서 상이한 효과를 갖는 상이한 T-세포 에피토프의 단일 분자 내에서의 결합을 허용할 수 있다. 예를 들어, 인간 MHC 복합체 단백질, HLA 단백질은 예를 들어 아프리카인(사하라 사막 이남), 아메리카인, 코카시오드, 몽고인, 뉴기니인 및 오스트레일리아인 및 태평양 섬 주민과 같은 유전적 조상(genetic ancestry)에 기초하여 사람마다 다양하다.
[402] 본 발명의 폴리펩타이드 및 분자를 전달하는 T-세포 에피토프를 포함하는 적용은 방대하다. 포유류 유기체의 모든 유핵 세포는 MHC 클래스 I 분자에 복합화된 그들의 세포 외부 표면에서의 면역원성, T-세포 에피토프 펩타이드의 MHC 클래스 I 경로 제시가 가능하다. 또한, T-세포 에피토프 인식의 민감성은 너무도 정교하여 단지 몇 개의 MHC-I 펩타이드 복합체가 면역 반응을 일으키기 위해 제시될 필요가 있는데, 예를 들어 단 하나의 복합체가 작동체 T-세포에 의한 인식을 위하여 충분할 수 있다 Sykulev Y et al., Immunity 4: 565-71 (1996)).
[403] T 세포 반응의 활성화는 특정 항암(anti-cancer), 항신생물(anti-neoplastic), 항종양(anti-tumor) 및/또는 항균성 생물학적 약물이 표적 세포에 대한 환자 자신의 면역계를 자극하는 바람직한 특성이다. 견고하고 강한 T-세포 반응의 활성화는 또한 많은 백신의 바람직한 특성이다. 유기체 내의 표적 세포에 의한 T-세포 에피토프의 제시는 표적 세포 및/또는 유기체 내의 일반적인 위치에 대한 강력한 면역 반응의 활성화를 유도할 수 있다. 따라서, 제시를 위한 T-세포 에피토프의 표적된 전달은 치료법 동안 T-세포 반응을 활성화시키기 위한 메카니즘으로서 이용될 수 있다.
[404] MHC 클래스 I 시스템에 의한 T-세포 면역원성 에피토프-펩타이드의 제시는 CTL-매개의 용해에 의한 사멸을 위한 제시 세포를 표적하고 또한 국소 미세 환경에서 면역 자극을 촉발시킨다. 표적-세포-내재화 치료제의 시가 독소 작동체 폴리 펩타이드 구성요소 내에서 면역원성 에피토프 서열을 조작함으로써, 면역-자극 항원의 표적화된 전달 및 제시가 달성될 수 있다. 표적 세포에 의한 높은 면역원성을 가진 알려진 바이러스성 항원과 같은, 면역-자극성 비자체 항원의 제시는 표적 세포를 파괴하고 면역 세포를 더 많이 모집하도록 다른 면역 세포에 신호를 보낸다.
[405] MHC 클래스 I 복합체에 의한 면역원성 T-세포 에피토프 펩타이드의 제시는 CTL-매개 세포 분해에 의한 사멸을 위한 제시 세포를 표적한다. 예를 들어, 높은 면역원성을 갖는 공지된 바이러스성 에피토프 펩타이드와 같은 면역-자극성 비-자체 항원의 표적된 세포에 의한 제시는 표적 세포를 파괴하고 척삭동물 내에서 표적 세포 부위에 대하여 보다 많은 면역 세포를 모집하도록 다른 면역 세포들에 신호를 보낸다.
[406] 따라서, 이미 세포 독성인 분자, 예를 들어 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 치료적 또는 잠재적으로 치료적인 분자들은 본 발명의 방법을 사용하여 보다 세포독성인 분자로 조작되거나 그리고/또는 T-세포 에피토프의 전달, 제시 및 작동체 T-세포의 자극을 통하여 작동하는 추가적인 세포독성 기제를 가지도록 조작될 수 있다. 이들 다중 세포 독성 기제들은 서로 보완될 수 있고(직접적 표적-세포 사멸 및 간접적(CTL-매개) 세포-사멸을 모두 제공하는 것과 같이), 서로 중복적으로 백업할 수 있고(다른 세포 사멸 기제가 없을 때 다른 한 가지 세포 사멸의 기제를 제공하는 것과 같이), 그리고/또는 치료적 저항의 발달을 막을 수 있다(두 가지 다른 세포-사멸 기제들을 동시에 차단하기 위해 진화하는 악성 또는 감염 세포의 가능성이 적은 상황에 대한 내성을 제한하는 것으로 달성).
[407] 또한, 촉매-기반 세포 독성을 나타내는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소를 포함하는 세포 독성 분자는 통상적인 방법을 사용하여 당업자에 의해 효소적으로 비활성인 변종으로 조작될 수 있다. 예를 들어, 세포 독성 분자의 세포 독성 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소는 생성된 분자가 T-세포 에피토프를 표적 세포의 MHC 클래스 I 시스템에 전달하는 능력 및 이후의 표적세포 표면에 대한 제시를 통해 여전히 세포독성일 수 있도록 하나 이상의 돌연변이 또는 절단에 의해 감소된 활성을 부여받거나 또는 비활성될 수 있다. 다른 예에서, T-세포 에피토프는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드가 추가된 에페토프에 의해 비활성화되도록 T-세포 에피토프가 시가 독소 작동체 폴리펩타이드로 삽입 또는 포매될 수 있다(예: WO 2015/113005 참조). 이러한 접근법은 하나의 세포 독성 메커니즘을 제거하고 다른 것을 보유하거나 추가하고, 또한 전달된 T-세포 에피토프 제시 또는 "항원 시딩(antigen seeding)"을 통해 유기체 내의 표적 세포(들)의 국소 영역에 면역 자극을 나타낼 수있는 분자를 제공 할 수 있다. 또한, 포매된 또는 삽입된 이종 T-세포 에피토프를 포함하는 본 발명의 세포-표적화 분자의 비세포독성 변종들은 척삭동물 내에서의 면역-자극 및/또는 MHC 클래스 I 분자 표시 에피토프를 가진 척삭동물 내의 세포의 표지를 포함한 응용에 유용할 수 있다.
[408] 본 발명의 특정 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및 세포-표적화 분자의 T-세포 에피토프를 전달하는 능력은 다양한 조건과 생체외 조작된 표적 세포, 시험관 내에서 배양된 표적 세포, 시험관 내에서 배양된 조직 샘플 내의 표적 세포 또는 다세포 생물 내와 같은 생체내 환경에서의 표적 세포와 같이 비표적화 방관자 세포의 존재하에서 달성될 수 있다.
C. 표적된 세포독성 및/또는 세포독성 T-세포의 관여에 의한 세포-사멸
[409]
특정 구체예들에 대하여, 본 발명의 세포-표적화 분자는 표적 세포에 의한 MHC 클래스 I 제시를 위한 T-세포 에피토프의 전달 및/또는 2) 강력한 세포독성을 제공할 수 있다. 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들에 대하여, 세포-표적화 결합 영역의 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포에 접촉시, 발명의 세포-표적화 분자는 세포의 사멸을 일으킬 수 있다. 세포-사멸의 기제는 독소 작동체 폴리펩타이드 영역의 효소 작용을 통해서와 같이 직접적일 수 있고, 또는 CTL-매개 세포 용해를 통해서와 같이 간접적일 수도 있다.
1. T-세포 에피토프 전달 및 MHC 클래스 I 제시를 통한 간접적 세포-사멸
[410] 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들은 그들이 표적 세포의 MHC 클래스 I 제시 경로에 전달되고 표적 세포의 세포 표면에 제시될 수 있는 CD8+ T-세포 에피토프를 포함하기 때문에 세포독성이다. 예를 들어, T-세포 에피토프를 전달하는, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 내인성 에피토프 탈면역화 여부와 무관하게 간접적 세포-사멸을 포함하는 응용을 위한 세포-표적화 분자의 구성요소로 사용될 수 있다(WO 2015/113005).
[411]
본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들에서, 세포-표적화 결합 영역의 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포에 접촉시, 발명의 세포-표적화 분자는 예를 들어 표적세포에 의한 하나 이상의 T-세포 에피토프의 제시 및 그에 뒤따르는 표적세포를 죽이는 CTL의 채택에 의해서와 같이 간접적으로 세포의 사멸을 일으킬 수 있다.
[412] 세포에 의해 MHC 클래스 I 분자와 복합화된 항원 펩티드의 제시는 세포자멸사, 용해 및/또는 괴사(necrosis)의 유도를 통해 세포 독성 T-세포(CTL)에 의한 표적 사멸에 대한 세포 제시를 민감하게한다. 또한, 표적 세포를 인식하는 CTL은 인터페론 감마(IFN-γ), 종양 괴사 인자 알파(TNF), 대 식세포 염증 단백질-1 베타(MIP-1β) 및 IL-17, IL-4 및 IL-22와 같은 인터루킨과 같은 면역-자곡성 사이토카인을 방출할 수 있다. 또한, 제시된 에피토프의 인식에 의해 활성화된 CTL은 그 근위 세포에 의해 제시된 펩타이드-MHC 클래스 I 복합 레퍼토리에 관계없이 제시 세포에 인접한 다른 세포를 무차별적으로 죽일 수 있다(Wiedemann A et al., Proc Natl Acad Sci USA 103: 10985-90 (2006)).
[413] 상이한 종 내에서의 MHC 대립 형질 다양성 때문에 본 발명의 단일 에피토프만을 포함하는 세포-표적화 분자는 단지 상이한 환자들 또는 동일한 종의 대상자들에 대해 다양한 효과를 나타낼 수 있다. 그러나 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들은 각각 표적 세포의 MHC 클래스 I 시스템에 동시에 전달될 수 있는 다중의 T-세포 에피토프들을 포함할 수 있다. 그래서 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들에 대하여, 세포-표적화 분자는 그들의 MHC 분자의 에피토프-펩타이드 결합 친화성에서 상당한 상이함(즉 MHC 대립 유전자 및/또는 MHC 유전자형)을 가진 서로 다른 대상자들을 치료하는데 사용된다. 또한, 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들은 다중 세포-사멸 기제들을 통시에 사용함으로써(예: 다중의 상이한 T-세포 에피토프를 통한 동시적 직접 및 간접 세포 사멸) 사멸을 피하기 위한 표적 세포의 적응(치료 효과를 피하기 위한 표적 암세포의 돌연변이 또는 "돌연변이 탈출")을 감소 또는 예방한다.
2. 세포-표적화 시가 독소 세포독성을 통한 직접적 세포 사멸
[414] 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들은 그들이 촉매적으로 활성인 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하기 때문에 세포독성이며, 분자에서 어떤 세포독성제 또는 면역원성의 CD8+ T-세포 에피토프의 존재와 무관하다. 예를 들어, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 내인성 에피토프 탈면역화가 있든지 없든지 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 리보 독성 효소 활성 또는 리보솜 결합 및 비촉매적 기제(들)로 인한 리보솜 기능과의 간섭을 통해서와 같이직접적 세포-사멸을 포함하는 적용을 위한 세포-표적화 분자의 구성요소로 사용될 수 있다. 본 발명의 CD8+ T-세포 과다-면역된 세포-표적화 분자의 특정 구체예들에 대하여, 세포-표적화 결합 영역의 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포에 접촉할 때, 본 발명의 세포-표적화 분자는 예를 들어 비표적화된, 세포 독성 T-세포의 관여 없이 직접적으로 세포의 사멸을 일으킬 수 있다(상기의 III-D 부분 참조).
D. 세포 유형들간의 선택적 세포독성
[415] 본 발명의 특정 세포-표적화 분자는 비표적화된 방광자 세포들의 존재하에 특정 표적 세포들을 선택적으로 죽일 수 있다. 세포-표적화 결합 영역을 통하여 특정 세포들에 대한 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 전달을 표적함으로써, 본 발명의 세포-표적화 분자는 비표적화된 세포들의 존재하에 선택된 세포 유형들의 배타적 또는 우선적 사멸을 초래하는 세포-유형 특이적, 제한적 세포-사멸 작용을 나타낸다. 유사하게, 면역원성 T-세포 에피토프의 전달을 표적 세포들의 MHC 클래스 I 경로에 대하여 표적함으로써, 이후의 T-세포 에피토프의 제시 및 발명의 세포-표적화 분자에 의해 유도된 표적 세포의 CTL-매개 시토졸 분해가 비표적화된 세포들의 존재하에 세포 유형들의 배타적 또는 우선적 사멸에 국한될 수 있다. 또한, 세포 독성의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 영역 및 면역원성 T-세포 에피토프의 세포-표적화 전달은 모두 잠재적으로 세포독성 구성요소 모두 비표적화된 세포들의 존재 하에서 표적된 세포들에 배타적으로 또는 우선적으로 전달이 제한되도록 본 발명의 단일의 세포-표적화 분자에 의해 달성될 수 있다.
[416] 특정 구체예들에 대하여, 본 발명의 세포-표적화 분자는 특정 농도들에서 세포독성이다. 특정 구체예들에 대하여, 본 발명의 세포-표적화 분자의 투여시, 세포독성 세포-표적화 분자는 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합되지 않은 세포유형들에 비교하여 세포외 표적 생체분자에 물리적으로 결합된 그러한 세포들을 선택적으로 죽일 수 있다. 특정 구체예들에 대하여, 본 발명의 세포독성 세포-표적화 분자는 2 이상의 상이한 세포 유형들의 혼합물 내에서 특정한 세포 유형을 선택적으로 또는 우선적으로 죽일 수 있다. 이것은 표적 생체분자를 발현하지 않는 방관자 세포 유형보다 3배의 세포독성 효과와 같은 높은 우선성을 가지고 특정 세포 유형에 대한 세포독성 작용 표적을 가능하게 한다. 또는, 결합 영역의 표적 생체분자의 발현은 표적 생체분자가 충분히 낮은 양에서 발현되거나 그리고/또는 표적되지 않은 세포유형과 낮은 양에서 물리적으로 결합된다면 하나의 세포유형에 대해 비배타적일 수 있다. 이것은 유의한 양의 표적 생체분자를 발현하기 않거나 유의한 양의 표적 생체분자에 물리적으로 결합되지 않은 "방관자" 세포 유형들보다 3배의 세포독성 효과와 같은 높은 우선성을 가지고 특정 세포 유형들의 표적된 세포-사멸을 가능하게 한다.
[417] 또 다른 특정 구체예들에 대하여, 2개의 상이한 세포집단에 대한 세포독성 세포-표적화 분자의 투여시, 세포독성 세포-표적화 분자는 표적된 세포의 집단에서 반-최대 세포독성 농도(CD50)에 의해 정되된것과 같이 세포 사멸을 일으킬 수 있는데, 그 구성원들은, 그 구성원들이 세포독성 세포-표적화 분자의 결합 영역의 세포외 표적 생체분자를 발현하지 않는 세포들의 집단에 대한 동일한 세포독성 세포-표적화 분자의 CD50 용량보다 적어도 3배 더 낮은 용량에서 세포독성 세포-표적화 분자의 결합 영역의 세포외 표적 생체분자를 발현한다.
[418] 특정 구체예들에 대하여, 본 발명의 세포-표적화 분자의 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포 유형들의 집단에 대한 세포독성 작용은 결합 영역의 어떤 세포외 표적 생체분자와도 물리적으로 결합되지 않은세포 유형의 집단에 대한 세포독성 작용보다 적어도 3배 더 높다. 본 발명에 따라서 선택적 세포독성은 비율 (a)/(b)로 정량화될 수 있는데, 이 때 (a)는 결합 영역의 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 특정 세포유형의 세포의 집단에 대한 세포독성, (b)는 결합 영역의 표적 생체분자와 물리적으로 결합되지 않은 세포 유형의 세포의 집단에 대한 세포독성이다. 특정 구체예들에서, 세포독성 비율은 결합 영역의 표적 생체분자와 물리적으로 결합되지 않은 세포 유형들의 세포 집단과 비교하여 결합 영역의 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포 유형의 세포 집단에 대하여 적어도 3배, 5배, 10배, 15배, 20배, 25배, 30배, 40배, 50배, 75배, 100배, 250배, 500배, 750배, 또는 1000배 더 높은 선택적 세포독성을 나타낸다.
[419] 특정 구체예들에 대하여, 본 발명의 세포-표적화 분자의 우선적 세포-사멸 기능 또는 선택적 세포독성은 추가적 외인성 물질(예: 세포독성 물질) 및/또는 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에 존재하는 이종의 T-세포 에피토프로 인한 것이며, 반드시 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 촉매 작용의 결과일 필요는 없다.
[420] 이 우선적 세포-사멸 기능은 생체외 조작된 세포유형들의 혼합물, 세포유형들의 혼합물을 가진 시험관 내에서 배양된 조직, 또는 생체내 다중 세포 유형들의 존재(예: 원위치(in situ) 또는 다세포 유기체내의 본래 위치)와 같이 다양한 조건하에서 및 비표적화된 방관자 세포들의 존재하에서 본 발명의 특정 세포독성 세포-표적화 분자에 의해 표적 세포들이 사멸되는 것을 허용한다.
E. 표적 세포들의 내부 구획으로의 분자화물의 전달
[421] 세포독성, 세포증식 억제, 및 면역 자극 적용에 더하여, 본 밟명의 세포-표적화 분자는 예를 들어 정보 수집 및 진단 기능을 포함한 적용에서와 같이 표적된 세포내 전달을 위하여 선택적으로 사용될 수 있다.
[422] 감소된 세포독성 및/또는 비독성의 형태를 포함한 본 발명의 세포-표적화 분자가 세포-표적화 분자의 결합 영역에 의해 인식된 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포로 들어갈 수 있기 때문에, 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들은 추가적인 외인성 물질 또는 "화물"(예: 접합된 분자들)을 표적된 세포 유형들의 내부로 전달하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 발명의 세포독성 세포-표적화 분자의 비독성 변종들, 또는 선택적으로 세포독성 변종들은 세포-표적화 분자의 결합 영역의 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포들의 내부로 추가적인 외인성 물질을 전달하거나 그리고/또는 그것들을 표지(label)하기 위하여 사용될 수 있다. 적어도 하나의 세포 표면으로 표적 생체분자들을 발현하는 다양한 세포의 유형들 및/또는 세포집단이 외인성 물질들을 받기 위하여 발명의 세포-표적화 분자에 의해 표적될 수 있다. 본 발명의 기능성 구성요소들은 다양한 시가 독소 작동체 폴리펩타이드, 추가적 외인성 물질들, 및 결합 영역들이 예를 들어 종양세포의 비외과 생체영상(non-invasive, in vivo imaging)과 같이 화물 전달을 포함한 다양한 응용에 적합한 세포-표적화 분자를 제공하기 위하여 서로 연관될 수 있다는 점에서 모듈적이다.
[423] 본 발명의 특정한 세포-표적화 분자의 외인성 물질 기능의 전달은 예를 들어 생체외 조작된 표적 세포, 시험관 내에서 배양된 표적 세포, 시험관 내에서 배양된 조직 샘플 내의 표적 세포, 또는 다세포 유기체 내에서와 같은 생체내 환경과 같이 다양한 조건들 및 비표적화된 방관자 세포들의 존재하에서 달성될 수 있다. 더구나, 외인성 물질의 본 발명의 특정 세포-표적화 분자에 의한 특정 세포로의 선택적 전달은 생체외 조작된 세포유형들의 혼합물, 세포유형들의 혼합물을 가진 시험관 내에서 배양된 조직, 또는 생체내 다중 세포 유형들의 존재(예: 원위치 또는 다세포 유기체내의 본래 위치)와 같이 다양한 조건 하에서 및 비표적화된 방관자 세포들의 존재하에서 달성될 수 있다.
[424] 특정 농도 범위에서와 같이 표적세포를 죽일 수 없거나 그리고/또는 표적 세포의 MHC 분자에 의한 세포-표면 제시를 위한 포매된 또는 삽입된 에피토프를 전달할 수 없는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및 세포-표적화 분자들도 여전히 예를 들어 검출촉진제와 같이 외인성 물질들을 세포내로 전달하는데 유용하다.
[425] 특정 구체예들에 대하여, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 저독성 내지 제로 독성을 나타내고, 그래서 본원에서 "비독성 및/또는 감소된 세포독성"으로 지칭된다. 특정 구체예들에 대하여, 본 발명의 세포-표적화 분자는 저독성에서 제로 독성을 나타내고, "비세포독성" 및/또는 "감소된 세포독성 변종"으로 지칭된다. 예를 들어, 본 발명의 분자의 특정 구체예들은 유의한 수준의 시가 독소 기반 세포독성을 나타내지 않고, 1,000nM, 500nM, 100nM, 75nM, 50nM 보다 더 작은 용량에서 당업자에게 알려진 그리고/또는 본원에 기술된 분석으로 측정하였을 때와 같이, 적합한 기준 분자와 비교하여 유의한 양의 세포사멸이 없다. 또 다른 특정 구체예들에 대하여 본 발명의 분자들은 포유동물 수령자의 킬로그램 당 1-100 마이크로그램의 용량에서 어떤 세포독성도 나타내지 않는다. 감소된 세포독성 변종들은 여전히 특정 농도 또는 용량에서 세포독성일 수도 있지만 예를 들어 특정 상황에서 유의한 수준의 시가 독소 세포독성을 나타낼 수 없는 것과 같이 감소된 세포독성을 나타낸다.
[426] 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및 그것을 포함하는 특정 세포-표적화 분자는, 예를 들어 시가 독소 A 서브유닛 및/또는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 비활성화하기 위한 당업자에게 알려진, 본원에 기술된 예시적 치환을 포함하여, 하나 이상의 아미노산 치환의 추가를 통해서 비독성으로 될 수 있다. 본 발명의 비세포독성 및 감소된 세포독성 변종들은 특정 상황에서 보다 세포독성인 변종들보다 추가적인 외인성 물질의 전달에 더욱 적합할 수 있다.
F. 진단 기능을 위한 정보 수집
[427] 본 발명의 특정 세포-표적화 분자들은 전술한 어느 특정한 하위세포 구획뿐만 아니라 특정한 세포, 세포 유형 및/또는 세포 집단들의 시험관 내 및/또는 생체내 검출에 사용할 수 있다. 선택적으로 검출촉진제에 접합된 본 발명의 세포독성 세포-표적화 분자의 감소된 세포독성 및/또는 비독성 형태들은 예를 들어 동일한 표적 생체분자, 중첩하는 에피토프 및/또는 동일한 에피토프에 대한 고친화성 결합을 가진 결합 영역과 같이 같은 또는 관련돤 결합 영역을 포함하는 치료법과 관련하여 사용되는 동반 진단과 같이 진단 기능에 사용될 수 있다.
[428] 특정 구체예들에서, 본원에 기술된 세포-표적화 분자는 진단과 치료 양면에서 또는 진단만을 위하여 유용하다. 같은 세포독성 세포-표적화 분자가 진단과 치료 모두를 위하여 사용될 때, 본 발명의 특정 구체예들에 대하여 진단을 위한 검출촉진제를 채택한 세포-표적화 분자 변종은 세포독성이 감소하였을 수도 있고, 본원에 기술된 예시적 치환을 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 통하여, 그 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 영역의 촉매적 비활성화에 의하여 비독성으로 되었을 수도 있다. 예를 들어, 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 비독성 변종은 1mg/kg 보다 작은 용량의 투입 후 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 보다 작은 표적 세포 사멸을 보인다. 감소된 세포독성 변종은 특정 농도 또는 용량에서 여전히 세포독성일 수 있지만, 본원에 기술된 것과 같이 유의한 수준의 시가 독소 세포독성을 보일 수 없는 것과 같은 감소된 세포독성을 보인다.
[429] 당업계에 알려진 검출촉진제를 본 발명의 다양한 세포-표적화 분자에 접합할 수 있는 능력은 암, 종양, 면역 및/또는 감염 세포들과 같은 특정 세포들의 검출을 위해 유용한 조성물을 제공한다. 본 발명의 세포-표적화 분자의 이들 진단 구체예들은 당업계에 알려진 다양한 이미징 기업 및 분석을 통하여 정보 수집에 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 세포-표적화 분자의 진단 구체예들은 환자 또는 생체검사 샘플에서 개별 암세포, 면역 세포, 및/또는 감염된 세포의 세포내 세포소기관들(예: 엔도시토틱, 골지, 소포체, 시토졸 구획)의 이미징을 통한 정보수집을 위하여 사용될 수 있다.
[430] 진단 목적이든 다른 목적이든 본 발명의 세포-표적화 분자의 진단 구체예를 사용하여 다양한 형태의 정보를 수집할 수 있다. 이 정보는 예를 들어, 종양 세포 유형 진단, 환자 질환의 치료 감수성 결정, 시간 경과에 따른 항신생물 요법의 진행 분석, 시간에 따른 면역 조절 요법의 진행 분석, 시간 경과에 따른 항균 요법의 진행 분석, 이식 재료에서 감염된 세포의 존재를 평가하고, 이식 재료에서 원하지 않는 세포 유형의 존재를 평가하고, 그리고/또는 종양 괴사의 수술적 절제 후 잔여 종양 세포의 존재를 평가하는 데 유용하다.
[431] 예를 들어, 환자의 하위 집단들은 본 발명의 세포-표적화 분자의 진단 변종을 사용하여 수집된 정보를 사용하여 확인될 수 있고, 그리고 개별 환자는 이들 진단 구체예들을 사용하여 밝혀진 그들의 독특한 특성에 기초하여 하위 집단으로 더 분류될 수 있다. 예를 들어, 특정 의약품 또는 치료법의 효과는 환자 하위 집단을 정의하는 데 사용되는 기준이 될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 특정 세포독성, 세포-표적화 분자의 무독성 진단 변종은 어느 환자가 본 발명의 세포-표적화 분자의 세포 독성 변종에 양성으로 반응 할 것으로 예측되는 환자의 계급 또는 하위집단에 있는지를 구별하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 세포독성 세포-표적화 분자의 무독성 변종을 포함하는 본 발명의 세포-표적화 분자를 사용하는 환자 확인, 환자 계층화 및 진단은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
[432] 세포에 의한 표적 생체분자의 발현은 예를 들어 직접 세포-사멸, 간접 세포-사멸, T-세포 에피토프와 같은 외인성 물질의 전달 및/또는 정부수집과 같이 본 발명의 세포-표적화 분자에 의한 세포 표적화를 위하여 천연(native)일 필요는 없다. 표적 생체분자의 세포 표면 발현은 감염, 병원균의 존재, 및/또는 세포내 미생물 병원균의 결과일 수 있다. 표적 생체분자의 발현은 예를 들어 바이러스성 발현 벡터, 예를 들어 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스 및 레트로바이러스 시스템과 같이 바이러스 발현 벡토로 감염된 후의 강제 또는 유도된 발현과 같이 인공적일 수 있다. 표적 생체분자의 발현 유도의 예는 올-트랜스 레티노산 및 다양한 합성 레티노이드 또는 어느 RAR(retinoic acid receptor) 작용제(agonist)와 같은 레티노이드에 노출된 세포들의 CD38 발현의 상향 조절이다(Drach J et al., Cancer Res 54: 1746-52 (1994); Uruno A et al., J Leukoc Biol 90: 235-47 (2011)). 미토겐(mitogen), PHA(Phytohemagglutinin), 포도상 구균 단백질 A, EBV 바이러스, 인간 T-세포 백혈병 바이러스 1 또는 2(HTLV-1 또는 HTLV-2)에 의한 노출에 의해 CD30의 발현이 B-세포 및 T-세포 모두에서 유도될 수 있다(Stein H et al., Blood 66: 848-58 (1985)). 다른 예에서, CD20, HER2, 및 EGFR발현은 세포를 이온화 방사선에 노출시킴으로써 유도될 수 있다(Wattenberg M et al., Br J Cancer 110: 1472-80 (2014)). 또한 PSMA 발현은 안드로겐 박탈에 반응하여 상향조절된다(Chang S et al., Cancer 88: 407-15 (2000); Meller B et al., EJNMMI Res 5: 66 (2015)).
[433] 특정 구체예들에서, 본 발명의 분자는 예를 들어 생체내 조직배양 및/또는 실험실 센서와 같이 비활성(inert) 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및/또는 세포-표적화 분자의 거동을 추적하는데 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 염료-결합된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 예를 들어 항-시가 독소 항체 배양 단계 전후에서 실험 동안 광센서를 사용하여 추적될 수 있다.
IV. 본 발명의 세포-표적화 분자를 포함하는 약학적 및 진단 조성물
[434] 본 발명은 아래에 더욱 상술된 상태, 질병, 장애 또는 증상(예: 암, 악성종양, 비악성종양, 성장 이상, 면역 장애, 및 미생물 감염)의 치료 또는 예방을 위해 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 치료제와 함께 약학 조성물에서 사용하기 위해 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및 세포-표적화 분자를 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 또는 세포-표적화 분자 또는 본 발명에 따라서 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 운반제와 함께 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 또는 세포-표적화 분자의 호모-멀티머 및/또는 헤테로-멀티머 형태를 포함할 수 있다. 발명의 약학적 조성물은 아래에 더욱 상술된 질환, 상태, 장애, 또는 증상을 치료, 개선, 또는 예방하는 방법에 유용하다. 각각의 그러한 질환, 장애, 또는 증상은 본 발명에 따른 약학적 조성물의 사용에 관한 별개의 구체예로 계획된다. 본 발명은 또한 아래에 상술된 것과 같이 발명에 따른 적어도 하나의 치료의 방법에서 사용하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
[435] 본원에서 사용된 것과 같이 "환자" 및 "대상"은 적어도 하나의 질병, 장애, 또는 상태의 증상, 징후 및/또는 표시를 나타내는 어느 유기체, 일반적으로 인간과 동물과 같은 척추동물을 지칭하기 위해 상효교환적으로 사용된다. 이들 용어들은 영장류, 가축(예: 소, 말, 돼지, 양, 염소 등), 반려동물(예: 고양이, 개 등), 및 실험실 동물(예: 생쥐, 토끼, 쥐 등)의 비재한적인 예들과 같은 포유류를 포함한다.
[436] 본원에서 사용된 바와 같이 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료" 및 그의 문법적 변형들은 유익하거나 바람직한 임상적 결과를 얻기 위한 접근을 가리킨다. 이 용어들은 상태, 장애, 또는 질병의 발병 또는 진행 속도를 늦추거나, 그와 관련된 증상들의 겸감 또는 개선, 상태의 완전한 또는 부분적 퇴보를 유발하거나 또는 위의 어느 조합을 가리킬 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 유익한 또는 바람직한 임상 결과는 증상의 감소 또는 개선, 질병 범위의 감소, 질병 상태의 안정화(예: 악화시키지 않음), 질병 진행의 지연 또는 늦춤, 질병 상태의 완화 또는 일시적 완화, 및 (부분적 또는 전체적) 해소(탐지 가능 여부에 무관) 등을 포함한다. "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 또한 치료를 받지 않을 때 예측되는 생본의 시간에 대한 상대적인 생존의 연장을 의미한다. 치료를 요하는 대상(예: 인간)은 그래서 문제가 되는 질병 또는 장애를 이미 앓고 있는 대상일 수도 있다. "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"라는 용어는 치료의 부재에 대한 병리학적 상태 또는 증상의 중증도의 증가의 저해 또는 감소를 포함하며, 반드시 관련 질병, 장애 또는 상태의 완전한 중지를 의미하는 것은 아니다. 종양 및/또는 암과 관련하여 치료는 전반적인 종양 부담 및/또는 개벌 종양 크기의 감소를 포함한다.
[437] 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "예방하다", "예방하는", "예방" 및 이들의 문법적 변형은 상태, 질환 또는 장애의 발병을 예방하거나 병리학을 변경하는 접근법을 나타낸다. 따라서 "예방"은 예방적 또는 미리 방지하는 조치를 의미할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 유익한 또는 바람직한 임상 결과는 검출 가능 여부에 상관없이 질병의 증상, 진행, 발달의 예방 또는 늦추는 것을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 따라서, 예방이 필요한 대상(예: 사람)은 문제가 되는 질환 또는 장애를 아직 앓고 있지 않은 대상 일 수 있다. "예방"이란 용어는 치료의 부재에 비해 질병의 발병을 늦추는 것을 포함하며, 반드시 관련 질병, 장애 또는 상태의 영구적인 예방을 의미하는 것은 아니다. 따라서 특정 상황에서 "예방하는" 또는 "예방"은 상태를 발전시키는 위험을 줄이거나 상태와 관련된 증상의 발병을 예방하거나 지연시키는 것을 의미할 수 있다.
[438] 본원에서 사용된 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 표적 상태의 예방 또는 치료 또는 상태와 관련된 증상을 유리하게 경감시키는 것과 같이, 대상에서 적어도 하나의 목적하는 치료 효과를 생성하는 조성물(예, 치료 조성물, 화합물 또는 약제)의 양 또는 투여량이다. 가장 바람직한 치료적 유효량은 이를 필요로하는 주어진 대상에 대해 당업자에 의해 선택된 특정 치료의 바람직한 효능을 생성하는 양이다. 이 양은 치료 조성물의 특성(활성, 약동학, 약력학 및 생물학적 가용성 포함), 생리학적 상태(연령, 성별, 질병 유형, 질환 단계, 일반적인 신체 상태, 주어진 투여량에 대한 반응성 및 약물의 유형), 제제 중의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 담체들의 성질 및 투여 경로 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는, 당업자에게 이해되는 다양한 요인들에 따라 달라질 것이다. 임상 및 약리학 분야의 숙련된 기술자는 통상적인 실험을 통해, 즉 조성물의 투여에 대한 대상자의 반응을 모니터하고 이에 따라 투여량을 조절함으로써 치료 유효량을 결정할 수 있을 것이다(Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro A, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, U.S., 19th ed., 1995)).
[439] 본 발명의 진단 조성물은 본 발명의 세포-표적화 분자 및 하나 이상의 검출촉진제를 포함한다. 본 발명의 진단 조성물을 생산 또는 제조할 때, 본 발명의 세포-표적화 분자는 하나 이상의 검출촉진제에 직접 또는 간접적으로 연결될 수 있다. 다양한 검출촉진제를 분자의 단백질 또는 단백질성 구성요소, 특히 면역글로불린 및 면역글로블린-유래 도메인에 혼입, 부착 및/또는 접합시키는 것에 대해 다수의 표준적인 기법들이 당업자에게 알려져 있다.
[440] 동위 원소, 염료, 비색제, 콘트라스트 강화제, 형광제, 생물 발광제 및 자성 제제와 같은 숙련된 작업자에게 공지된 다수의 검출촉진제가 존재하며, 이들은 유기체의 질병, 장애 또는 상태에 대한 진단 및/또는 예후 응용과 같은 정보 수집 방법을 위한 본 발명의 폴리펩타이드 또는 세포-표적화 분자에 동작 가능하도록 연결될 수 있다(Cai W et al., J Nucl Med 48: 304-10 (2007); Nayak T, Brechbiel M, Bioconjug Chem 20: 825-41 (2009); Paudyal P et al., Oncol Rep 22: 115-9 (2009); Qiao J et al., PLoS ONE 6: e18103 (2011); Sano K et al., Breast Cancer Res 14: R61 (2012)). 이들 제제는 어느 적합한 위치에서 본 발명의 폴리펩타이드 또는 세포-표적화 분자와 연관되거나, 그들에 대해 결합되거나 그리고/또는 그들의 내에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 검출촉진제의 연결 또는 혼입은 본 발명의 분자의 아미노산 잔기(들) 또는 링커 및/또는 킬레이트화제를 통하는 것을 포함한 당업자에게 알려진 어떤 유형의 연결을 통할 수 있다. 상기 제제의 혼입은 스크린, 분석, 진단 절차 및/또는 영상화 기술에서 진단 조성물의 존재의 검출을 가능하게 하는 방법이다.
[441] 유사하게, 의료 분야에서 일반적으로 사용되는 생체영상기법과 같은 숙련된 기술자에게 알려진 수 많은 이미징 방법이 있는데 예를 들어 다음과 같다: CT 스캔(computed tomography imaging), 광학 이미징(직접, 형광, 및 생물발광 이미징 포함), 자기 공명 이미징(MRI), 양전자 방출 단층 촬영(PET), 단일-광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT), 초음파 및 X 선 컴퓨터 단층 촬영 이미징.
V. 고체 기저(Solid Substrates)상에 고정된 본 발명의 분자
[442]
본 발명의 특정 구체에들은 본 발명의 분자(예: 시가 독소 작동체 폴리펩타이드, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드, 세포-표적화 분자, 융합 단백질 또는 본 잘명의 폴리뉴클레오타이드) 또는 고체 기저상에 고정된 그의 어느 작동체 단편을 포함한다. 본원에서 고려되는 고체 기저는 마이크로 비드, 나노 입자, 중합체, 매트릭스 물질, 마이크로 어레이, 마이크로타이터 플레이트, 또는 당업계에 공지된 어느 고체 표면을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다(US 7,771,955). 이들 구체예들에 따라, 본 발명의 분자는 예를 들어, 비드, 입자, 플레이트와 같은 고체기저에 당업자에게 알려진 기법을 사용하여 공유적 또는 비공유적으로 연결될 수 있다(Jung Y et al., Analyst 133: 697-701 (2008)). 본 발명의 고정된 분자들은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 스크리닝 적용에 사용될 수 있다(Bradbury A et al., Nat Biotechnol 29: 245-54 (2011); Sutton C, Br J Pharmacol 166: 457-75 (2012); Diamante L et al., Protein Eng Des Sel 26: 713-24 (2013); Houlihan G et al., J Immunol Methods 405: 47-56 (2014)).
[443] 본 발명의 분자가 고정될 수 있는 고체 기저의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 마이크로비드, 나노입자, 중합체, 나노중합체, 나노튜브, 자성 비드, 파라마그네틱 비드, 수퍼파라마그네틱 비드, 스트렙타비딘 코팅 비드, 역상 자기 비드, 카르복시 말단 비드, 히드라진 말단 비드, 실리카(나트륨 실리카) 비드 및 이미노디 아세트산(IDA)-개조 비드, 알데히드-변형 비드, 에폭시-활성화 비드, DADPA(diaminodipropylamine)-변형 비드(1차 아민 표면 그룹을 갖는 비드), 생분해성 중합체 비드, 폴리스티렌 기저, 아미노-폴리스티렌 입자, 카르복실-폴리스테렌 입자, 에폭시 폴리스티렌 입자, 디메틸아미노-폴리스티렌 입자, 히드록시-폴리스티렌 입자, 착색 입자, 유동 세포 계측 입자, 술포네이트-폴리스테렌 입자, 니트로셀 로스 표면, 강화된 니트로셀룰로오스막, 나일론 막, 유리 표면, 활성화된 유리 표면, 활성화된 석영 표면, 폴리비닐리덴디플루오라이드(PVDF) 막, 폴리아크릴아미드계 기저, 폴리-비닐 클로라이드 기저, 폴리-메틸 메타크릴레이트 기저, 폴리(디메틸실록산) 기저, 및 공유 결합을 형성할 수 있는 광반응성 종(예: 니트렌, 카벤, 및 케틸 라디칼)을 함유하는 광중합체. 본 발명의 분자가 고정될 수 있는 고체 기저의 다른 예는 분자 표시 시스템, 예를 들어 세포 표면, 파지(phage) 및 바이러스 입자에 일반적으로 사용된다.
VI. 본 발명의 세포-표적화 분자를 포함하는 약학적 및/또는 진단 조성물의 생산 또는 제조
[444] 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드, 및 세포-표적화 분자의 어느 것의 약학적으로 허용되는 염(salt) 또는 용매화물(solvate)은 본 발명의 범위 내에 있다. 또한, 본 발명의 세포-표적화 분자(들)의 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물은 본 발명의 범위 내에 있다.
[445] 본 발명의 문맥에서 용어 "용매화물"은 용질(이 경우, 본 발명에 따른 단백질성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염) 및 용매 사이에서 형성된 정의된 화학량론의 복합체를 지칭한다. 이와 관련하여, 용매는 예를 들어 물, 에탄올 또는 아세트산 또는 젖산과 같은 다른 약학적으로 허용가능한, 전형적으로는 작은 분자 유기종일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 당해 용매가 물일 때, 그러한 용매화물은 일반적으로 수화물(hydrate)로 지칭된다.
[446] 본 발명의 폴리펩타이드 및 단백질 또는 그의 염은 약학적으로 허용가능한 담체 중에 전형적으로 치료 유효량의 본 발명의 분자 또는 그의 염을 포함하는 저장 또는 투여용으로 제조된 약학 조성물로서 제제화 될 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 어느 표준 약학적 담체를 포함한다. 치료학적 분자로 사용하기 위한 약학적으로 허용가능한 담체는 약학 분야에서 잘 알려져 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co. (A. Gennaro, ed., 1985)에 기술되어 있다. 본원에 사용된 바와 같이 "약학적으로 허용가능한 담체"는 어느 모든 생리학적으로 허용되는, 즉 호환가능한 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제, 등장액 및 흡수지연 제 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는 경구, 직장, 비강 또는 비경구(피하(subcutaneous), 근육내(intramuscular), 정맥내(intravenous), 피내(intradermal) 및 경피(transdermal) 포함) 투여에 적합한 제제에 사용되는 것들을 포함한다. 예시적인 약학적으로 허용가능한 담체는 멸균된 수용액 또는 분산액 및 멸균된 주사 가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조용 멸균 분말을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 및 주사용 유기 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트가 있다. 적절한 유동성(fluidity)은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면 활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 특정 구체예들에서, 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척추 또는 표피 투여(예를 들어, 주사 또는 주입에 의해)에 적합하다. 선택된 투여 경로에 따라, 단백질 또는 다른 약학적 구성요소는 환자에 대하여 특정한 투여 경로에 의헤 투여될 때 활성 단백질이 접할 수 있는 낮은 pH 및 다른 자연적 비활성 조건으로부터 화합물을 보호하기위해 의도된 물질로 코팅될 수 있다.
[447] 본 발명의 치료 조성물은 전형적으로 제조 및 저장 조건 하에서 무균이며 안정적이다. 조성물은 용액, 용매화물, 염, 분말, 마이크로 에멀젼, 리포솜, 또는 고 약물 농도에 적합한 다른 규칙 구조(ordered structure)로서 제제화 될 수 있다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올과 같은 알콜, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜) 또는 어느 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질(dispersion medium) 일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅제의 사용, 분산제의 경우 요구되는 입자 크기의 유지 및 당업계에 공지된 제제 화학에 따른 계면 활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 등장화제(isotonic agent), 예를 들어 설탕, 폴리알코올 및/또는 만니톨, 소르비톨 및 염화나트륨과 같은 이온을 포함할 수 있다.
[448] 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제를 선택적으로 포함한다. 약학적으로 허용가능한 부형제의 비제한적인 예는 아르기닌, 황산 아르기닌, 글리세롤, 만니톨, 메티오닌, 폴리소르베이트, 염화나트륨, 소르비톨, 수크로즈(sucrose) 및/또는 트레할로오스(trehalose)를 포함한다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 약학적 조성물은 수성 담체 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 다른 특정 구체예들에서, 본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 동결건조된, 리오필라이즈된(동결건조된), 탈수화된 및/또는 저온건조된(cryodessicated) 조성물과 같은 염 및/또는 파우더를 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물의 특정 구체예들에서, 부형제는 예를 들어, 포유류에 투여 및/또는 반복투여후와 같이 세포-표적화 분자의 면역원성 및/또는 면역원성 잠재력을 감소 및/또는 제한하는 기능을 한다.
[449] 본 발명의 약학적 조성물은 완충제, 등장성 조절제(등장 화제), 산화 방지제, 계면 활성제, 안정제, 보존제, 유화제, 동결 방지제, 습윤제 및/또는 분산제 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 첨가제, 예를 들어 결합제와 같은 하나 이상의 보조제(adjuvant)를 포함할 수 있다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 약학적 조성물은 수성 담체 및 약학적으로 허용가능한 보조제 또는 다른 첨가제를 포함한다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어, 보조제 또는 다른 첨가제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 동결건조된(freeze-dried), 리오필라이즈된(yophilized), 탈수된, 및/또는 저온건조된 조성물과 같은 염 및/또는 파우더를 포함한다. 약학적으로 적합한 안정화제의 비제한적인 예는 인간 알부민이다.
[450] 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 완충제(buffer)를 포함할 수 있다. 적합한 완충액의 비제한적인 예는 아세테이트, 시트레이트, 히스티딘, 포스페이트 및 숙시 네이트 완충제를 포함한다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 완충제를 포함하는 수성 담체를 포함한다. 다른 특정 구체예들에서, 본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어 약학적으로 허용가능한 완충액을 포함하는 동결 건조, 리오필라이즈, 탈수 및/또는 저온 건조의 조성물과 같은 염 및/또는 파우더를 포함한다.
[451] 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 등장화제(isotonic agent) 또는 긴장도 조절제(tonicity-adjusting agent)를 포함할 수 있다. 적합한 등장화제의 비제한적인 예는 당(예: 덱스트로스), 당 알콜, 염화나트륨 등을 포함한다. 적합한 당의 다른 예는 수크로스 및 트레할로스와 같은 이당류(disaccharide)를 포함한다. 예시적인 약학적으로 허용가능한 당 알코올은 글리세롤, 만니톨 및 소르비톨을 포함한다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 약학적 조성물은 수성 담체 및 약학적으로 허용가능한 등장화제를 포함한다. 다른 특정 구체예들에서, 본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어 약학적으로 허용가능하 등장화제를 포함하는 동결건조, 리오필라이즈, 탈수, 및/또는 저온건조의 조성물과 같은 염 및/또는 파우더를 포함한다.
[452] 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 항산화제를 포함할 수 있다. 예시적인 약학적으로 허용가능한 항산화제는 예를 들어 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 메티오닌, 소듐 바이설페이트, 소듐 메타바이설파이트와 같은 수용성 항산화제; 아스코르빌 팔미테이트, BHA(butylated hydroxyanisole), BHT(butylated hydroxytoluene), 레시틴, 프로필갈레이트, 알파-토코페롤 등과 같은 유용성 항산화제(oil-soluble antioxidant); 시트르산, EDTA(ethylenediamine tetraacetic acid), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등과 같은 금속 킬레이트제(metal-chelating agent);를 포함한다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 약학적 조성물은 수성 담체 및 약학적으로 허용가능한 항산화제를 포함한다. 다른 특정 구체예들에서, 본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 항산화제를 포함하는 동결 건조, 리오필라이즈, 탈수, 및/또는 저온건조의 조성물과 같은 염 및/또는 파우더를 포함한다.
[453] 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 계면활성제 및/또는 유화제(에멀젼화제)를 포함할 수 있다. 적합한 계면활성제 및/또는 유화제의 비제한적인 예는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트(폴리소르베이트 20), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄모노팔미테이트(폴리소르베이트 40), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노스테아레이트(폴리소르베이트 60), 및 (폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트(폴리소르베이트 80)를 포함한다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 약학적 조성물은 수성 담체 및 약학적으로 허용가능한 계면활성제 및/또는 유화제를 포함한다. 다른 특정 구체예들에서, 본 발명의 조성물은 약학적으로 허용가능한 계면활성제 및/또는 유화제를 포함하는 동결건조, 리오필라이즈, 탈수 및/또는 저온건조의 조성물과 같은 염 및/또는 파우더를 포함한다. 하나 이상의 계면활성제 및/또는 유화제는 또한 본 발명의 세포-표적화 분자의 응집을 방지하는 것을 돕기 위해 본 발명의 약학적 조성물에 바람직할 수 있다.
[454] 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 방부제(preservative agent)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 미생물의 존재를 방지하는 것은 살균 절차 및 본 발명의 조성물에서 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등의 다양한 항박테리아(antibacterial) 및 항진균제(antifungal agent)를 포함시키는 것으로 보장될 수 있다.
[455] 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 동결방지제(cryoprotectants)를 포함할 수 있다. 적합한 동결방지제의 비제한적인 예는 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 수크로즈 및 트레할로스를 포함한다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 약학적 조성물은 수성 담체 및 약학적으로 허용가능한 동결방지제를 포함한다. 다른 특정 구체예들에서, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 동결방지제를 포함하는 동결건조, 리오필라이즈, 탈수 및/또는 저온건조의 조성물과 같은 염 및/또는 파우더를 포함할 수 있다.
[456] 또한, 주사용 약제 형태의 장기간 흡수는 예를 들어 모노스테아르산염, 알루미늄 모노 스테아레이트 및/또는 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제의 포함에 의해 야기될 수 있다.
[457] 또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 상이한 폴리펩타이드 및/또는 세포-표적화 분자 중 하나 또는 이들의 조합물, 또는 상기 중 어느 하나의 에스테르, 염 또는 아미드 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
[458] 본 발명의 약학적 조성물의 pH는 염산 또는 수산화나트륨과 같은 산 또는 염기, 또는 아세테이트, 시트르산, 히스티딘, 숙신산 염, 인산염 등을 가진 완충액(buffer)으로 조절될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 사용하기 위한 약학적으로 허용가능한 용매 또는 담체의 비제한적인 예는 본 발명의 세포-표적화 분자 및 각각 pH 5.0, 6.0, 7.0, 또는 4.0에 맞춘 시트레이트, 히스티딘, 포스페이트, 또는 숙시네이트와 같은 완충액을 포함하는 수용액을 포함한다. 본 발명의 특정 구체예들은 본 발명의 상기 용매 및/또는 담체 중 하나를 포함하는 조성물을 포함한다.
[459] 피내 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액(suspension)인 본 발명의 약학 조성물은 전형적으로 다음 중 하나 이상을 포함한다: 주사 용수, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르빈산(ascorbic acid), 시스테인 하이드로클로라이드, 메티오닌, 소듐 바이설페이트, 소듐 메타바이설파이트, 및 소듐 설파이트와 같은 항산화제; 구연산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 소르비톨, 타르타르산 및 인산과 같은 킬레이트제; 폴리소르베이트와 같은 계면활성제; 아세테이트, 시트레이트, 히스티딘 및 인산 완충액과 같은 완충제; 및 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 염화나트륨, 소르비톨, 수크로오스 및 트레할로스와 같은 완도 조절제(tonicity adjusting agents). 이러한 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 주사기 또는 다중 용량 바이알에 봉입될 수 있다.
[460] 멸균 주사 용액은 필요에 따라 본 발명의 단백질 또는 세포-표적화 분자를 필요한 양으로 적절한 용매에 상기 기재된 성분 중 하나 또는 조합으로 함께 혼입한 후 멸균 미세 여과(microfiltration)하여 제조할 수 있다. 분산액은 분산 매질 및 상기와 같은 다른 성분을 함유하는 무균 매개체(sterile vehicle) 중에 활성 화합물을 혼입시킴으로써 제조될 수 있다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 그 멸균 여과된 용액으로부터 어느 추가의 원하는 성분에 부가하여 활성 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조(freese-drying, lyophilization)이다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 약학 조성물은 소르비톨, 트레할로오스, 소듐 시트레이트 및 폴리소르베이트-20을 포함하는 분말을 포함하고, 선택적으로 글리세롤 및/또는 메티오닌을 더 포함한다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 약학 조성물은 소듐 시트레이트, 트레할로오스 및 폴리소르베이트-20을 포함하고, 선택적으로 글리세롤 및/또는 메티오닌을 더 포함한다.
[461] 본 발명의 폴리펩타이드 및/또는 세포-표적화 분자의 치료적 유효량이 예를 들어 정맥내, 피부 또는 피하 주사에 의해 투여되기로 계획되었을 때, 결합제는 발열원이 없는, 비경 구적으로 수용 가능한 수용액의 형태로 존재할 것이다. 적절한 pH, 등장성, 안정성 등을 고려하여, 비경구적으로 수용 가능한 단백질 용액을 제조하는 방법은 당업계의 기술 범위 내에 있다. 정맥내, 피부 또는 피하 주사를 위한 바람직한 약학적 조성물은 결합제 이외에, 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사, 락테이티드 링거 주사 또는 당업계에 공지된 다른 매개체와 같은 등장성 매개체를 함유할 것이다.
[462] 특정 구체예들에서, 본 발명의 약학 조성물은 소르비톨, 소듐 시트레이트 및 폴리소르 베이트-20을 포함하고, 선택적으로 알부민, 글리세롤 및/또는 메티오닌을 더 포함한다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 약학 조성물은 소르비톨, 히스티딘 및 폴리소르 베이트-20을 포함하고, 선택적으로 알부민, 글리세롤 및/또는 메티오닌을 더 포함한다.
[463] 본 발명의 약학적 조성물의 제제는 단위 투약 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 약학 분야에 잘 공지된 어느 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러한 형태에서, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 나누어진다. 단위 투약 형태는 포장된 제제일 수 있으며, 패키지는 이산적인 양의 제제, 예를 들어, 패킷화된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰풀내 분말을 함유할 수 있다. 단위 투약 형태는 또한 캡슐, 카시에(cachet) 또는 정제 자체일 수 있거나, 또는 이들 패키지 형태의 적절한 갯수일 수 있다. 그것은 단일의 주사 가능한 형태, 예를 들면 자기 주사기 또는 펜 형태로 제공될 수 있다. 본 발명의 조성물은 어느 적합한 경로 및 투여 방법으로 제형화 될 수 있다. 피하 또는 경피 투여 방식은 본원에 기재된 치료적 분자에 특히 적합할 수 있다.
[464] 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이, 본 발명의 폴리펩타이드 및/또는 세포-표적화 분자는 임플란트, 경피 패치 및 미세 캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 제어된 방출 제형과 같이 급속 방출에 대하여 활성 치료제를 보호하는 담체와 함께 제조될 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜 산, 콜라겐, 폴리오르토 에스테르 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생체적합성 중합체가 사용될 수 있다. 그러한 제형의 제조를 위한 많은 방법은 특허가 있거나 당업자에게 일반적으로 알려져 있다(Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems (Robinson J, ed., Marcel Dekker, Inc., NY, U.S., 1978)).
[465] 특정 구체예들에서, 본 발명의 조성물(예를 들어, 약학적 및/또는 진단적 조성물)은 본 발명의 세포-표적화 분자의 바람직한 생체내 배포를 보장하도록 제제화될 수 있다. 예를 들어, 혈액-뇌 장벽은 많은 큰 화합물 및/또는 친수성 화합물을 배제한다. 특정 생체내 위치에 본 발명의 치료용 분자 또는 조성물을 표적화하기 위해, 이들은 예를 들어 특정 세포 또는 기관으로 선택적으로 수송되는 하나 이상의 모이어티(moiety)를 포함할 수 있는 리포좀 내에서 제형화 될 수 있다. 예시적인 표적화 모이어티는 엽산 또는 비오틴, 만노사이드, 항체, 계면활성제 단백질 A 수용체, p120 카테닌 등을 포함한다.
[466] 약학적 조성물은 임플란트 또는 미립자 시스템(particulate system)으로서 사용되도록 고안된 비경구 제제(formulation)를 포함한다. 임플란트의 예는 에멀젼, 이온 교환 수지 및 가용성 염 용액과 같은 중합체성 또는 소수성 구성요소로 구성된 저장소형(depot formulation)이다. 미립자 시스템의 예는 마이크로스피어, 미립자, 나노 캡슐, 나노스피어 및 나노 입자이다(Honda M et al., Int J Nanomedicine 8: 495-503 (2013); Sharma A et al., Biomed Res Int 2013: 960821 (2013); Ramishetti S, Huang L, Ther Deliv 3: 1429-45 (2012)). 제어 방출 제제는 예를 들어, 리포솜, 폴락사머 407, 및 하이드록시아파타이트와 같은 이온에 민감한 중합체를 사용하여 제조될 수 있다.
VII. 본 발명의 폴리뉴클레오타이드, 발현 벡터, 및 숙주 세포
[467] 본 발명의 폴리펩타이드 및 세포-표적화 분자 외에도, 본 발명의 폴리펩타이드, 단백질 및 세포-표적화 분자 또는 그의 기능적 부분을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드도 본 발명의 범위 내에 포함된다. "폴리뉴클레오타이드(polynucleotide)"라는 용어는 "핵산(nucleic acid)"이라는 용어와 같으며, 각각은 다음 중 하나 이상을 포함한다: 데옥시리보핵산(DNA)의 폴리머, 리보핵산(RNA)의 폴리머, 뉴클레오타이드 아날로그를 사용하여 생성된 이들 DNA 및 RNA의 아날로그, 및 이의 유도체, 단편, 및 호몰로그. 본 발명의 폴리 뉴클레오타이드는 1가닥, 2가닥, 3가닥일 수 있다. 이러한 폴리뉴클레오타이드는 예를 들어 RNA 코돈의 세번째 위치에서 허용되나, 상이한 RNA 코돈으로서 동일한 아미노산에 대해 인코딩하는 것으로 알려진 워블(wobble)을 고려하면서, 예시적인 단백질을 인코딩 할 수 있는 모든 폴리뉴클레오타이드를 포함하도록 특정하게 개시된다(Stothard P, Biotechniques 28: 1102-4 (2000)).
[468] 한 측면에서, 본 발명은 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및/또는 세포-표적화 분자, 또는 그의 단편 또는 유도체를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다. 상기 폴리뉴클레오타이드는 예를 들어, 본 발명의 폴리펩타이드 또는 세포-표적화 분자의 아미노산 서열의 하나를 포함하는 폴리펩타이드 대해 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및/또는 세포-표적화 분자, 또는 그의 단편 또는 유도체 또는 어느 그러한 서열의 안티센스(antisense) 또는 보체(complement)를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드에 대해 엄격한 조건하에서 환성화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
[469] 본 발명의 분자의 유도체 또는 아날로그(예: 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및 이를 포함하는 세포-표적화 분자)는 무엇보다도 폴리뉴클레오타이드(또는 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및 세포-표적화 분자)에 대해 적어도 약 45%, 50%, 70%, 80%, 95%, 98%, 또는 99%까지의 동일성으로(바람직하게는 80-90% 동일성) 동일한 사이즈의 폴리뉴클레오타이드(또는 폴리펩타이드) 서열에 대해 또는 당업계에 알려진 컴퓨터 호몰로지 프로그램으로 정렬이 이루어질 때 정렬된 서열에 비교하여 실질적으로 상동성(homologous)인 영역을 갖는 폴리뉴클레오타이드(또는 폴리펩타이드) 분자들을 포함한다. 예시적인 프로그램은 "Smith T, Waterman M, Adv Appl Math 2: 482-9 (1981)"의 알고리즘을 사용하는 기본적 세팅을 사용하는 GAP 프로그램(Wisconsin Sequence Analysis Package, Version 8 for UNIX, Genetics Computer Group, University Research Park, Madison, WI, U.S.)이다. 또한 엄격한 조건(Ausubel F et al., Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley & Sons, New York, NY, U.S., 1993)) 및 이하에서 본 발명의 세포-표적화 단백질을 인코딩하는 서열의 보체에 대하여 혼성화할 수 있는 폴리뉴클레오타이드가 포함된다. 엄격한 조건은 당업자에게 알려져 있으며 예를 들어 "Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley & Sons, NY, U.S., Ch. Sec. 6.3.1-6.3.6 (1989))"를 참조할 수 있다.
[470] 본 발명은 또한 본 발명의 범위 내의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 벡터(expression vector)를 제공한다. 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및/또는 세포-표적화 분자를 인코딩할 수 있는 폴리뉴클레오타이드는 당업계에 알려진 물질 및 방법을 사용하여 발현 벡터를 생성하기 위한 박테이라 플라스미드, 바이럴 벡터 및 파지 벡터들을 포함하여 알려진 벡터에 삽입될 수 있다. 이러한 발현 벡터는 어느 선택된 숙주 세포 또는 무세포 발현 시스템 내에서 의도된 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및/또는 세포-표적화 분자의 생산을 지지하는데 필요한 폴리뉴클레오타이드를 포함할 것이다(pTxb1 및 pIVEX2.3). 특정 유형의 숙주 세포 또는 무세포 발현 시스템과 함께 사용하기 위한 발현 벡터를 포함하는 특정 폴리뉴클레오타이드는 당업자에게 잘 알려져 있고, 일상적인 실험을 사용하여 결정될 수 있거나 및/또는 구매할 수 있다.
[471] 본원에 사용된 용어 "발현 벡터(expression vector)"는 하나 이상의 발현 단위(expression unit)을 포함하는 선형 또는 원형 폴리뉴클레오타이드를 지칭한다. 용어 "발현 단위"은 목적 폴리펩타이드를 인코딩하고 숙주 세포에서 핵산 세그먼트의 발현을 제공할 수 있는 폴리 뉴클레오타이드 세그먼트를 의미한다. 발현 단위는 전형적으로 전사 프로모터(transcription promoter), 관심 폴리펩타이를 인코딩하는 오픈 리딩 프레임 및 전사 터미네이터(transcription terminator)를 모두 작동 가능한 구성에서 포함한다. 발현 벡터는 하나 이상의 발현 단위를 포함한다. 따라서, 본 발명과 관련하여, 단일 폴리펩타이드 사슬을 포함하는 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및/또는 세포-표적화 분자를 인코딩하는 발현 벡터는 적어도 단일 폴리펩타이드 사슬에 대한 발현 단위를 포함하는 한편, 예를들어, 2 이상의 폴리펩타이드 사슬(예를 들어, VL 도메인을 포함하는 하나의 사슬 및 독소 작동체 폴리펩타이드에 연결된 VH 도메인을 포함하는 제 2 사슬)은 단백질의 2 개의 폴리펩타이드 사슬 각각에 하나씩 적어도 2개의 발현 단위를 포함한다. 본 발명의 다중 사슬 세포-표적화 단백질의 발현을 위해, 각 폴리펩타이드 사슬에 대한 발현 단위는 또한 상이한 발현 벡터 상에 따로 함유될 수 있다(예를 들어 발현은 각 폴리펩타이드 사슬에 대한 발현 벡터가 도입된 단일 숙주 세포로 달성될 수 있다.)
[472] 폴리펩타이드 및 단백질의 일시적 또는 안정적 발현을 지시할 수 있는 발현 벡터는 당 업계에 잘 공지되어 있다. 발현 벡터는 일반적으로 다음 중 하나 이상을 포함하지만 이에 한정되지는 않으며 이들 각각은 당업계에 잘 알려져 있다: 이종 신호 서열 또는 펩타이드, 복제 기점, 하나 이상의 마커 유전자, 인핸서 요소(enhancer element), 프로모터 및 전사 종결 서열. 채택될 수 있는 선택적 조절 제어 서열(regulatory control sequence), 통합 서열 및 유용한 마커는 당업계에 공지되어 있다.
[473] "숙주 세포"라는 용어는 발현 벡터의 복제 또는 발현을 지지할 수 있는 세포를 의미한다. 숙주 세포는 대장균과 같은 원핵 세포 또는 진핵 세포(예컨대, 효모, 곤충, 양서류, 조류 또는 포유류 세포)일 수 있다. 본 발명의 폴리뉴클레오타이드를 포함하거나 본 발명의 폴리펩타이드 및/또는 세포-표적화 분자를 생산할 수있는 숙주 세포주의 생성 및 단리는 당업계에 공지된 표준 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
[474] 본 발명의 범위 내의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및/또는 단백질은 본원에 기술된 폴리펩타이드 및 분자의 변종 또는 유도체일 수 있으며, 이들 변종 또는 유도체는 숙주 세포에 의한 보다 더 최적의 발현과 같은 원하는 성질을 획득하기 위해 더욱 적합하게 하게 위해서 하나 이상의 아미노산을 변경하거나 또는 하나 이상의 아미노산을 결실 또는 삽입함으로써 폴리펩타이드 또는 세포-표적화 분자의 단백질성 구성요소를 인코딩하는 폴리펩타이드를 변경하는 것으로 생산된다.
VIII. 전달 장치 및 키트
[475] 특정 구체예들에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에게 전달하기 위한, 약학 조성물 또는 진단 조성물과 같은 본 발명의 물질의 하나 이상의 조성물을 포함하는 장치에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 하나 이상의 조성물을 포함하는 전달 장치(delivery device)는 다음을 포함하는 다양한 전달방법에 의해 본 발명의 조성물을 환자에게 투여하는데 사용될 수 있다: 정맥내, 피하, 근육내 또는 복강내 주입; 경구 투여; 경피 투여; 폐 또는 점막 투여; 임플란트에 의한 투여; 삼투압 펌프, 카트리지 또는 마이크로 펌프에 의한 투여; 또는 당업자에 의해 인식되는 다른 수단.
[476] 또한, 본 발명의 범위 내에, 본 발명의 적어도 하나의 조성물을 포함하는 키트, 및 선택적으로, 포장 및 사용 설명서가 있다. 키트는 약물 투여 및/또는 진단 정보 수집에 유용할 수 있다. 본 발명의 키트는 하나 이상의 추가 시약(예: 표준, 마커 등)을 선택적으로 포함할 수 있다. 키트는 전형적으로 키트 내용의 의도된 용도를 나타내는 레이블을 포함한다. 키트는 샘플 또는 대상에서 세포 유형(예: 종양 세포)을 검출하거나 또는 환자가 본 발명의 화합물, 조성물, 또는 예를 들어 본원에 기술된 방법과 같은 본 발명의 관련된 방법과 같은 치료 전략에 반응하는 그룹에 속한 여부를 진단학 위한 시약 및 기타 도구들은 더 포함할 수 있다.
IX. 본 발명의 세포-표적화 분자를 사용한 방법 및/또는 그의 약학적 및/또는 진단적 조성물
[477] 일반적으로, 본 발명의 목적은 특정 암, 종양, 성장 이상, 면역 장애, 또는 본원에 언급된 추가적인 병리학적 상태들과 같은 질병, 질병, 장애 및 상태의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있는 약리학적 활성제 및 이를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명은 세포의 표적화된 살균, 표적화된 세포내로의 추가적인 외인성 물질의 전달, 표적화된 세포의 내부의 표지(labeling), 진단 정보의 수집, 표적 세포의 MHC 클래스 I 제시 경로에 대한 T-세포 에피토프의 전달, 및 본원에 기술된 질병, 장애 및 상태의 치료를 위해 본 발명의 폴리펩타이드 세포-표적화 분자, 및 약학적 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 암, 암 개시, 종양 개시, 전이 및/또는 질병 재발을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다.
[478] 특히, 당업계에 현재 알려진 제제(agent), 조성물 및/또는 방법과 비교하여 특정 이점을 갖는 약리학적 활성제, 조성물 및/또는 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 따라서, 본 발명은 특정 단백질 서열을 갖는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및 세포-표적화 분자 및 그의 약학적 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 예를 들어, SEQ ID NO: 4-1140 내의 어느 아미노산 서열은 이하의 방법에서 또는 예를 들어 WO 2014/164680, WO 2014/164693, WO 2015/138435, WO 2015/138452, WO 2015/113005; WO 2015/113007, WO 2015/138435, WO 2015/138452, US20150259428, WO 2015/191764, US20160177284, 및 WO 2016/126950에 기술된 다양한 방법과 같이 숙련자에게 알려진 세포-표적화 분자를 사용하는 방법에서 구체적으로 세포-표적화 분자의 구성요소로서 사용될 수 있다.
[479] 본 발명은 세포를, 시험관 내이든 생체내이든, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드, 세포-표적화 분자, 또는 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 세포 사멸의 방법을 제공한다. 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드, 세포-표적화 분자, 및 약학적 조섬물은 세포 또는 세포들을 청구된 물질의 조성물과 접촉시킬 때 특정 세포 유형을 죽이는데 사용될 수 있다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자 또는 약학적 조성물은 암세포, 감염된 세포, 및/또는 혈액 세포와 같은 상이한 세포 유형들의 혼합물에서 특정 세포 유형을 죽이는데 사용될 수 있다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자, 또는 약학적 조성물은 상이한 세포 유형들의 혼합물에서 암세포를 죽이는데 사용될 수 있다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 세포독성 시가 세포-표적화 분자, 또는 약학적 조성물은 전이식조직과 같은 세포 유형들의 혼합물에서 특정 세포 유형을 사멸시키는데 사용될 수 있다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드, 세포-표적화 분자, 또는 약학적 조성물은 치료 목적의 사전 투여 조직 물질과 같은 세포 유형의 혼합물에서 특정 세포 유형들을 사멸시키는데 사용될 수 있다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자 또는 약학적 조성물은 바이러스 또는 미생물에 감염된 세포를 선택적으로 죽이는데 사용될 수 있고, 또는 달리 세포 표면 생체분자와 같이 특정의 세포외 표적 생체분자를 발현하는 세포를 선택적으로 사멸시키는데 사용될 수 있다. 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드, 세포-표적화 분자, 및 약학적 조성물은 다양한 적용을 가지는데, 예를 들어 시험관 내 또는 생체내에서 원하지 않는 세포 유형을 조직으로부터 고갈시키는 용도, 이식편 대 숙주를 다루는 면역 반응의 조절에의 용도, 항바이러스제 용도, 항기생충제 용도, 및 원하지 않는 세포 유형의 이식 조직 제거 용도 등을 포함한다.
[480] 특정 구체예들에서, 본 발명의 특정 시가 독소 작동체 폴리펩타이드, 세포-표적화 분자 및 약학적 조성물은 단독으로 또는 다른 화합물 또는 약학적 조성물들과 조합하여 치료를 필요로 하는 환자에게서와 같이 대상에게서 시험관 내 또는 생체내에서, 세포집단에 투여되었을 때 강력한 세포-사멸 활성을 보일 수 있다. 특정 세포 유형에 고친화성 결합 영역을 사용하여 효소적으로 활성인 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드 및/또는 T-세포 에피토프의 전달을 표적화함으로써, 세포-사멸 작용은 세포-사멸 작용은 특정 암세포, 신생물세포(neoplastic cell), 악성 세포, 비악성 종양세포, 및/또는 감염세포와 같이 유기체 내에서 특정 세포 유형들을 특이적으로 및 선택적으로 사멸하는데 한정될 수가 있다.
[481] 본 발명은 필요로 하는 환자에게서 세포를 죽이는 방법을 제공하며, 상기 방법은 적어도 하나의 본 발명의 세포-표적화 분자 또는 그의 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
[482] 특정 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자 또는 이의 약학적 조성물은 암 또는 종양 세포와 물리적으로 결합된 것으로 발견되는 세포외 생체 분자를 표적화함으로써 환자의 암세포를 사멸시키는 데 사용될 수 있다. 용어 "암세포(cancer cell)" 또는 "암성 세포(cancerous cell)"는 비정상적으로 촉진 및/또는 조절되지 않은 방식으로 성장하고 분열하는 다양한 신생물 세포(neoplastic cell)를 의미하며 당업자에게는 명백할 것이다. "종양 세포(tumor cell)"라는 용어는 악성 및 비악성 세포를 모두 포함한다. 일반적으로, 암 및/또는 종양은 치료 및/또는 예방에 적합한 질병, 장애 또는 상태로 정의될 수 있다. 본 발명의 방법 및 조상물로부터 이익을 얻을 수 있는 암세포 및/또는 종양세포로 구성된 암 및 종양(악성 또는 비악성)은 당업자에게 명백할 것이다. 신생물 세포는 종종 조절되지 않은 성장, 분화 부족, 국소 조직 침범, 혈관 신생 및 전이 중 하나 이상과 관련된다. 특정 암세포 및/또는 종양 세포를 표적으로 하는 본 발명의 방법 및 조성물로부터 이익을 얻을 수 있는 암 및/또는 종양(악성 또는 비악성)으로 인한 질병, 장애 및 상태는 당업자에게 명백할 것이다.
[483] 본 발명의 세포-표적화 분자 및 조성물의 특정 구체예들은 일반적으로 느리게 분열되고 케모테라피 및 방사선에 내성인 암 줄기 세포, 종양 줄기 세포, 전악성 암-개시 세포 및 종양-개시 세포를 죽이기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 급성 골수성 백혈병(AML)은 AML 줄기 세포 및/또는 휴면 AML 전구 세포를 죽임으로써 본 발명으로 치료할 수 있다(Shlush L et al., Blood 120: 603-12 (2012)). 암 줄기 세포는 종종 본 발명의 세포-표적화 분자의 특정 구체예들의 특정 결합 영역의 표적이 될 수 있는, 예를 들어 CD44, CD200 및 본원에 열거된 다른 것들과 같은 세포 표면 표적을 과발현한다(Kawasaki B et al., Biochem Biophys Res Commun 364:778-82 (2007); Reim F et al., CancerRes 69: 8058-66 (2009)).
[484] 시가 독소 A 서브유닛 작용 기반의 기작으로 인해, 본 발명의 조성물은 다른 치료법, 예를 들어 케모테라피, 면역 요법, 방사선 치료, 줄기 세포 이식 및 면역 체크 포인트 저해제와 같은 다른 치료법과 조합으로 또는 보완적으로 사용하는 방법에서 더욱 효과적일 수 있고, 및/또는 내화학/방사선 내성 및/또는 휴지 종양 세포/종양 개시 세포/줄기 세포에 대한 유효성이 있을 수 있다. 유사하게, 본 발명의 물질의 조성물은 동일한 질환, 장애 또는 상태에 대해 동일한 에피토프가 아닌 비중첩 또는 상이한 표적을 표적화하는 다른 세포-표적화 치료요법과 조합하여 포함하는 방법에서 보다 효과적으로 사용될 수 있다.
[485] 본 발명의 세포-표적화 분자 또는 그의 약학적 조성물의 특정 구체예들은 면역세포와 물리적으로 결합된 것으로 발견되는 세포외 생체분자를 표적화함으로서 환자에게서(건강한 또는 악성인) 면역 세포를 죽이는데 사용될 수 있다.
[486] 악성 종양, 신생 종양 또는 기타 원하지 않는 T-세포 및/또는 B-세포를 제거하고 T-세포 및/또는 B-세포가 고갈된 물질을 환자에게 재주입할 목적으로 본 발명의 세포-표적화 분자 및 약학적 조성물을 이용하는 것은 본 발명의 범위내에 있다(van Heeckeren W et al., Br J Haematol 132: 42-55 (2006); Alpdogan O, van den Brink M, Semin Oncol 39: 629-42 (2012)).
[487] 환자로부터 제거된 분리된 세포 집단으로부터의 T-세포 및/-또는 B-세포의 생체외 고갈(ex vivo depletion)을 목적으로 본 발명의 세포-표적화 분자 및 그의 약학적 조성물을 용하는 것은 본 발명의 범위 내에 있다. 하나의 비제한적인 예에서, 본 발명의 세포-표적화 분자는 장기 및/또는 조직 이식 거부의 예방 방법에 사용될 수 있으며, 여기에서 공여 기관 또는 조직은 이식에 앞서 장기로부터 공여 T-세포 및/또는 B-세포를 제거(purge)하기 위해 본 발명의 세포독성, 세포-표적화 분자 또는 그의 약학적 조성물로 관류(perfuse)될 수 있다(Alpdogan O, van den Brink M, Semin Oncol 39: 629-42 (2012)).
[488] 본 발명의 세포-표적화 분자 또는 그의 약학적 조성물을 골수 이식 및/또는 줄기 세포 이식을 받는 환자에서의 이식편 대 숙주 질환 및 내성의 유도에 대한 예방으로서 공여 세포 집단으로부터 T-세포 및/또는 B-세포를 고갈시킬 목적으로 본 발명의 세포-표적화 분자 또는 그의 약학적 조성물을 이용하는 것도 본 발명의 범위 내에 있다(van Heeckeren W et al., Br J Haematol 132: 42-55 (2006); (see e.g. Alpdogan O, van den Brink M, Semin Oncol 39: 629-42 (2012)).
[489] 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 또는 세포-표적화 분자 또는 그의 약학적 조성물의 특정 구체예들은 감염된 세포와 물리적으로 결합된 것으로 발견되는 세포외 생체분자를 표적화하는 것으로 환자에게서 감염된 세포를 죽이는 데 사용될 수 있다.
[490] 본 발명의 세포-표적화 분자 또는 그의 약학적 조성물의 특정 구체예들은 척삭동물 내에서 좌위(locus)의 감시(policing)를 강화하기 위한 면역 시스템을 활성화하기 위해서 비자기 T-세포 에피토프-펩타이드 제시 세포로 좌위를 "시딩(seeding)"하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 이 "시딩" 방법의 또 다른 특정 구체예에서 좌위는 종양 덩어리 또는 감염된 조직 부위이다. 본 발명의 이 "시딩" 방법의 바람직한 구체예들에서 비자기 T-세포 에피토프-펩타이드는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다: 세포-표적화 분자의 표적 세포에 의해 제시되지 않은 펩타이드, 표적 세포에 의해 발현되는 어느 단백질 내에 존재하지 않는 펩타이드, 표적 세포의 프로테옴 또는 전사체 내에 존재하지 않는 펩타이드, 시딩이 될 부위의 세포외 미세환경에 존재하지 않는 펩타이드, 및 표적화될 종양 덩어리 또는 감염된 조직 부위에 존재하지 않는 펩타이드.
[491] 이 "시딩" 방법은 작동체 T-세포에 의한 인식 및 다운스트림 면역 반응의 활성화를 위하여 척삭동물 내에서 하나 이상의 MHC 클래스 I 제시 T-세포 에피토프로 하나 이상의 표적 세포들을 표지하는 기능을 한다. 본 발명의 세포 내재화, 세포내 라우팅, 및 T-세포 에피토프 전달 기능들을 활용함으로써, 전달된 T-세포 에피토프를 나타내는 표적 세포들은 숙주 T-세포에 의한 표적세포의 제시의 인식 및 CTL에 의한 표적-세포-사멸을 포함하는 추가적인 면역 반응을 이끌어내도록 이용될 수 있다. 본 발명의 세포-표적화 분자를 사용하는 이 "시딩" 방법은 세포-표적화 분자-전달 T-세포 에피토프를 제시하든 않든 예를 들어 종양 덩어리 또는 감염 조직과 같은 시딩이 된 미세환경 내에서 세포들을 공격하는 적응 면역 반응을 유도함에 의해 일시적인 예방 접종 효과를 제공할 수 있다. 이 "시딩" 방법은 또한 척삭동물 내에서 표적 세포 집단, 종양 덩어리 및/또는 감염 조직에 대한 면역 내성의 파괴를 유도하도록 할 수 있다.
[492] 하나 이상의 항원성 및/또는 면역원성 에피토프로서 척삭동물 내에서 좌위 시딩을 포함하는 본 발명의 특정 방법들은 예를 들어 본 발명의 조성물을 사티토카인, 박테리아 생성물 또는 식물 사포닌과 같은 하나 이상의 면역 보조제와 함께 투여하는 것과 같이 특정 항원들에 대한 면역 반응을 자극하기 위해 국소적이든 전신적이든 면역 보조제의 투여와 조합될 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 면역 보조제는 예를 들어 명반, 알루미늄 하이드록사이드, 광유, 스쿠알렌, 파라핀 오일, 땅콩 오일 및 티메로살과 같은 알루미늄 염 및 오일을 포함한다.
[493]
또한, 본 발명은 환자에게서 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 필요로 하는 환자에게 본 발명의 세포-표적화 분자 또는 그의 약학적 조성물을의 적어도 하나의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 이 방법을 사용하여 치료할 수 있는 것으로 고려되는 질환, 장애 및 상태는 암, 악성 종양, 비악성 종양, 성장 이상, 면역 장애 및 미생물 감염을 포함한다. 본 발명의 조성물의 "치료적 유효량"의 투여는 질병 증상의 중증도의 감소, 질병 증상이 없는 기간의 빈도 및 지속 기간의 증가, 또는 질병으로 인한 손상 또는 장애의 예방을 야기할 수 있다.
[494] 본 발명의 조성물의 치료적 유효량은 투여 경로, 치료되는 유기체의 유형, 및 고려중인 특정 환자의 물리적 특성에 의존할 것이다. 이러한 요소와 양을 결정하는 것과의 관계는 의학 분야의 숙련된 종사자에게 잘 알려져 있다. 이 양 및 투여 방법은 최적의 효능을 달성하도록 조정될 수 있으며, 체중, 식이, 동시 투약 및 의학 분야의 당업자에게 공지된 다른 인자들에 의존할 수 있다. 인간에게 가장 적합한 투약량 및 투약 용법은 본 발명에 의해 얻어진 결과에 따라 유도될 수 있으며, 적절하게 설계된 임상시험에서 확인할 수 있다. 효과적인 용량 및 치료 프로토콜은 실험실 동물에서 저용량으로부터 시작하여 투약 방법을 체계적으로 변화시키면서 효과를 모니터링하면서 용량을 증가시키는 일상적인 방법에 의해 결정될 수 있다. 주어진 피험자에 대한 최적의 투여량을 결정할 때 많은 요인들이 임상의에 의해 고려될 수 있다. 이러한 고려 사항은 당업자에게 공지되어 있다.
[495] 허용가능한 투여 경로는 에어로졸, 장내, 비강, 안과적, 구강, 비경구, 직장, 질 또는 경피(예: 크림, 겔 또는 연고의 국소 투여 또는 경피 패치)를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 당업계에 알려진 어느 투여 경로를 지칭할 수 있다. "비경구투여"는 전형적으로 인프라오비탈(infraorbital), 주입, 동맥내, 캡슐내, 심장내, 피내, 근육내, 복강내, 폐내, 척추내(intraspinal), 흉골내, 척수강내, 자궁내, 정맥내, 지주막하, 서브 캡슐, 피하, 경점막, 또는 경혈(transtracheal) 투여를 포함하는 의도된 작용 부위에서 또는 그와 연결된 주입(injection)과 관련되어 있다.
[496] 본 발명의 약학적 조성물의 투여를 위해, 투여량 범위는 일반적으로 환자의 체중에 대해 약 0.001 내지 10mg/kg, 더 일반적으로는 0.001 내지 0.5mg/kg이다. 예시적인 용량은 0.01mg/kg 체중, 0.03mg/kg 체중, 0.07mg/kg 체중, 0.9mg/kg 체중 또는 0.1mg/kg 체중 또는 0.01~0.1mg/kg의 범위내일 수 있다. 예시적인 치료법은 1일 1회 또는 2회 투여, 또는 1주에 1회 또는 2 회 투여, 2주에 1 회, 3주에 1회, 4주에 1회, 1개월에 1회, 2 내지 3개월에 1회, 또는 매 6개월 마다이다. 용량은 특정 환자에 대한 치료 효과를 극대화하기 위해 요구되는 대로 숙련된 의료 전문가가 선택하고 재조정할 수 있다.
[497] 본 발명의 약학 조성물은 전형적으로 다수의 경우에 동일한 환자에게 투여될 것이다. 단회 투여 간격은 예를 들어 2일에서 5일, 매주, 매월, 2 또는 3개월마다, 6개월마다 또는 1년마다 할 수 있다. 투여간 간격은 피검자 또는 환자의 혈중 농도 또는 기타 마커를 조절하는 것을 바?v으로 불규칙적 일 수 있다. 본 발명의 조성물에 대한 용량 요법은 1mg/kg 체중 또는 3mg/kg 체중으로 조성물을 정맥내 투입으로 2 내지 4주에 6회 투여한 다음, 3mg/kg 체중 또는 1mg/kg 체중으로 3개월마다 투여하는 것을 포함한다.
[498] 본 발명의 약학적 조성물은 당업계에 공지된 다양한 방법 중 하나 이상을 사용하여 하나 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 당업자가 알 수 있는 바와 같이, 투여 경로 및/또는 투여 방식은 원하는 결과에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 세포-표적화 분자 및 약학적 조성물에 대한 투여 경로는 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피내, 복강내, 피하, 척추 또는 주사 또는 주입에 의한 다른 비경구 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 세포-표적화 분자 또는 약학적 조성물은 예를 들어 비강내, 경구, 질내, 직장내, 설하, 또는 국소적으로와 같이 국소, 상피 또는 점막 투여 경로와 같은 비경구적 경로에 의해 투여될 수 있다.
[499] 본 발명의 치료용 세포-표적화 분자 또는 약학적 조성물은 당업계에 공지된 하나 이상의 다양한 의료 장치로 투여될 수 있다. 예를 들어, 하나의 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 무바늘 피하 주사 장치로 투여될 수 있다. 본 발명에서 유용한 잘 알려진 임플란트 및 모듈의 예는 당업계에 있으며, 예를 들어 제어된 속도 전달을위한 이식 가능한 미세 주입 펌프; 피부를 통해 투여하기위한 장치; 정확한 주입 속도로 전달하기 위한 주입 펌프; 지속적인 약물 전달을 위한 가변 유동 이식형 주입 장치; 및 삼투성 약물 전달 시스템을 포함한다. 이들 및 다른 임플란트, 전달 시스템 및 모듈은 당업자에게 공지되어 있다.
[500] 본 발명의 세포-표적화 분자 또는 그의 약학적 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 치료제제 또는 진단제제와 조합으로 투여될 수 있다. 병용 요법은 본 발명의 세포-표적화 분자 또는 그의 약학적 조성물을 포함하며, 치료할 특정 환자, 질환 또는 상태에 기초하여 선택된 하나 이상의 다른 치료제제와 조합될 수 있다. 다른 이러한 제제의 예는 특히 세포독성, 항암 또는 화학요법제(chemotherapeutic agent), 항염증제 또는 항증식제, 항균제 또는 항바이러스제, 성장 인자, 사이토카인, 진통제, 치료적으로 활성적인 소분자 또는 폴리펩타이드, 단일쇄 항체, 고전적 항체 또는 그 단편, 또는 하나 이상의 신호 전달 경로를 조절하는 핵산 분자, 및 치료 또는 예방 치료 요법을 보완하거나 달리 유익 할 수있는 유사한 조절 치료 분자를 포함한다.
[501] 본 발명의 세포-표적화 분자 또는 약학적 조성물로 환자를 치료하는 것은 표적 세포의 세포 사멸 및/또는 표적 세포의 성장 억제를 유도하는 것이 바람직하다. 이와 같이, 본 발명의 세포독성 세포-표적화 분자 및 이를 포함하는 약학적 조성물은 예를 들어, 암, 종양, 기타 성장 이상, 면역 장애 및 감염세포와 같은 표적 세포를 사멸 또는 제거가 유익할 수 있는 다양한 병리학적 장애를 치료하는 방법에 유용하다. 본 발명은 세포 증식 억제 및 신생물(neoplasia) 과민성 B-세포, 및 과민성 T-세포룰 포함하는 세포 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
[502] 특정 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자 및 그의 약학적 조성물은 암, 종양(악성 및 비악성), 성장 이상, 면역 장애 및 미생물 감염을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 또 다른 측면에서, 상기 생체외 방법은 상기 생체내 방법과 조합하여 골수이식자에게서 거부 반응을 치료 또는 예방하고 면역 내성을 달성하는 방법을 제공할 수 있다.
[503] 특정 구체예들에서, 본 발명은 인간과 같은 포유동물에서 악성종양 또는 신생물 또는 다른 혈액 세포 관련 암을 치료하기 위한 방법을 제공하는데, 상기 방법은 필요로 하는 대상에게 본 발명의 세포독성 세포-표적화 분자 또는 그의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
[504] 본 발명의 세포-표적화 분자 및 약학적 조성물은 예를 들어, 원하지 않는 T-세포를 제거하는 용도, 이식편-대-숙주 질환을 치료하기 위해 면역 반응을 조절하는 용도, 항 바이러스제로서의 용도, 항균제로서의 용도 및 원치 않는 세포 유형의 이식 조직을 정화하는 용도 등을 포함한 다양한 응용을 가진다. 본 발명의 세포-표적화 분자 및 약학적 조성물은 일반적으로 항신생물제(anti-neoplastic agents)이며, 그것은 암 또는 종양세포의 성장 억제 및/또는 사멸에 의해 신생물 또는 악성 세포의 발달, 성숙, 확산을 치료 및/또는 예방할 수 있다는 것을 의미한다.
[505] 특정 구체예들에서, 본 발명의 세포-표적화 분자 또는 약학적 조성물은 B-세포, 혈장-세포 또는 항체 매개 질환 또는 장애, 예를 들어 백혈병, 림프종, 골수종, HIV 관련 질병, 아밀로이드증, 용혈성 요독 증후군, 다발성 동맥염, 패혈성 쇼크, 크론병, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 건선 관절염, 궤양성 대장염, 건선, 천식, 쇼그렌 증후군, 이식편-대-숙주 질환, 이식편 거부, 당뇨병, 혈관염, 경피증, 전신성 홍반성 루푸스 등을 치료하기 위해 사용된다.
[506] 또 다른 측면에서, 본 발명의 세포-표적화 분자 및 약학적 조성물의 특정 구체예들은 항균제로서, 바이러스, 박테리아, 균류, 프리온(prion) 또는 원생 동물(protozoan)에 의한 것과 같은 미생물 병원성 감염의 획득, 발달, 또는 결과를 치료 및/또는 예방할 수 있음을 의미한다.
[507] 본 발명의 세포-표적화 분자 또는 이의 약학적 조성물을 환자에게서 T-세포 또는 B-세포를 죽이는 목적으로 환자에게 투여함으로써 T-세포 또는 B-세포에 의해 매개되는 질병 또는 상태에 대한 예방 또는 치료를 제공하는 것은 본 발명의 범위내에 있다. 이 사용법은 인간 또는 인간이 아닌 이식된 물질의 공급원에 관계없이, 골수 이식, 줄기 세포 이식, 조직 이식 또는 장기 이식을 위해 환자를 준비하거나 조절하는 것과 조화를 이룰 수 있다.
[508] 본 발명의 세포독성 세포-표적화 분자 또는 약학적 조성물을 사용하는 숙주 T-세포의 표적화된 세포-사멸에 의해 숙주-대-이식편 질병(host-versus-graft disease)의 예방 또는 치료를 골수 이식대상자(bone marrow recipient)를 제공하는 것은 본 발명의 범위내에 있다.
[509] 본 발명의 세포 표적화 분자 및 약학적 조성물의 특정 구체예들은 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 세포-표적화 분자 및/또는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법에서 사용될 수 있다. 본 발명의 방법의 특정 구체예들에서, 치료되는 암은 다음으로 구성되는 군으로부터 선택된다: 골암(다발성 골수종 또는 유잉 육종), 유방암, 중추 신경계 암(예: 뇌암, 신경섬유종증, 아교모세포증), 위장암(예: 위암 또는 대장암), 생식세포암(예: 난소암 및 고환암), 선암(예: 췌장암, 부갑상선암, 갈색세포종, 타액선암, 갑상선암), 두경부암(비인두암, 구강암 또는 인두암), 혈액암(예: 백혈병, 림프종 또는 골수종), 신장-요로 암(예: 신장암 및 방광암), 간암, 폐/흉막 암(예: 중피종, 소세포 폐암 또는 비소 세포 폐암), 전립선암, 육종(예: 혈관 육종, 섬유 육종, 카포시 육종 또는 활막 육종), 피부암(예: 기저 세포 암종, 편평 세포 암종 또는 흑색종), 및 자궁암.
[510] 본 발명의 세포-표적화 분자 및 약학적 조성물의 특정 구체예들은 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 세포-표적화 분자 및/또는 약학적 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 면역 장애 치료법에서 사용될 수 있다. 본 발명의 방법의 특정 구체예들에서, 면역 장애는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병과 관련된 염증과 관계가 있다: 아밀로이드증, 강직성 척추염, 천식, 크론병, 당뇨병, 이식 거부, 이식편-대-숙주 질환, 하시모토 갑상선염, 용혈성 요독 증후군, HIV 관련 질병, 홍반 루푸스, 다발성 경화증, 다발성 동맥염, 건선, 건선 관절염, 류마티스성 관절염, 경피증, 패혈성 쇼크, 쇼그렌 증후군, 궤양성 대장염 및 혈관염.
[511] 본 발명의 특정 구체예 중에는 암, 종양, 기타 성장 이상, 면역 장애, 및/또는 미생물 감염의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물 또는 치료제의 구성요소로서 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 또는 세포-표적화 분자의 사용하는 것이 있다. 예를 들어, 환자의 피부상에 존재하는 면역 장애는 염증을 감소시키기 위한 노력으로 그러한 약물로 치료될 수있다. 다른 예에서, 피부 종양은 종양 크기를 감소시키거나 종양을 완전히 제거하기 위한 노력으로 그러한 약물로 치료될 수 있다.
[512] 본 발명의 특정 세포독성 세포-표적화 분자 및 이의 조성물은 면역 분열 및 신경 추적과 같은 분자 신경 외과학 응용에 사용될 수 있다. 예를 들어, 표적화 도메인은 신경 회로 특이적 G-단백질 결합 수용체(neuronal circuit specific G-protein coupled receptor)와 같은 신경 표면 수용체(neuronal surface receptor)에 결합하는 것으로 특정 신경 세포 유형을 표적화하는 신경전달물질(neurotransmitter) 및 신경 펩타이드(neuropeptide)와 같은 다양한 리간드로부터 선택되거나 유도될 수 있다. 유사하게, 표적화 도메인은 신경 표면 수용체에 결합하는 항체로부터 선택되거나 유도될 수 있다. 특정 시가 독소 작동체 폴리펩타이드가 역행 축색 수송(retrograde axonal transport)을 강하게 지시하기 때문에, 본 발명의 세포-표적화 분자는 세포체(cell body)로부터 멀리 있는 세포독성 단백질 주입의 부위에서 세포외 표적을 발현하는 신경세포를 사멸시키는데 사용될 수 있다. 이들 표적 신경 세포 유형에 특이적으로 결합하는 본 발명의 표적화된 세포독성 분자는 감각의 기전을 밝히고 파킨슨 및 알츠하이머와 같은 신경 퇴행성 질환의 모델 시스템을 생성하는 것과 같은 신경 과학 연구에 사용된다.
[513] 본 발명의 특정 구체예들 중에, 신생물 세포 및/또는 면역 세포 유형의 내부를 표지 또는 검출하기 위해 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드, 세포-표적화 분자, 약학적 조성물 및/또는 진단 조성물을 사용하는 방법이 있다. 이 방법은 역행 세포내 수송을 통해 세포 내에서 특정 세포 유형으로 들어가서 세포내에서 검출을 위해 표지된 특정 세포 유형의 내부 구획에 이르게 할 수 있는 본 발명의 특정 세포-표적화 분자의 능력에 기초할 수 있다. 이것은 환자 내에서 본래의 자리에서(in situ) 또는 예를 들어 생검재료와 같은 유기체로부터 분리된 조직에 대해 수행될 수 있다.
[514] 본 발명의 특정 구체예들 중에, 질환, 상태 및/또는 장애에 대한 정보 수집의 목적으로 세포 유형의 존재를 검출하기 위해 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드, 세포-표적화 분자, 약학적 조성물 및/또는 진단 조성물을 사용하는 방법이 있다. 상기 방법은 분석 또는 진단 기술에 의해 분자를 검출하기 위해 세포를 진단적으로 충분한 양의 본 발명의 세포-표적화 분자와 접촉시키는 것을 포함한다. "진단적으로 충분한 양(diagnostically sufficient amount)"이라는 표현은 사용된 특정 분석법 또는 사용되는 진단 기술에 의한 정보 수집 목적을 위해 적절한 탐지 및 정확한 측정을 제공하는 양을 의미한다. 일반적으로, 생체내 진단에서 전체 유기체에 대한 진단적으로 충분한 양은 피험자 1kg당 본 발명의 검출촉진제 연결 세포-표적화 분자 0.001 내지 10 밀리그램의 비누적 용량일 것이다. 전형적으로, 이러한 정보 수집 방법에 사용되는 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 세포-표적화 분자의 양은 여전히 진단적으로 충분한 양인 한 가능한한 낮을 것이다. 예를 들어, 유기체에서 생체내에서의 검출을 위해, 대상에게 투여되는 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드, 세포-표적화 분자, 또는 약학적 조성물의 양은 가능한 한 낮을 것이다.
[515] 검출증진제와 결합된 본 발명의 세포-표적화 분자의 세포-유형 특이적 표적화는 본 발명의 분자의 결합 영역의 세포외 표적 생체분자와 물리적으로 결합된 세포를 검출하고 이미지화 하는 방법을 제공한다. 본 발명의 세포-표적화 분자를 사용하는 세포의 이미지화는 당 업계에 공지된 어느 적합한 기술에 의해 시험관 내 또는 생체내에서 수행될 수 있다. 진단 정보는 유기체의 전신 이미징 또는 유기체로부터 취해진 생체외 샘플의 사용을 포함하여 당 업계에 공지된 다양한 방법을 사용하여 수집될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "샘플"은 혈액, 뇨, 혈청, 림프액, 타액, 항문 분비물, 질 분비물 및 정액과 같은 체액 및 생검 과정에 의해 수득된 조직을 포함하지만 이에 한정되지 않는 어느 수의 것들을 의미한다. 예를 들어, 자기 공명 영상(MRI), 광학적 방법(직접적인 형광 및 생물 발광 이미징과 같은), 양전자 방출 단층 촬영(PET), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT), 초음파, X 선 컴퓨터 단층 촬영 및 전술한 것들의 조합 등과 같은 비침습적인 생체내 종양 이미징을 위하여 다양한 검촐촉진제가 사용될 수 있다(리뷰를 위하여, Kaur S et al., Cancer Lett 315: 97-111 (2012) 참조).
[516] 본 발명의 특정 구체예들 중에 혈액 세포, 암세포, 종양 세포, 감염된 세포 및/또는 면역 세포의 내부를 표지 또는 검출하는 진단 조성물에서 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드, 세포-표적화 분자, 또는 약학적 조성물을 사용하는 방법이 있다(Koyama Y et al., Clin Cancer Res 13: 2936-45 (2007); Ogawa M et al., Cancer Res 69: 1268-72 (2009); Yang L et al., Small 5: 235-43 (2009)). 역행(retrograde) 세포 내 수송을 통해 세포 내에서 특정 세포 유형 및 경로로 진입하는 본 발명의 특정 세포-표적화 분자의 능력에 기초하여, 특정 세포 유형의 내부 구획은 검출을 위해 표지된다. 이것은 환자 내에서 원래의 장소에서 세포에 대해, 또는 예를 들어 생검재료와 같이 유기체로부터의 세포 및 조직에 대해 수행될 수 있다.
[517] 본 발명의 진단 조성물은 본 발명의 관련 약학적 조성물에 의해 잠재적으로 치료될 수 있는 질환, 장애 또는 상태를 특성화하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 물질의 특정 조성물에서, 환자가 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 조성물 또는 관련 방법을 사용하는 치료 전략에 반응하는 그룹에 속하는지 또는 발명의 전달장치의 사용에 적합한지 결정하는데 사용될 수 있다.
[518] 본 발명의 진단 조성물은 예를 들어 암과 같은 질병이 검출된 후에 원격전이(distant metastasis), 이질성, 및 암 진행의 단계를 모니터하는 것과 같이 그것을 더욱 잘 특성화하기 위해 사용될 수 있다. 질병의 장애 또는 감염에 대한 표현형 평가는 치료 결정을 내리는 동안 예후와 예측을 도울 수 있다. 질병의 재발에서, 본 발명의 특정 방법은 국소 또는 전신 문제인지를 결정하는데 사용될 수 있다.
[519] 본 발명의 진단 조성물은 치료 유형의 유형에 상관없이 치료법에 대한 반응을 평가하는데 사용될 수 있다(예: 소분자 의약품, 생물 의약품, 또는 세포 기반 치료제). 예를 들어, 본 발명의 진단의 구체예들은 종양 크기의 변화, 개수 및 분포를 포함하는 항원 양성 세포 집단의 변화를 측정하거나, 또는 환자에게 이미 투여되고 있는 치료법에 의해 표적화된 항원과 상이한 마커(marker)를 모니터하는데 사용될 수 있다(Smith-Jones P et al., Nat. Biotechnol 22: 701-6 (2004); Evans M et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108: 9578-82 (2011)).
[520] 세포 유형의 존재를 검출하기 위해 사용되는 본 발명의 방법의 특정구체예들은 예를 들어 다음과 같은 질환, 장애, 및 상태에 관한 정보를 수집하기 위해 사용될 수 있다: 골암(다발성 골수종 또는 유잉 육종), 유방암, 중추 신경계 암(예: 뇌암, 신경섬유종증, 아교모세포증), 위장암(예: 위암 또는 대장암), 생식세포암(예: 난소암 및 고환암), 선암(예: 췌장암, 부갑상선암, 갈색세포종, 타액선암, 갑상선암), 두경부암(비인두암, 구강암 또는 인두암), 혈액암 (예: 백혈병, 림프종 또는 골수종), 신장-요로 암 (예: 신장암 및 방광암), 간암, 폐/흉막 암 (예: 중피종, 소세포 폐암 또는 비소 세포 폐암), 전립선암, 육종 (예: 혈관 육종, 섬유 육종, 카포시 육종 또는 활막 육종), 피부암 (예: 기저 세포 암종, 편평 세포 암종 또는 흑색종), 자궁암, AIDS, 아밀로이드증, 강직성 척추염, 천식, 자폐증, 심장병, 크론병, 당뇨병, 홍역, 위염, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환(GVHD), 그레이브 병, 하시모토 갑상선염, 용혈성 요독 증후군, HIV 관련 질병, 홍반성 루푸스, 림프증식성 장애, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 신경 염증, 다발성 동맥염, 건선, 건선 관절염, 류마티스 성 관절염, 경피증, 패혈성 쇼크, 쇼그렌 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 궤양성 대장염, 혈관염, 세포 증식, 염증, 백혈구 활성화, 백혈구 부착, 백혈구 화학 주성, 백혈구 성숙, 백혈구 이동, 신경 분화, 급성 림프구성 백혈병(ALL), T 급성 임파구 백혈병/림프종(ALL), 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia), 급성 골수 백혈병(acute myeloid leukemia, AML), B 세포 만성 림프 성 백혈병(B-CLL), B 세포 프로림포사이틱 림프종, 버킷 림프종(BL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML-BP), 만성 골수성 백혈병(CML), 확산성 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 모발 세포성 백혈병(HCL), 호지킨 림프종(HL), 혈관내 대형 B-세포 림프종, 림프절 육아 종증, 림프성 모반성 림프종, MALT 림프종, 맨틀 세포 림프종, 다발성 골수종(MM), 자연 살해 세포 백혈병, 마디 변두리 B-세포 림프종, 비호지킨 림프종(NHL), 형질 세포성 백혈병, 형질 세포종, 일차 삼출성 림프종, 친-림프구성 백혈병, 전골수성 백혈병, 소림프 림프종, 비장 경계 영역 림프종, T 세포 림프종(TCL), 중쇄 질환, 단일 클론성 간질 병증, 단클론 면역 글로불린 침착 질병, 골수 형성 증후군(MDS), 스몰더링 다발성 골수종(smoldering multiple myeloma), 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(WM).
[521] 본 발명은 아래의 1) 본 발명의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드, 2) 본 발명의 세포-표적화 분자, 3) 상기에서 언급한 폴리펩타이드를 포함하고, 특정 세포 유형들을 특이적으로 표적화할 수 있는 본 발명의 세포독성 세포-표적화 분자의 비제한적 예들에 의해 더 설명된다.
실시예
[522]
하기의 실시예들은 본 발명의 특정 구체예들을 나타낸다. 그러나, 이들 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며, 본 발명의 조건 및 범위를 완전히 결정짓는 것을 의도하지 않으며 또한 그렇게 해석되어서는 안되는 것으로 이해되어야 한다. 하기 실시예들에서의 실험은 다른 방법으로 상세하게 기술된 경우를 제외하고는 당해 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있는 일상적 기술을 사용하여 수행되었다.
[523] 예를 들어 조작된 시스테인 잔기, 비천연 아미노산 잔기 및/또는 효소 접합을 이용하는 전략과 같은 독특한 아미노산 잔기에 기초한 부위 특이적 접합 전략은 접합 반응의 생성물(들)의 균질성을 제어하는 것을 도울 수 있다. 독특한 접합 부위들을 사용함으로써 이질성이 최소화될 수 있으며, 결과물인 조성물은 배치(batch)간 더욱 일관성을 가지게 되고 예측 가능한 성질을 가진다.
[524] 이들 실시예들은 다양한 분자들의 생성 및 시험을 기술하는데, 각각은 예를 들어 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 또는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드에서, 독특한 유리 시스테인 또는 라이신 잔기(독특한 유리 시스테인 라이신 잔기로서 또는 이소성 위치에 있든 또는 자연적으로 발생하는 위치에 있든)와 같이다양한 분자에 대한 부위특이적 접합을 위한 아미노산 잔기를 포함한다. 특정 실시예들에서 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 WO 2015/113007에 기술된 것과 같이 탈면역된다. 특정 실시예들에서 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 WO 2015/113005에 기술된 것과 같이 포매된 이종성 CD8+ T-세포 에피토프를 포함한다. 특정 실시예들에서, 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 WO 2015/191764에서 기술된 것과 같이 특정 분자의 성분으로 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에 대한 감소된 프로테아제 절단 민감성을 부여하는 시가 독소 A1 단편 유래 영역의 카르복시-말단에서 파괴된 퓨린-절단 모티프를 포함한다. 특정 실시예들에서 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 탈면역되고, 포매된, 이종성의 CD8+T-세포 에피토프를 포함하고, 그리고 WO 2016/196344에 기술된 것과 같이 시가 독소 A1 단편의 카르복시-말단에 파괴된 퓨린-절단 모티프를 포함한다.
[525] 예시적인 시가 독소 작동체 폴리펩타이드가 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자의 성분으로서의 시가 독소 작동체 기능의 잔류에 대해 시험되었다. 세포-표적화 분자의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 성분에 의한 강력한 세포독성의 보유는 해당 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에 의한 시토졸로의 특정의 최소한의 수준의 역행 세포내 라우팅의 보유를 위미한다. 에시적인 세포-표적화 분자에서 유리 시스테인 잔기의 존재는 세포-표적화 단백질 단량체를 연결하는 분자간 디설파이드 결합의 형성에 의해 입증되었다.
[526] 시가 독소 A 서브유닛 작동체 스캐폴드에서 하나 이상의 이소성 유리 시스템인 잔기 및/또는 독특한 라이신 잔기의 존재는 다양한 분자들을 특정 잔기에서 제어된 방식으로 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드에 연결하기 위한 적절한 부착지점을 제공한다. 그러한 연결된 분자는 (1) 세포-표적화제; (2) 세포-표적화 단백질성 분자; (3) 제어된 방출(liberation)을 포함하는 세포내 전달을 위해 설계된 화물; 및/또는 (4) 예를 들어 척추동물에서 반감기를 연장시키거나 및/또는 스캐폴드의 면역원성 부분들을 마스킹(masking)하는 생물학적으로 비활성인 부분과 같은 세포외 기능을 가지는 제제들일 수 있다. 시가 독소 A 서브유닛 작동체를 포함하는 세포-표적화 분자의 화몰(세포독성 "페이로드(payload)"와 같은)은 화물 또는 페이로드의 표적 세포 내부 지점에 대한 표적화된 전달을 가능하게 한다. 화물의 예는 DNA, RNA, 핵산 복합체, 효소, 단백질, 펩타이드, 형광 단백질 또는 펩타이드, 및 세포독성 소분자 등이 있다. 특정 예들은 예를 들어 펩타이드, 핵산, 단백질, 단백질-핵산 복합체, 세포독성제, 항생제 및/또는 검출 촉진제와 같이 표준적인 기술울 사용하여 한 화물에 접합된 이소성 시스테인 잔기를 가지는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 예시적인 세포-표적화 분자를 보여준다.
실시예 1. 부위 특이적 접합을 위한 시스테인 잔기(들)를 포함하는 본 발명의 예시적인 시가 독소 작동체 폴리펩타이드
[527] 이 실시예에서는 각각 하나의 이소성 시스테인 잔기를 포함하는 본 발명의 예시적인 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드(SLT-1A-Cys(p)-변종, 여기서 Cys(p)는 독특한 위치에서 조작된 시스테인 잔기를 나타냄)가 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자의 성분으로서 생성되고 시험되었다.
A. 아미노산 잔기 치환을 통한 유리 시스테인 잔기 추가에 의한 본 발명의 예시적인 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 구축
[528] 이 부분은 각각 하나의 이소성 시스테인 잔기를 포함하는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 다양한 스캐폴들의 생성을 기술한다. 이소성 시스테인 잔기들은 폴리펩타이드에서 전반적인 아미노산 잔기들의 수를 변화시키지 않는 치환들을 유전적으로 인코딩하는 것과 같은 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 내로 조작되었다. 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자(예: SLT-1A-Cys(p)-변종::scFv(n))가 이들 시가 독소 작동체 폴리펩타이드들을 사용하여 생성되었다.
[529] 이 실시예에서, 하나의 이소성 시스테인 잔기를 가지는 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 각각의 세포-표적화 분자가 생성되고 시험되었다. 이들 세포-표적화 분자는 각각 고친화성으로 세포외 표적 생체분자에 결합할 수 있는 폴리펩타이드를 포함하는 세포-표적화 면역글로불린-유형 결합 영역을 포함하였다.
[530] 이 실시예의 모(parental) 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 유일한 내인성 시스테인 잔기(SEQ ID NO: 4)를 제거하는 치환 C242S를 포함하는 시가-유사 독소의 A1 단편이다. 시스테인의 위치 242에서의 세린으로의 돌연변이(C242S)는 A1 단편의 촉매 활성에 명백한 영향을 미치지 않았다. 표준 기술을 사용하여, 모 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 각각 하나의 이소성 시스테인 잔기를 가지고 다른 시스테인 잔기를 가지지 않는 다양한 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 만드는데 사용되었다(표 1 참조). 표 1에 기술된 이소성 시스테인 잔기의 정확히 하나를 가지는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드(예: SEQ ID NO: 5-84)를 포함하는 세포-표적화 분자(예: SEQ ID NO: 773-783)가 표준적인 기술을 사용하여 생성되었고 아래에 기술된 하나 이상의 실험에서 시험되었다.
|
예시적인 시가 독소 작동체
폴리펩타이드 |
시스테인 치환 |
서열 변종
(SLT-1A-Cys(p)-변종) |
| SLT-1A-Cys1 | K1C | SEQ ID NO: 5, 15, 25, 35, 45, 55, 65, 75, 85, 95, 105, 및 115 |
| SLT-1A-Cys2 | S8C | SEQ ID NO: 6, 16, 26, 36, 46, 56, 66, 76, 86, 96, 106, 및 116 |
| SLT-1A-Cys3 | S16C | SEQ ID NO: 7, 17, 27, 37, 47, 57, 67, 77, 87, 97, 107, 및 117 |
| SLT-1A-Cys4 | S22C | SEQ ID NO: 8, 18, 28, 38, 48, 58, 68, 78, 88, 98, 108, 및 118 |
| SLT-1A-Cys5 | S33C | SEQ ID NO: 9, 19, 29, 39, 49, 59, 69, 79, 89, 99, 109, 119, 및 1101 |
| SLT-1A-Cys6 | S43C | SEQ ID NO: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 및 120 |
| SLT-1A-Cys7 | S45C | SEQ ID NO: 11, 21, 31, 41, 51, 61, 71, 81, 91, 101, 111, 121, 및 1102 |
| SLT-1A-Cys8 | S146C | SEQ ID NO: 12, 22, 32, 42, 52, 62, 72, 82, 92, 102, 112, 122, 및 1103 |
| SLT-1A-Cys9 | S186C | SEQ ID NO: 13, 23, 33, 43, 53, 63, 73, 83, 93, 103, 123, 및 nd1104 |
| SLT-1A-Cys10 | V54C | SEQ ID NO: 14, 24, 34, 44, 54, 64, 74, 84, 94, 104, 114, 및and124 |
표 1. 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 내로 조작된 이소성 시스테인 잔기
B. 시가 독소 기능의 보유에 대한 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드의 시험
[531] 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 및 이를 포함하는 분자들은 당업자에게 알려진 기법을 사용하여 시가 독소 기능에 대해 시험될 수 있다(WO 2014/164680, WO 2014/164693, WO 2015/113005; WO 2015/113007; WO 2015/138435, WO 2015/138452, WO 2015/191764, US20160177284; WO 2016/126950). 예시적인 세포-표적화 분자들이 시가 독소 A 서브유닛 기능들에 대하여 시험되었다. 분석된 시가 독소 A 서브유닛 기능들은 다음과 같다: 촉매 활성, 진핵 세포 리보솜 기능의 억제, 및 유추로서 시토졸로의 자기-지시 하위세포 라우팅.
1. 시가 독소 촉매 활성 및 리보솜 억제 기능 능력의 시험
[532] 예시적인 세포-표적화 분자의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 성분의 촉매 활성을 리보솜 억제 분석을 사용하여 시험하였다. 촉매 활성을 본 발명의 예시적인 시가 독소 작동체 폴리펩타이드(SEQ ID NO: 9, 11, 및 14)를 포함하는 세포-표적화 분자에 대하여 시험하였다.
[533] 이 실시예의 예시적인 세포-표적화 분자의 리보솜 비활성화 능력은 TNT® Quick Coupled Transcription/Translation Kit(L1170, Promega Corp., Madison, WI, U.S.)에 기초하여 무세포 시험관 내 단백질 번역 분석을 사용하여 결정되었다. 리보솜 활성 반응은 제조업체의 지시에 따라 준비되었다. 시험하고자하는 세포-표적화 분자의 일련의 10배 희석액을 적절한 완충액에서 제조하고 각 희석액에 대해 일련의 동일한 TNT 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 일련의 희석액의 각 샘플을 Luciferase T7 Control DNA(L4821, Promega Corp., Madison, WI, U.S.)와 함께 각각의 TNT 반응 혼합물과 조합하였다. 시험 샘플을 섭씨 30도에서 1.5시간 동안 배양했다. 배양 후, 루시퍼라제분석 시약(E1483, Promega Corp., Madison, WI, U.S.)을 모든 시험 샘플에 첨가하고 그에 존재하는 루시퍼라제 단백질의 양을 제조자의 지시에 따라 발광에 의해 측정하였다. 양성 대조군인 야생형, 시가-유사 독소 A1 단편(SLT-1A1-WT)(SEQ ID NO:830)을 시험하였다. 이 무세포 체외 단백질 번역 분석이 SLT-1A-Cys54::scFv1(SEQ ID NO:781), SLT-1A-Cys7::scFv1(SEQ ID NO:782), 및 SLT-1A-Cys10::scFv1(SEQ ID NO:783)의 리보솜 비활성화 능력을 결정하기 위해 사용되었다.
[534] 번역 억제의 수준은 로그-변환된 총단백질 대 RLU(relative luminescence unit)의 비선형 회귀 분석에 의해 결정되었다. Prism 소프트웨어(GraphPad Prism, San Diego, CA, U.S.)를 사용하여 IC50 값이 각 샘플에 대해 계산되었는데, 각 샘플에서 소프트웨어의 '용량-반응-억제'로 표시하의 로그(억제제) 대 반응(3개 매개변수) [Y = Bottom + ((Top - Bottom) / (1 + 10^(X - Log IC50)))] 함수를 사용하였다. 하나 이상의 실험으로부터 각각의 세포-표적화 분자에 대한 IC50 값을 계산하였고, 표 2에 피코몰(pM)로 나타내었다. 이 분석에서, 단백질 합성 억제는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 촉매 활성의 하나의 측정 기준인 표본 분자의 리보솜 비활성화 작용을 나타낸다. 기준 분자의 10배 내에서 IC50을 보이는 어느 분자는 본원에서 기준 분자와 비교 가능한 리보솜 억제 활성을 보이는 것으로 여겨진다. 실시예에서 보고된 바와 같이, 기준 분자가 보이는 IC50의 10%이하의 IC50을 보이는 분자는 그 기준 분자와 동등한 리보솜 저해 활성을 보이는 것으로 여겨진다.
| 시험된 분자 |
시스테인
위치 |
리보솜 억제
IC 50 (pM) |
| SLT-1A-Cys5::scFv1 (SEQ ID NO: 781) |
C33 | 190 |
| SLT-1A-Cys7::scFv1 (SEQ ID NO: 782) |
C45 | 109 |
| SLT-1A-Cys10::scFv1 (SEQ ID NO: 783) |
C54 | 78 |
| SLT-1A1-WT (야생형) (SEQ ID NO: 830) |
없음 | 185 |
표 2. 예시적인 세포-표적화 분자의 리보솜 억제 활성
[535] 세포-표적화 분자의 맥락에서 시험된 모든 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 SLT-1A-Cys(p)의 리보솜 비활성화 작용은 야생형 시가 독소 A1 단편의 촉매 활성과 동등하였다(표 2). 표 2에 나타낸 바와 같이, SEQ ID NO: 781, 782, 또는 783을 포함하거나 이로만 이루어지는 예시적인 세포-표적화 분자들은 야생형 시가 독소 A1 단편(SEQ ID NO:830)으로 이루어지는 단리된 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드의 양성 대조군에 동등한 강력한 리보솜 억제를 보였다. 이 분석의 결과는 본 발명의 다수의 예시적인 시가 독소 작동체 폴리펩타이드(SEQ ID NO: 9, 11, 및 14)가 세포-표적화 분자의 맥락에서 위치 242에서 단일의 내인성 시스테인 잔기를 포함한 야생형 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 활성과 동등한 촉매 활성을 보였다는 것을 보여주었다(표 2). 다른 실험에서, 시스테인 잔기 또는 단일 유리 시스테인 잔기, 242 위치의 내인성 시스테인 잔기(예를 들어, 야생형 SLT-1A1 (아미노산 SEQ ID NO: 1의 1-251))를 갖지 않는 돌연변이된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 세포-표적화 분자들이 서로의 활성 및 야생형 시가 독소 작동체 폴리펩타이드(아미노산 SEQ ID NO: 1의 1-251)를 포함하는 세포-표적화 분자의 활성에 비교할만한 촉매 활성을 보였다는 것이 입증되었다.
2. 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자의 세포독성 활성 시험
[536] 예시적인 세포-표적화 분자의 세포독성 활성의 역가 및 특이성이 그들의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 성분의 기능을 평가하기 위하여 시험되었다. 각각 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 SLT-1A-Cys(p)을 포함하는 예시적인 세포-표적화 분자의 세포독성 활성이 당업자에게 알려진 조직 배양 세포 기반 세포독성 분석("세포-사멸 분석")을 사용하여 결정되었다. 예시적인 세포-표적화 분자의 세포독성이 세포 표면에서 결합 영역 scFv1, scFv2, scFv3, 및/또는 scFv4의 표적과 같은 상당한 양의 적절한 세포외 표적 생체분자를 발현하는 세포들을 사용하여 결정되었다. 이 실시예에서 사용된 세포들은 ATCC(Manassas VA, U.S.), National Cancer Institute of the U.S.(Frederick, MD, U.S.), 및/또는 DSZM(Braunschweig, DE)으로부터 입수할 수 있는 불멸화된(immortalized) 인간 종양 세포이었다. 아래에 언급된 세포는 HCC-1954, MDA-MB-231, H929, ST486, L1236, HCC827, Daudi, HDLM-2 및 U-266 또는 보다 단순하게 각각 세포주 A, B, C, D, E , F, G, H 및 I였다. 특정 세포-표적화 분자들이 각 세포-표적화 분자의 결합 영역의 표적 생체분자에 대해 표적 생체분자 양성 및 표적 생체분자 음성 세포들 모두를 포함하는 세포-사멸 분석을 사용하여 시험되었다.
[537] 세포 독성 분석은 다음과 같이 수행되었다. 특정 인간 종양 세포주 세포를 384-웰 플레이트에서 20μL 세포 배양 배지에 담겼다(전형적으로 웰당 2 x 103 세포들에서 부착세포들에 대해 세포-표적화 분자 첨가 이전의 날에 담기거나, 또는 웰당 7.5 x 103 세포들에서 현탁 세포들에 대해 세포-표적화 분자 첨거와 동일한 날에 담김). 시험할 분자의 일련의 10배 희석액을 적절한 완충액에서 제조하고, 5μL의 희석액 또는 완충액 대조액을 담겨진 세포에 첨가하였다. 세포 배양 배지만을 함유하는 대조군 웰들이 기준치(baseline) 보정에 사용되었다. 세포 표본은 37℃ 및 5% 이산화탄소(CO2)의 대기에서 3일 또는 5일 동안 세포-표적화 분자와 함께 또는 완충액만으로 배양되었다. CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay 또는 RealTime-Glo® MT Cell Viability Assay(Promega Corp., Madison, WI, U.S.)를 사용하는 발광 판독을 사용하여 제조사의 지침에 따라 총 세포 생존 또는 퍼센트 생존율을 결정하였다.
[538] 실험 웰(experimental well)의 퍼센트 생존율은 다음의 방정식을 사용하여 계산되었다: (실험 RLU - 평균 배지 RLU) X (평균 세포 RLU - 평균 배지 RLU) Х 100. 퍼센트 생존율(Percent Viability)에 대한 세포-표적화 분자 단백질 농도의 대수값이 Prism(GraphPad Prism, San Diego, CA, U.S.)에서 그래프되었고, 로그(억제제) 대 반응(3 매개변수) 분석 또는 로그(억제제) 대 표준화된 반응 분석이 시험된 분자에 대한 CD50(half-maximal cytotoxic concentration) 값을 결정하는데 사용되었다. 표준화된 반응 분석 대 대조용(GraphPad Prism, San Diego, CA, US) 및 로그(억제제) 대 응답(3 파라미터) 분석 및 로그(억제제) 시험된 분자에 대한 최대 세포 독성 농도(CD50)의 절반을 결정하는데 사용되었다. 가능한 경우 시험된 각 분자에 대한 CD50 값을 계산하여 표 3에 나타내었다. 시험된 농도에 대한 곡선의 형태에 기초하여 CD50 값을 계산할 수 없는 경우, 예를 들어 100nM 또는 200nM과 같이 가장 높은 시험된 샘플 농도에서 세포의 50%를 죽이지 않는 샘플에 대하여, 예를 들어 "100nM 보다 큰(>100nM)", 또는 "200nM 보다 큰(>200nM)"과 같이 최대 CD50 값은 시험된 최대값을 초과하는 것으로 나타내었다. 일부 실험에서, 세포-표적화 분자의 최대 농도로 처리된 생체분자 표적 음성 세포들은 완충액만의 대조군에 비교하여 생존력(viability)의 어떤 변화도 보이지 않았다. 본원의 실시예들에서 보고된 바와 같이 기준 분자에 의한 CD50의 10배 이내의 CD50을 보이는 분자는 그 기준분자에 비교할 수 있는 세포독성 활성을 보이는 것으로 간주된다. 동일한 결합 영역 및 관련된 어느 시스테인 잔기가 결여된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 성분을 포함하는 기준 분자의 100배 내지 10배 내의 생체분자 표적 양성 집단에 대해 CD50을 보인 세포-표적화 분자는 본원에서 활성적이지만 "약화된(attenuated)" 것으로 지칭된다. 예시적인 세포-표적화 분자에 대한 CD50 값들을 표 3에 나타내었고, 관련된 세포-사멸 분석 데이터는 도 2-3에 나타내었다. 이 실시예에서 세포독성 작용에 대하여 시험된 분자들은 다음을 포함하거나 이들로만 이루어지는 세포-표적화 분자들을 포함하였다: SLT-1A-Cys5::scFv1(SEQ ID NO: 781), SLT-1A-Cys7::scFv1(SEQ ID NO: 782), SLT-1A-Cys10::scFv1(SEQ ID NO: 783), SLT-1A-Cys2-D1::scFv2(SEQ ID NO: 773), SLT-1A-Cys2-D1::scFv3(SEQ ID NO: 780), SLT-1A-Cys3-D1::scFv3(SEQ ID NO: 779), SLT-1A-Cys5-D1::scFv3(SEQ ID NO: 778), SLT-1A-Cys6-D1::scFv2(SEQ ID NO: 774), SLT-1A-Cys7-D1::scFv2(SEQ ID NO: 775), SLT-1A-Cys8-D1::scFv2(SEQ ID NO: 776), SLT-1A-Cys9-D1::scFv2(SEQ ID NO: 777), SLT-1A1-WT(SEQ ID NO:830), SLT-1A-D1::scFv2(SEQ ID NO: 838), SLT-1A-D1(SEQ ID NO: 831), SLT-1A-D1-C242::scFv3(SEQ ID NO: 837), 및 SLT-1A-D1::scFv3(SEQ ID NO: 839).
| 시험된 분자 |
SLT-1A
시스테인 위치 |
시험된 세포 유형 (표적 양성 또는 음성) |
세포독성
CD 50 (nM) |
시험된 세포 유형 (표적 양성 또는 음성) |
세포독성
CD 50 (nM) |
| 실험 1 | |||||
| SLT-1A-Cys5::scFv1 | C33 | 세포주 A (양성) |
0.67 | 세포주 B (음성) |
>200nM |
| SLT-1A-Cys7::scFv1 | C45 | 세포주 A (양성) |
0.44 | 세포주 B (음성) |
>200nM |
| SLT-1A-Cys10::scFv1 | C54 | 세포주 A (양성) |
0.42 | 세포주 B (음성) |
>200nM |
| SLT-1A1-WT | C242 | 세포주 A (n/a) |
373.00 | 세포주 B (n/a) |
>200nM |
| 실험 2 | |||||
| SLT-1A-Cys2-D1::scFv2 | C8 | 세포주 C (양성) |
0.0023 | 세포주 D (양성) |
0.0074 |
| SLT-1A-Cys6-D1::scFv2 | C43 | 세포주 C (양성) |
0.0041 | 세포주 D (양성) |
0.0588 |
| SLT-1A-Cys7-D1::scFv2 | C45 | 세포주 C (양성) |
0.0012 | 세포주 D (양성) |
0.0063 |
| SLT-1A-Cys8-D1::scFv2 | C146 | 세포주 C (양성) |
0.0010 | 세포주 D (양성) |
0.0038 |
| SLT-1A-Cys9-D1::scFv2 | C186 | 세포주 C (양성) |
0.0046 | 세포주 D (양성) |
0.0176 |
| SLT-1A-D1:: scFv2 |
없음 | 세포주 C (양성) |
0.0026 | 세포주 D (양성) |
0.0073 |
| SLT-1A-D1 | 없음 | 세포주 C (n/a) |
>100nM | 세포주 D (n/a) |
>100nM |
| 실험 3 | |||||
| SLT-1A-Cys2-D1::scFv3 | C8 | 세포주 E (양성) |
54.8 | ||
| SLT-1A-Cys3-D1::scFv3 | C16 | 세포주 E (양성) |
34.8 | ||
| SLT-1A-Cys5-D1::scFv3 | C33 | 세포주 E (양성) |
17.4 | ||
| SLT-1A-D1-C242::scFv3 | C242 | 세포주 E (양성) |
40.3 | ||
| SLT-1A-D1 ::scFv3 |
없음 | 세포주 E (양성) |
55.7 | ||
표 3. 예시적인 세포-표적화 분자의 세포독성 작용* "n/a"는 시험된 분자가 비표적화되어 특정 표적 생체분자의 존재 여부가 상관이 없음을 나타냄
[539] SLT-1A-Cys5::scFv1(SEQ ID NO: 781), SLT-1A-Cys7::scFv1(SEQ ID NO: 782), SLT-1A-Cys10::scFv1(SEQ ID NO: 783), SLT-1A-Cys2-D1::scFv2(SEQ ID NO:773), SLT-1A-Cys2-D1::scFv3(SEQ ID NO: 780), SLT-1A-Cys3-D1::scFv3(SEQ ID NO: 779), SLT-1A-Cys5-D1::scFv3(SEQ ID NO: 778), SLT-1A-Cys6-D1::scFv2(SEQ ID NO: 774), SLT-1A-Cys7-D1::scFv2(SEQ ID NO: 775), SLT-1A-Cys8-D1::scFv2(SEQ ID NO: 776), 및 SLT-1A-Cys9-D1::scFv2(SEQ ID NO: 777)로 나타낸 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자들은 각각 표적 양성 세포들에 대해 세포독성이었고, 공통적으로 100nM 미만의 CD50 값을 보였다. 표 3에 보고된 결과들은 SLT-1A-Cys5(SEQ ID NO: 9), SLT-1A-Cys7(SEQ ID NO: 11), SLT-1A-Cys10(SEQ ID NO: 14)의 어느 것을 포함하는 세포-표적화 분자들이 시험된 세포주에 따라 일반적으로 100nM에서 5μM 보다 작은 CD50 값과 관련된 역가에서 표적 양성 세포들에 대해 세포독성이라는 것을 보여준다(표 3; 도 2-3 참조). 세포-표적화 분자의 구성요소로서 시험된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 다수의 세포독성은 관련된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드(관련된 세포-표적화 분자(SEQ ID NO: 837)의 구성요소로서, 어느 시스테인 잔기(SEQ ID NO: 831)가 결여되었거나 위치 242(SEQ ID NO: 832)에 내인성 시스테인을 가진 것)의 세포독성에 비교할 만한 것이었다(표 3; 도 2-3).
[540] 도 2는 표적 양성 세포(상단 패널)에 대한 표적화되지 않은 SLT-1A1-WT 단독(SEQ ID NO: 830)과 비교하여, 그리고 표적 음성 세포(하단 패널)에 대한 그들의 활성에 비교하여 본 발명의 3개의 서로 다른 예시적인 세포-표적화 분자 SLT-1A-Cys5::scFv1(SEQ ID NO: 781), SLT-1A-Cys7::scFv1(SEQ ID NO: 782), 및 SLT-1A-Cys10::scFv1(SEQ ID NO: 783)이 보인 강력한 세포독성 활성을 도시한다.
[541] 도 3은 본발명의 3개의 예시적인 서로 다른 세포-표적화 분자들 SLT-1A-Cys2-D1::scFv2(SEQ ID NO: 773), SLT-1A-Cys7-D1::scFv2(SEQ ID NO: 775), 및 SLT-1A-Cys8-D1::scFv2(SEQ ID NO: 776);가 보인 세포독성 활성을 도시한다. 그리고 도 3에 보인 세포독성 활성은 관련된 어느 시스테인 잔기(SEQ ID NO: 831)가 결여된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 세포-표적화 분자(SLT-1A-D1::scFv2 (SEQ ID NO: 838)에 의해 표시된 활성에 비교할만하였다.
[542] 주어진 세포-표적화 분자의 세포독성 활성의 특이성은 세포-표적화 된 분자의 결합 영역의 표적 생체분자의 상당한 양을 발현하는 세포들(표적 양성 세포)에 대한 세포-사멸 활성을 어느 세포 표면에 물리적으로 결합된 세포-표적화된 분자의 결합 영역의 어느 표적 생체분자의 상당한 양을 발현하지 않는 세포들(표적 음성 세포)에 대한 세포-사멸 활성과 비교함으로써 결정된다. 이것은 분석되는 세포-표적화 분자의 표적 생체분자의 세포 표면 발현에 대해 양성인 세포 집단에 대한 주어진 세포-표적화 분자의 CD50 값을 동일한 분자의 분석되는 분자의 어느 표적 생체분자의 세포 표면 발현에 대하여 음성인 세포 집단에 대한 CD50 값에 대하여 비교함으로써 달성된다. CD50 값으로 분석되는 세포 표적 분자의 표적 생체 분자의 세포 표면 발현에 양성인 세포 집단(들)을 향한 주어진 세포 표적 분자의 CD50 값 (들)을 비교함으로써 달성되었다)을 분석 대상 분자의 어느 표적 생체 분자의 세포 표면 발현에 대해 음성인 세포 집단(들)을 향하여 유도하였다.
[543] 상기에서 기술된 및 표 3 및 도 2-3에 기술된 세포-사멸 분석 결과는 다양한 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드에서의 다양한 이소성 시스테인 잔기의 도입이 촉매 활성, 진핵세포 리보솜의 촉매 비활성화, 및 유추에 의해 시토졸로의 자기-지시 하위 세포 라우팅에 관란 시가 독소 A 서브유닛 기능의 유의한 저해 없이 가능하였다는 것을 나타낸다.
실시예 2. 독소 작동체 영역 외부의 유리 시스테인 잔기를 포함하는 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자
[544] 이 실시예에서, 어느 독소 작동체 영역 외부의 하나의 유리 시스테인 잔기를 각각 포함하는 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자가 생성되고 시험되었다.
A. 모든 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 외부에 하나의 유리 시스테인 잔기를 포함하는 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자의 구축
[545] 이 섹션은 유리 시스테인 잔기를 포함하는 다양한 세포-표적화 분자의 생성을 기술한다. 표준 기술을 사용하여, 시스테인 잔기는 세포-표적화 단백질에서 아미노산 잔기의 전체 수를 변화시키지 않은 유전적으로 인코딩된 치환으로서 세포표적화 단백질로 조작되었다. 이 실시예에서, 시험된 각각의 세포-표적화 분자는고친화성으로 세포외 생체분자에 결합할 수 있는 세포-표적화 면역글로불린-유형, 결합 영역을 포함한다(표 4 참조). 이들 세포 표적화 분자의 단백질 발현 및 정제는 CaptoTM-L(GE Healthcare, Marlborough, MA, U.S.)을 사용하는 것과 같이, 당업자에게 공지된 표준 기술 및/또는 전술한 바와 같이 수행되었다(예를 들어 WO 2014/164680, WO 2014/164693, WO 2015/138435, WO 2015/138452, WO 2015/191764, 및 WO 2016/126950 참조).
|
세포-표적화 분자
구성요소 |
유리 시스테인 위치 |
구성요소를 가진
예시적인 세포-표적화 분자 |
| 링커-Cys1 (SEQ ID NO: 757) |
결합 영역 및 독소 작동체 영역 사이 | SEQ ID NO: 803-806 |
| 링커-Cys2 (SEQ ID NO: 758) |
결합 영역 및 독소 작동체 영역 사이 | |
| 링커-Cys3 (SEQ ID NO: 759) |
결합 영역 및 독소 작동체 영역 사이 | |
| 링커-Cys4 (SEQ ID NO: 760) |
결합 영역 및 독소 작동체 영역 사이 | |
| scFv-링커-Cys1 (SEQ ID NO: 769) |
scFv의 무거운(heavy) 그리고 가벼운(light) 가변 영역 사이 |
SEQ ID NO: 807-808 |
| scFv-링커-Cys2 (SEQ ID NO: 770) |
scFv의 무거운 그리고 가벼운 가변 영역 사이 |
SEQ ID NO: 809-811 |
| scFv-링커-Cys3 (SEQ ID NO: 771) |
scFv의 무거운 그리고 가벼운 가변 영역 사이 |
|
| scFv-링커-Cys4 (SEQ ID NO: 772) |
scFv의 무거운 그리고 가벼운 가변 영역 사이 |
|
| scFv(n)-Cys-C2 | 결합 영역의 끝에서 두 번째(penultimate) C-말단 잔기 | SEQ ID NO: 812-815 |
| VHH(n)-Cys-C2 | 결합 영역의 끝에서 두 번째 C-말단 잔기 |
SEQ ID NO: 816-817 |
표 4. 세포-표적화 단백질로 조작된 유리 시스테인 잔기
B. 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자의 세포독성 활성의 시험
[546] 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자의 세포독성 활성의 역가 및 특이성을 시험하여 이들의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 성분의 기능성을 평가하였다. 링커-Cys(p), scFv(n)-링커-Cys(p), 또는 scFv(n)-Cys(p) 중 하나의 구성요소를 포함하는 각각의 예시적인 세포-표적화 분자의 세포 독성 활성이 위의 실시예 1에 기재된 세포-사멸 분석을 사용하여 결정되었다. 예시적인 세포-표적화 분자의 세포 독성이 세포 표면에서 상당량의 scFv2의 적절한 세포외 표적 생체분자를 발현하는 세포를 사용하여 결정되었다. 세포 독성 분석을 사용하여, 시험한 각 분자에 대한 CD50 값을 계산하였고(표 5), 연관된 세포-사멸 분석 데이터를 도 4에 보였다. 시험한 농도에 대한 곡선의 형태에 기초하여 CD50 값을 계산할 수 없는 경우, 가장 높은 시험 샘플 농도에서, 예를 들어 100nM에서, 세포의 50%를 사멸하지 않는 샘플의 경우, 예를 들어 "100 nM 보다 크다(>100nM)"와 같이 최대 시험값을 넘는 것으로 표시되었다. 세포독성 활성은 예를 들어, SEQ ID NO: 803, 807, 및 812를 포함하거나 이들로만 구성되는 세포-표적화 분자와 같이 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자에 대하여 시험되었다.
| 시험된 분자 |
유리
시스테인 위치 |
시험된 세포 유형 (표적 양성 또는 음성) |
세포독성
CD 50 (nM) |
시험된 세포 유형 (표적 양성 또는 음성) |
세포독성
CD 50 (nM) |
| SLT-1A-D1:: 링커-Cys1::scFv2 (SEQ ID NO:803) |
독소 작동체 및 결합 영역 사이 | 세포주 C (양성) |
0.0006 | 세포주 D (양성) |
0.0089 |
| SLT-1A-D1:: scFv2-링커-Cys1 (SEQ ID NO:807) |
scFv2의 가변 영역 사이 | 세포주 C (양성) |
0.0038 | 세포주 D (양성) |
0.0273 |
| SLT-1A-D1:: scFv2-Cys-C2 (SEQ ID NO:812) |
scFv2의 가변 영역 | 세포주 C (양성) |
0.0002 | 세포주 D (양성) |
0.002 |
| SLT-1A-D1::scFv2 (SEQ ID NO:838) |
없음 | 세포주 C (양성) |
0.0026 | 세포주 D (양성) |
0.0073 |
| SLT-1A-D1 (SEQ ID NO:831) |
없음 | 세포주 C (n/a) |
>100nM | 세포주 D (n/a) |
>100nM |
표 5. 예시적인 세포-표적화 분자의 세포독성 활성
[547] 표 5 및 도 4는 어느 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소 외부의 유리 시스테인 잔기를 포함하는 세포-표적화 분자의 예들로부터의 실험 결과를 도시한다(예: SLT-1A-D1::링커-Cys1::scFv2(SEQ ID NO: 803), SLT-1A-D1::scFv2-링커-Cys1(SEQ ID NO: 807), 및 SLT-1A-D1::scFv2-Cys-C2(SEQ ID NO: 812). SLT-1A-D1::링커-Cys1::scFv2(SEQ ID NO: 803), SLT-1A-D1::scFv2-링커-Cys1(SEQ ID NO: 807), 및 SLT-1A-D1::scFv2-Cys-C2(SEQ ID NO: 812)의 세포독성 활성은 그 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소에서 어느 시스테인 잔기도 결여된 모분자 SLT-1A-D1::scFv2(SEQ ID NO: 838)의 활성에 비교할만하였다. 표 5에 보고된 결과들은 SLT-1A-D1::링커-Cys1::scFv2, SLT-1A-D1::scFv2-링커-Cys1, 및 SLT-1A-D1::scFv2-Cys-C2를 포함하거나 이들로만 구성되는 세포-표적화 분자가 30pM보다 작은 CD50 값으로 표적 양성 세포들에 대해 세포독성이었다는 것을 보여준다. 이들 세포-표적화 분자들의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 성분(SLT-1A-D1(SEQ ID NO: 831))의 세포독성은 양성 대조군 기준 분자 SLT-1A-D1::scFv2(SEQ ID NO: 837)의 성분으로 동일한 시가 독소 작동체 폴리펩타이드(SLT-1A-D1(SEQ ID NO: 831))의 세포독성에 비교할만하였다(표 5, 도 4 참조).
실시예 3. 분자간 디설파이드 결합을 위한 정제된 세포-표적화 분자의 시험
[548] 이 실시예의 특정한 예시적인 세포-표적화 분자가 당업자에게 통상적인 방법을 사용하여 제조되고 정제되고 분자간 연관에 대하여 분석되었다. 이 실시예에서 시험된 세포-표적화 분자는 #1) SLT-1A-D1-C242::scFv3(SEQ ID NO: 838), #2) SLT-1A-Cys2-D1::scFv2(SEQ ID NO: 773), #3) SLT-1A-Cys2-D1::scFv3(SEQ ID NO: 780), #4) SLT-1A-Cys3-D1::scFv3(SEQ ID NO: 779), #5) SLT-1A-Cys5-D1::scFv3(SEQ ID NO: 778), #6) SLT-1A-Cys6-D1::scFv2(SEQ ID NO: 774), #7) SLT-1A-Cys7-D1::scFv2(SEQ ID NO: 775), #8) SLT-1A-Cys8-D1::scFv2(SEQ ID NO: 776), #9) SLT-1A-Cys9-D1::scFv2(SEQ ID NO: 777), #10) SLT-1A-D1::링커-Cys1::scFv2(SEQ ID NO: 803), #11) SLT-1A-D1::scFv2-링커-Cys1(SEQ ID NO: 807), 및 #12) SLT-1A-D1::scFv2-Cys-C2(SEQ ID NO: 812) 뿐만 아니라 SLT-1A-D1::scFv2(SEQ ID NO: 838) 및 SLT-1A-D1::scFv3(SEQ ID NO: 839)과 같은 다양한 대조군으로 사용된 다른 세포-표적화 분자와 같은 단일의 유리 시스테인 잔기를 포함한다.
[549] 제조된 예시적인 세포-표적화 분자는 SDS-PAGE(sodium dodecyl sulfate(SDS) polyacrylamide gel electrophoresis)에 의해 분석되었다. 예시적인 세포-표적화 분자 및 기준 분자 SLT-1A-D1::scFv(n)가 복제하기 위해 동일한 농도로 적재되어 4-20%, SDS-PAGE 겔(Lonza, Basel, CH) 및 변성 조건 또는 변성 및 환원 조건하에서의 전기영동을 적용하였다. 결과로 생성된 겔을 디설파이드 결합 형성을 나타내는 분자간 연관에 대해 쿠마시 염색법으로 분석하였다(도 5 및 6에 도시).
[550] 도 5-6에서 왼쪽은 환원 및 변성 조건에서 실행된 쿠마시-염색된 SDS-PAGE 겔을 그리고 오른쪽은 비환원, 변성조건하에서 실행된 복제, 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔을 보여준다. 도면 범례는 복제 겔이 각 레인에 적재되고 실행되는 샘플을 나열한다. "MW 마커(Marker)"라고 표시된 첫번째 레인은 단백질 분자량 래더의 이동 패턴을 보여주며, 각 래더 단백질 밴드의 대략적인 크기는 킬로돌턴(kDa)으로 표시되어 있다.
[551] 도 5에서 레인 2-6으로 번호가 붙여진 레인에 적재되고 실행된 샘플들은 그림 범례로 표시된다: #2) SLT-1A-D1::scFv3(SEQ ID NO: 839), #3) SLT-1A-D1-C242::scFv3(SEQ ID NO: 837), #4) SLT-1A-Cys5-D1::scFv3(SEQ ID NO: 778), #5) SLT-1A-Cys3-D1::scFv3(SEQ ID NO: 779), 및 #6) SLT-1A-Cys2-D1::scFv3(SEQ ID NO: 780).
[552] 도 6에서 2-10으로 번호가 붙여진 샘플들은 적재되고 실행된 샘플들이 그림 범례로 표시된다: #2) SLT-1A-Cys2-D1::scFv2(SEQ ID NO: 773), #3) SLT-1A-Cys6-D1::scFv2(SEQ ID NO: 774), #4) SLT-1A-Cys8-D1::scFv2(SEQ ID NO: 776), #5) SLT-1A-Cys9-D1::scFv2(SEQ ID NO: 777), #6) SLT-1A-D1::링커-Cys1::scFv2(SEQ ID NO: 803), #7) SLT-1A-D1::scFv2-링커-Cys1(SEQ ID NO: 807), #8) SLT-1A-D1::scFv2-Cys-C2(SEQ ID NO: 812), #9) SLT-1A-Cys7-D1::scFv2(SEQ ID NO: 775), 및 #10) SLT-1A-D1::scFv2(SEQ ID NO: 838).
[553] 도 5-6에 도시된 것과 같은 이 분석의 결과는 분자간 디설파이드 결합 기반 다량체가 SLT-1A-Cys5-D1::scFv3(SEQ ID NO: 778), SLT-1A-Cys6-D1::scFv2(SEQ ID NO: 774), SLT-1A-Cys7-D1::scFv2(SEQ ID NO: 775), SLT-1A-Cys8-D1::scFv2(SEQ ID NO: 776), 및 SLT-1A-Cys9-D1::scFv2(SEQ ID NO: 777)를 가진 샘플에서 발생했음을 보여준다. 또한 특정 세포-표적화 분자의 절단이 분석된 샘플의 일부에서 관찰되었으며, 절단의 크기는 정제 중간산물(purification intermediate)의 예상된 크기와 일치하였다.
[554] 정제된 예시적인 세포-표적화 분자 중에 형성된 분자간 연관의 성격을 더 분석하기 위해 2개의 샘플이 추가로 정제되고 분석되었다. 위의 실험에서 사용된 예시적인 세포-표적화 분자 SLT-1A-Cys2-D1::scFv2 및 SLT-1A-Cys7-D1::scFv2의 샘플이 SEC(size exclusion chromatography) 컬럼(Superdex 200 Increase, GE Healthcare, Marlborough, MA, U.S.) 상에서 실행되었고 사이즈 추정을 위해 상업적 분자-사이즈 이동 기준 표준에 비교되었다(도 7-8). 분자-사이즈 이동 표준 및 샘플에 존재하는 가능한 분자 종의 지식을 사용하여, 피크에서의 분자 종의 사이즈가 추정될 수 있으며 피크에서의 분자 종이 무엇인지 추정될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 당업자에게 알려진 그리고/또는 본원에 기술된 보완적 방법들(예: SDS-PAGE 또는 질량분석)이 보다 명확히 특정 피크에서 형성된 분자들을 결정하기 위해서 사용될 수 있다.
[555] 알려진 사이즈 및 이동 특성(표준)의 분자가 아미노산 조성 및/또는 분석될 샘플에 존재하는 정제된 단백질의 SDS-PAGE 분석으로부터 예측된 단백질 크기 및/또는 크기들에 대응하는 보유 시간을 계산하기 위해 분석되었다. 상업용 크기 표준에서 수집한 크로마토그래피 데이터를 사용하여 시료의 분자 종 크기를 추정하고 특정 보유 시간 범위에 초점을 맞추는 데 도움이 되는 검정 곡선을 만들었다.
[556] 도 6 및 7에 도시된 실험의 결과는 SLT-1A-Cys2-D1::scFv2(SEQ ID NO: 773) 샘플의 이량체 단백질 샘플이 주로 공유 이량체에 의해 구성되지 않고 대신 주로 비공유 이량체 복합체에 의해 구성되었음을 나타낸다. 이는 SEQ ID NO: 26의 위치 8에서 시스테인 잔기가 단지 SEQ ID NO: 26의 위치 8에서 다른 시스테인 잔기와 분자간 쌍을 이루기 위해 사용될수 없었음을 나타낼 수 있고, 또는 보다 일반적으로 SEQ ID NO: 26의 위치 8에서 시스테인 잔기가 특정 크기(예: 25 아미노산 잔기 보다 더 큰 폴리펩타이드)의 분자에, 또는 어떤 분자와도(예: 단백질의 소수성 코어에 및/또는 2차 구조 내에 단단히 채워진) 짝을 이루기 위해 사용될 수 없었음을 나타낼 수도 있다.
[557] 도 6 및 8에 도시된 실험의 결과들은 SLT-1A-Cys7-D1::scFv2(SEQ ID NO: 775) 샘플의 단백질이 산화환원-민감(redox-sensitive), 공유 이량 복합체에 의해서 뿐만 아니라 비공유 이량 복합체에 의해서도 구성되었다는 것을 나타내며, SEQ ID NO: 31의 위치 45에서 시스테인 잔기가 상대적으로 큰 폴리펩타이드 및 단백질들(예: 약 50-60kDa 질량을 가진 것)을 포함한 단백질성 분자에 쌍을 이루기 위해 사용될 수 있다는 것을 나타낸다. 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 위치 45에서의 이소성 시스테인 잔기가 SLT-1A-Cys7-D1:scFv2의 2개의 분자들 사이에서 공유 상호작용을 매개하였다. 따라서 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 위치 45에서의 시스테인 잔기가 표면 접근가능하고 다른 분자들에서의 시스테인 잔기들과 짝을 이루기 위해 보다 일반적으로 사용될 수 없다는 것으로 추론할 수 있다.
실시예 4. 본 발명의 예시적인 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 화물-연결된 세포-표적화 분자의 구축
[558] 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자(SEQ ID NO: 789, 791-793, 804, 808, 813, 및 1141)를 제조하고, 정제하고, 숙련자에게 공지된 일상적인 방법을 사용하여 말레이미드 -활성화 형광 염료에 접합시켰다. 사용된 말레이미드-활성화 형광 염료는 Alexa Fluor® 488 C5 Maleimide 및 Alexa Fluor® 555 C2 Maleimide(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, U.S.)이었다.
[559] 각각의 샘플에 대해, 200μg의 예시적인 세포-표적화 분자를 2mM TCEP와 함께 pH 7 및 실온에서 20분 동안 배양하였다. 5배 몰 과량의 488 또는 555 말레이미드-활성화 염료를 각 샘플에 첨가하고, 화학 반응을 실온에서 1시간 동안 진행시켰다. 이어서, 각각의 샘플에 대하여, 정제된 수지를 사용하여 제조업체의 지침에 따라 단백질을 비결합된 염료로부터 분리하였고(Antibody Conjugate Purification Kit, Catalog # A33088, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, U.S.), 단백질 농도가 각 샘플의 280Nm의 파장의 빛의 흡광도를 측정함으로써 추정하였다.
[560] 사용된 접합 방법(즉, 1시간 동안의 배양 시간 동안의 화학 반응)은 염료의 말레이미드기를 세포-표적화 분자의 폴리펩타이드 성분의 유리 시스테인 잔기에 연력하도록 의도되었다. 대조군으로서, 어떤 유리 시스테인 잔기도 결여하는 관련된 세포-표적화 분자를 동일한 화학반응 및 위에 기술된 방법 단계에 적용되게 하였다.
[561] 특정 구체예들에서, 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자는 당업계에서 세포-표적화 분자의 독소 작동체 성분의 비활성화를 일으키는 것으로 알려진 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 돌연변이 E167D(167은 시가 독소 A 서브유닛의 본래 위치를 가리킴)를 포함하는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 본원의 실시예에서 IA-SLT-1A로 지칭되는데, IA는 당업자에게 인식되는 바와 같이 과학분야 문헌에서 설명과 일관성이 있게 심하게 감소된 촉매 활성의 결과로서 B-세포포독성 또는 감소된 세포독성 변종에 대해 촉매적으로 비활성 또는 촉매적으로 손상된 것을 가리킨다(Hovde C et al., Proc Natl Acad Sci USA 85: 2568-72 (1988); Jackson M et al., J Bacteriol 172: 3346-50 (1990); Gordon V et al., Infect Immun 60: 485-90 (1992); Ohmura M et al., Microb Pathog 15: 169-76 (1993)). E167D 돌연변이를 포함하는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 세포-표적화 분자을 포함하여 예시적인 세포-표적화 분자가 실시예 5에서 생성되고 시험되었다: IA-SLT-1A-D1(SEQ ID NO: 834), IA-SLT-1A-Cys5-D1 변종 2(SEQ ID NO: 1101), IA-SLT-1A-Cys7-D1(SEQ ID NO: 1102), IA-SLT-1A-Cys8-D1(SEQ ID NO: 1103), 또는 IA-SLT-1A-Cys9-D1(SEQ ID NO: 1104)).
실시예 5. 부위 특이적 유리 시스테인 잔기에 연결된 화물을 포함하는 본 발명의 화물-연결 세포-표적화 분자의 시험
[562] 화물-연결된 세포-표적화 분자들이 세포-표적화 분자 기능들(예: 표적 결합, 세포 결합, 세포 내재화, 세포 내 라우팅 효율 및 세포-사멸)에 대하여 당업자에게 알려진 표준 기법을 사용하여 시험되었다(WO 2014/164680, WO 2014/164693, WO 2015/113005, WO 2015/113007, WO 2015/138435, WO 2015/138452, US 2015/0259428, 및 WO 2015/191764). 예시적인 세포-표적화 분자들이 세포 내재화 및 세포독성 및 유추에 의해 촉매 활성, 진핵세포 리보솜 기능 및 시토졸로의 자기-지시 하위 세포 라우팅에 대한 시가 독소 A 서브유닛 기능에 대하여 시험되었다. 본 발명의 예시적인 화물-연결된 세포-표적화 분자의 세포독성 작용의 역가 및 특이성이 SEQ ID NO: 789를 포함하거나 또는 이들로만 구성되는 예시적인 세포-표적화 분자에 기반하여 시험되었다. 또한, 화물-연결된 세포-표적화 분자에 의한 화물의 세포 내재화가 특정 시스테인 잔기에 연결된 화물을 각각 포함하는 세포-표적화 분자의 화물 전달 기능성을 입증하기 위해 시험되었다.
A. 세포-표적화 보유에 대한 화물-연결된 세포-표적화 분자의 시험
[563] 예시적인 화물-연결된 세포-표적화 분자가 세포 결합 및 유추에 의해 표적 생체분자 결합 영역에 대하여 당업자에게 알려진 일상적인 기법을 사용하여 시험되었다. 각 염료-연결 세포-표적화 분자의 세포-결합 능력이 당업자에게 알려진 표준 유동 세포 계측법(예: FACS(fluorescence-activated cell sorting))에 의해 세포 표면에서 세포-표적화 분자(세포주 C 및 G)의 표적을 발현하는 불멸화된 인간세포주를 사용하여 또는, 음성 대조군으로서, 세포 표면에서 시험되는 세포-표적화 분자의 표적을 발현하지 않는 세포들(세포주 H)을 사용하여 측정되었다.
[564] 시험된 각각의 샘플 및 세포 유형에 대해, 300,000개의 세포를 200nM의 각 염료-결합된 세포-표적화 분자 샘플을 함유하는 배지에서 얼음으로 1시간 동안 배양하였다. 그런 다음 세포를 세척하고 PBS에 재현탁하고 BD AccuriTM C6 유동 세포 계측기를 사용하여 제조업체의 지침에 따라 분석하였다(BD Biosciences, San Jose, CA, U.S.). 각각의 특정 표적에 대한 분석 대조군으로서, 각각의 세포주가 FITC(fluorescein isothiocyanate)에 접합된 동일한 표적에 특이적인 단클론 창체를 양성 대조근으로 및 FITC에 접합된 동일한 표적에 특이적인 아이소타입(isotype) 음성 단클론 항체를 음성 대조군으로 하여 동일한 분석에서 시험되었다. 그래서, 시험된 각 세포주로부터 300,000개 세포들이 1μg의 양성대조군 항체 또는 음성대조군 항체를 함유하는 배지에서 얼음에서 1시간 동안 배양되고 동일한 방법과 매개변수들을 사용하여 분석되었다. 각 샘플의 FACS 분석은 전방 대 측면 산란에 기초한 게이팅에 의한 살아있는 세포의 분류를 포함했다. 양성에 대한 FACS 게이트는 아이소타입 음성 대조 샘플(음성 집단 포함)에 기초하고 양성 대조군 단일 클론 항체(예: 항-표적2 mAb-FITC)로 확인되었다.
[565] 이 분석에서 시험된 예시적인 세포-표적화 분자는 다음을 포함한다: IA-SLT-1A-Cys5-D1::scFv2(SEQ ID NO: 1141), SLT-1A-Cys5-D1::scFv2(SEQ ID NO: 789), IA-SLT-1A-Cys7-D1::scFv2(SEQ ID NO: 793), IA-SLT-1A-Cys8-D1::scFv2(SEQ ID NO: 791), IA-SLT-1A-Cys9-D1::scFv2(SEQ ID NO: 792), IA-SLT-1A-DI::링커-Cys1::scFv2(SEQ ID NO: 804), IA-SLT-1A-DI::scFv2-링커-Cys1(SEQ ID NO: 808), 및 IA-SLT-1A-DI::scFv2-Cys1(SEQ ID NO: 813). 200n의 세포-표적화 분자 또는 대조군 항체와 함께 배양된 세포에 대한 FACS 세포-결합 분석 결과를 표 6에 나열하였고, 일부 대표적인 FACS 히스토그램 오버레이 데이터를 도 9-1에 나타내었다. 도 9-11에서, 계수된 세포의 수(세포 수)는 FL1-A 채널의 형광 강도에 걸쳐 도시된다. 도 9-11에서, 회색선은 아이소타입 음성 대조 샘플을 사용하여 측정된 음성 집단을 나타내며 흑색선은 염료-결합 세포-표적화 분자 또는 항체 양성 대조군(항-표적 2 mAb-FITC)을 나타낸다. 표 6에서, 양성 게이트에서 계수된 세포의 백분율은 시험된 각 세포주에 대해 "양성율(percent positive)"로 표시된다. 표 6은 또한 시험된 각각의 표적 양성 세포주에 대한 iMFI(indexed mean fluorescent intensity), 즉 MFI와 양성율의 곱을 열거한다. 표 6에서, "N/A"는 여기에 열거된 단클론 항체가 실험적 세포-표적화 분자의 표적 생체분자에 대한 세포 표면 결합에 대한 양성 대조군으로서 사용되었기 때문에 '해당 없음(not applicable)'을 의미한다.
|
염료 결합 및 세포
결합 분석으로 시험된 분자 |
시스테인
위치 |
표적 양성 세포주 C
|
표적 양성 세포주 G
|
표적 음성 세포주 H | ||
| 표적 양성 퍼센트 | iMFI | 표적 양성 퍼센트 | iMFI | 표적 양성 퍼센트 | ||
| IA-SLT-1A-D1::scFv2 (SEQ ID NO:843) |
없음 | 5% | 1,130 | 6% | 361 | 7% |
| IA-SLT-1A-Cys5-D1:: scFv2 (SEQ ID NO:1141) |
33 |
99% |
52,462 |
100% |
83,443 |
9% |
| SLT-1A-Cys5-D1::scFv2 (SEQ ID NO:789) |
33 | 99% | 52,466 | 100% | 92,173 | 7% |
| IA-SLT-1A-Cys7-D1:: scFv2 (SEQ ID NO:793) |
45 |
98% |
39,793 |
100% |
81,658 |
7% |
| IA-SLT-1A-Cys8-D1:: scFv2 (SEQ ID NO:791) |
146 |
89% |
26,388 |
100% |
103,075 |
7% |
| IA-SLT-1A-Cys9-D1:: scFv2 (SEQ ID NO:792) |
186 |
97% |
33,677 |
100% |
60,459 |
6% |
| IA-SLT-1A-DI::링커-Cys1::scFv2 (SEQ ID NO:804) |
링커 |
97% |
37,627 |
100% |
101,105 |
6% |
| IA-SLT-1A-DI:: scFv2-링커-Cys1 (SEQ ID NO:808) |
링커 |
99% |
64,287 |
100% |
131,920 |
6% |
| IA-SLT-1A-DI:: scFv2-Cys1 (SEQ ID NO:813) |
scFv2-Cys1 |
90% |
18,634 |
100% |
35,528 |
5% |
| 항-표적 2 mAb | N/A | 98% | 48,505 | 100% | 156,783 | 2% |
표 6. 예시적인 화물-연결 세포-표적화 분자들이 200nM 세포-표적화 분자 농도에서 표적양성 세포들에 대한 결합을 보임
[566] 표 6의 결과들은 예시적인 화물-연결 세포-표적화 분자들이 표적 양성 세포에 결합된 것을 나타내며 그들을 염료-화물로 표지하였다. 그러나 어떤 유리 시스테인 잔기도 결여된 대조군 단백질 IA-SLT-1A-D1::scFv2(SEQ ID NO: 843)는 동일한 염료-접합 절차 후 세포들을 표지할 수 없었다(표 6). 예시적인 화물-연결 세포-표적화 분자는 상당한 수의 표적 음성 세포들을 표지하지 않았다(표 6).
[567] 또한, 표 6에 요약된 세포 결합 결과는 일부 화물 및 세포-표적화 분자 쌍이 다른 것처럼 성공적이지 못했음을 나타낸다. 예를 들어, 표적 양성 세포주에 대해 더 낮은 MFI 값 및 iMFI를 가져온 표본은 시험된 다른 표본보다 효율이 낮은 말레이미드-시스테인 접합 반응 및/또는 보다 낮은 유효 세포 결합 특성을 가진다는 것을 시사한다.
[568] 200nM의 세포-표적화 분자 또는 항체와 함께 배양된 세포에 대한 FACS 세포 결합 분석 측정의 결과는 도 9-11에 히스토그램 오버레이로 도시된다. 도 9-11은 동일한 염료 화물에 연결된 동일한 시스테인 잔기(Cys5)를 각각 포함하는 2 개의 다른, 예시적, 화물-연결 세포-표적화 분자(SEQ ID NO: 789 및 1141)에 대한 세포 결합 분석 결과를 도시한다. 이 두 분자는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 성분에서 아미노산 잔기 치환 E167D에 의해 촉매적으로 손상된 것으로만 다르다. 도 9-11에 도시된 결과는 상이한 세포-유형에 대한 본 발명의 두 가지 화물-연결 세포 표적화-분자의 세포 결합 능력을 입증한다.
[569] 이러한 FACS 결과는 예시적인 세포-표적화 분자인 SLT-1A-Cys5-D1::scFv2(SEQ ID NO: 789) 및 IA-SLT-1A-Cys5-D1::scFv2(SEQ ID NO: 1141)가 Alexa Fluor 염료 화물에 대한 접합 후 표적 양성 세포에 결합하는 것을 보여준다(표 6, 도 9-11). 동일한 결과가 Alexa Fluor 염료 화물에 대한 접합 후 본 발명의 다른 예시적 화물-연결된 세포-표적화 분자, 예를 들어 Alexa-488 또는 Alexa-555에 접합된 SEQ ID NO: 791, 792, 804, 808, 813, 793, 및 1141의 어느 하나를 포함하거나 이들로만 이루어지는 세포-표적화 분자에 대해 관찰되었다.
B. 화물-연결 세포-표적화 분자의 그들의 화물의 세포 내재화에 대한 시험
[570] 예시적인 화물-연결 세포-표적화 분자가 당업자에게 알려진 일상적인 현미경-기반 형광 기술을 사용하여 세포 내재화에 대해 시험되었다(WO 2014/164680; WO 2015/138452; US20150259428). 형광현미경(fluorescent microscopy)을 사용하여 세포에 투여된 형광 분자의 행동 및 위치를 관찰할 수 있다. 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자의 세포 내재화를 조사하기 위해 형광 현미경에 기초한 분석법을 사용하여 세포에 투여된 후의 화물-연결 세포-표적화 분자의 위치를 관찰하였다. 이 부분에서 시험된 분자는 scFv2 표적 분자(SLT-1A-Cys5-D1::scFv2(SEQ ID NO: 789) 및 IA-SLT-1A-Cys5-D1::scFv2(SEQ ID NO: 1141))로서, 이는 Alexa-488 또는 Alexa-555와 같은 알렉사 형광 염료에 접합된 SLT-1A-Cys5-D1(SEQ ID NO: 29) 이거나 아니면 IA-SLT-1A-Cys5-D1 변종 2(SEQ ID NO:1101)의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함한다.
[571] 이 세포 내재화 분석에서, 샘플 당 약 500,000 개의 세포가 200 nM의 예시적인 염료-결합 세포-표적화 분자, 프로테아제 억제제의 칵테일, 및 인간 BD Fc BlockTM을 함유한 배지에서 섭씨 37도에서 1시간 동안 배양되었다. 이어서, 세포 샘플을 세척하고 BD Cytofix/CytopermTM(BD Biosciences, San Jose, CA, U.S.)으로 고정시켰다. 그 다음 세포 샘플을 PBS에 재현탁하고 poly-L-lysine 코팅 유리 슬라이드에 뿌렸다. 각 슬라이드에 대해, 4',6-디아미니노(diamidino)-2-페닐린돌(phenylindole)(DAPI) 함유 VECTASHIELD® 용액(카탈로그 #NC9524612, Fisher Scientific, Waltham, MA, US)을 사용하여 커버 슬립(coverslip)을 장착하고 슬라이드를 형광 현미경 사용하여 관찰하였다.
[572] 도 12-14는 이 분석의 세포 내재화 결과 중 일부를 보여주며, 특히 SLT-1A-Cys5-D1::scFv2-Alexa-555 및 IA-SLT-1A-Cys5-D1::scFv2-Alexa-555를 포함하고, 표적 양성 세포주(C 및 G) 및 표적 음성 새포주(H)를 사용하여 관찰되었다. 도 12-14는 2개의 상이한 형광단 측정(fluorophore measurement)의 병합된 이미지를 보여주는데 하나는 청색의 DAPI이고 다른 하나는 적색으로 표시한 Alexa-555이다.
[573] Alexa-488 신호보다 Alexa-555 신호가 더 강한 것으로 나타나기는 했어도, Alexa-488 및 Alexa-555 접합 세포-표적화 분자들은 모두 질적으로 유사한 결과를 보였다. 이 세포 내재화 분석의 결과들 증 일부는 도 12-14에 도시되었으며, SLT-1A-Cys5-D1::scFv2_Alexa-555, IA-SLT-1A-Cys5-D1::scFv2_Alexa-555, SLT-1A-Cys5-D1::scFv2_Alexa-488, 및 IA-SLT-1A-Cys5-D1::scFv2_Alexa-488 각각은 1시간 이내에 표적 양성 세포에 결합하여 세포 내부로 들어갔다.
C. 세포-표적화 분자의 크기 이동을 사용한 접합에 대한 시험
[574] 화물-연결 세포-표적화 분자 샘플을 비접합 분자보다 큰 질량을 갖는 접합체를 관찰하기 위해 SDS-PAGE로 분석하였다.
[575] 도 15는 화물 Alexa-488 또는 Alexa-555에 연결하기 전 및 후의 SLT-1A-Cys5-D1::scFv2(SEQ ID NO: 789) 샘플의 SDS-PAGE 분석 결과를 나타낸다. 도 15의 결과는 1,000 돌턴 염료 분자에 대한 접합 후에 예상되는 바와 같이 표적 밴드의 질량 변화를 나타냈다. SDS-PAGE 분석은 존재하는 단백질종의 대다수가 염료-화물에 접합된 본 발명의 예시적인 화물-연결 세포-표적화 분자의 비교적 순수한 샘플을 보여준다(도 15).
D. 세포독성 보유에 대한 화물-연결 세포-표적화 분자 시험
[576] 예시적인, 화물-연결 세포-표적화 분자가 세포-표적화 세포독성, 추론 촉매 활성, 진핵세포 리보솜 기능 및 시토졸로의 자기-지시 하위세포 라우팅에 대한 시가 독소 A 서브유닛 기능에 대하여 시험되었다. 세포 독성 분석은 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 바와 같이 수행하였다. 표 7 및 도 16은 본 발명의 예시적인 화물-연결 세포-표적화 분자에 대한 세포-사멸 분석의 결과를 나타낸다. 실시예 1-2와는 달리, 화물-연결 세포-표적화 분자 샘플의 세포 독성을 어느 접합 화물이 없는 동일한 세포-표적화 분자 표본의 세포 독성과 비교하였다.
| 시험된 분자 |
SLT-1A
시스테인 위치 |
화물 | 표적 양성 세포 | 표적 음성 세포주 H IC 50 (ng/mL) |
|
| 세포주 C IC 50 (ng/mL) |
세포주 G IC 50 (ng/mL) |
||||
| SLT-1A-D1:: scFv2 (SEQ ID NO:838) |
없음 |
없음 |
1.11 |
22 |
>10,000 |
| SLT-1A-Cys5-D1:: scFv2 (SEQ ID NO:789) |
33 |
없음 |
0.67 |
12 |
>10,000 |
| SLT-1A-Cys5-D1:: scFv2_Alexa-488 |
33 | Alexa 488 | 1.32 | 48 | >10,000 |
| SLT-1A-Cys5-D1:: scFv2_Alexa-555 |
33 | Alexa 555 | 1.93 | 71 | >10,000 |
표 7. 예시적인 화물-연결 세포-표적화 분자들이 표적 양성 세포들에 대하여 강력하고 특이적인 세포독성을 보임
[577] 도 16 및 표 7에 나타낸 세포 독성 분석의 결과는 이 실시예의 화물 결합 세포-표적화 분자가 표적 양성 세포에 대해 강력하고 특이적인 세포 독성을 보유함을 입증한다. 염료-결합 세포-표적 분자들은 상응하는 비접합 세포-표적화 분자의 6배 이내의 세포 독성을 보였고, 유리 시스테인 잔기를 함유하지 않는 관련 세포-표적화 분자의 세포 독성과 유사하였다(표 7).
[578] 실시예 4-5의 실험 결과는 유용한 수준의 (1) 결합 영역 성분의 세포-표적화, 표적 결합 기능이 존재하고, (2) 화물분자의 표적 양성 세포의 내부로의 전달, (3) 시가 독소 A 서브유닛 폴리펩타이드의 세포독성 기능이 존재하도록 화물분자가 본 발명의 세포-표적화 분자의 유리 시스테인 잔기에 결합될 수 있다는 것을 보여준다.
실시예 6. 부위특이적 접합을 위한 독특한 라이신 잔기를 포함하는 본 발명의 예시적인 시가 독소 작동체 폴리펩타이드
[579] 이 실시예는 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 다양한 스캐폴드의 생성을 기술하는데, 하나의 독특한 라이신 잔기(SLT-1A-Lys(p)-변종, 여기서 Lys(p)는 독특한 위치에서의 라이신 잔기를 나타냄)를 포함하는 이들 각각은 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자의 성분으로서 생성되고 실험되었다. 그 외 모든 라이신 잔기들은 폴리펩타이드에서 아미노산 잔기의 전체적 수를 변화시키지 않는 유전적으로 인코딩된 치환으로서 시가 독소 작동체 폴리펩타이드로부터 제거되었다. 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자(예: SLT-1A-Lys(p)::scFv(n))는 3개의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 사용하여 생성되었다.
[580] 이 실시예의 모 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 시가 유사 독소1(SEQ ID NO: 1)의 A 서브유닛이다. 표준 기술을 사용하여, 모 시가 독소 작동체 폴리펩타이드가 각각 하나의 독특한 라이신 잔기를 갖는 다양한 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 만드는데 사용된다(표 8 참조). 표 8에 기술된 정확히 하나의 독특한 라이신 잔기를 가지는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드(SEQ ID NO: 197, 198, 200-202, 및 205)를 포함하는 세포-표적화 분자(예: SEQ ID NO: 818-823)는 표준적인 기술로 제조되었고, 실시예 1에 기술된 것과 같이 시가 독소 A 서브유닛 기능의 잔류에 대하여 시험되었다.
|
예시적인 시가
독소작동체 폴리펩타이드 |
독특한
라이신 잔기 |
서열 변종
(시가 독소 A 서브유닛-Lys(p)-변종) |
| SLT-1A-Lys1 |
K1 |
SEQ ID NO: 125-128, 134-137, 143-146, 152-155, 161-164, 170-173, 179-182, 188-191, 197-200, 206-209, 215-218, 및 224-227 |
| SLT-1A-Lys2 |
K11 |
SEQ ID NO: 129-133, 138-142, 147-151, 156-160, 165-169, 174-178, 183-187, 192-196, 201-205, 210-214, 219-223, 및 228-232 |
표 8. 독특한 라이신 잔기를 가지도록 조작된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드
[581] 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자는 그들의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 성분으로부터 내인성 라이신 잔기를 제거한 후 실시예 1에 기술된 것과 같이 시가 독소 A 서브유닛 기능의 보유에 대해서 시험되었다. 분석된 시가 독소 A 서브유닛 기능은 다음과 같다: 진핵세포 리보솜 기능의 억제, 세포독성, 및 유추에 의한 시토졸로의 자기-지시 하위세포 라우팅.
[582] 각각 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 SLT-1A-Lys(p)를 포함하는 이 실시예의 예시적인 세포-표적화 분자의 세포독성 활성의 역가 및 특이성이 당업자에게 알려진 조직 배양 세포기반 세포독성 분석을 사용하여 주로 그들의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 성분의 기능들을 평가하기 위하여 결정되었다. 예시적인 세포-표적화 분자의 세포독성은 세포 표면에서 상당량의 적절한 세포외 표적 생물 분자, 예를 들어 결합 영역 scFv4의 표적을 발현하는 세포를 사용하여 측정하였다. 이 실시예에서 사용된 세포는 ATCC(Manassas VA, U.S.), National Cancer Institute of the U.S.(Frederick, MD, U.S.) 및/또는 DSZM(Braunschweig, DE)과 같은 곳에서 입수 가능한 HCC-1954, MDA-MB-231, Daudi, 및 U-266 세포와 같은 또는 보다 간단하게 각각 세포주 A, B, G, I와 같은 불멸화된 인간 종양세포들이었다. 특정 세포-표적화 분자는 각각 세포-표적화 분자의 결합 영역의 표적 생체분자에 대하여 표적 생체분자 양성 및 표적 생체분자 음성 세포를 포함하는 세포-사멸 분석을 사용하여 시험되었다.
[583] 세포독성 분석은 다음과 같이 수행되었다. 특정한 인간 종양 세포주 세포들이(전형적으로 세포-표적화 분자 첨가 이전에 담긴 접착성 세포에 대해 웰 당 2 x 103 세포에서, 또는 현탁 세포에 대해 세포-표적화 분자 첨가와 동일한 날에 담긴 웰 당 7.5 x 103 세포에서) 20μL 세포 배양 배지에 384-웰 플레이트에 담겼다. 시험할 분자의 일련의 10배 희석액을 적절한 완충액에서 제조하고, 5μL의 희석액 또는 완충액 대조액을 담긴 세포에 첨가하였다. 세포 배양 배지만을 함유하는 대조군를 기준치 보정에 사용하였다. 세포 표본은 37℃ 및 5% 이산화탄소(CO2)의 분위기에서 또는 3일 또는 5일 동안 세포-표적화 분자와 함께 또는 완충액만으로 배양되었다. 총 세포 생존 또는 퍼센트 생존은 발광 판독을 사용하여 제조업체의 지침에 따라 CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay 또는 RealTime-Glo® MT Cell Viability Assay(Promega Corp., Madison, WI, U.S.)를 사용하여 결정되었다. 실험 웰들의 퍼센트 생존율은 다음의 식을 사용하여 계산되었다. (실험 RLU - 평균 배지 RLU) X (평균 세포 RLU - 평균 배지 RLU) Х 100. 세포-표적화 분자 단백질 농도의 대수 대 퍼센트 생존율이 Prism(GraphPad Prism, San Diego, CA, U.S.)에서 그래프로 표시되었고, 로그(억제제) 대 반응(3개 매개변수) 분석 또는 로그(억제제) 대 표준화된 반응 분석이 시험된 분자의 CD50 값(반-최대 세포독성 농도)을 결정하는데 사용되었다. 시험된 각 분자의 CD50 값이 가능하면 계산이 되었고 표 9에 나타내었다. CD50 값이 시험된 농도에 대하여 곡선의 형태에 기반하여 계산될 수 없으면, 예를 들어 100 또는 200nM에서 50%의 세포를 죽이지 않는 샘플에 대해 예를 들어 20,000ng/mL 초과(">20,000ng/mL")와 같이 가장 높은 시험된 샘플 농도를 초과하는 것으로 최대 CD50 값이 표시되었다. 특정 실험들에서, 세포-표적화 분자의 최대 농도로 처리된 생체분자 표적 음성 세포는 완충액 만의 대조군과 비교하여 생존율에 변화를 보이지 않았다. 예시적인 세포-표적화 분자에 대한 CD50 값이 표 9에 표시되었으며, 관련된 세포-사멸 분석 데이터는 도 17-18에 표시되었다.
| 시험된 분자 |
SLT-1A
라이신 위치 |
시험된 세포 유형 (표적 양성 또는 음성) |
세포독성
CD 50 (ng/mL) |
시험된 세포 유형 (표적 양성 또는 음성) |
세포독성
CD 50 (ng/mL) |
| SLT-1A-Lys1- D3-변종-1:: scFv4 SEQ ID NO:818 |
K1 |
세포주 A (양성) |
1.61 |
세포주 G (음성) |
>20,000 |
| SLT-1A-Lys1- D3-변종-2:: scFv4 SEQ ID NO:819 |
K1 |
세포주 A (양성) |
1.89 |
세포주 G (음성) |
>20,000 |
| SLT-1A-Lys1- D3-변종-4:: scFv4 SEQ ID NO:820 |
K1 |
세포주 A (양성) |
2.99 |
세포주 G (음성) |
>20,000 |
| SLT-1A-Lys2- D3-변종-1:: scFv4 SEQ ID NO:821 |
K11 |
세포주 A (양성) |
0.58 |
세포주 G (음성) |
>20,000 |
| SLT-1A-Lys2- D3-변종-2:: scFv4 SEQ ID NO:822 |
K11 |
세포주 A (양성) |
2.40 |
세포주 G (음성) |
>20,000 |
| SLT-1A-Lys2- D3-변종-5:: scFv4 SEQ ID NO:823 |
K11 |
세포주 A (양성) |
2.99 |
세포주 G (음성) |
>20,000 |
| SLT-1A-D3:: scFv4 대조군 SEQ ID NO:828 |
K1/K11 |
세포주 A (양성) |
1.22 |
세포주 G (음성) |
>20,000 |
표 9. 예시적인 세포-표적화 분자의 세포독성 작용
[585] 이 실시예에서 세포 독성 활성에 대해 시험된 분자는 다음을 포함하거나 이로 구성되는 세포-표적화 분자를 포함하였다: SLT-1A-Lys1-D3-변종-1::scFv4(SEQ ID NO:818), SLT-1A-Lys1-D3-변종-2::scFv4(SEQ ID NO:819), SLT-1A-Lys1-D3-변종4::scFv4(SEQ ID NO:820), SLT-1A-Lys2-D3-변종-1::scFv4(SEQ ID NO:821), SLT-1A-Lys2-D3-변종2::scFv4(SEQ ID NO:822), 및 SLT-1A-Lys2-D3-변종-5::scFv4(SEQ ID NO:823). SEQ ID NO: 818-823이 나타내는 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자는 시험된 세포주에 따라 일반적으로 3ng/mL 미만의 CD50 값을 보이는 표적 양성 세포에 대해 각각 세포독성이었다. 세포-표적화 분자의 성분으로서 시험된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드(SEQ ID NO: 197, 198, 200-202, 및 205)의 세포독성은 2개 이상의 내인성 라이신 잔기를 갖는 관련 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 세포독성(표 9 및 도 17-18에서 SLT-1A-D3::scFv4(SEQ ID NO:828)에 대해 측정된 세포독성 참조)에 비교할만하였다.
[586] 실시예 1-5에서 시스테인 잔기의 사용과 유사하게, 독특한 라이신 잔기가 당업자에게 공지된 접합 화학 반응을 사용하여 다른 분자의 부위-특이적 부착을 위해 사용될 수 있다. 통상적으로, 2개의 분자는 라이신의 작용기의 아실화(acylation)를 통해 연결된다.
실시예 7. 아미노산 잔기 치환을 통한 라이신 잔기 제거에 의한 본 발명의 예시적인 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 구축
[587] 이 실시예는 각각 하나의 독특한 라이신 잔기를 포함하는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 다양한 스캐폴드의 생성을 기술한다. 모든 다른 라이신 잔기들은 폴리펩타이드에서 전체적 아미노산 잔기의 수를 변화시키지 않는 유전적으로 인코딩된 치환으로서 시가 독소 작동체 폴리펩타이드로부터 제거된다. 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자(예: scFv(n)::SLT-1A-Lys(p) 및 SLT-1A-Lys(p)::scFv(n), 여기서 p는 유일한 라이신 잔기에 숫자를 부여함)는 이들 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 사용하여 생성된다.
[588] 이 실시예의 모 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 시가 독소 A 서브유닛(SEQ ID NO: 2), 시가-유사 독소 1(SEQ ID NO: 1), 및 시가-유사 독소 2(SLT-2A)(SEQ ID NO: 3)이다. 표준 기술을 사용하여 모 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 각각 하나의 독특한 라이신 잔기를 가진 다양한 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 만드는데 사용된다(표 10 참조). 표 10에 기술된 정확히 하나의 독특한 라이신 잔기를 가진 시가 독소 작동체 폴리펩타이드(예: SEQ ID NO: 125-232, 1109-1140)를 포함하는 세포-표적화 분자들(예: SEQ ID NO: 773-783)이 표준기술을 사용하여 만들어지고 실시예1에서와 같이 시가 독소 A 서브유닛 기능의 보유에 대하여 시험된다.
|
예시적인 시가
독소작동체 폴리펩타이드 |
독특한
라이신 잔기 |
서열 변종
(시가 독소 A 서브유닛-Lys(p)-변종) |
| StxA-Lys1 | K1 | SEQ ID NO: 1109 및 1112 |
| StxA-Lys2 | K11 | SEQ ID NO: 1109 및 1112 |
| StxA-Lys3 | K274 | SEQ ID NO: 1111 및 1115-1116 |
| SLT-1A-Lys1 | K1 | SEQ ID NO: 1117 및 1120 |
| SLT-1A-Lys2 | K11 | SEQ ID NO: 1118 및 1121-1122 |
| SLT-1A-Lys3 | K274 | SEQ ID NO: 1119 및 1123-1124 |
| SLT-2A-Lys1 | K11 | SEQ ID NO: 1125 및 1130 |
| SLT-2A-Lys2 | K255 | SEQ ID NO: 1126, 1131, 1138 및 1135 |
| SLT-2A-Lys3 | K257 | SEQ ID NO: 1127, 1132, 1136, 1139 |
| SLT-2A-Lys4 | K270 | SEQ ID NO: 1128, 1133, 1137 및 1140 |
| SLT-2A-Lys5 | K288 | SEQ ID NO: 1129 및 1134 |
표 10. 독특한 라이신 잔기를 가지도록 조작된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드
[589] 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 성분으로부터 내인성 라이신 잔기들을 제거한 후 시가 독소 A 서브유닛 기능의 보유에 대해 시험된다. 분석된 시가 독소 A 서브유닛 기능은 다음과 같다: 촉매 활성, 진핵세포 리보솜 기능의 억제, 세포독성, 및 유추에 의한 시토졸로의 자기-지시 하위 세포 라우팅.
[590] 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 성분들의 촉매 활성은 리보솜 억제 분석을 사용하여 시험된다. 세포-표적화 분자의 맥락에서 시험된 모든 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 SLT-1A-Lys(p)의 리보솜 비활성화 작용은 모든 자연 발생 라이신 잔기 및/또는 야생형 시가 독소 A1 단편(아미노산 SEQ ID NO:1 또는 SEQ ID NO: 2의 1-251; 또는 아미노산 SEQ ID NO: 3의 1-250)을 포함하는 유사하게 탈면역된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 촉매활성과 동등하다.
[591] 각각 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 SLT-1A-Lys(p)를 포함한 이 실시예의 예시적인 세포-표적화 분자의 세포독성 활성의 역가 및 특이성은 당업자에게 알려진 조직배양 세포-기반 세포독성 분석을 사용하여 결정된다. 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자는 각각 시험되는 세포주에 따라 일반적으로 100nM 미만의 CD50 값을 보이는 표적 양성 세포에 대하여 세포독성이다. 세포-표적화 분자의 성분으로서 시험된 다수의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 세포독성은 2 이상의 라이신 잔기들을 가진 관련된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드에 비교할만하다.
[592] 이 실시예의 예시적인 세포-표적화 분자는, 예를 들어 다른 분자가 숙신이미딜 에스테르-형광 염료 또는 이소/이소티오-시아네티트-형광염료를 포함할 때, 당업자에게 알려진 일상의 방법을 사용하여 세포-표적화 분자의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 성분의 라이신 잔기를 통하여 생산되고, 정제되고, 다른 분자에 접합된다. 이들 세포-표적화 분자들은 실시예 5에 기술된 것과 같이 세포-표적화, 내재화, 다량체화 및/또는 세포독성에 대해 시험된다. 세포독성 분석의 결과들은 이 실시예의 화물-연결 세포-표적화 분자가 역가와 활성에서 이들 세포-표적화 분자의 비접합 변종들에 비교할만한 강력하고 특이적인 세포독성을 표적 양성 세포들에 대해 보유한다는 것을 보여준다. 이 실시예의 실험 결과들은 화물 분자가 본 발명의 세포-표적화 분자의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 성분의 독특한 라이신 잔기에 접할될 수 있고, 나아가 그러한 접합된 세포-표적화 분자들이 표적 양성 세포의 내부로의 유용한 수준의 화물분자 전달 및/또는 표적 세포들에 대한 세포독성을 보인다는 것을 입증한다.
실시예 8. 아미노산 잔기 치환을 통한 라이신 잔기 제거에 의한 본 발명의 예시적인 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 구축
[593] 이 실시예는 각각 제로 라이신 잔기를 포함하는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 다양한 스캐폴드의 생성을 기술한다. 모든 라이신 잔기는 폴리펩타이드 내의 전체적 아미노산의 수를 변화시키지 않는 유전적으로 인코딩된 치환으로서 시가 독소 작동체 폴리펩타이드로부터 각각 제거된다. 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자(예: SLT-1A-Lys(null)::scFv(n), 여기서 'null'은 시가 독소 A 서브유닛 성분에서 어떤 라이신 잔기도 결핍됨을 지칭함)는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 사용하여 생성된다.
[594] 이 실시예의 모 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 시가 독소의 A 서브유닛(SEQ ID NO: 2), 시가-유사 독소 1(SEQ ID NO: 1), 및 시가-유사 독소 2(SLT-2A)(SEQ ID NO: 3)이다. 표준 기술을 사용하여, 모 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 각각 어떤 라이신 잔기도 결핍된 다양한 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 생성하는데 사용된다(표 11 참조). 시가 독소 작동체 폴리펩타이드(예: SEQ ID NO: 233-720)을 포함하는 세포-표적화 분자(예: SEQ ID NO: 773-783 및 824-827)들은 표준 기술을 사용하여 만들어지고 실시예 1 및 6에서와 같이 시가 독소 A 서브유닛 기능의 보유에 대해 시험된다.
|
예시적인 시가
독소작동체 폴리펩타이드 |
라이신 Null |
서열 변종
(시가 독소 A 서브유닛-Lys(null)-변종) |
| SLT-1A-Lys(null) | 라이신 없음 | SEQ ID NO: 233-252, 314-333, 477-496, 및 558-577 |
| SLT-1A-Lys(null)-FR | 라이신 없음 | SEQ ID NO: 253-272, 334-353, 497-516, 및 578-597 |
| SLT-1A-Lys(null)-D1 | 라이신 없음 | SEQ ID NO: 273-292, 354-373, 517-536, 및 598-617 |
| SLT-1A-Lys(null)-D2 | 라이신 없음 | SEQ ID NO: 293-313, 374-394, 537-557, 및 618-638 |
| SLT-1A-Lys(null)-D3 | 라이신 없음 | SEQ ID NO: 395-414, 436-455, 639-658, 및 680-699 |
| SLT-1A-Lys(null)-D4 | 라이신 없음 | SEQ ID NO: 415-435, 456-476, 659-679, 및 700-720 |
표 11. 독특한 라이신 잔기를 갖도록 조작된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드
[595] 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자는 그들의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 성분으로부터 라이신 잔기들을 제거한 후 시가 독소 A 서브유닛 기능의 잔류에 대하여 시험되었다. 분석된 시가 독소 A 서브유닛 기능들은 다음과 같다: 촉매 활성, 진핵 세포 리보솜 기능의 억제, 세포 독성 및 유추에 의한 시토졸로의 자기-지시 하위세포 라우팅.
[596] 이 실시예의 예시적인 세포-표적화 분자의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 성분의 촉매 활성은 리보솜 억제 분석을 사용하여 시험되었다. 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 StxA-Lys(null) 변종, SLT-1A-Lys(null) 변종, 및 SLT-2A-Lys(null) 변종의 리보솜 비활성화 작용이 세포-표적화 분자의 맥락에서 시험되며, 모든 내인성의 자연적으로 발생하는 라이신 잔기 및/또는 야생형 시가 독소 A1 단편(예: 아미노산 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2의 1-251; 아미노산 SEQ ID NO: 3의 1-250)을 포함하는 유사 탈면역화 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 촉매 활성과 동등한 것으로 나타난다.
[597] 각각 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 StxA-Lys(null), SLT-1A-Lys(null), 또는 SLT-2A-Lys(null)을 포함하는 이 실시예의 예시적인 세포-표적화 분자의 세포독성 활성의 역가 및 특이성이 당업자에게 알려진 조직 배양 세포 기반의 세포독성 분석을 사용하여 결정된다.
[598] 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자를 그의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소로부터 모든 내인성 라이신 잔기를 제거한 후 실시예 6에 기재된 것과 같이 시가 독소 A 서브유닛 기능의 유지에 대해 시험하였다. 분석된 시가 독소 A 서브유닛 기능은 다음과 같다: 진핵 세포 리보솜 기능의 억제, 세포 독성 및 시토졸로의 유추에 의한 하위세포 라우팅. 표 11에 기재된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 SLT-1A-Lys(null) 변종을 각각 포함한 이 실시예의 에시적인 세포-표적화 분자의 세포독성 작용의 역가 및 특이성이 당업자에게 알려진 조직 배양 세포-기반 세포독성 분석을 사용하여 주로 그들의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소의 기능을 평가하기 위하여 결정되었다. 예시적인 세포-표적화 분자에 대한 CD50 값을 표 12에 나타냈으며, 관련된 세포-사멸 분석 데이터를 도 17-19에 나타내었다.
| 시험된 분자 |
SLT-1A
라이신 위치 |
시험된 세포 유형 (표적 양성 또는 음성) |
세포독성
CD 50 (ng/mL) |
시험된 세포 유형 (표적 양성 또는 음성) |
세포독성
CD 50 (ng/mL) |
| SLT-1A-Lys(null)-D3-변종-21:: scFv4 SEQ ID NO:824 |
없음 |
세포주 A (양성) |
1.62 |
세포주 G (음성) |
>20,000 |
| SLT-1A-Lys(null)-변종-27::scFv4 SEQ ID NO:825 |
없음 |
세포주 A (양성) |
2.4 |
세포주 G (음성) |
>20,000 |
| SLT-1A-Lys(null)-D3-변종-40:: scFv4 SEQ ID NO:826 |
없음 |
세포주 A (양성) |
8.81 |
세포주 G (음성) |
>20,000 |
| SLT-1A-Lys(null)-D4-변종-42:: scFv4 SEQ ID NO:827 |
없음 |
세포주 A (양성) |
1.04 |
세포주 I (음성) |
>20,000 |
| SLT-1A-D3::scFv4 대조군 SEQ ID NO:828 |
K1/K11 |
세포주 A (양성) |
1.01 |
세포주 G (음성) |
>20,000 |
| SLT-1A-D5::scFv4 대조군 SEQ ID NO:829 |
K1/K11 |
세포주 A (양성) |
1.36 |
|
표 12. 예시적인 세포-표적화 분자의 세포독성 작용
[599] 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자(SEQ ID NO: 824-827)는 각각 표적 양성 세포에 대해 세포독성이고, 일반적으로 시험된 세포주에 따라 10ng/mL 미만의 CD50 값을 보인다(표 12 및 도 17-19 참조). 세포-표적화 분자의 구성요소로서 시험된 다수의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드(SEQ ID NO: 639, 645, 658, 및 679)의 세포독성은 2 이상의 내인성 라이신 잔기를 가진 관련된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 세포독성에 비교할만하였다(참조: 표 12 및 도 19에서 SLT-1A-D3::scFv4(SEQ ID NO:828) 및 SLT-1A-D5::scFv4(SEQ ID NO:829)의 세포독성에 대해 측정됨).
[600] 이 실시예의 예시적인 세포-표적화 분자는 당업자에게 알려진 통상적인 방법을 사용하여 생성되고, 정제되고, 세포-표적화 분자의 라이신 잔기를 통하여 다른 분자에 접합되는데, 예를 들어 다른 분자른 숙신이미딜 에스테르-형광 염료 또는 이소/이소테오-시아네이트-형광 염료이다. 이들 세포-표적화 분자는 실시예 5에서 기술된 바와 같이 세포-표적화, 내재화, 다량체화 및/또는 세포독성에 대해 시험된다. 세포독성 분석 결과는 이 실시예의 화물-연결 세포-표적화 분자가 표적 양성 세포에 대하여 역가와 활성에서 이들 세포-표적화 분자의 비접합 변종에 비교할 만한 강력하고 특이적인 세포독성을 유지함을 보여준다. 이 실시예의 실험 결과는 화물 분자가 라이신 잔기가 결여된 그러한 시가 독소 작동체 폴리펩타이드만 포함하는 본 발명의 세포-표적화 분자의 구성요소의 유리 라이산 전기에 접합될 수 있으며, 또한 그러한 접합된 세포-표적화 분자는 표적 양성 세포 내부로의 유용한 수준의 화물 전달 또는 표적화된 세포에 대한 세포독성을 나타낸다.
실시예 9. 독소 작동체 영역 외부의 부위 특이적 접합을 위한 라이신 또는 유리 시스테인을 포함하는 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자
[601] 본 실시예는 각각 어느 시스테인 잔기 또는 어느 라이신 잔기가 결여된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 다양한 스캐폴드의 생성을 기술한다. 이들 스캐폴드의 다수는 어떤 시스테인 잔기 또는 라이신 잔기가 결여된 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드에 직접적으로 융합된 펩타이드 또는 폴리펩타이드로 구성된 링커 또는 확장물(extension)을 포함한다. 본 실시예에서 사용된 바와 같이, "링커"는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 고친화성으로 세포외 표적 생체분자를 결합할 수 있는 세포-표적화 결합 영역에 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 연결하는 세포-표적화 분자의 구조를 나타내는데, 이 때 링커는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 영역 구조도 아니며 세포-표적화 결합 영역 구조의 일부도 아니다.
[602] 이 실시예에서, 어떤 시스테인 및/또는 라이신 잔기가 결여된 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드(예: SLT-1A-Lys(null) 변종)가 생성되어 세포-표적화 모이어티에 융합된다. 이것은 독소 작동체 영역의 외부에 독특한 라이신 또는 유리 시스테인 잔기가 있는 그러한 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 세포-표적화 분자의 생성을 허용한다. 독소 작동체 영역으로부터 모든 시스테인 또는 라이신 잔기를 제거하는 것은 특정한 접합 작용들이 그러한 세포-표적화 분자에서 이루어질 때 다른 접합 부위들이 사용가능하게 되지 않도록 방지한다. 본 발명의 세포-표적화 분자의 시가 독소 구성요소 외부의 유리 시스테인 또는 독특한 라이신 잔기는 당업자에게 알려진 접합 화학 반응을 이용한 다른 분자들의 부위 특이적 부착에 사용될 수 있다.
[603] 당업자에게 알려진 통상적인 기술을 사용하여, 모든 시스테인 및/또는 라이신 잔기들은 폴리펩타이드에서 모든 아미노산 잔기들의 전반적인 수를 변화시키지 않는 유전적으로 인코딩된 치환으로서 하나 이상의 아미노산 잔기 치환의 도입에 의해 시가 독소 작동체 폴리펩타이드로부터 제거된다. 이 실시예의 모 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 시가 독소의 서브유닛 A(SEQ ID NO:2), 시가-유사 독소 1(SEQ ID NO:1), 및 시가-유사 독소 2(SLT-2A)(SEQ ID NO:3)이다. 모 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 다양한 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 만드는데 사용된다(표 11 참조). 그러한 'null' 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드(예: SEQ ID NO: 233-756)를 포함하는 세포-표적화 분자(예: SEQ ID NO: 773-783 및 824-827)들은 실시예 1 및 6에서와 같이 표준적인 기술을 사용하여 만들어지고 시가 독소 A 서브유닛의 유지에 대해 시험된다.
[604] 표준적인 기술을 사용하여, 이 실시예의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 본 발명의 예시적인 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드(또한 본원에서 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드라고도 지칭됨)를 생성하기 위하여 정확히 하나의 시스테인 또는 라이신 잔기를 포함하는 링커들에 융합되었다. 시가 독소 작동체 폴리펩타이드로부터 결여된 아미노산 잔기(예: 시스테인 또는 라이신)는 어느 것이든 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드에서 하나의 독특한 위치에서 포함되었다.
[605] 본 발명의 예시적인 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드는 각각 어느 독소 작동체 영역의 외부에서 하나 이상의 라이신 및/또는 유리 시스테인 잔기들을 포함하며, 실시예 1 및 6에서와 같이 시가 독소 A 서브유닛 기능의 유지에 대하여 세포-표적화 분자의 맥락에서 생성되고 시험되었다. 이 실시예에서, 시험된 본 발명의 각 예시적인 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 영역의 외부의 추가적인 단백질성 구조를 포함하였다(표 13 참조).
| 스캐폴드 | 이하에 대해 'Null'인 독소 작동체 | 접합에 가용한 잔기 | 시가 독소 A 서브유닛 스캐폴드 서열 |
| SLT-1A-Lys(null) 스캐폴드 변종 1 |
시스테인 | 위치 257의 시스테인 | SEQ ID NO: 762 |
| SLT-1A-Lys(null) 스캐폴드 변종 2 |
시스테인 | 위치 257의 시스테인 | SEQ ID NO: 763 |
| SLT-1A-Lys(null) 스캐폴드 변종 1 |
라이신 및 시스테인 | 위치 255의 라이신 | SEQ ID NO: 764 |
| SLT-1A-Lys(null) 스캐폴드 변종 2 |
라이신 및 시스테인 | 위치 255의 라이신 | SEQ ID NO: 765 |
| SLT-1A-Lys(null) 스캐폴드 변종 3 |
라이신 및 시스테인 | 위치 255의 라이신 | SEQ ID NO: 766 |
| SLT-1A-Lys(null) 스캐폴드 변종 4 |
라이신 및 시스테인 | 위치 255의 라이신 | SEQ ID NO: 767 |
표 13. 접합을 위한 단 하나의 라이신 잔기를 포함하는 본 발명의 예시적인 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드
[606] 표준적인 기술을 사용하여, 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자(예: SLT-1A-Lys(null)::scFv(n) 또는 SLT-1A-Cys(null)::scFv(n)로 명명)는 각각 하나 이상의 라이신 및/또는 유리 시스테인 잔기를 어느 독소 작동체 영역 외부에 포함하며, 'null' 시가 독소 작동체 폴리펩타이드(예: SLT-1A-Lys(null) 또는 SLT-1A-Cys(null), 이때 'null'은 각각 어떤 라이신 또는 시스테인 잔기도 결여되었을 나타냄)를 사용하여 생성되었다. 본 발명의 일부 예시적인 세포-표적화 분자는 이 실시예의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드를 포함한다(SEQ ID NO: 762-767로부터 선택됨, 표 13 참조).
[607] 그러한 null 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드(SEQ ID NO: 233-756)에 기초한 세포-표적화 분자들(예: SEQ ID NO: 773-783 및 824-827)은 표준적인 기술을 사용하여 만들어지고 실시예 1 및 6에서와 같이 시가 독소 A 서브유닛 기능의 유지에 대하여 시험되었다. 이 실시예에서, 시험된 각 세포-표적화 분자는 고친화성으로 세포외 표적 생체분자에 결합할 수 있는 폴리펩타이드를 포함하는 세포-표적화, 면역글로불린-유형, 결합 영역을 포함하였다(표 13-15). 이들 세포-표적화 분자의 단백질 발현 및 정제는 CaptoTM-L(GE Healthcare, Marlborough, MA, U.S.)의 사용과 같이 당업자에게 알려진 그리고/또는 전술한 표준적인 기술을 사용하여 수행되었다(예: WO 2014/164680, WO 2014/164693, WO 2015/138435, WO 2015/138452, WO 2015/191764, 및 WO 2016/126950).
|
세포-표적화 분자
구성요소 |
접합 부위 위치 |
구성요소를 가진
예시적인 세포-표적화 분자 |
| 링커-Cys1 (SEQ ID NO:757) |
결합 영역 및 독소 작동체 영역 사이 | SEQ ID NO: 803-806 |
| 링커-Cys2 (SEQ ID NO:758) |
결합 영역 및 독소 작동체 영역 사이 | |
| 링커-Cys3 (SEQ ID NO:759) |
결합 영역 및 독소 작동체 영역 사이 | |
| 링커-Cys4 (SEQ ID NO:760) |
결합 영역 및 독소 작동체 영역 사이 | |
| scFv-링커-Cys1 (SEQ ID NO:769) |
scFv의 무거운 그리고 가벼운 가변 영역 사이 |
SEQ ID NO: 807-808 |
| scFv-링커-Cys2 (SEQ ID NO:770) |
scFv의 무거운 그리고 가벼운 가변 영역 사이 |
SEQ ID NO: 809-811 |
| scFv-링커-Cys3 (SEQ ID NO:771) |
scFv의 무거운 그리고 가벼운 가변 영역 사이 |
|
| scFv-링커-Cys4 (SEQ ID NO:772) |
scFv의 무거운 그리고 가벼운 가변 영역 사이 |
|
| scFv(n)-Cys-C2 | 결합 영역의 끝에서 두 번째 C-말단 잔기 |
SEQ ID NO: 812-815 |
| VHH(n)-Cys-C2 | 결합 영역의 끝에서 두 번째 C-말단 잔기 |
SEQ ID NO: 816-817 |
표 14. 접합을 위해 가용한 조작된 유리 시스테인을 포함하는 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자 구성요소
[608] 예시적인 세포-표적화 분자의 세포독성은 세포 표면에서 상당한 양의 적절한 세포외 표적 생체분자를 발현하는 세포들을 사용하여 결정되었다. 세포독성 분석을 사용하여, 시험된 각 분자에 대한 CD50 값이 계산되고(표 15에 보고됨), 관련된 세포-사멸분석 데이터를 도 4, 17-18에 보였다. CD50 값들이 시험된 농도에 대한 곡선의 모양에 기초를 두고 계산될 수 없을 때는, 예를 들어 시험된 최대값이 예를 들어 "100 nM보다 크다(>100 nM)"와 같이 최대 CD50 값들이 표시되었는데, 이는 100nM의 최대 시험 샘플 농도에서 세포들의 50%를 사멸하지 못한 샘플에 대한 것이다. 세포독성 작용은 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자에 대하여 측정되었는데, 각각은 다음 구성요소 중 하나를 포함하였다: SLT-1A-Lys(null) 스캐폴드 변종, 링커-Cys(p), scFv(n)-링커-Cys(p), 또는 scFv(n)-Cys(p). 이들 실험은 SEQ ID NO: 803, 807, 812, 및 824-826으로 이루어지거나 이를 포함하는 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자의 세포독성 작용의 측정을 포함하였다. 예시적인 세포-표적화 분자 SLT-1A-Lys(null)-D3-변종-21::scFv4(SEQ ID NO:824), SLT-1A-Lys(null)-D3-변종-27::scFv4(SEQ ID NO:825), 및 SLT-1A-Lys(null)-D3-변종-40::scFv4(SEQ ID NO:826)는 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 스캐폴드 SEQ ID NO: 764, 765, 및 766을 각각 포함하였다(표 13).
| 시험된 분자 |
유리
시스테인 위치 |
시험된 세포 유형
(표적 양성 또는 음성) |
세포독성
CD 50 (nM) |
시험된 세포 유형
(표적 양성 또는 음성) |
세포독성
CD 50 (nM) |
| SLT-1A-D1:: 링커-Cys1:: scFv2 (SEQ ID NO:803) |
독소 작동체 및 결합 영역 사이 |
세포주 C (양성) |
0.0006 |
세포주 D (양성) |
0.0089 |
| SLT-1A-D1:: scFv2-링커-Cys1 (SEQ ID NO:807) |
scFv2의 가변 도메인 사이 |
세포주 C (양성) |
0.0038 |
세포주 D (양성) |
0.0273 |
| SLT-1A-D1:: scFv2-Cys-C2 (SEQ ID NO:812) |
scFv2의 가변 도메인 |
세포주 C (양성) |
0.0002 |
세포주 D (양성) |
0.002 |
| SLT-1A-D1::scFv2 (SEQ ID NO:838) |
없음 |
세포주 C (양성) |
0.0026 |
세포주 D (양성) |
0.0073 |
| 시험된 분자 |
라이신
위치 |
시험된 세포 유형
(표적 양성 또는 음성) |
세포독성
CD 50 (ng/mL) |
시험된 세포 유형
(표적 양성 또는 음성) |
세포독성
CD 50 (ng/mL) |
| SLT-1A-Lys(null)-D3-변종-21:: scFv4 (SEQ ID NO:824) |
독소 작동체 및 결합 영역 사이의 K256 | 세포주 A (양성) |
1.62 | 세포주 G (음성) |
>20,000 |
| SLT-1A-Lys(null)-D3-변종-27:: scFv4 (SEQ ID NO:825) |
독소 작동체 및 결합 영역 사이의 K256 | 세포주 A (양성) |
2.4 | 세포주 G (음성) |
>20,000 |
| SLT-1A-Lys(null)-D3-변종-40:: scFv4 (SEQ ID NO:826) |
독소 작동체 및 결합 영역 사이의 K256 | 세포주 A (양성) |
8.81 | 세포주 G (음성) |
>20,000 |
| SLT-1A-D3::scFv4 (SEQ ID NO:828) |
독소 작동체 및 결합 영역 사이의 K1, K11, 및 K256 | 세포주 A (양성) |
1.22 | 세포주 G (음성) |
>20,000 |
| SLT-1A-D3::scFv4 (SEQ ID NO:828) |
독소 작동체 및 결합 영역 사이의 K1, K11, 및 K256 | 세포주 A (양성) |
1.01 | 세포주 G (음성) |
>20,000 |
| SLT-1A-D3::scFv4 변종 2 (SEQ ID NO:829) |
K1, K11 |
세포주 A (양성) |
1.36 |
표 15. 예시적인 세포-표적화 분자의 세포독성 작용
[609] 표 15 및 도 4는 어느 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소 외부의 유리 시스테인 잔기를 포함하는 세포-표적화 분자의 실시예들로부터의 실험적인 결과들을 보여준다(예: SLT-1A-D1::링커-Cys1::scFv2(SEQ ID NO:803), SLT-1A-D1::scFv2-링커-Cys1(SEQ ID NO:807), 및 SLT-1A-D1::scFv2-Cys-C2(SEQ ID NO:812). SLT-1A-D1::링커-Cys1::scFv2(SEQ ID NO:803), SLT-1A-D1::scFv2-링커-Cys1(SEQ ID NO:807), 및 SLT-1A-D1::scFv2-Cys-C2(SEQ ID NO:812)의 세포독성 작용은 그 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소에서 어떤 시스테인 잔기도 결여된 모 분자 SLT-1A-D1::scFv2(SEQ ID NO:838)의 작용에 비교할만하였다. 표 15에 보고된 결과들은 SLT-1A-D1::링커-Cys1::scFv2, SLT-1A-D1::scFv2-링커-Cys1, 및 SLT-1A-D1::scFv2-Cys-C2을 포함하는 또는 이로 구성되는 세포-표적화 분자들이 30pM보다 작은 CD50 값을 가진 표적 양성 세포들에 대해 세포독성이었음을 보여준다. 이들 세포-표적화 분자들의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소(SLT-1A-D1(SEQ ID NO:831))의 세포독성은 양성대조군 기준 분자 SLT-1A-D1::scFv2(SEQ ID NO:837)의 구성요소로서 동일한 시가 독소 작동체 폴리펩타이드(SLT-1A-D1 (SEQ ID NO:831))에 비교할만하였다(표 15, 도 4).
[610] 표 15 및 도 17-18은 예시적인 세포-표적화 분자(SEQ ID NO: 824-826)로부터의 실험적인 결과들을 도시하는데, 각각은 본 발명의 라이신-null 시가 독소 작동체 폴리펩타이드(예: SLT-1A-Lys(null)-변종)에 기초를 둔 본 발명의 시가 독소 작동체 스캐폴드(SEQ ID NO: 764, 765, 또는 766)를 포함한다. 이들 분자 SLT-1A-Lys(null)-D3-변종-21::scFv4(SEQ ID NO:824), SLT-1A-Lys(null)-D3-변종-27::scFv4(SEQ ID NO:825), 및 SLT-1A-Lys(null)-D3-변종-40::scFv4(SEQ ID NO:826) 각각은 어느 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 영역 외부에 있는 위치 256에 라이신을 포함한다. SLT-1A-Lys(null)-D3-변종-21::scFv4(SEQ ID NO:824), SLT-1A-Lys(null)-D3-변종-27::scFv4(SEQ ID NO:825), 및 SLT-1A-Lys(null)-D3-변종-40::scFv4(SEQ ID NO:826)의 세포독성 작용은 기준분자 SLT-1A-D3::scFv4(SEQ ID NO:828) 및 SLT-1A-D3::scFv4 변종 2(SEQ ID NO:829)의 작용에 비교할만하였는데, 이들 모두 야생형 SLT-1A1 단편에 존재하는 내인성의 자연적으로 발생하는 라이신 잔기들을 포함한다. 표 15에 보고된 결과들은 SEQ ID NO: 824, 825, 또는 826를 포함하거나 이로 구성되는 세포-표적화 분자들이 10ng/mL 미만의 CD50 값으로 표적 양성 세포들에 대해 세포독성이었음을 보여준다(표 15, 도 17-18). 그래서, SEQ ID NO: 764, 765, 또는 766을 포함하는 세포-표적화 분자들은 세포-표적화 분자의 맥락에서 10ng/mL 미만의 CD50 값으로 표적 양성 세포들에 대한 세포독성을 나타낼 수 있다.
실시예 10. 부위 특이적 접합을 위한 독특한 셀레노세스테인 잔기를 포함하는 본 발명의 예시적인 시가 독소 작동체 폴리펩타이드
[611] 이 실시예에서, 본 발명의 예시적인 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드(SLT-1A-Sec(p)-변종, Sec(p)는 독특한 위치에서 조작된 셀레노시스테인 잔기를 나타냄)는 각각 하나의 이소성 셀레노시스테인 잔기를 포함하며, 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자의 구성요소로서 생성되고 시험된다. 이소성 셀레노시스테인 잔기는 폴리펩타이드에서 전반적인 아미노산 잔기의 수를 변화시키지 않는 유전적으로 인코딩된 치환으로서 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 내로 조작된다. 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자들(예: SLT-1A-Sec(p)-변종::scFv(n), scFv(n)::SLT-1A-Sec(p)-변종), StxA-Sec(p)-변종::scFv(n), 및 scFv(n)::StxA-Sec(p)-변종)은 이들 시가 독소 작동체 폴리펩타이드을 사용하여 생성된다.
[612] 이 실시예에서, 각각 하나의 이소성 셀레노시스테인 잔기를 가진 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 세포-표적화 분자들이 생성되고 시험된다. 이들 세포-표적화 분자 각각은 고친화성으로 세포외 표적 생체분자에 결합될 수 있는 폴리펩타이드를 포함하는 세포-표적화, 면역글로불린-유형, 결합 영역을 포함한다.
[613] 이 실시예의 모 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 시가 독소의 A 서브유닛(SEQ ID NO:2), 시가-유사 독소 1(SEQ ID NO:1), 및 시가-유사 독소 2(SLT-2A) (SEQ ID NO:3)의 A1 단편이며, 선택적으로 모분자에서 유일한 내인성 시스테인 잔기를 제거하기 위해 치환 C241S 또는 C242S를 포함한다. 표준적인 기술을 사용하여, 모 시가 독소 작동체 폴리펩타이드가 각각 하나의 독특한 및 이소성 셀레노시스테인 잔기를 가지는 및 선택적으로 시스테인 잔기를 가지지 않는 다양한 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 만들기 위해 사용된다(예: 표 16). 표 16에 기술된 이소성 셀레노시스테인 잔기의 정확히 하나를 가진 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 세포-표적화 분자가 표준적인 기술을 사용하여 만들어지고 위의 실시예에서 기술된 대로 시험된다. 표 16에서 코드 "Se-C"는 셀레노시스테인을 가리킨다.
|
예시적인 시가 독소 작동체 폴리펩타이드
StxA-Sec(p) 및 SLT-1A-Sec(p) |
셀레노시스테인 치환 |
| StxA-Sec1 및 SLT-1A-Sec1 | K1Se-C |
| StxA-Sec2 및 SLT-1A-Sec2 | S8Se-C |
| StxA-Sec3 및 SLT-1A-Sec3 | S16Se-C |
| StxA-Sec4 및 SLT-1A-Sec4 | S22Se-C |
| StxA-Sec5 및 SLT-1A-Sec5 | S33Se-C |
| StxA-Sec6 및 SLT-1A-Sec6 | S43Se-C |
| StxA-Sec7 또는 SLT-1A-Sec7 (동일) | S45Se-C |
| StxA-Sec8 및 SLT-1A-Sec8 | V54Se-C |
| StxA-Sec9 및 SLT-1A-Sec9 | S146Se-C |
| StxA-Sec10 및 SLT-1A-Sec10 | S186Se-C |
표 16. 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 내로 조작된 이소성 셀레노시스테인 잔기
[614] 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자들은 셀레노시스테인 잔기들을 그들의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소에 도입한 후 시가 독소 A 서브유닛 기능의 유지에 대하여 시험된다. 분석된 시가 독소 A 서브유닛 기능은 촉매 활성, 진핵세포 리보솜 기능 억제, 세포독성, 및 시토졸로의 유추에 의한 자기-지시 하위세포 라우팅이다.
[615] 이 실시예의 예시적인 세포-표적화 분자의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소의 세포독성 활성은 리보솜 억제 분석을 사용하여 시험된다. 세포-표적화 분자의 맥락에서 시험된 모든 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 SLT-1A-Sec(p)의 리보솜 비활성화 작용은 모든 자연적으로 발생하는 시스테인 잔기 및/또는 야생형 시가 독소 A1 단편(아미노산 SEQ ID NO:1 또는 SEQ ID NO:2의 1-251; 또는 아미노산 SEQ ID NO:3의 1-250)을 포함하는 유사하게 탈면역된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 촉매활성과 동등하다.
[616] 각각 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 SLT-1A-Sec(p)을 포함하는 이 실시예의 예시적인 세포-표적화 분자들의 세포독성 활성의 역가 및 특이성은 당업자에게 알려진 조직 배양 세포-기반 세포독성 분석을 사용하여 결정된다. 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자들은 각각 시험된 세포주에 따라 일빈적으로 100nM 미만의 CD50 값을 보이는 표적 양성 세포들에 대해 세포독성이다. 세포-표적화 분자의 구성요소로서 시험된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 다수의 세포독성은 모든 그것의 내인성 시스테인 잔기들을 가진 관련된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 세포독성에 비교할만하다.
[617] 이 실시예의 예시적인 세포-표적화 분자들은 예를 들어 다른 분자가 숙신이미딜 에스테르-형광 염료 또는 이소/이소티오-시아네이트-형광 염료를 포함하는 것과 같은 당업자에게 알려진 통상적인 방법을 사용하여 생성되고, 정제되고, 세포-표적화 분자의 셀레노시스테인을 통하여 다른 분자들에 접합된다. 이들 세포-표적화 분자들은 세포-표적화, 내재화, 다량체화 및/또는 세포독성에 대해 실시예 5에 기술된 것과 같이 시험된다. 세포독성 분석의 결과는 이 실시예의 화물-연결 세포-표적화 분자가 역가 및 활성에서 이들 세포-표적화 분자의 비접합 변종에 비교할만한 강력하고 특이적인 세포독성을 표적 양성 세포에 대하여 유지하는 것을 보여준다. 이 실시예에서 실험들의 결과는 화물 분자가 본 발명의 세포-표적화 분자의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소의 셀레노시스테인 잔기에 접합될 수 있음을, 그리고 나아가서, 그러한 접합된 세포-표적화 분자들은 유용한 수준의 표적 양성 세포의 내부로의 화물 분자 전달, 및/또는 표적화된 세포들에 대한 세포독성을 나타냄을 보여준다.
실시예 11. 부위 특이적 접합을 위한 독특한 피롤린-카르복시-라이신 잔기를 포함하는 본 발명의 예시적인 시가 독소 작동체 폴리펩타이드
[618] 이 실시예에서 본 발병의 예시적인 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드(SLT-1A-Pcl(p)-변종, Pcl(p)는 독특한 위치에서 조작된 피롤린-카로복시-라이신 잔기를 나타냄) 각각은 하나의 이소성 피롤린-카로복시-라이신 잔기를 포함하며, 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자의 구성요소로서 생성되고 시험된다. 이소성 피롤린-카르복시-라이신 잔기들은 폴리펩타이드에서 전체적인 아미노산 잔기들의 수를 변화시키지 않는 유전적으로 인코딩된 치환으로서 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 내로 조작된다. 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자들(예: SLT-1A-Pcl(p)-변종::scFv(n), scFv(n)::SLT-1A-Pcl(p)-변종), StxA-Pcl(p)-변종::scFv(n), 및 scFv(n)::StxA-Pcl(p)-변종)은 이들 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 사용하여 생성된다.
[619] 이 실시예에서, 각각 하나의 이소성 피롤린-카르복시-라이신 잔기를 가지는 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 세포-표적화 분자가 생성되고 시험된다. 이들 세포-표적화 분자들 각각은 고친화성으로 세포외 표적 생체분자에 결합할 수 있는 폴리펩타이드를 포함하는 세포-표적화, 면역글로불린-유형, 결합 영역을 포함한다.
[620] 이 실시예의 모 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 시가 독소의 A 서브유닛(SEQ ID NO:2), 시가-유사 독소 1(SEQ ID NO:1), 및 시가-유사 독소 2(SLT-2A)(SEQ ID NO:3)의 A1 단편이며, 선택적으로 모분자의 유일한 내인성 시스테인 잔기를 제거하기 위한 치환 C241S 또는 C242S를 포함한다. 표준적인 기술을 사용하여 모 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 각각 독특한 이소성 피롤린-카르복시-피롤린 잔기를 그리고 선택적으로 라이신 잔기를 전혀 가지지 않는 다양한 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 만드는데 사용된다(예: 표 17 참조). 표 17에 기술된 이소성 피롤린-카르복시-라이신 잔기들의 정확히 하나를 가진 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 세포-표적화 분자들이 표준적 기술을 사용하여 만들어지고 위의 실시예에 기술된 것과 같이 시험된다. 표 17에서, 코드 "Pcl"은 피롤린-카르복시-라이신을 가리킨다.
|
시가 독소 작동체 폴리펩타이드
StxA-Pcl(p), SLT-1A-Pcl(p), 또는 SLT-2A-Pcl(p) |
독특한 Pcl 잔기 치환 위치 |
| StxA-Pcl1 | K1Pcl |
| StxA-Pcl2 | K11Pcl |
| StxA-Pcl3 | K27Pcl |
| SLT-1A-Pcl1 | K1Pcl |
| SLT-1A-Pcl2 | K11Pcl |
| SLT-1A-Pcl3 | K274Pcl |
| SLT-2A-Pcl1 | K11Pcl |
| SLT-2A-Pcl2 | K255Pcl |
| SLT-2A-Pcl3 | K257Pcl |
| SLT-2A-Pcl4 | K270Pcl |
| SLT-2A-Pcl5 | K288Pcl |
표 17. 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 내로 조작된 이소성 피롤린-카르복시-라이신 잔기
[621] 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자들은 피롤린-카르복시-라이신잔기의 그들의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소로의 도입 후에 시가 독소 A 서브유닛 기능의 유지에 대하여 시험된다. 분석된 시가 독소 A 서브유닛 기능은 촉매 활성, 진핵세포 리보솜 기능 억제, 세포독성 및 시토졸로의 유추에 의한 자기-지시 하위세포 라우팅이다.
[622] 이 실시예의 예시적인 세포-표적화 분자의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소의 촉매활성은 리보솜 억제 분석을 사용하여 시험된다. 세포-표적화 분자의 맥락에서 시험된 모든 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 SLT-1A-Pcl(p)의 리보솜 비활성화 작용은 모든 자연적으로 발생하는 라이신 잔기 및/또는 야생형 시가 독소 A1 단편(아미노산 SEQ ID NO:1 또는 SEQ ID NO:2의 1-251; 또는 아미노산 SEQ ID NO:3의 1-250)을 포함하는 유사하게 탈면역된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 촉매활성과 동등하다.
[623] 각각 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 SLT-1A-Pcl(p)를 포함하는 이 실시예의 예시적인 세포-표적화 분자들의 세포독성 작용의 역가 및 특이성은 당업자에게 알려진 조직 배양 세포-기반 세포독성 분석을 사용하여 결정되었다. 본 발명의 예시적인 세포-표적화 분자들은 시험된 세포주에 따라 일반적으로 100nM 미만의 CD50 값을 보이는 표적 양성 세포들에 대하여 각각 세포독성이다. 세포-표적화 분자의 구성요소로서 시험된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 다수의 세포독성은 모든 자연적으로 발생하는 라이신 잔기를 포함하고 피롤린-카르복시-라이신 잔기를 전혀 포함하지 않거나 또는 대안적으로 야생형 시가 독소 A1 단편을 포함하는 관련된 시가 독소 작동체 폴리펩타이드의 세포독성에 비교할만하였다.
[624] 이 실시예의 예시적인 세포-표적화 분자들은 당업자에게 알려진 통상적 방법을 사용하여 세포-표적화 분자의 피롤린-카르복시-라이신 잔기를 통하여 생성되고 정제되고 다른 분자에 접합되는데, 이 때 다른 분자는 예를 들어 숙신이미딜 에스테르-형광 염료 또는 이소/이소티오-시아네이트-형광 염료를 포함한다. 이들 세포-표적화 분자들은 세포-표적화, 내재화, 다량체화 및/또는 세포독성에 대하여 실시예 5에 기술된 것과 같이 시험된다. 세포독성 분석의 결과들은 이 실시예의 화물-연결세분들이 표적 양성 세포에 대하여 역가 및 활성에서 이들 세포-표적화 분자들의 비접합 변종들에 비교할만한 강력하고 특이적인 세포독성을 유지함을 보여준다. 이 실시예의 실럼들의 결과는 화물분자가 본 발명의 세포-표적화 분자의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드 구성요소의 피롤린-카르복시-라이신 잔기에 접합될 수 있음을, 나아가 그러한 접합된 세포-표적화 분자들이 유용한 수준의 표적 양성 세포의 내부로의 화물 분자 전달 및/또는 표적화된 세포들에 대한 세포독성을 보인다는 것을 보여준다.
실시예 12. 각각 본 발명의 시가 독소 A 서브유닛 작동체 폴리펩타이드를 포함하는 다양한 세포 유형들을 표적화하는 세포-표적화 분자들
[625] 이 실시예에서, 본 발명의 세포-표적화 분자들은 화물의 부위특이적 접합 및/또는 세포-표적화 분자 변경제를 위한 톡특한 아미노산 잔기를 제공하기 위하여 본원에 기술된 하나 이상의 시가 독소 작동체 폴리펩타이드를 사용하여 생성되며, 이 때 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 또한 다음 중 2 이상을 제공한다: 1) 탈면역화, 2) 프로테아제-절단 저항 및/또는 2) 포매 또는 삽입된 이종 T-세포 에피토프. 면역글로불린-유형 결합 영역은 표 18의 컬럼 1로부터 선택된 분자로부터 유래하며, 표 18의 컬럼 2에서 표시된 세포외 표적 생체분자에 결합된다. 선택된 면역글로불린-유형 결합 영역 및 시가 독소 작동체 폴리펩타이드는 서로 연관된다. 이 실시예의 예시적은 단백질은 선택적으로 카르복시-말단 KDEL-유형 신호 모티프("KDEL"은 SEQ ID NO:1142로 개시)로서 당업계에 알려진 기술을 사용하여 생성되며, 예를 들어 다음과 같은 유용한 제제와 같은 추가적인 외인성 물질에 선택적으로 연결된다: 검출촉진제, 용해도 변경제, 약동학 변경제(pharmacokinetic-altering agent), 면역원성 변경제 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 세럼 알부민과 같은 약동력학변경제, 또는 펩타이드, 단백질, 핵산, 단백질-핵산 복합체, 세포독성제, 또는 항원과 같은 항생제, 효소 또는 메신저 RNA와 같은 추가적인 외인성 물질. 생성된 분자들은 절절한 세포외 표적 생체분자를 발현하는 세포들을 사용하는 이전의 실시예들에서 기술된 것과 같이 본 발명의 세포-표적화 분자으로 범주화될 것으로 요구되는 어느 기능에 대하여 시험된다.
| 결합 영역의 원천 | 세포외 표적 | 적용 | |
| alemtuzumab | CD52 | 림프종 및 백혈병과 같은 B-세포암, 및 자동면역 장애와 같은 B-세포 관련 면역장애 | |
| basiliximab | CD25 | 장기이식 거부 예방과 같은 T-세포 장애, 및 몇 B-세포 혈통 암 | |
| brentuximab | CD30 | 혈액암,B-세포 관련 면역장애, 및 T-세포 관련 면역 장애 | |
| catumaxomab | EpCAM | 난소암, 복수 종양, 위암과 같은 각종 암 | |
| cetuximab | EGFR | 직장암 및 두경부암과 같은 각종 암 | |
| daclizumab | CD25 | B-세포 혈통 암 및 장기이식거부와 같은 T-세포 장애 | |
| daratumumab | CD38 | 혈액암, B-세포 관련 면역장애, 및 T-세포 관련 면역장애 | |
| dinutuximab | 강글리오사이드 GD2 | 유방암, 골수암, 및 신경모세포증과 같은 각종암 | |
| efalizumab | LFA-1 (CD11a) | 건선과 같은 자동면역 장애 | |
| enoblituzumab | CD276 (B7-H3) | 각종 암 및 면역 장애 | |
| ertumaxomab | HER2/neu | 유방암 및 직장암과 같은 각종 암 및 종양 | |
| gemtuzemab | CD33 | 골수암 또는 면역장애 | |
| ibritumomab | CD20 | 림프종 및 백혈병과 같은 B-세포 암, 및 자동면역 장애와 같은 B-세포 관련 면역장애 | |
| ipilimumab | CD152 | T-세포 관련 장애 및 백혈병, 흑색종 같은 각종 암 | |
| muromonab | CD3 | 장기이식 거부 예방 | |
| natalizumab | 인테그린 α4 | 다중 경화증 및 크론병과 같은 자동 면역 장애 | |
| obinutuzumab | CD20 | 림프종 및 백혈병과 같은 B-세포암, 및 자동면역장애와 같은 B-세포관련 면역 장애 | |
| ocaratuzumab | CD20 | 림프종 및 백혈병과 같은 B-세포암, 및 자동면역장애와 같은 B-세포관련 면역 장애 | |
| ocrelizumab | CD20 | 림프종 및 백혈병과 같은 B-세포암, 및 자동면역장애와 같은 B-세포관련 면역 장애 | |
| ofatumumab | CD20 | 림프종 및 백혈병과 같은 B-세포암, 및 자동면역장애와 같은 B-세포관련 면역 장애 | |
| palivizumab | 호흡기세포융합바이러스의 F 단백질 | 호흡기세포융합바이러스 치료 | |
| panitumumab | EGFR | 직장암 및 두경부암과 같은 각종 암 | |
| pertuzumab | HER2/neu | 유방암 및 직장암과 같은 각종 암 및 종양 | |
| pro 140 | CCR5 | HIV 감염 및 T-세포 장애 | |
| ramucirumab | VEGFR2 | 고형종양과 같은 각종 암 및 암 관련 장애 | |
| rituximab | CD20 | 림프종 및 백혈병과 같은 B-세포암, 및 자동면역장애와 같은 B-세포관련 면역 장애 | |
| tocilizumab 또는 atlizumab | IL-6 수용체 | 류마티스 관절염과 같은 자동면역 장애 | |
| tositumomab | CD20 | 림프종 및 백혈병과 같은 B-세포암, 및 자동면역장애와 같은 B-세포관련 면역 장애 | |
| trastuzumab | HER2/neu | 유방암 및 직장암과 같은 각종 암 및 종양 | |
| ublituximab | CD20 | 림프종 및 백혈병과 같은 B-세포암, 및 자동면역장애와 같은 B-세포관련 면역 장애 | |
| vedolizumab | 인테그린 α4β7 | 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 자동면역 장애 | |
| CD20 결합 항체, scFv(들), 및 피브로넥틴 도메인(들) N3CD20 |
CD20 | 림프종 및 백혈병과 같은 B-세포암, 및 자동면역장애와 같은 B-세포관련 면역 장애(예를 들어, Geng S et al., Cell Mol Immunol 3: 439-43 (2006); Olafesn T et al., Protein Eng Des Sel 23: 243-9 (2010) 참조) | |
| CD22 결합 scFv(들) |
CD22 | B-세포 암 또는 B-세포 관련 면역 장애(예를 들어, Kawas S et al., MAbs 3: 479-86 (2011) 참조) | |
| CD25 결합 scFv(들) | CD25 | B-세포 혈통의 각종 암 및 T-세포 관련 면역장애(예를 들어, Muramatsu H et al., Cancer Lett 225: 225-36 (2005) 참조) | |
| CD30 결합 단일클론 항체(들) | CD30 | B-세포 암 또는 B-세포/T-세포 관련 면역장애(예를 들어, Klimka A et al., Br J Cancer 83: 252-60 (2000) 참조) | |
| CD33 결합 단일클론 항체(들) | CD33 | 혈액암 또는 면역장애(예를 들어, Benedict C et al., J Immunol Methods 201: 223-31 (1997) 참조) | |
| CD38 결합 면역글로불린 도메인 | CD38 | 혈액암, B-세포 관련 면역장애, 및 T-세포관련 면역 장애(예를 들어, U.S. patent 8,153,765 참조) | |
| CD40 결합 scFv(들) | CD40 | 각종 암 및 면역장애(예를 들어, Ellmark P et al., Immunology 106: 456-63 (2002) 참조) | |
| CD45 결합 단일클론 항체(들) 및 scFv(들) | CD45 | 혈액암 및 골수형성이상증후군(예를 들어, Matthews D et al., Blood 94: 1237-47 (1999); Lin Y et al., Cancer Res 66: 3884-92 (2006); Pagel J et al., Blood 107: 2184-91 (2006) 참조) | |
| CD52 결합 단일클론 항체(들) | CD52 | 림프종 및 백혈병과 같은 B-세포암, 및 자동면역장애와 같은 B-세포관련 면역 장애(예를 들어, U.S. Patent 7,910,104 B2 참조) | |
| CD56 결합 단일클론 항체(들) | CD56 | 폐암, 메르켈세포 상피성 암, 골수종과 같은 각종 암 및 면역장애(예를 들어, Shin J et al., Hybridoma 18: 521-7 (1999) 참조) | |
| CD79 결합 단일클론 항체(들) | CD79 | B-세포 또는 B-세포 관련 면역장애(예를 들어, Zhang L et al., Ther Immunol 2: 191-202 (1995) 참조) | |
| CD133 결합 단일클론 항체들 및 scFv(들) | CD133 | 각종 암, 혈액암, 및 면역장애(예를 들어, Bidlingmaier S et al., J Mol Med 86: 1025-32 (2008); Pavlon L et al., J Microsc 231: 374-83 (2008); Rappa G et al., Stem Cells 26: 3008-17 (2008); Swaminathan S et al., J Immunol Methods 361: 110-5 (2010); Wang J et al., Hybridoma 29: 241-9 (2010); Zhu X et al., Mol Cancer Ther 9: 2131-41 (2010); Xia J et al., Sci Rep 3: 3320 (2013) 참조) | |
| CD248 결합 scFv(들) | CD248 | 억제 맥관 형성과 같은 각종 암(예를 들어, Zhao A et al., J Immunol Methods 363: 221-32 (2011) 참조) | |
| CEA 결합 항체(들), scFv(들), 및 조작된 피브로넥틴 도메인(들) FN3CEA |
CEA | 위암, 췌장암, 폐암 및 유방암과 같은 각종 암(예를 들어, Neumaier M et al., Cancer Res 50: 2128-34 (1990); Pavoni E et al., BMC Cancer 6: 4 (2006); Yazaki P et al., Nucl Med Biol 35: 151-8 (2008); Zhao J et al., Oncol Res 17: 217-22 (2008) 참조) | |
| EGFR 결합 애드넥틴(들) 및 애피바디(들) | EGFR | 각종 암(예를 들어, GenBank Accession: 3QWQ_B; GenBank Accession: 2KZI_A; US 8,598,113 참조) | |
| EpCAM 결합 단일클론 항체(들) | EpCAM | 난소암, 복수종양, 위암과 같은 각종 암(예를 들어, Schanzer J et al., J Immunother 29: 477-88 (2006) 참조) | |
| PSMA 결합 단일클론 항체(들) | PSMA | 전립선암(예를 들어, Frigerio B et al., Eur J Cancer 49: 2223-32 (2013) 참조) | |
| Eph-B2 결합 단일클론 항체(들) | Eph-B2 | 직장암 및 전립선암과 같은 각종 암(예를 들어, Abengozar M et al., Blood 119: 4565-76 (2012) 참조) | |
| 엔도글린 결합 단일클론 항체(들) | 엔도글린 | 유방암 및 직장암과 같은 각종 암(예를 들어, Volkel T et al., Biochim Biophys Res Acta 1663: 158-66 (2004) 참조) | |
| FAP 결합 단일클론 항체(들) | FAP | 육종 및 골암과 같은 각종 암(예를 들어, Zhang J et al., FASEB J 27: 581-9 (2013) 참조) | |
| HER2 결합 단일클론 항체들, scFv, VHH, 및 DARPin | HER2/neu | 유방암 및 대장암과 같은 각종 암(예를 들어, Zahnd C et al., J Mol Biol 369: 1015-28 (2007); WO 1993/21319; WO 1994/00136; WO 1997/00271; WO 1998/77797; US 5,772,997; US 5,783,186; US 5,821,337; US 5,840,525; US 6,949,245; US 7,625,859; US2011/0059090; Goldstein R et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging 42: 288-301 (2015) 참조) | |
| LewisY 항원 결합 scFv(들) | LewisY 항원 | 자궁암과 같은 각종 암(예를 들어, Power B et al., Protein Sci 12: 734-47 (2003); monoclonal antibody BR96 Feridani A et al., Cytometry 71: 361-70 (2007) 참조) | |
| 뉴로텐신 수용체 결합 항체 및 DARPin(들) | 뉴로텐신 수용체 | 각종 암(예를 들어, GenBank Accession: 2P2C_R); Ovigne J et al., Neuropeptides 32: 247-56 (1998); Haase C et al., Anticancer Res 3527-33 (2006) 참조) | |
| adalimumab | TNF-α | 각종 암 및 류마티스관절염, 크론병, 판형건선, 건선 류마티스, 강직성 척추염, 소아 특발성 관절염, 신생아 용혈성 질환과 같은 면역장애 | |
| afelimomab | TNF-α | 각종 암 및 면역장애 | |
| ald518 | IL-6 | 각종 암 및 류마티스 관절염과 같은 면역장애 | |
| anrukinzumab 또는 -ima638 | IL-13 | 각종 암 및 면역장애 | |
| briakinumab | IL-12, IL-23 | 각종 암 및 건선, 류마티스관절염, 염증성 장 질환, 다중 경화증과 같은 면역장애 | |
| brodalumab | IL-17 | 각종 암 및 염증성 질환과 같은 면역장애 | |
| canakinumab | IL-1 | 각종 암 및 염증성 질환과 같은 면역장애 | |
| certolizumab | TNF-α | 각종 암 및 크론병과 같은 면역장애 | |
| fezakinumab | IL-22 | 각종 암 및 류마티스 관절염, 건선과 같은 면역장애 | |
| ganitumab | IGF-I | 각종 암 | |
| golimumab | TNF-α | 각종 암 및 류마티스 관절염, 건선성 관절염 강직성 척수염과 같은 면역장애 | |
| infliximab | TNF-α | 각종 암 및 류마티스 관절염, 강직성 척수염, 건선성 관절염, 건선, 크론병 고니 양성 대장염 같은 면역장애 | |
| ixekizumab | IL-17A | 각종 암 및 자동면역 질환과 같은 면역장애 | |
| mepolizumab | IL-5 | 각종 면역장애 및 B-세포 암과 같은 암 | |
| nerelimomab | TNF-α | 각종 암 및 면역장애 | |
| olokizumab | IL6 | 각종 암 및 면역장애 | |
| ozoralizumab | TNF-α | 염증 | |
| perakizumab | IL17A | 각종 암 및 관절염과 같은 면역장애 | |
| placulumab | 인간 TNF | 각종 면역장애 및 암 | |
| sarilumab | IL6 | 각종 암 및 류마티스 관절염, 강직성 척수염과 같은 면역장애 | |
| siltuximab | IL-6 | 각종 암 및 면역장애 | |
| sirukumab | IL-6 | 각종 암 및 류마티스 관절염과 같은 면역장애 | |
| tabalumab | BAFF | B-세포 암 | |
| ticilimumab 또는 tremelimumab | CTLA-4 | 각종 암 | |
| tildrakizumab | IL23 | 면역 매개 염증 장애 | |
| tnx-650 | IL-13 | B-세포 암과 같은 각종 암 및 면역장애 | |
| tocilizumab 또는 atlizumab | IL-6 수용체 | 각종 암과 류마티스 관절염과 같은 면역장애 | |
| ustekinumab | IL-12, IL-23 | 각종 암 및 다중 경화증, 건선, 건선성 관절염과 같은 면역장애 | |
| 각종 성장인자: VEGF, EGF1, EGF2, FGF | VEGFR, EGFR, FGFR | 유방암, 대장암과 같은 각종 암 및 혈관화 억제 | |
| 각종 사이토카인: IL-2, IL-6, IL-23, CCL2, BAFF, TNF, RANKL | IL-2R, IL-6R, IL-23R, CD80/CD86, TNFRSF13/TNFRSF17, TNFR | 각종 면역장애 및 암 | |
| 각종 항체 | 엡스타인바 바이러스 잠복막 단백질(LMP1) | 각종 암, 바이러스 감염, 및 면역장애(예를 들어, Chan B et al., In J Cancer 102: 492-8 (2002); Fang C et al., J Immunol Methods 287: 21-30 (2004)); Nichols J et al., J Virol Methods 116: 79-88 (2004); Sim A et al., Sci Rep 3: 3232 (2013) 참조) | |
| 환자샘플로부터 식별된 광범위 중화항체 | 인플루엔자 표면 항원 예를 들어, 적혈구응집소 및 인플루엔자 바탕질 단백질 2 | 바이러스 감염(예를 들어, Prabakaran et al., Front Microbiol 3: 277 (2012) 참조) | |
| 환자샘플로부터 식별된 광범위 중화항체 | 코로나바이러스 표면 항원 | 바이러스 감염(예를 들어, Prabakaran et al., Front Microbiol 3: 277 (2012) 참조) | |
| 각종 항체 | 필로바이러스 표면 항원(예를 들어, VP35, VP40, 및 당단백질) | 바이러스 감염(예를 들어, Olinger G et al., Proc Natl Acad Sci USA 109: 18030-5 (2012); Pettitt J et al., Sci Transl Med 5: 199ra113 (2013); Stahelin R, Expert Opin Ther Targets 18: 115-20 (2014); Becquart P et al., PLoS One 9: e96360 (2014); Stahelin R, Fron Microbiol 5: 300 (2014); Tran E et al., J Virol 88: 10958-62 (2014); Murin C et al., Proc Natl Acad Sci USA 111: 17182-7 (2014) 참조) | |
| 환자샘플로부터 식별된 광범위 중화항체 | 헤니파바이러스 표면 항원 | 바이러스 감염(예를 들어, Prabakaran et al., Front Microbiol 3: 277 (2012) 참조) | |
| 광범위 중화항체 및 scFv를 포함하는 각종 항체 | HIV 표면 항원(예를 들어, 바탕질 단백질 Map17) | 바이러스 감염(예를 들어, Kitidee K et al., BMC Biotechnol 10: 80 (2010); Yu L, Guan Y, Front Immunol 5: 250 (2014) 참조) | |
표 18. 본 발명의 세포-표적화 분자에 대한 다양한 결합 영역
[626] 본 발명의 일부 구체예들은 예시의 목적으로 기술된 것이며, 다수의 변경, 변형, 응용 등으로 실시될 수 있음과 당업자의 범위 내의 다수의 동등한 또는 대안적인 솔루션들이 본 발명의 사상을 떠나지 않고 또는 청구항의 범위를 넘지 않고 사용될 수 있다는 것이 명백할 것이다.
[627] 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 그 전체가 참조로 포함되도록 구체적으로 및 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 본원에 참고로 인용된다. 특허출원 공개 WO 2005/092917, WO 2007/033497, US 2013/196928, WO 2014/164680, WO 2014/164693, WO 2015/113005, WO 2015/113007, WO 2015/120058, WO 2015/138435, WO 2015/138452, US 2015/0259428, WO 2015/191764, US2016/177284, WO 2016/126950, WO 2016/196344, 및 WO 2017/019623은 각각 그 전체로 본원에 참고로 포함된다. 미국 특허출원 62/431,036의 개시는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 본원에 인용된 아미노산 및 뉴클레오타이드 서열에 대한 GenBank(National Center for Biotechnology Information, U.S.)로부터의 모든 전자적으로 이용 가능한 생물학적 서열 정보의 완전한 개시는 각각 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> MOLECULAR TEMPLATES, INC.
<120> SHIGA TOXIN A SUBUNIT EFFECTOR POLYPEPTIDES, SHIGA TOXIN EFFECTOR
SCAFFOLDS, AND CELL-TARGETING MOLECULES FOR SITE-SPECIFIC
CONJUGATION
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Phe Asn Asn Leu Arg Leu Ile Val Glu Arg Asn Asn Leu Tyr Val Thr
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Ser Ser Tyr Thr Thr Leu Gln Arg Val Ala Gly Ile Ser Arg Thr Gly
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1157
Lys His Glu Leu
1
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1158
Lys Leu Glu Leu
1
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1159
Lys Asn Glu Leu
1
<210> 1160
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
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peptide"
<400> 1160
Lys Gln Glu Leu
1
<210> 1161
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<221> source
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peptide"
<400> 1161
Lys Arg Glu Leu
1
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
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peptide"
<400> 1162
Lys Ser Glu Leu
1
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<221> source
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peptide"
<400> 1163
Lys Val Glu Leu
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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peptide"
<400> 1164
Lys Trp Glu Leu
1
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<213> Artificial Sequence
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<221> source
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peptide"
<400> 1165
Lys Tyr Glu Leu
1
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<221> source
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peptide"
<400> 1166
Lys Glu Asp Leu
1
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<213> Artificial Sequence
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<221> source
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peptide"
<400> 1167
Lys Ile Glu Leu
1
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<213> Artificial Sequence
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<221> source
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peptide"
<400> 1168
Asp Lys Glu Leu
1
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<213> Artificial Sequence
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Phe Asp Glu Leu
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<213> Artificial Sequence
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peptide"
<400> 1170
Lys Asp Glu Phe
1
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<211> 4
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<213> Artificial Sequence
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<221> source
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peptide"
<400> 1171
Lys Lys Glu Leu
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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peptide"
<400> 1172
His Ala Asp Leu
1
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<213> Artificial Sequence
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peptide"
<400> 1173
His Ala Glu Leu
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<221> source
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peptide"
<400> 1174
His Ile Glu Leu
1
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
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peptide"
<400> 1175
His Asn Glu Leu
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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peptide"
<400> 1176
His Thr Glu Leu
1
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<221> source
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peptide"
<400> 1177
Lys Thr Glu Leu
1
<210> 1178
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<221> source
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peptide"
<400> 1178
His Val Glu Leu
1
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
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peptide"
<400> 1179
Asn Asp Glu Leu
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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peptide"
<400> 1180
Gln Asp Glu Leu
1
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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peptide"
<400> 1181
Arg Glu Asp Leu
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
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peptide"
<400> 1182
Arg Asn Glu Leu
1
<210> 1183
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
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peptide"
<400> 1183
Arg Thr Asp Leu
1
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
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peptide"
<400> 1184
Arg Thr Glu Leu
1
<210> 1185
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
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peptide"
<400> 1185
Ser Asp Glu Leu
1
<210> 1186
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1186
Thr Asp Glu Leu
1
<210> 1187
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1187
Ser Lys Glu Leu
1
<210> 1188
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1188
Ser Thr Glu Leu
1
<210> 1189
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1189
Glu Asp Glu Leu
1
<210> 1190
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1190
Ala Ser Gly Gly Pro Glu
1 5
<210> 1191
<211> 54
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<220>
<221> VARIANT
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<221> VARIANT
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<220>
<221> VARIANT
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<220>
<221> VARIANT
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<220>
<221> VARIANT
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<220>
<221> VARIANT
<222> (30)..(31)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (35)..(36)
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<220>
<221> VARIANT
<222> (40)..(41)
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<220>
<221> VARIANT
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<220>
<221> VARIANT
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(52)
<223> /note="This region may encompass 1-10 '(Gly)X-Ser'
repeating units, wherein X represents 2-4"
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(54)
<223> /note="Variant residues given in the sequence have no
preference with respect to those in the annotations
for variant positions"
<400> 1191
Ala Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
1 5 10 15
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25 30
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
35 40 45
Gly Gly Gly Ser Ala Met
50
<210> 1192
<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(6)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(13)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (16)..(20)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (23)..(27)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (30)..(34)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (37)..(41)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (44)..(48)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (51)..(55)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (58)..(62)
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<220>
<221> VARIANT
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<220>
<221> VARIANT
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<220>
<221> VARIANT
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<220>
<221> VARIANT
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<220>
<221> VARIANT
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<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (100)..(104)
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<220>
<221> VARIANT
<222> (107)..(111)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (114)..(118)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (121)..(125)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (128)..(132)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (135)..(139)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (142)..(146)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (149)..(153)
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<220>
<221> VARIANT
<222> (156)..(160)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (163)..(167)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (170)..(174)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (177)..(181)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (184)..(188)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (191)..(195)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (198)..(202)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (205)..(209)
<223> /replace=" "
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(210)
<223> /note="This sequence may encompass 1-30 '(Gly)X-Ser'
repeating units, wherein X represents 1-6"
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(210)
<223> /note="Variant residues given in the sequence have no
preference with respect to those in the annotations
for variant positions"
<400> 1192
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly
35 40 45
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly
50 55 60
Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
65 70 75 80
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly
85 90 95
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly
145 150 155 160
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly
165 170 175
Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
180 185 190
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly
195 200 205
Gly Ser
210
<210> 1193
<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(6)
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<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(13)
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<220>
<221> VARIANT
<222> (16)..(20)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (23)..(27)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (30)..(34)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (37)..(41)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (44)..(48)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (51)..(55)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (58)..(62)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (65)..(69)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (72)..(76)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (79)..(83)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (86)..(90)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (93)..(97)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (100)..(104)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (107)..(111)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (114)..(118)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (121)..(125)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (128)..(132)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (135)..(139)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (142)..(146)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (149)..(153)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (156)..(160)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (163)..(167)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (170)..(174)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
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<220>
<221> VARIANT
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<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (191)..(195)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (198)..(202)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (205)..(209)
<223> /replace=" "
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(210)
<223> /note="This sequence may encompass 1-30 '(Ser)X-Gly'
repeating units, wherein X represents 1-6"
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(210)
<223> /note="Variant residues given in the sequence have no
preference with respect to those in the annotations
for variant positions"
<400> 1193
Ser Ser Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser
1 5 10 15
Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Ser Ser
35 40 45
Gly Ser Ser Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Ser Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser
65 70 75 80
Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Ser
85 90 95
Ser Gly Ser Ser Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Ser Ser Gly
100 105 110
Ser Ser Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser
115 120 125
Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser
130 135 140
Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Ser Ser
145 150 155 160
Gly Ser Ser Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Ser Ser Gly Ser
165 170 175
Ser Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser
180 185 190
Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Ser
195 200 205
Ser Gly
210
<210> 1194
<211> 150
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(150)
<223> /note="This sequence may encompass 1-30 'Gly-Gly-Gly-
Gly-Ser' repeating units"
<400> 1194
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
50 55 60
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
65 70 75 80
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
85 90 95
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Lys
20 25
Claims (10)
- SEQ ID NO: 828의 폴리펩티드 서열을 포함하거나 또는 이 폴리펩티드 서열만으로 이루어진 것을 특징으로 하는 HER2/neu/ErbB2 표적화 분자.
- 제1항에 있어서, 상기 HER2/neu/ErbB2 표적화 분자가 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 염 형태인 것을 특징으로 하는 HER2/neu/ErbB2 표적화 분자.
- 제1항의 HER2/neu/ErbB2 표적화 분자를 암호화하는 것을 특징으로 하는 폴리뉴클레오티드, 또는 그의 보체.
- 제3항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것을 특징으로 하는 발현 벡터.
- 제3항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것을 특징으로 하는 숙주 세포.
- 제4항의 발현 벡터를 포함하는 것을 특징으로 하는 숙주 세포.
- 제1항의 HER2/neu/ErbB2 표적화 분자 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 환자의 질병, 장애, 또는 상태의 치료를 위한 약학적 조성물.
- 제1항의 HER2/neu/ErbB2 표적화 분자 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 환자의 암, 종양, 비정상적 성장 상태, 면역 장애, 또는 미생물 감염의 치료를 위한 약학적 조성물.
- 제2항의 HER2/neu/ErbB2 표적화 분자 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 환자의 질병, 장애, 또는 상태의 치료를 위한 약학적 조성물.
- 제2항의 HER2/neu/ErbB2 표적화 분자 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 환자의 암, 종양, 비정상적 성장 상태, 면역 장애, 또는 미생물 감염의 치료를 위한 약학적 조성물.
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